SE511863C2 - Implantat med väldefinierad yttopografi - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 __2 _ 511 863 ytskiktet utgöres av titanhaltigt material och att ytan är mikrogropad, varvid groparna har en diameter som ligger i intervallet 10-1000 nm, företrädesvis 10-300 nm. Det goda resultat som uppnåtts med en sådan yta kan förklaras av att groparean därmed når storleksordningen av celldiame- tern hos den omgivande vävnaden eller några få multipler av denna.

De mekaniska, metallurgiska, kemiska eller andra metoder som kan användas för att producera en sådan yta bör vara av det slaget att groparean ligger i nämnda intervall och att groparna bildar ett tätt nätverk, i storleksordningen 5-500 nm.

Ytan framställs företrädesvis genom skärande bearbetning, men i patentet anges också att andra produktionsmetoder såsom sintring eller metallförångning i inert gas kan kom- ma ifråga.

I W0 95/09583 beskrivs en implantatyta som uppvisar ytpo- rer framställda exempelvis genom laserbearbetning av im- plantatmaterialet. Porerna har i detta fall en medeldiame- ter som uppgår till mellan 100 och 200 pm och porerna är omgivna av förhöjningar som sträcker sig upp över den om- givande implantatytan och bildar en rand som helt eller delvis omger poren.

Ytporerna framställs lämpligen genom termisk etsning eller ultraljudsbearbetning. För den förstnämnda metoden används laser, företrädesvis av typen koldioxid, YAG- eller Exci- merlaser. Genom val av apparatinställning kan önskad geo- metri och mönster erhållas och genom lämplig inställning av tillförd effekt kan förhöjningarna runt porranden ska- pas genom kraterbildning vid framställning av poren, i de fall då materialet är tillräckligt duktilt. Vilka material som är tillräckligt duktila och hur porbildningen skall utföras för att skapa den nämnda kraterbildningen och där- med de önskade förhöjningarna kan enligt patentet bestäm- 10 15 20 25 30 35 _ 3 _ 511 863 mas genom empiriska försök. Det finns dock en begränsning för hur små sådana porer hittills har kunnat göras.

I ett exempel som visas i beskrivningen har ytporerna en medeldiameter på ca 150 pm och ett djup i samma storleks- ordning. Runt porernas öppning bildas genom laserbearbet- ning åsformade förhöjningar med en maximal höjd över den omgivande materialytan på ca 5 pm. Medelavståndet mellan ytporerna är ca 120 pm.

Det är även förut känt att ytbehandla implantat genom blästring, plasmasprutning, etsning etc. Exempel på ytbe- handling medelst blästring finns beskrivna i W0 92/05745 och WO 95/13102. Blästring av implantatytan med ett bläs- tringsmedel där partiklarna har lämplig storlek kan ge en önskad ytråhet. Genom att använda blästringspartiklar av samma material som i implantatytan reduceras ytkontamine- ring med främmande material. Ett implantat av titan eller titanlegering blästras lämpligen med partiklar av en oxid av titan. Sådana partiklar kan dock fortfarande förorena ytan genom att de bär med sig föroreningar från blästerut- rustningen etc.

Exempel på ett plasmasprutförfarande, företrädesvis va- kuumplasmasprutning, finns i EP 0 222 853. Plasmasprutade implantatytor kännetecknas av en jämförelsevis grov struk- tur och en tvättsvampsliknande ytstruktur som är svår att kvantifiera/definiera.

I EP 0 388 576 visas en implantatyta som framställts genom en kombination av blästring och etsning för att skapa en mikrostruktur med porstorlekar på 2 pm och därunder vilken är överlagrad en makrostruktur med porstorlekar på 10 pm och däröver. Enligt patentet uppvisar en sådan implantaty- ta förbättrad retention vid djurförsök.

Gemensamt för de ytor som beskrivits ovan är att topogra- fin hos ytorna är oregelbunden och att de karakteristiska 10 15 20 25 30 35 511 865 parametrar som används för att beskriva yttopografin ifrå- ga utgår från ytans jämnhet. Vanligtvis används någon form av medel- eller maxvärde för att beskriva ytjämnhet. Exem- pel på sådana ytjämnhetsvärden är medelytavvikelse, tio- punktshöjd och max ytavvikelse. Ett annat exempel på yt- jämnhetsangivelse är den funktion som beskriver fördel- ningen av höjdavvikelser från en given ytnivå, samt funk- tionens medelvärde och asymmetri kring medelvärdet.

Kännetecknande för de tillverkningsmetoder som används, dvs blästring, etsning och plasmasprutning, är att de re- sulterar i ytor med en oregelbunden topografi som inte kan beskrivas entydigt på mikrometer- och submikrometernivå.

Framställningen av sådana ytor kan därför sägas vara kon- trollerad endast i termer av ytjämnhet. Således är oregel- bundna ytor inte entydigt definierade med avseende på to- pografin.

För att en yttopografi skall kunna beskrivas entydigt och i detalj krävs att den har regelbundenhet. Med regelbun- denhet menas att de topografiska och kemiska egenskaper som givits ytan uppträder som enheter ordnade i ett välde- finierat förhållande på ytan. Förhållandet mellan enheter- na skall kunna definieras entydigt.

En förutsättning för ett kliniskt väl fungerande implantat är att det är väl förankrat i den omgivande vävnaden. Det förlopp som leder fram till förankring bestäms av växel- verkan mellan implantatytan och den omgivande vävnaden un- der inläkningsfasen. Det är känt att de mekanismer som styr denna växelverkan äger rum på såväl molekylär- som protein-, cell- och vävnads/systemnivå. För att systema- tiskt kunna studera sådana mekanismer är det därför nöd- vändigt att implantatytan ges väldefinierade fysikaliska och kemiska egenskaper i välordnade strukturer på mikrome- ter- och submikrometernivå. Sådana egenskaper kan med mo- dern teknik tillföras ytan i välordnade strukturer med stor noggrannhet. 10 15 20 25 30 35 511 863 Av ovanstående diskussion följer att växelverkan mellan benvävnad och ett implantat med en oregelbunden struktur är ospecifik med avseende på yttopografi och/eller ytkemi.

Ett inläkningsförlopp som är specifikt med avseende på yt- struktur är endast möjligt om yttopografin och/eller ytke- min är regelbunden.

De mekaniska tillverkningsmetoderna såsom skärande bear- betning och blästring av ytan är normalt mindre välkon- trollerade än de kemiska, elektrokemiska eller laserbase- rade metoderna. De mest kontrollerbara metoderna är de li- tografiska (elektron- och fotolitografiska) eller derivat av dessa metoder, exempelvis s.k. "stamping", med vilka man mer i detalj kan kontrollera mönsterstorlek, mönster- djup mm. Dessa metoder utnyttjar oftast någon typ av et- steknik (torrkemisk, elektrokemisk eller våtkemisk) för att ta fram den önskade strukturen eller "stämplar" som tagits fram med litografisk teknik. De laserbaserade meto- derna är naturligtvis intressanta då man önskar en mer de- taljerad kontroll av framställningen, men de har för när- varande en lägre variationsrikedom än de litografiska me- toderna, framför allt när det gäller små strukturer, min- dre än 10-100 pm. Fördelen med de båda sistnämnda metoder- na är bl.a. att framtagningen av de önskade strukturerna kan ske i ett enda steg.

Men även för de laserbaserade tillverkningsmetoderna gäl- ler att det hittills har saknats en tillräckligt väldefi- nierad strukturbestämning hos de framställda ytorna även om de i sig ger en mer väldefinierad struktur än exempel- vis blästring eller plasma-coating av ytan. I den laserbe- arbetningsmetod som beskrivs i WO 95/09583 framgår av det exempel som visas där hur en laserstråle vid en speciell apparatinställning förflyttades fram och tillbaka över en testyta. Här talas om ytporer med en medeldiameter på ca 150 pm och ett medelavstånd mellan ytporerna på ca 120 pm, vilket inte är någon tillräckligt entydig beskrivning av 10 15 20 25 30 35 _ 5._ 511 863 ytstrukturen. Dimensionerna är också relativt stora.

Förutom att bristen på en entydig strukturbeskrivning omöjliggör en detaljerad kontroll av framställningsmetoden så resulterar denna brist också i att de mekanismer som styr växelverkan mellan implantat och den omgivande vävna- den aldrig kan beskrivas fullständigt. Ytornas ospecifika karaktär har som konsekvens att klinisk behandling med im- plantat som framställts med någon av de ovan nämnda meto- derna alltid resulterar i ett inläkningsförlopp som är ospecifikt med avseende på ytans struktur, eftersom de me- kanismer som styr växelverkan mellan implantatytan och den omgivande vävnaden aldrig kan förutsägas. Därför blir en klinisk behandling med sådana implantatytor heller aldrig så förutsägbar som vore önskvärt.

Vidare är en väldefinierad och regelbunden ytstruktur en nödvändig förutsättning för att man på ett systematiskt och välkontrollerat sätt också skall kunna studera ytors växelverkan med den omgivande vävnaden och utvärdera vilka ytor som är optimala.

Det är således av fundamental betydelse för utvecklingen inom implantatområdet att ytor framställs med väldefinie- rade strukturer.

Det är förut känt att i liknande sammanhang framställa sk mikrofabricerade implantatytor där yttopografin bildar ett mer eller mindre regelbundet mönster och där topografin hos ytan kan sägas ha en i viss mån väldefinierad karak- tär. Ett exempel på en sådan yta visas i US 4,865,603 var- vid "the micro-texture is created by sequentially forming two sets of recesses in the outer surface of the prosthe- sis". Figurerna 6, 7 och 8 visar exempel på hur en sådan struktur kan framställas. Det står också i patentet att ett ändamål är att åstadkomma "readily controlled proces- ses" för en sådan ytstruktur. Det talas som exempel om "configured casting, machine tooling, knurling tool", men 10 15 25 30 35 511 863 även metoder som "electro-chemical milling, laser metal removal techniques and the like" omnämns.

Ett resultat som åstadkommits med metoden visas i paten- tets figur 16 och det framgår där att den producerade ytan har en komplex topografi "resembling ploughed ground". Även om ytan kan sägas vara mikrofabricerad är detta inte någon väldefinierad, väl kontrollerbar och reproducerbar yta enligt vår definition på en sådan yta. Mikrostrukturen kan inte heller varieras på ett systematiskt, kontroller- bart sätt, exempelvis med avseende på djup/bredd och av- stånd mellan olika mikrostrukturelement.

Det är även i samband med olika typer av mjukvävnadsim- plantat, såsom katetrar etc., känt att framställa geome- triska mönster på implantatytan eller förse ytan med ett tunt skikt som uppvisar en mer eller mindre jämn "mikrofa- bricerad" ytstruktur. I exempelvis EP 0 359 575 görs ett försök att definiera en sådan ytstruktur med hjälp av pa- rametrar såsom "mean bridging distance" och "mean bre- adth". Önskat mönster framställs genom CAD program på en master-kopia och reproduceras på fotoresistiv väg. Av den SEM-bild som visas i figur l framgår emellertid att inte heller denna metod ger någon väldefinierad och reproducer- bar mikrostruktur enligt vår definition.

Slutligen hänvisas också till WO 92/22336 som beskriver en metod för framställning av en mikrostruktur hos ett biore- sorberbart material medelst en excimerlaser som opererar med en bestämd våglängd anpassad till det resorberbara ma- terialet. Denna metod är dock inte utan vidare tillämpbar på ett metalliskt implantat avsett att installeras i ben- vävnad, exempelvis ett tandimplantat, I publikationen Lewis News, March 1996, beskrivs hur tek- niken med mikrofabricering kan tillämpas på ett skruvfor- mat tandimplantat (fixtur) - för övrigt en spinoff effekt av det amerikanska Cassiniprojektet. 10 15 20 30 35 511 863 Av de exempel som visas i publikationen framgår att "dee- ply ridged texture" har kunnat framställas. Det framgår dock inte av denna publikation huruvida den struktur som man har fått fram är reproducerbar eller ej. De enskilda delarna i strukturen, ytoregelbundenheterna, tycks vara slumpmässiga och återkommer ej med någon synbar periodici- tet. En sådan "microtexture" uppfyller därför inte heller de krav vi ställer på en väldefinierad och reproducerbar yta som kan ge klinisk signifikans.

Med en väldefinierad yta menas nämligen i detta sammanhang att ytan entydigt kan beskrivas, även i detalj. För det fall att ytan kännetecknas av porer eller gropar skall varje individuell grop eller por vara bestämd till sin storlek och position. Om det finns variationer i exempel- vis pordjup, poravstånd etc. så skall dessa variationer kunna preciceras matematiskt.

De enskilda delarna i mikrostrukturen kan utgöras av ore- gelbundenheter i ytan såsom fördjupningar (gropar, porer), upphöjningar, longitudinella, transversella, diagonala el- ler korsande fåror, skruvgängor, spiralfåror och andra hå- ligheter. Även mer komplicerade former kan komma ifråga, exempelvis rektangulära eller stjärnformiga upphöjningar eller fördjupningar. Gemensamt för dessa oregelbundenheter är att de skall ha en diskret, reproducerbar form, de skall ingå i ett mönster och återkomma med en viss perio- dicitet. Detta kan uttryckas som så att ytan lokalt skall se exakt likadan ut om den betraktas från ekvivalenta punkter. Exempelvis skall mittzonen hos en gänga se lika- dan ut, eller variera på ett förutbestämt sätt, om man följer gängan runt skruven. Detta innebär sammanfattnings- vis att mikrostrukturen skall vara så välkontrollerad och välprogrammerad att man kan upprätta en topografisk och/eller kemisk karta över ett enskilt implantat och att denna karta upprepas från implantat till implantat med en viss angiven precision. 10 15 20 25 30 35 511 865 Ändamålet med denna uppfinning är att åstadkomma en sådan kontrollerad ytstruktur som beskrivits ovan hos ett im- plantat avsett för installation i benvävnad. Ytstrukturen skall vara så väldefinierad och så utformad att den möj- liggör en förutsägbar klinisk behandling med implantatet, under förutsättning att andra saker vid implantatinstalla- tionen, såsom kirurgi etc., utförs på samma kontrollerade sätt.

Enligt uppfinningen åstadkommes detta genom att ytstruktu- ren utgöres av ett arrangemang av diskreta punkter eller element vilka är så lokaliserade att ytans struktur ser exakt likadan ut oavsett från vilken punkt eller enhet den betraktas (periodisk struktur) eller att punkternas loka- lisering eller elementens form och/eller storlek varierar på ett förutbestämt sätt över ytan (aperiodisk struktur).

I sin enklaste form är en sådan struktur helt periodisk.

Den liknar strukturen hos en kristall där enhetscellen hos kristallen återkommer med en viss periodicitet. Hos en kristall utgöres enheterna av enskilda eller grupper av atomer eller molekyler. Hos en implantatyta kan sådana en- heter utgöras av den form av oregelbundenheter i ytan som beskrivits ovan, eller materialöar, öar av proteiner, bio- molekyler etc. Oavsett enheternas fysikaliska och kemiska natur så är den underliggande, periodiskt upprepade struk- turen emellertid alltid densamma.

Vid en aperiodisk ytstruktur kan strukturelementens form och storlek varieras på olika delar av implantatet, exem- pelvis från gänga till gänga på ett skruvformat implantat.

Karakteristiska enheter hos ytan kan exempelvis vara de oregelbundenheter i ytan eller de materialöar som exempli- fierats ovan. Nämnda arrangemang av enheter kan utgöras av "öar" eller diskreta områden vilka i sig kan bilda ett mönster eller konfiguration som är överlagrad den under- 10 15 20 25 30 35 _ 10 _ 511 865 liggande strukturen.

Från en annan aspekt kan uppfinningen definieras medelst vektorgeometri. Den underliggande, tvådimensionella struk- tur som bygger upp ytans struktur består av alla punkter vilka positionsbestäms av vektorer R där R = Ûlal + nzaz där al och az är två för strukturen karakteristiska vekto- rer i samma plan och nl och n2 är heltal som kan vara ne- gativa, positiva eller noll.

Sålunda nås punkten R = nlal + n2a2 med en förflyttning nl steg med längden al i riktning al och n2 steg i riktning a2_ När n är ett negativt heltal betyder n steg i riktning al eller az n steg i motsatt riktning. Den punkt som nås beror inte på i vilken ordning stegen nl + n2 tas.

Uppfinningen avser också ett sätt att framställa en sådan implantatytayta, företrädesvis medelst ett fotolitogra- fiskt förfarande.

I det följande skall uppfinningen närmare beskrivas under hänvisning till bifogade ritningar där fig 1 visar ett skruvformat implantat vars yta skall för- ses med en mikrostruktur enligt uppfinningen, fig 2 visar principen för påförande av en resist på im- plantatet, fig 3 visar hur resist "skruvas av" medelst en blåsmetod, fig 4 visar principen för exponering, och 10 15 20 25 30 35 511 863 fig 5-27 visar ett antal SEM-bilder med mikromönster fram- ställda enligt uppfinningen.

Oavsett vilken typ av enheter (gropar, upphöjningar, ma- terialöar e. dyl.) som bygger upp ytstrukturen så skall dessa enheter repeteras, dvs återkomma med en viss förut- bestämd periodicitet. För det fall att ett visst område av en implantatyta påföres en konfiguration (mönster) enligt figuren l så skall samma konfiguration påföras nästa im- plantat i samma område. Eller, i varje fall skall den för- ändring som görs i uppbyggnaden av strukturen mellan två implantatytor vara välbestämd och beskrivbar. Detta är en förutsättning för att de mekanismer som styr växelverkan mellan implantat och den omgivande vävnaden skall kunna studeras systematiskt.

För att kunna fastställa en korrelation mellan ytstruktur och vävnadssvar är det viktigt att kunna göra kontrollera- de ytmodifieringar på titanimplantat och studera dessa i djurförsök.

Försök har visat att det under vissa omständigheter är möjligt att framställa väldefinierade periodiska ytstruk- turer på en implantatyta. De metoder som därvid bedömts vara möjliga baseras framför allt på tre olika principer, nämligen mekanisk framställning av ett mönster, selektiv kemisk etsning och direkt mönstring med laserljus. Dessut- om finns det kombinationer mellan dessa. Flera av metoder- na är i sig väl etablerade tekniker inom exempelvis mikro- elektronikindustrin.

Hittills har två metoder använts för att modifiera yt- strukturen hos titanprover, nämligen fotolitografi (kemisk etsning) och laserablation. De inledande försöken gjordes på cylindriska prover. Med fotolitografisk teknik produce- rades strukturer som låg i storleksintervallet 8-12 pm i diameter. Vid en efterföljande etsning i 1% HF producera- 10 15 20 25 30 35 _ 12 _ 511 865 des gropar vars djup låg på 1-3 pm. För att kunna utföra samma struktur på titanskruvar (fixturer) har en serie försök gjorts för att få ett jämntjockt resistskikt. Genom att efter applicerandet av resisten spinna skruven med rätt hastighet kan detta uppnås. På detta sätt har struk- turer i storleksintervallet 8-12 pm i diameter fram- ställts. Även laserablation har provats på både cylindrar och skru- var. Resultatet av dessa inledande försök visar att laser- ablation kan användas för att direkt producera ett mönster på cylindern eller skruven. De storlekar som därvid upp- nåddes hos de producerade strukturerna under en dags tes- tande låg inom två olika storleksintervall, nämligen strukturer med en diameter på 100 pm och ett djup på 1-10 pm, respektive strukturer med en diameter på 20 pm och ett djup på 20-100 pm. Genom en ytterligare fininställning av den bearbetande laserstrålen bedöms strukturer med en dia- meter inom storleksintervallet 10-20 pm och ett djup på 1- 5pm kunna uppnås.

Figur 1 visar den geometriska utformningen av ett skruv- format titanimplantat 1 av det slag som företrädesvis an- vändes för permanent förankring av tänder och tandbroar.

Implantatet har en i huvudsak cylinderformad kropp med en yttre gänga 2. Dess apikala del 3 är utformad med skär 4 och urtagningar 5 för att göra skruven mer eller mindre självgängande vid installation i benvävnaden. Den motsatta änden hos skruven är försedd med en fläns 6 och ett huvud 7 i form av en verktygsfattning, exempelvis en sexkant. En typisk diameter på skruven är 3,75 mm och längden kan ex- empelvis vara 7 mm, 10 mm osv. Implantat av det här slaget är förut kända och kommer därför ej att beskrivas närmare här.

När implantatet fästes i exempelvis käkbenet är det vik- tigt att det växer fast och att det sker så snabbt som möjligt. Titan har visat sig vara ett material som funge- 10 15 20 25 30 35 '”“ 511 ses rar väl i det avseendet. För att få implantatet att snab- bare växa fast i benvävnaden och sedan sitta kvar bättre ges den gängade ytan en kontrollerad struktur genom mikro- mönstring medelst fotolitografi och en efterföljande våt- etsning i fluorvätesyra.

I Ann Wennerberg, PhD thesis, Dept. of Biomaterials/Handi- cap Research, GU, April 1996, "On Surface Roughness and Implant Incorporation" har det visats att integrationshas- tigheten med benet påverkas av implantatets ytråhet. För att kunna definiera ytråheten läggs en tänkt plan yta på den verkliga så att halva arean är ovanför och halva under den tänkta ytan. Ur detta beräknas medelvärdet av avstån- detn från den verkliga till den tänkta ytan. Detta medel- värde benämns Sa och är närmare beskrivet i nämnda avhand- ling. De omodifierade fabrikstillverkade skruvimplantaten som användes vid försöken nedan har ett Sa-värde på unge- fär 0,5 pm.

De olika stegen för utförande av av mikrostruktureringen var: Rengöring - applicering av fotoresist - mjukbakning - exponering - framkallning - hårdbakning - etsning och av- lägsnande av kvarvarande resist. Appliceringen av fotore- sisten kan ske genom någon i och för sig känd metod, såsom spinning, blåsning, sprutmålning eller elektroplätering.

Fotolitografi är en vanlig metod för att ge plana ytor en kontrollerad struktur i storleksordningen från någon pm till några cm. Processen sker i ett antal steg: 1) En fotoresist (ljuskänslig polymer) appliceras jämnt över ytan på substratet. Den bakas (värms) sedan lätt för att avlägsna rester av lösningsmedel och för att lägga re- sisten till rätta. 2) Ytan, med resist, belyses med uv-ljus. En s.k. mask med det mönster som önskas skuggar provet och på så vis över- 10 15 20 25 30 35 _ 14 _ 511 865 förs mönstret från masken till provytan. 3) Mönstret i resisten framkallas med en framkallningsvät- ska som avlägsnar resisten i de belysta regionerna för po- sitiv resist och vice versa för negativ resist. 4) En bakning görs för att fixera resisten och göra den tålig mot ljus samt kemisk och mekanisk påverkan. 5) Substratet kan nu modifieras på de ytor där resisten har avlägsnats. Det kan t.ex. gälla etsning eller belägg- ning med nytt material på ytan.

För att kunna använda metoden på komplicerade geometrier såsom skruvar måste den modifieras för att få en jämn re- sistbeläggning med god vidhäftning på skruven. Exempelvis medför det faktum att skruven är cylindrisk att den måste exponeras en bit i taget med rotation däremellan, eller att mönstret med avancerad optik får projiceras runt om samtidigt.

I det följande beskrivs steg för steg en metod för resist- beläggning och den utrustning som använts. 1. Förbehandling (tvättninql Implantatskruvar av varierande längd, 10 mm till 18 mm, men med samma diameter, 3,75 mm, användes. Skruvarna tvät- tades med aceton, isopropanol, metanol och vatten eller med aceton, metanol och etanol för att sedan blåsas torra med kvävgas. Tvättningen utfördes i ultraljudsbad i 2 till 3 min med respektive vätska. Vissa av implantatskruvarna, som låg i obrutna förpackningar, tvättades inte alls. Ef- ter att ett Sa (medeldjup) på 1,5 pm uppnåtts med separata gropar och en hygglig täckning startades försöken med de för ändamålet specialgjorda skruvarna. Implantatytans ren- het påverkar framför allt fotoresistens vidhäftning. Re- sisten lossnar under våtetsningen om den initiala renheten 10 15 20 25 30 35 _ 15 _ 511 863 ej är tillfredsställande. 2. Påförande av resist En positiv fotoresist vid namn S1813 från Shipley använ- des. Vid spädning utnyttjades ett speciellt förtunningsme- del, för att få ett så jämntjockt resistlager som möjligt tes- "p-thinner", också från Shipley. Tre olika metoder tades, nämligen spinning, sprutmålning och kväveblås.

Dessutom undersöktes vissa kombinationer av dessa metoder. a) Spinning: Skruvarna doppades i resist varefter de rote- (3.000-10.000 varv/min) för att sprida ut resisten till ett tunt och jämnt lager. Här ut- rades i hög hastighet nyttjades en konventionell spinner med en maximal spinn- hastighet på ca. 10.500 varv/min. I figur 2 visas den hål- lare 8 med en liten centrerad tapp 9 som implantatskruvar- na skruvades fast på medelst sin innergänga. Resisten an- vändes outspädd samt i förhållande (resistzp-thinner) 2:1, 1:1, 1:2 och 1:5. (eo- l.O0O varv/min) roterande skruvar med en liten hobbyfärg- b) Sprutmålningz Denna metod utfördes på långsamt spruta. Som drivgas användes kvävgas och och resisten var spädd till 1:2 respektive 1:5. För rotationen användes samma utrustning som vid spinmetoden men med en 10 cm lång förlängningsarm på skruvhållaren. c) Kväveblåsning: Skruvarna doppades i resist spädd till 1:2, 1:1, kvävgas, via en ledning 10, 2:1 eller outspädd. De blåstes sedan på med medan de sakta roterade (60- 300 varv/min). Resisten "skruvades" då ned i gängorna och överskottet lämnade skruven vid änden, se figur 3. 3. Mjukbakning Efter att resisten påförts bakas skruvarna i en ugn vid ungefär 90°C under cirka 30 min. Under bakningen satt 10 15 20 25 30 35 511 863 skruvarna monterade via innergängan i en ställning med skallen ned och spetsen upp. 4. Exponering När skruvarna var bakade så exponerades de med ljus från 300-440 nm, mönstret träffade resisten. För detta ändamål användes en en kvicksilverlampa ll, som med det önskade projektionsskrivare (Canon). En mask 12 med det önskade mönstret placeras ovanpå ett linssystem 13 med bländare 14 som avbildar mönstret från masken ned på provet. Tre olika masker användes vid försöket. Alla hade ett rutmönster 14 med små kvadrater med ett centeravstånd på 20 um, som ett fisknät med mycket små hål, se figur 4. Storleken på kva- draterna var det som varierades. De hade en sida på 2, 5 respektive 10 pm. För att få ett så stort skärpedjup som möjligt på det projicerade mönstret användes minimal blän- daröppning, i det här fallet 5,6. Skärpan ställdes sedan in mitt emellan toppen och botten av gängan. Eftersom skruvarna skulle mönstras runt om sattes en spalt 15 nära skruven. Spaltens bredd var i detta fall en sjättedel av skruvens omkrets, varför sex exponeringar med efterföljan- de rotation fick utföras på varje skruv. 5. Framkallning Efter exponering framkallades skruvarna i en speciell framkallningsvätska som avlägsnar resisten där den blivit be1yst.Två olika framkallningsvätskor användes: Microposit developer och Microposit MF322, båda tillverkade av Shi- pley. till förhållandet 1:1. Framkallningen tog då ca 1 min. Den Den förstnämnda späddes med en del milliQ-vatten andra framkallningsvätskan användes outspädd med en fram- kallningstid på runt 20 s. Efter framkallningen sköljdes skruvarna minst en halv min under rinnande milliQ-vatten, varefter de blåstes torra och var redo för hårdbakningen. 6. Hårdbakning 10 15 20 25 30 35 _ 17 _ 511 865 Implantatskruvarna bakades i ugn vid en temperatur på l20°C under 30-60 min, varefter de inte påverkades så lätt av ljus, kemikalier eller mekanisk påfrestning. Skruvarna placerades på samma sätt som under mjukbakningen. 7. Etsning Efter hårdbakningen så etsades skruvarna i ett bad av HF (3%) sköljdes skruvarna under rinnande milliQ-vatten under nå- under någon till några minuter. Efter etsningen gon minut. 8. Avläqsnande av resist Den efter etsning kvarvarande resisten spolades av med aceton tills ingen synlig resist återstod. 9. Utvärdering Utvärdering av de mikromönstrade implantatytorna utfördes med hjälp av svepelektronmikroskop (SEM), se figurerna 5- 27.

I figur 5 visas ett exempel på hur sektionen med dropp- bildning av resist, som pålagts med spinning, kunde se ut när skruven var färdigprocessad. I detta fall användes ett resist/lösningsmedelförhållande på 2:1, en spinnhastighet på 10000 varv/min, en exponeringstid l0*l0pm på 50 s, en framkallningstid på 60 s och en etsningstid på 180 s i 3% HF.

I figurerna 6-ll var resist/lösningsmedelsförhållandet 2:1, spinnhastigheten 10000 varv/min, exponeringstiden 90 s, framkallningstiden i MF 322 18 s och etsningstiden i 3% HF 150 s. Figur 6 visar de första gängorna på en skruv mo- difierad enligt spinnmetoden. Figur 7 visar två gängor. 10 15 20 25 30 35 _18... 511 865 Det mörka området i mitten är gängbotten. Typiskt för mo- difieringsmetoden är den oetsade randen vid toppen av gängan, ofta överetsat vid gängans botten och en del slumpmässigt överetsade fläckar. Figur 8 visar en mönstrad apexflank med överetsade områden och ett oetsat band vid gängtoppen. Figur 9 visar en typisk gängflank efter spinn- metoden. Figur 10 visar ett exempel på en gänga från en skruv modifierad med spinnmetoden. På flankerna blir gro- parna generellt större ju närmare gängbotten de kommer.

Ofta är det oetsat vid toppen av gängan och överetsat vid och på botten. Ibland blir även toppen och/eller botten mönstrad som syns längst till vänster i bilden (botten).

Figur ll visar att gränsen mellan två exponeringar orsakar större oetsade områden.

I figurerna 12-25 visas bilder från tre skruvar som modi- fierats enligt blåsmetoden. För den första skruven var esist/lösningsmedelförhållandet 2:1, spinnhastigheten 120 varv/min, exponeringstiden 90 s, MF322 var 15 s och etsningstiden i 3% HF 150 s. Figur 12 framkallningstiden i visar de första gängorna på skruven, varvid den första gängans huvudflank (det ljusa bandet längst till höger) är oetsat medan övriga huvudflanker har mönster. Apexflanker- na är till stora delar överetsade. De oetsade områdena överst på bilden är orsakade av gränsen mellan två expone- ringar. Figur 13 visar de två första gängorna hos skruven.

Första gängans huvudflank är helt omönstrad vilket nästan alltid var fallet efter blåsmetoden. På den andra gängan syns hur stor skillnaden mellan apex- och huvudflank kan vara när den är som störst. Denna skillnad var dessutom oftast störst när skruvhuvudet och avklingade något mot apex (se figur 14 som är 3:e och 4:e gängan av samma skruv). Figur 14 visar skillnaden i mönster mellan apex- och huvudflank på två gängor. Här kan också ses att denna skillnad ökar närmare skruvens huvud (skruvens huvud lig- ger till höger om bilden).I figur 15 ses en bit av en gänga som visar hur olika mönstret kan vara mellan flan- kerna på en skruv som modifierats enligt blåsmetoden när 10 15 20 25 30 35 _ 19 _ 511 865 skillnade var som störst. Överst på bilden visas en expo- neringsskarv. Figur 16 är en närbild på apexflanken där groparna växt samman. Gängtoppen är till höger och gäng- botten till vänster.

För den andra skruven var resist/lösningsmedelsförhållan- det 2:1, spinnhastigheten 120 varv/min, exponeringstiden 90 s, framkallningstiden i MF322 15 s och etsningstiden i 3% HF 150 s. Figur 17 visar en skillnad i mönstret mellan skruvens flanker och ofta oetsade ränder längs gängorna.

Figur 18 visar ett mönster på gängan. Figur 19 visar mön- ster på två gängor. Figur 20 visar två gängor vid expone- ringsskarven. det oetsade området är ca 200 pm brett.

Parametrarna för den tredje skruven var följande: Re- sist/lösningsmedelsförhållandet 2:1, spinnhastigheten 120 varv/min, exponeringstiden 100 s, framkallningstiden i MF322 20 s och etsningstiden i 3% HF 150 s. Figur 21 visar ett exempel på en gänga, där toppen på gängan är den mörka delen i mitten av bilden, flankerna det ljusa på båda si- dor om toppen. Gängans botten är mörk och finns längst ut till höger respektive vänster på bilden. Figur 22 visar apexflanken (gängans topp till höger och botten till vän- ster). Figur 23 visar mönstring på huvudflanken. Figur 24 visar två gängor. Det mörka partiet i bildens mitt är en gängbotten. Bilden visar b1.a. området mella två expone- ringar. Figur 25 visar två gängor där det det mörka parti- et i mitten är gängbotten. Skillnaden i mönster mellan apex- och huvudflank är förhållandevis liten. Framför allt var det apexflankens mönster som varierade mellan de olika skruvarna. Den blev ofta mer eller mindre överetsad när huvudflanken hade bra mönster.

I figurerna 26 och 27 visas närbilder av mönstret på en gängflank. I det första fallet har en l0ym mask använts vid exponeringen vilket lett till att groparna växt ihop.

I det andra fallet, som visas i figur 27, har en 5 pm mask använts vid exponeringen och etstiden var 2 min. Sa-värdet _ 20 _ 511 863 är ungefär 1,2 pm.

Försöken ovan visar att det är viktigt att få resisten jämnt pålagd. Av de olika metoder för resistbeläggning som 5 beskrivits ovan torde spinnmetoden vara den som är mest reproducerbar. Andra tänkbara metoder för resistbeläggning kan vara elektroplätering, spray-coating med datorstyrt skrivarhuvud eller att spinna på multilager av mycket tun- na resistbeläggningar. 10 För att minimera de oetsade korridorerna som uppkom mellan de exponerade sektionerna kan ljusavskärmningen och ste- glängden vid skruvens rotation ändras. Systemet bör utfor- mas så att de oetsade korridorena blir minimala och inte l5 hamnar diametralt mot varandra på skruven.

Vad gäller mönstret i form av groparnas djup och storlek kan konstateras att vid användande av en mask med 5 pm stora kvadrater under exponeringen och våtetsning med 3%ig 29 HF i 2,5 min erhölls ett Sa på 1,5 pm. De etsade groparna blev nästan cirkulära med en diameter på ca 6 pm. Det in- nebär att de täcker en area av 200 pmz, vilket är, om en- hetscellen har en sida på ca 20 pm och därmed en area på 400 pmz, halva den totala arean. För ett Sa på 1,5 pm mås- 25 te groparna alltså ha ett medeldjup på 3 pm. Djupet är an- tagligen något större eftersom Sa-värdet är mätt på gäng- ans flanker. Enhetscellen blir därmed utdragen pga att mönstret där projiceras med låg infallsvinkel. 30 De bästa resultaten med respektive metod ovan uppnåddes med följande parametrar: _ Resistbeläggnings- Spinning Blåsmetoden Sprutmålning metod 2 1 1 2 35 Spädning (rcs.:lösn.) 2:1 i I Spinnhasfighct f 10 0.12_ 0.18 (kr-pm) (5 under Is mnan) Blås/sprut-avstånd - 3 mm 7 Cm Exponenng(5*5pnU 905 l0Os 60(10*H)pnÛ Etsning (s) 1 150 150 - 10 15 20 25 30 35 _ 21 _ 511 865 Under senare försök har en vidhäftande film, Microposit Primer provats, vilken generellt förbättrar rsistens vid- häftning till implantatytan. denna primer är baserad på HMDS((CH3)3SiNHSi(CH3)3, hexametyldisilizan), vilken är en molekyl med en hydrofob och en hydrofil ände. Den hydrofi- la änden (aminogruppen) fastnar på implantatets yta (tit- anoxid) och släpper ut den hydrofoba änden (metylgrupper- na) från ytan och därmed skapas en hydrofob film på ytan.

Detta medför en starkare vidhäftning av resisten till im- plantatet. Implantatet doppas i primern i minst 10 s (helst 1 min) och spinnes sedan snabbt (3000-5000 rpm) un- der 20-30 s. Därefter doppas det primerbelagda implantatet snabbt i resisten.

Som alternativ till vertikal spinning som beskrivits ovan har försök även gjorts med horisontell spinning, där im- plantatskruven får rotera kring sin längdaxel i horison- tell riktning. Spinnhastigheten bör ligga i intervallet 3500-5000 varv/min utan primer och 7000-8500 varv/min med primer. Utan primer fastnar resisten mest på botten av gängan om spinnhastigheten är lägre än 3500, vilket medför ett underetsat område nära vid och på botten av gängan.

Spinnhastigheter på över 5000 varv/min orsakar ofta ett ojämnt och dåligt resistlager. med primer höjs dessa grän- ser till 7000 resp. 8500 varv/min. Om skruven spinns med en betydligt lägre hasighet i början (mellan 900 och 1700 varv/min) under 2-4 s kan vissa ojämnheter undvikas. Dess- utom fördelas resisten mer jämnt över hela gängans yta.

Det är också viktigt att höjningen av spinnhastigheten innan resisten har sker snabbt, inom ett par sekunder, torkat.

Uppfinningen är inte begränsad till de ovan som exempel visade utföringsformerna utan kan modifieras inom ramen för de efterföljande patentkraven.

Claims (8)

511 10 15 20 25 30 35 863 PATENTKRAV

1. avsett element av det slag som innefattar en s k mikrofa- För implantering i kroppsvävnad, särskilt benvävnad, bricerad yta åtminstone på den del av implantatet som är avsedd att vetta mot benvävnad, varvid ytan uppvisar ett arrangemang av karakteristiska och diskreta punkter eller enheter där varje enhet har en väldefinierad form och storlek eller sammansättning och är lägesbestämd inom nämnda arrangemang av diskreta enheter k ä n n e t e c k n a d a v att den underliggande, två- dimensionella struktur som bygger upp ytan består av alla punkter vilka positionsbestäms av vektorer R där R = nlal + n2a2 och där al och az är två för strukturen karakteristiska vektorer i samma plan och nl och n2 är heltal som kan vara negativa, positiva eller noll.

2. Implantatelement enligt patentkrav l k ä n n e - t e c k n a t a v att det utgöres av en skruvformad del varvid nämnda arrangemang av karakteristiska och diskreta punkter eller enheter är lokaliserade i huvudsak på den skruvformade delens gängflanker.

3. Implantatelement enligt patentkrav 2 k ä n n e - t e c k n a t att nämnda arrangemang av karakteris- tiska och diskreta punkter eller enheter utgöres av ett êV rutnät av gropar i storleksordningen 0,1 - 100 pm och med ett Sa-värde (ytråhet) på i storleksordningen 1,5 pm.

4. Metod att framställa en implantatyta enligt patentkrav 1 med ett mikromönster åtminstone hos den del av implanta- 10 15 20 25 30 35 _23' 511863 tet som vetter mot benvävnad k ä n n e t e c k n a d a v att implantaten påföres en fotoresist och utsättes för en rotation (spinning) där spinnhastigheten uppgår till storleksordningen 3000-10000 varv/min under ett förutbestämt tidsintervall, att resis- ten efter torkning påföres en önskad struktur (mönster) medelst projektion och att resisten efter förutbestämda exponerings- och framkallningstider avlägsnas varvid en kvarstående ytstruktur framträder på implantatytan ifråga. k ä n n e t e c k n a d a v intervallet 3500-5000

5. Metod enligt patentkrav 4 att spinnhastigheten ligger i varv/min.

6. Metod enligt patentkrav 4 k ä n n e t e c k n a d a v att implantaten doppas i en primer (vidhäftande film) och spinnes före påförandet av resisten.

7. Metod enligt patentkrav 6 k ä n n e t e c k n a d a v att det primerbelagda implantatet spinnes med storleksord- ningen 3000-5000 varv/min, varefter resisten påföres och med storleksordningen 7000-8500 implantatet spinnes varv/min.

8. Metod enligt patentkrav 4 k ä n n e t e c k n a d a v att den önskade strukturen (mönstret) påföres via expone- ring genom en mask med ett rutmönster av små kvadrater med ett centeravstånd på storleksordningen 20 pm.