SE518273C2 - New linear block polymer for use in pharmaceutical compositions, microencapsulation, porous polymer materials and filling material, with preset molecular weight comprising internally linearly connected sequences - Google Patents

New linear block polymer for use in pharmaceutical compositions, microencapsulation, porous polymer materials and filling material, with preset molecular weight comprising internally linearly connected sequences

Info

Publication number
SE518273C2
SE518273C2 SE0004924A SE0004924A SE518273C2 SE 518273 C2 SE518273 C2 SE 518273C2 SE 0004924 A SE0004924 A SE 0004924A SE 0004924 A SE0004924 A SE 0004924A SE 518273 C2 SE518273 C2 SE 518273C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
linear block
block polymer
formula
polymer according
different
Prior art date
Application number
SE0004924A
Other languages
Swedish (sv)
Other versions
SE0004924D0 (en
SE0004924L (en
Inventor
Carl-Johan Aurell
Per Flodin
Original Assignee
Artimplant Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Artimplant Ab filed Critical Artimplant Ab
Priority to SE0004924A priority Critical patent/SE518273C2/en
Publication of SE0004924D0 publication Critical patent/SE0004924D0/en
Priority to ARP010106033A priority patent/AR032052A1/en
Priority to DE60124590T priority patent/DE60124590D1/en
Priority to CNA01822301XA priority patent/CN1518567A/en
Priority to JP2002555136A priority patent/JP2004526003A/en
Priority to US10/451,595 priority patent/US20040106763A1/en
Priority to AT01273000T priority patent/ATE345357T1/en
Priority to PCT/SE2001/002902 priority patent/WO2002053617A1/en
Priority to EP01273000A priority patent/EP1353968B1/en
Publication of SE0004924L publication Critical patent/SE0004924L/en
Publication of SE518273C2 publication Critical patent/SE518273C2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L75/00—Compositions of polyureas or polyurethanes; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L75/04—Polyurethanes
    • C08L75/12—Polyurethanes from compounds containing nitrogen and active hydrogen, the nitrogen atom not being part of an isocyanate group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/08—Processes
    • C08G18/10—Prepolymer processes involving reaction of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen in a first reaction step
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/28—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the compounds used containing active hydrogen
    • C08G18/30—Low-molecular-weight compounds
    • C08G18/32—Polyhydroxy compounds; Polyamines; Hydroxyamines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)

Abstract

Linear block polymer (A) having a molecular weight of at least 10000 Dalton comprising internally linearly connected sequences (1), is new. Linear block polymer (A) having a molecular weight of at least 10000 Dalton comprising internally linearly connected sequences of formula (1), is new: R1 = segment of formula Y-C(R4)2 (1a); Y = R5-Z; R5 = 0-6C alkyl; Z = (un)protected functional group such as hydroxyl, amino, carboxyl, thiol, cyano or nitro group; R4 = 1-6C alkyl; R2 = group derived from diisocyanate and optionally comprising ester groups; R3 = group derived from polyester diol, polyether diol or monodiol comprising optional ester groups and has formula -R6-(O-R6)m- (1b); R6 = 2-4C alkyl; m = 1 - 6; n = 10 - 1000; and provided that when 100% of R1 does not comprise (1a), R1 does not comprise a segment derived from aliphatic or aromatic diamines. Independent claims are also included for the following: (1) preparation of (A); and (2) fractional precipitation of (A).

Description

25 518 273 ' ' .n , , - . o II REDOGÖRELSE FÖR UPPFINNINGEN Föreliggande uppfinning avser en linjär blockpolymer med en molekylvikt av minst 10“ Dalton, vilken linjära blockpolymer består av sinsemellan linjärt förenade sekvenser, vilka sekvenser kan beskrivas enligt formel (1) o o o o _(\NH/U\NH/R1*NHkNH/R2*NHJJ\o/R3*o/lJ\NH/R2\)ï» (1) varvid 1 till 100 % av R, , vilka 1 till 100 % av R1 kan vara lika eller olika, innefattar ett segment som kan beskrivas enligt formel (1a) Y NÄR? (1 a) varvid Y, som är en substituent, är Rs-Z, van/id Rs är (C1-Cs)alkyl, och varje Z, vilka Z kan vara lika eller olika, är en skyddad eller oskyddad funktionell grupp såsom hydroxyl-, amin-, karboxyl-, tiol-, cyano- eller nitrogrupp, och varje R.. , vilka R4 kan vara lika eller olika, är (C1-C6)alky|; och, 10 15 20 25 30 518 275 ll» då inte 100 % av Rj innefattar ett segment enligt formel (1a) ovan, kan varje övriga R1 , vilka övriga R1 , lika eller olika, inte innefattar ett segment enligt formel (1a), härledas från alifatiska eller aromatiska diaminer; varje R; , vilka R, kan vara lika eller olika. kan härledas från en diisocyanat och innefattar ingen, en eller flera estergmpper; varje R; , vilka R, kan vara lika eller olika, innefattar ingen, en eller flera estergrupper och kan härledas från en eller flera av polyesterdiol, polyeterdiol eller monodiol, eller varje Ra , vilka R; kan vara lika eller olika, kan beskrivas enligt formel (1b) _\Rg(/0\Rä)í1. (1b) varvid varje Re är (C2-C4)a|kyl, och m är 1 till 6; och n är i intervallet från 10 till 1000 vilket ger en molekylvikt hos nämnda linjära blockpolymer av minst 10* Dalton. 25 518 273 '' .n,, -. DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention relates to a linear block polymer having a molecular weight of at least 10 Daltons, which linear block polymer consists of linearly connected sequences, which sequences can be described according to formula (1) oooo _ (\ NH / U \ NH / R1 Wherein NH 1NH / R2 * NH which can be described according to formula (1a) Y WHEN? (1a) wherein Y, which is a substituent, is R 5 -Z, wherein R 5 is (C 1 -C 8) alkyl, and each Z, which Z may be the same or different, is a protected or unprotected functional group such as hydroxyl -, amine, carboxyl, thiol, cyano or nitro group, and each R 4, which R 4 may be the same or different, is (C 1 -C 6) alkyl; and, since 100% of R 1 does not comprise a segment of formula (1a) above, any other R 1, which other R 1, the same or different, may not comprise a segment of formula (1a), derived from aliphatic or aromatic diamines; each R; , which R, may be the same or different. can be derived from a diisocyanate and comprises no, one or more ester groups; each R; , which R 1 may be the same or different, does not include, one or more ester groups and may be derived from one or more of polyester diol, polyether diol or monodiol, or any Ra, which R; can be the same or different, can be described according to formula (1b) _ \ Rg (/ 0 \ Rä) í1. (1b) wherein each Re is (C2-C4) alkyl, and m is 1 to 6; and n is in the range of from 10 to 1000 which gives a molecular weight of said linear block polymer of at least 10 * Daltons.

Nämnda linjära blockpolymer är av typen polyuretanurea då polymerkedjan innehåller såväl blockpolymeren bildar vätebindningar intennolekylärt, vilket ger de sammanhâllande krafter som behövs för att hålla samman molekylema till ett material. Särskilt starka uretan- som ureagrupper. Både uretan- och ureagrupper interrnolekylära krafter erhålls av ureagruppema speciellt när flera ureagrupper ges möjlighet att samverka. De block i en blockpolymer som innehåller ureagrupper kallas ofta "hårda" då de svarar för materialets koheslon, varvid kohesionen är en funktion av antalet av och längden på de block som innehåller ureagrupper. I nämnda linjära blockpolymer enligt fonnel (1) är det "hårda" blocket det som 10 15 20 25 30 518 275 , , - . o v . - nu omfattas av Rj och de intilliggande ureagruppema. På motsvarande sätt kallas ofta de block i en blockpolymer som ger materialet dess töjbarhet och elasticitet för "mjuka". I nämnda linjära blockpolymer enligt formel (1) är det ”mjuka” blocket det block som omfattas av R; , och även de intilliggande uretangruppema kan innefattas l det "mjuka" blocket.Said linear block polymer is of the polyurethane urea type as the polymer chain contains both the block polymer forms hydrogen bonds intennolecularly, which provides the cohesive forces needed to hold the molecules together into a material. Particularly strong urethane and urea groups. Both urethane and urea groups intermolecular forces are obtained by the urea groups especially when your urea groups are given the opportunity to interact. The blocks in a block polymer containing urea groups are often called "hard" as they are responsible for the cohesion of the material, the cohesion being a function of the number and length of the blocks containing urea groups. In said linear block polymer according to form (1), the "hard" block is that of 518 275. o v. - is now covered by Rj and the adjacent urea groups. Similarly, the blocks in a block polymer that give the material its extensibility and elasticity are often called "soft". In said linear block polymer of formula (1), the "soft" block is the block comprised by R; , and also the adjacent urethane groups may be included in the "soft" block.

Då R, innefattar ett segment som kan beskrivas enligt formel (1 a), innefattar R1 även Z, en funktionell grupp, vilken grupp är lämplig för kovalent kemisk bindning, varvid nämnda bindning kan vara reversibel eller irreversibel. Z kan under framställning av nämnda linjära blockpolymer vara skyddad eller oskyddad, skyddad bör Z vara om Z kan störa nämnda framställning. Att 1 till 100 % av R, innefattar ett segment som kan beskrivas enligt formel (1a) innebär att man kan välja mängden Z i nämnda linjära blockpolymer efter önskemål. Till exempel ska 100 % av R, innefatta ett segment som kan beskrivas enligt formel (1a) om maximal mängd Z i nämnda linjära blockpolymer enligt föreliggande uppfinning önskas. Då procenttalet, dvs mängden, av R1 vilka innefattar ett segment som kan beskrivas enligt formel (1a) minskar så minskar även mängden Z i nämnda linjära blockpolymer enligt föreliggande uppfinning. Exempel på olika procenttal av R, , vilka R, innefattar ett segment som kan beskrivas enligt formel (1a), i nämnda linjära blockpolymer enligt föreliggande uppfinning är 1, 2, 5, 10, 20, 40, 80 och 100 %.When R 1 comprises a segment which can be described according to formula (1a), R 1 also comprises Z, a functional group, which group is suitable for covalent chemical bonding, said bonding being reversible or irreversible. Z may be protected or unprotected during the production of said linear block polymer, Z should be protected if Z can interfere with said production. That 1 to 100% of R, comprises a segment which can be described according to formula (1a) means that one can select the amount of Z in said linear block polymer as desired. For example, 100% of R, should comprise a segment that can be described according to formula (1a) if the maximum amount of Z in said linear block polymer according to the present invention is desired. As the percentage, i.e. the amount, of R1 which comprises a segment which can be described according to formula (1a) decreases, the amount Z in said linear block polymer according to the present invention also decreases. Examples of different percentages of R 1, which R 1 comprises a segment which can be described according to formula (1a), in said linear block polymer according to the present invention are 1, 2, 5, 10, 20, 40, 80 and 100%.

Då inte 100 % av R1 innefattar ett segment enligt formel (1a), kan övriga R, , lika eller olika, vilka inte innefattar ett segment enligt formel (1a), härledas från alifatiska eller aromatiska diaminer. Exempel på dessa diaminer är primära diaminer t.ex. 1,3-propandiol-bis-p-aminobensoat eller etylendiamin, 1,3-diaminopropan, etylenglykolbisglycinesterdiamin.Since 100% of R 1 does not comprise a segment of formula (1a), the other R 1, the same or different, which do not comprise a segment of formula (1a), may be derived from aliphatic or aromatic diamines. Examples of these diamines are primary diamines e.g. 1,3-propanediol bis-p-aminobenzoate or ethylenediamine, 1,3-diaminopropane, ethylene glycol bisglycine ester diamine.

R; kan i princip härledas från kan Ra härledas från valfri diol förutsatt att diolen inte innehåller andra grupper än hydroxylgruppema som reagerar med isocyanat.R; can in principle be derived from, Ra can be derived from any diol provided that the diol does not contain groups other than the hydroxyl groups which react with isocyanate.

Nämnda linjära blockpolymer är lämplig som material i implantat för människor eller djur och innefattar sekundära funktionella grupper för kovalent kemisk bindning, exempelvis sekundära hydroxyl-, amin-, karboxyl- och/eller tienylgrupper, varvid till vilken linjära blockpolymer kan kovalent bindas, reversibelt eller irreversibelt, 10 15 20 25 30 518 273 biologiskt aktiva substanser. Vidare innefattar nämnda linjära blockpolymer estergrupper på sådant avstånd från varandra att efter hydrolys av nämnda estergrupper, fragment uppkommer som är mindre än 2000 Dalton, varvid fragmenten kan utsöndras ur en människo- eller djurkropp. Företrädesvis är de uppkomna fragmenten mindre än 1000 Dalton.Said linear block polymer is suitable as a material in implants for humans or animals and comprises secondary functional groups for covalent chemical bonding, for example secondary hydroxyl, amine, carboxyl and / or thienyl groups, to which linear block polymer can be covalently bonded, reversibly or irreversibly. , 10 15 20 25 30 518 273 biologically active substances. Furthermore, said linear block polymer comprises ester groups at such a distance from each other that after hydrolysis of said ester groups, fragments appear which are less than 2000 Daltons, whereby the fragments can be secreted from a human or animal body. Preferably, the resulting fragments are less than 1000 Daltons.

Genom föreliggande uppfinning tillhandahållas en linjär blockpolymer innefattande urea- och uretangrupper som är lämplig till implantat, varvid nämnda linjära blockpolymer är biologiskt nedbrytbar l en människo- eller djurkropp och har fönnàga att genom en påkopplad substans uppvisa biologisk aktivitet. Den biologiska aktiviteten kan uppvisas när substansen är kopplad till nämnda linjära blockpolymer och/eller när en hydrolyserbar kovalent bindning som kopplar substansen till nämnda linjära blockpolymer hydrolyseras i en människo- eller djurkropp. Vidare kan den biologiska aktiviteten uppvisas när nämnda linjära blockpolymer hydrolyseras och bryts ned i en människo- eller djurkropp.The present invention provides a linear block polymer comprising urea and urethane groups suitable for implants, said linear block polymer being biodegradable in a human or animal body and capable of exhibiting biological activity through a coupled substance. The biological activity may be exhibited when the substance is coupled to said linear block polymer and / or when a hydrolyzable covalent bond coupling the substance to said linear block polymer is hydrolyzed in a human or animal body. Furthermore, the biological activity can be exhibited when said linear block polymer is hydrolyzed and degraded in a human or animal body.

Vidare har det visats sig att nämnda linjära blockpolymer enligt formel (1) har en mycket användbar egenskap, nämligen att det går att fälla nämnda linjära blockpolymer för att sedan återupplösa densamma. Denna egenskap hänger starkt samman med att nämnda linjära blockpolymer innefattar störande, bland annat funktionella, grupper i det "hårda" blocket. Att kunna fälla en linjära blockpolymer i etanol eller vatten är en mycket användbar egenskap när den färdiga blockpolymeren kemiskt ska modifieras, eftersom många reagens eller substrat är lösliga i vatten och etanol. Därigenom kan man rena kemiskt modifierad blockpolymer genom fällning. Den linjära blockpolymeren kan lösas i lösningsmedel, exempelvis dimetylformamid, dimetylsulfoxid (DMSO). N,N-dimetylacetamid (DMAC) eller N-metylpyrrolidon (NMP), och besitter egenskapen att kunna fällas i etanol eller vatten. Vidare kan man genom att fälla och lösa nämnda linjära blockpolymer förändra nämnda linjära blockpolymers molekylviktsfördelning. Man kan exempelvis sortera bort oönskade molekylvikter genom en så kallad fraktionerad fällning. avgörande för den linjära Den linjära blockpolymerens molekylvikt är blockpolymerens mekaniska egenskaper. 10 15 20 25 30 518 275 , . . a ø I I ' " Ett ytterligare utförande enligt föreliggande uppfinning avser en linjär blockpolymer, varvid 10 till 100 % av R, , vilka 10 till 100 % av R, kan vara lika eller olika, innefattar ett segment som kan beskrivas enligt formel (1 a) ovan.Furthermore, it has been found that said linear block polymer of formula (1) has a very useful property, namely that it is possible to precipitate said linear block polymer and then redissolve it. This property is strongly related to the fact that said linear block polymer comprises interfering, among other things functional, groups in the "hard" block. Being able to precipitate a linear block polymer in ethanol or water is a very useful property when the finished block polymer is to be chemically modified, since many reagents or substrates are soluble in water and ethanol. Thereby one can purify chemically modified block polymer by precipitation. The linear block polymer can be dissolved in solvents, for example dimethylformamide, dimethylsulfoxide (DMSO). N, N-dimethylacetamide (DMAC) or N-methylpyrrolidone (NMP), and has the property of being precipitated in ethanol or water. Furthermore, by precipitating and dissolving said linear block polymer, the molecular weight distribution of said linear block polymers can be changed. For example, unwanted molecular weights can be sorted out by a so-called fractional precipitate. crucial for the linear The molecular weight of the linear block polymer is the mechanical properties of the block polymer. 10 15 20 25 30 518 275,. . A further embodiment of the present invention relates to a linear block polymer, wherein 10 to 100% of R, which 10 to 100% of R, may be the same or different, comprises a segment which can be described according to formula (1 a ) above.

Vidare avser ett ytterligare utförande enligt föreliggande uppfinning en linjär blockpolymer, varvid 100 % av R1, vilka 100 % av R, kan vara lika eller olika, innefattar ett segment som kan beskrivas enligt formel (1a) ovan. Det vill säga varje R1, vilka R1 kan vara lika eller olika, innefattar här ett segment som kan beskrivas enligt formel (1a).Furthermore, a further embodiment of the present invention relates to a linear block polymer, wherein 100% of R 1, which 100% of R, may be the same or different, comprises a segment which can be described according to formula (1a) above. That is, each R 1, which R 1 may be the same or different, here includes a segment that can be described according to formula (1a).

R1 innefattar ett segment, som kan beskrivas enligt formel (1 a), och därmed även Z, en funktionell grupp, vilken grupp är lämplig för kovalent kemisk bindning, varvid nämnda bindning kan vara reversibel eller irreversibel. Z kan under framställning av nämnda linjära blockpolymer vara skyddad eller oskyddad, skyddad bör Z vara om Z kan störa nämnda framställning.R 1 comprises a segment, which can be described according to formula (1a), and thus also Z, a functional group, which group is suitable for covalent chemical bonding, said bonding being reversible or irreversible. Z may be protected or unprotected during the production of said linear block polymer, Z should be protected if Z can interfere with said production.

Vidare har det visats sig att nämnda linjära blockpolymer enligt formel (1) har en mycket användbar egenskap, nämligen att det går att fälla nämnda linjära blockpolymer för att sedan återupplösa densamma. Denna egenskap hänger starkt samman med att nämnda linjära blockpolymer innefattar störande, bland annat funktionella, grupper i det ”hårda” blocket. Nämnda egenskap kan vara mest framträdande då alla R1 innefattar ett segment som kan beskrivas enligt formel (1a).Furthermore, it has been found that said linear block polymer of formula (1) has a very useful property, namely that it is possible to precipitate said linear block polymer and then redissolve it. This property is strongly related to the fact that said linear block polymer comprises interfering, among other things functional, groups in the "hard" block. Said property may be most prominent as all R1 comprises a segment which can be described according to formula (1a).

Att kunna fälla en linjära blockpolymer i etanol eller vatten är en mycket användbar egenskap när den färdiga blockpolymeren kemiskt ska modifieras, eftersom många reagens eller substrat är lösliga i vatten och etanol. Därigenom kan man rena kemiskt modifierad blockpolymer genom fällning. Den linjära blockpolymeren kan lösas i lösningsmedel, exempelvis dimetylformamid, dimetylsulfoxid (DMSO), N,N- dimetylacetamid (DMAC) eller N-metylpyrrolidon (NMP), och besitter egenskapen att kunna fällas i etanol eller vatten. Vidare kan man genom att fälla och lösa nämnda linjära blockpolymer förändra nämnda linjära blockpolymers molekylviktsfördelning. Man kan exempelvis sortera bort oönskade molekylvikter genom en så kallad fraktionerad fällning. 10 15 20 25 30 518 275 . - us H' Ett ytterligare utförande enligt föreliggande uppfinning avser en linjär blockpolymer enligt formel (1), varvid varje R; , vilka R; kan vara lika eller olika, kan härledas från difenylmetandiisocyanat (MDI), hexametylendiisocyanat (HDI), 1-isocyanato-4-[(4- isocyanatocyclohexyl)methyl]cyclohexane (HQMDI) eller etyl-2,6- diisocyanatohexanoat (LDI). Ännu ett utförande enligt föreliggande uppfinning avser en linjär blockpolymer enligt formel (1), varvid R; kan härledas från en eller flera av polytetrametylenoxiddiol, polyetylenoxiddiol, polyldietylenglykoladipatdiol, polykaprolaktondiol, polyetylenglykoladipatdiol, glyoerinmonoallyleter, trimetylolpropanmonallyleter, glycerinmonoglycidyleter, dimetylolpropionsyrametylester, dimetylolpropionsyrabrombutylester, estrar av monokarboximetyletrar av glycerin, eller trimetylpropan.Being able to precipitate a linear block polymer in ethanol or water is a very useful property when the finished block polymer is to be chemically modified, since many reagents or substrates are soluble in water and ethanol. Thereby one can purify chemically modified block polymer by precipitation. The linear block polymer can be dissolved in solvents, for example dimethylformamide, dimethylsulfoxide (DMSO), N, N-dimethylacetamide (DMAC) or N-methylpyrrolidone (NMP), and has the property of precipitating in ethanol or water. Furthermore, by precipitating and dissolving said linear block polymer, the molecular weight distribution of said linear block polymers can be changed. For example, unwanted molecular weights can be sorted out by a so-called fractional precipitate. 10 15 20 25 30 518 275. A further embodiment of the present invention relates to a linear block polymer of formula (1), wherein each R; , which R; may be the same or different, may be derived from diphenylmethane diisocyanate (MDI), hexamethylene diisocyanate (HDI), 1-isocyanato-4 - [(4-isocyanatocyclohexyl) methyl] cyclohexane (HQMDI) or ethyl 2,6-diisocyanatohexanoate (LDI). Yet another embodiment of the present invention relates to a linear block polymer of formula (1), wherein R; can be derived from one or more of polytetramethylene oxide diol, polyethylene oxide diol, polyldiethylene glycol adipate diol, polycaprolactone diol, polyethylene glycol adipate diol, glycerin monoallyl ethers, trimethylolpropane monallyl ethers, glycerin monoglycidyl ethers, dimethylpropionate dimethyl amyloperyl ions dimethyl amyloperyl ions,

Ytterligare ett utförande enligt föreliggande uppfinning avser en linjär blockpolymer enligt formel (1), varvid ' varje R; innefattar en eller flera estergrupper och/eller varje R; innefattar en eller flera estergrupper. Ännu en utföringsform enligt föreliggande uppfinning avser en linjär blockpolymer, varvid varje Z, vilka Z kan vara lika eller olika, är en hydroxyl-, amin-, karboxyl-, tiol-, cyano- eller nitrogrupp.A further embodiment of the present invention relates to a linear block polymer of formula (1), wherein 'each R; comprises one or more ester groups and / or each R; includes one or more ester groups. Yet another embodiment of the present invention relates to a linear block polymer, wherein each Z, which Z may be the same or different, is a hydroxyl, amine, carboxyl, thiol, cyano or nitro group.

Ytterligare en utföringsforrn enligt föreliggande uppfinning avser en linjär blockpolymer, varvid nämnda linjära blockpolymer har en molekylvikt av minst 5*10“ Dalton.A further embodiment of the present invention relates to a linear block polymer, said linear block polymer having a molecular weight of at least 5 * 10 7 Daltons.

Dessutom en ytterligare utföringsform enligt föreliggande uppfinning avser en linjär blockpolymer, varvid nämnda linjära blockpolymer innefattar en biologiskt aktiv substans, varvid nämnda biologiskt aktiva substans är kovalent bunden till Z. Den biologiska aktiviteten kan uppvisas när substansen är reversibelt eller irreversibelt kopplad till nämnda linjära blockpolymer ooh/eller när en hydrolyserbar kovalent 10 15 20 25 518 273 ' , . . ~ nu ,. uno bindning som kopplar substansen till nämnda linjära blockpolymer hydrolyseras i en människo- eller djurkropp. Vidare kan den biologiska aktiviteten uppvisas när nämnda linjära blockpolymer hydrolyseras och bryts ned i en människo- eller djurkropp. Man kan således genom nämnda linjära blockpolymer erhålla en lokal applicering av nämnda substans till ett specifikt område, en fördröjd applicering av densamma. Vidare innefattar den biologiska aktiviteten tillväxtbefrämjande, antimikrobiell samt hormonell aktivitet. Ännu ett utförande enligt föreliggande uppfinning avser en linjär blockpolymer, varvid nämnda biologiskt aktiva substans exempelvis kan vara biologiskt aktiva peptider t.ex. tillväxtfaktorer eller GHK, dvs. glycylhistidyllysin, penicilliner t.ex. bensylpenicillin, fucidinsyra eller tetracykliner.In addition, a further embodiment of the present invention relates to a linear block polymer, said linear block polymer comprising a biologically active substance, said biologically active substance being covalently bonded to Z. The biological activity may be exhibited when the substance is reversibly or irreversibly linked to said linear block polymer. / or when a hydrolyzable covalent 1018 20 25 518 273 ',. . ~ nu,. uno bond coupling the substance to said linear block polymer is hydrolyzed in a human or animal body. Furthermore, the biological activity can be exhibited when said linear block polymer is hydrolyzed and degraded in a human or animal body. Thus, by said linear block polymer, a local application of said substance to a specific area can be obtained, a delayed application of the same. Furthermore, the biological activity includes growth-promoting, antimicrobial and hormonal activity. Yet another embodiment of the present invention relates to a linear block polymer, wherein said biologically active substance may be, for example, biologically active peptides e.g. growth factors or GHK, ie. glycylhistidyllysine, penicillins e.g. benzylpenicillin, fucidic acid or tetracyclines.

Dessutom avses förfarande för framställning av en linjär blockpolymer enligt formel (1) , varvid nämnda förfarande innefattar kedjeförlängning, där omkring n mol av en diamin enligt formel (2) Ri HZN/ *Ni-iz (2) sammankopplas med omkring n mol av ett uretandiisocyanat enligt formel (3) o o R JL R JL R Ncß ÄNH o/ ko NH/ 2\Nco (3) .varvid R,, R; och R; är definierade som ovan enligt formel (1) med förutsättningen att om R1 innefattar Rs-Z som kan störa framställningen så är Rs-Z skyddad.In addition, there is provided a process for the preparation of a linear block polymer of formula (1), said process comprising chain elongation, wherein about n moles of a diamine of formula (2) R 1 HZN / * Ni urethane diisocyanate according to formula (3) oo R JL R JL R Ncß ÄNH o / ko NH / 2 \ Nco (3). wherein R ,, R; and R; are defined as above according to formula (1) with the proviso that if R 1 includes R 5 -Z which may interfere with the preparation then R 5 -Z is protected.

För att nå så höga molekylviktsvärden på nämnda linjära blockpolymer enligt formel (1) som möjligt används molförhållande -NHz/-NCO från 0,95 till 1,05 i ovanstående 10 15 20 25 30 518 273 kedjeförlängning. Vidare i ovanstående kedjeförlängning i de R, som innefattar en funktionell grupp, t.ex. för kovalent kemisk bindning, det vill säga Z, exempelvis en skyddad eller oskyddad funktionell grupp som hydroxyl-, amin-, karboxyl-, tiol-, cyano- eller nitrogrupp. Om Z kan störa nämnda förfarande bör Z vara skyddad. Då den funktionella gruppen, Z, är skyddad kan den vara skyddad med tert- butyloxykarbonyl-, tert-butyl- skyddsgrupp eller liknande. Vidare kan t.ex. en karboxylgrupp skyddas genom att fluorenylmetyloxykarbonyl-, bensyloxykarbonyl-, framställningen utförs i basisk miljö.In order to achieve as high molecular weight values of said linear block polymer of formula (1) as possible, the molar ratio -NHz / -NCO from 0.95 to 1.05 in the above 518 273 chain extension is used. Furthermore, in the above chain extension in the Rs, which include a functional group, e.g. for covalent chemical bonding, i.e. Z, for example a protected or unprotected functional group such as hydroxyl, amine, carboxyl, thiol, cyano or nitro group. If Z can interfere with said procedure, Z should be protected. When the functional group, Z, is protected, it may be protected with tert-butyloxycarbonyl, tert-butyl protecting group or the like. Furthermore, e.g. a carboxyl group is protected by carrying out the production of fluorenylmethyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl in a basic environment.

Nämnda uretandiisocyanat enligt formel (3) kan bildas genom reaktion mellan diol och ett diisocyanat, enligt Ra *oi-l ”Rz / + 2 Nco \Nco HO Vidare avses ett förfarande för framställning av en linjär blockpolymer enligtformel (1), varvid nämnda förfarande innefattar fällning med alkohol, såsom etanol eller isopropanol, eller fällning med vatten av den linjära blockpolymeren i lösning.Said urethane diisocyanate according to formula (3) can be formed by reaction between diol and a diisocyanate, according to Ra * oi-1 "Rz / + 2 Nco \ Nco HO. involves precipitation with alcohol, such as ethanol or isopropanol, or precipitation with water of the linear block polymer in solution.

Att kunna fälla en linjära blockpolymer i etanol eller vatten är en mycket användbar egenskap när den färdiga blockpolymeren kemiskt ska modifieras, eftersom många reagens eller substrat är lösliga i vatten och etanol. Därigenom kan man rena kemiskt modifierad blockpolymer genom fällning. Den linjära blockpolymeren enligt föreliggande uppfinning kan lösas i lösningsmedel, exempelvis dimetylformamid, dimetylsulfoxid (DMSO), N,N-dimetylacetamid (DMAC) eller N-metylpyrrolidon (NMP), och besitter egenskapen att kunna fällas i etanol eller vatten.Being able to precipitate a linear block polymer in ethanol or water is a very useful property when the finished block polymer is to be chemically modified, since many reagents or substrates are soluble in water and ethanol. Thereby one can purify chemically modified block polymer by precipitation. The linear block polymer of the present invention can be dissolved in solvents, for example dimethylformamide, dimethylsulfoxide (DMSO), N, N-dimethylacetamide (DMAC) or N-methylpyrrolidone (NMP), and has the property of precipitating in ethanol or water.

Ytterligare ett utförande avser ett förfarande enligt föreliggande uppfinning för framställning av en linjär blockpolymer enligt fonnel (1), varvid nämnda förfarande ytterligare innefattar kovalent bindning av en biologiskt aktiv substans till den linjära blockpolymeren, exempelvis via primära eller sekundära funktionella grupper för kovalent bindning. 10 15 20 25 30 518 273 , p ,, .fo 10 Den kovalenta bindningen och nämnda biologiskt aktiva substans kan båda väljas så att biologisk aktivitet kan uppvisas när substansen är reversibelt eller irreversibelt kopplad till nämnda linjära blockpolymer och/eller när en hydrolyserbar kovalent bindning som kopplar substansen till nämnda linjära blockpolymer hydrolyseras i en människo- eller djurkropp. Vidare innefattar den biologiska aktiviteten tillväxtbefrämjande, antimikrobiell samt hormonell aktivitet. och nämnda biologiskt aktiva substans kan exempelvis vara biologiskt aktiva peptider t.ex. tillväxtfaktorer eller GHK, dvs. glycylhistidyllysin, penicilliner t.ex. bensylpenicillin, eller fucidinsyra, tetracykliner.A further embodiment relates to a process according to the present invention for the preparation of a linear block polymer according to formula (1), said process further comprising covalently bonding a biologically active substance to the linear block polymer, for example via primary or secondary functional groups for covalent bonding. The covalent bond and said biologically active substance can both be selected so that biological activity can be exhibited when the substance is reversibly or irreversibly linked to said linear block polymer and / or when a hydrolysable covalent bond which couples the substance to said linear block polymer is hydrolyzed in a human or animal body. Furthermore, the biological activity includes growth-promoting, antimicrobial and hormonal activity. and said biologically active substance may be, for example, biologically active peptides e.g. growth factors or GHK, ie. glycylhistidyllysine, penicillins e.g. benzylpenicillin, or fucidic acid, tetracyclines.

En ytterligare utföringsforrn avser ett förfarande enligt föreliggande uppfinning för framställning av nämnda linjära blockpolymer enligt formel (1), varvid nämnda kovalenta bindning innefattar bindning till funktionella grupper för kovalent bindning hos nämnda linjära blockpolymer. Ännu en utföringsform avser ett förfarande enligt föreliggande uppfinning för fraktionerad fällning av en linjär blockpolymer enligt formel (1), varvid förfarandet innefattar fällning och upplösning av nämnda linjära blockpolymer enligt tidigare.A further embodiment relates to a process according to the present invention for the preparation of said linear block polymer according to formula (1), wherein said covalent bond comprises bonding to functional groups for covalent bonding of said linear block polymer. Yet another embodiment relates to a process according to the present invention for fractional precipitation of a linear block polymer according to formula (1), wherein the process comprises precipitation and dissolution of said linear block polymer according to the foregoing.

Härmed kan man förändra nämnda linjära blockpolymers molekylviktsfördelning.This makes it possible to change the molecular weight distribution of said linear block polymers.

Man kan exempelvis sortera bort oönskade molekylvikter genom en så kallad fraktionerad fällning.For example, unwanted molecular weights can be sorted out by a so-called fractional precipitate.

Vidare avses även användning av en linjär blockpolymer enligt föreliggande uppfinning, t.ex. i form av fiber eller film, som exempelvis material i implantat för människor och djur, till exempel som implantat för senor, ledband, blodkärl, diskar eller menisk, vid farmaceutiska beredningar, vid mikroenkapsulering, i suspensioner, i emulsioner, i porösa polymerrnatenal eller liknande.Furthermore, the use of a linear block polymer according to the present invention is also intended, e.g. in the form of fibers or films, such as materials in implants for humans and animals, for example as implants for tendons, ligaments, blood vessels, discs or menisci, in pharmaceutical preparations, in microencapsulation, in suspensions, in emulsions, in porous polymeric or similar .

Porösa polymermaterial beskriv exempelvis i svensk patentansökan SE, A, 0004856-1, vilken här refereras till i sin helhet. SE, A, 0004856-1 beskriver bland annat förfarande för framställning av ett öppet poröst polymennaterial. 10 15 20 25 30 518 273 i 11 Ännu en utföringsform avser användning av en linjär blockpolymer enligt föreliggande uppfinning som material för befrämjande av sårläkning hos människor och djur.Porous polymeric materials are described, for example, in Swedish patent application SE, A, 0004856-1, which is referred to here in its entirety. SE, A, 0004856-1 describes, inter alia, a process for producing an open porous polymeric material. Yet another embodiment relates to the use of a linear block polymer according to the present invention as a material for promoting wound healing in humans and animals.

Föreliggande uppfinning avser även implantat för människor och djur, vilka implantat innefattar en linjär blockpolymer enligt formel (1).The present invention also relates to human and animal implants, which implants comprise a linear block polymer of formula (1).

Vidare avses material för befrämjande av sårläkning hos människor och djur, vilket material innefattar en linjär blockpolymer enligt formel (1).Furthermore, it relates to materials for promoting wound healing in humans and animals, which material comprises a linear block polymer according to formula (1).

Dessutom avses fannaceutiska beredningar, mikroenkapslar, suspensioner, emulsioner, vilka innefattar en linjär blockpolymer enligt formel (1). Ännu en utföringsforrn enligt föreliggande uppfinning avser ett poröst polymermaterial, vilket polymennaterial innefattar en linjär blockpolymer enligt formel (1). Nämnda porösa polymermaterial kan exempelvis vara ett öppet'poröst_ polymermaterial enligt nämnda svenska patentansökan SE, A, 0004856-1, vilket polymermaterial har sinsemellan förenade porer, det vill säga en kontinueflig porstruktur.In addition, it refers to pharmaceutical preparations, microencapsules, suspensions, emulsions, which comprise a linear block polymer according to formula (1). Yet another embodiment of the present invention relates to a porous polymeric material, which polymeric material comprises a linear block polymer of formula (1). Said porous polymeric material may, for example, be an open-porous polymeric material according to the said Swedish patent application SE, A, 0004856-1, which polymeric material has interconnected pores, i.e. a continuous pore structure.

UTFÖRINGSEXEMPEL Exempel 1 Framställning av en polymer "POL 4040” genom att en prepolymer (PRE M0006) kedjeförlängs med 1,3-diamino-2-hydroxypropan Prepolymeren (PRE M0006) framställdes genom att difenylmetandiisocyanat (MDI) reagerades med polykaprolaktondiol (PCL 530) i molförhållandet 2:1 lnför framställningen av polymeren torkades glasutmstning i 77°C ~2 h. 10 15 20 518 273 1 2 Molförh. n (mmol) Mw (g/mol) m (g) Ämne 1 30,6 994,78 30,46 PRE M0006 0,98 30,0 90,12 2,704 1,3-diamino-2-OH-propan 0,02 0,612 129,25 0,079 Dibulylamin 181 ,228 DMF Önskad slutkoncentration av polymer "POL 4040" i DMF bestämdes till 155% (vikt).EMBODIMENT EXAMPLE 1 Preparation of a polymer "POL 4040" by chain extension of a prepolymer (PRE M0006) with 1,3-diamino-2-hydroxypropane molar ratio 2: 1 Before preparing the polymer, glass solution was dried at 77 ° C for 2 hours. 5 15 27 5 5 27 27 , 46 PRE M0006 0.98 30.0 90.12 2,704 1,3-diamino-2-OH-propane 0.02 0.612 129.25 0.079 Dibulylamine 181, 228 DMF The desired final concentration of polymer "POL 4040" in DMF was determined to 155% (w / w).

Prepolymeren (PRE MO006) invägdes i en 1l flänskolv. 30,46 g av prepolymeren löstes i 133,6 ml dimetylforrnamid (DMF), dvs i 70% av den totala mängden DMF. Blandningen omrördes under kvävgas tills en klar lösning erhållits vilket tog ca 20 minuter. 2,7 g 1,3-diamino-2-hydroxypropan och 0,079 g dibutylamin löstes i 57,3 ml DMF, dvs i resterande mängd DMF. Omrömingen pà den lösta prepolymeren ökades varefter amin/DMF-blandningen tillsattes i ett svep, och en kraftig viskositetsökning noterades.The prepolymer (PRE MO006) was weighed into a 1l single flask. 30.46 g of the prepolymer was dissolved in 133.6 ml of dimethylformamide (DMF), ie in 70% of the total amount of DMF. The mixture was stirred under nitrogen until a clear solution was obtained which took about 20 minutes. 2.7 g of 1,3-diamino-2-hydroxypropane and 0.079 g of dibutylamine were dissolved in 57.3 ml of DMF, ie in the remaining amount of DMF. The agitation on the dissolved prepolymer was increased after which the amine / DMF mixture was added in one sweep, and a sharp increase in viscosity was noted.

Efter avgasning uppmättes viskositeten till ~19340 mPas.After degassing, the viscosity was measured to ~ 19340 mPas.

Ett spinnförsök gjordes, och den därav resulterande fibem var svår att sträcka.A spin attempt was made, and the resulting fiber was difficult to stretch.

Specifik styrka: ~15,4 cNfl' ex Till överbliven polymerlösning sattes trifluorättiksyraanhydrid (T FA-anhydrid) för att förhindra gelning. Ca tre dagar senare gjordes även ett spinnförsök med denna polymerlösning, denna gång gick fibem bättre att sträcka.Specific strength: ~ 15.4 cNfl 'ex To the remaining polymer solution was added triacetic anhydride (T FA anhydride) to prevent gelation. About three days later, a spin test was also done with this polymer solution, this time it was better to stretch.

Specifik styrka: ~16,2 cN/T ex.Specific strength: ~ 16.2 cN / Ex.

Framställd polymer "POL 4040" har 0,88 mmol sekundära OH-grupper per gram polymer. 10 15 20 25 30 518 273 13 Exemgl 2 Koppling av bensylpenicillin till produkten fràn Exempel 1, polymer ”POL 4040” i lösning 14,3 g av produkten från Exempel 1, polymer ”POL 4040”, (motsvarande 2 mmol OH-grupper) blandades med 0,74 g (2 mmol) bensylpenicillin. Därefter tillsattes 0,42 g (2,2 mmol) vattenlöslig karbodiimid samt en spatelspets dimetylaminopyridin.Prepared polymer "POL 4040" has 0.88 mmol of secondary OH groups per gram of polymer. 10 15 20 25 30 518 273 13 Example 2 Coupling of benzylpenicillin to the product of Example 1, polymer "POL 4040" in solution 14.3 g of the product of Example 1, polymer "POL 4040", (corresponding to 2 mmol OH groups) was mixed with 0.74 g (2 mmol) of benzylpenicillin. Then 0.42 g (2.2 mmol) of water-soluble carbodiimide and a spatula tip of dimethylaminopyridine were added.

Reaktionsblandnlngen fick under omröming gå i tre dygn, varefter 50 ml etanol tillsattes. Vid tillsatsen av etanol föll genast polymeren med kovalent bunden bensylpenicillin ut. Den fällda polymeren tvättades därefter i tur och ordning med etanol, destillerat vatten och etanol igen. Den fällda polymeren löstes i 30 ml dimetylformamid och fälldes åter med etanol. Den återigen fällda polymeren löstes i 28 ml dimetylfonnamid, varefter en film gjordes av hela lösningen. Filmen vakuumtorkades på en glasyta och lades i vattenbad för att lösgöras från glasytan samt tvättas ytterligare en gång. SEC (”Size Exclusion Chromatography”)'vlsade ingen påtaglig skillnad med avseende på molekylvikt.The reaction mixture was allowed to stand with stirring for three days, after which 50 ml of ethanol were added. Upon addition of ethanol, the covalently bonded benzylpenicillin polymer immediately precipitated. The precipitated polymer was then washed successively with ethanol, distilled water and ethanol again. The precipitated polymer was dissolved in 30 ml of dimethylformamide and reprecipitated with ethanol. The reprecipitated polymer was dissolved in 28 ml of dimethylphonamide, after which one μm was made of the whole solution. The film was vacuum dried on a glass surface and placed in a water bath to be detached from the glass surface and washed once more. SEC ("Size Exclusion Chromatography") showed no significant difference in molecular weight.

Svavelanalys gav att 0,027 mmol OH-grupper per gram polymer hade bundit bensylpenicillin, vilket motsvarar 9 mg bensylpenicillin per gram polymer. Alltså har 2,5% av OH-gruppema bundit bensylpenicillin.Sulfur analysis showed that 0.027 mmol OH groups per gram of polymer had bound benzylpenicillin, which corresponds to 9 mg benzylpenicillin per gram of polymer. Thus, 2.5% of the OH groups have bound benzylpenicillin.

Exempel 3 Koppling av bensylpenicillin till produkten från Exempel 1, polymer ”POL 4040” i form av skum Skum av produkten från Exempel 1 har framställts enligt svensk patentansökan SE, A, 0004856-1, vilken här refereras till i sin helhet. SE, A, 0004856-1 beskriver bland annat förfarande för framställning av ett öppet poröst polymerrnaterial. Till 0,9 g av produkten från Exempel 1 i form av skum, (OH-polymerskum) sattes 0,73 g (ca 2 mmol) bensylpenicillin, 0,42 g (2,2 mmol) vattenlöslig karbodiimid, en spatelspets dimetylaminopyridin och 10 ml destillerat vatten som lösningsmedel. Allt tillsatt gick i lösning och upptogs av polymerskummet. Reaktionen skyddades för ljus och fick 10 15 20 25 30 518 275 14 fortgå i tre dygn, varefter polymerskummet tvättades med vatten och etanol ett flertal gånger innan polymerskummet vakuumtorkades.Example 3 Coupling of benzylpenicillin to the product of Example 1, polymer "POL 4040" in the form of foam Foam of the product of Example 1 has been prepared according to Swedish patent application SE, A, 0004856-1, which is referred to in its entirety here. SE, A, 0004856-1 describes, inter alia, a process for producing an open porous polymeric material. To 0.9 g of the product of Example 1 in the form of foam, (OH polymer foam) was added 0.73 g (about 2 mmol) of benzylpenicillin, 0.42 g (2.2 mmol) of water-soluble carbodiimide, a spatula tip of dimethylaminopyridine and ml of distilled water as solvent. Everything added went into solution and was taken up by the polymer foam. The reaction was protected from light and continued for three days, after which the polymer foam was washed with water and ethanol several times before the polymer foam was vacuum dried.

Svavelanalys gav att 0,038 mmol OH-grupper per gram polymer, i form av skum, hade bundit bensylpenicillin, vilket motsvarar 12,4 mg bensylpenicillin per gram polymer.Sulfur analysis showed that 0.038 mmol OH groups per gram of polymer, in the form of foam, had bound benzylpenicillin, which corresponds to 12.4 mg benzylpenicillin per gram of polymer.

Exempel 4 Koppling av glycin till produkten från Exempel 1, dvs en polymer framställd från en prepolymer (2 MDI + PCL 530) kedjeförlängd med 1,3-diamino-2- hydroxypropan i dimetylformamid.Example 4 Coupling of glycine to the product of Example 1, i.e. a polymer prepared from a prepolymer (2 MDI + PCL 530) chain extended with 1,3-diamino-2-hydroxypropane in dimethylformamide.

Till 71,5 g av rubricerad polymerlösning, dvs produkten från Exempel 1, vilket 10 mmol OH-grupper, 4,18 g (20 mmol) av bensyloxykarbonylglycin och 8,9 g (20 mmol) av kopplingsreagenset benzotriazole- motsvarar sattes 1-yl-oxy-tris-(dimetylamino)-fosfoniumhexafluorofosfat (BOP), varefter 3,1 g (30 mmol) av trietylamin tillsattes. Blandningen omrördes under 2 dygn, varefter den fälldes i 220 ml abs etanol. Den fällda polymeren tvättades med 3x50 ml etanol och fick sedan ligga 3 dygn i etanol innan den torkades och löstes i 30 ml torr DMF.To 71.5 g of the title polymer solution, i.e. the product of Example 1, to which 10 mmol of OH groups, 4.18 g (20 mmol) of benzyloxycarbonylglycine and 8.9 g (20 mmol) of the coupling reagent benzotriazole- were added 1-yl -oxy-tris- (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (BOP), after which 3.1 g (30 mmol) of triethylamine were added. The mixture was stirred for 2 days, after which it was precipitated in 220 ml of abs ethanol. The precipitated polymer was washed with 3x50 ml of ethanol and then allowed to stand in ethanol for 3 days before being dried and dissolved in 30 ml of dry DMF.

Till den nya polymerlösningen sattes 1,6 g ammoniumformiat, 25 mmol, följt av 100 mg palladium på aktivt kol, Pd/C 10%. För att minska viskositeten tillsattes 10 ml DMF och 30 ml etanol. Blandningen vänndes vid 45-50°C i 5-6 timmar.To the new polymer solution was added 1.6 g of ammonium formate, 25 mmol, followed by 100 mg of palladium on activated carbon, Pd / C 10%. To reduce the viscosity, 10 ml of DMF and 30 ml of ethanol were added. The mixture was stirred at 45-50 ° C for 5-6 hours.

Det gick att iakttaga gasutvecklingen med blotta ögat. Katalysatom (Pd/C) filtrerades bort och den återstående polymerlösningen fälldes med 100 ml etanol. Den fällda polymeren tvättades med etanol och vatten, torkades och löstes i 100 ml DMF. Efter ytterligare en fällning i etanol, tvätt med vatten, etanol och upplösning i DMF, fälldes polymeren i vatten, tvättades i etanol, torkades och löstes i 30 ml torr DMF. Av denna polymerlösning gjordes en film som torkades i vakuumugn vid 50°C. Prov från denna film skickades på aminoanalys. Filmen innehöll 0,44 mmol glycin per gram polymer (teoretiskt 0.88 mmol OH-grupper/gram polymer), dvs. 50 % av OH- gruppema, hade bundit glycin. 10 15 20 25 30 518 273 1 5 Exempel 5 Koppling av 6-aminohexansyra till produkten från Exempel 1, en polymer framställd frán en prepolymer (2 MDI+ PCL 530) kedjeförlängd med 1,3-diamino-2-hydroxypropan i dimetylformamid.It was possible to observe the gas evolution with the naked eye. The catalyst (Pd / C) was filtered off and the remaining polymer solution was precipitated with 100 ml of ethanol. The precipitated polymer was washed with ethanol and water, dried and dissolved in 100 ml of DMF. After a further precipitation in ethanol, washing with water, ethanol and dissolving in DMF, the polymer was precipitated in water, washed in ethanol, dried and dissolved in 30 ml of dry DMF. From this polymer solution a film was made which was dried in a vacuum oven at 50 ° C. Samples from this film were sent for amino analysis. The film contained 0.44 mmol glycine per gram of polymer (theoretically 0.88 mmol OH groups / gram polymer), i.e. 50% of the OH groups, had bound glycine. Example 5 Coupling of 6-aminohexanoic acid to the product of Example 1, a polymer prepared from a prepolymer (2 MDI + PCL 530) chain extended with 1,3-diamino-2-hydroxypropane in dimethylformamide.

Till 29 g, av rubricerad polymerlösning, dvs produkten från Exempel 1, vilket 4,05 mmol 2,12 g (8 mmol) bensyloxykarbonylskyddad 6-aminohexansyra (Z-6-Aca-OH), 3,53 g (8 mmol) av kopplingsreagenset BOP, samt 1,1 g (ca 11 mmol) tiietylamin. motsvarar OH-grupper, sattes Blandningen omrördes i mer än 48 timmar, varefter den fälldes i etanol och tvättades med 3x30 ml etanol. Den fällda polymeren löstes i 30 ml torr DMF.To 29 g, of the title polymer solution, i.e. the product of Example 1, giving 4.05 mmol 2.12 g (8 mmol) of benzyloxycarbonyl protected 6-aminohexanoic acid (Z-6-Aca-OH), 3.53 g (8 mmol) of the coupling reagent BOP, and 1.1 g (about 11 mmol) of ethylamine. corresponding to OH groups, the mixture was stirred for more than 48 hours, after which it was precipitated in ethanol and washed with 3x30 ml of ethanol. The precipitated polymer was dissolved in 30 ml of dry DMF.

Till den nya polymerlösningen i DMF sattes 1 g (15 mmol) ammoniumforrnlat och 50 mg Pd/C, 10%, och 10 ml etanol. Blandningen vänndes vid ca 50°C i 3 dygn under omrömlng.To the new polymer solution in DMF was added 1 g (15 mmol) of ammonium formate and 50 mg of Pd / C, 10%, and 10 ml of ethanol. The mixture was stirred at about 50 ° C for 3 days with stirring.

Reaktionen upparbetades analogt med experiment 4, fast med halva mängder.The reaction was worked up analogously to Experiment 4, but in half quantities.

Slutligen gjordes en film som vakuumtorkades vid 50°C innan den sändes på aminosyraanalys. Resultatet blev att 0,1 mmol aminohexansyra per gram polymer befanns bundet (teoretiskt 0.8 mmol HO-grupper lg), dvs 11 % av OH-gruppema.Finally, a film was made which was vacuum dried at 50 ° C before being sent for amino acid analysis. The result was that 0.1 mmol of aminohexanoic acid per gram of polymer was found bound (theoretically 0.8 mmol of HO groups Ig), ie 11% of the OH groups.

Exemæl 6 Koppling av GHK, glycylhistidyllysin , till produkten frán Exempel 1, dvs en polymer framställd fràn en prepolymer( 2 MDI + PCL 530) kedjeförlängd med 1,3-diamino-Z-hydroxypropan i dimetylformamid.Example 6 Coupling of GHK, glycylhistidyllysine, to the product of Example 1, i.e. a polymer prepared from a prepolymer (2 MDI + PCL 530) chain extended with 1,3-diamino-Z-hydroxypropane in dimethylformamide.

Till 35,7 g av rubricerad polymerlösning, dvs produkten från Exempel 1, vilket motsvarar 5 mmol OH-grupper/gram polymerlösning, sattes 0,321 g (0,5 mmol) tert-butyloxykarbonyl-skyddad GHK och 225 mg (0,5 mmol) av kopplingsreagenset BOP. Därefter tillsattes en ekvivalent trietylamin, dvs 50 mg. Blandningen omrördes i 72 timmar vid rumstemperatur, varefter den behandlades med 5 ml trifluorättiksyra, TFA. Denna blandning omrördes till nästa dag då den fälldes i 60 ml absolut etanol.To 35.7 g of the title polymer solution, i.e. the product of Example 1, corresponding to 5 mmol OH groups / gram of polymer solution, was added 0.321 g (0.5 mmol) of tert-butyloxycarbonyl-protected GHK and 225 mg (0.5 mmol). of the coupling reagent BOP. Then an equivalent of triethylamine, ie 50 mg, was added. The mixture was stirred for 72 hours at room temperature, after which it was treated with 5 ml of trifluoroacetic acid, TFA. This mixture was stirred until the next day when it was precipitated in 60 ml of absolute ethanol.

Den fällda polymeren tvättades med etanol, vatten, torkades och löstes i torr DMF.The precipitated polymer was washed with ethanol, water, dried and dissolved in dry DMF.

Detta förfarande upprepades en gång, varefter en film gjordes, torkades i 10 15 20 25 518 273 16 vakuumvärmeskàp och skickades på aminosyraanalys. Resultat: 0,037 mmol tripeptld/g polymerfilm. Polymerlösningen innehöll 5,64 g polymer. Kopplingsutbyte: ca40%.This procedure was repeated once, after which one μm was made, dried in a vacuum oven and sent for amino acid analysis. Result: 0.037 mmol tripeptide / g polymer film. The polymer solution contained 5.64 g of polymer. Coupling yield: approx. 40%.

Exempel 7 ln vitro koncepttest för att utröna antibakteriell verkan hos polymerfilm med kopplad besylpenicillin genom pilottest av polymerfilmer med Bensylpenicillin (Bensyl PC) respektive Gentamicin Bensyl PC: (PC G) Innehåller 7 mg/g film.Example 7 In vitro concept test to determine the antibacterial effect of polymer film with coupled besylpenicillin by pilot test of polymer films with Benzylpenicillin (Benzyl PC) and Gentamicin Benzyl PC respectively: (PC G) Contains 7 mg / g fi lm.

Gentamicin: lngjuten ifilm. Vattenlöslig. Innehåller 0,12 g/g film.Gentamicin: Long cast in m ch. Water soluble. Contains 0.12 g / g film.

Kontroll: Filmer utan antibiotika Filmema placerades på substrat med bakterier vilka är känsliga för respektive antibiotika. Två plattor användes för varje film, en blodplatta och en plasma platta.Control: Films without antibiotics The films were placed on substrates with bacteria which are sensitive to the respective antibiotics. Two plates were used for each film, a blood plate and a plasma plate.

Två olika bakteriestammar användes: Micrococcus luteus ATCC 9341 samt Koagulasnegativa stafylokocker g+(platta märkt CK) CCUG ("controlled culture of Gothenburg") 6388.Two different bacterial strains were used: Micrococcus luteus ATCC 9341 and Coagulase negative staphylococci g + (plate marked CK) CCUG ("controlled culture of Gothenburg") 6388.

Resultat: Efter inkubation i 24 timmar fotograferades samtliga plattor. Ingen påverkan på bakteriema kunde konstateras på kontrollplattoma (film enbart) medan samtliga tester, dvs polymerfilmer med Bensylpenicillin (Bensyl PC) respektive Gentamicin enligt ovan, visade en uppklarad zon (olika uttalad) utan bakterieväxt.Result: After incubation for 24 hours, all plates were photographed. No effect on the bacteria could be found on the control plates (film only) while all tests, ie polymer films with Benzylpenicillin (Benzyl PC) and Gentamicin respectively as above, showed a cleared zone (different pronounced) without bacterial growth.

Claims (19)

518 273 u. « ø n . ~ o u o o u :I I? PATENTKRAV518 273 u. «Ø n. ~ o u o o u: I I? PATENT REQUIREMENTS 1. Linjär blockpolymer med en molekylvikt av minst 104 Dalton, vilken linjära blockpolymer består av sinsemellan linjärt förenade sekvenser, vilka sekvenser kan 5 beskrivas med formel (1) o o o o /U\ /Rt i /Rz /U\ /Rs /U\ /Rz NH NH \NH NH *NH o \o NH \)ñ (1) 10 varvid 1 till 100 % av R1 , vilka 1 till 100 % av R1 kan vara lika eller olika, innefattar ett segment som kan beskrivas enligt formel (1a) 15 Y (\ /k /)_ R4 R4 (1a) varvid Y, som är en substituent, är R5-Z, varvid Rs är (C0-C6)alkyl, och 20 varje Z, vilka Z kan vara lika eller olika, är skyddad eller oskyddad funktionell grupp som hydroxyl-, amin-, karboxyl-, tiol-, cyano- eller nitrogrupp, och varje R4 , vilka R4 kan vara lika eller olika, är (C1-C5)alkyl; och, 25 __ //, 10 15 20 25 30 518 273 /X nu . . - | u c v c a o co då inte 100 % av R1 innefattar ett segment enligt formel (1a) ovan, kan varje övriga R1 , vilka övriga R1 , lika eller olika, inte innefattar ett segment enligt formel (1a), härledas från alifatiska eller aromatiska diaminer; varje R2 , vilka Rz kan vara lika eller olika, kan härledas från en diisocyanat och innefattar ingen, en eller flera estergmpper; varje R; , vilka Ra kan vara lika eller olika, innefattar ingen, en eller flera estergrupper och kan härledas från en eller flera av polyesterdiol, polyeterdiol eller monodiol, eller varje Ra , vilka R; kan vara lika eller olika, kan beskrivas enligt formel (1 b) _ O _ \Rš(* \R6,); varvid varje Rs är (C2-C4)alkyl, och m är 1 till 6, varvid varje R; och/eller varje R; innefattar en eller flera estergrupper; och n är i intervallet från 10 till 1000 vilket ger en molekylvikt hos nämnda linjära blockpolymer av minst 104 Dalton.A linear block polymer having a molecular weight of at least 104 Daltons, which linear block polymer consists of linearly joined sequences, which sequences can be described by formula (1) oooo / U \ / Rt i / Rz / U \ / Rs / U \ / Wherein 1 to 100% of R 1, which 1 to 100% of R 1 may be the same or different, comprises a segment which can be described according to formula (1a Y (R / R4 (1a) wherein Y, which is a substituent, is R5-Z, wherein R5 is (C0-C6) alkyl, and each Z, which Z may be the same or different , is a protected or unprotected functional group such as hydroxyl, amine, carboxyl, thiol, cyano or nitro group, and each R 4, which R 4 may be the same or different, is (C 1 -C 5) alkyl; and, 25 __ //, 10 15 20 25 30 518 273 / X now. . - | Since 100% of R 1 does not comprise a segment of formula (1a) above, any other R1, which other R 1, the same or different, may not comprise a segment of formula (1a), may be derived from aliphatic or aromatic diamines; each R 2, which R 2 may be the same or different, may be derived from a diisocyanate and comprises no, one or more ester groups; each R; , which Ra may be the same or different, does not include, one or more ester groups and may be derived from one or more of polyester diol, polyether diol or monodiol, or any Ra, which R; can be the same or different, can be described according to formula (1 b) _ O _ \ Rš (* \ R6,); wherein each R 5 is (C 2 -C 4) alkyl, and m is 1 to 6, wherein each R 5; and / or each R; comprises one or more ester groups; and n is in the range of 10 to 1000 to give a molecular weight of said linear block polymer of at least 104 Daltons. 2. Linjär blockpolymer enligt patentkrav 1, varvid 10 till 100 % av R1 , vilka 10 till 100 % av R1 kan vara lika eller olika, innefattar ett segment som kan beskrivas enligt formel (1a). 10 15 20 25 30 518 273 /9 n. | o « a Q ø ø o u o .oA linear block polymer according to claim 1, wherein 10 to 100% of R 1, which 10 to 100% of R 1 may be the same or different, comprises a segment which can be described according to formula (1a). 10 15 20 25 30 518 273/9 n. | o «a Q ø ø o u o .o 3. Linjär blockpolymer enligt patentkrav 1 eller 2, varvid varje R1 , vilka R1 kan vara lika eller olika, innefattar ett segment som kan beskrivas enligt formel (la).A linear block polymer according to claim 1 or 2, wherein each R 1, which R 1 may be the same or different, comprises a segment which can be described according to formula (Ia). 4. Linjär blockpolymer enligt något av föregående patentkrav, varvid varje R; , vilka R; kan vara lika eller olika, kan härledas från difenylmetandiisocyanat (MDI), (HDI), hexametylendiisocyanat 1-isocyanato-4-[(4- isocyanatocyclohexybmethyljcyclohexane (H12MDl) eller etyl-2,6- diisocyanatohexanoat (LDI).A linear block polymer according to any one of the preceding claims, wherein each R; , which R; may be the same or different, may be derived from diphenylmethane diisocyanate (MDI), (HDI), hexamethylene diisocyanate 1-isocyanato-4 - [(4-isocyanatocyclohexybmethyl] cyclohexane (H12MD1) or ethyl 2,6-diisocyanatohexanoate (LDI). 5. Linjär blockpolymer enligt något av föregående patentkrav, varvid Ra kan härledas från en eller flera av polytetrametylenoxiddiol, polyewlenoxiddiol, polyldietylenglykoladipatdiol, glycerinmonoglycidyleter, polykaprolaktondiol, polyetylenglykoladipatdiol, glycerinmonoallyleter, trimetylolpropanmonallyleter, dimetylolpropionsyrametylester, dimetylolpropionsyrabrombutylester, estrar av monokarboximetyletrar av glycerin, eller trimetylpropan.5. Linear block polymer according to any preceding claim, wherein R a may be derived from one or more of polytetramethylene oxide diol polyewlenoxiddiol, polyldietylenglykoladipatdiol, glycerine monoglycidyl ether, polycaprolactone, polyetylenglykoladipatdiol, glycerine, trimetylolpropanmonallyleter, dimetylolpropionsyrametylester, dimetylolpropionsyrabrombutylester, esters of monocarboxymethyl ethers of glycerine, or trimethylpropane. 6. Linjär blockpolymer enligt något av föregående patentkrav, varvid varje Z, vilka Z kan vara lika eller olika, är en hydroxyl-, amin-, karboxyl-, tiol-, cyano- eller nitrogrupp.A linear block polymer according to any one of the preceding claims, wherein each Z, which Z may be the same or different, is a hydroxyl, amine, carboxyl, thiol, cyano or nitro group. 7. Linjär blockpolymer enligt något av föregående patentkrav, varvid nämnda linjära blockpolymer har en molekylvikt av minst 5*10“ Dalton.A linear block polymer according to any one of the preceding claims, wherein said linear block polymer has a molecular weight of at least 5 * 10 7 Daltons. 8. Linjär blockpolymer enligt något av föregående patentkrav, varvid nämnda linjära blockpolymer innefattar en biologiskt aktiv substans, varvid nämnda biologiskt aktiva substans är kovalent bunden till Z.A linear block polymer according to any one of the preceding claims, wherein said linear block polymer comprises a biologically active substance, said biologically active substance being covalently bonded to Z. 9. Linjär blockpolymer enligt patentkrav 8, varvid nämnda biologiskt aktiva substans är biologiskt aktiva peptider, exempelvis tillväxtfaktorer eller glycylhistidyllysin, penicilliner exempelvis bensylpenicillin, fucidinsyra eller tetracykliner.A linear block polymer according to claim 8, wherein said biologically active substance is biologically active peptides, for example growth factors or glycylhistidyllysine, penicillins for example benzylpenicillin, fucidic acid or tetracyclines. 10. Förfarande för framställning av en linjär blockpolymer enligt något av patentkrav 1 till 9 , varvid nämnda förfarande innefattar kedjeförlängning, där omkring n mol av en diamin enligt formel (2) 10 15 20 25 u: u a u s ; u | c : | nu R1 HZN/ *NH2 (2) sammankopplas med omkring n mol av ett uretandiisocyanat enligt formel (3) O O /R2\ JL /R3\ /U\ /Rzx NCO NH O O NH NCO (3) , varvid Rj, R; och Ra är definierade som i formel (1) med förutsättningen att om R1 innefattar Rs-Z som kan störa framställningen så är R5-Z skyddad.A process for producing a linear block polymer according to any one of claims 1 to 9, wherein said process comprises chain elongation, wherein about n moles of a diamine of formula (2) u u u u u s; u | c: | now R1 HZN / * NH2 (2) is coupled with about n moles of a urethane diisocyanate of formula (3) O O / R2 \ JL / R3 \ / U \ / Rzx NCO NH O O NH NCO (3), wherein R 1, R; and Ra is defined as in formula (1) with the proviso that if R 1 comprises R 5 -Z which may interfere with the preparation then R 5 -Z is protected. 11. Förfarande för framställning enligt patentkrav 10 eller förfarande för framställning av en linjär blockpolymer enligt patentkrav 1, varvid nämnda förfarande innefattar fällning med alkohol, såsom etanol eller isopropanol, eller fällning med vatten.A process for producing according to claim 10 or a process for producing a linear block polymer according to claim 1, wherein said process comprises precipitating with alcohol, such as ethanol or isopropanol, or precipitating with water. 12. Förfarande för framställning enligt patentkrav 11, varvid nämnda förfarande innefattar kovalent bindning av en biologiskt aktiv substans till den linjära blockpolymeren, exempelvis via primära eller sekundära funktionella grupper för kovalent bindning.A method of manufacture according to claim 11, wherein said method comprises covalently bonding a biologically active substance to the linear block polymer, for example via primary or secondary functional groups for covalent bonding. 13. Förfarande för framställning enligt patentkrav 12, varvid nämnda kovalenta bindning innefattar bindning till funktionella grupper för kovalent bindning hos nämnda linjära blockpolymer.A method of manufacture according to claim 12, wherein said covalent bond comprises bonding to functional groups for covalent bonding of said linear block polymer. 14. Förfarande för fraktionerad fällning av en linjär blockpolymer enligt något av patentkrav 1 till 9, varvid förfarandet innefattar fällning och upplösning av nämnda linjära blockpolymer och därigenom förändring av nämnda linjära blockpolymers molekylviktsfördelning. 10 15 51 s 273 âïïi JUA process for fractional precipitation of a linear block polymer according to any one of claims 1 to 9, wherein the process comprises precipitating and dissolving said linear block polymer and thereby changing the molecular weight distribution of said linear block polymers. 10 15 51 s 273 âïïi JU 15. Användning av en linjär blockpolymer enligt något av patentkrav 1 till 9, som material vid farmaceutiska beredningar, vid mikroenkapsulering, i suspensioner, emulsioner eller porösa polymermaterial.Use of a linear block polymer according to any one of claims 1 to 9, as a material in pharmaceutical preparations, in microencapsulation, in suspensions, emulsions or porous polymeric materials. 16. Implantat för människor och djur, vilka implantat innefattar en linjär blockpolymer enligt något av patentkrav 1 till 9.Implants for humans and animals, which implants comprise a linear block polymer according to any one of claims 1 to 9. 17. Material för befrämjande av sårläkning hos människor och djur, eller material i implantat för människor och djur, till exempel som implantat för senor, ledband, blodkärl, diskar eller menisk, vid farmaceutiska beredningar, vid mikroenkapsulering, i suspensioner, i emulsioner eller porösa polymermaterial, vilket material innefattar en linjär blockpolymer enligt något av patentkrav 1 till 9.17. Materials for the promotion of wound healing in humans and animals, or materials in implants for humans and animals, for example as implants for tendons, ligaments, blood vessels, discs or menisci, in pharmaceutical preparations, in microencapsulation, in suspensions, in emulsions or porous polymeric material, which material comprises a linear block polymer according to any one of claims 1 to 9. 18. Farmaoeutiska beredningar, mikroenkapslar, suspensioner, emulsioner, vilka innefattar en linjär blockpolymer enligt något av patentkrav 1 till 9.Pharmaceutical preparations, microencapsules, suspensions, emulsions, which comprise a linear block polymer according to any one of claims 1 to 9. 19. Poröst polymermaterial, vilket polymermaterial innefattar en linjär blockpolymer enligt något av patentkrav 1 till 9. vunnen v nacuooA porous polymeric material, which polymeric material comprises a linear block polymer according to any one of claims 1 to 9.
SE0004924A 2000-12-29 2000-12-29 New linear block polymer for use in pharmaceutical compositions, microencapsulation, porous polymer materials and filling material, with preset molecular weight comprising internally linearly connected sequences SE518273C2 (en)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0004924A SE518273C2 (en) 2000-12-29 2000-12-29 New linear block polymer for use in pharmaceutical compositions, microencapsulation, porous polymer materials and filling material, with preset molecular weight comprising internally linearly connected sequences
ARP010106033A AR032052A1 (en) 2000-12-29 2001-12-26 LINEAR BLOCK POLYMER, PROCEDURE FOR PREPARATION, USE, IMPLANTS, FILLING MATERIAL, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND POROUS POLYMER MATERIAL THAT INCLUDE SUCH LINEAR BLOCK POLYMER
EP01273000A EP1353968B1 (en) 2000-12-29 2001-12-27 Linear block copolymer
JP2002555136A JP2004526003A (en) 2000-12-29 2001-12-27 Linear block polymer
CNA01822301XA CN1518567A (en) 2000-12-29 2001-12-27 Linear block polymer
DE60124590T DE60124590D1 (en) 2000-12-29 2001-12-27 Lineares blockcopolymer
US10/451,595 US20040106763A1 (en) 2000-12-29 2001-12-27 Linear block polymer
AT01273000T ATE345357T1 (en) 2000-12-29 2001-12-27 LINEAR BLOCK COPOLYMER
PCT/SE2001/002902 WO2002053617A1 (en) 2000-12-29 2001-12-27 Linear block polymer

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0004924A SE518273C2 (en) 2000-12-29 2000-12-29 New linear block polymer for use in pharmaceutical compositions, microencapsulation, porous polymer materials and filling material, with preset molecular weight comprising internally linearly connected sequences

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE0004924D0 SE0004924D0 (en) 2000-12-29
SE0004924L SE0004924L (en) 2002-06-30
SE518273C2 true SE518273C2 (en) 2002-09-17

Family

ID=20282499

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE0004924A SE518273C2 (en) 2000-12-29 2000-12-29 New linear block polymer for use in pharmaceutical compositions, microencapsulation, porous polymer materials and filling material, with preset molecular weight comprising internally linearly connected sequences

Country Status (1)

Country Link
SE (1) SE518273C2 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
SE0004924D0 (en) 2000-12-29
SE0004924L (en) 2002-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Shoaib et al. Relationship of hard segment concentration in polyurethane-urea elastomers with mechanical, thermal and drug release properties
Vieira et al. Electrospun biodegradable chitosan based-poly (urethane urea) scaffolds for soft tissue engineering
Bahadur et al. Biocompatible waterborne polyurethane-urea elastomer as intelligent anticancer drug release matrix: a sustained drug release study
Deng et al. Biodegradable functional poly (ester amide) s with pendant hydroxyl functional groups: Synthesis, characterization, fabrication and in vitro cellular response
CN104356338A (en) Self-repairing polyurethane coating and preparation method thereof
Wang et al. Winning the fight against biofilms: the first six-month study showing no biofilm formation on zwitterionic polyurethanes
Lee et al. Synthesis and Characterization of Polycaprolactone‐Based Polyurethanes for the Fabrication of Elastic Guided Bone Regeneration Membrane
Li et al. Feasible self-healing CL-20 based PBX: employing a novel polyurethane-urea containing disulfide bonds as polymer binder
Yang et al. Development of nonfouling polypeptides with uniform alternating charges by polycondensation of the covalently bonded dimer of glutamic acid and lysine
Ai et al. Study on the synthesis and properties of mussel mimetic poly (ethylene glycol) bioadhesive
Qin et al. Study on preparation and performance of PEG-based polyurethane foams modified by the chitosan with different molecular weight
Javaid et al. Synthesis and molecular characterization of chitosan/starch blends based polyurethanes
Vieira et al. Synthesis, electrospinning and in vitro test of a new biodegradable gelatin-based poly (ester urethane urea) for soft tissue engineering
Khan et al. Manipulation of polycarbonate urethane bulk properties via incorporated zwitterionic polynorbornene for tissue engineering applications
WO2019204712A1 (en) Zwitterionic polymers for biomedical applications
JPH10140002A (en) Biodegradable and compostable molding product
Wang et al. Synthesis and characterization of novel biodegradable and biocompatible poly (ester-urethane) thin films prepared by homogeneous solution polymerization
Balcioglu et al. Photocrosslinkable gelatin/collagen based bioinspired polyurethane-acrylate bone adhesives with biocompatibility and biodegradability
Kavanaugh et al. Human mesenchymal stem cell behavior on segmented polyurethanes prepared with biologically active chain extenders
SE518273C2 (en) New linear block polymer for use in pharmaceutical compositions, microencapsulation, porous polymer materials and filling material, with preset molecular weight comprising internally linearly connected sequences
CN105601550A (en) Stimulation sensitive multifunctional polyisocyanate with active groups
CN108530606B (en) PH-sensitive medical polyurethane urea material and preparation method thereof
EP1353968B1 (en) Linear block copolymer
CN103131006A (en) Grafted copolymer and preparation method thereof and layer-by-layer decorative materials
JP2000297134A (en) Polyurethane resin-forming composition for casting and sealing material using the same

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed