SK5966Y1 - Stable composition of pregabalin - Google Patents

Abstract

A stable composition of pregabalin or its pharmaceutically acceptable salts comprising a filler and further excipients, whereby the filler being cellulose.

Description

Oblasť techniky

Predkladané technické riešenie sa týka liekovej formy obsahujúcej ako účinnú látku pregabalín a také pomocné látky, ktoré zaručia stabilitu systému.

Doterajší stav techniky

Pregabalín je štruktúrny analóg kyseliny gama-aminomaslovej (gamma-aminobutyric acid, GABA). Chemicky ide o kyselinu (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexán-l-ovú.

Pregabalín, podobne ako gabapentín, blokuje uvoľňovanie excitačných neurotransmiterov blokádou podjednotky napäťovo riadeného kalciového kanála. Pregabalín má účinky antikonvulzívne, anxiolytické a analgetické. Výhodne sa používa na liečbu neuropatickej bolesti.

Na trhu je dostupný prípravok pregabalínu firmy Pfizer vo forme kapsúl pod názvom Lyrica®. Tento prípravok sa vyrába v ôsmich silách - 25, 50, 75, 100, 150, 200, 225 a 300 mg. Náplň želatínovej kapsuly obsahuje voľnú bázu pregabalínu ako účinnú látku a ďalej pomocné látky monohydrát laktózy, kukuričný škrob a mastenec.

Pregabalín ako primárny amín má tendenciu reagovať s látkami vo svojom okolí tzv. Maillardovou reakciou. V patentovej prihláške WO 02/078747 je opísané spektrum konjugátov pregabalínu s laktózou, ktoré sa tvoria vo formulácii obsahujúcej monohydrát laktózy. Aminoskupina však môže byť reaktívna tiež vnútri samotnej molekuly pregabalínu a tvoriť laktám.

Tvorba akýchkoľvek degradačných produktov z pôvodnej účinnej látky počas životnosti konečnej liekovej formy je však nežiaduca ako z pohľadu registračnej autority, tak z hľadiska účinnosti a bezpečnosti užívania takéhoto prípravku.

Snahou bolo vyvinúť stabilnú liekovú formu, v ktorej by nedochádzalo ku tvorbe konjugátov s pomocnými látkami ani iných nečistôt.

Podstata technického riešenia

Podstatou technického riešenia bolo vyvinúť liekovú formu, v ktorej by nedochádzalo ku tvorbe konjugátov s pomocnými látkami ani iných nečistôt, a zároveň aby boli zachované výhodné vlastnosti zmesi pomocných látok použitých v originálnej liekovej forme.

Prekvapivo sa zistilo, že v kompozícii pregabalínu s pomocnými látkami volenými podľa originálneho prípravku, teda s monohydrátom laktózy, predželovaným kukuričným škrobom a mastencom, sa napriek všetkým snahám nepodarilo zabrániť tvorbe konjugátov laktózy s pregabalínom a nárastu obsahu nečistôt.

Laktóza ako redukujúci cukor ľahko podlieha tvorbe konjugátov Maillardovou reakciou. Škrob sa vyznačuje výraznou hygroskopicitou a získaná voda výrazne napomáha Maillardovej reakcii. Navyše produkty hydrolýzy škrobu v dôsledku získanej vody môžu samy Maillardovej reakcii podľahnúť.

Týmto nežiaducim reakciám sa nepodarilo zabrániť ani použitím troch typov PVC obalov líšiacich sa priestupnosťou vody. Ani v prípade obalu s najvyššou bariérou - PVC/Aclar 3000/A1 s priestupnosťou vody iba 0,08 g/m² za deň sa tvorbe konjugátov nezamedzilo.

Riešením tohto problému bolo teda nájdenie pomocnej látky alebo zmesi pomocných látok takej, aby sa celkom zamedzilo tvorbe ich konjugátov s pregabalínom, ale aby boli zachované výhodné vlastnosti zmesi, najmä tokové vlastnosti.

Z týchto hľadísk sa ako najvhodnejšia pomocná látka ukázala celulóza a zistilo sa, že aj na dosiahnutie optimálnych tokových vlastností je možné ňou nahradiť ako laktózu, tak škrob z originálnej kompozície. Nahradenie laktózy celulózou navyše prináša výhodu pacientom trpiacim laktózovou intoleranciou. Ako klzná látka bol zachovaný mastenec.

Celulóza je inertná pomocná látka, nepodlieha rozkladu a nie je hygroskopická. Kompozícia, ktorá je predmetom technického riešenia, obsahuje celulózu v rozmedzí 20 - 90 % hmotnostných. Ako najvýhodnejšia sa ukázala byť celulóza prášková s priemernou veľkosťou častíc 150 μτη. Prášková celulóza s priemernou veľkosťou častíc 150 pm zanechala zmesi potrebné tokové vlastnosti.

Vďaka vhodným tokovým vlastnostiam sa navrhovaná kompozícia môže vyrábať najjednoduchšou technológiou, a to priamym miešaním, je možné ju však pripraviť tiež vlhkou granuláciou a kompaktáciou a dosiahli sa vhodné vlastnosti na plnenie do kapsúl aj na tabletovanie.

Kompozícia, ktorá je predmetom technického riešenia, nevykazuje žiadny náznak tvorby konjugátov s účinnou látkou ani v stabilitnom testovaní liekovej formy.

Kompozícia, ktorá je predmetom technického riešenia, je stabilná a nedochádza v nej ku tvorbe nečistôt, konjugátov a ani iných degradačných produktov pregabalínu, a to ani pri zabalení do bežného obalového ma2

SK 5966 Yl teriálu bez špeciálnych nárokov na bariérové vlastnosti použitého obalového materiálu. Teda aj obalový materiál bez špecifickej bariéry proti vlhkosti je celkom dostačujúci pre navrhovanú kompozíciu. Liekovú formu podľa technického riešenia je možné baliť aj do jednoduchého obalu PVC/A1.

Navrhovaná kompozícia je teda ľahko vyrobiteľná, stabilná a je možné ju baliť do jednoduchého obalu.

Príklady uskutočnenia

Porovnávací príklad

Na výrobu šarže, ktorá je svojim zložením blízka originálnemu prípravku, boli pripravené dve práškové zmesi, zmes A a zmes B. Obe zmesi obsahovali pregabalín, kukuričný predželovaný škrob, monohydrát laktózy a mastenec, a to v koncentráciách uvedených v tabuľke 1.

Všetky látky boli sitované a následne spoločne homogenizované počas 20 minút.

Zmes A bola naplnená do kapsúl s veľkosťou 0 v navážke 400 mg, čo zodpovedá sile 300 mg pregabalínu.

Obdobne bolí pripravené kapsuly so silami 50, 75, 100, 150, 200 a 225 mg pregabalínu. Kapsuly obsahujúce zmes A zabalené do obalu PVC/Aclar 3000/Al s priepustnosťou vody 0,08 g/m² za deň boli použité na stabilitné testy.

Pretože nebolo technicky uskutočniteľné dosiahnuť proporcionalitu aj pre kapsuly s najnižšou silou 25 mg pregabalínu, bola na prípravu týchto kapsúl použitá zmes B.

V tabuľke č. 2 je možné vidieť výsledky stabilít šarže A. Metódou HPLC bol sledovaný obsah účinnej látky a ďalej celkový obsah konjugátov pregabalínu s laktózou a celkový obsah nečistôt v konečnej liekovej forme. U vzoriek sa uskutočnila vstupná analýza bezprostredne po výrobe šarže A, analýza po troch mesiacoch skladovania pri 25 °C a 60 % relatívnej vlhkosti (3M 25 °C/60 RV), a ďalej potom analýzy testov z tzv. zrýchlených stabilít pri náročnejších podmienkach skladovania, a to po jednom mesiaci skladovania pri 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti (IM 40 °Č/75 RV), a po troch mesiacoch skladovania pri 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti (3M 40 °C/75 RV).

Z výsledkov testov tzv. zrýchlených stabilít je zrejmá tendencia ku tvorbe konjugátov pregabalínu s laktózou, a tiež značný celkový nárast nečistôt. V kompozícii teda okrem konjugátov s laktózou vznikali ešte ďalšie nežiaduce degradačné produkty.

Tabuľka 1: Zloženie zmesí A a B

	Zmes A pre sily 50 - 300 mg [% hmotn.]	Zmes B pre silu 25 mg [% hmotn.]
Pregabalín	75,0 %	20%
Predželovaný kukuričný škrob	6,0 %	30,4 %
Laktóza monohydrát	7,5 %	38,1 %
Mastenec	11,5%	11,5 %

Tabuľka č. 2 Výsledky stabilitného hodnotenia kapsúl naplnených zmesou A pre silu 300

Zmes	Obsah účinnej látky	čistota
Suma konjugátov [% hmotn.]	Laktám [% hmotn.]	Suma nečistôt [% hmotn.]
A 300 mg	Vstupná analýza	310,0 mg	-	<0,05 %	0,16%
3M 25 °C/60 RV	304,0 mg	<0,05 %	<0,05 %	0,17 %
IM 40 °C/75 RV	308,0 mg	0,15 %	<0,05 %	0,29 %
3M 40 °C/75 RV	304,0 mg	0,42 %	<0,05 %	0,60 %

SK 5966 Υ1

Príklad 1

Obdobne ako v porovnávacom príklade boli pripravené dve práškové zmesi, zmes C a zmes D. Zloženie zmesí je uvedené v tabuľke 3. Nestabilný monohydrát laktózy a predželovaný kukuričný škrob boli nahradené stabilnou celulózou s priemernou veľkosťou častíc 150 μτη.

Zmes C bola použitá na výrobu kapsúl so silami 50, 75, 100, 150, 200, 225 a 300 mg pregabalínu a zmes

D bola použitá pre najnižšiu silu 25 mg pregabalínu.

Zmesi boli naplnené do kapsúl s veľkosťou 0. Na stabilitné testovanie boli použité kapsuly so silou 300 mg pregabalínu zabalené do jednoduchého PVC/ΑΙ obalu.

V tabuľke č. 4 sú uvedené výsledky stabilít šarže C. Metódou HPLC bol sledovaný obsah účinnej látky a 10 ďalej celkový obsah nečistôt v konečnej liekovej forme. U vzoriek sa uskutočnila vstupná analýza bezprostredne po výrobe šarže C, analýza po troch mesiacoch skladovania pri 25 °C a 60 % relatívnej vlhkosti (3M 25 °C/60 RV), a ďalej potom analýzy testov z tzv. zrýchlených stabilít pri náročnejších podmienkach skladovanie, a to po jednom mesiaci skladovania pri 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti (IM 40 °C/75 RV), a po troch mesiacoch skladovania pri 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti (3M 40 °C/75 RV).

Z tabuľky 4 je zrejmé, že v kompozícii podľa predkladaného technického riešenia nedochádza k nárastu celkového obsahu nečistôt, a to napriek tomu, že bol na zabalenie použitý bežný obalový materiál bez špeciálnych nárokov na bariérové vlastnosti. Vzhľadom na celkový obsah nečistôt na medzi detegovateľnosti je teda vylúčený vznik akýchkoľvek nežiaducich degradačných produktov z pregabalínu alebo jeho konjugátov s pomocnými látkami. Tiež obsah laktámu zostal pod medzou detegovateľnosti, rovnako ako u porovnávacej kompozície.

Tabuľka č. 3 Zloženie zmesi C

	Zmes C pre sily 50-300 mg [% hmotn.]	Zmes D pre silu 25 mg [% hmotn.]
Pregabalín	75,0 %	2 0 %
Celulóza	13,5 %	68,5 %
Mastenec	11,5 %	11,5 %

Tabuľka č. 4 Výsledky stabilitného hodnotenia kapsúl naplnených zmesou C pre silu 300 mg

Zmes	Obsah účinnej látky	čistota
laktám	Suma nečistôt
C 300 mg	Vstupná analýza	305,0 mg	-	0,11 %
3M 25 °C/60 RV	305,0 mg	<0,05 %	0,06 %
IM 40 °C/75 RV	301,0 mg	<0,05 %	0,06 %
3M 40 °C/75 RV	306,0 mg	<0,05%	0,05 %

NÁROKY NA OCHRANU

Claims (9)

1. Stabilná farmaceutická kompozícia pregabalínu alebo jeho farmaceutický prijateľných solí, obsahujúca plnivo a ďalšie pomocné látky, vyznačujúca sa tým, že uvedeným plnivom je celulóza.

2. Stabilná farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že plnivom je celulóza s priemernou veľkosťou častíc 150 μηι.

35

3. Stabilná farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že obsahuje celulózu v množstve 20 až 90 % hmotn.

4. Stabilná farmaceutická kompozícia podľa nárokov 1-3, vyznačujúca sa tým, že ako ďalšiu pomocnú látku obsahuje klznú látku mastenec.

SK 5966 ΥΙ

5. Stabilná farmaceutická kompozícia pregabalínu, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 19 až 89,9 % hmotn. pregabalínu, 10 až 69 % hmotn. celulózy s priemernou veľkosťou častíc 150 μτη a 0,1 až 12 % hmotn. mastenca.

6. Stabilná farmaceutická kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že obsahuje

5 75 % hmotn. pregabalínu, 13,5 % hmotn. celulózy a 11,5 % hmotn, mastenca.

7. Stabilná farmaceutická kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 20 % hmotn. pregabalínu, 68,5 % hmotn. celulózy a 11,5 % hmotn. mastenca.

8. Stabilná farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že je vo forme kapsúl.

10 9. Stabilná farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že je vo forme tabliet.