SE436204B - 8-substituerad 7-fenyl-1,2,4-triazolo(4,3-c)pyrimidin-5-amin eller -amidforening - Google Patents

Description

soossso-s 10 15 20 25 30 as -_ 2 1-oxoalkylgrupperna med l-2 kolatomer som betecknas_ med Rl är karbonyl och acetyl.

Utföringsformer av föreliggande uppfinning med for- meln i vilken R är samma som ovan definierats, är föredragna.

I denna. senare formel är de utföringsformer som betecknas med R motsvarande alkyl med 1-4 kolatmer och alkoxialkyl med 1-4 kolataner särskilt föredragna.f Föreningarna enligt uppfinningen är användbara på grund av sina värdefulla farmakologiska egenskaper.

Sålunda är de exempelvis potenta diuretika: När 8-metyl-7-fenyl-1,2,4-triasolol4,3-clpyrimidin-5-amin och 8-(2-etoxietyl)-7-fenyl-[l,2,4]triazolo[4,3-c]- pyrimidin-5-amin analyserades för förmågan att öka urin- volymen,såsom beskrivits av Lipschitz et al [J. Pharma- col. Ekp. Therap.,_12 97 (l943)],och givits potensvär- den baserade på parallella dosgensvarskurvor i enlighet med Finney (Statistical Method in Biological Assay, 2nd ed., Charles Griffin & Company; Limited, London, 1964], befanns föreningarna vara 1,2 respektive 2,7 ggr mer potenta än hydroklorotiagid. Den typiska dosen av hydro- klorotriazid som ett diuretikum för användning i männi- skor är 25 eller 50 mg per oral administrering.

För terapuetiska ändamål kombineras föreningarna enligt uppfinningen vanligen med en eller flera till- -satsmedel som är lämpliga för det angivna'administre- 10 15 20 25 30 35 800E590~8 «3 ringssättet. Om per os, kan de blandas med laktos, sacka- ros, stärkelsepulver, ,cellulosaestrar av alkansyror, cellulosaalkylestrar, talk, stearinsyra, magnesiumstea- rat, magnesiumoxid, natrium- och kalciumsalter av fosfor- och svavelsyror, gelatin, akacia, natriumalginat, poly- vinylpyrrolidon, och/eller polyvinvlalkohol, och sedan tabletteras eller inkapslas de för lämplig administrering; alternativt kan de lösas i vatten eller en jämförbart ofarlig vätska. Parenteral administrering kan åstadkommas via steril fluidumblandning med vatten, polyetylenglykol, propylenglykdL etanol, majsolja, bomullsfröolja, jord- nötsolja, sesamolja, bensylalkohol, natriumklorid och/eller * olika buffertar. Andra tillsatsmedel och adminsitrerings- sätt är väl och vidsträckt kända incm farmacinrse exempelvis F. W. Martin et al., "Remington's Pharmaceutical Sciences", l4:de uppl., Merck Publishing Co., Eaton, Pa., 1965.

Lämpliga doser, i varje enskilt fall, beror natur- ligtvis på det behandlade tillstândets natur och svårig- hetsgrad, administreringssättet och den ifrågavarande dägg- djursarten, inbegripet dess storlek och varje individuell idiosynkrasi som kan uppträda.

Aminerna enligt uppfinningen kan framställas genom att 4-klor-6-fenylpyrimidin-2-aminer med formeln i vilken R är samma som ovan definierats, bringas i kon- takt med formylhydrazin i dimetylformamid. De resulter- ætæ aminerna kan kristalliseras i vatten och omkristal- liseras ur metanol. 10 15 20 25 30 35 8005590-8' 4 Amiderna enligt uppfinningen.kan framställas genom att de motsvarande aminerna enligt uppfinningen brihgas i kontakt med myrsyraanhydrid eller ättiksyraanhydrid,- beroende på den önskade amiden. I Ett alternativt förfarande för framställning av amiderna enligt uppfinningen är att bringa den lämpliga N-(4-k19rësffeny1pyrimiain-2-y1)amiaen med formeln i vilken R är samma so ovan definierats och R'l är en formyl- eller acetylgrupp,i kontakt med formylhydrazin i dimetylformamid. Den fasta produkten bildas vid till- sättning av vatten. f Följande exempel beskriver i detalj föreningar som ' är belysande för uppfinningen och sätt för deras fram- ställning. Uppfinningen bör emellertid inte anses begrän- sad av exemplen, eftersom det är uppenbart för fackmän- nen på organisk syntesomrâdet att många modifikationer, både ifråga om material och metoder kan göras utan att beskrivningens avsikt och ändamål frângås. I exemplen ges temperaturerna i °C och de relativa materialmängderna i viktdelar om ej annat specifikt anges.~ EXEMPEL 1 ~ g 5,5 delar 4-klor-5-metyl-6-fenylpyrimidin-2-amin och 3,0 delar formylhydrazin sattes till 50 volymdelar dimetylformamid, som innehöll 5,0 delar molekylsikt 3A. och återflödeskokades under kvävgas i 2 h. Efter att ha fått stå i l6 h vid rumstemperatur hälldes lösningen i kallt vat- 'ten. Den gula kristallina produkten filtrerades, tvätta- »_- 10 15 20 25 30 35 8005590 -8 5 des med vatten och torkades. Produkten omkristallisef rades ur metanol för att ge klargula nålar som smälte vid 2sa-2so°c och som var s-metyl-v-fenyl-IJ,htria- zolo{4,3-cIpyrimidin-5-amin med formeln 0 EXEMPEL 2 l0,0 delar 4-klor-5-(2-etoxietyl)-6-fenylpyrimidin- -2-amin och 3,0 delar formylhydraizn sattes till 80 volymdelar dimetylformamíd, som innehöll 8,0 delar mole- kylsikt 3 A, och återflödeskokades under kvävgas i 2 h.

Efter att ha fått stå 16 h vid rumstemperatur hälldes lösningen i kallt vatten. Den kristallina produkten filtrerades, tvättades med vatten och torkades. Produk- ten omkristalliserades ur metanol för att ge 8-(2-etoxi- etyl)-7-fenyl-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin~5-amin som smälte vid l54°C och hade formeln u cnacazowziz) 8005590 '-8 lO 15 20 25 30 35 6 EXEMPEL-3' _ _ 1,7 delar 4-klor-6-fenyl-5-(2-propynyl)pyrimidin-2- -amin och 0,84 delar formylhydrazin sattes till 20 volym- delar dimetylformamid, som innehöll 2,0 delar molekyl- sikt 3A, och återflödeskokades under kvävgas 1.2 h. _ Lösningen fick kallna och hälldes i kallt vattenl Den kristallina produkten filtrerades, tvättades med vatten och torkades. Produkten omkristalliserades ur metanol _ för att ge 7-fenyl-8-(2-propynyl)[l,2,4]triazolo[4,3-c]- pyrimiain-5-amin s°m.smä1te via 24o°c och hade formeln .ncsccn EXEMP EL 4 te,s delar e-netyl-1-fenyl-1,2,4-triazo1o[4,3-c1- pyrimidin-5-amin (Exempel 1) suspenderades i 50 volym- delar pyridin och 10 volymdelar ättiksyraanhydrid.

' Lösningen omrördes vid rumstemperatur i ca 18-h tills en klar lösning bildades. Efter ungefär 21 h utvecklades en grumlighet och ett fastämne bildades successivt.

Efter att ha fått stå i ca 40 h avlägsnades det mesta av lösningsmedlet i vakuum. Återstoden omrördes i vatten, ¶ filtrerades, tvättades med vatten och torkadesw Produk-' ten omkristalliserades ur metanol för att ge N-(8-metyl- -7-fenyl-[l,2,4Itriazolol4,3-clpyrimidin-S-y]Jmætamfi som smälte vid 2lO°C och hade formeln 10 15" 20 25 30 35 aoossso-a EXEHPEL 5 Ett alternativt förfarande för syntetisering av produkten N-(8-metyl~7-fenyl-[l,2,4]triazolo M,3-cl- pyrimidin-Sfyllacetamid enligt exempel 4 är att utgå från den lämpliga klorinerade pyrimidinen. 7,85 delar N-(4~klor-5-metyl-6-fenylpyrimidin-2-yl)acetamid med formeln sattes till 6,0 delar formylhydrazin och 60 volymdelar dimetylformamid. Lösningen upphettades till återflöde under kvävgas i 2,5 h. Lösningen fick kallna och stå vid rumstemperatur i 16 h. Den klara lösningen hälldes i kallt vatten under omröring. Ett klargult kristallint material bildades. Materialet filtrerades, tvättades med vatten, torkades och omkristalliserades ur metanol för att ge den önskade produkten. 10 15 20 25 30 -35 8005590-8 EXEMPEL 6 6,4 delar N-[4¥klor-5-(2-etoxietyl)-6-fenylpyrimie din-2-yllacetamid och 2,4 delar formylhydrazin sattes till 60 volymdelar dimetylformamid, som innehöll 6,0 delar molekylsikt 3A, och återflödeskokades under kväv- gas i l h. Den gyllenorangefärgade lösningen fick sedan .kallna och hälldes i vatten. Ett klargult material Bilda- des, vilket sedan frånfiltrerades, tvättades med vatten. och torkades för att ge produkten N-[8-(2-etoxietyl)-7* -fenyi-I1,2,4]criaz01o[4,3-cIpyrimiain-2-y1)adetam1d s smälte vid 75-76°C och hade formeln k .mean T i :l N--N- cH3cx2o(cn2)2 Farmaceutiska beredningar framställdes på följande sätt, varvid mängderna anger de relativa mängderna per tablett, kapsel, suppositorium eller parenteral produkt.

TABLETTER 25 mg av en representativ förening, t ex 8-(2-etoxi- etyl) -7-fenyl-[l,2,4]i:riazo1o[4,3-c] pyrilnidin-S-amin löstes i isopropylalkohol och fördelades på 191,2 mg laktos.

Blandningen lufttorkades och siktades genom en sikt med en maskvidd av 420 pm. 25 mg majsstärkelse och 7,5 mg polyvinylpyrrolidon sattes till läkemedelssubstans- -laktosblandningen, blandades omsorgsfullt och siktades genom en sikt med en maskvidd.av 420 Fun Därpå granulera- des blandningen med isopropylalkohol, utspreds på brickor och torkades vid 49°C i 16 h. De torkades granulerna siktades sedan. Granulerna hlandadés omsorgsfullt med 10 15 26 25 30 35 aoossso-a 9 1,3 mg magnesiumstearat och blandningen pressades till tabletter av den lämpliga storleken. Sålunda erhölls en tablett med en koncentraton av aktiv beståndsdel av * 25 mg/tablett.

KAPSLAR - - 25 mg av 8-(2~etoxietyl)-7-fenyl-[1,2,4]triazolo~ [4,3-clpyrimidin-S-amin blandades omsorgsfullt med 177,5 mg majsstärkelse och 177,5 mg laktos, siktades genom en sikt med en maskvidd av 420 Pm och återblanda- des. 20 mg talk tillsattes och blandningen blandades omsorgsfullt samt fylldes i lämpliga, hårda gelatin- kapslar per hand eller maskin med användning av 400 mg fyllning per kapsel. Sålunda erhölls en kapsel med en koncentration av aktiv beståndsdel av 25 mg/kapsel.

Vid framställningen av tabletter och kapslar från föreningarna enligt uppfinningen kan en mångfald olika hjälpmedel användas. Dessa sammanfattas enligt följande: socker, såsom laktos, sackaros, mannitol eller sorbitol; stärkelser, såsom majsstärkelse, tapioka-stärkelse eller potatisstärkelse; cellulosaderivat, såsom natrium- karboximetylcellulosa, etylcellulosa eller metylcellu- losa; gelatin; kalciumfosfater, såsom dikalciumfosfat eller trikalciumfosfat; natriumsulfat; kalciumsulfat; polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, stearinsyra, alkaliska jordartsmetallstearater såsom magnesiumstearat; stearinsyravegetabliska oljor, såsom jordnötsolja, bomullsfröolja, sesamolja, olivolja, eller majsolja; ytaktiva medel, (nonjoniska, katjoniska eller anjoniska); etylenglykolpolymerer; beta-cyklodextrin; fettalkoholer; hydrolyserades spannmålsfastämnen; samt andra icke-toxiska kompatibla fyllmedel, bindemedel, sönderdelningsmedel och smörjmedel som vanligen i farmaceutiska beredningar.

PARENTERALA PRODUKTER 'V I 10 mg av 8-(2-etoxietyl)-7-fenyl-[l,2,4]triazolo- [4,3-clpyrimidin-5-amin löstes i 2 ml etanol och 5 ml 10 15 20 25 30 35 3005590-8 10 sesamolja, filtrerades och fylldes i ampuller som för- seglades. Ampullen steriliserades sedan genm ett lämp- ligt förfarande. Sâlunda erhölls en ampull sm hade en koncentration av aktiv beståndsdel av 10 mg/5 ml.

Vid framställningen av parenteral produkter från föreningarna enligt uppfinningen-kan en mångfahd olika vehikler och solubiliseringsmedel användas. Dessa sam- manfattas enligt följande: vegetabliska oljor, såsom jordnötsolja, majsolja, bomullsfröolja eller sesamolja, bensylalkohol, fysiologisk_saltlösning, fosfatbuffert, vatten-etylenglykolpolymerer, urea, dimetylacetamid, triton, dioxolaner, etylkarbonat, etyllaktat, glycercl- formal, isopropylmyristat, ytaktiva medel (nonjoniska, katjoniska eller anjoniska) polyalkoholer eller etanol, SUPPOSITORIA ' _ 975 mg kakaosmör smältes, företrädesvis på ett' vatten- eller ångbad för att undvika lokal överhett- ning,varpå 25 mg 8-(2-etoxietyl)-7-fenyl-Il,2,4]triazolo- [4,3-clpyrimidin-5-amin antingen emulgerades eller suspen- derades i smältan. Slutligen hälldes massan i kylda metallformar, vilka var krombelagda,och suppositoriumet stelnade med lätthet. Suppositoriumets totala vikt 'var 1000 mg.

Vid framställningen av suppositorier ur föreningarna enligt uppfinningen kan en mångfald olika vehikler och suppositoriumbaser användas. Dessa sammanfattas enligt följande:_triglycerider av oleinsyra, palmitinsyra och stearinsyra (kakaosmör), partiellt hydrogenerad bonulls- fröolja, förgrenade, mättade fettalkoholer, såsom p Suppositoriumbas G, hydrogenerade kokosoljetriglycerider av C12-C18-fettsyror, vattendispergerbara vehikler, såsom polyetylenglykoler, glycerin, gelatin, polyoxyl-40- stearater och polyetylen-4-sorbitanmonostearater samt material som kan höja suppositoriumbasens smältpunkt, såsom bivax,spermaceti, etc.

Claims (7)

1. 8005590 -8 ll ' ' PATENTKRAV l. Förening som vid tidpunkten för ansökningens ingivande tillskrevs formeln i vilken R är väte, elkyl meal1-4 kommmer eller elk- oxialkyl, alkenyl eller alkynyl med 2-4 kolatomer och Rl är väte eller l-oxoalkyl med l-2 kolatomer,

2. Förening enligt kravet 1, k ä n n e t e c k - n a d därav, att den vid tidpunkten för ansökningens ingivande tillekrevs benämningen N-[8-metyl-7~fenyl- -[l,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidin~5-yl]acetamid.

3. Förening enligt kravet l, k ä n n e t e c k - n a d därav, att den vid tidpunkten för ansökningens ingivande tillskrevs formeln i vilken R' är alkylen med l eller 2 kolatomer; R" är alkyl med 1 eller 2 kolatomer, och Rl är väte eller l-oxoalkyl med l eller 2 kølatomer. aoosssß-a 12 ',' g

4. Förening enligt kravet 3, k ä n n e t e c k - n a d därav, att den vid tidpunkten för ansökningens ingivande tillskrevs formeln i vilken R' är alkylen med l eller 2 kolatomer och R" är alkyl med l eller 2 kolatömer.

5. Förening enligt kravet 3, k ä n n_e t e c k - n a d därav, att den vid.tidpunkten för ansökningens ingivande tillskrevs benämningen N-[8-(2-etoxietyl)- 47-fenyi-[1,2,4]triazo1o[4,a-c]pyrimia1n-s-amin.

6. Förening enligt kravet l, k ä n.n e t e c k - n a d därav, att den vid tidpunkten för ansökningens iingivande tillskrevs formeln i vilken R" *är väte, metyl, etyl, etenyl eller etynyl.

7. Förening enligt kravet 6, k ä n n e t e c k - n a d därav, att den vid tidpunkten för ansökningens ingivande tillskrevs benämningen 8-metyl-7-fenyl-l,2,4- -criazoiø-[4,3-c]pyrim1ain¿s-amin. 00.05 5-90 " 3 SAMMANDRAG Föreliggande uppfinning hänför sig till föreningar med formeln .N\\ “Enl ll |¶ 10 15 i vilken R betecknar väte, alkyl med 1-4 kolatomer eller alkoxialkyl, alkenyl eller alkynyl med 2-4 kolataner, och Rl betecknar väte eller l-oxoalkyl med 1-2 kolatømer. Föreningarna är apvändbara sm diuretika;