SK114095A3 - Process for preparation of arylpiperidine methanol derivatives - Google Patents

Description

Spôsob prípravy arylpiperidínových derivátov metanolu

Oblasť techniky

A

Tento vynález sa vzťahuje na nový spôsob prípravy arylpiperidínových derivátov metanolu.

Doterajší stav techniky

Patent USA 4 007 196 opisuje zlúčeniny, ktoré sú označované ako zlúčeniny, vyznačujúce sa antidepresívnou účinnosťou.

Medziproduktom pri príprave hore uvedených zlúčenín je zlúčenina so vzorcom (A):

(A) v ktorom R¹ znamená vodík, trifluór(C^_₄)alkyl, alkyl alebo alkynyl, a X znamená vodík, alkyl s 1 - 4 uhlíkovými atómami, alkoxy, trifluóralkyl, hydroxy, halogén, metyltio, alebo aralkyloxy.

Zlúčeniny so vzorcom (A) sú zverejnené ako zlúčeniny s farmakologickými vlastnosťami, ktoré umožňujú ich použiteľnosť ako antidepresíva.

Zistilo sa, že osobitne jedna zlúčenina so vzorcom (A) vyniká účinnosťou ako antidepresívna 'Látka. Táto zlúčenina je známa ako paroxetín a má ďalej uvedený vzorec:

paroxetine

Η

Patent USA '4 902	801 opisuje	prípravu zlúčenín so
vzorcom (B):
Ar A	CH2OH
C |	J	(B)
1 R

v ktorom Ar znamená aryl alebo substituovanú arylovú skupinu a R znamená vodík, alkyl alebo aralkylovú skupinu; zlúčenina sa pripraví redukciou zlúčeniny so vzorcom (C):

Ar Δ	.CO2R*	(C)
I	^0
1 R
v ktorom Ar a R sú určené	rovnako ako pre vzorec (B)	a. Ra je

alkylová skupina.

Tento spôsob prípravy sa opisuje ako vhodný na prípravu prekurzorových zlúčenín so vzorcom (B) pre paroxetín.

V spôsobe prípravy podľa patentu USA 4 902 801 sa ako redukčné činidlá osobitne zverejňujú iba hydr.id hlinitolítny a hydrid hliníka. Tieto redukčné činidlá sú drahé, ťažko sa s nimi manipuluje a ich použitie je spojené s veľkým vývojom tepla. Značný vývoj tepla spôsobuje ťažkosti pri ovládaní pochodu, keď sa reakcia vykonáva s veľkými množstvami reaktan tov.

Podstata vynálezu

Predložený vynález prekvapivo úspešne prekonáva alebo zmierňuje hore uvedené ťažkosti použitím dibóranu ako redukčného činidla. Použitie dibóranu dovoľuje získať aj vyššie výťažky a je ekonomicky výhodnejšie.

Tento vynález teda predkladá spôsob prípravy zlúčeniny so vzorcom (I)

(I) v ktorom R³ je vodík, C^galkyl alebo C₃_galkylaryl, redukciou, za použitia dibóranu, zlúčeniny so vzorcom (II):

Ra (ID v ktorom R^J je rovnako určené, ako vo vzťahu k vzorcu (I) a R⁴ je C₁_₆alkyl.

a

Výhodne je R metyl.

Výhodne je R⁴ etyl alebo metyl, alebo zmes etyl/metyl.

Reakcia sa výhodne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán alebo dimetoxyetán (DME).

Dibóran vhodne vzniká in situ pridaním éterátu fluoridu boritého k bórhydridu sodnému za prítomnosti zlúčeniny so vzorcom (II) pri znížených teplotách ako je až 10 až 20 ’C, výhodne 0 až 5 ’C. Alternatívne a výhodne z hľadiska bezpečnosti a z dôvodov ľahšej manipulácie sa dibóran vytvára prídavkom plynného chlorovodíka (ktorý môže byť vhodne rozpustený v inertnom rozpúšťadle ako je DME) k bórhydridu sodnému za prítomnosti zlúčeniny so vzorcom (II) pri znížených teplotách ako je -10 až 20 ’C, výhodne pri 0 až 5 °C .

Po úplnom pridaní éterátu fluoridu bóritého alebo plynného chlorovodíka sa reakčná zmes ponechá ohriať na okolitú alebo zvýšenú teplotu, napríklad na 20 až 60 ’C, výhodne na 20 až 40 °C .

Reakcia sa potom môže ukončiť alebo zastaviť naliatím zmesi do minerálnej kyseliny ako je vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej, alebo pridaním minerálnej kyseliny ako je vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej do rekčnej zmesi. Vy tvorený tuhý podiel sa môže odfiltrovať a výsledná zlúčenina so vzorcom (I) sa môže izolovať oddestilovaním reakčného rozpúšťadla a jeho nahradením vhodným rozpúšťadlom, naprík lad toluénom, z ktorého sa produkt potom môže vylúčiť prídavkom vhodného rozpúšťadla, ktoré spôsobuje vylučovanie produktu, ako je n-heptán, výhodne po skoncentrovaní roztoku produktu.

Tento vynález určuje tiež spôsob prípravy paroxetinu, alebo jeho polohydrátu so vzorcom farmaceutický hydrochloridu (I), ako je premenu na paroxetín alebo prípustnej soli, osobitne jeho Spôsob zahrňuje vznik zlúčeniny opísané hore a potom nasledovnú jeho farmaceutický prípustnú soľ za použitia bežných spôsobov, osobitne spôsobu, ktorý opisuje patent USA 4 902 801 a 4 721 723.

Ďalej uvedené príklady objasňujú predložený vynález.

’< Príklady uskutočnenia vynálezu ;;

Príklad 1 (±)-trans-4-(4 -fluórfenyl)- 3-hydroxymety1-N-mety1-piperidín

Východiskové látky * (±)trans-3-etoxy/metoxykarbonyl-4-(4 -fluórfenyl)-Nmetylpiperidín-2,6-dión, 15,3 g čistoty 93,7 %; bórhydrid sodný, 6,3 g;

éterát fluoridu bóritého, 18 ml;

tetrahydrofurán (THF), 75 ml;

toluén, 200 ml;

N HC1, 40 ml;

heptán, 70 ml;

%-ný roztok hydroxidu sodného, 25 ml.

Spôsob - použil sa nasledovný pracovný postup:

1) K 50 ml THF sa pridalo 6,3 g bórhydridu sodného;

2) roztok sa ochladil na 0 až 5 °C;

3) rozpustilo sa 15,3 g (±) trazz.s-3-etoxy/metoxykarbonyl-4-(4 -fluórfenyl)-N-metyl-piperidin-2,6-diónu v 25 ml THF. V priebehu asi 5 minút sa tento pripravený roztok pridá k roztoku bórhydridu, pričom sa teplota udržiava pri 0 až 5 ’C;

4) v priebehu asi 15 minút sa k roztoku zvoľna pridáva ml éterátu, pričom sa teplota udržiava pri 0 až 5 ’C;

5)	v priebehu	jednej	hodiny sa teplota nechá vzrásť na
20 ’C;
6)	roztok sa	ohrieva	2 hodiny na 35 až 40 °C;
7)	roztok sa	ochlad i	na 0 až 5 “C;
8)	ochladený	roztok	sa pomaly pridáva do 40 ml 3 N HC'L,

pričom sa teplota nechá vzrásť na 20 až 25 °C;

9) roztok sa ochladí na 5 ’C a odfiltruje sa vylúčená tuhá kyselina bóritá;

10) filter sa premyje 20 ml vody;

11) roztok sa refluxuje na oddelenie THF;

12) teplota roztoku sa nechá zvýšiť na 100 °C;

13) pridá sa 50 ml vody a 75 ml toluénu na ochladenie roztoku na 60 ’C;

14) oddelí sa vodná vrstva;

15) k toluénovému roztoku sa pridá ďalších 50 ml vody a teplota sa pritom udržiava na 60 ’C;

16) vodná vrstva sa oddelí a vodné vrstvy sa spoja;

vodnému podielu sa

17) k až 12,5 sa vrstvy nechajú oddeliť;

k pridá 75 ml toluénu; pri pH

	18)
a	vrstvy
	19)
g;
	20)
sa
	21)
	22)
Hmotnosť

vodnému podielu sa pridá ďalších 50 ml toluénu sa oddelia;

toluénové podiely sa spoja a odparia sa na asi 20 pridá sa 50 ml heptánu, ochladí na 5 °C a sfiltruje pri 40 filter sa premyje s 20 ml heptánu; suší sa cez noc vo vákuovej sušiarni izolovanej látky 9,6 g.

Čistota 97 %.

Výťažok 85 %.

Obsah čistej látky sa stanovoval za použitia kvapalinovej chromatografie (HPLC).

vysoko účinnej zlúčenina sa pripravila spôsobom objasneným v patente

USA 4 902 801.

Príklad 2

Syntéza (±)-trans-4(4 - fluórfenyl)-3-hydroxymety1-N-mety1piperidinu

Východiskové látky * (±)trans-3-etoxy/metoxykarbony1-4-(4 -fluórfenyl)-Nmetyl-piperidin-2,6-dión, 15,3 g čistoty 93,7 %; bórhydrid sodný, 8 g;

chlorovodík, plynný, 6,5 g;

dimetoxyetán (DME), 150 ml;

toluén, 50 ml;

N roztok HC1, 60 ml;

heptán, 20 ml;

%-ný roztok hydroxidu sodného, 25 ml.

Spôsob - použil sa nasledovný pracovný postup

1) k 75 ml DME sa pridá 8,0 g bórhydridu sodného;

2) roztok sa ochladí na 0 až 5 °C;

3) v 25 ml DME sa rozpustí 15,3 g (±) ťran.s-3-etoxy/metoxykarbony1-4-(4 -fluórfenyl)-N-mety1-piperidín-2,6-diónu a pridá sa k suspenzii bórhydridu sodného, pričom sa udržuje teplota pri 0 až 5 ’C;

4) plynný chlorovodík (6,5 g) sa rozpustí v DME (50 ml) ;

5) do suspenzie bórhydridu v DME sa pridá roztok chlorovodíka, pričom sa udržuje teplota v rozmedzí 0 až 5 °C. Táto časť syntézy sa vykonáva pod ochranou dusíka a súčasne sa uvoľňuje vodík;

6) reakčná zmes sa mieša 30 minút pri 0 až 5 ’C;

7) zmes sa zohreje na 35 až 40 ’C a mieša počas 2 hodín ;

8) reakčná zmes sa ochladí na 0 až 5 “C;

9) reakcia sa zastaví pridaním 3 N roztoku HC1 (60 ml), pričom sa udržuje teplota pod 20 ’C;

10) k reakčnej zmesi sa naraz prileje voda (50 ml) a teplota sa udržiava pod 20 ’C;

11) roztok sa oddestiluje pri 95 ’C a získa sa vlhký roztok DME (asi 150 ml);

12) pridá sa toluén (50 ml) a teplota sa nechá klesnúť na 80 ’C;

.13) oddelia sa jednotlivé fázy;

14) vodná fáza sa ochladí na 50 až 55 ’C a naraz sa prileje heptán (20 ml);

15) pridá sa roztok hydroxidu sodného, až do pH roztoku 11,0 až 11,5, pričom sa teplota udržiava na 50 až 55 ’C;

16) zmes sa ochladí na 5 až 10 °C a ponechá pri tejto teoplote najmenej 30 minút;

17) produkt sa odfiltruje;

18) produkt sa premyje vodou (2x20 ml);

19) produkt sa vysuší pri asi 40 °C .

Hmotnosť izolovanej látky, bežne 9,1 g.

Typická čistota produktu 90 až 95 %.

Typický výťažok 78 až 80 %.

* - zlúčenina sa pripravila spôsobom objasneným v patente

USA 4 902 801.

Claims (6)

1. Spôsob

ATENTOVÉ N Á R O KfY ? .:

prípravy zlúčeniny so vzorcom (I):

(I)

ΜΗ

0£ v ktorej R je

c.iou za použitia dibóranu vodík, C-^galkyl alebo _ galkylaryl, redukzo

1zlúčeniny so vzorcom (II):

(II)

Q v ktorom R^a je rovnako určené, ako vo vzťahu k vzorcu (I)

a R⁴ je C_;1_₆alkyl. 2. Spôsob podlá nároku 1. vyznačuj ú c í s a c ý ^,n > že R^ j e metyl. 3 . Spôsob podlá nároku 1 alebo 2, vyznač 5 u j ú - c i s a tým, , že R⁴ je etyl alebo metyl. 4 . Spôsob podlá niektorého z nárokov 1 až 3 , v y - z n a č u j ú c i s a tým, že reakcia sa vykonáva

v prostredí tetrahydrofuránu alebo dimetoxyetánu.

5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že dibóran sa vytvára prídavkom éterátu fluoridu bóritého k bórhydridu sodnému za prítomnosti zlúčeniny so vzorcom (II).

6. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až ^vyznačujúci sa tým, že dibóran sa vytvára prídavkom plynného chlorovodíka k bórhydridu sodnému v prítomnosti zlúčeniny so vzorcom (II).

7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 vyznačujúci sa tým, že nasleduje premena výslednej zlúčeniny so vzorcom (I) na paroxetín alebo jeho farmeceuticky prípustnú soľ.

8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že jeho farmaceutický prípustná soľ je hemihydrát hydrochloridu.

9. Spôsob, ktorého podstata je v predchádzajúcom texte opísaná uvedenými príkladmi.