SE466088B - Pharmaceutical composition for rapidly releasing an active pharmaceutical substance - Google Patents
Pharmaceutical composition for rapidly releasing an active pharmaceutical substanceInfo
- Publication number
- SE466088B SE466088B SE9101027A SE9101027A SE466088B SE 466088 B SE466088 B SE 466088B SE 9101027 A SE9101027 A SE 9101027A SE 9101027 A SE9101027 A SE 9101027A SE 466088 B SE466088 B SE 466088B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- drug
- carrier
- drug substance
- surfactant
- water
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 39
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 49
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 41
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- 239000000449 pharmaceutical disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 4
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- -1 substituted alkyl amides Chemical class 0.000 description 4
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 3
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 3
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- VCCNKWWXYVWTLT-CYZBKYQRSA-N 7-[(2s,3r,4s,5s,6r)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-[(2s,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 VCCNKWWXYVWTLT-CYZBKYQRSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229960001903 ergotamine tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940113125 polyethylene glycol 3000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
UI 10 15 20 25 30 466 088 upplösningshastigheten väsentligt. Detta beror, liksom i fallet utan sprängmedel, på att de fina läkemedelspartiklarna bildar ett tätt nätverk, som vatten icke kan tränga igenom pá grund av partiklarnas hydrofoba egenskap. Bärarpartikeln med därtill häftande läkemedelspartiklar uppför sig då alltså som ett stort aggregat av enbart läkemedelspartiklar. 2 Det är alltså tydligt, att en förbättring i detta av- seende är önskvärd, så att högre ytkvoter kan uppnås vid kombineringen av bärarpartiklarna och läkemedelspartíklarna under bibehållande av goda upplösningsegenskaper. Härigenom kan en doseringsform av läkemedlet, t ex en tablett, innehålla en större mängd läkemedel utan att upplösningshastigheten försämras. UI 10 15 20 25 30 466 088 dissolution rate substantially. This is due, as in the case without explosives, to the fact that the fine drug particles form a dense network, which water cannot penetrate due to the hydrophobic property of the particles. The carrier particle with adhering drug particles then behaves as a large aggregate of only drug particles. 2 It is thus clear that an improvement in this respect is desirable, so that higher surface ratios can be achieved by combining the carrier particles and the drug particles while maintaining good dissolution properties. As a result, a dosage form of the drug, for example a tablet, may contain a larger amount of drug without impairing the rate of dissolution.
Ett annat sätt att erhålla en komposition av ett finför- delat läkemedel i kombination med en vattenlöslig bärare är att utfälla läkemedlet i finkornig form från en lösning av det i bäraren, Exempelvis kan läkemedlet vara lösligt i bäraren vid hög temperatur, men svårlösligt vid rumstemperatur, varvid en fin dispersion av det i bäraren erhålles genom att dess lösning däri under kontrollerade betingelser kyles till rums- temperatur. Härvid erhålles alltså en fin dispersion av det hydrofoba läkemedlet i den vattenlösliga bäraren, där läkeme- delspartikarna är åtskilda från varandra. Vid upplösning i vatten kommer därför bildningen av svårlösliga aggregat att förhindras.Another way to obtain a composition of a finely divided drug in combination with a water-soluble carrier is to precipitate the drug in fine-grained form from a solution of that in the carrier. For example, the drug may be soluble in the carrier at high temperature, but sparingly soluble at room temperature. wherein a fine dispersion of it in the carrier is obtained by cooling its solution therein to room temperature under controlled conditions. This results in a fine dispersion of the hydrophobic drug in the water-soluble carrier, where the drug particles are separated from each other. When dissolved in water, the formation of sparingly soluble aggregates will therefore be prevented.
Bäraren kan i detta fall exempelvis utgöras av polyety- lenglykol, som i värme kan lösa många hydrofoba läkemedelssub- stanser, vilka sedan vid avsvalnande utfaller i findispergerad form. Vid rumstemperatur kan polyetylenglykolen vara mer eller mindre trögflytande eller företrädesvis fast, beroende på polymerisationsgraden.In this case, the carrier can be, for example, polyethylene glycol, which in heat can dissolve many hydrophobic drug substances, which then precipitate in finely dispersed form when cooled. At room temperature, the polyethylene glycol may be more or less viscous or preferably solid, depending on the degree of polymerization.
Om man försöker att öka halten av läkemedel i en sådan dispersion, finner man dock, att över en viss halt kommer upplösningshastigheten att starkt minska, så att kompositionen blir mindre användbar för sitt avsedda ändamål. Detta beror på att vid ökande halt av läkemedel kommer de hydrofoba partik- larna i dispersionen allt närmare varandra, och slutligen bildar de ett hydrofobt nätverk, som hindrar vattnet att få tillträde. Man har då alltså kommit i en situation, som är UI 10 15 20 25 30 35 3 466 088 analog med den i det föregående beskrivna med partiklar av läkemedel häftande vid ytorna av bärarpartiklar.If one tries to increase the content of drug in such a dispersion, it is found, however, that above a certain content the rate of dissolution will decrease sharply, so that the composition becomes less useful for its intended purpose. This is because with increasing content of drugs, the hydrophobic particles in the dispersion get closer and closer to each other, and finally they form a hydrophobic network, which prevents the water from gaining access. One has thus come into a situation which is analogous to that described above with particles of drug adhering to the surfaces of carrier particles.
Det är dock givet, att man även i fallet med en disper- sion av läkemedlet i en bärare önskar kunna införliva så mycket av läkemedlet som möjligt i en doseringsform för att erhålla en god verkan. Samtidigt önskar man dock en så snabb upplösning av kompositionen som möjligt, så att ett snabbt tillslag av verkan erhålles.It is a given, however, that even in the case of a dispersion of the drug in a carrier, it is desired to be able to incorporate as much of the drug as possible in a dosage form in order to obtain a good effect. At the same time, however, it is desired to dissolve the composition as quickly as possible, so that a rapid onset of action is obtained.
Genom föreliggande uppfinning undanröjes till stor del de i det föregående angivna olägenheterna, och tillhandahålles en läkemedelskomposition av finfördelade läkemedelspartiklar i kombination med en vattenlöslig bärare, och som uppvisar snabb avgivning av läkemedelssubstans även vid höga halter av läke- medel i kompositionen.The present invention largely eliminates the above-mentioned disadvantages, and provides a drug composition of finely divided drug particles in combination with a water-soluble carrier, and which exhibits rapid release of drug substance even at high levels of drug in the composition.
Uppfinningen avser sålunda en läkemedelskomposition för snabbt avgivande av läkemedelssubstans, och innehållande minst en finfördelad, hydrofob läkemedelssubstans tillsammans med en vattenlöslig bärare, och kännetecknas av att den innehåller minst ett ytaktivt medel i intim blandning med läkemedelssub- stansen. Företrädesvis finns det ytaktiva medlet närvarande i en mängd av 0,5 - 5 viktprocent, och företrädesvis då 0,5 - 3 viktprocent av kompositionen totalt.The invention thus relates to a drug composition for rapid release of drug substance, and containing at least one atomized, hydrophobic drug substance together with a water-soluble carrier, and is characterized in that it contains at least one surfactant in intimate admixture with the drug substance. Preferably the surfactant is present in an amount of 0.5 - 5% by weight, and preferably then 0.5 - 3% by weight of the composition in total.
I den medföljande ritningen visar figurerna 1 och 2 resultat från undersökningar av upplösningsegenskaper hos läkemedelskompositioner enligt en första utföringsform av uppfinningen. Figur 3 och 4 visar resultat från undersökningar av upplösningsegenskaper hos läkemedelskompositioner enligt en andra utföringsform av uppfinningen.In the accompanying drawing, Figures 1 and 2 show results from investigations of dissolution properties of drug compositions according to a first embodiment of the invention. Figures 3 and 4 show results from investigations of dissolution properties of drug compositions according to a second embodiment of the invention.
Ytaktiva ämnen har tidigare haft en viss användning i samband med farmaceutiska beredningar. Sålunda har man vid upplösningsförsök av tabletter och liknande ofta satt ett ytaktivt ämne till upplösningsmediet. Genom att det ytaktiva medlet sänker ytspänningen vätes tabletten lättare och vätskan intränger lättare i den, så att kontaktytan mellan vätska och fast fas ökar. Härigenom ökar upplösningshastigheten. Exempel- vis har det visat sig, att en tillsats av 0,01 viktprocent TweenR 80 (polyetylenoxid(20)sorbitanmonooleat) till en vattenhaltig fas ger samma ytspänningsförhållanden som dem som anses föreligga i magsaft. d4ee oss 10 15 2Û 25 35 Vidare har ytaktiva medel använts vid upplösning av läkemedelssubstanser i mikroniserad form. Sådana substanser bildar ofta agglomerat, vilket ger en mindre yta som är till- gänglig för lösningsmedlet, varigenom en försämrad upplös- ningshastighet erhålles. Genom att ett ytaktivt medel inför- livas i läkemedelsberedningen kan en förbättrad vätning erhål- las, och därigenom en förbättrad upplösningshastighet.Surfactants have previously had some use in connection with pharmaceutical preparations. Thus, in dissolution experiments of tablets and the like, a surfactant has often been added to the dissolution medium. Because the surfactant lowers the surface tension, the tablet wets more easily and the liquid penetrates it more easily, so that the contact surface between liquid and solid phase increases. This increases the dissolution rate. For example, it has been found that the addition of 0.01% by weight of TweenR 80 (polyethylene oxide (20) sorbitan monooleate) to an aqueous phase gives the same surface tension conditions as those considered to be present in gastric juice. d4ee oss 10 15 2Û 25 35 Furthermore, surfactants have been used in dissolving drug substances in micronized form. Such substances often form agglomerates, which gives a smaller surface area available for the solvent, whereby a reduced dissolution rate is obtained. By incorporating a surfactant in the drug preparation, an improved wetting can be obtained, and thereby an improved dissolution rate.
Ytaktíva medel har även fått en utbredd användning för solubilisering av svårlösliga, lipofila ämnen. När ett ytak- tivt medel sättes till vatten i tillräcklig mängd, kommer miceller att bildas genom att molekylerna av det ytaktiva ämnet sluter sig samman till aggregat. Dessa miceller har molekylernas lipofila kolvätedelar vända inåt mot micellens inre, medan de hydrofila delarna är vända utåt mot vattenfa- sen. Micellernas inre kan då betraktas som en organisk fas, vilken kan verka som ett organiskt lösningsmedel. Ämnen som är svårlösliga i vatten kan då lösas i denna organiska fas, och genom denna solubilisering kan "vattenlösligheten“ hos svår- lösliga ämnen ofta ökas avsevärt.Surfactants have also been widely used for solubilizing soluble lipophilic substances. When a surfactant is added to water in a sufficient amount, micelles will be formed by the molecules of the surfactant joining together to aggregate. These micelles have the lipophilic hydrocarbon moieties of the molecules facing inwards towards the interior of the micelle, while the hydrophilic moieties face outwards towards the aqueous phase. The interior of the micelles can then be considered as an organic phase, which can act as an organic solvent. Substances that are sparingly soluble in water can then be dissolved in this organic phase, and through this solubilization the "water solubility" of sparingly soluble substances can often be considerably increased.
Enligt föreliggande uppfinning användes ett ytaktivt medel på ett principiellt olika sätt mot tidigare. Medlet användes tillsammans med en blandning av en vattenlöslig bärare och en finfördelad, hydrofob läkemedelssubstans, och möjliggör att större mängder av läkemedel kan kombineras med bärare och ändà ge en snabb upplösning av läkemedlet. Vid låga värden på ytkvoten, t ex 0,1, hos en ordnad blandning påverkas icke upplösningshastigheten nämnvärt av en tillsats av ett ytaktivt medel. Däremot erhålles en väsentligt snabbare upplösning om ett ytaktivt medel sättes till en ordnad bland- ning med hög ytkvot, t ex 0,7. En sådan ordnad blandning utan ytaktivt medel ger normalt en mycket långsam upplösning av läkemedlet. Denna förbättring är helt oväntad.According to the present invention, a surfactant is used in a fundamentally different manner from before. The agent is used together with a mixture of a water-soluble carrier and a finely divided, hydrophobic drug substance, and enables larger amounts of drug to be combined with carrier and still give a rapid dissolution of the drug. At low values of the surface ratio, eg 0.1, of an ordered mixture, the dissolution rate is not appreciably affected by the addition of a surfactant. On the other hand, a significantly faster dissolution is obtained if a surfactant is added to an orderly mixture with a high surface ratio, eg 0.7. Such an orderly mixture without surfactant normally gives a very slow dissolution of the drug. This improvement is completely unexpected.
Det ytaktiva medlet kan vara av anjonisk, katjonisk eller nonjonisk typ, varvid de anjoniska och nonjoniska medlen föredrages. Det måste egentligen endast uppfylla de kraven att det skall vara farmaceutiskt godtagbart, och alltså icke orsaka några oönskade bireaktioner hos patienten, och att det icke fär reagera på nagot ogynnsamt sätt med läkemedlet, bäraren eller andra material som ingår i kompositionen. Som 10 15 20 25 30 35 466 088 lämpliga ytaktiva medel av anjonisk typ kan nämnas svavelsyra- estrar, såsom sulfaterade monoglycerider och alkylsulfater, speciellt då natriumlaurylsulfat, substituerade alkylamider, såsom sarkosinater, samt hemiestrar, såsom sulfosuccinater.The surfactant may be of the anionic, cationic or nonionic type, with the anionic and nonionic agents being preferred. It must really only meet the requirements that it should be pharmaceutically acceptable, and thus not cause any undesirable side reactions in the patient, and that it should not react in any adverse manner with the drug, carrier or other materials included in the composition. Suitable anionic type surfactants are sulfuric acid esters, such as sulfated monoglycerides and alkyl sulfates, especially sodium lauryl sulfate, substituted alkyl amides, such as sarcosinates, and hemiesters, such as sulfosuccinates.
Ytaktiva medel av nonjonisk typ kan utgöras av polyalkoxiet- rar, såsom polyoxietylen-polyoxipropylensegmentpolymerer, polyalkoxiestrar, såsom polyoxietylenfettsyraestrar och poly- oxietylensorbitansyraestrar, exempelvis då Tweenfi 80 (poly- etylenoxidsorbitanmonooleat), samt fettsyraestrar av flervärda alkoholer, såsom glycerylestrar och sorbitanestrar. Även andra ytaktiva medel kan användas, och är välkända för fackmannen.Nonionic surfactants may be polyalkoxy ethers, such as polyoxyethylene-polyoxypropylene block polymers, polyalkoxy esters, such as polyoxyethylene fatty acid esters and polyoxyethylene sorbitan acid esters, for example Tween fi80 (polyethylene oxide sorbitan monoolesters), and fatty acid acid esters; Other surfactants can also be used, and are well known to those skilled in the art.
Den aktiva läkemedelssubstansen eller -substanserna i kompositionen har vanligen en partikelstorlek av högst ca 10 pm, och företrädesvis då högst ca 6 um.The active drug substance or substances in the composition usually have a particle size of at most about 10 μm, and preferably at most about 6 μm.
I en första utföringsform av uppfinningen föreligger, som angivits i det föregående, kompositionen i form av vatten- lösliga bärarpartiklar, till vilkas ytor häftar läkemedelssub- stansen och det ytaktiva medlet i intim blandning och i fin- fördelad form. Härvid har bäraren vanligen en partikelstorlek av 50 - 1000 um, och företrädesvis då 100 - 500 pm. Även partikelstorlekar utanför det vidaste området kan användas, men praktiska svårigheter kan då uppkomma vid formulering av farmaceutiska beredningar av partiklarna.In a first embodiment of the invention, as stated above, the composition is in the form of water-soluble carrier particles, to the surfaces of which the drug substance and the surfactant adhere in intimate mixture and in finely divided form. In this case, the carrier usually has a particle size of 50 - 1000 μm, and preferably then 100 - 500 μm. Particle sizes outside the widest range can also be used, but practical difficulties can then arise when formulating pharmaceutical preparations of the particles.
Som bärarmaterial kan användas varje farmaceutiskt godtagbart bärarmaterial som har en hög vattenlöslighet och som kan formas till de önskade partiklarna. Flera sådana material är kända för fackmannen, och som exempel kan nämnas kolhydrater, godtagbara oorganiska salter, såsom natriumklorid. såsom mannitol eller laktos, eller farmaceutiskt I en lämp- lig variant utgöres bärarmaterialet av ett fragmenterande material. Med ett sådant material avses ett som lätt krossas när den farmaceutiska beredningen slås till tabletter, så att ytterligare ytor frilägges. I detta avseende har kolhydrater, såsom de ovan nämnda mannitol och laktos, visat sig vara speciellt lämpliga. Särskilt har det vid användning av smörj- medel i den farmaceutiska beredningen visat sig vara nödvän- digt att använda ett fragmenterande bärarmaterial.As the carrier material can be used any pharmaceutically acceptable carrier material which has a high water solubility and which can be formed into the desired particles. Several such materials are known to those skilled in the art, and examples include carbohydrates, acceptable inorganic salts, such as sodium chloride. such as mannitol or lactose, or pharmaceutically In a suitable variant, the carrier material is a fragmenting material. By such a material is meant one which is easily crushed when the pharmaceutical preparation is beaten into tablets, so that additional surfaces are exposed. In this regard, carbohydrates such as the above-mentioned mannitol and lactose have been found to be particularly suitable. In particular, when using lubricants in the pharmaceutical preparation, it has proved necessary to use a fragmenting carrier material.
I en speciellt lämplig variant av utföringsformen med bärarpartiklar innehåller dessa även ett farmaceutiskt spräng- 466 088 10 15 20 25 30 35 eller desintegreringsmedel. Detta bidrager väsentligt till att bärarpartiklarna snabbt sönderfaller och upplöses vid kontakt med vatten, så att de fina partiklarna av läkemedelssubstansen snabbt frigöres. Bärarpartiklarna kan innehålla upp till 25 viktprocent av sprängmedlet, och lämpligen då upp till 10 viktprocent. Halter under 1 viktprocent har visat sig ge en praktiskt alltför ringa verkan, och ett optimalt haltområde synes vara från ca 5 till 10 viktprocent.In a particularly suitable variant of the embodiment with carrier particles, these also contain a pharmaceutical disintegrant or disintegrant. This significantly contributes to the carrier particles rapidly decomposing and dissolving on contact with water, so that the fine particles of the drug substance are rapidly released. The carrier particles may contain up to 25% by weight of the explosive, and preferably up to 10% by weight. Concentrations below 1% by weight have been found to have a practically too small effect, and an optimal content range appears to be from about 5 to 10% by weight.
Det farmaceutiska spräng- eller desintegrermedlet kan utgöras av något av de medel, som för fackmannen är kända för detta ändamål. Speciellt lämpliga är här sådana medel som genom hydratisering sväller kraftigt i vatten, och då uppvisar en volymökning av upp till 10-20 gånger sin torrvolym. Som exempel på sådana medel kan nämnas cellulosa- och stärkelsede- rivat i form av tvärbundna polymerer som är olösliga i vatten, men som starkt sväller däri. Ett annat exempel på sådana material utgöres av derivat av polyvinylpyrrolidon. Ett speci- fikt exempel på ett användbart sprängmedel utgöres av ett modifierat cellulosagummi med hög svällbarhet i vatten, som saluföres under handelsnamnet Ac-Di-SolR av FMC Corporation, USA. Andra kända typer av sprängmedel är dock även användbara.The disintegrant or disintegrant pharmaceutical may be any of the agents known to those skilled in the art for this purpose. Particularly suitable here are those agents which swell sharply in water by hydration, and then show a volume increase of up to 10-20 times their dry volume. Examples of such agents are cellulose and starch derivatives in the form of crosslinked polymers which are insoluble in water but which swell strongly therein. Another example of such materials is derivatives of polyvinylpyrrolidone. A specific example of a useful explosive is a modified cellulose rubber with high swellability in water, which is marketed under the trade name Ac-Di-SolR by FMC Corporation, USA. However, other known types of explosives are also useful.
Införlivandet av sprängmedlet i bärarpartiklarna kan ske på flera olika sätt, som är välkända för fackmannen.The incorporation of the explosive into the carrier particles can take place in several different ways, which are well known to the person skilled in the art.
Som angivits i det föregående, skall i den första utfö- ringsformen av föreliggande uppfinning läkemedelssubstansen och det ytaktiva medlet, båda i finfördelad form, föreligga i en intim blandning häftande vid ytorna av bärarpartiklarna.As stated above, in the first embodiment of the present invention, the drug substance and the surfactant, both in finely divided form, shall be in an intimate mixture adhering to the surfaces of the carrier particles.
Detta kan åstadkommas på flera sätt, exempelvis då genom att läkemedelssubstansen, det ytaktiva medlet och bärarpartiklarna torrblandas tillsammans under en tillräckligt lång tid. Denna tid kan variera, och är under laboratorieförhållanden av storleksordningen 10 - 100 timmar, beroende på de specifika , material som användes, och blandningssättet i detalj. Vid blandning i industriell skala kommer den erforderliga bland- : ningstiden att vara avsevärt kortare, och är vanligen då av storleksordningen 10 - 60 minuter. För fackmannen föreligger det inga svårigheter att på basis av enkla rutinförsök instäl- la en lämplig blandningstid.This can be accomplished in several ways, for example by mixing the drug substance, the surfactant and the carrier particles together for a sufficiently long time. This time may vary, and is under laboratory conditions of the order of 10 - 100 hours, depending on the specific materials used, and the method of mixing in detail. When mixing on an industrial scale, the required mixing time will be considerably shorter, and is usually of the order of 10 - 60 minutes. For those skilled in the art, there are no difficulties in setting a suitable mixing time on the basis of simple routine experiments.
Vid blandningen kan de tre komponenterna blandas med 10 15 20 25 30 35 466 088 varandra från början, eller en förblandning kan framställas av två av komponenterna, varefter den tredje tillsättes. Det har här ofta visat sig vara lämpligt att först blanda läkemedels- substansen med bärarpartiklarna, varefter det ytaktiva medlet sättes till den erhållna förblandningen och intimt blandas med denna. L I fråga om den mängd av läkemedelssubstans som skall bringas att häfta vid bärarpartiklarnas ytor, är värdet på den i det föregående definierade ytkvoten RS av betydelse. I en komposition enligt uppfinningen bör läkemedelssubstansen lämpligen finnas närvarande i en mängd som ger en ytkvot av minst 0,3, och företrädesvis då minst ca 0,7. Vid lägre värden på ytkvoten medför icke tillsatsen av ytaktivt medel några förbättringar av upplösningshastigheten, och det är först vid höga värden på ytkvoten, som uppfinningens fördelar gentemot teknikens ståndpunkt verkligen blir framträdande. Ytkvoten bör dock ej väsentligt överstiga 1,0.In mixing, the three components may be mixed with each other from the beginning, or a premix may be prepared from two of the components, after which the third is added. It has often been found suitable here to first mix the drug substance with the carrier particles, after which the surfactant is added to the resulting premix and intimately mixed with it. In the case of the amount of drug substance to be adhered to the surfaces of the carrier particles, the value of the surface ratio RS defined above is significant. In a composition according to the invention, the drug substance should suitably be present in an amount which gives a surface ratio of at least 0.3, and preferably then at least about 0.7. At lower values of the surface ratio, the addition of surfactant does not lead to any improvements in the dissolution rate, and it is only at high values of the surface ratio that the advantages of the invention over the state of the art really become prominent. However, the surface ratio should not significantly exceed 1.0.
I en läkemedelskomposition enligt uppfinningen kan en enda eller flera olika läkemedelssubstanser föreligga häftande vid bärarpartiklarnas ytor. Vidare kan även ett enda eller flera olika ytaktiva medel användas i kombination med läkeme- delssubstansen eller -substanserna.In a drug composition according to the invention, a single or more different drug substances may be adhered to the surfaces of the carrier particles. Furthermore, a single or several different surfactants can also be used in combination with the drug substance or substances.
Läkemedelskompositionerna enligt den första utförings- formen av uppfinningen kan ingå i farmaceutiska beredningar av olika typer. Företrädesvis är sådana beredningar avsedda för enteral administrering, främst då på oral väg. Beredningarna är exempelvis utförda som tabletter, kapslar, pulver eller granulat, eller som suppositorier för rektal administrering.The drug compositions according to the first embodiment of the invention may be included in pharmaceutical preparations of different types. Preferably, such preparations are for enteral administration, especially by oral route. The formulations are, for example, formulated as tablets, capsules, powders or granules, or as suppositories for rectal administration.
Det är även möjligt att använda läkemedelskompositioner enligt uppfinningen i beredningar för vissa utvärtes användningar, såsom salvor eller krämer. Oavsett vilken beredningsform som väljes, är det viktigt att den är väsentligen vattenfri, eftersom en närvaro av vatten skulle medföra en för tidig upplösning av läkemedelssubstansen.It is also possible to use medicinal compositions according to the invention in preparations for certain topical uses, such as ointments or creams. Regardless of which dosage form is chosen, it is important that it be substantially anhydrous, as the presence of water would cause premature dissolution of the drug substance.
För formulering av de farmaceutiska beredningarna kan läkemedelskompositionerna enligt uppfinningen medelst kända metoder kombineras med de konventionella farmaceutiska till- satsmedel, som normalt användes i de önskade beredningsformerna. Sådana tillsatsmedel kan exempelvis utgö- i 466 088 10 15 20 25 30 35 ras av ytterligare bärare, konserveringsmedel, glidmedel, smörjmedel, sprängmedel, smakämnen, färgämnen och liknande, som är välkända för fackmannen.For the formulation of the pharmaceutical preparations, the pharmaceutical compositions according to the invention can be combined by known methods with the conventional pharmaceutical additives which are normally used in the desired dosage forms. Such additives may be, for example, constituents of additional carriers, preservatives, lubricants, lubricants, disintegrants, flavors, colorants and the like which are well known to those skilled in the art.
I en andra utföringsform av uppfinningen föreligger den hydrofoba läkemedelssubstansen och det ytaktiva medlet i findispergerad form i den vattenlösliga bäraren. Läkemedels- substansen och bäraren är då vanligen så anpassade till va- randra, att läkemedelssubstansen är löslig i bäraren vid förhöjd temperatur, men svárlöslig vid lägre temperatur, vanligen da rumstemperatur, sa att den fina dispersionen har àstadkommits genom att läkemedelssubstansen utfällts vid lösningens avsvalnande. Betingelserna vid lösningens svalnande kan inställas sä, att en lämpligt fin kornstorlek erhålles.In a second embodiment of the invention, the hydrophobic drug substance and the surfactant are present in finely dispersed form in the water-soluble carrier. The drug substance and the carrier are then usually so adapted to each other that the drug substance is soluble in the carrier at elevated temperature, but sparingly soluble at lower temperature, usually at room temperature, so that the fine dispersion has been achieved by precipitating the drug substance on cooling the solution. The conditions for the cooling of the solution can be set so that a suitably fine grain size is obtained.
Det är även möjligt att läkemedelssubstansen även är löslig i den vattenlösliga bäraren vid rumstemperatur. Vid den föredragna utföringsform, där bäraren är fast vid rumstempe- ratur, erhälles då en fast lösning av läkemedelssubstansen i bäraren. Detta kan sägas utgöra gränsfallet av en findisper- gering av läkemedelssubstansen i bäraren, och innefattas även i uppfinningen.It is also possible that the drug substance is also soluble in the water-soluble carrier at room temperature. In the preferred embodiment, where the carrier is solid at room temperature, a solid solution of the drug substance in the carrier is then obtained. This can be said to constitute the limit case of a fine dispersion of the drug substance in the carrier, and is also included in the invention.
En läkemedelskomposition enligt denna utföringsform skall enligt uppfinningen även innehålla minst ett ytaktivt medel i findispergerad form och i intim blandning med läkeme- delssubstansen. Detta kan åstadkommas genom att det ytaktiva medlet tillsammans med läkemedelssubstansen utblandas i den vätskeformiga bäraren vid förhöjd temperatur. Härvid kan det ytaktiva medlet pä samma sätt som läkemedelssubstansen lösas i den varma bäraren och åter utfalla i findispers form vid av- svalnande, eller det kan vara svarlösligt i bäraren och redan vid utblandningen ha en tillräckligt finfördelad form. Det är även möjligt, att det ytaktiva medlet förblir löst i bäraren även vid rumstemperatur, men detta hindrar icke att det utövar sin önskade verkan när kompositionen vid användning skall lösas i vatten.A drug composition according to this embodiment should according to the invention also contain at least one surfactant in finely dispersed form and in intimate admixture with the drug substance. This can be accomplished by mixing the surfactant together with the drug substance in the liquid carrier at elevated temperature. In this case, the surfactant can, in the same way as the drug substance, be dissolved in the hot carrier and fall out again in the form of a fine dispersion on cooling, or it can be unresponsive in the carrier and already have a sufficiently finely divided form during the mixing. It is also possible for the surfactant to remain dissolved in the carrier even at room temperature, but this does not prevent it from exerting its desired effect when the composition is to be dissolved in water during use.
Mängden av ytaktivt medel i läkemedelskompositionen kan pä samma sätt som i den första utföringsformen utgöra 0,5 - 5 viktprocent, och företrädesvis då 0,5 - 3 viktprocent av den totala kompositionen.The amount of surfactant in the pharmaceutical composition may in the same manner as in the first embodiment constitute 0.5 - 5% by weight, and preferably then 0.5 - 3% by weight of the total composition.
Det härarmaterial som användes i den andra utföringsfor- 10 15 20 30 35 466 088 men skall utgöras av ett vattenlösligt material, i vilket läkemedelssubstansen kan dispergeras i finfördelat tillstånd.The curing material used in the second embodiment is to be a water-soluble material in which the drug substance can be dispersed in the atomized state.
I det föredragna fallet är då läkemedelssubstansen löslig i bäraren vid förhöjd temperatur, men utfaller i finfördelad form vid avsvalnande. Lämpligast är, att bäraren är fast vid rumstemperatur, men vätskeformig vid den temperatur,Ldär läkemedelssubstansen löses, eftersom detta underlättar hante- ringen av den färdiga läkemedelskompositionen.In the preferred case, the drug substance is then soluble in the carrier at elevated temperature, but precipitates in finely divided form on cooling. Most preferably, the carrier is solid at room temperature, but liquid at the temperature at which the drug substance is dissolved, as this facilitates the handling of the finished drug composition.
Det är även möjligt, att även läkemedelssubstansen är svårlöslig i bäraren vid förhöjd temperatur. I sådana fall får det finfördelade läkemedlet findispergeras mekaniskt i den vätskeformiga bäraren vid den förhöjda temperaturen, varefter den erhållna blandningen under upprätthållande av dispersionen får svalna, tills bäraren har stelnat eller blivit tillräck- ligt viskös för att dispersionen skall upprätthàllas under obegränsad tid.It is also possible that the drug substance is also sparingly soluble in the carrier at elevated temperature. In such cases, the atomized drug may be mechanically dispersed in the liquid carrier at the elevated temperature, after which the resulting mixture is allowed to cool while maintaining the dispersion until the carrier has solidified or become sufficiently viscous for the dispersion to be maintained indefinitely.
Det ytaktiva medlet bör även uppvisa liknande lösnings- och dispergeringsegenskaper som den ingående läkemedelssubsta- nsen eller -substanserna, men det behöver icke uppträda på helt samma sätt. Det väsentliga är, att man som slutprodukt erhåller en intim blandning av läkemedelssubstans och ytaktivt medel i finfördelad form, dispergerade i den vattenlösliga bäraren. Förutsatt att detta resultat uppnås, spelar det ingen roll huruvida endera av eller båda komponenterna har lösts eller mekaniskt dispergerats i bäraren.The surfactant should also exhibit similar solubilizing and dispersing properties as the constituent drug substance or substances, but need not behave in exactly the same way. The essential thing is to obtain as an end product an intimate mixture of drug substance and surfactant in finely divided form, dispersed in the water-soluble carrier. Provided this result is achieved, it does not matter whether either or both of the components have been dissolved or mechanically dispersed in the carrier.
För fackmannen är ett flertal bärarmaterial kända, som uppfyller de uppställda kraven, och som exempel pà ett lämp- ligt material kan nämnas polyetylenglykol av varierande mol- vikt. Speciellt har polyetylenglykol med en molvikt inom omradet fràn ca 3000 till ca 20 000, och speciellt då ca 3000 visat sig vara lämplig pà grund av sina goda upplösningsegen- skaper i smält tillstånd, samtidigt som den är fast och lätthanterlig vid rumstemperatur. Som exempel på ytterligare bärare kan nämnas xylitol och sorbitol.A number of carrier materials are known to those skilled in the art, which meet the set requirements, and as an example of a suitable material, mention may be made of polyethylene glycol of varying molecular weight. In particular, polyethylene glycol having a molecular weight in the range of from about 3,000 to about 20,000, and especially about 3,000, has been found to be suitable due to its good dissolving properties in the molten state, while being solid and easy to handle at room temperature. Examples of additional carriers which may be mentioned are xylitol and sorbitol.
Halten av läkemedelssubstans i bäraren kan variera inom vida gränser, och bestämmes till stor del av substansens löslighetsegenskaper och dispergerbarhet i bäraren. Det är givet, att tillsatsen av ytaktivt medel enligt uppfinningen medför de största fördelarna vid höga haltvärden, där partik- 5466 oss 10 15 20 25 30 35 10 larna av den hydrofoba läkemedelssubstansen eljest bildar ett tätt, hydrofobt nätverk, som förhindrar tillträdet av vatten.The content of drug substance in the carrier can vary within wide limits, and is largely determined by the solubility properties and dispersibility of the substance in the carrier. It is a given that the addition of surfactant according to the invention has the greatest advantages at high content values, where the particles of the hydrophobic drug substance otherwise form a dense, hydrophobic network, which prevents the access of water.
Vid laga halter erhålles knappast nagra fördelar enligt upp- finningen, eftersom partiklarna av läkemedelssubstans da ända befinner sig sa langt fran varandra, att upplösningen icke förhindras. Exempelvis kan halten av läkemedelssubstans i bäraren vara fran 5 till 50 viktprocent av den totala läkeme- delskompositionen, och företrädesvis da fran 5 till 25 vikt- procent, men dessa värden är icke kritiska.At low levels, hardly any advantages are obtained according to the invention, since the particles of drug substance are then so far apart that the dissolution is not prevented. For example, the content of drug substance in the carrier may be from 5 to 50% by weight of the total drug composition, and preferably then from 5 to 25% by weight, but these values are not critical.
Läkemedelskompositioner i enlighet med den andra utfö- ringsformen av uppfinningen kan formuleras till liknande farmaceutiska beredningar som kompositionerna enligt den första utföringsformen. Eftersom bäraren dock i detta fall kan vara mer eller mindre halvflytande, kan vissa modifikationer erfordras, som klart framgår för fackmannen. Exempelvis kan då tabletter, pulver och granulat bli mindre aktuella, medan vätskefyllda kapslar kan bli en lämplig doseringsform.Drug compositions according to the second embodiment of the invention may be formulated into similar pharmaceutical preparations as the compositions of the first embodiment. However, since the carrier in this case may be more or less semi-liquid, certain modifications may be required, as will be apparent to those skilled in the art. For example, tablets, powders and granules may then be less relevant, while liquid-filled capsules may be a suitable dosage form.
De verksamma läkemedelssubstanser som kan ingå i läkeme- delskompositionerna enligt uppfinningen kan vara av mycket varierande typ. Varje läkemedelssubstans, som tillsammans med ett ytaktivt medel kan bringas till en tillräckligt liten partikelstorlek och kan bringas att häfta vid ytorna av vattenlösliga bärarpartiklar, eller kan dispergeras i en vattenlöslig bärare, kan användas inom ramen för den föreliggande uppfinningen. Fördelarna hos uppfinningen framgår främst vid användning av hydrofoba läkemedelssubstanser som är svarlösliga i vatten, men graden av vattenlöslighet kan variera med vilken substans som användes, och avsikten är icke att lösligheten hos den eller de verksamma läkemedelssubstanserna skall utgöra nagon begränsning av uppfinningen. För fackmannen är det lätt att pa basis av enkla rutinförsök avgöra huruvida en läkemedelssubstans är användbar i en läkemedelskomposition enligt uppfinningen.The active drug substances which may be included in the drug compositions according to the invention may be of very varied type. Any drug substance which, together with a surfactant, can be brought to a sufficiently small particle size and can be adhered to the surfaces of water-soluble carrier particles, or can be dispersed in a water-soluble carrier, can be used within the scope of the present invention. The advantages of the invention appear mainly in the use of hydrophobic drug substances which are soluble in water, but the degree of water solubility may vary with which substance is used, and the intention is not that the solubility of the active drug substance (s) should constitute any limitation of the invention. It is easy for the person skilled in the art to determine on the basis of simple routine experiments whether a drug substance is useful in a drug composition according to the invention.
Som exempel pa olika typer av verksamma medel som har visat sig kunna användas i föreliggande uppfinning kan nämnas bensodiazepiner, ergotamintartrat, isosorbiddinitrat och griseofulvin. Denna uppräkning är dock pà intet sätt uttömman- de.Examples of various types of active agents which have been found to be useful in the present invention are benzodiazepines, ergotamine tartrate, isosorbide dinitrate and griseofulvin. However, this list is by no means exhaustive.
Uppfinningen àskådliggöres närmare av de följande, icke G1 10 20 25 30 35 466 088 11 begränsande utföringsexemplen tillsammans med ritningsfigurer- na.The invention is further illustrated by the following non-limiting embodiments together with the drawing figures.
Exempel 1 Detta exempel visar hur en tillsats av ytaktivt medel inverkar på upplösningshastigheten hos en ordnad blandning med låg ytkvot. ; Torr mannitol med en kornstorlek av 250-450 um blandades torrt med mikroniserad oxazepam av en sådan finhetsgrad, att den yttre specifika ytan, mätt med permeametrisk ytmetod, ej understeg 20 000 cmz/g. En ytkvot med värdet 0,1 erhölls, vilket motsvarar en oxazepamtillsats av 0,26 viktprocent.Example 1 This example shows how an addition of surfactant affects the dissolution rate of an orderly mixture with a low surface ratio. ; Dry mannitol with a grain size of 250-450 μm was dry mixed with micronized oxazepam of such a fineness that the outer specific surface area, measured by permeametric surface method, did not fall below 20,000 cm 2 / g. A surface ratio of 0.1 was obtained, which corresponds to an oxazepam addition of 0.26% by weight.
Blandningstiden var ca 50 timmar. Den erhållna, ordnade bland- ningen uppdelades sedan i två delar.The mixing time was about 50 hours. The resulting neat mixture was then divided into two parts.
Till den ena delen sattes 2,7 viktprocent natriumlauryl- sulfat med en partikelstorlek under 10 um, och det hela om- blandades i 100 minuter. För var och en av blandningarna bestämdes sedan upplösningshastigheten i enlighet med U.S.P.To one part was added 2.7% by weight of sodium lauryl sulfate with a particle size below 10 μm, and the whole was mixed for 100 minutes. For each of the mixtures, the dissolution rate was then determined in accordance with U.S.P.
XXI, sid. 1243-1244, paddelmetoden, vid rumstemperatur och en omrörningshastighet av 100 varv/min. Resultaten visas i rit- ningsfiguren 1.XXI, p. 1243-1244, the paddle method, at room temperature and a stirring speed of 100 rpm. The results are shown in Figure 1.
Av kurvorna i figur 1 framgår klart, att en tillsats av ett ytaktivt medel till en ordnad läkemedelsblandning med låg ytkvot icke väsentligt påverkar upplösningshastigheten.From the curves in Figure 1 it is clear that an addition of a surfactant to an ordered drug mixture with a low surface ratio does not significantly affect the dissolution rate.
Exempel 2 Detta exempel visar hur en tillsats av ytaktivt medel inverkar på upplösningshastigheten hos en ordnad blandning med hög ytkvot.Example 2 This example shows how an addition of surfactant affects the dissolution rate of an orderly mixture with a high surface ratio.
Torr mannitol med en kornstorlek av 250-450 um blandades torrt med mikroniserad oxazepam av en sådan finhetsgrad, att den yttre specifika ytan, mätt med permeametrisk ytmetod, ej understeg 20 000 cm2/g. En ytkvot med värdet 0,7 erhölls, vilket motsvarar en oxazepamtillsats av 1,8 viktprocent.Dry mannitol with a grain size of 250-450 μm was mixed dry with micronized oxazepam of such a fineness that the outer specific surface area, measured by permeametric surface method, did not fall below 20,000 cm 2 / g. A surface ratio of 0.7 was obtained, which corresponds to an oxazepam addition of 1.8% by weight.
Blandningstiden var ca 50 timmar. Den erhållna, ordnade bland- ningen uppdelades sedan i tre delar.The mixing time was about 50 hours. The resulting neat mixture was then divided into three parts.
Till två av delarna sattes 1,35, respektive 2,7 vikt- procent natriumlaurylsulfat med en kornstorlek under 10 um, och var och en av delarna omblandades i 100 minuter. Därefter undersöktes för de tre olika blandningarna upplösningshastig- heten direkt i enlighet med U.S.P. XXI, sid. 1243-1244, 466 oss 10 15 20 25 30 35 40 12 paddelmetoden, vid rumstemperatur och en omrörningshastighet av 100 varv/min. Resultaten visas i ritningsfiguren 2.To two of the portions were added 1.35 and 2.7 weight percent sodium lauryl sulfate, respectively, with a grain size below 10 microns, and each of the portions was mixed for 100 minutes. Thereafter, for the three different mixtures, the dissolution rate was examined directly in accordance with U.S.P. XXI, p. 1243-1244, 466 us 10 15 20 25 30 35 40 12 paddle method, at room temperature and a stirring speed of 100 rpm. The results are shown in Figure 2.
Av kurvorna i figur 2 framgår klart, att en tillsats av natriumlaurylsulfat ger en förbättring av upplösningshastig- heten vid höga värden på ytkvoten, och att den högre tillsat- sen ger en större förbättring. Detta innebär, att man genom tillsats av ett ytaktivt medel till en ordnad läkemedelsbland- ning far en möjlighet att tillföra en större mängd läkemedels- substans än vad som tidigare varit möjligt med känd teknik, och oaktat detta erhålla en hög upplösningshastighet.It is clear from the curves in Figure 2 that an addition of sodium lauryl sulphate gives an improvement in the dissolution rate at high values of the surface ratio, and that the higher addition gives a greater improvement. This means that by adding a surfactant to an ordered drug mixture, it is possible to add a larger amount of drug substance than has previously been possible with known technology, and in spite of this obtain a high dissolution rate.
Exempel 3 Detta exempel visar användning av ett ytaktivt medel tillsammans med en findispergerad läkemedelssubstans i en vattenlöslig bärare.Example 3 This example shows the use of a surfactant together with a finely dispersed drug substance in a water-soluble carrier.
I polyetylenglykol 3000 löstes i värme 10 viktprocent griseofulvin, och lösningen uppdelades i tva satser. I en av satserna löstes vidare 1 viktprocent natriumlaurylsulfat, varefter de bada satserna fick svalna till rumstemperatur.In polyethylene glycol 3000, 10% by weight of griseofulvin was dissolved in heat, and the solution was divided into two batches. In one of the batches, 1% by weight of sodium lauryl sulphate was further dissolved, after which the two batches were allowed to cool to room temperature.
Härvid utföll griseofulvinet i fint dispergerad form med en partikelstorlek av ca 3 um.The griseofulvin precipitated in a finely dispersed form with a particle size of about 3 μm.
De bada satserna med kornstorleken 300-500 um undersök- tes sedan med avseende pà sin upplösningshastighet enligt U.S.P. XXI, sid. 1243-1244, paddelmetoden, i destillerat vatten med olika tillsatser. Dessa tillsatser utgjordes av och 0,001 vikt- procent, Tween 80R (polyetylenoxi- dsorbitanmonooleat) i natriumlaurylsulfat i halterna 0,1, 0,01 halterna 0,1 och 0,001 viktprocent, samt Tween BOR i samma halter, men med ytterligare tillsats av 0,9 viktprocent NaCl.The two batches with a grain size of 300-500 μm were then examined for their dissolution rate according to U.S.P. XXI, p. 1243-1244, the paddle method, in distilled water with various additives. These additives consisted of and 0.001% by weight, Tween 80R (polyethylene oxide sorbitan monooleate) in sodium lauryl sulphate in the contents 0.1, 0.01 contents 0.1 and 0.001% by weight, and Tween BOR in the same contents, but with additional addition of 0, 9% by weight of NaCl.
Resultaten fràn upplösningsförsöken framgår av ritningsfigu- rerna 3 och 4.The results from the dissolution experiments are shown in drawing figures 3 and 4.
Av kurvorna i figur 3 framgår klart, att halten av ytaktivt medel i lösningsvattnet är av betydelse för upplös- ningshastigheten när kompositionen icke själv innehåller nagot ytaktivt medel. Sålunda erhålles vid laga halter av 0,001 viktprocent väsentligen samma upplösningshastighet som för rent vatten, och det visar sig, att även efter 20 minuter har knappt hälften lösts. Vid högre halter i lösningsvattnet ökar som väntat upplösningshastigheten, men det är att märka, att även vid så hög halt av natriumlaurylsulfat i vattnet som 0,1 X erfordras ca 10 minuter innan allt har gatt i lösning. Dfittâ 10 15 20 25 w 466 088 har enligt tidigare känd teknik ansetts vara ett gott resul- tat.It is clear from the curves in Figure 3 that the content of surfactant in the solution water is important for the dissolution rate when the composition itself does not contain any surfactant. Thus, at low contents of 0.001% by weight, essentially the same dissolution rate is obtained as for pure water, and it turns out that even after 20 minutes, almost half has dissolved. At higher levels in the solution water, as expected, the dissolution rate increases, but it should be noted that even at such a high content of sodium lauryl sulphate in the water as 0.1 X, it takes about 10 minutes before everything has dissolved. According to the prior art, this 15 15 20 25 w 466 088 has been considered a good result.
Av figur 4 framgàr dock helt oväntat, att vid en till- sats av 1 % natriumlaurylsulfat i findispergerad form i bland- ning med läkemedelssubstansen i bäraren blir upplösningshas- tigheten väsentligen oberoende av huruvida lösningsvattnet innehåller ytterligare ytaktivt medel. Upplösningshastigheten ökar även så starkt, att redan efter 2 minuter har ca 90 % gått i lösning, även utan användning av något som helst ytak- tivt medel i lösningsvattnet. Detta utgör en väsentlig och oväntad förbättring gentemot tidigare känd teknik.Figure 4 shows, however, quite unexpectedly, that with the addition of 1% sodium lauryl sulphate in finely dispersed form in admixture with the drug substance in the carrier, the dissolution rate becomes essentially independent of whether the solution water contains additional surfactant. The dissolution rate also increases so strongly that already after 2 minutes about 90% has gone into solution, even without the use of any surfactant in the solution water. This is a significant and unexpected improvement over prior art.
Genom föreliggande uppfinning i dess olika utföringsfor- mer har det alltså blivit möjligt att tillhandahålla läke- medelskompositioner, som innehåller högre halter av aktiv läkemedelssubstans än vad som tidigare ansetts vara praktiskt möjligt, men som oaktat detta uppvisar ett lika snabbt eller till och med snabbare frigörande av läkemedelssubstansen vid upplösning i vatten, och därigenom ett snabbare tillslag av läkemedlets verkan. Detta utgör ett avsevärt och oväntat framsteg inom området för formulering av läkemedel.The present invention in its various embodiments has thus made it possible to provide drug compositions which contain higher levels of active drug substance than were previously considered to be practically possible, but which nevertheless exhibit an equally rapid or even faster release. of the drug substance upon dissolution in water, and thereby a faster onset of action of the drug. This represents a significant and unexpected advance in the field of drug formulation.
I föreliggande beskrivning och exempel har närmare redogjorts för vissa specifika kombinationer av läkemedels- substans, bärare och ytaktivt medel. För fackmannen står det dock helt klart, att även andra sådana kombinationer ger de nämnda fördelarna, och att variationerna i sàdana möjliga kombinationer endast begränsas av patentkraven.In the present description and examples, certain specific combinations of drug substance, carrier and surfactant have been described in more detail. It is clear to the person skilled in the art, however, that other such combinations also give the mentioned advantages, and that the variations in such possible combinations are limited only by the claims.
Claims (7)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9101027A SE466088B (en) | 1988-10-31 | 1991-04-08 | Pharmaceutical composition for rapidly releasing an active pharmaceutical substance |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8803935A SE8803935L (en) | 1988-10-31 | 1988-10-31 | LAEKEMEDELSKOMPOSITION |
| SE9101027A SE466088B (en) | 1988-10-31 | 1991-04-08 | Pharmaceutical composition for rapidly releasing an active pharmaceutical substance |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE9101027D0 SE9101027D0 (en) | 1991-04-08 |
| SE466088B true SE466088B (en) | 1991-12-16 |
Family
ID=26660337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9101027A SE466088B (en) | 1988-10-31 | 1991-04-08 | Pharmaceutical composition for rapidly releasing an active pharmaceutical substance |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SE (1) | SE466088B (en) |
-
1991
- 1991-04-08 SE SE9101027A patent/SE466088B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE9101027D0 (en) | 1991-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5281420A (en) | Solid dispersion compositions of tebufelone | |
| US5631023A (en) | Method for making freeze dried drug dosage forms | |
| US6444225B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising fenofibrate | |
| WO2019103373A2 (en) | Solid dispersion of dutasteride, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same | |
| EP0012523A1 (en) | Therapeutic compositions with enhanced bioavailability and process for their preparation | |
| JPH0428243B2 (en) | ||
| US6197787B1 (en) | Pharmaceutical formulations containing poorly soluble drug substances | |
| EP0440702B1 (en) | A pharmaceutical composition for rapid release of the active component comprising a solid dispersion and a surfactant | |
| AU2002328866B2 (en) | Granulates containing liposoluble substances and a process for the preparation thereof | |
| US20050084526A1 (en) | New process 1 | |
| JPS58109412A (en) | Nifedipine solid preparation | |
| AU2002328866A1 (en) | Granulates containing liposoluble substances and a process for the preparation thereof | |
| SE466088B (en) | Pharmaceutical composition for rapidly releasing an active pharmaceutical substance | |
| US5525355A (en) | Laxative compositions | |
| Jassem et al. | Enhancement of the Dissolution and Solubility of Canagliflozin Using Nanodispersion Systems | |
| IE980115A1 (en) | Solubilizing delivery systems and method of manufacture | |
| EP0326103B1 (en) | Pharmaceutical composition for 4-aroylimidazol-2-ones | |
| Shinde et al. | Preparation, statistical optimization, in-vitro evaluation and characterization of solid lipid nanoparticles of an anti-retroviral drug Nevirapine | |
| Devi et al. | A review on solid dispersions | |
| US20180117159A1 (en) | Method for producing solid formulations with improved dissolution by annealing with an adjuvant | |
| Kishore et al. | STUDY OF DISSOLUTION ENHANCEMENT OF NIMESULIDE TABLETS BY SOLID DISPERSION TECHNIQUE | |
| JPS61109737A (en) | Quickly absorbable oral drug and manufacture | |
| MXPA99011317A (en) | Solid pharmaceutical dosage forms in form of a particulate dispersion |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 9101027-2 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |