SE438678B

SE438678B - Procedure for preparation of cefem compounds

Info

Publication number: SE438678B
Application number: SE7905722A
Authority: SE
Inventors: V Hitzel; R Lattrell; D Bormann
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1979-06-29
Filing date: 1979-06-29
Publication date: 1985-04-29
Also published as: SE7905722L

Abstract

Procedure for preparation of Cefem compounds with the formula<IMAGE>through acylation of a carbon gas with the formula<IMAGE>whereby activation of this occurs with an acid halogenide forming agent, in the presence of special amides.

Description

_7905722-0 få .N I _ - HZN JL-ï-T-S i H IN conn\_írs *och M-"N f CH OCOCH 2 3 COOH syn H 6,75 (D20) DOS 27 02 501 antin 7,58 (D20) Dos 25 56 736 I litteraturen har slutligen beskrivits att vid använd- ning av dimetylformamid och fosforoxiklorid, tionylklorid el- ler fosgen acyleringen av 7-amino-cefemföreningar skall gå bra med 2-(2-amino-4-tiazolyl)-alkoximinoättiksyra. Egna undersökningar har visat att den på detta sätt framställda produkten endast bildas i måttliga utbyten och med otillräck- lig renhet; Såsom redan tidigare beskrivits i litteraturen måste man utföra en kromatografisk rening för att erhålla en renare produkt. I Dessutom är det genom litteraturen känt att dimetylform- amid med tionylklorid bildar en förening som icke är särskilt stabil och med spår av Fe3+ faller sönder häftigt. _7905722-0 få .NI _ - HZN JL-ï-TS i H IN conn \ _írs * och M- "N f CH OCOCH 2 3 COOH syn H 6,75 (D20) DOS 27 02 501 antin 7,58 (D20 Dose 25 56 736 Finally, in the literature it has been described that when using dimethylformamide and phosphorus oxychloride, thionyl chloride or phosgene the acylation of 7-amino-cephem compounds should proceed well with 2- (2-amino-4-thiazolyl) -alkoxyminoacetic acid. Own studies have shown that the product thus prepared is formed only in moderate yields and with insufficient purity; As already described in the literature, a chromatographic purification must be carried out to obtain a purer product. In addition, it is known from the literature that dimethylformamide with thionyl chloride forms a compound which is not very stable and with traces of Fe 3+ falls apart violently.

Slutligen är det känt genom DE offentliggörandeskriften 24 39 880 att man kan omsätta syn-isomeren av 2-(fur-2-yl)-2- metoximino-ättiksyra till en cefalosporin i syn-formen i ett inert lösningsmedel med ett 7-aminocefalosporansyraderivat efter inverkan av fosforpentaklorid och N,N-dimetylacetamid; Såväl furylresten som de vidare dessutom angivna tienyl- och fenylresterna är osubstituerade. I motsats härtill användes vid förfarandet enligt uppfinningen för acyleringen ättiksyra- derivat, som innehåller en med en aminogrupp substituerad tia- zolylrest. Man måste vänta sig att en serie bireaktioner skul- le inträffa vid denna oskyddade aminogrupp. På ett överraskan- de sätt ägde emellertid ingen av de väntade bireaktionerna rum, utan en entydig selektivitet i riktning mot aktivering av kar- boxylgruppen. Det kunde därför icke förutses att de enligt uppfinningen erhållna föreningarna med allmänna formeln I skul- le erhållas i hög renhet, kristallina och i höga utbyten.Finally, it is known from DE publication 24 39 880 that the syn-isomer of 2- (fur-2-yl) -2-methoxymino-acetic acid can be reacted to a cephalosporin in the syn-form in an inert solvent with a 7-aminocephalosporanic acid derivative after action of phosphorus pentachloride and N, N-dimethylacetamide; Both the furyl radical and the thienyl and phenyl radicals further stated are unsubstituted. In contrast, the process according to the invention uses acetic acid derivatives for the acylation, which contain a thiazolyl residue substituted with an amino group. It is to be expected that a series of side reactions would occur in this unprotected amino group. Surprisingly, however, none of the expected side reactions took place, but a clear selectivity towards activation of the carboxyl group. It could therefore not be foreseen that the compounds of general formula I obtained according to the invention would be obtained in high purity, crystalline and in high yields.

På ett överraskande sätt har det nu befunnits att vid an- vändande av föreningar med den allmänna formeln IV efter till- 7905722f-0 sats av syrahalogenidbildare, såsom exempelvis fosgen, oxalyl- klorid, fosforpentaklorid eller fosfor-oxiklorid omsättninge- produkter bildas, vilka utmärker sig för en mycket hög stabi~ litet. Ur dessa omsättningsprodukter uppstår med karbonsyror~ na med formeln II aktiva komplex, vilka i sin tur på ett över~ raskande sätt reagerar med 7-aminocefemföreningar med formeln III till derivat med formeln I i oväntat högt utbyte och med hög renhet.Surprisingly, it has now been found that when using compounds of the general formula IV after the addition of acid halide formers, such as, for example, phosgene, oxalyl chloride, phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride, reaction products are formed which characterize for a very high stability. From these reaction products, active complexes are formed with the carboxylic acids of the formula II, which in turn react in a surprising manner with 7-aminocephem compounds of the formula III to derivatives of the formula I in unexpectedly high yield and with high purity.

Förfarandet enligt uppfinningen för framställning av cefemföreningar med formeln I s // R - c - CONH- cH-- CH \cH 2 2 I! I I | 1 N /c--N /c \ 0/ \C/ \B 0111 I c0oA i vilken A betecknar väte eller en ekvivalent av en alkali- eller jordalkalimetall eller ett aminsalt, R] alkyl med 1-4 kolatomer, eller alkenyl med 2-6 kolatomer, som kan vara sub- stituerad med halogen, R2 en med en aminogrupp substituerad tiazolylgrupp och B en metyl-, acetoximetyl-, karbamoyloxi~ metyl- eller -CH2 tetrazol-2~yl~ eller 2-metyl-1,3,4-tiadiazol~5-yl-grupp, och S~Het-grupp, där Het betecknar en lﬂmetyl- där R1O~gruppen befinner sig i synställning, kännetecknas av att man omsätter en karbonsyra med den allmänna formeln II R * C ~ COOE Il N II OR] eller ett salt därav, i vilken R1 och R2 har den ovan angivna betydelsen, i närvaro av 0,1 - 3,0 mol av en amid med den allmänna formeln IV IV 1;_w«.~n___.n____l_.-,; 7905722-0 där R3, R4 och R5 är samma eller olika och betecknar en alkyl- grupp med 1-4 kolatomer eller alkylgrupperna R3 och R4 till-_ sammans bildar en 6-länkad ring eller alkylgrupperna R3 och R5 tillsammans en 5-länkad ring, som eventuellt innehåller en kväve- eller syreatom, med en syrahalogenbildare såsom fosgen, fosforpentaklorid, fosforoxidklorid eller oxalylklorid och bringar det erhållna komplexet att reagera med en cefemsyra med den allmänna formeln III / \ Hzn - cH-CH CH; nl L / \ /\ o C B coon III där_B har den ovan angivna betydelsen, i form av ett aminsalt eller en silylester och eventuellt överför en eventuellt er- hållen karboxylgrupp till en annan av de under A angivna grupperna på i och för sig känt sätt.The process of the invention for the preparation of cephem compounds of the formula I s // R - c - CONH- cH-- CH \ cH 2 2 I! I I | C 0 AA in which A represents hydrogen or an equivalent of an alkali or alkaline earth metal or an amine salt, R] alkyl having 1-4 carbon atoms, or alkenyl having 2-6 carbon atoms, which may be substituted by halogen, R2 an thiazolyl group substituted with an amino group and B a methyl, acetoxymethyl, carbamoyloxy-methyl- or -CH2 tetrazol-2-yl- or 2-methyl-1, The 3,4-thiadiazol-5-yl group, and the S-Het group, where Het represents a 1-methyl- where the R10 group is in sight, are characterized by reacting a carboxylic acid of the general formula II R * C ~ COOE II N II OR] or a salt thereof, in which R1 and R2 have the meaning given above, in the presence of 0.1 - 3.0 mol of an amide of the general formula IV IV 1; _w «. ~ N ___. n ____ l _.- ,; Wherein R3, R4 and R5 are the same or different and represent an alkyl group having 1-4 carbon atoms or the alkyl groups R3 and R4 together form a 6-linked ring or the alkyl groups R3 and R5 together form a 5-linked ring , optionally containing a nitrogen or oxygen atom, with an acid halogen former such as phosgene, phosphorus pentachloride, phosphorus oxide chloride or oxalyl chloride and reacting the resulting complex with a cephemic acid of the general formula III / \ Hzn - cH-CH CH; nl L / \ / \ o CB coon III where_B has the meaning given above, in the form of an amine salt or a silyl ester and optionally transfers any carboxyl group which may be obtained to another of the groups indicated under A in a manner known per se. .

I cefemföreningarna med formeln I kan A beteckna väte, en alkalimetall, i synnerhet natrium, en ekvivalent av en jord~ alkalimetall, i synnerhet kalcium, eller en ekvivalent av en organisk kvävebas, i synnerhet dietylamin, dietanolamin eller prokain.In the cephem compounds of formula I, A may represent hydrogen, an alkali metal, in particular sodium, one equivalent of an earth-alkali metal, in particular calcium, or one equivalent of an organic nitrogen base, in particular diethylamine, diethanolamine or procaine.

KR1 kan exempelvis beteckna alkyl med 1-4 C-atomer, såsom t.ex. metyl, etyl, propyl, butyl, företrädesvis metyl; eller alkenyl med 2-6, företrädesvis 3~5 C-atomer, såsom t.ex. allyl eller krotonyl, som dessutom kan vara ytterligare substituerad med halogen, företrädesvis klor, brom.KR1 may, for example, denote alkyl having 1-4 C atoms, such as e.g. methyl, ethyl, propyl, butyl, preferably methyl; or alkenyl having 2-6, preferably 3 to 5 carbon atoms, such as e.g. allyl or crotonyl, which may additionally be further substituted by halogen, preferably chlorine, bromine.

R2 betecknar en med en aminogrupp substituerad tiazolyl- rest, i synnerhet 4-tiazolylresten.R 2 represents an thiazolyl radical substituted by an amino group, in particular the 4-thiazolyl radical.

B betecknar metyl, acetoximetyl, karbamoyloximetyl, eller en -CHZS-Het-grupp, i vilken Het betecknar en 5-länkad ring, i Vilken 1-4 kolatomer är ersatta med svavel- och/eller kväveatomer, såsom exempelvis en tiadiazolyl-, företrädesvis 1,3,4-tiadiazolylgrupp eller en tetrazolylgrupp. I 4 nu..- .ß-...pﬂ-w.. . ...> 5 7905722~0 Syntesen av karbonsyror med allmänna formeln II har be~ skrivits i patentlitteraturen, exempelvis DE offentliggöran~ deskriften 27 02 501.B represents methyl, acetoxymethyl, carbamoyloxymethyl, or a -CH 2 S-Het group, in which Het represents a 5-linked ring, in which 1-4 carbon atoms are replaced by sulfur and / or nitrogen atoms, such as for example a thiadiazolyl, preferably 1,3,4-thiadiazolyl group or a tetrazolyl group. I 4 nu ..- .ß -... p ﬂ- w ... ...> 5 7905722 ~ 0 The synthesis of carboxylic acids of general formula II has been described in the patent literature, for example DE publication specification 27 02 501.

Syntesen av utgångsföreningarna med allmänna formeln Iïï är kända inom litteraturen.The synthesis of the starting compounds of general formula Iiï is known in the literature.

De för genomförande av förfarandet enligt uppfinningen nödvändiga aktiva komplexen av karbonsyrorna med formeln II omsättes lämpligtvis direkt efter bildningen med 7-aminocefem~ föreningarna.The active complexes of the formula II required for carrying out the process according to the invention are suitably reacted with the 7-aminocephem compounds immediately after the formation.

Karbonsyrorna med formeln II användes företrädesvis som fria syror. Det är emellertid också möjligt att för omsätt- ningarna använda deras salter, såsom exempelvis alkalisalter, i synnerhet natriumsaltet eller aminsaltet, såsom exempelvis trietylaminsaltet.The carboxylic acids of formula II are preferably used as free acids. However, it is also possible to use their salts for the reactions, such as, for example, alkali metal salts, in particular the sodium salt or the amine salt, such as, for example, the triethylamine salt.

Om R3, R4 och R5 alkyl med 1-4 C-atomer, ifrågakommer exempelvis metyl, etyl, Om R och R i föreningarna med formeln IV betecknar propyl eller butyl, företrädesvis metyl. 3 4 res- pektive R3 och R5 är slutna till en eventuellt med en hetero* atom bruten ring, så må i synnerhet som heteroatomer nämnas syre och kväve. Som ringar ifrâgakommer företrädesvis dylika med 4~8, i synnerhet med 5-6 ringlänkar, såsom t.ex. en piperi~ din-, morfolin~, pyrrolidon-, pyrrolidin-, azetidinon~2~ eller piperazinring.If R 3, R 4 and R 5 are alkyl of 1-4 carbon atoms, for example methyl, ethyl, If R and R in the compounds of formula IV represent propyl or butyl, preferably methyl. R 3 and R 5, respectively, are closed to a ring which may be broken with a hetero * atom, oxygen and nitrogen being mentioned in particular as heteroatoms. Such rings are preferably those with 4 ~ 8, in particular with 5-6 ring links, such as e.g. a piperidine, morpholine, pyrrolidone, pyrrolidine, azetidinone 2 or piperazine ring.

Som föreningar med allmänna formeln IV lämpar sig i syn~ nerhet N-disuhstituerade karbonsyraamider, såsom exempelvis dialkylacetamider, varvid de båda alkylgrupperna med vardera 1-4 kolatomer även kan vara slutna till en ring, företrädes- vis en 4- till 8-länkad ring, som exempelvis dessutom kan vara bruten med heteroatomer sâsvn t.ex. kväve eller syre.Particularly suitable as compounds of general formula IV are N-disubstituted carboxylic acid amides, such as, for example, dialkyl acetamides, the two alkyl groups having 1-4 carbon atoms each also being closed in a ring, preferably a 4- to 8-linked ring. , which for example may also be broken with heteroatoms such as e.g. nitrogen or oxygen.

Som exempel må nämnas N-metyl-pyrrolidon, N-metyl~azetidinon, N,N-dietylbutyramid, dialkylpropionamider och dialkylacetami~ der, i vilka alkylsubstituenterna är lâgmolekylära, såsom t.ex. dimetylacetamid, dietylacetamid, N-acetyl~piperidin, N~acetyl-morfolin, N-propionylpiperidin. Som föredragna före- ningar med formeln IV mâ nämnas dietylacetamid, N,N~dimetyl~ propionamid, N,N-dietylpropionamid och N-acetylpiperidin, som synnerligen lämplig dimetylacetamid, 79ø5722=o Synnerligen viktig för användbarheten av föreningarna med formeln IV enligt uppfinningen har stabiliteten hos de motsvarande omsättningsprodukterna med fosgen, fosforpenta- - klorid, fosforoxiklorid eller oxalylklorid visat sig vara.Examples which may be mentioned are N-methyl-pyrrolidone, N-methyl-azetidinone, N, N-diethylbutyramide, dialkylpropionamides and dialkyl acetamides in which the alkyl substituents are low molecular weight, such as e.g. dimethylacetamide, diethyl acetamide, N-acetyl-piperidine, N-acetyl-morpholine, N-propionylpiperidine. Preferred compounds of formula IV are diethyl acetamide, N, N-dimethylpropionamide, N, N-diethylpropionamide and N-acetylpiperidine, as particularly suitable dimethylacetamide, particularly important for the utility of the compounds of formula IV according to the invention. the stability of the corresponding reaction products with phosgene, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride or oxalyl chloride has been found to be.

Framställningen av de aktiva komplexen med karbonsyror- na med formeln II sker i ett torrt, inert lösningsmedel, som icke hindrar den ytterligare reaktionen. Som lösnings- medel må nämnas: halogenerade kolväten såsom metylenklorid eller kloroform, estrar såsom exempelvis ättiksyraetylester eller aromatiska kolväten såsom exempelvis toluen eller xylen, men även etrar såsom exempelvis dietyleter eller diisopropyl- eter. V För optimalt genomförande av förfarandet enligt uppfin- ningen används karbonsyrorna med formeln II i åtminstone - stökiometrisk mängd, räknat på den för omsättning avsedda 7- aminocefemföreningen. Eftersom det icke visat sig nödvändigt att isolera det aktiva komplexet, kan man på ett mera lämp- ligt sätt förfara så, att man först satsar föreningen med formeln IV i en mängd av ca 0,1 till ca 3 ekvivalenter, före- trädesvis 0,1 till 1,5 ekvivalenter, tillsätter motsvarande mängd fosgen, fosforpentaklorid, fosforoxiklorid eller oxalyl- klorid och därpå omsätter karbonsyran med formeln II. Den ordning i vilken tillsatserna görs, är icke kritisk.The active complexes of the carboxylic acids of the formula II are prepared in a dry, inert solvent which does not prevent the further reaction. As solvents may be mentioned: halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform, esters such as for example acetic acid ethyl ester or aromatic hydrocarbons such as for example toluene or xylene, but also ethers such as for example diethyl ether or diisopropyl ether. For optimal performance of the process according to the invention, the carbonic acids of the formula II are used in at least - stoichiometric amount, calculated on the 7-aminocephem compound intended for reaction. Since it has not been found necessary to isolate the active complex, it may be more convenient to proceed first by charging the compound of formula IV in an amount of about 0.1 to about 3 equivalents, preferably 0. 1 to 1.5 equivalents, add the corresponding amount of phosgene, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride or oxalyl chloride and then react the carbonic acid of formula II. The order in which the additives are made is not critical.

Aktiveringen enligt uppfinningen av karbonsyrorna med formeln II genom den beskrivna komplexbildningen kan genom- föras i ett stort temperaturområde, t.ex. mellan -70OC och +30°C, varvid området mellan -20°C och +10°C visat sig vara synnerligen lämpligt.The activation according to the invention of the carboxylic acids of formula II through the described complex formation can be carried out in a large temperature range, e.g. between -70 ° C and + 30 ° C, the range between -20 ° C and + 10 ° C being found to be particularly suitable.

Det andra steget av förfarandet enligt uppfinningen, acyleringen, ansluter sig direkt till bildningen av det ak- tiva komplexet. Härför kan exempelvis användas karbonsyrorna med formeln III exempelvis i form av deras aminsalter, i syn- nerhet trialkylaminsalterna, såsom t.ex. trietylaminsaltet, trimetylbensylamin- eller etyldicyklohexylaminsaltet, men också ett dialkylarylaminsalt, såsom exempelvis N,N-dimetyl- anilinsaltet. De kan också användas i form av sina silyl- estrar, varvid den senare överföringen till en fri karboxyl- 79os722«o grupp äger rum genom hydrolys. Som silylestrar ifrågakommer i synnerhet trialkyl-, företrädesvis trimetylsilylestrar, vilka kan erhållas på sätt som är känt genom litteraturen med motsvarande silyleringsmedel.The second step of the process according to the invention, the acylation, connects directly to the formation of the active complex. For this purpose, for example, the carboxylic acids of the formula III can be used, for example in the form of their amine salts, in particular the trialkylamine salts, such as e.g. the triethylamine salt, the trimethylbenzylamine or ethyl dicyclohexylamine salt, but also a dialkylarylamine salt, such as, for example, the N, N-dimethylaniline salt. They can also be used in the form of their silyl esters, the latter transfer to a free carboxyl group taking place by hydrolysis. Suitable silyl esters are in particular trialkyl, preferably trimethylsilyl esters, which can be obtained in a manner known from the literature with the corresponding silylating agents.

Det vid acyleringen frisatta halogenvätet neutraliseras eventuellt genom en tïüsatt bas, varvid trialkylaminer, så- som t.ex. trietylamin, trimetylbensylamin, etyldicyklohexyl~ amin, men också dialkylarylaminer, såsom exempelvis N,N~diM metylanilin visat sig synnerligen lämpliga.The halogen hydrogen released during the acylation is optionally neutralized by a dilute base, trialkylamines, such as e.g. triethylamine, trimethylbenzylamine, ethyldicyclohexylamine, but also dialkylarylamines, such as, for example, N, N-diM methylaniline have proved to be particularly suitable.

Acyleringsreaktionen kan äga rum vid temperaturer mellan exempelvis -800 och +30°C, företrädesvis dock mellan ~2u° och +20°C. Vid denna temperatur är reaktionen i allmänhet avslutad efter ca 30 - 60 minuter.The acylation reaction can take place at temperatures between, for example, -800 and + 30 ° C, but preferably between ~ 2u ° and + 20 ° C. At this temperature, the reaction is generally complete after about 30 to 60 minutes.

De sålunda erhållna acyleringsprodukterna är lätta att isolera på känt sätt, eventuellt efter avspjälkning av silyl* gruppen.The acylation products thus obtained are easy to isolate in a known manner, possibly after cleavage of the silyl * group.

Om man enligt uppfinningen erhåller föreningarna med formeln I i form av aminsalterna, kan dessa på i och för sig känt sätt även överföras till alkalisalternas fria syror.If, according to the invention, the compounds of the formula I are obtained in the form of the amine salts, these can also be converted into the free acids of the alkali metal salts in a manner known per se.

Nedanstående exempel är avsedda att illustrera förfaran~ det enligt uppfinningen utan att på något sätt inskränka detta. âëelßêlll Dietylaminsalt av 3-acetoximetyl-7f[2~(2-tritylamino~4~tiazo~ lyl)~2-(syn)~metoximino-acetamido7-cef-3-em-4-karbonsvra 54 g (0,1 mol) 2-(2-tritylamino~4-tiazolyl)~2~(syn)- metoximino~ättiksyra (82»procentig) suspenderas i en fyrhals~ kolv i 800 ml toluen. 400 ml toluen avdestilleras i vakunm vid en badtemperatur av ca SOÛC. Därpå nudkyles suspensinnen till »soc och försattes effin- tillsats; av 9,3 m1 um lfm; mn» dimetylacetamid vid -5°C droppvis med en lösning av 12,2 9 (0,12 mol) fosgen i 60 ml toluen. Man rör om ytterligare 16 h vid -5oCl I den så erhållna suspensionen droppar man vid ~50C till -7°C en med koltillsats filtrerad lösning av 28,6 g ~=.-~,.--~»---.«~_f--~.-.-....»...... ..... .... .>,.... n... _ 7905722=0 7-aminocefalosporansyra (9É-procentig = 0,1 mol) och 55,3 ml' (0,4 mol) trietylamin i 500 ml metylenklorid., Man rör om yt~ -0 terligare 30 min vid -5°C och 60 min på så sätt, att tempera- turen stiger till 10 - 15°C. Därefter inställer man på pH 2 med 2 n saltsyra, häller chargen i en blandning av 500 ml metvlenklorid och 500 ml vatten och skiljer faserna. Den orga- niska fasen tvättas en gång med 500 ml vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas i vakuum (slutligen med oljepump). Återstoden löses i 270 ml aceton och värms efter tillsats av 10,3 ml dietylamin 30 min under omrörning och återflöde. Redan efter kort tid börjar kristallisationen. Efter flera timmars stående vid rumstemperatur nedkyles med ett isbad, avsugs, tvättas med kallt aceton och torkas. Det på detta sätt med ett utbyte av 79 % erhållna dietylaminsaltet har syn-konfigura- tion. nian (nMso, '60 mHzh 6,68 ppm = tiæolringproton Exemgel 2 _ Dietylaminsalt av 3-acetoximetyl~7-/_2-(2-tritylamino-4-tíazo- lyl)-2-(syn)-metoximino-acetamido 7-cef-3~em-4-karbonsyra 54 g (0,1 mol) 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(syn)- metoximino-ättiksyra (82-procentig) suspenderas i en fyrhals- kolv i 600 ml toluen och toluenen avdestilleras vid en badtem- peratur av ca 50 - 60°C i vakuum. Därefter suspenderas åter- stoden i 400 ml toluen, nedkyles till -10°C och försätts efter tillsats av 9,3 ml (0,1 mol) N,N-dimetylacetamid under 20 min vid -10OC droppvis med 10,2 ml (0,12 mol) oxalylklorid, utspädd med 40 ml toluen. Man rör om ytterligare 2,5 h vid -1SOC samt 2,5 h vid -1s°c till -s°c.The following examples are intended to illustrate the process of the invention without in any way limiting it. Diethylamine salt of 3-acetoxymethyl-7β [2- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-2- (syn) -methoxymino-acetamido] -cef-3-em-4-carboxylic acid 54 g (0.1 mol) 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2 (syn) methoxymino-acetic acid (82%) is suspended in a four-necked flask in 800 ml of toluene. 400 ml of toluene are distilled off in vacuo at a bath temperature of about 50 ° C. Then the suspension is cooled to »soc and effin additive is added; of 9.3 m1 um lfm; mn »dimethylacetamide at -5 ° C dropwise with a solution of 12.2 9 (0.12 mol) of phosgene in 60 ml of toluene. The mixture is stirred for a further 16 hours at -5 DEG C. In the suspension thus obtained, a solution of 28.6 g of carbon filter filtered at -50 DEG C. to -7 DEG C. is dropped. ~ _f-- ~.-.-.... »...... ..... .....>, .... n ... _ 7905722 = 0 7-aminocephalosporanic acid (9É- percent = 0.1 mol) and 55.3 ml (0.4 mol) of triethylamine in 500 ml of methylene chloride. The mixture is stirred for a further 30 minutes at -5 ° C and 60 minutes in such a way as to temper - the tour rises to 10 - 15 ° C. Then adjust to pH 2 with 2 n hydrochloric acid, pour the batch into a mixture of 500 ml of methylene chloride and 500 ml of water and separate the phases. The organic phase is washed once with 500 ml of water, dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo (finally with an oil pump). The residue is dissolved in 270 ml of acetone and heated after the addition of 10.3 ml of diethylamine for 30 minutes with stirring and reflux. After a short time, the crystallization begins. After standing for several hours at room temperature, cool with an ice bath, aspirate, wash with cold acetone and dry. The diethylamine salt thus obtained in a yield of 79% has a vision configuration. nian (nM 50, '60 mHzh 6.68 ppm = thiol ring proton Exemgel 2 - Diethylamine salt of 3-acetoxymethyl-7- [2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoxymino-acetamido-7 cef-3-em-4-carboxylic acid 54 g (0.1 mol) of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (syn) methoxyminoacetic acid (82%) are suspended in a four-necked flask in 600 ml of toluene and the toluene are distilled off at a bath temperature of about 50 - 60 ° C in vacuo, then the residue is suspended in 400 ml of toluene, cooled to -10 ° C and added after adding 9.3 ml (0.1 mol) N, N-dimethylacetamide for 20 minutes at -10 DEG C. dropwise with 10.2 ml (0.12 mol) of oxalyl chloride, diluted with 40 ml of toluene, stirring for a further 2.5 hours at -1 DEG C. and 2.5 hours at -1s ° c to -s ° c.

I den så erhållna suspensíonen droppar man vid ~8°C till ~s°c under 20 min en med kol filtrerad lösning av 28,6 g_ v-ami- nocefalosporansyra (95-procentig) (0,1 mol) och 55,3 ml (0,4 mol) trietylamin i 500 ml metylenklorid. Man rör om ytterligare" 30 min vid ~5°C och 60 min vid -5°C till +10°C, inställer där- efter blandningen på pH.2 med 2 n saltsyra och häller det hela 79057224? 9 i en blandning av 500 ml metylenklorid och 500 ml vatten, ska~ kar och skiljer faserna. Den organiska fasen tvättas med 500 ml vatten och indunstas i vakuum Slutligen med oljepump)ß Den ljusgula återstoden löses i 270 ml aceton och âter~ flödeskokas efter tillsats av 10,3 ml dietylamin 30 min under omrörning. Efter 2 h stående vid rumstemperatur nedkyles 1 h i isbad, avsuges, tvättas med aceton och torkas. Det med ett ut- byte aV 59% erhållna dietylaminsaltet har syn-konfigurationen.In the suspension thus obtained, a carbon-filtered solution of 28.6 g of v-aminocephalosporanic acid (95%) (0.1 mol) and 55.3 ml (0.4 mol) of triethylamine in 500 ml of methylene chloride. Stir for an additional 30 minutes at ~ 5 ° C and 60 minutes at -5 ° C to + 10 ° C, then adjust the mixture to pH 2 with 2 n hydrochloric acid and pour the whole into a mixture of 500 ml of methylene chloride and 500 ml of water, shake and separate the phases The organic phase is washed with 500 ml of water and evaporated in vacuo Finally with an oil pump) ß The light yellow residue is dissolved in 270 ml of acetone and refluxed after adding 10.3 After standing for 2 hours at room temperature, 1 h of ice bath is cooled, filtered off with suction, washed with acetone and dried, and the diethylamine salt obtained in 59% yield has the vision configuration.

NMR (DMSO, 60 MHz): 6,68 ppm = tiazolringproton.NMR (DMSO, 60 MHz): 6.68 ppm = thiazole ring proton.

Exemgel 3 Dietvlaminsalt av 3-acetoximetyl-7-/w2-(2-tritylaminoﬂ4~tiazoM lyl)~2-(syn)~metoximino-acetamido 7~cef-3-em-4~karbonsvra ' 5,4 g (10 mmol) 2-(2-tritylamino-4~tiazoly1)~2-(syn)~ metoximino-ättiksyra (82-procentig) suspenderas i 80 ml toluen.Example 3 Diethylamine salt of 3-acetoxymethyl-7-yl- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-2- (syn) -methoxymino-acetamido-7-cep-3-em-4-carbonic acid 5.4 g (10 mmol ) 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoxyminoacetic acid (82%) is suspended in 80 ml of toluene.

Vid 50 - 6O0C avdestilleras hälften av lösningsmedlet i vakuum och suspensionen nedkyles till -25°C. Efter tillsats av 1,02 ml (11 mmol) N,N,dimetylacetamid tillsättes 2,2 g (11 mmol) fosforpentaklorid. Man rör om ytterligare 30 min vid ~20OC och 3 h vid -5°C. Efter tillsats av 100 ml absolut äiisopro- pyleter avsugs den fasta substansen under utestängande av fuk- tighet och förvaras i vakuumexsickator. Den erhållna komplex~ föreningen införes vid ~25°C i en lösning av 2,8 g (10 mmol) 7-aminocefalosporansyra (95~procentig) och 5,4 ml (40 mmol) trietylamin i 50 ml metylenklorid. Efter värmning till rums- temperatur rör man om ytterligare 1 h vid rumstemperatur. Upp~ arbetningen och överföringen till dietylaminsalt sker på samma sätt som beskrivits i exemplen 1 och 2. Den erhållna produkten har âääaledes syn-konfigurationen. Utbytet av titelföreningen V81? . šrsrﬂnäi Dietylaminsalt av 3-acetoximetyl~7-/_2~(2-trityla:ino~4~tiazo- lyl)-2~(syn)~metoximino-acetoamido 7~cef-3-em-4~karbonsyra Man suspenderar 4,8 g (24 mmol) fosforpentaklorid i 100 ml toluen, försätter under omrörning vid rumstemperatur med en lösning av 2,2 ml (24 mmol) N,N-dimetylacetamid i 10 ml toluen och rör om ytterligare 1 h vid rumstemperatur. Komplexet ut- kristalliserar och avsätter sig. “79Û5722==0 10 Efter avlägsnande av överstående lösning och upprepning av förloppet med 100 ml ny toluen íörsättes återstoden på nytt med 100 ml toluen och suspensionen nedkyles till -5°C. Man' tillsätter 8,8 g (20 mmol) 2-(2~tritylamino-4-tiazoly1)-2-(syn)- metoximino-ättiksyra och rör om 20 h vid -5°C.At 50 DEG-60 DEG C., half of the solvent is distilled off in vacuo and the suspension is cooled to -25 DEG C. After adding 1.02 ml (11 mmol) of N, N, dimethylacetamide, 2.2 g (11 mmol) of phosphorus pentachloride are added. Stir for an additional 30 minutes at ~ 20 ° C and 3 hours at -5 ° C. After the addition of 100 ml of absolute isopropyl ether, the solid is filtered off with suction to exclude moisture and stored in a vacuum desiccator. The resulting complex compound is introduced at 2525 ° C into a solution of 2.8 g (10 mmol) of 7-aminocephalosporanic acid (95%) and 5.4 ml (40 mmol) of triethylamine in 50 ml of methylene chloride. After warming to room temperature, stir for an additional 1 hour at room temperature. The work-up and the transfer to diethylamine salt take place in the same manner as described in Examples 1 and 2. The product obtained thus has the visual configuration. The exchange of the title association V81? . The diethylamine salt of 3-acetoxymethyl-7- [2- (2-trityla: ino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoxymino-acetoamido-7-cef-3-em-4-carboxylic acid is suspended. 8 g (24 mmol) of phosphorus pentachloride in 100 ml of toluene, add with stirring at room temperature a solution of 2.2 ml (24 mmol) of N, N-dimethylacetamide in 10 ml of toluene and stir for a further 1 hour at room temperature. The complex crystallizes and settles. After removal of the supernatant solution and repeating the procedure with 100 ml of new toluene, the residue is refilled with 100 ml of toluene and the suspension is cooled to -5 ° C. 8.8 g (20 mmol) of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (syn) methoxyminoacetic acid are added and the mixture is stirred for 20 hours at -5 ° C.

'Efter denna tid droppar man i den erhållna suspensionen vid e5°C en lösning av 5,4 g (20 mmol) 7Åaminocefalosporansyra och 11,5 ml (83 mmol) trietylamin i 100 ml metylenklorid och rör om ytterligare 1 h vid rumstemperatur. Upparbetningen och överföringen till dietylaminsaltet sker såsom beskrivits i exemplen 1 - 3. Den erhållna produkten har syn-konfiguration.After this time, a solution of 5.4 g (20 mmol) of 7α-aminocephalosporanic acid and 11.5 ml (83 mmol) of triethylamine in 100 ml of methylene chloride is added dropwise to the resulting suspension at 100 DEG C. and stirred for a further 1 hour at room temperature. The work-up and transfer to the diethylamine salt takes place as described in Examples 1-3. The product obtained has a vision configuration.

Utbytet av titelföreningen var 45%.The yield of the title compound was 45%.

Exempel 5 Dietylaminsalt av 3-acetoximetyl-7-/_2-(2-trítylamino-4-tiazo- lyl)-2-(syn)-metoximino-acetamido 7-cef~3-em-4-karbonsvra 46,5 9 (0,1 mol) natriumsalt av 2-(2-tritylamino-4-tiazo- lyl)-2-(syn)-metoximinoättiksyra suspenderas i 600 ml toluen och toluenen avdestilleras vid en badtemperatur av 60°C i vakuum. Återstoden suspenderas i 400 ml toluen, 9,3 ml (0,1. - mol) N,N-dimetylacetamid tillsättes och kyles till -1000.Example 5 Diethylamine salt of 3-acetoxymethyl-7- [2- (2-triethylamino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoxymino-acetamido-7-cep-3-em-4-carboxylic acid 46.5 0.1 mol) of sodium salt of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoxyminoacetic acid is suspended in 600 ml of toluene and the toluene is distilled off at a bath temperature of 60 ° C in vacuo. The residue is suspended in 400 ml of toluene, 9.3 ml (0.1 mol) of N, N-dimethylacetamide are added and cooled to -1000.

Under omrörning tillsättes därefter under 30 min vid -10OC till -5°C droppvis en lösning av 12 g (0,12 mol) fosgen i 150 ml toluen. Man rör om ytterligare 17 h vid -10°C och den er- hållna suspensionen införes under 10 min i en kyld och -1006 kall blandning av 25,8 g 7-aminocefalosporansyra, 55,3 ml tri~ etylamin och 500 ml metylendiklerid. Inom loppet av 90 min bringas temperaturen till +15°C;\därefter inställes på pH 2 med 2 n saltsyra, blandningen hälles i en blandning av 500 ml mety- lendiklorid och 500 ml vatten och faserna åtskiljes. Den orga- niska fasen tvättas en gång med 500 ml vatten och indunstas i vakuum. Den ljusgula återstoden löses i 270 ml aceton och värms efter tillsats av 10,3 ml dietylamin 30 min under omrör- ning vid kokning. Efter 1 h stående vid rumstemperatur avsugs, tvättas med aceton och torkas. Det med ett utbyte av 61% er- hållna dietylaminsaltet har syn-konfiguration.With stirring, a solution of 12 g (0.12 mol) of phosgene in 150 ml of toluene is then added dropwise over 30 minutes at -10 ° C to -5 ° C. The mixture is stirred for a further 17 hours at -10 DEG C. and the resulting suspension is introduced for 10 minutes into a cooled and -1006 cold mixture of 25.8 g of 7-aminocephalosporanic acid, 55.3 ml of triethylamine and 500 ml of methylene dichloride. Within 90 minutes the temperature is brought to + 15 ° C, then adjusted to pH 2 with 2 n hydrochloric acid, the mixture is poured into a mixture of 500 ml of methylene dichloride and 500 ml of water and the phases are separated. The organic phase is washed once with 500 ml of water and evaporated in vacuo. The light yellow residue is dissolved in 270 ml of acetone and heated after the addition of 10.3 ml of diethylamine for 30 minutes with stirring while boiling. After standing for 1 hour at room temperature, the mixture is filtered off with suction, washed with acetone and dried. The diethylamine salt obtained in a yield of 61% has a vision configuration.

NMR (DMSO) 6,58 ppm (tiazolringproton). _ Om toluenen vid komplexbildningen ersättes med bensen, erhålles dietylaminsaltet med samma goda utbyte, i eter som 79Û5l72f2~0 11 lösningsmedel blir det något lägre.NMR (DMSO) 6.58 ppm (thiazole ring proton). If the toluene in the complex formation is replaced by benzene, the diethylamine salt is obtained with the same good yield, in ether as solvent, it will be slightly lower.

Om fosgen ersättes med oxalylkloriå som halogenerinqsme~ äel och i övrigt förfares på ovan angivet sätt, erhålles titel~ föreningen med ca 1/3 lägre utbyte. 3~acetoximetvl~7~/*2-(2-amino-4-tiazolyl)-2~(syn)-metoximino- acetamido 7~oef~3~em-4-karbonsyra 4 g (0,02 mol) 2~(2~amino-4-tiazolyl)-2»(eyn)~metoximino- ättiksyra suspenderas i 200 ml tolqen ooh toluenen avdestille~ res vid en badtemperatur av 60OC i vakuum.' Återstoden suspen~ deras i 100 ml metylendiklorid, 1,86 ml (0,02 mol) N,N~dímetyl~ acetamid tillsättes och kyles till ~100C. Under omrörning tillsättes därefter under 10 min en lösning av 3 g (0,03 mol) fosgen i 10 ml toluen och efteromröres 5 h vid -5OC. I den klara ljusgula lösningen tilldroppas därpå vid -50 till -80C en med koltillsats filtrerad lösning av 5,4 g 7~aminocefalospo- ransyra (0,02 mol) och 11 ml trietylamin i 100 ml metylendiklo* rid under 10 min. Man rör om ytterligare 1/2 h vid »BGC till 1 h till +15OC och blandningen befrias därefter från lösnings~ medel i vakuum (slutligen med oljepump). Den brungult färgade, amorfa återstoden löses i 45 ml 80~procentig myrsyra och in~ droppas inom loppet av 1 1/2 h i 300 ml omrörd 35-procentig vattenhaltig ammoniumsulfatlösning. Den utseparerade fälïning- en avsuges, tvättas med 150 ml vatten portionsvis och torkas i vakuum över små plattor av NaOH. Râprodukten suspenäeras där- efter i 10 ml 98-procentig etanol och omröres 30 min vid SOOC.If phosgene is replaced with oxalyl chloride as a halogenating agent and otherwise treated in the manner indicated above, the title compound is obtained in about 1/3 lower yield. 3-acetoxymethyl-7-[2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoxymino-acetamido] -4-em-4-em-4-carboxylic acid 4 g (0.02 mol) 2 (2-Amino-4-thiazolyl) -2 »(eyn) -Methoxyminoacetic acid is suspended in 200 ml of toluene and the toluene is distilled off at a bath temperature of 60 DEG C. in vacuo. The residue is suspended in 100 ml of methylene dichloride, 1.86 ml (0.02 mol) of N, N-dimethyl-acetamide are added and cooled to -10 DEGC. With stirring, a solution of 3 g (0.03 mol) of phosgene in 10 ml of toluene is then added over 10 minutes and stirred for 5 hours at -5 ° C. In the clear light yellow solution, a solution of 5.4 g of 7-aminocephalosporanic acid (0.02 mol) and 11 ml of triethylamine in 100 ml of methylene dichloride are then added dropwise at -50 DEG-80 DEG C. for 10 minutes. The mixture is stirred for a further 1/2 hour at BGC for 1 hour at + 15 DEG C. and the mixture is then freed from the solvent in vacuo (finally with an oil pump). The brownish-yellow, amorphous residue is dissolved in 45 ml of 80% formic acid and dropped within 1 1/2 hours into 300 ml of stirred 35% aqueous ammonium sulphate solution. The separated precipitate is filtered off with suction, washed with 150 ml of water portionwise and dried in vacuo over small plates of NaOH. The crude product is then suspended in 10 ml of 98% ethanol and stirred at SOOC for 30 minutes.

Efter svalnandet avsugs, tvättas med alkohol och torkas. nen eålunåa erhållna titelföreningen har syn-konfiguration.After cooling, aspirate, wash with alcohol and dry. The title compound obtained has a vision configuration.

NHR (DMSO, 60 MHz): 6,68 ppm (tiazolringproton)l utbytet av titelföreningen var 50%. 3-acetoximetyl-7-/-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn)~metoximino~ acetamido 7-cef-3-em-4-karbonsyra 4 g (0,02 mol) 2-(2-amino-4-tiazolyl)~2~(syn)«metoximino« ättiksyra suspenderas i 200 ml toluen och toluenen avdestil1e~ ras vid en badtemperatur av 6006 i vakuum. Återstoden suspende~ ras i 100 ml metylenklorid, 2,8 ml (0,03 mol) N,N-dimetylacot- »ww--,.,.....,m;-vwrv~,.__.,...,.,_,..,. ..._............,»..._..i... _. _. ......... ._. .,......__..___,_...-...... . . . _ _ . ., __..___.,_._. _. . _ _ _ _ __ _79Os?22=@o I I 12 amid tillsättes och eﬁæm kylning till ~10°C under omrörning tillsättes droppvis under loppet av 10 min en lösning av -2,55 ml (0,03 mol) oxalylklorid i 10 ml metylenklorid. Den bildade klara ljusgula färgade lösningen omröres 5 h vid -10OC, varpå tillsättes en blandning av 5,2 g 7-aminocefalosporansyra, 11 ml trietylamin och 100 ml metylenklorid. Man rör om ytter- ligare 1,5 h till en temperatur av +15°C, varpå lösningsmedlet avlägsnas i vakuum slutligen med oljepump. Återstoden löses i 50 ml 80-procentig myrsyra och indroppas under loppet av 1,5 h i 350 ml 35-procentig vattenhaltig ammoniumsulfatlösning.NHR (DMSO, 60 MHz): 6.68 ppm (thiazole ring proton) in the yield of the title compound was 50%. 3-Acetoxymethyl-7 - [- 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) methoximino-acetamido 7-cef-3-em-4-carboxylic acid 4 g (0.02 mol) 2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2 (syn) methoxymino acetic acid is suspended in 200 ml of toluene and the toluene is distilled off at a bath temperature of 6006 in vacuo. The residue is suspended in 100 ml of methylene chloride, 2.8 ml (0.03 mol) of N, N-dimethylacot - .ww -,., ....., m; -vwrv ~, .__., .. .,., _, ..,. ..._............, »..._ .. i ... _. _. ......... ._. ., ......__..___, _...-....... . . _ _. ., __..___., _._. _. . Amide is added and after cooling to 1010 ° C with stirring, a solution of -2.55 ml (0.03 mol) of oxalyl chloride in 10 ml is added dropwise over 10 minutes. methylene chloride. The resulting light yellow colored solution is stirred for 5 hours at -10 DEG C., then a mixture of 5.2 g of 7-aminocephalosporanic acid, 11 ml of triethylamine and 100 ml of methylene chloride is added. The mixture is stirred for a further 1.5 hours at a temperature of + 15 ° C, after which the solvent is finally removed in vacuo with an oil pump. The residue is dissolved in 50 ml of 80% formic acid and added dropwise over 1.5 hours in 350 ml of 35% aqueous ammonium sulphate solution.

Fällningen avsuges, tvättas med vatten och torkas, suspenderas därpå i 15 ml 98-procentig etanol och omröres 30 min vid +50°C.The precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried, then suspended in 15 ml of 98% ethanol and stirred for 30 minutes at + 50 ° C.

Efter svalnandet avsugesltvättas med etanol och torkas. Den ljusgrå färgade produkten har syn-konfigurationen.After cooling, wash off with ethanol and dry. The light gray colored product has the vision configuration.

(NMR, DMSO, 6,68 ppm tiazolringproton)- Utbytet av titelföre~ ningen var 45%.(NMR, DMSO, 6.68 ppm thiazole ring proton) - The yield of the title compound was 45%.

Exemgel 8 3-acetoximetyl-7-/_2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(syn)-metoximino- acetamido 7-cef-3~em-4-karbonsyra I analogi med exempel 7 omsättes 4,5 g 2-(2-amino-4~tia- zolyl)-2-(syn)Ämetoximinoättiksyra-natriumsalt med 1,86 ml N,N-dimetylacetamid och 3 g fosgen. Efter acylering och rening över formiatet erhålles en ljusgult färgad produkt som har syn- konfigurationen. Utbytet var 51%.Example 8 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoxyminoacetamido 7-cep-3-em-4-carboxylic acid In analogy to Example 7, 4.5 is reacted g 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) Methoxyminoacetic acid sodium salt with 1.86 ml N, N-dimethylacetamide and 3 g phosgene. After acylation and purification over the formate, a light yellow colored product is obtained which has the visual configuration. The yield was 51%.

Exemgel 9 7-/_2~(2-amino-tiazol-4~yl)-2~syn-bensyloximino~acetamido7- cefalosgoransyra En lösning av 18,2 g 2-(2-tritylamino-tiazol-4~yl)-2-syn- ,bensyloximinoättiksyra i 160 ml abs. toluen försättes med 3,05 g N,N-dimetylacetamid, kyles till -8°C och försättes med 13,5 ml av en 38 % fosgen innehållande toluenlösning droppvis, varvid först en produkt avskiljer sig, som efter kort tid övergår till en nästan färglös kristallinisk produkt.Example 9 7- [2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-syn-benzyloximino-acetamido] -cephalosgoranoic acid A solution of 18.2 g of 2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -2 -syn-, benzyloxyminoacetic acid in 160 ml abs. toluene is added with 3.05 g of N, N-dimethylacetamide, cooled to -8 ° C and added with 13.5 ml of a 38% phosgene containing toluene solution dropwise, first separating a product which after a short time changes to an almost colorless crystalline product.

Efter 5 h.införes suspensionen i en lösning av 9,6 g 7-aminocefalosporansyra och 19,6 ml trietylamin i 160 ml abs. metylenklorid vid -5°C, omröres 45 min vid -1°C, lämnas därpå att stå över natten vid 50 och försättes slutligen efter till~ WEILÉïFZBQ-Ü 13 sats.av ytterligare 125 ml metylenklorid med 150 ml isvatten.After 5 hours, the suspension is introduced into a solution of 9.6 g of 7-aminocephalosporanic acid and 19.6 ml of triethylamine in 160 ml of abs. methylene chloride at -5 ° C, stirred for 45 minutes at -1 ° C, then left to stand overnight at 50 ° C and finally added to ~ WEILÉïFZBQ-Ü 13 batch of an additional 125 ml of methylene chloride with 150 ml of ice water.

Reaktionsblandningen inställes på pä 1 med 2 n HCl, den organiska fasen avskiljes, tvättas tre gånger med isvatten och indunstas till torrhet efter torkning över Na2S04. Det blir kvar ?-[#2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)-2»syn~bensy1oximino~ acetamidQJ7~cefalosporansyra som ljusbeige fast substans. 20 9 av den erhållna tritylerade föreningen införes i 110 ml 50~ procentig myrsyra och värmes till SOOC. Substansen går snabbt i läsning, och trifenylkarbinolen faller därpå ut i form av färglösa kristaller. Efter 1 h filtreras, filtratet indrives långtgående i vakuum och återstoden omröres därpå med 250 ml vatten, varvid en färglös kristallin produkt avskiljer sig.The reaction mixture is adjusted to 1 with 2 n HCl, the organic phase is separated, washed three times with ice water and evaporated to dryness after drying over Na 2 SO 4. It remains? - [# 2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -2 »syn-benzyloxymino-acetamideQJ7 ~ cephalosporanic acid as a light beige solid. 9 of the resulting tritylated compound is introduced into 110 ml of 50% formic acid and heated to 50 ° C. The substance is readily read, and the triphenylcarbinol then precipitates as colorless crystals. After 1 hour, it is filtered, the filtrate is largely collected in vacuo and the residue is then stirred with 250 ml of water, whereby a colorless crystalline product separates.

Produkten avsuges, tvättas med isopropylalkohol och slutligen med eter. Man isolerar 7-¿“2-(2-aminotiazol-4-yl)«2~syn~bensyl~ oximinoacetamido_7~cefalosporansyran som färglösa kristalleri Tunnskiktskromatogram: Rf 0,35 (n-Bu-OH; H20; EtOH: ÃCÖH = 20 2 4 = 3 = 3)- Utbytet av titelföreningen var 63%. šiﬁiêlllêâlllß 7~/*2~(2-aminotiazol~4-yl)-2-syn-bensyloximino~acetamido Yjåï (1~metyl-tetrazol-2~yl)~tiomety1¶A 3-cefem-4-karbonsyra En lösning av 11,4 g 2-(2~trity1aminotiazol-4~yl)-2«syn- bensyloximinoättiksyra i 120 ml abs. toluen försättes med 2,0 g N,N-dimetylacetamid och omsättes vid ~8oC med 8,5 ml av en 38 % fosgen innehållande toluenlösning droppvis.V Efter 5 h tilldroppas vid ~5ÜC en lösning av 7,35 g 3-(1-metyltetrazol~ 2-yl~tiometyl~¿&3-cefem~4-karbonsyra i en blandning av ,6 g trietylamin och 160 ml metylenklorid inom loppet av 10 min. h? Reaktionsblandningen omröres ytterligare 1 h vid -SÜC, lämnas därefter att stå 16 h vid + OC och försättes sedan med 70 ml vatten och inställes på pH 1 med 1 n HCl. Efter kort omrörning vatten och índrives till torrhet. Man erhåller 7~¿ 2~ 2~trityl- amino-tiazol-4«yl)-2-syn-bensyloximino-acetamido_/~3~(1~metyl~ efteråt filtreras, den organiska fasen tvättas två gånger med ( tetrazol-2-yl~tiometyl)-¿¿3~cefem-4-karbonsyra som gräddfärgad fast substans. 15 g av den fasta substansen införgs i 65 ml 50~procentig ?9@§722¿@ 14 myrsyra och värmes till 50°C. Efter 1,5 h avsugs den bildade -trifenylkarbinolen.The product is filtered off with suction, washed with isopropyl alcohol and finally with ether. 7-β-2- (2-aminothiazol-4-yl) 2-syn-benzyl-oxyminoacetamido-7-cephalosporanic acid is isolated as colorless crystalline Thin layer chromatogram: Rf 0.35 (n-Bu-OH; H 2 O; EtOH: δCOH = 20 2 4 = 3 = 3) - The yield of the title compound was 63%. A (2-methyl-tetrazol-2-yl) -thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid A solution of 7-[(2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-benzyloximino-acetamido] 11.4 g of 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2 «syn-benzyloxyminoacetic acid in 120 ml of abs. toluene is added with 2.0 g of N, N-dimethylacetamide and reacted at 88 ° C with 8.5 ml of a 38% phosgene containing toluene solution dropwise. After 5 hours a solution of 7.35 g of 3- (1) is added dropwise at 55 ° C. -methyltetrazol-2-yl-thiomethyl-β & 3-cephem-4-carboxylic acid in a mixture of 6 g of triethylamine and 160 ml of methylene chloride within 10 minutes. The reaction mixture is stirred for a further 1 hour at -SUC, then left to stand 16 h at + 0 ° C and then add 70 ml of water and adjust to pH 1 with 1 n HCl. After a short stirring water and evaporated to dryness. 7 ~ ¿2 ~ 2 ~ trityl-amino-thiazol-4 (yl) are obtained. -2-syn-benzyloximino-acetamido-β- (1-methyl ~ is subsequently filtered, the organic phase is washed twice with (tetrazol-2-yl-thiomethyl) -β-cephem-4-carboxylic acid as a cream solid 15 g of the solid are introduced into 65 ml of 50% strength formic acid and heated to 50 DEG C. After 1.5 hours, the formed -triphenylcarbinol is filtered off with suction.

Filtratet försattes med 2 g aktivt kol, filtrerades och indrevs till torrhet. Återstoden omröres med 250 ml kallt vat- ten, det bildade gräddfärgade pulvret avsuges, tvättas med vat~ ten och torkas. De erhållna kristallerna omrördes 2 h med l00 ml eter och torkades slutligen.The filtrate was charged with 2 g of activated carbon, filtered and evaporated to dryness. The residue is stirred with 250 ml of cold water, the cream-colored powder formed is filtered off with suction, washed with water and dried. The obtained crystals were stirred for 2 hours with 100 ml of ether and finally dried.

Man erhåller 7-¿f2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-bensylox- iminoacetamido_7~3~(1-metyltetrazol~2-yl)tiometyl-[L3~cefem~ 4-karbonsyra som beigefärgad fast substans i ett utbyte av 75%.7-[2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-benzyloxy-iminoacetamido] -3- (1-methyltetrazol-2-yl) thiomethyl- [L3-cephem-4-carbonic acid is obtained as a beige solid in a yield of 75%.

Tunnskiktshromatogram: Rf 0,35 (n-BuOH: H20 : EtOH : ÄCOH=20:4:3:3).Thin layer chromatogram: Rf 0.35 (n-BuOH: H 2 O: EtOH: ÄCOH = 20: 4: 3: 3).

Exemgel 11 7-/_2-(2-amínotiazol-4-yl)Å2-syn-bensyloximinoacetamido7?3- (2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5~yl-tiometyl)-253-cefem-4-karbonsyra På analogt sätt erhåller man vid användande av 7-amino~ 3-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl-tiometyl)~¿Ä3-cefem-4-karbøn- syra och 2-(trifenylmetylamino-tiazol-4-yl)-2-syn~bensyloximino- ättiksyra 7-¿"2-(2-tritylaminotiazol-4 acetamid37F3-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl-tiometyl)~¿¿3-cefem~ 4-karbonsyra, som genom behandling med 50~procentig myrsyra vid 6000 övergår till 7-¿_2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-bensyloximi~ noacetamidq¿7~3-(2-metyl-1,3,4jtiadiazol~5-yltiometyl)-¿¿3- cefem-4-karbonsyra (gräddfärgad fast substans). lunnskiktskromatogram: Rf 0,38 (n-BuOH : H20 : Et0H : ÄCOH = 20 = 4 = 3 = 3)- Utbytet av titelföreningen var 45%.Example 11 7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) α2-syn-benzyloximinoacetamido] -3- (2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl) -253-cephem-4- Carboxylic acid In an analogous manner, using 7-amino-3- (2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl) -β-cephem-4-carboxylic acid and 2- (triphenylmethylamino) -thiazol-4-yl) -2-syn-benzyloximino-acetic acid 7- [2- (2-tritylaminothiazole-4-acetamide37F3- (2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl) -β 3-cephem-4-carboxylic acid, which by treatment with 50% of formic acid at 6000 changes to 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-benzyloxyminoacetamide] 3- (2 -methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl) -β-cephem-4-carboxylic acid (cream solid) .clayer chromatogram: Rf 0.38 (n-BuOH: H 2 O: EtOH: ÄCOH = 20 = 4 = 3 = 3) - The yield of the title compound was 45%.

Exemgel 12 7-/-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-fenoximino~acetamido7-cefalo- sgoransïra I På analogt sätt erhåller man 2-(trifenylmetylamino~tiazol~ 4-yl)-2~syn-fenoximinoättiksyra i toluen under tillsats av N,N-dimetylacetamid med fosgen motsvarande komplex, som reage- rar med en lösning av 7-aminocefalosporansyra i metylenklorid/ trietylamin till 7-¿_2~(2-trifenylmetylaminotiazol-Å-yl)-2~syn- fenoximino~cefalosporansyra. 7905?'22~~~0 15 Den erhållna tritylerade produkten omröres i 50~procentig myrsyra i h vid 600C, den avspjälkade trifenylkarbinolen av» lägsnas, filtratet indunstas till torrhet och rivs med etert Det kvarblir den beigefärgade 7q¿"2~(2~aminotiazo1~4~yl)~2-syn» fenoximino_7-cefalosporansyran som fast substans, vilken i tunn~ skiktskromatogram framträder som enhetlig substans med Rf 0,54 (Bu-GH : H20 : EtOH : ACOH = 10 : 4 : 3 : 3). Utbytet av titel- föreninqen var 46%.Example 12 7 - [- 2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-phenoximino-acetamido] -Cephalosgoranic acid I In an analogous manner 2- (triphenylmethylamino-thiazol-4-yl) -2-syn is obtained -phenoxyminoacetic acid in toluene with the addition of N, N-dimethylacetamide with phosgene corresponding complex, which reacts with a solution of 7-aminocephalosporanic acid in methylene chloride / triethylamine to 7- syn-phenoximino-cephalosporanic acid. The resulting tritylated product is stirred in 50% formic acid for 60 DEG C., the cleaved triphenylcarbinol is removed, the filtrate is evaporated to dryness and triturated with ether. The beige-colored residue remains. aminothiazol-4-yl) ~ 2-syn »phenoximino_7-cephalosporanic acid as a solid, which in thin-layer chromatogram appears as a uniform substance with Rf 0.54 (Bu-GH: H2O: EtOH: ACOH = 10: 4: 3: 3 The yield of the title compound was 46%.

Exemggl 13 _ Dietylaminsalt av Bﬂacetoximetyl-7»/_2~(2-trity1am1no«4«tiazc5 1vl)~2~(syn)~metoximino-acetamido7~cef~3~em~4-karbonsyra 54 g (0,1 mol) 2~(2~tritylamino~4~tiazolyl)~2~(syn)~met- oximinoättiksyra (82~procentig) suspenderas i en fyrhalskolv 1 800 ml toluen. Vid en badtemperatur av ca SOOC avdestilleras 300 ml toluen i vakuum. Efter avkylning av suspensionen till -SGC tillsätter man 9,3 ml (O}1 mol) N,N,dimety1acetamíd och inom loppet av 15 min 70 ml av en 2-molar fosgenlösníng i to- luen (= 0,14 mol) och rör om ytterligare 5 h.Example 13 Diethylamine salt of β-acetoxymethyl-7β- (2-tritylamino-4-thiazyl-1-yl) -2-(syn) methoxymino-acetamido-cef-3-em-4-carboxylic acid 54 g (0.1 mol) 2 ~ (2 ~ tritylamino ~ 4 ~ thiazolyl) ~ 2 ~ (syn) ~ methoxyminoacetic acid (82 ~ percent) is suspended in a four-necked flask 1,800 ml of toluene. At a bath temperature of about 50 DEG C., 300 ml of toluene are distilled off in vacuo. After cooling the suspension to -SGC, 9.3 ml (0} 1 mol) of N, N, dimethylacetamide and in 15 minutes 70 ml of a 2 molar phosgene solution in the toluene (= 0.14 mol) are added and stir for another 5 h.

I den så erhållna suspensionen tilldroppar man vid -SCC en lösning av 27,2 g (0,1 mol) 7-aminocefalosporansyra och 48Ü7 g (0,2 mol) N,O-bis-trimetylsilylacetamid i 300 ml metylen~ klorid och rör om ytterligare 30 min vid ~5°C och 60 min vid rumstemperatur. Efter spädning med 500 ml metylenklorid ska~ kar man 3 gånger med i varje särskilt fall 500 ml vatten, tor« kar den organiska fasen över natriumsulfat och indunstar till torrhet i vakuum. Återstoden löses i 250 ml aceton och värms efter tillsats av 10,3 ml dietylamin 30 min-under omrörning och återflöde. Efter avkylning avsuges, tvättas med aceton och torkas. Den med ett utbyte av 85 % erhållna titelföreningen har synwkonfigurationenz NHR (DMSO, 60 MHz): 6,68 ppm = tiazolringproton.In the suspension thus obtained, a solution of 27.2 g (0.1 mol) of 7-aminocephalosporanic acid and 48U7 g (0.2 mol) of N, O-bis-trimethylsilylacetamide in 300 ml of methylene chloride are added dropwise at the -SCC and tube about another 30 minutes at ~ 5 ° C and 60 minutes at room temperature. After dilution with 500 ml of methylene chloride, shake 3 times with 500 ml of water in each case, dry the organic phase over sodium sulphate and evaporate to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 250 ml of acetone and heated after the addition of 10.3 ml of diethylamine for 30 minutes with stirring and reflux. After cooling, aspirate, wash with acetone and dry. The title compound obtained in 85% yield has the synv configuration NHR (DMSO, 60 MHz): 6.68 ppm = thiazole ring proton.

ExemQel_l¿ 3-acetoximetyl-7-/H2-(2~amino-4~tiazoly_)-2-(syn)~metoximino~ acetamido7~cef~3-em-karbonsyra 20,1 g (0,1 mol) 2-(2~amino-4-tiazolyl)-2-(syn)~metoximino- ättiksyra suspenderas i 350 ml metylenklorid, nedkyles till =10°C och försättes med 9,3 ml (0,1 mol) N,N-dimetylacetamid, i79@5722=0 16 varpå 75 ml fosgenlösning i toluen (2 molar lösning = 0,15 mol) tillsättes inom loppet av 5 min under omrörning. Till den ljus» gult färgade lösningen tilldroppas efter 25 min en lösning av 21,4 g (0,08 mol) 7-aminocefalosporansyra och 39 ml (0,16 mol) bistrimetylsilylacetamid i 500 ml metylenklorid under loppet av 30 min på så sätt, att temperaturen icke överskrider ~3OC.Example 1 3-Acetoxymethyl-7- [H2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoxymino-acetamido] -Cef-3-em-carboxylic acid 20.1 g (0.1 mol) 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoxyminoacetic acid is suspended in 350 ml of methylene chloride, cooled to = 10 ° C and added with 9.3 ml (0.1 mol) of N, N-dimethylacetamide, whereupon 75 ml of phosgene solution in toluene (2 molar solution = 0.15 mol) are added within 5 minutes with stirring. To the light yellow solution is added dropwise after 25 minutes a solution of 21.4 g (0.08 mol) of 7-aminocephalosporanic acid and 39 ml (0.16 mol) of bistrimethylsilylacetamide in 500 ml of methylene chloride in this manner over 30 minutes. that the temperature does not exceed ~ 3OC.

Under denna tid börjar separationen av en hartsartad produkt, För fullständig utfällning tillsättes efter 30 min 3 ml vatten§ Den organiska lösningen dekanteras och kastas bort. Återstoden digereras med 200 ml metylenklorid, lösningsmedlet avlägsnas och återstoden befrias från kvarvarande lösningsmedel i vakuum vid rumstemperatur. Den ljusgult färgade amorfa återstoden in~ nehåller titelföreningen. Den löses i 150 ml 80~procentig myr~ syra och lösningen indroppas i 700 ml 40-procentig vattenhaltig ammoniumsulfatlösning. Den bildade hartsartade fällningen av- lägsnas och rivs 3 gånger med varje gång 60 ml isvatten. Man avsuger och torkar. -Produkten som utgöres av formiatet av titel~ föreningen erhölls med ett utbyte av 86% och har qﬂrhnﬁïgmatuwæm.During this time, the separation of a resinous product begins. After complete precipitation, 3 ml of water are added after 30 minutes. The organic solution is decanted and discarded. The residue is digested with 200 ml of methylene chloride, the solvent is removed and the residue is freed from the remaining solvent in vacuo at room temperature. The light yellow amorphous residue contains the title compound. It is dissolved in 150 ml of 80% formic acid and the solution is added dropwise to 700 ml of 40% aqueous ammonium sulphate solution. The resinous precipitate formed is removed and shaken 3 times with 60 ml of ice water each time. You suck and dry. The product consisting of the formate of the title compound was obtained in a yield of 86% and has q ﬂ rhn ﬁ ïgmatuwæm.

NMR (DMSO; 60 MHz): 6,68 ppm (tiazolringproton), 8,13 ppm (formyl). För deformylering suspenderas i 50 ml absolut etanol, omröres 30 min vid 50°C, avsugs efter svalnande och tvättas med etanol. Den sålunda erhållna ljusgrått färgade titelföreningen har syn-konfigurationen: ' NMR (DMSO; 60 MHz): K6,68 ppm (tiazolringproton).NMR (DMSO; 60 MHz): 6.68 ppm (thiazole ring proton), 8.13 ppm (formyl). For deformylation, it is suspended in 50 ml of absolute ethanol, stirred for 30 minutes at 50 ° C, filtered off with suction after cooling and washed with ethanol. The light gray colored title compound thus obtained has the visual configuration: 1 H NMR (DMSO; 60 MHz): K 6.68 ppm (thiazole ring proton).

Exempel 15 3-acetoximetyl-l~/_2-(2-amino-4-tiazolyl)-2~lsyn)~metoximino- acetamido 7-cef-3~em-4-karbonsyra 10,0 g (0,05 mol) 2-(2-amino-4~tiazolyl)-2-(syn)~metox- iminoättiksyra suspenderas i 200 ml abs. metylenklorid. Efter avkylning till -1o°c tillsätter man 4,65 m1 (mos mel) dimefq,;1.-- acetamid och droppvis 5,75 ml (0,062 mol) fosforoxiklorid och rör om ytterligare 2,5 h. I denna suspension tilldroppar man vid -10°C en lösning av 10,8 h (0,04 mol) 7-amínocefalosporan- syra och 19,5 ml (0,08 mol) bistrimetylsilylacetamid i 250 ml metylenklorid. Man rör om ytterligare 2 h vid OQC och upper» betar liksom i exempel 13. _Den sålunda med ett utbyte av 30% 'ïïåüšïïlšíå-MÜ 17 erhållna titelföreningen har syn-konfigurationen.Example 15 3-Acetoxymethyl-1- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-lysine) -methoxyminoacetamido 7-cep-3-em-4-carboxylic acid 10.0 g (0.05 mol) 2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2- (syn) methoxy-iminoacetic acid is suspended in 200 ml of abs. methylene chloride. After cooling to -10 DEG C., 4.65 ml (moss flour) of dimefq, acetamide and 5.75 ml (0.062 mol) of phosphorus oxychloride are added dropwise and the mixture is stirred for a further 2.5 hours. at -10 ° C a solution of 10.8 h (0.04 mol) of 7-aminocephalosporanic acid and 19.5 ml (0.08 mol) of bistrimethylsilylacetamide in 250 ml of methylene chloride. The title compound thus obtained is stirred for a further 2 hours at 0 ° C and as in Example 13. The title compound thus obtained in a yield of 30% of the title compound has the visual configuration.

WMR šivrfxsø; ﬁo Mim: 6,68 ppm (tiazolrinqproton). 3-acetoximetyl~7-/“2-(2-amino»4~tiazolyl)-2~(syn)~metoximino~ acetamido 7~cef-3-em-4~karbonsyra I analogi med exempel 14 omsätts 5 q {0,G25 mol) 2~(2~ amino~4-tiazolyl)~2~(syn)~metoximino»ättiksyra med 3,17 g N~acetylpiperidin och 3,8 g fosgen. Produkten som har syn~kunfj- guïgtjonen, erhölls med ett utbyte av 60%. šiâﬁilßlêëllll 3-acetoximetyl~7~/*Z-(2~amino~tiazolyl)»2~(syn)»metoxim1no~ acetamido 7~cef-3-em-4-karbonsyra I aualogi med exempel 14 omsätts 5 g (0,025 mel) 2-(2- amino«4»tiazolyl)-2-(syn)~metoximino~ättiksyra med 2,5 g N~me~ tylpyrrolidon och 3,8 g fosgen. Produkten som har s7n~kenfiqura~ tionen, erhölls med ett utbyte av 50%.WMR šivrfxsø; M o Mim: 6.68 ppm (thiazole ring proton). 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-amino] -4-thiazolyl) -2- (syn) -methoxymino-acetamido] -Cef-3-em-4-carboxylic acid In analogy to Example 14, 5 q {0 , G25 mol) 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoxyminoacetic acid with 3.17 g of N-acetylpiperidine and 3.8 g of phosgene. The product having the visual conjugation was obtained in a yield of 60%. 3-Acetoxymethyl-7-α- (2-amino-thiazolyl) -2 (syn) Methoxymino-acetamido-7-cep-3-em-4-carboxylic acid In analogy to Example 14, 5 g (0.025 ml) are reacted. ) 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoxymino-acetic acid with 2.5 g of N-methylpyrrolidone and 3.8 g of phosgene. The product, which has the refractory effect, was obtained in a yield of 50%.

Exemgelglå 3~acetoximetyl-7~/_2-(2~amino~4-tiazolyl)-2-(syn)emetoximino- acetamido 7-cef~3-em-4~karbonsyra I analogi med exempel 14 omsätts 5 g (0,025 mel) 2~(2~ aminø~4-tíazolyl)-2-(syn)-metoximiño-ättiksyra med 2,5 g N,N~ dimetylprwpionamid och 3,8 g fosgen. Produkten Sem har eyn«ken~ figurationen, erhölls med ett utbyte av 55%.Example yellow 3-acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) emethoxymino-acetamido 7-cep-3-em-4-carboxylic acid In analogy to Example 14, 5 g (0.025 ml) are reacted ) 2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoxymino-acetic acid with 2.5 g of N, N-dimethylpropionamide and 3.8 g of phosgene. The product, which has the same configuration, was obtained in a yield of 55%.

PBEEJBELJÄ 3-acetoximetyl~7-/-2-(2~amino~4-tiazolyl)-2-(syn)~metoximino- acetamido'7-cef-3~em-4~karbonsyra I analogi med exempel 14 omsätts 5 g 2-(2~amíno-4-tiazo~ lyl)-2~(syn)~metoximino-ättiksyra med 3,15 ml N,N~dietylacet« amid och 3,8 g fosgen. Produkten som har syn-konfigurationen, erhölls med ett utbyte av 44%. - Framställning av utgångsföreningen till exempel 9. e) 2-syn~bensyloximinoacetättiksyraetylester_ Till en lösning av 23,5 g 2-syn~oximinoacetättikester i 120 ml acetun in» föres under omrörning vid 15OC 30,5 g keliumkarhonat, var~ på reaktionsblandningen droppvis försätts med 25,6 9 bensyl~ 7§05722=@ 18 bromid, omröres 4 h vid rumstemperatur och därpå lämnas att stå 16 h utan omrörning.PBEEJBELJÄ 3-acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoxymino-acetamido] -7-cef-3-em-4-carboxylic acid In analogy to Example 14, 5 g are reacted 2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoxyminoacetic acid with 3.15 ml of N, N-diethylacetamide and 3.8 g of phosgene. The product having the vision configuration was obtained in a yield of 44%. Preparation of the starting compound for example 9. e) 2-Syn-benzyloximinoacetacetic acid ethyl ester To a solution of 23.5 g of 2-syn-oximinoacetacetic ester in 120 ml of acetone is introduced with stirring at 15 DEG C. 30.5 g of potassium carbonate, each drop of the reaction mixture is added with 25.6 g of benzyl ~ 7§05722 = @ 18 bromide, stirred for 4 hours at room temperature and then left to stand for 16 hours without stirring.

De fasta ämnena avfiltreras, lösningen indrives till torr- ' het; Den kvarblivande oljan värms för avlägsnande av över- skott av bensylbromid i vakuum (0,05 mm) till BOOC, åter- stoden försätts därpå efter kylning med 5 % natriumbikarbo- natlösning och extraheras med.eter. Eterfasen tvättas tvâ gånger med vatten, torkas med Na2S04 och indrivu därpå. Uni kvarblir en ljusgul olja av 2-syn-bensyloximinoättiksyra- ester. (Tunnskiktskromatogram i CHCI3/etylacetat 20 : 1 : Rf 0,74), Utbytet var 90%. b) Zasyn-bensyloximino-4-bromacetättiksyraetylester_ En lös- ning av 12,5 g 2-syn-bensyloximinoättiksyraester i 80 ml abs. metylenklorid försätts med 150 mg toluensulfonsyra och därpå med ca 2 g av de erforderliga 8 g brom vid rums- temperatur. Vid efteromrörningen avfärgar sig den först' djupbruna lösningen. Därefter tillsättes återstoden av bromen droppvis. Efter tillsatsens slut rör man om ytter- ligare 1J5 h vid rumstemperatur, kyler ned reaktionsbland- ningen till OOC och tvättar med 10-procentig natriumbikar- bonatlösning; Den organiska fasen avskiljes, torkas över Na2SO4, indunstas och den kvarblivande oljan omkristalliseras ur cyklohexan.The solids are filtered off, the solution is evaporated to dryness; The residual oil is heated to remove excess benzyl bromide in vacuo (0.05 mm) to BOOC, the residue is then added after cooling with 5% sodium bicarbonate solution and extracted with ether. The ether phase is washed twice with water, dried over Na 2 SO 4 and then evaporated. Uni remains a light yellow oil of 2-syn-benzyloxyminoacetic acid ester. (Thin layer chromatogram in CHCl 3 / ethyl acetate 20: 1: Rf 0.74), The yield was 90%. b) Zasyn-benzyloximino-4-bromoacetacetic acid ethyl ester A solution of 12.5 g of 2-syn-benzyloximinoacetic acid ester in 80 ml of abs. methylene chloride is added with 150 mg of toluenesulfonic acid and then with about 2 g of the required 8 g of bromine at room temperature. Upon stirring, the first deep brown solution discolors. Then the remainder of the bromine is added dropwise. After the end of the addition, stir for an additional 1J5 hours at room temperature, cool the reaction mixture to 0 DEG C. and wash with 10% sodium bicarbonate solution; The organic phase is separated, dried over Na 2 SO 4, evaporated and the residual oil is recrystallized from cyclohexane.

Man erhåller 2-syn-bensy1oximino-4-bromacetâttiksyraetyl- ester som färglösa kristaller med smältpunkten 66 - 68OC och i ett utbyte av 50%. c) 2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2~syn-bensyloximino-ättiksyraetyl- ester. Till en lösning av 2,66 g tiokarbamid i 50 ml 40-procentig etanol tilldroppas en lösning av 11,8 g 2-syn- bensyloximino-4-bromacetättiksyraetylestor i 60 ml etanol (98 %) och 40 ml aceton inom loppet av 20 min vid rumstem- peratur; Reaktionsblandningen rörs om ytterligare 2 h vid 25°C, därefter indunstas tills slutprodukten utkristallíse- rar och de erhållna kristallerna iso1eras.V Produkten löses i 50-procentig etanol i värme, och pH-värdet inställes därpå på 7 med vattenhaltig ammoniak. >De utfällda gräddfäzgade -w,wm-vvf~;~vvww__.-f--.--.-..-»f-v~_f_-_--~v - _ .uu-um ~-....1-~.-.~...~»-._..-“.._.__...............-....._.,... ._ .,.. _ _ . . _.. ........ ...,..._.. ._ i.. _...-........-.. »_ 7905722-0 19 kristallerna isoleras, tvättas med 40-procentig etanol och diísopropyleter och torkas. Man erhåller 2~(2-aminotiazol~ á~yl)~2~syn~bensyloximino~ättiksyraetylester med smp. 135 ~ 138ÜC som nästan färglösa kristaller och i ett utbyte av 82%. d) 2-(2~trifenylmetylamino-tiazo1~4~yl)~2~syn~bensyloximino~ ättiksyraetylesteri Till en lösning av l8,3 g 2-(2-aminotiazo1~4~yl)*2-syn~ben» syloximinoättiksyraetylester i 125 ml abs. CHzCl2 och 25 ml dimetylformamia tillsättes 6,7 g triefylamin vid -»-15°c, varpå kyles till -3500, införes 17,5 g trifenylklormetan portionsvis, och röres om ytterligare 1 h vid -30ÜC och därpå 3 h vid rumstemperatur.2-Syn-benzyloxymino-4-bromoacetacetic acid ethyl ester is obtained as colorless crystals, m.p. 66 DEG-68 DEG C. and in a yield of 50%. c) 2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2-syn-benzyloximino-acetic acid ethyl ester. To a solution of 2.66 g of thiourea in 50 ml of 40% ethanol is added dropwise a solution of 11.8 g of 2-synbenzyloxymino-4-bromoacetacetic acid ethyl ester in 60 ml of ethanol (98%) and 40 ml of acetone over 20 minutes. at room temperature; The reaction mixture is stirred for a further 2 hours at 25 ° C, then evaporated until the final product crystallizes out and the crystals obtained are isolated. The product is dissolved in 50% ethanol in heat, and the pH is then adjusted to 7 with aqueous ammonia. > De utfällda gräddfäzgade -w, wm-vvf ~; ~ vvww __.- f --. -.-..- »fv ~ _f _-_-- ~ v - _ .uu-um ~ -.... 1 - ~ .-. ~ ... ~ »-._..-“ .._.__...............-....._., ... ._., .. _ _. . _ .. ........ ..., ..._ .. ._ i .. _...-........- .. »_ 7905722-0 19 the crystals are isolated , washed with 40% ethanol and diisopropyl ether and dried. There is obtained 2 ~ (2-aminothiazol-α-yl) ~ 2-syn-benzyloximino-acetic acid ethyl ester with m.p. 135 ~ 138ÜC as almost colorless crystals and in a yield of 82%. d) 2- (2-triphenylmethylamino-thiazol-4-yl) -2-syn-benzyloximino-acetic acid ethyl ester To a solution of 18.3 g of 2- (2-aminothiazol-4-yl) * 2-syn-ben »syloximinoacetic acid ethyl ester and 125 ml abs. CH 2 Cl 2 and 25 ml of dimethylformamia are added to 6.7 g of triphylamine at -15 ° C, then cooled to -3500, 17.5 g of triphenylchloromethane are introduced portionwise, and stirred for a further 1 hour at -30 ° C and then 3 hours at room temperature.

Reaktionslösningen kyles därpå till OOC, tvättas flera gånger med 2 n HCl och slutligen med vatten, den organiska fasen isoleras, torkas över Na2SO4 och lösningsmedlet avlägsnas.The reaction solution is then cooled to 0 DEG C., washed several times with 2 N HCl and finally with water, the organic phase is isolated, dried over Na2SO4 and the solvent is removed.

Man erhåller 2-(2-trifenylmetylamino-tiazol-4~yl)~2~syn~ bensyloximinoättiksyraetylester som gräddfärgad fast substans i ett utbyte av 98% (DC i CHCl3/etylacetat 1:1 Rf 0,98, jnf. utgångsnate- rial Rf 0,63), som vidareomsättes utan ytterligare rening. e) Natriumsalt av 2-(2-trifenylmetylamino-tiazol~4~yl)~2-syn~ bensyloximinoättiksyra.2- (2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl) -2-syn-benzyloxyminoacetic acid ethyl ester is obtained as a cream solid in a yield of 98% (DC in CHCl 3 / ethyl acetate 1: 1 Rf 0.98, cf. starting material Rf 0.63), which is further reacted without further purification. e) Sodium salt of 2- (2-triphenylmethylamino-thiazol-4-yl) -2-syn-benzyloxyminoacetic acid.

Den erhållna 2-(2~trifenylmetylamino-tiazol-4~yl)~2~syn~ bensyloximinoättiksyraetylestern löses i en blandning av 230 ml etanol och 40 ml dioxan_vid 60°C, försättes med en lösning av 3 g Na0H i 45 ml vatten och värms 2 h under åter- flöde. Därpå indunstas reaktionsblandningen långtgående, återstoden försättes med 350 ml vatten och man isolerar natriumsaltet av 2-(2-trifenylmetylaminotiazol~4~yl;-2-syn- bensyloximinoättiksyra som färglös fast substans med smpß 257 ~ 258°C (sönderdeln.). Utbytet blir 85%. f) 2-(2-trifeny1metylamino~tiazol-4-yl)-2~syn~bensyloximino- ättiksyra.The resulting 2- (2-triphenylmethylamino-thiazol-4-yl) -2-syn-benzyloxyiminoacetic acid ethyl ester is dissolved in a mixture of 230 ml of ethanol and 40 ml of dioxane at 60 ° C, added with a solution of 3 g of NaOH in 45 ml of water and heated for 2 hours under reflux. The reaction mixture is then largely evaporated, the residue is added with 350 ml of water and the sodium salt of 2- (2-triphenylmethylaminothiazol-4-yl) -2-syn-benzyloximinoacetic acid is isolated as a colorless solid, m.p. 257 ~ 258 ° C (dec.). becomes 85% f) 2- (2-triphenylmethylamino-thiazol-4-yl) -2-syn-benzyloxymino-acetic acid.

Det erhållna natriumsaltet av 2~(2-trifenylmetylaminotiazol- 4-yl)-2-syn~bensyloximinoättiksyra susoenderas i 250 ml metylenklorid och omrörs vid SOC med 50 ml 2 n saltsyra, a) Im c) 79057224) 20 varvid syran bildas, som är väl löslig i CH2Cl?. y Den organiska fasen isoleras, torkas med natriumsulfat och lösningsmedlet avlägsnas., Återstoden försätts med çyklo~ hexan, varvid bildas en nästan färglös fast substans, som isoleras och tvättas med diisopropyleter. Man erhåller 2-(2-trifenylmetylaminotiazol-4-yl)-2-syn-bensyloximino- ättiksyra som amorf fast substans, som vid DC i CHC13/CH30H 6 á 1 visar ett Rf-värde av 0,21. Utbytet är 93%.The resulting sodium salt of 2- (2-triphenylmethylaminothiazol-4-yl) -2-syn-benzyloxyiminoacetic acid is suspended in 250 ml of methylene chloride and stirred at SOC with 50 ml of 2N hydrochloric acid, a) Im c) 79057224) is well soluble in CH2Cl ?. The organic phase is isolated, dried over sodium sulphate and the solvent is removed. The residue is added with cyclohexane to give an almost colorless solid which is isolated and washed with diisopropyl ether. 2- (2-triphenylmethylaminothiazol-4-yl) -2-syn-benzyloximinoacetic acid is obtained as an amorphous solid, which at DC in CHCl 3 / CH 3 OH 6 á 1 shows an Rf value of 0.21. The yield is 93%.

Framställning av utgångsföreningen till exempel 12. 0Bromacetylglyoxylsyraetylesterf 120 g acetylglyoxylsyraetylester löses i 700 ml mety1enklo~ rid och omsätts vid SOC med en lösning av 146 g brom i 200 ml metylenklorid inom loppet av 1 h.Preparation of the starting compound for example 12. Bromoacetylglyoxylic acid ethyl ester 120 g of acetylglyoxylic acid ethyl ester are dissolved in 700 ml of methylene chloride and reacted at SOC with a solution of 146 g of bromine in 200 ml of methylene chloride within 1 hour.

Eïter avfärgande av lösningen avdrogs lösningsmdlet och den kvarblivande oljan, som erhölls i ett utbyte av 90% (som råprodukt) omsattes utan ytter- ligare rening. ' 2-amino-tiazol-4-ylfglyoxylsyraetylester.After decolorizing the solution, the solvent was removed and the residual oil obtained in a yield of 90% (as crude product) was reacted without further purification. 2-Amino-thiazol-4-yl-glyoxylic acid ethyl ester.

En lösning av 66 g tiokarbamid i 450 ml vatten och 450 ml etanol försättes dropbvis vid 5°C med 195 g bromacetglyoxyl- syraetylester, omröres efter avslutande av tillsatsen 30 min vid rumstemperatur och 30 min vid 50°C och den erhållna reaktionsblandningen filtreras efter att ha försatts med aktivt kol. Filtratet inställes genom tillsats av natrium- bikarbonatlösning på pH 7, varvid 2-amino-tiazol-4~ylglyoxyl- syraetylestern utkristalliserar i kristaller med smp. 14700.A solution of 66 g of thiourea in 450 ml of water and 450 ml of ethanol is added dropwise at 5 ° C with 195 g of bromoacetglyoxylic acid ethyl ester, stirred after completion of the addition for 30 minutes at room temperature and 30 minutes at 50 ° C and the resulting reaction mixture is filtered after have been added with activated carbon. The filtrate is adjusted by adding sodium bicarbonate solution to pH 7, whereby the 2-amino-thiazol-4-ylglyoxylic acid ethyl ester crystallizes out in crystals, m.p. 14700.

Utbytet utgör 35%. 2-trifenylmetylamino-tiazol-4-yl-glyoxylsyraetylester.The yield is 35%. 2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl-glyoxylic acid ethyl ester.

En lösning av 90 g 2-aminotiazol-4-ylglyoxylsyraetylester i 225 ml dimetylformamid och 375 ml CH2Cl2 försättes vid *15°C med 27 g trietylamin och därpå vid 30OC med 75 g tri- fenyiklormetan. Efter 15 min vid -3o°c omrörs 3 h utan kylbad, den erhållna reaktionsblandningen försättes med 500 ml CH2Cl2, tvättas med 300 ml 1 n HCl och därpå två gånger med 200 ml vatten, den organiska fasen torkas över Naz som användes för de ytterligare omsättningarna utan föregå- S04 och lösningsmedlet avângas. En olja stannar kvar, ende rening- Oljan erhålles i ett utbyte av 90%. “w 79Û5722“0 21 d) 2~trifenylmetylamino-tiazol-4-yl-glyoxylsyra.A solution of 90 g of 2-aminothiazol-4-ylglyoxylic acid ethyl ester in 225 ml of dimethylformamide and 375 ml of CH 2 Cl 2 is added at * 15 ° C with 27 g of triethylamine and then at 30 DEG C. with 75 g of triphenychloromethane. After 15 minutes at -3 ° C, stir for 3 hours without cooling bath, the resulting reaction mixture is added with 500 ml of CH 2 Cl 2, washed with 300 ml of 1 n HCl and then twice with 200 ml of water, the organic phase is dried over the NaZ used for the additional the reactions without prior S04 and the solvent are evaporated. An oil remains, only purification- The oil is obtained in a yield of 90%. D) 2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl-glyoxylic acid.

En lösning av 156 g rå 2-trifenylmetylaminotiazol-4~yl~ glyoxylsyraetylester i 150 ml metanol försättes med en lös- ning av 14,8 g NaOH i 370 ml metanol, kokas 5 min under åter» flöde, varvid natriumsaltet av 2-trifenylmetylaminotia2ol~ 4~ylglyoxy1syra utkristalliserar.A solution of 156 g of crude 2-triphenylmethylaminothiazol-4-yl-glyoxylic acid ethyl ester in 150 ml of methanol is added to a solution of 14.8 g of NaOH in 370 ml of methanol, boiled for 5 minutes under reflux, the sodium salt of 2-triphenylmethylaminothiazole ~ 4 ~ ylglyoxy1acid crystallizes out.

Det erhållna natriumsaltet suspenderas i 380 ml vatten och försättes under häftig omrörning med 76 ml 2 n HCl. Efter 15 min avsugs fällningen, tvättas med vatten och torkas.The resulting sodium salt is suspended in 380 ml of water and added with vigorous stirring to 76 ml of 2 n HCl. After 15 minutes, the precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried.

Man erhåller 2~trifenylmetylamino-tiazol~4-yl-glyoxylsyra som gula kristaller med smp. 163 - 165OC (sönderdelnr) och i ett utbyte av 50%. e) 2~(2~trifenylmetylamino~tiazol-4-yl)-2-syn-fenoxímino~ ättiksyra. ï en lösning av 450 ml isättika och 90 ml vatten införes 30 g trifenylmetylamino~tiazol-4~yl~glyoxy1syra och försät- tes med 8 g O-fenylhydroxylamin vid 150C. Reaktionsbland- ningen blir först klar, varpå kristallisationen av oximen sätter in. Efter 15 min tillsättes 200 ml vatten under om- rörning vid 10 ~ 15°C. De utfällda kristallerna avsugs, utröres med aceton och filtreras på nytt. Man isolerar 2"(2-trifenylmety1amino-tiazol-4-yl)-2-syn~fenoximinoättik- syran med smp. 141 - 143OC (sönderdeln.) i form av ett färg- löst fast material och i ett utbyte av 50%. fm-y-fv-...un-»ﬁﬂaw-vw-.f-..--...,..- _... .. .. __... ,, ._.......-.,.--,... ....,.. u... ......._......_.-.-_...,., __.2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl-glyoxylic acid are obtained as yellow crystals, m.p. 163-165 ° C (dec.) And in a yield of 50%. e) 2- (2-triphenylmethylamino-thiazol-4-yl) -2-syn-phenoxymino-acetic acid. In a solution of 450 ml of glacial acetic acid and 90 ml of water, 30 g of triphenylmethylaminothiazol-4-yl-glyoxyylic acid are introduced and 8 g of O-phenylhydroxylamine are added at 150 DEGC. The reaction mixture is first prepared, after which the crystallization of the oxime begins. After 15 minutes, 200 ml of water are added with stirring at 10 ~ 15 ° C. The precipitated crystals are filtered off with suction, stirred with acetone and filtered again. The 2 "(2-triphenylmethylamino-thiazol-4-yl) -2-syn-phenoximinoacetic acid is isolated with m.p. 141 DEG-143 DEG C. (dec.) As a colorless solid and in a yield of 50%. fm-y-fv -... un- »ﬁﬂ aw-vw-.f -.. - ..., ..- _... .. .. __... ,, ._.... ...-., .--, ... ...., .. u ... ......._......_.-.-_...,., __.

Claims

7905722 = 0 22 PATENT CLAIMS

Process for the preparation of cephem compounds of the formula I s' // R - c - coNH- cH-- cs \ cn 2 2 Il I I l I N c-_N c \ I 4 "* \. CO 2 A where A represents hydrogen or an equivalent of an alkali or alkaline earth metal or an amine salt, R] alkyl having 1-4 carbon atoms, or alkenyl having 2: 6 carbon atoms, which may be substituted t eluted with halogen, R 2 a thiazolyl group substituted with an amino group and B a methyl, acetoxymethyl, carbamoyloxymethyl or -CH 2 S - Het group, where Het represents a% amnydtetrazol-2-yl- or 2-methyl-1 , 3,4-thiadiazol-5-yl group, and where the R 10 group is in the visual position, characterized in that a carbonic acid of the general formula II R 2 - 9 -COOH N II OR 1 or a salt thereof, is reacted in which R 1 and R 2 have the meaning given above, in the presence of 0.1 - 3.0 mol of an amide of the general formula IV R 3 - ¿N _-, / 5 C. Wherein R 3, R 4 and R 5 are the same or different and represent an alkyl group having 1-4 carbon atoms or the alkyl groups R 3 and R 4 together form a 6-linked ring or the alkyl groups R 3 and R 5 together form a 5- linked ring, optionally containing a nitrogen or oxygen atom, with an acid halogen such as phosgene, phosphorus pentachloride, phosphorus oxide chloride or oxalyl chloride and reacting the resulting complex with a cephemic acid of the general formula III 7905722- "0 23 S /" \\ -N - CH-CH CHZ 1 ll? C- ~ -nc ¿; 4 \\ \ ¿% \\ 111 O any carboxyl group obtained to another of the groups specified under A in a manner known per se.

Process according to Claim 1, characterized in that dimethylacetamide, diethyl acetamide, dimethylpropionamide, diethylpropionamide, N-acetylmorpholine, N-acetylpiperidine or N-methylpyrrolidine are used as amide.