SK10202001A3 - Telmisartan polymorphs, methods for producing same and their use in the preparation of a medicament - Google Patents
Telmisartan polymorphs, methods for producing same and their use in the preparation of a medicament Download PDFInfo
- Publication number
- SK10202001A3 SK10202001A3 SK1020-2001A SK10202001A SK10202001A3 SK 10202001 A3 SK10202001 A3 SK 10202001A3 SK 10202001 A SK10202001 A SK 10202001A SK 10202001 A3 SK10202001 A3 SK 10202001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- telmisartan
- organic solvent
- preparation
- water
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/20—Two benzimidazolyl-2 radicals linked together directly or via a hydrocarbon or substituted hydrocarbon radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Abstract
Description
Oblasť technikyTechnical field
Vynález sa týka polymorfu kyseliny 4'-[2-n-propyl-4-metyl-6-(1-metylbenzimidazol-2-yl)benzimidazol-1-ylmetyl]bifenyl-2-karboxylovej (INN: telmisartan), najmä polymorfnej formy B vzorca I, ktorá sa počas termálnej analýzy diferenčnou skenovacou kalorimetriou vyznačuje endotermickým maximom 183 ± 2 °C. Vynález sa týka aj zmesí uvedených polymorfov, spôsobov prípravy telmisartanu obsahujúceho formu B, ako aj ich použitia na prípravu liečiva.The invention relates to a polymorph of 4 '- [2-n-propyl-4-methyl-6- (1-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazol-1-ylmethyl] biphenyl-2-carboxylic acid (INN: telmisartan), in particular a polymorphic form B of formula I, which is characterized by an endothermic maximum of 183 ± 2 ° C during differential analysis by thermal scanning calorimetry. The invention also relates to mixtures of said polymorphs, processes for the preparation of telmisartan containing Form B, as well as their use in the preparation of a medicament.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Zlúčenina telmisartan je známa z európskeho patentu EP 505 314 B1 a má nasledujúcu chemickú štruktúru:The compound telmisartan is known from European patent EP 505 314 B1 and has the following chemical structure:
Telmisartan, ako aj jeho fyziologicky prijateľné soli, majú cenné farmakologické vlastnosti. Telmisartan je antagonistom angiotenzinu, osobitne antagonistom angiotenzínu II, ktorý sa môže uplatniť v liečení hypertónie a srdcovej nedostatočnosti, v liečení ischemických periférnych porúch zásobovania krvou, ischémie myokardu (angíny), v prevencii progresie srdcovej nedostatočnosti po infarkte myokardu, pri liečení diabetickej neuropatie, glaukómu, gastrointestinálnych ochorení, ako aj ochorení močového mechúra. Ďalšie možné terapeutické oblasti sú v patente EP 502314 B1, na ktorý sa na tomto mieste referenčne odvoláva.Telmisartan, as well as its physiologically acceptable salts, have valuable pharmacological properties. Telmisartan is an angiotensin antagonist, especially an angiotensin II antagonist, which may be used in the treatment of hypertonia and cardiac insufficiency, in the treatment of ischemic peripheral blood supply disorders, myocardial ischemia (angina), in the prevention of heart failure progression after myocardial infarction, myocardial infarction, , gastrointestinal diseases, as well as bladder diseases. Other possible therapeutic areas are in EP 502314 B1, which is hereby incorporated by reference.
Počas syntézy telmisartanu sa ako záverečný krok syntézy vykonáva zmydelňovanie terc-butylesteru vzorca II podľa schémy 1.During the synthesis of telmisartan, the saponification of the tert-butyl ester of formula II according to Scheme 1 is carried out as the final synthesis step.
Schéma 1Scheme 1
Zodpovedajúci experimentálny pracovný návod, ktorý sa dá uskutočniť v laboratórnom merítku, sa nachádza v patente EP 502314 B1. Avšak aplikácia už známeho spôsobu prípravy v priemyselnom merítku sa prekvapujúco nedala vykonať bez problémov. Telmisartan syntetizovaný v priemyselnom merítku podľa schémy 1 sa po spracovaní ako produkt získa v takej forme, že na jeho konečné vyčistenie je potrebné pridať ďalší kryštalizačný krok. Počas uvedenej nevyhnutnej kryštalizácie morfológia vykryštalizovaného konečného produktu viedla k nepredvídaným ťažkostiam.The corresponding experimental operating instructions, which can be carried out on a laboratory scale, are found in EP 502314 B1. Surprisingly, however, the application of the already known method of preparation on an industrial scale could not be carried out without problems. Telmisartan synthesized on an industrial scale according to Scheme 1 is obtained after processing as a product in such a form that an additional crystallization step is required for its final purification. During the inevitable crystallization, the morphology of the crystallized end product led to unforeseen difficulties.
Produkt získaný vo forme dlhých ihličiek možno ako tuhú látku len ťažko filtrovať, premývať a izolovať, ďalej sa pre začlenenie rozpúšťadla vyznačuje veľmi dlhým časom schnutia a počas vysychania vytvára veľké, veľmi tvrdé hrudky. Rozdrvením týchto hrudiek sa získa suchý prášok, ktorý má tendenciu nabíjať sa elektrostatickým nábojom a prakticky nie je sypký.The product obtained in the form of long needles can be difficult to filter, wash and isolate as a solid, furthermore has a very long drying time for the incorporation of the solvent and forms large, very hard lumps during drying. Crushing these lumps yields a dry powder that tends to charge by electrostatic charge and is virtually non-flowing.
Vyššie uvádzané nevýhodné vlastnosti produktu sa počas priemyselnej prípravy zlúčeniny ukazujú ako mimoriadne rušivé, pretože umožňujú jej reprodukovateľnú prípravu vo väčšom množstve a vo vysokej čistote len za veľkých ťažkostí alebo s použitím ďalších, technicky náročných prostriedkov.The above-mentioned disadvantageous properties of the product prove to be extremely disturbing during the industrial preparation of the compound, since they allow its reproducible preparation in larger quantities and in high purity only under great difficulty or with the use of other technically demanding means.
Úlohou súčasného vynálezu je preto pripraviť telmisartan v takej forme, ktorá umožní syntézu, spracovanie, čistenie a izoláciu telmisartanu, pričom vyššie uvádzané nevýhody sa odstránia.It is therefore an object of the present invention to provide telmisartan in a form that allows the synthesis, processing, purification and isolation of telmisartan, while avoiding the above-mentioned disadvantages.
-3• ··· · · ···· ·· ···· ·· · ·· ·-3 · ··· ···············
Prekvapujúco sa zistilo, že telmisartan ako tuhá látka sa môže vyskytovať v rôznych kryštalických modifikáciách. Podľa spôsobu kryštalizácie sa dá prekonvertovať do rôznych polymorfných foriem A a B.It has surprisingly been found that telmisartan as a solid may be present in various crystalline modifications. Depending on the crystallization method, it can be converted into various polymorphic forms A and B.
Pri polymorfe A ide o tú dostupnú formu telmisartanu, ktorá podľa stavu techniky spôsobuje vyššie uvedené ťažkosti pri priemyselnej príprave, prípadne pri čistení, izolácii a sušení produktu.Polymorph A is the available form of telmisartan which, according to the state of the art, causes the aforementioned difficulties in industrial preparation or in the purification, isolation and drying of the product.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Podstatou vynálezu je preto polymorfná forma B telmisartanu, ktorá nevykazuje takmer nijaký sklon k nabíjaniu sa elektrostatickým nábojom, dá sa výborne odsávať, centrifugovať, premývať a sušiť a je sypká aj bez drvenia.The present invention is therefore based on polymorphic form B of telmisartan, which shows almost no tendency to charge by electrostatic charge, can be excellently sucked off, centrifuged, washed and dried and is free-flowing even without crushing.
Príprava polymorfnej formy B telmisartanu sa podľa vynálezu uskutoční nasledovne.The preparation of telmisartan polymorph form B according to the invention is carried out as follows.
V aparatúre s miešadlom zodpovedajúcich rozmerov sa surový produkt telmisartanu (kryštalizovaný napríklad z dimetylformamidu, dimetylacetamidu a podobne) rozmieša voliteľne s 1 až 5 % podľa hmotnosti, výhodne s 3 % podľa hmotnosti aktívneho uhlia v rozpúšťacej zmesi pozostávajúcej z vody, kyseliny mravčej a z vhodného organického rozpúšťadla a následne sa rozpustí pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote 50 až 90 °C, výhodne pri teplote 60 až 80 °C.In an apparatus with a stirrer of appropriate dimensions, the crude product of telmisartan (crystallized for example from dimethylformamide, dimethylacetamide and the like) is optionally mixed with 1-5% by weight, preferably 3% by weight of activated carbon in a solvent mixture consisting of water, formic acid and a suitable organic the solvent and subsequently dissolve at an elevated temperature, preferably at a temperature of 50 to 90 ° C, preferably at a temperature of 60 to 80 ° C.
Dôležité podľa vynálezu je použitie rozpúšťacej zmesi skladajúcej sa z kyseliny mravčej a vody s organickým rozpúšťadlom, ktoré podľa vynálezu musí spĺňať nasledujúce kritériá. So zmesou vody a kyseliny mravčej musí byť schopné vytvárať roztok. Voči zmesi kyseliny mravčej a vody musí byť chemicky značne inertné a zo zmesi kyseliny mravčej a vody sa musí dať oddeliť destiláciou. Môžu sa použiť organické estery karbónových kyselín, ketóny alebo étery. Ako príklad sa uvádza acetón, metyletylketón, metylacetát, etylacetát, etylformiát, etylénglykoldimetyléter alebo tetrahydrofurán. Podľa vynálezu je výhodný acetón, metyletylketón, metylacetát, etylacetát, THF, osobitne výhodný je etylacetát.Important according to the invention is the use of a solvent mixture consisting of formic acid and water with an organic solvent, which according to the invention must meet the following criteria. It must be able to form a solution with a mixture of water and formic acid. It must be chemically substantially inert with respect to the formic acid / water mixture and be separable from the formic acid / water mixture by distillation. Organic carbonic acid esters, ketones or ethers can be used. Examples are acetone, methyl ethyl ketone, methyl acetate, ethyl acetate, ethyl formate, ethylene glycol dimethyl ether or tetrahydrofuran. According to the invention, acetone, methyl ethyl ketone, methyl acetate, ethyl acetate, THF are preferred, and ethyl acetate is particularly preferred.
Rozpúšťacia zmes by podľa vynálezu mala na 1 mol telmisartanu pozostávať z 0,3 až 0,7 I vody, 10 až 15 mol kyseliny mravčej a 0,3 až 0,9 I organického rozpúšťadla. Výhodný je pomer 0,4 až 0,6 I vody, 11 až 13 mol kyseliny mravčej aAccording to the invention, the solvent mixture should consist of 0.3 to 0.7 l of water, 10 to 15 mol of formic acid and 0.3 to 0.9 l of organic solvent per mole of telmisartan. A ratio of 0.4 to 0.6 L of water, 11 to 13 mol of formic acid and
0,4 až 0,7 organického rozpúšťadla na 1 mol telmisartanu. Osobitne výhodný je pomer približne 0,5 I vody, približne 11,5 až 12 mol kyseliny mravčej a približne 0,5 I organického rozpúšťadla na 1 mol telmisartanu.0.4 to 0.7 of organic solvent per mole of telmisartan. Particularly preferred is a ratio of about 0.5 L of water, about 11.5-12 moles of formic acid and about 0.5 L of organic solvent per mole of telmisartan.
Podľa vynálezu sa získaný roztok po ohriatí uvedenom na začiatku prefiltruje a premyje sa zmesou vyššie uvedeného organického rozpúšťadla a kyseliny mravčej. Premývací roztok môže obsahovať 0,3 až 1,0 mol, výhodne 0,4 až 0,6 mol, osobitne výhodne 0,5 mol kyseliny mravčej na 1 mol telmisartanu. Množstvo premývacieho roztoku sa stanovuje prirodzene z množstva rozpusteného telmisartanu. Podľa vynálezu sa na 1 mol telmisartanu použije 0,1 až 0,4, výhodne 0,15 až 0,3, osobitne výhodne 0,2 l organického rozpúšťadla.According to the invention, the solution obtained after heating as mentioned above is filtered and washed with a mixture of the above organic solvent and formic acid. The washing solution may contain 0.3 to 1.0 mol, preferably 0.4 to 0.6 mol, particularly preferably 0.5 mol of formic acid per 1 mol of telmisartan. The amount of wash solution is determined naturally from the amount of dissolved telmisartan. According to the invention, 0.1 to 0.4, preferably 0.15 to 0.3, particularly preferably 0.2 l of organic solvent is used per mole of telmisartan.
Po dodatočnom premytí filtračného zvyšku s vyššie opísaným premývacím roztokom sa za súčasného pridania vody organické rozpúšťadlo podľa možnosti oddestiluje úplne. Teplota sa pritom udržuje v rozpätí medzi 60 až 100 °C, výhodne medzi 70 až 100 °C. Celkové množstvo pridanej vody zodpovedá v podstate celkovému množstvu oddestilovaného rozpúšťadla. Podľa vynálezu je žiadúce prakticky úplné oddestilovanie organického rozpúšťadla. Podľa toho sa destilácia uskutočňuje do tej miery, aby sa aj voda, čiastočne azeotropná, oddestilovala. Oddestilované organické rozpúšťadlo možno, voliteľne po oddelení vodnej fázy, použiť opäť v následných reakciách.After additional washing of the filter residue with the above-described wash solution, the organic solvent is distilled off completely, preferably with addition of water. The temperature is maintained between 60 and 100 ° C, preferably between 70 and 100 ° C. The total amount of water added corresponds essentially to the total amount of distilled solvent. According to the invention, virtually complete distillation of the organic solvent is desirable. Accordingly, the distillation is carried out to the extent that the water, partly azeotropic, is also distilled off. The distilled organic solvent can, optionally after separation of the aqueous phase, be used again in subsequent reactions.
Na vyzrážanie polymorfy B telmisartanu sa následne ochladí na teplotu v rozpätí 15 až 60 °C, výhodne na 20 až 30 °C, a vyzráža sa pomocou zásady. Množstvo použitej zásady závisí od množstva použitej kyseliny mravčej. Výhodne sa použije o-0 až 2 mol menej zásady ako je obsah kyseliny mravčej. Osobitne výhodne sa použije o 0,3 až 1,5 mol menej zásady ako je obsah kyseliny mravčej. Najvýhodnejšie sa pridá o 0,5 až 1 mol menej zásady ako je obsah kyseliny mravčej. Ako zásady prichádzajú úvahy vodné roztoky hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, hydroxidu lítneho alebo amoniaku. Ďalej sa môžu uplatniť vhodné organické zásady ako je napríklad trietylamín, diizopropyletylamín alebo aj DBU (diazabicykloundekén). Ako zásady sú osobitne výhodné vyššie uvedené vodné roztoky hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, hydroxidu lítneho alebo amoniaku, z ktorých vodné roztoky amoniaku majú osobitný význam.To precipitate telmisartan polymorph B, it is subsequently cooled to a temperature in the range of 15 to 60 ° C, preferably to 20 to 30 ° C, and precipitated by means of a base. The amount of base used depends on the amount of formic acid used. Preferably, 0 to 2 moles less base than the formic acid content is used. It is particularly preferred to use 0.3 to 1.5 moles less base than the formic acid content. Most preferably, 0.5 to 1 mol less base is added than the formic acid content. Suitable bases are aqueous solutions of potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide or ammonia. Furthermore, suitable organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine or even DBU (diazabicycloundecene) can be used. As bases, the above-mentioned aqueous solutions of potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide or ammonia are particularly preferred, of which aqueous ammonia solutions are of particular importance.
-5Vyzrážaný produkt sa odstredí, premyje sa vodou a vysuší sa obvyklým spôsobom vo vákuu pri 120 až 125 °C.The precipitated product is centrifuged, washed with water and dried in the usual manner under vacuum at 120 to 125 ° C.
Vzorka odobratá priamo po odstredení a usušená v laboratóriu ako tenká vrstva v exsikátore vykazuje typicky obsah 95 až 99 % kryštalickej modifikácie B.The sample taken directly after centrifugation and dried in the laboratory as a thin film in the desiccator typically has a content of 95 to 99% of crystalline modification B.
Po odstredení sa produkt v závislosti od teploty, pH, času státia a obsahu vody začne až do ukončenia sušenia čiastočne meniť na modifikáciu A. V priemyselnom merítku sa preto po vysušení získa pomer formy A k forme B v najlepšom prípade približne 10:90, avšak aj pomer 60:40.After centrifugation, the product, depending on temperature, pH, standing time and water content, will start to partially change to modification A until drying is complete. On industrial scale, therefore, after drying, the ratio of form A to form B is best obtained at approximately 10:90, even 60:40 ratio.
Avšak taký nízky obsah formy B zaručuje pri priemyselnej príprave aj požadované pozitívne vlastnosti produktu (napríklad nepatrnú tendenciu k elektrostatickému nabitiu, nepatrnú tendenciu k tvorbe chuchvalcov, sypkosť, atď.). Dôležité podľa vynálezu pri vyššie uvedenom postupe kryštalizácie je to, že najprv vzniká iba forma B s charakteristickým makroskopickým tvarom kryštálov. Tento makroskopický tvar kryštálov ostáva v podmienkach sušenia do značnej miery zachovaný aj napriek čiastočnej mikroskopickej zmene tvaru na tvar A.However, such a low content of Form B also guarantees the desired positive properties of the product in industrial preparation (for example, a slight tendency to electrostatic charge, a slight tendency to build up lumps, flowability, etc.). An important aspect of the invention in the above crystallization process is that only Form B with a characteristic macroscopic crystal shape is initially formed. This macroscopic shape of the crystals remains largely retained in the drying conditions despite a partial microscopic shape change to shape A.
Ďalším veľmi výhodným aspektom spôsobu prípravy podľa vynálezu je pri uvedenom spôsobe vysoký výťažok v čase a priestore, ako aj vysoký výťažok čistého produktu telmisartanu, ktorý možno vyizolovať takmer kvantitatívne.Another very advantageous aspect of the process according to the invention is the high yield in time and space, as well as the high yield of pure telmisartan product, which can be isolated almost quantitatively.
Telmisartan formy A získaný spôsobom prípravy známym podľa stavu techniky sa odlišuje od telmisartanu dostupného podľa vynálezu, ktorý sa vyznačuje obsahom polymorfnej formy B výhodnými vlastnosťami produktu uvedenými vyššie. Ďalšie odlišnosti budú opísané nižšie.Telmisartan form A obtained by the preparation method known in the prior art differs from telmisartan available according to the invention, which is characterized by the content of polymorph form B advantageous properties of the product mentioned above. Other differences will be described below.
Telmisartan formy A kryštalizuje vo forme dlhých, prípadne tenkých ihličiek, ktoré sú do seba vzájomne zachytené ako plsť. Kryštalická modifikácia telmisartanu formy B vytvára veľmi kompaktné, kockovité až guľovité kryštály, ktoré sa vyznačujú sypkosťou ako piesok alebo ako silikagél.Telmisartan Form A crystallizes in the form of long or thin needles which are held together as a felt. The crystalline modification of telmisartan Form B produces very compact, cubic to spherical crystals which are characterized by flowability as sand or silica gel.
Obe polymorfné formy A a B telmisartanu sa od seba výrazne odlišujú v teplote topenia. Forma B sa topí pri teplote 183 ± 2 °C (stanovené prostredníctvom DSC), forma A pri teplote 269 ± 2 °C (stanovené prostredníctvom DSC). Po roztopení forma B telmisartanu s nižšou teplotou topenia opäť kryštalizuje ako forma A. Toto sa prejavuje napríklad v tom, že po endotermickom maxime pri teplote 183 ± 2 °C stanovenom prostredníctvom DSC nasleduje charakteristické exotermické ···· ·· · · · · · ·The two polymorphic forms A and B of telmisartan differ significantly in melting point. Form B melts at 183 ± 2 ° C (determined by DSC), Form A melts at 269 ± 2 ° C (determined by DSC). Upon thawing, lower melting Form B of telmisartan crystallizes again as Form A. This is reflected, for example, in the endothermic maximum at 183 ± 2 ° C determined by DSC, followed by characteristic exothermic. ·
-6maximum, ktoré odráža kryštalizáciu topeniny formy B na formu A s vysokou teplotou topenia. Diagramy DSC (DSC = differential scanning calorimetry; diferenčná skenovacia kalorimetria) získané systémom Mettler DSC-20, TA8000 sú uvedené na obrázku.-6maximum, which reflects the crystallization of Form B to form A with a high melting point. DSC (Differential Scanning Calorimetry) diagrams obtained by the Mettler DSC-20, TA8000 system are shown in the figure.
Polymorfy A a B sa od seba odlišujú aj svojím IR spektrom. Na základe tohto rozdielu sa IR spektroskopia dá voliteľne použiť po vysušení aj na kvantitatívne stanovenie pomerov oboch kryštalických modifikácií v koncovom produkte. Čistý polymorf A má v IR spektre charakteristický prúžok pri 815 cm-1. U polymorfu B je tento výkyv posunutý na 830 cm-1. Nakoľko oba tieto charakteristické prúžky polymorfu A a B sú od seba dostatočne oddelené, sú na vyššie uvedené kvantitatívne stanovenie pomeru oboch kryštalických modifikácií osobitne vhodné.Polymorphs A and B differ also in their IR spectra. Due to this difference, IR spectroscopy can optionally be used after drying to quantitatively determine the ratios of both crystalline modifications in the end product. Pure polymorph A has a characteristic band at 815 cm -1 in the IR spectrum. For polymorph B, this variation is shifted to 830 cm -1 . Since both of these characteristic bands of polymorph A and B are sufficiently separated from each other, they are particularly suitable for the quantitative determination of the ratio of the two crystalline modifications mentioned above.
IR spektroskopická charakterizácia oboch polymorfných foriem A a B sa uskutočnila pomocou spektrometra Nicolet FTIR Spectrometer Magna - IR 550 v KBr (2,5 pmol na 300 mg KBr; softvérový balík Nicolet OMNIC, verzia 1.20).IR spectroscopic characterization of both polymorphic forms A and B was performed with a Nicolet FTIR Spectrometer Magna - IR 550 at KBr (2.5 pmol per 300 mg KBr; Nicolet OMNIC software package, version 1.20).
Nasledujúce príklady slúžia na ilustráciu spôsobov čistenia a kryštalizácie uskutočnených exemplárne na prípravu polymorfnej formy B telmisartanu. Je potrebné chápať ich ako možné, exemplárne uvádzané návody, bez toho, že by obmedzovali obsah vynálezu.The following examples serve to illustrate purification and crystallization processes carried out exemplary for the preparation of telmisartan polymorph Form B. They are to be understood as possible, exemplary instructions, without limiting the scope of the invention.
Prehľad obrázkov na výkreseOverview of the figures in the drawing
Na obrázku sú znázornené diagramy DSC - diferenčnej skenovacej kalorimetrie, získané systémom Mettler DSC-20, TA8000 pre polymorf A, polymorf B a zmes obsahujúcej 30 % formy A a 70 % formy B.The figure shows DSC-Differential Scanning Calorimetry diagrams obtained by Mettler DSC-20, TA8000 for polymorph A, polymorph B, and a mixture containing 30% Form A and 70% Form B.
Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Príklad 1Example 1
Do 1200-litrového miešacieho zariadenia sa pridá 205,6 kg kryštalizátu telmisartanu (vykryštalizovaný z dimetylformamidu alebo z dimetylacetamidu), 6,2 kg aktívneho uhlia, 205,6 I vody, 211,6 kg kyseliny mravčej (99 až 100 %-nej) aTo a 1200 liter mixer is added 205.6 kg of telmisartan crystallizate (crystallized from dimethylformamide or dimethylacetamide), 6.2 kg of activated carbon, 205.6 L of water, 211.6 kg of formic acid (99-100%). and
-7205,6 I octanu etylnatého. Mieša sa približne 1 hodinu pri teplote 70 až 80 °C, prefiltruje sa v ďalšom 1200-litrovom miešacom zariadení a premyje sa zmesou pozostávajúcou z 82,2 I octanu etylnatého a 9,2 kg kyseliny mravčej (99 až 100%nej). Za súčasného pridania 308 I vody sa pri 80 až 100 °C oddestiluje približne 308 I rozpúšťadla. Potom sa zmes ochladí na 20 až 30 °C a pridaním 313 kg 25%-ného roztoku amoniaku sa produkt vyzráža. Vyzrážaný produkt sa odstredí, premyje sa vodou a vysuší sa pri teplote 120 až 125 °C.-7205.6 L of ethyl acetate. Stir for about 1 hour at 70-80 ° C, filter in an additional 1200 liter mixer and wash with a mixture consisting of 82.2 L of ethyl acetate and 9.2 kg of formic acid (99-100%). With the addition of 308 L of water, about 308 L of solvent is distilled off at 80 to 100 ° C. The mixture was then cooled to 20-30 ° C and the product precipitated by adding 313 kg of a 25% ammonia solution. The precipitated product is centrifuged, washed with water and dried at 120 to 125 ° C.
Výťažok: 200 kg telmisartanu (97,3 % teoretickej hodnoty).Yield: 200 kg of telmisartan (97.3% of theory).
Príklad 2Example 2
Do 1200-litrového miešacieho zariadenia sa pridá 185 kg kryštalizátu telmisartanu (vykryštalizovaný z dimetylformamidu alebo z dimetylacetamidu), 5,6 kg aktívneho uhlia, 185 I vody, 190,4 kg kyseliny mravčej (99 až 100 %-nej) a 185 I tetrahydrofuránu. Mieša sa približne 1 hodinu pri teplote 60 až 70 °C, prefiltruje sa v ďalšom 1200-litrovom miešacom zariadení a premyje sa zmesou pozostávajúcou zo 74 I tetrahydrofuránu a 8,3 kg kyseliny mravčej (99 až 100%-nej). Za súčasného pridania 278 I vody sa pri 70 až 100 °C oddestiluje približne 278 I rozpúšťadla. Potom sa zmes ochladí na 20 až 30 °C a pridaním 281,5 kg 25%-ného roztoku amoniaku sa produkt vyzráža. Vyzrážaný produkt sa odstredí, premyje sa vodou a vysuší sa pri teplote 120 až 125 °C.185 kg of telmisartan crystalline (crystallized from dimethylformamide or dimethylacetamide), 5.6 kg of activated carbon, 185 l of water, 190.4 kg of formic acid (99-100%) and 185 l of tetrahydrofuran are added to a 1200 liter mixer. . Stir for about 1 hour at 60-70 ° C, filter in another 1200 L mixer and wash with a mixture of 74 L tetrahydrofuran and 8.3 kg formic acid (99-100%). With the addition of 278 L of water, approximately 278 L of solvent is distilled off at 70 to 100 ° C. The mixture was then cooled to 20-30 ° C and the product precipitated by adding 281.5 kg of 25% ammonia solution. The precipitated product is centrifuged, washed with water and dried at 120 to 125 ° C.
Výťažok: 180 kg telmisartanu (97,3 % teoretickej hodnoty).Yield: 180 kg of telmisartan (97.3% of theory).
Príklad 3Example 3
Do 1200-litrového miešacieho zariadenia sa pridá 185 kg kryštalizátu telmisartanu (vykryštalizovaný z dimetylformamidu alebo z dimetylacetamidu), 5,6 kg aktívneho uhlia, 185 I vody, 190,4 kg kyseliny mravčej (99 až 100 %-nej) a 185 I metyletylketónu. Mieša sa približne 1 hodinu pri teplote 60 až 70 °C, prefiltruje sa v ďalšom 1200-litrovom miešacom zariadení a premyje sa zmesou pozostávajúcou zo 74 I metyletylketónu a 8,3 kg kyseliny mravčej (99 až 100%-nej). Za súčasného pridania 278 I vody sa pri 80 až 100 °C oddestiluje približne 278 I rozpúšťadla.185 kg of telmisartan crystallizate (crystallized from dimethylformamide or dimethylacetamide), 5.6 kg of activated carbon, 185 l of water, 190.4 kg of formic acid (99-100%) and 185 l of methyl ethyl ketone are added to a 1200 liter mixer. . Stir for about 1 hour at 60-70 ° C, filter in an additional 1200 L mixer and wash with a mixture of 74 L of methyl ethyl ketone and 8.3 kg of formic acid (99-100%). While adding 278 L of water, approximately 278 L of solvent is distilled off at 80 to 100 ° C.
···· ·· ···· · · ················ · · ···
-8Potom sa zmes ochladí na 20 až 30 °C a pridaním 281,5 kg 25%-ného roztoku amoniaku sa produkt vyzráža. Vyzrážaný produkt sa odstredí, premyje sa vodou a vysuší sa pri teplote 120 až 125 °C.The mixture is then cooled to 20-30 ° C and the product precipitates by adding 281.5 kg of a 25% ammonia solution. The precipitated product is centrifuged, washed with water and dried at 120 to 125 ° C.
Výťažok: 178 kg telmisartanu (96,2 % teoretickej hodnoty).Yield: 178 kg of telmisartan (96.2% of theory).
Porovnávací príkladComparative example
Do 1200-litrového miešacieho zariadenia sa pridá 150 kg kryštalizátu telmisartanu (vykryštalizovaný z dimetylformamidu alebo z dimetylacetamidu), 7,5 kg aktívneho uhlia, 750 I etanolu a 30 kg 25%-ného vodného roztoku amoniaku. Mieša sa približne 1 hodinu, prefiltruje sa v ďalšom 1200-litrovom miešacom zariadení a premyje sa 150 I etanolu. Zmes sa ohrieva na 70 až 80 °C, pridá sa 35 kg ľadovej kyseliny octovej a mieša sa ešte 1,5 až 2 hodiny pri 75 až 80 °C. Potom sa zmes ochladí na 0 až 10 °C a mieša sa ešte raz 2 hodiny. Vyzrážaný produkt od odstredí, premyje sa s 300 I etanolu a 300 I vody a vysuší sa pri 70 až 90 °C. Výťažok: 135 kg telmisartanu (90 % teoretickej hodnoty) v čistej forme A.150 kg of telmisartan crystallizate (crystallized from dimethylformamide or dimethylacetamide), 7.5 kg of activated carbon, 750 L of ethanol and 30 kg of a 25% aqueous ammonia solution are added to a 1200 liter mixer. Stir for about 1 hour, filter in an additional 1200 liter mixer and wash with 150 L of ethanol. The mixture is heated to 70-80 ° C, 35 kg of glacial acetic acid is added and stirred at 75-80 ° C for a further 1.5 to 2 hours. The mixture was then cooled to 0-10 ° C and stirred again for 2 hours. The precipitated product is centrifuged, washed with 300 L of ethanol and 300 L of water and dried at 70-90 ° C. Yield: 135 kg of telmisartan (90% of theory) in pure form A.
Telmisartan vzniká počas spôsobu prípravy podľa vynálezu na základe čiastočného prekonvertovala polymorfnej formy B na polymorfnú formu A počas sušenia ako čistá látka v zmesi dvoch polymorfných foriem. Toto však nemá žiaden vplyv na vlastnosti liečiva, pretože napríklad v rámci prípravy telmisartanových tabliet sa zmes polymorfných foriem A a B rozpustí v roztoku 0,1 N NaOH a vysušením sa prekonvertuje na homogénny a úplne amorfný granulát, ktorý sa následne spracuje na tablety. Ďalšie podrobné údaje ohľadne použitia produktov podľa vynálezu na prípravu lieku sú uvedené v EP 502314 B1, na ktorý sa na tomto mieste odkazuje.Telmisartan is produced during the process of the invention by partially converting polymorph form B to polymorph form A during drying as a pure substance in a mixture of two polymorph forms. However, this has no effect on the properties of the drug because, for example, in the preparation of telmisartan tablets, the mixture of polymorphic forms A and B is dissolved in a solution of 0.1 N NaOH and converted to a homogeneous and completely amorphous granulate by drying. Further details on the use of the products of the invention for the preparation of a medicament are given in EP 502314 B1, which is hereby incorporated by reference.
Claims (9)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19901921A DE19901921C2 (en) | 1999-01-19 | 1999-01-19 | Polymorphs of telmisartan, process for their preparation and their use in the manufacture of a medicament |
| PCT/EP2000/000065 WO2000043370A1 (en) | 1999-01-19 | 2000-01-07 | Telmisartan polymorphs, methods for producing same and their use in the preparation of a medicament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK10202001A3 true SK10202001A3 (en) | 2001-12-03 |
| SK285429B6 SK285429B6 (en) | 2007-01-04 |
Family
ID=7894715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1020-2001A SK285429B6 (en) | 1999-01-19 | 2000-01-07 | Polymorphic crystal modification B of telmisartan, process for its preparing and its use |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1144386B1 (en) |
| JP (1) | JP4700813B2 (en) |
| KR (1) | KR100658959B1 (en) |
| CN (1) | CN1144790C (en) |
| AR (1) | AR035475A1 (en) |
| AT (1) | ATE252564T1 (en) |
| AU (1) | AU765081B2 (en) |
| BG (1) | BG65027B1 (en) |
| BR (1) | BR0007584A (en) |
| CA (1) | CA2352436C (en) |
| CO (1) | CO5150238A1 (en) |
| CZ (1) | CZ297412B6 (en) |
| DE (2) | DE19901921C2 (en) |
| DK (1) | DK1144386T3 (en) |
| EA (1) | EA003065B1 (en) |
| EE (1) | EE04344B1 (en) |
| ES (1) | ES2208265T3 (en) |
| HK (1) | HK1041485B (en) |
| HR (1) | HRP20010514B1 (en) |
| HU (1) | HU227401B1 (en) |
| IL (2) | IL143634A0 (en) |
| MY (1) | MY122755A (en) |
| NO (1) | NO319823B1 (en) |
| NZ (1) | NZ513528A (en) |
| PE (1) | PE20001362A1 (en) |
| PL (1) | PL211829B1 (en) |
| PT (1) | PT1144386E (en) |
| RS (1) | RS50044B (en) |
| SA (1) | SA99200838B1 (en) |
| SK (1) | SK285429B6 (en) |
| TR (1) | TR200102074T2 (en) |
| TW (1) | TWI280241B (en) |
| UA (1) | UA56358C2 (en) |
| UY (1) | UY25980A1 (en) |
| WO (1) | WO2000043370A1 (en) |
| ZA (1) | ZA200104771B (en) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6737432B2 (en) | 2001-10-31 | 2004-05-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Crystalline form of telmisartan sodium |
| DE10153737A1 (en) * | 2001-10-31 | 2003-05-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Crystalline sodium salt of telmisartan, process for its preparation and its use for the manufacture of a medicament |
| ES2298351T5 (en) * | 2002-01-16 | 2012-01-26 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG | METHOD FOR PRODUCING A TWO-LAYER PHARMACEUTICAL TABLET THAT INCLUDES TELMISARTAN AND HYDROCLOROTIAZIDA. |
| DE10314702A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Process for the preparation of telmisartan |
| GB2414019A (en) * | 2004-05-11 | 2005-11-16 | Cipla Ltd | One-step preparation of telmisartan by condensation and hydrolysis |
| CN101039917A (en) | 2004-10-15 | 2007-09-19 | 特瓦制药工业有限公司 | Process for preparing telmisartan |
| EP1805146A4 (en) | 2004-10-18 | 2009-01-14 | Reddys Lab Ltd Dr | Process for preparing telmisartan |
| US8637078B2 (en) | 2005-11-24 | 2014-01-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic |
| EP1908469A1 (en) | 2006-10-06 | 2008-04-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats |
| DE102008059206A1 (en) | 2008-11-27 | 2010-06-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmaceutical dosage form containing nifedipine or nisoldipine and an angiotensin II antagonist and / or a diuretic |
| CA2761576C (en) | 2009-05-20 | 2017-08-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Oral suspension comprising telmisartan |
| SI2443094T1 (en) | 2009-06-19 | 2013-08-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of telmisartan |
| EP2277866A1 (en) | 2009-06-22 | 2011-01-26 | Inke, S.A. | Process for preparing telmisartan |
| EP2448575A2 (en) | 2009-07-02 | 2012-05-09 | Bilgic Mahmut | Pharmaceutical composition increasing solubility and stability |
| WO2011002423A2 (en) | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Mahmut Bilgic | Solubility enhancing pharmaceutical composition |
| EP2632438A1 (en) | 2010-10-27 | 2013-09-04 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Multilayer pharmaceutical composition comprising telmisartan and amlodipine |
| ITMI20102416A1 (en) * | 2010-12-27 | 2012-06-28 | Chemelectiva S R L | INTERMEDIATE FOR THE PREPARATION OF AN ACTIVE PRINCIPLE AND PROCESS FOR ITS PREPARATION |
| EP2612658A1 (en) | 2012-01-05 | 2013-07-10 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Pharmaceutical compositions of 4'-[(1,4'dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1h-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid and is 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide |
| JP6147546B2 (en) * | 2013-04-10 | 2017-06-14 | 株式会社トクヤマ | Method for producing telmisartan A-type crystals with reduced acetic acid |
| EP2979691A1 (en) | 2014-07-30 | 2016-02-03 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Oral disintegrating tablet |
| JP6275596B2 (en) * | 2014-09-03 | 2018-02-07 | 株式会社トクヤマ | Method for producing ammonium salt of telmisartan |
| JP5871294B1 (en) | 2015-02-27 | 2016-03-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Immediate release oral tablets |
| KR20170001921A (en) | 2015-06-26 | 2017-01-05 | 대원제약주식회사 | A pharmaceutical composition comprising telmisartan with increased stability and a preparation method thereof |
| KR20170012703A (en) | 2015-07-22 | 2017-02-03 | 대원제약주식회사 | A pharmaceutical composition comprising telmisartan and a preparation method thereof |
| US20200316029A1 (en) | 2016-05-30 | 2020-10-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Fixed dose combination of telmisartan, hydrochlorothiazide and amlodipine |
| KR102044223B1 (en) * | 2016-09-12 | 2019-11-13 | 성균관대학교산학협력단 | Solid dispersions comprising Telmisartan and the preparation method thereof |
| CN106749036B (en) * | 2016-12-21 | 2019-06-21 | 山东大学 | A kind of unformed Telmisartan-pimelic acid eutectic and its preparation method and application |
| CN106749037B (en) * | 2016-12-21 | 2019-06-21 | 山东大学 | A kind of unformed Telmisartan-glutaric acid eutectic and its preparation method and application |
| US10905676B2 (en) | 2017-07-07 | 2021-02-02 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Angiotensin II receptor antagonist for the prevention or treatment of systemic diseases in cats |
| CN109851562A (en) * | 2019-01-30 | 2019-06-07 | 浙江省食品药品检验研究院 | A kind of Telmisartan crystal and preparation method thereof |
| WO2023001880A1 (en) | 2021-07-22 | 2023-01-26 | Krka, D. D., Novo Mesto | Bilayer tablet comprising telmisartan and indapamide |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI9210098B (en) * | 1991-02-06 | 2000-06-30 | Dr. Karl Thomae | Benzimidazoles, drugs with this compounds, and process for their preparation |
| US5139114A (en) * | 1991-03-18 | 1992-08-18 | Abex Corporation | Visible brake block wear indicator |
-
1999
- 1999-01-19 DE DE19901921A patent/DE19901921C2/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-17 PE PE1999001284A patent/PE20001362A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-26 SA SA99200838A patent/SA99200838B1/en unknown
-
2000
- 2000-01-07 IL IL14363400A patent/IL143634A0/en active IP Right Grant
- 2000-01-07 CZ CZ20012634A patent/CZ297412B6/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 NZ NZ513528A patent/NZ513528A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 HU HU0105148A patent/HU227401B1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 PT PT00901510T patent/PT1144386E/en unknown
- 2000-01-07 RS YUP-511/01A patent/RS50044B/en unknown
- 2000-01-07 ES ES00901510T patent/ES2208265T3/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-07 CA CA2352436A patent/CA2352436C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-07 BR BR0007584-1A patent/BR0007584A/en active Pending
- 2000-01-07 JP JP2000594786A patent/JP4700813B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-07 AT AT00901510T patent/ATE252564T1/en active
- 2000-01-07 AU AU22881/00A patent/AU765081B2/en not_active Ceased
- 2000-01-07 EA EA200100730A patent/EA003065B1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 EP EP00901510A patent/EP1144386B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-07 KR KR1020017008958A patent/KR100658959B1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 PL PL349425A patent/PL211829B1/en unknown
- 2000-01-07 DK DK00901510T patent/DK1144386T3/en active
- 2000-01-07 DE DE50004150T patent/DE50004150D1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-07 WO PCT/EP2000/000065 patent/WO2000043370A1/en active IP Right Grant
- 2000-01-07 CN CNB00802880XA patent/CN1144790C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-07 SK SK1020-2001A patent/SK285429B6/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 EE EEP200100375A patent/EE04344B1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 TR TR2001/02074T patent/TR200102074T2/en unknown
- 2000-01-17 MY MYPI20000130A patent/MY122755A/en unknown
- 2000-01-17 TW TW089100637A patent/TWI280241B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-18 CO CO00002435A patent/CO5150238A1/en unknown
- 2000-01-18 UY UY25980A patent/UY25980A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-01-19 AR ARP000100241A patent/AR035475A1/en active Pending
- 2000-07-01 UA UA2001085811A patent/UA56358C2/en unknown
-
2001
- 2001-06-07 IL IL143634A patent/IL143634A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-12 ZA ZA200104771A patent/ZA200104771B/en unknown
- 2001-06-27 BG BG105654A patent/BG65027B1/en active Active
- 2001-07-10 HR HR20010514A patent/HRP20010514B1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 NO NO20013560A patent/NO319823B1/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-24 HK HK02103090.1A patent/HK1041485B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK10202001A3 (en) | Telmisartan polymorphs, methods for producing same and their use in the preparation of a medicament | |
| US6358986B1 (en) | Polymorphs of telmisartan | |
| US8993778B2 (en) | Process for manufacture of telmisartan | |
| JP5247728B2 (en) | Method for producing benzimidazole derivative | |
| US20090192200A1 (en) | Polymorphs of sorafenib tosylate and sorafenib hemi-tosylate, and processes for preparation thereof | |
| US20200190056A1 (en) | Processes for the preparation of niraparib and intermediates thereof | |
| EP2643306B1 (en) | Process for the preparation of deferasirox | |
| MXPA01006995A (en) | Telmisartan polymorphs, methods for producing same and their use in the preparation of a medicament | |
| CN115572264A (en) | Preparation method of enzalutamide | |
| JP2024514972A (en) | Method for synthesizing apremilast | |
| WO2023140809A1 (en) | Novel polymorph of vismodegib and method of preparation | |
| WO2005066158A2 (en) | An improved process for the synthesis of losartan potassium |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20150107 |