SK13652001A3

SK13652001A3 - Use of arylalkanoylpyridazine derivatives

Info

Publication number: SK13652001A3
Application number: SK1365-2001A
Authority: SK
Inventors: Jonas Rochus; Michael Wolf; Norbert Beier; Franz-Werner Kluxen; Claus Fittschen
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1999-04-06
Filing date: 2000-03-15
Publication date: 2002-03-05

Abstract

Použitie derivátov arylalkanoylpyridazínu všeobecného vzorca (I), kde B znamená skupinu A, OA, NH2, NHA, NAA'alebo aromatickú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 atómami N, O a/alebo S prípadne mono-, di- alebo trisubstituovanú atómom halogénu, skupinou A a/alebo OA; Q chýba alebo znamená C|-4alkylén; R* 1, R2 * * od seba nezávisle znamenajú skupinu OH, OR5, -S-R5, -SO-R5, -SO2-R5, Hal, -N02, -NH2, -NHR5 alebo -NR5R6, alebo R1 a R2 spolu dohromady znamenajú tiež -O-CH,-O-; R5 a R6 znamenajú skupinu A, Cj-jcykloalkyl, C4-8metyléncykloalkyl alebo C2-8alkenyl; A, A" znamenajú C|-10alkyI substituovaný pripadne jedným až piatimi atómami F a/alebo Cl; Hal znamená atóm F, Cl, Br alebo J, a ich fyziologicky prijateľných solí na prípravu liečiva na ošetrovanie osteoporózy, nádorov, aterosklerózy, reumatoidnej artritídy, rozptýlenej sklerózy, diabetes mellitus, vredovitej kolitídy a AIDS.Use of arylalkanoylpyridazine general derivatives of formula (I) wherein B is A, OA, NH2, NHA, NAA 'or aromatic heterocyclic group having 1 to 4 N, O and / or S optionally mono-, di- or tri-substituted a halogen atom, group A and / or OA; Q is absent or denotes C 1-4 alkylene; R * 1, R 2 * * independently are OH, OR 5, -S-R 5, -SO-R 5, -SO 2 -R 5, Hal, -NO 2, -NH 2, -NHR 5 or -NR 5 R 6, or R 1 and R 2 together also means -O-CH, -O-; R5 and R6 are A, C 1 -C 5 cycloalkyl, C 4 -C 8 methylene cycloalkyl or C 2-8; A, A " denote C 1-10 alkyl optionally substituted one to five F and / or Cl atoms; Hal means F, Cl, Br or J, and physiologically acceptable thereof salts for the preparation of a medicament for the treatment of osteoporosis, tumors, atherosclerosis, rheumatoid arthritis, diffuse sclerosis, diabetes mellitus, ulcerative colitis and AIDS.

Description

Použitie derivátov arylalkanoylpyridazínuUse of arylalkanoylpyridazine derivatives

Oblast technikyTechnical field

Vynález sa týka použitia derivátu arylalkanoylpyridazínov všeobecného vzorca IThe invention relates to the use of an arylalkanoylpyridazine derivative of the formula I

kde znamenáwhere it means

B skupinu A, OA, NH₂, NHA, NAA' alebo aromatickú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná atómom halogénu, skupinou A a/alebo OA,B a group A, OA, NH ₂ , NHA, NAA 'or an aromatic heterocyclic group having 1 to 4 nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by halogen, A and / or OA,

Q chýba alebo znamená alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, r\ R² od seba nezávisle skupinu OH, OR⁵, -S-R⁵, -SO-R⁵, -SO2-R⁵, Hal, -N02, -NH₂, -NHR⁵ alebo -NR⁵R⁶,Q is absent or is alkylene having 1 to 6 carbon atoms, R \ R ² is independently OH, OR ^5, -SR ^5, -SO-R ^5, -SO 2 R ^5, Hal, -N02, _-NH2 , -NHR ⁵ or -NR ⁵ R ⁶ ,

R¹ a R² spolu dohromady tiež -O-CH₂-O-,R ¹ and R ² together also -O-CH ₂ -O-,

R⁵ a R⁶ od seba nezávisle skupinu A, cykloalkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, metyléncykloalkylovú skupinu s 4 až 8 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka,R ⁵ and R ⁶ independently of one another A, cycloalkyl of up to 7 carbon atoms, methylene-cycloalkyl of 4 to 8 carbon atoms or alkenyl of 2 to 8 carbon atoms,

A, A' od seba nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným až piatimi atómami fluóru a/alebo chlóru,A, A ', independently of one another, a C 1 -C 10 alkyl group optionally substituted by one to five fluorine and / or chlorine atoms,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, a jeho fyziologicky prijatelných solí na prípravu liečiva na ošetrovanie osteoporózy, nádorov, aterosklerózy, reumatoidnej artritídy, rozptýlenej sklerózy, diabetes mellitus, vredovitej kolitídy a AIDS.Hal atom is fluorine, chlorine, bromine or iodine, and its physiologically acceptable salts for the preparation of a medicament for the treatment of osteoporosis, tumors, atherosclerosis, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, diabetes mellitus, ulcerative colitis and AIDS.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú známe zo svetového patentového spisu číslo WO 98/06704.The compounds of formula I are known from WO 98/06704.

Úlohou vynálezu je nájsť nové možnosti použitia zlúčenín všeobecného vzorca I, predovšetkým na výrobu liečiv.SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide novel uses for the compounds of the formula I, in particular for the manufacture of medicaments.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli majú pri dobrej znášanlivosti veími hodnotné farmakologické vlastnosti.It has been found that the compounds of the formula I and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability.

Osobitne vykazujú selektívne brzdenie fosfodiesterázy IV, ktoré súvisí s intracelulárnym zvýšením cAMP (N. Sommer a kol., Náture Medicíne 1, str. 244 až 248, 1995). Inhibíciu PDE IV je možné doložiť napríklad podobným spôsobom, aký opísal C.W. Davis (Biochim. Biophys. Acta 797, str. 354 až 362, 1984).In particular, they exhibit selective inhibition of phosphodiesterase IV, which is associated with an intracellular increase in cAMP (N. Sommer et al., Nature Medicine 1, pp. 244-248, 1995). PDE IV inhibition can be demonstrated, for example, in a manner similar to that described by C.W. Davis (Biochim. Biophys. Acta 797: 354-362, 1984).

Zlúčeniny podía vynálezu sa môžu používať na ošetrovanie astmatických ochorení. Antiastmatické pôsobenie brzdičov PDE IV opísal napríklad T.J. Torphy a kol. (Thorax 46, str. 512 ažThe compounds of the invention may be used for the treatment of asthmatic diseases. The antiasthmatic action of PDE IV calipers has been described, for example, by T.J. Torphy et al. (Thorax 46, pp. 512 to

523, 1991) a môže sa stanoviť spôsobom, ktorý opísal T. Olson (Acta allergologica 26, str. 438 až 447, 1971).523 (1991) and can be determined as described by T. Olson (Acta allergologica 26, 438-447, 1971).

Pretože cAMP brzdí bunky odbúravajúce kosti a stimuluje bunky vytvárajúce kosti (s. Kasugai a kol., M 681 a K. Miyamoto, M 682, Abstracts of the American Society for Bone and Minerál Research 18^ Annual Meeting, 1996), môžu sa zlúčeniny podlá vynálezu používať takisto na ošetrovanie osteoporózy.Because cAMP inhibits bone-degrading cells and stimulates bone-forming cells (p. Kasugai et al., M 681 and K. Miyamoto, M 682, Abstracts of the American Society for Bone and Mineral Research 18th Annual Meeting, 1996) according to the invention also used for the treatment of osteoporosis.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú okrem toho antagonistické pôsobenie na vytváranie tumorového nekrózového faktoru (TNF) a sú preto vhodné na ošetrovanie alergických a zápalových ochorení, autoimunitných ochorení a reakcií odmietania transplantátov.In addition, the compounds of formula (I) have an antagonistic action on the formation of tumor necrosis factor (TNF) and are therefore suitable for the treatment of allergic and inflammatory diseases, autoimmune diseases and transplant rejection reactions.

Môžu sa používať na ošetrovanie porúch pamäti, nádorov, aterosklerózy, reumatickej artritídy, rozptýlenej sklerózy, Crohnovej choroby, atopickej dermatitídy, diabetes mellitus, vredovej kolitídy a AIDS.They can be used to treat memory disorders, tumors, atherosclerosis, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, Crohn's disease, atopic dermatitis, diabetes mellitus, ulcerative colitis and AIDS.

Pôsobenie PDE IV inhibítorov pri ošetrovaní astmy, zápalových ochorení diabetes mellitus, atopickej dermatitídy, psoriázy, AIDS, nádorového rastu alebo nádorových metastáz je opísané napríklad v európskom patentovom spise číslo EP 779291.The action of PDE IV inhibitors in the treatment of asthma, inflammatory diseases of diabetes mellitus, atopic dermatitis, psoriasis, AIDS, tumor growth or tumor metastasis is described, for example, in EP 779291.

Protizápalové pôsobenie zlúčenín podlá vynálezu a ich účinnosť pri ošetrovaní autoimunitných ochorení, ako sú rozptýlená skleróza alebo reumatická artritída, sa môžu doložiť napríklad podobným spôsobom, aký opísal N. Sommer a kol., (Náture Medicíne 1, str. 244 až 248, 1995) alebo L. Sekut a kol. (Clin. Exp. Immunol. 100, str. 126 až 132, 1995).The anti-inflammatory activity of the compounds of the invention and their efficacy in the treatment of autoimmune diseases such as multiple sclerosis or rheumatoid arthritis can be demonstrated, for example, in a manner similar to that described by N. Sommer et al., (Nature Medicine 1, 244-248, 1995). or L. Sekut et al. (Clin. Exp. Immunol. 100: 126-132, 1995).

Účinnosť PDE IV inhibítorov pri ošetrovaní nádorov je opísané napríklad v svetovom patentovom spise číslo WO 95/ 35281, WO 95/17399 alebo WO 96/00215.The efficacy of PDE IV inhibitors in the treatment of tumors is described, for example, in WO 95/35281, WO 95/17399 or WO 96/00215.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu používať ako liečivo pôsobiace látky v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Okrem toho sa môžu používať ako medziprodukty na výrobu ďalších liečivo pôsobiacich účinných látok.The compounds of the formula I can be used as medicaments in human and veterinary medicine. In addition, they can be used as intermediates for the production of other drug-acting active ingredients.

Podstatou vynálezu je teda použitie zlúčenín všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateíných solí na prípravu liečiva na ošetrovanie osteoporózy, nádorov, artériosklerózy, reumatoidnej artritídy, rozptýlenej sklerózy, diabetes mellitus, vredovitej kolitídy a AIDS.Accordingly, the present invention provides the use of compounds of formula I and their physiologically acceptable salts for the preparation of a medicament for the treatment of osteoporosis, tumors, arteriosclerosis, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, diabetes mellitus, ulcerative colitis and AIDS.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú chirálne centrum a môžu byť preto v niekolkých stereoizomérnych formách. Všeobecný vzorec I zahŕňa všetky tieto formy (napríklad R a S formy) a ich zmesi (napríklad R,S formy).The compounds of formula I have a chiral center and can therefore be in several stereoisomeric forms. Formula I includes all of these forms (e.g., R and S forms) and mixtures thereof (e.g., R, S forms).

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I je opísaná v svetovom patentovom spise číslo WO 98/06704.The preparation of compounds of formula I is described in WO 98/06704.

Symbol A a A'znamená s výhodou alkylovú skupinu, ďalej s výhodou alkylovú skupinu substituovanú 1 až 5 atómami fluóru a/alebo chlóru.A and A 'are preferably alkyl, further preferably alkyl substituted by 1 to 5 fluorine and / or chlorine atoms.

V uvedených všeobecných vzorcoch je alkylová skupina s výhodou nerozvetvená amál, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, s výhodou 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka a predovšetkým to je skupina metylová a etylová, trifluórmetylová, pentafluóretylová alebo propylová, ďalej s výhodou skupina izopropylová, butylová, izobutylová, sek-butylová, terc-butylová avšak také n-pentylová, neopentylová alebo izopentylová.In the above formulas, the alkyl group is preferably an unbranched amal, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, preferably 1, 2, 3, 4 or 5 carbon atoms, and in particular is a methyl and ethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl or propyl, further preferably isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl but also n-pentyl, neopentyl or isopentyl.

Cykloalkylová skupina má s výhodou 3 až 7 atómov uhlíka a je to s výhodou skupina cyklopropylová a cyklobutylová ďalej s výhodou skupina cyklopentylová alebo cyklohexylová a ďalej takisto skupina cykloheptylová skupina.The cycloalkyl group preferably has 3 to 7 carbon atoms and is preferably cyclopropyl and cyclobutyl, further preferably cyclopentyl or cyclohexyl, and also cycloheptyl.

Metyléncykloalkylová skupina má s výhodou 4 až 8 atómov uhlíka a je to s výhodou skupina metyléncyklopropylová alebo metyléncyklobutylová skupina dalej s výhodou skupina metyléncyklopentylová alebo metyléncyklohexylová a dalej tiež skupina metyléncykloheptylová.The methylene-cycloalkyl group preferably has 4 to 8 carbon atoms and is preferably a methylene-cyclopropyl or methylene-cyclobutyl group, more preferably a methylene-cyclopentyl or methylene-cyclohexyl group, and also a methylene-cycloheptyl group.

Alkenylovou skupinou sa rozumie najmä skupina vinylová,Alkenyl is to be understood in particular as vinyl,

1- propenylová alebo 2-propenylová, 1-butenylová, izobutenylová, sek-butenylová, dalej s výhodou skupina 1-pentenylová, izopentenylová alebo 1-hexenylová skupina.1-propenyl or 2-propenyl, 1-butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, further preferably a 1-pentenyl, isopentenyl or 1-hexenyl group.

Alkylénová skupina je s výhodou nerozvetvená a je to s výhodou skupina metylénová alebo etylénová, dalej tiež skupina propylénová alebo butylénová skupina.The alkylene group is preferably unbranched and is preferably a methylene or ethylene group, furthermore also a propylene or butylene group.

Hal znamená s výhodou atóm fluóru, chlóru alebo brómu avšak tiež atóm jódu.Hal is preferably fluorine, chlorine or bromine, but also iodine.

Skupiny symbolu R¹ a R² môžu byt rovnaké alebo rôzne a sú v polohe 3 alebo 4 fenylového kruhu. Sú to napríklad od seba nezávisle skupina hydroxylová, -S-CH₃, -SO-CH₃, -SO₂-CH₃, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo spolu dohromady metyléndioxyskupina. Osobitne s výhodou znamenajú však R¹ a R²metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, cyklopentoxyskupinu, avšak tiež fluórmetoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, 1-fluóretoxyskupinu, 2-fluóretoxyskupinu, 1,2-difluóretoxyskupinu, 2,2-difluóretoxyskupinu, 1,2,2-trifluóretoxyskupinu alebo 2,2,2-trifluóretoxyskupinu.The groups R ¹ and R ² may be the same or different and are in the 3 or 4 position of the phenyl ring. These are for example independently of one another hydroxyl, _-S-CH3, _-SO-CH3, -SO ₂ CH _3, F, Cl, Br or I or together are methylenedioxy. Particularly preferably, however, R ¹ and R ^2, methoxy, ethoxy, propoxy, cyclopentoxy, or else fluoro-, difluoro- or trifluoromethoxy, 1-fluoro-, 2-fluoro-, 1,2-difluoro-, 2,2-difluoro-, 1,2, 2-trifluoroethoxy or 2,2,2-trifluoroethoxy.

Symbol B znamená s výhodou skupinu 2- alebo 3-furylovú,The symbol B is preferably a 2- or 3-furyl group,

2- alebo 3-tienylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrolylovú, 1-, 2-, 4alebo 5-imidazolylovú, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolylovú, 2-,2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4 or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-,

4- alebo 5-oxazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izoxazolylovú, 2-, 4alebo 5-tiazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izotiazolylovú, 2-, 3alebo 4-pyridylovú, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidinylovú, dalej s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-l-, -4- alebo -5-ylovú, 1,2,4-triazol-1-, 3- alebo -5-ylovú, 1- alebo 5-tetrazolylovú, l,2,3-oxadiazol-4- alebo -5-ylovú, l,2,4-oxadiazol-3- alebo -5-ylovú, 1,3,4-tiadiazol-2- alebo -5-ylovú, 1,2,4-tiadiazol-3- alebo -5-ylovú, l,2,3-tiadiazol-4- alebo -5-ylovú, 3- alebo 4-pyridazinylovú, pyrazinylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzofurylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotienylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolylovú, 1-, 2-, 4- alebo 5-benzimidazolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzopyrazolylovú,4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4 or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3 or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5 - or 6-pyrimidinyl, further preferably 1,2,3-triazol-1-, -4- or -5-yl, 1,2,4-triazol-1-, 3- or -5-yl; - or 5-tetrazolyl, 1,2,3-oxadiazol-4- or -5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3- or -5-yl, 1,3,4-thiadiazol-2-, or - 5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3- or -5-yl, 1,2,3-thiadiazol-4- or -5-yl, 3- or 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 2-, 3- , 4-, 5-, 6- or 7-benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, 1-, 2-, 4- or 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzopyrazolyl,

2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzoxazolylovú, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizoxazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benztiazolylovú,2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzothiazolyl,

2- , 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizotiazolylovú, 4-, 5-, 6- alebo 7-benz-2,l,3-oxadiazolylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolylovú,2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- or 7-benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6 -, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl,

3- , 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-cinolinylovú, 2-, 4-, 5-, 6-, 7alebo 8-chinazolinylovú skupinu.3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-cinolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7 or 8-quinazolinyl.

Symbol B znamená ďalej s výhodou skupinu metylovú, etylovú, propylovú, n-butylovú, metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, N-metylaminoskupinu, N,N-dimetylaminoskupinu, N-etylaminoskupinu alebo N,N-dietylaminoskupinu.Further, B is preferably methyl, ethyl, propyl, n-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, N-methylamino, N, N-dimethylamino, N-ethylamino or N, N-diethylamino.

Všetky skupiny, ktoré sa v rámci vynálezu vyskytujú niekoľkokrát, môžu byť od seba nezávisle rovnaké alebo rôzne.All groups that occur several times within the scope of the invention may be independently the same or different from each other.

Vynález sa teda týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má hore uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov la až If, kde osobitne neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom však znamená vo všeobecných vzorcoch:Accordingly, the invention relates in particular to compounds of the formula I in which at least one of the symbols has the above-mentioned preferred meaning. Some preferred groups of compounds of formula I are the following compounds of formulas Ia to If, wherein not specifically indicated symbols have the meaning given in formula I, but in the formulas:

la R¹ a R² od seba nezávisle skupinu OA, ¹ and R ¹ and R ² independently of each other are OA,

Q chýba aQ is missing a

B skupinu pyridinylovú, pyrazinylovú, pyrimidinylovú, tiazolylovú, imidazolylovú alebo izoxazolylovú skupinu,B a pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, thiazolyl, imidazolyl or isoxazolyl group,

Ib R¹ a R²Q BIb R ¹ and R ² QB

Ic R¹ a R²QIc R ¹ and R ² Q

BB

Id R¹ a R²QId R ¹ and R ² Q

BB

Ie R¹ a R²QIe R ¹ and R ² Q

B od seba nezávisle skupinu OA, skupinu metylénovú a skupinu pyridinylovú, pyrazinylovú, pyrimidinylovú, tiazolylovú, imidazolylovú alebo izoxazolylovú skupinu, spolu dohromady skupinu -O-CH₂-O-, chýba alebo znamená skupinu alkylénovú s 1 až 6 atómami uhlíka a skupinu pyridinylovú, pyrazinylovú, pyrimidinylovú, tiazolylovú, imidazolylovú alebo izoxazolylovú skupinu, od seba nezávisle skupinu OA, chýba alebo znamená skupinu alkylénovú s 1 až 6 atómami uhlíka a skupinu A alebo OA, od seba nezávisle skupinu OA, chýba alebo znamená skupinu alkylénovú s 1 až 6 atómami uhlíka a skupinu pyridinylovú, pyrazinylovú, pyrimidinylovú, tiazolylovú, imidazolylovú, izoxazolylovú, A, OA alebo NH₂ skupinu.B independently of one another OA, and the methylene group of pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, thiazolyl, imidazolyl or isoxazolyl, together are _-O-CH2-O-, is absent or is alkylene having 1 to 6 carbon atoms, a pyridyl group, , a pyrazinyl, pyrimidinyl, thiazolyl, imidazolyl or isoxazolyl group, independently of one another OA, is absent or is an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms and a group A or OA, independently of one another an OA group, is absent or is an alkylene group having 1 to 6 and a pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, A, OA or NH ₂ group.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.The compounds of formula (I) and the starting materials for their preparation are prepared by known methods described in the literature (for example, in standard publications such as Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart) under reaction conditions, which are known and suitable for the above reactions. It is also possible to use known variants which are not described here in greater detail.

- 8 V zlúčeninách všeobecného vzorca I majú R¹, R² a Q hore uvedený význam, predovšetkým hore uvedený výhodný význam.In the compounds of formula (I), R ¹ , R ² and Q are as defined above, in particular as defined above.

Zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú soí s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla.The base of formula (I) may be converted into the appropriate acid addition salt by acid, for example by reaction of an equivalent amount of base and acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation of the solvent.

Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijatelné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogeno vodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, predovšetkým alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jedno sýtne alebo niekolkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsul fónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhod nými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.Suitable acids for this reaction are, in particular, those which give physiologically acceptable salts. Inorganic acids such as sulfuric, nitric, halogenoic acids such as hydrochloric or hydrobromic acids, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid and organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or non-polycarboxylic acids may be used. , sulfonic or sulfuric acids such as formic, acetic, propionic, pivalic, diethylacetic, malonic, succinic, pimelic, fumaric, maleic, lactic, tartaric, malic, citric, gluconic, ascorbic, nicotinic, isonicotonic, methanesulfonic, methanesulfonic, ethanedisulfonic, 2-hydroxyethanesulfonic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic, naphthalene monosulfonic and naphthalenedisulfonic and laurylsulfonic acids. Salts with physiologically unacceptable acids, for example picrates, can be used for the isolation and / or purification of the compounds of formula I.

Na druhej strane sa prípadne volná zásada všeobecného vzorca I zo svojich solí môže uvolňovať zásadami (ako je napríklad hydroxid alebo uhličitan sodný alebo draselný).On the other hand, the optionally free base of formula I can be liberated from its salts by bases (such as sodium or potassium hydroxide or carbonate).

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelné soli sa môžu používať v humánnej a vo veterinárnej medi cíne. Možnými excipientmi sú organické a anorganické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúče ninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhlohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sa hodia najmä tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, predovšetkým olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tiež môžu lyofilizovat a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateIných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovat pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekolko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.The compounds of formula I and their physiologically acceptable salts can be used in human and veterinary medications. Possible excipients are organic and inorganic substances which are suitable for enteral (e.g. oral) or parenteral or topical administration and which do not react with compounds of formula I, such as water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerin triacetate, gelatin , carbohydrates such as lactose or starches, magnesium stearate, talc and petrolatum. Especially suitable for oral use are tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops, suppositories for rectal use, solutions for parenteral use, in particular oily or aqueous solutions, further suspensions, emulsions or implants, for topical use ointments, creams or powders. The compounds of the formula I can also be lyophilized and the lyophilizates obtained can be used, for example, for the preparation of injectables. The compositions may be sterilized and / or may contain adjuvants such as glidants, preservatives, stabilizing agents and / or wetting agents, emulsifiers, salts for affecting the osmotic pressure, buffers, coloring agents, flavoring agents and / or one or more others. other active ingredients such as vitamins.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelné soli sa môžu používať na liečenie chorôb, pri ktorých vedie zvýšenie hladiny cykloadenozínmonofosfátu (cAMP) k brzdeniu alebo k zabráneniu zápalu a svalového napätia. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú osobitne vhodné na ošetrovanie osteoporózy, nádorov, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, psoriázy a iných kožných chorôb a autoimunitných ochorení.The compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts can be used for the treatment of diseases in which an increase in the level of cycloadenosine monophosphate (cAMP) leads to inhibition or prevention of inflammation and muscle tension. The compounds of formula I are particularly suitable for the treatment of osteoporosis, tumors, asthma, chronic bronchitis, atopic dermatitis, psoriasis and other skin diseases and autoimmune diseases.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa spravidla podávajú v dávke približne l až 500 mg, predovšetkým 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.The compounds of the formula I according to the invention are generally administered in a dosage of approximately 1 to 500 mg, in particular 5 to 100 mg per dosage unit. The daily dose is preferably about 0.02 to 10 mg / kg body weight. The dose for each individual depends on a variety of factors, such as the efficacy of the particular compound used, age, body weight, general health, sex, diet, time and route of administration, elimination rate, drug combination, and severity of the disease. . Oral administration is preferred.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú jedno alebo niekolko asymetrických center. Podlá vynálezu sú spravidla v racemickej forme. Získané racemáty sa môžu deliť na svoje enantioméry mechanicky alebo chemicky známymi spôsobmi. Prednosť má vytváranie diastereomérov z racemickej zmesi reakciou s opticky aktívnymi deliacimi činidlami.The compounds of formula I have one or more asymmetric centers. According to the invention, they are generally in racemic form. The racemates obtained can be separated into their enantiomers by mechanically or chemically known methods. It is preferred to form diastereomers from the racemic mixture by reaction with optically active resolving agents.

Môžu sa však získat takisto opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca I hore opísanými spôsobmi pri použití východiskových látok, ktoré sú opticky aktívne.However, optically active compounds of the formula I can also be obtained by the methods described above using starting materials which are optically active.

Všeobecný vzorec I zahŕňa všetky stereoizoméry a ich zmesi, napríklad racemáty.Formula I includes all stereoisomers and mixtures thereof, for example racemates.

Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:The invention is illustrated by the following non-limiting examples. Temperatures are always given in degrees Celsius. In the following examples, the expression conventional processing means:

Prípadne sa pridáva voda, prípadne podlá konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykonáva sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou.Optionally, water is added or, depending on the constitution of the final product, the pH is adjusted to 2-10, the reaction mixture is extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, dried over the organic phase with sodium sulfate, evaporated and purified by silica gel chromatography and / or crystallization.

Hmotová spektrometria (MS):Mass Spectrometry (MS):

EI (elektrónový náraz-ionizácia)M⁺ EI (electron impact ionization) M ⁺

FAB (bombardovanie rýchlymi atómami) (M+H)⁺ FAB (fast atom bombardment) (M + H) ⁺

- 11 Príklady uskutočnenia vynálezuExamples of embodiments of the invention

Príklad 1Example 1

Suspenzia 4,7 g 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazínu (A) v 150 ml tetrahydrofuránu sa zmieša s 2,24 g terc-butoxidu draselného a mieša sa počas 30 minút. Pridá sa 7,3 g 4-nikotinoylaminobenzoylchloridu a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 10 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a reakčná zmes sa spracuje obvyklým spôsobom. Získa sa l-(4-nikotinoylaminobenzoyl )-3-(3,4-dimetoxyf enyl )-1,4,5,6-tetrahydropyridazínhydrochlorid s teplotou topenia 239’C (za rozkladu) .A suspension of 4.7 g of 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine (A) in 150 ml of tetrahydrofuran is mixed with 2.24 g of potassium tert-butoxide and stirred for 30 minutes. 7.3 g of 4-nicotinoylaminobenzoyl chloride are added and the reaction mixture is stirred at room temperature for 10 hours. The solvent was removed and the reaction mixture worked up in the usual manner. 1- (4-nicotinoylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine hydrochloride, m.p. 239 DEG C. (dec.).

Obdobne sa získa reakciou A s 4-izonikotinoylaminobenzoylchloridomSimilarly, it is obtained by reaction of A with 4-isonicotinoylaminobenzoyl chloride

1-(4-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazínhydrochlorid s teplotou topenia 247’C (za rozkladu).1- (4-isonicotinoylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine hydrochloride, m.p. 247 DEG (dec.).

Príklad 2Example 2

Roztok 2,0 g l-(4-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazínu s teplotou topenia 197°C (pripravitelného katalytickou hydrogenáciou l-(4-nitrobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazínu s teplotou topenia 203’C v 150 ml tetrahydrofuránu v prítomnosti 3,5 g Raney-niklu pri teplote miestnosti] a 1,6 ml pyridínu v 150 ml acetonitrilu sa zmieša s 1,2 g nikotinoylchloridhydrochloridu a mieša sa počas dvoch hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa spracuje obvyklým spôsobom. Po prekryštalizovaní sa získa l-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6tetrahydropyridazínhydrochlorid s teplotou topenia 239’C (za rozkladu).A solution of 2.0 g of 1- (4-aminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine, m.p. 197 DEG C. (obtainable by catalytic hydrogenation of 1- (4-nitrobenzoyl) - 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine, m.p. 203 ° C in 150 ml tetrahydrofuran in the presence of 3.5 g Raney-nickel at room temperature] and 1.6 ml pyridine in 150 ml. ml of acetonitrile was mixed with 1.2 g of nicotinoyl chloride hydrochloride and stirred for two hours, the solvent was removed and the residue was worked up in the usual manner, after recrystallization to give 1- (4-nicotinoylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1 4,5,6-Tetrahydropyridazine Hydrochloride, m.p. 239 DEG C. (dec.).

Obdobne sa získajú reakciou dalej uvedených derivátov amínuSimilarly, they are obtained by reaction of the following amine derivatives

1-(3-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín, teplota topenia 168C;1- (3-aminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine, m.p. 168C;

1-(2-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín ?1- (2-aminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-aminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín, teplota topenia 154’C;1- (4-aminobenzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine, mp 154 ° C;

1-(3-aminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín;1- (3-aminobenzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-aminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín, teplota topenia 168’C;1- (4-aminobenzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine, mp 168 ° C;

1-(3-aminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín;1- (3-aminobenzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-aminobenzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-aminobenzoyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-aminobenzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-aminobenzoyl) -3- (3-methoxy-4-methylsulfonylphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-aminobenzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín;1- (4-aminobenzoyl) -3- (3-trifluoromethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

s nikotinoylchloridom dalej uvedené zlúčeniny l-(3-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazínhydrochlorid, teplota topenia 159’C (za rozkladu);with nicotinoyl chloride the following compound 1- (3-nicotinoylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) 1,4.5.6-tetrahydropyridazine hydrochloride, m.p. 159 DEG C. (dec.);

1-(2-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (2-nicotinoylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-nicotinoylaminobenzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(3-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazínhydrochlorid, teplota topenia 235’C;1- (3-nicotinoylaminobenzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine hydrochloride, m.p.

1-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazínhydrochlorid, teplota topenia 224’C (za rozkladu);1- (4-nicotinoylaminobenzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine hydrochloride, m.p. 224 DEG (dec.);

1-(3-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (3-nicotinoylaminobenzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín;1- (4-nicotinoylaminobenzoyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-nicotinoylaminobenzoyl) -3- (3-methoxy-4-methylsulfonylphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

l-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín.l- (4-nicotinoylaminobenzoyl) -3- (3-trifluoromethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine.

Obdobne sa získajú reakciou ďalej uvedených derivátov amínu s izonikotinoylchloridom ďalej uvedené zlúčeninySimilarly, the following compounds are obtained by reacting the following amine derivatives with isonicotinoyl chloride

1-(4-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín, teplota topenia 247’C (za rozkladu);1- (4-isonicotinoylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine, mp 247 ° C (dec.);

1-(3-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazínhydrochlorid, 175°C (za rozkladu);1- (3-isonicotinoylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine hydrochloride, 175 ° C (dec.);

1-(2-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín;1- (2-isonicotinoylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazínhydrochlorid, teplota topenia 266°C;1- (4-isonicotinoylaminobenzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine hydrochloride, m.p. 266 ° C;

1-(3-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín;1- (3-isonicotinoylaminobenzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxy fenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazínhydrochlorid, teplota topenia 244’C (za rozkladu);1- (4-isonicotinoylaminobenzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine hydrochloride, m.p. 244 DEG (dec.);

1-(3-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxy fenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (3-isonicotinoylaminobenzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín ,·1- (4-isonicotinoylaminobenzoyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine

1-(4-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-isonicotinoylaminobenzoyl) -3- (3-methoxy-4-methylsulfonylphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxy fenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín.1- (4-isonicotinoylaminobenzoyl) -3- (3-trifluoromethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine.

Obdobne sa získajú reakciou ďalej uvedených derivátov amínu s pikolinoylchloridom ďalej uvedené zlúčeninySimilarly, the following compounds are obtained by reaction of the following amine derivatives with picolinoyl chloride

1-(4-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín;1- (4-picolinoylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

r - 15 1- (3-pikolinoylaminobenzoyl )-3-(3,4-dimetoxyf enyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazín;r-15 1- (3-picolinoylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (2-pikolinoylaminobenzoyl )-3-(3,4-dimetoxyf enyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (2-picolinoylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-pikolinoylaminobenzoyl )-3-( 3-etoxy-4-metoxyf enyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-picolinoylaminobenzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (3-pikolinoylaminobenzoyl )-3-( 3-etoxy-4-metoxyf enyl) 1.4.5.6- tetrahydropyridazín;1- (3-picolinoylaminobenzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (4-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-picolinoylaminobenzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (3-pikolinoylaminobenzoyl )-3-( 3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (3-picolinoylaminobenzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín?1- (4-picolinoylaminobenzoyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-pikolinoylaminobenzoyl) -3- (3-methoxy-4-methylsulfonylphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín.1- (4-pikolinoylaminobenzoyl) -3- (3-trifluoromethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine.

Obdobne sa získajú reakciou ďalej uvedených derivátov amínu s furán-2-karbonylchloridom ďalej uvedené zlúčeninySimilarly, the following compounds are obtained by reacting the following amine derivatives with furan-2-carbonyl chloride

1-(4-furán-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín;1- (4-furan-2-carbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(3-furán-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (3-furan-2-karbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (2-f urán-2-karbonylaminobenzoyl )-3-(3,4-dimetoxyfenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (2-fluoro-2-carbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (4-furán-2-karbonylaminobenzoyl) -3- (3-etoxy-4-metoxyfenyl)1- (4-Furan-2-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl)

1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (3-f urán-2-karbonylaminobenzoyl )-3-( 3-etoxy-4-metoxyfenyl)1- (3-Fluoro-2-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl)

1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (4-furán-2-karbonylaminobenzoyl )-3-( 3-cyklopentyloxy-4metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-furan-2-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(3-furán-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (3-furan-2-karbonylaminobenzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-furán-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)1- (4-furan-2-karbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl)

1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-furán-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-furan-2-karbonylaminobenzoyl) -3- (3-methoxy-4-methylsulfonylphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (4-furán-2-karbonylaminobenzoyl )-3-( 3-trifluórmetoxy-4-met oxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín.1- (4-furan-2-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-trifluoromethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine.

Obdobne sa získajú reakciou dalej uvedených derivátov amínu s tiofén-2-karbonylchloridom dalej uvedené zlúčeniny l-(4-tiofén-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;Similarly, by reacting the following amine derivatives with thiophene-2-carbonyl chloride, the following compound 1- (4-thiophene-2-carbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

l-(3-tiofén-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;l- (3-thiophen-2-karbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(2-tiofén-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (2-thiophen-2-karbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

l-(4-tiofén-2-karbonylaminobenzoyl )-3-( 3-etoxy-4-metoxyfenyl )-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-thiophene-2-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (3-tiof én-2-karbonylaminobenzoyl )-3-( 3-etoxy-4-metoxyfenyl )-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (3-thiophene-2-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (4-tiofén-2-karbonylaminobenzoyl )-3-( 3-cyklopentyloxy-4-metoxyf enyl )-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-thiophene-2-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (3-tiof én-2-karbonylaminobenzoyl) -3- (3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (3-thiophene-2-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (4-tiofén-2-karbonylaminobenzoyl )-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-thiophene-2-carbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (4-tiof én-2-karbonylaminobenzoyl )-3-( 3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-thiophene-2-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-methoxy-4-methylsulfonylphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (4-tiof én-2-karbonylaminobenzoyl) -3- (3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyr idazín.1- (4-Thiophene-2-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-trifluoromethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine.

Obdobne sa získajú reakciou dalej uvedených derivátov amínu s pyrazín-2-karbonylchloridom ďalej uvedené zlúčeninySimilarly, the following compounds are obtained by reacting the following amine derivatives with pyrazine-2-carbonyl chloride

1- (4-pyrazín-2-karbonylaminobenzoyl )-3-(3,4-dimetoxyf enyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazín, teplota topenia 213’C;1- (4-pyrazine-2-carbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine, m.p.

1- (3-pyrazín-2-karbonylaminobenzoyl )-3-(3,4-dimetoxyf enyl) 1.4.5.6- tetrahydropyridazín, teplota topenia 204“C;1- (3-pyrazine-2-carbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine, mp 204 ° C;

1- (2-pyrazín-2-karbonylaminobenzoyl )-3-(3,4-dimetoxyf enyl) 1.4.5.6- tetrahydropyridazín;1- (2-pyrazine-2-carbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-pyrazín-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl )-1,4 ,5, 6-tetrahydropyridazín, teplota topenia 186°C;1- (4-pyrazine-2-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine, mp 186 ° C;

- 18 1- (3-pyrazín-2-karbonylaminobenzoyl )-3-( 3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;18- (3-pyrazine-2-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (4 -pyra z ín-2-karbonylaminobenzoy1 )-3-(3 -cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, teplota topenia 225’C;1- (4-pyrazine-2-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine, m.p.

1- (3-pyrazín-2-karbonylaminobenzoyl) -3- (3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (3-pyrazine-2-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (4-pyrazín-2-karbonylaminobenzoyl )-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-pyrazine-2-carbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-pyrazín-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-pyrazin-2-karbonylaminobenzoyl) -3- (3-methoxy-4-methylsulfonylphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (4-pyrazín-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín.1- (4-pyrazine-2-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-trifluoromethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine.

Obdobne sa získajú reakciou ďalej uvedených derivátov amínu” s imidazol-4-karbonylchloridom dalej uvedené zlúčeninySimilarly, the following compounds are obtained by reacting the following amine derivatives with imidazole-4-carbonyl chloride

1-(4-imidazol-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-imidazol-4-karbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(3-imidazol-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (3-imidazol-4-karbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (2-imidazol-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (2-imidazole-4-carbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-imidazol-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-imidazol-4-karbonylaminobenzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(3-imidazol-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (3-imidazol-4-karbonylaminobenzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

- 19 1- (4-imidazol-4-karbonylaminobenzoyl )-3-( 3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;19 1- (4-imidazole-4-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (3-imidazol-4-karbonylaminobenzoyl )-3-( 3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (3-imidazole-4-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (4-imidazol-4-karbonylaminobenzoyl )-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-imidazole-4-carbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (4-iraidazol-4-karbonylaminobenzoyl) -3- (3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-iraidazole-4-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-methoxy-4-methylsulfonylphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

l-(4-imidazol-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín.l- (4-imidazol-4-karbonylaminobenzoyl) -3- (3-trifluoromethoxy-4-methoxyphenyl) -l, 4,5,6-tetrahydro-pyridazin.

Obdobne sa získajú reakciou ďalej uvedených derivátov amínu s 2,4-dimetyltiazol-5-karbonylchloridom ďalej uvedené zlúčeninySimilarly, the following compounds are obtained by reacting the following amine derivatives with 2,4-dimethylthiazole-5-carbonyl chloride

1-(4-(2,4-dimetyltiazol-5-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4- (2,4-dimethyl-thiazol-5-karbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(3-(2,4-dimetyltiazol-5-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (3- (2,4-dimethylthiazol-5-karbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -l, 4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(2-(2,4-dimetyltiazol-5-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (2- (2,4-dimethyl-thiazol-5-karbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-(2,4-dimetyltiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4- (2,4-dimethyl-thiazol-5-carbonylamino) benzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(3-(2,4-dimetyltiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (3- (2,4-dimethylthiazol-5-carbonylamino) benzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-(2,4-dimetyltiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4- (2,4-dimethyl-thiazol-5-carbonylamino) benzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(3-(2,4-dimetyltiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (3- (2,4-dimethylthiazol-5-carbonylamino) benzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-(2,4-dimetyltiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4- (2,4-dimethyl-thiazol-5-carbonylamino) benzoyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-(2,4-dimetyltiazol-5-karbonylamino Jbenzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4- (2,4-dimethylthiazole-5-carbonylamino) benzoyl) -3- (3-methoxy-4-methylsulfonylphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-(2,4-dimetyltiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín.1- (4- (2,4-dimethyl-thiazol-5-carbonylamino) benzoyl) -3- (3-trifluoromethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine.

Obdobne sa získajú reakciou ďalej uvedených derivátov amínu s izoxazol-5-karbonylchloridom ďalej uvedené zlúčeninySimilarly, the following compounds are obtained by reaction of the following amine derivatives with isoxazole-5-carbonyl chloride

1-(4-izoxazol-5-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-isoxazole-5-carbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(3-izoxazol-5-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (3-isoxazol-5-karbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(2-izoxazol-5-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (2-isoxazole-5-carbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-izoxazol-5-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín y1- (4-isoxazole-5-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine

1- (3-izoxazol-5-karbonylaminobenzoyl )-3-( 3-etoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (3-isoxazole-5-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

l-(4-izoxazol-5-karbonylaminobenzoyl )-3-( 3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-isoxazole-5-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

r - 21 1- (3-izoxazol-5-karbonylaminobenzoyl) -3- (3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín ?r-21 1- (3-Isoxazole-5-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (4-izoxazol-5-karbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-metyléndioxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-isoxazole-5-carbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-izoxazol-5-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-metoxy-4-mety1sulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, teplota topenia 154’C;1- (4-isoxazole-5-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-methoxy-4-methylsulfonylphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine, mp 154 ° C;

l-( 4-izoxazol-5-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín.1- (4-isoxazole-5-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-trifluoromethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine.

Obdobne sa získajú reakciou dalej uvedených derivátov amínu s pyrimidín-2-karbonylchloridom dalej uvedené zlúčeninySimilarly, the following compounds are obtained by reacting the following amine derivatives with pyrimidine-2-carbonyl chloride

1-(4-pyrimidín-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-pyrimidin-2-karbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (3-pyrimidín-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (3-pyrimidine-2-carbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(?-pyrimidín-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1 - (? - pyrimidin-2-karbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-pyrimidín-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl )-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-pyrimidine-2-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

l-(3-pyrimidín-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl )-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (3-pyrimidine-2-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-pyrimidín-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-pyrimidin-2-karbonylaminobenzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

l-(3-pyrimidín-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;l- (3-pyrimidin-2-karbonylaminobenzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-pyrimidín-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-pyrimidin-2-karbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-pyrimidín-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulf onylf enyl )-1,4, 5, 6-tetrahydropyridazín, teplota topenia 154’C;1- (4-pyrimidine-2-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-methoxy-4-methylsulfonylphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine, mp 154 ° C;

1-(4-pyrimidín-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín.1- (4-pyrimidin-2-karbonylaminobenzoyl) -3- (3-trifluoromethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine.

Obdobne sa získajú reakciou dalej uvedených derivátov amínu s pyrimidín-4-karbonylchloridom ďalej uvedené zlúčeninySimilarly, the following compounds are obtained by reaction of the following amine derivatives with pyrimidine-4-carbonyl chloride

1-(4-pyrimidín-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín, teplota topenia 196’C;1- (4-pyrimidine-4-carbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine, m.p.

1-(3-pyrimidín-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl) 1.4.5.6- tetrahydropyridazín;1- (3-pyrimidine-4-carbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(2-pyrimidín-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (2-pyrimidine-4-carbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-pyrimidín-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl )-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-pyrimidine-4-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(3-pyrimidín-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl )-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (3-pyrimidine-4-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (4-pyrimidín-4-karbonylaminobenzoyl )-3-( 3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-pyrimidine-4-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (3-pyrimidín-4-karbonylaminobenzoyl )-3-( 3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (3-pyrimidine-4-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

- 23 1-(4-pyrimidín-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyf enyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;23- (4-pyrimidine-4-carbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-pyrimidín-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, teplota topenia 154°C;1- (4-pyrimidine-4-carbonylaminobenzoyl) -3- (3-methoxy-4-methylsulfonylphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine, mp 154 ° C;

1-(4-pyrimidín-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín.1- (4-pyrimidin-4-karbonylaminobenzoyl) -3- (3-trifluoromethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine.

Obdobne sa získajú reakciouSimilarly, they are obtained by reaction

1-(4-aminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazínu,1- (4-aminobenzylcarbonyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine,

1-(3-aminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazínu,1- (3-Aminobenzylcarbonyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine

1-(2-aminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazínu1- (2-aminobenzylcarbonyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine

1-(4-aminobenzylkarbonyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazínu,1- (4-aminobenzylcarbonyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine,

1-(3-aminobenzylkarbonyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazínn,1- (3-aminobenzylcarbonyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine,

1-(4-aminobenzylkarbonyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyf enyl) 1.4.5.6- tetrahydropyridazínu, l-(3-aminobenzylkarbonyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazínu,1- (4-aminobenzylcarbonyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine, 1- (3-aminobenzylcarbonyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) 1,4,5 , 6-tetrahydro-pyridazine,

1-(4-aminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazínu,1- (4-aminobenzylcarbonyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydro-pyridazine,

- 24 1- (4-aminobenzylkarbonyl )-3-( 3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazínu,- 24 1- (4-aminobenzylcarbonyl) -3- (3-methoxy-4-methylsulfonylphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine,

1-(4-aminobenzylkarbonyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazínu, s nikotinoylchloridom dalej uvedené zlúčeniny1- (4-aminobenzylcarbonyl) -3- (3-trifluoromethoxy-4-methoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine, with nicotinoyl chloride of the following compound

1- (4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl )-3-(3,4-dimetoxyfenyl) 1.4.5.6- tetrahydropyridazínhydrochlorid, teplota topenia 225’C;1- (4-nicotinoylaminobenzylcarbonyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine hydrochloride, m.p.

1- (3-nikotinoylaminobenzylkarbonyl )-3-(3,4-dimetoxyf enyl) 1.4.5.6- tetrahydropyridazxn;1- (3-nicotinoylaminobenzylcarbonyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (2-nikotinoylaminobenzylkarbonyl )-3-( 3,4-dimetoxyf enyl) 1.4.5.6- tetrahydropyridazín;1- (2-nicotinoylaminobenzylcarbonyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(3-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (3-nikotinoylaminobenzylkarbonyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(3-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazxn;1- (3-nikotinoylaminobenzylkarbonyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazxn;

1-(4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3-metoxy-4-mety1sulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl) -3- (3-methoxy-4-mety1sulfonylfenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín.1- (4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl) -3- (3-trifluoromethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine.

Obdobne sa získa reakciou l-(4-aminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazínu s izonikotinoylchloridomSimilarly, it is obtained by reacting 1- (4-aminobenzylcarbonyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine with isonicotinoyl chloride

1-(4-izonikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazínhydrochlorid, teplota topenia 209’C;1- (4-isonicotinoylaminobenzylcarbonyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine hydrochloride, mp 209 ° C;

s etylchlórformátomwith ethyl chloroformate

1-(4-etoxykarbonylaminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín, teplota topenia 143’C.1- (4-ethoxycarbonylaminobenzylcarbonyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine, m.p.

Príklad 3Example 3

Roztok 2 g 1-(4-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazínu s teplotou topenia 197°C a 0,8 ml pyridínu v 160 ml dichlórmetánu sa zmieša s 0,6 ml etylchlórformátu (B) a zmes sa mieša počas dvoch hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa spracuje obvyklým spôsobom. Prekryštalizovaním zo systému izopropanol/petroléter sa získa 2,2 g l-(4-etoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazínu s teplotou topenia 165°c.A solution of 2 g of 1- (4-aminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine, m.p. 197 DEG C. and 0.8 ml of pyridine in 160 ml of dichloromethane, is mixed with 0 g. 6 ml of ethyl chloroformate (B) and the mixture was stirred for two hours. The solvent is removed and the residue is worked up in the usual manner. Recrystallization from isopropanol / petroleum ether gave 2.2 g of 1- (4-ethoxycarbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine, m.p. 165 ° C.

1-(3-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín,1- (3-aminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine,

1-(2-aminobenzyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín,1- (2-aminobenzyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine,

1-(4-aminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín, * r1- (4-aminobenzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

-ΣδΙ- (3-aminobenzoyl) -3- (3-etoxy-4-metoxyfenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazín,-ΣδΙ- (3-aminobenzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine,

1- (4-aminobenzoyl) -3- (3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazín,1- (4-aminobenzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine,

1- (3-aminobenzoyl) -3- (3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazín,1- (3-aminobenzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine,

1- (4-aminobenzoyl )-3-(3,4-metyléndioxyf enyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazín,1- (4-aminobenzoyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine,

1- (4-aminobenzoyl )-3-( 3-metoxy-4-metylsulf onylf enyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazín,1- (4-aminobenzoyl) -3- (3-methoxy-4-methylsulfonylphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine,

1- (4-aminobenzoyl )-3-( 3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazín, s B dalej uvedené zlúčeniny1- (4-aminobenzoyl) -3- (3-trifluoromethoxy-4-methoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine, with B of the following compound

1- (3-etoxykarbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimetoxyfenyl) 1.4.5.6- tetrahydropyridazín, teplota topenia 181’C;1- (3-ethoxycarbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine, mp 181 ° C;

1- (2-etoxykarbonylaminobenzoyl )-3-(3,4-dimetoxyf enyl) 1.4.5.6- tetrahydropyridazín;1- (2-ethoxycarbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (4-etoxykarbonylaminobenzoyl )-3-( 3-etoxy-4-metoxyfenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazín; teplota topenia 147'C;1- (4-ethoxycarbonylaminobenzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine; mp 147 ° C;

1-(3-etoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (3-ethoxycarbonylaminobenzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-etoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín; teplota topenia 166“C;1- (4-ethoxycarbonylaminobenzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine; mp 166 ° C;

- 27 1-(3-etoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxy fenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;27- (3-ethoxycarbonylaminobenzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-etoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín?1- (4-ethoxycarbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-etoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-ethoxycarbonylaminobenzoyl) -3- (3-methoxy-4-methylsulfonylphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (4-etoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín.1- (4-ethoxycarbonylaminobenzoyl) -3- (3-trifluoromethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine.

Obdobne sa získajú reakciou ďalej uvedených derivátov amínu a metylchlórformátu ďalej uvedené zlúčeninySimilarly, the following compounds are obtained by reaction of the following amine derivatives and methyl chloroformate

1- (4-metoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín, teplota topenia 226°C;1- (4-methoxycarbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine, mp 226 ° C;

1- (3-metoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín;1- (3-methoxycarbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(2-metoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (2-methoxycarbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-metoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-methoxycarbonylaminobenzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(3-metoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (3-methoxycarbonylaminobenzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-metoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-methoxycarbonylaminobenzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(3-metoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (3-methoxycarbonylaminobenzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -l, 4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (4-metoxykarbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-metyléndioxyf enyl) 1.4.5.6- tetrahydropyridazín ?1- (4-methoxycarbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (4-metoxykarbonylaminobenzoyl) -3- (3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-methoxycarbonylaminobenzoyl) -3- (3-methoxy-4-methylsulfonylphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (4-metoxykarbonylaminobenzoyl )-3-( 3-trif luórmetoxy-4metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín.1- (4-methoxycarbonylaminobenzoyl) -3- (3-trifluoromethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine.

Obdobne sa získajú reakciou dalej uvedených derivátov amínu a acetylchloridu ďalej uvedené zlúčeninySimilarly, the following compounds are obtained by reaction of the following amine derivatives and acetyl chloride

1-(4-acetamidobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín, teplota topenia 230“C;1- (4-acetamidobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine, mp 230 ° C;

1-(3-acetamidobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín;1- (3-acetamidobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(2-acetamidobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (2-acetamidobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-acetamidobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín;1- (4-acetamidobenzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(3-acetamidobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín ?1- (3-acetamidobenzoyl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-acetamidobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-acetamidobenzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (3-acetamidobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (3-acetamidobenzoyl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1-(4-acetamidobenzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín;1- (4-acetamidobenzoyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (4-acetamidobenzoyl) -3- (3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;1- (4-acetamidobenzoyl) -3- (3-methoxy-4-methylsulfonylphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine;

1- (4-acetamidobenzoyl) -3- (3-trifluórmetoxy-4metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín.1- (4-acetamidobenzoyl) -3- (3-trifluoromethoxy-4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine.

Príklad 4Example 4

Roztok 2 g l-(4-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazínu a 0,8 ml N-etylizokyanátu v 160 ml dichlórmetánu sa mieša pri teplote miestnosti počas dvoch hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa spracuje obvyklým spôsobom. Prekryštalizovaním zo systému izopropanol/petroléter sa získa 2,1 g l-(4-etylureidobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín.A solution of 1- (4-aminobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine (2 g) and N-ethylisocyanate (0.8 ml) in dichloromethane (160 ml) was stirred at room temperature for two hours. . The solvent is removed and the residue is worked up in the usual manner. Recrystallization from isopropanol / petroleum ether gave 2.1 g of 1- (4-ethylureidobenzoyl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydropyridazine.

Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:The following examples illustrate pharmaceutical compositions:

Príklad AExample A

Injekčné ampulkyInjection ampoules

Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampulky sa sterilné uzavrú. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.A solution of 100 g of an active compound of the formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate in 3 l of double-distilled water is adjusted to pH 6.5 with 2 N hydrochloric acid, sterile filtered and filled into vials, lyophilized under sterile conditions and vials sealed sterile. . Each vial contains 5 mg of active ingredient.

Príklad BExample B

Čapíkysuppository

Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.A mixture of 20 g of an active compound of the formula I with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter is melted, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.

Príklad C RoztokExample C Solution

Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca I, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať vo forme očných kvapiek.A solution of 1 g of an active compound of the formula I, 9.38 g of sodium dihydrogen phosphate dihydrate, 28.48 g of dihydrogen phosphate with 12 water molecules and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double-distilled water is prepared. The pH of the solution was adjusted to 6.8, made up to 1 liter and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.

Príklad DExample D

Masťointment

500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I sa zmieša s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.500 mg of an active compound of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.

Príklad EExample E

Tabletytablets

Zo zmesi 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.From a mixture of 1 kg of active compound of the formula I, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate, tablets are compressed in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of the active ingredient.

Príklad FExample F

Potiahnuté tabletyFilm-coated tablets

Obdobne ako podía príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.Analogously to Example E, tablets are compressed and then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.

Príklad GExample G

KapsulyThe capsules

Známym spôsobom sa plnia do kapsúl z tvrdej želatíny 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca I tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.In a known manner, 2 kg of active ingredient of the formula I are filled into hard gelatin capsules such that each capsule contains 20 mg of active ingredient.

Príklad HExample H

Ampulyampoules

Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampuly sa sterilné uzavrú. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.A solution of 1 kg of active compound of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered and filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and the ampoules sealed. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

Príklad IExample I

Inhalačný sprejInhalation spray

Rozpustí sa 14 g účinnej látky všeobecného vzorca I v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každé vstrieknutie (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.Dissolve 14 g of an active compound of the formula I in 10 l of isotonic sodium chloride solution and fill in conventional commercial spray cans with a pump mechanism. The solution may be sprayed into the mouth or nose. Each injection (about 0.1 ml) corresponds to a dose of about 0.14 mg.

Priemyselná využiteľnosťIndustrial usability

Derivát arylalkanoylpyridazínu a jeho farmaceutický prijatelné soli sú pre schopnosť brzdenia fosfodiesterázy IV vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie osteoporózy, nádorov, aterosklerózy, reumatoidnej artritídy, rozptýlenej sklerózy, diabetes mellitus, vredovitej kolitídy a AIDS.The arylalkanoylpyridazine derivative and its pharmaceutically acceptable salts are suitable for the production of pharmaceuticals for the treatment of phosphodiesterase IV for the treatment of osteoporosis, tumors, atherosclerosis, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, diabetes mellitus, ulcerative colitis and AIDS.

Claims

PATENT CLAIMS

Use of an arylalkanoylpyridazine derivative of the general formula I wherein is

B a group A, OA, NH ₂ , NHA, NAA 'or an aromatic heterocyclic group having 1 to 4 nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by a halogen atom, A and / or OA,

Q is absent or is C 1 -C 6 alkylene,

R ¹ , R ² independently of one another are OH, OR ⁵ , -SR ⁵ , -SO-R ⁵ , -SO 2 -R ⁵ , Hal, -NO 2, -NH ₂ , -NHR ⁵ or -NR ⁵ R ⁶ ,

R ¹ and R ² together also -O-CH ₂ -O-,

R ⁵ and R ⁵ independently of one another A, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 4 -C 8 methylene-cycloalkyl or C 2 -C 8 alkenyl,

A, A ', independently of one another, a C 1 -C 10 alkyl group optionally substituted by one to five fluorine and / or chlorine atoms, a Hal atom of fluorine, chlorine, bromine or iodine, and physiologically acceptable salts thereof for the preparation of a medicament for the treatment of osteoporosis, tumors , atherosclerosis, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, diabetes mellitus, ulcerative colitis and AIDS.