SE501793C2

SE501793C2 - Use of inositol trisphosphate for drug preparation

Info

Publication number: SE501793C2
Application number: SE9303289A
Authority: SE
Inventors: Matti Siren
Original assignee: Perstorp Ab
Priority date: 1993-10-08
Filing date: 1993-10-08
Publication date: 1995-05-15
Also published as: AU7866894A; JPH09503519A; SE9303289L; WO1995010285A1; SE9303289D0; EP0724445A1

Abstract

The present invention relates to the use of inositoltrisphosphate (IP3) for the preparing of a medicament effective against retroviral diseases.

Description

501 793 infektionsmekanismer. Det finns rapporter om HIV-infektioner i ett antal CD4-negativa celler in vitro (Harouse, J.M. et al., J. Virol, 63, 2527, 1989, Zachar, V.B. et al. J.Virol, 65, 2102, 1991). 501 793 infection mechanisms. There are reports of HIV infections in a number of CD4-negative cells in vitro (Harouse, J.M. et al., J. Virol, 63, 2527, 1989, Zachar, V.B. et al. J.Virol, 65, 2102, 1991).

Dessa data visar att exponeringen av CD4 ensamt inte är absolut nödvändig och inte heller tillräcklig för att främja HIV-infektioner och gör det troligt att det finns andra molekyler som krävs för en infektion.These data show that CD4 exposure alone is not absolutely necessary and also not sufficient to promote HIV infections and makes it likely that there are others molecules required for an infection.

Den patofysiologiska grunden till den kraftiga och irreversibla immuna depression som följer infektionen är oklar.The pathophysiological basis of the strong and Irreversible immune depression that accompanies the infection is unclear.

AIDS upptäcktes för första gången 1981 hos unga homosexuella män från USA med infektioner såsom Kaposi's sarkom och primärt CNS lymfom. Trots att även ovanliga fall av systemiskt malignt melanom upptäcktes vid den tiden var någon statistiskt sett signifikant ökning inte tydlig förrän 1985.AIDS was first detected in 1981 in young homosexuals men from the United States with infections such as Kaposi's sarcoma and primarily CNS lymphoma. Although even unusual cases of systemic malignant melanoma was discovered at that time was someone statistically significant increase not clear until 1985.

Offer led även av andra infektioner, orsakade av mikroorganismer som är allmänt förekommande men vanligtvis ej kapabla att orsaka sjukdomar. Infektioner och cancer som observerades hos AIDS-patienter var tidigare faktiskt kända endast hos personer med speciella medfödda defekter i sitt immunförsvar.Victims also suffered from other infections, caused by microorganisms that are common but usually not capable of causing disease. Infections and cancers like observed in AIDS patients were previously actually known only in people with special congenital defects in their immune system.

Sedan sjukdomen först upptäcktes har antalet sjukdomsfall ökat hastigt. Enligt världshälsoorganisationen WHO kommer ökningen av antalet AIDS-fall att resultera i upp till 40 miljoner människor infekterade av HIV vid år 2000.Since the disease was first discovered, the number of cases has increased increased rapidly. According to the World Health Organization WHO is coming the increase in the number of AIDS cases to result in up to 40 million people infected with HIV by the year 2000.

Nyligen har HIV infektionen blivit klassificerad i tre stadier: den akuta fasen, som varar i veckor, den kroniska fasen, som varar i år, och den kritiska slutfasen (vanligtvis refererad till som AIDS) som varar i månader till år. 501 793 AIDS är en unik sjukdom. Ingen annan infektionssjukdom orsakar motsvarande skada genom att direkt attackera det mänskliga immunförsvaret.Recently, the HIV infection has been classified into three stages: the acute phase, which lasts for weeks, the chronic the phase, which lasts this year, and the critical final phase (usually referred to as AIDS) which lasts for months to year. 501 793 AIDS is a unique disease. No other infectious disease causes corresponding damage by directly attacking it human immune system.

Väl inne i människokroppen attackerar viruset celler som vanligtvis försvarar kroppen mot infektionssjukdomar. Dessa celler inkluderar monocyter, makrofager och dendritiska celler, s k APC (antigen presenting cells). Vidare kan HIV förbli latent gömt i kroppens celler i månader till år. En tredje svårighet är att HIV:s genetiska mönster är extremt föränderlig. År 1985 upptäcktes det att zidovudin (AZT) har aktivitet mot HIV in vitro. Den observerade effekten, in vitro och kliniskt av zidovudin är oomstridd, men det pågår en avsevärd debatt om när en behandling ska påbörjas (J.G. Bartlett,: New Engl.Once inside the human body, the virus attacks cells that usually defends the body against infectious diseases. These cells include monocytes, macrophages and dendritic cells, so-called APC (antigen presenting cells). Furthermore, HIV can remain latently hidden in the body's cells for months to years. One The third difficulty is that the genetic pattern of HIV is extreme changeable. In 1985, it was discovered that zidovudine (AZT) has activity against HIV in vitro. The observed effect, in vitro and clinically of zidovudine is undisputed, but there is considerable debate going on on when to begin treatment (J.G. Bartlett ,: New Engl.

J. of Med., 329, 351, 1993; Cooper D.A. et al.: New Engl. J. of Med., 329, 297, 1993).J. of Med., 329, 351, 1993; Cooper D.A. et al .: New Engl. J. or Med., 329, 297, 1993).

AZT kan ha allvarliga biverkningar såsom anemi, och hos människor som använder läkemedlet, är det vanligt förekommande att HIV muterar och därigenom framkallar virusstammar som är opåverkade av läkemedlet.AZT can have serious side effects such as anemia, and in people who use the drug, it is common occurring that HIV mutates and thereby induces virus strains that are unaffected by the drug.

Andra analoga nukleosider är under utvärdering men de kommer förmodligen att ha en begränsad användning då dess verkningssätt inkluderar bieffekter som påminner om bieffekterna hos zidovudin.Other analogous nucleosides are under evaluation but they will probably to have a limited use then its modes of action include side effects reminiscent of side effects of zidovudine.

AZT:s funktion är att blockera aktiviteten hos ett av HIV:s enzym (reverse transcriptase) vilket hindrar viruset från att reproduceras inne i cellerna. 501 793 Retrovirus förändras i en anmärkningsvärt snabb takt vilket resulterar i ett snabbt uppträdande av HIV-1 stammar som är resistenta mot läkemedel och antikroppar som ges till patienten. Dessutom har flera andra stadier i HIV:s metabola cykel blivit betraktade som angreppspunkter för terapeutisk behandling. En dylik angreppspunkt är HIV proteaset som påverkar interaktionen mellan infekterande HIV partiklar.AZT's function is to block the activity of one of HIV's enzyme (reverse transcriptase) which prevents the virus from reproduced inside the cells. 501 793 Retroviruses are changing at a remarkably fast rate which results in the rapid onset of HIV-1 strains that are resistant to drugs and antibodies given to patients. In addition, there are several other stages in HIV metabolic cycle have been considered as points of attack for therapeutic treatment. One such point of attack is HIV the protease that affects the interaction between HIV-infected people particles.

Under de gångna åren har ett intensivt sökande för att finna effektiva antivirala läkemedel ägt rum. Aktiva medel som har upptäckts under de sista åren inkluderar carbovir (Vince, R. et al: Biochem. Biophys. Res. Commun. 156, 1046, 1988), och en klass av oxathin bensoesyra estrar och derivat därav (Schultz, RJ, et al.: Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 33, 409, 1990).In recent years, an intensive search to find effective antiviral drugs have taken place. Active funds that have discovered in recent years include carbovir (Vince, R. et al: Biochem. Biophys. Res. Commun. 156, 1046, 1988), and a class of oxathine benzoic acid esters and derivatives thereof (Schultz, RJ, et al .: Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 33, 409, 1990).

Ett nytt läkemedel som ska förhindra spridningen av HIV virus, bör ha följande villkor uppfyllda: -Det bör ha inga eller få bieffekter, eller åtminstone bör dess bieffekter vara minimala och godtagbara.A new drug to prevent the spread of HIV virus, should have the following conditions met: -It should have no or few side effects, or at least should its side effects be minimal and acceptable.

-Det bör ha ett högt terapeutiskt index.-It should have a high therapeutic index.

-Det bör förhindra den snabba förökningen av HIV viruset genom att förhindra det från att tränga in i de celler i vilka viruset reproduceras, eller förhindra det från att reproduceras inne i dessa celler. 501 793 -Läkemedlets halveringstid bör vara tillräckligt lång för att tillåta en tillförsel en eller två gånger dagligen.-It should prevent the rapid multiplication of the HIV virus by preventing it from penetrating the cells in which the virus is reproduced, or prevent it from reproduced inside these cells. 501 793 -The half-life of the drug should be long enough to allow a supply once or twice daily.

-Kompositionen bör vara lätt att identifiera i blodet för att det skall vara möjligt att bestämma individuella doseringar.-The composition should be easy to identify in the blood to it must be possible to determine individual dosages.

-Läkemedlet bör påverka målcellen i samma form som det tillföres, dvs metaboliterna ska vara inaktiva.-The drug should affect the target cell in the same form as it added, ie the metabolites must be inactive.

-Läkemedlet skall vara teratologiskt säkert.-The drug must be teratologically safe.

Enligt föreliggande uppfinning har det överraskande blivit möjligt att använda minst en isomer av inositoltrisfosfat (IP3) för beredning av ett läkemedel effektivt mot retrovirala sjukdomar.According to the present invention, it has surprisingly become possible to use at least one isomer of inositol trisphosphate (IP3) for the preparation of a medicinal product effective against retroviral diseases.

I föredragna utföringsformer av uppfinningen är läkemedlet avsett att användas för förebyggande, líndrande och bekämpande av AIDS (acquired immunodefíciency syndrome) och AIDS-relaterade sjukdomar. Läkemedlet kan också användas mot andra tillstånd orsakade av retrovirus.In preferred embodiments of the invention, the medicament is intended to be used for prevention, alleviation and combating AIDS (acquired immunodeficiency syndrome) and AIDS-related diseases. The drug can also be used against other conditions caused by retroviruses.

Läkemedlet uppvisar signifikanta inhiberande effekter mot retrovirala infektioner utan biverkningar vilket är mycket fördelaktigt för patienten.The drug has significant inhibitory effects against retroviral infections without side effects which is a lot beneficial to the patient.

Vidare är läkemedlet också avsett att användas mot virala sjukdomar som orsakas av andra typer av virus. Från det europeiska patentet nr. 179439 är en farmaceutisk komposition innefattande, som en farmaceutiskt aktiv beståndsdel, minst en isomer av inositoltrisfosfat känd. I nämnda patent är effekten av denna farmaceutiska komposition visad för skilda områden, såsom trombocytaggregation. 501 793 Produktionen av IP3 och separationen av olika isomerer därav beskrivs i USA patentet nr. 4.777.134. IP3 också tillverkas genom syntetiska metoder, kemiskt eller -isomererna kan enzymatiskt, utgående från t.ex. inositol och en fosforkälla.Furthermore, the drug is also intended to be used against viral diseases caused by other types of viruses. From the European patent no. 179439 is a pharmaceutical composition comprising, as a pharmaceutically active ingredient, at least an isomer of inositol trisphosphate is known. In said patent is the effect of this pharmaceutical composition shown to different areas, such as platelet aggregation. 501 793 The production of IP3 and the separation of different isomers thereof described in U.S. Pat. 4,777,134. IP3 also manufactured by synthetic methods, chemical or the isomers can enzymatically, based on e.g. inositol and a source of phosphorus.

Vidare är även mikrobiologiska tillverkningsmetoder inklusive hybrid DNA-teknik av IP lämpliga. 3 Strukturen hos IP3 och de olika isomererna därav beskrivs i USA patentet nr. 4.735.936 och i USA patentet nr. 4.797.390.Furthermore, microbiological manufacturing methods are also included hybrid DNA technology of IP suitable. 3 The structure of IP3 and its various isomers are described in U.S. Pat. No. 4,735,936 and in U.S. Pat. 4,797,390.

Det är lämpligt att läkemedlet, använt enligt uppfinningen, föreligger i en enhetsdosform. Tabletter, granuler eller kapslar är lämpliga tillföringsformer för en sådan enhetsdos.It is convenient that the medicament used according to the invention is available in unit dosage form. Tablets, granules or capsules are suitable dosage forms for such a unit dose.

Vidare kan tabletter och granuler lätt ytbehandlas till exempel för att erbjuda en enterodragering för att förhindra en okontrollerad hydrolys i magen och åstadkomma en önskad absorption i tarmen. Andra lämpliga tillföringsformer är en tillföringsform med långsam avgivning samt transdermal tillförsel. Ett vanligt farmaceutiskt acceptabelt additiv, konstituent och/eller bärare kan inkluderas i läkemedlet.Furthermore, tablets and granules can be easily surface treated example to offer an enteric coating to prevent an uncontrolled hydrolysis in the stomach and achieve a desired absorption in the intestine. Other suitable forms of administration are one administration with slow release and transdermal supply. A common pharmaceutically acceptable additive, excipient and / or carrier may be included in the drug.

Tabletterna eller granulerna kan också innehålla ett upplösningsmedel, vilket får tabletterna respektive granulerna att lätt upplösas i tarmen. I vissa fall, speciellt i akuta situationer, är det att föredra att använda enhetsdosen i form av en lösning för intravenös tillförsel.The tablets or granules may also contain one solvent, which gets the tablets respectively the granules to easily dissolve in the intestine. In some cases, especially in emergency situations, it is preferable to use the unit dose in the form of a solution for intravenous administration.

I andra situationer kan suspensioner innehållande den kemiska föreningen med fördel användas som administrationsform.In other situations, suspensions containing the chemical may the compound is advantageously used as a form of administration.

Läkemedlet kan som sådant också bestå av enbart IP utan additiv, konstituens eller bärare. 3 Om så önskas kan läkemedlet vara fritt från andra inositol- fosfater, IPI, IP2,'IP4, IP5 Och IP6. blandningen av IP3-isomerer ha en renhet av 90-100%, såsom 93-100% eller företrädesvis 95-100%.As such, the drug may also consist of IP only additive, excipient or carrier. 3 If desired, the drug may be free of other inositol phosphates, IPI, IP2, IP4, IP5 and IP6. the mixture of IP3 isomers have a purity of 90-100%, such as 93-100% or preferably 95-100%.

Följaktligen kan 501 793 Alternativt kan läkemedlet bestå av eller innefatta en eller flera specifika IP -isomerer, varje närvarande i huvudsakligen ren form. Sålunda kan de olika isomererna isoleras från varandra i väsentligen ren form, vilket innebär att de har en renhet av 80-100%, såsom 82-100% eller 85-100%, företrädesvis 90-100%. Då isomererna kan tillverkas i ren form, kan de naturligtvis blandas i alla proportioner.Consequently, 501 793 Alternatively, the medicament may consist of or comprise one or several specific IP isomers, each present in the main pure form. Thus, the various isomers can be isolated from each other in a substantially pure form, which means they have one purity of 80-100%, such as 82-100% or 85-100%, preferably 90-100%. Since the isomers can be made in pure form, they can of course mixed in all proportions.

Läkemedlet kan bestå av IP3, varvid nämnda IP3 tillhandahålles med hjälp av minst en av IP6, IP5 eller IP4 och en nedbrytande substans såsom ett enzym lämpligt för att bilda IP3.The medicament may consist of IP3, the said IP3 being provided using at least one of IP6, IP5 or IP4 and one degrading substance such as an enzyme suitable for forming IP3.

Det är i de flesta fall lämpligt att IP3-isomeren eller isomererna som används för att bereda läkemedlet enligt uppfinningen är närvarande i form av ett salt, för att inte påverka mineralbalansen negativt. Saltet bör lämpligen bestå av ett natrium-, kalium-, kalcium-, zink- eller magnesiumsalt eller en blandning av två eller flera av dessa salter.It is in most cases appropriate that the IP3 isomer or the isomers used to prepare the medicinal product according to the invention is present in the form of a salt, in order not to adversely affect the mineral balance. The salt should preferably persist of a sodium, potassium, calcium, zinc or magnesium salt or a mixture of two or more of these salts.

Av ovan nämnda anledningar är det också en fördel om läke- medlet innehåller ett överskott eller en extra tillsats av minst ett farmaceutiskt acceptabelt kalcium-, zink- eller magnesiumsalt med en mineralsyra eller organisk syra. Detta är speciellt värdefullt för äldre personer, vilka ofta lider brist på dessa mineraler.For the reasons mentioned above, it is also an advantage if the agent contains an excess or an additional addition of at least one pharmaceutically acceptable calcium, zinc or magnesium salt with a mineral acid or organic acid. This is especially valuable for the elderly, who often suffer lack of these minerals.

Vid tillförsel till människa kan passande doser rutinmässigt fastställas av en fackman genom utsträckning av resultaten erhållna med djur vid olika doseringar. Den föredragna dosen för människor faller inom området 0,1 till 1000 mg, speciellt 0,1-200 mg IP3/dag/kg kroppsvikt.When administered to humans, appropriate doses can be routinely administered determined by a person skilled in the art by extending the results obtained with animals at different dosages. The preferred dose for humans falls in the range of 0.1 to 1000 mg, especially 0.1-200 mg IP3 / day / kg body weight.

Vid djurförsök har inga toxiska effekter observerats efter tillförsel av mycket höga doser av IP3, 160 mg/kg kroppsvikt vid intraperitoneal injektion på möss. 501 793 Läkemedlet innehåller vanligen 0,01-1,5 g, såsom 0,05-1,3 g eller företrädesvis 0,1-1 g av IP3 per enhetsdos.In animal experiments, no toxic effects have been observed administration of very high doses of IP3, 160 mg / kg body weight by intraperitoneal injection in mice. 501 793 The drug usually contains 0.01-1.5 g, such as 0.05-1.3 g or preferably 0.1-1 g of IP3 per unit dose.

Komposítionen använd enligt föreliggande uppfinning innehåller minst en, ibland tvâ eller flera av följande substanser, vilka motsvarar den väsentligaste IP3-isomeren eller de väsentligaste IP3-isomererna nämnda ovan.The composition used in the present invention contains at least one, sometimes two or more of the following substances, which corresponds to the most important IP3 isomer or most important The IP3 isomers mentioned above.

D-myo-inositol-l,2,6-trisfosfat med formeln UP03' UH UH 2, uruš' s nu ﬂ W" GPU där X är väte, minst en univalent, divalent eller multivalent katjon eller en blandning därav, n är antalet joner och z är respektive jons laddning; myo-inositol-l,2,3-trisfosfat med formeln z- ﬂPﬂš GPU UH _ f. 42.D-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate of the formula UP03 ' UH UH 2, uruš ' s nu ﬂ W " GPU where X is hydrogen, at least one univalent, divalent or multivalent cation or a mixture thereof, n is the number of ions and z is respective ion charge; myo-inositol-1,2,3-trisphosphate of the formula z- ﬂ P ﬂ š GPU UH _ pp. 42.

UH ÛPU3 där X, n och z har ovan nämnda betydelse; 501 793 L-myo-inositol-l,3,4-trisfosfat med formeln Uli 2- u" nu ufo; n _ X2. _ om; arna där X, n och z har ovan nämnda betydelse.UH ÛPU3 where X, n and z have the meaning given above; 501 793 L-myo-inositol-1,3,4-trisphosphate of the formula Uli 2- u "nu ufo; n _ X2. _ if; arna where X, n and z have the meaning given above.

I varje formel ovan är n mellan 6 och 1 och z är mellan 1 och 6. Företrädesvis är n mellan 3 och 6 och z är 3, 2 eller l. Av ovanstående isomerer föredras D-myo-inositol-1,2,6-trisfosfat.In each of the above formulas, n is between 6 and 1 and z is between 1 and Preferably n is between 3 and 6 and z is 3, 2 or 1. Av the above isomers, D-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate is preferred.

Andra inositoltrisfosfatisomerer, som kan användas enligt före- liggande uppfinning som aktiv IP3-beståndsdel i kompositionen, har strukturformeln (I) R 10 Ra En grupp av inositoltrisfosfatföreningar definieras av struktur- formeln (I) där tre av RI, R3, R5, R7, Rlo och Rll är hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R2, R4, R6, R8, R9 och R12 är väte. 501 793 10 En annan grupp av inositoltrisfosfater definieras av struktur- formeln (I) där tre av R R6, R7, R9 och R12 är hydroxyl R 1' 3' och de återstående tre är fosfat och R2, R4, R5, R8, Rlo och Rll är väte.Other inositol trisphosphate isomers which can be used in accordance with the present invention as an active IP3 component in the composition, has the structural formula (IN) R 10 Ra A group of inositol trisphosphate compounds is defined by structural formula (I) wherein three of R 1, R 3, R 5, R 7, R 10 and R 11 are hydroxyl and the remaining three are phosphate and R 2, R 4, R 6, R 8, R 9 and R 12 is hydrogen. 501 793 10 Another group of inositol trisphosphates is defined by structural formula (I) wherein three of R 1, R 6, R 7, R 9 and R 12 are hydroxyl R 1 '3' and the remaining three are phosphate and R 2, R 4, R 5, R 8, R 10 and R11 is hydrogen.

Ytterligare en annan grupp av inositoltrisfosfater definieras av strukturformeln (I) där tre av R1, R3, R5, R8, Rlo och R12 är hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R2, R R 4' 6' R7, R9 och Rl är väte. 1 Ytterligare en annan grupp av inositoltrisfosfater definieras av strukturformeln (I) där tre av R1, R4, R5, R8, R9 och R12 är hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R2, R R R R 3! 6/ 71 10 och Rl är väte. l Ytterligare en annan grupp av inositoltrisfosfater definieras av strukturformeln (I) där tre av R1, R3, R6, R8, R9 och R är R R 12 hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R R7, R 2! 4/ 5! lo och Rll är väte.Yet another group of inositol trisphosphates is defined of structural formula (I) wherein three of R 1, R 3, R 5, R 8, R 10 and R 12 is hydroxyl and the remaining three are phosphate and R2, R R 4 '6' R7, R9 and R1 are hydrogen. 1 Yet another group of inositol trisphosphates is defined of structural formula (I) wherein three of R 1, R 4, R 5, R 8, R 9 and R 12 are hydroxyl and the remaining three are phosphate and R2, R R R R 3! 6/71 And R1 is hydrogen. l Yet another group of inositol trisphosphates is defined of structural formula (I) wherein three of R 1, R 3, R 6, R 8, R 9 and R are R R 12 hydroxyl and the remaining three are phosphate and R R7, R 2! 4/5! lo and R11 are hydrogen.

Ytterligare en annan grupp av inositoltrisfosfater definieras av strukturformeln (I) där tre av R1, R3, R6, R7, Rlo och Rlz är hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R2, R4, R5, R8, R9 och Rll är väte.Yet another group of inositol trisphosphates is defined of structural formula (I) wherein three of R 1, R 3, R 6, R 7, R 10 and R 12 is hydroxyl and the remaining three are phosphate and R 2, R 4, R 5, R8, R9 and R11 are hydrogen.

Ytterligare en annan grupp av inositoltrisfosfater definieras 1' Ra' Rs' Rs' Rlo °°h Ru är hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R2, R4, R6, R7, R9 och R av strukturformeln (I) där tre av R 12 är väte.Yet another group of inositol trisphosphates is defined 1 'Ra' Rs 'Rs' Rlo °° h Ru is hydroxyl and the remaining three are phosphate and R 2, R 4, R 6, R7, R9 and R of structural formula (I) where three of R 12 is hydrogen.

Slutligen definieras ytterligare en annan grupp av inositoltrisfosfater av strukturformeln (I) där tre av R1, R3, R5, R7, R9 och Rll är hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R R R R och Rl är väte. 2' 4' Rs' s' 10 2 501 793 ll Särskilda inositoltrisfosfatföreningar inom ramen för formeln ovan inkluderar föreningar med strukturformeln (I) där R5, R7 och R10 är fosfat, R1, R3 och Rll är hydroxyl och R2, R4, R6, R8, R9 och Rlz är väte; R1, Rlo och Rll är fosfat, R3, R5 och R7 är hydroxyl och R2, R4, R6, R8, R9 och Rlz är väte; R1, R3 och Rll är fosfat, Rs, R7 och Rlo är hydroxyl och R2, R4, R6, R8, R9 och Rlz är väte; R3, R5 och R7 är fosfat, R1, Río och Rll är hydroxyl och R2, R4, R6, R8, R9 och R12 är väte; R3, R7 och Rlo är fosfat, Rl, R5 och Rll är hydroxyl och R2, R4, R6, R8, R9 och R12 är väte; R3, Rlo och Rll är fosfat, R1, R5 och R7 är hydroxyl och R2, R4,R6, R8, R9 och Rlz är väte; R1, R och R är fosfat, R7, R och R12 är hydroxyl och R2, R4, 3 6 9 R5, R8, R10 och Rll är väte; R6, R7 och R9 är fosfat, Rl, R3 och R12 är hydroxyl och R2, R4, Rs, R8, R10 och Rll är väte; R3, R5 och R8 är fosfat, RI, Rlo och Rlz är hydroxyl och R2, R4, R6, R7, R9 och Rll är väte; Rl, R och R12 är fosfat, R R8 och R10 är hydroxyl och R2, R4, 3 5' R6, R7, R9 och R11 är väte; R1, R3 och R5 är fosfat, R8, R10 och Rlz är hydroxyl och R2, R4, R6, R7, R9 och Rll är väte; 501 793 1/ 6/ 1/ 6/ ll 5/ 1/ 5/ 4/ 6/ 3/ 6/ 1/ 4/ 1/ 6/ 1/ 6/ 1/ 6/ 3/ 6/ 1/ 6/ 12 R och R8 är fosfat, R3, R och R12 är hydroxyl och R2, R 5 10 4' R7, R9 och Rll är väte; R5 och R12 är fosfat, R3, R8 och Río är hydroxyl och R2, R4, R7, R9 och Rll är väte; R3 och Rl2 är fosfat, R6, R8 och R9 är hydroxyl och R2, R4, R7, Rlo och Rll är väte; R3 och R6 är fosfat, R7, R10 och RI2 är hydroxyl och R2, R4, R8, R9 och Rll är väte; RS och R8 är fosfat, R1, R9 och R12 är hydroxyl och R2, R3, R7, Rlo och Rll är väte; R5 och R8 är fosfat, Rl, Rlo och Rll är hydroxyl och R2, R4, R7, R9 och R12 är väte; R3 och R5 är fosfat, R8, Rlo och Rll är hydroxyl och R2, R6, R7, R9 och Rlz är väte; R3 och R5 är fosfat, R7, R9 och Rll är hydroxyl och R2, R4, R8, Rlo och R12 är väte; R3 och Rlz är fosfat, R5, R8 och R9 är hydroxyl och R2, R4, R7, R10 och Rll är väte; R3 och R8 är fosfat, Rs, R9 och Rlz är hydroxyl och R2, R4, R7, R10 och R11 är väte; Rs och Rlz är fosfat, Rl, R8 och R9 är hydroxyl och R2, R4, R7, R10 och Rll är väte; R5 och R9 är fosfat, R3, R8 och Rlz är hydroxyl och R2, R4, R7, Rlo och Rll är väte; 1/ 6/ ll 6! 3! 6! 5/ 6/ 1/ 6/ 1/ 6/ 5! 4! 1/ 6/ 5! 6/ 3/ 6/ 3/ 6/ 3/ 6/ 13 RS och Rlz är fosfat, R3, R8 och R9 R7, Rlo och Rll är väte; R3 och R9 är fosfat, R5, R8 och Rlz R7, Río och Rll är väte; R5 och R9 är fosfat, R1, R8 och R12 R7, Rlo och Rll är väte; R9 och Rlz är fosfat, Rl, R3 och R8 R7, Rlo och Rll är väte; R8 och R9 är fosfat, R3, R5 och R12 R7, Rlo och Rll är väte; RB och Rlz är fosfat, R3, R5 och R9 R7, RIG och Rll är väte; R8 och R12 är fosfat, Rl, R3 och R9 R6, R7, Rlo och Rll är väte; R9 och R12 är fosfat, R3, Rs och R8 R7, Rlo och R11 är väte; R8 och R9 är fosfat, Rl, R3 och Rlz R7, Rlo och Rll är väte; R8 och R9 är fosfat, R1, R5 och Rlz R7, Río och R11 är väte; R9 och RI2 är fosfat, Rl, R5 och R8 R7, Rlo och R11 är väte; R8 och Rlz är fosfat, R1, R5 och R9 R7, Rlo och Rll är väte; och är är är är är är är är är är är är 501 hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl och och och och och och och och och och och och 793 2/ 2/ 2/ 2/ 2/ 2/ 2/ 2/ 2/ 2/ 2/ 2/ 4/ 4/ 4/ 4/ 4/ 4/ 4/ 4/ 4/ 4/ 4/ 501 793 14 R8, R9 och R12 är fosfat, R1, R3 och Rs är hydroxyl och R R R6, R R och R 2' 4' är väte; 7' 10 ll Formeln ovan beskriver specifika isomerer av inositoltrisfosfat där inositoldelen är vald från gruppen myoinositol, cisinositol, epiinositol, alloinositol, neoinositol, mucoinositol, chiroino- sitol och scylloinositol. Uppfinningen kommer att förklaras ytterligare i följande exempel där Exempel 1 visar tillverkningen av en lösning av IP3 för intravenös tillförsel och Exempel 2 visar den hindrande effekt IP3 har på en HIV-inducerad infektion.Finally, yet another group is defined by inositol trisphosphates of structural formula (I) wherein three of R1, R 3, R 5, R 7, R 9 and R 11 are hydroxyl and the remaining three are phosphate and R R R R and R1 are hydrogen. 2 '4' Rs 's' 10 2 501 793 ll Specific inositol trisphosphate compounds within the scope of the formula above includes compounds of structural formula (I) therein R 5, R 7 and R 10 are phosphate, R 1, R 3 and R 11 are hydroxyl and R 2, R 4, R 6, R 8, R 9 and R 12 are hydrogen; R 1, R 10 and R 11 are phosphate, R 3, R 5 and R 7 are hydroxyl and R 2, R 4, R 6, R 8, R 9 and R 12 are hydrogen; R 1, R 3 and R 11 are phosphate, R 5, R 7 and R 10 are hydroxyl and R 2, R 4, R 6, R 8, R 9 and R 12 are hydrogen; R 3, R 5 and R 7 are phosphate, R 1, R 10 and R 11 are hydroxyl and R 2, R 4, R 6, R 8, R 9 and R 12 are hydrogen; R 3, R 7 and R 10 are phosphate, R 1, R 5 and R 11 are hydroxyl and R 2, R 4, R 6, R 8, R 9 and R 12 are hydrogen; R 3, R 10 and R 11 are phosphate, R 1, R 5 and R 7 are hydroxyl and R 2, R 4, R 6, R 8, R 9 and R 12 are hydrogen; R 1, R 2 and R 3 are phosphate, R 7, R 8 and R 12 are hydroxyl and R 2, R 4, 3 6 9 R 5, R 8, R 10 and R 11 are hydrogen; R 6, R 7 and R 9 are phosphate, R 1, R 3 and R 12 are hydroxyl and R 2, R 4, R 5, R 8, R 10 and R 11 are hydrogen; R 3, R 5 and R 8 are phosphate, R 1, R 10 and R 12 are hydroxyl and R 2, R 4, R 6, R 7, R 9 and R 11 are hydrogen; R 1, R 2 and R 12 are phosphate, R 8 and R 10 are hydroxyl and R 2, R 4, 3 5 ' R 6, R 7, R 9 and R 11 are hydrogen; R 1, R 3 and R 5 are phosphate, R 8, R 10 and R 12 are hydroxyl and R 2, R 4, R 6, R 7, R 9 and R 11 are hydrogen; 501 793 1 / 6 / 1 / 6 / ll 5 / 1 / 5 / 4 / 6 / 3 / 6 / 1 / 4 / 1 / 6 / 1 / 6 / 1 / 6 / 3 / 6 / 1 / 6 / 12 R and R 8 are phosphate, R 3, R and R 12 are hydroxyl and R 2, R 5 10 4 ' R 7, R 9 and R 11 are hydrogen; R 5 and R 12 are phosphate, R 3, R 8 and R 10 are hydroxyl and R 2, R 4, R 7, R 9 and R 11 are hydrogen; R 3 and R 12 are phosphate, R 6, R 8 and R 9 are hydroxyl and R 2, R 4, R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; R 3 and R 6 are phosphate, R 7, R 10 and R 12 are hydroxyl and R 2, R 4, R 8, R 9 and R 11 are hydrogen; R 5 and R 8 are phosphate, R 1, R 9 and R 12 are hydroxyl and R 2, R 3, R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; R 5 and R 8 are phosphate, R 1, R 10 and R 11 are hydroxyl and R 2, R 4, R 7, R 9 and R 12 are hydrogen; R 3 and R 5 are phosphate, R 8, R 10 and R 11 are hydroxyl and R 2, R 6, R 7, R 9 and R 12 are hydrogen; R 3 and R 5 are phosphate, R 7, R 9 and R 11 are hydroxyl and R 2, R 4, R 8, R 10 and R 12 are hydrogen; R 3 and R 12 are phosphate, R 5, R 8 and R 9 are hydroxyl and R 2, R 4, R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; R 3 and R 8 are phosphate, R 5, R 9 and R 12 are hydroxyl and R 2, R 4, R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; R 5 and R 21 are phosphate, R 1, R 8 and R 9 are hydroxyl and R 2, R 4, R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; R 5 and R 9 are phosphate, R 3, R 8 and R 12 are hydroxyl and R 2, R 4, R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; 1 / 6 / ll 6! 3! 6! 5 / 6 / 1 / 6 / 1 / 6 / 5! 4! 1 / 6 / 5! 6 / 3 / 6 / 3 / 6 / 3 / 6 / 13 R 5 and R 12 are phosphate, R 3, R 8 and R 9 R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; R 3 and R 9 are phosphate, R 5, R 8 and R 12 R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; R5 and R9 are phosphate, R1, R8 and R12 R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; R 9 and R 12 are phosphate, R 1, R 3 and R 8 R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; R8 and R9 are phosphate, R3, R5 and R12 R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; RB and R1z are phosphate, R3, R5 and R9 R7, RIG and R11 are hydrogen; R8 and R12 are phosphate, R1, R3 and R9 R 6, R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; R 9 and R 12 are phosphate, R 3, R 5 and R 8 R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; R8 and R9 are phosphate, R1, R3 and R1z R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; R8 and R9 are phosphate, R1, R5 and R1z R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; R 9 and R 12 are phosphate, R 1, R 5 and R 8 R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; R8 and R1z are phosphate, R1, R5 and R9 R 7, R 10 and R 11 are hydrogen; and is is is is is is is is is is is is 501 hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl hydroxyl and and and and and and and and and and and and 793 2 / 2 / 2 / 2 / 2 / 2 / 2 / 2 / 2 / 2 / 2 / 2 / 4 / 4 / 4 / 4 / 4 / 4 / 4 / 4 / 4 / 4 / 4 / 501 793 14 R 8, R 9 and R 12 are phosphate, R 1, R 3 and R 5 are hydroxyl and R R R6, R, R and R 2 '4' is hydrogen; 7 '10 ll The above formula describes specific isomers of inositol trisphosphate wherein the inositol moiety is selected from the group of myoinositol, cisinositol, epiinositol, alloinositol, neoinositol, mucoinositol, chiroino- sitol and scylloinositol. The invention will be explained further in the following examples where Example 1 shows the manufacture of an IP3 solution for intravenous administration and Example 2 shows the inhibitory effect IP3 has on a HIV-induced infection.

Exempel 1 Lösning av natriumsalt av D-myo-inositol-1,2,6-trisfosfat (IP3) för injektion. 0,5 g natriumsalt av IP3 och 0,77 g NaCl löstes i 98,73 ml vatten för injektion för att bilda en lösning lämplig för injektion i en person eller ett djur.Example 1 Solution of sodium salt of D-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate (IP3) for injection. 0.5 g of sodium salt of IP3 and 0.77 g of NaCl were dissolved in 98.73 ml water for injection to form a solution suitable for injection into a person or animal.

Exempel 2 Inhiberande effekt av ett natriumsalt av D-myo-inositol-1,2,6-trisfosfat (IP3) på en HIV-inducerad infektion.Example 2 Inhibitory effect of a sodium salt of D-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate (IP3) on an HIV-induced infection.

Fem beredningar av MT-4 celler (en human T-cell linje; 1 x 106 celler) var suspenderade i 500 yl tillväxtmedium innehållande 10% fetal kalv serum och 20 pg/ml gentamicin och 100 IU/ml streptomycin. Till fyra av suspensionerna var natriumsaltet av D-myo-inositol-1,2,6-trisfosfat (IP3) tillsatt till slutliga koncentrationer av 0.2, 2.0, 20 respektive 200 pg/ml. Den femte suspensionen användes som 501 793 15 en kontroll utan några tillsatser av IP3. 50pl HIV-3B (typkod för HIV-virus) tillsattes suspensionen följt av en inkubation under 2 timmar vid 37°C. Efter omfattande tvättning suspenderades de infekterade cellerna i 5 ml tillväxtmedium innehållande lämpliga mängder IP3 för att nå de ovan nämnda slutkoncentrationerna.Five preparations of MT-4 cells (a human T-cell line; 1 x 10 6 cells) were suspended in 500 μl of growth medium containing 10% fetal calf serum and 20 pg / ml gentamicin and 100 IU / ml streptomycin. To four of the suspensions were the sodium salt of D-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate (IP3) added to final concentrations of 0.2, 2.0, 20 respectively 200 pg / ml. The fifth suspension was used as 501 793 15 a control without any additives of IP3. 50pl HIV-3B (type code for HIV virus) the suspension was added followed by an incubation for 2 hours at 37 ° C. After extensive washing the infected cells were suspended in 5 ml of growth medium containing appropriate amounts of IP3 to reach the above the final concentrations.

Fyra lika stora delar av suspensionen överfördes till en cellodlingsplatta och odlades i 4 dagar vid 37°C. Ett sätt att bestämma infektionsnivån är att uttrycka förekomsten av antigen gp-120 på cellerna. Denna HIV-antigen produktion mättes med hjälp av en antikropps-ELISA-teknik och det erhållna resultatet för de olika suspensionerna innehållande IP3 kontroll. uttrycktes relativt suspensionen som verkade som Resultaten normaliserades och är återgivna i nedanstående tabell: Koncentration av IP3 Infektionsgrad i procent (us/ml) 0 100 0.2 55 2.0 55 20 18 200 0 Resultaten visar att IP3 har en tydligt inhiberande effekt mot HIV-inducerade infektioner.Four equal parts of the suspension were transferred to one cell culture plate and cultured for 4 days at 37 ° C. A way to determine the level of infection is to express the presence of antigen gp-120 on the cells. This HIV antigen production was measured using an antibody ELISA technique and it obtained the result for the various suspensions containing IP3 Control. was expressed relative to the suspension which appeared to be The results were normalized and are reproduced below Chart: Concentration of IP3 Infection rate in percent (us / ml) 0 100 0.2 55 2.0 55 20 18 200 0 The results show that IP3 has a clear inhibitory effect against HIV-induced infections.

Claims

501 793 16 Patent use 1. Use of at least one isomer of inositol trisphosphate (IP3) for the preparation of a medicament effective against retroviral diseases. Use according to claim 1, wherein the disease is AIDS (acquired immuno deficiency syndrome) or an AIDS-related disease. Use according to any one of claims 1-2, wherein said isomer of inositol trisphosphate is in salt form. Use according to claim 3, wherein said inositol trisphosphate is a salt of sodium, potassium, calcium or zinc. Use according to any one of claims 1-4, wherein the medicament is in unit dosage form comprising tablets, granules, capsules, solutions or suspensions. Use according to any one of claims 1-5, wherein said inositol trisphosphate is D-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate.