Известен также 4-(3,3-диметилтриазено )-К-ацетилбензолсульфамид формулы. (CH3) S02NHCOCH3 котор 1й вл етс ближайшим структур- ным аналогом предложенного соединени и про вл ет противовоспалительную активность. Однако аналоги про вл ют сравнительно низкую противовоспалительную активность. Целью изобретени вл етс расширение ассортимента 4-(З,3-диметнлтриазено )-К-производных бензолсульфамида , про вл ющих высокую противовоспалительную активность и низкз токсичность, Поставленна цель достигаетс пре ложенным соединением формулы / ( СНз))-502К НСОСН2СН Способ получени основанной на из вестных реакци х диазотировани ароматических аминов с последующим взаимодействием полз енного продукта с диметиламином в щелочной среде L3J и ацилировани сульфамидной группы хлорангидридом кислоты 4j, заключа-етс в том, что 4-(3,3-диметилтриазено )-N-бензолсульфамид раствор ют в абсолютном ацетоне добавл ют затем к полученному раствору прибав- л ют хлористый пропионил. Выход целевого продукта составл ет 88%, Пример. 11,4 г (0,05 моль 4-(3,3-диметилтриазено)-бензолсульфамида раствор ют в 250 мл абс.ацето- на, добавл ют 34,5 г (0,25 моль) . В полученную суспензшо по кап л м прибавл ют 8,7 мл (0,1 моль) про пвон ла хлористого в 50 мл ацетона. Реакционную смесь кип т т 3 ч при по сто нном перемешивании, фильтруют, промывают ацетоном, раствор ют в ЗОО мл воды, добавл ют кг льда. Раствор нейтрализуют конц, НС1 до рН 7, Выпавший продукт фильтруют, промывают водой и кристаллизуют из этанола. Получают 12,5 г (88%) 4-(3, диметилтриазено)-К-пропионш1бензол . сульфамида с температурой плавлени 142-1,, молекул рный вес 284,340, Спектр ПМР (м,д,, D-ацетон): СН, 0,92; CHj, 2,27; (CIL).N 3,15 и 3,47; СбК4 7,43 и 7,85; Ш 10,35, Найдено, %: С 46,70;. Н 5,51; N S 10,90, Вычислено, %: С 46,46; Н 5,63; N 19,72; S 11,27, Острую токсичность предложенного соединени определ ют на здоровых белых мьшах при внутрижелудочном введении, ЛД 5Q рассчитьшают по методу Litchfield-wicoxon , Противовоспалительную активность изучают на крысах-самцах массой 150170 г, у которых воспроизвод т адъювантный артрит путем введени в подош6у левой задней лапы О,1 мл адъюванта Фройнда, В день воспроизведени процесса начинают лечение. Первой подопытной группе внутрижелудочно ввод т предложенное соединение в крахмальном клейстере, в дозе 120 мг/кг. Первой контрольной группе внутрижелудочно дают 1%-ный крахмальньгй клейстер, а второй, кон-трольной -группе ввод т 0,2 мл физиологического раствора внутримышечно . Лечение провод т ежедневно, кроме выходных, в Течение 16 дней, всего 12 введений. Дл сравнени провод т лечение крыс с адъювантным артритом ацетилсалициловой кислотойр, В течение опыта след т за динамикой массы тела и опуханием конечностей животных. Объем конечностей определ ют по количеству вытесненной воды при погружении ее в градуированную пробирку. Дл определени опухани суставов из объема пораженной конечности вычитают объем нормальной лапки KpacKf В конце опыта после обескровливани определ ют показатели активности процесса, взвешивают внутренние органь. Процент отклонени опухани суставов от контрол вычисл ют по формуле: % отклонени X 100, 0« где О к среднее опухание конечностей в контрольной группе; Од- среднее опухание конечНостей у подопытных крыс. Аналогично вычисл ют процент отклонени от к 5н 1 ол других показателей . Данные по активности и токсичности представлены в таблице. Из приведенных в таблице данных видно, что предложенное соединение в течение всего опыта про вл ло противовоспалительнзгю активность. Уменьшение опухани суставов на 3-i3 день достигало 4-36,36%. В после дун цие дни эксперимента, когда воспалительнь й процесс становитс некбн ролируемым за счет-иммунных сил орга низма, а про вл ет действие само вещество , уменьшение опухани суставов достигает 56,54-70,26%. Достовер ность эксперимента очень больша , а это означает, что почти все животные выжили и практически исчезло опу хание суставов. Ближайший структурный аналог на 11-й день угнетает опухание суставов на 40,25% при р 0,02, а на 18-й день на 44,33% при р 0,05, что значительно ниже, чем у предложенного соединени . Предложенное соединение про вл ет также иммуносупрессивное действие , на что указьшает снижение веса лимфоидных органов (селезенки, тимуса ), в то врем как у аналога по структуре эта активность находитс на более низком уровне, При этом токсичность предложенного соединени значительно ниже, чем у по структуре. аналога Таким образом, благодар своим свойствам предложенное соединение может представить интерес дл медицины в.качестве противовоспалительного средства.Also known 4- (3,3-dimethyltriazeno) -K-acetylbenzenesulfamide formula. (CH3) S02NHCOCH3 which 1 is the closest structural analogue of the proposed compound and exhibits anti-inflammatory activity. However, the analogues exhibit relatively low anti-inflammatory activity. The aim of the invention is to expand the range of 4- (H, 3-dimethyltriazeno) -K-benzenesulfamide derivatives, which exhibit high anti-inflammatory activity and low toxicity. The goal is achieved by the proposed compound of the formula / (CH3)) - 502K HCOCH2CH. The known reactions of the aromatic amines to diazotize, followed by the reaction of the creeped product with dimethylamine in an alkaline L3J medium and the sulphamide group acylation with acid chloride 4j, means that 4- (3,3-dimethyl) Riaz) -N-benzolsulfamid dissolved in absolute acetone was then added to the resulting solution pribav- l of propionyl chloride dissolved. The yield of the target product is 88%. Example. 11.4 g (0.05 mol of 4- (3,3-dimethyltriazeno) benzene sulphamide is dissolved in 250 ml of abs. Acetone, 34.5 g (0.25 mol) is added.) m, 8.7 ml (0.1 mol) was added to the mixture of 50 ml of acetone, the reaction mixture was boiled for 3 hours with constant stirring, filtered, washed with acetone, dissolved in ZOO ml of water, added kg ice. The solution is neutralized with conc, HCl to pH 7, the precipitated product is filtered, washed with water and crystallized from ethanol to give 12.5 g (88%) of 4- (3, dimethyltriazeno) -K-propionylbenzene. sulfamide with a melting point 142-1 ,, molecular weight 284.340, PMR spectrum (m, d, D-acetone): CH, 0.92; CHj, 2.27; (CIL) .N 3.15 and 3.47; Sb4 4 , 43 and 7.85; W 10.35, Found,%: C 46.70; H, 5.51; NS 10.90; Calculated,%: C 46.46; H 5.63; N 19.72 ; S 11.27; Acute toxicity of the proposed compound is determined on healthy white mice after intragastric administration; LD 5Q is calculated by the method of Litchfield-wicoxon. Anti-inflammatory activity is studied on male rats weighing 150170 g, in which adjuvant arthritis is reproduced by administering to the sole6 O, left hind paw, 1 ml of Freund's adjuvant; Treatment begins on the day of the reproduction process. The first experimental group was administered intragastrically the proposed compound in starch paste, at a dose of 120 mg / kg. The first control group is given intragastrically 1% starch paste, and the second control group is administered 0.2 ml of physiological saline intramuscularly. The treatment is carried out daily, except weekends, for 16 days, a total of 12 injections. For comparison, rats with adjuvant arthritis of acetylsalicylic acid are treated. During the experiment, the dynamics of body weight and swelling of the limbs of animals were monitored. Limb volume is determined by the amount of water displaced when immersed in a graduated tube. To determine the swelling of the joints, the volume of the normal KpacKf leg is subtracted from the volume of the affected limb. At the end of the experiment, after bleeding, the activity indicators of the process are determined, the internal organs are weighed. The percentage deviation of the swelling of the joints from the control is calculated by the formula:% deviation X 100, 0 "where O is the average swelling of the limbs in the control group; One is the average swelling of the limbs in the experimental rats. Similarly, the percent deviation from 5N 1 ol of other indicators is calculated. Data on activity and toxicity are presented in the table. From the data in the table it can be seen that the proposed compound showed anti-inflammatory activity during the whole experiment. The reduction in swelling of the joints at day 3 reached 4-36.36%. After the days of the experiment, when the inflammatory process becomes necrotic due to the immune forces of the body and the substance itself acts, the reduction of the swelling of the joints reaches 56.54-70.26%. The reliability of the experiment is very large, which means that almost all animals survived and the swelling of the joints has almost disappeared. The closest structural analogue on the 11th day inhibits joint swelling by 40.25% at p 0.02, and on the 18th day at 44.33% at p 0.05, which is significantly lower than that of the proposed compound. The proposed compound also exhibits an immunosuppressive effect, which is indicated by a decrease in the weight of the lymphoid organs (spleen, thymus), while in the analogue in structure this activity is at a lower level. At the same time, the toxicity of the proposed compound is much lower than in structure . analogue Thus, due to its properties, the proposed compound may be of interest for medicine as an anti-inflammatory agent.
iПродолжение таблицыiContinue table