SA518391858B1 - صياغات من مشتقات فوسفوراميدات من عقاقير نيوكليوسيد - Google Patents

صياغات من مشتقات فوسفوراميدات من عقاقير نيوكليوسيد Download PDF

Info

Publication number
SA518391858B1
SA518391858B1 SA518391858A SA518391858A SA518391858B1 SA 518391858 B1 SA518391858 B1 SA 518391858B1 SA 518391858 A SA518391858 A SA 518391858A SA 518391858 A SA518391858 A SA 518391858A SA 518391858 B1 SA518391858 B1 SA 518391858B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
formulation
phosphate
fluoro
deoxyuridine
benzoxy
Prior art date
Application number
SA518391858A
Other languages
English (en)
Inventor
هوج جريفيث،
جوردون كينوفين،
Original Assignee
نوكانا بلس
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by نوكانا بلس filed Critical نوكانا بلس
Publication of SA518391858B1 publication Critical patent/SA518391858B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بصياغات صيدلانية واستراتيجيات صياغة بروتيدات ‏protides‏ (مشتقات ‏فوسفوراميدات ‏phosphoramidate derivatives‏ من نيوكليوسيدات ‏nucleosides‏) و، بالتحديد، ‏بروتيدات مفيدة في معالجة السرطان مثل ‏NUC-3373‎‏ (5- فلورو -2'- ديوكسي يوريدين -5'-‏O‏-[1- نافثيل (بنزوكسي -‏L‏- ألانينيل)] فوسفات ‏‎5-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-O-[1-‎naphthyl (benzoxy-L-alaninyl)] phosphate‏) و‏NUC-7738‎‏ (3'- ديوكسي أدينوسين -5'-‏O‏-[فينيل (بنزيل أوكسي -‏L‏- ألانينيل)] فوسفات ‏‎3'-deoxyadenosine-5'-O-‎‎[phenyl(benzyloxy-L-alaninyl)] phosphate‏). بالتحديد، يتعلق الاختراع بصياغات تشتمل على ‏مذيب قطبي غير بروتوني ‏polar aprotic solvent، على سبيل المثال داي ميثيل أسيتاميد ‏dimethyl acetamide‏ (‏DMA‏).‏

Description

صياغات من مشتقات فوسفوراميدات من عقاقير نيوكليوسيد ‎FORMULATIONS OF PHOSPHORAMIDATE DERIVATIVES OF‏ ‎NUCLEOSIDE DRUGS‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع بصياغات صيدلانية واستراتيجيات صياغة بروتيدات ‎protides‏ (مشتقات فوسفوراميدات ‎phosphoramidate derivatives‏ من نيوكليوسيدات ‎(nucleosides‏ وء بالتحديدء؛ بروتيدات مفيدة في معالجة السرطان مثل ‎NUC-3373‏ (5- فلورو 2 — ديوكسي يوريدين -5'- 1[1-0- نافثيل (بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات ‎5-fluoro-2'-deoxyuridine-5"-O-[1-‏ -”5- ‏ديوكسي أدينوسين‎ - 3( NUC-7738 «(naphthyl (benzoxy-L-alaninyl)] phosphate ©0- [فيتيل ‎Jy)‏ أوكسي ص7 ألانينيل)] فوسفات ‎3’-deoxyadenosine-5-0-‏ - ‏كلورو -2”- بيتا- فلورو‎ -2( CPF-448 4 ([phenyl(benzyloxy-L-alaninyl)] phosphate 2- ديوكسي أدينوسين -5”- [فينيل -(بنزوكسي -1-(ألانينيل)]- فوسفات -2-0110:0-2-0618 0 عنمطم» متم - [(الإمنصملة)-آ-ي« وعدم ط) -الإدعطم] - 5-عدأ؟060<720010- 11110:0-2). بالتحديد؛ يتعلق الاختراع بصياغات ‎Cua‏ تشتمل على مذيب قطبي غير بروتوني ‎«polar aprotic solvent‏ على سبيل المتال داي ميثيل أسيتاميد ‎.(DMA) dimethyl acetamide‏ تكون البروتيدات عبارة عن ‎Glide‏ فوسفات محجوية ‎masked phosphate derivatives‏ من نيوكليوسيدات. تم عرضها على أنها عوامل علاجية ‎therapeutic agents‏ قوية بالتحديد في 5 مجالات كلاً من مضادات الفيروسات ‎antivirals‏ والأورام ‎oncology‏ تكون البروتيدات؛ بتحديد أكثر؛ عبارة عن ‎Ee‏ أولي ‎prodrugs‏ نيوكليوسيدات أحادية الفوسفوريل ‎.monophosphorylated nucleosides‏ يتضح أن تلك المركبات تتجنب كثير من آليات المقاومة ‎resistance mechanisms‏ الطبيعية والمكتسبة التي تحد من استخدام النيوكليوسيدات الأصلية ‎‘Application of ProTide Technology to Gemcitabine: A ‏(انظرء على سبيل المثال»‎
Successful Approach to Overcome the Key Cancer Resistance Mechanisms Leads to a ~~ 20 ‎New Agent (NUC-1031) in Clinical Development’; Slusarczyk et al; J. Med. Chem.; ‎.(2014, 57, 1531-1542
تكون 1000-3373 (5- فلورو -72- ديوكسي يوريدين -0-5-[1- نافثيل (بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات) عبارة عن تهيئة بروتيد ‎protide‏ من أف يو دى آر 5/71701- فلورو يوراسيل ‎«(SFU) 5-fluorouracil‏ المعالجة الأساسية الحالية ضد سرطان القولون والمستقيم ‎colorectal‏ ‎cancer‏ تظهر 5- فلورو -2”- ديوكسي يوريدين -0-5-[1- نافثيل (بنزوكسي -]1- ألانينيل)] فوسفات ونطاق من المركبات ذات الصلة نشاط في المعمل ضد نطاق من نماذج السرطان» في حالات كثيرة وبالتحديد بالنسبة ل 5- فلورو -2”- ديوكسي يوريدين -5:-0-[1- نافثيل (بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات حيث يكون النشاط مميزاً وأعلى بكثير من النتائج التي تم الحصول عليها باستخدام 5- فلورو يوراسيل. تضفي إضافة جزء البروتيد فوسفوراميدات ‎protide phosphoramidate moiety‏ إلى جزيء 5- فلورو يوراسيل/1:17101 مميزات خاصة 0 لتوصيل الصورة المنشطة الرئيسية لتعامل ‎(FAUMP) key activated form of agent‏ إلى خلايا الورم ‎tumour cells‏ لم توضح أي من الدراسات السريرية أن 5- فلورو -2”- ديوكسي يوريدين -11-0-75- نافثيل (بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات يتغلب على آليات مقاومة خلية السرطان الرئيسية ‎key cancer cell‏ المرتبطة ب 5- فلورو يوراسيل وعقارها ‎١‏ لأولي كابيسيتابين عبر ‎oral pall‏ ‎¢pro-drug capecitabine‏ ويولد مستويات داخل الخلية ‎intracellular levels‏ عالية من ناتج أيض ‎metabolite 5‏ الصورة المنشطة الرئيسية للعامل النشط؛ مما يؤدي إلى تثبيط أكبر بكثير لنمو خلية الورم ‎tumour cell‏ علاوة على ذلك؛ في دراسات السمية الرسمية ‎(lS‏ يتم تحمل 5- فلورو - 2- ديوكسي يوريدين -0-75-[1- تافثيل (بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات بشكل أفضل بكثير من 5- فلورو يوراسيل (انظر البراءة الدولية ¢117246/2012 ‎McGuigan et al;‏ ‎Phosphoramidate ProTides of the anticancer agent FUDR successfully deliver the‏ ‎preformed bioactive monophosphate in cells and confer advantage over the parent | 0‏ ‎J.
Med.
Chem.; 2011, 54, 7247-7258; and Vande Voorde et al.; The ‘nucleoside‏ ‎cytostatic activity of NUC-3073, a phosphoramidate prodrug of 5-fluoro-2'-‏ ‎deoxyuridine, is independent of activation by thymidine kinase and insensitive to‏
‎(degradation by phosphorolytic enzymes; Biochem.
Pharmacol.; 2011, 82, 441-452‏ . تظهر مشتقات البروتيد من بيورين نيوكليوسيدات ‎purine nucleosides‏ مثل كلوفارابين ‎clofarabine‏ وديوكسي أدينوسين ‎deoxyadenosine‏ والمركبات ذات الصلة أيضاً نشاط ممتاز في الجسم الحي ضد نطاق من الأورام الصلبة ‎¢solid tumors‏ ابيضاض الدم ‎leukaemias‏ وسرطانات
الغدد الليمفاوية ‎lymphomas‏ (انظر البراءات الدولية 100439/2006 و 083830/2016 (منشور البراءة البربطانية 053628/2015)). لا يكون الديوكسي أدينوسين نفسها عبارة عن عامل مضاد للسرطان ‎anticancer agent‏ قوي بشكل خاص. ولسوه الحظء تكون البروتيدات عبارة عن أجزاء أليفة جداً للدهن في الغالب وبالتالي ضعيفة الذويان بالماء؛ وقابلة للتأين؛ تميل ليكون لها قيم ثابت تأين الحمض ‎acid-ionization constant‏ ‎(pKa)‏ محسوب تقع خارج نطاق الرقم الهيدروجينى المناسب للإعطاء عن طريق غير معوي ‎parenteral administration‏ ويكون الكثير منها بشكل أساسي غير قابل للذويان بالماء بغعض النظر عن محتوى الملح أو الرقم الهيدروجينى ضمن النطاقات الفسيولوجية؛ ويضع هذا قيود على تطوير الطرق المقبولة سريرياً لتوصيل المركبات بجرعات عالية بشكل ‎ALS‏ للمعالجة الفعّالة ‎effective treatment 0‏ يتمثل هدف تجسيدات معينة من ذلك الاختراع في توفير صياغة صيدلانية البروتيدات حيث توصل جرعة ‎.effective dose dad‏ يتمثل هدف تجسيدات معينة من ذلك الاختراع في توفير صياغة صيدلائية مستقرة من البروتيدات. بالنسبة للإعطاء في الوريد ‎dintravenous administration‏ يجب أن تكون صياغات ‎Cyd‏ ‏5 مناسبة نمطياً مستقرة لأكثر من 30 دقيقة وحتى 48 ساعة. نمطياً؛ بالنسبة للإعطاء في الوريد يجب أن تكون الصياغة مستقرة لكلاً من ترسيب البروتيد ولتدهور البروتيد. يتمثل هدف تجسيدات معينة من ذلك الاختراع في توفير صياغة صيدلائية من البروتيد حيث توصل جرعة ‎AGS‏ في الوريد. يتمثل هدف تجسيدات معينة من ذلك الاختراع في توفير صياغة عن طريق غير معوي للبروتيد 0 حيث يمكن إعطاؤها في أي من وريد طرفي ‎peripheral vein‏ أو عن ‎Gob‏ جهاز وصول لوريد مركزي ‎Central Venous Access Device‏ (7©). بالتالي؛ يتمثل هدف تجسيدات معينة من ذلك الاختراع في توفير صياغة حيث يكون لها أسمولية ‎osmolarity‏ ورقم هيدروجيني مقبول للإعطاء عن طريق وريد طرفي. يمكن أن تكون الأسمولية والرقم الهيدروجيني هي تلك بحيث يكون مستوى الألم الذي يواجهه المريض مقبلاً. 5 تحقق تجسيدات معينة من ذلك الاختراع بعض أو كل من الأهداف أعلاه.
الوصف العام للاختراع وفقاً لسمة أولى من الاختراع الحالي يتم تقديم صياغة صيدلانية تشتمل على: بروتيد؛ مذيب قطبي غير بروتوني؛ و اختيارياً واحد أو أكثر من السواغات المقبونة صيدلاثياً ‎pharmaceutically acceptable‏ 010165 *؟ حيث لا يكون البروتيد عبارة عن جيمكيتابين -[فينيل - بنزوكسي -1- ألانينيل)]- فوسفات ‎.(NUC-1031) gemcitabine-[phenyl-benzoxy-L-alaninyl)]-phosphate‏ يمكن اختيار المذيب القطبي غير البروتوني من داي ميثيل أسيتاميد» داي ميثيل ‎Sail‏
‎“Ng (DMSO) dimethylsulfoxide 0‏ ميثيبيروليدون ‎.(NMP) N-methypyrrolidone‏ بشكل مفضل؛ يكون المذيب القطبي غير البروتوني عبارة عن داي ميثيل أسيتاميد. في تجسيد مفضل ‎(din‏ يكون المذيب القطبي غير البروتوني عبارة عن 17- ميثيبيروليدون. بالنسبة لبروتيدات معينة؛ داي ميثيل أسيتاميد تظهر سمة قابلية الذويان الأفضل لتلك المختبرة. بالنسبة لأخريات؛ يمكن أن تظهر 17- ميثيبيروليدون سمة قابلية الذويان الأفضل.
‏5 يكون مذيب قطبي غير بروتوني عبارة عن جزيء مذيب ‎solvent molecule‏ منه يشتمل على ذرة غير متجانسة ‎heteroatom‏ على الأقل (على سبيل المثال أكسجين ‎oxygen‏ (0)»؛ نيتروجين ‎(N) nitrogen‏ أو كبريت ‎((S) sulfur‏ ولكن لا يكون بها ذرة هيدروجين ‎hydrogen atom‏ مرتبطة بالذرة غير المتجانسة ‎ol‏ حيث تكون أكثر من ذرة غير متجانسة واحدة؛ أي من الذرات غير المتجانسة ‎heteroatoms‏ في الجزيء ‎٠.‏ يمكن أن يكون المذيب القطبي غير البروتوني (على سبيل
‏0 المثال داي ميثيل أسيتاميد؛ داي ميثيل سلفوكسيد أو 17- ميثيبيروليدون) بدرجة صيدلانية. يمكن أن يكون المذيب القطبي غير البروتوني (على سبيل المثال داي ميثيل أسيتاميد) عبارة عن المادة الناقلة للإعطاء ‎administration vehicle‏ أو يمكن أن تكون بحيث يتم تخفيف الصياغة قبل الاستخدام مع مادة ناقلة للإعطاء حيث توفر خصائص مرغوب فيها. بالتالي» يمكن أن تكون الصياغة جاهزة للتسريب وبها المذيب القطبي غير البروتوني (على سبيل المثال داي ميثيل
‏5 أسيتاميد) على هيئة مكون رئيسي؛ أو يمكن أن تكون عبارة عن صياغة حيث يكون بها المذيب القطبي غير البروتوني (على سبيل المثال داي ميثيل أسيتاميد) على هيئة مكون رئيسي ويكون من
المقرر تخفيفه قبل الإعطاء لتوليد صياغة حيث تكون جاهزة للتسريب ‎Loss‏ المذيب القطبي غير البروتوني (على سبيل المثال داي ميثيل أسيتاميد) فقط على هيئة مكون ثانوي؛ أو يمكن أن تكون عبارة عن صياغة حيث تكون ‎Hala‏ للتسريب؛ بها المذيب القطبي غير البروتوني (على سبيل المثال داي ميثيل أسيتاميد) فقط على هيئة مكون ثانوي وتنتج من تخفيف صياغة حيث بها يكون مذيب غير بروتوني قطبي (على سبيل المثال داي ميثيل أسيتاميد) عبارة عن مكون رئيسي. بالتالي؛ يمكن تمثيل المذيب القطبي غير البروتوني (على سبيل المثال داي ميثيل أسيتاميد) من
1 حجم/ حجم إلى 7100 حجم/حجم من الصياغة. تذيب مذيبات مقبولة صيدلائياً ‎pharmaceutically acceptable solvents‏ قليلة جداً كميات كافية من البروتيدات لتوصيل ‎deja‏ فعغالة ‎Ladle‏ في الوريد. ومن تلك التي تنفذ ذلك؛ لا تشكل الكثير
0 منها محاليل مستقرة ‎stable solutions‏ وسوف تميل البروتيدات للانفصال بالترسب. اكتشف المخترعون بشكل غير متوقع أن المذيبات التي لا تولد محلول مستقر ‎stable solution‏ تكون بصفة عامة عبارة عن مذيبات غير بروتونية قطبية ‎«polar aprotic solvents‏ على سبيل المثال داي ميثيل أسيتاميد؛ داي ميثيل سلفوكسيد ‎Noy‏ - ميثيبيروليدون. من تلك المذيبات التي تم اكتشاف ‎Led‏ قادرة على إذابة البروتيدات؛ اكتشاف المخترعون أن المذيبات غير البروتونية القطبية المعينة؛
5 والتحديد داي ميثيل أسيتاميد إما بنفسها أو بالترافق مع مواد الإذابة ‎solubilizers‏ الأخرى؛ تكون قادرة بالتحديد لحفظ بروتيدات معينة في محلول عند تركيز ضروري لتوصيل الجرعة المطلوية عند تخفيف ذلك المحلول باستخدام ‎sale‏ ناقلة مائية ‎vehicle‏ 2008008. بالنسبة للبروتيدات الأخرى؛ تم اكتشاف أن 88- ميثيبيروليدون تكون الأكثر فعالية عند حفظ البروتيد في محلول عند تخفيف ذلك المحلول باستخدام مادة ناقلة مائية.
0 بالتالي؛ يوفر استخدام المذيبات غير البروتونية القطبية؛ وبالتحديد داي ميقيل أسيتاميد ميزة فوق مذيبات الصياغة الأخرى التي؛ بشكل غير متوقع؛ تجعلها وسط ممتاز لتوصيل البروتيدات إلى لمرضى بطريقة عملية وفقالة علاجيا. يمكن أن تكون صياغة الاختراع للتخفيف بواسطة كمية سابقة التحديد مباشرةً قبل الإعطاء؛ أي حتى 48 ساعة (على سبيل المثال حتى 24 12 أو 2 ساعة) قبل الإعطاء.
يمكن أن تشتمل الصياغة ‎Lind‏ على واحدة أو أكثر من مواد الإذابة المقبولة صيدلانياً» على سبيل ‎Jal‏ مواد إذابة غير أيونية ‎non-ionic solubilizers‏ مقبولة صيدلانياً. يمكن أن تسمى مواد
الإذابة ‎Load‏ خوافض توتر سطحي ‎surfactants‏ تشتمل مواد الإذابة التوضيحية على الأحماض الدهنية البولي إيثوكسيلية ‎polyethoxylated fatty acids‏ وإسترات حمض دهني ‎fatty acid esters‏ وخلائط منها. تشتمل مواد الإذابة المناسبة على زيت خروع بولي إيثوكسيلي ‎polyethoxylated‏ ‎castor oil‏ (على سبيل المتال حيث تباع تحت الاسم التجاري ‎(Kolliphor® ELP‏ ¢ أو حمض ستياريك بولي إيثوكسيلي ‎polyethoxylated stearic acid‏ (على سبيل المثال حيث يباع بالأسماء التجارية ‎Solutol®‏ أو ‎¢(Kolliphor® HS15‏ أو مونو أوليات سوربيتان بولي إيثوكسيلية ‎polyethoxylated sorbitan monooleate‏ (على سبيل المثال بولي أوكسي إيثيلين )20( ‎«(polyoxyethylene (20)‏ (على سبيل المثال تلك المباعة بالأسماء التجارية 80 ‎Polysorbate‏ أو ‎-(Tween® 80‏ يتضح أن 80 ‎<Tween®‏ مونو أوليات سوربيتان بولي إيثوكسيلية؛ على سبيل 0 المثال؛ يكون فعّالة بشكل خاص في صياغات من 3”- ديوكسي أدينوسين -0-75- [فينيل (بنزيل أوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات. في تجسيدات مفضلة معينة؛ تشتمل الصياغة على اكثر من مادة إذابة ‎solubilizer‏ مقبولة صيدلانياً. تم اكتشاف أن الصياغات التي تشتمل على أكثر من مادة إذابة واحدة تكون فعّالة بالتحديد في صياغات من 5- فلورو -2”- ديوكسي يوريدين -11-0-75- تافثيل (بنزوكسي - ‎-L 5‏ ألانينيل)] فوسفات. يمكن أن تشتمل الصياغة أيضاً على مادة ناقلة مائية. يمكن أن تكون صياغة الاختراع جاهزة للإعطاء؛ حيث بها سوف تشتمل نمطياً على مادة ناقلة مائية. ‎(Sa‏ أن تكون الصياغة للإعطاء عن ‎Gob‏ غير معوي؛ على سبيل المثال للإعطاء عبر الوريد؛ تحت الجلد أو في العضل. بشكل مفضل؛ تكون الصياغة مخصصة للإعطاء في الوريد. يمكن أن 0 يكون الإعطاء من خلال جهاز وصول لوربد مركزي أو يمكن أن يكون من خلال وريد طرفي. سوف تكون الجرعة الإجمالية من البروتيد في الصياغة المناسبة للإعطاء نمطياً من 250 مجم إلى 5 ‎can‏ من 250 مجم إلى 3 ‎can‏ من 500 مجم إلى 2 جم أو من 1 جم إلى 1.5 جم. بالرغم من أن صياغات الاختراع تكون بشكل مفضل للإعطاء عن طريق غير معوي؛ يمكن إعطاء تجسيدات معينة من الاختراع أيضاً عن طريق غير معوي. 5 في سمة ثانية من الاختراع يتم تقديم صياغة صيدلانية تشتمل على: بروتيد؛
مذيب قطبي غير بروتوني (على سبيل المثال داي ميثيل أسيتاميد)؛ و اختيارياً واحد أو أكثر من السواغات المقبولة صيدلانياً؛ حيث تكون الصياغة للاستخدام الطبي؛ حيث لا يكون البروتيد عبارة عن جيمكيتابين -[فينيل - بنزوكسي -1- ألانينيل)]- فوسفات. في سمة ثالثة من الاختراع يتم تقديم صياغة صيدلانية تشتمل على: بروتيد؛ مذيب قطبي غير بروتوني (على سبيل المثال داي ميثيل أسيتاميد)؛ و اختيارياً واحد أو أكثر من السواغات المقبولة صيدلانياً؛ حيث تكون الصياغة للاستخدام في علاج السرطان؛
0 حيث لا يكون البروتيد ‎he‏ عن جيمكيتابين -إفينيل - بنزوكسي ‎“Le‏ ألانينيل)]- فوسفات. يمكن أن يكون السرطان عبارة عن سرطان منتقى من: سرطان البتكرياس ‎«pancreatic cancer‏ سرطان الثدي ‎breast cancer‏ سرطان المبيض ‎covarian cancer‏ سرطان المثانة ‎bladder‏ ‎ccancer‏ سرطان القولون والمستقيم» سرطان الرثة ‎clung cancer‏ سرطان ‎(ASG‏ سرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ سرطانة الأوعية الصفراوية ‎ccholangiocarcinoma‏ سرطان الكلى
‎renal cancer 5‏ سرطان عنق الرحم ‎cervical cancer‏ سرطان الغدة الصعترية ‎«thymic cancer‏ سرطان مجهول المنشاء ‎١‏ لأورام اللمفاوية أو ابيضاض ‎leukaemia‏ ‏صياغات محلول ‎Stock solution ala‏ يمكن أن يمثل المذيب القطبي غير البروتوني (على سبيل المثال داي ميثيل أسيتاميد) 730 أو أكثر بالحجم من الصياغة. بالتالي؛ يمكن أن يمثل المذيب القطبي غير البروتوني (على سبيل
‏0 المثال داي ميثيل أسيتاميد) 750 أو ‎«ST‏ على سبيل المثال 760 أو أكثر بالحجم من الصياغة. يمكن أن يمثل المذيب القطبي غير البروتوني (على سبيل المثال داي ميثيل أسيتاميد) 795 أو أقل بالحجم من الصياغة؛ على سبيل المثال 790 أو أقل. يمكن أن تشتمل الصياغة أيضاً على مادة ناقلة مائية (على سبيل المثال محلول ملحي ‎(saline‏ يمكن أن تمثل المادة الناقلة المائية في 0 أو أقل بالحجم من الصياغة؛ على سبيل المثال 730 أو أقل بالحجم من الصياغة. نمطياً
‏25 سوف تمثل المادة الناقلة المائية (على سبيل المثال محلول ملحي) 75 أو ‎«ST‏ على سبيل المثال 0 أو ‎SE‏ بالحجم من الصياغة.
يمكن أن يكون تركيز البروتيد في صياغة مذيب (مذيبات) 1 جم أو أقل لكل مل. يمكن أن يكون تركيز البروتيد في صياغة مذيب (مذيبات) 500 مجم أو أقل لكل مل. يمكن أن يكون التركيز 0 مجم أو أكثر لكل مل. بشكل مفضل؛ يكون التركيز من 200 مجم إلى 300 مجم؛ على سبيل المثال من 225 مجم إلى 275 مجم؛ على سبيل المثال حوالي 250 مجم؛ لكل مل. تشتمل صياغات مفضلة معينة على: من 30 7 إلى 795 بالحجم من داي ميثيل أسيتاميد؛ من 75 إلى 750 بالحجم من مادة ناقلة مائية؛ و من 100 مجم إلى 400 مجم (على سبيل المثال من 100 مجم إلى 300 مجم) لكل من بروتيد. يمكن أن تشتمل الصياغات الأكثر تفضيلاً على: من 70 7 إلى 790 بالحجم من داي ميثيل أسيتاميد؛ من 710 إلى 730 بالحجم من مادة ناقلة مائية (على سبيل المثال محلول ملحي)؛ و من 200 مجم إلى 300 مجم لكل من بروتيد. يمكن أن تكون الصياغات الموصوفة في الفقرات الأربعة السابقة؛ حيث يوجد بها المذيب القطبي غير البروتوني (على سبيل المثال داي ميثيل أسيتاميد) على هيئة مكون رئيسي لإعطاء (على سيل المثال بالتسريب أو الحقن) الصياغة بدون التخفيف قبل الإعطاء المذكور. يمكن أن تكون؛ على سبيل ‎(JU)‏ للإعطاء خلال جهاز إعطاء وريدي مركزي. عند الإعطاء عن طريق جهاز وصول لوريد مركزي؛ لا يتم تخفيف الصياغة نمطياً. على نحو بديل؛ يمكن أن تكون تلك الصياغات عبارة عن محلول خام تغذية حيث يتم تخفيفها قبل الاستخدام لتشكيل صياغة المناسبة للإعطاء؛ على سبيل المثال من خلال وريد طرفي. 0 صياغات محلول خافض توتر سطحي ‎Surfactant solution‏ يمكن أن يمثل المذيب القطبي غير البروتوني (على سبيل المثال داي ميثيل أسيتاميد) 710 أو أكثر؛ على سبيل المثال 720 أو أكثر بالحجم من الصياغة. بالتالي؛ يمكن أن يمثل المذيب القطبي غير البروتوني (على سبيل المثال داي ميثيل أسيتاميد) 780 أو أقل؛ على سبيل المثال 0 أو أقل بالحجم من الصياغة. يمكن أن يمثل المذيب القطبي غير البروتوني (على سبيل 5 المثال داي ميثيل أسيتاميد) 755 أو أقل بالحجم من الصياغة. يمكن أن تشتمل الصياغة أيضاً على واحدة أو أكثر من مواد الإذابة (على سبيل المثال واحد أو أكثر الأحماض الدهنية البولي
إيثوكسيلية). يمكن أن تمثل واحدة أو أكثر من مواد الإذابة 770 أو أقل بالحجم من الصياغة؛ على سبيل المثال 760 أو أقل بالحجم من الصياغة. سوف تمثل نمطياً واحدة أو أكثر من مواد الإذابة 720 أو أكثر؛ على سبيل المثال 735؛ بالحجم من الصياغة. يمكن أن تشتمل الصياغة أيضاً على مادة ناقلة مائية؛ على سبيل المثال بكمية من 71 إلى 715 بالحجم أو من 75 إلى 112 بالحجم.
يمكن أن يكون تركيز البروتيد في صياغة مذيب (مذيبات) 200 مجم أو أقل لكل مل؛ على سبيل المثال 150 مجم أو أقل أو 130 مجم أو أقل. يمكن أن يكون التركيز 40 مجم أو أكثر لكل مل؛ على سبيل المثال 60 مجم أو أكثر. بشكل مفضل؛ يكون التركيز من 70 مجم إلى 120 مجم لكل
مل؛ على سبيل المثال حوالي 100 مجم لكل مل.
0 تشتمل صياغات مفضلة معينة على: من 20 7 إلى 770 بالحجم من داي ميثيل أسيتاميد؛ من 720 إلى 770 بالحجم من مادة إذابة أو مواد الإذابة؛ و من 50 مجم إلى 150 مجم لكل من بروتيد. يمكن أن تشتمل الصياغة أيضاً على مادة ناقلة مائية؛ على سبيل المثال بكمية من 71 إلى 715 بالحجم.
5 تشتمل صياغات مفضلة معينة بالتحديد على: من 30 7 إلى 760 بالحجم من داي ميثيل أسيتاميد؛ من 710 إلى 735 بالحجم من مادة إذابة أولى؛ من 710 إلى 735 بالحجم من ‎sale‏ إذابة ثانية؛ من 72 إلى 715 ‎sale‏ ناقلة مائية؛ و
0 من 50 مجم إلى 150 مجم لكل من بروتيد. يمكن أن تكون ‎sale‏ الإذابة الأولى عبارة عن زبوت خروع بولي إيثوكسيلية ‎Ae)‏ سبيل المثال حيث تباع تحت الاسم التجاري ‎.(Kolliphor® ELP‏ يمكن أن تكون ‎sale‏ الإذابة الثانية عبارة عن مونو أوليات سوربيتان بولي إيثوكسيلية ‎(Ao)‏ سبيل ‎JU‏ حيث تباع تحت الاسم التجاري 80 5د0ءء»1). يمكن أن تشتمل الصياغة على:
5 من 35 7 إلى 750 بالحجم من داي ميثيل أسيتاميد؛ من 715 إلى 730 بالحجم مادة الإذابة الأولى؛
من 715 إلى 730 بالحجم من مادة الإذابة الثانية؛ من 75 إلى 712 ‎sale‏ ناقلة مائية؛ و من 50 مجم إلى 150 مجم لكل من بروتيد. صياغات محاليل خافض التوتر السطحي ‎surfactant solutions‏ الموصوفة في الفقرات الخمس السابقة؛ حيث يوجد بها المذيب القطبي غير البروتوني ‎(Ae)‏ سبيل المثال داي ميثيل أسيتاميد) على هيئة مكون رئيسي يتم تخفيفه نمطياً باستخدام مادة ناقلة مائية قبل الإعطاء. يتم تحضيرها نمطياً من محاليل الخام ‎stock solutions‏ المذكورة أعلاه قبل تخفيفها مرة أخرى بسهولة للإعطاء. بمجرد التخفيف؛ يمكن إعطاؤها من خلال وريد طرفي. يمكن تشكيل تلك الصياغات عن طريق تخفيف صياغات محلول خام لا تحتوي على أي مواد 0 الإذابة باستخدام محلول حيث لا تحتوي على مواد الإذابة. يمكن أن تتدهور البروتيدات في وجود مواد إذابة معينة. صياغات محلول تسريب ‎Infusion solution‏ يمكن أن يمثل المذيب القطبي غير البروتوني (على سبيل المثال داي ميثيل أسيتاميد) 70.1 أو ‎«iS‏ على سبيل المثال 70.5 أو أكثر أو 71 أو أكثر بالحجم من الصياغة. بالتالي» يمكن أن 5 تتمثل ‎gla‏ ميثيل أسيتاميد 712 أو أقل؛ على سبيل المثال 710 أو أقل أو 78 أو أقل بالحجم من الصياغة. يمكن أن تشتمل الصياغة أيضاً على مادة ناقلة مائية (على سبيل المثال محلول ملحي أو الماء للتشريب ‎((WFI) water for infusion‏ . يمكن أن تمثل المادة الناقلة الماثية في 5 أو أقل بالحجم من الصياغة؛ على سبيل المثال 799 أو 798 أو أقل بالحجم من الصياغة. نمطياً سوف تمثل المادة الناقلة المائية 780 أو أكثر؛ على سبيل المثال 795 أو أكثرء بالحجم من 0 الصياغة. يمكن أن تشتمل الصياغة أيضاً على واحدة أو أكثر من مواد الإذابة (على سبيل المثال واحد أو أكثر الأحماض الدهنية البولي إيثوكسيلية). يمكن أن توجد واحدة أو أكثر من مواد الإذابة في 712 أو أقل بالحجم من الصياغة؛ على سبيل المثال 710 أو أقل أو 78 أو أقل بالحجم من الصياغة. نمطياً سوف توجد واحدة أو أكثر من مواد الإذابة في 70.1 أو أكثر؛ على سبيل المثال 5 أو أكثر أو 71 أو ‎«SE‏ بالحجم من الصياغة. 5 يمكن أن يكون تركيز البروتيد في صياغة مذيب (مذيبات) 15.0 مجم أو أقل لكل من أو 12.0 مجم أو أقل لكل مل؛ على سبيل المثال 10.0 مجم أو أقل أو 8 مجم أو أقل لكل مل. يمكن أن
يكون التركيز 1.0 مجم أو أكثر لكل مل؛ على سبيل المثال 2.0 مجم أو أكثر. بشكل مفضل؛ يكون التركيز من 2.5 مجم إلى 12 مجم لكل مل؛ على سبيل المثال من 3 مجم إلى 11 مجم لكل مل. تشتمل صياغات مفضلة معينة على: من 0.1 7 إلى 710 بالحجم من داي ميثيل أسيتاميد؛ من 70.1 إلى 710 بالحجم من مادة إذابة أو مواد الإذابة؛ من 785 إلى 799 بالحجم من مادة ناقلة مائية؛ و من 2.0 مجم إلى 12.0 مجم لكل من بروتيد. تشتمل صياغات مفضلة معينة بالتحديد على: 0 من 1 7 إلى 78 بالحجم من داي ميثيل أسيتاميد؛ من 0.5 7 إلى 74 بالحجم من مادة إذابة أولى؛ من 0.5 7 إلى 74 بالحجم من ‎sale‏ إذابة ثانية؛ من 785 إلى 799 بالحجم من مادة ناقلة مائية؛ و من 2.0 مجم إلى 12.0 مجم لكل من بروتيد. يمكن أن تكون ‎sale‏ الإذابة الأولى عبارة عن زيت 5 خروع بولي إيثوكسيلي ‎(Ae)‏ سبيل المثال حيث تباع تحت الاسم التجاري ‎-(Kolliphor® ELP‏ يمكن أن تكون مادة الإذابة الثانية عبارة عن مونو أوليات سوربيتان بولي إيثوكسيلية (على سبيل ‎JU‏ حيث تباع تحت الاسم التجاري 80 5د0ءء»1). سوف يتم تحضير صياغات محلول التسريب الموصوفة في الفقرات الأربعة السابقة؛ حيث يوجد بها المذيب القطبي غير البروتوني (على سبيل المثال داي ميثيل أسيتاميد) على هيئة مكون 0 ثانوي ؛» نمطياً عن طريق تخفيف محلول مركز ‎concentrated solution‏ من البروتيد باستخدام المادة الناقلة المائية حتى 48 ساعة قبل الإعطاء. يمكن أن يكون المحلول المركز المذكور ‎Lal‏ ‏محلول من البروتيد في مذيب قطبي غير بروتوني (انظر تحت العنوان 'صياغة محلول خام" أعلاه) محلول من البروتيد في خليط من مذيب قطبي غير بروتوني ومادة إذابة (انظر تحت العنوان 'صياغة محلول خافض توتر سطحي" أعلاه). يمكن إعطاء تلك الصياغات التي يوجد بها 5 المذيب القطبي غير البروتوني (على سبيل المثال داي ميثيل أسيتاميد) على هيئة مكون ثانوي خلال وريد طرفي. تشير التركيزات المنخفضة من المذيب القطبي غير البروتوني (على سبيل
المثال داي ميثيل أسيتاميد) في الصياغات المذكورة إلى أنها تميل لعدم إحداث ألم أثناء الإعطاء الطرفي. طرق المعالجة والأطقم في سمة رابعة من الاختراع يتم تقديم طريقة لعلاج السرطان؛ تشتمل الطريقة على إعطاء إلى خاضع بحاجة لها صياغة صيدلانية تشتمل على: بروتيد؛ مذيب قطبي غير بروتوني (على سبيل المثال داي ميثيل أسيتاميد)؛ و اختيارياً واحد أو أكثر من السواغات المقبولة صيدلانياً؛ حيث لا يكون البروتيد عبارة عن جيمكيتابين -[فينيل - بنزوكسي -1- ألانينيل)]- فوسفات. 0 يمكن أن تشتمل الطريقة على خطوات؛ تخفيف محلول يشتمل على البروتيد؛ مذيب قطبي غير بروتوني (على سبيل المثال داي ميثيل أسيتاميد) واختيارياً واحد أو أكثر من السواغات المقبولة صيدلانياً باستخدام مادة ناقلة مائية لتوفير صياغة للتسربب أو الحقن؛ و إعطاء الصياغة للتسريب أو الحقن إلى الخاضع بالتسريب أو الحقن. 5 يمكن أن تشتمل الطريقة على خطوات؛ تخفيف محلول أول يشتمل على البروتيد ومذيب قطبي غير بروتوني (على سبيل المثال داي ميثيل أسيتاميد) واختيارياً ‎sale‏ ناقلة ‎dale‏ باستخدام محلول ثاني يشتمل على مذيب قطبي غير بروتوني (على سبيل المثال داي ميثيل أسيتاميد) وواحدة أو أكثر من مواد الإذابة لتشكيل محلول ثالث ‎dela)‏ محلول خافض توتر سطحي")؛ 0 تخفيف المحلول الثالث باستخدام ‎sale‏ ناقلة مائية لتوفير محلول رابع ("صياغة محلول تسريب")؛ و إعطاء المحلول الرابع إلى الخاضع بالتسريب أو الحقن. يمكن أن يشتمل المحلول الثاني على أكثر من مادة إذابة واحدة. نمطياً» سوف لن تشتمل الصياغة الثانية على مادة فعّالة صيدلانياً. يمكن تحديد التخفيف أو كل تخفيف بواسطة كمية محددة مسبقاً. يمكن تسمية المحلول الثاني ‎Joba 5‏ تخفيف"
يمكن أن يكون المحلول الأول عبارة عن صياغة وفقاً للسمة الأولى (انظر تحت العنوان 'صياغة محلول خام” أعلاه). ‎cially‏ يمكن أن يكون المحلول الثالث عبارة عن صياغة وفقاً للسمة الأولى (انظر تحت العنوان ‎dala’‏ محلول خافض توتر سطحي" أعلاه). بالمثل» يمكن أن يكون المحلول الرابع ‎le‏ عن صياغة وفقاً للسمة الأولى (انظر تحت العنوان 'صياغة محلول تسريب" أعلاه). يمكن إعطاء المحلول الرابع عن طريق جهاز وصول لوريد مركزي. بشكل مفضل؛ مع ذلك؛ يتم إعطاء الصياغة الرابعة عن طريق وريد طرفي. يمكن أن يشتمل المحلول الأول على: من 30 7 إلى 795 بالحجم من داي ميثيل أسيتاميد؛ 0 من 75 إلى 750 بالحجم من مادة ناقلة مائية؛ و من 100 مجم إلى 400 مجم (على سبيل المثال من 100 مجم إلى 300 مجم) لكل من بروتيد؛ و يمكن أن يشتمل المحلول الثاني على: من 10 7 إلى 750 بالحجم من داي ميثيل أسيتاميد؛ 5 من 720 إلى 760 بالحجم من مادة إذابة أولى؛ من 720 إلى 760 بالحجم من مادة إذابة ثانية. يمكن تنفيذ خطوة الإعطاء حتى 48 ساعة (على سبيل المثال حتى 12 أو 2 ساعة) بعد خطوة التخفيف»؛ على سبيل المثال خطوة التخفيف الثانية لتشكيل المحلول الرابع. في سمة خامسة من الاختراع يتم تقديم طاقم؛ يشتمل الطاقم على: 0 صياغة أولى تشتمل على المادة غير البروتونية القطبية (على سبيل المثال داي ميثيل أسيتاميد) والبروتيد واختيارياً مادة ناقلة مائية؛ صياغة ثانية تشتمل على المذيب القطبي غير البروتوني وواحدة أو أكثر من مواد الإذابة؛ حيث لا يكون البروتيد عبارة عن جيمكيتابين -[فينيل - بنزوكسي -1- ألانينيل)]- فوسفات. بالتالي» يمكن أن يشتمل الطاقم على: 5 صياغة أولى تشتمل على: من 30 7 إلى 795 بالحجم من داي ميثيل أسيتاميد؛
من 75 إلى 750 بالحجم من مادة ناقلة مائية؛ و من 100 مجم إلى 400 مجم (على سبيل المثال من 100 مجم إلى 300 مجم) لكل من بروتيد؛ و صياغة ثانية تشتمل على: من 10 7 إلى 750 بالحجم من داي ميثيل أسيتاميد؛ من 720 إلى 760 بالحجم من مادة إذابة أولى؛ من 720 إلى 760 بالحجم من مادة إذابة ثانية. نمطياً سوف لن تشتمل الصياغة الثانية على أي مادة فغّالة. يكون الطاقم وفقاً للسمة الخامسة مفيداً لتحضير الصياغات المناسبة للإعطاء الطرفي. يتم تخفيف الصياغة الأولى باستخدام 0 الصياغة الثانية حتى 48 ساعة؛ على سبيل المثال حتى 24 ساعة قبل الإعطاء لتشكيل صياغة ثالثة. يتم تخفيف الصياغة الثالثة مرة أخرى باستخدام مادة ناقلة مائية قبل الإعطاء إلى التركيز المرغوب فيه لتشكيل الصياغة حيث يتم إعطاؤها بالتسريب أو الحقن إلى المريض. حتى يتم تحقيق الصياغات للإعطاء الطرفي التي تكون مستقرة بالنسبة لترسيب ‎cing pl)‏ يمكن أن يكون من المرغوب فيه نمطياً أن تتضمن مواد الإذابة. مع ذلك؛ يمكن أن تكون البروتيدات عرضة للتدهور 5 في وجود مواد الإذابة هذه. بالتالي» تكون طريقة تخفيف على مرحلتين؛ في تجسيدات معينة من الاختراع؛ هي الوسيلة المفضلة التي بواسطتها يتم تحقيق الصياغات للإعطاء الطرفي. يمكن أن تشتمل الطريقة على: غسل جهاز وصول لوريد مركزي باستخدام ‎ea‏ أول من محلول أول؛ يشتمل المحلول الأول على مذيب قطبي غير بروتوني (على سبيل المثال داي ميثيل أسيتاميد) ومادة ناقلة مائية؛ 0 إعطاء صياغة ثانية إلى ‎panel‏ عن طريق جهاز وصول لوريد مركزي؛ تشتمل الصياغة الثانية على المذيب القطبي غير البروتوني؛ المادة الناقلة المائية والبروتيد؛ و اختيارياً غسل جهاز وصول لوريد مركزي باستخدام ‎ga‏ ثاني من الصياغة الأولى. بشكل مفضل؛ تكون الكميات النسبية من المذيب القطبي غير البروتوني والمادة الناقلة المائية في الصياغة الأولى هي نفس الكميات النسبية في الصياغة الثانية. 5 بالتالي» يمكن أن تشتمل طريقة المعالجة على: غسل جهاز وصول لوربد مركزي باستخدام جزءِ أول من محلول أول؛ يشتمل المحلول الأول على:
من 30 7 إلى 795 بالحجم من داي ميثيل أسيتاميد؛ من 75 إلى 750 بالحجم من مادة ناقلة مائية؛ و إعطاء صياغة ثانية إلى المريض عن طريق جهاز وصول لوريد مركزي؛ تشتمل الصياغة الثانية على: من 30 7 إلى 795 بالحجم من داي ميثيل أسيتاميد؛ من 75 إلى 750 بالحجم من مادة ناقلة مائية؛ و من 100 مجم إلى 400 مجم (على سبيل المثال من 100 مجم إلى 300 مجم) لكل من بروتيد؛ و اختيارياً غسل وسيلة الإعطاء باستخدام جزءِ ثاني من الصياغة الأولى. نمطياً؛ سوف لن تشتمل 0 الصياغة الأولى على ‎sale‏ فعّالة. في سمة سادسة من الاختراع يتم تقديم طاقم؛ يشتمل الطاقم على: محلول أول يشتمل على مذيب قطبي غير بروتوني (على سبيل المثال داي ميثيل أسيتاميد) ومادة ناقلة مائية؛ و صياغة ثانية تشتمل على المذيب القطبي غير البروتوني؛ المادة الناقلة المائية والبروتيد؛ 5 حيث لا يكون البروتيد عبارة عن جيمكيتابين -[فينيل - بنزوكسي -1- ألانينيل)]- فوسفات. بالتالي؛ يمكن أن يشتمل الطاقم على: صياغة أولى تشتمل على: من 30 7 إلى 795 بالحجم من داي ميثيل أسيتاميد؛ من 75 إلى 750 بالحجم من مادة ناقلة مائية؛ و 0 صياغة ‎dnl‏ تشتمل على: من 30 7 إلى 795 بالحجم من داي ميثيل أسيتاميد؛ من 75 إلى 750 بالحجم من مادة ناقلة مائية؛ و من 100 مجم إلى 400 مجم (على سبيل المثال من 100 مجم إلى 300 مجم) لكل من بروتيد. سوف لن تشتمل الصياغة الأولى نمطياً على مادة فعّالة صيدلانياً. بالتالي» سوف لن تشتمل نمطياً 5 على البروتيد. يمكن توفير الصياغة الأولى في وعائين منفصلين أو في وعاء واحد.
يكون الطاقم وفقاً للسمة السادسة من الاختراع مفيداً للإعطاء في الوريد لبروتيد عن ‎Gob‏ جهاز وصول لوريد مركزي. يتم ‎dud‏ جهاز وصول لوريد مركزي باستخدام الصياغة الأولى قبل إعطاء الصياغة الثانية. يخفف ذلك من خطر ترسيب البروتيد في أو عند الدخول في معدة الإعطاء عبر ‎«intravenous administration apparatus sll‏ أي جهاز وصول لوريد مركزي؛ عن طريق تجنب التصلب المباشر للصياغة الفعّالة باستخدام وسط مائي ‎aqueous media‏ (على سبيل المثال محلول غسل ملحي). يمكن غسل جهاز وصول لوربد مركزي أيضاً باستخدام الصياغة الأولى بعد إعطاء الصياغة الثانية. يمنع ذلك أيضاً الترسب. طرق تحضير الصياغات في سمة خامسة من الاختراع يتم تقديم طريقة لتحضير صياغة صيدلانية من بروتيد للتسربب أو 0 الحقن» تشتمل الطريقة على: تخفيف محلول يشتمل على البروتيد؛ مذيب قطبي غير بروتوني (على سبيل المثال داي ميثيل أسيتاميد) واختيارياً واحد أو أكثر من السواغات المقبولة صيدلانياً باستخدام مادة ناقلة مائية لتوفير الصياغة للتسريب أو الحقن؛ حيث لا يكون البروتيد عبارة عن جيمكيتابين - [فينيل - بنزوكسي -1- ألانينيل)]- فوسفات- 5 يمكن أن يكون التخفيف بواسطة كمية محددة مسبقاً. يمكن أن يكون المحلول البادئ عبارة عن صياغة وفقاً للسمة الأولى (انظر تحت العنوان '"صياغات محلول ‎"ala‏ واصياغات محلول خافض توتر سطحي"). بالمثل» يمكن أن تكون الصياغة للتسريب أو الحقن عبارة عن صياغة وفقاً للسمة الأولى (انظر تحت العنوان ‎dala’‏ ‏محلول تسريب" أعلاه). يمكن تنفيذ خطوة الإعطاء حتى 48 ساعة (على سبيل المثال حتى 12 أو 0 2 ساعة) بعد خطوة التخفيف. يمكن اختيار المادة الناقلة المائية من محلول ملحي (على سبيل المثال 70.9 محلول ملحي أو 70.45 محلول ملحي)؛ محلول جلوكوز ‎glucose solution‏ والماء للتشريب ‎٠.‏ يمكن أن تكون المادة الناقلة المائية عبارة عن الماء للتشريب. على نحو بديل» يمكن أن تكون المادة الناقلة المائية عبارة عن 70.9 محلول ملحي. 5 تعتمد أسمولية محلول التسريب بشكل ضروري على الجرعة المطلوبة بالترافق مع حجم ونوع الوسط المائي المستخدم؛ (أي كمية محلول خافض التوتر السطحي المستخدم في محلول الملحي؛
و7 محلول ملحي (0.45 أو 70.9)). متى كانت الصياغة للإعطاء عن طريق وربد طرفي؛ يمكن اختيار المادة الناقلة المائية بحيث؛ عند الجرعة والحجم المرغوب فيهاء تكون أسمولية محلول التسريب بين 200 مللي أسمول/ لتر و600 مللي أسمول/ لتر. بشكل مفضل؛ عندما تكون الصياغة للإعطاء عن طريق وريد طرفي؛ يتم اختيار المادة الناقلة المائية بحيث يكون محلول التسريب متساوي التوتر إلى حدٍ كبير مع الدم (على سبيل ‎JU‏ تكون أسمولية محلول التسريب من 250 مللي أسمول/ لتر إلى 400 مللي أسمول/ لتر). يمكن أن تشتمل المادة الناقلة المائية على واحدة أو أكثر من مواد الإذابة المقبولة صيدلانياً (معروفة ‎Load‏ بخوافض التوتر السطحي)؛ على سبيل المثال مادة إذابة غير أيونية ‎non-ionic‏ ‎solubilizer‏ مقبولة صيدلانياً. تكون مادة إذابة نموذجية هي بولي أوكسي إيثيلين (20) سوربيتان مونو أوليات ‎polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate‏ (مباعة باسم 80 ‎.(Tween®‏ ‏البروتيدات ‏تكون الصياغات وطرق الصياغة الموصوفة في هذا الوصف مناسبة لإعطاء أي بروتيد. تم استبعاد (جيمكيتابين -[فينيل - بنزوكسي -1- ألانينيل)]- فوسفات أو؛ لإعطاؤه اسمه الكيميائي الكامل: 2- ديوكسي -2:» 2'-داي فلورو -1- سيتيدين -0-75-[فينيل (بنزوكسي - آ- 5 ألانينيل)] فوسفات) مع ذلك بشكل واضح من مجال ذلك الطلب. يكون التعبير "بروتيد" مفهوم بسهولة في المجال ‎ah‏ يعني مشتق إستر حمض أريل أوكسي ‎—a‏ ‏أمينو فوسفوراميدات ‎aryloxy o-amino acid ester phosphoramidate‏ من نظير نيوكليوسيد ‎nucleoside‏ أو نيوكليوسيد. بالتالي؛ يمكن أن يكون البروتيد ‎Ble‏ عن مركب له بنية وفقاً للصيغة )1( 1 5م ‎OOS‏ 81 ‎NH‏ ‎R2 os A‏ 0 () حيث ‎R!‏ هي أريل ‎taryl‏
Cs ‏ب«©-:- الكينيل‎ «C3-Cos-alkenyl ‏ألكيل 1وللمي0-ر؛ بد -وت -الكنيل‎ —Ci-Cos ‏هي‎ R?
‎«Cas-alkynyl‏ ت-م- الكيلين-م0-ى- سيكلو أتكيل ‎Co-Cu-alkylene-C3-Co-cycloalkyl‏ أو
‎¢Co-Cs-alkylene-aryl ‏ألكيلين- أريل‎ —Co-Cy
‏3 و5 كل منها تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎¢H‏ م©-:©- ألكيل ‎—C1-C3 9 Ci-Cs-alkyl‏ ‎¢C1-Cs-alkylene-R® RS ll 5‏ أو ‎RYH RY Cus‏ بالترافق مع الذرة التي ترتبط بها تشكل سيكلو
‏ألكيل ‎cycloalkyl‏ بها 3- إلى 6- ذرات أو مجموعة سيكلو ألكيل غير متجانسة
‎theterocycloalkyl group
‎RY‏ هي نظير نيوكليوسيد أو نيوكليوسيد؛
‏6 تكون منتقاة بشكل مستقل من أريل ‎Ae)‏ سبيل المثال فينيل ‎(phenyl‏ إيميدازول ‎«imidazole‏
‏10 دول ‎<OR* «SR? ¢indole‏ امم لعتعلامم: ‎¢NH(=NH)NH: y NR°R®‏ حيث تكون أي مجموعة أريل إما فينيل أو نافثيل ‎naphthyl‏ وحيث تكون أي مجموعة فينيل أو نافثيل بها استبدال اختياري باستخدام من 1 إلى 4 مجموعات استبدال منتقاة من: هالو ‎chalo‏ ‏نيتقرو ‎nitro‏ سيانو ‎<NR*R? «cyano‏ كتدرم فنع ‎«(NR?*CONR®R? (NR*C(O)R?‏ لمعيل ‎«COR? C(O)R* «SONR?R* «SO:R* <SO3R* «SOR? «SR? ¢{OR*‏ ‎«CR*R*NR*R? «CONR*R* 5‏ بن - أأكيل ‎«C-Ca-alkyl‏ ن-ن -ألكنيل ‎Ca «Ca-Ca-alkenyl‏
‏بن-ألكينيل ‎Ca-Cy-alkynyl‏ ونت-©-هالو ألكيل ‎¢Cy-Cy-haloalkyl‏ ‏حيث 1*8 عند كل ظهور بشكل مستقل منتقاة من: ‎H‏ وب0-,©- ألكيل؛ و" عند كل ظهور بشكل مستقل منتقاة من: 11 ‎—C1-Cas‏ ألكيل ‎—C(0)-C1-Cs‏ ألكيل الؤللة-ن-ر0-ر(0ن)0. يمكن أن يكون للنيوكليوسيد أو نظير النيوكليوسيد البنية: 8 م ‎(Rn 20‏ حيث: © تكون منتقاة بشكل مستقل من 0 ‎NR?‏ و:11)؛ أ تكون منتقاة بشكل مستقل من : ‎¢NR?R® ¢SR? (OR?‏ هالو (على سبيل ‎¢(F JE‏ سيانو؛ ‎Ci-‏ ‏بت- ألكيل» ب-©-ألكنيل وب-©-ألكينيل؛
‎RY 5 RY‏ بالترافق مع النيتروجين التي ترتبط بها تشكل بيريميدين ‎pyrimidine‏ بها استبدال أو بيورين ‎purine‏ بها استبدال؛ حيث تكون البيورين أو بيربميدين بها استبدال باستخدام من 1 إلى 5 مجموعات منتقاة من: ‎(OR?‏ 582 118287؛ هالو؛ سيانو»ء بع-©- ألكيل» بح-©-ألكنيل و-يى بن-ألكينيل. ‎AN 5‏ نمطياً عدد صحيح من 0 إلى 4. كما سيفهمه الشخص ‎all‏ حيث تكون البيريميدين أو البيورين بها استبدال باستخدام مجموعة هيدروكسيل ‎(OH) hydroxyl‏ مرتبطة بذرة كريبون ‎carbon atom‏ تجاور واحدة من ذرات النيتروجين في لب البيريميدين أو البيورين» سوف يوجد البيريميدين أو البيورين نمطياً بشكل أساسي في الصورة الصنوية»؛ أي واحدة بها تكون بدون رابطة مزدوجة ‎double bond‏ بين النيتروجين وذرات 0 الكربون المجاورة ولكن توجد بها رابطة مزدوجة بين ذرة الكريون المجاورة والأكسجين بمجموعة هيدروكسيل. يمكن أن تكون النيتروجين المذكورة نفسها بها استبدال» على سبيل المثال باستخدام مجموعة ب-,©- ألكيل. يمكن أن تشكل ‎RO RE‏ بالترافق مع النيتروجين التي ترتبط بها بيربميدين بها استبدال. يمكن أن تشكل *18 و87 بالترافق مع النيتروجين التي ترتبط بها بيورين بها استبدال. يمكن أن يكون البروتيد ‎Ble‏ عن مركب له بنية وفقاً للصيغة (11): ‎NH,‏ ‏5 0 ‎N A,‏ م واج ‎NH S i‏ ‎OR OH F‏ 0 ‎SIE‏ ‎R? (R!‏ 3 و18 هي كما تم وصفها أعلاه للمركبات بالصيغة )1( يتم استبعاد جيمكيتابين - [فينيل - بنزوكسي -1- ألانينيل)]- فوسفات من مجال ذلك الطلب وبالتالي؛ لغياب ‎celal)‏ حيث 0 يكين البروتيد عبارة عن مركب بالصيغة ([1)» ويمكن أن لاتكون هي الحالة حيث ‎RY‏ هي فينيل ليس بها استبدال؛ 182 هي بنزبل ‎benzyl‏ ليس بها استبدال» 183 هي ‎R's Me‏ هي 11. يمكن أن يكون البروتيد عبارة عن مركب له بنية وفقاً للصيغة ‎(II)‏
_— 1 2 _— 0 ‎F‏ ‎Or‏ 0 ‎a Tr‏ ‎R'O | 0 1 N 0‏ ‎NH‏ ‎\""R4‏ 0 ب جب 8 0 ‎(I)‏ حيث ‎R3 (RZ (R!‏ وكع هى كما تم وصفها أعلاه للمركبات بالصيغة ‎(I)‏ . يمكن أن يكون البروتيد عبارة عن مركب له بنية وفقاً للصيغة (17): حاو ‎===N‏ ‎N‏ 0 ,لم | 1 ‎R’ 0—h—0 N N‏ ‎NH ©‏ = 0 , ‎R R3 OH‏ 0 ‎(IV)‏ حيث ‎(R!‏ قبل ‎R?‏ رئع هي كما تم وصفها أعلاه للمركبات بالصيغة ‎(I)‏ ؛ وحيث 7 تكون منتقاة بشكل مستقل من ‎OMe C1 1 <H‏ . في تجسيدات مفضلة معينة ¢« ‎Y‏ هي 1. في تجسيدات مفضلة ‎FY «al‏ يمكن أن يكون البروتيد ‎Ble‏ عن مركب له بنية وفقاً للصيغة ‎H(V)‏ ‏إزاوء ‎N —N‏ 0 ملم | 1 ‎١‏ ‎N N‏ © | واج ‎NH OF.‏ 4ح ‎LO‏ ‎dt‏ ب ‎ii‏ ‏0 (0)حيث
— 2 2 — ‎(RR!‏ 3 و18 هى كما تم وصفها أعلاه للمركبات بالصيغة (1). تكون البروتيدات بالصيغة ‎(V)‏ عبارة عن مشتقات من كلوفارابين ‎.clofarabine‏ ‏يمكن أن يكون البروتيد ‎lie‏ عن مركب له بنية وفقاً للصيغة (71): ‎HoN‏ ‎=N‏ ‎N‏ ‏0 ‎I 4 \ Jr‏ ‎١ N‏ 00 8 ‎oF‏ ‏4ج اللين. 0 ‎oH‏ يب 8 ‎(VI) 0‏ حيث ‎R! 5‏ تع 3ع و83 هي كما تم وصفها أعلاه للمركبات بالصيغة (1). تكون البروتيدات بالصيغة ‎(VI)‏ عبارة عن مشتقات من فلودارابين ‎fludarabine‏ ‏يمكن أن يكون البروتيد ‎Ble‏ عن مركب له بنية وفقاً للصيغة ‎(VID)‏ ‏لاوا ‏اند ‎N‏ ‏0 ‏ملم | 1 1 ‎R'0O—P—O0 N‏ ‎ow‏ 4 0 ‎R? A OH‏ ‎Cus (VID) 0‏ ‎(RR!‏ 3 و18 هى كما تم وصفها أعلاه للمركبات بالصيغة (1). تكون البروتيدات بالصيغة ‎(VI) 0‏ عبارة عن مشتقات من كلادريبين ‎.cladribine‏ ‏تنطبق البيانات التالية على البروتيدات ‎sb‏ من الصيغ (آ) إلى (7). تكون تلك البيانات مستقلة ومتبادلة. بصورة أخرى؛ يمكن أن يمكن تجميع أي من السمات الموصوفة في أي من البيانات التالية (متى كان مسموح به كيميائياً) مع السمات الموصوفة في واحد أو أكثر البيانات الأخرى أدناه ‎٠.‏ بالتحديد ؛ متى تم شرح أو توضيح مركب فى ذلك الوصف؛ يمكن تجميع أي اثنين أو أكثر من البيانات أدناه التي تصف سمة ذلك المركب؛ المعبر عنها عند أي مستوى من العموم؛ حتى ‎Jia‏ الموضوع ‎all‏ الذي تم اقتراحه كجزءِ يشكل كشف ذلك الاختراع في هذا الوصف.
يمكن أن تكون !© هي فينيل بها أو ليس بها استبدال. يمكن أن تكون !18 هي نافثيل بها أو ليس بها استبدال (على سبيل المثال 1- نافثيل ‎(T-naphthyl‏ بشكل مفضل؛ ‎RY‏ هي فينيل ليس بها استبدال أو نافثيل ليس بها استبدال (على سبيل المثال 1- نافثيل). بالتالي؛ ‎RY‏ يمكن أن تكون فينيل ليس بها استبدال. على نحو بديل؛ ‎RY‏ يمكن أن تكون أو نافثيل ليس بها استبدال (على سبيل المثال 1- نافثيل). 2 تكون منتقاة بشكل مفضل بحيث تشتمل على خمسة أو أكثر من ذرات الكريون. 12 يمكن بالتالي انتقاؤها بحيث تتضمن ست أو أكثر من ذرات الكريون. ‎R?‏ تكون منتقاة بشكل مفضل بحيث تشتمل على ذرات كربون ونيتروجين فقط. “18 يمكن أن تكون منتقاة من ,©-5©- سيكلو ألكيل الوالةها»ر©-07-» ‎—Cs-Cy‏ ألكيل ‎Cs-Cy-alkyl‏ وبنزيل؛ اختيارياً حيث تكون المجموعات 0 المذكورة ليس بها استبدال. 12 يمكن أن تكون عبارة عن بنزيل. يمكن أن تكون ‎RY‏ هي 11. يمكن أن تكون ‎RP‏ تكون منتقاة من م©-,©- ألكيل وو,©-,©- ألكيلين - ‎RS‏ يمكن أن تكون ‎RP‏ هي ب©-,©- ألكيل. يمكن أن تكون 183 هي ميثيل 1لإ016. ‎Q‏ هي بشكل مفضل 0. « يمكن أن تكون عبارة عن عدد صحيح من 1 إلى 3. « يمكن أن تكون عبارة عن 1. « يمكن 5 أن تكون عبارة عن 2. « يمكن أن تكون عبارة عن 3. يكون البروتيد عبارة عن بشكل مفضل مركب مفيد في معالجة السرطان. تشتمل البروتيدات التموذجية بالصيغة )11( على المركبات الموصوفة في البراءة الدولية 5 المضمنة هنا كمرجع. تشتمل البروتيدات النموذجية بالصيغة ‎(I)‏ على:
— 4 2 — ‎NH, NH,‏ 0 ‎Ne x‏ يلا مله 0 ماه . بت ‎NH‏ تت ‎NH‏ ‏0 0 م بل حب ‎CY‏ م بل بحب ل 0 0 666 ¢ ¢ ~ 07 1 92 ‎XN‏ ‎x 0 N‏ © نحا ‎Rp.
CL‏ ‎OA.
CL Ha CL‏ ‎NH‏ 0 8 .© 0 0 0 و 0 . ‎Jatin‏ البروتيدات النموذجية بالصيغة )101( على المركبات الموصوفة فى البراءة الدولية 12 7246/20 1؛ المضمنة هنا كمرجع. تشتمل البروتيدات ‎Lad gail)‏ بالصيغة ‎(IIT)‏ على: 0 ‎a2 “Cr‏ 0 ‎LA‏ مله ‎Dl. =‏ 0 ‎OH‏ حب ‎(NUC-3 373 ) 0 5‏ ‘ 0 ‎C‏ ‎Ly Cn 8:‏ ‎I Cr‏ محل | حاط محص ‎0—P—0‏ 0 ‎NH | 0‏ ب ‎NH‏ ‎Me‏ 0 8 ل ممك» ‎On‏ حب ‎C7‏ ‎Me 0‏ ¢ 0 ‘
— 5 2 — 0 0 ‎NH eg NH‏ حب 0 0 ‎CL‏ مل - ‎CL‏ مل - ‎NH © NH ©‏ ‎OH OH‏ ‎Sh 7‏ 0 0 ‎F‏ ‏تي نان ‎"Cr,‏ ‎A oe oN ©‏ | ملب ‎lL, 0 NH‏ ‎Quill 0‏ ‎Yh‏ ب مل 0 و 0 . تشتمل البروتيدات النموذجية بالصيغة ‎(IV)‏ على المركبات الموصوفة في البراءة الدولية 6 (مشور البراءة البريطانية 053628/2015)»؛ المضمنة هنا كمرجع. تشتمل البروتيدات النموذجية بالصيغة ‎(IV)‏ على: لاوا ياوا برع رم ب اب 0 0 ل مل ‎{Ir‏ مل ‎Li © Li od‏ 0 0 ‎OH‏ حب ‎OH‏ ‏0 6 0 ¢ ‎HoN‏ ياوا ‎N 5 N 5 N‏ ~— 5 0 0 ‎LI‏ مل ملا مل ‎NH © | H ©‏ ‎AN ON‏ ‎OH OH‏ 0 0 ¢
— 6 2 — ‎HN‏ ‎po‏ ‏0 ‏مل مل ‎Ja‏ ‏0 ‎OH‏ حب ‎«(NUC-7738) 0‏ و ‎HN‏ ‏0 5 0 مل مل ‎Ja‏ ‏0 ‎OH‏ حب 0 . تشتما 1 البروتيدات النموذجية با 2 لصيغ ‎(VII) 5 (VI) 3 (V)‏ على المركبات الموصوفة في البراءة الدولية 100439/2006. تشتمل البروتيدات النموذجية بالصيغة ‎(V)‏ على: لاو .0 0 مخز ) 0 رح © 0 ‎OH‏ حب ‎«(CPF-448) 0 5‏ ‎HoN‏ لاو م رف )م ‎Os‏ ‎O—P—0O {, N O—P—0. {, N 0‏ ع0 ‎H‏ 1 ع0 ‎H‏ 1 ‎C JR 0‏ مهدر ‎OH‏ حب ‎OH‏ ب 0 4 0 9¢ ‎HoN‏ ‎Oy. ol‏ 0 مضلا مل ‎NH S ~~‏ - 0 بن “ ب 0 : تشتمل البروتيدات النموذجية بالصيغة ‎(VI)‏ على:
— 7 2 — ياو ‎HoN‏ ‎as ob 0 ob‏ ً + ) با ملا مل ‎Lp‏ مل ‎NH S ~~ 99 NH S ~~‏ 0 0 ‎OH‏ ب ‎OH‏ حب ~~ 0 ¢ 0 ¢ ‎HoN HN‏ ‎i \ i \‏ ملا مل مهل مل - 1 ال - 1 ال 0 0 ‎OH TY OH‏ ب 0 “و 0 . تشتمل البروتيدات النموذجية بالصيغة ‎(VII)‏ على : ‎HoN‏ ‎N —N‏ ‎Ja‏ \ 4 1 ‎oe N N‏ ‎Jo 1 :‏ 0 ‎OH‏ حب 0 ‎HoN‏ ‏ب ‎Hy.‏ ‏\ 0 مهلا مل : 1 ال 0 ‎OH‏ حب و 0 . يمكن أن يكون البروتيد عبارة عن 5- فلورو -2”- ديوكسي يوريدين -5:-0-[1- ‎J‏ ‏(بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات. يمكن أن يكون البروتيد عبارة عن 5- فلورو -2”- ديوكسي يوريدين -0-5-[1- نافثيل (بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات ويكون المذيب القطبي غير البروتوني عبارة عن ‎(gla‏ ميثيل أسيتاميد. يمكن أن يكون البروتيد عبارة عن 3- ديوكسي 0 أدينوسين -0-75- [فينيل (بنزيل أوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات. يمكن أن يكون البروتيد عبارة عن 3 ’= ديوكسي أدينوسين - 5 ’ -©0- [فينئيل (بنزيل أوكسي ‎-1L-‏ الانينيل)] فوسفات ويدكون المذيب القطبي غير البروتوني عبارة عن داي ميثيل أسيتاميد. يمكن أن يكون البروتيد عبارة عن
= ديوكسي أدينوسين -0-75-[فينيل (بنزيل أوكسي ‎Le‏ ألانينيل)] فوسفات ويكون المذيب القطبي غير البروتوني ‎Ble‏ عن 17- ميثيبيروليدون. يمكن أن يكون البروتيد ‎Ble‏ عن 2- كلورو -2”- بيتا- فلورو -2”- ديوكسي أدينوسين -5”-فينيل -(بنزوكسي ‎(JL‏ فوسفات. يمكن أن يكون البروتيد عبارة عن 2- كلورو -2”- بيتا- فلورو -2”- ديوكسي أدينوسين 5 [فينيل -(بنزوكسي -1-(ألانينيل)]- فوسفات ويكون المذيب القطبي غير البروتوني عبارة عن داي ميثيل أسيتاميد. يمكن أن يكون البروتيد عبارة عن 2- كلورو -2”- بيتا- فلورو -2:- ديوكسي أدينوسين -5”-فينيل -(بنزوكسي -1-(ألانينيل)]- فوسفات ويكون المذيب القطبي غير البروتوني ‎Ble‏ عن ‎TN‏ ميثيبيروليدون. تشتمل البروتيدات نمطياً على مركز كيرالي ‎chiral centre‏ عند الذرة الفوسفورية ‎phosphorous‏ ‎atom 0‏ يمكن عرض البروتيد على هيئة خليط من فوسفات مزدوجات ‎phosphate aula‏ 5 .على هيئة (5)-إبيمير ‎(S)-epimer‏ عند ذرة الفوسفور في صورة نقية بشكل مزدوج التجاسم إلى حدٍ كبير أو على هيئة (8)-إبيمير ‎(R)-epimer‏ عند ذرة الفوسفور في صورة نقية بشكل مزدوج التجاسم إلى حدٍ كبير. يتم تعريف "نقية بشكل مزدوج التجاسم إلى حدٍ ‎"aS‏ ‏لأغراض ذلك الاختراع على هيئة نقاء مزدوج التجاسم أكبر من حوالي 790. إذا وجد على هيئة 5 صورة نقية بشكل مزدوج التجاسم إلى حدٍ ‎nS‏ يمكن أن يكون للبروتيد نقاء مزدوج التجاسم أكبر من 795 798 799 أو حتى 799.5. على نحو ‎cba‏ يمكن أن يوجد البروتيد على هيئة خليط من فوسفات مزدوجات تجاسم. يمكن الحصول على (8)- و/ أو (5)-إبيميرات ‎(S)-epimers‏ من البروتيدات في صورة نقية بشكل مزدوج التجاسم إلى حدٍ كبير بواسطة كروماتوجراف؛ على سبيل المثال الاستشراب السائلي 0 عالي ‎(HPLC) High-performance liquid chromatography lay!‏ اختيارياً باستخدام عمود كيرالي ‎chiral column‏ على نحو ‎«hay‏ يمكن الحصول على ()- و/ أو (5)-إبيميرات من البروتيدات في صورة نقية بشكل مزدوج التجاسم إلى حدٍ كبير بواسطة البلورة من مذييب ملائم أو نظام مذيب ‎solvent system‏ في بديل إضافي؛ يمكن تخليق (8)- و/ أو (5)-إبيميرات من البروتيدات على هيئة صورة نقية بشكل مزدوج التجاسم باستخدام تخليق انتقائي مزدوج التجاسم. 5 يمكن استخدام أي توليفة من هذه التقنيات لتوفير صورة نقية بشكل مزدوج التجاسم» على سبيل المثال تخليق انتقائي مزدوج التجاسم يليه البلورة أو المعالجة بكروماتوجراف.
الوصف التفصيلي: يقصد بالتعبير "'محلول ملحي" أنه يشير إلى محلول مائي ‎aqueous solution‏ من كلوريد صوديوم ‎chloride‏ 0010100ه؟:. سوف تكون المحاليل الملحية ‎Saline solutions‏ من الاختراع الحالي نمطياً معقمة وسوف تكون عند تركيز مناسب للاستخدام في عن طريق الإعطاء غير المعوي. تكون التركيزات المناسبة حتى 2 وزن/حجم 7 أو حتى 1 وزن/حجم 7. حتى يتم تحسين الأسمولية يمكن استخدام تركيزات مختلفة من محلول ملحي في صياغات الاختراع؛ على سبيل المثال 70.9 أو 1.0.45 يمكن استخدام صياغات الاختراع الحالي في معالجة جسم الإنسان. يمكن استخدامها في معالجة جسم الحيوان. بالتحديد؛ يمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي لعلاج الحيوانات التجارية مثل 0 الماشية. على نحو ‎chy‏ يمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي لعلاج الحيوانات الوليفة ‎Jie‏ ‏القطط» الكلاب...الخ. يمكن الحصول على المركبات في صياغات الاختراع؛ تخزينها و/ أو إعطاؤها في صورة ملح مقبول صيدلانياً. تشتمل الأملاح المقبولة صيدلانياً المناسبة؛ بدون حصر؛ على أملاح من أحماض غير عضوية ‎inorganic acids‏ مقبولة صيدلانياً مثل أحماض هيدروكلوريك ‎chydrochloric 5‏ كبريتيك عتتتتمان»»؛ فوسغوريك ‎«phosphoric‏ نيتريك ‎nitric‏ كريونيك ‎«carbonic‏ ‏بوريك عتددط» سلفاميك ‎csulfamic‏ وأحماض هيدرويروميك ‎chydrobromic acids‏ أو أملاح من الأحماض العضوية ‎organic acids‏ المقبولة صيدلانياً مثل أحماض أسيتيك ‎cacetic‏ بروبيونيك ‎(propionic‏ بيوتيريك ‎butyric‏ ترتريك ‎ctartaric‏ مالييك ‎maleic‏ هيدروكسي مالييك ‎chydroxymaleic‏ فيوماريك ‎fumaric‏ ماليك ‎malic‏ سيتريك ‎citric‏ لاكتيك ‎lactic‏ موكيك ‎emucic 0‏ جلوكونيك ‎cgluconic‏ بتزويك ‎benzoic‏ سكسينيك ‎csuccinic‏ أوكساليك ‎Jd oxalic‏ أسيتيك ‎<phenylacetic‏ ميثان سلفونيك ‎cmethanesulphonic‏ تولوين سلفونيك ‎«toluenesulphonic‏ ‏بنزين سلفونيك ‎cbenzenesulphonic‏ ساليكيليك ‎csalicylic‏ ستفانيليك ‎sulphanilic‏ أسبارتيك ‎caspartic‏ جلوتاميك عنصمساع» إديتيك ‎cedetic‏ ستياريك ‎¢stearic‏ بالميتيك ‎palmitic‏ أولييك عنعاه» لاوريك عتسمل بانتوثيتيك ‎cpantothenic‏ تانتيك ‎stannic‏ أسكورييك ‎ascorbic‏ وقاليريك ‎valerie 5‏ تم تشكيل أملاح القاعدة ‎base salts‏ المناسبة من قواعد حيث تشكل أملاح غير سامة ‎non-toxic salts‏ تشتمل ‎AY)‏ على ألومينيوم ‎caluminium‏ أرجينين ‎carginine‏ بنزاثين
‎cbenzathine‏ كالسيوم مستعلمه» كولين ‎«choline‏ داي ‎(i‏ أمين ‎«diethylamine‏ داي ألومين ‎<diolamine‏ جليسين ‎cglycine‏ ليسين ‎clysine‏ ماغنسيوم ‎cmagnesium‏ ميجلومين ‎meglumine‏ ‏أولامين ‎colamine‏ بوتاسيوم ‎potassium‏ صوديوم ‎¢sodium‏ تروميثامين ‎tromethamine‏ وأملاح زنك ‎salts‏ ع210. يمكن تشكيل أشباه ‎١‏ لأملاح من أحماض ‎Hemisalts of acids‏ وقواعد ‎Lad‏ على ‎dua 5‏ المثال؛ كبريتات نصفية ‎chemisulfate‏ أوكسالات تصفية ‎hemioxalate‏ وأملاح كالسيوم نصفية ‎salts‏ 1000ه1601601. بشكل ‎(uate‏ لا يكون مركب الاختراع في صور ملح؛ أي تكون في
‏صورة القاعدة الحرة ‎base‏ 8566/الحمض ‎free acid all‏ بالنسبة للصياغات المذكورة أعلاه من الاختراع سوف تتغير الجرعة المعطاة؛ بالطبع؛ مع المركب المستخدم؛ الطريقة المحددة للإعطاء؛ المعالجة المرغوب فيها والاضطراب المشار إليه. من
‏0 المتوقع أن تتغير مستويات الجرعة» وتكرار الجرعة؛ ومدد المعالجة لمركبات الاختراع بناء على الصياغة والإشارة السريرية؛ العمرء والحالات الطبية المرضية المشتركة بالمريض. يمكن أن يختلف مقدار المركبات الخاصة بالاختراع للأغراض العلاجية أو الوقائية بشكل معتدل وفقاً لطبيعة وخطورة الحالات الطبية؛ عمر وجنس الحيوان أو المريض وطريقة الإعطاء؛ وفقاً للمبادئ المعروفة في مجال الطب.
‏5 تأخذ الصياغة الصيدلانية نمطياً صورة تركيبة حيث بها تكون المركبات الفغّالة؛ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً منهاء مجمعة مع مادة مساعدة؛ مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً. يمكن أن تكون واحدة من المادة المساعدة؛ المخففة أو الحاملة المقبولة صيدلانياً في صياغات الاختراع هي المذيب القطبي غير البروتوني. يتم وصف الإجراءات التقليدية لاختيار وتحضير الصياغات الصيدلانية المناسبة ‎(od‏ على سبيل ‎"Pharmaceuticals - The Science of Dosage «Jal‏
‎.Form Designs", 11. E.
Aulton, Churchill Livingstone, 1988 0‏ يمكن أن تكون الصياغات مناسبة للتطبيق الموضعي (على سبيل المثال على الجلد أو المثانة)؛ بالنسبة للإعطاء عبر الفم أو للإعطاء عن طريق غير معوي (على سبيل المثال الإعطاء في الوويد). يجب أن يكون أي من المذيبات المستخدمة في صياغات صيدلانية من الاختراع بدرجة صيدلانية؛
‏5 بواسطتها يقصد أن لها سمة تلوث حيث تجعلها مناسبة للإعطاء ‎Ae)‏ سبيل المثال الإعطاء في الوريد) إلى البشر.
بالنسبة للإعطاء عبر الفم يمكن أن تشتمل صياغات الاختراع على المركب الفعّال مخلوط مع مادة مساعدة أو حاملة؛ على سبيل ‎JUAN‏ لاكتوز ‎dactose‏ ساكاروز ‎csaccharose‏ سوربيتول ‎sorbitol‏ ماننيتول ‎¢mannitol‏ نشاء على سبيل المثال؛ ‎Las‏ البطاطس» نشا الذرة أو أميلوبيكتين ‎tamylopectin‏ مشتق سيلولوز ‎cellulose derivative‏ مادة ريط ‎binder‏ على سبيل ‎(JU‏ ‏5 حيلاتين ‎gelatine‏ أو بولي ‎Jd‏ بيروليدون ‎tpolyvinylpyrrolidone‏ و/ أو مادة تشحيم 101114 على سبيل المثال؛ ماغنسيوم ستيارات ‎cmagnesium stearate‏ كالسيوم ستيارات ‎stearate‏ ستنعلده» بولي إيثيلين جليكول ‎cpolyethylene glycol‏ شمع؛ بارافين ‎¢paraffin‏ وما شابه ذلك؛ وبعد ذلك الضغط في أقراص. إذا كانت الأقراص المطلية ‎coated tablets‏ مطلوية؛ يمكن طلاء الأنوية؛ المحضرة كما هو موصوف أعلاه؛ باستخدام محلول سكر مركز ‎concentrated sugar solution 0‏ حيث يمكن أن يحتوي؛ على سبيل ‎(JU‏ على صمغ عربي؛ جيلاتين» تالكم ‎talcum‏ وثاني أكسيد تيتانيوم ‎titanium dioxide‏ على نحو ‎city‏ يمكن طلاء القرص باستخدام بوليمر مناسب مذاب في مذيب عضوي متطاير ‎.volatile organic solvent‏ بالنسبة لتحضير كبسولات جيلاتين لينة ‎gelatine capsules‏ 5901؛ يمكن خلط المركبات الفغّالة مع؛ على سبيل ‎(JU‏ زيت نباتي أو بولي إيثيلين جليكول. يمكن أن تحتوي كبسولات الجيلاتين الصلبة ‎Hard gelatine capsules‏ على حبيبات من المركب باستخدام أي من السواغات المذكورة أعلاه للأقراص. يمكن ملء الصياغات السائلة أو شبه الصلبة من المركبات الفعّالة في كبسولات جيلاتين صلبة. يمكن أن تكون مستحضرات السائل للتطبيق عبر الفم في صورة أشرية أو معلقات ‎csuspensions‏ ‏على سبيل المثال» محاليل تحتوي على مركب الاختراع؛ يمكن أن يكون التوازن سكر وخليط من 0 يثائول امصقطء؛ ‎cela‏ جليسرول ‎plug pg glycerol‏ جليكول ‎.propylene glycol‏ اختيارياً يمكن أن تحتوي مستحضرات السائل هذه على عوامل تلوين» عوامل إكساب نكهة؛ عوامل تحلية (مثل ساكارين ‎(saccharine‏ » عوامل حافظة و/ أو كريوكسي ميثيل سيلولوز ‎carboxymethylcellulose‏ ‏على هيئة عامل إكساب ثخانة ‎thickening agent‏ أو سواغات أخرى معروفة لأولئك المهرة في المجال. 5 بشكل مفضل؛ مع ذلك تكون صياغات الاختراع للإعطاء عن طريق غير معوي (على سبيل المثال في الوريد) أو للتخفيف لتشكيل صياغة للإعطاء عن طريق غير معوي (على سبيل المثال في
الوريد). بالنسبة للإعطاء عن طريق غير معوي (على سبيل المثال في الوريد) يمكن إعطاء المركبات ‎AN‏ على هيئة محلول مائي معقم أو زيتي. بشكل مفضل؛ يتم إعطاء المركبات ‎ANA‏ ‏على هيئة محلول مائي معقم ‎.sterile aqueous solution‏ سوف تشمل التركيبة الصيد لانية ‎pharmaceutical composition‏ الخاصة بالاختراع بشكل مفضل من 005 إلى 99 7 بالوزن (نسبة مئوية بالوزن) من بروتيد؛ بشكل مفضل أكثر من 0.05 إلى 0 7 بالوزن بروتيد؛ بشكل مفضل أكثر أيضاً من 0.10 إلى 70 7 بالوزن بروتيد؛ وبشكل مفضل أكثر أيضاً من 0.10 إلى 50 7 بالوزن بروتيد؛ كل النسب المئوية بالوزن تعتمد على التركيبة الإجمالية. تم توضيح الاستفادة من السيكلو ديكستربنات ‎Cyclodextring‏ في تطبيقات واسعة في توصيل 0 عقار )567-598 ,76 ,2008 ‎(Rasheed er al, Sci.
Pharm.,‏ تكون السيكلو ديكسترينات عبارة عن عائلة من أوليجوساكاريدات حلقية ‎Lcyclic oligosaccharides‏ تعمل على هيئة ‎pad‏ جزيئي" حيث يطوق جزيئات العقار ‎drug molecules‏ ويستبدل خواص جزيئات العقار هذه مثل قابلية الذويان. تشتمل السيكلو ديكسترينات على وحدات ‎=D —o‏ جليكوبيرانوز مرتبطة ب )1-0 4( -(0-1,4) ‎linked a-D-glucopyranose units‏ يمكن أن تحتوي السيكلو ديكسترينات على 6؛ 7 أو 8 5 وحدات جليكوبيرانوز ‎glucopyranose‏ (مميزة ب ‎ys oa‏ سيكلو ديكسترينات + ‎cyclodextrins‏ على التوالي). تكون السيكلو ديكستربنات المستخدمة في صياغات صيدلانية في الغالب عبارة عن = سيكلو ديكسترينات ‎Bcyclodextring‏ يمكن ألكلة مجموعات الهيدروكسيل المتدلية ‎pendant hydroxyl groups‏ باستخدام مجموعة ألكيل بها استبدال ب ‎C1-C‏ أو ليس به استبدال. تكون أمثلة السيكلو ديكسترينات هي »- سيكلو ديكسترين ‎—B co-cyclodextrin‏ سيكلو 0 ديكسترين ‎—y B-cyclodextrin‏ سيكلو ديكسترين 10نا«001008-/» 2-هيدروكسي ‎“Bde‏ ‏سيكلو ديكسترين ‎((HP-B-CD) 2-hydroxypropyl-B-cyclodextrin‏ ملح سلفو بيوتيل إيثر ‎—B‏ ‏سيكلو ديكسترين صوديوم ‎—B csulfobutylether B-cyclodextrin sodium salt‏ سيكلو ديكسترين ميثيلية ‎methylated B-cyclodextrin‏ جزئياً. يمكن أن تشتمل صياغات الاختراع أيضاً على سيكلو ديكسترين واحدة على الأقل. 5 بشير التعبير ,©-.© إلى مجموعة ذات « إلى « ذرات كريون.
يشير التعبير "ألكيل" إلى مجموعة هيدروكربون ‎hydrocarbon‏ خطية أو متفرعة. تكون مجموعة ألكيل أحادية التكافؤ 02عله00007. على سبيل ‎«Lidl‏ يمكن أن تشير م©.,©- ألكيل إلى ميثيل؛ ‎cethyl Ji)‏ «- بروييل ‎n-propyl‏ أيزو- ‎—n ciso-propyl Jug x‏ بيوتيل ‎—sec «n-butyl‏ بيوتيل ‎sec-butyl‏ تيرت- بيوتيل ‎—n «tert-butyl‏ بنتيل ‎—n g n-pentyl‏ فكسيل ‎.n-hexyl‏ تكون مجموعات الألكيل بشكل مفضل ليس بها استبدال.
يشير التعبير "ألكيلين ‎"alkylene‏ سلسلة هيدروكريون خطية ‎linear hydrocarbon chain‏ تكون مجموعة ألكيلين ثنائية التكافؤ ‎divalent‏ على سبيل المثال» يمكن أن تشير ‎Cp‏ ألكيلين ‎Cr‏ ‎alkylene‏ إلى مجموعة :011. يمكن أن تشير ©- ألكيلين 1(106ه-02 إلى مجموعة -
‎.—CHLCHa‏ تكون مجموعات الألكيلين بشكل مفضل ليس بها استبدال.
‏0 بشير التعبير "هالو ألكيل" إلى سلسلة هيدروكربون بها استبدال باستخدام ذرة هالوجين ‎halogen‏ ‏على الأقل مختارة بشكل مستقل عند كل ظهور من: فلور ‎cfluorine‏ كلور ‎«chlorine‏ بروم ‎iodine 3529 bromine‏ يمكن أن توجد ذرة الهالوجين عند أي موقع على سلسلة الهيدروكربون. على سبيل ‎(JUN‏ يمكن أن تشير ب :©-هالو ألكيل ‎C1.Cy-haloalkyl‏ إلى كلورو ميثيل ‎«chloromethyl‏ فلورو ‎¢fluoromethyl Jie‏ تراي فلورو ميثيل 1لإط0ع:-07000:0؛ كلورو إيثيل
‎chloroethyl 5‏ على سبيل المقال 1- كلورو ميثيل ‎I-chloromethyl‏ و2- كلورو ‎Jul‏ -2 ‎«chloroethyl‏ تراي كلورو إيثيل ‎trichloroethyl‏ على سبيل المتال 1 2 2- تراي كلورو إيثيل ‎¢1,2,2-trichloroethyl‏ 2« 2« 2- تراي كلورو إيثيل ‎2-trichloroethyl‏ 2,2 فلورو إيتيل ‎fluoroethyl‏ على سبيل المثال 1- فلورو ميقيل ‎I-fluoromethyl‏ و2- فلورو ‎Jl‏ -2 ‎¢fluoroethyl‏ تراي فلورو إيثيل ‎trifluoroethyl‏ على سبيل ‎JEL‏ 1؛ 2 2- تراي فلورو إيثيل
‎1,2,2-trifluoroethyl 0‏ 9 2 2« 2- تراي فلورو إيثيل ‎2-trifluoroethyl‏ 2,2 كلورو بروبيل ‎<chloropropyl‏ تراي كلورو ‎ctrichloropropyl Jag»‏ فلورو بروييل 000:00:0(1»؛ تراي فلورو ‎.trifluoropropyl Jog‏ يمكن أن تكون مجموعة هالو ألكيل ‎halo alkyl‏ عبارة عن مجموعة فلورو ألكيل ‎«fluoroalkyl‏ أي سلسلة هيدروكربون بها استبدال باستخدام ذرة فلور على الأقل. يشير التعبير "ألكنيل" إلى سلسلة هيدروكربون متفرعة أو خطية تحتوي على رابطة كريون-كريون
‏5 مزدوجة ‎carbon-carbon double bond‏ على الأقل. يمكن أن توجد الرابطة (الروابط) المزدوجة على هيئة أيزومر 5 أو 2. يمكن أن تكون الرابطة المزدوجة عند أي موقع متاح بسلسلة
الهيدروكريون. على سبيل ‎«Jal‏ يمكن أن يشير ",© ©- ألكنيل” إلى إيثنيل ‎cethenyl‏ ألليل ‎allyl‏
وبيوتينيل 1««ع01. تكون مجموعات الألكنيل بشكل مفضل ليس بها استبدال.
يشير التعبير "الكينيل" إلى سلسلة هيدروكربون متفرعة أو خطية تحتوي على مجموعة كريون-
كريون ثلاثية ‎carbon-carbon triple bond‏ على الأقل ‎٠‏ يمكن أن تكون الرابطة الثلاثية عند أي
موقع متاح بسلسلة الهيدروكريون . على سبيل المثال؛ يمكن أن تشير "م20 :©- ألكينيل ‎C2Co‏
‎"alkynyl‏ إلى إيثينيل» بروبينيل ‎cpropynyl‏ بيوتينيل. تكون مجموعات الألكينيل بشكل مفضل ليس
‏بها استبدال.
‏يشير التعبير "سيكلو ألكيل" إلى نظام حلقة ‎ring system‏ هيدروكريون مشبع ‎saturated‏
‎hydrocarbon‏ يحتوي على 3 4؛ 5 أو 6 ذرات كربون. على سبيل ‎JUN‏ يمكن أن يشير 0 سيكلو ألكيل به 3- إلى 6- ‎"ahd‏ إلى سيكلو ‎ceyclopropyl Jugs‏ سيكلو بيوتيل ‎ccyclobutyl‏
‏سيكلو بنتيل ‎cyclopentyl‏ سيكلو هكسيل ‎cyclohexyl‏ تكون مجموعات السيكلو ألكيل بشكل
‏مفضل ليس بها استبدال.
‏يمكن أن يشير التعبير "'سيكلو ألكيل غير متجانسة ‎"heterocycloalkyl‏ إلى مجموعة أحادية الحلقة
‏مشبعة ‎saturated monocyclic group‏ تشتمل على 1 أو 2 ذرة غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل 5 من ©؛ 5 و في النظام الحلقي (بصورة أخرى يتم اختيار 1 أو 2 من الذرات التي تشكل النظام
‏الحلقي من ©؛ ‎(NS‏ تشتمل أمثلة مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة على؛ بيبريدين
‎«thiomorpholine ‏شيو مورفولين‎ emorpholine ‏مورفولين‎ «piperazine ‏بيبرازين‎ «piperidine
‏بيروليدين ‎pyrrolidine‏ تترا هيدرو فيوران ‎ctetrahydrofuran‏ تترا هيدرو ثيوفين
‎«dihydropyran ‏داي هيدرو بيران‎ ctetrahydropyran ‏تترا هيدرو بيران‎ ctetrahydrothiophene ‏دايوكسان عصة*«منل؛ أزيبين ع10مع2ه. تكون مجموعات السيكلو ألكيل غير المتجانسة بشكل مفضل‎ 0
‏ليس بها استبدال أو بها استبدال.
‏يتضمن الاختراع الحالي أيضاً صياغات من كل الصور المرمزة تناظرياً المقبولة صيدلانياً من
‏المركب حيث يتم استبدال واحدة أو أكثر من الذرات بواسطة الذرات التي لها نفس العدد الذري
‎catomic number‏ ولكن كتلة ذرية ‎atomic mass‏ أو عدد كتلي مختلف عن الكتلة الذرية أو العدد 5 الكتلي للنظري السائد الموجود ‎Bale‏ في الطبيعة.
تشتمل أمثلة النظائر المناسبة للتضمين في مركبات الاختراع على نظائر هيدروجين؛ مثل ]2 ‎CHL‏ كريون» ‎BC (IC Jia‏ 405( كلور» ‎cp OCT Jia‏ مثل ‎BF‏ يود؛ مثل 1231 ‎AT‏ ‏نيتروجين مقل ‎JN BN‏ أكسجينء مقل 50 170 رووقا فوسفورء ‎SP Je‏ وكبريت؛ مقل 35
تكون مركبات مرمزة تناظرياً معينة؛ على سبيل المثال؛ تلك التي تتضمن نظير نشط إشعاعياً ‎radioactive isotope‏ مفيدة في دراسات توزين عقار و/ أو نسيج ركيزة ‎tissue‏ عاة50150. تكون النتظائر النشطة إشعاعياً ‎radioactive isotopes‏ من التريتيوم ‎tritium‏ أي ‎CH‏ وكريون-14ء أي ‎BF HC‏ مفيدة بشكل خاص لذلك الغرض في ضوء سهولة تضمين ووسيلة جاهزة للكشف. يمكن أن يوفر الاستبدال باستخدام نظائر ‎Jal‏ مثل ديوتيريوم ‎«deuterium‏ أي ‎CH‏ مميزات
0 علاجية تنتج من استقرار أيضي أكبر؛ على سبيل ‎(JU‏ عمر نصف زائد في الجسم الحي أو متطلبات جرعة منخفضة؛ وبالتالي يمكن أن تكون مفضلة في بعض الحالات. يمكن تحضير المركبات المرمزة تناظرياً بصفة عامة بواسطة تقنيات معروفة لأولئك المهرة في المجال أو بواسطة عمليات مناظرة لتلك الموصوفة باستخدام كاشف مرمز تناظرياً ‎isotopically-‏ ‎labelled reagent‏ ملائم محل الكاشف غير المرمز المستخدم سابقاً.
5 تشتمل طريقة المعالجة أو الصياغة للاستخدام في معالجة السرطان؛ سرطان الغدد الليمفاوية أو ابيضاض الدم؛ بالإضافة إلى صياغات الاختراع» على جراحة تقليدية أو علاج إشعاعي ‎radiotherapy‏ أو علاجي كيميائي ‎chemotherapy‏ يمكن أن يتضمن ذلك العلاج الكيميائي إعطاء واحد أو أكثر من العوامل الفغّالة الأخرى. متى تم إعطاء عامل فعّالة إضافي كجزء من طريقة المعالجة وفقاً للاختراع» يمكن تحقيق تلك
0 المعالجة المجمعة بواسطة إعطاء الجرعة في نفس الوقت؛ تتابعياً أو بشكل منفصل من المكونات المستقلة بالمعالجة. تستخدم تلك المنتجات المجمعة مركبات ذلك الاختراع ضمن نطاق جرعة فعّال ‎Ladle‏ موصوف في هذه الوثيقة سابقاً وواحد أو أكثر من العامل (العوامل) الفعّال صيدلانياً الأخرى ضمن نطاق جرعته المقبول. بالتالي؛ يمكن أن تشتمل الصياغات الصيدلانية من الاختراع على عامل فعّال آخر.
5 يمكن أن يكون واحد أو أكثر العوامل ‎ABA‏ الأخرى عبارة عن واحدة أو أكثر من الفئات التالية من العوامل المضادة للورم ‎ranti-tumor agents‏
— 3 6 —
)1( يتم استخدام أدوية مضادة للتكاثر الخلوي/مضادة للأورام ‎antiproliferative/antineoplastic‏ ‏5 وتوليفات منهاء مثل العوامل المؤلكلة ‎Je) alkylating agents‏ سبيل المثال فوسفاميد حلقي ‎cyclophosphamide‏ الخردل النيتروجيني ‎mustard‏ 0100880 بينداموستين ‎<bendamustin‏ ‏ميلفالان ‎melphalan‏ كلورامبيوسيل ‎cchlorambucil‏ بوسولفان ‎cbusulphan‏ تيموزولاميد ‎temozolamide 5‏ ونيتروزوبوريا ‎(nitrosoureas‏ ؛ ومضادات المُستقلب ‎antimetabolites‏ (على سبيل المثال جيمسيتابين ‎gemcitabine‏ ومضادات الفولات ‎antifolates‏ كما في الفلوروبيريميدينات ‎fluoropyrimidines‏ مثل 5-فلوروبوراسيل وتيجافور «تقموع؛؛ رالتيترركسيد ‎craltitrexed‏ ‏ميثوتريكسات ‎methotrexate‏ بيميتريكسيد ‎pemetrexed‏ سيتوزين ‎١‏ لأرابينوزيد ‎cytosine‏ ‎carabinoside‏ وهيدروكسي يوريا ‎¢(hydroxyurea‏ والمضادات الحيوية ‎antibiotics‏ (على سبيل 0 المثال الانتراسيكلينات ‎anthracyclines‏ مقل أدرياميسين ‎cadriamycin‏ ودليوميسين ‎«bleomycin‏ ‏ودوكسوروبيسين ‎cdoxorubicin‏ ودانوميسين ‎«daunomycin‏ وابيروبيسسين ‎cepirubicin‏ ‏وايداروبيسين 1087170160 وميتوميسين-© ‎emitomycin-C‏ ودكتينوميسين ‎dactinomycin‏ ‏وميثراميسين ‎¢(mithramycin‏ والعوامل المضادة للتفتل ‎antimitotic agents‏ (على سبيل المثال وقلوانيات الفينكا ‎vinca alkaloids‏ مثل فينكريستين ‎cvineristine‏ وفينبلاستين ‎cvinblastine‏ ‏5 فينديسين ‎vindesine‏ وفينورلبين ‎vinorelbine‏ والتاكسويدات ‎taxoids‏ مقثل التاكسول ‎taxol‏ ‏والتاكسوتير ‎taxotere‏ ومثبطات البولوكيناز ‎¢(polokinase inhibitors‏ مثبطات بروتيازوم ‎proteasome inhibitors‏ على سببيل المثال كارفيلزوميب ‎carfilzomib‏ وبورتيزوميب ‎tbortezomib‏ علاج إنترفيرون ‎tinterferon therapy‏ ومتبطات التويوأيزوموريز ‎topoisomerase‏ ‎Ae) inhibitors‏ سبيل المثال الإبيبودوفيللوتوكسينات ‎epipodophyllotoxins‏ مثل الإيتويوسيد ‎etoposide 0‏ والتينيبوسيد ع60100510)؛ أمساكرين ‎camsacrine‏ توبوتيكان ‎ctopotecan‏ ميتوكسانترون
(camptothecin ‏وكامبتوئيسين‎ mitoxantrone ‏(على‎ antiestrogens ‏مثل مضادات الإستروجين‎ cytostatic agents LIAN ‏عوامل تثبيط‎ (ii) ctoremifene ‏وفولفسترانت 001766001» وتورميفين‎ ctamoxifen ‏تاموكسيفين‎ JUAN ‏سبيل‎ ‎Balas ‏عوامل‎ ¢(iodoxyfene ‏وأيودوكسيفين‎ droloxifene ‏ودرولوكسيفين‎ craloxifene ‏ورالوكسيفين‎ ‎«flutamide ‏فلوتاميد‎ bicalutamide ‏سبيل المثال بيكالوتاميد‎ Ae) antiandrogens ‏لاللأندروجين‎ 5 ‏ل‎ antagonists ‏عوامل مضادة‎ «(cyproterone acetate ‏وسيبروتيرون أسيتات‎ nilutamide ‏نيلوتاميد‎
‎LHRH‏ أو عوامل مساعدة ‎agonists‏ لأل اتش آر اتش ‎LHRH‏ (على سبيل المثال جوسيريبلين ‎¢goserelin‏ ليويروريلين ‎leuprorelin‏ وبوسيريلين ‎¢(buserelin‏ والعوامل البروجيستيرونية ‎progestogens‏ (على سبيل المثال أسيتات الميجيستيرول ‎¢(megestrol acetate‏ ومثبطات إنزيم الأروماتيز ‎aromatase inhibitors‏ (على سبيل المقال أنستروزول ‎anastrozole‏ وليتروزول ‎detrozole 5‏ وفورازول ‎vorazole‏ وإكسيمستان ‎(exemestane‏ ومثبطات 5ه-ريدوكتاز -50 ‎(Jia reductase‏ فيناستيريد ‎¢finasteride‏ ‎(iii)‏ عوامل مضادة للاجتياح ‎canti-invasion agents‏ على سبيل المثال داساتينيب ‎dasatinib‏ ‏وبوسوتينيب ‎¢(SKI-606) bosutinib‏ ومثبطات ميتالويروتيناز ‎«metalloproteinase inhibitors‏ متبطات وظيفة مستقبل منشط ‎activator receptor‏ البلازمينوجين يروكيناز | ‎urokinase‏ ‎plasminogen 0‏ أو أجسام مضادة ‎antibodies‏ لهيباراناز ‎¢‘Heparanase‏ ‎(iv)‏ متبطات وظيفة معامل النمو ‎factor‏ (80800: على سبيل المثال تلك المثبطات التي تتضمن أجسام مضادة لمعامل النمو ‎growth factor antibodies‏ وأجسام مضادة لمستقبل معامل النموء على سبيل المثال؛ الجسم المضاد ل ‎erbB2‏ تراستوزوماب ‎anti-erbB2 antibody trastuzumab‏ ‎[Herceptin™]‏ الجسم المضاد إى جى أف آر ‎lage gis EGFR‏ 0001010000806 الجسم المضاد ل 031ن سيتوكسيماب ‎ccetuximab‏ مثبطات تيروسين كيناز ‎tyrosine kinase‏ ‎cinhibitors‏ على سبيل المثال؛ مثبطات عائلة عامل نمو البشرة ‎epidermal growth factor‏ (على سبيل المثال مثبطات عائلة ‎EGFR‏ كيناز تيروسين ‎Jie tyrosine kinase‏ جيفيتينيب ‎«gefitinib‏ ‏إرلوتينيب ‎erlotinib‏ و6- أكريلاميدو- 1- (3- كلورو -4- فلورو فينيل)-7-(3- مورفولينو برويوكسي)- كوبنازولين -4- أمين ‎6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3-‏ ‎«(CI 1033) morpholinopropoxy)-quinazolin-4-amine 0‏ مثبطات ‎erbB2‏ تيروسين كيناز ‎Jie‏ ‏لاباتينيب ‎¢(lapatinib‏ مثبطات عائلة معامل النمو الكبدي ‎chepatocyte growth factor‏ مثبطات عائلة عامل نمو الإنسولين ‎growth factor‏ منادمدا؛ معدلات ‎modulators‏ منظمات البروتين ‎protein regulators‏ لموت الخلية المبرمج ‎(Ae) cell apoptosis‏ سبيل المثال متبطات ‎¢(Bel-2‏ ‏متبطات عائلة معامل نمو مشتقة من الصفيحات ‎platelet-derived growth factor‏ مثل إيماتينيب ‎imatinib 5‏ و/ أو نيلوتينيب ‎$(AMN107) nilotinib‏ مثبطات سيرين 106ن؟/ثريونين كيناز ‎Ae) threonine kinases‏ سبيل المثالء مثبطات إشارة ‎Ras/Raf signalling inhibitors‏ مثل
مثبطات فارنيسيل تراسفيراز ‎cfarnesyl transferase‏ على سبيل المثال سورافينيب ‎csorafenib‏ ‎tipifamib ca las‏ ولونافارنيب ‎(lonafamib‏ مثبطات إشارة الخلية خلال كينازات أم إى كيه ‎MEK‏ و/ أو أيه كى تى ‎«AKT‏ مثبطات ‎cokit‏ مثبطات كيناز ‎abl‏ مثبطات كيناز بى آى 3 3. مثبطات كيناز ‎P13‏ مثبطات كيناز سى أس أف-1 آر 057-18؛ مثبطات كيناز مستقبل أى جى أف ‎(IGF‏ مثبطات أيورورا كيناز ‎aurora kinase inhibitors‏ ومثبطات كيناز سيكلين مستقل ‎Ji cyclin dependent kinase‏ مثبطات سى دى كيه 2 00162 و/ أو سى دى كيه 4 ‎¢CDK4‏ ‎alse (V)‏ مضادة لتوليد الأوعية ‎Jie antiangiogenic agents‏ تلك التي تثبط من تأثيرات عامل النمو الوعائي داخلي المنشاً ‎Ae] ¢vascular endothelial growth factor‏ سبيل المثال الأجسام 0 المضادة لمضاد عامل نمو الخلية الوعائي داخلي المنشاً مثل البيفاسيزوماب ‎bevacizumab‏ ‎¢(Avastin™)‏ ثاليدوميد ‎¢thalidomide‏ ليناليدوميد ‎¢lenalidomide‏ وعلى سبيل ‎(JU‏ مقبط التيروزين كيناز ‎tyrosine kinase inhibitor‏ لمستقبل فى إى جى أف ‎VEGF‏ مثل قانديتانيب ‎cvandetanib‏ قاتالاتيب ‎cvatalanib‏ سونيتينيب «انصتانص»» أكسيتينيب ‎axitinib‏ وبازوياتنيب ‎¢pazopanib‏ ‎(vi) 15‏ طرق العلاج الجيني ‎cgene therapy‏ والتي تشمل على سبيل ‎JU‏ الطرق لحل محل الجينات الشاذة ‎aberrant genes‏ مثل ال 053 الشاذ أو بى آر سى أيه 1 ‎BRCAT‏ الشاذ أو بى آر سى أيه 2 ‎‘BRCA2‏ ‎(vid)‏ طرق العلاج المناعي ‎immunotherapy‏ تتضمن على سبيل ‎JU‏ علاج جسم مضاد ‎(Lic antibody therapy‏ أليمتوزوماب ‎calemtuzumab‏ ريتوكسيماب ‎rituximab‏ إبريتوموماب 0 تيوكسيتان ‎(Zevalin®) ibritumomab tiuxetan‏ وأوفاتوموماب ‎tofatumumab‏ إنترفيرونات ‎interferons‏ مثل إنترفيرون ‎¢interferon oo‏ إنترليوكينات ‎(Lis interleukins‏ إنترليوكين -2 ‎(IL-2) interleukin-2‏ (الديسليوكين ‎¢(aldesleukin‏ مثبطات إنترليوكين على سبيل المثال مثبطات آأى آر أيه كيه 4 ‎(IRAK4‏ لقاحات السرطان ‎cancer vaccines‏ التي تتضمن اللقاحات الوقائية والعلاجية مثل لقاحات فيروس الورم الحليمي البشري ‎«(HPV) Human papilloma virus‏ على 5 سبيل المثال ‎Oncophage «Cervarix «Gardasil‏ و510016061-1 ‎¢(Provenge)‏ ومعدلات مستقبل مثل ‎toll‏ على سبيل المثال عوامل مساعدة تى أل آر-7 1118-7 أو تى أل آر-9 ‎¢TLR-9‏
— 3 9 —
‎(viii)‏ عوامل سامة للخلية ‎cytotoxic agents‏ على سبيل المثال فلودارابين ‎fludarabine‏ (فلودارا
‎¢(Nipent™) pentostatin ‏بنتوستاتين‎ ccladribine ‏كلادريبين‎ ¢(fludara ‏بما في ذلك‎ corticosteroids ‏مثل كورتيكوستيرويدات‎ steroids ‏ستيرويدات‎ (ix) ‏وكورتيكويدات معدنية 1011001210601000108؛ على سبيل‎ glucocorticoids ‏جلوكوكورتيكويدات‎ ‎caclometasone dipropionate ‏بروبيونات‎ (gla ‏الكوميتاسون‎ caclometasone ‏المثال الكوميتاسون‎ 5 «beclomethasone ‏بيكلوميئاسسون‎ camcinonide igi wel caldosterone ‏الدوستيرون‎ ‎«betamethasone ‏بيتاميناسون‎ beclomethasone dipropionate ‏بيكلوميثاسون داي بروبيونات‎ ‏بيتاميئاسون صوديوم فوسفات‎ betamethasone dipropionate ‏بيتاميئاسون داي بروبيونات‎ ‏بوديسونيد‎ cbetamethasone valerate ‏بيتاميثاسون قاليرات‎ chetamethasone sodium phosphate «clobetasone butyrate ‏كلوييتاسون بيوتيرات‎ cclobetasone ‏كلوبيتاسون‎ cbudesonide 0 «cortisone ‏كورتيسون‎ ccloprednol ‏1065608801ء» كلويريدنول‎ propionate ‏كلوييتاسول بروبيونات‎ «deoxycortone ‏ديوكسي كورتون‎ ccortivazol ‏كورتيقازول‎ «cortisone acetate ‏كورتيزون أسيتات‎ ‏دكسا‎ (dexamethasone ‏دكسا ميتاسون‎ cdesoximetasone ‏ديسوكسيميتاسون‎ cdesonide ‏ديسونيد‎ ‏دكسا ميثاسون أيزو نيكوتينات‎ cdexamethasone sodium phosphate ‏ميئاسون صوديوم فوسفات‎ ‏فلوكلورولون‎ cdifluorocortolone ‏فلورو كورتولون‎ (sla «dexamethasone isonicotinate 5 «fluocinolone ‏فلوكينولون‎ (flunisolide ‏فلونيسوليد‎ (flumethasone ‏فلوميتاسون‎ ¢fluclorolone ‏فلوكورتين بيوتيل‎ ¢fluocinonide ‏فلوكيتونيد‎ cfluocinolone acetonide ‏فلوكينولون أسيتوتيد‎ ‏فلورو كورتولون ع(ما110:0»0110» فلو‎ fluorocortisone ‏فلورو كورتيزون‎ ¢fluocortin butyl «fluocortolone pivalate ‏فلو كورتولون بيقالات‎ (fluocortolone caproate ‏كورتولون كابروات‎ ‏فلويرينيدين ع10016001060]» فلودرينيدين أسيتات‎ fluorometholone ‏فلورو ميثولون‎ 0 ‏فلوتيكاسون‎ cfluticasone ‏ع(0عل071ل00(©60» فلوراندرينولون ع(101800:©00100]؛ فلوتيكاسون‎ acetate hydrocortisone ‏هيدرو كورتيزون‎ chalcinonide ‏هالكينونيد‎ (fluticasone propionate ‏بروييونات‎ ‎hydrocortisone ‏هيدرو كورتيزون بيوتيرات‎ chydrocortisone acetate ‏هيدرو كورتيزون أسيتات‎ ‏هيدرو كورتيزون بيوتيبرات‎ hydrocortisone aceponate ‏هيدرو كورتيزون أسيبونات‎ cbutyrate ‏إيكوميثاسون‎ ¢hydrocortisone valerate ‏هيدرو كورتيزون قاليرات‎ chydrocortisone buteprate 5 meprednisone ‏ميبريدنيسون‎ ¢icomethasone enbutate ‏إيكوميثاسون إنبوتات‎ cicomethasone
ميثيل بربدنيسولون ‎cmethylprednisolone‏ موميتاسون بارا ميئاسون ‎mometasone‏ ‎¢paramethasone‏ موميتاسون فوروات مونو هيدرات ‎«mometasone furoate monohydrate‏ بيردنيكاريات ‎eprednicarbate‏ بريدنيسولون ‎prednisolone‏ بريدنيسون ‎prednisone‏ تيكوكورتول ‎ctixocortol‏ تيكوكورتول بيقالات ‎tixocortol pivalate‏ تراي أمكينولون ‎ctriameinolone‏ تراي أمكينولون أسيتونيد ‎triamcinolone acetonide‏ كحول تراي أمكينولون ‎triamcinolone alcohol‏ ومشتقاتها المقبولة صيدلانياً الخاصة. يمكن استخدام توليفة من ستيرويدات؛ على سبيل المثال توليفة من اثنين أو أكثر الستيرويدات المذكورة في هذه الفقرة؛ ‎(x)‏ علاجات مستهدفة ‎ctargeted therapies‏ على سبيل المثال مثبطات 013160؛ على سبيل المثال إديلاليسيب ‎idelalisib‏ وبيربفوسين ‎¢perifosine‏ أو مركبات تثبط بى دى-1 ‎PD-1‏ بى دى-أل 1 0 10-11 و سى أيه آر تى ‎CART‏ ‏يمكن أن يكون واحد أو أكثر من العوامل الفعّالة الأخرى مضاد حيوباً ‎La antibiotic‏ في جميع أنحاء الوصف وعناصر الحماية بذلك الوصف؛ تشير الكلمات 'تشتمل على" و'تحتوي على" وصورها المختلفة إلى 'تتضمن بدون حصر" ولا يقصد بها (لا) تستبعد الأجزاء؛ مواد الإضافة؛ المكونات؛ الأعداد الصحيحة أو الخطوات الأخرى. في جميع أنحاء الوصف وعناصر 5 الحماية بذلك الوصف؛ تشتمل صيغة المفرد على صيغة الجمع ما لم يتطلب السياق خلاف ذلك. بالتحديد؛ متى تم استخدام صيغة النكرة؛ يكون من المفهوم أن الوصف يقترح التعددية بالإضافة إلى المفرد؛ ما لم يتطلب السياق خلاف ذلك. من المفهوم أن السمات؛ الأعداد الصحيحة؛ الخصائص» المركبات؛ الأجزاء الكيميائية أو المجموعات الموصوفة بالترافق مع سمة؛ تجسيد أو مثال معين من الاختراع تكون قابلة للتطبيق 0 على أي من السمات؛ التجسيدات أو الأمثلة الأخرى الموصوفة في هذه الوثيقة ما لم تكن غير متوافقة معها. يمكن تجميع كل السمات التي تم الكشف عنها في هذا الوصف (بما في ذلك أي عناصر حماية ملحقة؛ ملخص ورسومات)؛ و/ أو كل الخطوات بأي طريقة أو عملية تم الكشف عنهاء في أي توليفة؛ باستثناء التوليفة حيث تكون بعض من هذه السمات و/ أو الخطوات على الأقل غير معتمدة على بعضها البعض. لا يتقيد الاختراع بتفاصيل أي من التجسيدات المذكورة 5 سابقاً. يمتد الاختراع إلى أي واحدة جديدة؛ أو أي توليفة جديدة؛ من السمات التي تم الكشف عنها
في ذلك الوصف (بما في ذلك أي من عناصر الحماية الملحقة؛ الملخص والرسومات)؛ أو أي واحدة جديدة؛ أو أي توليفة جديدة؛ من الخطوات بأي طريقة أو عملية تم الكشف عنها. يتم توجيه اهتمام القارئ إلى كل الأوراق والوثائق التي تم إيداعها بالتزامن مع أو قبل ذلك الوصف ذات الصلة بذلك الوصف والتي تكون متاحة للفحص العام مع ذلك الوصف؛ وتم تضمين محتويات كل هذه الأوراق والوثائق في هذه الوثيقة كمراجع. يتم استخدام الاختصارات التالية في هذا الوصف: داي ميثيل أسيتاميد - ‎—N «N - DMF DMA‏ داي ميثيل فورماميد ‎N,N-‏ ‎dimethylformamide‏ ‎DMSO‏ - داي ميثيل سلفوكسيد ‎IPA‏ — كحول أيزو بروبيل ‎isopropyl alcohol‏ ‎-N - NMP | 0‏ ميثيل بيرولدينون 6- بولي إيثيلين جليكول ‎polyethylene‏ ‎glycol‏ ‏الأمثلة ‏المثال 1 - قابلية ذويان 5- فلورو -2”- ديوكسي يوريدين -0-75-[1- نافثيل (بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات 5 تم عرض قابلية ذويان 5- فلورو -2”- ديوكسي يوريدين -0-75-[1- نافثيل (بنزوكسي -1- الانينيل)] فوسفات (خليط من مزدوجات تجاسم) في نطاق من المذيبات في الجدول 1. الجدول 1: قابلية ذويان 5- فلورو -2”- ديوكسي يوريدين -0-75-[1- نافثيل (بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات في نطاق من المذيبات ذات الصلة الصيدلانية المذيب 5- فلورو -2”- ديوكسي يوريدين -5*- 0-[1- نافثيل (بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات (مجم/ مل)
داي ميثيل أسيتاميد 950 كما يمكن رؤيته بسهولة؛ تكون قابلية ذويان 5- فلورو -2"- ديوكسي يوريدين -5:-0-[1- نافثيل (بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات في الماء منخفضة جداً. من المذيبات المختبرة؛ تظهر المذيبات القطبية غير البروتونية وبالتحديد داي ميثيل سلفوكسيد وداي ميثيل أسيتاميد قابليات الذويان الأفضل. المثال 2 - تطوير صياغة مائية من 5- فلورو 727 ديوكسي يوريدين -0-75-[1- نافثيل (بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات. يحث التطوير الناجح للمحلول المخفف لتمكين تحضير صياغة جيمكيتابين - [فينيل - بنزوكسي - آ- ألانينيل)]- فوسفات مائية تطوير صياغة مائية من 5- فلورو -2”- ديوكسي يوريدين -5”- ©0-[1- نافثيل (بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات. يتم تطوير صياغة 5- فلورو -2”- ديوكسي 0 يوريدين -11-0-5- نافثيل (بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات مائية عن طريق إضافة 6.7 مل من 250 مجم/ مل محلول من 5- فلورو -2"- ديوكسي ‎(pays‏ -5:-0-[1- نافثيل (بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات في 780 داي ميثيل أسيتاميد: 720 70.9 محلول ملحي إلى 10 مل من محلول مخفف لتوليد 100 مجم/مل محلول خافض للتوتر السطحي 5- فلورو -2”- ديوكسي يوريدين -1[1-0-75- نافثيل (بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات (انظر الجدول 4)؛ قبل التخفيف ‎Jul 5‏ في كيس تسريب. لم يتم تحديد الجرعة السريرية ‎clinical dose‏ 5- فلورو -2”- ديوكسي يوريدين -5:-0-[1- نافثيل (بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات حتى ‎(OY)‏ ولكن يمكن أن تكون أقصى جرعة مقدرة حتى 34000 ‎cane‏ حيث تحدد الحد الأعلى لدراسات تطوير الصياغة. يوضح الجدول 2 ‎ana‏ ‏0 مجم/ مل محلول خافض للتوتر السطحي 5- فلورو -2'- ديوكسي يوريدين -5:-0-[1- ‎did 0‏ (بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات المطلوب إضافته إلى 250 مل كيس تسريب لمجموعة متعددة من الجرعات؛ والتركيبة الناتجة من محلول التسريب المائي ‎-aqueous infusion solution‏ الجدول 2: تركيبة محلول ملحي من محلول تسريب خلال مجموعة متنوعة من جرعات 5- فلورو -72- ديوكسي يوريدين -0-75-[1- نافثيل (بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات.
جرعة 5- فلورو - | 14000 مجم 0 مجم 0 مجم . ديوكسسي يوريدين -5:-0- [[- نافيل (بنزوكسي -1- الانينيل)] فوسفات (مجم) تركيز 5- فلورو - | 3.85 مجم/مل | ‎do fone TAT‏ | 10.72 مجم/ مل 2 - ديوكسي يوريدين -5:-0- [1- نايبل (بنزوكسي -]- ألانينيل)] فوسفات حجم محلول | 10.0 مل 9 مل 9 مل خافض التوتر داي ميل 44 120 8مل ]73 1320 750 تكسن نه ا اا
مل
مل
مل مل مل
تم عرض استقرار 100 مجم/مل محلول خافض للتوتر السطحي 5- فلورو -2'- ديوكسي ‎(pays‏ -11-0-75- نافثيل (بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات تحت اثنين من ظروف التخزين )5 درجة مئوية و20 درجة مئوية) ليكون مستقراً لمدة 48 ساعة عند كلا الظرفين (انظر الجدول 3 الجدول 3: استقرار 100 مجم/ مل محلول خافض للتوتر السطحي 5- فلورو -2”- ديوكسي يوريدين -0-75-[1- نافثيل (بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات. 5 20 5 20 5 20 51 20 درجة | درجة | درجة | درجة | درجة ا درجة | درجة | درجة منوية |مثوية | مثوية | مثوية | مثوية ‎die] gle)‏ | مثوية محتوى 5 104.48 102.5 100.7 103.7 99.41102.4199.1 ‎ll‏ ‏(مجم/ مل) ‎ela‏ )7 96.1 96.22 96.2 96.1 96.1 |96.196.1 +962 ‎CTE‏ ‎78١ 18|s‏ |79 ]78 ]79 ]78 ]79 79 الهيدروجينى المظهر | ‎G—‏ وماثل |راشقق وماثل |رائق ومائل |رائق ومائقل لحر تير امد اميد" تم تقييم استقرار محلول التسريب المائي أيضاً باستخدام ثلاث جرعات مختلفة من 5- فلورو -2:- ديوكسي يوريدين -0-75-[1- نافثيل (بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات (10000 مجم؛ 26000 مجم 5 34000 مجم) مخففة في 250 مل 70.9 أكياس محلول ملحي عند ظرفي تخزين (5 درجة 0 مثوية و20 درجة مئوية). توضح النتائج الموضحة في الجداول 4؛ 5 و6؛ أن محاليل التسريب المائي ‎aqueous infusion solutions‏ عند كل القوى تكون مستقرة لمدة تصل إلى 48 ساعة تحت كلا ظرفي التخزين.
الجدول 4: استقرار 16000 مجم 5- فلورو -2”- ديوكسي يوريدين -11-0-5- نافئيل (بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات في 250 مل كيس تسريب 70.9 محلول ملحي. 5 20 5 20 5 20 درجة | درجة | درجة | درجة | درجة | درجة | درجة | درجة مئوية | منوية | مئوية | مئوية | مئوية | مئوية | ‎ashe‏ | مئوية محتوى التجرية 5- فلورو 9 ديوكسي ‎TOs‏ ‏0-5- ‏[[- 7 |39 |36 |37 3.6 |37 3.6 34 نافيل (بنزوكسي ]1 الانينيل)] فوسفات (مجبم/ مل) إجمبالي 5- فلورو و .960 | 101 .960.934 |.934 |.960 |9342 986.2 9 8 |9 9 9 9 9 9 ديوكسي
0-5- [1- نافيل (بنزوكسي ‎-L-‏ ‏ألانينيل)] ‏(مجم) ‎ell‏ (7 2 .96.196.196 96.1 96.1 | 962 96.1 مساحة) الرقم الهيدروجيذ | 5.5 ‎5.6١‏ 5.6 551 5.6 5.8 55 55 ى الأسمولية (لي ٍِ 457 | 462 |450 | 459 456 462 451 455 أسموذ/ لتر ماء) الجدول 5: استقرار 2000 مجم 5- فلورو == ديوكسي يوريدين -5’-0-]1- ‎Js‏ ‏(بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات في 250 مل كيس تسريب 70.9 محلول ملحي. 51 20 5 20 5 20 درجة درجة درجة درجة درجة درجة درجة ‎dan‏ ‎dss‏ منوية | مئوية | مئوية | مئوية | مئوية | مئوية | مئوية
محتوى 7.2 )74 70 7.5 2 70 7.1 التجرية 5- فلورو - 2 ديوكسسي يوريدين - 5’-0-]1- ‎J— 8b‏ (بنزوكسي ‎I~‏ ‏ألانينيل)] ‏فوسفات ‏(مجم/ مل) إجمالى 5_ | 194 | 200 | 1892 | 2027 | 1865 | 1946 | 19191892 ’ 6 0 فلورو - 2 ديوكسسي يوريدين - 5’-0-]1- ‎J— 8b‏ (بنزوكسي ‎I~‏ ‏ألانينيل)] ‏فوسفات ‏(مجم) ‏لحن القن أنه قن القن اله انه نه ل
اس )| ااا ‎dy‏ 5 ]55 ا55 ]55 |55 |55 54 541 مس ‎CU‏ ‏الأسمولية 639 | 646 | 637 |633 |638 639 635 | 632 — أسمول/ لتر ‎(H20‏ ‏المظهر )3 وبلا | رائق ويلا لون | رائق ويلا لون ‎gh ١‏ ويلا لون ‎Ee‏ ‏الجدول 6: استقرار 34000 مجم 5- فلورو -2”- ديوكسي يوريدين -11-0-5- نافثيل (بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات في 250 مل كيس تسريب 70.9 محلول ملحي.
5 20 5 20 501 20 5
درجة | درجة | درجة | درجة | درجة | درجة | درجة | درجة
منوية | مثوية | مثوية | مثوية | مثوية | مثوية | مثوية | مثوية محتوى التجرية 5- فلورو -72- ديوكسي ‎ost‏ |10 10.1 104 10.5 |10.1 | 104 |10.0 10.1 0-5-[1-ا2 41 تايل (بنزوكسي - ‎-L‏ ‏ألانينيل)]
(مجم/ مل) إجمالي 5- فلورو -2:- ديوكسي يوريدين - 1[1-0-5- نايل 24 2 2913 | 2941 | 2829 | 2913 | 282912801 (بنزوكسي . [- ألانينيل)] (مجم) ‎ell‏ (7 96.1 96.2] 96.1 96.1 96.1 96.2 96.1 6 1 1 ‏مساحة)‎ ‎ay |55 551 5.5 55 55 5.6 54 الهيدروجينى (ملي ٍِ 831 818 823 ا812 825 +87 +821 | 812 أسمول/ لتر ‎(H20‏ رائق وبلا المظهر 0 راثق ويلا لون ‎١‏ راثق وبلا لون ‎١‏ راثق وبلا لون
J
يكون الرقم الهيدروجيني والأسمولية ل 16000 مجم 5 26000 مجم جرعة محاليل في كيس 250 مل 70.9 محلول ملحي مناسبة بالنسبة للإعطاء في الوريد عن طريق إما جهاز وصول لوريد مركزي أو وريد طرفي. محاليل تسريب مائي استخدمت دراسات الاستقرار الموصوفة أعلاه 250 مل 70.9 أكياس محلول ملحي على هيئة محلول التسريب الأساسي؛ مع ذلك تم توضيح نفس نتائج الاستقرار إذا تم استخدام محاليل تسريب مائي بديلة ‎(Ao)‏ سبيل المثال ماء للحقن ‎((WFI) Water for Injection‏ 70.45 محلول ملحي) أو زيادة ‎ana‏ كيس التسريب ‎infusion bag‏ (على سبيل المثال 500 مل). لا تؤثر تركيزات محلول ملحي أقل أو حجم زائد من التسريب على الاستقرار على مدار 48 ساعة؛ ولا تستبدل بشكل كبير 0 الرقم الهيدروجيني» وتعمل على خفض الأسمولية لمحلول التسريب. على سبيل المثال» يؤدي استخدام 70.45 محلول ملحي أو الماء للتشريب إلى خفض أسمولية الجرعة العالية من 5- فلورو -2”- ديوكسي يوريدين -11-0-75- نافثيل (بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات (10 مجم/ مل) من 812 مللي أسمول/ لتر إلى 715 و557 ‎AL‏ أسمول/ لتر ماء على التوالي؛ حيث زيادة حجم كيس تسريب 70.9 محلول ملحي من 250 مل إلى 500 مل عند الجرعة العالية )34000 مجم) 5 من محلول تسريب 5- فلورو -2'- ديوكسي يوريدين -0-5-[1- نافثيل (بنزوكسي -1- الانينيل)] فوسفات تخفض الأسمولية من 812 ‎Al‏ أسمول/ لتر إلى 524 ‎(Ae‏ أسمول/لتر. يمكن أن تؤدي محاليل التسريب البديلة هذه إلى جرعة عالية من صياغة بأساس 5- فلورو -2:- ديوكسي يوربدين -0-5-[1- نافثيل (بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات مائية مناسبة للتسريب بالوريد الطرفي بالإضافة إلى تسريب جهاز وصول لوريد مركزي. 0 المثال 3 - وصف توضيحي لطريقة الصياغة تم تطوير طريقة الصياغة (انظر البراءة الدولية 198059/2015 (منشور البراءة البربطانية ‎ ) 121465‏ للإعطاء عبر الوريد للبروتيدات. تم توضيح هذه الطريقة في التجارب السريرية بأنها فعّالة ل جيمكيتابين -[فينيل - بنزوكسي -1- ألانينيل)]- فوسفات الذي يكون له على نطاق واسع نفس سمة قابلية الذويان مثل 5- فلورو 772 ديوكسي يوريدين -0-5-[1- نافثيل 5 (بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات و 3”- ديوكسي أدينوسين -0-5- [فينيل (بنزيل أوكسي - 1- ألانينيل)] فوسفات. تكون هذه الطريقة كما يلي:
يتم تشكيل 250 مجم/مل محلول من البروتيد (5-إيبيمير؛ # إيبيمير أو خليط منها) في خليط 0 (بالحجم) من داي ميثيل أسيتاميد و70.9 محلول ‎ale‏ تكون صياغة المحلول الخام هذه نمطياً مستقرة بما يكفي لإطالة مدة التخزين ونقل البروتيدات. يمكن إعطاء صياغة المحلول الخام هذه إلى المرضى في الوريد عن طريق جهاز وصول لوريد مركزي (على سبيل المثال خط ‎(Hickman‏ خط بى آى سى سى ‎(PICC‏ سوف يتم ‎Bare Jud‏ الإعطاء عبر الوريد نمطياً باستخدام خليط 80: 20 (بالحجم) من داي ميثيل أسيتاميد 5 70.9 محلول ملحي قبل وبعد إعطاء الصياغة التي تشتمل على البروتيد. يساعد ذلك في تخفيف خطر أي ترسيب بروتيد محتمل في معدة الإعطاء عبر الوريد عند التلامس مع الغسل بالمحلول الملحي. على نحو ‎cy‏ حيث يكون الإعطاء عبر الوريد باستخدام تسريب كيس محلول ملحي هو الطريقة 0 المفضلة للإعطاء؛ يتم تخفيف صياغة المحلول الخام إلى 100 مجم/مل باستخدام محلول مخفف حيث يكون عبارة عن خليط 720: 740: 740 من ‎(gla‏ ميثيل أسيتاميد: 80 ‎:Tween®‏ ‎Kolliphor® ELP‏ (على سبيل المثال 6.7 مل من 250 مجم/مل بروتيد في 80: 20 داي ميثيل أسيتاميد: 70.9 محلول ملحي يتم إضافته إلى 10 مل من المحلول المخفف داي ميثيل أسيتاميد: ‎.(Kolliphor® ELP :Tween® 0‏ تكون الصياغة الناتجة (محلول خافض للتوتر السطحي) 5 مستقرة نمطياً لمدة تصل إلى 5 أيام. ثم يتم تحضير صياغة محلول تسريب عن طريق تخفيف صياغة المحلول الخافض للتوتر السطحي هذه إلى التركيز المرغوب فيه باستخدام 70.9 محلول ملحي. بالنسبة ل جيمكيتابين - [فينيل - بنزوكسي -1- ألانينيل)]- فوسفات؛ تم توضيح أن محاليل أي من الأيزومر 5 أو خليط من الإيبيميرات ‎SHR‏ عند 4 8 و10 مجم/ مل تكون مستقرة (لترسيب 0 جيمكيتابين - [فينيل - بنزوكسي -1- ألانينيل)]- فوسفات ولتدهور جيمكيتابين - [فينيل - بنزوكسي -1- ألانينيل)]- فوسفات) لمدة 48 ساعة عند تخفيف هذه الصياغة في كلا من 70.45 5 70.9 محلول ملحي عند نطاق أرقام هدروجينية (4.5؛ 6.0 و7.0)؛ مما يوفر خلائط لا يتم تقليبها. تم توضيح أن أسمولية كل محاليل جيمكيتابين - [فينيل - بنزوكسي -1- ألانينيل)]- فوسفات أيضاً تكون مقبولة للإعطاء الطرفي. 5 في تجرية سريرية ل 5- فلورو -2"- ديوكسي يوريدين -0-5-[1- نافثيل (بنزوكسي -1- الانينيل)] فوسفات ؛ تسمح طريقة الإعطاء هذه بإعطاء 5- فلورو -2”- ديوكسي يوريدين -5”-
1[1-0- نافثيل (بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات بشكل ناجح عن طريق جهاز وصول لوريد مركزي. تكون النتائج المبكرة هي أن محاليل التسريب من 5- فلورو -2”- ديوكسي يوريدين - ‎Jal -11-0-5‏ (بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات المحضرة كما تم وصفها في هذا المثال يكون لها بعض الفعالية في علاج السرطان. المثال 4 - قابلية ذويان 3”- ديوكسي أدينوسين -5”-0-[فينيل (بنزيل أوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات تم عرض قابلية ذويان 3”- ديوكسي أدينوسين -0-75- [فينيل (بنزيل أوكسي ‎Lm‏ ألانينيل)] فوسفات في نطاق من المذيبات في الجدول 7. الجدول 7: قابلية ذويان 3”- ديوكسي أدينوسين -0-75- [فينيل (بنزيل أوكسي -1- ألانينيل)] 0 فوسفات (خليط من مزدوجات تجاسم) في نطاق من المذيبات المذيب 3- ديوكسي أدينوسين -0-75- [فينيل (بنزيل أوكسي ‎-L-‏ الانينيل)] فوسفات (مجم/ مل) ‎isopropylacetate‏
كما يمكن رؤيته بسهولة؛ تكون قابلية ذويان 3- ديوكسي أدينوسين -0-75- [فينيل (بنزيل أوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات في الماء منخفضة جداً؛ حتى عندما تتضمن الماء مادة إذابة. تكون 3”- ديوكسي أدينوسين -0-75- [فينيل (بنزيل أوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات؛ مع ذلك؛ قابلة للذويان في مذيبات قطبية؛ تتضمن 17- ميثيبيروليدون» داي ميثيل سلفوكسيد وداي ميثيل أسيتاميد. المثال 5 - تطور صياغة مائية من 3”- ديوكسي أدينوسين -0-75- [فينيل (بنزيل أوكسي -1- الانينيل)] فوسفات تم خلط 50 ميكرو لتر من 100 مجم/مل ناتج تركيز 73- ديوكسي أدينوسين -0-75- [فينيل (بنزيل أوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات (خليط من مزدوجات تجاسم) في نطاق من المذيبات (داي ‎dine 0‏ أسيتاميد؛ داي ميثيل سلفوكسيد؛ 7<- ميثيبيروليدون؛ إيثانول» كحول بنزبلي) مع 50 ميكرو لتر من 80 ‎Tween®‏ والإضافة إلى 1.150 مل محلول ملحي وتم فحص المحاليل الناتجة بالعين لتحديد ترسب 3”- ديوكسي أدينوسين -0-75- [فينيل (بنزيل أوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات. بالمثل تم خلط 50 ميكرو لتر ناتج تركيز 3”- ديوكسي أدينوسين -0-75- [فينيل (بنزيل أوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات (خليط من مزدوجات تجاسم) في 80 ‎Tween®‏ مع 50 ميكرو لتر ماء ‎call 5‏ وبعد ذلك الإضافة إلى 1.150 مل محلول ملحي. تم عرض النتائج في الجدول 8. الجدول 8 3 ميثيل |ميثيل 3 | ‎TW80 | BnOH‏ | للتشريب ٍِ ميثيبيروليدون ملحي أسيتاميد | سلفوكسيد محلول 50 0 أاراشفق وشفاف محلول ‎a— | 1150 50 50‏ وشفاف
— 4 5 — محلول 50 50 0 أاراشفق وشفاف أبيض 50 50 1150 محلول أبيض 50 50 1150 محلول أبيض 50 50 1150 محلول يوضح الجدول 8 أن داي ميثيل سلفوكسيد؛ داي ميثيل أسيتاميد ‎Ny‏ - ميثيبيروليدون تكون أكثر فعالية عند حفظ 3”- ديوكسي أدينوسين -0-75- [فينيل (بنزيل أوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات في محلول مائي عن المذيبات الأخرى؛ على سبيل المثال؛ إيثانول حيث بها يكون ل 3”- ديوكسي أدينوسين -0-5- [فينيل (بنزيل أوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات قابلية ذويان جيدة في ظروف غير مائية. حتى إذا كانت مادة الإذابة غير فعّالة؛ في غياب مذيب قطبي غير بروتوني؛ عند حفظ 3”- ديوكسي أدينوسين -0-75- [فينيل (بنزيل أوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات في محلول في ظروف مائية. تم اختبار المحاليل المحضرة أعلاه لتحديد ‎(gine‏ 3”- ديوكسي أدينوسين -5”-0-[فينيل (بنزيل 0 1 أوكسي ‎-1L-‏ ألانينيل)] فوسفات والنقاء عند التشكيل وأيضاً يعد 48 ‎٠ del‏ لم يتغير محتوى
— 5 5 — التجرية والنقاء إلى حدٍ كبير بعد 48 ساعة؛ مما يشير إلى أن المحاليل تكون مستقرة كيميائياً وفيزيائية على مدار هذه الفترة. في تجربة أخرى؛ تم تحديد التركيز الأدنى ل 3”- ديوكسي أدينوسين -0-75- [فينيل (بنزيل أوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات في مذيبات يمكن تخفيفها باستخدام محلول ملحي بدون ترسيب. تم تحضير محاليل 3”- ديوكسي أدينوسين -0-75- [فينيل (بنزيل أوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات (خليط من مزدوجات تجاسم) بتركيزات مختلفة في ‎TN‏ ميثيبيروليدون؛ داي ميثيل سلفوكسيد وداي ميثيل أسيتاميد وإضافة 100 ميكرو لتر من المحاليل إلى 2.40 مل محلول ملحى. تمت ملاحظة المحاليل المائية الناتجة لتحديد ترسيب 3”- ديوكسى أدينوسين -5:-0- [فينيل (بنزيل أوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات. تم تقديم النتائج في الجدول 9. 0 الجدول 9 المحاليل المركزة 3- ديوكسي أدينوسين -5”-0- [فينيل (بنزيل أوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات داى داي داي داي ّ ‎-N -N -N‏ ميثيل | محلو | المظه ميثيبيروليدو | ميثيبيروليدو | ميثيبيروليدو أسيتامد ‎of I‏ سلفوكس | سلفوكس | سلفوكس ن ‎ o|100‏ 50ان 25 د 25 ملحي يد 100ايد 50ايد 25 مجم/مل |مجم/مل |مجم/مل مجم/م مجم/مل | مجم/مل | مجم/مل ل راسب أبيض غير 0 أقابل 100 ‎ual 0‏ ن من القطرة الأولى
— 6 5 — راسب أبيض غير 100 0 أاقابل ‎ual 0‏ ن من القطرة الأولى محلول ‎—b| 240‏
0 100
وشفا a ‏راسب‎ ‏أبيض‎ ‏غير‎ ‏أقابل‎ 0
100 ‎wal 0‏ ن من القطرة الأولى راسب أبيض 0 أغير 100 0 قابل للذويا ن من
القطرة ا ‎ly‏ ‏أبيض ‏بعد ‏100 24 إضافة 100 ميكرو لتر ‎ly‏ ‏أبيض ‏غير ‏100 0 أقابل ‎wal 0‏ ن من القطرة الأولى كما يمكن ‎cain)‏ يتضح أن المذيب الأفضل لحفظ 3”- ديوكسي أدينوسين -5”-0- [فينيل (بنزيل أوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات في محلول مائي هو 17- ميثيبيروليدون الذي يوفر محلول رائق وشفاف عند تخفيف محلول 25 مجم/مل باستخدام محلول ملحي.

Claims (1)

  1. — 8 5 — عناصر الحماية
    1 .صياغة صيدلانية ‎pharmaceutical . formulation‏ للإعطاء داخل الوريد ‎intravenous‏ ‏تشتمل على: 5- فلورو -2- ديوكسي يوريدين -11-0-5- نافقيل (بنزوكسي -]- ألاتينيل)] فوسفات ‎5-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-O-[1-naphthyl (benzoxy-L-alaninyl)]‏ ‎¢(NUC-3373) phosphate 5‏ داي ميثيل أسيتاميد ‎¢(DMA) dimethyl acetamide‏ و اختيارياً واحد أو أكثر من السواغات المقبولة صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable‏
    ‎.excipients‏ ‏10 2. صياغة وفقاً لعنصر الحماية ‎Gao]‏ تحتوي الصياغة على مادة ناقلة مائية
    ‎.aqueous vehicle‏
    3. صياغة وفقاً لعنصر الحماية 2 حيث تكون المادة ‎A BUY‏ المائية ‎aqueous vehicle‏ عبارة عن محلول ملحي ‎saline‏ ‏15 ‏4 صياغة وفقاً لعنصر الحماية 2 حيث تكون المادة الناقلة المائية ‎aqueous vehicle‏ عبارة عن ماء تلحقن ‎Water for Injection‏ ([177).
    5. صياغة وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث تحتوي الصياغة على عامل إذابة ‎solubilizer‏ ‏20 ‏6 صياغة وفقاً لعنصر الحماية 5 حيث يكون عامل الإذابة ‎solubilizer‏ عبارة عن حمض دهني بولي إيثوكسيلي ‎polyethoxylated fatty acid‏ أو خليط منه.
    7. صياغة وفقاً لعنصر الحماية 5؛ حيث تحتوي الصياغة على اثنين أو أكثر من عوامل الإذابة ‎.solubilizers‏
    ‏8. صياغة وفقاً لعنصر الحماية 7» حيث يكون كل عامل إذابة ‎solubilizer‏ عبارة عن
    حمض دهني بولي إيثوكسيلي ‎polyethoxylated fatty acid‏ أو خليط منه.
    9. صياغة وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تشتمل الصياغة على: من 730 إلى 795 بالحجم داي ميثيل أسيتاميد ‎¢dimethyl acetamide‏ من 75 إلى 750 بالحجم مادة ناقلة مائية ‎taqueous vehicle‏ و من 100 مجم إلى 400 مجم لكل مل 5- فلورو -2- ديوكسي يوريدين -0-5-[1- تافثيل (بتزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات -1 ‎5-fluoro-2-deoxyuridine-5-0-[‏ ‎naphthyl (benzoxy-L-alaninyl)] phosphate‏
    10. صياغة وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تشتمل الصياغة على: من 760 إلى 795 بالحجم داي ‎(iis‏ أسيتاميد ‎¢dimethyl acetamide‏ من 710 إلى 730 بالحجم مادة ناقلة مائية ‎taqueous vehicle‏ و من 100 مجم إلى 1000 مجم لكل مل 5- فلورو -2- ديوكسي يوريدين -0-5-[1- تافثيل (بتزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات -1 ‎5-fluoro-2-deoxyuridine-5-0-[‏
    ‎.naphthyl (benzoxy-L-alaninyl)] phosphate 15‏
    1. صياغة وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تشتمل الصياغة على من 730 إلى 760 بالحجم داي ‎(iis‏ أسيتاميد ‎¢dimethyl acetamide‏ من 710 إلى 735 بالحجم عامل إذابة ‎solubilizer‏ أول؛ 0 من 710 إلى 735 بالحجم عامل إذابة ‎solubilizer‏ ثاني؛ من 72 إلى 715 بالحجم مادة ناقلة مائية ‎taqueous vehicle‏ و من 50 مجم إلى 150 مجم لكل مل 5- فلورو -2- ديوكسي يوريدين -1[1-0-5- تافثيل (بتزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات -1 ‎5-fluoro-2-deoxyuridine-5-0-[‏ ‎naphthyl (benzoxy-L-alaninyl)] phosphate‏
    2. صياغة وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تشتمل الصياغة على: من 720 إلى 780 بالحجم داي ‎(iis‏ أسيتاميد ‎¢dimethyl acetamide‏
    — 0 6 — من 720 إلى 760 بالحجم واحد أو ‎AST‏ من عوامل الإذابة ‎¢solubilizers‏ ‏من 71 إلى 715 بالحجم مادة ناقلة مائية ‎taqueous vehicle‏ و من 40 مجم إلى 50 1 مجم لكل مل 5- فلورو -2' ديوكسي يوربدين -0-5- 1 - تافثيل (بتزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات -1 ‎5-fluoro-2-deoxyuridine-5-0-[‏
    ‎.naphthyl (benzoxy-L-alaninyl)] phosphate 5‏
    3. صياغة وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تشتمل الصياغة على: من 720 إلى 770 بالحجم داي ‎(iis‏ أسيتاميد ‎¢dimethyl acetamide‏ من 720 إلى 770 بالحجم عامل إذابة ‎solubilizer‏ أو عوامل إذابة 010(1126:5؛ و 0 1 من 50 مجم إلى 50 1 مجم لكل مل 5- فلورو -2' ديوكسي يوربدين -5'-0-] 1 - تافثيل (بتزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات -1 ‎5-fluoro-2-deoxyuridine-5-0-[‏ ‎naphthyl (benzoxy-L-alaninyl)] phosphate‏
    4. صياغة وفقاً لعنصر الحماية 13( حيث تحتوي الصياغة على مادة ناقلة مائية ‎aqueous vehicle 5‏ بكمية من 71 إلى 715 بالحجم.
    5. صياغة وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تشتمل الصياغة على: من 70.1 إلى 710 بالحجم داي ميثيل أسيتاميد ‎¢dimethyl acetamide‏ من 70.1 إلى 710 بالحجم عامل إذابة ‎solubilizer‏ أو عوامل إذابة ‎¢solubilizers‏ ‏0 من 785 إلى 799 بالحجم ‎sale‏ ناقلة مائية ‎‘aqueous vehicle‏ و من 2.0 مجم إلى 12.0 مجم لكل مل 5- فلورو -2' ديوكسي يوريدين -5'-0-]1- تافثيل (بتزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات -1 ‎5-fluoro-2-deoxyuridine-5-0-[‏ ‎naphthyl (benzoxy-L-alaninyl)] phosphate‏ 16 صياغة وفقاً لعنصر الحماية 10( حيث تشتمل الصياغة على: من 71 إلى 78 بالحجم داي ‎(iis‏ أسيتاميد ‎¢dimethyl acetamide‏
    من 70.5 إلى 74 بالحجم عامل إذابة ‎solubilizer‏ أول؛ من 70.5 إلى 74 بالحجم عامل إذابة ‎solubilizer‏ ثاني؛ من 785 إلى 799 بالحجم مادة ناقلة مائية ‎‘aqueous vehicle‏ و من 2.0 مجم إلى 12.0 مجم لكل مل 5- فلورو -2- ديوكسي يوريدين -0-5-[1- نافيل (بتزوكسي <-1- ألانينيل)] فوسفات ‎5-fluoro-2-deoxyuridine-5-0-[1-‏ ‎naphthyl (benzoxy-L-alaninyl)] phosphate‏
    7. صياغة وفقاً لعنصر الحماية 1 للاستخدام في علاج السرطان. 0 18. طاقم؛ يشتمل الطاقم على: صياغة أولى تشتمل على داي ميقيل أسيتاميد ‎«dimethyl acetamide‏ 5- فلورو -2- ديوكسي يوريدين -11-0-5- نافثيل (بنزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات -5-000:0-2 ‎deoxyuridine-5'-O-[1-naphthyl (benzoxy-L-alaninyl)] phosphate‏ واختيارياً مادة ناقلة مائية ‎faqueous vehicle‏ و 5 صياغة ثانية تشتمل على داي ‎Jie‏ أسيتاميد ‎dimethyl acetamide‏ وواحد أو أكثر من عوامل الإذابة ‎.solubilizers‏
    ‏9. طاقم؛ يشتمل الطاقم على: محلول أول يشتمل على داي ميثيل أسيتاميد ‎dimethyl acetamide‏ ومادة ناقلة مائية ‎faqueous vehicle 0‏ و صياغة ثانية تشتمل على المذيب غير البروتوني القطبي ‎cpolar aprotic solvent‏ المادة الناقلة المائية ‎vehicle‏ 85 و5 - فلورو -2- ديوكسي يوريدين -0-5-[1- تافثيل (بتزوكسي -1- ألانينيل)] فوسفات -1 ‎5-fluoro-2-deoxyuridine-5-0-[‏ ‎naphthyl (benzoxy-L-alaninyl)] phosphate‏
    الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية ‎Swed Authority for intallentual Property pW‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < ‎Ne‏ ‎ge‏ ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام ‎TEE‏ ‏ببح ةا ‎Nase eg‏ + ‎Ed - 2 -‏ 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ uo‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA518391858A 2015-12-23 2018-06-21 صياغات من مشتقات فوسفوراميدات من عقاقير نيوكليوسيد SA518391858B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1522764.8A GB201522764D0 (en) 2015-12-23 2015-12-23 Formulations of phosphate derivatives
PCT/GB2016/054025 WO2017109491A1 (en) 2015-12-23 2016-12-21 Formulations of phosphoramidate derivatives of nucleoside drugs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA518391858B1 true SA518391858B1 (ar) 2022-10-30

Family

ID=55311533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA518391858A SA518391858B1 (ar) 2015-12-23 2018-06-21 صياغات من مشتقات فوسفوراميدات من عقاقير نيوكليوسيد

Country Status (20)

Country Link
US (3) US20180369266A1 (ar)
EP (1) EP3393453A1 (ar)
JP (2) JP6913095B2 (ar)
KR (1) KR20180091919A (ar)
CN (1) CN108697636A (ar)
AU (2) AU2016375866B2 (ar)
BR (2) BR112018012951B1 (ar)
CA (1) CA3008751C (ar)
CL (1) CL2018001672A1 (ar)
EA (2) EA037320B1 (ar)
GB (1) GB201522764D0 (ar)
HK (1) HK1255108A1 (ar)
IL (1) IL260008A (ar)
MA (1) MA44117A (ar)
MX (2) MX2018007794A (ar)
MY (1) MY196741A (ar)
PH (1) PH12018501341A1 (ar)
SA (1) SA518391858B1 (ar)
SG (2) SG10202008554RA (ar)
WO (1) WO2017109491A1 (ar)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
HUE029022T2 (en) 2011-03-01 2017-02-28 Nucana Biomed Ltd Phosphoramidate derivatives of 5-fluoro-2'-deoxyuridine for use in the treatment of cancer
SI3119794T1 (en) 2014-06-25 2018-02-28 NuCana plc FORMULATION, COMPOSITION OF GEMCITABIN PREPARED
MX2017006942A (es) 2014-11-28 2017-08-24 Nucana Biomed Ltd Nuevos derivados de ester fosforamidato 3'-desoxiadenosina de 2' y/o 5' aminoacido como compuestos anti-cancer.
GB201609600D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Nucuna Biomed Ltd Cancer treatments
GB201709471D0 (en) 2017-06-14 2017-07-26 Nucana Biomed Ltd Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives
GB201713916D0 (en) * 2017-08-30 2017-10-11 Nucana Biomed Ltd Treatment regimens
CN110840907B (zh) * 2019-08-16 2022-11-25 南京医科大学 一类自由基敏感的尿嘧啶类ProTide前药及其药物用途
WO2023218202A2 (en) 2022-05-12 2023-11-16 NuCana plc Cancer treatment

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA01011981A (es) * 1999-05-24 2003-09-04 Sonus Pharma Inc Vehiculo de emulsion para farmacos poco solubles.
GB0412866D0 (en) 2004-06-09 2004-07-14 Novartis Ag Organic compounds
AU2006208108A1 (en) 2005-01-27 2006-08-03 Erimos Pharmaceuticals Llc Oral formulations for delivery of catecholic butanes including NDGA compounds
GB0505781D0 (en) * 2005-03-21 2005-04-27 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2007092620A2 (en) 2006-02-09 2007-08-16 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
PE20120013A1 (es) * 2009-01-09 2012-02-02 Univ Cardiff Fosforamidato derivados de guanosina compuestos nucleosidos para tratamiento de infecciones virales
CA2751458C (en) 2009-02-06 2018-06-05 Rfs Pharma, Llc Purine nucleoside monophosphate prodrugs for treatment of cancer and viral infections
KR101201956B1 (ko) 2009-03-18 2012-11-19 신동헌 파카스트리사민을 유효성분으로 함유하는 과증식성 피부질환과 악성흑색종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20110128947A (ko) 2009-03-20 2011-11-30 앨리오스 바이오파마 인크. 치환된 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체
CN105061534A (zh) 2010-09-22 2015-11-18 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷酸类似物
HUE029022T2 (en) 2011-03-01 2017-02-28 Nucana Biomed Ltd Phosphoramidate derivatives of 5-fluoro-2'-deoxyuridine for use in the treatment of cancer
EP2776438A4 (en) 2011-11-10 2015-04-29 Inhibitex Inc SUBSTITUTED PURIN NUCLEOSIDES, PHOSPHORAMIDATE AND PHOSPHORDIAMIDATE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS
EP2804582B1 (en) 2012-01-20 2016-03-30 Aratana Therapeutics NV Eye drop composition
US9125805B2 (en) * 2012-06-27 2015-09-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs
AU2014249008B2 (en) * 2013-03-11 2018-12-06 Durect Corporation Injectable controlled release composition comprising high viscosity liquid carrier
SI3119794T1 (en) * 2014-06-25 2018-02-28 NuCana plc FORMULATION, COMPOSITION OF GEMCITABIN PREPARED
MX2017006942A (es) * 2014-11-28 2017-08-24 Nucana Biomed Ltd Nuevos derivados de ester fosforamidato 3'-desoxiadenosina de 2' y/o 5' aminoacido como compuestos anti-cancer.
GB201609600D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Nucuna Biomed Ltd Cancer treatments
GB201709471D0 (en) 2017-06-14 2017-07-26 Nucana Biomed Ltd Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives
GB201713916D0 (en) 2017-08-30 2017-10-11 Nucana Biomed Ltd Treatment regimens
GB201715011D0 (en) 2017-09-18 2017-11-01 Nucana Biomed Ltd Floxuridine synthesis

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016375866B2 (en) 2022-06-09
BR112018012951B1 (pt) 2023-12-12
EA202190058A1 (ru) 2021-06-30
WO2017109491A1 (en) 2017-06-29
MX2021010601A (es) 2021-09-28
CA3008751A1 (en) 2017-06-29
CN108697636A (zh) 2018-10-23
AU2022211797B2 (en) 2024-04-04
US20240082287A1 (en) 2024-03-14
SG10202008554RA (en) 2020-10-29
PH12018501341A1 (en) 2019-02-18
JP6913095B2 (ja) 2021-08-04
MX2018007794A (es) 2019-07-01
EP3393453A1 (en) 2018-10-31
AU2022211797A1 (en) 2022-08-25
JP2018538342A (ja) 2018-12-27
US11786544B2 (en) 2023-10-17
BR122023000551B1 (pt) 2023-12-05
EA037320B1 (ru) 2021-03-11
KR20180091919A (ko) 2018-08-16
JP2021165310A (ja) 2021-10-14
MY196741A (en) 2023-05-03
IL260008A (en) 2018-07-31
EA201891471A1 (ru) 2018-12-28
GB201522764D0 (en) 2016-02-03
HK1255108A1 (zh) 2019-08-02
SG11201805318SA (en) 2018-07-30
CL2018001672A1 (es) 2019-02-01
US20180369266A1 (en) 2018-12-27
BR112018012951A2 (pt) 2018-12-11
US20220031728A1 (en) 2022-02-03
MA44117A (fr) 2021-03-31
AU2016375866A1 (en) 2018-07-05
CA3008751C (en) 2023-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7329025B2 (ja) ゲムシタビン－プロドラッグを含む製剤
SA518391858B1 (ar) صياغات من مشتقات فوسفوراميدات من عقاقير نيوكليوسيد
NZ743479A (en) Formulations of phosphoramidate derivatives of nucleoside drugs
NZ725009B2 (en) Formulation comprising a gemcitabine-prodrug