SU1436877A3 - Method of producing derivatives of ergoline or pharmacologically acceptable salts thereof - Google Patents
Method of producing derivatives of ergoline or pharmacologically acceptable salts thereof Download PDFInfo
- Publication number
- SU1436877A3 SU1436877A3 SU853968206A SU3968206A SU1436877A3 SU 1436877 A3 SU1436877 A3 SU 1436877A3 SU 853968206 A SU853968206 A SU 853968206A SU 3968206 A SU3968206 A SU 3968206A SU 1436877 A3 SU1436877 A3 SU 1436877A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- solution
- dichloromethane
- dimethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относитс к способу получени новых производных класса эрголиновых алкалоидов, а именно производных эрголина формулыThis invention relates to a process for the preparation of new derivatives of a class of ergoline alkaloids, namely, derivatives of ergoline
нn
(I)(I)
Ro-TRo-t
где R - водород или С -С -алкил;where R is hydrogen or C -C-alkyl;
R - водород,, С -С -алкил, окси- метил; оR is hydrogen, C-C-alkyl, hydroxymethyl; about
R, - С;,-С4 алкил или бензил, или их фармакологически приемлемых солей, обладающих полезным действием на центральную нервную системы. R, - C;, - C4 alkyl or benzyl, or their pharmacologically acceptable salts, which have a beneficial effect on the central nervous system.
Цель изобретени - получение новых производных эрголинаf имеющих преимущества в фармакологическом отношении перед известными препаратами подобного действи . 1 Примеры 1-4. 8,9-Дидегидро- 6,8 -диметил 2-метилтиоэрголин (соединение 1).The purpose of the invention is to obtain new ergoline derivatives having pharmacological advantages over known preparations of similar effect. 1 Examples 1-4. 8,9-Didehydro-6,8-dimethyl 2-methylthioergoline (compound 1).
Раствор сульфурилхлорида (0,74 г) .в дихлорметане (15 мл) добавл ют по капл м на прот жении 15 мин при -20°С к перемешиваемому раствору диметилди- рульфида (0,46 г) в дихлорметане (15 мл). Смесь оставл ют дл достиже ни комнатной температуры, по капл м добавл ют раствор метилсульфенилхлори да к суспензии 8-9-дидегидро-6,8-ди- метилэрголина (2,4 г) в дихлорметане (150 мл) при -70°С. Реакционную смесь перемешивают и оставл ют на ночь до- стичь комнатной температуры. Добавл ют холоДный раствор аммиака, и смесь экстрагируют дихлорметаном (3-100 мл) Объединенные экстракты промьюают водой , сушат сульфатом магни и упари- вают досуха. Хроматографи на нейтральной окиси алюмини (метиленхло- рид) и кристаллизаци из циклогекса- на дает целевое соединение, т.пл. 148-150 с, Приготавливают также мезилат , т. пл. 220-222 С.A solution of sulfuryl chloride (0.74 g). In dichloromethane (15 ml) is added dropwise over 15 minutes at -20 ° C to a stirred solution of dimethyldi rulphide (0.46 g) in dichloromethane (15 ml). The mixture is left to reach room temperature, a solution of methylsulfenyl chloride is added dropwise to a suspension of 8-9-didehydro-6,8-dimethylergoline (2.4 g) in dichloromethane (150 ml) at -70 ° C. The reaction mixture is stirred and allowed to reach room temperature overnight. A cold ammonia solution was added, and the mixture was extracted with dichloromethane (3-100 ml). The combined extracts were washed with water, dried with magnesium sulfate and evaporated to dryness. Chromatography on neutral alumina (methylene chloride) and crystallization from cyclohexane gives the target compound, m.p. 148-150 with, Prepare also mesilate, so pl. 220-222 C.
Аналогичным образом получают следу ющие соединени : 8,9-дидегидро-6- этил-8-метил-2-метилтиоэрголин (соединение 2) т.пл. 166-168 С, 8,9-. дидегидро-8-метил-6-пропил-2-метил- тиоэрголин (соединение 3), т,.пл. 173- 175 с,; 8,9-дидегидро-6,8-диметил-2-н0The following compounds are prepared in a similar manner: 8,9-didehydro-6-ethyl-8-methyl-2-methylthioergoline (compound 2) mp. 166-168 With, 8,9-. didehydro-8-methyl-6-propyl-2-methylthioergoline (compound 3), t, pl. 173-175 seconds; 8,9-didehydro-6,8-dimethyl-2-n0
5 five
00
5 five
0 5 0 5 0 0 5 0 5 0
пpoпилтиoэp oлин-мeзилaт (соединение 4), т. пл. 181-182 с (метилсульфо- нильное соединение).propylthioep olin-mesilate (compound 4), t. pl. 181-182 s (methylsulfonyl compound).
Пример 5. 8,9-Дидегидро-6,8- диметил-этилтиозрголин (соединение 5),Example 5. 8,9-Didehydro-6,8-dimethyl-ethylthiozrgoline (compound 5),
Раствор сульфурилхлорида (0,14 г) в безводном дихлорметане (10 мл) добавл ют по капл м на прот жении 15 мин при -20 С к перемешиваемому раствору диэтилдисульфида (0,67 г) в дихлорметане (10 мл). После, перемешивани в течение 10 мин раствор добавл ют по капл м при -70 С к 8,9- дидегидро-6,8-диметилэрголину (2,4 г) в дихлорметане (100 мл). После того, как раствору дают возможность в течение ночи достичь комнатной температуры , его разбавл ют водой, подщелачивают концентрированным раствором аммиака (удельный вес 0,88) и экстраг гируют три раза дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые экстракты промывают водой, сушат сульфатом магни и упаривают, что дает масло (2,3 г). Масло раствор ют в смеси четыреххлористого углерода и хлороформа (111) и хроматографируют на нейтральном глиноземе - окиси алюми- ни (сорт III) при элюировании сначала хлороформом, а затем этилацетатом, что дает очищенный продукт в виде мас ла (2.г), которое кристаллизуетс из изопропанола, дава 8,9-дидегидро- 6,8 Диметил-2-этилатиоэрголин в виде светло-желтых игл, т.пл. 168-169 С.A solution of sulfuryl chloride (0.14 g) in anhydrous dichloromethane (10 ml) is added dropwise over 15 minutes at -20 ° C to a stirred solution of diethyl disulfide (0.67 g) in dichloromethane (10 ml). After stirring for 10 minutes, the solution is added dropwise at -70 ° C to 8.9-didehydro-6,8-dimethylergoline (2.4 g) in dichloromethane (100 ml). After allowing the solution to reach room temperature overnight, it is diluted with water, alkalinized with concentrated ammonia solution (specific gravity 0.88), and extracted with three times dichloromethane. The combined dichloromethane extracts are washed with water, dried with magnesium sulfate and evaporated to give an oil (2.3 g). The oil is dissolved in a mixture of carbon tetrachloride and chloroform (111) and chromatographed on neutral alumina-alumina (grade III), with elution first with chloroform and then with ethyl acetate, which gives a purified product in the form of an oil (2.g) crystallizes from isopropanol, giving 8,9-didehydro-6,8 Dimethyl-2-ethylatioergoline in the form of light yellow needles, so pl. 168-169 C.
П р и м е-р 6. 8,9-Дидегидро-6,8- диметил-1,2-ди(1-метилзтил)триэрго- лин (соединение 6а), 8,9-дидегидро- 6,8-диметил-2-(1-метилэтил)тиоэрголин (соединение 66).EXAMPLE 6: 8,9-Didehydro-6,8-dimethyl-1,2-di (1-methylstil) trihergolin (compound 6a), 8,9-didehydro-6,8-dimethyl -2- (1-methylethyl) thioergoline (compound 66).
Сульфурилхлорид (1,94 г) в дихлор- метане (10 мл) добавл ют по капл м при -5 С к диизопропилдисульфиду (2,2 г) в дихлорметане (10 мл). После перемешивани при комнатной температуре в течение 30 мин желтый раствор добавл ют по капл м при -20 С к раствору 8,9-дидегидро-6,8-диметил- эрголина (4,8 г) в дихлорметане (350 мл). После оставлени смеси в течение ночи при комнатной температуре ее разбавл ют водой, подщелачивают концентрированньм раствором аммиака (удельный вес 0,88) и экстрагируют три раза дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые экстракты промывают водой, сушат сульфатомSulfuryl chloride (1.94 g) in dichloromethane (10 ml) is added dropwise at -5 ° C to diisopropyl disulfide (2.2 g) in dichloromethane (10 ml). After stirring at room temperature for 30 minutes, the yellow solution was added dropwise at -20 ° C to a solution of 8,9-didehydro-6,8-dimethyl-ergoline (4.8 g) in dichloromethane (350 ml). After the mixture was left overnight at room temperature, it was diluted with water, basified with a concentrated ammonia solution (specific gravity 0.88) and extracted three times with dichloromethane. The combined dichloromethane extracts are washed with water, dried with sulphate
магни и упаривают, что дает черное масло. Масло раствор ют в дихлорме- тане и хроматографируют на нейтральн глиноземе (сорт III) при элюировании сначала дихлорметаном с получением первого продукта, 8,9-дидег1адро -6,8- диметил-, 2-ди(1-метилэтилХ тиоэрголи на (соединение 6а) в виде масла (м.с,м/с 386).magnesium and evaporated, which gives black oil. The oil is dissolved in dichloromethane and chromatographed on neutral alumina (grade III), with elution first with dichloromethane to give the first product, 8,9-didegadro-6,8-dimethyl-, 2-di (1-methylethX thioergol (compound 6a ) in the form of oil (m / s, m / s 386).
Дальнейшее элюирование этилацета- том дает второй продукт 8,9 -дидегид- ро-6,8-диметил-2-(1-метилэтил)тиоэр- голин (соединение 66) в виде желтого твердого вещества.Further elution with ethyl acetate gave the second product 8.9-dehydro-6,8-dimethyl-2- (1-methylethyl) thioergoline (compound 66) as a yellow solid.
Продукт 6а (2 г) раствор ют в растворе 5 н. НС1 (50 мл) и этанола (10 мл). После добавлени йодистого кали (1,33 г) смесь нагревают с обратным холодильником Б течение 1 ч, разбавл ют водой, подщелачивают концентрированным раствором аммиака (удельный вес 0,88) и экстрагирзтот три раза дихлорметаном. Дихлормета- новые экстракты промывают водой, сушат сульфатом магни и упаривают, что дает черное масло. Масло раствор ют в этиладетате и хроматографиру- ют ia нейтральном глиноземе (сорт IIIProduct 6a (2 g) is dissolved in 5N solution. HC1 (50 ml) and ethanol (10 ml). After adding potassium iodide (1.33 g), the mixture is heated under reflux B for 1 h, diluted with water, made basic with concentrated ammonia solution (specific gravity 0.88) and extracted three times with dichloromethane. The dichloromethane extracts are washed with water, dried with magnesium sulfate and evaporated to give a black oil. The oil is dissolved in ethyladetate and chromatographed ia neutral alumina (grade III
при элюировании этилацетатом, что дает дополнительную порцию продукта 6б в виде желтого твердого вещества. Две порции продукта 6б объедин ют и перекристаллизовывают из ацетонитводой , сушат над безводным сульфатом магни и упаривают, что дает масло. Хроматографи на колонке из нейтральной окиси алюмини (120 г), элюирование дихлорметаном, затем 5%-ной смесью метанола и дихлорметана дает 2-бензилтио-8,9-дидегидро-6,8-диметил эрголин, который перекристаллизовыва- ют из циклогексана, т.пл. .when elution with ethyl acetate, which gives an additional portion of the product 6b as a yellow solid. Two portions of product 6b are combined and recrystallized from acetonitic water, dried over anhydrous magnesium sulphate and evaporated to give an oil. Chromatography on a column of neutral alumina (120 g), elution with dichloromethane, then a 5% mixture of methanol and dichloromethane gives 2-benzylthio-8,9-didehydro-6,8-dimethyl ergoline, which is recrystallized from cyclohexane, t .pl. .
Пример 8. 6,8 /5-Диметил-2 метилтиоэрголин (соединение 8).Example 8. 6,8 / 5-Dimethyl-2 methylthioergoline (compound 8).
Раствор .сульфурилхлорида (1,48 г)Sulfuryl chloride solution (1.48 g)
в дихлорметане (20 мл) добавл ют по капл м на прот жении I5 мин при -20 С к перемешиваемому раствору диметил- сульфида (О,,94 г) в дихлорметане (20 мл). После оставлени дл достижени комнатной температуры раствор добавл ют по капл м при к суспензии 6,8-диметилэрголина (4,8 г) в дихлорметане (300 мл). Реакционную смесь выдерживают при -70°С в тече-in dichloromethane (20 ml) is added dropwise over i5 min at -20 ° C to a stirred solution of dimethyl sulfide (O, 94 g) in dichloromethane (20 ml). After being left to reach room temperature, the solution was added dropwise with 6,8-dimethylergoline (4.8 g) in dichloromethane (300 ml) at the suspension. The reaction mixture is kept at -70 ° C for
ние 90 мин и оставл ют достигать90 min and leave to reach
комнатной температуры в течение ночи, подщелачивают концентрированным раствором аммиака (удельный вес 0,88) и экстрагируют три раза дихлорметаном . Объединенные дихлорметановые экстракты промывают водой, сушат над сульфатом магни и упаривают, что дает более твердое вещество. Твердое вещество раствор ют в этилацетатеroom temperature overnight, basified with concentrated ammonia solution (specific gravity 0.88) and extracted three times with dichloromethane. The combined dichloromethane extracts are washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated to give a more solid. The solid is dissolved in ethyl acetate.
рила, что дает 8,9-дидегидро-6,8-диме-35 хроматографируют на флорисилеrila that gives 8,9-didehydro-6,8-dime-35 chromatograph on florisil
тил-2-(1-метилэтил)тиоэрголин в виде желтых иголок, т.пл. 145-147 С.tyl-2- (1-methylethyl) thioergoline in the form of yellow needles, so pl. 145-147 C.
Пример 7. 2-Бензилтио-8,.9- дидегидро-6,8-, диметилэрголин (соединение 7).Example 7. 2-Benzylthio-8, .9- didehydro-6,8-, dimethylergoline (compound 7).
Раствор сульфурилхлорида (0,78 г) в дихлорметане (15 мл) добавл ют по капл м к перемешиваемому раствору ди- бензилсульфида (1,355 г) в дихлорметане (30 мл) при . После перемешивани при комнатной температуре в течение 0,5 ч раствор добавл ют к 8,9-дидегидро-6,8-диметилэрголину (2,38 г) в дихлорметане (200 мл) при . После добавлени и перемешивани раствора при -50 С в течение 1 ч реакционной смеси дают возможность достичь комнатной температуры в течение ночи. Раствор разбавл ют водой, подщелачивают концентрированным раствором аммиака (0,88) и экстрагируют несколько раз хлороформом Объединенные органические экстракты промываютA solution of sulfuryl chloride (0.78 g) in dichloromethane (15 ml) is added dropwise to a stirred solution of dibenzyl sulfide (1.355 g) in dichloromethane (30 ml) at. After stirring at room temperature for 0.5 h, the solution was added to 8,9-didehydro-6,8-dimethylergoline (2.38 g) in dichloromethane (200 ml) at. After the solution was added and stirred at -50 ° C for 1 hour, the reaction mixture was allowed to reach room temperature overnight. The solution is diluted with water, alkalinized with concentrated ammonia solution (0.88) and extracted several times with chloroform. The combined organic extracts are washed
(250 г), элюируют этилацетатом дает очищенный продукт в виде бе твердого вещества, которое перек таллизовывают из эталона, что да 40 6,8/ -диметил-2-метилтиоэрголин в белых кристаллов, т.пл. 201-202 (250 g), eluted with ethyl acetate gives a purified product in the form of a white solid, which is recrystallized from the standard, which is yes 40 6.8 / -dimethyl-2-methylthioergoline in white crystals, so pl. 201-202
Примеры 9-12. 8/ -Метил пропил-2-метилтиоэрголин (соединExamples 9-12. 8 / -methyl propyl-2-methylthioergoline (compound
9).9).
Раствор сульфурилхлорида (0,7 в дихлорметане (15 мл) добавл ют капл м на прот жении 15 мин при к перемешиваемому раствору димет дисульфида (0,46 г) в дихлормета ( 15 мл). После оставлени его дл достижени комнатной температуры раствор метилсульфенилхлорида до л ют по капл м к суспензии 8|8-ме 6-пропилэрголина (2,4 г) в дихлоA solution of sulfuryl chloride (0.7 in dichloromethane (15 ml) is added dropwise over 15 minutes with a stirred solution of dimethyl disulfide (0.46 g) in dichloromethane (15 ml). After leaving it to reach room temperature, the methylsulphenyl chloride solution is drop by drop to a suspension of 8 | 8-me 6-propylergoline (2.4 g) in dichlo
4545
5050
5555
тане (150 мл) при -70 С. Реакцио смесь перемешивают и оставл ют д гать в течение ночи комнатной те ратуры. Добавл ют охлажденный ль раствор аммиака, а смесь экстрагTan (150 ml) at -70 ° C. The reaction mixture is stirred and allowed to continue overnight at room temperature. A cooled ammonia solution is added, and the mixture is extracted
хроматографируют на флорисиле chromatographic on florisil
(250 г), элюируют этилацетатом, чтю дает очищенный продукт в виде белого твердого вещества, которое перекрис- таллизовывают из эталона, что дает 6,8/ -диметил-2-метилтиоэрголин в виде белых кристаллов, т.пл. 201-202 С.(250 g), eluted with ethyl acetate to give the purified product as a white solid, which is recrystallized from the standard to give 6.8 / -dimethyl-2-methylthioergoline as white crystals, mp. 201-202 C.
Примеры 9-12. 8/ -Метил-6- пропил-2-метилтиоэрголин (соединениеExamples 9-12. 8 / -methyl-6-propyl-2-methylthioergoline (compound
9).9).
Раствор сульфурилхлорида (0,74 г) в дихлорметане (15 мл) добавл ют по капл м на прот жении 15 мин при -20 С к перемешиваемому раствору диметил- дисульфида (0,46 г) в дихлорметане (15 мл). После оставлени его дл достижени комнатной температуры раствор метилсульфенилхлорида добавл ют по капл м к суспензии 8|8-метил- 6-пропилэрголина (2,4 г) в дихлорме-A solution of sulfuryl chloride (0.74 g) in dichloromethane (15 ml) is added dropwise over 15 minutes at -20 ° C to a stirred solution of dimethyl disulfide (0.46 g) in dichloromethane (15 ml). After leaving it to reach room temperature, a solution of methylsulfenyl chloride is added dropwise to a suspension of 8 | 8-methyl-6-propylergoline (2.4 g) in dichloromethane
тане (150 мл) при -70 С. Реакционную смесь перемешивают и оставл ют достигать в течение ночи комнатной температуры . Добавл ют охлажденный льдом раствор аммиака, а смесь экстрагируютTane (150 ml) at -70 ° C. The reaction mixture is stirred and allowed to reach room temperature overnight. An ice-cold ammonia solution is added and the mixture is extracted
ихлорметаном (3« 100 мл). Объединен - ные экстракты промывают водой, сушат сульфатом магни и упаривают досуха. роматографи на нейтральной окиси алюмини (метиленхлорид) и кристаллизаци из этанола дают целевое соеди - нение. Свобо дное основание превращают в его малеатную соль -и кристаллизуют из этанола, т.пл. 216-219 С. юchloromethane (3 "100 ml). The combined extracts are washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. Neutral alumina rotography (methylene chloride) and crystallization from ethanol give the desired compound. The free base is converted to its maleate salt — and crystallized from ethanol, m.p. 216-219 S. y.
Аналогичным -образом приготавливают следующие соединени : 6,8 -диметил-2- пропилтиоэрголин-Малеат (соединение 10) с использованием н-пропилсуль- фенилхлорида (из пропилдисульфида 15 и сульфурилхлорида) и 6,8| -диметил- эрголина, , т.пл. 162-164°С; 6,8о{.-ди- метил-2-метилтиоэрголин-малеат (соединение II) из метилсульфенилхлорида (полученного из метилдисульфида и 20 сульфурилхлорида) и 6,8с - диметилэрго- лина, т.пл. 135-1 6,8(х.-диметш1- 2-фенилтиоэрголин-малеат (соединение 12) из фенилсульфенилхлорида (полученного из фенилсульфида и сульфурил- 25 хлорида) и 6,Sot-диметилэрголина, , ;- т.пл. 215-217 С.The following compounds are prepared in a similar manner: 6.8-dimethyl-2-propylthioergoline-Maleate (compound 10) using n-propylsulfonyl chloride (from propyl disulfide 15 and sulfuryl chloride) and 6.8 | -dimethyl-ergoline, so pl. 162-164 ° C; 6.8 o {.- dimethyl-2-methylthioergoline maleate (compound II) from methylsulfenyl chloride (obtained from methyldisulfide and 20 sulfuryl chloride) and 6.8 s - dimethylergoline, m.p. 135-1 6,8 (h.-dimesh1- 2-phenylthioergoline maleate (compound 12) from phenylsulphenyl chloride (obtained from phenylsulfide and sulfuryl-25 chloride) and 6, Sot-dimethylergoline,; - tpl 215-217 WITH.
Пример 13. 8,9-Дидегидро- 6,8-диметил-1 -оксиметил 2-метилтио- эрголин (соединение 13).30Example 13. 8,9-Didehydro-6,8-dimethyl-1-oxymethyl 2-methylthio-ergoline (compound 13) .30
Раствор 8,9-дидегидро-6,8-диметил- 2-метилтиоэрголина (2,84 г) в водном формальдегиде (40%, 35 мл) по примеру 1 нагревают с обратным холодиль- НИКОМ в течение 2 ч. После охлажде- НИН добавл ют воду (100 мл) и раствор экстрагируют несколько раз этилацета- том. Органические экстракты собирают , промывают водой, сушат над безводным сульфатом магни и раствор 40 фильтруют. Его восстанавливают в вакууме , что дает желтое.масло (2,2 г) которое затвердевает при сто нии. Масло пропускают через cyxjm) нейтраль35A solution of 8,9-didehydro-6,8-dimethyl-2-methylthioergoline (2.84 g) in aqueous formaldehyde (40%, 35 ml) of example 1 is heated under reflux for 2 hours. After cooling, water (100 ml) is added and the solution is extracted several times with ethyl acetate. The organic extracts are collected, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulphate and the solution 40 is filtered. It is reduced in vacuum, which gives a yellow oil (2.2 g) which solidifies on standing. Oil is passed through cyxjm) neutral35
нуго алюминийокисную колонку (100 г) при элюировании хлороформом, и конечный продукт 8 9-дидeги po-6,8-диметил-1-оксиметил-2-метилтиоэрголин пе- рекристаллизовывают из ацетонитрила,, т.пл. 133-135°С.a ngo alumina column (100 g) eluted with chloroform, and the final product 8 9-didegi po-6,8-dimethyl-1-oxymethyl-2-methylthioergoline is recrystallized from acetonitrile, m.p. 133-135 ° C.
Пример 14. 8,9-Дидегидро-2- метилтио-1,6-8-триметилэрголин (соединение 14), Example 14. 8,9-Didehydro-2-methylthio-1,6-8-trimethylergoline (compound 14),
Раствор абсолютного этанола (8 мл) в сухом эфире (10 мл) добавл ют по капл м к раствору натри (1,68 г) в жидком аммиаке (150 мл) . Син окрас-- ка раствора не исчезает. Через 15 мин 8,9-дидегидро-6,8-диметил-2-метил-A solution of absolute ethanol (8 ml) in dry ether (10 ml) was added dropwise to a solution of sodium (1.68 g) in liquid ammonia (150 ml). The blue color of the solution does not disappear. After 15 min, 8,9-didehydro-6,8-dimethyl-2-methyl-
5 0 5 5 0 5
00
0 0
5five
5five
00
5five
тиоэрголин .(2,3 г) по примеру 1 добавл ют порци ми. Еще через 15 мин добавл ют по капл м на прот жении 10 мин метилиодид (2,52 мл) в эфире (10 мл). Син окраска исчезает, дава чистый раствор, который оставл ют при комнатной температуре в течение ночи, что дает ора,нжевый раствор. Остаток раствор ют в дихлорметане, и добавл ют насыщенный раствор бикарбоната натри . Водную фазу экстрагируют несколько раз дихлорметаном, органи-. ческий экстракт собирают, промывают водой, сушат над безводным сульфатом магни и растворитель удал ют в вакууме , что дает масло (2,4 г). Хроматографи на колонке из нейтральной окиси алюмини (120 г) с элюированием дихлорметаном, а затем хлороформом дают твердое вещество (1,5 г). Иере- кристсшлизаци из ацетонитрила дает бесцветное твердое вещество в виде 8,9-дидегидро-2-метилтио-1,6,8-три- метилэрголина, т.пл. 115-116 с.thioergoline. (2.3 g) of Example 1 was added in portions. After another 15 minutes, methyl iodide (2.52 ml) in ether (10 ml) was added dropwise over 10 minutes. The blue color disappears, yielding a clear solution, which is left at room temperature overnight, which gives an oral solution. The residue was dissolved in dichloromethane, and a saturated sodium bicarbonate solution was added. The aqueous phase is extracted several times with dichloromethane, organically. The cary extract is collected, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulphate and the solvent is removed in vacuo to give an oil (2.4 g). Chromatography on a column of neutral alumina (120 g), eluting with dichloromethane, and then chloroform to give a solid (1.5 g). Yarn-crystallization from acetonitrile gives a colorless solid in the form of 8,9-didehydro-2-methylthio-1,6,8-trimethylergoline, m.p. 115-116 s.
Пример 15. 8,9-Дидегидро-8- метил-2-метилтиоэрголин (соединение 15).,Example 15. 8,9-Didehydro-8-methyl-2-methylthioergoline (compound 15).,
К раствору 8,9-дидегидрО-6,8-диметил- 2-метилтиоэрголина (11,36 г) в толуоле (250 мл), который предварительно нагрет с обратным холодильником в услови х Дина-старка в течение 0,5 ч дл удалени следов воды и охлажден, добавл ют 2,2,2-трихлор- этилхлорформат (6 мл) и раствор нагревают с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота. После охлаждени и фильтровани через целит раствор промьшают 5 н. сол ной кислотой (3v50 мл) и водой (5 50 мл). После сушки раствора над сульфатом магни и фильтровани растворитель удал ют в вакууме, оставл золотистое масло.To a solution of 8,9-didehydro-6,8-dimethyl-2-methylthioergoline (11.36 g) in toluene (250 ml), which is preheated under reflux under Dean-stark conditions for 0.5 h to remove traces of water and cooled, 2,2,2-trichloro-ethyl chloroformate (6 ml) is added and the solution is heated under reflux overnight under a nitrogen atmosphere. After cooling and filtering through celite, the solution is rinsed with 5N. hydrochloric acid (3v50 ml) and water (5 50 ml). After the solution was dried over magnesium sulfate and filtered, the solvent was removed in vacuo, leaving a golden oil.
Масло берут в смесь этанол - уксусна кислота (120 мл, 1:1) и порци ми при комнатной температуре добавл ют порощок цинка (40 г). Через несколько часов раствор фильтруют через целит и добавл ют воду (150 мл). Раствор промьшают несколько раз эфи- .The oil is taken into a mixture of ethanol - acetic acid (120 ml, 1: 1) and a zinc powder (40 g) is added in portions at room temperature. After several hours, the solution was filtered through celite and water (150 ml) was added. The solution is washed several times with ether-.
ром (3-50 мл), а затем подщелачивают раствором аммиака при охлаждении. Продукт экстрагируют этилацетатом (370 мл), промывают водой ( мл) сушат над сульфатом- магни , фильтруют и растворитель удал ют в вакууме,.rum (3-50 ml), and then alkalinized with ammonia solution while cooling. The product is extracted with ethyl acetate (370 ml), washed with water (ml), dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent removed in vacuo.
что дает бледно-желтое твердое вещество , которое перекристаллизовывают из этанола, т.пл. 177-178 С.which gives a pale yellow solid, which is recrystallized from ethanol, so pl. 177-178 C.
Приготавливают также мезилат, т. пл. 260-263 С (из этанола) с разложением .Also prepared mesilate, so pl. 260-263 C (from ethanol) with decomposition.
Пример 16. Твердые желатиновые капсулы.Example 16. Hard gelatin capsules.
Кажда капсула содержит, мг: Активный ингредиент 10 РЕС-4000250Each capsule contains mg: Active ingredient 10 RES-4000250
РЕС-4000 расплавл етс и смешиваетс с активным ингредиентом. ПокаThe RES-4000 is melted and mixed with the active ingredient. Until
смесь находитс в расплавленном состо 15 приемов. Предлагаемые соединени про нии , она заполн етс в капсулы иthe mixture is in the molten state of 15 steps. Proposed compounds are per se, filled into capsules and
оставл етс охлаждатьс .allowed to cool.
Пример 17. Таблетки. Кажда таблетка содержит, мг: Активный ингредиент 10 Карбонат кальци 300 Стеарат магни 10Example 17. Tablets. Each tablet contains mg: Active ingredient 10 Calcium carbonate 300 Magnesium stearate 10
Крахмал30Starch30
Оксипропилметил- целлюлоза10.Hydroxypropylmethylcellulose 10.
/ Окись железа4Iron oxide4
Активньй ингредиент гранулируетThe active ingredient granulates
с карбонатом кальци и крахмалом.with calcium carbonate and starch.
Высушенный гранул т смешиваетс соThe dried granulate is mixed with
смазочным веществом и дезинтегратором 30 вл ютс сильными центрально действу- и прессуетс в таблетки требуемой Ю1цими соединени ми, которые полезныthe lubricant and disintegrator 30 are strong centrally acting and compressed into tablets with the required YUCH compounds
дозировочной концентрации. Затем на таблетку может быть нанесено покрытие .dosage concentration. The tablet may then be coated.
Пример уемый препарат). Препарат содержит:An example of this drug). The drug contains:
при лечении состо ний несильного беспокойства , некоторых видов психотических соединений, таких как шизoфpe- 18. Инъекци (инъеци- 35 остра мани и маркинсонизм.in the treatment of conditions of mild anxiety, certain types of psychotic compounds, such as schizophrenia 18. Injection (injections, 35 mani and markinsonism.
Данные соединени вл ютс эффективными в широком интервале доз, причем фактически назначаема доза сит от таких факторов, как конкретноThese compounds are effective over a wide dosage range, with the effective dose of sieves from factors such as specifically
40 используемое соединение, состо ние, подвергаемое лечению, и тип и размер млекопитающего, подвергаемого лечению . Требуема дозировка находитс в интервале 0,05-10 мг/кг в день,40 the compound used, the condition being treated, and the type and size of the mammal being treated. The required dosage is in the range of 0.05-10 mg / kg per day,
45 например, при лечении взрослых людей могут использоватьс дозы 0,2 - 5 мг/кг.45 For example, in the treatment of adults, doses of 0.2–5 mg / kg can be used.
Результаты испытаний на спиропери- дольную св зь 1C50 (ингибирующа The test results for the spiroperic bond 1C50 (inhibiting
50 концентраци соединени , требуема дл снижени св зывани спироперидо- ла на 50%) приведены в таблице.The 50 concentrations of compound required to reduce spiroperidol binding by 50% are shown in the table.
Активный ингредиент, мг 10 Вода, мл1 Active ingredient, mg 10 Water, ml1
Активный ингредиент раствор етс в воде и распредел етс в пузырьки, ампулы или предварительно подготовленные щприцы с помощью соответствующего оборудовани . Продукт стерилизуетс .The active ingredient is dissolved in water and distributed into vials, ampoules, or pre-prepared syringes using appropriate equipment. The product is sterilized.
Пример 19. Инъецируемый препарат с регулируемым высвобождением. Препарат содержит: Активный ингредиент, мг 50 Арахисовое масло, мл 2 Активный ингредиент раствор етс в масле и распредел етс в пузырьки, ампулы или шприцы. Продукт стерилизуетс .Example 19. Injectable drug with controlled release. The product contains: Active ingredient, mg 50 Peanut oil, ml 2 The active ingredient dissolves in oil and is dispensed into vials, ampoules or syringes. The product is sterilized.
Пример 20. Подкожный имплан- gg тант.Example 20. Subcutaneous implants - gg tant.
Имплантант содержит: Активный ингредиент, мг 250 Поли(-капролактон), г 4,75Implant contains: Active ingredient, mg 250 Poly (-caprolactone), g 4.75
Раствор активного ингредиента в подход щем растворителе добавл ют к полимеру, масса формируетс в соот- ветствующего вида дозировочные единицы . Растворитель упариваетс и про- дукт стерилизуетс .A solution of the active ingredient in a suitable solvent is added to the polymer, the mass is formed in the appropriate type of dosage unit. The solvent is evaporated and the product is sterilized.
Предлагаемые соединени про вл ют полезную активность в отношении центральной нервной системы и обладают низкой токсичностью. Данна активность демонстрировалась в общирных испытани х, проводимых с подопытными животными с использованием известныхThe proposed compounds exhibit beneficial activity against the central nervous system and have low toxicity. This activity was demonstrated in extensive tests conducted with experimental animals using known
вл ют активность в опыте по спиро- перидольной св зи и, например, соединени имеют значени Ю (концентраци соединени , требуема дл снижеНИИ св зывани спироперидола на 50%) менее, чем в 5 мкМ. Данный опыт показывает , что соединени взаимодействуют с допаминовыми рецепторами в центральной нервной системе, и это под- i.are spiroperidol binding activity and, for example, the compounds have values of 10 (compound concentration required to decrease spiroperidol binding by 50%) less than 5 µM. This experiment shows that compounds interact with dopamine receptors in the central nervous system, and this is under- i.
тверждаетс их способностью измен ть показатели пролактина в сыворотке и измен ть допаминовый обмен. Соединени формулы (I) и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные солиtheir ability to alter serum prolactin and alter dopamine metabolism. Compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable acid addition salts
В испытуемых доэах предлагаемые йоединени не про вл ли признаков оксичности. In the tested dows, the proposed compounds did not show signs of toxicity.
I Сравнительное соединение сульпи - Iiид испытано в опыте по стеропери дольной св зи в виде CIjjj (т.е., ин г ибирующа концентраци соединени , 1)ебуема дл снижени св зывани спироперидола на 50%). Известный препарат сульпирид дает значение , ® 7,8 мкМ в указанных тестах, что в более чем два раза выше, чем у пред- лагаемьш соединений.I Comparative sulpee-IIid compound was tested in the experiment on steroperiodic coupling in the form of CIjjj (i.e., the inhibiting concentration of the compound, 1), to reduce the binding of spiroperidol by 50%). The known drug sulpiride gives a value, ® 7.8 μM in the indicated tests, which is more than two times higher than that of the proposed compounds.
Таким образом, сульпирид менее че в половину активен, чем предлагаемые соединени , и в несколько раз менее активен, чем самое активное предлагаемое соединение (К„ 0,28 мкМ).Thus, sulpiride is less than half as active as the proposed compounds, and several times less active than the most active proposed compound (K = 0.28 μM).
Редактор Н,ТупицаEditor H, dumb
Состав Техред Composition Tehred
ИAND
- водород, С -С -алкил, оксигде R, - водород или С -С -алкил; Ris hydrogen, C-C-alkyl, oxy-where R, is hydrogen or C-C-alkyl; R
2.2
метил;methyl;
R- - С -С -алкил или бензил, ., или их фармакологически приемлемых солей, отличающийс тем, что соединение общей формулы IIR- - C-C-alkyl or benzyl,., Or their pharmacologically acceptable salts, characterized in that the compound of the general formula II
нn
30thirty
где R,,, имеет указанные значени ;where R ,, has the indicated meanings;
R - водород или С -С4-алкил, подвергают взаимодействию с сульфе- нилгалогенидом общей формулы III:R is hydrogen or C-C4-alkyl, is reacted with a sulfenyl halide of general formula III:
R,S IR, S I
где I - гало ген;where I is a halo gene;
RJ - имеет указанные значени , в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан, -70° , после чего дл получени целевого соединени общей формулы I, где R - оксиметшт, целевое соединение - RI водород подвергают взаимодействию с водным формальдегидом при кип чении в присутствии основани с последующим при необходимости переводом целевых продуктов в их фармакологически приемлемые соли.RJ - has the indicated values, in an inert organic solvent, such as dichloromethane, -70 °, then to form a target compound of the general formula I, where R is oxime, target compound is RI, hydrogen is reacted with aqueous formaldehyde at boiling in the presence of a base followed, if necessary, by transferring the desired products to their pharmacologically acceptable salts.
Корректор Л.ПилипенкоProofreader L. Pilipenko
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB848427536A GB8427536D0 (en) | 1984-10-31 | 1984-10-31 | Ergoline derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1436877A3 true SU1436877A3 (en) | 1988-11-07 |
Family
ID=10569035
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU853968206A SU1436877A3 (en) | 1984-10-31 | 1985-10-25 | Method of producing derivatives of ergoline or pharmacologically acceptable salts thereof |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4720498A (en) |
EP (1) | EP0180463A3 (en) |
JP (1) | JPS61112074A (en) |
KR (1) | KR860003251A (en) |
CN (1) | CN85108603A (en) |
AU (1) | AU4916085A (en) |
DK (1) | DK499085A (en) |
ES (1) | ES8609316A1 (en) |
GB (2) | GB8427536D0 (en) |
GR (1) | GR852628B (en) |
HU (1) | HU195809B (en) |
IL (1) | IL76826A0 (en) |
NZ (1) | NZ213964A (en) |
PH (1) | PH21249A (en) |
PT (1) | PT81360B (en) |
SU (1) | SU1436877A3 (en) |
ZA (1) | ZA858210B (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050241110A1 (en) * | 2004-04-09 | 2005-11-03 | Bruce Baker | Ergonomic handles, especially for garden tools |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3029243A (en) * | 1960-06-20 | 1962-04-10 | Miles Lab | Preparation of dihydroagroclavine from a mixture of agroclavine and elymoclavine |
US3901894A (en) * | 1974-06-06 | 1975-08-26 | Lilly Co Eli | 8-thiomethylergolines |
IT1193467B (en) * | 1978-01-26 | 1988-07-08 | Simes | OMOLISERGOLI CARBAMATES (8 BETA-HYDROXYETHYLERGOLINS) |
US4382940A (en) * | 1979-12-06 | 1983-05-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity |
EP0160842B1 (en) * | 1984-04-09 | 1994-06-22 | Schering Aktiengesellschaft | 2-Substituted ergoline derivatives, processes for their preparation, and their use as medicaments |
-
1984
- 1984-10-31 GB GB848427536A patent/GB8427536D0/en active Pending
-
1985
- 1985-10-23 PT PT81360A patent/PT81360B/en unknown
- 1985-10-23 PH PH32960A patent/PH21249A/en unknown
- 1985-10-25 ZA ZA858210A patent/ZA858210B/en unknown
- 1985-10-25 IL IL76826A patent/IL76826A0/en unknown
- 1985-10-25 SU SU853968206A patent/SU1436877A3/en active
- 1985-10-25 NZ NZ213964A patent/NZ213964A/en unknown
- 1985-10-28 CN CN198585108603A patent/CN85108603A/en active Pending
- 1985-10-28 US US06/791,856 patent/US4720498A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-29 AU AU49160/85A patent/AU4916085A/en not_active Abandoned
- 1985-10-29 KR KR1019850007986A patent/KR860003251A/en not_active Application Discontinuation
- 1985-10-30 GB GB08526730A patent/GB2166736B/en not_active Expired
- 1985-10-30 ES ES548378A patent/ES8609316A1/en not_active Expired
- 1985-10-30 JP JP60243798A patent/JPS61112074A/en active Pending
- 1985-10-30 EP EP85307839A patent/EP0180463A3/en not_active Withdrawn
- 1985-10-30 DK DK499085A patent/DK499085A/en not_active Application Discontinuation
- 1985-10-30 HU HU854165A patent/HU195809B/en unknown
- 1985-10-31 GR GR852628A patent/GR852628B/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент GB № 2065113, кл. С 07 D 457/02, 1981. .Патент С1М № 4199579, кл. С 07 D 457/02, 1980. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT81360A (en) | 1985-11-01 |
GB2166736B (en) | 1988-05-25 |
AU4916085A (en) | 1986-05-08 |
US4720498A (en) | 1988-01-19 |
IL76826A0 (en) | 1986-02-28 |
PH21249A (en) | 1987-08-31 |
ZA858210B (en) | 1986-08-27 |
DK499085A (en) | 1986-05-01 |
GB8427536D0 (en) | 1984-12-05 |
GB8526730D0 (en) | 1985-12-04 |
CN85108603A (en) | 1986-05-10 |
KR860003251A (en) | 1986-05-21 |
GB2166736A (en) | 1986-05-14 |
JPS61112074A (en) | 1986-05-30 |
EP0180463A2 (en) | 1986-05-07 |
HUT39447A (en) | 1986-09-29 |
EP0180463A3 (en) | 1989-04-19 |
NZ213964A (en) | 1988-06-30 |
ES8609316A1 (en) | 1986-07-16 |
GR852628B (en) | 1986-03-04 |
PT81360B (en) | 1987-08-05 |
DK499085D0 (en) | 1985-10-30 |
HU195809B (en) | 1988-07-28 |
ES548378A0 (en) | 1986-07-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS649985B2 (en) | ||
EA001534B1 (en) | Derivatives of cyclic amino acid or pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical composition and method of treatment depression, panic conditions, states of fear and pain | |
KR20020093974A (en) | Azabicyclic Carbamates and Their Use as Alpha-7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Agonists | |
CS274420B2 (en) | Method of clock-wise isomer alpha-(4,5,6,7-tetrahydrothieno (3,2-c)-5-pyridyl)-)2-chlorphenyl) methylacetate production | |
KR100225927B1 (en) | Geneserine derivatives as cholinesterase inhibitors | |
CZ287071B6 (en) | Galanthamine derivatives, pharmaceutical preparation containing them and use of those derivatives as medicaments | |
AU602546B2 (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
JP2020109104A (en) | Compound for treatment of rabies and method therefor | |
CZ594890A3 (en) | Aminocarbonylcarbamates related to physostigmine, process of their preparation and their use as medicaments | |
EP0295833A1 (en) | Aromatic-Spiropiperidine oxazepinones (and thiones) | |
EP0273659A1 (en) | Azaspiro compounds, their production and use | |
JP3193717B2 (en) | Carbamic acid analogs of thiafisobenin, pharmaceutical compositions, and methods of inhibiting cholinesterase | |
WO2006013085A1 (en) | 4-sulfonyl-substituted benzoylalanine derivates useful as kynurenine-aminotransferase inhibitors | |
SU1436877A3 (en) | Method of producing derivatives of ergoline or pharmacologically acceptable salts thereof | |
JPH01261388A (en) | Substituted quinoline derivative | |
EP0313288B1 (en) | Imidazole derivatives, process for their preparation and their use as alpha 2-adreno-receptor antagonists | |
KR20040007658A (en) | New compounds useful in reflux disease | |
IE50006B1 (en) | Derivatives of tetrahydropyrid-4-yl-indole | |
CZ282419B6 (en) | BENZO(c)PHENANTHRIDINE DERIVATIVES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEREOF | |
US4070468A (en) | 2-Amino-quinolin-4-one-3-phosphonic acid esters | |
CS236782B2 (en) | Processing of 5 s-(2r-butyl)peptidergotalkaloid | |
RU2067979C1 (en) | Derivative of aminobenzoic acid or its pharmaceutically acceptable salt | |
CA2090635A1 (en) | Substituted phenylquinazoline derivatives | |
JP2906236B2 (en) | Bicyclo compound | |
PT89046B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5,6,7,8-TETRAHYDRO-4H-ISOXAZOLE (4,5-C) AZEPINE DERIVATIVES, ITS ISOMERS AND ITS ACID ADHESION SALTS |