SE446186B - BETA-LAKTAM SOCIETIES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF - Google Patents
BETA-LAKTAM SOCIETIES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOFInfo
- Publication number
- SE446186B SE446186B SE8001099A SE8001099A SE446186B SE 446186 B SE446186 B SE 446186B SE 8001099 A SE8001099 A SE 8001099A SE 8001099 A SE8001099 A SE 8001099A SE 446186 B SE446186 B SE 446186B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- acid
- penicillanate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
soovö99-4 (Ill) där R6 betecknar en halogenatom; eller (C) en grupp med formeln (IV) H “ä-o- där R7 betecknar en hydroxígrupp. soovö99-4 (III) where R6 represents a halogen atom; or (C) a group of formula (IV) H 2 -a- where R 7 represents a hydroxy group.
Med beteckningen “lågalkyl“ avses en rak eller förgrenad alkylgrupp innehållande 1-6 kolatomer. Asterisken i sídokedjan och, när R3 icke betecknar väte, korset i estergruppën anger chirala centra, vilka ger upphov till diastereomera former av föreningarna med formel I. Uppfinningen omfattar alla sådana dia- stereomcrer och blandningar därav.The term "lower alkyl" means a straight or branched alkyl group containing 1-6 carbon atoms. The side chain asterisk and, when R 3 does not represent hydrogen, the cross in the ester group indicate chiral centers which give rise to diastereomeric forms of the compounds of formula I. The invention encompasses all such diastereomers and mixtures thereof.
Salterna av de nya föreningarna är salter med farmaceutizkt gen» tagbara, ogiftiga syror eller baser, beroende pâ om R2 betecknar en primär aminogrupp eller en karboxigrupp.The salts of the new compounds are salts with pharmaceutically acceptable, non-toxic acids or bases, depending on whether R 2 represents a primary amino group or a carboxy group.
Såsom exempel på lämpliga syror kan man nämna klorvätesyra, bromvätesyra, jodvätesyra, fosforsyra, svavelsyra; salpetersyra, p-Loluensulfunsyra, motansulfonsyra, myrnyra, äthiknyrn, propíønsyra, citronsyra, vinsyra, maleínsyra, U,U'-mntylenbis(3~hydrexí-?-naf- toesyra) ("Damoic acíd") och p-(dlpropylsulfamyl)bensoeryra frro- bcnvnid).' Såsom exempel på lämpliga bnninku salter kan mnn nämna salter med alkalimetaller eller-alkaliska jordnntsmetallnr, såsom , . _ . I ' natrium-, kalium-, magneçlum- eller kalciumsalter, samt salter med ammoniak eller lämpliga ogiftiga aminer, såsom lämalkylnmínflr, t.ex. trietylamin, hydroxi-lågalkylaminer, t.ex. 2-hydroxíetylamin, bin- soo1ß99-4 3 (2-hydroxietyl)amin eller tris-(2-hydroxiery1)amin, cykloalkylami- ner, t.ex. dicyklohexylamin, eller bensylaminer, t.ex. N,N'~diben- syletylendiamin eller dibensylamin. De ovan uppräknade exemplfln är icke begränsande för uppfinningen. basiska antibiotika är inom ramen För föreliggande uppfinnínn. några_fall föredrager man att använda lättlösliga salter, under det Även salter med sura eller T 4. att det i andra fal] kan vara lämpligt att använda ett salt som ar endast obetydligt lösligt, t.cx. när man_önskar erhålla en låflgvflrlß verkan. En långvarig verkan kan av ett salt mod probcnccid, som hämmar don tubUläPa ULSÖHÜPÉUSPÛ av särskilt erhållas genom användning /5 -]:LklnimIY3rurLín;71r.Examples of suitable acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, sulfuric acid; Nitric acid, p-Loluenesulphonic acid, motansulphonic acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, U, U'-methylenebis (3-hydrexy-? - naphthoic acid) ("Damoic acid") and p- (sulfuric acid) frro- bcnvnid). ' As examples of suitable base salts may be mentioned salts with alkali metals or alkaline earth metal numbers, such as,. _. In sodium, potassium, magnesium or calcium salts, as well as salts with ammonia or suitable non-toxic amines, such as lemalkylminmines, e.g. triethylamine, hydroxy-lower alkylamines, e.g. 2-hydroxyethylamine, binsolyl99-4 (2-hydroxyethyl) amine or tris- (2-hydroxyaryl) amine, cycloalkylamines, e.g. dicyclohexylamine, or benzylamines, e.g. N, N '- dibenzylethylenediamine or dibenzylamine. The examples listed above are not limiting of the invention. basic antibiotics are within the scope of the present invention. In some cases it is preferred to use easily soluble salts, while also salts with acid or T 4. that in other cases it may be appropriate to use a salt which is only slightly soluble, e.g. when one_wants to obtain a low fl gv fl rlß effect. A long-lasting effect of a salt mod probcnccid, which inhibits don tubUläPa ULSÖHÜPÉUSPÛ of especially obtained by use / 5 -]: LklnimIY3rurLín; 71r.
Vid klinisk behandling av bakterieinfektioner är det ett all- varligt problem att Å-laktamasproducerandc bakterier uppträder med ökande frekvens. 'Å-laktamaser inaktiverar de flesta penicilliner och cefalosporiner, och det är välkänt att #9-laktamaser producera- de av både gram-positiva och gram-negativa bakterier kraftigt bi- drager till bakteriers resistens gentemot /3~1aktamantíbiotika. n Flera naturlificn forekommandr- ß-laktamasinhibitnrcr, sâs~m klavulansyra och clivansyra, har beskrivits. Nyligen har ett antal halvsyntctiskal ß-iaktamförcningar visat sig uppvisa liknande bio- logiska egenskaper, t.ex. penicíllansyra-l,i-dioxid, öd ~klorpeni- cillansyra-1,1-dicxid, en serie av kiavulansyraderivat. b-brompeni- cillansyra, meticillinsulfon och kinacillinsulfnn. Med nâgra få undantag uppvisar dessa föreningar endast en svag antibakteriell verkan gentemot de flesta gram-positiva och gram-negativa organis- mer, men de hämmar kraftigt ett brett spektrum av /5-laktamaner.In the clinical treatment of bacterial infections, it is a serious problem that β-lactamase-producing bacteria appear with increasing frequency. 'Α-lactamases inactivate most penicillins and cephalosporins, and it is well known that # 9-lactamases produced by both gram-positive and gram-negative bacteria greatly contribute to bacterial resistance to β-α-lactam antibiotics. Several natural β-lactamase inhibitory agents, such as clavulanic acid and clivanic acid, have been described. Recently, a number of semi-synthetic ß-lactam compounds have been shown to exhibit similar biological properties, e.g. penicillanic acid 1,1-dioxide, δ-chloropenicillanic acid 1,1-dioxide, a series of kiavulanic acid derivatives. b-bromopenicillanic acid, methicillin sulfone and quinacillin sulfone. With a few exceptions, these compounds show only a weak antibacterial effect against most gram-positive and gram-negative organisms, but they strongly inhibit a wide range of β-lactamanes.
I kombination med utvalda penicillincr och cefalosporiner verkar de nämnda föreningarna synergistiskt gentemot ett antal /4-laktamas- producerande bakterier, eftersom de skyddar penicillinerna och cefa- losporinerna mot inaktivering.In combination with selected penicillins and cephalosporins, the said compounds act synergistically against a number of β-lactamase-producing bacteria, as they protect the penicillins and cephalosporins against inactivation.
Såsom ovan har nämnts avser Föreliggande uppfinning nya före- ningar, vilka särskilt är avsedda För enteral användning och vilka uppvisar en kraftig antibakteriell verkan in vivn._ Den fördelak- tiga verkan mot ß-laktamasproducerande bakterier uppnås på.grund av att föreningarna i en och samma molekyl innehåller både on del av en antibnkturicllt högnktiv penicillin och en'del av en kraFtig ,Û-laktamasinhibítor. Två förutsättningar är emellertid nödvändiga för att man skall kunna utnyttja de nya föreningarnas egenskaper. soo1099-4 4 Föreningarna måste kunna absorberas från mag-tarmkanalen, och under eller efter absorptínnen måste de hydrolyseras under friaörande av Vpenícillinet och ß-laktamasinhibitorn. Det har visat sig att bááa dessa villkor är uppfyllda, och de nya föreningarna enligt uppfin- ningen är därför värdefulla prekursorer till både penicillincr och /S -laktamasinhíbitorer.As mentioned above, the present invention relates to novel compounds which are particularly intended for enteral use and which exhibit a potent antibacterial action in which the beneficial action against β-lactamase-producing bacteria is achieved due to the fact that the compounds in one and the same molecule contains both a portion of an antibacterially highly active penicillin and a portion of a potent β-lactamase inhibitor. However, two conditions are necessary in order to be able to utilize the properties of the new associations. soo1099-4 4 The compounds must be able to be absorbed from the gastrointestinal tract, and during or after the absorptin they must be hydrolyzed while releasing the Vpenicillin and β-lactamase inhibitor. It has been shown that both of these conditions are met, and the new compounds according to the invention are therefore valuable precursors to both penicillin and / / lactamase inhibitors.
Undersökningar med försöksdjur och frivilliga försöksperscner har visat, att de nya föreningarna lätt absorberas från mag-tarm- kanalen. Under eller efter absorptlunen hydrolyseras de under fri- görande av ekvimolära mängder av de båda komponenterna, dvs. peni- cillinet ock1 ß-laktamasinhibitorn, vilket ger upphov till samtidi- ga höga halter av de båda komponenterna i blod och vävnader. Pâ detta sätt förhindras att penicillincrna inaktiveras av /f-lakta- maser.Studies with experimental animals and volunteers have shown that the new compounds are easily absorbed from the gastrointestinal tract. During or after the absorber, they are hydrolyzed to release equimolar amounts of the two components, ie. penicillin and the β-lactamase inhibitor, which give rise to simultaneous high levels of the two components in blood and tissues. In this way, the penicillins are prevented from being inactivated by β-lactamases.
Den goda absorptionen och hydrolysen in vivo av föreningarna enligt uppfinningen har påvisats vid försök med frivilliga försöks- personer, vilka oralt har givits en av de nya föreningarna, nämli- gen hydrokloriden av 1,l-dioxopenieillanoyloximetyl-6-(D-Ä-aminc-Ü- fenylacetamido)penieillanat, i det följande kallad VD-1827. Samma grupp av,Försökspersoner har också givits ekvimolära måneder av den oralt verksamma ampicillin-prekursorn pivampicillin respektive kaliufl- penicíllanat-1,1-dioxid. De erhållna resultaten är sammanställda i tabellerna L och Il nedan. 8001099-4 >uLm pmwcm + Q swflflfl@ficwm^ov«Ew@mumHwcmm|.Brocflàørw:mvumufihmmeflxofiæocwflflfloficmmuxuWUxfl.A mm «ww«|ü> * wo om S 3.0 ofo nwó :AJ 3.... 3.6 26 mmá. f... Éïovm _ w ww .Um :w mwó nuó oJ m., wá :é så .fm :J ßån »J 2.9/ Jm ^+mz 2.0 ßwïo nwó .ßå mi... .fn 0.4 .á cJ .ÄJHL _ 5A mm mw om mod .Üó wmó f. __...,. fä. mä md nå ÜAÃM 2 mn Om oß w0.0 ßa.O mm.O m.« ß.~ ß.@ w.m ~.« ß.w nO.ov M2 cb hm mb c0.0 mA.O æ:.G u.H æ.~ í ß.v H.u w.N o.H mw.0% :O 4 m .,. m < m 4 m _ < m .q m < äïø wá J N A md 3.0 . wsflhwnuwficfläøm mmpww mmñsfls cowmmm” nmxmmnnm “wow >m Q, wmfinwmmmußflflmß \HE må coflpmhucwocoxüñmwm v: . . .F f \ . wzflcwmHmmpum> >m Enom fl Ammn flmm ¶.nflHflfi@flue@>fim ma mwfl @«h«>m»0sv.@flfi@flMohv%@«*ßNwfl-m> ms oßfl .m æhowußwflpmp fi nmmp flpw ~@flHflfi0fl@sm>fl@ we mmfl .< >m wnflnmmuwficfiëwm Hmno nwuuw mmcomamm |wxmmnmm mflsmpwmm wo: cflfififiuflmsm >m wcflmøcmwpzcflnz soø coflßmuwcmocoxæsnmw H flamnmü sooioae-4 6 Tabell ii Urinutsöndring av penicillansyra-1,1-dioxid hos fastande försöks- personer O-6 timmar efter oral administrering av A. 73 mg kaliumpenlcíllanat-1,1-dioxíd (motsvarar 65 mg 7 penicillansyra-1,1-dioxid) i vattenlösning B. 170 mg VD-1827-hydroklorid (motsvarar 65 mg penicillan- syra-1,1-dioxid) i vattenlösning . .. ï " s" i " .f u, ' '- i »S Försoksperson Irinut on A ' 'B nu' 2 . ä 60 Mk 11.0 i 76 PJ 9.5 77 MM 5.5 63 LA ' h. 5 79 Medelvärde- 5_2 _ 7l Av resultaten i tabell I framgår, att oral administrering av VD-1827 ger liknande serumhalter av ampicíllin som erhålles efter oral administrering av en ekvimolär dos pivampicillin. Av resulta- ten i tabell I framgår även, att urinutsöndringen av ampícillin ef- ter administrering av VD-182? är jämförbar med den urinutsöndríng som erhålles efter administrering av pivampicillin.The good absorption and hydrolysis in vivo of the compounds of the invention have been demonstrated in experiments with volunteers, which have been orally given one of the new compounds, namely the hydrochloride of 1,1-dioxopenieillanoyloxymethyl-6- (D-A-amine -Ü- phenylacetamido) penieillanate, hereinafter referred to as VD-1827. The same group of subjects were also given equimolar months by the orally active ampicillin precursor pivampicillin and potassium fl-penicillanate-1,1-dioxide, respectively. The results obtained are summarized in Tables L and II below. 8001099-4> uLm pmwcm + Q sw flflfl @ fi cwm ^ ov «Ew@mumHwcmm|.Broc fl àørw: mvumu fi hmme fl xo fi æocw flflfl o fi cmmuxuWUx fl. A mm« ww «| ü> * wo om S 3.0 mmJ 3 .... .... f ... Éïovm _ w ww .Um: w mwó nuó oJ m., wá: é så .fm: J ßån »J 2.9 / Jm ^ + mz 2.0 ßwïo nwó .ßå mi .... .fn 0.4 .á cJ .ÄJHL _ 5A mm mw om mod .Üó wmó f. __...,. beast. mä md nå ÜAÃM 2 mn Om oß w0.0 ßa.O mm.O m. «ß. ~ ß. @ wm ~.« ß.w nO.ov M2 cb hm mb c0.0 mA.O æ: .G uH æ. ~ í ß.v Hu wN oH mw.0%: O 4 m.,. m <m 4 m _ <m .q m <äïø wá J N A md 3.0. ws fl hwnuw fi c fl äøm mmpww mmñs fl s cowmmm ”nmxmmnnm“ wow> m Q, wm fi nwmmmuß flfl mß \ HE må co fl pmhucwocoxüñmwm v:. . .F f \. wz fl cwmHmmpum>> m Enom fl Ammn fl mm ¶.n fl H flfi @ fl ue @> fi m ma mw fl @ «h«> m »0sv. @ flfi @ fl Mohv% @« * ßNw fl- m> ms oß fl .m æhowußw fl mp pmp @ mp pmp @ @sm> fl @ we mm fl. <> m wn fl nmmuw fi c fi ëwm Hmno nwuuw mmcomamm | wxmmnmm m fl smpwmm wo: c flfififi u fl msm> m wc fl møcmwpzc fl nz soø co fl ßmuwcmocoxaenmü- 4- 6 hours after oral administration of A. 73 mg potassium penicillanate 1,1-dioxide (equivalent to 65 mg 7 penicillanic acid 1,1-dioxide) in aqueous solution B. 170 mg VD-1827 hydrochloride (equivalent to 65 mg penicillanic acid-1 , 1-dioxide) in aqueous solution. .. ï "s" i ".fu, '' - i» S Försoksperson Irinut on A '' B nu '2. ä 60 Mk 11.0 i 76 PJ 9.5 77 MM 5.5 63 LA' h. 5 79 Medelvärde- 5_2 _ 71 The results in Table I show that oral administration of VD-1827 gives similar serum levels of ampicillin as obtained after oral administration of an equimolar dose of pivampicillin, and the results in Table I also show that the urinary excretion of ampicillin after administration of VD-182® is comparable to the urine excretion obtained after administration of pivampicillin.
Av resultaten i tabell II framgår, att endast 5,z% penicillan- syra-1,1-díoxid utsöndrades med urinen efter oral administrering av motsvarande kaliumsalt. I motsats därtill erhölls efter administre- ring av en ekvimolär mängd VD-1827 en 71%-ig urinutsöndring av pe- nicillansyra-1,l-djnxid, vilket visar den mycket goda orala absorp- tionen av VD-1827.The results in Table II show that only 5.5% of penicillanic acid 1,1-dioxide was excreted in the urine after oral administration of the corresponding potassium salt. In contrast, after administration of an equimolar amount of VD-1827, a 71% urinary excretion of penicillanic acid 1,1-dioxide was obtained, which shows the very good oral absorption of VD-1827.
Genom användning av föreningarna enligt uppfinningen kan det antibaktericlla spektrumet av penicillinet ifråga utsträekas kraf- tigt, eftersom även ß-Jektamasproducerande stammar blir känsliga för behandlingen. Såsom ovan har nämnts.nar dylika /3-laktamaspro- ducerande stammar blivit allt vanligare ovh givit upphov till ett allvarligt problem inom klinisk terapi. Föreningarna enligt uppfin- ningen är därför ytterst värdefulla. 7 soø1n99 4 Terapeutiskt har de nya föreningarna klara fördelar Jämfört med rena kombinationer av de penieilliner och ß-Jaktamasinhibítorer till vilka de hydrolyseras, eller kombinationer av oralt aktiva est- rar därav. I Många ß-laktamasinhibitorer, såsom pcnicillansyra-1,1-dioxid, absorberas t.ex. dåligt eller oregelbundet från mag-tarmkanalen (se tabell II ovan). Också många penicilliner, inklusive ampícillin och karbenicillin, absorberas ofullständigt. Individuella variatio- ner när det gäller absorptionshastifiheten för olika penicilliner och ß -laktamasínhíbitorer kan dessutom i många fall leda till en situa- tion, där de aktiva komponenterna icke är närvarande samtidigt eller icke är närvarande i optimalt förhållande, även om de tvâ läkemedlen administreras gamtidigt. ' Vissa lätthydrolyserbara estrar av penicilliner och /3-laktamas- inhíbitorer absorberas bättre från mag-tarmkanalen~än motsvarande fria syror. Hydrolys av dylika estrar i organismen ger emellertid upphov till bildning_av inaktiva biprodukter, och även om dessa bi- produkter är relativt ogíftiga, är det íek« önskvärt att exponera organismen för onödiga metaboliter. En annan nackdel med att använ- da kombinationer av lätthydrolyserbara cstrar av penioillinerna och ß-laktamasinibitorerna är att esterfirupperna ökar föreningarnas molekylvíkt och därmed doseringsenheternas storlek. Genom använd- ning av föreningarna enligt uppfinningen kan storleken av doserings- enheterna minskas avsevärt. U Absorptjonen av dylika estrar äger dessutom vanligen icke rum samtidigt, även om föreningarna ges samtidigt till patienten.By using the compounds according to the invention, the antibacterial spectrum of the penicillin in question can be greatly extended, since ß-ectamase-producing strains also become sensitive to the treatment. As mentioned above, such β-lactamase-producing strains have become increasingly common and have given rise to a serious problem in clinical therapy. The compounds according to the invention are therefore extremely valuable. Therapeutically, the new compounds have clear advantages over pure combinations of the penileillins and β-Jaktamas inhibitors to which they are hydrolyzed, or combinations of orally active esters thereof. In many β-lactamase inhibitors, such as picnicillanic acid 1,1-dioxide, e.g. poorly or irregularly from the gastrointestinal tract (see Table II above). Many penicillins, including ampicillin and carbenicillin, are also incompletely absorbed. In addition, individual variations in the rate of absorption of different penicillins and β -lactamasin inhibitors can in many cases lead to a situation where the active components are not present at the same time or are not present in an optimal ratio, even if the two drugs are administered prematurely. . Some readily hydrolyzable esters of penicillins and β-lactamase inhibitors are better absorbed from the gastrointestinal tract than the corresponding free acids. However, hydrolysis of such esters in the organism gives rise to the formation of inactive by-products, and although these by-products are relatively non-toxic, it is not desirable to expose the organism to unnecessary metabolites. Another disadvantage of using combinations of easily hydrolysable esters of the penioillins and β-lactamase inhibitors is that the ester groups increase the molecular weight of the compounds and thus the size of the dosage units. By using the compounds according to the invention, the size of the dosage units can be considerably reduced. In addition, the absorption of such esters usually does not take place simultaneously, even if the compounds are given simultaneously to the patient.
Pivaloyloximetylestern av ampicillin absorberas t.ex. mycket snabbt, under det att den svârlösliga pivaloyloximetylestern av Ä-laktamas- innibitorn penicillansyra-1,1-dioxid absorberas mycket långsammare.The pivaloyloxymethyl ester of ampicillin is absorbed e.g. very rapidly, while the sparingly soluble pivaloyloxymethyl ester of the β-lactamase inhibitor penicillanic acid 1,1-dioxide is absorbed much more slowly.
Alla dessa nackdelar undvikes genom användning av de nya före- ningarna enligt uppfinningen.All these disadvantages are avoided by using the new compounds according to the invention.
Det har visat sig, att syncrpln in vitro mellan olik: ß-lakta- masinhibitorer och olika penicillincr är särskilt kraftig, när för- hållandet mellan de båda_komponenterna är mellan 351 ooh 1:3. Efter- som de olika penicillíncrna har nånot olika biologiska halverings- tider och fördelningsegenskaper, kan förhållandet mellan de av de nya föreningarna frigjorda komponenterna variera i viss utsträckning E organ och vävnader, mwn vanligen linnvr Förhållandet mellan de ovan angivna föredragna gränserna. 8001099-4 s Nedan beskrivas olika metoder För framställning av de nya före- ningarna enligt uppfinningen.It has been found that the in vitro syncrpl between different: β-lactamase inhibitors and different penicillins is particularly strong when the ratio between the two_components is between 351 ooh 1: 3. Since the different penicillins have slightly different biological half-lives and distribution properties, the ratio between the components released by the new compounds may vary to some extent in organs and tissues, but usually the ratio between the preferred limits given above. 8001099-4 s Below are described various methods for preparing the novel compounds of the invention.
Enligt en metod utgår man från en förening med formeln '« U U E. nftn-co-Nxrç p ¿/..u\p * H! B Ûl: --- N *vx H I~O-PH~A ill o n, 3 där H1, RB och A har de ovan angivna betydelserna, och B betecknar en azidogrupp, on skyddad aminogrupp, t.ox. en bensyloxíkarbonyl- aminoärupp, en trifenylmetylaminogrupp, en 1-metoxikarbonylpropen- 2-ylaminogrupp eller en 1-N,N-dimetylamínokarbonylpropen-2-ylamino~ grupp, eller en skyddad karboxigrupp¿ t.ex. en bensyloxíkarbonyl- grupp eller en cyanmetoxíkarbonylgrupp, eller liknande kända skydda- de amino- eller karboxigrupper. Föreningen med formel V underkas- tas hydrogenolys eller hydrolys beroende på vad symbolerna A och E betecknar.According to one method, one starts from a compound of the formula '«U U E. nftn-co-Nxrç p ¿/..u\p * H! B Ûl: --- N * vx H I ~ O-PH ~ A ill o n, 3 where H1, RB and A have the meanings given above, and B denotes an azido group, on protected amino group, e.g. a benzyloxycarbonylamino group, a triphenylmethylamino group, a 1-methoxycarbonylpropen-2-ylamino group or a 1-N, N-dimethylaminocarbonylpropen-2-ylamino group, or a protected carboxy group e.g. a benzyloxycarbonyl group or a cyanomethoxycarbonyl group, or similar known protected amino or carboxy groups. The compound of formula V is subjected to hydrogenolysis or hydrolysis depending on what the symbols A and E denote.
Reaktionerna genomföres i blandningar bestående av ett lämpligt organiskt lösningsmedel, t.ex. etylacetat eller tetrahydrofuran, och vatten i ett volymförhâllande från 3;1 till 1:3, företrädesvis 1:1, och vid temperaturer från 0 till 5000. Om B betecknar en zi- dogrupp eller en annan grupp som kan omvandlas till en amino- eller karboxigrupp genom hydrogenolys, kan man såsom katalysator använda t.ex. palladium på kol, och om B betecknar en grupp som är känslig för hydrolys, kan dylik hydrolys katalyseras med hjälp av en syra, t.ex. klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra eller p-tnluonsulfon~ syra.The reactions are carried out in mixtures consisting of a suitable organic solvent, e.g. ethyl acetate or tetrahydrofuran, and water in a volume ratio of from 3: 1 to 1: 3, preferably 1: 1, and at temperatures from 0 to 5000. If B represents a side group or another group which can be converted into an amino or carboxy group by hydrogenolysis, one can use as catalyst e.g. palladium on carbon, and if B represents a group which is sensitive to hydrolysis, such hydrolysis can be catalyzed by means of an acid, e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or p-trifluorosulfonic acid.
Mellanprodukterna med formel V kanfïflmställas genom att en förening med formeln n R -Cn-.co-Nn = S 7 I åš_llf \\ _N,: 1 H (mwwxfä H -()_(1I- X . Ü I H3 ~ - 9 8001099-4 lär R1, H5 och B har de ovan anfiivnn netydelsnrna, own K betecknar en avspjälkbar grupp, såsom en halogenatom, omsättes med en förening med formeln A-M, där A har den ovan annivna betydelsen och M beteck~ nar en katjun, síízi-»nl Nu+, Kil, en .ännuunïurnj-ux, en Lrl- eller *ff-frn- alkylammoniumjon, t.ex. en tetrabutylammoniumjon.The intermediates of formula V can be prepared by a compound of formula n R -Cn-.co-Nn = S 7 I åš_llf \\ _N,: 1 H (mwwxfä H - () _ (1I- X. Ü I H3 ~ - 9 8001099-4 teaches R1, H5 and B have the above part numbers, own K denotes a leaving group, such as a halogen atom, is reacted with a compound of the formula AM, where A has the meaning given above and M denotes a cation, síízi - »nl Nu +, Kil, a .ännuunïurnj-ux, a Lrl- or * ff-frn-alkylammonium ion, eg a tetrabutylammonium ion.
Reaktinnen fienomföres 1 ett Lämpligt lösningsmedel, L.ex. di- metylformamid, etylnuetat, díulormetan, aneton eller hexametylfosfor~ syratriamid, under tillräcklig tid ooh vid lämplig temperatur för att den önskade omvandlingen skall äga rum, vanligen vid en tempera- tur» mellan o och 6000.The reactant fi is passed through a suitable solvent, e.g. dimethylformamide, ethyl nuetate, diuloromethane, anethone or hexamethylphosphoric triamide, for a sufficient time and at a suitable temperature for the desired conversion to take place, usually at a temperature »between 0 and 6000.
Enligt en annan metod för framställning av mellanprodukterna med formel V omsättes i ett första steg en förening med formeln A-M med en förening med formeln VII till bildning av en mellanprodukt med formeln VIII Y_cn-x A-TH-X R 3 R 3 (Xr-LI ) (vïrnç) -I ovanstående formler har R3 och X de ovan angivna betydelserna, och Y betecknar en brom- eller jodatom, en alkylsulfonyloxigrupp, en arylsulfonyloxlgrupp, en klorsulfonyloxigrupp eller en M -halo- alkoxisulfonyloxigrupp, varvid Y är en grupp som är lättare att av- spjälka än gruppen X.According to another method for preparing the intermediates of formula V, in a first step, a compound of formula AM is reacted with a compound of formula VII to form an intermediate of formula VIII Y_cn-x A-TH-X R 3 R 3 (Xr- In the above formulas, R 3 and X have the meanings given above, and Y represents a bromine or iodine atom, an alkylsulfonyloxy group, an arylsulfonyloxy group, a chlorosulfonyloxy group or an M -haloalkoxysulfonyloxy group, wherein Y is a group which is easier to split than group X.
Reaktionen genomföres pâ samma sätt som har beskrivits för framställning av de kända föreningarna med formel VI och genomföres i ett lämpligt lösningsmedel, t.ex. dimetylformamid, etylaoetat, diklormetan, aoeton eller hexametylfosforsyratriamid, vanligen vid en temperatur mellan 0 och 60OC.The reaction is carried out in the same manner as described for the preparation of the known compounds of formula VI and is carried out in a suitable solvent, e.g. dimethylformamide, ethyl acetate, dichloromethane, acetone or hexamethylphosphoric triamide, usually at a temperature between 0 and 60 ° C.
I ett andra steg omsättes mellanprodukten med formel VIII med ett penicillinderivat med formeln _... _...In a second step, the intermediate of formula VIII is reacted with a penicillin derivative of the formula _... _...
II Rl-CH-CIO-NII :_ | I å "\ _' s - (rx) n: ___ N M. min* 'HI .ll '_n- M i; 8001099-4 10 där R1, B och M har de ovan angivna betydelserna, till bildning av en mellanprodukt med formel V, Om så önskas kan X i formeln Vlíï avspjälka. först utbytas mot en grupp som är lättare att rsta steg en Enligt en annan utföringsform omsätteà i ett fö förening med formeln A-M med en 6-aminopenlcillansyraester med for- amincskyddat derivat därav, t.ex. med formeln XI. mel X eller med ett ett trialkyl~ silylderivat, till bildning av en förening H n IEN § ;/S\\/ 0== N -äi~ - “,_0_rn-X H T I o H3 (X) (X1) de ovan angiv- har symbolerna R3, A och X anískt lös- I ovanstående formler Reaktionen genomföres i ett lämpligt org na betydelserna. vid en temperatur mellan O och ningsmedel, t.ox. dimetylformamid, 3o°c. _ Alternativt kan mellanprodukter med formel XI framst a eller ett salt eller ett aminoskyddat de- d formel viii. d formel XI eller ett allas genom att 6-aminopenicillansyr rivat_därav omsättes med en förening me I ett andra steg omsättes föreningen me trialkylsilylderivat därav med ett reaktivt derivat av en syra med formeln n -cn_coon_ 1 (x1I)" B och B har de ovan angivna betydelserna. Symbolen B kan dess- Det reaktiva derivatet kan rid eller en syrabromid; en syraan- en karboxylsyra, där Rl utom beteckna Nn}+, Hail en syrahalid, såsom en syraklo hydrid; en blandad anhydrid med en alkyllolsyra, eller en radikal erhâllen T- .GX. VÉIPH en Oorganisk syra eller en sulfonsyra; genom omsättning av den fria syran med formel XII med en karbodiimid rllvr N,N'-kurhonyldiïmídnzul eller någun förening som reaverar på RrakLinnen.knn genomföras i ett ornnninki lözningsmf- lfimmmenmm. v ett organiskt lösningsmedel och del eller i en blandning a vakten, vid låg eller något förhöjd temperatur. Såsom exompnl gå lämpliga ,.........__..._..,..,-- ...ßwef-.w , 8001099-4 11 lösningsmedel kan man nämna diklormetnn, kloroform, etyluectat, ace- ton, dimetylformamid, dimctylaeetamid, etrr, dioxan ooh andra inerta lösningsmedel.II R1-CH-CIO-NII: _ | I å "\ _'s - (rx) n: ___ N M. min * 'HI .ll' _n- M i; 8001099-4 10 where R1, B and M have the meanings given above, to form an intermediate If desired, X in the formula V1 can be cleaved, first exchanged into a group which is easier to first step in. According to another embodiment, reacted in a compound of the formula AM with a 6-aminopenicillanic acid ester with formamine-protected derivative thereof, eg with the formula XI, between X or with a trialkyl-silyl derivative, to form a compound H n IEN §; / S \\ / 0 == N -äi ~ - “, _0_rn-X HTI o H3 ( X) (X1) the above symbols have the symbols R3, A and X anically soluble. In the above formulas the reaction is carried out in a suitable organic meaning, at a temperature between 0 and the agent, e.g. dimethylformamide, 30 ° C. Alternatively, intermediates of formula XI may be prepared from either a salt or an amino-protected formula VIII or formula XI or an all by reacting 6-aminopenicillanic acid torn therefrom with a compound of a compound In each step, the compound is reacted with trialkylsilyl derivatives thereof with a reactive derivative of an acid of the formula n -cn_coon_ 1 (x1I) "B and B have the meanings given above. The symbol B may des- The reactive derivative may be rid or an acid bromide; an acid and a carboxylic acid, wherein R 1 except Nn} +, Hail an acid halide, such as an acid hydrochloride; a mixed anhydride with an alkylcolic acid, or a radical obtained T- .GX. VÉIPH an inorganic acid or a sulfonic acid; by reacting the free acid of formula XII with a carbodiimide rllvr N, N'-kurhonyldiïmídnzul or any compound which reacts on RrakLinnen.knn is carried out in an ornnninki solution solution. v an organic solvent and part or in a mixture a guard, at low or slightly elevated temperature. Examples of suitable solvents are dichloromethane, chloroform, ethyl lactate, ace. tonic, dimethylformamide, dimethylacetamide, ether, dioxane and other inert solvents.
Utgånmsmaterialen eller mellanprodukterna med fnrmlerna V, Vlll och XI är nya förvnínnar, vilka ocksa nmfntias av Föreliggande upp- finning. _ Enligt en rnnan utföringsform kan föreningar med formel I, där R? betecknar en primär aminogrupp, framställas direkt genom ett en~ stegsförfarande. Härvid nmoättes ett salt av en aminopenícillin, t.ex. ampicillin eller amoxicillin, med den allmänna Eormeln _ . -, )- 'z : ._ , R PH ('(' Ni H H Q l | Å_3______7/ \\ i “mg i (un) Ü: ----- \' ---y\\ n in-o-ii Il o med en förening med formel Vlll. l formlvrna Xllf och vill har sym- bolerna R1, H5, M, A och X de ovan angivna betydelserna, varvid X företrädesvis betecknar en jodatom. Reakiinnen genomföres i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, tfex. etylacetat, díklormetan, kloroform eller dímetylformamid; vid en temperatur mellan O och HOOC, företrädesvis vid rumstemperatur. I Utgångsmaterialen med formlerna VI, Vil, lX oxh X är kända föreningar, eller de kan framställas enligt metoder analoga med de metoder som användes för framställning av liknande kända föreningar.The starting materials or intermediates of formulas V, VIII and XI are novel compounds which are also incorporated by the present invention. According to another embodiment, compounds of formula I, wherein R represents a primary amino group, is prepared directly by a one-step process. A salt of an aminopenicillin, e.g. ampicillin or amoxicillin, with the general Eormeln _. -,) - 'z: ._, R PH (' ('Ni HHQ l | Å_3 ______ 7 / \\ i “mg i (un) Ü: ----- \' --- y \\ n in-o The compounds R1, H5, M, A and X have the meanings given above, wherein X preferably represents an iodine atom. The reaction is carried out in a suitable organic solvent, e.g. Ethyl acetate, dichloromethane, chloroform or dimethylformamide, at a temperature between 0 and HOOC, preferably at room temperature In the starting materials of formulas VI, VI, 1X and Xh X are known compounds, or they can be prepared by methods analogous to those used in the preparation. of similar known compounds.
De flesta av utgångsmaterialen med formeln A-M och motsvarande syror är kända föreningar.Most of the starting materials of formula A-M and the corresponding acids are known compounds.
Föreningarna med formel I kan renas och isoleras på vanligt nätt, och de kan utvinnas antingen såsom sådana eller i form iv ett salt. _ Föreningarna kan i några fall erhållas såsom diastureemfra blandningar, vilka när nä önskan kan uupnruran enligt kända metoder, t.rx. genom kromatografi.The compounds of formula I can be purified and isolated in the usual way, and they can be recovered either as such or in form iv a salt. The compounds can in some cases be obtained as diastureemfra mixtures, which when desired can be dissolved according to known methods, e.g. by chromatography.
Uppfinningcn avser även farmaeentiska kompositioner, vilka kan användas vid behandling av infektionssjukdomar nns människor och - ' .__..___..._..____....._-. 8001099-4 12 djur och vilka kan administreras nnteralt, parentcrnlt eller topiskf.The invention also relates to pharmaceutical compositions which can be used in the treatment of infectious diseases in humans and - '.__..___..._..____....._-. 8001099-4 12 animals and which can be administered internally, parenterally or topically.
Kompositionerna enligt uppfinningen innehåller såsom aktiv kom- ponent minst en förening med Formel I eller ett salt därav tillsam- mans med fasta eller flytande, farmaceutiska bärare och/eller utspäd- ningsmedel. >Andelen terapeutiskt verksam komponent i de farmaceutiska kompo- sitionerna kan variera mellan l och 95 vikt-%. Komposítionerna kan upparbetas till olika farmaceutiska beredningsformer, såsom tabletter, piller, dragéer, suppositorier, kapslar, tabletter med lång utsönd- ringstid, suspensioner och liknande, innehållande en förening med for- mel I eller ett ogiftigt salt därav i blandning med bärare och/eller utspädningsmedel. 7 Farmaceutiskt godtagbara, ogiftiga, organiska eller oorganiska, fasta eller flytande bärare och/eller utspädningsmedel kan användas för framställning av kompositíonerna enligt uppfinningen. Såsom exempel på lämpliga material kan man nämna gelatin, laktos, stärkel- se, magnesiumstearat, talk, vegetabiliska och animaliska fetter och oljor, gummi, polyalkylenglykol, nuffcrtar och_andra kända bärare, hjälpmedel och/eller utspädningsmedel för läkemedel.The compositions of the invention contain as active ingredient at least one compound of Formula I or a salt thereof together with solid or liquid pharmaceutical carriers and / or diluents. > The proportion of therapeutically active component in the pharmaceutical compositions can vary between 1 and 95% by weight. The compositions may be formulated into various pharmaceutical dosage forms, such as tablets, pills, dragees, suppositories, capsules, long-acting tablets, suspensions and the like, containing a compound of formula I or a non-toxic salt thereof in admixture with carriers and / or diluent. Pharmaceutically acceptable, non-toxic, organic or inorganic, solid or liquid carriers and / or diluents may be used to prepare the compositions of the invention. Examples of suitable materials which may be mentioned are gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable and animal fats and oils, gums, polyalkylene glycol, nuffts and other known carriers, adjuvants and / or drug diluents.
Komposítionerna kan dessutom innehålla andra terapeutiskt akti- va komponenter, vilka lämpligen kan administreras tillsammans med föreningarna enligt uppfinningen vid behandling av infektionssjukdo- mar, såsom andra antibakteriella ämnen, hosthämmande medel, smärt- stillande medel, probenecid, etc. Det är särskilt lämpligt att an- vända antibakteriella ämnen, vilka verkar synergistiskt med den ena av eller båda de aktiva komponenter som bildas vid hydrolysen in vivo av föreningarna enligt uppfinningen. 7 Föreningarna med formel I kan nnvändnn antingen-såsom sådana el- ler i form av ett salt. Föreningarna såsom sådana är endast obetyd- ligt lösliga i vatten, under det att många av salterna, t.ex. hydro- kloriderna och natriumsalterna, är lättlösliga i vatten.The compositions may additionally contain other therapeutically active components, which may conveniently be co-administered with the compounds of the invention in the treatment of infectious diseases, such as other antibacterial agents, antitussives, analgesics, probenecid, etc. It is particularly convenient to use antibacterial agents which act synergistically with one or both of the active components formed in the in vivo hydrolysis of the compounds of the invention. The compounds of formula I may be used either as such or in the form of a salt. The compounds as such are only slightly soluble in water, while many of the salts, e.g. the hydrochlorides and sodium salts, are readily soluble in water.
Såsom ovan har angivits kan föreningarna enligt uppfinningen upp- arbctas till farmaeeutiska beredningsformcr, inklusive suspcnsioner och icke-vattenhaltiga salvor. En farmaceutísk beredning för oral behandling kan föreligga i form av en suspension av en av förening- arna enligt uppfinningen, vilken beredning innehåller 10-100 mg av den aktiva föreningen por ml vehikul.As stated above, the compounds of the invention may be formulated into pharmaceutical dosage forms, including suspensions and non-aqueous ointments. A pharmaceutical preparation for oral treatment may be in the form of a suspension of one of the compounds of the invention, which preparation contains 10-100 mg of the active compound per ml of vehicle.
Ett annat ändamål med uppfinningen är att välja en sådan dos av föreningarna enligt uppfinningen och en sådan dnsoringsonhef av kompositionvrna enligt uppfinningen som kan ndminístrvruu så ntt den ß_ 48ÛO1Û99“4 önskade verkan uppnås utan samtidiga biverkningar. inom humanterapi administreras föreningarna enligt uppfinningen lämpligen till vuxna människor i form av doseringsenheter av kompositionerna. Dessa do- seringsenheter innehåller från 50 mg upp till 2500 mg, företrädesvis från 100 mg till 1000 mg, av föreningarna med formel I.Another object of the invention is to select such a dose of the compounds of the invention and such a dosage formulation of the compositions of the invention which can be administered so that the desired effect is achieved without concomitant side effects. in human therapy, the compounds of the invention are conveniently administered to adults in dosage units of the compositions. These dosage units contain from 50 mg up to 2500 mg, preferably from 100 mg to 1000 mg, of the compounds of formula I.
Med termen "doseringsenhet" avses en odelad dos, vilken kan ad- ministreras till en patient och är lätt att hantera och förpacka, vilken förblir i fysikaliskt stabilt tillstånd, och vilken innehåller antingen det aktiva materialet såsom sådant eller en blandning därav med fasta eller flytande, farmaceutiska utspädningsmedel, bärare, lösningsmedel och/eller hjälpmedel. il form av doseringsenheter kan de nya föreningarna administreras en eller flera gånger per dygn med lämpliga intervall, varvid dose- ringen naturligtvis alltid beror på patientens tillstånd och sker i enlighet med en läkares föreskrifter. 7 Dygnsdosen är företrädesvis mellan 0,25 och 15 g av en förening med formel I eller en ekvivalent mängd av ett salt därav, och denna dygnsdos kan lämpligen uppdelas i flera mindre doser.The term "dosage unit" means an undivided dose which can be administered to a patient and is easy to handle and package, which remains in a physically stable state, and which contains either the active material as such or a mixture thereof with solid or liquid , pharmaceutical diluents, carriers, solvents and / or excipients. In the form of dosing units, the new compounds can be administered once or several times a day at suitable intervals, the dosing of course always depending on the patient's condition and taking place in accordance with a doctor's prescription. The daily dose is preferably between 0.25 and 15 g of a compound of formula I or an equivalent amount of a salt thereof, and this daily dose may conveniently be divided into several smaller doses.
Vid kontinuerlig terapi av patienter lidande av infektíonssjuk- domar utgör tabletter eller kapslar de lämpliga formerna av de far- maceutiska beredningarna, eventuellt i form av kompositioner med lång utsöndringstid.In the continuous therapy of patients suffering from infectious diseases, tablets or capsules constitute the appropriate forms of the pharmaceutical preparations, possibly in the form of compositions with a long excretion time.
Inom veterinärmedicinen kan man ocksåfanvånda de ovan angivna farmaceutiska kompositionerna, företrädesvis i form av doseringsen- heter innehållande från 50 mg upp till 25 g av en förening med for- mel I eller en motsvarande mängd av ett salt därav.In veterinary medicine, the above-mentioned pharmaceutical compositions can also be used, preferably in the form of dosage units containing from 50 mg up to 25 g of a compound of formula I or a corresponding amount of a salt thereof.
»För behandling av bröstsjukdomar, särskilt mastit hos nötkrea- tur, kan det antibakteriella medlet administreras i bröstkörteln i flytande eller halvflytande form, såsom en salva, eller administre- ras tillsammans med ett i huvudsak vattenolösligt och oljeolösligt bindemedel i form av granuler.»For the treatment of breast diseases, especially mastitis in cattle, the antibacterial agent may be administered to the mammary gland in liquid or semi-liquid form, such as an ointment, or administered together with a substantially water-insoluble and oil-insoluble binder in the form of granules.
:Patienter lidande av infektionssjukdomar kan behandlas med de nya föreningarna enligt uppfinningen. 'Till vuxna patienter administ- reras härvid en verksam mängd av en förening med formel I, antingen såsom sådan eller i form av ett salt, varvid admïnistreringen före- trädesvis sker i form av de ovan beskrivna doseringsenheterna. Före- ningarna med formel I administreras vanligen i mängder av 3-200 mg/ kg kroppsvikt/ dygn, vilket motsvarar 0,25-15 g/dygn för vuxna män- niskor, eller i ekvivalenta mängder av salter av föreningarna med formel I. 8001099-4 14 _ Vid behandling av patienter kan Föreningarna enligt uppfinning- en administreras antingen ensamma eller tillsammans med andra tera- peutiskt verksamma föreningar, såsom probenecid, som_hjälper till att bekämpa bakterieinfektionen. Dylik kombinerad behandling kan genomföras med kompositioner innehållande flera av eller alla de terapeutiskt verksamma föreningarna, eller de terapeutiskt verksam- ma föreningarna kan administreras i separata kompositioner, vilka administreras antingen samtidigt eller med lämpliga intervall.: Patients suffering from infectious diseases can be treated with the novel compounds of the invention. To adult patients, an effective amount of a compound of formula I is administered, either as such or in the form of a salt, the administration preferably taking place in the form of the dosage units described above. The compounds of formula I are usually administered in amounts of 3-200 mg / kg body weight / day, which corresponds to 0.25-15 g / day for adults, or in equivalent amounts of salts of the compounds of formula I. 8001099 In the treatment of patients, the compounds of the invention may be administered either alone or in conjunction with other therapeutically active compounds, such as probenecid, which help to fight the bacterial infection. Such combined treatment may be carried out with compositions containing several or all of the therapeutically active compounds, or the therapeutically active compounds may be administered in separate compositions, which are administered either simultaneously or at appropriate intervals.
Vid behandling av patienter kan dygnsdosen administreras anting- en på en enda gång eller i form av uppdelade doser, t.ex. 2, 3 eller H gånger per dygn.In the treatment of patients, the daily dose can be administered either at a single time or in the form of divided doses, e.g. 2, 3 or H times a day.
I de följande förberedande exemplen beskrives framställning av nya utgångsmaterial och mellanprodukter.The following preparatory examples describe the preparation of new starting materials and intermediates.
Förberedande exempel l. C;N-brompvninillannyra-1,1-diuxid.Preparative Example 1. C; N-bromopininillanoic acid 1,1-dioxide.
Till en omrörd lösning av 1,90 g (J? mmol) kalíumpurmanganat i 35 ml vatten och 1,36 ml (EH mmol) ättíksyra sattes droppvis vid O-SCC en iskyld lösning av 1,91 g (6 mmol) kalium-6N -brom- penicillanat i“25 ml vatten. Efter avslutad tillsättning (ua 15 minuter) omrördes reaktionsblandningen under ytterligare 20 minu- ter vid den låga temperaturen.. Kylbndnl avlännnaden nüvcftwr, och till blandningen sattes 1,52 g (8 mmol) Fast natriumpyr~su1fíf för reduktion av överskottet av oxidationsmcdcl. Du utfälldn mangan- oxiderna avfiltreradcs, och till filtratot (ca 60 ml) sattes 30 g _ fast natriumklorid och 50 ml etylacetat. Blandningons pH-värde inställdes på 1,5 genom tillsättninfi av NN salrsyra under omrörning, varpå den organiska fasen avskildcs. Vattenfason extrahevader på nytt med 25 ml etylacetat, och de Förenade organiska extrakfen tvättades med en mättad vattenlösnïng av natríumklorïd, torkades och indunstades i vakuum.~ Den erhållna amorfa återstoden kristal- liserades i en blandning av eter och diisopropyloter, varvid man erhöll 6d -brompenicillansyra-1,1-dioxid med en smällpunkt nv IZH- l27°c.To a stirred solution of 1.90 g (μmol) of potassium purmanganate in 35 ml of water and 1.36 ml (1H mmol) of acetic acid was added dropwise at 0-SCC an ice-cold solution of 1.91 g (6 mmol) of potassium-6N -bromobenicillanate in 25 ml of water. After completion of the addition (ua 15 minutes), the reaction mixture was stirred for a further 20 minutes at the low temperature. The cooling fluid was removed, and to the mixture was added 1.52 g (8 mmol) of solid sodium pyruvic acid to reduce the excess oxidizing agent. The precipitated manganese oxides were filtered off, and to the filtrate (about 60 ml) were added 30 g of solid sodium chloride and 50 ml of ethyl acetate. The pH of the mixture was adjusted to 1.5 by the addition of NN hydrochloric acid with stirring, after which the organic phase was separated. The aqueous phase was re-heated with 25 ml of ethyl acetate, and the combined organic extracts were washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried and evaporated in vacuo. The resulting amorphous residue was crystallized from a mixture of ether and diisopropylene 6-hydrobromic acid. -1,1-dioxide with a melting point nv IZH-127 ° c.
Ett kristallint kaliumsalt av don ovan erhållna Förenïnnen framställdes genom att 5,6 ml av en 1M lösning av ka1lum-?-olyl- hexanoat i aceton sattes till en nmrörd lösning av H,9H r (3 mmol) 6G -brompenicillansyra-1,1-dioxid i'l2 ml acetnn.A crystalline potassium salt of the above-obtained compound was prepared by adding 5.6 ml of a 1M solution of potassium olyl hexanoate in acetone to a stirred solution of H, 9H r (3 mmol) of 6G-bromopenicillanic acid-1.1 -dioxide in 12 ml of acetone.
NMR-spektrumet För kalium-6dïdnwmmenicíllanat-l,l-lioxid í CD OD uppvisade signaler vid ¿ = ¿_h3 (5, 3nš 3_5!3), 5 1.50 (s, 3u; 2433), lans (S, ln; gig), 5.111 (a, J=2u7., m; 6".I'_I.)10Ch 5'35 (d: J=2H2: ln; 5'-I_[) PPW- '1'CL1",'1P.:H_'(,_\;1::ílnn nylvåjndgg; såsom inre referens. =m@;».aua..a¿~_.._.-...._..._.._. _ , 80Û_1¶Û99-4 15 líïcfl-fggnde exempe__l_____?¿. 6G -lalnrpcrnicíllfmrfyrn-'I , 'I -díwxlch Man arbetade på samma sätt som J Förberedande exempel J men ersatte kalium-65(-brompenícifinnm/m med kalium-Ga-klnrpenicilla- nat. Efter krístnllisering av produkien i diinnprnpylcter erhölls 6 smälnpunkt av 13M-157°c. - 'e NMR-spektrumot (CDCl3) uppvisade signaler vid Of = 1,50 (S, 3u; 2-cnï), L.6h (S, BH; 2-cgß), H-H6 (ß. LH; 3-H), h_7§ (ds J=\_3Hz, ln; 6_E), och 5.18 (d, J=1.5Hr, LH; 5-Q) ppm, Tetrametylsilan användes såsom inre referens.NMR Spectrum For Potassium 6-Dihydronymicylanate-1,1-dioxide in CD OD showed signals at ¿= ¿_h3 (5, 3nš 3_5! 3), δ 1.50 (s, 3u; 2433), lance (S, ln; gig) , 5.111 (a, J = 2u7., M; 6 ".I'_I.) 10Ch 5'35 (d: J = 2H2: ln; 5'-I_ [) PPW- '1'CL1",' 1P. : H _ '(, _ \; 1 :: ílnn nylvåjndgg; as internal reference. = M @; ». Aua..a¿ ~ _.._.-...._..._.._. _ , 80Û_1¶Û99-4 15 líïcfl-fggnde exempe__l _____? ¿. 6G -lalnrpcrnicíllfmrfyrn-'I, 'I -díwxlch They worked in the same way as J Preparatory example J but replaced potassium-65 (-bromopeníci fi nnm-Ga / m After crystallization of the product in diinepropyl filters, 6 melting points of 13 M-157 ° C were obtained. The NMR spectrum (CDCl 3) showed signals at δ = 1.50 (S, 3u; 2-cn1), L.6h (S, BH; 2-cgß), H-H6 (ß. LH; 3-H), h_7§ (ds J = \ _ 3Hz, ln; 6_E), and 5.18 (d, J = 1.5Hr, LH; 5 -Q) ppm, Tetramethylsilane was used as internal reference.
Ett kristallint kalíumsalt av den ovan erhållna föroninnen framställdes genom att en ekvimølär mängd av en 0,8H lösning av kalium-2-etylhexanoat i aceton sattes till en omrörd lösning av öd -klorpenicillansyra-1,1-dioxid i aceton.A crystalline potassium salt of the above-obtained precursor was prepared by adding an equimolar amount of a 0.8 H solution of potassium 2-ethylhexanoate in acetone to a stirred solution of δ-chloropenicillanic acid 1,1-dioxide in acetone.
Förberedande exempel 5. Klormetylpnnjcïllanat-1,1-dioxjd.Preparative Example 5. Chloromethylpinnyl cilanate-1,1-dioxide.
Till en lösning av 1,17 g (5 mmol) pcnícillansyra-1,J-dioxíd i 7,5 ml dimetylformnmíd sattes PÄ98 ml (7 mmnl) trïetylamín och 2,18 ml (50 mmol) klorjodmetan, varefter den resulterande blund- ningen omrördes vid rumstemperatur under N timmar. Efter utspädning med 30 ml etylacetat tvättadeslblandnínpen med vatten (3 x 10 ml) och därefter med en mättad vattenlösning av nntrlumkleríd (R ml), varpå den torkades øch indunstades i vakuum. Den önskade förening- en erhölls härvid såsom en gulaktlg olja, vilken krístallíserade i en blandning av eter och petroleumeter. Den resulterande produkten hade en smältpunkt av QH-9600.To a solution of 1.17 g (5 mmol) of penicillanic acid 1,1-dioxide in 7.5 ml of dimethylformamide was added PÄ98 ml (7 mmol) of triethylamine and 2.18 ml (50 mmol) of chloroiodomethane, after which the resulting mixture was stirred at room temperature for N hours. After dilution with 30 ml of ethyl acetate, the mixture was washed with water (3 x 10 ml) and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride (R ml), then dried and evaporated in vacuo. The desired compound was obtained as a yellowish oil, which crystallized from a mixture of ether and petroleum ether. The resulting product had a melting point of QH-9600.
NHR-spektrumet (CDCl3) uppvisade signaler víd»0r = 1.U7 (S, 3H; 2-C53), l.66 (ß, 3n; 2-C53), 3.53 (4, J=3nz, zu; 6a-5 and 6p-Q), h.u6 (S, 1u; 3-5), h.6s (c, J=3n;, 1n; 5-3), Ofih 5-35 (^BkV:J=6U2» 2U; 0CH2Cl) Dpm. Tetrametylsllan användes såsom inre refvrcnn.The NHR spectrum (CDCl3) showed signals at 00r = 1.U7 (S, 3H; 2-C53), 1.66 (ß, 3n; 2-C53), 3.53 (4, J = 3nz, zu; 6a- 5 and 6p-Q), h.u6 (S, 1u; 3-5), h.6s (c, J = 3n ;, 1n; 5-3), O fi h 5-35 (^ BkV: J = 6U2 » 2U; OCH 2 Cl) Ppm. The tetramethylsllane was used as the internal refrain.
Förbnredande_3§gmQelwfl¿ 1-kloretvlpnníuíllnnat-I,1~dínxjd.Förbnredande_3§gmQelw fl¿ 1-kloretvlpnníuíllnnat-I, 1 ~ dínxjd.
Man arbetade på samma sätt som i exempel 3 men ersatte klor- jodmetanen med J-klor-1-jodetan och ökade nnnktifinstjden till 16 timmar. Härvid erhölls oron J-klnrutylpvnínillnnntfl,1-dinxíd såsom en gul ólja, vilken kunde renas genom torr kolunnkrnmafwprafí på silikagel (eluering med en blandning av etylarotat orh pvtrnleum- eter i volymförhållandct 7:5). 8001099-4 16 Förberedande exempel 5. Klfirmetyl-hd -bvflmpeninlllnnnt-l,l~ dloxín._ Man arbetade på samma sätt som j Förberedande exempel 5 men er- satte penícíl1annyrn~1,1~dioxiden med GK -hrompenicíllansyrn-1,1- dioxid. Härvid erhölls klormetyl-GM -brnmpenicillannt-l,1-dlnxid såsom en gulaktíg olja.Work was carried out in the same manner as in Example 3, but the chloro-iodomethane was replaced by the J-chloro-1-iodoethane, and the concentration was increased to 16 hours. There was obtained the J-clerutylpyrinillinyl, 1-dinxide as a yellow oil, which could be purified by dry column chromatography on silica gel (eluting with a mixture of ethyl rotate or polyethylene ether in a volume ratio of 7: 5). 8001099-4 16 Preparative Example 5. Clermethyl-hd -bv flmpeninlllnnnt-1,1-dloxin._ Work was carried out in the same manner as in Preparative Example 5 but the penicillinylurea ~ 1,1 ~ was replaced with the GK -hrompenicillanic acid-1,1 - dioxide. There was obtained chloromethyl-GM-brmpenicillan-1,1-dioxide as a yellowish oil.
NMR-spektrumet (CDCIB) uppvisade signaler vid Of = 1.H8 (S, 3n; 2-cgj), 1.6h (S, 3n; 2-cn3), h.h6 (S, ln; 3-Q), h.71 (u, J=1.5 nz, ln; 6-n), 5.17 (u,_J=1.5 nz, ln; 5_¿), och SQSO (ABkv,J=6 Hz, EH; OCQZCJ) ynnn. TMS använde: såsom inve referens. _ Éörberednnde exvmpgl_§. Klormvty]-6/ß~brompeniefllanat. enan arbetade på samma sätt som i förberedande exempel 5 men ersatte penieillansyra-1,1-dioxíden och tríetylaminen med kalium- 6ß -brompenlcillanat. Härvid erhölls klørmetyl-öß -brompenícilla- nat såsom en viskös olja.The NMR spectrum (CDCIB) showed signals at δ = 1.H8 (S, 3n; 2-cgj), 1.6h (S, 3n; 2-cn3), h.h6 (S, 1n; 3-Q), h .71 (u, J = 1.5 nz, ln; 6-n), 5.17 (u, _J = 1.5 nz, ln; 5_¿), and SQSO (ABkv, J = 6 Hz, EH; OCQZCJ) ynnn. TMS used: as inve reference. _ Éörberednnde exvmpgl_§. Klormvty] -6 / ß ~ brompeniefllanat. one worked in the same manner as in Preparative Example 5 but replaced the penicillanic acid 1,1-dioxide and the triethylamine with potassium 6β-bromopenicillanate. This gave chloromethyl-β-bromopenicillate as a viscous oil.
Förberedande exempel 7. Klonmctylklavulanat.Preparative Example 7. Clone methyl clavulanate.
-Man arbetade på samma sätt som i förberedande exempel 5 men ersatte penícíllannyva-1,1-dioxidnn och trintylnminfln mvl uutríum~ klavulnnat. Härvid erhölls klormctylklavulannt.Work was carried out in the same manner as in Preparative Example 5, but substituted penicillin-1,1-dioxide and trintylmine min uutrium-clavulanate. Chloromethyl clavulanate was thus obtained.
Förberedande exempel 8. Kldrmetylpflnicíllanat-1,l-dínxid. _Tíll en suspension av 1;08 g kalíumpenícillanat-1,1-dioxïd i 12 ml dímetylformamid sattes 1,6 g bin-klnrmetylnulfnt, vnh den ,erhâ1lna blandningen omrördes vid rumstemperatur under H5 minuter.Preparative Example 8. Kldrmethylpyl nicilanate-1,1-dine oxide. To a suspension of 1.08 g of potassium penicillanate-1,1-dioxide in 12 ml of dimethylformamide was added 1.6 g of bin-methylmethylnulfane, and the resulting mixture was stirred at room temperature for H5 minutes.
Efter utspädning med 50 ml etylecotat tvüttadesrhlandnínmfln med vatten och därefter med en vattenlösninr av natriumbikarhonvt, var- efter den torkades och indunstades l vakuum. Hänvíd crhülls en olja, vilken renades genom kromatografj på sillkagel. Den härvid erhållna föreningen var identisk med den i Förberedande exnmpel 3 beskrivna föreninmen.After dilution with 50 ml of ethyl ecotate, the mixture was washed with water and then with an aqueous solution of sodium bicarbonate, after which it was dried and evaporated in vacuo. Hänvíd crhülls an oil, which was purified by chromatography on herringbone. The compound thus obtained was identical to the compound described in Preparative Example 3.
Förberedande vxvmpul 9. Klnrmetyl-Hm -klnrpvníníllnnnL-1,l- aloxid.Preparative vxvmpul 9. Climethyl-Hm -klnrpvniníllnnnL-1,1-aloxide.
Man arbetade på samma sätt som i fövhnrvdnnde nxcmpfll K men ersatte penicillansyrn-1,1-dioxiden med nd ~klorpenjví]1nnnyrn- 1,1-dioxid. Härvid erhölls klofimetyl-Gd -k]órpvnícillnnnt-l,l- dioxid såsom en viskös olja.Work was carried out in the same way as in the previous nxcmp fl l K but the penicillanic acid 1,1-dioxide was replaced with the nd-chloropenjví] 1nnnyrn-1,1-dioxide. This gave chloro-methyl-Gd -c] carbonylcinnint-1,1-dioxide as a viscous oil.
NMR~spektrumet (CDCl¿) uppvisade signaler vid Of = l.H8 (S, 3n; 2-033), 1.6h (S, 3n; 2-C33), u.h7 (S, Ju; s-Q). n.6s (Q, J=l.5 Hz, uu; 6-5), 5.17 (n, J=1.5 nu, mn; ä-1). 8001099-4 17 000 -5-31 (ABkv,J=6 Hz, EU; Ücflacl) PPM- TMS användes såsom inre referens. - Förberedande exempel 10. Jodmetylpenicíllanat-1,l-dioxid.The NMR spectrum (CDCl 3) showed signals at δ = 1.H8 (S, 3n; 2-033), 1.6h (S, 3n; 2-C33), u.h7 (S, Ju; s-Q). n.6s (Q, J = 1.5 Hz, uu; 6-5), 5.17 (n, J = 1.5 nu, mn; ä-1). 8001099-4 17,000 -5-31 (ABkv, J = 6 Hz, EU; Üc fl acl) PPM-TMS was used as internal reference. - Preparative Example 10. Iodomethylpenicilanate-1,1-dioxide.
Till en lösning av 5,6 g (20 mmol) klormetylpenicíllanat- 1,1-díoxid i H5 ml aceton sattes 9 5 natriumjedid, varpå den resul- terande blandningen omrördes vid rumstemperatur under 16 timmar.To a solution of 5.6 g (20 mmol) of chloromethylpenicilanate-1,1-dioxide in H5 ml of acetone was added 9% sodium jedide, after which the resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
Man avfiltrerade 1,15 g utfälld natriumkloríd. Lösníngsmedlei av- lägsnades sedan i vakuum, och den erhållna återstoden behandlades med en blandning av lika volymdelar etylacetat och eter. Han av- filtrerade 6 ggolöslig, natriulnjodid, nen filtratei. ifndunstades under förminskat tryck. 7 Den kvarvarande oljan renades genom kolonnkromatografi på si- likagel, varvid man eluerade med en blandning av eiylaeetnt och n- hexan i volymförhâllandet H:6. Efter krietallisering av produkten i eter erhölls titelföreningen såsom färglösa kristaller med en smäißpunkt av 1o1-1o2°c. _Förberedande exempel 11. Qß -aminopenicillansyra-1,1-dioxid- hydrat. A ' (A) óß -bensyloxíkarbonylaminopcnicíllansyra-1,1-dioxid.1.15 g of precipitated sodium chloride were filtered off. The solvent was then removed in vacuo, and the resulting residue was treated with a mixture of equal volumes of ethyl acetate and ether. He filtered 6 g of insoluble, sodium iodide, nen filtrate. evaporated under reduced pressure. 7 The residual oil was purified by column chromatography on silica gel, eluting with a mixture of ethyl acetate and n-hexane in the volume ratio H: 6. After crystallization of the product in ether, the title compound was obtained as colorless crystals with a melting point of 110-120 ° C. Preparatory Example 11. Qβ -aminopenicillanic acid 1,1-dioxide hydrate. A '(A) β-Benzyloxycarbonylaminopycnicilanoic acid 1,1-dioxide.
Till en omrörd lösning av 63,5 Q 6 ß-benuyloxikarbonylamino- ipenicillansyra_och 18,1 g kaliumvätckarbonat i 1125 ml vatten sat- tes långsamt (på en tid av ca US minuter) vid 000 en lösning av 38 g kaliumpermanganat i 915 ml vatten. Under oxidationen upprätt- hölls ett pH-värde av 6,5 i reaktíonsblandningen genom tillsätt- ning av utspädd svavelsyra. Olösligt material avlägsnades genom filtrering, och filtratet extraherades med etyleter. Den resulte- rande vattenfasen filtrerades på nytt, och efter tillsättning av 600 ml etylacetat surgjordes till pH 2,5 under omrörning. Det or- ganiska skiktet avskildes, och vattenfasen extraherades med ytter- ligare etylacetat (2 x 300 ml). Efter torkning indunstndes de förenade etylacetatextrakten i vakuum. Återstoden omkristallisera- des i en blandning av 250 ml etylaeetnt och 500 ml petroleumøter.To a stirred solution of 63.5 g of 6β-benuyloxycarbonylaminopenicillanic acid and 18.1 g of potassium bicarbonate in 1125 ml of water was slowly added (over a period of about US minutes) to 000 a solution of 38 g of potassium permanganate in 915 ml of water. During the oxidation, a pH of 6.5 was maintained in the reaction mixture by adding dilute sulfuric acid. Insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was extracted with ethyl ether. The resulting aqueous phase was filtered again, and after adding 600 ml of ethyl acetate, it was acidified to pH 2.5 with stirring. The organic layer was separated, and the aqueous phase was extracted with additional ethyl acetate (2 x 300 mL). After drying, the combined ethyl acetate extracts were evaporated in vacuo. The residue was recrystallized from a mixture of 250 ml of ethyl acetate and 500 ml of petroleum ether.
Härvid erhölls den rena föreningen med en smältpunkt av 153-IGHOC. [wjšo =_+1u6,9° (un, 96% 02115011).This gave the pure compound with a melting point of 153-IGHOC. [α] D = _ + 1u6.9 ° (un, 96% 02115011).
(B) Qß -aminopenicillansyra-J,1-díoxid-hydrat.(B) Qβ -aminopenicillanic acid 1,1-dioxide hydrate.
En filtrerad lösning av 15,3 5 GÅ Jflnmyloxiknrhonylnminnpeni- cillansyra-1,1-dioxid och H g kalíumvätevnrbonat i 160 ml vatten hydreradea över 5 g 10% Pd/BaSOu under N timmar vid något förhöjt tryck. Efter filtrering och extraherinn med 100 ml etyleter in- ställdes den iskyldn vattenlösningens'pH-värde på 2,5. Den härvid u 8001099-4 18 bildade fällningen nvfiltrerades, tvättades med vatten een terkades i luft.' Efter omkristallisering i en blandning av dimvtylformamid och vatten erhölls det rena monohydratet, vilket smälte vid 199- 200OC under sönderdelning. Lïíjâo : +252,9° (c=1, dimetylfermamid).A filtered solution of 15.3 g of methylloxycinhonylminnopicillanic acid 1,1-dioxide and H g of potassium hydrogen carbonate in 160 ml of water hydrogenated over 5 g of 10% Pd / BaSO 2 for N hours at a slightly elevated pressure. After filtration and extraction with 100 ml of ethyl ether, the pH of the ice-cold aqueous solution was set at 2.5. The precipitate thus formed was filtered, washed with water and dried in air. After recrystallization from a mixture of dimethylformamide and water, the pure monohydrate was obtained, melting at 199 DEG-200 DEG C. with decomposition. L -1: + 252.9 ° (c = 1, dimethylfermamide).
Förberedande exempel 12. Klormetyl-1,l-dioxopenicillanat.Preparative Example 12. Chloromethyl-1,1-dioxopenicillanate.
Till en blandning av 2,7 g (10 mmol) kalium~1,1-dioxepenicíl- lanat, 6,0 g (60 mmol) kaliumvätekarbonat och O,3H g (1 mmol) tet- rabutylammoniumvätesulfat i 10 ml vatten och 15 ml diklormetan sat- tes 1,5 ml klormetylkloruslfat. Efter omrörning av reektionsbland- ningen under 1 timme vid 3000 filtrerades blandningen, och det or- ganiska skíktet avskildes och torkades över natriumsulfat. Efter utspädning med 20 ml 2-propanol koncentrnrndes lösningfln till vn volym av ca 10 ml i vakuum, varpå konccntratct fick stå vid 500 under 1 timme. De härvid bildade kristallerna avfiltrerades, tvät- tades med kall 2-propanol och torkades i vakuum. Härvid erhölls títelföreningen såsom färglösa kristaller med en smältpunkt av 9D- 96°c. ~ - .Förberedande exempel 13. 1~klorety]-1,l-dioxopenicillanat.To a mixture of 2.7 g (10 mmol) of potassium ~ 1,1-dioxepenicillanate, 6.0 g (60 mmol) of potassium bicarbonate and 0.3H g (1 mmol) of tetrabutylammonium hydrogen sulphate in 10 ml of water and 15 ml dichloromethane was added to 1.5 ml of chloromethylchlorophelate. After stirring the reaction mixture for 1 hour at 3000, the mixture was filtered, and the organic layer was separated and dried over sodium sulfate. After dilution with 20 ml of 2-propanol, the solution was concentrated to a volume of about 10 ml in vacuo, after which the concentrate was allowed to stand at 500 for 1 hour. The crystals thus formed were filtered off, washed with cold 2-propanol and dried in vacuo. The title compound was obtained as colorless crystals with a melting point of 9D-96 ° C. Preparatory Example 13. 1-Chloroethyl] -1,1-dioxopenicillanate.
Till en blandning av U0,7 g (0,15 mel) kalium-1,l-dïoxnpenieil- lanat, 25,5 g (0,15 mol) silvernitrat och 7,5 ß Silveroxid i 750 ml acetonitril sattes H2 ml 1-klor~1-jodetan. Efter omrörning av reaktionsblandningen under H8 timmar vid rumstemperatur avfšltrera- des sílversalterna, och filtratet indnnstades till torrhet i vakuum. Återstoden löstes i 200 ml etylacetat, och den härvid erhållna lös- ningen tvättades med en mättad vattenlösning av natríumklorid, filt- rerades, torkades och indunstades i vakuum. Den härvid erhållna återstoden kromatograferades på silíkagel, varvid man eluerade med en blandning av hexan-och etylacetat i volymförhållandef 5:2. Här- vid erhölls titelföreningen såsom en kristallin blandning av de två diastereomererna med en smältpunkt av 130-l32OCÄ Förberedande exempel IN. 1-jodetyl-1,1-djoxopenicillanai.To a mixture of U0.7 g (0.15 ml) of potassium 1,1-dioxenpeneilanate, 25.5 g (0.15 mol) of silver nitrate and 7.5 ß of silver oxide in 750 ml of acetonitrile was added H2 ml of 1- chlorine ~ 1-iodide. After stirring the reaction mixture for H8 hours at room temperature, the silver salts were filtered off and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in 200 ml of ethyl acetate, and the resulting solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, filtered, dried and evaporated in vacuo. The residue thus obtained was chromatographed on silica gel, eluting with a mixture of hexane and ethyl acetate in a volume ratio of 5: 2. There was thus obtained the title compound as a crystalline mixture of the two diastereomers having a melting point of 130 DEG-132 DEG C. Preparative Example 1N. 1-iodoethyl-1,1-dioxopenicillanai.
Till en lösning av 30 g (ca 0,J mel) 1-kloretyl-1,1-dioxepení- cillanat i 100 ml aceton sattes 30 g (0,? mel) natriumjodíd, varef- ter den resulterande reaktionsblandnlnßen omrördbs vid rumstempera- tur under tre dygn. En vattenlösning av nntriumtíosulïat tillsat- 'tes därefter, och acetonen avlägsnades i vakuum. Den härvid erhåll- na oljan löstes i etylacetat, och den resulterande lösningen tvät- tades med vatten, torkades och indunstades i vukuum. Den kvarva- rande oljan kromatograferades på silikafivl, varvid man eluerade med en blandning av hexan och etylacetat i vnlymförhâllandet 3:1. Här- vid erhölls en kristnllin blandning (smältpunkt JBH-13606) av de wb _ _3ÛÛ1Û99'4 diastereomora l-jodetyl- och 1-klorotylostrarna. Genom mikroana- lytísk bestämning av jod visades att denna blandning innehöll UO% av jodföreningen.To a solution of 30 g (about 0.1 ml) of 1-chloroethyl 1,1-dioxepenicillanate in 100 ml of acetone was added 30 g (0.1 ml) of sodium iodide, after which the resulting reaction mixture was stirred at room temperature. for three days. An aqueous solution of sodium thiosullyate was then added, and the acetone was removed in vacuo. The resulting oil was dissolved in ethyl acetate, and the resulting solution was washed with water, dried and evaporated in vacuo. The residual oil was chromatographed on silica gel, eluting with a 3: 1 mixture of hexane and ethyl acetate. This gave a crystalline mixture (m.p. JBH-13606) of the diastereomers 1-iodoethyl and 1-chloroethyl esters. By microanalytic determination of iodine it was shown that this mixture contained UO% of the iodine compound.
- Förberedande exempel 15. Klormetyl-6/5-hrompenicíllannt.- Preparative Example 15. Chloromethyl-6/5-chromopenicillan.
Till en omrörd lösning av 0,96 G (3 mmol) ka]ium-Ü¿8-brompenj- cillanat och 1,80 g (18 mmol) kaliumbikarbonat j 9 nl vattcn och 9 ml Sfiylacflflêß Sfißifiß 0,10 E (0,3 mmol) tetrabußylammoniumvätosulfat Och Üäfêftef Û,U5 ml (U,5 mmol) klormetylklorsulfonat. Den resul- terande blandningen omrördes vid rumstemperatur under 1,5 Limmap_ Den organiska fasen avskildes, och vattonfascn extrahcrndrn på nytt WÜÜ 9 ml Ctylacetat. Do Förenade organiska oxtraktcn tvättndes med Vatfißn (2 x 5 ml), torkades och koncontrerades till en volym av ca 5 ml under förminskat tryck. Koncentratet undorkastndes torr kolonnkromatoßrafí på silíkafiel, varvid man eluorado med en bland- ning av petroleumeter och etylacetat i volymförhâllandet 9:1. Här- vid erhölls rent klormetyl-6; -bromponlcillannt såsom en nästan färg- lös olja.To a stirred solution of 0.96 g (3 mmol) of potassium Ü¿8-bromopenzicillanate and 1.80 g (18 mmol) of potassium bicarbonate in 9 nl of water and 9 ml of S fi ylac flfl êß S fi ßi fi ß 0.10 E (0, 3 mmol) tetrabusylammonium hydrogen sulfate and Üäfêftef Û, U5 ml (U, 5 mmol) chloromethylchlorosulfonate. The resulting mixture was stirred at room temperature below 1.5 Limmap. The organic phase was separated, and the aqueous phase extracted again with 9 ml of ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with Water (2 x 5 ml), dried and concentrated to a volume of about 5 ml under reduced pressure. The concentrate was subjected to dry column chromatography on silica, eluting with a 9: 1 mixture of petroleum ether and ethyl acetate. This gave pure chloromethyl-6; -bromoponylcillant as an almost colorless oil.
NMR'§D0kÜPUN°ï (CDCI3) uppvisade ninnulcr vin! cf = IÄSH (S, 3n; à-C53), 1.70 (S, 3n; 2-nga), h.5u (S, ln; 3-5), 5.35 och 5.59 (za, J=hnz, zu; 5-3 «wh 613), wnw 5_77 (Agge, J=5H2, 3"; 0CH2C1) PPHH Tetrametylsilan användes såsom inre re- ferens.NMR'§D0kÜPUN ° ï (CDCl3) showed ninnulcr vin! cf = IÄSH (S, 3n; à-C53), 1.70 (S, 3n; 2-nga), h.5u (S, ln; 3-5), 5.35 and 5.59 (za, J = hnz, zu; 5 -3 «wh 613), wnw 5_77 (Agge, J = 5H2, 3"; OCH2Cl) PPHH Tetramethylsilane was used as internal reference.
Förberedande exempel 16. Jodmetyl-Gß -brompenícíllanat.Preparative Example 16. Iodomethyl-Gß-bromopenicillanate.
Till en lösning av 0,82 g (2,5 mmol) klormetyl-óß -brompeni- cillanat i 5 ml aceton sattes 0,75 g (5,0 mmol) fast nntríumjodid.To a solution of 0.82 g (2.5 mmol) of chloromethyl-os-bromopenicillanate in 5 ml of acetone was added 0.75 g (5.0 mmol) of solid sodium iodide.
Den resulterande blandningen skyddadcs från ljus och omrörden vid rumstemperatur under 2U timmar. Ütfälld natríumklorid avfiltrerades och tvättades med accton (2 x 1 ml) och filtratot índunstad's i va- kuum till en oljig återstod, vilken löstes i 20 ml etylacotat. Den resulterande lösningen tvättades med vatten (2 x 10 ml), tnrfiades över magnesíumsulfat och konccntrerndee till en volym nvfvlu ml under förmínskat tryck. Koncentratet undcrkastades kolonnkromato- grafi på siliknnol, varvid man eluoradr med en blandninß av patro- leumeter och etylacetut í volymförhâllnndct 9:1. Han förenade de fraktioner, som vid tunnskiktskromatografi vjnnd~ sig innehålla ren titelförcning. Dessa fraktioner índunstndes j vakuum, varvid jod|1|o1,yl~bß ~hrnn|1_~c~zi.i.c:illmini vrhiilli: :n-"n-oni vn :=v:|r_l. ;-_ui:ilc1_ip, olja.The resulting mixture was protected from light and stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated sodium chloride was filtered off and washed with acetone (2 x 1 ml) and the filtrate was evaporated in vacuo to an oily residue, which was dissolved in 20 ml of ethyl acetate. The resulting solution was washed with water (2 x 10 ml), concentrated over magnesium sulphate and concentrated to a volume of 1 ml under reduced pressure. The concentrate was subjected to column chromatography on silica gel, eluting with a mixture of patrolumeter and ethyl acetate in a volume ratio of 9: 1. He combined the fractions which, in thin layer chromatography, used to contain pure title compound. These fractions were evaporated in a vacuum, with iodine | 1 | o1, yl ~ bß ~ hrnn | 1_ ~ c ~ zi.ic: illmini vrhiilli:: n- "n-oni vn: = v: | r_l.; -_ ui: ilc1_ip , oil.
NMR-spektrum uppvisade signaler vid o”= 1¿y,(;,3n; 2-cgj), 1.69 (S, 3n; 2-cgß), h.5o (S, in; 3-5), 5.3h och ' 8001099-4 20 5.37 (Wi, .T==1!U2, -2H; 5~I_{ mvh 0-11), "'41 5-97 (Åïdfv: JTÜUÅ, z 2U: ÖUlL»ï) Pznu. flbtrnnmtyïsílan användas nâsnm ínrv Pflfifvflns. k Förburßdandc exempel 17% Klormotyl-I,1-díox0-Gfï-(?,f~1ímot- uxibonsumídu)pnnivillnnat. 1,8 ml (18 mmnl) klormctylklnrsulfnt sattes på en tid av 20 minutvr vid rumstemperatur till cn blandning av 6,¿ F (15 mmol) t,1-diøxo-Oß-{2,6-dímotoxíbnnsamidu)pnnívïllnnsyna (m@tícíl1ín- sulfon), 8,7 5 (8i mmo1)'ka1iumvätoknrhnnnt mvh U,H1 g (1,5 mmol) tetrabutylammnnïumvälnnnlfut i.1H ml vnttvn_nvh IH ml dïklflvmßtan.NMR spectra showed signals at δ = λ =, δ; 3n; 2-cgj), 1.69 (S, 3n; 2-cgs), δ 50 (S, in; 3-5), 5.3h and '8001099-4 20 5.37 (Wi, .T == 1! U2, -2H; 5 ~ I_ {mvh 0-11), "'41 5-97 (Åïdfv: JTÜUÅ, z 2U: ÖUlL» ï) Pznu. fl btrnnmtyïsílan is used nâsnm ínrv P flfi fv fl ns. k Förburßdandc example 17% Chloromethyl-I, 1-dioxo-Gfï - (?, f ~ 1ímot- uxibonsumídu) pnnivillnnat. 1.8 ml (18 mmnl) chlorine per minute 20 min. to a mixture of 6, ¿F (15 mmol) t, 1-dioxo-Oß- (2,6-dimotoxibinamide) pnivillin (m @ ticil1in sulfone), 8.7 (8i mmo1) 'potassium hydrogencrhnnnt by means of U, H1 g (1.5 mmol) tetrabutylammnnïumvälnnnlfut i.1H ml vnttvn_nvh 1H ml dïkl fl vmßtan.
Efter hmrörníng under yttcnlifiarfl lä mjnutor nvnkildnf den or- ganiska fasen, vilken därefter torkadcs och indnnstados i vaknum.After stirring for a short time, the organic phase is removed, which is then dried and evaporated in vacuo.
Den härvid erhållna oljan krístaïlísørados i 90%-jr fitannl, varvid man erhöll färglösa kristaller som smälte vid JN?-1Hj°C under sön- derdelning. Efter tvâ nmkrístalliserinfiar i en blandning av aceton och vatten erhölls ett analytiskt prov, vilket smälte vid Ißü-15500 undan söndcrdclning. 'fïtïâo : +l95O (c=1, CHCIÉ).The resulting oil crystallized in 90% strength, yielding colorless crystals, melting at 11 DEG-1 DEG C. with decomposition. After two crystallizations in a mixture of acetone and water, an analytical sample was obtained, which melted at 15 DEG-15500 to decompose. 'fïtïâo: + l95O (c = 1, CHCIÉ).
Förberedande cXumpn1 18. Judmctyl-1,1-dïnxfl-I¶ß-(f,h-d2mvt- oxibensamido)penlci1lanat. _ 3 g (20 mmol) natriumjodid sahtén tï11 nn lösning nv ?,jl Q (5 mmol) klormetyl-l,1-dioxo-öfi -(2,6-Jímotoxibvnnamídb)ponicilla- nat i 10 ml acctøn, varpå den resulterande blandningen qmrördcu över natten vid rumstemperatur. Gnnnm tíïlsättnínn av vaifnn uf- fälldes titclförnninficn í form av kríßtnllor, vilka avïíltrflradcs och tbrkådes Å vakuum. Dessa kristaller smälte vid 153-JSÛÜC un- der sönderdclníng.Preparative cXumpn1 18. Judmctyl 1,1-dinx fl-I¶ß- (f, h-d2myto-oxybenzamido) penicillanate. 3 g (20 mmol) of sodium iodide satin in a solution of nv?, .L 4 (5 mmol) of chloromethyl-1,1-dioxo-β- (2,6-dimotoxybinnamide) ponicillanate in 10 ml of acctone, whereupon the resulting mixture qmrördcu overnight at room temperature. Gnnnm tíïlsättnínn av vaifnn uf- fälltes titclförnnin fi cn i form av kríßtnllor, vilke avïíltr fl radcs och tbrkådes Å vakuum. These crystals melted at 153 DEG C. during decomposition.
Produkten löstes i en blandning av acetnn beh 96%-ïg vfnnul, varefter acetonen avläßsnades i vakuum nch den önskndfi Förflningen kristallisoradn. Genom upprcpninf av dnnna procedur bfijdfs prfduk- tens smältpnnkt till 169-17OOC (söndcrdb]nin$)- ÄÜXJÉU : +ï9ïÛ (@=1, cnclj).The product was dissolved in a mixture of acetone containing 96% v / v, after which the acetone was left in vacuo to give the desired crystallisation. Through the establishment of this procedure, the melting point of the product is increased to 169-17OOC (sndcrdb] nin $) - ÄÜXJÉU: + ï9ïÛ (@ = 1, cnclj).
Fövbcrcdnndn exempel 19. Klnrmøtyl-1,1-dinxn-hd -¥lnrnfini- cillannt.Fövbcrcdnndn example 19. Klnrmøtyl-1,1-dinxn-hd - ¥ lnrn fi ni- cillannt.
Han arbetadø på samma sätt nom i Fövbcrnflnndn vxflmpwl 15 men ersatte kalium-Gß -brompcnícïllannífiï mvd Vn1ium-l,l-dïfxu- 6d_-klorpcnícillanat. Efter knintnllinnríng av pvudukifln i -n blandning av ctcv och díisopropylntur nvhöllu litolfürfinínfifln såcom färglösa kristaller mf§ en smältpunkt av 111-l1}"C. Äïijän +2l0Û (c=0,5, CHCIÉ).He worked in the same way nom in Fövbcrn fl nndn vx fl mpwl 15 but replaced potassium-Gß -brompcnícïllanní fi ï mvd Vn1ium-1,1-dïfxu- 6d_-chloropcnícillanate. After quenching of pvuduki in a mixture of ctcv and diisopropylntur, the colorless crystals, as well as colorless crystals with a melting point of 111 DEG-111 DEG C., were obtained (c = 0.5, CHCl3).
Förbcvudnndv nxpmpvl PH. Jwdmvtyl~l,l-di~xo~hfl -Vl~rrunivil- lnnat._ 21 :80ll1099-4 Man arbetade på samma säít som i förberedande exempel 16 men ersatte klormetyl-óß ~brompenicí1lanatrt med klormctyl-J,]-djoxo- _6d.-k1orpenícillanat.' Härvid erhölls Litelföreningen såsom ett färglöst skum.Förbcvudnndv nxpmpvl PH. Jwdmvtyl ~ l, l-di ~ xo ~ h fl -Vl ~ rrunivil- lnnat._ 21: 80ll1099-4 They worked on the same site as in preparatory example 16 but replaced chloromethyl-óß ~ brompenicí1lanatrt with chloromctyl-J,] - djoxo- _6d.-k1orpenicillanate. ' This gave the Little Association as a colorless foam.
NMR-spektrumet (CDC13) uppvisade sínnaler vid ¿' = 1.H9 (s, 3n; 2-03 1.62 (S, 3n; 2433), mm (s, m; B-fl). 11-65 3), °°h 5.16 (za, .;=1,.5 Hz, an; 5-5- oohó-n), och 6.oL (An1-:v,.1=5 nz, 2H; Ocflzï) ppm. Tetrametylsilan användes såsom inre referens.The NMR spectrum (CDCl 3) showed signals at δ '= 1.H9 (s, 3n; 2-03 1.62 (S, 3n; 2433), mm (s, m; B-fl). 11-65 3), ° ° h 5.16 (za,.; = 1, .5 Hz, an; 5-5- oohó-n), and 6.oL (An1-: v, .1 = 5 nz, 2H; Oc fl zï) ppm. Tetramethylsilane was used as internal reference.
Förberedande exempel 21. Klormetyl-l,1-díexo-ßq -brompenicíl- lanat.Preparative Example 21. Chloromethyl-1,1-dioxo-βq-bromopenicilanate.
Man arbetade på samma sätt som i Förberedande exempel 15 men ersatte kalium-6,5-brompenicillanatct med ka1iumf1,1-dioxe-6N- brompenieillanat. Efter knistallisering av produkten i en bland- ning av eter och diisopropyleter erhölls titelföreníngen såsom färglösa kristaller med en smältpunkt av 92-9300. fdjšo : +185° (c=o,5, cHc13)_ t , Förberedande exempel 22. Jodmetyl-1,1-díoxo-6<Å-brompwnici1- lanat. _ _ Man arbetade på samma sätt som i förberedande exempel 16 men ersatte klormetyl-6ß -brompenicillanatet med klormetyl-1-1-dioxo~ 6% -brompenicillanat. Man erhöll härvid titelföreningen såsom ett färglöst skum, vilket icke kunde kristal1iserasQ 'NMR-spektrumet (CDCl3) uppvlsaue sngnaler vid Ö = 1.U9 (-,, 3:1; z-cg 1.63 (s, 311; z-cgj), 14.141 (s, m; 3-3), 1».7o 3)' _ och 5.16 (za, J=1.5 ny., an; 5-3 Oßh G-n). “Ch 6.01 (An*<\-'~.r=5 Hz, 2n; 0CnqI) ppm, Tetrametylsílan användes såsom inre referens.Work proceeded in the same manner as in Preparative Example 15 but replaced potassium 6,5-bromopenicillanate with potassium f1,1-dioxe-6N-bromopenieillanate. After quenching the product in a mixture of ether and diisopropyl ether, the title compound was obtained as colorless crystals, m.p. 92-9300. fdjšo: + 185 ° (c = 0.5, cHc13) _ t, Preparative example 22. Iodomethyl-1,1-dioxo-6 <Å-bromopunicylanate. Work was carried out in the same manner as in Preparative Example 16, but the chloromethyl-6β-bromopenicillanate was replaced with chloromethyl-1-1-dioxo-6% bromopenicillanate. The title compound was thus obtained as a colorless foam, which could not be crystallized. The NMR spectrum (CDCl 3) revealed signals at δ = 1.U9 (-, 3: 1; z-cg 1.63 (s, 311; z-cgj), 14.141 (s, m; 3-3), 1 ».7o 3) '_ och 5.16 (za, J = 1.5 ny., An; 5-3 Oßh Gn). Ch 6.01 (An = <H - .r = 5 Hz, 2n; OCnqI) ppm, Tetramethylsilane was used as internal reference.
:L Förberedande exempel 23. Klormetyl-6f3-jodpenicillanat.: L Preparatory Example 23. Chloromethyl-6f3-iodopenicillanate.
Man arbetade på samma sätt.som i förberedande xempel IS men ersatte kalium-óß -brompenicillanatet med kalium-Qß -jodpeníci1la- nat. Härvid erhölls títelföreningon såsom en svagt nulfñrfnd olja.Work was carried out in the same manner as in Preparative Example 1S, but the potassium β-bromopenicillanate was replaced by the potassium ßβ-iodopenicillanate. Thereby, the title compound was obtained as a weakly zero oil.
NMR-spektrumet (CDCl3) uppvisade sínnaler vid dr = 1.5? (s, gnjz-cg 1.71 (s, 3n; 24:33), 14.55 (s. ln; 3-11), 5.1«o _ 3). _ own 5,63 (zu, J=3,5 ng, gl; 5-flfv¶1 6_n),Uvh 5,78 (Ankv,J=5.5 H7. 2H; OCQOCI) ppm. Tetrametylsilan användes såsom inre referens.The NMR spectrum (CDCl 3) showed signals at dr = 1.5? (s, gnjz-cg 1.71 (s, 3n; 24:33), 14.55 (s. ln; 3-11), 5.1 «o _ 3). own 5.63 (zu, J = 3.5 ng, gl; 5-fl fv¶1 6_n), Uvh 5.78 (Ankv, J = 5.5 H7. 2H; OCQOCI) ppm. Tetramethylsilane was used as internal reference.
Fátberedande exompel'2N. Jodmetyl-6/3-jodpenícillanaf.Preparatory example'2N. Iodomethyl-6/3-iodopenicillanaf.
Mnn arbetade på mamma nätt nnm 1 Förberedande exempel 16 men ersatte klermetyl-6/5-brompenícillanatet med klormetyl-L/5 -jodpeni~ cillanat. Títelföreningen erhölls härvid såsom en gulaktifi olja. ß -8001099-(4 22 NHR-spektrumet (CDC13) uppvisade signaler vid Cf = 1.53 (S- BHš 2-033), 1.70 (s, JH: 2-053), han (s, m; s-g), 5.39 Oflh 5.61 (2a, J=3.5 m., an; ygw-h 6-1), m-h 6.00 (Arn-rv, J=5.5 Hz, 2H; OCflnl) ppm, Tetrametylsílarx användes såsoxn inre rcfererxs .Mnn worked on mom just nnm 1 Preparatory Example 16 but replaced the chloromethyl-6/5-bromopenicillanate with chloromethyl-L / 5-iodopenicillanate. The title compound was thus obtained as a yellow lactic oil. ß -8001099- (4 22 NHR spectrum (CDCl 3) showed signals at Cf = 1.53 (S- BHš 2-033), 1.70 (s, JH: 2-053), male (s, m; sg), 5.39 O fl h 5.61 (2a, J = 3.5 m., An; ygw-h 6-1), mh 6.00 (Arn-rv, J = 5.5 Hz, 2H; OC fl nl) ppm, Tetramethylsilarx was used as an internal refractorx.
Förberedande exempel 25. Klotlnetyfl-Gß -klorpenícifllanaffl Man arbetade på samma sätt som i förberedande exempel 15 men ersatte kalium-öß-bronnpcnicillanatet med kalium-GÅ -klf-rpr-nieilla- nat. Titelföreningen erhölls härvid såsom en färglös 01,131.Preparative Example 25. Klotlnety G- Gß -chloropeniciflananaf fl Worked in the same manner as in Preparative Example 15 but replaced the potassium-öß-well-pycnicillanate with potassium-GÅ -klf-rpr-nieillanate. The title compound was obtained as a colorless O1.131.
NMR-spektrumct (CDC13) uppvisade signaler vid cf = 1.53 (s. an; 2-0113). 1.69 (s. an; 2-ßI_r,), mal» (s, m, ø-u). 5.21. och 5.62 (zd, .1-_~l; Hz, 2II; 5-I_I_ och 6-51), nnh 5.80 (Aßkvfhj Hz, 2H; 0CQ2Cl) ppm. Tetrametylsilan användes såsom inre referens.NMR spectrum (CDCl 3) showed signals at cf = 1.53 (s. An; 2-0113). 1.69 (s. An; 2-ßI_r,), mal »(s, m, ø-u). 5.21. and 5.62 (zd, -1-1; Hz, 2II; 5-I_I_ and 6-51), nnh 5.80 (Aßkvfhj Hz, 2H; OCQ2Cl) ppm. Tetramethylsilane was used as internal reference.
För-beredande exempel 26. .Tndmetyl-Gß -klorpenicillarxnh Man arbetade på samma sätt, som i fölrberedarn1o_exempel 16 men er-sat-La klormetyl-ßß -bronlperxicillaxxatet med klor-rnetyl-öß -klor- penícillanat. 'Pitelföreningen erhölls härvid sâsmn en svafft' gul- färgad olja. _ _ NMH-spektrumet (CDCl3) uppvisade signaler vid d'= 1.52 (s,_3n; Lega), 1.69 (s, 3:1; z-cnß), h.52 (s, in; 3-31). 5.22 0Ch5.58 (2d-, J_=ü Hz, 2ll; 5-11 cwnG-fl), 'Wh 5-99 (^Ül-I\i,J=5 ÜZ: 2H; Ocfiàl) ppm, 'l-ptrametylsílaxx användes såsom inr» referens.Preparative Example 26. Tendmethyl-Gß-chloropenicillarxn The procedure was as in Example 16 but replaced the chloromethyl-ßß-bronlperxicillaxxate with chloromethyl-β-chloropenicillanate. The 'pitel compound' was thus obtained as a weak 'yellow-colored oil. The NMH spectrum (CDCl 3) showed signals at d '= 1.52 (s, _nn; Lega), 1.69 (s, 3: 1; z-cnß), h.52 (s, in; 3-31). 5.22 0Ch5.58 (2d-, J_ = ü Hz, 2ll; 5-11 cwnG- fl), 'Wh 5-99 (^ Ül-I \ i, J = 5 ÜZ: 2H; Oc fi àl) ppm,' l- ptramethylsilax was used as an internal reference.
Förberedande exempel 27. Klormotyl-Gß -brompenicil1arxat.Preparative Example 27. Chloromotyl-Gß-bromopenicil1arxate.
(A) Klormctyl-öß-dibrompenícíllanatz.(A) Chloromethyl-β-dibromopenicillanate.
P-Tanlarbetacie på samma sätt som i förberfzdande exempel lffmen ersatte kalium-6ß -brompenicillanatet med kalium-6,6:dibrompenicí1- lanat. Titelförenilifien erhölls härvid såsom en svagt fgulfšírgad olja, vilken kristallíserade i en blandning av eter och diísopropyl- ' , _ -PÜ ~ etvr. Produkten hade en smältpunkt av 105-IOIÜC» [dJD I *3UUo (c=0,5, CHCIB). ' K IJMR-spektrumet. (CDCIB) uppvisade sir_rl-alm' vid *U = 1."-U (s, jan; z-cnj), 1-.66 (s, 311; 2_<:|_x1)°, :msn (s, nu' 'j-fl), 5.8o (Ankv,,r=5 m., an; c»cz_|._,c1), och 5.83 (s. IH; 3-3) npffl- Ten-arnezyi- si-lan användes såsom 'inre referens.P-Tanlar betacie, in the same manner as in the preliminary example, replaced the potassium-6β-bromopenicillanate with potassium-6,6: dibromopenicillanate. The title compound was thus obtained as a slightly yellowed oil, which crystallized in a mixture of ether and diisopropyl-ether. The product had a melting point of 105-110 ° C (dJD I * 3UUo (c = 0.5, CHCl 3). The IJMR spectrum. (CDCIB) exhibited sir_rl-alm 'at * U = 1. "- U (s, jan; z-cnj), 1-.66 (s, 311; 2 _ <: | _x1) °,: msn (s, now '' j- fl), 5.8o (Ankv ,, r = 5 m., an; c »cz_ | ._, c1), and 5.83 (s. 1H; 3-3) npf fl- Ten-arnezyi- si- lan was used as an 'internal reference.
I (B) Klorvnetyl-Gß -hrnrnper1ir:.ílflanni . _ Till en emrörd lösning av 1,63 g (11 mmol) l brompenícillanat i H0 ml torr- bensen sattes 1,16 g (ll nmlol) tri- 23- e soó1o99-4 n-butyltcnnhydrid under kvävgasatmosfär vid OOC. Efter omrörning vid rumstemperatur under 18 timmar índunstadnà rvaktionsblandningen i vakuum. Den kvarvarande oljan renadcs monom torr kolonnkrtmato- grafi på silikagel, varvid man eluerndc med en blandning av patro- leumeter och etylacetat i volymförhållandet 85:1f. Härvid erhölls Ient_klormety1-ßß-dnwmpenicillanat såsom en svagt gulfärnnd olja.I (B) Chloroethyl-Gß -hrnrnper1ir: .ílflanni. To a stirred solution of 1.63 g (11 mmol) of bromopenicillanate in H0 ml of dry benzene was added 1.16 g (11 mmol) of tri-23-solo-99-4 n-butyltin hydride under a nitrogen atmosphere at 0 ° C. After stirring at room temperature for 18 hours, the evaporation mixture is evaporated in vacuo. The residual oil was purified by dry column chromatography on silica gel, eluting with a mixture of petroleum ether and ethyl acetate in a volume ratio of 85: 1f. There was obtained Ient_chloromethyl-ββ-dnympenicillanate as a pale yellowish oil.
Produktens NHR-spektrum var ïdentiski med det npnktrum som anges för den i förberedande exempel 15 framställda föreningen.The NHR spectrum of the product was identical to the point given for the compound prepared in Preparative Example 15.
Förberedande exempel 28. Brommetyl-1,1-dioxopenicillanat.Preparative Example 28. Bromomethyl 1,1-dioxopenicillanate.
Till en lösning av 1¿O g natríumbromid i 10 ml N,N-dimeLyl- foramid sattes 0,28 g (1 mmol) klormetyl-1,1-dioxopcnícillanat.To a solution of 100 g of sodium bromide in 10 ml of N, N-dimethylforamide was added 0.28 g (1 mmol) of chloromethyl-1,1-dioxopicillanate.
Den resulterande blandningen omrördcs vid rumstemperatur under 20 timmar. Efter utspädning med 50 ml_otylacetat tvättades blandning- en med vatten (H x 10 ml), varpå den torkades och indunstades i vakuum. Äterstoden renadcs genom ko1onnkromatografi'på silikagel, varefter man erhöll den önskade föreningen såsom en gulaktig olja.The resulting mixture is stirred at room temperature for 20 hours. After dilution with 50 ml of ethyl acetate, the mixture was washed with water (H x 10 ml), dried and evaporated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel to give the desired compound as a yellowish oil.
NMR-spektrumet (CDCIB) uppvisade signaler vid CT: l.H9 (s, 311; 2-c'|_!3), 1.6I| (s, 311; 24:53), 3.~3:z (m, an; 6-3, 14A? (s, m; js-Ll), h.75 (m, m; 541), (Sf-J, 5.98 (,\nkv,.1=h.5nl¿, 2H;,OCfl2Br) ppm. TMS användes såsom inre referens.The NMR spectrum (CDCIB) showed signals at CT: 1.H9 (s, 311; 2-c '| _ 1), 1.6I | (s, 311; 24:53), 3. ~ 3: z (m, an; 6-3, 14A? (s, m; js-Ll), h.75 (m, m; 541), (Sf -J, 5.98 (, \ nkv, .1 = h.5nl¿, 2H;, OC fl2 Br) ppm. TMS was used as internal reference.
Uppfinningen illustreras genom följande, icke begränsande exempel. » .The invention is illustrated by the following non-limiting examples. ».
Exempel 1. 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(D-Ä-emino-Q - fenvlacetamido)penicíllanat-hydroklorid. I (A) 1,1-dioxopenicillanoyloximety1-6-(D-N -azido-Å-íenyl- acetamido)penicillanat.Example 1. 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6- (D-Ä-emino-Q-phenylacetamido) penicillanate hydrochloride. I (A) 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl- 6- (D-N-azido-N-phenyl-acetamido) penicillanate.
Till en lösning av 2,5H g (6 mmol) klormetyl-6-(D-W.-azido-d- fenylacetamido)penicillanat i 35 ml dimetylformamid sattes 1,65 g (6 mmol) kaliumpenicillanat-1,1-dioxid, varpå den resulterande blandningen omrördes vid rumstemperatur under 20 timmar. Efter ut- spädning med 1U0 ml etylacetat tvättades blandningen med vatten (M x 35 ml) och därefter med en mättad vattenlösning av natrium- klorid (20 ml), varpå den torkades och indunstades i vakuum. Den härvid erhållna gula oljiga återstoden renades genom torr kolonn- kromatografi på silikagel, varvid man eluerade med en blandning av lika volymdelar cyklohexan och etylacetat. Härvid erhölls den önskade föreningen såsom en gulaktig olja.To a solution of 2.5 H g (6 mmol) of chloromethyl 6- (DW.-azido-d-phenylacetamido) penicillanate in 35 ml of dimethylformamide was added 1.65 g (6 mmol) of potassium penicillanate-1,1-dioxide, the resulting mixture was stirred at room temperature for 20 hours. After dilution with 10 ml of ethyl acetate, the mixture was washed with water (M x 35 ml) and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride (20 ml), then dried and evaporated in vacuo. The yellow oily residue thus obtained was purified by dry column chromatography on silica gel, eluting with a mixture of equal volumes of cyclohexane and ethyl acetate. There was thus obtained the desired compound as a yellowish oil.
NMR-spektrumet (CDCl3) uppvisade signaler vidcf = 1.ü3 8001099-4 24 (5, 3n; 2-cgj), 1.52 (S, gu; 2-cgj), 1.59 (S, EF; 2-C33), 1.66 (S, 3n} 2-cgj), 3;hs (s, J=3nz, an; 6a-g«mn1 6ß-g),'h.hu (S, in; 3-Q), h.51 (S, ln; 3-g),h.63 (c, J=3uz, in; 5-g), 5.13 (S, ln, CQN3), 5.65 (m, an; 5-g och 6-Q), 5.92 (S, zn; ocg2o),0ch 7.hs (s, 5Hí arom. CQ) ppm.The NMR spectrum (CDCl 3) showed signals vidcf = 1.ü3 8001099-4 24 (5, 3n; 2-cgj), 1.52 (S, gu; 2-cgj), 1.59 (S, EF; 2-C33), 1.66 (S, 3n} 2-cgj), 3; hs (s, J = 3nz, an; 6a-g «mn1 6ß-g), 'h.hu (S, in; 3-Q), h.51 ( S, ln; 3-g), h.63 (c, J = 3uz, in; 5-g), 5.13 (S, ln, CQN3), 5.65 (m, an; 5-g and 6-Q), 5.92 (S, zn; ocg2o), 0ch 7.hs (s, 5Hi arom. CQ) ppm.
(DB) i",ï-dioxopeniöïllanoyloximety1-6-(D-d -amínm-Of -fenylacet- amido)penicillanat-hydroklorid.(DB) i ", β-dioxopeniylanoyloxymethyl- 6- (D-d-amin-Or-phenylacetamido) penicillanate hydrochloride.
D En lösning av 1,77 g (2,85 mmol) 1,1-díoxopeníci1lanoyloxí- metyl-ö-(D-Ol -azido-d-fenylacetamido)penicillanat_"i 25 ml etylace- tat infördes i en trehalsad kolv, vilken var försedd med ett rör för inströmníng och utströmning av gas, en glas-kalomel-kombinations- elektrod och en byrett reglerad medelst en automatisk titrator. aMan tillsatte 20 ml vatten och 1,77 g av en katalysator bestående av 10% palladium på kol, varefter systemet genomspolades med kvävgas. Där- efter bubblades en ström av vätgas genom suspensionen under omrörning, och ett pH-värde av 2,5 upprätthölls i vattenfasen genom tillsätt- ning av 0,5 N vattenlösning av vätekloríd via den automatiska tit- ratorn. När syraförbrukningen upphörde, genomspolades kolven med kvävgas till dess att all vätgas hade avlägsnats, och katalysatorn avfíltrerades. Vattenfasen avskíldes och frystorkades, varvid den önskade föreningen erhölls såsom ett färglöst skum. iNMB-spektrumet (D20)'uppvisade signaler vid d^ = 1.38 (S, sn; 2-cgß), 1.h6 (5, 3n; 2-cgß), 1.58 (S, gu; 2-cgß), 3.56 (m, w; öfl-fl <><=h ßß-u). h-GO (sun a-a). Inez (s, 111; 3-31), 5.03 (m, in; 5-Q), 5.27 (s, ln; og-Nn2),5.53 (S, an; 5-5 och 6-g), 5.97 (bs,_1u; ocgzo), och 7.53 (5, sn; srpm. eg) ppm, Tetrametylsílan användes såsom yttre referens. §§g¶ggl_§. 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-([D-W-amino-M _ (p-hydroxifenyl)acetamidq]penicillanat-hydrokloríd. q _(A)k 1,1-dioxopenicillandyloximetyl-6-ÃN-(bensyloxikarbonyl)_ D' 'fim1fl0'd ~(p-hydroxifenyl)acetamido]peníci1lanat. ' #111 en lösnlnå av ïluï S (5 mm0l) klormetylpenicillanat-1,1- dioxid (eller en ekvivalent mängd av motsvarande jodmetylester, som ger en mycket kortare reaktionstíd) i 25 ml dimetylformamid sattes 2,45 E (5 mmolë kalium-6~[N-(bensyloxikarbonyl)-D-0(-amino-ü -(p- hydroxifenylšaeetamidqjpenicillanat, varpå den resulterande bland- Tetrametylsilan användes såsom inre referens. " 'i sod1o99-4 25 ningen omrördes vid rumstemperatur under 18 timmar. Efter utspädning med 100.ml etylacetat tvättades blandningen med vatten (H x 25 ml), varpå den torkades och indunstades i vakuum. Den kvarvarande oljan renades genom torr kolonnkromatografi på silikagel, varvid man elu- erade med en blandning av etylacetat och petroleumeter i volymför- hållandet 8:2. Härvid erhölls den önskade föreningen såsom en gul- aktig' olja. ~ ' (B) 1,l-dioxopenicillanoyloximetyl-'ó-[D-*X~amino-°( -(p-hydroxi- fenyl)acetamido]penicillanat-hydroklorid.A solution of 1.77 g (2.85 mmol) of 1,1-dioxopenicylanoyloxymethyl-β- (D-Ol-azido-d-phenylacetamido) penicillanate in 25 ml of ethyl acetate was introduced into a three-necked flask, which was equipped with a gas inflow and outflow tube, a glass-calomel combination electrode and a burette controlled by an automatic titrator, 20 ml of water and 1.77 g of a catalyst consisting of 10% palladium on carbon were added, The system was then purged with nitrogen, then a stream of hydrogen gas was bubbled through the suspension with stirring, and a pH of 2.5 was maintained in the aqueous phase by adding 0.5 N aqueous hydrogen chloride solution via the automatic titrator. When the acid consumption ceased, the flask was purged with nitrogen until all hydrogen was removed, and the catalyst was filtered off, the aqueous phase was separated and lyophilized to give the desired compound as a colorless foam. The NMR spectrum (D 2 O) showed signals S, sn; 2-cgß), 1. h6 (5, 3n; 2-cgß), 1.58 (S, gu; 2-cgß), 3.56 (m, w; ö fl-fl <> <= h ßß-u). h-GO (sun a-a). Inez (s, 111; 3-31), 5.03 (m, in; 5-Q), 5.27 (s, ln; og-Nn2), 5.53 (S, an; 5-5 and 6-g), 5.97 ( bs, _1u; ocgzo), and 7.53 (5, sn; srpm. eg) ppm, Tetramethylsilane was used as an external reference. §§G¶ggl_§. 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6 - ([DW-amino-M - (p-hydroxyphenyl) acetamide] penicillanate hydrochloride. Q _ (A) k 1,1-dioxopenicillandyloxymethyl-6-N- (benzyloxycarbonyl) D '' lös m1 fl0 'd ~ (p-hydroxyphenyl) acetamido] penicillanate.' # 111 a solution of ïluïs 5 (5 mmol) chloromethylpenicillanate-1,1-dioxide (or an equivalent amount of the corresponding iodomethyl ester, which gives a much shorter reaction time) in ml of dimethylformamide was added 2.45 U (5 mmol of potassium 6 - [N- (benzyloxycarbonyl) -D-O- -amino-β- (p-hydroxyphenyl] acetamide] penicillanate, whereupon the resulting mixture of tetramethylsilane was used as internal reference. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours After diluting with 100 ml of ethyl acetate, the mixture was washed with water (H x 25 ml), then dried and evaporated in vacuo The residual oil was purified by dry column chromatography on silica gel, eluting with with a mixture of ethyl acetate and petroleum ether in a volume ratio of 8: 2. such as a yellowish oil. (B) 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-10- [D- * X-amino- ° (- (p-hydroxyphenyl) acetamido] penicillanate hydrochloride.
Bensyloxikarbony1-skyddsgruppen i den i exempel 2(A) framställ- da föreningen avlägsnades genom hydrering vid atmosfärstryck på samma sätt som beskrivas i exempel _1(B)._ Härvid erhölls titelföre- ningen såsom en färglös; amorf produkt. . g i Exempel 3. 1-(1,l-dioxopenicíllanoyloxi)etyl-6-(D-°š -amino-N- fenylacetamido)penicillanat-hydroklorid.The benzyloxycarbonyl protecting group of the compound prepared in Example 2 (A) was removed by hydrogenation at atmospheric pressure in the same manner as described in Example 1 (B). The title compound was thus obtained as a colorless; amorphous product. . Example 3 1- (1,1-dioxopenicylanoyloxy) ethyl 6- (D- [6-amino-N-phenylacetamido) penicillanate hydrochloride.
Man arbetade på samma sätt som i exempel x1(A) men använde N- kloretyl-ó-(D-K-azido-d -fenylacetamido)penicillanat i stället för motsvarande klormetylester. Härvid erhölls l-(lfl-dioxopenicilla- noyloxi)etyl-6-(D-°( g-azido-N -fenylacetamido)penicillanat .The procedure was the same as in Example x1 (A) but using N-chloroethyl-δ- (D-K-azido-d-phenylacetamido) penicillanate instead of the corresponding chloromethyl ester. This gave 1- (fl-dioxopenicillanoyloxy) ethyl 6- (D- (g-azido-N -phenylacetamido) penicillanate.
Genom att arbeta på samma sätt som i exempel 1(B) men ersätta 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-ó-(D-ßš -azido-N -fenylacetamidwpe- nicillanatet med 1-(1,1-dioxöpenici1lanoyloxi)etyl-6-(D-IX -azido-DK - fenylacetamido)penicillanat framställdes 1-(Ll-dioxopenícillanoyl- oxi)etyl-6- (D-W -amino-Q -fenylacetamido)peníci1lanat-hydroklorid såsom en amorf produkt.By working in the same manner as in Example 1 (B) but replacing the 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-δ- (D-β-azido-N -phenylacetamide) penicillanate with 1- (1,1-dioxopenicillanoanoyloxy) ethyl 6- ( D-IX-azido-DK - phenylacetamido) penicillanate Prepared 1- (L1-dioxopenicillanoyloxy) ethyl 6- (DW -amino-Q -phenylacetamido) penicillanate hydrochloride as an amorphous product.
Exempel 14. 1,i-dioxopenicillanoyloximetyl-G-(D,L-0( -karboxi- OK -fenylacetamido)penicillanat-natriumsalt .Example 14. 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-G- (D, L-O (-carboxy-OK-phenylacetamido) penicillanate sodium salt.
(A) 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(D,L-0!-bensyloxikarbo- nyl-ü'-fenylacetamido)penicillanat. I K Genom att arbeta på samma sätt som beskrives i exempel 2(A) men ersätta kalium-ö-fiv-bensyloxikarbonyl-D-lX-amino-W-(p-hydroxifenyfi- acetamídojpenicíllanatet med natrium-6-(D,L-W-bensyloxikarbonyl-M - fenylacetamido)penicillanat framställdes den ovan angivna föreningen.(A) 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6- (D, L-O 1 -benzyloxycarbonyl-β'-phenylacetamido) penicillanate. IK By working in the same manner as described in Example 2 (A) but replacing the potassium ö-fi-benzyloxycarbonyl-D-1X-amino-W- (p-hydroxyphenyl acet-acetamido] penicillanate with sodium 6- (D, LW-benzyloxycarbonyl) -M - phenylacetamido) penicillanate was prepared the above compound.
;(B) 1, l-díoxopenicillanoyloximetyl-ö-(D,L- N -karboxi-d -fenyl- acetamido)penicillanat-natriumsalt.(B) 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-β- (D, L-N-carboxy-d-phenyl-acetamido) penicillanate sodium salt.
Till en lösning av 1,15 g (2 mmol) 1,l-dioxopenicíllanoyloxi- metyl-ö- (D,L- UÉ-bensyloxikarbonyl-Oš -fenylacetamido)penicillanat i 20 ml etanol sattes en katalysator bestående av 10% palladium på kol. Reaktionsblandningen hydrerades vid atmosfärstryck till dess 8001099-4 26 att förbrukningen av vätgas upphörde. Katalysatorn avlägsnades sedan genom filtrering och tvättades med etanol, och filtratet in- dunstades i vakuum. Den härvid erhållna oljiga återstoden löstes i 15 ml etylacetat, varefter 15 ml vatten tillsattes. Det skenbara pH-värdet i vattenfasen inställdes på 7,0 genom tíllsättning av en 0,2N' vattenlösning av natriumhydroxid under omrörning. Vatten- fasen avskildes och frystorkades, varvid den önskade föreningen er- hölls såsom ett gulaktigt skum.To a solution of 1.15 g (2 mmol) of 1,1-dioxopenicylanoyloxymethyl-β- (D, L-UE-benzyloxycarbonyl-OS -phenylacetamido) penicillanate in 20 ml of ethanol was added a catalyst consisting of 10% palladium on carbon . The reaction mixture was hydrogenated at atmospheric pressure until hydrogen gas consumption ceased. The catalyst was then removed by filtration and washed with ethanol, and the filtrate was evaporated in vacuo. The oily residue thus obtained was dissolved in 15 ml of ethyl acetate, after which 15 ml of water were added. The apparent pH of the aqueous phase was adjusted to 7.0 by adding a 0.2N aqueous solution of sodium hydroxide with stirring. The aqueous phase was separated and lyophilized to give the desired compound as a yellowish foam.
Exempel 5.- Klavulanoyloximetyl-ö-(D-°(-amino-(X-fenylacet- amido)penicillanat-hydroklorid. " Man arbetade på samma sätt som i exempel 1(A) men ersatte kaliumpenicillanat-iJ-dioxiden med natriumklavulanat. Härvid er- hölls klavulanoyloximetyl-(G-D-Oí -azido-Oš -fenylacetamidwpenicil- lanat såsom engulaktig olja. b Genom katalytisk hydrering av den erhållnamellanprodukten på samma sätt som beskriïvits i exempel 1(B) erhölls titelföreningen såsom ett amorft pulver. - g Exempel 6. 1,1-dioxo-6o!-klorpenícillanoyloximetyl-ó-(D-OK - amino-(X -fenylacetamido)penicillanat-hydroklorid .Example 5.- Clavulanoyloxymethyl-β- (D- ° (-amino- (X-phenylacetamido) penicillanate hydrochloride. "Worked in the same manner as in Example 1 (A) but replaced the potassium penicillanate-1-dioxide with sodium clavulanate. There was thus obtained clavulanoyloxymethyl- (GD-O1 -azido-Os-phenylacetamide-penicillanate as an angular oil. B By catalytic hydrogenation of the obtained intermediate in the same manner as described in Example 1 (B), the title compound was obtained as an amorphous powder. 1,1-Dioxo-6-O-chloropenicillanoyloxymethyl-O- (D-OK-amino- (X -phenylacetamido) penicillanate hydrochloride.
Man arbetade på samma sätt som i exempel 2(A) men ersatte klormetylpenicillanat-l,l-dioxiden med lclormetyl-ölX -klorpenicil- lanat-Llpdioxid och ersatte kalium-ö-[fi-(bensyloxilcarbonyl)-D- - amirío-Oí -(p-hydroxifenyl)acetamidojpenicillanatet med trietylammo- nium-'G-[N-(1-N,N-dimetylaminokarbonylpropen-E-yl)-D-<>( -amino-IX - fenylacetamidojpenicillanat. Härvid erhölls 1,1-dioxo-60( -klor- penicillanoyloximetyl-6-[N-(1-N,N-dimetylaminokarbonylpropen-ê-y1)- D- (X -amino-d -fenylacetamídojpenicillanat .The procedure was the same as in Example 2 (A), but replacing chloromethylpenicillanate-1,1-dioxide with chloromethyl-olX-chloropenicillanate-Llp dioxide and replacing potassium β- [fi- (benzyloxylcarbonyl) -D- -amirio-O - (p-hydroxyphenyl) acetamidojpenicillanate with triethylammonium-G- [N- (1-N, N-dimethylaminocarbonylpropen-E-yl) -D - <> (-amino-IX - phenylacetamidojpenicillanate to give 1,1- dioxo-60 (-chloro-penicillanoyloxymethyl-6- [N- (1-N, N-dimethylaminocarbonylpropen-ê-yl) -D- (X-amino-d-phenylacetamido] penicillanate.
Skyddsgruppen i den ovan erhållna mellanprodukten avlägsnades genom syrakatalyserad hydrolys (pI-Lztåš) i en blandning av lika vo- lymdelar etylacetat och vatten. Den resulterande vattenfasen av- skildes och frystorkades, varvid titelföreningen erhölls såsom en amorí' produkt. _ Exempel 7. ' šß -brompenicillanoyloximetyl-6-(D~OÉ-amino-M - fenylacetamido)penicillanat-hydroklorid. I Man arbetade på samma sätt som i exempel 2(A) men ersatte klormetylpenicilIanat-LI-dioaciden med klormetyl-öß -brompenicilla- nat och ersatte kalium-ö-LN-(bensyloxikarbonyl)-D-(K-amino-(Å -(p- hydroxifenyl)acetamidqfpenicyillanatet med trietylammonium-ö-[N- (1-N,N-dimetylaminokarbonylpropen-â-yl)-D- °< -amino- °( -feny lacetami- dojpenicillanat. Härvid erhölls 6,5 -brompenicillanoyloximetyl-B- [N- ( l-N,N-dimetylaminokarbonylpropen-2-yl ) -D- °É -amino- 0( -fenylacet - 8001099-4 27 amido/penícillanat.The protecting group in the above-obtained intermediate was removed by acid-catalyzed hydrolysis (pI-Lztåš) in a mixture of equal parts by volume of ethyl acetate and water. The resulting aqueous phase was separated and lyophilized to give the title compound as an amorphous product. Example 7. Bris-bromophenicillanoyloxymethyl-6- (D-OE-amino-N-phenylacetamido) penicillanate hydrochloride. I worked in the same manner as in Example 2 (A) but replaced the chloromethylpenicilanate-LI dioacid with chloromethyl-β-bromopenicillanate and replaced potassium β-LN- (benzyloxycarbonyl) -D- (K-amino- (α- The (p-hydroxyphenyl) acetamide phosphenicylanate with the triethylammonium-β- [N- (1-N, N-dimethylaminocarbonylpropen-α-yl) -D-β-amino- ° (-phenylacetamido] penicillanate to give 6,5-bromopenicillanoyloxymethyl -B- [N- (1N, N-dimethylaminocarbonylpropen-2-yl) -D- ° E -amino-O (-phenylacet-amido / penicillanate).
Skyddsgruppen i den ovan erhållna mellanprodukten avlägsnades genom syrakatalyserad hydrolys (pH«~v 3) i en blandning av lika vo- lymdelar etylacetat och vatten. Den resulterande vattenfasen av- skildes och frystorkades, varvid titelföreningen erhölls såsom en amorf produkt. _ Exempel 8. 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(D-N -amino-G - fenylacetamido)penicillanat-hydroklorid.The protecting group of the intermediate obtained above was removed by acid-catalyzed hydrolysis (pH 3 ~ 3) in a mixture of equal volumes of ethyl acetate and water. The resulting aqueous phase was separated and lyophilized to give the title compound as an amorphous product. Example 8. 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6- (D-N -amino-G-phenylacetamido) penicillanate hydrochloride.
(A) _Tetrabutylammoníum-6-(D-Ü -amino-M -fenylacetamido)penicil- lanat.(A) Tetrabutylammonium 6- (D-β-amino-M-phenylacetamido) penicillanate.
Till en omrörd, kyld (500) blandning av 8,08 g 6-(D-N -amino- & -fenylacetamido)penicillansyra-trihydrat och 6,9 g tetrabutyl- ammoniumvätesulfat i 20 ml vatten och U0 ml diklormetan sattes lång- samt 20 ml av en 2N vattenlösning av natriumhydroxid, Det organiska skiktet avskildes, och vattenfasen extraherades med 20 ml diklormetan.To a stirred, cooled (500) mixture of 8.08 g of 6- (DN -amino- & -phenylacetamido) penicillanic acid trihydrate and 6.9 g of tetrabutylammonium hydrogen sulfate in 20 ml of water and 10 ml of dichloromethane were slowly added 20 ml of an 2N aqueous solution of sodium hydroxide. The organic layer was separated, and the aqueous phase was extracted with 20 ml of dichloromethane.
De förenade diklormetanskikten torkades över magnesiumsulfat och in- dunstades i vakuum till en viskös olja. Denna olja löstes i 100 ml etylacetat, och den kvarvarande diklormetanen avlägsnades under för- minskat tryck. Sedan lösningen fått stå över natten vid 5°C uppsam- lades de utfällda kristallerna, varefter de tvättades med etylacetat och torkades i vakuum. Titelföreningen erhölls härvid i form av färglösa, svagt hygroskopiska kristaller med en smältpunkt av 125- 13000 (sönderdelning).The combined dichloromethane layers were dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to a viscous oil. This oil was dissolved in 100 ml of ethyl acetate, and the residual dichloromethane was removed under reduced pressure. After allowing the solution to stand overnight at 5 ° C, the precipitated crystals were collected, after which they were washed with ethyl acetate and dried in vacuo. The title compound was obtained in the form of colorless, slightly hygroscopic crystals with a melting point of 125-13000 (decomposition).
(B) 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(Dffl -amino-N -fenylacet- amido)penicillanat-hydroklorid.(B) 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6- (Df-amino-N-phenylacetamido) penicillanate hydrochloride.
Till en omrörd suspension av 2,95 g tetrabutylammonium-6-(D~d - amino-M -fenylacetamido)penicil1anat i 20 ml etylacetat och 5 ml diklormetan sattes en lösning av 1,9 g jodmetyl-1,1-dioxopenícil- lanat i 10 ml etylacctat. Efter några få minuter erhölls en nästan klar lösning. Diklormetan avlägsnades under förminskat tryck, och utfälld tetrabutylammoniumjodid avfiltrerades. Titelföreningen över- fördes från filtratet till en vattenfas (25 ml) med hjälp av en 1N vattenlösning av väteklorid (pH 3,0, 5°C), varefter titelföreningen från vattenfasen överfördes tillbaka till en organisk fas (25 ml etylacetat) med hjälp av en 0,5M vattenlösning av natríumvätekarbonat (pH 7,0, SOC). Det organiska skiktet_tvättades med vatten, och den önskade föreningen överfördes på nytt i en vattenfas på ovan beskri- vet sätt. Tíll denna vattenfas sattes n-butanol, och vattnet av- lägsnades genom azeotrop destillation í vakuum. Härvid erhölls ti- telföreningen såsom färglösa kristaller med en smältpunkt av 175- 17700 (sönderdelning), Äïtfšo ' +2010 (c=1, H20). ' aoo1o99-4 g H Exempel 9. 1,l-dioxoipenicillanoyloximetyl-6-(D- q-amino-(X- fenylacetamido)penicillanat.To a stirred suspension of 2.95 g of tetrabutylammonium 6- (D-d-amino-M -phenylacetamido) penicillanate in 20 ml of ethyl acetate and 5 ml of dichloromethane was added a solution of 1.9 g of iodomethyl-1,1-dioxopenicillanate in 10 ml of ethyl lactate. After a few minutes, an almost clear solution was obtained. Dichloromethane was removed under reduced pressure, and precipitated tetrabutylammonium iodide was filtered off. The title compound was transferred from the filtrate to an aqueous phase (25 ml) using a 1N aqueous solution of hydrogen chloride (pH 3.0, 5 ° C), after which the title compound was transferred from the aqueous phase back to an organic phase (25 ml of ethyl acetate) using a 0.5M aqueous solution of sodium bicarbonate (pH 7.0, SOC). The organic layer was washed with water, and the desired compound was again transferred to an aqueous phase as described above. To this aqueous phase was added n-butanol, and the water was removed by azeotropic distillation in vacuo. The title compound was obtained as colorless crystals with a melting point of 175-17700 (decomposition), Äïtfšo '+2010 (c = 1, H2O). 99.4 g H Example 9. 1,1-Dioxoipenicillanoyloxymethyl-6- (D-q-amino- (X-phenylacetamido) penicillanate.
Till en kall (500) lösning av 631 mg av den í exempel 8 fram- ställda föreningen i 10 ml vatten sattes 10 ml etylacetat, varefter blandningens pH-värde inställdes på 7,0 genom tillsättning av en 0,5M vattenlösning av natriumvätekarbonat under omrörning. Det organiska skiktet avskildes, tvättades med vatten, torkades över magnesium- sulfat och indunstades i vakuum.' Härvid erhölls titelföreningen så- som ett färglöst fast ämne. 1 IR-spektrumet (KBr) uppvisade kraftiga band vid 1780 och 1690 cm_1. 1 Exempel 10. 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-[D-I-amino-N- (p-hydroxifenyl)acetamidqfpenicillanat-hydroklorid.To a cold (500) solution of 631 mg of the compound prepared in Example 8 in 10 ml of water was added 10 ml of ethyl acetate, after which the pH of the mixture was adjusted to 7.0 by adding a 0.5M aqueous solution of sodium hydrogencarbonate with stirring. . The organic layer was separated, washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. This gave the title compound as a colorless solid. The IR spectrum (KBr) showed strong bands at 1780 and 1690 cm -1. Example 10. 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6- [D-1-amino-N- (p-hydroxyphenyl) acetamide] phenicillanate hydrochloride.
(A) Tetrabutylammonium-6-[D-Ü-emino-Ü-Kp-hydroxifenyl)acet~ amidojpenícillanat .(A) Tetrabutylammonium 6- [D-Ü-emino-Ü-Kp-hydroxyphenyl) acetamido] penicillanate.
Tiii en omrsra, kall (5°c) lösning av 3,57 g (1o,5 mmoi) tetra- butylammoníumvätesulfat i 10 ml vatten sattes 20 ml av en blandning av diklormetan och n-butanol i volymförhållandet 9:1. Därefter tillsattes 2N natriumhydroxidlösning för inställning av pH-värdet på ca 3; Man tillsattersedan ü,2 g (10 mmol) 6-[D-W.-amino-N -(p- hydroxífenyl)acetamidqjpenicillansyra-trihydrat (amoxicillintrihyd- rat), och pH-värdet inställdespâ 9 med 2N natríumhydroxidlösning.To a stirred, cold (5 ° C) solution of 3.57 g (10.5 mmol) of tetrabutylammonium hydrogen sulfate in 10 ml of water was added 20 ml of a 9: 1 by volume mixture of dichloromethane and n-butanol. Then 2N sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to about 3; Then 2 g (10 mmol) of 6- [D-W.-amino-N- (p-hydroxyphenyl) acetamide] penicillanic acid trihydrate (amoxicillin trihydrate) are added, and the pH is adjusted to 9 with 2N sodium hydroxide solution.
Det organiska skiktet avskildes, och vattenfasen extraherades två gånger med en blandning av diklormetan och n-butanol i volymförhâl- landet 9:1 (10 ml varje gång). De förenade extrakten koncentrerades i vakkum till en viskös olja, och denna återstod löstes i 50 ml etyl- acetat. Kristallisering framkallades genom skrapning, och sedan blandningen fått stå vid 500 under 2 timmar avfiltrerades de bildade kristallerna, varefter dessa tvättades och_torkades. Härvid erhölls titelföreningen med en smältpunkt av 1U8-15100 (sönderdelning).The organic layer was separated, and the aqueous phase was extracted twice with a mixture of dichloromethane and n-butanol in a volume ratio of 9: 1 (10 ml each time). The combined extracts were concentrated in vacuo to a viscous oil, and this residue was dissolved in 50 ml of ethyl acetate. Crystallization was induced by scraping, and after the mixture was allowed to stand at 500 for 2 hours, the crystals formed were filtered off, after which they were washed and dried. This gave the title compound with a melting point of 1U8-15100 (decomposition).
(B) 1, l-dioxopenicillanoyloximetyl-ö-ÛJ- N-"amino-fl -(p- hydroxifenyl)acetamidq]penicillanat-hydroklorid.(B) 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-β-β-N- "amino-fl- (p-hydroxyphenyl) acetamide] penicillanate hydrochloride.
Till en omrörd, kyld (5°C) lösning av 606 mg (1 mmol) tetrabu- tylammonium-6-[D-1%-amino-N -(p-hydroxifenyl)acetamido]penicíllanat i 5 ml acetonitril sattes en lösning av 573 mg (1 mmol) jodmetyl- 1,1-dioxopenicillanat i 2 ml acetonitril.( Efter omrörning under 10 minuter vid 500 tillsattes 50 ml etylacetat, varefter lösningsmed- let avdrevs i vakuum. Återstoden löstes i 20 ml etylacetat, och kristalliserad tetrabutylammoniumjodid avlägsnades genom filtrering.To a stirred, cooled (5 ° C) solution of 606 mg (1 mmol) of tetrabutylammonium 6- [D-1% -amino-N- (p-hydroxyphenyl) acetamido] penicillanate in 5 ml of acetonitrile was added a solution of 573 mg (1 mmol) of iodomethyl 1,1-dioxopenicillanate in 2 ml of acetonitrile (After stirring for 10 minutes at 500, 50 ml of ethyl acetate were added, after which the solvent was evaporated in vacuo. The residue was dissolved in 20 ml of ethyl acetate, and crystallized tetrabutylammonium iodide by filtration.
Till filtratet sattes 10 ml vatten, och pH~värdet inställdes på 3 zle 8001099-4 med N saltsyra. Vattenfasen avskildes och frystorkades, varvid ti- telföreningen erhölls såsom ett färglöst pulver.- NMR-spektrumet i (CD3)2SO uppvisade signaler vid Ö°= 1.37 (S, ón; 2-cgß), 1.5o (S. GH; 2-C53), 3.u6 (m, za, 6a-3 och 6ß-5), u.46 (S, in; 3-3), u.57 (S, 1H; 3-E), 5.oh (ss, 1n; cgnaz), 5.27 (m, ln; 5-g), 5.58 (m, za; 5-3 och 6-g), 5.96 (bs, 2H, ocg,o), 6.87 och 7.37 (za, J=8.5nz, hu; arom. og) ppm.To the filtrate was added 10 ml of water, and the pH was adjusted to 3 zl 8001099-4 with N hydrochloric acid. The aqueous phase was separated and lyophilized to give the title compound as a colorless powder. The NMR spectrum of (CD 3) 2 SO showed signals at δ = 1.37 (S, on; 2-cgs), 1.5o (S. GH; 2- C53), 3.u6 (m, za, 6a-3 and 6ß-5), u.46 (S, in; 3-3), u.57 (S, 1H; 3-E), 5.oh ( ss, 1n; cgnaz), 5.27 (m, ln; 5-g), 5.58 (m, za; 5-3 and 6-g), 5.96 (bs, 2H, ocg, o), 6.87 and 7.37 (za, J = 8.5nz, hu; arom. Og) ppm.
TMS användes såsom inre referens.TMS was used as internal reference.
Exempel 11. -1-(1,1-dioxopenicillanoyloxi)etyl-6-(D-W-amino-Q- fenylacetamido)penicillanat-hydroklorid. 5 I Till.en lösning av 5,9 g (10 mmol) tetrabutylammonium-6-(D-M - amino-1%-fenylacetamido)penicillanat i 10 ml díklormetan och H0 ml etylacetat sattes en lösning av 10,55 E 1-jodetyl-1,1-dioxopenicil- lanat med en renhet-av H0% (motsvarar U,22 g ren produkt; 10,9 mmol) i 30 ml etylacetat. Den klara lösningen ympades omedelbart med tet- rabutylammoníumjodid, varefter diklormetan avlägsnades i vakuum.Example 11. -1- (1,1-dioxopenicillanoyloxy) ethyl 6- (D-W-amino-Q-phenylacetamido) penicillanate hydrochloride. To a solution of 5.9 g (10 mmol) of tetrabutylammonium 6- (DM - amino-1% -phenylacetamido) penicillanate in 10 ml of dichloromethane and 10 ml of ethyl acetate was added a solution of 10.55 U of 1-iodoethyl- 1,1-dioxopenicillanate with a purity of H0% (corresponding to U, 22 g of pure product; 10.9 mmol) in 30 ml of ethyl acetate. The clear solution was immediately inoculated with tetrabutylammonium iodide, after which dichloromethane was removed in vacuo.
Utfälld tetrabutylammoniumjodid avfiltrerades. Från filtratet över- fördes titelföreningen till en vattenfas (50 ml) med hjälp av N saltsyra (pH 3,0, 500), och från denna vattenfas överfördes titel- föreningen till en organisk fas (50 ml etylacetat) med hjälp av nat- riumvätekarbonat (pH 7,0, 500). Den organiska fasen tvättades med vatten, och titelföreningen överfördes på nytt till en vattenfas på ovan beskrivet sätt. Efter frystorkning av vattenfasen erhölls ti- telföreningen såsom ett färglöst pulver.Precipitated tetrabutylammonium iodide was filtered off. From the filtrate the title compound was transferred to an aqueous phase (50 ml) using N hydrochloric acid (pH 3.0, 500), and from this aqueous phase the title compound was transferred to an organic phase (50 ml of ethyl acetate) using sodium bicarbonate (pH 7.0, 500). The organic phase was washed with water, and the title compound was again transferred to an aqueous phase as described above. After lyophilization of the aqueous phase, the title compound was obtained as a colorless powder.
-NMR-spektrumet (D20) uppvisade signaler vid Of =1.38 S, 6n; 2;cg¿), 1.u3 (S, ßu; 2-C33), 1.55 (S, 3H; 2-cg3), 1.56 (a, 3H; cncgj), 3.50 (m, an; óa-g och 6ß-5), u.53 (s. IH; ß-a), h-ss och 1159125, IH; 3-11), h-vß (m. w; 5-g), 5.26 (S, 1n; cgnnz), 5.51 (S, en; 5_n Om] 6-Q), 56.95 (m, 1n; cgcu3), och 7.51 (5, 5n; arom. og) ppm. lExempel 12. 6/3-brompenicillanoyloximetyl-6-(D-0!-amino-N - fenylacetamido)penicillanat-hydroklorid.The NMR spectrum (D20) showed signals at δ = 1.38 S, 6n; 2; cg¿), 1.u3 (S, ßu; 2-C33), 1.55 (S, 3H; 2-cg3), 1.56 (a, 3H; cncgj), 3.50 (m, an; óa-g and 6ß -5), u.53 (s. 1H; ß-a), h-ss and 1159125, 1H; 3-11), h-vß (m. W; 5-g), 5.26 (S, 1n; cgnnz), 5.51 (S, en; 5_n Om] 6-Q), 56.95 (m, 1n; cgcu3), and 7.51 (5, 5n; arom. og) ppm. Example 12. 6β-Bromopenicillanoyloxymethyl-6- (D-O-amino-N-phenylacetamido) penicillanate hydrochloride.
Till en omrörd lösning av 0,82 g (1,Ä mmol) tetrabutylammonium-I 6-(D-G -amino-N -fenylacetamido)penicillanat i en blandning av 2,8 ml etylacetat och 1,U ml diklormetan sattes en lösning av 0,60 g (1,U mmol) jodmetyl-öß -brompenicillanat i 5,6 ml etylacetat. Efter omrörning vid rumstemperatur under några få minuter började kristal- 8001099-4 30 lin tetrabutylammoníumjodid att falla ut. Diklor-metanen avlägsnades .från reaktíonsblandningen under förminskat tryck, och kristallerna avfiltrerades och tvättades med etylacetat (2 x 2,5 ml). Filtratet tvättades med 5 .m1 vatten, till den organiska fasen sattes 10 ml färskt vatten, och vattenfasens pH-värde inställdes på 3,1 genom tillsättning av 1N saltsyra under omrörning. Vattenfasen avskildes och fry-storkades, varvid man erhöll den önskade föreningen såsom ett färglöst skum." _ NMR-spektrumet (D20) uppvisade signaler vid (f = 1.311 (s, 3H; z-cgß), 1.36 (s, 3H; 2-cg3), 1.1s3 (s, 311; rl-cgqß 1.58 (s, 311; z-cgß), 14.51. (s, in; 3-5), 11.75 (S. 111; 3-3). 5.211 (s, in; cgnnq), 5.I46-5.62 (m, un; 5-3; oc» 6-11), 5.81* (bs, ZH; OCQBO), och 7,h7 (s, SH; arom. Cfl) ppm.To a stirred solution of 0.82 g (1.0 mmol) of tetrabutylammonium I 6- (DG -amino-N -phenylacetamido) penicillanate in a mixture of 2.8 ml of ethyl acetate and 1.0 ml of dichloromethane was added a solution of 0 60 g (1.0 mmol) of iodomethyl β-bromopenicillanate in 5.6 ml of ethyl acetate. After stirring at room temperature for a few minutes, crystalline tetrabutylammonium iodide began to precipitate. The dichloromethane was removed from the reaction mixture under reduced pressure, and the crystals were filtered off and washed with ethyl acetate (2 x 2.5 ml). The filtrate was washed with 5 ml of water, to the organic phase was added 10 ml of fresh water, and the pH of the aqueous phase was adjusted to 3.1 by adding 1N hydrochloric acid with stirring. The aqueous phase was separated and freeze-dried to give the desired compound as a colorless foam. The NMR spectrum (D 2 O) showed signals at (f = 1.311 (s, 3H; z-cgß), 1.36 (s, 3H; 2) -cg3), 1.1s3 (s, 311; rl-cgqß 1.58 (s, 311; z-cgß), 14.51. (s, in; 3-5), 11.75 (S. 111; 3-3). 5.211 ( s, in; cgnnq), 5.I46-5.62 (m, un; 5-3; oc »6-11), 5.81 * (bs, ZH; OCQBO), and 7, h7 (s, SH; arom. C ) ppm.
Exempel 13. 1,1-dioxo-6 °(-klorpenicíllanoyloximetyl-G-(D-0( - amino-d -fenylacetamido)penícillanat-hydroklorid . 's Genom att arbeta på samma sätt som i exempel 12 men ersätta jodmetyl-öß -brompenicíllanatet med jodmetyl-1,1-diox_o-6 0( -klorpení- cillanat erhölls den önskade föreningen såsom ett färglöst skum.Example 13. 1,1-Dioxo-6 ° (-chloropenicylanoyloxymethyl-G- (D-O (-amino-d-phenylacetamido) penicillanate hydrochloride.) By working in the same manner as in Example 12 but replacing iodomethyl-β The bromophenicylanate with iodomethyl 1,1-dioxo-60 (-chloropenicillanate was obtained the desired compound as a colorless foam.
NlVlR-spektrumet (D20) uppvisade signaler vid d' = 1.35 (s, 6H, 2415,). 1.111 (s. an; 2-03). 1.ss"(s. an; 2-033). 11.57 (s. m. 3-5). 11.13 (s. m; a-g). 5-08 (s. m. s-gsllsfé-ë). 5.26 (s, m, Omnia). 5.311 (s. 1Hrs-I¿@11@f6-'1¿)~. 5.119 (s. 211; s-g och 6-11). 5.91; (b, 2H; 0C§20);och 7.119 (s, SH; arom. Cg) ppm.The N1V1R spectrum (D20) showed signals at d '= 1.35 (s, 6H, 2415,). 1,111 (pp. 2-03). 1.ss "(s. An; 2-033). 11.57 (sm 3-5). 11.13 (s. M; ag). 5-08 (sm s-gsllsfé-ë). 5.26 (s, m, Omnia ). 5,311 (p. 1Hrs-I¿ @ 11 @ f6-'1¿) ~. 5.119 (p. 211; sg and 6-11). 5.91; (b, 2H; 0C§20); and 7.119 (p. , SH; arom. Cg) ppm.
Exempel 111. 1,l-dioxopenicillanoyloximetyl-ó-(D-0( -amíno-(X- fenylacetamido)penicillanat-hydroklorid. _ I (A) 1,1-dioxo-6 (X-brompenicillanoyloximetyl-6-(D-*X -amino-Å - fenylacetamido)penicíllanat-hydroklorid. _ Genom att arbeta på samma sätt som i exempel 12 men ersätta jodmetyl-G/S-brompenicillanatet med jodmetyl-1,1-dioxo-60( -brompeni- cillanat erhölls den önskade föreningen såsom ettfärglöst skum.Example 111. 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-α- (D-O (-amino- (X-phenylacetamido) penicillanate hydrochloride. I (A) 1,1-dioxo-6 (X-bromopenicillanoyloxymethyl-6- (D- X - amino-Å - phenylacetamido) penicillanate hydrochloride - By working in the same manner as in Example 12 but replacing the iodomethyl G / S bromopenicillanate with iodomethyl 1,1-dioxo-60 (bromobenicillanate, it was obtained desired compound as a colorless foam.
NMR-spektrumet (D20) uppvisade signaler vid d 51.36 (s, 6H; 1.141 (s, an; 2-cg3), 1.511 (s, 3n; z-cga), 4.57 (s, m; 2'C.g3) ö 3-31)- 11-71 (S. IH. 3-11). 5-09 (S. IH; 54§<>1. 6-5), 5.27 (s, in, flëNflg). s-as (s. 111: 5-11 el-GI-ä). 5.50 (s. 211; 5-5 och ó-g). 5.9' (b, 211; ocgao), Och 7.5o (s,_51x; arom. cg) ppm. '\ _ M 3ÛÛ1Û99'4 (B) 1,1-dioxopenicillanoy1oximetyl-6-(D-fö-amino-Ä -fenyl- acetamido)penicillanat-hydroklorid.The NMR spectrum (D 2 O) showed signals at d 51.36 (s, 6H; 1.141 (s, an; 2-cg3), 1.511 (s, 3n; z-cga), 4.57 (s, m; 2'C.g3) ö 3-31) - 11-71 (S. IH. 3-11). 5-09 (S. IH; 54§ <> 1. 6-5), 5.27 (s, in, fl ëN fl g). s-as (p. 111: 5-11 el-GI-ä). 5.50 (p. 211; 5-5 and ó-g). 5.9 '(b, 211; ocgao), and 7.5o (s, _51x; arom. Cg) ppm. (B) 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6- (D-pho-amino-N-phenyl-acetamido) penicillanate hydrochloride.
Till en lösning av 1,1-dioxo-65 -brompenicillanoyloximetyl- 6-(D-'fk-amino-få-fenylacetamido)penicillanat (frigjort frrån 1,36 g av motsvarande hydroklorid) i 50 ml etylacetat sattes 25 ml vat- ten och 0,7 g av en katalysator bestående av 10% palladium på kol.To a solution of 1,1-dioxo-65-bromopenicillanoyloxymethyl 6- (D-'fk-amino-fa-phenylacetamido) penicillanate (liberated from 1.36 g of the corresponding hydrochloride) in 50 ml of ethyl acetate was added 25 ml of water and 0.7 g of a catalyst consisting of 10% palladium on carbon.
Den resulterande blandningen skakades i vätggasatmosfär under 110 mi- nuter. Efter avlägsnande av katalysatorn genom filtrering inställ- des vattenfasens pH-värde på 2,5 med 1N saltsyra. Från den avskil- da vattenfasen överfördes titelföreningen till en organisk fas (25 ml etylacetat) med hjälp av en vattenlösning av kaliumbikarbonat (pH 7,0, 5°C), varefter titelföreningen överfördes till en färsk vattenfas med hjälp av 1N saltsyra (pH 2,7). Efter frystorkning av vattenfasen erhölls titelföreningen såsom ett färglöst pulver.The resulting mixture was shaken in a hydrogen atmosphere for 110 minutes. After removal of the catalyst by filtration, the pH of the aqueous phase is adjusted to 2.5 with 1N hydrochloric acid. From the separated aqueous phase, the title compound was transferred to an organic phase (25 ml of ethyl acetate) using an aqueous solution of potassium bicarbonate (pH 7.0, 5 ° C), after which the title compound was transferred to a fresh aqueous phase using 1N hydrochloric acid (pH 2). , 7). After lyophilization of the aqueous phase, the title compound was obtained as a colorless powder.
Produktens NMR-spektrum var identiskt med spektrumet för den i exempel 1 beskrivna föreningen.The NMR spectrum of the product was identical to the spectrum of the compound described in Example 1.
Exempel 15. öß -jodpenicillanoyloximetyl-6-(D-¿ -amino-N - fenylacetamido)penicillanat~hydroklorid.Example 15 β-Iodo-penicillanoyloxymethyl-6- (D-β-amino-N-phenylacetamido) penicillanate hydrochloride.
Man arbetade på samma sätt som i exempel 12 men ersatte jod- metyl-6ß-brompenicillanatet med jodmetyl-6ß -jodpenicillanat. Här- vid erhölls den ovan angivna titelföreningen såsom ett färglöst skum.The procedure was the same as in Example 12, but the iodomethyl-6β-bromopenicillanate was replaced with iodomethyl-6β-iodine penicillanate. The above title compound was obtained as a colorless foam.
NMR-spektrumet (D20) uppvisade signaler vid Of = 1.35 (S, 3n;'2-cg3), 1.38 (S. BH; 2-Cë3). 1-hä (S. 3H;.2-C53). 1.60 (s, ara-scan, 11.56 (s. m; a-a). mh (s. IH: 3-21)- 5-22 (S, in; C§NH2). 5.3-5.7 (m. 4H; 5-H «~h 6-H). 5.92 (bs, 2H; Qcëzo), och7.h9 (s, 5H; arom. Cg) ppm.The NMR spectrum (D 2 O) showed signals at δ = 1.35 (S, 3n; 2-cg3), 1.38 (S. BH; 2-Cë3). 1-ha (S. 3H; .2-C53). 1.60 (s, ara-scan, 11.56 (s. M; aa). Mh (s. 1H: 3-21) - 5-22 (S, in; C§NH2). 5.3-5.7 (m. 4H; 5 -H 2 -H 6 -H). 5.92 (bs, 2H; Qczo), and 7.h9 (s, 5H; arom. Cg) ppm.
¿ Exempel 16. 6ß -klorpenicillanoyloximety1-6-(D-I-amíno-«'- fenylacetamido)penicillanat-hydroklorid.Example 16. 6β-Chloropenicillanoyloxymethyl- 6- (D-I-amino- '' - phenylacetamido) penicillanate hydrochloride.
Genom att arbeta på samma sätt som i exempel 12 men ersätta jodmetyl-óß -brompenicillanatet med jodmetyl-óß -klorpenicillanat erhölls titelföreningen såsom ett färglöst skum.By working in the same manner as in Example 12 but replacing the iodomethyl-β-bromopenicillanate with iodomethyl-β-chloropenicillanate, the title compound was obtained as a colorless foam.
IR-spektrumet (KBr) uppvisade kraftiga band vid 1790-1770 och 1690 cm'1. 7 Exempel 17. Klavulanoyloximetyl-6-(D-d -amino-N -fenylacet- amido)penicillanat-hydroklorid.The IR spectrum (KBr) showed strong bands at 1790-1770 and 1690 cm -1. Example 17. Clavulanoyloxymethyl-6- (D-d-amino-N-phenylacetamido) penicillanate hydrochloride.
(A) Jodmetyl-ö-(D-*X -azido-Oš -fenylaoetamidwpenicillanat .(A) Iodomethyl-β- (D- * X-azido-Oβ -phenylaoethamide-penicillant.
Till en lösning av 1,32 g (3 mmol) klormetyl-6-(D-N -azido-K - fenylacetamido)penicillanat i 25 ml aceton sattes 1,80 g (12 mmol) natríumjodid. Den resulterande blandningen omrördes vid rumstempe- 8001099-4 ratur under 18 timmar. Den bildade fällningen avfiltrerades däref- ter, och filtratet indunstades i vakuum. Återstoden extraherades med 25 ml etylacetat, varpå extraktet koncentrerades till en volym av cagš ml. Det erhållna koncentreratet underkastades kolonnkroma- tografi på silikagel, varvid man eluerade med en blandning av lika volymdelar hexan och etylacetat. De fraktioner som innehöll den önskade föreningen förenades och indunstades i vakuum, varvid titel- föreningen erhölls såsom en gulaktig olja.To a solution of 1.32 g (3 mmol) of chloromethyl 6- (D-N -azido-K-phenylacetamido) penicillanate in 25 ml of acetone was added 1.80 g (12 mmol) of sodium iodide. The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The precipitate formed was then filtered off, and the filtrate was evaporated in vacuo. The residue was extracted with 25 ml of ethyl acetate, after which the extract was concentrated to a volume of cag ml. The resulting concentrate was subjected to column chromatography on silica gel, eluting with a mixture of equal volumes of hexane and ethyl acetate. The fractions containing the desired compound were combined and evaporated in vacuo to give the title compound as a yellowish oil.
'NMR-spektrumet (CDCl ) uppvisade signaler vid d = 1.58 (S, 3n; 2-cgß). 1.67 (S, 3u; zacgß), u.u7 (5, 1H; 3-g). 5.13 (s. w: Gay). s-sz-s-ßé (m. 211; s-g och e-g). 6.00 (me, za; 0C§2J)| 7-4 (8, 5H; arom. Cg) Och 7.0-7.U (m, IH; QONQ) ppm.The NMR spectrum (CDCl 3) showed signals at d = 1.58 (S, 3n; 2-cgß). 1.67 (s. 5.13 (s. W: Gay). s-sz-s-ßé (m. 211; s-g and e-g). 6.00 (me, za; 0C§2J) | 7-4 (8.5H; arom. Cg) and 7.0-7.U (m, 1H; QONQ) ppm.
TMS användes sasom inre referens.TMS was used as an internal reference.
(B) Klavulanoyloximetyl-G-(D-(i -azido-IX -fenylacetamido)- penicillanat. ' ' Till en lösning av 578 mg (0,73 mmol) jodmetyl-6-(D-X -azido- d -fenylacetamido)penicil1anat i 3,8 ml hexametylfosforsyratriamid sattes 90 mg (0,HH mmol) litiumklavulanat, varefter den resulteran- de blandningen omrördes vid rumstemperatur under 1 timme. Bland- ningen utspäddes därefter med 90 ml etylacetat och tvättades med vatten (3 x 20 ml) och sedan med en mättad vattenlösning av natríum- klorid (10 ml); varefter den torkades och índunstades i vakuum.(B) Clavulanoyloxymethyl-G- (D- (1-azido-IX -phenylacetamido) -penicillanate. To a solution of 578 mg (0.73 mmol) of iodomethyl-6- (DX -azido-d -phenylacetamido) penicillanate To 3.8 ml of hexamethylphosphoric acid triamide was added 90 mg (0.1 HH mmol) of lithium clavulanate, after which the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour, the mixture was then diluted with 90 ml of ethyl acetate and washed with water (3 x 20 ml) and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride (10 ml), after which it was dried and evaporated in vacuo.
Den härvid erhållna gula oljan renades_genom kolonnkromatografi på silíkagel, varvid man eluerade med en blandning av hexan och etyl- acetat i volymförhållandet lzü. -Härvid erhölls den önskade före- ningen såsom ett svagt gulfärgat skum.The yellow oil thus obtained was purified by column chromatography on silica gel, eluting with a mixture of hexane and ethyl acetate in the volume ratio lzü. The desired compound was obtained as a pale yellow foam.
- NMR-spektrumet (CDCl3) uppvisade signaler vid tf = 1.51 (S, 3H;_z-cgj), 1.6u (S, 3H; 2-C33), 3.11 (a, J=17 az, 1H; 6-3). 3.51 (ad, J1=17 Hz, J2=3 Hz, 1H; 6-5), h.25 (d, J=7 Hz. an; cg2oH); h.51 (S, 1H; 3-5), 4.92 (m, 1H; =cg-), 5.13 (s, 1n; 5-5), 5,13 (5, 1H; 3-g), 5.5-5.8 (m, 3u; 5-g, 6-g, och egna), 5.89 (Aflnfl an; ocgzo), 7.16 (d, J=s.5 Hz, 1H¿ Cong), och 7.h1 (m, SH; arom. CE) ppm. TMS användes såsom inre stan- dard.The NMR spectrum (CDCl 3) showed signals at tf = 1.51 (S, 3H; z-cgj), 1.6u (S, 3H; 2-C33), 3.11 (a, J = 17 az, 1H; 6-3) . 3.51 (ad, J1 = 17 Hz, J2 = 3 Hz, 1H; 6-5), h.25 (d, J = 7 Hz. An; cg2oH); h.51 (S, 1H; 3-5), 4.92 (m, 1H; = cg-), 5.13 (s, 1n; 5-5), 5.13 (5, 1H; 3-g), 5.5- 5.8 (m, 3u; 5-g, 6-g, and own), 5.89 (A fl n fl an; ocgzo), 7.16 (d, J = s.5 Hz, 1H¿ Cong), and 7.h1 (m, SH ; arom. CE) ppm. TMS was used as an internal standard.
(C) Klavulanoyloximetyl-ö-(D-°( -amino-Ofl -fenylacetamidM-eni- cillanat-hydrokloríd.(C) Klavulanoyloxymethyl-β- (D- ((amino-O) -phenylacetamideM-enicillanate hydrochloride).
En lösning av 130 mg (0,22 mmol) klavulanoyloximetyl-6-(D-K- azido-Ü.-fenylacetamído)penicillanat i 20 ml etylacetat infördes i 8001099-4 33 en trehalsad kolv, vilken var försedd med ett rör för inströmning och utströmning av gas, i en glas-kalomel-kombinationselektrod och en byrett. Man tillsatte 20 ml vatten och 150 mg av en katalysator bestående av 10% palladium på kol. Systemet genomspolades med kväv- gas. Vätgas leddes därefter genom den omrörda reaktionsblandningen, och pH-värdet hölls på 2,5 genom samtidig tillsättning av 0,1N vat- tenlösning av väteklorid. När förbrukningen av syra upphörde, spola- des kolven med kvävgas, och katalysatorn avfiltrerades. Vattenskik- tet avskildes, filtrerades och frystorkades, varvid den önskade föreningen erhölls såsom ett färglöst pulver.A solution of 130 mg (0.22 mmol) of clavulanoyloxymethyl-6- (DK-azido-Ü-phenylacetamido) penicillanate in 20 ml of ethyl acetate was introduced into a three-necked flask equipped with a tube for inflow and outflow. of gas, in a glass-calomel combination electrode and a burette. 20 ml of water and 150 mg of a catalyst consisting of 10% palladium on carbon were added. The system was purged with nitrogen gas. Hydrogen was then passed through the stirred reaction mixture, and the pH was maintained at 2.5 by the simultaneous addition of 0.1N aqueous hydrogen chloride. When the consumption of acid ceased, the flask was purged with nitrogen and the catalyst was filtered off. The aqueous layer was separated, filtered and lyophilized to give the desired compound as a colorless powder.
NMR-spektrumet 1YCD3)3SQ] uppvisade signaler vid Of = 1.30 (s, 3n; a-cgß), 1.141; (s, 3n; z-cgß), 3,12_(d, J=17 Hz, ln; 6-5), 3.65 (de, Jl=17 Hz, J2=3 nz, in; 6-5), 14.00 (m, zn; eggen), 15112 (s, in; 3-31), 11.75 (m, in; -Cä=). 5.15 (bs. IH; 3-5), 5.11o-5.75 (m, 3n; 5-3, ó-g-wçh cgnnz), 5.85 (Anw,2n; ocgzo), 7.50 (m, 5n; arom. og), och 9.115 (d, J=7 nz, in; CONE) pbm_ TMS användes såsom inre referens. _E_xe¿_npel 18. Klavulanoyloximetyl-ö-[D-N -amino-d-(p-hydroxi- fenyl)acetamidqjpenicillanat-hydroklorid. 1 (A) Klormetyl-ö-ZN-bensyloxikarbonyl-D-(X-amino-Oš-(-hydroxi- fenyl)acetamidQ]penicillanat.NMR spectrum 1YCD3) 3SQ] showed signals at δ = 1.30 (s, 3n; α-cgß), 1.141; (s, 3n; z-cgß), 3.12_ (d, J = 17 Hz, ln; 6-5), 3.65 (de, J1 = 17 Hz, J2 = 3 nz, in; 6-5), 14.00 (m, zn; eggs), 15112 (s, in; 3-31), 11.75 (m, in; -Cä =). 5.15 (bs. 1H; 3-5), 5.11o-5.75 (m, 3n; 5-3, δ-g-wçh cgnnz), 5.85 (Anw, 2n; ocgzo), 7.50 (m, 5n; arom. And ), and 9.115 (d, J = 7 nz, in; CONE) pbm_ TMS was used as internal reference. Example 18. Clavulanoyloxymethyl-β- [D-N -amino-d- (p-hydroxyphenyl) acetamide] penicillanate hydrochloride. 1 (A) Chloromethyl-δ-ZN-benzyloxycarbonyl-D- (X-amino-Oš - (- hydroxyphenyl) acetamideQ] penicillanate.
Till en suspension av 2,H6 5 (5 mmol) kalium-6-[N-bensyloxi- karbony_1-D-vk-amino-*X-(p-hydroxifenyl)acetamidq]penicillanat i 25 ml N,N-dimetylformamid sattes 2,18 ml (30 mmol) klorjodmetan, var- på den erhållna blandningen omrördes vid rumstemperatur under 3 tim- mar. Efter utspädning med 100 ml etylacetat tvättades blandningen med vatten (U x 25 ml), varpå den torkades och indunstades i vakuum. Ãterstoden renades genom kolonnkromatografi på silikagel, varvid man eluerade med en blandning av lika volymdelar etylacetat och hexan.To a suspension of 2.5 H6 (5 mmol) of potassium 6- [N-benzyloxycarbonyl-1-D-vk-amino- * X- (p-hydroxyphenyl) acetamide] penicillanate in 25 ml of N, N-dimethylformamide was added 2 , 18 ml (30 mmol) of chloroiodomethane, whereupon the resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After dilution with 100 ml of ethyl acetate, the mixture was washed with water (U x 25 ml), then dried and evaporated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with a mixture of equal volumes of ethyl acetate and hexane.
Härvid erhölls den önskade föreningen såsom en gulaktig olja.There was thus obtained the desired compound as a yellowish oil.
(B) Klavu1anoyloximetyl-6-[D-°(-amino-C(-(p-hydroxifcnyl)- acetamidolpenicillanat-hydroklorid.(B) Clavanoanoyloxymethyl-6- [D- [(amino) C (- (p-hydroxyphenyl) -acetamidolpenicillanate hydrochloride.
Man arbetade på samma sätt som i exempel 17(A), 17(B) och 17(C) men ersatte klormetyl-6-(D-M -azido-IX-fenylacetamido)penicillanatet med klormety1-6-[N-bensyloxikarbonyl-D-o(-amino-M-%p-hydroxifenyl)- acetamidqjpenicillanat. Efter frystorkning erhölls titelföreningen såsom ett färglöst pulver.The procedure was the same as in Examples 17 (A), 17 (B) and 17 (C) but replaced the chloromethyl 6- (DM-azido-IX-phenylacetamido) penicillanate with chloromethyl- 6- [N-benzyloxycarbonyl-Do ( -amino-M-% (p-hydroxyphenyl) -acetamide grouppenicillanate. After lyophilization, the title compound was obtained as a colorless powder.
IR-spektrumet (KBr) uppvisade kraftiga band vid 1775 och 1690 cm'1_ 8001099-4 _ 34 Exempel 19. 1,1-díoxopenicillanoyloximetyl-6-(D,lf4(-karboxi-M' -fenylacetamido)penicillanat-natriumsalt.The IR spectrum (KBr) showed strong bands at 1775 and 1690 cm -1. Example 19. 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6- (D, lf4 (-carboxy-M '-phenylacetamido) penicillanate sodium salt.
(A) 1,1-dioxopenícillanoyloximetyl-6-(D,L-0{-bensyloxikarbonyl- d-fenylacetamido)penicillanat.(A) 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6- (D, L-O {-benzyloxycarbonyl-d-phenylacetamido) penicillanate.
Till en suspension av 0,98 g (2 mmol) natríum-6-(D,L-Q -bensyl- oxíkarbonyl-M-íenylacetamído)penicillanat i 10 ml N,N-dimetylform- amid sattes 0,75 g (2 mmol) jodmetylpenicillanat-1,1-díoxid. Den resulterande blandningen omrördes vid rumstemperatur under 30 minu- ter. Därefter tillsattes 50 ml etylacetat, och blandningen extra- herades med en mättad vattenlösning av kalcíumklorid (5 x 12 ml), torkades och indunstades i vakuum. Den oljiga återstoden renades genom kolonnkromatografi på sílikagel, varvid man eluerade med en blandning av lika volymdelar hexan och etylacetat. Härvid erhölls den önskade föreningen såsom en gulaktig olja.To a suspension of 0.98 g (2 mmol) of sodium 6- (D, LQ -benzyloxycarbonyl-M-phenylacetamido) penicillanate in 10 ml of N, N-dimethylformamide was added 0.75 g (2 mmol) of iodomethylpenicillanate -1,1-dioxide. The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then 50 ml of ethyl acetate were added, and the mixture was extracted with a saturated aqueous solution of calcium chloride (5 x 12 ml), dried and evaporated in vacuo. The oily residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with a mixture of equal volumes of hexane and ethyl acetate. There was thus obtained the desired compound as a yellowish oil.
'NMR-spektrumet,(CDCl3) uppvisade signaler vid d'= 1.Ä-1.6 (m, un; 24:53), 3.h6 (m, an; 6-3), (AA-ins (m, an; 3-5 och 'cgco), u.56-L».65 (m, an; g-goch. s-g), 5.19 (s, an; Pncgzo), _ 5_u-5.75 (m, an; 5.3 och mg), 5.9 (Askv,an; ocggo). 7.3 (S, 5H; aroma Cfl), 7.j5 (S, SH; arom. Cfi), och 7.5-7.95 (mv 135 CON§) ppm. TMS användes såsom inre referens. 7 (B) _1,1-díoxopenicíllanovloximetyl-6-(D,L-ä-karboxi-d - fenylacetamido)penicillanat-natriumsalt.The NMR spectrum, (CDCl 3) showed signals at d '= 1.Ä-1.6 (m, un; 24:53), 3.h6 (m, an; 6-3), (AA-ins (m, an ; 3-5 and 'cgco), u.56-L ».65 (m, an; g-goch. Sg), 5.19 (s, an; Pncgzo), _ 5_u-5.75 (m, an; 5.3 and mg ), 5.9 (Askv, an; ocggo), 7.3 (S, 5H; aroma C fl), 7.j5 (S, SH; aroma. C fi), and 7.5-7.95 (mv 135 CON§) ppm. TMS was used as internal Reference 7 (B) -1,1-Dioxopenicylanovloxymethyl-6- (D, L-α-carboxy-d-phenylacetamido) penicillanate sodium salt.
Till en lösning av 1,0 g (1,ü mmol) 1,1-dioxopenicillanoyloxi- metyl-6-(D,L-M-bensyloxikarbonyl-Q-íhnylacetamido)penicillanat i 25 ml etylacetat sattes 25 ml vatten och 1,0 g av en katalysator bestående av 10% palladium på kol. Den resulterande blandningens pH-värde inställdes på 7,0. Vätgas bubblades genom den omrörda reak- tíonsblandningen, och pH-värdet hölls på 7,0 genom tíllsättning av en 0,1N vattenlösning av natriumhydroxid. När förbrukningen av bas upphörde (efter ca 1 timme), avfiltrerades katalysatorn, och vatten- fasen avskildes, filtrerades och frystorkades. Härvid erhölls den önskade föreningen såsom ett färglöst pulver. _NMR-spektrumet'(D20) uppvisade signaler vid d'= 1,H7 (s, 31:; a-cga), 1.53 (s, BH; 2-Cfi3h 1-63 (s, GH; 2-Cfl3). 3.55 (m, zu; 6-33; ß.12 (s. m: 3-11). mn (=. w: 2-5.). 0.70 (a, m; cgco), 5.00 (m, IHZ S-ë). 5-14-5-7 (m. 2Hi 5..¿1__ocn ó-g), anno (ss, 2H; 002320), 7.112 (s. SH; arw- CH) ppm, TMS användes såsom yttre referens.. '8001099-4 35 'Exempel 20. 1,l-dioxopenicillanoyloximetyl-Gß -aminopenicillla- nat-hydroklorid.To a solution of 1.0 g (1.1 μm) of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6- (D, LM-benzyloxycarbonyl-Q-phenylacetamido) penicillanate in 25 ml of ethyl acetate was added 25 ml of water and 1.0 g of a catalyst consisting of 10% palladium on carbon. The pH of the resulting mixture was adjusted to 7.0. Hydrogen was bubbled through the stirred reaction mixture, and the pH was maintained at 7.0 by adding a 0.1N aqueous solution of sodium hydroxide. When the consumption of base ceased (after about 1 hour), the catalyst was filtered off, and the aqueous phase was separated, filtered and lyophilized. The desired compound was obtained as a colorless powder. The NMR spectrum '(D20) showed signals at d' = 1, H7 (s, 31:; a-cga), 1.53 (s, BH; 2-C fi3 h 1-63 (s, GH; 2-C fl3). (m, zu; 6-33; ß.12 (s. m: 3-11). mn (=. w: 2-5.). 0.70 (a, m; cgco), 5.00 (m, 1HZ S- δ). 5-14-5-7 (m. 2Hi 5..¿1__ocn ó-g), anno (ss, 2H; 002320), 7.112 (s. SH; arw-CH) ppm, TMS was used as external reference Example 20. 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-Gß -aminopenicillanate hydrochloride.
(A) Tetrabutylammonium-Qß -aminopenicillanat.(A) Tetrabutylammonium-Qβ -aminopenicillanate.
Till en omrörd, iskyld blandning av ä,32 g (20 mmol) QÄ -amino- penicillansyra, 6,8 g (20 mmol) tetrabutylammoniumvätesulfat, 50 ml diklormetan och 20 ml vatten sattes långsamt en lösning av 1,60 g (H0 mmol) natriumhydroxid i 3,5 ml vatten. Det organiska skiktet avskildes, och vattenskiktet extraherades med klormetan (2 x 25 ml).To a stirred, ice-cold mixture of α, 32 g (20 mmol) of Ä-amino-penicillanic acid, 6.8 g (20 mmol) of tetrabutylammonium hydrogen sulfate, 50 ml of dichloromethane and 20 ml of water were slowly added a solution of 1.60 g (H ) sodium hydroxide in 3.5 ml of water. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with chloromethane (2 x 25 ml).
De förenade organiska skikten torkades och indunstades i vakuum, varvid den önskade föreningen erhölls såsom en viskös olja. iIR~spektrumet (CHCl5) uppvisade kraftiga band vid 1760 och 1610 cm-l. _ , (B) 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6/5-aminopenicillanat-hyd- roklorid.The combined organic layers were dried and evaporated in vacuo to give the desired compound as a viscous oil. The IR spectrum (CHCl5) showed strong bands at 1760 and 1610 cm-1. (B) 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6,5-aminopenicillanate hydrochloride.
Till en lösning av 5,1 g (11 mmol) tetrabutylammonium-Qß -ami- nopenicillanat i 25 ml etylacetat sattes en lösning av 5,73 g (10 mmol) jodmetylpenicillanat-1,1-dioxid i 25 ml etylacetat. Efter omrörning under 15 minuter vid rumstemperatur avfiltrerades den bildade fällningen, och filtratet indunstades i vakuum. Återstoden renades genom kolonnkromatografi på Sephadex æ,LH 20, varvid man eluerade med en blandning av kloroform och hexan i volymförhållan- det 65:35. Den renade produkten löstes-i 25 ml etylacetat. Till den erhållna lösningen sattes 25 ml vatten, och blandningens pH-vär- de inställdes på 2,0 genom tillsättning av 2N saltsyra. Vattenfa- sen avskildes och frystorkades, varvid titelföreningen erhölls så- som ett färglöst pulver. .To a solution of 5.1 g (11 mmol) of tetrabutylammonium-Qβ -aminopenicillanate in 25 ml of ethyl acetate was added a solution of 5.73 g (10 mmol) of iodomethylpenicillanate-1,1-dioxide in 25 ml of ethyl acetate. After stirring for 15 minutes at room temperature, the precipitate formed was filtered off, and the filtrate was evaporated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on Sephadex æ, LH 20, eluting with a mixture of chloroform and hexane in a volume ratio of 65:35. The purified product was dissolved in 25 ml of ethyl acetate. To the resulting solution was added 25 ml of water, and the pH of the mixture was adjusted to 2.0 by adding 2N hydrochloric acid. The aqueous phase was separated and lyophilized to give the title compound as a colorless powder. .
NMR-spektrumet (C20) uppvisade signaler vid Cf = 1.52 (s, 3H; 2-cg3), 1.60 (s, 311; z-cga), 1.65 (s, an; 12453), 1.76 (s, 3H; z-cgß), 3.52-3.8 (s, an; 6-5), uns (s, in; 3-g), u.9o (s, in; 3-5), 5.o5-5.25 (m, m; 5-33), 5.20 (a, J=u Hz, m; ó-g), 5.78 (a, J= Linz, in; 5-2,), och 6.08 (bs, an; ocg,o) ppm_ TMS användes såsom yttre referens.The NMR spectrum (C20) showed signals at Cf = 1.52 (s, 3H; 2-cg3), 1.60 (s, 311; z-cga), 1.65 (s, an; 12453), 1.76 (s, 3H; z- cgß), 3.52-3.8 (s, an; 6-5), uns (s, in; 3-g), u.9o (s, in; 3-5), 5.o5-5.25 (m, m; 5-33), 5.20 (a, J = u Hz, m; ó-g), 5.78 (a, J = Linz, in; 5-2,), and 6.08 (bs, an; ocg, o) ppm_TMS was used as an external reference.
Exempel 21. 1,l-dioxopenicillanoyloximetyl-ö-(D-lí-amino-IX- fenylacetamido)penioillanat-hydroklorid.Example 21. 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-β- (D-1-amino-IX-phenylacetamido) penioillanate hydrochloride.
Till en omrörd suspension av 1,98 g (10 mmol) D-0(-fenylg1ycyl- klorid-hydroklorid i 25 ml diklormetan sattes vid 0°C 1,68 g (20 mmol) natriumvätekarbonat. Därefter tillsattes 5,98 g (8 mmol) 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-aminopenicillanat-hydroklorid.To a stirred suspension of 1.98 g (10 mmol) of D-O (-phenylglycyl chloride hydrochloride in 25 ml of dichloromethane was added at 0 ° C 1.68 g (20 mmol) of sodium bicarbonate, then 5.98 g (8 mmol) were added. mmol) 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-6-aminopenicillanate hydrochloride.
Efter kraftig omrörning vid 000 under 1,5 timmar indunstades reak- f' 8001099-45 36 tionsblandningen i vakuum. Återstoden upptogs i en iskyld blandning av 25 ml etylacetat och 25 ml mättad vattenlösning av natriumväte- karbonat. Den organiska fasen avskildes, 20 ml vatten tillsattes, och blandningens pH-värde inställdes på 2,5 genom tillsättning av 2Nsaltsyra. Vattenfasen avskildes och frystorkades, varvid man er- höll ett amorft pulver, vilket kristalliserade i en blandning av etanol och butan-2-on. Härvid erhölls en produkt identisk med den i exempel 8 beskrivna produkten.After stirring vigorously at 000 for 1.5 hours, the reaction mixture was evaporated in vacuo. The residue was taken up in an ice-cold mixture of 25 ml of ethyl acetate and 25 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic phase was separated, 20 ml of water were added, and the pH of the mixture was adjusted to 2.5 by adding 2N hydrochloric acid. The aqueous phase was separated and lyophilized to give an amorphous powder which crystallized from a mixture of ethanol and butan-2-one. This gave a product identical to the product described in Example 8.
'Exempel 22. 1,1-dioxopenicillanoyloximety1-6-(D-ü-emino-d- fenylacetamido)penicillanat-hydroklorid.Example 22. 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl- 6- (D-β-emino-d-phenylacetamido) penicillanate hydrochloride.
(A) Kalium-6-[Û-(1-dimetylaminokarbonylpropen-2-yl)-D-CW-amino- d-fenylacetamidqjpenicillanat.(A) Potassium 6- [Û- (1-dimethylaminocarbonylpropen-2-yl) -D-CW-amino-d-phenylacetamide] penicillanate.
Till en lösning av 27,3 g (Ä8 mmol) trietylammonium-6-[N-(1- dímetylaminokarbonylpropen-2-yl)-D-0!-amino-N -fenylacetamidq7peni- cillanat i 1 liter aceton sattes droppvis H9 ml av en 1M lösning av kalium-2-etylhexanoat i aceton. Efter omrörning vid rumstemperatur under 2 timmar avfiltrerades den bildade fällningen. Fällningen omkrista1liserades_i en blandning av metanol och isopropanol, varvid man erhöll titelföreningen med en smältpunkt av 201-203°C (sönder- delning). [OLYÉO = +17H° (c=1, vatten).To a solution of 27.3 g (88 mmol) of triethylammonium-6- [N- (1-dimethylaminocarbonylpropen-2-yl) -D-O] -amino-N -phenylacetamide quenicillanate in 1 liter of acetone was added dropwise H9 ml of a 1M solution of potassium 2-ethylhexanoate in acetone. After stirring at room temperature for 2 hours, the precipitate formed was filtered off. The precipitate was recrystallized from a mixture of methanol and isopropanol to give the title compound, m.p. 201-203 ° C (dec.). [OIL] = + 17H ° (c = 1, water).
(B) 1,l-dioxopenicillanoyloximetyl-ó-(D- °( -amino- Uš -fenyl- acetamido)penicillanat-hydroklorid. 3 Till en iskyid lösning av 5,119 g (11 mmol) ka1ium-6-[v-(1-di- metylaminokarbonylpropen-2-yl)-Ü-0(-amino-d -fenylacetamidq]penícil- lanat i 25 ml N,N-dimetylformamid sattes 3,73 g (10 mmol) jodmetyl- penicillanat-1,1-díoxid. Den resulterande blandningen omrördes vid 500 under 30 minuter. Efter utspädning med 100 ml etylacetat extra- herades blandningen med vatten (H x 25 ml) och därefter med en mät- tad vattenlösning av natriumklorid (25 ml). Den organiska fasen torkades och índunstades i vakuum till halva den ursprungliga voly- men. Till koncentratet sattes 25 ml vatten, och blandningons sken- bara pH-värde inställdes på 2,5 genom tillsättníng av 2N saltsyra under omrörning. Under hydrolysen upprätts detta pH-värde genom tillsättning av ytterligare saltsyra. När förbrukningen av syra upphörde (efter ca 30 minuter), avskildes vattenfasen och frystor- kades. Härvid erhölls en förening, vilken efter kristallisation i en blandning av etanol och butan-2-on visade sig vara identisk med den i exempel 8 beskrivna föreningen. 37 '“ J 8uu1o99-4 Exempel 23. 1,1-dioxo-6/Û -(2,ó-dimetoxibensamido)penicillano- yloximetyl-ö-(D- Oi -amino-d -fenylacetamido)penicillanat-hydroklorid. 0,75 iš (2 mmol) natrium-ö-(D-OK-amirxo-0(-fenylacetamido)penicil- lanat sattes till en iskyld lösning; av 1,11 g (2 mmol) jodmetyl-1,1- dioxo-Sß.-(2,6-dimetoxibensamido)penicillanat i 10 ml dimetylform- amid. Den resulterande lösningen hölls i ett isbad under 30 minuter, varefter den utspäddes med 340 ml etylacetat och tvättades med vatten (14 x 10 ml). Den organiska fasen omrördes med vatten under det att saltsyra tillsattes till pH 2,5. Vattenfasen avskildes och frys- torkades, varvid man erhöll titelföreningen såsom ett färglöst pul- ver. i NMR-spektrumet (CDBOD) uppvisade signaler vid d = 1.117 (s, BH, 2-Cëš), 1.50 (s, ÖH; 2-CÉ3), 1.58 (s, BH, 2-Cëj), 3.83 (S, ÖH; 0Cfiš), 11.50 (s, 1H; Bh), 14.69 (s, IH; s-h), 5.18 (s, 1H; C§NH2), 5-21 (d, J=u Hz, 1H; 5-E), 5.u-5.8 (m,_2H; 5-g och 6-5), 6.00 (m, 2H; OCLIEO), 6.27 (d, J=¿l Hz, 1H; 6-11), 6.73 (d, 2H; arom. B-fi och 5-_I:I_), 7.113 (t, IH; arom. Ä-fi), och 7.53' (s, 5H, arom. CE) ppm.(B) 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-- (D- ° (-amino-Uš -phenyl-acetamido) penicillanate hydrochloride 3 To an ice-cold solution of 5.119 g (11 mmol) of potassium 6- [v- (1 -dimethylaminocarbonylpropen-2-yl) -O-O (-amino-d-phenylacetamide] penicillanate In 25 ml of N, N-dimethylformamide was added 3.73 g (10 mmol) of iodomethyl penicillanate-1,1-dioxide The resulting mixture was stirred at 500 for 30 minutes After dilution with 100 ml of ethyl acetate, the mixture was extracted with water (H x 25 ml) and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride (25 ml). The organic phase was dried and evaporated. In vacuo to half the original volume, 25 ml of water were added to the concentrate, and the apparent pH of the mixture was adjusted to 2.5 by adding 2N hydrochloric acid with stirring. During the hydrolysis, this pH is established by adding additional hydrochloric acid. When the consumption of acid ceased (after about 30 minutes), the aqueous phase was separated and lyophilized to give a compound, v which after crystallization in a mixture of ethanol and butan-2-one was found to be identical to the compound described in Example 8. Example 23 1,1-dioxo-6H- (2,0-dimethoxybenzamido) penicillanoyloxymethyl-β- (D-O1-amino-d-phenylacetamido) penicillanate hydrochloride. 0.75 g (2 mmol) of sodium β- (D-OK-amirxo-O (-phenylacetamido) penicillanate was added to an ice-cooled solution of 1.11 g (2 mmol) of iodomethyl-1,1-dioxo- Sß .- (2,6-dimethoxybenzamido) penicillanate in 10 ml of dimethylformamide The resulting solution was kept in an ice bath for 30 minutes, after which it was diluted with 340 ml of ethyl acetate and washed with water (14 x 10 ml). was stirred with water while adding hydrochloric acid to pH 2.5 The aqueous phase was separated and lyophilized to give the title compound as a colorless powder. The NMR spectrum (CDBOD) showed signals at d = 1.117 (s, BH, 2-Cëš), 1.50 (s, ÖH; 2-CÉ3), 1.58 (s, BH, 2-Cëj), 3.83 (S, ÖH; 0C fi š), 11.50 (s, 1H; Bh), 14.69 (s, 1H ; sh), 5.18 (s, 1H; C§NH2), 5-21 (d, J = u Hz, 1H; 5-E), 5.u-5.8 (m, 2H; 5-g and 6-5 ), 6.00 (m, 2H; OCLIEO), 6.27 (d, J = ¿1 Hz, 1H; 6-11), 6.73 (d, 2H; arom. B- fi and 5-_I: I_), 7.113 (t , 1H; arom. Ä- fi), and 7.53 '(s, 5H, arom. CE) ppm.
TMS användes såsom inre referens.TMS was used as internal reference.
- Exempel 211. 1-(1,1-dioxopenici1lanoyloxi)etyl-6-Ã)-°( -amino- Üi -Lp-hydroxífenyl)acetamidqlpenicillanat-hydroklorid.Example 211. 1- (1,1-Dioxopenicilanoyloxy) ethyl-6-α) -α (amino-β-hydroxyphenyl) acetamide polynicillanate hydrochloride.
Genom att arbeta på samma sätt som i exempel 10(B) men ersätta jodmetyl-l,1-dioxopenicillanatet med l-jodetyl-l,1-dioxipenicillanat erhölls titelföreningen såsom ett färglöst pulver.By working in the same manner as in Example 10 (B) but replacing the iodomethyl-1,1-dioxopenicillanate with 1-iodoethyl-1,1-dioxipenicillanate, the title compound was obtained as a colorless powder.
IR-spektrumet (KBr) uppvisade kraftiga band vid 1785, 1690 och 1655 cm'1.The IR spectrum (KBr) showed strong bands at 1785, 1690 and 1655 cm -1.
Exempel 25. 6fl-brompenícillanoyloximetyo-ö-[D-0( -amino-IX - (p-hydroxifenyl)acetamidojpenicillanat-hydroklorid.Example 25. 6fl-Bromopenicillanoyloxymethylo-δ- [D-O (-amino-IX- (p-hydroxyphenyl) acetamido] penicillanate hydrochloride.
Genom att arbeta "på samma sätt som i exempel 10(B) men ersätta jodmetyl-1,l-dioxopenicíllanatet med jodmetyl-öß -brompenicillanat erhölls titelföreningen såsom ett svagt gulfärgat pulver.By working "in the same manner as in Example 10 (B) but replacing the iodomethyl-1,1-dioxopenicylanate with iodomethyl-β-bromopenicillanate, the title compound was obtained as a pale yellow powder.
IR-spektrumet (KBr) uppvisade kraftiga band vid 1790, 1775 och 1690 cm'1.The IR spectrum (KBr) showed strong bands at 1790, 1775 and 1690 cm -1.
Exempel 26. öfi -jodpenicillanoyloximetyl-6-[D-ÛÄ-amino-d -(p- hydroxifenyl)acetamidojpenicillanat-hydroklorid.Example 26. fi-pen-β-penicillanoyloxymethyl-6- [D-Û-amino-amino-d- (p-hydroxyphenyl) acetamido] penicillanate hydrochloride.
Genom att arbeta på samma sätt som i exempel 10(B) men ersätta jodmetyl-l,l-dioxopenicillanatet med jodmetyl-öfi -jonïpenlflclllanat erhölls titelföreningen såsom ett amorft pulver.By working in the same manner as in Example 10 (B) but replacing the iodomethyl-1,1-dioxopenicillanate with iodomethyl-fi-ion-β-elliplanate, the title compound was obtained as an amorphous powder.
IR-ïpektrumet (KBr) uppvisade kraftiga band vid 1790, 1775 och 1685 cm* . 'The IR spectrum (KBr) showed strong bands at 1790, 1775 and 1685 cm *. '
Claims (8)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB7905020 | 1979-02-13 | ||
GB7921341 | 1979-06-19 | ||
GB7927761 | 1979-08-09 | ||
GB7939473 | 1979-11-14 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8001099L SE8001099L (en) | 1980-08-14 |
SE446186B true SE446186B (en) | 1986-08-18 |
Family
ID=27449109
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8001099A SE446186B (en) | 1979-02-13 | 1980-02-12 | BETA-LAKTAM SOCIETIES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF |
SE8404462A SE461913B (en) | 1979-02-13 | 1984-09-05 | NEW BETA-LACTAMA INHIBITOR SOCIETIES WHICH ARE INTERMEDIATES IN THE PRODUCTION OF ANTIBIOTICALLY EFFECTIVE BETA-LACTAMAS SOCIETIES |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8404462A SE461913B (en) | 1979-02-13 | 1984-09-05 | NEW BETA-LACTAMA INHIBITOR SOCIETIES WHICH ARE INTERMEDIATES IN THE PRODUCTION OF ANTIBIOTICALLY EFFECTIVE BETA-LACTAMAS SOCIETIES |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4840944A (en) |
AR (1) | AR230286A1 (en) |
AT (1) | AT368507B (en) |
AU (1) | AU532531B2 (en) |
CA (1) | CA1230113A (en) |
CH (2) | CH646436A5 (en) |
CS (1) | CS234015B2 (en) |
CY (1) | CY1205A (en) |
DD (1) | DD149529A5 (en) |
DE (2) | DE3050895C2 (en) |
DK (1) | DK160943C (en) |
ES (1) | ES8101596A1 (en) |
FI (2) | FI73220C (en) |
FR (1) | FR2449089A1 (en) |
GB (2) | GB2108107B (en) |
GR (1) | GR74091B (en) |
HK (1) | HK5684A (en) |
HU (1) | HU182604B (en) |
IE (2) | IE49880B1 (en) |
IL (1) | IL59203A (en) |
IT (1) | IT1147306B (en) |
KE (1) | KE3309A (en) |
LU (1) | LU82164A1 (en) |
MA (1) | MA18731A1 (en) |
MY (1) | MY8500006A (en) |
NL (1) | NL8000775A (en) |
NZ (1) | NZ192762A (en) |
PH (1) | PH16326A (en) |
PL (1) | PL125079B1 (en) |
PT (1) | PT70805A (en) |
SE (2) | SE446186B (en) |
SG (1) | SG43783G (en) |
YU (1) | YU42659B (en) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE449103B (en) * | 1979-03-05 | 1987-04-06 | Pfizer | SET TO PENICILLANIC ACID-1,1-DIOXIDE AND ESSERS THEREOF |
US4714761A (en) * | 1979-03-05 | 1987-12-22 | Pfizer Inc. | 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process |
US4420426A (en) | 1979-03-05 | 1983-12-13 | Pfizer Inc. | 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides |
US4244951A (en) | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
US4309347A (en) * | 1979-05-16 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'-tetraoxide |
US4364957A (en) * | 1979-09-26 | 1982-12-21 | Pfizer Inc. | Bis-esters of alkanediols as antibacterial agents |
US4342768A (en) | 1979-10-22 | 1982-08-03 | Pfizer Inc. | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide and beta-lactam antibiotics |
US4432970A (en) * | 1979-11-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
IL61880A (en) * | 1980-01-21 | 1984-11-30 | Bristol Myers Co | 2beta-chloromethyl-2alpha-methylpenam-3alpha-carboxylic acid sulfone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4340539A (en) | 1980-01-21 | 1982-07-20 | Bristol-Myers Company | Derivatives of 6-bromo penicillanic acid |
ZA81306B (en) * | 1980-01-21 | 1982-02-24 | Bristol Myers Co | Chemical compounds |
US4488994A (en) * | 1980-09-08 | 1984-12-18 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
IE51516B1 (en) * | 1980-10-06 | 1987-01-07 | Leo Pharm Prod Ltd | 1,1-dioxapenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate napsylate |
IL64009A (en) * | 1980-10-31 | 1984-09-30 | Rech Applications Therap | Crystalline 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate tosylate hydrates,their production and pharmaceutical compositions containing them |
US4380512A (en) * | 1980-12-11 | 1983-04-19 | Bristol-Myers Company | 2β-Chloromethyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid sulfone and salts and esters thereof |
US4474698A (en) * | 1980-12-11 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone |
US4381263A (en) * | 1981-03-23 | 1983-04-26 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of penicillanic acid esters |
US4321196A (en) | 1981-03-23 | 1982-03-23 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide |
US4393001A (en) | 1981-03-23 | 1983-07-12 | Pfizer Inc. | Intermediates for production of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanates |
IN157669B (en) * | 1981-03-23 | 1986-05-17 | Pfizer | |
US4376076A (en) | 1981-03-23 | 1983-03-08 | Pfizer Inc. | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide |
IN159362B (en) * | 1981-03-23 | 1987-05-09 | Pfizer | |
US4419284A (en) | 1981-03-23 | 1983-12-06 | Pfizer Inc. | Preparation of halomethyl esters (and related esters) of penicillanic acid 1,1-dioxide |
US4444687A (en) * | 1981-06-08 | 1984-04-24 | Bristol-Myers Company | 2β-Chloromethyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid sulfone methylene diol mixed esters |
PL136237B1 (en) * | 1981-09-09 | 1986-02-28 | Pfizer Inc | Process for preparing novel derivatives of 6'-/2-amino-/4-acyloxyphenyl/acetamido/-penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide |
US4540687A (en) * | 1981-09-09 | 1985-09-10 | Pfizer Inc. | Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds |
US4582829A (en) * | 1981-09-09 | 1986-04-15 | Pfizer Inc. | Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds |
US4351840A (en) * | 1981-09-18 | 1982-09-28 | Pfizer Inc. | Antibacterial esters of resorcinol with ampicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives |
US4457924A (en) * | 1981-12-22 | 1984-07-03 | Pfizer, Inc. | 1,1-Alkanediol dicarboxylate linked antibacterial agents |
US4359472A (en) | 1981-12-22 | 1982-11-16 | Pfizer Inc. | Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents |
US4452796A (en) * | 1982-06-14 | 1984-06-05 | Pfizer Inc. | 6-Aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
EP0084730A1 (en) * | 1982-01-22 | 1983-08-03 | Beecham Group Plc | Esters of penicillin derivatives with beta-lactamase inhibitors, their preparation and their use |
US4444686A (en) * | 1982-01-25 | 1984-04-24 | Pfizer Inc. | Crystalline penicillin ester intermediate |
US4432987A (en) * | 1982-04-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin |
IT1190897B (en) * | 1982-06-29 | 1988-02-24 | Opos Biochimica Srl | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THE 1-ETHOXYCARBONYLOXYETHYL ACID ACID 6- (D (-) - ALPHA AMINOALPHA-PHENYLACETAMIDE) -PENICILLANIC |
WO1984001776A1 (en) * | 1982-10-26 | 1984-05-10 | Beecham Group Plc | Beta-lactam compounds, preparation and use |
US4530792A (en) * | 1982-11-01 | 1985-07-23 | Pfizer Inc. | Process and intermediates for preparation of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-beta-aminopenicillanate |
IL67637A0 (en) * | 1983-01-07 | 1983-05-15 | Orvet Bv | Preparation of 1'-ethoxycarbonyl-oxyethyl esters of penicillins and novel intermediates |
US4868297A (en) * | 1982-12-06 | 1989-09-19 | Pfizer Inc. | Process for preparing sultamicillin and analogs |
US4462934A (en) | 1983-03-31 | 1984-07-31 | Pfizer Inc. | Bis-esters of dicarboxylic acids with amoxicillin and certain hydroxymethylpenicillanate 1,1-dioxides |
US4536393A (en) * | 1983-06-06 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | 6-(Aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide esters and intermediates therefor |
JPH01139584A (en) * | 1987-11-25 | 1989-06-01 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Production of penicillanic acid compound |
KR910009271B1 (en) * | 1989-06-20 | 1991-11-08 | 김영설 | 1,1-dioxopenicillanoyl oxymethyl d-6-(alpha-cmethyleneamino phenylacetamide)-penicillanate and p-tolluenesulfonic acid salts |
HU913930D0 (en) * | 1990-04-13 | 1992-09-28 | Pfizer | Method for producing intermediary products of sultamicillin |
ES2161602B1 (en) * | 1999-04-08 | 2003-02-16 | Asturpharma S A | SYNTHESIS OF 6- (D-ALPHA- (BENCILIDENAMINOPHENYLACETAMIDE)) PENICILANATE 1,1-DIOXOPENICILANLANILOXIMETILO AND ANALOGS. NEW INTERMEDIATES FOR SYNTHESIS OF SULTAMICILLIN. |
WO2007004239A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Morepen Laboratories Limited | New polymorphic form of sultamicillin tosylate and a process therefor |
TR201922977A2 (en) * | 2019-12-31 | 2021-07-26 | T C Erciyes Ueniversitesi | Penicillin derivatives and method for their synthesis |
CN115385934A (en) * | 2022-10-26 | 2022-11-25 | 北京纳百生物科技有限公司 | Sulbactam hapten as well as synthesis method and application thereof |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1303491A (en) * | 1970-03-24 | 1973-01-17 | ||
GB1335718A (en) * | 1971-05-05 | 1973-10-31 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillin esters salts thereof and methods for their preparation |
US3838152A (en) * | 1971-10-07 | 1974-09-24 | American Home Prod | Poly alpha-amino penicillins |
GB1467604A (en) * | 1974-06-27 | 1977-03-16 | Toyama Chemical Co Ltd | Bis-type penicillins and process for producing the same |
GB1573614A (en) * | 1976-02-25 | 1980-08-28 | Leo Pharm Prod Ltd | Amidinopenicillanoyloxyalkyl cephalosporanates |
GB1578128A (en) * | 1976-03-30 | 1980-11-05 | Leo Pharm Prod Ltd | Amidinopenicillanoyloxyalkyl amoxycillinates |
GB1579931A (en) * | 1976-04-15 | 1980-11-26 | Leo Pharm Prod Ltd | Bis-penicillanoyl-oxy-alkanes |
IN149747B (en) * | 1977-06-07 | 1982-04-03 | Pfizer | |
US4197240A (en) * | 1977-12-23 | 1980-04-08 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Penicillin derivatives |
US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
-
1980
- 1980-01-21 IE IE111/80A patent/IE49880B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-01-21 IE IE2654/83A patent/IE49881B1/en unknown
- 1980-01-23 IL IL59203A patent/IL59203A/en unknown
- 1980-01-24 US US06/118,063 patent/US4840944A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-01-25 GB GB08221654A patent/GB2108107B/en not_active Expired
- 1980-01-25 GB GB8002682A patent/GB2044255B/en not_active Expired
- 1980-01-25 CY CY1205A patent/CY1205A/en unknown
- 1980-01-25 PH PH23555A patent/PH16326A/en unknown
- 1980-01-30 NZ NZ192762A patent/NZ192762A/en unknown
- 1980-01-31 AR AR279816A patent/AR230286A1/en active
- 1980-01-31 YU YU244/80A patent/YU42659B/en unknown
- 1980-02-05 AT AT0061580A patent/AT368507B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-07 NL NL8000775A patent/NL8000775A/en not_active Application Discontinuation
- 1980-02-07 CA CA000345227A patent/CA1230113A/en not_active Expired
- 1980-02-08 MA MA18928A patent/MA18731A1/en unknown
- 1980-02-08 PT PT70805A patent/PT70805A/en active IP Right Revival
- 1980-02-11 CH CH110080A patent/CH646436A5/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-11 DD DD80218994A patent/DD149529A5/en unknown
- 1980-02-11 FI FI800411A patent/FI73220C/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-12 DE DE3050895A patent/DE3050895C2/de not_active Expired
- 1980-02-12 DK DK059480A patent/DK160943C/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-12 GR GR61189A patent/GR74091B/el unknown
- 1980-02-12 LU LU82164A patent/LU82164A1/en unknown
- 1980-02-12 AU AU55462/80A patent/AU532531B2/en not_active Ceased
- 1980-02-12 SE SE8001099A patent/SE446186B/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-12 PL PL1980221964A patent/PL125079B1/en unknown
- 1980-02-12 FR FR8003061A patent/FR2449089A1/en active Granted
- 1980-02-12 IT IT19865/80A patent/IT1147306B/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1980-02-12 ES ES488494A patent/ES8101596A1/en not_active Expired
- 1980-02-12 CS CS80929A patent/CS234015B2/en unknown
- 1980-02-12 DE DE3005164A patent/DE3005164C2/en not_active Expired
- 1980-02-12 HU HU80310A patent/HU182604B/en unknown
- 1980-12-04 US US06/213,083 patent/US4342772A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-07-21 KE KE3309A patent/KE3309A/en unknown
- 1983-07-23 SG SG43783A patent/SG43783G/en unknown
- 1983-11-11 CH CH608183A patent/CH645902A5/en not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-12 HK HK56/84A patent/HK5684A/en not_active IP Right Cessation
- 1984-09-05 SE SE8404462A patent/SE461913B/en unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY6/85A patent/MY8500006A/en unknown
-
1987
- 1987-02-11 FI FI870555A patent/FI76807C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE446186B (en) | BETA-LAKTAM SOCIETIES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF | |
JPS6224435B2 (en) | ||
NZ201668A (en) | (3h)-imidazo(5,1-d)-1,2,3,5-tetrazin-4-one derivatives and pharmaceutical compositions | |
DE69027286T2 (en) | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and antimicrobial composition containing these derivatives | |
DE2356388A1 (en) | CEPHALOSPORINE AND THE METHOD OF MANUFACTURING IT | |
DE2801644A1 (en) | HETEROMONOCYCLIC AND HETEROBICYCLIC DERIVATIVES OF THE UNSATURATED 7-ACYLAMIDO-3-CEPHEM-4-CARBONIC ACID, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THE PHARMACEUTICAL OR VETERINARY PREPARATION CONTAINING THE SAME | |
US4529592A (en) | Penicillin derivatives | |
JPH05506033A (en) | Antimicrobial quinolonyl lactams | |
NZ193597A (en) | Penicillanic acid derivative;and pharmaceutical compositions | |
DE2155081B2 (en) | 7- (Isoxazol-5-yl-acetamido) cephalosporanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CA1276014C (en) | 2-heterocyclylthio penems | |
KR900007183B1 (en) | Process for preparing penicillin derivatives | |
JPS59181280A (en) | Penem compound and medicinal composition | |
EP0092948B1 (en) | Penicillin derivatives and process for preparation of the same | |
DE2739448A1 (en) | 7-SUBSTITUTED AMINOACETAMIDO-OXADETHIACEPHALOSPORINE, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF IN THE TREATMENT OF BACTERIAL DISEASES | |
JPH0516437B2 (en) | ||
US4325960A (en) | 6-Amidinopenicillanic acid derivatives including the radical of a β-lactamase inhibitor | |
DE69816057T2 (en) | ANTIBACTERIAL SUBSTITUTED 7-ACYLAMINO-3- (METHYLHYDRAZONO) METHYL-CEPHALOSPORINE AND INTERMEDIATE PRODUCTS | |
EP0010358A1 (en) | Beta-lactam compounds, processes for their preparation, compositions containing them, intermediates of use in their preparation and methods for the production thereof | |
GB2051046A (en) | Penicillanic acid derivatives | |
NZ207704A (en) | 5r,6s,8r-6-(1-hydroxyethyl)-2-(2-carbamoyloxy-ethylthio) -penem-3-carboxylic acid and pharmaceutical compositions | |
US4511512A (en) | Substantially pure dicyclohexyl ammonium 6-β-bromo-penicillanate | |
GB2144126A (en) | Penem carboxylix acids and the preparation thereof | |
DE3302335A1 (en) | beta -Lactam compounds, their preparation and medicaments containing them | |
AT402820B (en) | Organic compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8001099-4 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8001099-4 Format of ref document f/p: F |