SU1334651A1

SU1334651A1 - Method of separating chlorine hydrate d, l-treo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropandiol-1,3

Info

Publication number: SU1334651A1
Application number: SU853878708A
Authority: SU
Inventors: В.В. Старостин; И.Н. Винокурова; Ю.Г. Зелинский; О.К. Гитин; В.Г. Барышников; И.И. Тюляев
Original assignee: Всесоюзный Научно-Исследовательский Химико-Фармацевтический Институт Им.С.Орджоникидзе
Priority date: 1985-01-31
Filing date: 1985-01-31
Publication date: 1991-07-07

Abstract

Изобретение касаетс аминсспир- тов, в частности выделени хлоргидра- та В,Ь-трео-1-п-нитрофёнил-2-амино- пропандиола-1,3 (АП) - полупродукта дл производства лекарственньтх препаратов , например левомицетина или синтомицина. Цель - упрощение процесса - достигаетс проведением разложени остатка, полученного после упаривани изопропанола.. Вьщеление АП ведут из реакционной массы (РМ), содержащей продукт восстановлени п-нитро- об-ацетиламино-р -оксипропио- фенона по Меервейну - Пондорфу - алюминиевый комплекс, изопропилат алюмини , из опропиловый спирт (НДС)-и смолистые органические примеси. РМ упаривают , остаток, содержащий алюминиевый комплекс разлагают водой, отгои - ют ИПС с 88-92%-ной концентрацией. Полученное соединение омьт ют НС1, обрабатывают дихлорзтаном, декантируют дихлорэтановый слой. Целевой АП кристаллизуют при 5-8 С, фильтруют и промъшают ИПС. В отличии от известного провод т разложение остатка после упаривани ИПС 88-92%--ным ИПС в количестве, необходимом дл разложени алюминиевого комплекса при по- следуюп1ей загрузк исходной РМ, Из (Зставтейс массы отгон ют 76-80% ИПС с одновременным введением в нее воды в количестве, равным количеству, последнего отгона, который используют на следующей загрузке РМ. i (Л С со DO 4 35 01The invention relates to amino alcohols, in particular, the isolation of B, L-threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropanediol-1,3 (AP) hydrochloride, an intermediate product for the manufacture of pharmaceutical preparations, for example, chloramphenicol or synthomycin. The goal is to simplify the process - it is achieved by decomposing the residue obtained after evaporation of isopropanol. The separation of AP is carried out from the reaction mass (PM) containing the product of the p-nitro-about-acetylamino-p -oxypropiophenone reduction according to the Meerwein-Pondorf aluminum complex, aluminum isopropylate, of propyl alcohol (VAT), and resinous organic impurities. PM is evaporated, the residue containing the aluminum complex is decomposed with water, distilled off IPA with 88-92% concentration. The resulting compound was washed with HC1, treated with dichlorosthane, and the dichloroethane layer was decanted. The target AP is crystallized at 5-8 ° C, filtered and the IPA is performed. Unlike the known, decomposition of the residue after evaporation of IPA is carried out with 88-92% of IPA in an amount necessary for decomposition of the aluminum complex upon subsequent loading of the initial PM, From (Zstavtays, 76-80% of IPA is distilled off with simultaneous introduction of water in an amount equal to the amount of the last distillate, which is used at the next PM loading. i (LС with DO 4 35 01

Description

Способ позвол ет сократить расход ПС, исключить образование изопропип- цетата, упростив этим самым схему роцесса и сократив расход щелочи, и овести количество воды дл разложеи алюминиевого комплекса до теоретического .The method makes it possible to reduce the consumption of PS, to eliminate the formation of isopropyl acetate, thereby simplifying the process scheme and reducing the consumption of alkali, and reducing the amount of water for decomposing the aluminum complex to the theoretical one.

Изобретение относитс к усоверенствованному способу выделени хлоргидрата 0,Ь-трео-1-п-нитрофенил- -2-аминопропандиола-,3, который исользуют в качестве полупродукта.в роизводстве р да многотоннажных лекарственных препаратов, например л е- омицетина, синтомицина.This invention relates to an improved method for the isolation of 0, L-threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropanediol hydrochloride, 3, which is used as an intermediate product in the production of a variety of large-scale drugs, for example lecommitin, sintomycin.

Целью данного изобретени вл етс упрощение процесса, The purpose of this invention is to simplify the process

Пример. Полученную известным способом путем восстановлени окси- метильного соединени по Меервейну - Пондорфу реакционную массу, содержащую 42% химически не св занного изо- пропанола и 51,6% сухих веществ (в том числе 25,6% химически св занного изопропанола) , загружают в количестве 240 г в колбу, оснащенную лопастной мешалкой, делительной цоронкой, пр мым холодильником и приемником дис- тиллата. Создают в системе вакуум 0,5-0,8 атм, при перемешивании нагревают колбу на масл ной бане и ведут отгонку не св занного изопропилового спирта При снижении, интенсивности отгонки к реакционной массе через де- л тельную воронку приливают 104,2 г 90%-изопропилового спирта, полученного на предыдущей, операции, сйдержаще- го такое количестпо воды, какое по теории необходимо дл разложени алюминиевого комплекса. Массу выдерживают .10-15 мин с обратным холодиль- ником при температуре в бане 70-75°С, подключают пр мой холодильник и при вакууме O S-OsS атм в тот же приемник продолжают отгонку изопропанола, образовавшегос в результате разложе- ни алюминиевого комплекса, до прекращени погона При этом температура бани достигает 75-78 С, Всего получают 140 г отгона. После этого к реакционной массе прилипают 104,2 г 78% изопропанола-отгона от предыдущей операции о После 10-15 мин выдержки в тех же услови х.ведут под вакуумом 0,5-05,8 атм в другой приемник через пр мой холодильник отгонку 90%-ного изопропанола в количестве 104,2 г.Example. The mass of the hydroxymethyl compound obtained according to Meerwein – Pondorf, obtained in a known way, containing 42% chemically bound isopropanol and 51.6% solids (including 25.6% chemically bound isopropanol) is loaded in the amount of 240 g per flask equipped with a paddle stirrer, separating head, direct cooler and distillate receiver. A vacuum of 0.5–0.8 atm is created in the system, while stirring, the flask is heated in an oil bath and distillation of unbound isopropyl alcohol is carried out. As the intensity of distillation is reduced, 104.2 g of 90% is poured into the reaction mass through a working funnel. - isopropyl alcohol obtained in the previous operation, containing such a quantity of water as is theoretically necessary for the decomposition of the aluminum complex. The mass is kept for 10–15 minutes with a reflux cooler at a bath temperature of 70–75 ° C, a direct cooler is connected and, under vacuum O S-OsS atm, the distillation unit of the isopropanol formed as a result of the decomposition of the aluminum complex continues in the same receiver. , until the cessation of the shoulder strap. The bath temperature reaches 75-78 ° C. In total, 140 g of distillate are obtained. After that, 104.2 g of 78% distilled isopropanol from the previous operation adhere to the reaction mass. After 10-15 min, soaking in the same conditions will conduct under a vacuum of 0.5–05.8 atm to another receiver through a direct fridge. 90% isopropanol in the amount of 104.2 g

5five

которы й используетс на следующей операции дл разложени комплекса. Затем в реакционную массу примешивают 25-30 г воды, заменив сборник дистиллата под вакуумом 0,5-0,.8 атм, отгон ют 78%-ный изопропиловый спирт в количестве 104,2 г, одновременно прилива через делительную воронку необходимое количество воды дл поддержани массы в подвижном состо нии. Всего приливают 104,2 г воды. Полученный при этом отгон используют на следующей операции отгонки 90%-ного спирта. В результате такого ведени процесса практически весь свободный и св занный изопропанол, загруженный с реакционной массой, выдел ют в виде 98,6%-нбго отгона содержащегоwhich is used in the next operation to decompose the complex. Then, 25-30 g of water is mixed into the reaction mass, replacing the distillate collection under vacuum of 0.5-0, .8 atm, 78% isopropyl alcohol in the amount of 104.2 g is distilled off, and the required amount of water for maintaining the mass in a mobile state. Just pour 104.2 g of water. The distillate obtained in this process is used in the next step of distilling off 90% alcohol. As a result of this process, virtually all of the free and bound isopropanol loaded with the reaction mass is isolated in the form of 98.6% distillate containing

0 0,7% воды и 0,7% летучих примесей (в основном, ацетон). Такой изопро- панол-отгон после удалени примесей путем простой ректификации используют дл приготовлени изопропилата0 0.7% water and 0.7% volatile impurities (mainly acetone). Such isopropanol-distillate after removal of impurities by simple distillation is used to prepare isopropylate.

5 алюмини и разбавлени реакционной массы на стадии восстановлени окси- метильного соединени .5 aluminum and dilution of the reaction mass at the stage of reduction of the hydroxymethyl compound.

Полученную реакционную массу об0 рабатывают далее в соответствии с существующим способом, прилива дихлорэтан в количестве 37 г, а затем . провод т обработку сол ной кислотой с целью омылени В,Ь трео- -п-нитро5 фенил-2-ацетиламиноПропандиола-1,3, Всего приливают 220,8 г технической сол ной кислоты, содержащей 31,5% хлористого водорода, след за тем, чтобы температура реакционной массыThe resulting reaction mass is further processed in accordance with the existing method, the tide is dichloroethane in the amount of 37 g, and then. treatment with hydrochloric acid with the purpose of saponification of B, L with threo-p-nitro5 phenyl-2-acetylamino-propanediol-1,3, 220.8 g of technical hydrochloric acid containing 31.5% of hydrogen chloride are poured in, followed by so that the temperature of the reaction mass

0 не превьшала 75 с, После прилива кислоты выдерживают в течение 15 мин, а .затем отбирают пробу дл определени процентного содержани хлористого водорода в массе, которое должно быть0 did not exceed 75 s. After the tide was injected, the acid was held for 15 minutes and then a sample was taken to determine the percentage of hydrogen chloride in the mass, which should be

5 17-20%. Затем обогревают;И при перемешивании нагревают массу до 60-70 Cj при этой температуре выдерживают с обратным холодильником в течение 3ч, После выдержки массу помещают на делительную воронку н отдел ют верхний слой - раствор смол в дихлорэтане в количестве 57 г; Нижний слой, представл ющий собой сол нокислый водно- солевой раствор В,Ь-треоамина хлоргидрата (I) в количестве 376 г охлаждают до 5-7 С, При этой температуре выдерживают в течение 3ч Выпавпте кристаллы П,1,-треоамина хлоргидратг( (I) .тщательно отжимают на фильтре.5 17-20%. Then it is heated; and, with stirring, the mass is heated to 60-70 Cj at this temperature and kept under reflux for 3 hours. The bottom layer, which is a hydrochloric acid water-salt solution of B, L-threoamine hydrochloride (I) in an amount of 376 g, is cooled to 5-7 ° C. At this temperature, it is maintained for 3 hours. The crystals P, 1, -treamine chlorohydrate (( I) squeeze carefully on the filter.

00

5five

3133465131334651

получа 322 г маточника. Кристаллы получаемые затем при приливании 76- на фильтре промьшают 28 г изопррпи- 80%-ного изопропшювого спирта и воды лового спирта и получают 52,6 г пас- влажные отгоны ИПС возвращаютс -на ты, содержащей 44 г вещества в пере-. следующие операции, счете на сухое.getting 322 g of queen cell. The crystals are then obtained by pouring 76- on the filter, 28 g of isoprpine 80% isopropoxy alcohol and water of alcohol are taken off, and 52.6 g of pass-on distillates of IPS are returned to you, containing 44 g of substance in the over-. the following operation, the score is dry.

Claims

The obtained D, L-TpeoaMHH chlorohydride - Formula of the invention rat (I) is translated by a known method

to the base, which is used in the method for the isolation of the hydrochloride of the synthesis of drugs, o 0 0 L-threo-1-p-nitrophensh1-2-aminopropanediol-1, 3 from the reaction mass.

The yield of the base on the starting hydroxy-containing product of the reduction of the methyl compound is 70%, p-nitro-a-acetylamino-y9-hydroxyprote, mp, 141 ° C, which corresponds to the pyrophenone according to Meyerwein-Pondorfovennuyu method, 15 aluminum complex, isopropyl

aluminum, isopropyl alcohol and emulsion The described method is more sheet organic impurities, including simple evaporation of the reaction mass, as compared to the method of processing, the prototype because:, decomposition of the residue containing water allows the aluminum complex to be significantly reduced, distilling isopropyl alcohol, IPS 88 -92% concentration, omlaglagodar almost complete formation of the obtained compound by the salt removal of isopropyl alcohol from the re-acid, treatment with dichloroethane from the stock mass up to the process the subsequent decantation of dichloroethane from the saponification of the trioacetyl compound layer 25, crystallization of the target layer does not allow the formation of the product upon cooling to 5–8 ° C, the by-product is isopropyl filtration and washing the last isoacetate, which simplifies the technical alcohol, a different scheme of regeneration of DCE, u and so that, in order to simplify, reduce the consumption of alkali; 30 nor the process, the decomposition of the residue, not

water obtained after evaporation of isopropyl by the method described above, water is added to alcoholic alcohol 88-92% to decompose the reaction mass in isopropyl alcohol in an amount of 88-92% isopropyl alcohol necessary for the decomposition of aluminite containing only theoretically g of the complex on the subsequent required for the decomposition of the aluminum-loading of the initial reaction mass, the complex of the amount of water, this from the remaining mass distills 76-80% - allows ultimately to produce isopropyl alcohol, at the same time The entire amount of water contained in the Maine is entered into it in an amount, se isopropyl alcohol in the form of anhydrous to an Equal to the amount of the last distillate, 98-99% distillate, which is used for the next one. as loading the original reaction mass.