Claims (1)
20 Пример 3.4 -Деокси-даунорубицин (R Н). обладающих противоопухолевыми свои ствами. Цель изобретени - увеличение вы хода целевых продуктов, упрощение процесса и расширение ассортимента целевых продуктов. Изобретение иллюстрируетс следую щими примерами. Пример 1.4 -Эпи-4 -трифтор метилсульфонилокси-К-трифторацетилдаунорубицин . К перемешиваемому раствору 26 г 4 -эпи-N-тpифтopaцeтил-дayнopyбицинa в 650 мл безводного метиленхлорида и 32 мл безводного пиридина, охлажденному до 0°С, в течение 20 мин при бавл ют раствор 11 мл трифторметилсульфонового ангидрида в 140 мл безводного метиленхлорида. Органическую фазу промывают последовательно охлаж денным 5%-ным водным раствором бикар боната натри , водой, 0,1 н. раствором сол ной кнслоты и водой,. Органический раствор, высушенный над беззодньм сульфатом натри , использу1Гт в.следующей стадии без дальнейшей очистки. Тонкослойную хроматографию провод т на пластинках Kieselgel F 254 (фирма Merck) с использованием смеси хлороформ : ацетон (9:1 по объему); Rf П,45. Пример 2.4 -Деокси-4 -йодо N-трифторацетилдаунорубицин. . К 1 200 мл раствора 4 -зпи-4 трифторметилсульфонилокси-К-трифторацетилдаунорубицина в метиленхло.риде Раствор 7,33 г 4-деокси-4-иодоN-трифторацетилдаунорубицина в 200 мл безводного толуола обрабатывают при кип чении с обратным.холодильником в атмосфере азота и при перемешивании 7 мл трибутилгидрида олова, который прибал ют в течение 45 мин четырьм порци ми, и 1 г Ы., ci--азо-бисизобутиронитрила . Через 1 ч восстановление завершаетс , после чето реакционную смесь охлаждг.от до комнатной температуры и вьтивают в избыток петролейпого эфира ЦО-60°С). Осадок собирают фильтрованием, промывают петролейным эфиром и cyuiaT под вакуумом . Получают 4,55 г 4-деокси-Нтрифторацетилдаунорубицина с выходом 75%. Соединение раствор ют в 300 мл ацетона и обрабатывают.300 мл 0,1 н. водного раствора гидроокиси натри при 10°С в течение 3 ч. К раствору прибавл ют 0,1 н. водную хлористоводородную кислоту до рН 4,5 и аглико-. ны отдел ют экстракцией хлороформом. Затем водный раствор довод т до рН 8,6 и повторно экстрагируют хлороформом . Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натри , концентрируют до небольшого объема и подкисл ют до рН 4,5 0,1 н. метанольным раствором хлористого водорода, при этом происходит кристаллизаци указанного соединени в форме гидрохлорида , имеюш,его т. пл. 160-164 С, WT5-296° (при концентрации в метаноле 0,05), т. пл. 1 50-1 , +316 (,05, ). Пример 4.4 -Деокси-адриами цин; (). 0,35 г 4 -деокси-дауномицин гидро хлорида,, полученного по методике при мера 3, раствор ют в 20 мл смеси без водного метанола и диоксана (1:3 по объему) и 0,35 мл этилортоформиата. К этому раствору добавл ют 1,4 млраствора 0,93 г брома и 10 мл хлороформа . Через 30 мин отстаивани при комнатной температуре реакционную смесь вливают в I00 мл смеси этиловый эфир : петролейный эфир (2:1 по . объему). Получающийс красный осадок после фильтровани и промывани этиловым эфиром раствор ют в смеси 6 мл ацетона и 6 мл 0,25 н. водного бромистого водорода. Через 12-15 ч отстаивани при комнатной температуре смесь разбавл ют водой и экстрагируют хлороформом. Водную фазу несколько раз экстрагируют н-бутанолом и объединенные экстракты выпаривают по вакуумом до малого объема с получением 14-бромгликозидной производной, которую затем раствор ют в 6,7 мл 0,25 н. водного бромистого водорода и обрабатывают 0,5 г формиата натри в 5 мл воды. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре при перемешива нии в течение 90-110 ч и затем выпаривают досуха под вакуумом. Получающийс остаток, растворенный в 120 мл смеси хлороформ : метанол (2:1 по объему), дважды промывают 2,5%-ным водным раствором бикарбоната натри и затем повтор ют экстракцию хлороформом . Объединенные экстракты хлороформа сущат над сульфатом натри и выпаривают до малого объема под вакуумом; рН полученного красного раст вора довод т до 3,5 безводным метанольным раствором хлористого водорода; затем добавл ют избыток этилового эфира дл осаждени 0,17 г 4 -деокси-адриамицина в виде гидрохлорида Выход 47,2%. Т. пл. 163с (с разложе нием); Lcf- ° +320 ,05, ), т. пл. основани 153°С (с разлож.), ы-}. +340 (,05, ). Провод т тонкослойную хроматографию на Merck kieselgel AF в буфферных услони х при рН 7 с М/15 фосфатом с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид : метанол : вода ПО: 2:0,2 по объему); Rf 0,13. Спектры ЯМР (Диметилсульфоксид-d ) 1,17 (дуплет, СН,,-С-5), 3,96 Y 1синглет, CHjO), 4,61 (синглет, W 8 Гц, С-Г-Ю, 7,4-8,0 (мультиплет, . , ароматические протоны) 13,10 и 1,О ( два синглета, фенольные гидроксилы). Формула изобретени Способ получени 4 -деокси-даунорубиц на или 4 -деокси-доксорубицина с использованием щелочного гидролиза дл сн ти защитной трифторацетильной группы, заключающийс в том, что, с целью увеличени выхода целевого продукта, упрощени процесса и расширени ассортимента целевых продуктов , 4-эпи-N-тpифтopaцeтилдayнopyбицин подвергают взаимодействию с ангидридом трифторметилсульфоновой кислоты в среде хлористого метилена в присутствии безводного пиридина при температуре ОТ с последующим взаимодействием полученного промежуточного 4 -эпи-4 -трифторметилсульфонилоксиN-трифторацетилдаунорубицина с йодидом тетрабутиламмони при 30С и полученный 4-деокси-4 -йoд-N-тpифтopацетиЛдаунорубицин подвергают восстановительному дегалогенированию в безводном толуоле при температуре дефлегмации в атмосфере азота с помощью гидрида трибутилолова вприсут- ствии oL, cf- -азо-бис-изо-бутиронитрила и полученный 4 -деокси-М-трифторацетилдаунорубицин подвергают слабому щелочному гидролизу с помощью 0,1 н. водного раствора гидроокиси натри при с получением целевого 4-деокси-даунорубицина в виде свободного основани , которое непосредственно перевод т в хлоргидрат обработкой метанольным раствором хлористого водорода, который да.пее перевод т в 4 -деокси-доксорубицин гидрохлорид обработкой бромом в смеси метанола и диоксана с последующим гидролизом водным раствором формиата натри .20 Example 3.4. Deoxy daunorubicin (R H). having antitumor properties. The purpose of the invention is to increase the yield of target products, simplify the process and expand the range of target products. The invention is illustrated by the following examples. Example 1.4 -Epi-4-trifluoro methylsulfonyloxy-K-trifluoroacetyldaunorubicin. A solution of 11 ml of trifluoromethylsulfonic anhydride in 140 ml of anhydrous methylene chloride was added to a stirred solution of 26 g of 4-epi-N-trifopopacetyl-daynopybicin in 650 ml of anhydrous methylene chloride and 32 ml of anhydrous pyridine, cooled to 0 ° C. The organic phase is washed successively with a cooled 5% aqueous solution of sodium bicarbonate, water, 0.1N. salt solution and water ,. The organic solution was dried over sodium-free sulfate, using 1Gt of the next stage without further purification. Thin-layer chromatography was performed on Kieselgel F 254 plates (Merck) using chloroform: acetone (9: 1 by volume); Rf P, 45. Example 2.4 Deoxy-4-Iodo N-trifluoroacetyldaunorubicin. . To 1,200 ml of a solution of 4 -zpi-4 trifluoromethylsulfonyloxy-K-trifluoroacetyldaunorubicin in methylene chloride. A solution of 7.33 g of 4-deoxy-4-iodoN-trifluoroacetyldaunorubicin in 200 ml of anhydrous toluene is treated with reflux. under stirring, 7 ml of tin tributyl hydride, which was added in 45 portions in four portions, and 1 g of H., ci - azo-bisisobutyronitrile. After 1 h, the reduction is complete, after cheto, the reaction mixture is cooled to room temperature and poured into an excess of petroleum ether (CO (60 ° C)). The precipitate is collected by filtration, washed with petroleum ether and cyuiaT under vacuum. 4.55 g of 4-deoxy-Ntrifluoroacetyldaunorubicin is obtained in 75% yield. The compound is dissolved in 300 ml of acetone and treated. 300 ml of 0.1 N. an aqueous solution of sodium hydroxide at 10 ° C for 3 hours. To the solution was added 0.1N. aqueous hydrochloric acid to pH 4.5 and aglycone. the ions are separated by extraction with chloroform. The aqueous solution is then adjusted to pH 8.6 and re-extracted with chloroform. The combined extracts are dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated to a small volume, and acidified to pH 4.5 with 0.1 N. a methanol solution of hydrogen chloride, which crystallizes the indicated compound in the form of hydrochloride, i.e., m.p. 160-164 C, WT5-296 ° (at a concentration in methanol of 0.05), so pl. 1 50-1, +316 (, 05,). Example 4.4 Deoxy Adriam Cin; () 0.35 g of 4-deoxy-daunomycin hydrochloride, obtained by the method of Example 3, is dissolved in 20 ml of a mixture without aqueous methanol and dioxane (1: 3 by volume) and 0.35 ml of ethyl formate formate. To this solution, 1.4 ml of a solution of 0.93 g of bromine and 10 ml of chloroform are added. After 30 minutes of settling at room temperature, the reaction mixture is poured into I00 ml of ethyl ether: petroleum ether (2: 1 by volume). The resulting red precipitate after filtration and washing with ethyl ether is dissolved in a mixture of 6 ml of acetone and 6 ml of 0.25 n. aqueous hydrogen bromide. After 12-15 hours of settling at room temperature, the mixture is diluted with water and extracted with chloroform. The aqueous phase is extracted several times with n-butanol, and the combined extracts are evaporated in vacuo to a small volume to give a 14-bromo glycoside derivative, which is then dissolved in 6.7 ml of 0.25 n. aqueous hydrogen bromide and treated with 0.5 g of sodium formate in 5 ml of water. The reaction mixture is kept at room temperature with stirring for 90-110 hours and then evaporated to dryness under vacuum. The resulting residue, dissolved in 120 ml of chloroform: methanol (2: 1 by volume), was washed twice with 2.5% aqueous sodium bicarbonate solution and then the extraction was repeated with chloroform. The combined chloroform extracts are dissolved over sodium sulfate and evaporated to a small volume under vacuum; The pH of the resulting red solution was adjusted to 3.5 with an anhydrous methanolic hydrogen chloride solution; an excess of ethyl ether is then added to precipitate 0.17 g of 4-deoxy adriamycin as hydrochloride. The yield is 47.2%. T. pl. 163c (with decomposition); Lcf- ° +320, 05,), so pl. bases of 153 ° C (with decomposition.), s-}. +340 (, 05,). Conduct thin-layer chromatography on Merck kieselgel AF under buffer conditions at pH 7 with M / 15 phosphate using methylene chloride: methanol: water (PO: 2: 0.2 by volume) as eluant; Rf 0.13. NMR (Dimethylsulfoxide-d) spectra 1.17 (doublet, CH, - C-5), 3.96 Y 1 singlet, CHjO), 4.61 (singlet, W 8 Hz, C-HY, 7.4 -8.0 (multiplet,., Aromatic protons) 13.10 and 1, O (two singlet, phenolic hydroxyls). Formula of the invention. A method for preparing 4 -deoxy-daunorubic per 4-deoxy-doxorubicin using alkaline hydrolysis to remove protective trifluoroacetyl group, which consists in the fact that, in order to increase the yield of the target product, simplify the process and expand the range of target products, 4-epi-N-trifetropacetyldaynopybicin is subjected to with trifluoromethylsulfonic anhydride in methylene chloride in the presence of anhydrous pyridine at RT, followed by the interaction of the resulting intermediate 4 -epi-4-trifluoromethylsulfonyloxyN-trifluoroacetyldaunorubicin with tetrabutylammonium iodide at 30 ° C and another reason; dehalogenation in anhydrous toluene at reflux temperature under nitrogen using tributyltin hydride in the presence of oL, cf- -a-bis-iso-butyronitrile and the resulting 4-deoxy-M-trifluoroacetyldaunorubicin is subjected to weak alkaline hydrolysis with 0.1 n. an aqueous solution of sodium hydroxide when obtaining the desired 4-deoxy-daunorubicin as a free base, which is directly converted into hydrochloride by treatment with a methanol solution of hydrogen chloride, which yes. is converted into 4-deoxy-doxorubicin hydrochloride by treatment with bromine in a mixture of methanol and dioxane followed by hydrolysis with an aqueous solution of sodium formate.