SK287511B6

SK287511B6 - Sterile aqueous composition for parenteral administration

Info

Publication number: SK287511B6
Application number: SK5068-2007A
Authority: SK
Inventors: Christopher Buchan Jones; John Henry Platt
Original assignee: Astrazeneca Uk Limited
Priority date: 1995-03-17
Filing date: 1995-03-17
Publication date: 2010-12-07
Also published as: KR100358243B1; KR19980702991A

Abstract

A sterile aqueous composition for parenteral administration which comprises an oil-water emulsion in which a water-immiscible solvent is emulsified with water and stabilized by means of surfactant, and which further comprises an amount of disodium edetate wherein the amount of disodium edetate is a molar concentration with respect to EDTA free acid in the range 3 . 10 exp(-5) to 9 . 10exp(-4). There is also described a sterile aqueous composition for parenteral administration which comprises an oil-water emulsion containing a therapeutic or pharmaceutical agent, in which the agent, either alone or dissolved in a water-immiscible solvent is emulsified with water and stabilized by means of surfactant, and which further comprises an amount of disodium edetate wherein the amount of disodium edetate is a molar concentration with respect to EDTA free acid in the range 3 . 10 exp(-5) to 9 . 10exp(-4).

Description

Vynález sa týka emulzií typu olej vo vode na parenterálne podanie, ktoré obsahujú edetát disodný v množstve postačujúcom na prevenciu signifíkantného rastu mikroorganizmov počas aspoň 24 hodín. Vynález predstavuje vylúčenú patentovú prihlášku z patentovej prihlášky PP 1247-97, na ktorú bol udelený patent č. 286375, ktorý sa týka 2,6-diizopropylfenolu, známeho ako propofol a farmaceutických kompozícií obsahujúcich propofol.The invention relates to oil-in-water emulsions for parenteral administration which contain disodium edetate in an amount sufficient to prevent significant growth of microorganisms for at least 24 hours. The present invention is a patent application filed from patent application PP 1247-97 for which patent no. No. 286,375, which relates to 2,6-diisopropylphenol, known as propofol, and pharmaceutical compositions containing propofol.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Propofol je injikovateľné anestetikum, ktoré má hypnotické vlastnosti a ktoré je možné použiť na vyvolanie a udržanie celkovej anestézy a na zmiernenie bolestí napríklad na jednotkách intenzívnej starostlivosti. Propofol je vysokoúčinné anestetikum, s ktorým sa obchoduje pod ochrannou značkou „Diprivan“ na používanie u ľudí a pod ochrannou značkou „Rapinover“ na veterinárne požívanie.Propofol is an injectable anesthetic that has hypnotic properties and can be used to induce and maintain general anesthesia and to relieve pain, for example, in intensive care units. Propofol is a highly effective anesthetic marketed under the trade mark 'Diprivan' for human use and under the trade mark 'Rapinover' for veterinary use.

Injikovateľné anestetiká, napríklad propofol, sa aplikujú priamo do krvného obehu. To vyvolá rýchly začiatok anestézie, ovplyvnený takmer úplne rýchlosťou, ktorou anestetické činidlo prekročí bariéru medzi krvou a mozgom. Je preto nevyhnutné, aby anestetické činidlo bolo dostatočne rozpustné v tukoch, aby bolo schopné túto bariéru prekonať a potlačiť príslušný mechanizmus mozgu. Ale molekuly, ktoré sú výborne rozpustné v tukoch, sú obvykle málo rozpustné vo vode a teda sa ťažko formulujú na intravenózne injikovanie. V niektorých prípadoch je možné pripraviť vodorozpustnú soľ anestetického činidla, z ktorej sa in vivo uvoľní voľná zásada rozpustná v tukoch. V mnohých prípadoch toto nie je možné a napriek značne rozsiahlemu výskumu sa to neukázalo byť uskutočniteľné pri propofole. Bolo preto treba vykonať veľmi rozsiahle výskumné a vývojové štúdie pri formulovaní propofolu, aby boli získané farmaceutické kompozície, vhodné na aplikáciu teplokrvným živočíchom vrátane ľudí.Injectable anesthetics, such as propofol, are injected directly into the bloodstream. This induces a rapid onset of anesthesia, influenced almost entirely by the rate at which the anesthetic agent crosses the blood-brain barrier. It is therefore necessary that the anesthetic agent be sufficiently fat soluble to be able to overcome this barrier and suppress the relevant brain mechanism. However, molecules that are excellent in lipid solubility are usually poorly soluble in water and thus difficult to formulate for intravenous injection. In some cases, it is possible to prepare a water-soluble salt of the anesthetic agent from which the free base soluble in fat is released in vivo. In many cases this is not possible, and despite considerable research, it has not proved feasible in propofol. Therefore, very extensive research and development studies have been required in formulating propofol in order to obtain pharmaceutical compositions suitable for administration to warm-blooded animals, including humans.

Pôvodcovia tejto patentovej prihlášky preukázali anestetické vlastnosti propofolu a podali britskú patentovú prihlášku UK 13739/74, na ktorú bol udelený britský patent UK 1472793. Príslušné patenty boli udelené v Spojených štátoch amerických (US 4056635, US 4452817 a 4798846) a v mnohých iných štátoch.The present inventors have demonstrated the anesthetic properties of propofol and have filed British patent application UK 13739/74, which was granted British patent UK 1472793. The patents concerned have been granted in the United States (US 4056635, US 4452817 and 4798846) and in many other states.

Uvedený patent chráni medzi iným sterilnú farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje propofol spolu so sterilným farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom, pričom táto kompozícia je vhodná buď priamo, alebo po zriedení kvapalným riedidlom na parenterálnu aplikáciu teplokrvným živočíchom.The patent protects, inter alia, a sterile pharmaceutical composition comprising propofol together with a sterile pharmaceutically acceptable diluent or carrier, the composition being suitable either directly or after dilution with a liquid diluent for parenteral administration to a warm-blooded animal.

V jednom aspekte je uvedená kompozícia v britskom patentovom spise UK 1472793 opísaná ako výhodne vodná s propofolom v sterilnej zmesi s vodou a povrchovo aktívnou látkou alebo iným solubilizačným činidlom. V ďalšom aspekte je kompozícia opísaná ako vodná s propofolom v sterilnej zmesi s vodou a ďalším nevodným, s vodou sa miešajúcim rozpúšťadlom. V ešte ďalšom aspekte je táto kompozícia opísaná ako emulzia oleja vo vode, v ktorej je propofol, alebo samostatný alebo rozpustený v rozpúšťadle nemiešajúcom sa s vodou, emulgovaný vodou pomocou povrchovo aktívnej látky. A ešte v ďalšom aspekte je táto kompozícia opísaná ako sterilná tuhá látka alebo polotuhá zmes propofolu s tuhým riedidlom, napríklad laktózou, sodnou soľou sacharínu alebo cyklodextránom, pričom táto kompozícia sa vhodne riedi sterilným vodným riedidlom.In one aspect, said composition in UK Patent 1472793 is described as preferably aqueous with propofol in a sterile mixture of water and a surfactant or other solubilizing agent. In another aspect, the composition is described as aqueous with propofol in a sterile mixture of water and another non-aqueous, water-mixing solvent. In yet another aspect, the composition is described as an oil-in-water emulsion in which propofol, or alone or dissolved in a water-immiscible solvent, is emulsified with water by a surfactant. In yet another aspect, the composition is described as a sterile solid or semi-solid mixture of propofol with a solid diluent, such as lactose, saccharin sodium or cyclodextran, and the composition is suitably diluted with a sterile aqueous diluent.

V zmienenom patentovom spise je opísaných veľa príkladov jednotlivých injikovateľných kompozícií obsahujúcich propofol vrátane príkladov s rôznymi povrchovo aktívnymi látkami, rôznymi solubilizačnými činidlami, ďalšími rozpúšťadlami, ďalšími zložkami (zvolenými zo stabilizačných, konzervačných a antioxidačných činidiel), tlmivými látkami a modifikátormi povrchového napätia.Many examples of individual injectable propofol-containing compositions are described, including examples with various surfactants, various solubilizing agents, other solvents, other ingredients (selected from stabilizing, preservative and antioxidant agents), buffering agents and surface tension modifiers.

Prihlasovatelia tejto patentovej prihlášky vykonali rozsiahle štúdie na zistenie, ktorý typ formulácie bude najvhodnejší na vyvinutie formulácie najvhodnejšej na praktickú potrebu. Po značnom úsilí bola vybraná formulácia propofolu s povrchovo aktívnou látkou Cremophor EL (Cremophor je obchodné označenie polyoxyetylénovaného ricínového oleja, resp. jeho derivátu) vo vode. Cremophor EL bol použitý ako nosič pre solubilizáciu jestvujúceho intravenózneho anestetika alphaxalone/alpha dolonu („Althesin“) a modifikovaná forma Cremophoru bola použitá ako nosič pre solubilizáciu intravenózneho anestetika propanididu („Epentol“).Applicants of this patent application have conducted extensive studies to determine which type of formulation will be most suitable to develop a formulation most suitable for practical use. After considerable effort, the formulation of propofol with Cremophor EL surfactant (Cremophor is a commercial designation of polyoxyethylene castor oil or a derivative thereof) in water was selected. Cremophor EL was used as a carrier for solubilization of an existing alphaxalone / alpha dolone intravenous anesthetic ("Althesin") and a modified form of Cremophor was used as a carrier for solubilization of propanidide intravenous anesthetic ("Epentol").

Prihlasovatelia tejto patentovej prihlášky vykonali rad podrobných štúdií na zvieratách a neskôr aplikovali skúšanú formuláciu na viac ako tisíc ľuďoch. Po piatich až šiestich rokoch boli u veľmi malého počtu pacientov hlásené anafylaktoidné reakcie. Anafylaktoidné reakcie sú reakcie alergického typu. Nebolo jasné, či to bol vo všetkých prípadoch Cremophor EL, ktorý tieto reakcie vyvolal, ale prihlasovatelia usúdili, že bude musieť byť nájdená a vyvinutá alternatívna formulácia propofolu.Applicants of this patent application conducted a series of detailed animal studies and later applied the test formulation to more than a thousand people. Anaphylactoid reactions have been reported in very few patients after five to six years. Anaphylactoid reactions are allergic-type reactions. It was unclear whether it was in all cases Cremophor EL that induced these reactions, but the applicants considered that an alternative formulation of propofol would have to be found and developed.

US 5079003 opisuje emulziu typu voda v oleji na topické podanie obsahujúcu rybí olej a prípadne 0 až 0,2 % hmotn. edetátu.US 5079003 discloses a water-in-oil emulsion for topical administration comprising fish oil and optionally 0 to 0.2 wt. edetate.

EP 316834 opisuje krémovú formuláciu obsahujúcu steroidy, pričom do formulácie môže byť pridaný edetát ako činidlo na výmenu kovov.EP 316834 discloses a steroid-containing cream formulation wherein edetate can be added to the formulation as a metal exchange agent.

Článok v Chem. BP., Joumal of Dairy Science, vol 68, no. 11, p 3037-3046, (1985) opisuje, že chelátory kovov v roztokoch mozgovo-srdcových infuznych tekutín majú určitú antibakteriálnu aktivitu.Article in Chem. BP., Joumal of Dairy Science, vol. 68, no. 11, p 3037-3046, (1985) discloses that metal chelators in brain-heart infusion fluid solutions have some antibacterial activity.

V dokumente Patel, The Indián J. of Pharmacy, vol 27, no. 5, p 147-148, (1965) sa uvádza, že vodný roztok edetátu disodného má antibakteriálnu a antifungálnu účinnosť.In Patel, The Indian J. of Pharmacy, vol. 27, no. 5, p 147-148, (1965), it is reported that an aqueous solution of disodium edetate has antibacterial and antifungal activity.

Wade v Handbook of Pharmaceutical Excipients, p 176-179, (1995) uvádza, že edetát má určitú antibakteriálnu aktivitu, ale prevažne sa používa v kombinácii s antimikrobiálnymi konzervačnými prostriedkami.Wade in Handbook of Pharmaceutical Excipients, p 176-179, (1995) states that edetate has some antibacterial activity, but is mainly used in combination with antimicrobial preservatives.

Článok Hart, Cosmetic & Drug preservation principles & practice, (1984), ED. Marcel Dekker NY, p. 323-337 opisuje, že edetát v roztoku má určitú aktivitu proti hubám, kvasinkám a gram-negatívnym baktériám a že edetát v kombinácii s konzervačnými prostriedkami poskytuje široké spektrum konzervačnej účinnosti.Article Hart, Cosmetic & Drug Preservation Principles & Practice, (1984), ED. Marcel Dekker NY, p. 323-337 discloses that edetate in solution has some activity against fungi, yeasts and gram-negative bacteria and that edetate in combination with preservatives provides a wide range of preservative efficacy.

Vykonalo sa značné množstvo študijných prác na alternatívnych formuláciách a neskôr sa pre ďalší vývoj vybrala emulzia typu olej vo vode. Táto bola po ďalšom vývoji uvedená na trh v roku 1986 v rade zemí pod ochrannou známkou „Diprivan“. Od toho času bola táto formulácia uvedená na trh v rade zemí na celom svete a propofol je vysoko úspešný, pretože ho anestéziológovia považujú za veľmi výhodné anestetikum majúce jedinečné vlastnosti. Celkovo je propofol krátkodobo pôsobiace anestetikum, vhodné tak na navodenie, ako aj udržanie celkovej anestézie, na utíšenie bolestí na podporu miestnych analgetických techník, na zmiernenie bolestí pacientov pri vedomí pri chirurgických a diagnostických zákrokoch v jednotkách intenzívnej starostlivosti. Propofol môže byť aplikovaný jedinou alebo opakovanou injekciou alebo nepretržitou infúziou. Veľmi rýchlo mizne z krvného obehu a je metabolizovaný. Tak je hĺbka anestézie ľahko regulovaná a pacientovo precitnutie po prerušení dodávania tejto drogy je obyčajne rýchle a pacientovi sa často značne rýchlejšie vracia vedomie, ako po aplikácii iných anestetík. Po aplikácii propofolu sa oveľa zriedkavejšie vyskytujú vedľajšie účinky, ako je zvracanie a nauzea, ako po aplikácii iných bežne známych anestetík, ako sú napríklad inhalačné anestetiká.A considerable amount of study work was carried out on alternative formulations and later an oil-in-water emulsion was selected for further development. After further development, it was marketed in 1986 in a number of countries under the trade mark 'Diprivan'. Since then, this formulation has been marketed in a number of countries around the world and propofol is highly successful because anesthesiologists consider it a very advantageous anesthetic with unique properties. Overall, propofol is a short-acting anesthetic, suitable for inducing as well as maintaining general anesthesia, to relieve pain to support local analgesic techniques, to alleviate pain in conscious patients during surgical and diagnostic interventions in intensive care units. Propofol may be administered by a single or repeated injection or continuous infusion. It disappears very quickly from the bloodstream and is metabolized. Thus, the depth of anesthesia is readily controlled, and the patient's sensation upon discontinuation of the drug is usually rapid and the patient often returns to consciousness considerably faster than after administration of other anesthetics. Side effects such as vomiting and nausea occur much more rarely after the administration of propofol than after administration of other commonly known anesthetics, such as inhalation anesthetics.

Prihlasovatelia tejto patentovej prihlášky sa zamerali na rozšírenie radu formulácií propofolu, aby poskytli anestéziológom väčšie možnosti výberu vhodného anestetika. Ako alternatívu vyvinuli napríklad emulznú formuláciu propofolu typu olej vo vode, v ktorej koncentrácia propofolu je dvojnásobná ako pri formulácii, ktorá je teraz k dispozícii.Applicants have sought to broaden a number of propofol formulations to provide anesthesiologists with a greater choice of a suitable anesthetic. As an alternative, for example, they have developed an oil-in-water emulsion formulation of propofol in which the concentration of propofol is twice that of the formulation now available.

Pri uvažovaní o ďalších vhodných formuláciách je žiaduce, aby boli pri nich zachované tie vlastnosti, ktoré robia „Diprivan“ takým vynikajúcim, tak ako sú skôr uvedené, a aby bola vytvorená formulácia s vhodnou chemickou a fyzikálnou stabilitou, ktorá je ľahko aplikovateľná anestéziológmi alebo špecialistami z jednotiek intenzívnej starostlivosti.When considering other suitable formulations, it is desirable that they retain those properties that make 'Diprivan' as excellent as mentioned above, and that a formulation with appropriate chemical and physical stability, which is readily applicable by anesthesiologists or specialists, be created. from intensive care units.

Diprivan sa stále viac používa na zmierňovanie bolestí vážne chorých pacientov v jednotkách intenzívnej starostlivosti a podobných oddeleniach. Pri zmierňovaní bolestí tak vážne chorých pacientov sa Diprivan aplikuje typicky infúziou. Toto vyžaduje použitie „aplikačnej súpravy“, ktorá zahŕňa spoj zásobnej nádoby (typicky fľaštičky alebo injekčnej striekačky) na propofol vhodnú hadičku s Laurovou spojkou a z tejto do ihly zavedenej do pacientovej žily.Diprivan is increasingly used to relieve the pain of seriously ill patients in intensive care units and similar wards. Diprivan is typically administered by infusion to relieve the pain of such seriously ill patients. This requires the use of an "applicator kit" that includes a connection of a reservoir (typically a vial or syringe) to a propofol-appropriate tubing with a Laur's clutch and from this needle inserted into the patient's vein.

Zistilo sa, že jednou z mnohých príčin nemocničnej infekcie u pacientov na jednotkách intenzívnej starostlivosti je mikrobiálne znečistenie parenterálnych tekutín používaných v „aplikačných súpravách“ tohto typu. Preto napríklad v Spojených štátoch amerických vyžadujú všeobecné ustanovenia Úradu na kontrolu potravín a liečiv, aby takéto „aplikačné súpravy“ boli často vymieňané, a pri Diprivane sa požaduje, aby tieto „aplikačné súpravy“ boli vymieňané aspoň každých 6 alebo 12 hodín v závislosti od použitej aplikácie.Microbial contamination of parenteral fluids used in "delivery kits" of this type has been found to be one of the many causes of hospital infection in intensive care patients. Therefore, in the United States, for example, the general provisions of the Food and Drug Administration require that such "application kits" are frequently replaced, and Diprivan requires that these "application kits" be replaced at least every 6 or 12 hours, depending on applications.

Jednotky intenzívnej starostlivosti sú značne vyťažené a tak, ako aj v iných oddeleniach zdravotníckej starostlivosti, na ne dolieha potreba znižovať finančné náklady. Vymieňanie „aplikačných súprav“ minimálne každých 6 alebo 12 hodín zaťažuje časovo pomerne značne vysoko kvalifikované sestry, odborných lekárov alebo anestéziológov na jednotkách intenzívnej starostlivosti. Tak je tomu hlavne v prípade, keď na jednotke intenzívnej starostlivosti dostáva infúziu zároveň väčší počet vážne chorých pacientov.Intensive care units are heavily occupied and, as in other health care departments, are subject to the need to reduce financial costs. The replacement of 'application kits' at least every 6 or 12 hours is burdened by relatively high-qualified nurses, specialist doctors or anesthesiologists in intensive care units over time. This is particularly the case when a number of seriously ill patients receive an infusion at the same time in an intensive care unit.

Preto sa prihlasovatelia snažili vyvinúť novú formuláciu propofolu, ktorá by umožnila, aby „aplikačné súpravy“ boli vymieňané menej často (napríklad každých 24 hodín). Toto by bolo oveľa výhodnejšie pre sestry, odborných lekárov a anestéziológov na jednotkách intenzívnej starostlivosti, znížilo by sa pracovné zaťaženie zdravotníckeho personálu, malo by to za následok menší počet manipulácií s „aplikačnými súpravami“ a prispelo by sa tým ku zníženiu nákladov na jednotkách intenzívnej starostlivosti.Therefore, the Applicants have sought to develop a new formulation of propofol that would allow 'application kits' to be replaced less frequently (for example, every 24 hours). This would be much more advantageous for nurses, specialist doctors and anesthesiologists in intensive care units, would reduce the workload of medical staff, would result in fewer manipulations of 'application kits' and would help to reduce costs in intensive care units .

Pri rozsiahlom výskume, ktorý prihlasovatelia vykonali, bolo zistené, že prídavok malého množstva vybraného činidla k Diprivanu umožní, aby tento prostriedok mohol byť podávaný „aplikačnou súpravou“ vyžadujúcou podstatne menej častú výmenu, ako je tomu dosiaľ, inými slovami, doba potrebná na aplikáciu a doba medzi výmenami aplikačných súprav bola značne skrátená. Predĺženie týchto dôb umožňuje aplikáciu väčších dávok, zvyšuje pohodlie pacientov a zmenšuje plytvanie Diprivanom a prispieva tak k zníženiu finančných nákladov na prevádzku nemocnice.The extensive research carried out by the applicants has revealed that the addition of a small amount of the selected agent to Diprivan will allow it to be administered by an "application kit" requiring substantially less frequent replacement than before, in other words, time to application and the time between application kit exchanges was greatly reduced. Prolonging these times allows the administration of larger doses, enhances patient comfort and reduces wastage of Diprivan, thus helping to reduce the cost of hospital operation.

Okrem toho, v málopravdepodobnom prípade nesprávneho zaobchádzania vedúceho k náhodnému znečisteniu, prispeje formulácia podľa vynálezu k minimalizácii prípadného rastu mikróbov.In addition, in the unlikely event of mishandling leading to accidental contamination, the formulation of the invention will contribute to minimizing the possible growth of microbes.

V britskom patentovom spise UK 1472793, patriacom prihlasovateľom, sa uvádza, že formulácie propofolu môžu výhodne obsahovať aspoň jednu ďalšiu zložku, zvolenú zo stabilizačných, konzervačných a antioApplicant's British Patent 1472793 discloses that propofol formulations may advantageously comprise at least one additional component selected from stabilizing, preservative and antio

SK 287511 Β6 xidačných činidiel, napríklad deriváty parabenzénu, napríklad propylester kyseliny p-hydroxybenzoovej, deriváty butylovaného hydroxytoluénu, kyselinu askorbovú a pyrosíričitan sodný; činidlá odštiepujúce ióny kovov, napríklad edetát sodný a činidlá proti peneniu, napríklad deriváty silikónu, ako je dimetikón alebo simetikón.Oxidizing agents, for example parabenzene derivatives, for example p-hydroxybenzoic acid propyl ester, butylated hydroxytoluene derivatives, ascorbic acid and sodium pyrosulphite; metal ion cleaving agents such as sodium edetate and antifoaming agents such as silicone derivatives such as dimethicone or simethicone.

Pri pridávaní známych konzervačných činidiel k emulziám typu olej vo vode, ako je Diprivan, je problém. Ako už bolo uvedené, je Diprivan anestetikum používané na vyvolanie a udržanie celkovej anestézie a na utíšenie bolestí. Aplikované množstvo môže byť značné, najmä v prípade tíšenia bolestí. Tým môže byť pacientovi podané značné množstvo konzervačného činidla. Je preto treba veľmi starostlivo voliť túto prísadu, aby bolo vyhovené úradným predpisom, najmä preto, že použitie konzervačných činidiel v jednodávkových, hotovo sterilizovaných, parenterálnych injikovateľných prostriedkoch nie je indikované a/alebo je predmetom varovania v rôznych príručkách, napríklad v Liekopisoch Spojených štátov, Británie a európskych štátov.There is a problem when adding known preservatives to oil-in-water emulsions such as Diprivan. As mentioned earlier, Diprivan is an anesthetic used to induce and maintain general anesthesia and to relieve pain. The amount applied can be considerable, especially in the case of pain relief. Thus, a considerable amount of preservative may be administered to the patient. It is therefore necessary to select this additive very carefully to comply with official regulations, especially since the use of preservatives in single-dose, ready-to-sterilize, parenteral injectable preparations is not indicated and / or is subject to warnings in various manuals, such as US Pharmacopoeias, Britain and European states.

Ďalším Špeciálnym problémom je pridanie prísad k emulzii typu olej vo vode na parenterálnu aplikáciu. Predpokladá sa, že na to, aby sa účinne prejavili antimikrobiálne vlastnosti ktoréhokoľvek konzervačného činidla, musí sa tak diať vo vodnej fáze. Preto by konzervačné činidlo s lipofilnými vlastnosťami vpravené v typicky používaných dávkach, nebolo účinné, pretože aj keby medzi oboma fázami bolo nejaké rozhranie, vo vodnej fáze by nebolo prítomné v dostatočnom množstve. Zvýšenie celkového množstva takéhoto konzervačného činidla by malo za následok jeho neprijateľne vysoký obsah v tukovej fáze, čo by minimálne vyvolávalo problémy s toxicitou.Another particular problem is the addition of additives to the oil-in-water emulsion for parenteral administration. It is believed that in order to effectively exhibit the antimicrobial properties of any preservative, this must be done in the aqueous phase. Therefore, a preservative with lipophilic properties incorporated at the typically used doses would not be effective because even if there was some interface between the two phases, it would not be present in sufficient quantity in the aqueous phase. Increasing the total amount of such a preservative would result in an unacceptably high content in the fat phase, which would at least cause toxicity problems.

Na druhej strane spôsobuje pridanie konzervačného činidla s hydrofilnými vlastnosťami, napríklad iónového materiálu, tiež problémy. Prídavok iónového materiálu k emulzii typu olej vo vode má tendenciu emulziu destabilizovať. Pri vyššej iónovej záťaži (t. j. vyššej koncentrácii iónového materiálu) sa stabilizujúci účinok elektrického náboja (potenciál Zeta) na kvapôčky oleja môže meniť. Takéto zmeny elektrického náboja zvyšujú pravdepodobnosť zrážok kvapôčok a zvyšujú fyzikálnu nestálosť emulzie.On the other hand, the addition of a preservative with hydrophilic properties, such as ionic material, also causes problems. The addition of ionic material to the oil-in-water emulsion tends to destabilize the emulsion. At a higher ionic load (i.e., a higher concentration of ionic material), the stabilizing effect of the electrical charge (Zeta potential) on the oil droplets can vary. Such changes in electric charge increase the likelihood of droplet collisions and increase the physical instability of the emulsion.

Prihlasovatelia skúmali možnosť pridania jedného z radu antimikrobiálnych činidiel k emulzii typu olej vo vode. Toto činidlo nesmie mať žiadny výrazný škodlivý účinok na fyzikálnu a chemickú stabilitu emulzie. Taktiež musí mať toto činidlo požadovanú mikrobiálnu účinnosť.Applicants have investigated the possibility of adding one of a series of antimicrobial agents to an oil-in-water emulsion. This agent must have no significant deleterious effect on the physical and chemical stability of the emulsion. It must also have the desired microbial activity.

Zistilo sa, že rad do úvahy prichádzajúcich činidiel spôsobuje nestálosť emulzie. Iné potenciálne činidlá nepreukázali požadovaný stupeň antimikrobiálnej účinnosti. Ďalej bolo pri tomto výskume požadované, aby hľadané činidlo vykazovalo tento stupeň účinnosti pri čo najnižšej koncentrácii, aby sa tak minimalizovala možnosť prípadnej fyzikálnej nestability a minimalizovali sa starosti súvisiace s bezpečnosťou jeho použitia.It has been found that many of the candidate agents cause emulsion instability. Other potential agents have not shown the desired degree of antimicrobial activity. In addition, the present invention required that the agent of interest exhibit this degree of efficacy at the lowest possible concentration, so as to minimize the potential for physical instability and to minimize safety concerns.

Po značnom úsilí, venovanom skúmaniu správania známych konzervačných činidiel, predstavovaných octanom fenylortuťnatým, dusičnanom fenylortuťnatým, benzylalkoholom, chlórbutanolom, chlórkrezolom a fenolom, a výskume správania známych konzervačných činidiel, predstavovaných pyrosiričitanom sodným, siričitanom sodným, sodnou soľou metylesteru kyseliny hydroxybenzoovej a sodnou soľou propylesteru kyseliny hydroxybenzoovej, neboli prihlasovatelia schopní určiť konzervačné činidlo, ktoré by vyhovovalo ich požiadavkám. Bolo preto skúmané prípadné použitie iných činidiel, ktoré by mohli mať požadovaný účinok. Neočakávane bolo zistené, že edetát disodný, ktorý nie je považovaný za činidlo so širokým spektrom antimikrobiálnej účinnosti, je jediným antimikrobiálnym činidlom, ktoré vyhovuje daným požiadavkám. Ako je uvedené, je edetát v podobe sodnej soli zmienený v britskom patentovom spise UK 1472793 prihlasovateľov tejto prihlášky ako použiteľné ióny odštiepujúce činidlo. Edetát sodný je obsiahnutý v prostriedkoch opísaných v dvoch z mnohých príkladov zmieneného patentového spisu, opisujúceho pridanie Cremophoru.After much effort to investigate the behavior of known preservatives, such as phenylmercuric acetate, phenylmercuric nitrate, benzyl alcohol, chlorobutanol, chlorocresol, and phenol, and investigate the behavior of known preservatives, such as sodium metabisulphite, sodium metabisulfate, sodium metabisulphate, sodium bisulfate, sodium bisulfate, hydroxybenzoic, the Applicants have not been able to determine a preservative to meet their requirements. Therefore, the possible use of other agents that could have the desired effect was investigated. It has unexpectedly been found that disodium edetate, which is not considered to have a broad spectrum of antimicrobial activity, is the only antimicrobial agent that meets the requirements. As mentioned, edetate in the form of the sodium salt is mentioned in UK patent application 1472793 of the Applicants of the present invention as useful ion cleavable ions. Sodium edetate is included in the compositions described in two of the many examples of said patent describing the addition of Cremophor.

Patent SK 286375 opisuje sterilnú farmaceutickú kompozíciu na parenterálnu aplikáciu, ktorou je emulzia typu olej vo vode, kde propofol, rozpustený v rozpúšťadle nemiešajúcom sa s vodou, je emulgovaný vodou a stabilizovaný povrchovo aktívnou látkou a ktorá ďalej zahŕňa edetát disodný v množstve postačujúcom na zabránenie výraznejšieho rastu mikroorganizmov počas aspoň 24 hodín (v prípade náhodnej, zvonka pochádzajúcej kontaminácie).The patent SK 286375 describes a sterile pharmaceutical composition for parenteral administration which is an oil-in-water emulsion wherein propofol, dissolved in a water-immiscible solvent, is emulsified with water and stabilized with a surfactant, and further comprising disodium edetate in an amount sufficient to prevent growth of microorganisms for at least 24 hours (in the case of accidental, external-derived contamination).

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Predmetom vynálezu je sterilná vodná kompozícia na parenterálne podanie, obsahujúca emulziu typu olej vo vode, v ktorej je s vodou nemiešateľné rozpúšťadlo emulgované s vodou a ktorá je stabilizovaná povrchovo aktívnou látkou, a kompozícia ďalej obsahuje edetát disodný v molámej koncentrácii v rozsahu 3 x 10’⁵ až 9 x 10'⁴ vztiahnuté na voľnú kyselinu etyléndiaminotetraoctovú (EDTA).The present invention provides a sterile aqueous composition for parenteral administration comprising an oil-in-water emulsion in which a water-immiscible solvent is emulsified with water and which is stabilized with a surfactant, and the composition further comprises disodium edetate at a molar concentration of 3 x 10 '. ⁵ to 9 x 10 ^-4 based on free ethylenediaminotetraacetic acid (EDTA).

Sterilná farmaceutická kompozícia na parenterálne podanie, obsahuje emulziu typu olej vo vode obsahujúcu terapeutické alebo farmaceutické činidlo, kde činidlo, buď samotné, alebo rozpustené v rozpúšťadle nemiešate ľnom s vodou, je emulgované s vodou, ktorá je stabilizovaná pomocou povrchovo aktívnej látky, a kompozícia ďalej obsahuje edetát v molámej koncentrácii v rozsahu 3 x 10'⁵ až 9 x 10‘⁴ vztiahnuté na voľnú kyselinu etyléndiaminotetraoctovú (EDTA).A sterile pharmaceutical composition for parenteral administration, comprises an oil-in-water emulsion comprising a therapeutic or pharmaceutical agent, wherein the agent, either alone or dissolved in a water-immiscible solvent, is emulsified with a surfactant-stabilized water and the composition further. contains edetate at a molar concentration in the range of 3 x 10 ^-5 to 9 x 10 ^-4 based on free ethylenediaminotetraacetic acid (EDTA).

Emulziou typu olej vo vode sa tu mieni zreteľná dvojfázová sústava, ktorá je v rovnováhe a ako celok je kinetický stála a termodynamicky nestála. Toto je v úplnom protiklade k micelámej formulácii, napríklad s Cremaphorom EL, ktorá je termodynamicky stála.By an oil-in-water emulsion is meant here a distinct biphasic system that is in equilibrium and as a whole is kinetic stable and thermodynamically unstable. This is in complete contrast to the micelle formulation, for example with Cremaphor EL, which is thermodynamically stable.

Výrazom „edetát“ je tu mienený disodný derivát kyseliny etyléndiaminotetraoctovej (EDTA), známy ako dinátriumedetát. Tento spĺňa úlohu výrazne brániť rastu mikroorganizmov počas aspoň 24 hodín v prípade náhodnej, z vonka pochádzajúcej kontaminácie (napríklad tak, aby kontaminácia nepresiahla desaťnásobok nízkeho stupňa, náhodnej zvonka pochádzajúcej kontaminácie, ako je napríklad 10 až 1000 kolónie vytvárajúcich jednotiek, pri teplotách v rozsahu 20 až 25 °C). Ako je zrejmé z príkladovej časti, má nátrium kalcium edetát určité výhody oproti iným prísadám, ale dinátrium edetát je výnimočne vhodný.By "edetate" is meant the disodium derivative of ethylenediaminotetraacetic acid (EDTA), known as disodium edetate. This fulfills the task of significantly preventing the growth of microorganisms for at least 24 hours in the case of accidental, outdoor-based contamination (for example, so that the contamination does not exceed ten times the low level of accidental-outdoor contamination, such as 10 to 1000 colony forming units). to 25 ° C). As can be seen from the example section, calcium edetate sodium has certain advantages over other ingredients, but disodium edetate is particularly suitable.

Typicky je edetát disodný prítomný v kompozícii v molámej koncentrácii (vzťahujúce sa na voľnú kyselinu EDTA) v rozsahu 3xl0'⁵ až 9xl0'⁴. Výhodná koncentrácia edetátu je v rozsahu 3xl0’⁵ až 7,5x10‘⁴, napríklad v rozsahu 5xl0’⁵ až 5xl0’⁴ a najmä v rozsahu l,5xl0'⁴ až 3,0xl0’⁴ a najvýhodnejšie je približne l,5xl0'⁴.Typically, disodium edetate is present in the composition at a molar concentration (relative to free EDTA acid) in the range of 3x10 ^-5 to 9x10 ^-4 . The preferred concentration of the edetate is in the range of 3xl0 ^"5 to 7,5x10" ^4, e.g., in the range of 5xl0 ^"5 to 5xl0" ^4, and in particular in the range of l, 5xl0 ^"4 to 3,0xl0 ^'4, and most preferably about l, 5xl0" ⁴ .

Takáto kompozícia typicky obsahuje 0,1 do 5 % hmotn. propofolu. Výhodne obsahuje kompozícia od 1 do 2 % hmotn. propofolu a najmä od asi 1 % do asi 2 % hmotn.Such a composition typically comprises 0.1 to 5 wt. Propofol. Preferably, the composition comprises from 1 to 2 wt. % propofol, and in particular from about 1% to about 2% by weight of the composition.

Propofol samotný je emulgovaný s vodou pomocou povrchovo aktívnej látky. Výhodne je propofol pred emulgovaním rozpustený v rozpúšťadle nemiešajúcom sa s vodou.Propofol itself is emulsified with water by a surfactant. Preferably, propofol is dissolved in a water-immiscible solvent prior to emulsification.

S vodou sa nemiešajúce rozpúšťadlo je vhodne prítomné v množstve až 30 % hmotnosti kompozície podľa vynálezu, vhodnejšie v množstve 5 až 25 % hmotnosti, zvlášť potom v množstve asi 10 %.The water-immiscible solvent is suitably present in an amount of up to 30% by weight of the composition of the invention, more preferably in an amount of 5 to 25% by weight, especially in an amount of about 10%.

V uvedených kompozíciách je možné použiť široké palety s vodou sa nemiešajúcich rozpúšťadiel. Typickými s vodou sa nemiešajúcimi rozpúšťadlami sú rastlinné oleje, napríklad sójový, saflorový, bavlníkový, kukuričný, slnečnicový, arašidový, ricínový alebo olivový olej. Výhodným rastlinným olejom je sójový olej. Alternatívne je možné ako rozpúšťadlo nemiešajúce sa s vodou použiť ester mastnej kyseliny so stredne dlhým alebo dlhým reťazcom, napríklad niektorého mono-, di- alebo triglyceridu, alebo chemicky modifikovaného alebo spracovaného materiálu, ako je etyloleát, izopropylmyristát, izopropylpalminát, glycerolový ester alebo polyoxylový hydrogenovaný ricínový olej.A wide variety of water-immiscible solvents can be used in the compositions. Typical water-immiscible solvents are vegetable oils such as soybean, safflower, cottonseed, corn, sunflower, peanut, castor or olive oil. A preferred vegetable oil is soybean oil. Alternatively, a medium-long or long-chain fatty acid ester, for example a mono-, di- or triglyceride, or a chemically modified or treated material such as ethyl oleate, isopropyl myristate, isopropyl palminate, glycerol ester or polyoxyl hydrogenated, can be used as a water-immiscible solvent. castor oil.

Ako ďalšia alternatíva môže byť rozpúšťadlom nemiešajúcim sa s vodou olej z morských živočíchov, napríklad olej z treščej pečene alebo iný rybí olej. Vhodnými rozpúšťadlami sú tiež frakcionované oleje, napríklad frakcionovaný kokosový olej alebo modifikovaný sójový olej. Ďalej môžu kompozície podľa vynálezu obsahovať zmes aspoň dvoch uvedených, s vodou sa nemiešajúcich rozpúšťadiel.As a further alternative, the non-water-miscible solvent may be marine animal oil, for example cod liver oil or other fish oil. Fractionated oils, such as fractionated coconut oil or modified soybean oil, are also suitable solvents. Further, the compositions of the invention may comprise a mixture of at least two of said water-immiscible solvents.

Propofol, buď samotný, alebo rozpustený v rozpúšťadle nemiešajúcom sa s vodou, sa emulguje pomocou povrchovo aktívnej látky. Vhodné povrchovo aktívne látky zahŕňajú syntetické povrchovo aktívne látky, napríklad etoxylované étery a estery a polypropylén-polyetylénové blokové kopolyméry a fosfatidy, napríklad v prírode sa vyskytujúce fosfatidy, ako sú vaječné a sójové fosfatidy a modifikované alebo umelo spracované fosfatidy (napríklad pripravené fyzikálnou frakcionačnou destiláciou a/alebo chromatografiou) alebo ich zmesi. Výhodnými povrchovo aktívnymi látkami sú vaječný fosfatid a sójový fosfatid.Propofol, either alone or dissolved in a water-immiscible solvent, is emulsified with a surfactant. Suitable surfactants include synthetic surfactants such as ethoxylated ethers and esters and polypropylene-polyethylene block copolymers and phosphatides such as naturally occurring phosphatides such as egg and soy phosphatides and modified or artificially processed phosphatides (e.g. prepared by physical fractionation distillation and (or chromatography) or mixtures thereof. Preferred surfactants are egg phosphatide and soy phosphatide.

Kompozícia je vhodne formulovaná tak, aby mala fyziologicky neutrálnu hodnotu pH, typicky v rozsahu od 6,0 do 8,5, v nevyhnutnom prípade upravenú pridaním zásady, napríklad hydroxidu sodného.The composition is suitably formulated to have a physiologically neutral pH, typically in the range of 6.0 to 8.5, if necessary adjusted by the addition of a base such as sodium hydroxide.

Kompozíciu môžeme urobiť izotonickou s krvou pridaním vhodného modifikátora tonicity, ako je napríklad glycerol.The composition may be rendered isotonic with blood by the addition of a suitable tonicity modifier, such as glycerol.

Kompozície sú typicky sterilné vodné formulácie a pripravujú sa bežnými výrobnými postupmi používajúcimi napríklad aseptické prípravy alebo konečné sterilizácie v autoklávoch.The compositions are typically sterile aqueous formulations and are prepared by conventional manufacturing techniques using, for example, aseptic preparations or final autoclave sterilization.

Uvedené kompozície sú vhodnými anestetikami, ktoré zmierňujú bolesť a vyvolávajú a udržujú celkovú anestéziu.Said compositions are suitable anesthetics which alleviate pain and induce and maintain general anesthesia.

Výška dávok propofolu na dosiahnutie celkovej anestézie, tak na vyvolanie (napríklad asi 2,0 až 2,5 mg/kg u dospelých), ako aj na udržanie (napríklad asi 4 až 12 mg/kg^zh) a na vyvolanie sedatívneho účinku (napríklad 0,3 až 4,5 mg/kg/h), sa môže zistiť z odbornej literatúry o propofole. Anestéziológ a/alebo ošetrujúci lekár však môže meniť dávku propofolu na dosiahnutie požadovaného účinku u jednotlivých pacientov podľa svojich skúseností.Dosage levels of propofol for producing general anesthesia, both induction (for example about 2.0 to 2.5 mg / kg for an adult) and maintenance (for example about 4-12 mg / kg ^of h) and the induction of sedation ( for example 0.3 to 4.5 mg / kg / h) can be ascertained from the propofol literature. However, the anesthesiologist and / or treating physician may vary the dose of propofol to achieve the desired effect in individual patients according to his experience.

Spomenuté výhody, vyplývajúce zo zahrnutia edetátu disodného do propofolovej kompozície, sa týkajú taktiež tukových emulzií, ktoré sa typicky aplikujú chorým, ktorí ich potrebujú, v jednodenných či niekoľkodenných obdobiach. Intravenózne tukové emulzie (známe tiež ako parenterálne výživné emulzie) sa aplikujú, zvyčajne infúzne, pacientom, ktorým je potrebné dodávať doplňujúce kalórie, a u ktorých dodávanie dostatočnej výživy, buď orálne, alebo iným spôsobom nie je žiaduce alebo nie je možné. Intravenózne tukové emulzie typicky udržiavajú pozitívny vyvážený stav dusíka a poskytujú primeraný zdroj energie (napríklad v podobe tuku), vitamínov a stopových prvkov. Takéto emulzie sa typicky používajú v zariadeniach intenzívnej starostlivosti, ale tiež v iných nemocničných oddeleniach a v domácom prostredí. Príklady takýchto tukových emulzií sú Intralipid (výrobca: Pharmacia), Lipofundin (výrobca: Braun) a Travamulsion (výrobca: Baxter). Intralipid, Lipofundin a Travamulsion sú ochranné známky.Said advantages resulting from the inclusion of disodium edetate in the propofol composition also relate to fat emulsions, which are typically applied to patients in need thereof for one or several-day periods. Intravenous fat emulsions (also known as parenteral nutritional emulsions) are administered, usually by infusion, to patients in need of supplemental calories and for whom adequate nutrition, either orally or otherwise, is not desirable or is not possible. Intravenous fat emulsions typically maintain a positive nitrogen balance and provide an adequate source of energy (e.g., fat), vitamins, and trace elements. Such emulsions are typically used in intensive care facilities, but also in other hospital wards and at home. Examples of such fat emulsions are Intralipid (manufacturer: Pharmacia), Lipofundin (manufacturer: Braun) and Travamulsion (manufacturer: Baxter). Intralipid, Lipofundin and Travamulsion are trademarks.

V súlade s tým sa vynález týka intravenóznej tukovej emulzie, ktorá obsahuje edetát v množstve postačujúcom na zabránenie výrazného rastu mikroorganizmov počas aspoň 24 hodín. Vynález poskytuje najmä ste rilnú vodnú kompozíciu na parenterálnu aplikáciu, ktorá zahŕňa emulziu typu olej vo vode, v ktorej je s vodou sa nemiešajúce rozpúšťadlo emulgované vodou a ktorá je stabilizovaná pomocou povrchovo aktívnej látky, a ktorá ďalej obsahuje edetát disodný v množstve postačujúcom na zabránenie výrazného rastu mikroorganizmov počas aspoň 24 hodín.Accordingly, the invention relates to an intravenous fat emulsion comprising edetate in an amount sufficient to prevent significant growth of the microorganisms for at least 24 hours. In particular, the invention provides a sterile aqueous composition for parenteral administration comprising an oil-in-water emulsion wherein the water-immiscible solvent is emulsified with water and which is stabilized with a surfactant, and further comprising disodium edetate in an amount sufficient to prevent significant growth of microorganisms for at least 24 hours.

Taktiež bolo navrhnuté podávať rôzne lieky v podobe emulzie typu olej vo vode, ako je opísané napríklad v patentovom spise US 4168308. Preto vynález v ďalšom aspekte poskytuje sterilnú vodnú kompozíciu na parenterálnu aplikáciu, ktorá zahŕňa emulziu typu olej vo vode, obsahujúcu terapeutickú alebo farmaceutickú látku, v ktorej je táto látka, buď samotná, alebo rozpustená v rozpúšťadle nemiešajúcom sa s vodou, emulgovaná vodou a stabilizovaná pomocou povrchovo aktívneho činidla, a ktorá ďalej obsahuje edetát disodný v množstve postačujúcom na zabránenie výrazného rastu mikroorganizmov počas aspoň 24 hodín.It has also been proposed to administer various medicaments in the form of an oil-in-water emulsion as described, for example, in U.S. Pat. No. 4,168,308. Therefore, in another aspect, the invention provides a sterile aqueous composition for parenteral administration comprising an oil-in-water emulsion containing a therapeutic or pharmaceutical agent. wherein the substance, either alone or dissolved in a water-immiscible solvent, is emulsified with water and stabilized with a surfactant, and further comprising disodium edetate in an amount sufficient to prevent significant growth of the microorganisms for at least 24 hours.

Množstvo edetátu disodného postačujúce na prevenciu signifikantného rastu mikroorganizmov počas asi 24 hodín je moláma koncentrácia (vzhľadom na EDTA voľnú kyselinu) v rozsahu 3xl0'⁵ až 9xl0’⁴.The amount of disodium edetate sufficient to prevent significant growth of microorganisms for about 24 hours is the molar concentration (relative to EDTA free acid) in the range of 3x10 ^-5 to 9x10 ^-4 .

Vhodnými terapeutickými alebo farmaceutickými látkami sú tie, ktoré sú aplikovateľné parenterálne v emulzii typu olej vo vode. Typickými látkami sú lipofílné zlúčeniny, a môžu to byť napríklad protiplesňové činidlá, anestetiká, antibakteriálne činidlá, činidlá proti rakovine, antiemetiká, činidlá pôsobiace na centrálnu nervovú sústavu, ako sú diazepam, steroidy, barbituráty a vitamínové prípravky. Vynález sa týka najmä takýchto emulzií typu olej vo vode, ktoré sa typicky aplikujú chorým, ktorí to potrebujú, v intervaloch jedného alebo viac dní.Suitable therapeutic or pharmaceutical agents are those which are applicable parenterally in an oil-in-water emulsion. Typical substances are lipophilic compounds, and may be, for example, antifungal agents, anesthetics, antibacterial agents, anti-cancer agents, antiemetics, central nervous system agents such as diazepam, steroids, barbiturates and vitamin preparations. In particular, the invention relates to such oil-in-water emulsions which are typically administered to patients in need thereof at intervals of one or more days.

Uvedené skutočnosti, ktoré sa týkajú typických a výhodných propofolových kompozícií podľa SK 286375 a ich prípravy, sú použiteľné mutatis mutandis na intravenózne tukové emulzie a na emulzie typu olej vo vode obsahujúce terapeutickú alebo farmaceutickú látku podľa predkladaného vynálezu.The foregoing regarding typical and preferred propofol compositions of SK 286375 and their preparation are applicable mutatis mutandis to intravenous fat emulsions and to oil-in-water emulsions containing the therapeutic or pharmaceutical agent of the present invention.

Príklady uskutočnenia vynálezu (Referenčné príklady z SK 286375)EXAMPLES (Reference Examples from SK 286375)

Množstvá:quantities:

% hmotnosti % by weight Propofol propofol 1,0 1.0 sójový olej soybean oil 10,0 10.0 vaječný fosfatid egg phosphatide 1,2 1.2 glycerol glycerol 2,25 2.25 dihydrát dinátrium edetátu edetate disodium dihydrate 0,0055 0.0055 (ekvivalentný dinátrium edetátu) (equivalent to edetate disodium) 0,005 0,005 hydroxid sodný sodium hydroxide q. s q. with voda pre injekcie water for injections do 100 to 100

Príprava:Preparation:

Všetky výrobné stupne sa uskutočňujú v atmosfére dusíka a hmotnostné množstvá sa vzťahujú na hmotnostné množstvo vo výslednom objeme.All production steps are carried out under a nitrogen atmosphere and the amounts by weight refer to the amount by weight in the final volume.

Sterilná vodná emulzia typu olej vo vode na parenterálne použitie sa pripravuje takto :A sterile aqueous oil-in-water emulsion for parenteral use is prepared as follows:

1. Z glycerolu (2,25 % hmotnosti), dihydrátu dinátrium edetátu (0,0055 % hmotnosti), hydroxidu sodného (typicky 60 mg.L¹) a vody pre injekcie sa pripraví vodná fáza. Táto zmes sa za miešania zohreje na teplotu približne 65 °C.1. An aqueous phase is prepared from glycerol (2.25% by weight), disodium edetate dihydrate (0.0055% by weight), sodium hydroxide (typically 60 mg.L ¹ ) and water for injection. The mixture was heated to about 65 ° C with stirring.

2. Vodná fáza sa prefiltruje na odstránenie nerozpustených podielov a prenesie sa do miešacej nádoby.2. Filter the aqueous phase to remove insoluble matter and transfer to a mixing vessel.

3. Súbežne s opísanou prípravou vodnej fázy sa pripraví olejová fáza zo sójového oleja (10 % hmotnosti), propofolu (1 % hmotnosti) a vaječného fosfatidu (1,2 % hmotnosti) v samostatnej nádobe. Táto zmes sa mieša pri teplote približne 75°C až do rozpustenia všetkých zložiek.3. In parallel to the described preparation of the aqueous phase, an oil phase is prepared from soybean oil (10% by weight), propofol (1% by weight) and egg phosphatide (1.2% by weight) in a separate container. The mixture is stirred at about 75 ° C until all components have dissolved.

4. Vzniknutá zmes sa prefiltruje na odstránenie nerozpustených čiastočiek a pridá sa k vodnej fáze v miešacej nádobe.4. Filter the resulting mixture to remove undissolved particles and add to the aqueous phase in a mixing vessel.

5. Obsah miešacej nádoby sa mieša a udržiava sa na teplote približne 65 °C. Zmes sa nechá cirkulovať vysokotlakovým homogenizérom a chladičom (systém výmeny tepla), dokiaľ sa nedosiahne požadovaná veľkosť guľôčok (stredné veľkosti guľôčok približne 250 nanometra).5. Stir the contents of the mixing vessel and maintain at a temperature of approximately 65 ° C. The mixture is circulated through a high pressure homogenizer and a condenser (heat exchange system) until the desired bead size (mean bead sizes of approximately 250 nanometers) is reached.

6. Vzniknutá emulzia typu olej vo vode sa ochladí a prevedie do plniacej nádoby.6. The resulting oil-in-water emulsion is cooled and transferred to a filling vessel.

7. Emulzia sa prefiltruje a plní sa do nádobiek v atmosfére dusíka a sterilizuje sa v autokláve.7. The emulsion is filtered and filled into vials under a nitrogen atmosphere and autoclaved.

Výslednú sfiltrovanú emulziu je potom možné plniť do nádobiek rôzneho objemu, napríklad ampuliek (20 ml), fľaštičiek 50 ml a 100 ml) a do vopred na naplnenie určených injekčných striekačiek.The resulting filtered emulsion can then be filled into containers of varying volumes, for example, ampoules (20 ml), 50 ml and 100 ml vials) and into pre-filled syringes.

Diagram:diagram:

Nádoba na vodnú fázuWater phase container

Nádoba na olejovú fázuOil phase vessel

Filterfilter

I FilterI Filter

Hlavná zmiešavacia nádobaMain mixing vessel

Statický miešačStatic mixer

Vysokotlakový homogenizátorHigh pressure homogenizer

Plniaca nádobaFilling container

Filterfilter

Plnička nádobiekContainer filling machine

Autoklávautoclave

Emulzia typu olej vo vode, obsahujúca propofol v hmotnostnom množstve 2 %, sa môže pripraviť obdobným postupom s použitím uvedených množstiev zložiek :An oil-in-water emulsion containing 2% by weight of propofol may be prepared by a similar procedure using the following amounts of ingredients:

Množstvá: quantities: % hmotnosti % by weight propofol propofol 2,0 2.0 sójový olej soybean oil 10,0 10.0 vaječný fosfatid egg phosphatide 1,2 1.2 Glycerol glycerol 2,25 2.25 dihydrát dinátrium edetátu edetate disodium dihydrate 0,0055 0.0055 hydroxid sodný sodium hydroxide q· s q · p voda pre injekcie water for injections do 100 to 100

Ďalšie emulzie typu olej vo vode, obsahujúce propofol v hmotnostnom množstve 1 %, sa môžu pripraviť obdobným postupom s použitím uvedených množstiev zložiek:Other oil-in-water emulsions containing propofol in an amount of 1% by weight may be prepared in a similar manner using the following amounts of ingredients:

Množstvá:quantities:

% hmotnosti % by weight % hmotnosti % by weight propofol propofol 1,0 1.0 ι,θ ι, θ sójový olej soybean oil 5,0 5.0 - - frakcionovaný kokosový olej (Miglyol 812 N) fractionated coconut oil (Miglyol 812 N) 5,0 5.0 10,0 10.0 vaječný fosfatid egg phosphatide 1,2 1.2 1,2 1.2 Glycerol glycerol 2,25 2.25 2,25 2.25 dihydrát dinátrium edetátu edetate disodium dihydrate 0,0055 0.0055 0,0055 0.0055 hydroxid sodný sodium hydroxide q. s. q. with. q. s. q. with. voda pre injekcie water for injections do 100 to 100 do 100 to 100

*Miglyol je ochranná známka* Miglyol is a trademark

Biologická účinnosťBiological efficacy

Formulácie podľa vynálezu sa aplikujú parenterálne skupinám 10 samčekov myší (s hmotnosťou 18 až 22 g) v dávke 5 až 40 mg/kg. Zisťuje sa upokojenie a anestézia v závislosti od dávky.The formulations of the invention are administered parenterally to groups of 10 male mice (weighing 18-22 g) at a dose of 5-40 mg / kg. Dose-related sedation and anesthesia are observed.

Mikrobiálna účinnosť (porovnávacie testy)Microbial efficacy (comparative tests)

Formulácie obsahujúce rôzne prísady sa pripravia pridaním koncentrovaného vodného roztoku prísady ku komerčne dostupnej formulácii propofolu (1 %) typu olej vo vode (Diprivan: ochranná známka firmy Zeneca Ltd.) Hodnota pH týchto formulácií je približne 7,5.Formulations containing various additives are prepared by adding a concentrated aqueous additive solution to a commercially available oil-in-water propofol formulation (1%) (Diprivan: a trademark of Zeneca Ltd.) The pH of these formulations is about 7.5.

K týmto testovaným formuláciám sa pridajú kultúry štyroch štandardných (podľa Liekopisu Spojených štátov) mikroorganizmov na živnej pôde, používaných na testovanie konzervačného účinku, v množstve približne 200 kolónie tvoriacich jednotiek na 1 ml. Testované formulácie sa inkubujú pri teplote 30 °C a po 24 a 48 hodinách sa zisťuje počet organizmov ktoré prežili.To these tested formulations, cultures of four standard (according to the US Pharmacopoeia) microorganisms on nutrient medium used for testing the preservative effect were added in an amount of about 200 colony forming units per ml. Test formulations are incubated at 30 ° C and the number of surviving organisms is determined after 24 and 48 hours.

VýsledkyThe results

Formulácie s pyrosiričitanom sodným (0,1 %)Formulations with sodium metabisulphite (0.1%)

Testovaný organizmusTested organism

5. aureus5. aureus

E. coliE. coli

C. albicansC. albicans

Ps. aeruginosa na začiatkuPs. aeruginosa at the beginning

2,42.4

2,22.2

2,82.8

2,8 logio prežívajúcich organizmov na ml i po 24 hod.2.8 log 10 surviving organisms per ml even after 24 hours.

4,14.1

8,98.9

4,44.4

4,8 po 48 hod.4.8 after 48 hours

4.74.7

8.78.7

7.97.9

8.98.9

Dochádza ku zmene farby formulácie ukazujúcej na chemickú nestálosť.There is a change in the color of the formulation indicating chemical instability.

Formulácie so siričitanom sodným (0,1 %)Sodium sulfite formulations (0.1%)

Testovaný organizmus Tested organism logio prežívajúcich organizmov na ml logio of surviving organisms per ml na začiatku at the beginning po 24 hod. after 24 hours po 48 hod. after 48 hours 5. aureus 5. aureus 2,8 2.8 5,7 5.7 6,2 6.2 E. coli E. coli 1,6 1.6 7,8 7.8 8,9 8.9 C. albicans C. albicans 2,9 2.9 4,1 4.1 5,8 5.8 Ps. aeruginosa Ps. aeruginosa 2,2 2.2 6,7 6.7 6,9 6.9

Formulácie s hydroxybenzoátmi (0,2 % metyl/0,02 % propyl)Formulations with hydroxybenzoates (0.2% methyl / 0.02% propyl)

Testovaný organizmus Tested organism logio prežívajúcich organizmov na ml logio of surviving organisms per ml na začiatku at the beginning po 24 hod. after 24 hours po 48 hod. after 48 hours S. aureus S. aureus 2,9 2.9 6,6 6.6 6,7 6.7 E. coli E. coli 1,9 1.9 4,7 4.7 7,4 7.4 C. albicans C. albicans 2,8 2.8 3,0 3.0 3,2 3.2 Ps. aeruginosa Ps. aeruginosa 2,4 2.4 2,2 2.2 5,8 5.8

Formulácie s nátrium kalcium edetátom (0,1 %)Formulations with Sodium Calcium Edetate (0.1%)

Testovaný organizmus Tested organism logio prežívajúcich organizmov na ml logio of surviving organisms per ml na začiatku at the beginning po 24 hod. after 24 hours po 48 hod. after 48 hours ó¹, aureusO ^1, aureus 2,2 2.2 3,3 3.3 6,9 6.9 E. coli E. coli 2,6 2.6 <1,3 <1.3 < 1,3 <1.3 C. albicans C. albicans 2,9 2.9 3,1 3.1 3,8 3.8 Ps. aeruginosa Ps. aeruginosa 2,8 2.8 6,8 6.8 8,2 8.2

Formulácie s dihydrátom dinátrium edetátu (0,1 %) (hodnota pH približne 5,5)Formulations with disodium edetate dihydrate (0.1%) (pH approximately 5.5)

Testovaný organizmus Tested organism logio prežívajúcich organizmov na ml logio of surviving organisms per ml na začiatku at the beginning po 24 hod. after 24 hours po 48 hc after 48 hc S. aureus S. aureus 0,7 0.7 0,3 0.3 <1,0 <1.0 E. coli E. coli 1,2 1.2 0,3 0.3 < i,o <i, o C. albicans C. albicans 1,0 1.0 0,8 0.8 <1,0 <1.0 Ps. aeruginosa Ps. aeruginosa 1,3 1.3 1,0 1.0 < 1,0 <1.0

Mikrobiologická účinnosť (ďalšie porovnávacie testy)Microbiological efficacy (additional comparative tests)

K týmto testovaným formuláciám sa pridajú premyté suspenzie štyroch štandardných (podľa Liekopisu Spojených štátov) organizmov, používaných na testovanie konzervačného účinku, v množstve približne 100 kolónie tvoriacich jednotiek v 1 ml. Testované formulácie sa inkubujú pri teplote 25 °C a po 24 a 48 hodinách sa testujú duplicitne na počet prežijúcich mikroorganizmov; obidva výsledky sú uvedené.Washed suspensions of four standard (according to the US Pharmacopoeia) organisms used to test the preservative effect are added to these test formulations in an amount of about 100 colony forming units per ml. Test formulations are incubated at 25 ° C and tested in duplicate for the number of surviving microorganisms after 24 and 48 hours; both results are shown.

„Diprivan“(l %propofolu) 'Diprivan' (1% propofol) Testovaný organizmus Tested organism logio Logio prežívajúcich organizmov na ml surviving organisms per ml na začiatku at the beginning po 24 hod. after 24 hours po 48 hod. after 48 hours S. aureus S. aureus 2,0 2.0 4,3 4.3 5,7 5.7 2,0 2.0 4,6 4.6 5,7 5.7 E. coli E. coli 1,7 1.7 8,1 8.1 7,9 7.9 1,6 1.6 7,8 7.8 8,1 8.1 C. albicans C. albicans 1,5 1.5 2,8 2.8 2,6 2.6 1,5 1.5 2,8 2.8 3,6 3.6 Ps. aeruginosa Ps. aeruginosa 1,5 1.5 4,9 4.9 8,4 8.4 1,5 1.5 3,9 3.9 8,0 8.0

Formulácie s dihydrátom dinátrium edetátu (0,0055 %)Formulations with disodium edetate dihydrate (0.0055%)

Testovaný organizmus Tested organism logio prežívajúcich organizmov na ml logio of surviving organisms per ml na začiatku at the beginning po 24 hod. after 24 hours po 48 hod. after 48 hours S. aureus S. aureus 2,0 2.0 1,3 1.3 0,5 0.5 2,0 2.0 1,1 1.1 1,0 1.0 E. coli E. coli 1,6 1.6 1,1 1.1 - - 1,4 1.4 1,1 1.1 - - C. albicans C. albicans 1,6 1.6 1,6 1.6 2,0 2.0 1,5 1.5 1,3 1.3 2,1 2.1 Ps. aeruginosa Ps. aeruginosa 1,6 1.6 1,0 1.0 0,8 0.8 1,5 1.5 - - 0,7 0.7

Uvedená formulácia bola ešte testovaná proti iným relevantným organizmom.The formulation was still tested against other relevant organisms.

Obdobným spôsobom sa získajú mikrobiologické údaje pre zodpovedajúcu formuláciu obsahujúcu 2 %Similarly, microbiological data are obtained for the corresponding 2% formulation

propofolu. Propofol. Tuková emulzia na intravenóznu aplikáciu Fat emulsion for intravenous administration (zahrnujúca 10 % sójového oleja, (including 10% soybean oil, 1,2 % vaječného fosfatidu, 1.2% egg phosphatide, 2, 25 % glycerolu, q. s. hydroxidu sodného a 2, 25% glycerol, q. with. sodium hydroxide; and vodu pre injekcie) water for injections) Testovaný organizmus Tested organism log_to prežívajúcich organizmov na mllog _t o surviving organisms per ml na začiatku at the beginning po 24 hod. after 24 hours po 48 hod. after 48 hours S. aureus S. aureus 2,0 2.0 6,5 6.5 6,6 6.6 2,0 2.0 6,6 6.6 6,7 6.7 E. coli E. coli 1,5 1.5 8,0 8.0 8,3 8.3 1,6 1.6 7,9 7.9 8,1 8.1 C. albicans C. albicans 1,5 1.5 1,2 1.2 6,0 6.0 1,4 1.4 3,5 3.5 5,6 5.6 Ps. aeruginosa Ps. aeruginosa 1,3 1.3 6,6 6.6 8,1 8.1 1,5 1.5 6,9 6.9 8,1 8.1

Tuková emulzia na intravenózne použitie (ako skôr uvedená) s dihydrátom dinátrium edetátu (0,0055 %)Fat emulsion for intravenous use (as mentioned above) with edetate disodium dihydrate (0.0055%)

Testovaný organizmus Tested organism log₁₀ prežívajúcich organizmov na mllog ₁₀ surviving organisms per ml na začiatku at the beginning po 24 hod. after 24 hours po 48 hod. after 48 hours S. aureus S. aureus 2,0 2.0 1,4 1.4 - - 2,0 2.0 1,4 1.4 - - E. coli E. coli 1,6 1.6 - - - - 1,5 1.5 - - - - C. albicans C. albicans 1,5 1.5 1,8 1.8 2,4 2.4 1,5 1.5 2,1 2.1 2,2 2.2 Ps. aeruginosa Ps. aeruginosa 1,6 1.6 - - - - 1,5 1.5 - - - - vo vzorke 1 ml, rozliatej na in a 1 ml sample, spilled on podložke, nebol zistený žiadny organizmus no organism was detected

Uvedená formulácia bola ešte testovaná proti ďalším relevantným organizmom.The formulation has been tested against other relevant organisms.

Organizmy, voči ktorým boli prostriedky podľa vynálezu testované, sú Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 a Candida albicans ATCC 10231.The organisms to which the compositions of the invention have been tested are Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027, and Candida albicans ATCC 10231.

Vo výhodnom uskutočnení SK 286375 poskytuje sterilnú farmaceutickú kompozíciu tvorenú emulziou typu olej vo vode, kde propofol, rozpustený v rozpúšťadle nemiešajúcom sa s vodou, je emulgovaný vodou a stabilizovaný pomocou povrchovo aktívnej látky, a ktorá ďalej zahŕňa edetát disodný v množstve, postačujúcom na zabránenie rastu nad desťnásobok mikroorganizmov Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 a Candida albicans ATCC 10231 počas aspoň hodín, zistené testom, pri ktorom sa premytá suspenzia každého zo zmienených organizmov pridá vždy k alikvotnému podielu uvedenej kompozície v množstve približne 50 kolóniu tvoriacich jednotiek v 1 ml, pri teplote v rozsahu od 20 do 25 °C, pričom tieto alikvotné podiely sa inkubujú pri teplote v rozsahu od 20 do °C a po 24 hodinách sa v nich stanoví množstvo organizmov, ktoré prežili.In a preferred embodiment, SK 286375 provides a sterile pharmaceutical composition consisting of an oil-in-water emulsion wherein propofol dissolved in a water-immiscible solvent is emulsified with water and stabilized with a surfactant, and further comprising disodium edetate in an amount sufficient to prevent growth over ten times the microorganisms Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 and Candida albicans ATCC 10231 over a period of at least an hour in which a washed suspension of each of said organisms is added to an aliquot of approximately 50 of aliquots are incubated at a temperature in the range of from 20 to 25 ° C and after 24 hours the amount of surviving organisms is determined.

Claims

A sterile aqueous composition for parenteral administration comprising an oil-in-water emulsion in which a water-immiscible solvent is emulsified with water and which is stabilized by a surfactant, and the composition further comprises disodium edetate at a molar concentration in range of 3 x 10 ^-5 to 9 x 10 ^-4 based on free ethylenediaminotetraacetic acid (EDTA).

A sterile pharmaceutical composition for parenteral administration comprising an oil-in-water emulsion comprising a therapeutic or pharmaceutical agent, wherein the agent, either alone or dissolved in a water-immiscible solvent, is emulsified with water and which is stabilized by means of surfactant, and the composition further comprises edetate at a molar concentration in the range of 3 x 10 ^-5 to 9 x 10 ^-4 based on free ethylenediaminotetraacetic acid (EDTA).

The composition of claim 2 comprising an antifungal agent, an anesthetic, an antibacterial agent, an anticancer agent, an antiemetic, a central nervous system agent, a steroid, barbiturate or a vitamin preparation.

Composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that it contains up to 30% by weight of the composition. water-immiscible solvent.

Composition according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the water-immiscible solvent is a vegetable oil or a fatty acid ester.

The composition of claim 5, wherein the vegetable oil is soybean oil.

The composition of any one of claims 1 to 6, wherein the surfactant is a naturally occurring phosphatide.

The composition of claim 7, wherein the phosphatide is egg phosphatide or soy phosphatide.

Composition according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the pH is between 6.0 and 8.5.

Composition according to claim 9, characterized in that sodium hydroxide is present.

Composition according to any one of claims 1 to 10, characterized in that it is isotonic with blood.

The composition of claim 11, wherein the tonicity modifier is glycerol.