Кроме тoгo условна фармакологическа широта () дл иодфенилгидразидов диалкилгликолевых кислот не превьппает 5 уол. ед. Ближайшим аналогом по структуре к данным соединени м вл етс гид ра:зйд бензоловой кислоты формулы C-CONHNHo & он полученный при взаимодействии метилового эфира бензщювой кислоты с гидразингидратом в этаноле. Биологическа активность или какое-либо иное назначение данного соединени не известны. Известен также гексамидин (зталон сравнени по действию), примен ющийс в качестве противосудорожного препарата. Цель изобретени - расширение арсенала средств воздействи на живой организм Указанна цель достигаетс синтезом гидр азидов диарилглнколевьк к лот формулы I -CONHNHg ОН где И o-ClIjO; п-ШЦО-, n-CjjHjкоторые про вл ют противосудорожную активность Гидразиды диарилгликолевых кисло получают следующим образом. Из диэтилоксалата и гидразингйдрата в сп товой среде при охлаждении получают гидразид этилового эфира щавелевой кислоты, который при конденсации с пропилфеиилкетоном даёт этоксалилгидразон пропилфенилкетона (а). Реающей бромистого арилмагни и соединени (а) получены диарилгликолоилгидразоны пропилфенилкетона (в) гидролизом которых в водном раствор серной кислоты с непрерывной отгонкой пропилфенилкетона с воД ным па ром получены данные соединени , гид разиды диарилгликолевых кислот (с) Соединени общей формулы I представл ют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в спирте, ацетоне, ДМФА, труднораств римые в хлороформе, толуоле, не ра створимые в воде, гексане. Пример 1. Этоксалилгидразон пропилфенилкетона (а). . К раствору -122 мл (0,9 г-м) диэтилового эфира щавелевой кислоты в 70 мл этанола при и непрерывном перемешивании прикапывают раствор 70 мл (0,6 г-м) 1Ч1Дразингидрата в 70 мл спирта. После отфильтровываии дигидразида щавелевой кислоты к маточнику добавл ют , 80 мл (0,52 г-м) пропилфенилкетона. Отгон ют этанол и воду до температуры кипени 90, а затем остатки в вакууМе водоструйного насоса до 110 С. Остаток кристаллизуетс при охлаждеНИИ , Получено 111 г (80%) кристаллич ского продукта с т.пл, 94-96 0 (из бензола).. Найдено, %: N 10,59; С 64,12; Н 6,88. С,4Н 8 г«гВычислено , %: N 10,68; С 64,16; Н 6,92,. (. Пример 2, (о-метоксифенил ) гликолоилгидразон пропилфенил- . кетона (в). К раствору реактива Гринь ра, полученному из 12 г (0,5 г-моль) магни и 93,5 г (0,5 г-моль) о-броманизола в эфире, при охлаждении и перемешивании прибавл ют 26,2 г (0,1 г-м) соединени (а). Реакционную массу Нагревают на вод ной бане 1 ч и разлагают насыщенным раствором хлорида аммони . Осадок на границе водного и эфирного слоев отдел ют. Кристаллизуют из этилацетата.. Получают 25,6 г.(54%) кристаллического продукта с т.пл. - 141-143°С. Найдено, %: N 6,57; С 72,12; Н .6,40. C2gn28N2.0., Вычислено, % N б,48; С 72,20; И 6,53. По аналогичной методике получают ди (п-метоксифенил) гликолоилгидразон пропилфенилкетона (в), выход 57%, т.пл, 1 74-176с (из этнлацетата) . Найдено, %: N 6,58; С 72,33; Н 6,42. 26 . Вычислено, %: N 6,48} С 72,20; Н 6,53. По аналогичной методике попучают дн-(п-этш1фенил)гликолоилгидразол )пропилфенил|сетона (в), выход 42%, -т.лл. 222-223 С (с разложением) (из этилацетата). . 5 П р и м е р 3 Гидразид ди(о-ме токсифенил)гликопевой кислоты (Си). 4,0 г (0,01 г-м) соединени (в) прибавл ют к 600 мл 10%-ного раство ра серной кислоты и нагревают с непрерывным перемешиванием и отгонкой воды. Дл почти полного растворени требуетс 6-8 Ч. Количество воды не должно быть меньше 400 мл, дл ч го ее врем от времени прибавл ют. Раствор охлаждают, фильтруют от н прореагировавшего (в) и при охлажде нии нейтрализуют 1,0%-ньвуг раствором гидроксида натри . Осадок отфильтро вывают, перекрис,таплизовывак т из водного этанола. Получают 1,8 г (60 кристаллического продукта, с т.пл. 153-155°.С. Найдено, %: N 9,19; С 68,53; U 6,02о Ci6Hie i04 Вычислено, %: N 9,27; С 63,57;Н 6,00„ По аналогичной методике ползгчают гидр азид ди(п-метоксифенил)гли1со .еВОЙ кислоты (с), выход 62%, ТоПЛ. 169-171 (из этанола). Найдено, %: N 9,41; С 63,45; Н 6,12. CieH,gN204. Вьгшслено, %: N 9,27; С 63,57; Н 6,00. По аналогичной методике получают-гидразид ди(п-этш1фенил)глнколевой кисйоты (с), выход 62%./Т.пл. 157-158° (из этилацетата). Найдено, %: N 9,12; С 72,36; Н 7,35. C alljiW Oa. Вычислено, %: N 9,39; С 72,46 И 7,43о I . . -ч .) в ИК-спектре гидразидов диарилгликолевых кислот (с) присутствую . несколько полос вьше 3100 , обу словленные валентными колебани ми ОН-групп, полоса при 1650-1670 см обусловленна колебани ми амидных к бднилоВо . 5 Данные соединени испытаны на противосудорожную активность на белых мьшах при внутрибрюшинном введении по тесту максимального электрошока. Изучена остра токсичность соединений на белых мышах при внутрибрюшинном введении Экспериментальные данные были обработаны статистически по методу Литчфильда и Уилкоксона при р 0,05о Полученные данные сравнивают с таковыми дл гексамидина. Как видно из таблицы; все три представленные соединени уступают гексамидину по силе противосудорожного действи , но превосход т его по .времени наступлени этого действи . Так соединение с в дозе ЭД50 про вл ют пик действи или наибольшую активность через 60 мин, соединение с через 15 мин, соединение с через 120 мин, а пик действи гексамидина поступают через 240 мин. Скорость наступлени действи зависит от скорости всасьгоани препаратов, следовательно данные ...соединени всасьшаютс значительно ;быстрее гексамидина. Ценность лекарственного препарата определ етс не ч-олько .активностью, но и его безвред- ностью. Представленные препараты можно считать практически, нетоксичными соединени ми, согласно классификации токсичности химических ведеств дл лабораторных животных «ВоСаноцкого, 1970, Соединение с и с не вызываЮТ гибели мьш1ей в дозах до 3000 мг/кг, а соединение с в два раза менее токсично, чем гексамидин. Введение препарата более 3000 мг/кг внутрибрюшинного не целесообразно из-за механических повреждений брюшины. Таким образом, данные соединени вл ютс биологически активньв и и могут найти применение в медицине, поскольку превосход т известный наиболее широко примен емый противосудорожный препарат гексамидин по скорости наступлени действи и вл етс менее токсичными.In addition, the conditional pharmacological breadth () for dialkylglycolic iodophenylhydrazides does not exceed 5 levels. units The closest analogue in structure to these compounds is the hydra: benzoic acid unit of the formula C-CONHNHo & it is obtained by the interaction of methyl ester of benzbyuyuic acid with hydrazine hydrate in ethanol. The biological activity or any other purpose of this compound is not known. Hexamidine (Comparison in Action), used as an anticonvulsant drug, is also known. The purpose of the invention is the expansion of the arsenal of means of action on a living organism. This goal is achieved by the synthesis of diaryl hydrolide hydroxides to a lot of the formula I -CONHNHg where and o-ClIjO; p-SCHO-, n-CjjHj which exhibit anticonvulsant activity. Diarylglycolic hydrazides are sourly prepared as follows. Oxidic ethyl ester hydrazide is obtained from diethyl oxalate and hydrazinedydrate in a cooling medium upon cooling, which, when condensed with propylfeiyl ketone, gives ethoxalyl hydrazone propylphenyl ketone (a). Propylphenyl ketone diaryl glycoloyl hydrazones (c) were obtained by ayrymagnesium and methyl compound (a) by hydrolysis of which in an aqueous solution of sulfuric acid with continuous distillation of propylphenyl ketone with a water vapor; data were obtained; substances soluble in alcohol, acetone, DMF, hardly soluble in chloroform, toluene, not soluble in water, hexane. Example 1. Ethoxalcylpropane propylphenylketone (a). . To a solution of -122 ml (0.9 gm) of oxalic acid diethyl ester in 70 ml of ethanol and with continuous stirring, a solution of 70 ml (0.6 gm) of 1 × 1Disinehydrate in 70 ml of alcohol is added dropwise. After filtering oxalic acid dihydrazide, 80 ml (0.52 gm) of propylphenyl ketone is added to the mother liquor. Ethanol and water are distilled off to a boiling point of 90, and then the residues in a vacuum jet pump to 110 C. The residue crystallizes upon cooling. 111 g (80%) of crystalline product is obtained with mp. 94-96 0 (from benzene). Found,%: N 10.59; C, 64.12; H 6.88. C, 4H 8 g “Calculated,%: N 10.68; C, 64.16; H 6.92; (. Example 2, (o-methoxyphenyl) glycoloylhydrazone propylphenyl. Ketone (c). To a solution of Grignard reagent obtained from 12 g (0.5 g-mol) of magnesium and 93.5 g (0.5 g-mol ) o-bromoanisole in ether, with cooling and stirring, 26.2 g (0.1 gm) of compound (a) are added. The reaction mass is heated in a water bath for 1 h and decomposed with a saturated solution of ammonium chloride. and the ether layers are separated. Crystallized from ethyl acetate .. 25.6 g (54%) of a crystalline product are obtained, mp: 141-143 ° C. Found: N: 6.57; C 72.12; H .6.40. C2gn28N2.0., Calculated,% N b, 48; C 72.20; And 6.53 In a similar manner, di (p-methoxyphenyl) glycoloyl hydrazone propyl phenyl ketone (c) is obtained, yield 57%, mp, 74-176 s (from ethnyl acetate) Found:%: N 6.58; C 72.33; H 6 , 42. 26. Calculated,%: N 6.48} C 72.20; H 6.53. By the same procedure, day- (p-eth1phenyl) glycoloylhydrazole) propylphenyl | seton (c), yield 42%, -t .ll 222-223 C (with decomposition) (from ethyl acetate). . 5 EXAMPLE 3 Hydrazide di (o-metoxyphenyl) glycopic acid (Cu). 4.0 g (0.01 gm) of the compound (c) is added to 600 ml of a 10% solution of sulfuric acid and heated with continuous stirring and distilling of the water. For almost complete dissolution, 6-8 hours are required. The amount of water should not be less than 400 ml, for which it is added from time to time. The solution is cooled, filtered from the unreacted (c) and neutralized with cooling with a 1.0% solution of sodium hydroxide when cooled. The precipitate is filtered out, outcrypted, tapalized from aqueous ethanol. Obtain 1.8 g (60 crystalline product, with so pl. 153-155 ° C. Found.,%: N 9.19; C 68.53; U 6.02 ° Ci6Hie i04 Calculated,%: N 9.27 ; C 63.57; H 6.00 „Hydrazide di (p-methoxyphenyl) gly1so.ЕВОЙ acid (с) is used to crawl in a similar manner, yield 62%, ToPL. 169-171 (from ethanol). Found: N 9.41; C 63.45; H 6.12. CieH, gN204.,%: N 9.27; C 63.57; H 6.00. Hydrazide di (p-etch1phenyl) glycol acids (s), yield 62%. / Tpl. 157-158 ° (from ethyl acetate. Found: N: 9.12; C: 72.36; H: 7.35. C alljiW Oa. Calculated,%: N 9.39; C 72.46 and 7.43o I. -h.) In the IR spectrum of diarylglycolic acid hydrazides (c) is present. several bands higher than 3100, caused by stretching vibrations of the OH groups, the band at 1650–1670 cm due to vibrations of amide to BdnO. 5 These compounds were tested for anticonvulsant activity on white mice after intraperitoneal administration using the maximum electroshock test. The acute toxicity of the compounds in white mice with intraperitoneal injection was studied. Experimental data were processed statistically by the method of Litchfield and Wilcoxon at p 0.05 °. The data obtained are compared with those for hexamidine. As can be seen from the table; All three compounds are inferior to hexamidine in the strength of the anticonvulsant action, but they are superior in time to the onset of this action. So, compound c at a dose of ED50 exhibits a peak of action or the highest activity after 60 minutes, compound c after 15 minutes, compound c after 120 minutes, and a peak of hexamidine action comes after 240 minutes. The rate of onset depends on the rate of absorption of drugs, therefore the data ... compounds are absorbed significantly, faster than hexamidine. The value of a drug is determined not only by its activity, but also by its harmlessness. The presented preparations can be considered practically non-toxic compounds, according to the classification of chemical substances in laboratory animals “WoSanotsky, 1970, Compound C and C do not cause death in doses up to 3000 mg / kg, and Compound C is two times less toxic than hexamidine . The introduction of the drug more than 3000 mg / kg intraperitoneal is not advisable due to mechanical damage to the peritoneum. Thus, these compounds are biologically active and can be used in medicine, since they exceed the known most widely used anticonvulsant drug hexamidine in terms of the onset of action and are less toxic.
Противосудорожна активность и токсичность соединенийAnticonvulsant activity and toxicity of compounds