SE532705C2 - Apparat och metod för övervakning av epileptiform aktivitet - Google Patents

Description

EEE 795 Enligt nuvarande kunskapsnivå betraktas EEG-signalen som ett effektivt verktyg för att övervaka förändringar i det cerebrala tillståndet hos en patient.

Diagnostiseringsmässigt är inte EEG specifik eftersom många systemiska rubbningar hos hjärnan producerar liknande EEG-utslag. På till exempel intensivvårdsavdelningar (lCU, eng.

Intensive Care Units) är en EEG-signal mycket viktig eftersom den kan särskilja mellan breda kategorier av psykogena, epileptiska, metaboliskt-toxiska, encefalopatiska och fokala tillstånd.

Epilepsi är den vanligaste kroniska neurologiska rubbningen som drabbar omkring en procent av befolkningen vid någon tidpunkt i deras liv. Epíleptiska anfall upplevs av omkring 8 % av patienterna i vanliga ICU-miljöer där det förknippas med ökad morbiditet och dödlighet. Hos specifika kategorier såsom komapatienter, bam, patienter med tidigare kliniska anfall, infektioner i det centrala nervsystemet, huvudtrauma, hj ämtumör eller nyligen utförd neurokirurgi är risken för anfall ännu större. _ Från kliniska observationer är det känt att många olika typer av epileptiska anfall och många epileptiska syndrom inte delar en gemensam pato genes. Studier som har utförts på patienter med temporalisepilepsi förknippat med hippocampal skleros indikerar att epileptogenes initieras av specifika typer av cellförluster och neurala omorganiseringar innefattande förhöjd densitet hos retningssynapserna, ökad avsöndring av retande signalsubstans samt funktionell och anatomisk förlust av hämmande influenser. Denna process resulterar i ökad neural retbarhet och/eller förändrad neural hämning, predisponering för neural hypersynkronisering i det specifika omrâdet i hjärnan. Ökad neural retbarhet hänför sig till en process där aktionspotentialer har större sannolikhet att uppträda, det vill säga spänning över (hj ärn-) cellmembranet ligger över det vanliga värdet på omkring -60mV, med andra ord är cellmembranet depolariserat. Förändrad neural hämning hänför sig till en process där aktionspotentialer har mindre sannolikhet att uppträda, det vill säga spänning över (hjärn-) cellmembranet ligger under det vanliga värdet på omkring -60mV, med andra ord är cellmembranet hyperpolariserat. Neural hypersyiikronisering hänför sig till en process där multipla neuroner påverkas av simultana aktionspotentialer. Hypersynkronisering har verifierats genom intrakraniella EEG-upptagningar, jämför McSharry et al.: Comparison of Predictabílítj» of Epileptic Seízures by a línear and Nonlinear Method, IEEE Transactions on Biomedical Engineering, vol. 50, No. 5, May 2003, sidorna. 628-633, som visar en minskning 10 15 20 25 30 533 TÜE av komplexiteten hos EEG-signalen i området för anfallsfokus. När hjämaktivitet registreras från skalpen är dock den uppmätta signalen en sammansättning som har sitt ursprung från multipla källor och metoder som indikerar komplexiteten hos signalen kan uppvisa en ökning vid ett anfall, jämför US-patenten 5,743,860 och 5,857,978.

Precis som det finns flera typer av anfall kan vilken typ av anfall som helst manifestera som status epilepticus (SE). SE definieras vanligtvis som mer än 30 minuters (l) kontinuerlig anfallsaktivitet eller som (2) två eller flera efter varandra följande anfall utan fullt återfående av medvetande mellan anfallen. Status epilepticus delas ofta in i konvulsiva och icke-konvulsiva typer. Majoriteten av anfallen på ICU är icke-konvulsiva och uppstår hos medvetslösa patienter, så de kan bara upptäckas genom EEG. EEG°et som demonstrerar pågående ictal aktivitet kan användas för att vidare uppdela SE i antingen generell (onormal aktivitet i hela hjärnan) eller partiell SE (onormal aktivitet i en specifik region i hjärnan).

Konvulsiv status epilepticus (CSE) är den allvarligaste, mest frekventa och den lättast upptäckbara typen av SE. Den kan förekomma i primärt generell epilepsi eller vara sekundärt generell. CSE kännetecknas av förlust av medvetandet och återkommande eller kontinuerliga konvulsioner. Icke-konvulsiv status epilepticus definieras ofta som ett epileptiskt tillstånd längre än 30 minuter med viss kliniskt uppenbar förändring av det mentala tillståndet eller' uppförandet i förhållande till en normalnivå (återigen behöver inte detta vara uppenbart hos redan medvetslösa ICU-patienter) och ictal aktivitet i EEG°et. Tills nyligen förknippades neurala skador endast med förlängda anfall som vid SE. Dock har nyutvecklade experimentella studier i kroniska modeller, mänsklig magnetresonansbildframtagning och neuropsykologiska studier tillhandahållit bevis att även enkla anfall och upprepade korta anfall kan förorsaka neurala skador och död. Anfallsframkallad celldöd och skador kan också negativt påverka de funktionella egenskaperna hos neurala kretsar och nårverk och subtila anfallsframkallade neurala förluster eller kretsomorganisation kan ha klinisk betydande inverkan på uppfattningsförrnåga och beteende. Även om en enda epileptiform topp endast pågår under bråkdelen av en sekund kan EEG-övervakning under lång tid återspegla trendfórändringar. Om ett anfall uppstår under övervakningsperioden kan EEG-signalen användas för att kategorisera epileptiformmönstren och anfallsaktiviteten som en specifik epilepsiklassificering innefattande de icke-konvulsiva formerna hos status epilepticus. Dessutom kan EEG-signalen 10 15 20 25 30 532 FÜE användas som ett kontrollverktyg för att framkalla anestesi till en nivå där det inte förkommer några märkbara anfall utan att framkalla överdrivet undertryckande av neural aktivitet.

Encefalopati hänför sig vanligtvis till någon form av dysfunktion hos det centrala nervsystemet och kan klassificeras vidare antingen som en epileptisk encefalopati eller epileptiform encefalopati. Medan epileptisk encefalopati kännetecknas av frekventa anfall, hänför sig epileptiform encefalopati till rubbningar med epileptiform aktivitet utan markant klinisk anfallsaktivitet. Såsom nämnts ovan hänför sig epileptiform aktivitet i detta sammanhang generellt till signalvågforrner eller mönster som är typiska för epilepsi och dess förknippade encefalopati, och mönster som förknippas med en ökad risk för anfall.

Flertalet av de metaboliska och systemiska rubbningarna har EEG-korrelationer och om det förekommer en störning av medvetandenivån är EEG'et aldrig normalt. På grund av det nära förhållandet mellan epilepsi och encefalopati kan liknande vågfonner eller mönster också framträda i andra tillstånd än epilepsi, såsom i metabolisk encefalopati. Det skall också noteras i detta sammanhang att detekterad epileptifonn aktivitet inte ensamt bekräftar en diagnos utan patienten behöver undersökas vidare. Dock har upptäckterna inom encefalopati många likheter med de som uppträder vid nedsövning och anestesi, vilket gör det svårt att detektera encefalopati hos nedsövda patienter. I allmänhet uppträder en skiftning av spektralenergin mot de lägre frekvenserna när en patient förlorar medvetandet, Generaliserad nedsaktning gäller också i fallet med epileptifonn encefalopati, dock uppträder ofta additiva periodiska och varierande mönster i EEG°et. Periodiska mönster kan till exempel vara periodiska lateraliserade epileptiforma urladdningar (PLED, eng. Periodic Lateralizing Epileptiforrn Discharge), generaliserade periodiska epileptiforma urladdningar (GPED) eller s.k. burst-suppression. Olika mönster kan till exempel vara trifasiska vågor vilka förekommer hos omkring 20-25 % av de hepatiska encefalopati-patienterna. Dock är trifasiska vågor inte specifika för denna sjukdom utan de kan också förekomma vid andra metaboliska sjukdomar.

Förutom lågfrekvensaktivitet kan epileptiforrn aktivitet innefatta spikfonniga vågformer som kan nå upp till omkring 70 Hz på det spektrala området.

Ett flertal automatiska tekniker har beskrivits för att detektera och förutsäga epileptiform aktivitet. Flertalet kända metoder använder EEG-signalen från ett brett frekvensområde, till exempel 1-32 Hz. Därför är inte metoderna tillräckligt specifika endast för epileptiform aktivitet utan de är också känsliga för de dynamiska EEG-förändringarna som 10 15 20 25 30 EEE TÜE i förekommer vid nedsövning, kirurgisk anestesi eller normal vaken-sov-cykel. Till exempel har spektral entropi använts för att undersöka förhållandena mellan epileptiforma urladdningar och bakgrunds-EEG-alctivitet, jämför T. lnouye et al.: Abnormalítg/ of background EEG determined by the entropy of power spectra in epíleptíc patients, Electroencephalography and clinical Neurophysiology, 82 (1992), sidorna 203-207. De ovan nämnda US-patenten 5,743,860 och 5,857,978 beskriver i sin tur analysmetoder i vilka detekteringen av epileptiska anfall baseras på icke-linjära mätningar av signaldata såsom Kolmogorov-entropi. Si gnaldatat kan vara EEG-signaldata eller magnetoencefalografisk (MEG) signaldata. MEG visar den magnetiska komponenten av hjärnaktivíteten, det vill säga den är den magnetiska motsvarigheten till EEG. Dock används entropi också med avsikt att övervaka djupet hos anestesin hos patienter som undergår kirurgi, jämför US-patentet 6,73 1 ,975. Eftersom entropivariabler som härleds från en bredbandi g EEG-signal är känsliga för läkemedelsframkallad anestesi, naturlig sömn och epileptiforxn aktivitet är tillämpbarheten hos dessa metoder för att övervaka encefalopatiska patienter naturligtvis begränsad.

Metoder baserade Wavelet-transformation av EEG-signaldata har också föreslagits för att analysera hj ärnsignaler, jämför Rosso OA, Blanco S, Yordanova J, Kolev V, Figliola A, Schurmann M, Basar E: Wavelet entropy: a new tool for analysis of short duration brain electrical signals. Journal of Neuroscience Methods 105 (2001), sidorna 65-75. Vid denna specifika metod beräknas entropi from effektfördelningen mellan upplösningsnivåerna hos transformen. I den här bemärkelsen hänför sig tekniken till att bestämma den spektrala entropin. Dock härleds spektral information nu med hjälp av en wavclet-transform istället för en Fouriertransform.

Artikeln Rosso OA, Blanco S., Rabinowitz A. Wavelet analysis of generalized tonic-clonic epileptic seizures, Signal Processing 2003; 83(6): 1275-1289, beskriver en Wavelet-baserad metod för analys av generaliserade tonisk-kloniska epileptiska anfall. ldentifieringen av dessa anfall försvåras av den simultana muskelaktiviteten som stör EEG- signalen. Artikeln beskriver att Wavelet-entropi som motsvarar ett frekvensband på 0,8 till 12,8 Hz är lägre under anfall än perioder före och efter anfall. När ett bredare frekvensband på 0,8 till 51,2 Hz används ökar först wavelet-entropin vid början av ett anfall, vilket kan orsakas av muskelaktívitet. 10 15 20 25 EÃÉE WCIE Ytterligare en wavelet-baserad metod för att analysera ett EEG beskrivs i Geva AB, Kerern DH: F orecastíng Generalized Epileptic Seizuresflom EEG signal by Wavelet Analysis and Dynamic Urisupervísed Fuzzy Clusteríng, IEEE Transactions on Biomedical Engineering, vol. 45 October 1998, sidorna 1205-1216. Metoden som är avsedd för att förutsäga ett generellt epileptiskt anfall, förlitar sig på tillgängligheten av EEG-signalen som föregår anfallet och använder s.k. fuzzy clustering för att klassificera temporala EEG-mönster.

En nackdel som hänför sig till teknikerna ovan för automatisk detektering av epileptiform aktivitet är den svaga specificitet för epileptiforrn aktivitet som manifesteras som många falska positiva detekteringar. Teknikema ovan kan inte särskilja epileptifonn aktivitet från förändringar i hjämvågsaktivitet som iörorsakas av variationer i medvetandegrad hos patienten. Till exempel i de ovan beskrivna metoderna baserade på wavelet-entropi är de entropivärden som erhållits under ett epileptiskt anfall typiskt mellan Wavelet-entropierna för det medvetande och det medvetslösa tillståndet hos en patient. Därför kan metoderna inte särskilja, till exempel, huruvida en ökning av wavelet-entropi förorsakas av ett epileptiformt EEG hos en patient under anestesi eller uppväckandet av patienten.

En ytterligare nackdel med tidigare kända detekteringstekniker är att de inte kan indikera när en specifik typ av epileptiform aktivitet förekommer i EEG'et eller vilken typ av epileptifonna vägforrner som förekommer i EEG-signalen. Följaktligen kan tidigare kända detekteringstekniker inte förse en kliniker med tillräcklig information för att välja ett precisionsinriktat läkemedel. Snarare är klinikern bunden till att något godtyckligt välja ett antiepileptiskt' läkemedel (AED), eftersom han/hon inte har vetskap om de specifika egenskaperna hos den epileptiforma aktiviteten.

Föreliggande uppfinning söker eliminera de ovan nämnda nackdelarna och att åstadkomma en mekanism för att detektera epileptiform aktivitet med en förbättrad specificitet och med möjligheten att tillhandahålla tillräcklig information om egenskaperna hos den epileptiska aktiviteten för att kunna välja ett passande läkemedel. 10 15 20 25 30 533 TÜE SAMMANFATTNING AV UPPFINNINGEN Föreliggande uppfinning söker åstadkomma en ny mekanism som möjliggör automatisk och pålitlig detektering av epíleptifonn aktivitet i hjärnvågssignaldata oavsett de - möjliga förändringarna i medvetandegraden hos en patient. Föreliggande uppfinning söker vidare åstadkomma en mekanism som tillhandahåller information om de neurala mekanismerna som hänför sig till epileptiform aktivitet, för att i rätt tid möjliggöra behandling av patienten med precisionsinriktade läkemedel.

Föreliggande uppfinning bygger på teorin att epileptiform aktivitet generellt kan förstås som en obalans mellan två motstående mekanismer för neurotransmission: retande och hämmande. Neural retning förmedlas genom retande signalsubstans innefattande glutamat, aspartat och acetylkolin, emedan neural hämning förmedlas framför allt genom gammaaminosmörsyra (GABA, eng. gamma amino butyric acid) vilken verkar på GABA-A- receptorer för att öppna kloridionophoren (eng. chloride ionophore) vilket får nervcellen att bli hyperpolariserad och mindre retbar. Antiepileptiska läkemedel (AED) fungerari allmänhet genom att antingen undertrycka retning eller att öka hämning. Till exempel verkar propofol via GABA-A-receptorsystemet genom att öka de hämmande egenskaperna hos systemet.

Barbiturater, till exempel phenobarbital, ökar kloridkonduktansen vilket förorsakar neural hyperpolarisering. Bensodiazepiner såsom diazepam, lorazepam och midazolam verkar på bensodiazepinreceptorerna, som också är länkade till kloridionophoren, och förstärker hämningen. Ketamin är det enda allmänt tillgängliga ämnet som direkt verkar att hämma N- metyl-D-aspartat-receptorn (NMDA-receptorn) (vilken öppnar en kanal för kalcium- och natriumtillströmning) men ett antal andra läkemedel, till exempel phenytoin, carbamazepine och valproate reducerar retningen genom att minska konduktansen hos snabbverkande natriumkanaler.

Enligt föreliggande uppfinning härleds indikatorer från hjärnvågssignaldatat som beskriver nivån av de ovan beskrivna neurala mekanismerna hos epileptiform aktivitet. Åtminstone två indikatorer härleds därför, en som indikerar nivån av retning och en annan som indikerar nivån av hämning. En indikation på nivån av åtminstone en av den neurala retningen och neurala hämningen ges sedan till slutanvändaren. Denna kan ges kontinuerligt men åtminstone när en obalans detckteras, det vill säga när någon av mekanismerna blir dominant. Den aktuella nivån av de två neurala mekanismerna kan indikeras på en lO 15 20 25 30 kontinuerlig skala eller som relativa nivåer järnfórt med det normala värdet för respektive mekanism eller med nivån hos den motsatta mekanismen, till exempel.

En aspekt på uppfinningen är således att åstadkomma en metod för att övervaka epileptiforrn aktivitet. Metoden innefattar att härleda en forsta indikator från hjärnvågssignaldata som erhållits från en patient, varvid den forsta indikatom indikerar nivån av neural retning. Metoden innefattar också att härleda en andra indikator från hjåmvågssignaldatat, varvid den andra indikatorn indikerar nivån av neural hämning, och att ge en indikation på nivån av åtminstone en av utav neural retning och neural hämning baserad på den första och den andra indikatorn.

Retningsmekanismer observeras karaktäristiskt vid ett EEG-frekvensintervall av approximativt 16 Hz och över, och hämningsmekanismer vid ett EEG-frekvensintervall av approximativt under 16 Hz. En lämplig teknik för att detektera EEG-aktivitet på dessa frekvensband är en Wavelet-baserad teknik, på grund av dess ortogonala egenskaper för att dela upp den uppmätta signalen i olika frekvensband.

Med hjälp av information som åstadkommes genom uppfinningen är det möjligt att medicinera patienter med ett precisionsinriktat läkemedel som antingen minskar retningen eller ökar hämningen. Följaktligen är en aspekt på föreliggande uppfinning åstadkommandet av en metod för att välja ett antiepileptiskt läkemedel för en patient med detekterad epileptiform aktivitet.

Ytterligare en fördel med uppfinningen är att den åstadkommer en tidig varning fór ett begynnande anfall vilket därigenom möjliggör en tidig medicinering med ett precisionsinriktat läkemedel, vilket är viktigt för att minimera längden av ett anfall och hjärnskador som förorsakas av anfallet.

I en utfóringsforrn av uppfinningen kan de två indikatorerna användas fór att härleda en tredje indikator vilken är direkt indikativ för balansen mellan den retande och den hämmande mekanismen och således också för den aktuellt dominerande mekanismen för neurotransmíssion. Den tredje indikatorn kan visas på en kontinuerlig skala, till exempel, för att indikera dominansgraden hos en av mekanismema. Dock kan ett flertal alternativ användas för att Visa graden och typen av den underliggande neurala aktiviteten i ett retnings-hämnings- område. 10 15 20 25 53,3 TÜE En annan aspekt på uppfinningen är att åstadkomma en apparat för att detektera epileptiform aktivitet. Apparaten innefattar en första beräkningsenhet som är anpassad att härleda en första indikator från hjärnvågssignaldata som erhållits från en patient, där den första indikatorn indikerar nivån av neural retning, och en andra beräkningsenhet som är anordnad att härleda en andra indikator från hjämvågssignaldatat, där den andra indikatorn indikerar nivån av neural hämning. Apparaten innefattar också en indikatorenhet som är anpassad att ge en indikation på nivån av åtminstone en av den neurala retnin gen eller den neurala hämningen, baserad på den första och den andra indikatorn.

I ytterligare en annan utföringsfonn åstadkommer uppfinningen ett dataprogram som innefattar programkodsorgan som är anpassat att utföra stegen ovan hos metoden när dataprogrammet körs på en dator. Det skall dock noteras att eftersom en konventionell EEG/MEG-mätenhet kan uppgraderas med en inkopplingsbar enhet som innefattar mjukvara som möjliggör för mätenheten att detektera de relativa nivåerna av retning och hämning, behöver den inkopplingsbara enheten inte nödvändigtvis vara delaktig i insamlandet av hjärnvågssignaldata.

Andra egenskaper och fördelar med uppfinningen kommer att bli uppenbara med hänvisning till den följ ande detaljerade beskrivningen och de medföljande ritningarna.

KORT BESKRIVNING AV RITNINGARNA Härefter kommer uppfmningen och dess föredragna utfóringsfonner att beskrivas i mer detalj med hänvisning till exemplena som visas i figurerna 1 till 7 i de medföljande ritningarna, på vilka: Figur l illustrerar de grundläggande stegen hos metoden enligt uppfinningen.

Figur 2 illustrerar en utföringsform av uppfinningen i vilken en wavelet- transform används för att detektera neural retning och hämning.

Figur 3 illustrerar ett exempel av utföringsformen i figur 2. 10 15 20 25 tvfl N53 F-J »i Ü 5.7 10 Figur 4 illustrerar subbandskodningen som utförs i utföringsforinema i figurerna 2 och 3.

Figur 5 illustrerar detekteringen av epileptifonn aktivitet genom indikatorerna hos föreliggande uppfinning.

Figur 6 illustrerar en utföringsforin av apparaten enligt uppfinningen.

Figur 7 illustrerar funktionsenhetema hos apparaten i figur 6 för att detektera epileptiform aktiviteti EEG-signaldatat i figur l. i DETALJERAD BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN Nedan beskrivs olika utföringsforrner av uppfinningen under antagandet att hj ärnvågssignaldata som uppmätts hos patienten är EEG-signaldata.

Figur 1 är ett flödesdiagram som illustrerar detekteringsmekanismen hos uppfinningen. Baserat på hjärnvågssignaldatat som erhållits från en patient vid steg ll härleds en uppsättning indikatorer från hjärnvågssignaldatat för varje tidsfönstcr hos signaldatat (steg 12). Uppsättningen innefattar indikatorer som indikerar nivån av de två motsatta neuralnivåmekanismerna hos epileptiform aktivitet: en forsta indikator som indikerar nivån av retning och en andra indikator som indikerar nivån av hämning. Baserat på indikatorerna ges en indikation till slutanvändaren om åtminstone en av de neurala mekanismerna hos patienten (steg 13). Såsom diskuteras nedan kan detta utföras på olika sätt beroende på hur de två indikatorerna ovan används för att framkalla informationen som förses till slutanvändaren.

I fallet med epileptiform aktivitet observeras typiskt en ökad retning som en ökning av spikfonnig aktivitet hos EEG'et. Spikformig hänför sig här till skarpa transienter med en varaktighet på omkring 200 ms. Hämning i sin tur relateras till långsam vågaktivitet hos EEG”et. Ökad nivå av hämning kommer att leda till lägre frekvenser hos EEG-vågfonnen till dess att 'total undertryckning har uppnåtts. Under ett enda epileptiskt anfall kan gradvisa förändringar hos EEG-mönstrena observeras, jäinför Blume WT, Young GB, Lemieux JF: EEG morphology of parlíal epíleptic seízures, Electroenceph. Clin. Neurophysiol. 1984, 57; 295-302. Dessa mönster motsvarar retnings/hämningsbalansen i det ögonblicket. Anfall kan 10 15 20 25 30 5133 'FÜE ll börja till exempel med en monotonisk ökning av EEG-spikamplituderna som återspeglar en kontinuerlig ökning av överdriven retning. Efter att den högsta punkten av retning har nåtts startar hämmande mekanismer och förändras gradvis vidare mot lägre frekvenser till dess undertryckning har nåtts. Olika typer av anfall existerar också och vissa anfall kan innehålla endast hämmande eller retande aktivitet.

Retande mekanismer observeras karakteristiskt vid ett EEG-frekvensintervall av omkring 16 Hz upp till, till och med, l kHz och hämmande mekanismer vid ett frekvensintervall av omkring O till omkring 16 Hz. Även om olika mekanismer kan användas för att beräkna indikatorerna som indikerar nivån av EEG-aktivitet på dessa frekvensband är en lämplig teknik för att detektera aktivitet på dessa frekvensband en wavelet-baserad teknik, på grund av dess ortogonala egenskaper för att dela upp den uppmätta signalen i olika frekvensband. Enligt denna teknik indikerar entropin hos Wavelet-koefficienterna för frekvensbandet som motsvarar retning och hämning, graden av de respektive underliggande neurala mekanismerna av epileptiform aktivitet. Wavelet-koefficienternas entropi som har erhållits från ett subband av hjärnvågssignaldatat är i detta sammanhang benämnda Wavelet- subband-entropi (WSE). Subbandentropi minskar vid epileptiforrn aktivitet, det vill säga avtagande WSE är ett tecken på ökad underliggande neural aktivitet av en specifik typ (retning eller hämning).

Figur 2 illustrerar användandet av WSE för att detektera nivåerna av retning och hämning. En Wavelet-baserad filterbank, det vill säga en filterbank som är anpassad att utföra en wavelet~transfonn, kan användas för att dela upp EEG-signalen i subband som är karateristiska för retning och hämning (steg 21). Som ett resultat av uppdelningen erhålls två uppsättningar Wavelet-koefficienter: en första uppsättning av koefficienter motsvarar subbandet för retning (steg 22) och en andra uppsättning koefficienter motsvarar subbandet för hämning (steg 23). Såsom är välkänt enligt tekniken behandlas de digitaliserade signalsamplena som uppsättningar av sekventiella signalsampel som representerar finita tidsblock eller tidsfönster, som vanligtvis benämns ”epoker”. Därför erhålls koefficientuppsättnin garna för varje epok.

Wavelet-koefficienternas entropi för varje subband beräknas sedan vid stegen 24 och 25 för varje epok för att bestämma graden av respektive underliggande neurala mekanism av epileptiforrn aktivitet. Steg 24 ger således en tidsserie hos en första indikator som indikerar 10 15 20 25 30 532 -FÜS 12 graden av retning, medan steg 25 ger en tidsserie hos en andra indikator som indikerar graden av hämning, där indikatorerna i detta exempel är entropierna som har beräknats över koefficienterna för en specifik nivå av wavelet-transformationen.

De två indikatorerna används sedan vid steg 26 för att förse slutanvändaren med information om den aktuella nivån av underliggande neurala mekanismer av epileptiforrn aktivitet hos patienten. I en utföringsforin kan apparaten enligt uppfinningen endast visa var och en av indikatorerna på en kontinuerlig skala för att ge slutanvändaren en uppfattning om nivåerna av de motsatta neurala mekanismerna. I en annan utíöringsforrn kan en indikator för balansen mellan den retande och den härnmande mekanismen bestämmas baserad på de två indikatorerna. Denna indikator kan till exempel vara förhållandet mellan de två indikatorema.

Förhållandet kan visas på en kontinuerlig skala. Dock kan olika visningsmekanismer användas för att ge slutanvändaren en idé om de relativa nivåerna av neural retning och hämning. Till exempel kan patientens status visas på en retnings/hämningsplottad ritning eller i ett koordinatsystem.

Figur 3 illustrerar ett exempel på utföringsformen i figur 2. Den inkommande EEG-signalen samplas med en förutbestämd samplingsfrekvens och därför samlar processen först ett förutbestämt antal sampel som representerar signalen i ett tidsfönster med en förutbestämd längd (steg 31). Varje epok matas till en subbandskodningsprocess som utförs fem gånger (stegen 321 till 32 5) i detta exempel. Subbandskodning hänför sig här till filtrering och downsamplingsförfaranden som utförs vid varje uppdelningsnivå hos en diskret Wavelet- transform. Figur 4 illustrerar nämnda förfaranden. Såsom är vanligt vid diskreta Wavelet- 4 transformer passerar ursprungssignalen först ett högpassfilter G och ett lågpassfilter H vid den första uppdelningsnivån. Efter filtrering slängs delar av samplena, typiskt hälñen, i en downsamplingsprocess. Utrnatningen från hö gpassfiltret utgör wavelet-koefficientema hos respektive uppdelningsnivå, nämligen approximationskoefficienter som kännetecknar signalen på en grov skala och detaljkoefñcienter som kännetecknar signalen på en fin skala.

Vid de efterföljande uppdelningsnivåerna passas approximationskoefficienterna genom identiska filter och följs av downsampling. Antalet koefficienter som erhålls beror på olika parametrar såsom uppdelningsnivån i fråga.

Med hänvisning till figur 3 utförs subbandskodningen således i det här fallet fem gånger, där varje Subbandskodning motsvarar en viss uppdelningsnivå. Antalet 10 15 20 25 30 5332 TÜÉ» 13 subbandskodningsprocesser som skall utföras beror på subbanden av intresse och på samplingsfrekvensen, där subbandskodningen upprepas till dess varje subband av intresse är tillgängligt.

För att reducera databerälmingslasten hos metoden är det fördelaktigt att använda relativt låga samplingsfrekvenser när man mäter EEG-signalen. Eftersom frekvensbandet som täcker båda typer av epileptiforrn aktivitet sträcker sig approximativt från 0 Hz till 70 Hz kan samplíngsfrekvensen vara till exempel 128 Hz. Eftersom wavelet- transforrnens skalor har en grov motsvarighet i frekvensområdet används en frekvensbandskonvention istället för skalor. Med valet av samplingsfrekvens ovan motsvarar detaljkoefficienterna hos den första uppdelningsnivån ett subband av 32 till 64 Hz (om binär sampling används), detaljkoefficientema hos den andra nivån ett subband av 16 till 32 Hz, detaljkoefficienterna hos den tredje nivån ett subband av 8 till 16 Hz, detaljkoefficienterna hos den fjärde nivån ett subband av 4 till 8 Hz och detaljkoefficienterna hos den femte nivån ett subband av 2 till 4 Hz. Genom att utföra fem successiva subbandskodningsprocesser erhålls således koefficienterna för subbanden som motsvarar retning och hämning. I detta exempel utvärderas retningsnivån genom att beräkna entropin hos detaljkoefficienterna som erhållits från subbanden av 16 till 32 Hz och hämningsnivån genom att beräkna WSE hos subbandet av 2 till 8 Hz. Därför erhålls en retningsindikator genom att beräkna entropin hos_ detaljkoefficienterna hos den andra uppdelningsnivån (steg 331). En hämningsindikator erhålls i sin tur genom att först beräkna entropierna hos detaljkoefficienterna hos den fjärde uppdelningsnivån som motsvarar subbandet 4 till 8 Hz (steg 332) och den femte uppdelningsnivån (steg 33 3) som motsvarar subbandet 2 till 4 Hz och sedan bestämma ett viktat medelvärde av de två entropiema (steg 34) för att erhålla WSE hos subbandet av 2 till 8 Hz. Retningsindikatorn som har erhållits från steg 331 och hämningsindikatorn som har erhållits från steg 34 används sedan för att förse slutanvändaren med information om nivåerna av de två motstående neurala mekanismerna hos patienten (steg 35).

Detekteringen av specifika epileptiforma vågfonner diskuteras i Europapatentansökan EP 061100897 och i US-patentansökan S/N ll/6171 51 inlämnad av sökanden, vars innehåll inkorporeras härmed genom denna referens. Nämnda ansökningar beskriver olika möjliga matematiska metoder för att erhålla en indikator som indikerar förekomsten av epileptifonn aktivitet av en specifik typ. En av metoderna som beskrivs 10 15' 20 25 30 LT: w m --J ü U! 14 använder WSE ovan som den nämnda indikatom. Som det dock diskuteras i nämnda ansökningar kan kurtosis, som är en normaliserad form av det fjärde centrala momentet, användas istället för entropi för att indikera förekomsten av en specifik typ av epileptiforma vågforrner. Vidare kan kurtosis ersättas av en normaliserad form av ett centralt moment av en högre ordning än fyra. Metoderna som beskrivs i nämnda ansökningar kan användas för att beräkna de två indikatorerna hos föreliggande uppfinning, om samma matematiska metoder tillämpas på subbanden för retning och hämning och om mätningar av aktivitetsnivåerna hos de två subbanden bestäms.

Figur 5 illustrerar detekteringen av retning och hämning genom att visa en en- timmes registrering hos en ICU-patient med tre icke-konvulsiva anfall som har markerats fristående av en neurofysiolog. Linje A visar den faktiska EEG-signalen. Linje B visar två väsentliga särdrag, Variationskoefficient (grå) och relativ amplitud (svart) som används i en känd anfallsdetekteringsalgoritm (Y.U. Khan & J. Gotman: Wavelet based automatic seízure detection in intracerebral electroencephalogram, Clinical Neurophysiology, vol. 114, 2005, sidorna 898-908). Linjerna C respektive D visar indikatorerna för hämning och retning.

Retningsindikatorn beräknas i detta exempel enligt utföringsforrnen i figur 3 medan härnningsindikatorn beräknas som WSE hos subbandet av 4 till 8 Hz, det vill säga. l det här exemplet representerar utmatningen i steg 332 i figur 3 ensamt hämningsindikatom. Såsom kan ses i figuren föregår lågsubbandsentropin, som indikerar förhöjd hämning, varje markerat anfall. Därför kan hämningsindikatorn tillhandahålla en tidig varning för ett begynnande anfall. Vidare fångas ökad retning vid de markerade anfallen av låga värden hos Wavelet- entropin hos subbandet av 16 till 32 Hz. Det skall noteras att förhöjd hämning som föregår varje markerat anfall faktiskt kan representera sj älva anfallet eftersom anfall kan börja med antingen dominant hämning eller dominant retning och övergå till dominans av den andra mekanismen under anfallet. Såsom kan ses från figuren är metoden överlägsen den tidigare kända metoden enligt linje B i det här avseendet, eftersom den tidigare kända metoden endast indikerar retningsperioderna.

Uppfinningens effektivitet vid detekteringen av ett begynnande anfall kan tillämpas vid insättandet av ett precisionsinriktat läkemedel till patienten automatiskt eller genom att guida den kliniska personalen till att välja ett lämpligt läkemedel. l det här exemplet skulle ett antiepileptiskt läkemedel som förstärker hämning, såsom till exempel 10 15 20 25 30 1705 l5 propofol, diazepain, lorazepam eller midazolam kunna ges till patienten vid perioder av förstärkt hämning innan varje markerat anfall. Såsom figur 3 föreslår kan metoden enligt 'uppfinningen till och med känna igen specifika typer av epileptiform aktivitet som skulle kunna förbli oupptäckta av en medicinsk specialist och ännu viktigare kan uppfinningen tillhandahålla realtidsinfonnation om de rådande neurala mekanismema direkt vid sjukhussän gen.

I exemplena ovan delas hjärnvågssignaldatat, som har erhållits från en patient, upp fór att erhålla subbandspecifik utmatningsdata fór subbanden på vilka retning och hämning typiskt uppträder. Utmatningsdatat presenterar en tidsserie med en kvantitativ karakteristik hos hjämvågssignaldatat på dessa subband. I exemplena ovan bildar wavelet- koeffieienterria den kvantitativa karakteristiken och nivån av retning/hämning utvärderas genom att beräkna WSE från subbanden som motsvarar retning och hämning. Fördelen med WSE är dess specificitet fór olika vägformer, speciellt fór de som uppträder vid höga nivåer av retning/hämning vilka är typiska vid epileptiform hj ärnaktivitet och normalt inte uppträder vid anestesi. Andra indikatorer fór nivån av retning och hämning kan dock användas. Förutom WSE innefattar möjliga indikatorer för nivån av hämning till exempel EEG-signalstyrka på Delta och/eller Thetabanden, spektral entropi beräknad över ett brett EEG-band och burst- suppression förhållandet (BSR, eng. Burst Suppression Ratio). Eftersom toppigheten hos EEG-signalen ökar då retnin gen ökar är också EEG-toppamplitudcn eller EEG-toppamas lutning inöjliga indikatorer av retningsnivån. Vidare kan EEG-effekten på ett högre frekvensband användas som en indikator av nivån av retning.

I en WSE-baserad uttöringsforrn av uppfinningen används olika moder-wavelets för subbanden fór hämning och retning. Till exempel har det upptäckts att Daubechies 1 (dbl) och Daubechies (db2) basfunktion effektivt fångar hämning medan Daubechies 3 (db3) basfunktion fungerar bra i fall med retning.

Figur 6 illustrerar en utfóringsforrn av ett system enligt uppfinningen. Såsom nämnts ovan är hj ärnvågsdatat som erhållits från en patient typiskt EEG-signaldata. EEG- signalen mäts typiskt från pannan hos patienten 100, som är det föredragna mätningsområdet på grund av lättheten att använda mätutrustning och för att reducera obehag som åsamkas patienten. 10 15 20 25 30 535? 7195 16 Signalerna som erhålls från EEG-sensorerna matas till ett förstärkningssteg 61 som förstärker signalerna innan de sarnplas och konverteras till digitalt format i en A/D- omvandlare 62. De digitaliserade signalerna matas sedan till en styrenhet 63 (innefattande en mikroprocessor) som sedan kan registrera signalerna i en EEG-tidsserie.

Styrenheten är försedd med en databas eller minnesenhet 65 som lagrar det digitaliserade EEG-signaldatat som erhållits från sensorerna. Innan den faktiska detekteringsalgoritmen utför styrenheten olika förbearbetningsfaser för att förbättra kvaliteten hos EEG-signaldatat eller kan de nämnda faserna utföras i separata element mellan EEG- sensorerna och styrenheten. Den faktiska registreringen av EEG-signaldatat utförs således på ett konventionellt sätt, det vill säga mätenheten 60 innefattande elementen ovan fiingerar som en konventionell EEG-mätenhet. Dock kan vissa parametrar såsom enhetens samplingsfrekvens ställas in enligt vad som erfordras av uppdelningsprocessen så att de separerade frekvensbanden motsvarar neural retning och hämning.

Dessutom styrenheten försedd med de ovan beskrivna al goritmerna för att detektera epileptiforma vågformer i EEG-signaldatat. Såsom visas i figur 7 kan styrenheten således innefatta tre successiva operativa enheter: en första enhet 71 för att dela upp EEG- signaldatat för att erhålla utmatningsdatat (tidsserier) för retnings- och hämningssubbanden, en andra enhet 72 för att beräkna indikatorvärdena för retning och hämning såsom WSE-l värdena baserat på tidsserierna, och en tredje enhet 73 för att ge en indikation av retnings- och/eller håmningsnivån. Såsom har diskuterats ovan kan den tredje enheten bestämma en p eller flera parametrar som indikerar obalansen mellan retning och hämning och kan presentera resultaten på olika sätt i ett retnings-hämnings-område.

Den första enheten innefattar typiskt en Wavelet-baserad filterbank som ger en. _ tidsserie av wavelet-koefficienter men som också kan innefatta åtminstone ett filter som ger en tidsserie av si gnalamplitud eller signalstyrka för retnings- och hämningssubbanden. I en förenklad utföringsforrn av uppfinningen kan den tredje enheten också vara en indikatormodul som presenterar indikatorvärdena för användaren så att användaren kan härleda de relativa nivåerna av retning och hämning. Även om en styrenhet (databearbetningsenhet) kan utföra de nödvändiga beräkningama kan också bearbetningen av det erhållna EEG-signaldatat distribueras bland 10 15 20 254 53122 TÜE 17 olika databearbetningsenheter inom ett nätverk, såsom ett sjukhus LAN (local area network).

Till exempel kan en konventionell mätenhct registrera EEG-signaldatat och en extern beräkningsenhet, såsom en processor eller en server, kan vara ansvarig för att bestämma retnings- och hämningsindikatorerna.

Styrenheten kan visa resultaten på en skärmmonitor 64 som är ansluten till styrenheten. Detta kan utföras på många sätt genom att använda text och/eller grafisk information angående de aktuella nivåerna av de underliggande neurala mekanismerna hos epileptiform aktivitet. Informationen som visas kan också innefatta normala nivåer av retning och härnning för att slutanvändaren skall kunna jämföra den aktuella nivån med den normala nivån. Om till exempel WSE används som en övervakningsparameter är normala nivåer ungefär vid 0,8 och över, då däremot onormala nivåer alla ligger under omkring 0,8.

Systemet innefattar vidare användargränssnittorgan 68 genom vilket användaren kan styra användandet av systemet.

Såsom har diskuterats ovan kan också hjårnvågsdatat hämtas från en standard MED-upptagning. Mätenheten 60 kan således också fungera som en konventionell MEG- mätenhet, även om en MEG-mätenhet är klart mycket dyrare än ett EEG-mätarrangemang.

Mjukvaran som möjliggör för en konventionell EEG- eller MEG-mätenhet 60 att detektera epileptifonna vågformer kan också levereras separat till mätenheten, till exempel på en databärare, såsom en CD eller ett minneskort eller genom ett tclekommunikationsnätverk.

Med andra ord kan en konventionell EEG- eller MEG-måtenhet uppgraderas via en inkopplingsbar enhet som innefattar mjukvara som möjliggör för mätenhcten att bestämma de relativa nivåerna av retning och hämning baserat på signaldatat som den har erhållit från i patienten.

Eftersom algoritmen för att detektera vågforrnema inte erfordrar kraftig beräkningskraft kan den också användas i olika ambulerande enheter, såsom bärbara patientmonitorer för att övervara epileptifonna vågforrner. Al goritmen kan också introduceras i olika enheter som fungerar utanför en klinisk miljö, såsom mobiltelefoner, PDA-enheter, eller fordonsdatorer som tillåter övervakning av möjliga epileptiska symtom under dag-till- dag-aktiviteter. Uppfinningen är dock mest användbar vid sj ukhussängen for att möjliggöra tft E43: PJ “d ü I Tl 18 fór en kliniker att välja ett precisionsinriktat läkemedel vid ett tidigt stadium av ett anfall och därigenom minimera de skadliga effekterna hos ett anfall. Även om uppfinningen har beskrivits ovan med hänvisning till exemplena som visas i de medföljande iitningarna är det uppenbart att uppfinningen inte är begränsad till dessa utan kan modifieras av fackmän inom området utan att fiångå skyddsomfanget hos i uppfinningen. Till exempel kan gränserna för retnings- och hämningssubbanden variera och i Wavelet-baserade utfóringsfonner kan kontinuerlig Wavelet-transfonn, diskret Wavelet- transfonn eller wavelet-pakettransfonn användas fór att dela upp hjärnvågssignalen.

Claims (14)

1. 0 15 20 25 PATENTKRAV f- ciíâ 7135 42.17 19 Metod för att övervaka epileptiform aktivitet, vilken metod innefattar att: härleda (12) en första indikator från hjärnvågssignaldata som har erhållits från en patient, där den första indikatorn indikerar nivån av neural retning, härleda (12) en andra indikator från hjämvågssignaldatat, där den andra indikatorn indikerar nivån av neural hämning, och ge (13) en indikation på nivån av åtminstone en av den neurala retningenoch den neurala hämningen baserad på den första och den andra indikatorn.

2. Metod enligt krav 1, varvid givandet av indikationen innefattar att - visa värdena på den första och den andra indikatorn på respektive 3. kontinuerliga skalor, varvid visningen utförs väsentligen kontinuerligt, eller härleda en tredje indikator från den första och den andra indikatorn, där den tredje indikatom indikerar balansen mellan den neurala retningen och den neurala hämnin gen.

3. Metod enligt krav 2, varvid givandet av indikationen vidare innefattar att visa den tredje indikatorn på en kontinuerlig skala.

4. Metod enligt krav l., varvid hårledningen av den första indikatorn innefattar (i) uppdelning av hjärnvågssignaldatat i ett första subband som indikerar den neurala retningen för att erhålla första utmatningsdata som representerar en tidsserie av en kvantitativ karakteristika hos hj ärnvågssignaldatat på det första subbandet och (ii) bestämning av den första indikatorn som ett av ett första mått som 10 15 20 25 20 indikerar entropin hos det första utmatningsdatat och ett andra mått som indikerar en normaliserad form av den kzte ordningen för det centrala momentet hos det första utmatningsdatat, och - härledningen av den andra indikatorn innefattar (i) uppdelning av hjämvågssi gnaldatat i ett andra subband som indikerar den neurala hämningen för att erhålla andra utmatningsdata som representerar en tidsserie av en kvantitativ karakteristika hos hjärnvågssignaldatat på det andra subbandet och (ii) bestämning av den andra indikatorn som ett av ett tredje mått som indikerar entropin hos det andra utmatningsdatat och ett fjärde mått som indikerar en normaliserad form av den kzte ordningen för det centrala momentet hos det andra utmatningsdatat, varvid k är ett heltal större än tre.

5. Metod enligt krav 4, varvid bestämningen innefattar att bestämma den första indikatorn och den andra indikatorn, där den första indikatorn indikerar entropin hos det första utrnatningsdatat och den andra indikatorn indikerar entropin hos det andra utrnatningsdatat, varvid det första och det andra utmatningsdatat innefattar wavelet-koefficienter.

6. Metod enligt krav 5, varvid uppdelningen innefattar att dela upp hjärnvågssignaldatat i det första och det andra subbandet, där det första subbandet i sin helhet väsentligen är över 16 Hz och det andra subbandet i sin helhet väsentligen är under 16 Hz.

7. Apparat fór att övervaka epilcptiforni aktivitet, vilken apparat innefattar: - första beräkningsorgan (63; 72) för att härleda en första indikator från hjärnvågssignaldata som erhållits från en patient, där den första indikatorn indikerar nivån av neural retning, 21 - andra beräkningsorgan (63; 72) för att härleda en andra indikator från hjärnvågssignaldatat, där den andra indikatorn indikerar nivån av neural härnning, och - indikeringsorgan (63; 64) för att ge en indikation av nivån av åtminstone en av den neurala retningen eller den neurala hämningen baserad på den första och den andra indikatorn.

8. - Apparat enligt krav 7, varvid indikeringsorganet är anordnat att - visa värdena av den första och den andra indikatorn på respektive kontinuerliga skalor, eller - härleda en tredje indikator från den första och den andra indikatorn, där den tredje indikatorn indikerar balansen mellan den neurala retningen och den neurala hämningen.

9. Apparat enligt krav 8, varvid indikeringsorganet är anordnat att Visa den tredje indikatorn på en kontinuerlig skala.

10. Apparat enligt krav 7, varvid - det första beräkningsorganet (63; 72) är anordnat att (i) dela upp hjärnvågssignaldatat i ett första subband som indikerar den neurala retningen för att erhålla forsta utmatningsdata som representerar en tidsserie av en kvantitativ karakteristika hos hj ärnvågssignaldatat på det första subbandet och (ii) att bestämma den första indíkatom som ett av ett första mått som indikerar entropin hos det forsta utmatningsdatat och ett andra mått som indikerar en normaliserad form av den k:te ordningen för det centrala momentet hos det första utmatningsdatat, och 10 15 20 25 532 TÜE 22 - det andra beräkningsorganet (63; 72) är anordnat att (i) dela upp hj ämvågssi gnaldatat i ett andra subband som indikerar den neurala hämningen fór att erhålla andra utmatningsdata som representerar en tidsserie av en kvantitativ karakteristika hos hjärnvågssignaldatat på det andra subbandet och (ii) att bestämma den andra indikatorn som ett av ett tredje mått som indikerar entropin hos det andra utmatningsdatat och ett fjärde mått som indikerar en normaliserad form av den kzte ordningen för det centrala momentet hos det andra utmatningsdatat, varvid k är ett heltal större än tre.

11. Apparat enligt krav 10, varvid den första indikatorn indikerar entropin hos det forsta utmatningsdatat och den andra indikatorn indikerar entropin hos det andra utmatningsdatat, varvid det forsta och det andra utmatningsdatat innefattar wavelet- koefficienter.

12. Apparat enligt krav ll, varvid det forsta subbandet i sin helhet väsentligen är över 16 Hz och det andra subbandet i sin helhet väsentligen är under 16 Hz.

13. Apparat enligt krav 7, vidare innefattande en rnätenhet som är anordnad att erhålla hjärnvågssignaldata från en patient.

14. Datorläsbart medium innefattande programkod anpassad att, då den körs på en dator, utföra stegen att: - härleda en forsta indikator från hjärnvågssignaldatat som har erhållits från en patient, där den första indikatorn indikerar nivån av neural retning, EE-ííâ TGS 23 härleda en andra indikator från hjärnvågssignaldatat, där den andra indikatorn indikerar nivån av neural hämning, och ge en indikation på nivån av åtminstone en av neural retning och neural hämning baserad på den första och den andra indikatorn.