SK11994A3

SK11994A3 - Compositions from alkylbenzenes for visualization of gastrointestinal tract

Info

Publication number: SK11994A3
Application number: SK119-94A
Authority: SK
Inventors: Kurt A Josef; Edward R Bacon; Kimberley G Estep; Carl R Illig; Brent D Douty
Original assignee: Sterling Winthrop Inc
Priority date: 1993-02-04
Filing date: 1994-02-02
Publication date: 1995-02-08
Also published as: CZ10994A3; HUT75471A; EP0609588A3; FI940008A0; US5308607A; RU94000719A; NO934795D0; HU9400319D0; NO934795L; JPH06234673A; IL108179A0; KR940019657A; NZ250064A; FI940008A; US5385721A; AU5046993A; EP0609588A2; MX9306936A; CA2102247A1

Description

Oblasť techniky * Tento vynález sa týka vodných prostriedkov, ktoré obsahujú alkylbenzén ako kontrastné činidlo a spôsobov ich použitia 'v diagnostickej rádiológii gastrointestinálneho traktu.

Doterajší stav techniky

Rontgenografické vyšetrenie,využívajúce rontgenové žiarenie a počítačovú tomografiu, zlomenín a iných stavov spojených s kostrovým systémom, , sa bežne robí bez kontrastných činidiel. Vizualizácia orgánov obsahujúcich mäkké tkanivá ( ako gastrointestinálny trakt) , pôsobením rôntgenového žiarenia vyžaduje použitie kontrastných činidiel, ktoré zmierňujú radiáciu spôsobenú rontgenovým žiarením. D.P.Swanson a kol. v Pharmaceuticals in Medical Imaging , MacMillan Publishing Company (1990), navrhuje vynikajúce pozadie pre vytvorenie ob» razu v medicíne, pri ktorom sa používajú kontrastné činidlá 1 a prostriedky, ktoré ich obsahujú.

Rôntgenografické vyšetrenie gastrointestinálneho traktu sa používa pri chorobných stavoch zažívacieho traktu , zmenách v chovaní čriev , podbrušnej bolesti, gastrointestinálnom krvácaní a pod. Pred rádiologickým vyšetrením je nutné podaním radiograficky opaktného kontrastného činidla dovoliť primerané zobrazenie príslušného povrchu lumenu alebo sliznice, na rozdiel od okolitých mäkkých tkanív. Preto sa kontrastné prostredie podáva orálne na dosiahnutie vizualizácie ústnej dutiny, hrtana, pažeráka, žalúdka, dvanástorníka a proxiálneho tenkého čreva. Kontrastné prostredie sa podáva rektálne na vyšetrenie ^! distáIného tenkého čreva a časti hrubého čreva (tračníka).

Najrozšírenejšie používaným kontrastným činidlom na vii 1 j í zualizáciu gastrointestinálneho traktu je síran bárnatý, ktorý sa podáva ako suspenzia orálne alebo ako črevný nálev rektálne ( viď napr. US patenty č. 2 659 690, 2 680 089, 3 216 900 , 3 235 462, 4 038 379 a 4 120 946). Nehladiac na jeho relatívne dobré kontrastné charakteristiky, zanedbateľnú absorbciu z gastrointestinálneho traktu po orálnom alebo rektálnom podaní a rýchlom vylučovaní z tela, síran bárnatý má však aj urči• té nevýhody. V prítomnosti intestinálnych kvapalín stráca homogenitu a nastáva ťažšie prilnutie ku slizu pokrývajúcemu ’ blany , čo môže spôsobiť zle zobrazenie rentgenovým žiarením.

V časti hrubého čreva, pokial sa podáva ako črevný nálev, dochádza k flokulácii a vytvárajú sa nepravidelné zhluky so stolicou.

Jódované organické zlúčeniny sa tiež používajú ako gastrointestinálne kontrastné činidlá, pretože atóm jódu je účinným absorbérom rontgenového žiarenia. Tieto zlúčeniny sú viacúčelové a používajú sa rôznymi spôsobmi. Tieto zlúčeniny velmi dobre absorbujú rontgenové žiarenie, pričom dochádza ku vzájomnému pôsobeniu s jódom a vzniká tzv. fotoelektrický efekt , ktorý značne zvyšuje kontrast v dôsledku zastavenia fotónov v prostredí obsahujúcom jód. Zvýšenie kontrastu presaÍhuje úroveň, ktorú by bolo možné očakávať z relatívnej zmeny hustoty. Pretože nastáva toto zvýšenie, môžu sa použiť relatívne nízke koncentrácie kontrastného činidla ( jódové činidlá sú napríklad popísané v US patentoch č. 2 786 055, 3 795 698,

820 814, 3 360 436, 3 574 718, 3 733 397, 4 735 795 a

047 228) .

Požiadavky na ideálne gastrointestinálne kontrastné činidlá zahŕňajú dobré toxikologické profily, schopnosť naplniť vnútrajšok čriev alebo lúmen a rovnomerne dobre pokrývať sliznice, takže sa dá zistiť prítomnosť čreva pokial nie je rozšírený lúmen, ďalej nedráždivosť pre vnútorné sliznice a priechod gastrointestinálnym traktom bez vyvolania umelo vzniknutej alebo pozmenenej štruktúry buniek , alebo stimulácia intenzívnej intestinálnej peristaltiky.

Podstata vynálezu

Bolo zistené, že zlúčeniny , ktoré majú vyššie popísané a iné žiadúce charakteristické znaky v gastrointestinálnom trakte by výhodne mali mať ôťalej uvedené vlastnosti pre zahrnutie do vhodného famaceuticky prijateľného vehikula na orálne alebo parenterálne podanie:

>

pre prostriedok využívajúci rontgenové žiarenie, ktorý • obsahuje kvapalné kontrastné činidlo pre rontgenové žiarenie, zlúčeninu , ktorá má rozdeľovači koeficient, t.z. pomer hydrofobity a hydrofility okolo 10 alebo väčší, výhodne od približne 10² do o zhruba 10 , molekulovú hmotnosť aspoň 200, výhodne od približne 200 do zhruba 2 000 a farmaceutický prijateľnú nosnú látku a pre prostriedok využívajúci rontgenové žiarenie, ktorý I obsahuje tuhé častice kontrastného činidla, zlúčeninu, ktorá okrem toho má teplotu topenia menšiu ako približne 80’C , výhodne menšiu ako 60*C.

Bolo zistené, že určité zlúčeniny, ktoré sú tu popísané, majú tieto žiadúce vlastnosti, pokiaľ sa použijú ako vodné, orálne alebo rektálne prostriedky na vyšetrenie gastrointesI finálneho traktu pri použití rentgenového žiarenia alebo snímaní počítačovou tomografiou.

Tento vynález sa týka zlúčeniny všeobecného vzorca

n v ktorom

R znamená alkylovú skupinu s 1 až 25 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu, nenasýtenú alylovú skupinu alebo halogén-nižšiu alkylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované atómom halogénu, fluór-nižšiou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou alebo nižšou alkoxykarbonyloxyskupinou, alebo (CR^R2 )p“(CR₃ ⁼CR₄ )j^Q alobo (CR^Rj)p^—C⁼C—Q , kde R_x, R₂, R₃ a R₄ predstavujú nezávisle na sebe atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, n predstavuje číslo 1 až 5, m predstavuje číslo 1 až 5 a p predstavuje číslo 1 až 10 a

Q znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú, nižšiu alkenylovú, nižšiu alkinylovú, nižšiu alkylénovú, arylovú alebo aryl-nižšiu alkylovú skupinu alebo jej farmaceutický prijatelné soli.

Pokial sa tu používa výraz atóm halogénu (alebo halogén), ide o atóm fluóru, chlóru, jódu alebo brómu.

Pokial sa tu používa výraz cykloalkylová skupina, tento ¹výraz znamená karbocyklické kruhy, obsahujúce od 3 do 8 atómov uhlíka v kruhu, vrátane cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentylu, cyklohexylu a cyklooktylu, ktoré môžu byť substituované na svojom lubovolnom atóme uhlíka v kruhu jedným alebo väčším počtom nižších alkylových skupín , nižších alkoxyskupin, alebo atómov halogénu.

Pokiaľ sa tu používajú výrazy nižšia alkylová skupina a nižšia alkoxy skupina , znamenajú monovalentné alifatické skupiny vrátane skupín s rozvetveným reťazcom, ktoré obsahujú od 1 do 10 atómov uhlíka. Tak nižšia alkylová časť týchto skupín zahŕňa napríklad metyl, n-butyl, sek.-butyl, terc.-butyl,

1-metylbutyl, 2-metylbutyl,

1-metylpentyl, 3-metylpentyl, etyl, propyl, izopropyl, n-pentyl, 2-metyl-3-butyl_/ neopentyl, n-hexyl,

1-etylbutyl, 2-etylbutyl,

2-hexyl, 3-hexyl, 1,1,3,3-tetrametylpentyl, 1,1-dimetyloktyl a pod.

Pokiaľ sa tu používa výraz nižšia alkenylová a nižšia alkinylová skupina, znamenajú monovalentné nenasýtené skupiny, vrátane skupín s rozvetveným reťazcom, s 3 až 10 atómami uhlíka a zahŕňajú 1-etenyl , l-(2-propenyl), l-(2-butenyl), 1-(l-metyl-2-propeny1), 1-(4-metyl-2-pentenyl),

4,4,6-trimetyl-2-heptenyl, 1-etinyl, l-(2-propinyl), l-(2-butinyl), l-(l-metyl-2-propinyl), l-(4-metyl-2-pentynyl) a podobne.

Pokiaľ sa tu používa výraz alkylenová skupina, tento výraz znamená divalentné nasýtené skupiny vrátane skupín s rozvetveným reťazcom, ktoré obsahujú od 2 do 10 stómov uhlíka a majú svoje voľné valencie na rozdielnych atómoch uhlíka a -ento výraz zahŕňa 1,2-etylén, 1,3-propylén, 1,4-butylén, 1-metyl-l,2-etylén, 1,8-oktylén a podobné.

Pokiaľ sa tu používa výraz arylová skupina,tento výraz znamená aromatickú uhľovodíkovú skupinu , obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka. Výhodnými arylovými skupinami sú fenyl, substituovaný fenyl a naftyl, substituované 1 až 3 rovnakými alebo rozdielnymi členmi zo súboru zahňujúceho nižšiu alkylovú skupinu , atóm halogénu, hydroxy-nižšiu alkylovú skupinu, alkoxy-nižšiu alkylovú skupinu a hydroxyskupinu.

Kontrastná zlúčenina pre rontgenové žiarenie môže obsahovať jeden, dva, tri alebo väčší počet atómov jódu na molekulu. Výhodné druhy obsahujú aspoň dva a výhodnejšie najmenej tri atómy jódu na molekulu.

Tuhé kontrastné činidlá pre rontgenové žiarenie v časticovej forme, vhodné pri uskutočňovaní tohoto vynálezu, sa môžu vyrobiť spôsobmi známymi v odbore. Tuhé činidlá sa rozdrvia na požadovanú veľkosť za použitia obvyklých spôsobov mletia , ako za použitia vzduchovej trysky alebo fragmentačného mletia. Pôvodcovia tohoto vynálezu zistili, že účinná priemerná veľkosť častíc menšia než približne 100 μιη poskytuje - dobrú distribúciu a pokrytie gastrointestinálneho traktu. Veľkosť častíc, ktorá sa tu používa, sa vzťahuje na priemernú •veľkosť častíc, meranú obvyklým technickým spôsobom ako sedimentačná frakcionácia tokom v poli a diskovým odstreďovaním. Účinná priemerná veľkosť častíc menšia než približne 100 μιη znamená, že aspoň približne 90 % častíc má veľkosť menšiu než zhruba 100 μιη, pri meraní známym technickým postupom.

Preto tento vynález sa týka spôsobu diagnostického zobrazovania gastrointestinálneho traktu pôsobením rontgenového žiarenia , ktorý spočíva v tom, že sa pacientovi orálne alebo rektálne podá pre vytvorenie kontrastu účinné množstvo jedného z vyššie popísaných kontrastných prostriedkov pre rontgenové žiarenie. Po podaní sa aspoň časť gastrointestinálneho traktu vystaví pôsobeniu rontgenového žiarenia, na vytvorenie obrazu (spôsobeného rontgenovým žiarením, ktorý je v zhode s prítomnosťou kontrastného činidla, a potom sa obraz spôsobený rontgenovým žiarením vizualizuje a vyhodnotí za použitia technického postupu známeho v odbore.

Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sa dajú ľahko vyrobiť podľa schématicky znázorneného spôsobu alebo iným spôsobom za použitia komerčne dostupných východiskových zlúčenín, medziproduktov a reakčných činidiel. Výchiskové zlúčeniny, reakčné činidlá a rozpúšťadlá sa dajú získať od dodávateľov chemikálii ako sú firmy Aldrich , Baker a Eastman Chemical Companies , alebo sa dajú vyrobiť technickými spôsobmi známymi v odbore.

Schéma

* kde má význam uvedený vyššie a

NiCl₂(dppm) označuje chlorid [1,3-bis(difenylfosfino)propán]nikelnatý

Kontrastné činidlá sa môžu spracovávať za použitia fyziologicky prijateľných nosných látok alebo excipientov spôsobom známym odborníkovi v odbore. Zlúčeniny s prídavkom farmaceutický prijateľných pomocných látok ( ako povrchovo aktívnych látok a emulgátorov) a excipientov sa môžu suspendovať alebo čiastočne rozpustiť vo vodnom prostredí za vzniku disperzie, roztoku alebo suspenzie. Olejovité kontrastné činidlá sa však s výhodou spracovávajú na emulzie.

Prostriedky podľa tohoto vynálezu zahŕňajú tieto farmaceutický prijateľné hmotnostne objemových % : nevodná fáza zložky, ktoré sa uvádzajú v až 5Ó kontrastné činidlo

0,001 až 75 excipient pomocné prostriedky (povrchovo aktívne látky alebo emulgačné činidlá) voda až 20

0,01 až 15 podľa potreby do 100 'r ·

- 8 Nevodná fáza obsahuje rastlinné oleje ako je saflorový olej, nemetaboližujúce mastné substancie ako je Simplesse, fluórované uhľovodíky ako je perfluórdekalin, minerálne oleje a simethikon.

Pomocné látky, výhodne používané v prostriedkoch, zahŕňajú činidlá upravujúce a stabilizujúce viskozitu, ako je mi’ krokryštalická celulóza, etylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza a arabská guma. Môžu sa tiež pridávať fyziologicky prija* teľné látky ako je citrát sódny, chlorid sódny, terapeutické substancie, činidlá pôsobiace proti kyselinám a dochucovadlá. Zahrnutie antimikrobiálnych a/alebo antiseptických prostriedkov ako je metyl-p-hydroxybenzoát, etyl-p-hydroxybenzoát, propyl-p-hydroxybenzoát, kyselina benzoová alebo kyselina sorbová, môže byť v niektorých prostriedkoch tiež vhodné.

Ako je známe odborníkovi v odbore, povrchovo aktívne látky alebo emulgačné činidlá môžu znižovať medzifázové napätie medzi dvoma nemiešateľnými fázami, to znamená v prostredí olej vo vode. Tieto látky alebo činidlá sa môžu používať budf samostatne alebo v kombinácii s inými emulgačnými činidlami. Napríklad emulzia Dow Corning Medical Antifoam AF, ktorá je I tvorená 30 % hmotnostne objemových polydimetylsiloxanu (simethikonu) a aerogelu oxidu kremičitého (silica aerogel), 14 % hmotnostne objemových emulgátorov na báze strearátu a 0,075 % hmotnostne objemových kyseliny sorbovej, pričom zostávajúca časť je tvorená vodou , sa môže používať samotná. Intralipid, ktorý je emulziou mastných kyselín, vyžaduje prítomnosť suspendačného činidla aby vznikla prijateľná emulzia s kontrastnými činidlami podľa tohoto vynálezu. Množstvá takýchto povrchovo aktívnych látok môže byť v rozmedzí od 0,01 do 15 % hmotnostne objemových, vztiahnuté na vodné prostriedky, aj keď sa všeobecne používa množstvo týchto povrchovo aktívnych látok najmenšie ako je možné, výhodne v rozmedzí od 0,05 do 5 % hmotnostne objemových . Povrchovo aktívne látky môžu byť kationické, anionické , neiónové, s obojakými iónmi (zwitterióny) alebo ide o zmesi dvoch alebo väčšieho počtu takýchto látok.

Vhodné katiónové povrchovo aktívne látky zahŕňajú cetyltrimetylamóniumbromid a dodecyldimetylamóniumbromid. Vhodné aniónové prostriedky zahŕňajú laurylsulfát sódny, heptadecylsulfát sódny, kyseliny alkylbenzénsulfónové a ich soli, butylnaftalénsulfonát sódny a sulfosukcináty. Povrchovo aktívne látky obsahujúce zwitterióny sú zlúčeniny, ktoré pokiaľ sú rozpustené vo vode, chovajú sa ako diprotické • kyseliny a ktoré pokiaľ sú ionizované, chovajú sa ako slabé bázy, tak ako slabé kyseliny. Pretože obe zmeny v rovnováhe • molekuly pôsobia navzájom, chovajú sa ako neutrálne molekuly. Hodnota pH , pri ktorom je koncentrácia zwiteriónov maximálna, je známa ako izoelektrický bod. Zlúčeniny, ako určité aminokyseliny, majúce izoelektrický bod pri požadovanej hodnote pH prostriedkov podľa tohoto vynálezu, sú vhodné pri jeho uskutočnení.

Pri výrobe prostriedkov podľa tohoto vynálezu sa však s výhodou používajú neiónové emulgačné činidlá alebo povrchovo aktívne látky, ktoré podobne ako neiónové kontrastné činidlá majú vynikajúci toxikologický profil v porovnaní k aniónovým prostriedkom, katiónovým prostriedkom alebo prostriedkom s zwiteriónmi. V neiónových emulgačných činidlách je pomer

hydrofilných a hydrofóbnych skupín zhruba vyrovnaný. Tieto činidlá sa líšia od aniónových a katiónových povrchovo aktívnych látok neprítomnosťou náboja v molekule a z tohoto dôvodu sú všeobecne menej dráždivé ako katiónové alebo aniónové povrchovo aktívne látky. Neiónové povrchovo aktívne látky zahŕňajú estery karboxylových kyselín, amidy karboxylových kyselín, etoxylované alkylfenoly a etoxylované alifatické alkoholy.

Jedným zvláštnym typom neiónových povrchovo aktívnych látok na báze esterov karboxylových estery, napríklad monoestery, ktoré mastných kyselín a živicových kyselín, kyselín sú parciárne sa tvoria reakciou napríklad s približne až zhruba 18 atómami uhlíka, s viacmocnými alkoholmi, napríklad glycerolom, glykolom, ako mono-, di-, tetra- a hexaetylénglykolom, sorbitanom a podobnými látkami. Rovnaké zlúčeniny sa tvoria priamou adíciou meniacich sa molárnych pomerov etylénoxidu na hydroxyskupinu mastných kyselín.

Iný typ esterov karboxylových kyselín predstavujú kondenzačné produkty mastných kyselín a živicových parciárnych kyselín, napríklad monoestery etylénoxidov, ako estery mastných alebo živicových kyselín odvodené od polyoxyetylénsorbitanu a sorbitolu, napríklad polyoxyetylénsorbitan a monoestery ta* lového oleja. Tieto látky obsahujú od približne 3 do zhruba 80 oxoetylénových jednotiek na molekulu a skupiny ovodené od ' mastných alebo živicových kyselín s približne 8 až zhruba 18 atómami uhlíka. Príklady v prírode sa vyskytujúcich zmesí mastných kyselín, ktoré sa môžu používať, ako sú kyseliny z kokosového oleja a loju, zatiaľ čo príkladom jednotlivej mastnej kyseliny je kyselina dodekánová a kyselina olejová.

Neiónové povrchovo aktívne látky na báze amidov karboxylových kyselín sú amidy vzniknuté z mastných kyselín, ktoré obsahujú acylový reťazec s približne 8 až zhruba 18 atómami uhlíka a amoniaku, monoetylénamínu a diétylénamínu .

Etoxylované alkylfenolové neiónové povrchovo aktívne látky zahŕňajú rôzne kondenzačné produkty alkylfenolov s poly-

etylénoxidom, obzvlášť kondenzačné produkty monoalkylfenolov alebo dialkylfenolov, v ktorých alkylová skupina obsahuje od približne 6 do zhruba 12 atómov uhlíka buď v rozvetvenom reťazci alebo (samostatne) v usporiadaní s priamym reťazcom, napríklad oktylkrezoly, oktylfenoly alebo nonylfenoly, s etylénoxidom, pričom etylénoxid je prítomný v množstve od približne 5 do zhruba 25 molov etylénoxidu na mól alkylfenolu.

Neiónové povrchovo aktívne látky na báze etoxylovaných alifatických alkoholov zahŕňajú kondenzačné produkty alifatických alkoholov s približne 8 až zhruba 18 atómami uhlíka buď pri usporiadaní s priamym reťazcom alebo s reťazcom rozvetveným, ako napríklad oleylalkohol alebo cetylalkohol s etylénoxidom, pričom etylénoxid je prítomný v množstve zodpovedajúcom približne 30 až asi 60 molov etylénoxidu na mól alkoholu.

Výhodné neiónové povrchovo aktívne látky zahŕňajú: Estery sorbitanu (predávané pod ochrannou známkou Span),

ktoré majú všeobecný	vzorec
	^H0	ť’
	ζ	^//x'(\|:h-r₂
		CH₂-Rj
v ktorom
⁼ ^2 ²⁵ OH f R3 ⁼	pre	sorbitanmonoestery,
R^ OHf R 2 ⁼ ^3 ⁼	pre	sorbitandiestery a
R j. ” R2 ⁼ ^3 ⁼	pre	sorbitantriestery

kde R = (C_i;lH₂₃)COO	pre	laurát
(C₁₇H₃₃)COO	pre	oleát
(^c17^H31)^co°	pre	pa1mitát a
(^c17^H3₅)^C00	pre	stearát

Polyoxyetylénalkyléter (to je Brijs)

CH₃(CH₂)_x(o-ch₂-ch₂)_y0H všeobecného vzorca ktorom *

( x + 1 obyčajne:

) znamená počet atómov uhlíka v alkylovom reťazci, lauryl myristyl cetyl stearyl (dodecyl), (tetradecyl), (hexadecyl), (oktadecyl) a počet etylénoxidových skupín v hydrofilnom y predstavuje reťazci, obvykle 10 až 60.

Estery mastných kyselín s polyetylénsorbitanom, predávané na trhu pod ochrannými známkami Polysorbitate 20, 40, 60, 65, 80 a 85.

'· .f..' v··. <·;? v·.· . s- ·;<ΐ£τ. .i·.: »·

- 12 Polyetylénstearáty, ako je poly (oxy-1,2-etandiyl)-α-hydro-co-hydroxyoktadekanoát, polyetylénglykolmonostearát a poly (oxy-1,2-etandiyl) -a- (loxooktadecyl) -oo-hydroxypolyetylénglykolmonostearát.

Dávky kontrastného činidla používaného spôsobom podlá tohoto vynálezu sa budú meniť podlá presnej povahy použitého * kontrastného činidla. Výhodne by sa však dávky mali udržovať ako sú najmenšie možné, pre dosiahnutie kontrastne zlepšeného obrazu. Pri používaní tak malého množstva kontrastného činidla ako je len možné sa prípadná toxicita znižuje na minimum. Pre väčšinu kontrastných činidiel podlá tohoto vynálezu bude dávkovanie v rozmedzí od približne 0,1 do zhruba 16,0 g jódu na kilogram telesnej hmotnosti, výhodne v rozmedzí od približne 0,5 do zhruba 6,0 g jódu na kilogram telesnej hmotnosti a najvýhodnejšie v rozmedzí od približne 0,8 do zhruba 2,0 g jódu na kilogram telesnej hmotnosti, pre obvyklú vizualizáciu gastrointestinálneho traktu rontgenovým žiarením. Na snímanie počítačovou tomografiou kontrastné činidlá podlá tohoto vynálezu budú dávkované v rozmedzí od približne 1 do * zhruba 600 mg jódu na kilogram telesnej hmotnosti, výhodne v rozmedzí od približne 20 do zhruba 200 mg jódu na kilogram * telesnej hmotnosti a najvýhodnejšie v rozmedzí od približne 40 do zhruba 80 mg jódu na kilogram telesnej hmotnosti.

Koncentrácia kontrastného činidla by mala byť zhruba v rozmedzí od približne 0,001 do zhruba 75 % hmotnostne objemových prostriedku, s výhodou od približne 0,05 do zhruba 50 % hmotnostne objemových prostriedku a najvýhodnejšie od približne 0,1 do zhruba 20 % hmotnostne objemových prostriedku .

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález bude teraz podrobnejšie popísaný v súvislosti s nasledujúcimi príkladmi, ktoré však žiadnym spôsobom tento vynález neobmedzujú.

Príklad 1

Spôsob výroby 1,3,5-tri-N-hexyl-2,4,6-trijódbenzénu

CgH^gBr

L,. NiCj,(dppp) Et_zO

I ml 1-brómhexánu sa pridá k miešanej zmesi 5.88 g (242 mmol) horčíkových triesok v 25 ml suchého éteru pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti. Potom sa pridá kryštál jódu a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom až do straty farby. Rýchlosťou umožňujúcou udržať var pod spätným chladičom sa pridá 33 ml (234,8 mmol) 1-brómhexánu v 100 ml éteru. Všetko sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 2 hodín, roztok sa prenesie trubičkou do roztoku 14.2 g (77.4 mmol) trichlórbenzénu v 200 ml éteru s obsahom 0.32 g (0.25 % molárnych) chloridu[1,3-bis(difenylfosfino)propán]nikelnatého . / NiCl₂(dppp) /. Roztok sa opatrne varí niekoľko hodín, po čom z roztoku začne vypadávať tuhá látka.

Reakčná zmes sa vyleje do 2 000 ml studenej 1-normálnej vodnej kyseliny chlorovodíkovej a vrstvy sa oddelia. Vodný roztok sa extrahuje pridaným éterom a éterové extrakty sa spoja. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, filtruje sa a odparí. Získa sa 23 g hnedého oleja/· ktorý sa potom filtruje cez vrstvu silikagelu (pri vymytí hexánmi). Surová látka sa potom udržuje za vysokého vákua pri zahrievaní. Získa sa 19.3 g 1,3,5-trihexylbenzénu vo forme pohyblivého oleja. Výťažok zodpovedá 75 % teórie. ¹H-NMR (300 MHz) spektrálne údaje sú v súlade s požadovanou zlúčeninou. Látka sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.

Zmes 19.3 g (58.5 mmol) 1,3,5-trihexylbenzénu , 22.3 g ( 87.8 mmol ) jódu a 40.3 g ( 93.6 mmol ) [bis(trifluóracetoxy)jódjbenzénu v 200 ml chloridu uhličitého sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a k odparku sa pridá 200 ml 10 % vodného roztoku tiosíranu sodného. Potom sa pridá dichlórmetán a vrstvy sa oddelia. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparením sa . získa zvyšková zmes oleja a tuhej látky, ktorá sa potom podrobí velmi rýchlej chromatografii na silikageli ( pri eluovaní • hexánmi). Surová látka sa rozpustí v hexánoch a rýchlo sa ochladí. Vyzrážaná tuhá látka (1,4-dijódbenzén) sa odstráni. Tento kryštalizačný postup sa niekoľkokrát opakuje a potom sa chromatografiou olej ovitého zvyšku na silikageli ( pri eluovaní heptánmi) získa 4.5 g požadovanej zlúčeniny ako pohyblivého oleja, po odparení a zahrievaní pri vysokom vákuu. Výťažok zodpovedá 11 % teórie.

Pri zlúčenine a ¹³C-NMR (75 MHZ) štruktúrou.	nazvanej v spektrálne	nadpise údaje	SÚ ¹H-NMR	(300 MHz) žiadúcou
V	súlade so
Analýza pre	• •
vypočítané : 40.70	% C, 5.55 %	H, 53.75	%	I ,
nájdené: 40.88	% C, 5.33 %	H, 53.78	%	I .

*

Príklad 2

Spôsob výroby l,3,5-trietyl-2,4,6-trijódbenzénu

Za

použitia

spôsobu popísaného pre výrobu l,3,5-tri-N-hexyl-2,4,6-trijódbenzénu sa vyrobí 1,3,5-trietyl15

2,4,6-trijódbenzén vo výťažku 56 % teórie, z 5.0 g (31.4 mmol) trietylbenzénu, 21.1 g (49.2 mmol) [bis(trifluóracetoxy)jód]benzénu a 12.5 g (47.2 mmol) jódu v 50 ml chloridu uhličitého. Rekryštalizáciou z cyklohexánu sa získa 9.5 g čistej zlúčeni-

ny. Pri zlúčenine	nazvanej v	nadpise sú ¹H-NMR	(300 MHZ)
a ¹³C-NMR	(75 MHZ)	spektrálne	údaje v súlade so	žiadúcou
štruktúrou.
Analýza pre	^C12^H15^T3
vypočítané	: 26.69	% C, 2.80 %	H, 70.51 % I ,
nájdené:	26.84	% C, 2.54 %	H, 70.39 % I .

Príklad 3

Spôsob výroby 1,3,5-tri-N-butyl-2,4,6-trijódbenzénu

Vo výťažku 92 % teórie sa vyrobí 1,3,5-tri-N-butyl-benzén ₄ z 15 ml (140 mmol) n-butylbromidu, 3.35 g (140 mmol) horčíka,

8.11 g (44.8 mmol) trichlórbenzénu a 0.2 g chloridu [l,3-bis(difenylfosfino)propán]nikelnatého v 200 ml éteru, ako je to popísané pre výrobu 1,3,5-tri-N-hexylbénzénu. Zlúčenina s hmotnosťou 10.1 g vo forme oleja sa použije priamo pri nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia· ^H-NMR (300 MHz) spektrálne údaje v súlade so žiadúcou štruktúrou. i

Za použitia postupu popísaného pre výrobu tri-N-heptyltrijódbenzénu uvedeného ďalej sa vyrobí 0.2 g tri-N-butylového derivátu vo výťažku 8 mmol) tri-N-butylbenzénu, 3.5 [bis(trifluóracetoxy)jód]benzénu a 1.9 % teórie, z 1 g (4.1 g (8.2 mmol) g (7.38 mmol) jódu v 10 ml chloridu uhličitého. Rekryštalizáciou z etanolu sa získa analyticky čistá zlúčenina s teplotou topenia 92 až 93’C.

Pri zlúčenine nazvanej v nadpise sú ¹H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektrálne údaje v súlade so žiadúcou štruktúrou.

Analýza pre C₁₈H₂7l3 ^: vypočítané : 34.64 % C, 4.36 % H, 61.00 % I , nájdené: 34.67 % C, 4.35 % H, 60.80 % I .

Príklad 4

Spôsob výroby l,3,5-tri-(4-netylpentyl)-2,4,6-trijódbenzénu

Za použitia postupu popísaného pre výrobu

1.3.5- tri-N-hexyl-2,4,6-benzénu sa vyrobí 1,3,5-tri-(4-metylpentyl)-benzén vo výťažku 28 % teórie, reakciou 10 g (6.06 mmol) izohexylbromidu, 1.5 g (6.06 mmol) horčíka, 3.52 g (1.9 mmol) trichlórbenzénu a 0.1 g chloridu [1,3-bis(difenylfosfi- s

no)propán]nikelnatého v 150 ml éteru. j ^H-NMR (300 MHz) spektrálne údaje pre olejovitú látku s hmotnosťou 5.5 g sú v súlade so žiadanou štruktúrou zlúčeniny, ktorá sa použije priamo v nasledujúcom stupni.

Za použitia postupu popísaného na výrobu

1.3.5- tri-N-butyl-2,4,6-jódbenzénu sa vyrobí triizohexylový derivát vo výťažku 31 % teórie, ako kryštalická tuhá látka, po rekryštalizácii z etanolu a vysušení pri vysokom vákuu. Zlúčenina má teplotu topenia 87 až 89 · C.

Pri zlúčenine nazvanej v nadpise sú ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektrálne údaje v súlade so žiadúcou štruktúrou.

Analýza pre ^C24^H39^I3 ^:vypočítané : 40.70 % C, 5.55 % H, 53.75% I , nájdené: 40.81 % C, 5.42 % H, 53.69 % I .

• Príklad 5 •Spôsob výroby 1,3,5-tri-N-pentyl-2,4,6-trijódbenzénu

Za použitia postupu popísaného pre výrobu

1,3,5-tri-N-hexylbenzénu sa vyrobí 1,3,5-tri-N-pentylbenzén vo výťažku 94 % teórie, z 20 ml (161 mmol) horčíka, 9.37 g (51.5 mmol) trichlórbenzénu a 0.25 g chloridu [l,3-bis(difenylfosfi. no)propánJnikelnatého v 200 ml éteru. Látka s hmotnosťou 13.8 g tvorená olejom sa použije priamo v nasledujúcom stupni. *¹H-NMR (300 MHz) spektrálne údaje sú v súlade so žiadanou štruktúrou zlúčeniny.

Zmes 5 g (17.4 mmol) tri-N-pentylbenzériu, 14.9 g (34.8 mmol) [bis(trifluóracetoxy)jód]benzénu a 7.9 g (31.3 mmol) jódu v 100 ml chloridu uhličitého sa mieša pri teplote miestnosti počas noci v ’banke chránenej pred svetlom. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a odparok sa vymyje dichlórmetánom a premyje 10 % vodným roztokom tiosíranu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a potom sa filtruje cez krátky stĺpec silikagélu. Filtrát sa odparí a poskytne tuhú látku. Takto získaný tuhý zvyšok sa trituruje (rozmeíňuje) acetonitrilom a získaná tuhá látka sa zachytí. Zachytená tuhá látka obsahujúca požadovanú zlúčeninu sa potom čisti stĺpcovou chromátografiou ( pri eluovaní hexánmi). získa sa 4.7 g požadovanej zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 71 až 72 'C. Výtažok zodpovedá 40 % teórie.

Pri zlúčenine nazvanej v nadpise sú ¹H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektrálne údaje v súlade so žiadúcou •štruktúrou.

Analýza pre C₂₁H₃₃I₃ :

vypočítané : 37.86 % C, 4.99 % H, 57.15% I , nájdené: 37.91 % C, 5.00 % H, 56.90 % I .

Príklad 6

Spôsob výroby l,3,5-tri-(3-metylbutyl)-2,4,6-trijódbenzénu

Ig, CCI4

Za použitia postupu popísaného pre výrobu

1.3.5- tri-N-hexylbenzénu sa vyrobí 1,3,5-tri-(3-metylbutylový) derivát , z 20 ml (167 mmol) izopentylbromidu, 4.0 g (167 mmol) horčíka, 9.7 g (53.4 mmol) trichlórbenzénu a 0.30 g (0.25 % molárnych) chloridu [l,3-bis(difenylfosfino)propán]nikelnatého v 200 ml éteru. Po chromatografii na silikagéli ( pri eluovaní hexánmi) sa získa požadovaná látka s hmotnosťou , 10.5 g (22 % teórie) vo forme oleja.

¹H-NMR (300 MHz) spektrálne údaje sú v súlade so žiadanou štruktúrou zlúčeniny.

Za použitia postupu popísaného na výrobu

1.3.5- tri-N-butyl-2,4,6-jódbenzénu sa vyrobí triizopentyltri- jódový derivát vo výťažku 1 % teórie, ako kryštalická tuhá látka, ktorá po rekryštalizácii z etanolu má teplotu topenia 86 až 87 ’ C.

t • Analýza pre C₂₁H₃₃I₃ :

vypočítané : 37.86 % C, 4.99 % H, 57.15% I , nájdené: 38.05 % C, 5.03 % H, 57.10 % I .

'i •r

- 20 Príklad 7

Spôsob výroby 1,3,5-tri-N-propyl-2,4,6-trijódbenzénu

5.78 g (výťažok 81 % teórie) 1,3,5-tri-N-propylbenzénu sa vyrobí ako je popísané vyššie pre tri-N-hexylbenzén , z 1 ml (110.1 mmol) propylbromidu, 2.67 g (110.1 mmol) horčíka, 6.39 g (35.2 mmol) trichlórbenzénu a 0.15 g benzénu [1,3-bis(difenylfosfino)propán]nikelnatého v 50 ml suchého éteru. ¹H-NMR (300 MHz) spektrálne údaje sú v súlade s požadovanou štruktúrou zlúčeniny. Vyrobená zlúčenina vo forme oleja sa použije priamo bez ďalšieho čistenia.

Za použitia postupu

1,3,5-tri-N-hexyltrijódbenzénu výťažku 1 % teérie, zo popísaného pre výrobu sa vyrobí požadovaná látka vo 4.1 g ( 20.1 mmol ) ’ tri-N-propylbenzénu, 10.2 g (40.2 mmol) mmol) [bis(trifluóracetoxy)jód]benzénu v čitého. Rekryštalizáciou surovej látky z jódu a 18.2 g (42.3 ml chloridu uhlicyklohexánu a potom etanolu sa získa analyticky čistá zlúčenina s teplotou topenia sa 95 až 96 “C.

Pri zlúčenine nazvanej v nadpise sú ¹H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektrálne údaje ύ súlade so žiadúcou štruktúrou.

Analýza pre C₁₅II₂₁l3 :

vypočítané : 30.95 % C, 3.63 % H, 65.41% I , nájdené: 31.03 % C, 3.52 % H, 65.24 % I .

Príklad 8

Spôsob výroby 1,3,5-tri-N-heptyl-2,4,6-trijódbenzénu

Za použitia postupu popísaného pre výrobu

1.3.5- tri-hexylbenzénu sa vyrobí 14 g 1,3,5-tri-N-heptylbenzénu vo výťažku 93 % teórie vo forme číreho oleja. Pritom sa vychádza z 20 ml (127 mmol ) 1-brómheptánu a 0.25 g chloridu [ 1,3-bis(difenylfosfino)propán]nikelnatého v 150 ml suchého éteru. ¹H-NMR (300 MHz) spektrálne údaje sú v súlade so žiadúcou štruktúrou pripravovanej zlúčeniny, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.

K miešanému roztoku 7.0 g (17.8 mmol)

1.3.5- triheptylbenzénu v 50 ml chloridu uhličitého sa postupne pridá 8.6 g (33.8 mmol) jódu a 16.2 g (37.6 mmol) [bis(trifluóracetoxy)jód]benzénu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc (reakčná banka sa pokryje hliníkovou fóliou). Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa vyberie dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje 10 % vodným roztokom tiosíranu sodného , vysuší síranom horečnatým a odparením sa získa olej. Tento olej sa rozpustí v hexánoch a premyje acetonitrilom na odstránenie prevážnej časti 1,4-jódbenzénu prítomného v surovej látke. Táto látka sa potom podrobí chromatografii na silikagéli ( pri eluovaní hexánmi) a získa sa 4.5 g (výťažok 32 % teórie) čistého tri-N-heptyltrijódbenzénu a ďalších 5 g nečistej látky. Popísaná reakcia sa opakuje znova s 6.32 g (13.9 mmol) triheptylbenzénu, 7.7 g (30.4 mmol) jódu a 14.6 g ( 33.8 mmol) [bis(trifluóracetoxy)jód]benzénu v 50 ml chloridu uhličitého a surová látka sa izoluje ako je popísané vyššie. Získa sa olej, ktorý sa spojí s látkou získanou pri predchádzajúcom pokuse. Opakovanou chromatografiou na silikageli pri ( eluovaní hexánmi) a zahrianí zvyšku pri vysokom vákuu sa získa 9.5 g požadovanej zlúčeniny. Výťažok zodpovedá 35 % teórie.

Pri zlúčenine nazvanej v nadpise sú ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektrálne údaje v súlade so žiaducou štruktúrou.

' Analýza pre C₂₇H₄₅I₃ :

vypočítané : 43.22 % C, 6.04 % H, 50.74% I , nájdené: 43.54 % C, 6.08 % H, 50.38 % I .

Príklad 9

Spôsob výroby 2-(4-jódfenyl)nonánu

Suspenzia 30.09 g (68.2 mmol) N-heptyltrifenylfosfoniumbromidu v 68 ml suchého tetrahydrofuránu sa umiestni pod dusíkovú atmosféru. Suspenzia sa ochladí na teplotu 0 ’C a injekčnou striekačkou sa nakvapká roztok 20.7 ml 2.38-molárneho roztoku (65.9 mmol) N-butyllítia v hexáne. Výsledný tmavočervený

.. /·>

I»’ŕ . · ' »

C 30 minút. Potom sa nakvapká ml suchého

4-jódacetofenolu v 45 roztok sa mieša pri teplote roztok 12.00 g (45.5 mmol) tetrahydrofuránu. Výsledný roztok sa nechá zohriať na teplotu miestnosti, pri ktorej sa vytvorí oranžová suspenzia. Suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti 72 hodín a potom sa ochla-

- di na teplotu O'C. K suspenzii sa pridáva vodný roztok chloridu amónneho pokial sa suspenzia neodparí. Zmes sa rozdelí me-

- dzi 300 ml vody a 250 ml etylacetátu. Etylacetátová vrstva sa potom premyje 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom sódnym a odparí sa pri zníženom tlaku na hnedo sfarbenú tuhú látku olejovitého charakteru. Tuhá látka sa premyje 200 ml hexánu a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 12.26 g žltého oleja, ktorý sa čistí velmi rýchlou chromatografiou na 367 g silikagelu eluovaním 2.5 % etylacetátom v hexáne ako elučným činidlom. Najprv sa eluuje 525 ml eluátu bez obsahu zaujímavých látok, pričom čistá zlúčenina sa eluuje nasledujúcimi 500 ml elučného činidla. Odparením pri zníženom tlaku sa získa 9.98 g vyrobených izomérov, ako slabo žlto zafarbený olej. Výťažok zodpovedá 67 % teórie. ¹H-NMR (300 MHz) spektrálne údaje sú v súlade s očakávanou štruktúrou.

Zmes 12.5 g (38.08 mmol) 2-(4-jódfenyl)-2-nonénu a 6.42 g ₄ (55.2 mmol) trietylsilanu sa ochladí na teplotu 0 C a potom sa prikvapká 13.03 g (114.2 mmol) kyseliny trifluóroctovej. Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 22 hodín a potom sa varí pod spätným chladičom 30 minút. Zmes sa ochladí a rozdelí medzi 200 ml hexánu a 100 ml 10 % vodného roztoku uhličitanu sodného. Hexánová vrstva sa premyje 50 ml roztoku chloridu sodného a vysuší síranom sódnym. Bezfďrebný roztok sa odparí pri zníženom tlaku na 12.31 g bezfarebného oleja. Olej sa čistí velmi rýchlou chromatografiou na 370 g silikagelu s hexánom ako elučným činidlom. Odparením rozpúšťadla sa získa 11.45 g požadovanej zlúčeniny ako pohyblivého bezfarebného oleja. Výsledok zodpovedá 91 % teórie.

Pri zlúčenine nazvanej v nadpise sú ^H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektrálne údaje v súlade so žiadúcou štruktúrou. MS (technika FAB ): M⁺ 330.

Analýza pre ε₁₅Η₂₃Ι : vypočítané : 54.55 % C, 7.02 % H, nájdené: 55.00 % C, 7.02 % H.

Príklady 10 a 11 ♦

Spôsob výroby etylesteru kyseliny 9-(p-jódfenyl)-10-undecénovej (A) a etylesteru kyseliny (E)-ll-(p-jódfenyl)-9-undecénovej (B)

1) Zn/THF

2) CuCN- 2LÍCI

-20°C - 0°C

B

(CH₂)₇G0 zEt

Banka s guľatým dnom s objemom 50 ml sa naplní 213 mg (30.7 mmol) čerstvo nakrájaného lítiového drôtu a 3.99 g (31.1 mmol) naftalénu. Potom sa pridá 15 ml tetrahydrofuránu a výsledná tmavozelená zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Potom sa pridá roztok 2.09 g (15.3 mmol) chloridu zinočnatého v 15 ml tetrahydrofuránu v priebehu 15 minút. Výsledná suspenzia aktívneho zinku sa mieša ďalších 15 minút.

• Potom sa naraz pridá 3.37 g (10.2 mmol) p-dijódbenzénu a zmes sa nechá miešať pri teplote miestnosti 18 hodín. Miešanie sa • ukončí a potom, čo sa prebytok zinku nechal usadiť, prenesie sa tmavohnedý roztok supernatantu trubičkou do banky s guíatým dnom a objemom 100 ml, ochladí sa na teplotu -20 C. V priebehu 3 minút sa pridá roztok 910 mg (21.4 mmol) chloridu lítneho a 950 mg (10.6 mmol) kyanidu meďného v 15 ml tetrahydrofuránu a všetko sa mieša ďalších 5 minút. Zmes sa ohrieva na teplotu 0 ’C 20 minút a znova sa ochladí na - 20 ’C. K reakčnej zmesi sa prikvapká 2.33 g (8.01 mmol) etyl[ll-bróm-9-undecenoátu] a pri miešaní v priebehu 20 minút sa reakčná zmes umiestni na ľadový kúpel a nechá ohriať na teplotu miestnosti, pričom sa v miešaní pokračuje v priebehu dalších 18 hodín. Reakčná zmes sa potom vyleje na 20 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pridá sa 50 ml éteru. Vrstvy sa oddelia, vodná • fáza sa extrahuje éterom a organické vrstvy sa dekantujú do hnedého zvyšku, ktorý vzniká. Ku spojeným organickým fázam sa

4. pridá 100 ml vody a po odstránení bielej zrazeniny filtráciou sa vrstvy oddelia a organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí na žltý olej. Surová látka sa chromatografuje na silikageli za použitia hexánov k eluovaniu naftalénu, a potom 10 % etylacetátom v hexánoch. Získa sa 2.70 g (výťažok zodpovedá 81 % teórie) svetložltého oleja, ktorý ako ukazuje plynová chromátografia a NMR spektrálna analýza , je tvorený zmesou látok A a B v pomere 3:2a nestanoveným množstvom (výťažok 40 % ) desjódových zlúčenín. Tieto desjódované zlúčeniny sa odstránia destiláciou ( teplota varu 80 až 145 ’C pri tlaku 33 Pa ). Analytické vzorky A a B sa získajú chromatografovanim časti zvyšku, zostávajúceho v spodnej časti zariadenia, na silikagele napustenom 10 % dusičnanom sódnym, za použitia gradientovej elúcie ( 2% až 5 % etylacetát v hexánoch).

Pri zlúčenine A sú ^-H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektrálne údaje v súlade so žiadúcou štruktúrou. MS: MH⁺ 415.

Analýza pre ^cig^H27^IO2^: vypočítané : 55.08 % C, 6.57 % H, 30.63 I, * nájdené: 55.16 % C, 6.43 % H, 30.25 I.

' Pri zlúčenine B sú ¹H-NMR (300 MHz) a ¹³C-NMR (75 MHz) spektrálne údaje v súlade so žiadúcou štruktúrou ale zlúčenina nie je stabilná a rozkladá sa v priebehu 30 dní. MH⁺ 415.

Analýza pre ^ci9^H27^IO2^: vypočítané : 55.08 % C, 6.57 % H, 30.63 I, nájdené: 54.14 % C, 6.48 % H, 28.45 I.

Príklad 12

1,3,5-tri-N-hexyl-2,4,6-trijódbenzén	23.7	%	hm./obj.
saflórový olej	20.0	%	hm./obj.
Tween 21	2.5	%	hm./obj.
hydroxypropylmetylcelulóza (4000 mPa.s)	0.5	%	hm./obj.
voda podlá potreby	do 100	% objemu
a všetko sa pretrepe

Príklad 13

1,3,5-tri-N-etyl~2,4,6,trijódbenzén 55.3 % hm./obj. emulzia Dow Corning Medical

Antifoam AF 40.0 % hm./obj; voda podía potreby do 100 % objemu a všetko sa pretrepe.

Príklad 14

1,3,5-tri-N-butyl-2,4,6,trijódbenzén 25.9 % hm./obj.

Simplezia^R diétna tuková náhradka 30.0 % hm./obj.

hydroxypropylmetylcelulóza (4000 mPa.s) 0.5 % hm./obj. voda podlá potreby do 100 % objemu a všetko sa pretrepe.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina všeobecného vzorca v ktorom

R znamená alkylovú skupinu s 1 až 25 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu, nenasýtenú alylovú skupinu alebo halogén-nižšiu alkylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované atómom halogénu, fluór-nižšiou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, karboxyskupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou alebo nižšou alkoxykarbonyloxiskupinou, alebo (CR₁R₂)_p-(CR₃=CR₄)_mQ alebo (CR₁R₂)p-C=C-Q , kde Rj ,R₂, R₃ a R₄ predstavujú nezávisle na sebe atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, %

<· n predstavuje číslo 1 až 5,

m predstavuje číslo 1 až 5 a P predstavuje číslo 1 až 10 a Q znamená atóm x vodíka, nižšiu alkylovú,

nižšiu alkenylovú, nižšiu alkinylovú, nižšiu alkylénovú, arylovú alebo aryl-nižšiu alkylovú skupinu alebo jej farmaceutický prijatelnú sol
2. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorá je zvolená zo súboru zahŕňajúceho

1.3.5- tri-N-hexyl-2,4,6-trijódbenzén,

1.3.5- trietyl-2,4,6-trijódbenzén,

1.3.5- tri-N-butyl-2,4,6-trijódbenzén ,

1.3.5- tri-(4-metylpentyl)-2,4,6-trijódbenzén,

1.3.5- tri-N-pentyl-2,4,6-trijódbenzén ,

1.3.5- tri-(3-metylbutyl)-2,4,6-trijódbenzén

1.3.5- tri-N-propyl-2,4,6-trijódbenzén , ^p 1,3,5-tri-N-heptyl-2,4,6-trijódbenzén , t 2-(4-jódfenyl)nonán, • etylester kyseliny 9-(p-jódfenyl)-10-undecénovej a etylester kyseliny (E)-ll-(p-jódfenyl)-9-undecénovej .
3. Kontrastný prostriedok pre rontgenové žiarenie na vizualizáciu gastrointestinálneho traktu, určený na orálne alebo rektálne podanie vyznačujúci sa tým, že ako kontrastné činidlo obsahuje zlúčeninu vzorca uvedeného bud v nároku 1 alebo v nároku 2 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, vo vodnej, farmaceutický prijateľnej nosnej látke.
4. Prostriedok podľa nároku 3 vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu povrchovo aktívnu látku.
5. Prostriedok podľa nároku 4 vyznačujúci sa tým, že povrchovo aktívna látka je kationická.
6. Prostriedok podľa nároku 4 vyznačujúci sa tým, že povrchovo aktívna látka je anionická.
7. Prostriedok podľa nároku 4 vyznačujúci sa tým, že povrchovo aktívna látka je zwitterionová.
8. Prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že povrchovo aktívna látka je neionová.
9. Prostriedok podľa nároku 4 vyznačujúci sa tým, že povrchovo aktívna látka je prítomná v množstve od zhruba 0.01 do približne 15 % hmotnostne objemových vo vodnom prostriedku.
10. Spôsob vyšetrovania gastrointestinálneho traktu pacienta potrebujúceho takéto vyšetrenia pôsobením rôntgenového žiarenia vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi orálne alebo rektálne podá na vytvorenie kontrastu účinné množstvo kontrastného prostriedku pre rentgenové žiarenie pod- * la niektorého z nárokov 3 až 9, ktorý obsahuje kontrastné či' nidlo bud’ podlá nároku 1 alebo 2.
11. Spôsob podlá nároku 10 vyznačujúci sa tým , že množstvo kontrastného činidla podaného pacientovi je v rozmedzí od približne 0.1 do zhruba 16 g jódu na kilogram telesnej hmotnosti, pre obvyklú vizualizáciu gastrointestinálneho traktu rontgenovým žiarením.
12. Spôsob podlá nároku 10 vyznačujúci sa tým , že množstvo kontrastného činidla podaného pacientovi je v rozmedzí od približne 1 do zhruba 600 mg jódu na kilogram telesnej hmotnosti, pre obvyklú vizualizáciu gastrointestinálneho traktu pri snímaní počítačovou tomografiou.