SK902011A3

SK902011A3 - Addition salts of imatinib, their co-crystal, solid dispersions and method of preparation and use

Info

Publication number: SK902011A3
Application number: SK90-2011A
Authority: SK
Inventors: Miroslav Veverka; Eva Veverkova; Jan Gallovic
Original assignee: Eurofins Bel/Novamann S.R.O.
Priority date: 2011-09-12
Filing date: 2011-09-12
Publication date: 2013-04-03

Abstract

Vynález sa týka adičných solí imatinibu, ich kokryštálov a tuhých disperzií a spôsobu ich prípravy. Vynález sa týka tiež ich použitia na liečebné účely a vhodnej formy pre lie kové formy. Komplexy tvoria tuhé disperzie vhodné pre farmaceutické aplikácie.invention the concerns addition salt imatinib, their co-crystals and solid dispersions and way their training. invention the concerns Too their use on the treatment purposes and suitable forms for lie AUXILIARY forms. complexes make up solid dispersions suitable for pharmaceutical applications.

Description

Predložený vynález sa týka adičných solí imatinibu, kokryštálov adičných solí, tuhých disperzii a spôsobu ich prípravy a použitia.The present invention relates to imatinib addition salts, addition salt co-crystals, solid dispersions and a process for their preparation and use.

Oblasť pôsobenia vynálezuField of the invention

Imatinib, 4-(4-metylpiperazín-l-ylmetyl)-N-[4-metyl-3-[(4-pyridín-3-yl) pyrimidín-2ylamino]fenyl]benzamid vzorec (I), patrí do skupiny inhibítorov proteín tyrozínkinázy. Tieto enzýmy sa nachádzajú v niektorých receptoroch na povrchu rakovinových buniek, vrátane receptorov podieľajúcich sa na stimulácii buniek k nekontrolovateľnému deleniu. Imatinib mezylát sa používa ako účinná látka v cytostatiku Glivec na liečbu napr. chronickej myelocytovej leukémie (CML), gastrointestinálnych nádorov (GIST).Imatinib, 4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -N- [4-methyl-3 - [(4-pyridin-3-yl) pyrimidin-2-ylamino] phenyl] benzamide of formula (I) belongs to the group of protein inhibitors tyrosine kinase. These enzymes are found in some receptors on the surface of cancer cells, including receptors involved in stimulating cells for uncontrolled division. Imatinib mesylate is used as an active ingredient in the cytostatic Glivec for the treatment of e.g. chronic myelocytic leukemia (CML), gastrointestinal tumors (GIST).

Doterajší stav technikvBACKGROUND OF THE INVENTION

Imatinib mezylát je opísaný v patentovom spise EP 0564 409.Imatinib mesylate is disclosed in EP 0564 409.

Rad patentových spisov WO 2005/095379, US 6894051, W02010/014022 uvádza postup pre prípravu ihličkovej α-formy imatinib mezylátu.WO 2005/095379, US 6894051, WO2010 / 014022 discloses a process for the preparation of the needle α-form of imatinib mesylate.

Patentový spis US 6894051 uvádza, že polymorfná modifikácia α-formy imatinib mezylátu existuje v ihličkovom habite. Je uvedené, že ihličkový kryštál polymorfnej a1 formy imatinib mezylátu je hygroskopický, nestály a nevhodný pre farmaceutické operácie napr. mletie, tabletovanie.US 6894051 discloses that polymorphic modification of the α-form of imatinib mesylate exists in needle habit. The needle crystal of the polymorphic α1 form of imatinib mesylate is said to be hygroscopic, unstable and unsuitable for pharmaceutical operations e.g. grinding, tabletting.

Množstvo patentových spisov napr. WO 9903854, 06024863, 06048890, 07023182, 07059963, 11023146 opisuje ďalšie kryštalické modifikácie imatinib mezylátu deklarujúcich ich zvýšenú stabilitu.A number of patents, e.g. WO 9903854, 06024863, 06048890, 07023182, 07059963, 11023146 discloses further crystalline modifications of imatinib mesylate declaring their increased stability.

Patentový spis WO 2006/048890 chráni imatinib mezylát v kryštalickej α-forme v tvare charakterizovanom ako „neihličkový“ a nehygroskopický a spôsob jeho prípravy spočívajúci v sušení roztokov α-formy na filmovej odparke za zníženého tlaku.WO 2006/048890 protects imatinib mesylate in crystalline α-form in a shape characterized as "non-needle" and non-hygroscopic, and a process for preparing it by drying α-form solutions on a film evaporator under reduced pressure.

Patentový spis NZ 548714 chráni prípravu ďalších adičných solí imatinibu ako vínan, jantaran, malonan, hydrochlorid, citran, fumaran, benzenesulfonan a 1,5naftalenedisulfonan.NZ 548714 protects the preparation of additional imatinib addition salts such as tartrate, succinate, malonan, hydrochloride, citrate, fumaran, benzenesulfonan and 1,5-naphthalenedisulfonan.

Patentový spis WO 2009065910 (A2) chráni okrem iných solí imatinib kamfor sulfónan a para-toluén sulfónan a ich formulácie.WO 2009065910 (A2) protects, among other salts, imatinib camphor sulfonate and para-toluene sulfonate and their formulations.

Kokryštály inhibítorov tyrozín kináz, o.i. imatinib mezylátu ako vhodnej formy aktívnych farmaceutických substancii chráni patentový spis CZ-2009-8. Ako kokryštalizačný partner sú uvedené sacharidy, kyselina askorbová, vitamín A a E, guanidín, arginín, histidín, nikotín amid, močovina, tiomočovina. Pre tuhé disperzie sú aplikované surfaktanty, polyméme látky ako PVP, PEG, pektíny a pod.Co-crystals of tyrosine kinase inhibitors, o.i. imatinib mesylate as a suitable form of active pharmaceutical substances is protected by patent CZ-2009-8. As the cocrystallization partner, carbohydrates, ascorbic acid, vitamin A and E, guanidine, arginine, histidine, nicotine amide, urea, thiourea are mentioned. For solid dispersions, surfactants, polymeric substances such as PVP, PEG, pectins and the like are applied.

Je zrejmé, že neexistuje definitívny technologicky reprodukovateľný postup prípravy stabilnej formy adičných solí imatinibu. Farmaceutické kokryštály (kryštalické molekulárne komplexy, supramolekulové adukty) poskytujú alternatívu k modifikácii pevnej fázy účinnej látky.Obviously, there is no definitive technologically reproducible process for preparing a stable form of imatinib addition salts. Pharmaceutical co-crystals (crystalline molecular complexes, supramolecular adducts) provide an alternative to the solid phase modification of the active ingredient.

Kokryštály sú stechiometrické multikomponentné zlúčeniny typu hostiteľ (aktívna molekula, napr. farmakologicky účinná zlúčenina.) : hosť (kokryštalizačný partner, komplexačný partner, inaktívna alebo aktívna látka), tvorené z dvoch alebo viacerých zložiek, ktoré sú v čistom stave pri laboratórnej teplote pevné. Nevykonáva sa zásah do primárnej molekulovej štruktúry účinnej látky, tvoria sa nekovalentné väzby. Pôvodný fyziologický a biochemických účinok a mechanizmus účinku sa nemení. Ako techniky prípravy kokryštálov sa používa spoločná kryštalizácia zložiek (kokryštalizacia) pri stechiometrických pomerov z roztoku. Pri aplikácii metód v tuhej fáze sa používa spoločné mletie niekedy aj s prídavkom rozpúšťadla, spoločná sublimácia.Co-crystals are stoichiometric multicomponent host-type compounds (active molecule, e.g., pharmacologically active compound.): Guest (cocrystallization partner, complexing partner, inactive or active agent), formed from two or more components that are solid at room temperature. There is no interference in the primary molecular structure of the active substance, non-covalent bonds are formed. The original physiological and biochemical effects and mechanism of action remain unchanged. Co-crystallization of the components (co-crystallization) at stoichiometric ratios from solution is used as the co-crystal preparation technique. In solid phase methods, co-milling is sometimes used with the addition of solvent, co-sublimation.

Kokryštály tej istej účinnej látky môžu mať podstatne odlišné vlastnosti (teplota topenia, rozpustnosť, biodostupnosť, chemická stabilita, rýchlosť rozpúšťania, habitus kryštálov a pod.) v závislosti od druhej komponenty (partnera). Prípravu, definíciu a vlastnosti kokryštálov prehľadne uvádzajú Brittain, H.G. (In Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology, 2010, Vol. 35., 373) a Krishnaiah S.R.Y. (J Bioequiv Availab. 2010, 2(2) 28-36). Použitie alternatívnej kokryštalickej formy účinnej látky môže zlepšiť o.i. nízku rozpustnosť a nevyhovujúce fyzikálnochemické vlastnosti. Jedným z motívov prípravy kokryštálov je najmä stabilizácia a zvýšenie rozpustnosti, resp. rýchlosti rozpúšťania účinnej látk; napr. stabilizáciu hygroskopického kamitínu uvádza patentový spis US 2008/234371.Co-crystals of the same active ingredient may have substantially different properties (melting point, solubility, bioavailability, chemical stability, dissolution rate, crystal habitus, etc.) depending on the other component (partner). The preparation, definition and properties of co-crystals are reviewed by Brittain, H.G. (In Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology, 2010, Vol. 35, 373) and Krishnaiah S.R.Y. (J Bioequiv Availab. 2010, 2 (2) 28-36). The use of an alternative co-crystalline form of the active ingredient can improve o.i. low solubility and inadequate physicochemical properties. One of the motives for the preparation of co-crystals is especially stabilization and increase of solubility, respectively. dissolution rates of the active ingredients; e.g. stabilization of hygroscopic carnitine is disclosed in US 2008/234371.

Je zrejmé, že je výhodné získať nové formy účinnej látky s obmenou rozpustnosti, ktorá umožňuje dosiahnuť plazmatické hladiny podľa potreby rýchlejšie alebo pomalšie. Zároveň úprava vlastností umožní špecificky zlepšiť stabilitu produktu a spracovateľnosť pre farmaceutické formulácie do pevných liekových foriem, a to najmä vo forme kapsúl alebo vo forme tabliet.Obviously, it is advantageous to obtain new forms of the active ingredient with a variation in solubility which makes it possible to achieve plasma levels faster or slower as desired. At the same time, the adjustment of the properties makes it possible to specifically improve product stability and processability for pharmaceutical formulations into solid dosage forms, especially in the form of capsules or tablets.

V prípade použitia vyššie molekulových komplexačných činidiel, vzniknutý komplex môže poskytnúť amorfnú formu účinnej látky vo forme tuhej disperzie. Pre takúto formu komplexácie sa s výhodou používajú najmä pektíny, D-tokoferolpolyetylénglykol sukcinát, D-tokoferol palmitát, oligosacharidy a excipienty ako tween 80 a pod.When using higher molecular complexing agents, the resulting complex can provide the amorphous form of the active ingredient in the form of a solid dispersion. Pectins, D-tocopherol polyethylene glycol succinate, D-tocopherol palmitate, oligosaccharides and excipients such as tween 80 and the like are preferably used for such form of complexation.

V prípade použitia kokryštalizačného partnera s biologickým účinkom ich aplikácia tak umožňuje prípravu formy obsahujúcej viacero účinných látok.When using a co-crystallization partner with a biological effect, their application thus enables the preparation of a multi-active form.

Predložený vynález rieši horeuvedené problémy prípravou nových adičných solí imatinibu a kokryštálov adičných solí imatinibu a disperzií adičných solí imatinibu.The present invention solves the above problems by preparing novel imatinib addition salts and co-crystals of imatinib addition salts and imatinib addition salt dispersions.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Vynález rieši vyššie uvedené problémy prípravou nových adičných solí imatinibu a kokryštálov adičných solí imatinibu a disperzií adičných solí imatinibu, pričom:The invention solves the above problems by preparing novel imatinib addition salts and co-crystals of imatinib addition salts and imatinib addition salt dispersions, wherein:

Predmetom tohto vynálezu sú nové adičné soli imatinibu, kokryštály adičných solí imatinibu a disperzie adičných solí imatinibu, ktoré sú podstatne stálejšie oproti známym adičným soliam imatinibu opísaných v patentoch uvedených v časti „Doterajší stav techniky“.The present invention provides novel imatinib addition salts, imatinib addition salt co-crystals, and imatinib addition salt dispersions that are substantially more stable than the known imatinib addition salts described in the patents cited in the "Prior Art" section.

Druhým predmetom tohto vynálezu je spôsob prípravy nových adičných solí imatinibu, ktoré majú výrazne nižší hygroskopický charakter.A second object of the present invention is a process for the preparation of novel imatinib addition salts having a significantly lower hygroscopic character.

Ďalším predmetom tohto vynálezu je spôsob prípravy kokryštálov adičných solí imatinibu, ktoré majú výrazne nižší hygroskopický charakter.It is a further object of the present invention to provide a process for preparing imatinib addition salt co-crystals having a significantly lower hygroscopic character.

Ďalším predmetom vynálezu je poskytnúť formy imatinibu, vhodné pre použitie v pevnej liekovej forme s uvoľňovaním účinnej látky, najmä pre použitie vo forme tabliet.It is a further object of the invention to provide imatinib forms suitable for use in a solid dosage form with the release of the active ingredient, in particular for use in the form of tablets.

Ďalším predmetom vynálezu je použitie kokryštálov adičnej soli imatinibu vhodných pre stabilizáciu adičných solí imatinibu.It is a further object of the invention to use imatinib addition salt co-crystals suitable for stabilizing imatinib addition salts.

Objavenie nových adičných solí imatinibu a kokryštálov adičných solí ako farmaceutický využiteľných foriem poskytuje nové príležitosti na zlepšenie vlastností a účinkov farmaceutických výrobkov. To rozširuje škálu foriem, ktorých formulácie sú k dispozícii pre navrhovanie prípravkov.The discovery of new imatinib addition salts and addition salt co-crystals as pharmaceutically useful forms provides new opportunities for improving the properties and effects of pharmaceutical products. This expands the range of forms whose formulations are available for formulation design.

Podrobný popis vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Predložený vynález sa týka nových adičných solí imatinibu, kokryštálov adičných solí a spôsobu ich prípravy a použitia. Tieto formy majú nižšiu hygroskopicitu a vyššiu stabilitu v porovnaní so známymi formami.The present invention relates to novel imatinib addition salts, addition salt co-crystals and a process for their preparation and use. These forms have lower hygroscopicity and higher stability compared to known forms.

Pôvodcovia tohto vynálezu zistili, že nové adičné solí imatinibu a kokryštály nových adičných soli a prekvapivo aj nové kokryštály známej adičnej soli poskytujú značné výhody. Vykazujú vysokú stabilitu, nízku hygroskopicitu a dobrú spracovateľnosť pre farmaceutické formulácie do pevných liekových foriem, a to najmä vo forme kapsúl alebo vo forme tabliet.The present inventors have found that the novel imatinib addition salts and the co-crystals of the novel addition salts and, surprisingly, the new co-crystals of the known addition salt provide considerable advantages. They exhibit high stability, low hygroscopicity and good processability for pharmaceutical formulations into solid dosage forms, especially in the form of capsules or tablets.

Predložený vynález sa týka nových adičných solí imatinibu a sulfónových kyselín vybraných prednostne zo skupiny kyselín: kyselina 1,2-etándisulfónová, kyselina sulfooctová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, kyselina 1,3-benzéndisulfónová, kyselina 1,2-benzéndisulfónová, kyselina 1,2-dimetyl benzénsulfónová, kyselina 2,5dihydroxybenzénsulfónová, kyselina 3-sulfobenzoová, kyselina 4-sulfobenzoová, kyselina 2-hydroxy-3-sulfobenzoová, kyselina 4-hydroxy-l-naftalénsulfónová, kyselina 2-naftalénsulfónová, kyselina cyklámová ako aj ich kokryštálov a kokryštálov adičnej soli imatinibu a kyseliny metánsulfónovej. Tieto soli sú podstatne lepšie rozpustné a majú nižšiu hygroskopicitu, vyššiu stabilitu a výhodnejšie vlastnosti pri spracovaní vo farmaceutických operáciách v porovnaní so známymi soľami.The present invention relates to novel imatinib and sulfonic acid addition salts selected preferably from the group of acids: 1,2-ethanedisulfonic acid, sulfoacetic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, 1,3-benzenedisulfonic acid, 1,2-benzenedisulfonic acid, 1,2 -dimethyl benzenesulfonic acid, 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid, 3-sulfobenzoic acid, 4-sulfobenzoic acid, 2-hydroxy-3-sulfobenzoic acid, 4-hydroxy-1-naphthalenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, cyclamic acid and their crystals and cocrystals imatinib-methanesulfonic acid addition salt. These salts are substantially better soluble and have lower hygroscopicity, higher stability and more advantageous processing properties in pharmaceutical operations compared to known salts.

Syntéza farmaceutický prijateľnej adičnej soli imatinibu sa vo všeobecnosti vykonáva reakciou imatinibu (ako voľná báza) s roztokom organickej sulíónovej kyseliny v organickom rozpúšťadle alebo vode alebo ich zmesiach.The synthesis of a pharmaceutically acceptable imatinib addition salt is generally carried out by reacting imatinib (as the free base) with a solution of an organic sulfonic acid in an organic solvent or water or mixtures thereof.

Pôvodcovia tohto vynálezu zistili, že najmä adičné soli imatinibu a kyseliny 4sulfobenzoovej a 5-sulfosalicylovej vybrané zo zoznamu kyselín použitých v tomto vynáleze poskytujú značné výhody. Vykazujú nízku hygroskopicitu, dobrú rozpustnosť a technologickú spracovateľnosť ktorá je vhodná pre ich použitie do pevných liekových foriem, a to najmä vo forme kapsúl alebo vo forme tabliet.The present inventors have found that particularly the addition salts of imatinib and 4-sulfobenzoic acid and 5-sulfosalicylic acid selected from the list of acids used in the present invention provide considerable advantages. They exhibit low hygroscopicity, good solubility and technological processability suitable for use in solid dosage forms, especially in the form of capsules or tablets.

Podľa predloženého vynálezu jednou nehygroskopickou adičnou soľou ako bolo uvedené vyššie, je napríklad imatinib 4-sulfobenzoát, pripravený reakciou imatinib ako voľnej bázy (I) s kyselinou 4-sulfobenzoovou v prítomnosti organických rozpúšťadiel alebo vody, alebo ich zmesí. Prednostne sa na prípravu imatinib 4-sulfobenzoátu ako aj na prípravu ostatných, v tomto vynáleze spomínaných solí imatinibu používajú rozpúšťadlá vybrané zo skupiny ako napríklad: metanol, etanol, izopropanol, butanol, etylacetát, etylénglykoldimetyléter, tetrahydrofurán, dioxán, metyltetrahydrofurán, hexán, cyklohexán, acetonitril, dichlórmetán, chloroform, voda a ich zmesi. Z vyššie uvedených rozpúšťadiel sa prednostne používajú rozpúšťadlá vybrané zo skupiny, ktoré sú za podmienok reakcie inertné ako napr. acetón, dioxán, metyletylketón, etylacetát, etylénglykoldimetyléter, tetrahydrofurán, metyltetrahydrofúrán, hexán, heptán, acetonitril, dichlórmetán, chloroform, voda a ich zmesi. Podľa tohto vynálezu, je imatinib schopný tvoriť adičné soli bez nežiaducich vedľajších produktov.According to the present invention, one non-hygroscopic addition salt as mentioned above is, for example, imatinib 4-sulfobenzoate, prepared by reacting imatinib free base (I) with 4-sulfobenzoic acid in the presence of organic solvents or water, or mixtures thereof. Preferably, solvents selected from the group such as: methanol, ethanol, isopropanol, butanol, ethyl acetate, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, methyltetrahydrofuran, hexane, cyclohexane, hexane, cyclohexane, hexane, cyclohexane, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, water and mixtures thereof. Of the solvents mentioned above, solvents selected from the group which are inert under the reaction conditions such as e.g. acetone, dioxane, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, hexane, heptane, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, water and mixtures thereof. According to the invention, imatinib is capable of forming addition salts without undesired by-products.

Je zrejmé že pre chemickú čistotu pripravenej adičnej soli je dôležitý použitý molámy pomer imatinibu a sulfónovej kyseliny, ktorý sa obvykle pohybuje v intervale od 2:1 do 1:1. Vo všeobecnom prípade kyselina disulfónová a imatinib môže poskytovať zmesný produkt s rôznym molámym pomerom kyseliny disulfónovej a imatinibu. Podľa vynálezu sa uprednostňujú definované adičné soli imatinib a sulfonových kyselín, v ktorých molámy pomer imatinibu a disulfónovej kyseliny je 1:1 a 2:1. Pre zjednodušenie kombinácia dvoch molekúl Imatinibu a jednej molekuly disulfónovej kyseliny sa ďalej označí ako adičná soľ 2:1.Obviously, the molar ratio of imatinib to sulfonic acid, which is usually in the range of 2: 1 to 1: 1, is important for the chemical purity of the addition salt prepared. In general, disulfonic acid and imatinib can provide a mixed product with different molar ratios of disulfonic acid and imatinib. According to the invention, defined addition salts of imatinib and sulfonic acids are preferred in which the molar ratios of imatinib to disulfonic acid are 1: 1 and 2: 1. For simplicity, the combination of two Imatinib molecules and one disulfonic acid molecule is hereinafter referred to as a 2: 1 addition salt.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú vynikajúcu rozpustnosť vo vode a stabilitu a je tak možné u nich predpokladať vhodné absorpčné vlastnosti.The compounds of the present invention have excellent water solubility and stability, and thus have suitable absorption properties.

Pre ilustráciu rozpustnosť adičnej soli kyseliny hydroxyetánsulfónovej a imatinibu (soľ I), adičnej soli kyseliny 2,5-dihydroxybenzénsulfónovej a imatinibu (soľ II), kyseliny sulfosalicylovej a imatinibu (soľ III) a kryštalickej α-formy imatinib mezylátu (soľ IV), bola testovaná za podmienok uvedených nižšie (tabuľka č.l). Testy na rozpustnosť boli vykonané štandardným spôsobom bankovou metódou za miešania pri teplote 22 ± 0,5 ° C, v deionizovanej vode resp. pri pH 4,5 (Britton-Robinson pufor). Rozpustnosť imatinib mezylátu bola zvolená ako referenčná hodnota.To illustrate the solubility of hydroxyethane sulfonic acid addition salt and imatinib (salt I), 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid addition salt and imatinib (salt II), sulfosalicylic acid and imatinib (salt III), and the crystalline α-form of imatinib mesylate (salt IV), tested under the conditions below (Table 1). Tests for solubility were carried out in a standard manner by the banking method with stirring at 22 ± 0.5 ° C, in deionized water, respectively. at pH 4.5 (Britton-Robinson buffer). The solubility of imatinib mesylate was chosen as a reference value.

Tabuľka c. 1 Výsledky testov relatívnej rozpustnostiTable c. 1 Relative solubility test results

Zlúčenina compound Rozpustnosť vo vode (%) Solubility in water (%) Rozpustnosť pH 4.5 (%) Solubility pH 4.5 (%) Sol’I Sol' 172.1 172.1 188.5 188.5 Soľ II Salt II 153.3 153.3 212.6 212.6 Soľ III Salt III 111.1 111.1 110.2 110.2 Soľ IV Salt IV 100 100 100 100

Bolo sledované chovanie nových adičných solí imatinibu pri expozícii vodnými parami. Tieto soli boli ponechané v komore (DVS) až do bodu, kedy sa dosiahla rovnováha. V konečnom dôsledku sa potvrdilo, že nové adičné soli sú menej hygroskopické ako imatinib mezylát. Navyše kryštalické hydráty adičných solí imatinibu a kyseliny 4sulfobenzoovej resp. kyseliny sulfosalicylovej majú tiež dobré reologické vlastnosti v dôsledku nízkej hygroskopicity a vhodnej formy pevnej fázy.The behavior of new imatinib addition salts on exposure to water vapor was monitored. These salts were kept in the chamber (DVS) until equilibrium was reached. Ultimately, it was confirmed that the new addition salts were less hygroscopic than imatinib mesylate. In addition, crystalline hydrates of imatinib addition salts of 4-sulfobenzoic acid and 4-sulfobenzoic acid, respectively. Sulfosalicylic acids also have good rheological properties due to low hygroscopicity and a suitable solid phase form.

Môžeme konštatovať, že nové pripravené adičné solí sú stabilnejšie pri vyšších hodnotách relatívnej vlhkosti pri porovnaní so známym mezylátom, ktorý mal tendenciu k roztečeniu (skvapalneniu) pri vyšších hodnotách r.v.It can be stated that the new prepared addition salts are more stable at higher relative humidity values compared to the known mesylate, which tended to flow (liquefaction) at higher r.v.

Podľa tohto vynálezu vyššie uvedené nové adičné soli môžu byť nesolvatované alebo môžu tvoriť solváty, napríklad hydráty. Počet molekúl vody nie je obmedzený, napríklad 0,5 molekuly, 1 molekula alebo 2 molekuly. Okrem iného tieto soli tvoria aj nestechiometrické hydráty.According to the invention, the above-mentioned novel addition salts may be unsolvated or may form solvates, for example hydrates. The number of water molecules is not limited, for example 0.5 molecules, 1 molecule or 2 molecules. These salts also form non-stoichiometric hydrates.

Nižšia hygroskopicita hydrátov nových solí je výhodou pre ich spracovanie a skladovanie v kryštalickej forme. Jedna z výhod nových adičných solí je predovšetkým ich kompaktnej šia forma kryštálu, výsledkom čoho sú podstatne lepšie reologické vlastnosti. Preto, so zreteľom k uvedeným zisteniam, môžeme konštatovať, že adičné soli imatinibu, prezentované v tomto vynáleze, majú prinajmenšom lepšie vlastnosti, čo sa týka ich hygroskopickosti a rozpustnosti. Podľa tohto vynálezu adičné soli imatinibu nezahrňujú len kryštalické formy ale môžu byť aj vo forme amorfných solí.The lower hygroscopicity of the hydrates of the novel salts is advantageous for their processing and storage in crystalline form. One of the advantages of the new addition salts is, in particular, their more compact crystal form, which results in substantially better rheological properties. Therefore, in view of the above findings, it can be concluded that the imatinib addition salts presented in the present invention have at least better properties in terms of hygroscopicity and solubility. According to the invention, imatinib addition salts not only include crystalline forms but can also be in the form of amorphous salts.

Predmetom vynálezu sú kokryštály a tuhé disperzie adičných soli imatinibu. Optimalizáciu fyzikálnochemických vlastností nových adičných solí ako aj známeho imatinib mezylátu predstavuje príprava ich kokryštálov s vybranými kokryštalizačnými partnermi. Predložený vynález sa teda týka aj kokryštálov a tuhých disperzii adičných soli imatinibu a spôsobu ich prípravy a použitia.The present invention provides co-crystals and solid dispersions of imatinib addition salts. The optimization of the physico-chemical properties of the novel addition salts as well as the known imatinib mesylate is represented by the preparation of their co-crystals with selected co-crystallization partners. Thus, the present invention also relates to co-crystals and solid dispersions of imatinib addition salts and to a process for their preparation and use.

Kokryštály adičných soli imatinibu podľa vynálezu sú kryštalické látky pozostávajúce najmenej z dvoch neidentických tuhých látok všeobecne v stechiometrickom pomere.The imatinib addition salt co-crystals of the invention are crystalline materials consisting of at least two non-identical solids generally in a stoichiometric ratio.

Kokryštály môžu tiež zahrnovať jednu alebo viac molekúl solventu alebo vody v kryštalickej mriežke.The co-crystals may also include one or more solvent or water molecules in the crystalline lattice.

Bolo zistené, že keď adičná soľ imatinibu a vybraný kokryštalizačný partner tvoria kokryštál tento má nové neočakávané vlastnosti. Tieto nové formy majú zmenenú rozpustnosť a zvýšenú stabilitu v porovnaní s pôvodnou formou adičných solí imatinibu, bez ohľadu na to, či táto bola vo forme soli, hydrátu alebo solvátu. Zmeny sa ďalej prejavujú v novej morfológii alebo habite. Napríklad kokryštalická forma adičných soli imatinibu je výhodná, ak molekula adičnej soli imatinibu je menej rozpustná vo vode, napr. imatinib napsylát. Naopak ďalšiu výhodu poskytuje kokryštál v prípade kombinácie adičných soli imatinibu a vo vode málo rozpustných kokryštalizačných partnerov, napr. 5-fluoro-2'-deoxyuridin, 5-fluorouracil.It has been found that when the imatinib addition salt and the selected co-crystallization partner form a co-crystal this has new unexpected properties. These new forms have altered solubility and increased stability when compared to the original form of imatinib addition salts, regardless of whether it was in the form of a salt, hydrate or solvate. Changes also manifest themselves in new morphology or habit. For example, the co-crystalline form of the imatinib addition salt is preferred if the imatinib addition salt molecule is less soluble in water, e.g. imatinib napsylate. Conversely, a further advantage is provided by the co-crystal in the case of a combination of imatinib addition salts and water-insoluble co-crystallization partners, e.g. 5-fluoro-2'-deoxyuridine, 5-fluorouracil.

Osobitne výhodné je, že tvorbou kokryštálov dochádza k stabilizácii imatinib mezylátu tzv. kryštalickej α-formy s ihlicovým habitom. Chemická stabilita kokryštálov adičných solí imatinibu bola porovnávaná s nemodifikovanou α-formou imatinib mezylátu s ihlicovým habitom v stresových podmienkach a pri expozícii vodných pár a potvrdená analýzou HPLC (J. Chromatography, A, 2004, 243.). Zistilo sa, že kokryštály adičných solí imatinibu v sledovaných podmienkach vykazujú zvýšenú stabilitu. Jedna z výhod nových kokryštalických foriem adičných solí je predovšetkým ich kompaktnejšia forma a veľkosť kryštálu, výsledkom čoho sú podstatne lepšie reologické vlastnosti. Uvedené dokumentuje porovnanie veľkosti kryštálov z fotografii z polarizačného mikroskopu (Nikon Eclipse LV ÍOOPOL) vybraných kokryštálov a prípadne odpovedajúcich kokryštalizačných partnerov pri 400 násobnom zväčšení.It is particularly advantageous that the formation of co-crystals stabilizes imatinib mesylate, so-called. crystalline α-form with needle habit. The chemical stability of imatinib addition salt co-crystals was compared to the unmodified α-form of imatinib mesylate with acicular habitus under stress and water vapor exposure and confirmed by HPLC analysis (J. Chromatography, A, 2004, 243.). Co-crystals of imatinib addition salts were found to exhibit enhanced stability under the conditions of interest. One of the advantages of the new cocrystalline addition salt forms is, in particular, their more compact form and crystal size, resulting in substantially better rheological properties. The above documents a comparison of crystal size from a polarizing microscope photograph (Nikon Eclipse LV IPOPOL) of selected co-crystals and possibly corresponding co-crystallization partners at 400X magnification.

Testy DVS sa uskutočnili so systémom DVS-1, s20-40mg kokry stálu pri teplote 2223°C, prietok dusíku lOOml/min, arel. vlhkosť 30-95 % a následne 0 %. Pripravené kokryštály adičných solí imatinibu vykazujú nízku alebo prakticky žiadnu hydratáciu pri meraní sorpčnej izotermy vody.DVS assays were performed with a DVS-1 system, with 20-40mg of cocci stable at 2223 ° C, a nitrogen flow rate of 100ml / min, arel. humidity 30-95% followed by 0%. The prepared co-crystals of imatinib addition salts show little or no hydration when measured by the water sorption isotherm.

Graf č.l. ilustruje situáciu pre vybrané kokryštály imatinib mezylátu a kokryštalizačných partnerov. Pri meraní sorpcie a desorpcie nebola pozorovaná žiadna hysterézia, a odpovedajúce kokryštály sú ešte menej hygroskopické ako vstupné sulfónové soli (2.2% vody medzi 30-85% rel. vlhkosti). Fyzikálno-chemické vlastnosti kokryštálov adičných soli sulfónových kyselín a imatinibu podľa vynálezu umožňujú skladovanie pri obvyklých podmienkach bez zvláštnych opatrení z hľadiska teplotného a vlhkostného režimu.Graph no. illustrates the situation for selected co-crystals of imatinib mesylate and co-crystallization partners. No hysteresis was observed in the sorption and desorption measurements, and the corresponding co-crystals are even less hygroscopic than the sulfonic acid input (2.2% water between 30-85% rel. Humidity). The physico-chemical properties of the sulfonic acid addition salt and imatinib co-crystals of the invention allow storage under normal conditions without special precautions in terms of temperature and humidity.

Pôvodcovia tohto vynálezu zistili, že nové kokryštály adičných soli imatinibu opísané v tomto vynáleze poskytujú značné výhody. Vykazujú nízku hygroskopicitu a dobrú spracovateľnosť pre farmaceutické formulácie do pevných liekových foriem, a to najmä vo forme kapsúl alebo vo forme tabliet.The present inventors have found that the novel imatinib addition salt co-crystals described herein provide considerable advantages. They exhibit low hygroscopicity and good processability for pharmaceutical formulations into solid dosage forms, especially in the form of capsules or tablets.

Postup prípravy podľa vynálezu je charakterizovaný:The preparation process according to the invention is characterized by:

a) rozpustením adičných soli imatinibu v rozpúšťadle a zahrievaním pri definovanej teplotea) dissolving the imatinib addition salts in a solvent and heating at a defined temperature

b) pridaním stechiometrického množstva hosťovskej molekuly (kokryštalizačný partner) a zahrievaním pri definovanej teplote do vytvorenia roztokub) adding a stoichiometric amount of the host molecule (cocrystallization partner) and heating at a defined temperature to form a solution

c) ochladením zmesi a izoláciou kokryštalickej formy a príležitostnec) cooling the mixture and isolating the co-crystalline form and occasionally

d) mikronizáciou kryštálov na požadovanú veľkosťd) micronizing the crystals to the desired size

Podľa predloženého vynálezu sa v kroku (a) na prípravu roztoku používajú rozpúšťadlá vybrané zo skupiny hexán, toluén, acetonitril, dimetylformamid, alkoholy Ci až C5, kyselina octová, tetrahydrofurán, ketóny C3 až Cô, dietylenglykol, etoxyetanol, etyl laktát a voda alebo ich zmesi. V kroku (a) sa používa teplota 40 až 160 °C, s výhodou teplota varu rozpúšťadla.According to the present invention, in step (a), solvents selected from the group of hexane, toluene, acetonitrile, dimethylformamide, alcohols C 1 to C 5, acetic acid, tetrahydrofuran, ketones C 3 to C 6, diethylene glycol, ethoxyethanol, ethyl lactate and water or their are used mixture. In step (a), a temperature of 40 to 160 ° C, preferably the boiling point of the solvent, is used.

Je zrejmé, že veľké množstvo ďalšieho rozpúšťadla môže viesť k vylúčeniu látky v olejovitej forme. Je preto výhodné pridávať ho za stáleho miešania. Naopak, v niektorých prípadoch môže viesť veľké množstvo rozpúšťadla k zriedenému roztoku, z ktorého kryštalizuje produkt až po dlhom čase resp. až po čiastočnom zakoncentrovaní. Je zrejmé, že je možné pridávať aj jednotlivé zložky rozpustené v rozdielnych rozpúšťadlách. V kroku (b) sa používa teplota 40 až 140°C, s výhodou teplota varu reakčnej zmesi. V kroku (c) sa ochladí kryštalizačná zmes na teplotu 0°C až 40°C, s výhodou na teplotu 10°C až 20°C.It is understood that a large amount of additional solvent may result in the exclusion of the substance in oily form. It is therefore preferred to add it while stirring. Conversely, in some cases, a large amount of solvent may lead to a dilute solution from which the product crystallizes only after a long time, respectively. up to partial concentration. It will be appreciated that it is also possible to add the individual components dissolved in different solvents. In step (b), a temperature of 40 to 140 ° C, preferably the boiling point of the reaction mixture, is used. In step (c), the crystallization mixture is cooled to a temperature of 0 ° C to 40 ° C, preferably to a temperature of 10 ° C to 20 ° C.

Izolácia v kroku (c) sa uskutoční filtráciou, s výhodou za zníženého tlaku, alebo odstredemm. Filtračný koláč je možné premývať rozpúšťadlom inertným za podmienok izolácie, ako sú étery C4 až Q, alebo estery ako etylacetát. Použitý molámy pomer aktívnej komponenty a kokryštalizačného partnera je 1:1, i keď v niektorých prípadoch je možné získať kokryštály v závislosti od podmienok prípravy aj s iným pomerom komponent, napr. 1:2,1:3 alebo 2:1, 3:1.The isolation in step (c) is carried out by filtration, preferably under reduced pressure, or by centrifugation. The filter cake may be washed with a solvent inert under isolation conditions such as ethers C4 to Q or esters such as ethyl acetate. The molar ratio of active component to co-crystallization partner used is 1: 1, although in some cases co-crystals can also be obtained with a different component ratio, depending on the preparation conditions, e.g. 1: 2.1: 3 or 2: 1, 3: 1.

Alternatívne je možné zlúčeniny podľa vynálezu pripraviť:Alternatively, the compounds of the invention may be prepared by:

a) zmiešaním stechiometrického množstva adičných soli imatinibu a kokryštalizačného partnera amixing the stoichiometric amounts of imatinib addition salt and co - crystallization partner; and

b) príležitostne prídavkom malého množstva rozpúšťadla a spoločným mletím tuhej fázy do vytvorenia kokryštálub) occasionally by adding a small amount of solvent and co-milling the solid phase to form a co-crystal

c) a izoláciou kokryštalickej formyc) and isolating the cocrystalline form

Ako rozpúšťadlo pre urýchlenie prípravy kokryštálov sa použije hexán, toluén, acetonitril, dimetylformamid, alkoholy Cj až C5, kyselina octová, tetrahydrofurán, ketóny C3 až Cô, dietylenglykol, etoxyetanol, etyl laktát a voda alebo ich zmesi.Hexane, toluene, acetonitrile, dimethylformamide, alcohols C 1 to C 5, acetic acid, tetrahydrofuran, ketones C 3 to C 6, diethylene glycol, ethoxyethanol, ethyl lactate and water or mixtures thereof are used as a solvent to accelerate the preparation of the co-crystals.

Prednostne je kokryštalizačný partner vybraný zo skupiny látok uvedenej v zozname GRAS alebo EAFUS alebo s výhodou z látok už aplikovaných ako nutraceutiká alebo liečivá. Napr. kokryštalizačný partner môže byť amín, amid, sulfonamid, karboxylová kyselina, kyselina sulfonová, heterocyklická zlúčenina, fenol alebo polyfenol. Ako komplexačný partner sú vybrané kyselina chlorogenová, kyselina kávová, kyselina 1,3,5-benzéntrikarboxylová, kyselina 3,4-dihydroxybenzoová, L-kamitín, kyselina listová, kyselina izoaskorbová, #f4ý-acetylcytozín, 5-fluorocytozín, 5-fluorouracil, 5chlorouracil, kyselina kamfor-10-sulfónová, hydroxymočovina, kyselina 3-oxo-4,7,7trimetyl-2-oxabicyklo[2.2.1]heptán-l-karboxylová, aloxán, kyselina (£)-l-propén-l,2,3trikarboxylová, trehalóza, glutatión, kyselina orotová, taurín, kyselina glukuronová, 1,1dioxo-l,2-benzothiazol-3-one, hydrochlorotiazid, donepezil, acetamidín, kyselina salicylová, L-arginín, dakarbazin, kurkumín, kyselina acetylsalicylová, L-cysteín, kvercetín, epigallokatechín galát, lenalidomid, pemetrexed, D-tokoferol sukcinát, Dtokoferolpolyetylénglykol sukcinát, D-tokoferol palmitát, D-tokoferolpolyetylénglykol palmitát, D-tokoferol polyetylénglykol sebakát, koenzým Q10, kyselina 2,5dihydroxybenzén sulfonová, O-acetylsalicylamid, karsalam, cinnamamid, pyroxikam, keratín. Je zrejmé, že ak je to možné, uvedené látky môžu byť aj vo forme farmaceutický akceptovateľných solí ako napr. hydrochloridy, hydrogensulfáty alebo soli alkalických kovov alebo alkalických zemín. Nasledujúca tabuľka č.2 uvádza reprezentatívnu kombináciu adičných soli imatinibu a kokryštalizačných partnerov.Preferably, the co-crystallization partner is selected from the group of GRAS or EAFUS listed substances or preferably from substances already applied as nutraceuticals or drugs. E.g. the co-crystallization partner may be an amine, amide, sulfonamide, carboxylic acid, sulfonic acid, heterocyclic compound, phenol or polyphenol. Chlorogenic acid, caffeic acid, 1,3,5-benzenetricarboxylic acid, 3,4-dihydroxybenzoic acid, L-carnitine, folic acid, isoascorbic acid, # 6 -acetylcytosine, 5-fluorocytosine, 5-fluorouracil, 5-chlorouracil, camphor-10-sulfonic acid, hydroxyurea, 3-oxo-4,7,7-trimethyl-2-oxabicyclo [2.2.1] heptane-1-carboxylic acid, alloxane, (E) -1-propene-1,2 , 3-tricarboxylic, trehalose, glutathione, orotic acid, taurine, glucuronic acid, 1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one, hydrochlorothiazide, donepezil, acetamidine, salicylic acid, L-arginine, dacarbazine, curcumin, acetylsalicylic acid, L -cysteine, quercetin, epigallocatechin gallate, lenalidomide, pemetrexed, D-tocopherol succinate, Dtocopherolpolyethylene glycol succinate, D-tocopherol palmitate, D-tocopherolpolyethylene glycol palmitate, D-tocopherol acetic acid, polyethylene glycol dihydroxybenzene, polyethylene glycol dihydroxybenzene, poly (ethylene glycol), cylamide, karsalam, cinnamamide, pyroxicam, keratin. It will be understood that, where possible, the compounds may also be in the form of pharmaceutically acceptable salts such as e.g. hydrochlorides, hydrogen sulphates or salts of alkali metals or alkaline earths. The following Table 2 shows a representative combination of imatinib addition salts and co-crystallization partners.

Tabuľka č.2Table 2

Adičná soľ Addition salt Kokryštalizačný partner Co-crystallization partner Imatinib mezylát Imatinib mesylate kyselina chlorogenová, chlorogenic acid, kyselina kávová, coffee acid, kyselina 1,3,5-benzéntrikarboxylová, 1,3,5-benzenetricarboxylic acid, kyselina 3,4-dihydroxybenzoová, 3,4-dihydroxybenzoic acid, L-kamitín, L-carnitine, kyselina listová, folic acid, kyselina izoaskorbová, isoascorbic acid, Af^-acetylcytozín, N ^ -acetylcytozín, 5-fluorocytozín, 5-fluorocytosine, 5-fluorouracil, 5-fluorouracil, 5-chlorouracil, 5-chlorouracil, kyselina kanafor-10-sulfónová, Canaphor-10-sulfonic acid hydroxymočovina, hydroxyurea, kyselina 3-oxo-4,7,7-trimetyl-2- oxabicyklo [2.2.1 ]heptán-1 -karboxylová, 3-oxo-4,7,7-trimethyl-2- oxabicyclo [2.2.1] heptane-1-carboxylic acid, aloxán monohydrát, alloxane monohydrate, kyselina (E)-1 -propén-1,2,3- trikarboxylová, (E) -1-propene-1,2,3- tricarboxylic trehalóza dihydrát, trehalose dihydrate, glutatión, glutathione, kyselina orotová, orotic acid, taurín, taurine, kyselina glukuronová, glucuronic acid, 1,1 -dioxo-1,2-benzothiazol-3-one, 1,1-dioxo-1,2-benzothiazole-3-one, hydrochlorotiazid, hydrochlorothiazide donepezil hydrochlorid, donepezil hydrochloride, acetamidín hydrochlorid, acetamidine hydrochloride, kyselina salicylová, salicylic acid, L-arginín, L-arginine, dakarbazin, dacarbazine,

kurkumín, curcumin, kyselina acetylsalicylová, acetylsalicylic acid, L-cysteín, L-cysteine, kvercetín, quercetin, epigallokatechín galát epigallocatechin gallate (9-acetylsalicylamid, (9-acetylsalicylamid, carsalam, CarSale. cinnamamide, Cinnamamide. pyroxicam, pyroxicam. kreatín monohydrát creatine monohydrate Imatinib salicylsulfonát Imatinib salicylsulfonate hydroxymočovina hydroxyurea 5-fluorouracil, 5-fluorouracil, Af4)-acetylcytozín, AF4) -acetylcytozín. L-cysteín, L-cysteine, Imatinib 2,5-dihydroxybenzén sulfonát Imatinib 2,5-dihydroxybenzene sulfonate hydroxymočovina hydroxyurea 5-fluorouracil, 5-fluorouracil, A(4)-acetylcytozín, And (4) -acetylcytozín. L-cysteín, L-cysteine,

Podľa ďalšieho bodu, sú uvedené kompozície zahŕňajúce nové adičné soli sulfónových kyselín aimatinibu, akokryštály adičných solí imatinibu pre ilustráciu opísané v príklade vynálezu. Spôsob ich prípravy podľa tohto vynálezu závisí od zručnosti osôb majúcich príslušnú kvalifikáciu v danej oblasti. Adičné soli a ich kokryštály podľa uvedeného vynálezu sa môžu výhodne zapracovať do farmaceutických prostriedkov. V tomto prípade sa hlavná aktívna zložka použije v kombinácii s niektorými prvkami, ako sú spojivá, plnivá, riedidlá, disintegranty, mazivá a náterové hmoty podľa požadovaného podania. Uprednostňujú sa pevné perorálne liekové formy, napríklad tvrdé želatínové kapsuly a tablety. V prípravkoch podľa tohto vynálezu sa množstvo soli resp. kokryštálu pohybuje v rozpätí od 2% do 75%, najvýhodnejšie 4% až 25% hmotnosti.According to a further point, compositions comprising the novel sulfonic acid addition salts of aimatinib, acrylic acid addition salts of imatinib are illustrated by way of illustration in the example. The method of preparation according to the invention depends on the skill of the person skilled in the art. The addition salts and their co-crystals of the present invention can advantageously be incorporated into pharmaceutical compositions. In this case, the principal active ingredient is used in combination with certain elements such as binders, fillers, diluents, disintegrants, lubricants and paints, as desired. Solid oral dosage forms, such as hard gelatin capsules and tablets, are preferred. In the compositions of the present invention, the amount of salt, respectively, is used. the co-crystal ranges from 2% to 75%, most preferably 4% to 25% by weight.

Riedidlá, ktoré môžu byť začlenené podľa uvedeného vynálezu sú prednostne vybrané zo skupiny prírodných alebo umelých uhľohydrátov, ako je napríklad laktóza, sacharóza, fruktóza, glukóza, škroby, sorbitol a mikrokryštalická celulóza. Zo spojív sú prednostne vybrané škroby, cukry, celulóza a jej deriváty, želatína a polyvinylpyrolidón. Škrob a mikro-kryštalická celulóza majú prednosť v použití ako dobré disintegranty. Preferuje sa najmä Avicel (TM), typ komerčnej mikro-kryštalickej celulózy.The diluents that may be included in the present invention are preferably selected from the group of natural or artificial carbohydrates such as lactose, sucrose, fructose, glucose, starches, sorbitol and microcrystalline cellulose. Preferred binders are starches, sugars, cellulose and derivatives thereof, gelatin and polyvinylpyrrolidone. Starch and microcrystalline cellulose are preferred in use as good disintegrants. Particularly preferred is Avicel (TM), a type of commercial microcrystalline cellulose.

Je zrejmé, že pre aplikácii excipientov ako inositol, trehalóza alebo oligosacharidov ako maltóza alebo vysokopolymémych materiálov ako napr. tokoferolpolyetylénglykol jantaranu je možné v závislosti od ich pomeru získať tuhé disperzie adičných solí imatinibu a využiť kombinácie komponent. Tak napr. možno kombinovať adičnú soľ imatinibu, kokryštalizačného partnera a excipientu.It will be appreciated that for the application of excipients such as inositol, trehalose or oligosaccharides such as maltose or high polymeric materials such as e.g. tocopherol polyethylene glycol succinate, depending on their ratio, solid dispersions of imatinib addition salts can be obtained and combinations of components can be utilized. So eg. Imatinib addition salt, co-crystallization partner and excipient may be combined.

Mazivá použité pre pevné liekové formy sú vybrané zo skupiny pozostávajúce z mastenca, oxidu kremičitého, magnéziumstearátu, glidantu, aerosólu, kyseliny stearovej a stearínu. Obzvlášť sa uprednostňuje stearát horečnatý.Lubricants used for solid dosage forms are selected from the group consisting of talc, silica, magnesium stearate, glidant, aerosol, stearic acid and stearin. Magnesium stearate is particularly preferred.

Prehľad obrázkov na výkresochBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

Graf. 1Graf. 1

Adsorpčné izotermy kokryštálov imatinib mezylátu a kokryštalizačných partnerov (v zostupnom poradí): kvercetín (horná čiara), kokryštál imatinib mezylát-kvercetín (1:1), hydroxymočovina, kokryštál imatinib mezylát-hydroxymočovina (1:1), (spodná čiara).Adsorption isotherms of co-crystals of imatinib mesylate and co-crystallization partners (in descending order): quercetin (upper line), co-crystal of imatinib mesylate-quercetin (1: 1), hydroxyurea, co-crystal of imatinib mesylate-hydroxyurea (1: 1), (lower).

Obrázky č.la až lo sú Fourierove transformačné infračervené spektrá FTIR adičných solí imatinibu asulfonových kyselín a kokryštálov meraných na prístroji Spektrometer Nicolet, Impact 410. Na meranie bola použitá ATR meracia technika, program Omnic verzia 5.2.Figures 1a to 1o are Fourier transform infrared spectra of FTIR addition salts of imatinib asulfonic acid and co-crystals measured on a Spectrometer Nicolet, Impact 410. ATR measurement technique, Omnic program version 5.2 was used.

Obrázok laFigure la

FT IR spektrum v oblasti βόΟΟ-ΪΟΟαη'¹, adičná soľ imatinibu a kyseliny naftalén sulfónovej.FT IR spectrum in the βόΟΟ-ΪΟΟαη ' ^{1 region} , addition salt of imatinib and naphthalene sulfonic acid.

Obrázok lbFigure 1b

FT IR spektrum v oblasti 2000-700cm'¹, adičná soľ imatinibu a kyseliny 4sulfobenzoovej.FT IR spectrum in the range 2000-700cm ^-1 , imatinib-4-sulfobenzoic acid addition salt.

Obrázok lcFigure lc

FT IR spektrum v oblasti 2000-700cm'¹, adičná soľ imatinibu a kyseliny 2,5-dihydroxy sulfónovejFT IR spectrum in the range 2000-700cm ^-1 , imatinib-2,5-dihydroxy sulfonic acid addition salt

Obrázok ldFigure ld

FT IR spektrum v oblasti 2000-700cm'¹, adičná soľ imatinibu a kyseliny etán disulfónovej (2:1)FT IR spectrum in the range 2000-700cm ^-1 , imatinib addition salt of ethane disulfonic acid (2: 1)

Obrázok leImage le

FT IR spektrum, kokryštál imatinib mezylát-kyselina kávová (1:1), horná línia, mechanická zmes imatinib mezylát-kyselina kávová (1:1), dolná línia Obrázok lfFT IR spectrum, imatinib mesylate-coffee acid (1: 1) co-crystal, upper line, imatinib mesylate-coffee acid (1: 1) mechanical mixture, lower line Figure 1f

FT IR spektrum, kokryštál imatinib mezylát-chloro uracil (1:2), horná línia, mechanická zmes imatinib mezylát-chloro uracil (1:2), dolná línia Obrázok lgFT IR spectrum, imatinib mesylate-chloro uracil (1: 2) co-crystal, upper line, imatinib mesylate-chloro uracil (1: 2) mechanical mixture, lower line Figure 1g

FT IR spektrum, kokryštál imatinib mezylát-cystein (1:2), horná línia, mechanická zmes imatinib mezylát-cystein (1:2), dolná línia Obrázok lhFT IR spectrum, imatinib mesylate-cysteine (1: 2) co-crystal, upper line, imatinib mesylate-cysteine (1: 2) mechanical mixture, lower line Figure 1h

FT IR spektrum, kokryštál imatinib mezylát-kyselina listová (1:1), horná línia, mechanická zmes imatinib mezylát- kyselina listová (1:1), dolná línia Obrázok IchFT IR spectrum, imatinib mesylate-folic acid co-crystal (1: 1), upper line, mechanical mixture of imatinib mesylate-folic acid (1: 1), lower line Figure Ich

FT IR spektrum, kokryštál imatinib mezylát-5-fluorouracil (1:2), horná línia, mechanická zmes imatinib mezylát-5-fluorouracil (1:2), dolná línia Obrázok liFT IR spectrum, co-crystal imatinib mesylate-5-fluorouracil (1: 2), upper line, mechanical mixture imatinib mesylate-5-fluorouracil (1: 2), lower line Figure li

FT IR spektrum, kokryštál imatinib mezylát-hydroxymočovina (2:1), horná línia, mechanická zmes imatinib mezylát- hydroxymočovina (2:1), dolná línia Obrázok ljFT IR spectrum, imatinib mesylate-hydroxyurea (2: 1) co-crystal, upper line, imatinib mesylate-hydroxyurea (2: 1) mechanical mixture, lower line Figure 1j

FT IR spektrum, kokryštál imatinib mezylát-kvercetín (1:1), horná línia, mechanická zmes imatinib mezylát-kvercetín (1:1), dolná línia Obrázok lkFT IR spectrum, imatinib mesylate-quercetin (1: 1) co-crystal, upper line, imatinib mesylate-quercetin (1: 1) mechanical mixture, lower line Figure 1k

FT IR spektrum, kokryštál imatinib mezylát-acetamidín hydrochlorid (1:2), horná línia, mechanická zmes imatinib mezylát- acetamidín hydrochlorid (1:2), dolná línia Obrázok 11FT IR spectrum, imatinib mesylate-acetamidine hydrochloride (1: 2) co-crystal, top line, imatinib mesylate-acetamidine hydrochloride (1: 2) mechanical mixture, bottom line Figure 11

FT IR spektrum, kokryštál imatinib mezylát-kurkumin (1:1), horná línia, mechanická zmes imatinib mezylát- kurkumin (1:1), dolná línia Obrázok lmFT IR spectrum, imatinib mesylate-curcumin co-crystal (1: 1), upper line, mechanical mixture imatinib mesylate-curcumin (1: 1), lower line Figure lm

FT IR spektrum, kokryštál imatinib mezylát-donepezil hydrochlorid (1:1), horná línia, mechanická zmes imatinib mezylát- donepezil hydrochlorid (1:1), dolná línia Obrázok lnFT IR spectrum, imatinib mesylate-donepezil hydrochloride (1: 1) co-crystal, upper line, imatinib mesylate-donepezil hydrochloride (1: 1) mechanical mixture, lower line Figure 1n

FT IR spektrum, kokryštál imatinib mezylát-dakarbazin (1:1), horná línia, mechanická zmes imatinib mezylát- dakarbazin (1:1), dolná línia Obrázok loFT IR spectrum, imatinib mesylate-dacarbazine (1: 1) co-crystal, upper line, imatinib mesylate-dacarbazine (1: 1) mechanical mixture, lower line Figure lo

FT IR spektrum, kokryštál imatinib mezylát-5-fluorouracil (1:1), horná línia, mechanická zmes imatinib mezylát- 5-fluorouracil (1:1), dolná líniaFT IR spectrum, co-crystal imatinib mesylate-5-fluorouracil (1: 1), upper line, mechanical mixture imatinib mesylate-5-fluorouracil (1: 1), lower line

Obrázok č.2 je ilustratívny difŕaktogram (XRPD-rôntgenová prášková difrakcia) pre vybrané adičné soli. Meranie sa robilo na prístroji práškový difraktometer Phillips PW3040/60 X'Pert PRO diffractometer, CuKa radiácia 1,541874 L.Figure 2 is an illustrative diffraction pattern (XRPD-X-ray powder diffraction) for selected addition salts. The measurement was performed on a Phillips PW3040 / 60 X'Pert PRO diffractometer powder diffractometer, CuKa radiation 1.541874 L.

XRPD pre adičné soli imatinibu s:XRPD for imatinib addition salts with:

kyselinou sulfosalicylovou polymorf II {horná línia), kyselinou xylén sulfónovou, kyselinou 1,3 benzéndisulfónovou, (1:1) kyselinou 3-sulfobenzoovou, kyselinou 4-sulfobenzoovou, kyselinou 2,5-dihydroxybenzénsulfónovou, kyselinou naftalén sulfónovou, kyselinou 1,2-etán-disulfónovou polymorf II, (2:1) kyselinou sulfooctovou {dolná línia).sulfosalicylic acid polymorph II (upper line), xylene sulfonic acid, 1,3 benzenedisulfonic acid, (1: 1) 3-sulfobenzoic acid, 4-sulfobenzoic acid, 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid, naphthalene sulfonic acid, 1,2- ethane-disulfonic polymorph II, (2: 1) sulfoacetic acid (lower line).

Obrázky č.3a až 3g uvádzajú záznamy získané diferenčnou kompenzačnou kalorimetriou (DSC) pre adičné solí imatinibu a sulfonových kyselín a ich kokryštály. DSC merania sa uskutočnili za použitia prístroja: Perkin-Elmer DSC-7 (Perkin-Elmer, USA) so softwarom Pyris. Teplotná škála bola kalibrovaná za použitia In, Sn a Zn. Entalpická škála bola kalibrovaná na entalpiu topenia In. Vzorky o hmotnosti 3-4 mg sa umiestnili v štandardnej zalisovanej hliníkovej miske, ako očistný plyn sa použil dusík. Na záznamoch sú endotermické piky orientované nahor. Horná línia prináleží kokryštalizačnému partnerovi, stredná línia prináleží imatinib mezylátu. Záznamy sú korigované na základnú líniu. Rýchlosť ohrevu bola 10 °C/min, v teplotnom rozsahu oFigures 3a to 3g show the records obtained by differential compensation calorimetry (DSC) for the imatinib and sulfonic acid addition salts and their co-crystals. DSC measurements were performed using a Perkin-Elmer DSC-7 instrument (Perkin-Elmer, USA) with Pyris software. The temperature scale was calibrated using In, Sn and Zn. The enthalpy scale was calibrated for the enthalpy of melting In. The 3-4 mg samples were placed in a standard molded aluminum dish using nitrogen as the purge gas. Endothermic peaks are upward on the recordings. The upper line belongs to the co-crystallization partner, the middle line belongs to imatinib mesylate. Records are corrected to baseline. The heating rate was 10 ° C / min, in the temperature range o

100-250 C. Látky holi charakterizované elementárnou analýzou a čistota overená HPLC.100-250 C. Holi substances characterized by elemental analysis and purity by HPLC.

Obrázok č. 3aPicture no. 3a

DSC záznam, kokryštál imatinib mezylát-glutatión (1:1), (spodná línia)DSC record, imatinib mesylate-glutathione co-crystal (1: 1), (bottom line)

Obrázok č. 3bPicture no. 3b

DSC záznam, kokryštál imatinib mezylát-5-fluorouracil (1:2), (spodná línia)DSC record, co-crystal of imatinib mesylate-5-fluorouracil (1: 2), (bottom line)

Obrázok č. 3cPicture no. 3c

DSC záznam, kokryštál imatinib mezylát-kvercetín (1:1), (spodná línia)DSC record, imatinib mesylate-quercetin co-crystal (1: 1), (bottom line)

Obrázok č. 3dPicture no. 3d

DSC záznam, kokryštál imatinib mezylát-hydroxymočovina (1:2), (spodná línia) Obrázok č. 3 eDSC record, imatinib mesylate-hydroxyurea cocrystal (1: 2), (bottom line) Figure no. 3 e

DSC záznam, kokryštál imatinib mezylát-5-fluorocytozín (1:2), (spodná línia)DSC record, imatinib mesylate-5-fluorocytosine co-crystal (1: 2), (bottom line)

Obrázok č. 3fPicture no. 3f

DSC záznam, kokryštál imatinib mezylát-5-chlorouracil (1:1), (spodná línia)DSC record, co-crystal of imatinib mesylate-5-chlorouracil (1: 1), (bottom line)

Obrázok č. 3 gPicture no. 3 g

DSC záznam, kokryštál imatinib mezylát-kyselina kávová (1:2), (stredná línia)DSC record, imatinib mesylate-caffeic acid co-crystal (1: 2), (midline)

Obrázky č. 4a až 4o uvádzajú fotografie z polarizačného mikroskopu (Nikon Eclipse LV ÍOOPOL) vybraných kokryštálov a prípadne odpovedajúcich kokryštalizačných partnerov pri 400 násobnom zväčšení.Figures no. Figures 4a to 4o show photographs from a polarizing microscope (Nikon Eclipse LV IPOPOL) of selected co-crystals and possibly corresponding co-crystallization partners at 400X magnification.

Obrázok č. 4a fotografia z polarizačného mikroskopu: kokryštál imatinib mezylát-hydroxymočovina (1:2) 1507/1K, pripravený kryštalizáciou Obrázok č. 4b fotografia z polarizačného mikroskopu: kokryštál imatinib mezylát-hydroxymočovina (2:1) 2807/3K, pripravený kryštalizáciouPicture no. 4a is a photograph of a polarizing microscope: imatinib mesylate-hydroxyurea (1: 2) co-crystal 1507 / 1K, prepared by crystallization. 4b photo from polarizing microscope: imatinib mesylate-hydroxyurea (2: 1) co-crystal 2807 / 3K, prepared by crystallization

Obrázok č. 4c fotografia z polarizačného mikroskopu:imatinib mezylát podľa príkladu 1 Obrázok č. 4d fotografia z polarizačného mikroskopu: kokryštál imatinib mezylát-kvercetín (1:2) 0408/10K, pripravený kryštalizáciou,Picture no. 4c a photograph from a polarizing microscope: imatinib mesylate according to example 1 FIG. 4d polarization microscope photograph: imatinib mesylate-quercetin (1: 2) co-crystal 0408 / 10K, prepared by crystallization,

Obrázok č. 4e fotografia z polarizačného mikroskopu: kokryštál imatinib mezylát-kvercetín (1:1) 0408/9K, pripravený kryštalizáciou Obrázok č. 4f fotografia z polarizačného mikroskopu: kokryštál imatinib mezylát-kvercetín (1:1) 2508/1 K, pripravený mletím Obrázok č. 4g fotografia z polarizačného mikroskopu: kokryštál imatinib mezylát-kyselina chlorogenová (1:1) 2406/1K, pripravený kryštalizáciou, vpravo pre porovnanie fotografia z polarizačného mikroskopu: kyselina chlorogenová hemihydrátPicture no. 4e photo of polarizing microscope: imatinib mesylate-quercetin (1: 1) co-crystal 0408 / 9K, prepared by crystallization Figure no. 4f photo of a polarizing microscope: imatinib mesylate-quercetin (1: 1) co-crystal 2508/1 K, prepared by grinding Figure no. 4g polarization microscope photo: imatinib mesylate-chlorogenic acid co-crystal (1: 1) 2406 / 1K, prepared by crystallization, right to compare polarization microscope photo: chlorogenic acid hemihydrate

V nasledovných príkladoch je opísaný spôsob prípravy adičných solí imatinibu a ich kokryštálov podľa vynálezu. Nasledovné príklady slúžia iba na ďalšie objasnenie predkladaného vynálezu bez toho, aby v zmysle vynálezu ohraničovali jeho uskutočnenie na opísané príklady.The following examples describe the process for preparing the imatinib addition salts and co-crystals thereof according to the invention. The following examples serve to further illustrate the present invention without limiting its scope to the examples described herein.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Príklad 1Example 1

Príprava kryštalickej α-formy imatinib mezylátu s ihlicovým habitom podľa patentového spisu WO 2005/95379, príklad 16.Preparation of crystalline α-form of imatinib mesylate with needle habit according to WO 2005/95379, Example 16.

Zmes 0.3 g imatinib bázy a 2.37 ml etanolu sa zahreje na teplotu 75°C a pridá 39.065μ1 kyseliny metánsulfónovej. Následne sa postupne pridá 10.8 ml izopropanolu. Reakčná zmes sa ochladí, mieša sa 4 hodiny, a ponechá sa stáť cez noc. Odfiltruje sa cez fritu S2, premyje etyl acetátom (1.32ml). Získalo sa 0.35 g kryštalickej α-formy imatinib mezylátu s ihlicovým habitom. Bod topenia: 225-227°C, DSC-223.2°C (onset). Strata sušením stanovená termogravimetricky (TG)<0.55%. Uvedený materiál sa použil pre prípravu kokryštálov.A mixture of 0.3 g of imatinib base and 2.37 ml of ethanol is heated to 75 ° C and 39.065 µl of methanesulfonic acid is added. Subsequently, 10.8 ml of isopropanol are gradually added. The reaction mixture was cooled, stirred for 4 hours, and allowed to stand overnight. Filter through a frit S2, wash with ethyl acetate (1.32ml). 0.35 g of crystalline α-form imatinib mesylate with needle habit was obtained. Melting point: 225-227 ° C, DSC-223.2 ° C (onset). Drying loss determined by thermogravimetry (TG) <0.55%. Said material was used to prepare co-crystals.

Príklad 2Example 2

Príprava imatinib hydroxyetán sulfonátuPreparation of imatinib hydroxyethane sulfonate

Zmes 0.987g imatinibu a 0.266 g kyseliny hydroxy etánsulfonovej sa zahreje do varu v 40ml etanolu a za horúca prefiltruje sa cez filter 0.22pm. Zmes sa následne chladí v termostate na teplotu 5° C rýchlosťou 1.5K/min. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú a premyjú na filtri 2 x 0.5ml acetónu. Získalo sa 1.2g kryštalickej adičnej soli imatinib hydroxyetán sulfonátu. Bod topenia: 177-179°C. Strata sušením stanovená termogravimetricky (TG)<0.1%.A mixture of 0.987 g of imatinib and 0.266 g of hydroxy ethanesulfonic acid is heated to boiling in 40 ml of ethanol and filtered hot through a 0.22 µm filter. The mixture was then cooled in a thermostat to 5 ° C at a rate of 1.5K / min. The precipitated crystals were filtered off and washed on a filter with 2 x 0.5 ml acetone. 1.2 g of crystalline imatinib hydroxyethane sulfonate addition salt was obtained. Melting point: 177-179 ° C. Drying loss determined by thermogravimetry (TG) <0.1%.

Príklad 3Example 3

Príprava amorfnej formy imatinib 3,5-dimetylbezensulfonátuPreparation of the amorphous form of imatinib 3,5-dimethylbenzenesulfonate

Analogicky podľa príkladu 2 s tým, že sa použije kyselina 3,5-dimetylbenzén sulfónová adioxán ako rozpúšťadlo. Získalo sa 0.85 g amorfnej formy imatinib 3,5dimetylbezensulfonátu. Bod topenia: ~145°C (Koflerov blok). Strata sušením stanovená termogravimetricky (TG)<0.2%.Analogously to Example 2 except that 3,5-dimethylbenzene sulfonic acid and adioxane are used as solvent. 0.85 g of the amorphous form of imatinib 3,5-dimethylbenzenesulfonate was obtained. Melting point: ~ 145 ° C (Kofler block). Drying loss determined by thermogravimetry (TG) <0.2%.

Príklad 4Example 4

Príprava farmaceutickej formuláciePreparation of a pharmaceutical formulation

Imatinib 3,5-dimetylbezensulfonátu forma podľa príkladu 3Imatinib 3,5-dimethylbenzenesulfonate form according to Example 3

86mg86mg

Oxid kremičitý Crosspovidone Klucel G Stearát horečnatý Avicel lmgSilicon dioxide Crosspovidone Klucel G Magnesium stearate Avicel lmg

16mg16mg

9mg9mg

2mg2mg

86mg86mg

Všetky komponenty boli navážené spolu, zmiešané a tabletované, analýza XRPD potvrdila amorfnú formu.All components were weighed together, mixed and tabletted, XRPD analysis confirmed amorphous form.

Príklad 5Example 5

Príprava desolvatovanej formy imatinib etyléndisulfonátu (1:1)Preparation of the desolvated form of imatinib ethylenedisulfonate (1: 1)

K 0.987 g imatinibu v 40ml etanolu sa pridá 0.266 g kyseliny etán disulfónovej v 5ml dioxánu a lml vody a následne sa zahreje do varu. Zmes sa za horúca prefiltruje cez filter 0.22pm, pridá 3 ml terc-butylmetyléteru a následne chladí v termostate na teplotu 5° C rýchlosťou 1.5K/min. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú a premyjú na filtri 2 x 0.5ml acetónu. Získalo sa 1.45g kryštalickej látky imatinib etyléndisulfonátu hydrátu.To 0.987 g of imatinib in 40 ml of ethanol is added 0.266 g of ethane disulfonic acid in 5 ml of dioxane and 1 ml of water and then heated to boiling. The mixture was hot filtered through a 0.22 µm filter, added with 3 mL of tert-butyl methyl ether and then cooled in a thermostate to 5 ° C at a rate of 1.5K / min. The precipitated crystals were filtered off and washed on a filter with 2 x 0.5 ml acetone. 1.45 g of the crystalline substance imatinib ethylene disulfonate hydrate was obtained.

Látka sa sušila pri 105-115°C za vákua, počas 8 hodín pričom sa získala desolvatová forma imatinib etyléndisulfonátu. Bod topenia: 260°C, DSC-265.1°C (onset).The material was dried at 105-115 ° C under vacuum for 8 hours to obtain the desolvate form of imatinib ethylene disulfonate. Melting point: 260 ° C, DSC-265.1 ° C (onset).

Príklad 6Example 6

Príprava imatinib salicylsulfonátu polymorf I a polymorf IIPreparation of imatinib salicylsulfonate polymorph I and polymorph II

Zmes 0.987 g imatinibu a 0.534 g dihydrátu kyseliny sulfosalicylovej sa zahreje do varu v 30ml butanolu a za horúca prefiltruje sa cez filter 0.22pm. Zmes sa následne chladí na teplotu 20 °C a vylúčený materiál sa okamžite odfiltruje. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú a premyjú na filtri 2 x 0.5 ml acetónu. Získalo sa 1.21 g kryštalickej látky imatinib salicylsulfonát, polymorf I. Filtrát sa zahustil na 1/5 objemu apo ochladení na 0°C vykryštalizovalo 0.3g imatinib salicylsulfonátu, polymorf II, Bod topenia: ~195°C. Strata sušením stanovená termogravimetricky (TG)<0.1%.A mixture of 0.987 g of imatinib and 0.534 g of sulfosalicylic acid dihydrate is heated to boiling in 30 ml of butanol and filtered hot through a 0.22 µm filter. The mixture was then cooled to 20 ° C and the precipitated material was immediately filtered off. The precipitated crystals were filtered off and washed on the filter with 2 x 0.5 ml acetone. 1.21 g of crystalline imatinib salicylsulphonate, polymorph I were obtained. The filtrate was concentrated to 1/5 volume and after cooling to 0 ° C 0.3g of imatinib salicylsulphonate, polymorph II crystallized. Melting point: ~ 195 ° C. Drying loss determined by thermogravimetry (TG) <0.1%.

Získané polymorťy I a II sa charakterizovali FT-IR, DSC, XRPD a elementárnou analýzou.The obtained polymorphs I and II were characterized by FT-IR, DSC, XRPD and elemental analysis.

Príklad 7Example 7

Analogicky podľa príkladu 2 s tým, že sa použili uvedené sulfónové kyselinyAnalogously to Example 2, except that the sulfonic acids mentioned were used

Príklad Example Sulfonová kyselina Sulfonic acid T.t. adičnej soli (°C, Koflerov blok) MP: addition salt (° C, Kofler block) Príklad 7 Example 7 2-sulfooctová kyselina 2-Sulfoacetic acid 181 181 Príklad 8 Example 8 kyselina 1,3-benzéndisulfónová 1,3-benzenedisulfonic acid 199 199 Príklad 9 Example 9 kyselina 1,2-benzéndisulfónová 1,2-benzenedisulfonic acid 185 185 Príklad 10 Example 10 kyselina 2,5-dihydroxybenzénsulfónová 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid 200 200 Príklad 11 Example 11 kyselina 4-sulfobenzoová 4-sulfobenzoic acid 170 170 Príklad 12 Example 12 kyselina 3-sulfobenzoová 3-sulfobenzoic acid 183 183 Príklad 13 Example 13 kyselina 2-hydroxy-3-sulfobenzoová 2-hydroxy-3-sulfobenzoic acid 195 195 Príklad 14 Example 14 kyselina 2-naftalénsulfónová 2-Naphthalenesulfonic acid 165 165 Príklad 15 Example 15 kyselina 4-hydroxy-l -naftalénsulfónová 4-hydroxy-1-naphthalenesulfonic acid 189 189 Príklad 16 Example 16 kyselina 1,5-naftalén disulfónová 1,5-naphthalene disulfonic acid 232 232 Príklad 17 Example 17 kyselina cyklámová cyclamic acid 195 195

Príklad 18Example 18

Príprava disperzie imatinib mezylátu a epigallokatechín galát v tokoferolpolyetylénglykol jantaranePreparation of dispersion of imatinib mesylate and epigallocatechin gallate in tocopherol polyethylene glycol succinate

Na vodnom kúpeli sa pri teplote 65°C v banke roztopí 0.75g tokoferolpolyetylénglykol jantáranu (TPGS, Eastman-Kodak) a následne sa vnesie za miešania 0.3 g imatinib mezylátu a 30 mg epigallokatechín galátu. Zmes sa homogenizuje pod atmosférou dusíku počas 0.5 h pri teplote 65 až 70°C a následne sa ohrev odstaví. Chladením pri 05 °C za 2 dni postupne stuhnutá svetložltá látka sa rozdrví v trecej miske. Získa sa tuhá disperzia kokryštálu imatinib mezylátu a epigallokatechín galátu v tokoferolpolyetylénglykol jantarane.0.75g of tocopherol polyethylene glycol succinate (TPGS, Eastman-Kodak) was melted in a water bath at 65 ° C in a flask, and 0.3 g of imatinib mesylate and 30 mg of epigallocatechin gallate were then added with stirring. The mixture is homogenized under a nitrogen atmosphere for 0.5 h at 65-70 ° C and the heating is then stopped. By cooling at 05 ° C for 2 days, the gradually solidified pale yellow substance is crushed in a mortar. A solid dispersion of the co-crystal of imatinib mesylate and epigallocatechin gallate in tocopherol polyethylene glycol succinate is obtained.

Príklad 19Example 19

Príprava disperzie imatinib mezylátu, koenzýmu Q a tokoferol polyetylénglykol jantáranuPreparation of dispersion of imatinib mesylate, coenzyme Q and tocopherol polyethylene glycol succinate

Analogicky podľa príkladu 18, s tým, že sa k tavenine pridá 0.06g koenzýmu Q.Analogously to Example 18, except that 0.06g of Coenzyme Q is added to the melt.

Disperzie adičných solí imatinibu, vybraných partnerov a excipientov uvádza tabuľka 3. Tabuľka č.3Dispersions of imatinib addition salts, selected partners and excipients are shown in Table 3. Table 3

Adičná soľ imatinibu (váhové diely) Imatinib addition salt (parts by weight) Partner (váhové diely) Partner (weight parts) Excipient excipient Imatinib mezylát (2) Imatinib mesylate (2) Kvercetin (1) Kvercetin (1) Tokoferol polyetylénglykol jantaran Tocopherol polyethylene glycol succinate Imatinib mezylát (1) Imatinib mesylate (1) Hydroxymočovina (2) lenalidomid (1) Hydroxyurea (2) lenalidomide (1) trehaloza trehalose Imatinib salicylsulfonát (1) Imatinib salicylsulfonate (1) Hydroxymočovina (2) Hydroxyurea (2) trehaloza trehalose Imatinib mezylát (2) Imatinib mesylate (2) 5-fluoro-2'-deoxyuridin (1) 5-Fluoro-2'-deoxyuridine (1) laktóza lactose Imatinib mezylát (1) Imatinib mesylate (1) V(4ý-acetylcytozín (1) V (4'-acetylcytosine (1) D-tokoferol polyetylénglykol sebakát D-tocopherol polyethylene glycol sebacate Imatinib mezylát (2) Imatinib mesylate (2) Hydroxymočovina (1), Kvercetín (0.1) Hydroxyurea (1), Quercetin (0.1) D-tokoferol jantaran D-tocopherol succinate Imatinib mezylát (1) Imatinib mesylate (1) 5-fluorocytozin (2) 5-fluorocytosine (2) fruktóza fructose

Príklad 20Example 20

Príprava kokryštálu imatinib mezylátu a JV-acetylcytozínuPreparation of co-crystal of imatinib mesylate and N-acetylcytosine

K 195 mg kryštalickej α-formy imatinib mezylátu s ihlicovým habitom v mlecej nádobe objemu 10 ml (nerezová oceľ) guľového mlynu MM 200, sa pridá 50.7 mg Nacetylcytozínu a premieša sa špachtľou. Následne sa pridá 10μ1 DMF a mlecia guľa 9 mm (nerezová oceľ). Následne sa melie (frekvencia 25/s) počas 1/2 hodiny, obsah sa premieša, pridá sa 10μ1 DMF a melie ďalej počas 1/2 hodiny. Zmes sa nechá stáť cez noc v chladničke. Jemne práškový produkt sa vyberie z nádoby a suší pri teplote 55°C za vákua vodnej vývevy. Získalo sa 150mg kokryštálu imatinib mezylátu aNacetylcytozínu. Bod topenia: ~220°C (Koflerov blok). Strata sušením stanovená termogravimetricky (TG) <0.15%. Stabilita kokryštálu bola sledovaná v stresovom teste, monitorované HPLC, pričom sa potvrdila zvýšená stabilita voči pôvodnej kryštalickej α-forme imatinib mezylátu.To 195 mg of crystalline α-form imatinib mesylate with needle habit in a 10 ml (stainless steel) mill mill MM 200, add 50.7 mg of Nacetylcytosine and mix with a spatula. Then add 10μ1 DMF and a 9 mm grinding ball (stainless steel). It is then milled (25 / s) for 1/2 hour, mixed, 10µl DMF is added and milled for 1/2 hour. The mixture was allowed to stand overnight in the refrigerator. The finely powdered product is removed from the container and dried at 55 ° C under a water pump vacuum. 150mg of imatinib mesylate and acetylcytosine co-crystal were obtained. Melting point: ~ 220 ° C (Kofler block). Drying loss determined by thermogravimetry (TG) <0.15%. The stability of the co-crystal was monitored in a stress test monitored by HPLC, confirming an increased stability to the original crystalline α-form of imatinib mesylate.

Príklad 21Example 21

Príprava kokryštálu imatinib mezylátu a kyseliny chlorogenovejPreparation of co-crystal of imatinib mesylate and chlorogenic acid

0.1 g imatinib mezylátu sa rozpustí v ultrazvukovom kúpeli v 4 ml acetonitrilu a 1 ml metanolu. Následne sa pridá 62 mg kyseliny chlorogénovej. Zmes sa zahreje do varu a prefiltruje cez Nylon filter (0.45 pm). Filtrát sa v neuzavretej vialke nechá voľne kryštalizovať. Po niekoľkých dňoch vylúčená látka sa odfiltruje cez frítu S3 premyje 2 x 1.7 ml etylacetátu a vysuší pri teplote 40 °C za vákua vodnej vývevy. Získalo sa 120 mg kokryštálu imatinib mezylátu a kyseliny chlorogénovej. Štruktúra bola následne potvrdená elementárnou analýzou, FTIR, DSC, XRPD.Dissolve 0.1 g of imatinib mesylate in an ultrasonic bath in 4 ml of acetonitrile and 1 ml of methanol. Subsequently, 62 mg of chlorogenic acid are added. Heat the mixture to boiling and filter through a Nylon filter (0.45 pm). The filtrate was allowed to crystallize freely in an unclosed vial. After a few days, the precipitate was filtered off through frit S3, washed with 2 x 1.7 ml of ethyl acetate and dried at 40 ° C under a water pump vacuum. 120 mg of co-crystal of imatinib mesylate and chlorogenic acid were obtained. The structure was subsequently confirmed by elemental analysis, FTIR, DSC, XRPD.

Príklad 22Example 22

Príprava kokryštálu imatinib napsylátu a hydroxymočovinyPreparation of co-crystal of imatinib napsylate and hydroxyurea

Analogicky podľa príkladu 20, s tým že sa použije imatinib napsylát.Analogously to Example 20, except that imatinib napsylate is used.

Príklad 23Example 23

Príprava kokryštálu imatinib mezylátu a 5-fluórouraciluPreparation of co-crystal of imatinib mesylate and 5-fluorouracil

0.3 g imatinib mezylátu sa rozpustí v ultrazvukovom kúpeli v 5 ml izopropoxyetanolu a následne sa pridá 66 mg 5-fluórouracilu. Zmes sa zahreje do varu a prefiltruje cez Nylon filter (0.45pm). Filtrát sa v neuzavretej vialke nechá voľne kryštalizovať. Po niekoľkých dňoch sa vylúčená látka odfiltruje cez frítu S3 premyje 2 x 0.7ml etylacetátu a vysuší pri teplote 55 °C za vákua vodnej vývevy. Získalo sa 119 mg kokryštálu imatinib mezylátu a 5-fluórouracilu (1:1) s 1.1. 204-206 °C. Štruktúra bola následne potvrdená elementárnou analýzou, FTIR, DSC, XRPD.0.3 g of imatinib mesylate is dissolved in an ultrasonic bath in 5 ml of isopropoxyethanol followed by the addition of 66 mg of 5-fluorouracil. Heat the mixture to boiling and filter through a Nylon filter (0.45pm). The filtrate is allowed to crystallize freely in an unclosed vial. After several days, the precipitate was filtered off through frit S3, washed with 2.times.7 ml of ethyl acetate and dried at 55 DEG C. under a water pump vacuum. 119 mg of co-crystal of imatinib mesylate and 5-fluorouracil (1: 1) with 1.1. Mp 204-206 ° C. The structure was subsequently confirmed by elemental analysis, FTIR, DSC, XRPD.

Claims

1. Addition salts of imatinib and sulfonic acids selected from the group of 1,2-ethanedisulfonic acid, sulfoacetic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, 1,3-benzenedisulfonic acid, 1,2-benzenedisulfonic acid, 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid, 3-sulfobenzoic acid, 4 -sulfobenzoic acid, 2-hydroxy-3-sulfobenzoic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-hydroxy-1-naphthalenesulfonic acid, xylene sulfonic acid as well as their co-crystals and imatinib-methanesulfonic acid addition salt co-crystals wherein the complexing partner is selected from chlorogenic acid, coffee, 1,3,5-benzenetricarboxylic acid, 3,4-dihydroxybenzoic acid, L-carnitine, folic acid, isoascorbic acid, N-acetylcytosine, 5-fluorocytosm, 5-fluorouracil, 5chlorouracil, camphor-10-sulfonic acid, hydroxyurea, acid 3-oxo-4,7,7-trimethyl-2-oxabicyclo [2.2.1] heptane-1-carboxylic acid, alloxane, (E) -1-prop en-1,2,3tricarboxylic, trehalose, glutathione, orotic acid, taurine, glucuronic acid, 1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one, hydrochlorothiazide, donepezil, acetamidine, salicylic acid, L-arginine, dacarbazine, curcumin , acetylsalicylic acid, L-cysteine, quercetin, epigallocatechin gallate, lenalidomide, pemetrexed, D-tocopherol succinate, D2l tocopherolpolyethylene glycol succinate, D-tocopherol palmitate, D-tocopherolpolyethylene glycol polyphenol, palmitate, (9-acetylsalicylamide, caralam, cinnamamide, pyroxicam, keratin and pharmaceutically acceptable salts thereof; as well as polymorphs, solvates and solid dispersions thereof.

Process for the preparation of imatinib addition salts according to claim 1, characterized in that it comprises reacting imatinib with an acid selected from the group of 1,2-ethanedisulfonic acid, sulfoacetic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, 1,3-benzenedisulfonic acid, 1,2-benzenedisulfonic acid, 2,5-dihydroxybenzenesulfonic, 3sulfobenzoic, 4-sulfobenzoic, 2-hydroxy-3-sulfobenzoic, 2-naphthalenesulfonic, 4hydroxy-1-naphthalenesulfonic and xylenesulfonic.

Process for preparing co-crystals of imatinib addition salts according to claims 1 and 2, characterized in that imatinib addition salts and a complexing partner are reacted to form hydrogen bonds in a molar ratio of components from 0.8 to 1.0 to 0.5 to 3.2.

A process for preparing co-crystals according to claim 2, characterized in that the imatinib addition salt and the co-crystallization partner are allowed to interact in a grinding machine, wherein the imatinib addition salt and the co-crystallization partner are solid, occasionally with the addition of a solvent.

Method for preparing co-crystals according to claim 2, characterized in that the imatinib addition salt and the co-crystallization partner are allowed to interact with each other in a solvent, preferably followed by evaporation.

Use of the imatinib addition salt of claim 1 for the treatment of gastrointestinal stromal tumor and myelocyte leukemia.

Use of an imatinib addition salt co-crystal according to claim 1 for the treatment of gastrointestinal stromal tumor and myelocyte leukemia.

A composition comprising at least one imatinib addition salt according to claim 1, wherein said formulation is a solid oral dosage form.

A composition comprising the solid dispersion of the imatinib addition salt of claim 1, wherein said formulation is a solid oral dosage form.

Use of imatinib addition salt co-crystals according to claim 1, for stabilizing imatinib addition salts.