SA109310017B1 - Novel Process for Preparing Entecavir and Novel Ketone Derivatives Used Therefor - Google Patents
Novel Process for Preparing Entecavir and Novel Ketone Derivatives Used Therefor Download PDFInfo
- Publication number
- SA109310017B1 SA109310017B1 SA109310017A SA109310017A SA109310017B1 SA 109310017 B1 SA109310017 B1 SA 109310017B1 SA 109310017 A SA109310017 A SA 109310017A SA 109310017 A SA109310017 A SA 109310017A SA 109310017 B1 SA109310017 B1 SA 109310017B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- cyclic
- group
- reaction
- Prior art date
Links
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 title claims description 17
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 82
- -1 nucleoside compound Chemical class 0.000 claims description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 36
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentenylidene Natural products C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- NWZXFAYYQNFDCA-UHFFFAOYSA-N cyclopenten-1-ol Chemical compound OC1=CCCC1 NWZXFAYYQNFDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 8
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical compound O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 claims description 6
- VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N (r)-2-methyl-cbs-oxazaborolidine Chemical compound C([C@@H]12)CCN1B(C)OC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 claims description 5
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 3
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 claims description 3
- DOKYYRMYJFIMEB-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethoxymethyl)-4-phenylbenzene Chemical compound C1=CC(C(OC)OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DOKYYRMYJFIMEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005750 Corey-Bakshi-Shibata reduction reaction Methods 0.000 claims description 2
- KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N O6-benzylguanine Chemical compound C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1OCC1=CC=CC=C1 KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 claims description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 2
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N triethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OS(=O)(=O)C(F)(F)F STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 claims 1
- 229960005524 O6-benzylguanine Drugs 0.000 claims 1
- 235000015107 ale Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 14
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 3
- QDGZDCVAUDNJFG-FXQIFTODSA-N entecavir (anhydrous) Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C QDGZDCVAUDNJFG-FXQIFTODSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IWBOGWSNSAKETH-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-2-methylidene-3-(trityloxymethyl)cyclopentan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OC1CC(O)C(=C)C1COC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IWBOGWSNSAKETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 4
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000012004 corey–bakshi–shibata catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- HECLRDQVFMWTQS-RGOKHQFPSA-N 1755-01-7 Chemical compound C1[C@H]2[C@@H]3CC=C[C@@H]3[C@@H]1C=C2 HECLRDQVFMWTQS-RGOKHQFPSA-N 0.000 description 2
- ZWJORSWYSKTMMI-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-hydroxy-2-(trityloxymethyl)cyclopentan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OC1CC(O)C(=O)C1COC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZWJORSWYSKTMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 229960003010 sodium sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVPPQIAPADUFCF-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-2-(trityloxymethyl)cyclopentan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OC1CCC(O)C1COC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WVPPQIAPADUFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKVZKMYQEDKYHB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-6-chloropurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)-3-methylidenecyclopentan-1-ol Chemical compound C12=NC(N)=NC(Cl)=C2N=CN1C1CC(O)C(CO)C1=C JKVZKMYQEDKYHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100156762 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) WOR3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- 101100237844 Mus musculus Mmp19 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DZVHSKJOBZHWHS-UHFFFAOYSA-N [3-(2-amino-6-chloropurin-9-yl)-5-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-2-methylidenecyclopentyl]methanol Chemical compound C1C(N2C3=NC(N)=NC(Cl)=C3N=C2)C(=C)C(CO)C1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DZVHSKJOBZHWHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPQAQJSAYDDROO-VMAIWCPRSA-N bis[(1r,3r,4s,5r)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]boron Chemical compound C([C@H]([C@@H]1C)[B][C@@H]2C[C@@H]3C[C@@H](C3(C)C)[C@H]2C)[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1C2 MPQAQJSAYDDROO-VMAIWCPRSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- LSCYTCMNCWMCQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-4-amine Chemical compound CNC1=CC=NC=C1 LSCYTCMNCWMCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N pinane of uncertain configuration Natural products CC1CCC2C(C)(C)C1C2 XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940056729 sodium sulfate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بطريقة جديدة منخفضة التكاليف وعالية النتائج لتحضير entecavir ، [1-S-(1α,3α,4β)]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one وهو عامل مضاد للفيروسات antiviral agent ، ومركبات وسيطة novel intermediates جديدة مستخدمة في هذه الوثيقة.The present invention relates to a novel, low-cost, high-yield method for preparing entecavir, [1-S-(1α,3α,4β)]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2 -methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one is an antiviral agent, and novel intermediates are used in this document.
Description
Y — — عملية جديدة لتحضير الإنتيكافير ومشتقات كيتون جديدة مستخدمة لهذه العملية Novel process for preparing entecavir and novel ketone derivatives used therefor الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بطريقة جديدة لتحضير entecavir ؛ وهو Ble عن عامل مضاد للفيروسات antiviral agent ؛ ومركبات وسيطة مستخدمة في هذه الوثيقة. يُستخدم entecavir 6 : [1-S-(1a,30,4B)]-2-amino-1,9-dihydro-9- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2- 8 methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one Ula لعلاج عدوى فيروس الالتهاب الكبدي 8 treating hepatitis B virus infection » والذي تتألف الصيغة البنائية الخاصة به من cyclopentane dia تشتمل على مجموعات استبدال من purine, exomethylene, hydroxymethyl, and hydroxy عند المواضع «St 5 SY, SY, SY . ٠ على التوالي. لقد أجري عدد من الدراسات لتطوير طرق لتحضير ٠ entecavir على سبيل المثال» تكشف براءة الاختراع الأمريكية رقم 160744١٠7ء©. والطلب_الدولي رقم JAA 64 ؛+؛ عن طريقة لتحضير entecavir الموضح في مخطط التفاعل :١ مخطط التفاعل ١ YYYAY — — Novel process for preparing entecavir and novel ketone derivatives used therefor Full Description BACKGROUND The present invention relates to a novel method for preparing entecavir; It is Ble for an antiviral agent; and intermediate compounds used in this document. entecavir 6 is used: [1-S-(1a,30,4B)]-2-amino-1,9-dihydro-9- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2- 8 methylenecyclopentyl ]-6H-purin-6-one Ula for treating hepatitis B virus infection » whose structural formula consists of cyclopentane dia comprising substituent groups of purine, exomethylene, hydroxymethyl, and hydroxy at the “St 5 SY, SY, SY” positions. 0 respectively. A number of studies have been conducted to develop methods for preparing, for example, 0 entecavir.” US Patent No. 160744107-©Discloses JAA_Int.64 ;+; According to the method for preparing entecavir described in interaction diagram 1: interaction diagram 1 YYYA
_ Y fu _ - Na’ (cracking)_Y fu_ - Na' (cracking)
Dicyclopentadiene —— ) {monomer — يم ب زه ay 800 (HpcBH 8900-7 acetate 00 وج | LN 30480000 - IDicyclopentadiene —— ) {monomer — ymb ay 800 (HpcBH 8900-7 acetate 00 c | LN 30480000 - I
HO in isooctane HO*HO in isooctane HO*
BOMCP OBn OBn 0) N >< N pon ny CL ٠ wdBOMCP OBn OBn 0) N >< N pon ny CL 0 wd
HE i eo N NF NH; 810 : NZ NH; 2788 ا ّ اي 07077 7 800 5 800" 08HE i eo N NF NH; 810 : NZ NH; 2788 AA 07077 7 800 5 800" 08
OBn f) N >< ge) N Sy 0 J بخ .اه ال اا ¢ | PeOBn f) N >< ge) N Sy 0 J Squirt. Pe
TEA, DMAP NZ م ,بير 0 !TEA, DMAP NZ M, BIR 0 !
Bn 0 ’ om 800 n 9) 0 > 8 0Bn 0 ’ om 800 n 9) 0 > 8 0
Zn(activ.), PoC, 1 | N ¢ ل راب الك PY 2N HCI صم الم NH —_ N NH-P, نك BnO 2Zn(activ.), PoC, 1 | N ¢ L-Rab Alk PY 2N HCI Sm-M NH —_ N NH-P, Nick BnO 2
MC 800 THF, MeOH 8007 900“MC 800 THF, MeOH 8007 900
NN
1) 2 NH 1M BCly < Tr y1) 2 NH 1M BCy < Tri y
MC 0 NH:MC0NH:
HOY" لا بد من الحفاظ على )١ صعوبات حيث: Jedd مع del تشتمل الطريقة الواردة تحوله إلى ad عند درجة حرارة أقل من -<70 م cyclopentadiene monomer المتبقي بعد التفاعل وكذلك حساسية التفاعل للرطوبة sodium ؛ و 7) يتسبب dicyclopentadiene عند (a) لا بد من تنفيذ عملية الحصول على المركب الوسيط الذي له الصيغة (V5 فى مشكلات؛ © ؛ £5( تكون هناك حاجة isomers لا م لمنع إنتاج ٠- درجة حرارة منخفضة جدًا تصل إلى أقل من لإجراء عملية (9)-Ipc,BH (diisopinocampheylborane) لإجراء طريقة الترويق عند استخدام بسلاسة؛ (a) و °( لا تستمر معالجة المركب الوسيط الذي له الصيغة: ¢ borane المعالجة الماثيةHOY" has to be preserved 1) Difficulties where: Jedd with del The presented method includes its conversion to ad at a temperature below -<70 °C cyclopentadiene monomer remaining after the reaction as well as sensitivity The reaction of moisture sodium; and 7) causes dicyclopentadiene when (a) the process to obtain the intermediate compound of formula (V5) must be carried out in problems; ©; £5) isomers are needed No m to prevent the production of 0- very low temperature of less than (9)-Ipc,BH (diisopinocampheylborane) for the procedure of liquefaction when using smoothly; (a) and °( The treatment of the intermediate compound having the formula: ¢ borane does not proceed with the metathesis treatment
YYYAYYYA
bd _ _ و تكون هناك حاجة لإجراء الفصل بعمود كروماتوجراف باستخدام راتنج CHP-20P )480 entecavir . يكشف الطلب الدولي رقم 077٠7٠٠06 ونشرة براءة الاختراع الأمريكية رقم 0 PYVYATY/Yo عن طريق لتحضير entecavir باستخدام المركب الوسيط الذي له الصيغة (66)؛ والذي ثم © تحضيره كما هو موضح في مخطط التفاعل ؟: مخطط التفاعل ١ : 0014600 : Z| PhMesicl SiMe, Ph rep giMe;Ph فى Na {7 SR -— 0 THF, -78°C 0 nHex -10°C-» rt cl Cl 62 OH 63 معي جر TEA, tBUOHH,0 gime,ph .1 دبالا 0 : 3h ,811102 مت اف م - ab.EtOH بن K,CO4 ,© 2.10 NaBH, 50°C -» 40°C 4h .3 64 SiMe; Ph Xeon H504 (MeOH ~~ SMexPh ON NH, 20 4 : ; Cr الح ابيب 065-12 OH OH 65A 66 لا بد من إجراء عملية التحضير الواردة أعلاه للمركب الوسيط الذي له الصيغة )66( عند درجة حرارة منخفضة Aa تصل إلى أقل من -. vy مم أو أقلء ويكون ناتج Ail) لمنتج المطلو ب في خطوة ٠ التحليل الضوئي أقل من ٠ 75. YYYAbd _ _ and a column chromatographic separation is required using CHP-20P (480 entecavir) resin. International Application No. 077070006 and US Patent Publication No. 0 PYVYATY/Yo discloses a method for preparing entecavir using the intermediate compound of formula (66); Which is then prepared as described in the reaction diagram ?: Reaction diagram 1 : 0014600 : Z| PhMesicl SiMe, Ph rep giMe;Ph in Na {7 SR -— 0 THF, -78°C 0 nHex -10°C-» rt cl Cl 62 OH 63 with precipitation TEA, tBUOHH,0 gime,ph. 64 SiMe; Ph Xeon H504 (MeOH ~~ SMexPh ON NH, 20 4 : ; Cr Hb 065-12 OH OH 65A 66) The above preparation process is required for the intermediate compound of formula (66) At a low temperature Aa of less than -.vy mm or less and the Ail yield of the desired product B in step 0 photolysis is less than 0 75. YYYA
الوصف العام للاختراع وفقًا لما سبق؛ فإن هدف الاختراع الحالي Sich في توفير طريقة جديدة وعالية النتائج لتحضير entecavir ومركبات وسيطة جديدة novel intermediates مستخدمة في هذه الوثيقة. وفقًا لأحد جوانب الاختراع الحالي؛ يتم توفير طريقة لتحضير entecavir الذي له الصيغة (١)؛ © تشتمل الطريقة على الخطوات التالية: chal (00 عملية معالجة بالأوليفينات hydroxy ketone — a «Sa! olefination له الصيغة (Y) للحصول على مركب exomethylene له الصيغة ()؛ (ب) تنفيذ تفاعل Mitsunobu بين مركب exomethylene 41 الصيغة (V) ومشتق purine للحصول على مركب nucleoside له الصيغة (4)؛ ٠ (ج) ay مجموعات حماية مركب nucleoside الذي له الصيغة (؛) للحصول على مركب له الصيغة (5)؛ و (د) التحليل المائي للمركب الذي له الصيغة (*): 0 N NH 17 ¢ NH, لا طبحي 0 Ri NY ORsGeneral description of the invention in accordance with the foregoing; The objective of the present invention, Sich, is to provide a novel, high-yield method for preparing entecavir and the novel intermediates used herein. According to one aspect of the present invention; A method is provided for the preparation of entecavir of formula (1); © The method includes the following steps: chal (00) olefination process hydroxy ketone — a “Sa! olefination of formula (Y) to obtain an exomethylene compound of formula (); (b) carry out the Mitsunobu reaction between an exomethylene compound 41 of formula (V) and a purine derivative to obtain a nucleoside compound of formula (4); 0 ( c) ay protection groups of the nucleoside compound of formula (;) to obtain a compound of formula (5); and (d) hydrolysis of the compound of formula (*): 0 N NH 17 ¢ NH, La Tabhi 0 Ri NY ORs
)3 0 X yy | ¢ N A N NH 2 لهم 0 R R 2 0 4 X ue: | © N PY HO 5) © تكون كل من Ry و1820 على حدة عبارة عن H أو مجموعة حماية hydroxy ؛ أو يتم دمج كل من +[ ويا معا لتكوين مجموعة حماية hydroxy حلقية؛ يتم اختيار Ry من المجموعة التي تتكون من alkylsilyl, and allylsilyl s H ؛ و يتم اختيار 3 من المجموعة التي تتكون من -chloro, iodo, and benzyloxy يتم تحضير المركب الذي له الصيغة (7)؛ والمستخدم كمادة بادئة في الطريقة سابقة OSU Ve بواسطة الطريقة التي تشتمل على خطوة إخضاع مركب ketone الذي له الصيغة )1( إلى تفاعل مع مشتق sulfonate 4 وجود قاعدة للحصول على silyl enolether له الصيغة (7) ومعالجة silyl enolether له الصيغة (V) باستخدام peroxide :) 3 0 X yy | ¢ N A N NH 2 them 0 R R 2 0 4 X ue: | © N PY HO 5) © Ry and 1820 are each individually an H or hydroxy protecting group; or both +[ and O combine together to form a cyclic hydroxy protecting group; Ry is chosen from the group consisting of alkylsilyl, and allylsilyl s H ; And 3 is selected from the group consisting of -chloro, iodo, and benzyloxy. The compound with formula (7) is prepared; And used as a starting material in the previous method OSU Ve by the method that includes the step of subjecting the ketone compound of formula (1) to a reaction with a sulfonate derivative 4 having a base to obtain a silyl enolether of formula (7) Treating silyl enolether of formula (V) using peroxide:
0 R 2 0 (6) OR, R,0 9 حيث تكون المجموعات من +[ إلى Gla R; كما ثم تحديده أعلاه. يتم تحضير المركب الذي له الصيغة ) 10 والمستخدم في تحضير المركب الذي له الصيغة ) oY © بواسطة طريقة تشتمل على الخطوات التالية : إجراء تفاعل اختزال كيرالي لمركب cyclopentenone له الصيغة (A) مع : : borane dimethylsulfide في وجود محفز (R)-methyl-CBS (Corey-Bakshi-Shibata) للحصول على مركب chiral cyclopentenol له الصيغة )1(¢ إخضاع مركب chiral cyclopentenol الذي له الصيغة )9( إلى تفاعل مع مشتق سيلان في ٠ وجود Bald أو إزالة مجموعات حماية مركب chiral cyclopentenol الذي له الصيغة ) 4( ثم إعقاب ذلك بمعالجة ب carbonyl أو مشتق كحول للحصول على مركب cyclopentene له الصيغة (١٠)؛ glad) مركب cyclopentene الذي له الصيغة )٠١( إلى تفاعل مع مشتق borane للحصول على مركب cyclopentanol )4 الصيغة (١١)؛ و ّ| تنفيذ تفاعل أكسدة من خلال معالجة مركب cyclopentanol الذي له الصيغة (VY) باستخدام : 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3 -(1H)-one ٠ YYYA0 R 2 0 (6) OR, R,0 9 where the combinations are from +[ to Gla R; as then specified above. The compound of formula (10) used in the preparation of the compound of formula (oY)© is prepared by a method comprising the following steps: Carrying out a chiral reduction reaction of cyclopentenone of formula (A) with : : borane dimethylsulfide In the presence of a catalyst (R)-methyl-CBS (Corey-Bakshi-Shibata) to obtain a chiral cyclopentenol of formula (1)¢ subjecting the chiral cyclopentenol of formula (9) to a reaction with a silane derivative in 0 The presence of Bald or the removal of protecting groups of the chiral cyclopentenol compound of formula (4), followed by treatment with a carbonyl or an alcohol derivative to obtain a cyclopentene compound of formula (10); glad) cyclopentene of formula (01) is reduced to a reaction with a borane derivative to yield cyclopentanol (4) of formula (11); and | Carrying out an oxidation reaction by treating cyclopentanol with the formula (VY) using: 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3 -(1H)-one 0 YYYA
A —_ _ 0 80 OH )© OR, )10( OR, ro HO (11) © حيث تكون المجموعات من Ry إلى Ry تمامًا كما تم تحديده أعلاه. يوفر الاختراع الحالي Lal مركب hydroxy ketone —a له الصيغة )¥( ومركب ketone 4 الصيغة ) 1(« al استخدامهما في تحضير A entecavir الصيغة ) ١ ( كمركب وسيط: 0 Ry NY ORs RO )2 2 0 © 0 Yo. حيث تكون المجموعات من R; إلى Gla R; كما ثم تحديده أعلاه. YYYA :A —_ _ 0 80 OH (© OR, (10) OR, ro HO (11) © where groups Ry to Ry are exactly as The present invention provides Lal a hydroxy ketone —a compound of formula (¥) and a 4 ketone compound of formula (1)” al for use in the preparation of A entecavir of formula (1) as an intermediate compound: 0 Ry NY ORs RO 2 ) 2 0 © 0 Yo. where the groups are from R; to Gla R; as then specified above. YYYA:
وهو عبارة عن عامل مضاد ¢ entecavir تتيح الطريقة الواردة في | لاختراع الحالي سهولة تحضير عالية النتائج novel intermediates ؛ من مركبات وسيطة جديدة antiviral agent للفيروسات و منخفضة التكاليف. الوصف التفصيلىي: له chiral ketone وفقًا للاختراع الحالي بخطوات تخليق مركب entecavir تتميز طريقة تحضير © كمركب وسيط. ( Y ) له الصيغة hydroxy ketone —a الصيغة ) 1( واستخدام مركب : إلى ‘ Ja على سبيل ¢ hydroxy حماية ic gana يشير مصطلح trityl, benzyl, methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, benzoyl, substituted benzoyl (e.g., alkoxybenzoyl such as methoxybenzoyl and nitrobenzoyl such as p-nitrobenzoyl), trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert- Ve. butyldiphenylsilyl, thexyldimethylsilyl, allyl, methoxymethyl, (2-methoxyethoxy)methyl, and tetrahydropyranyl; preferably trityl trityl ويفضل على الإطلاق استخدام ¢ benzyl, and tert-butyldimethylsilyl ويفضل : حلقية" ‘ على سبيل المثال ‘ إلى hydroxy يشير مصطلح '"مجموعة حماية benzylidene, naphthylidene, 4-phenylbenzylidene, cyclic acetal, cyclic ketal, cyclic Yo carbonate, cyclic orthoester, and cyclic 1 ,3-(1,1 ,3,3-tetraisopropyl)disiloxanediyl; preferably benzylidene, naphthylidene, 4-phenylbenzylidene, and cyclic ketal; and most preferably naphthylidene.It is an anti-β entecavir agent. The method is presented in | to invent current high-results novel intermediates; It is a new and low-cost antiviral agent intermediate compounds. Detailed description: It has a chiral ketone according to the present invention with the steps for the synthesis of the entecavir compound. The preparation method of © is characterized as an intermediate compound. It has the formula hydroxy ketone —a formula (1) and compound use: to Ja ¢ hydroxyprotective ic gana The term denotes trityl, benzyl, methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, benzoyl, substituted benzoyl (E.g., alkoxybenzoyl such as methoxybenzoyl and nitrobenzoyl such as p-nitrobenzoyl), trimethylsilel, triathylsilyl, isoproPyldimimethylsilyl, TERT-Butyldimimethyls Ilyl, TERT-Ve. Bodydiphenylsilel, thexyldimethylsilyl, allyl, methoxymethyl, (2-Thoxyethoxy) Methyl, and tetrahydropyranyl; preferable trtyl trityl Preferably at all ¢ benzyl, and tert-butyldimethylsilyl Preferably: cyclic 'eg' to hydroxy 'protecting group' denotes benzylidene, naphthylidene, 4-phenylbenzylidene, cyclic acetal, cyclic ketal, cyclic Yo carbonate, cyclic orthoester, and cyclic 1 ,3-(1,1 ,3,3-tetraisopropyl)disiloxanediyl; preferably benzylidene, naphthylidene, 4-phenylbenzylidene, and cyclic ketal; and most preferably naphthylidene.
YYYAYYYA
- Ve = باستخدام مركب )١( الذي له الصيغة entecavir يعرض مخطط التفاعل ؟ لطريقة تحضير للاختراع الحالي؛ ولكنه لا يقتصر عليه: a, كمادة بادئة (A) له الصيغة cyclopentenone مخطط التفاعل ؟ 0 OH OR; a RO — R40 eC mC) mE 8 9 10 062 0 OR; حم _ ضح _ رصي step 3 step 4 . step 5 .Ve = using compound (1) of the formula entecavir showing the reaction diagram ? of a preparation method of the present invention; but is not limited to: a, as a starting material (A) of the formula cyclopentenone diagram Reaction? 0 OH OR; a RO — R40 eC mC) mE 8 9 10 062 0 OR; Ham _ Dah _ Rasi step 3 step 4 . step 5 .
HO 0ر8 820 11 6 7 X ne ¢ 0 N NT NH, م 0 WOR3 ا RO “ORs 12 step 6 ا step 7 step 8HO 8.0 820 11 6 7 X ne ¢ 0 N NT NH, M 0 WOR3 A RO “ORs 12 step 6 A step 7 step 8
RO ووم 2 3RO WOM 2 3
X XX X
N x NN x N
N ~ ae TYN ~ ae ty
N“>N">NH, ما N“SN"SNHy م 80 stepg HO step 10N“>N”>NH, what N“SN”SNHy m 80 stepg HO step 10
R,0 HO 4 5 0 00R,0 HO 4 5 0 00
N EeN Ee
HO' تمامًا كما تم تحديده أعلاه. Ry حيث تكون المجموعات من ,8 إلى ©HO' exactly as specified above. Ry where combinations are ,8 to ©
YYYAYYYA
وسيتم؛ Lad بعد في هذه Ais) عرض وصف خطوات طريقة التحضير الموضحة في مخططwill be; Lad yet in this Ais) View the description of the steps of the preparation method shown in the diagram
التفاعل ¥ بمزيدٍ من التفصيل.¥ interaction in more detail.
١ الخطوة1 step
يتم تحضير مركب chiral cyclopentenol الذي له الصيغة )9( من خلال معالجة مركب cyclopentenone © الذي له الصيغة (A) باستخدام (BH3-Me;S ¢BMS) borane dimethylsulfideThe chiral compound cyclopentenol of formula (9) is prepared by treating the compound cyclopentenone© of formula (A) with (BH3-Me;S ¢BMS) borane dimethylsulfide
في وجود محفز (R)-methyl-CBS . يمكن تحضير مركب cyclopentenone الذي له الصيغةIn the presence of (R)-methyl-CBS catalyst. The compound cyclopentenone of which formula can be prepared
(A) والمستخدم كمادة بادئة من خلال إحدى الطرق التقليدية المعروفة جيدًا في المجال (انظر(A) used as a starting material by one of the traditional methods well known in the art (see
-(Synthesis 2005, No. 18, pp 3035-3038(Synthesis 2005, No. 18, pp. 3035-3038)
يفضل أن تتراوح كمية محفز (R)-methyl-CBS المستخدم أعلاه من ١.١ إلى ١,7 مكافئ مولاري Ve بناءً على مركب cyclopentenone الذي له الصيغة (A) ويفضل أن تتراوح كمية boraneThe amount of (R)-methyl-CBS catalyst used above should preferably range from 1.1 to 1.7 molar equivalents Ve based on the compound cyclopentenone of formula (A) and it is preferred that The amount of borane varies
dimethylsulfide من ١ إلى ” مكافئ مولاري tly على مركب cyclopentenone الذي لهdimethylsulfide from 1 to “tly molar equivalent on the compound cyclopentenone which has
الصيغة (8). يمكن إجراء التفاعل في مذيب عضوي عند درجة حرارة تتراوح من ٠١- إلى ١٠مformula (8). The reaction can be carried out in an organic solvent at a temperature of -01 to 10oC
ويفضل عند درجة حرارة تتراوح من 0 إلى صفر م؛ لمدة تتراوح من ٠ ؟ دقيقة إلى ؟ ساعات .preferably at a temperature ranging from 0 to 0 C; for a period ranging from 0 ? min to ? hours .
وتشتمل أمثلة المذيب العضوي على tetrahydrofuran s dichloromethane وخليط منها. يشتمل ٠ مركب chiral cyclopentenol الذي تم تحضيره Gay للطريقة المذكورة أعلاه على نقاء بنسبةExamples of an organic solvent include tetrahydrofuran s dichloromethane and mixtures thereof. The chiral compound cyclopentenol prepared Gay by the above method has a purity of
7 زيادة تشاكلية على الأقل.7 isomorphic increase at least.
١ الخطوة1 step
يتم تحضير مركب cyclopentene الذي له الصيغة )٠١( من خلال معالجة مركب chiral cyclopentenol الذي له الصيغة (1) الذي تم الحصول عليه في الخطوة ١ باستخدام مشتق سيلان في وجود قاعدة. تشتمل الأمثلة الواردة حول القاعدة المستخدمة في التفاعل على : imidazole, 4-methylaminopyridine, pyridine, triethylamine 8 وخليط منهاء ويفضل imidazole . يفضل أن تتراوح كمية القاعدة المستخدمة أعلاه من ١ إلى Yo مكافئ مولاري sly على مركب الصيغة (5). تشتمل أمثلة مشتق silane على : tert-butyldiphenylsilyl chloride, chlorotrimethylsilane, tert-butyldimethylchlorosilane ٠ | وخليط منها ويفضل أن تتراوح كمية مشتق السيلان المستخدمة أعلاه من ١ إلى ١ مكافئ مولاري بناءً على مركب الصيغة )9( يمكن shal التفاعل في مذيب عضوي عند درجة حرارة تتراوح من ٠١ إلى 7٠ م؛ ويفضل من ١١ إلى pls sad a Ye من ١ إلى © ساعاتء das أمثلة المذيب العضوي على dimethylformamide s tetrahydrofuran s dichloromethane وخليط منها. وبعد اكتمال ٠ اتتفاعل؛ تتم بلورة خليط التفاعل من مذيب مثل hexane, ethyl acetate وخليط منها عند درجة حرارة تتراوح من ٠١- إلى صفر درجة مئوية للحصول على مركب cyclopentene له الصيغة )‘ )( في صورة مادة صلبة. على نحوٍ بديل؛ في الحالة التي يتم فيها دمج JS من a Ry 3 Ry لتكوين naphthylidene « على سبيل المثال؛ تتم إزالة مجموعة حماية مركب chiral cyclopentenol الذي له الصيغة (1) الذيCyclopentene of formula (01) is prepared by treating the chiral compound cyclopentenol of formula (1) obtained in step 1 with a silane derivative in the presence of a base. Examples given on include The base used in the reaction is: imidazole, 4-methylaminopyridine, pyridine, triethylamine 8 and a mixture of terminators, preferably imidazole.It is preferable that the amount of base used above range from 1 to 1 molar equivalent of Yo sly on the compound of formula ( 5) Examples of a silane derivative include: tert-butyldiphenylsilyl chloride, chlorotrimethylsilane, tert-butyldimethylchlorosilane 0 |and mixtures thereof, preferably with the amount of the silane derivative used above being from 1 to 1 molar equivalent depending on the compound Formula (9) shal can react in an organic solvent at a temperature of 10 to 70 C; preferably 11 to pls sad a Ye 1 to © hr das Examples The organic solvent contains dimethylformamide s tetrahydrofuran s dichloromethane and a mixture thereof.After completion of the reaction, the reaction mixture is crystallized from a solvent such as hexane, ethyl acetate and a mixture thereof at a temperature ranging from -01 to 0 degrees Celsius to obtain Cyclopentene has the formula (') in solid form. alternatively In the case where JS is combined from a Ry 3 Ry to form naphthylidene « eg; The chiral cyclopentenol of formula (1) has a protecting group removed
تم الحصول عليه في الخطوة ١ للحصول على مركب 7010060060101 المناظر؛ الذي تمت معالجته بمشتقات carbonyl أو كحول في وجود محفز حمض للحصول على مركب cyclopentene له الصيغة .)٠١( تشتمل أمثلة محفز الحمض على pyridinium p-toluenesulfonate, p-toluenesulfonic acid © وخليط منها ويفضل أن تتراوح كمية محفز الحمض من ١,١ إلى ٠,9 مكافئ مولاري. تشتمل أمثلة carbonyl (ide على : naphthylaldehyde, naphthylaldehyde dimethylacetal, benzaldehyde, benzaldehyde dimethylacetal, 4-phenylbenzaldehyde, 4-phenylbenzaldehyde dimethylacetal وخليط منهاء ويعد dimethoxypropane مثالا على مشتق الكحول.obtained in step 1 to obtain the corresponding compound 7010060060101; which has been treated with carbonyl derivatives or an alcohol in the presence of an acid catalyst to yield a cyclopentene compound of formula (01). Examples of an acid catalyst include pyridinium p-toluenesulfonate, p-toluenesulfonic acid© and mixtures thereof, preferably in the range The amount of acid catalyst is from 1.1 to 0.9 molar eq. Examples of carbonyl (ide) include: naphthylaldehyde, naphthylaldehyde dimethylacetal, benzaldehyde, benzaldehyde dimethylacetal, 4-phenylbenzaldehyde, 4-phenylbenzaldehyde dimethylacetal and a mixture Terminator Dimethoxypropane is an example of an alcohol derivative.
١ الخطوة ٠ من خلال معالجة مركب (VY) الذي له الصيغة cyclopentanol يتم تحضير مركب باستخدام مشتقات ١ الذي تم الحصول عليه في الخطوة )٠١( الذي له الصيغة cyclopentene1 Step 0 By treating a compound (VY) of the formula cyclopentanol, a compound is prepared using the derivatives of 1 obtained in step (01) of the formula cyclopentene
. borane الذي له الصيغة cyclopentene المستخدم في التفاعل مع مركب borane تشتمل أمثلة مشتق ٠,7 إلى ٠,١ من borane و1:0:311-(-)؛ ويفضل أن تتراوح كمية مشتق (+)-Ipc,BH على )٠١( ٠. borane with the formula cyclopentene used in the reaction with the borane compound Examples include the 0,7 to 0,1 derivative of borane and 1:0:311-(-); It is preferable that the amount of (+)-Ipc,BH derivative range over (01) 0
مكافئ مولاري بناءً على مركب cyclopentene الذي له الصيغة .)٠١(A molar equivalent based on the compound cyclopentene which has the formula .(01).
يمكن إجراء التفاعل في مذيب عضوي عند درجة حرارة تتراوح من ٠١- إلى "٠ م؛ ويفضل منThe reaction can be carried out in an organic solvent at a temperature of -01 to 0°C; preferably
٠ إلى sad Lo تتراوح_من ١ إلى © Jam lela أمثلة المذيب العضوي على YYYA cyclopentanol وصدسةقهلنرطه0 وخليط منها. وتتراوح النسبة بين dichloromethane والذي تم تحضيره بواسطة )١١( الذي له الصيغة cyclopentanol ومزدوجات التجاسم في مركب0 to sad Lo range_from 1 to © Jam lela Examples of the organic solvent are YYYA cyclopentanol, its moiety, and mixtures thereof. The ratio ranges between dichloromethane, which was prepared by (11), which has the formula cyclopentanol and isomers in a compound
Nove إلى ١ :٠١ من SA الطريقة سابقة 4 الخطوة الذي له الصيغة )1( من خلال تنفيذ تفاعل أكسدة عن طريق معالجة ketone يتم تحضير مركب 05 والذي تم الحصول عليه في الخطوة 7 باستخدام )١١( الذي له الصيغة cyclopentanol مركب -1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-one المستخدم 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-one يفضل أن تتراوح كمية الذي له الصيغة )0( يمكن cyclopentanol مكافئ مولاري بناءً على مركب ١,5 إلى ١ أعلاه من ويفضل عند ca Yo إجراء تفاعل الأكسدة في مذيب عضوي عند درجة حرارة تتراوح من صفر إلى ٠ دقيقة إلى ساعتين؛ وتشتمل أمثلة 7١ م؛ لمدة تتراوح من YO إلى V0 درجة حرارة تتراوح من وخليط منها. tetrahydrofuran 5 dichloromethane المذيب العضوي على © الخطوة الذي ketone الذي له الصيغة 71( من خلال معالجة مركب silyl enolether يتم تحضير مركب .في وجود sulfonate الصيغة )1( والذي تم الحصول عليه في الخطوة ؛ باستخدام مشتقات 4 Vo قاعدة. ويفضل أن » triethylamine على سبيل المثال» cond الأمثلة الواردة حول القاعدة على Jas .)1( الذي له الصيغة ketone إلى ؛ مكافئ مولاري بناءً على مركب ١ تتراوح كمية القاعدة من : على sulfonate تشتمل الأمثلة الواردة حول مشتقNove to 1:01 of SA Preceding method 4 step Which has formula (1) By carrying out an oxidation reaction by processing ketone compound 05 obtained in step 7 is prepared Using (11) which has the formula cyclopentanol-1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-one used 1,1, 1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-one of formula (0) cyclopentanol can have molar equivalent based on compound 1,5 to 1 above ca Yo preferably the oxidation reaction is carried out in an organic solvent at a temperature of 0 to 0 minutes to 2 hours; examples include 71 °C; for a period of YO to V0 The temperature ranges from and a mixture of tetrahydrofuran 5 dichloromethane the organic solvent on a © step whose ketone has formula 71) by treating a silyl enolether compound a compound is prepared in the presence of sulfonate formula (1), which was obtained in the step; using 4 Vo derivatives as a base. It is preferable to “triethylamine for example” cond the examples given about the base on Jas (1). formula ketone to; Molar equivalent based on compound 1 The amount of base ranges from: to sulfonate Examples of derivatives include
YYYAYYYA
Vo — - -tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, trimethylsilyl trifluorometha nesulfonate, triethylsilyl trifluoromethanesulfonate وخليط منهاء ويفضل أن تتراوح كمية مشتق sulfonate من ١ إلى Y مكافئ مولاري tl على مركب ketone الذي له الصيغة )1(Vo — - -tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, trimethylsilyl trifluorometha nesulfonate, triethylsilyl trifluoromethanesulfonate and a mixture thereof preferably with the amount of the sulfonate derivative ranging from 1 to Y molar equivalent tl on the ketone compound which has the formula (1)
8 يمكن إجراء التفاعل في مذيب عضوي عند درجة حرارة تتراوح من Yom إلى ١ Yo م ويفضل عند درجة حرارة تتراوح من صفر إلى © م؛ لمدة تتراوح من Yo دقيقة إلى ساعتين؛ وتشتمل أمثلة المذيب العضوي على tetrahydrofuran y dichloromethane وخليط منها. الخطوة 1 يتم تحضير مركب » — hydroxy ketone 41 الصيغة (7) من خلال معالجة مركب silyl”8 The reaction may be carried out in an organic solvent at a temperature of 0 Yom to 1 Yo C and preferably at a temperature of 0 to © C; for yo minutes to 2 hours; Examples of an organic solvent include tetrahydrofuran y dichloromethane and mixtures thereof. Step 1 A compound » — hydroxy ketone 41 formula (7) is prepared by treating a silyl compound
enolether | ٠ الذي له الصيغة (v) والذي تم الحصول عليه في الخطوة © باستخدام peroxide في محلول منظم. تشتمل الأمثلة الواردة حول peroxide على : meta-chloroperoxybenzoic acid (MCPBA), osmium tetroxide وخليط منهاء ويفضل أن تتراوح كمية peroxide من ١٠,5 إلى 7,١ مكافئ مولاري ly 2 على مركب silyl enolether الذي له الصيغة (7).enolether | 0 of formula (v) obtained in step © using peroxide in buffer solution. Examples given for peroxide include: meta-chloroperoxybenzoic acid (MCPBA), osmium tetroxide and a mixture of finishes, preferably with an amount of peroxide ranging from 10.5 to 7.1 molar ly 2 on a compound silyl enolether which has formula (7).
sodium phosphate, disodium تشتمل الأمثلة الواردة حول المحلول المنظم على محلول ملح من Vosodium phosphate, disodium Examples given for a buffer solution include a salt solution of Vo
ely وخليط منهاء ويفضل أن تتراوح كمية الملح من ؟ إلى 0 مكافئ مولاري hydrogen phosphate .)7( الذي له الصيغة silyl enolether على مركبely and a finished mixture, and it is preferable that the amount of salt range from? to 0 molar equivalent of hydrogen phosphate (7) which has the formula silyl enolether on a compound
يمكن إجراء التفاعل في مذيب عضوي عند درجة حرارة تتراوح من Yom إلى 0 م؛ ويفضل عند درجة حرارة تتراوح من YO إلى ٠١- م؛ لمدة تتراوح من ١ إلى © ساعات؛ وتشتمل أمثلة المذيب العضوي على hexane dichloromethane وبنتان وخليط منها. الخطوة V © يتم تحضير مركب exomethylene الذي له الصيغة (F) من خلال إجراء تفاعل معالجة بالأوليفينات olefination لمركب hydroxy ketone — a له الصيغة (Y) والذي تم الحصول عليه في الخطوة 1 : تم إجراء عملية المعالجة بالأوليفينات olefination من خلال glad) مركب hydroxy — a ketone له الصيغة (7) إلى تفاعل مع خليط من sale تفاعل Nysted وبل110 ؛ أو sale تفاعل «Wittig | ٠ أو مادة تفاعل عطع1. يفضل أن يشتمل الخليط المكون من sale تفاعل TiClys Nysted على معدل مولاري بنسبة :١ ١ ويمكن إجراء التفاعل عند درجة ha تتراوح من -0؛ إلى صفر درجة مئوية؛ ويفضل أن تتراوح من -» 4 إلى Yom م؛ لمدة تتراوح من ساعة إلى © ساعات. يفضل أن تتراوح كمية الخليط المتفاعل مثل الخليط المكون من sole التفاعل Nysted وبل110 المعالج بمركب hydroxy — a A ketone Vo الصيغة )١( من ١ إلى ؟ مكافئ مولاري بناءً على مركب hydroxy ketone - a الذي له الصيغة (Y) الخطوة / يتم تحضير مركب nucleoside الذي له الصيغة ) ¢ ( من خلال إجراء تفاعل Mitsunobu بين ٍْ مركب exomethylene له الصيغة )¥( الذي تم الحصول عليه في الخطوة (V) ومشتق -purineThe reaction can be carried out in an organic solvent at a temperature ranging from Yom to 0 °C; preferably at a temperature ranging from YO to -01°C; for 1 to © hours; Examples of an organic solvent include hexane dichloromethane, pentane, and mixtures thereof. Step V© Exomethylene of formula (F) is prepared by performing an olefination reaction of a hydroxy ketone —a of formula (Y) obtained in step 1 : olefination was carried out by reacting glad) a hydroxy compound — a ketone of formula (7) with a mixture of sales by Nysted and Bell 110; or sale interaction «Wittig | 0 or a bridging reaction material 1. The mixture composed of the sale reaction TiClys Nysted preferably includes a molar ratio of 1:1 and the reaction can be carried out at a ha of -0; to zero degrees Celsius; Preferably from - » 4 to yom m; Duration ranging from an hour to © hours. Preferably, the amount of the reactant mixture such as the mixture consisting of sole reactant Nysted and Bell110 treated with a hydroxy compound—a ketone Vo of formula (1) ranges from 1 to ? molar equivalents depending on the hydroxy ketone compound Step a - of formula (Y) The nucleoside compound of formula (¢) is prepared by performing a Mitsunobu reaction between an exomethylene compound of formula (¥) obtained in step (V) and -purine derivative
تشتمل الأمثلة الواردة حول مشتق purine على مشتق 2-amino-6-halopurine الذي له الصيغة ٠ (OY) ومشتق «6-O-benzylguanine وخليط منهاء ويفضل أن تتراوح كمية مشتق ١ (purine إلى ١ مكافئ مولاري بناءً على مركب A exomethylene الصيغة o(V) يمكن تحضير Gide ع«م_بواسطة إحدى الطرق التقليدية المعروفة جيدًا في المجال أو المتوفرة تجاريًا. © يفضل إجراء التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من Yom إلى صفر درجة مئوية لمدة تتراوح من ١ إلى A ساعات في وجود triphenylphosphine and diethylazodicarboxylate » ويفضل أن تتراوح كمية triphenylphosphine and diethylazodicarboxylate من ١ إلى ؟ مكافئ مولاري» على التوالي؛ بناءً على مركب exomethylene 41 الصيغة (). الخطوة ؟ Ne يتم تحضير مركب الصيغة (5) من خلال إزالة مجموعات حماية مركب nucleoside الذي له الصيغة (4) والذي تم الحصول عليه في الخطوة A يتم إجراء تفاعل نزع الحماية بواسطة إحدى الطرق التقليدية المعروفة Rua في المجال؛ ويفضل؛ على وجه التحديد؛ أن يتم من خلال معالجة مركب nucleoside الذي له الصيغة )£( باستخدام ما يتراوح من ٠.١ إلى ٠,* مكافئ مولاري من p-toluenesulfonic acid (TsOH) بناءً على ١ مكافئ ٠ مولاري من مركب nucleoside الذي له الصيغة (؛) في methanol . ويفضل إجراء التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من ٠١ إلى Yo م لمدة تتراوح من ساعتين إلى © ساعات. وبعدئذٍ؛ تتم معالجة خليط التفاعل باستخدام ما يتراوح من ١ إلى 3 مكافئ مولاري من تترا بيوتيل أمونيوم فلوريد (TBAF) في tetrahydrofuran . يفضل إجراء التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من ٠ إلى Yo م لمدة تتراوح من ١ إلى ساعتين.Examples given of a purine derivative include a 2-amino-6-halopurine derivative of formula 0 (OY), a 6-O-benzylguanine derivative, and a mixture of terminators, preferably in an amount of 1 (purine) to 1 molar equivalent based on compound A exomethylene of formula o(V) Gide p«m_ can be prepared by one of the conventional methods well known in the art or commercially available © The reaction is preferably carried out at a temperature of Yom to zero degrees Celsius for a period of 1 to A hours in the presence of triphenylphosphine and diethylazodicarboxylate »preferably, the amount of triphenylphosphine and diethylazodicarboxylate ranges from 1 to ?molar equivalent», respectively, depending on the compound exomethylene 41 formula ().Step ?Ne The compound of formula (5) is prepared by removing protecting groups of the nucleoside compound of formula (4) obtained in step A The deprotection reaction is performed by One of the well-known traditional methods is Rua in the art. Preferably, in particular, it is done by treating a nucleoside compound of formula (£) using from 0.1 to 0.* molar equivalent of p-toluenesulfonic acid (TsOH) based on 1 equivalent 0 molar of the nucleoside compound of formula ( ; ) in methanol . It is preferable to conduct the reaction at a temperature ranging from 10 to 1 yo C for a period of 2 to 3 hours. and then; The reaction mixture is treated with 1 to 3 molar equivalents of tetrabutylammonium fluoride (TBAF) in tetrahydrofuran . The reaction is preferably carried out at a temperature of 0 to yo C for a period of 1 to 2 hours.
الخطوة ye يتم تحضير entecavir الذي له الصيغة )١( من خلال إجراء التحليل المائي لمركب الصيغة )°( الذي تم الحصول عليه في الخطوة A يتم إجراء التحليل المائي باستخدام إحدى الطرق التقليدية المعروفة جيدًا في المجال؛ ويفضل؛ على © وجه التحديد؛ أن يتم من خلال المعالجة باستخدام ما يتراوح من ٠١ إلى ٠١ مكافئ مولاري من ؟ عياري من sodium hydroxide بناءً على مركب الصيغة )0( عند درجة حرارة تتراوح من ٠١ إلى ٠م لمدة تتراوح من ؟ إلى © ساعات؛ ثم يفضل إجراء عملية المعادلة حتى الرقم الهيدروجيني 1,Y pH باستخدام hydrochloric acid + يوفر J لاختراع الحالي أيضًا مركبات لها الصيغ ) Y ( و( 1( مستخدمة كمركب وسيط في تحضير entecavir 0 ٠ . وبالتالي؛ تتيح الطريقة الواردة في الاختراع الحالي سهولة تحضير entecavir ¢ باستخدام المركبات الجديدة التي لها الصيغ ) (Y و 1( كمركب وسيط؛ مع تحقيق نتائج عالية. توضح الأمثلة التحضيرية التالية نماذج الاختراع الحالي بمزيدٍ من التفصيل. ومع ذلك؛ فإن الأمثلة التحضيرية للاختراع الحالي ما هي إلا مجرد أمثلة؛ ولا يقتصر الاختراع الحالي عليها. Ve مثال :١ تحضير : ~(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-2-trityloxymethyl-cyclo-pentanone 3 (مركب الصيغة )1( (VY) تحضير 2-trityloxymethyl-cyclo-2-pentenol (مركب له الصيغة (1)) YYYAStep ye entecavir of formula (1) is prepared by performing the hydrolysis of the compound of formula (°) obtained in step A The hydrolysis is performed using one of the conventional methods well known in the art Preferably, in particular, by treatment with 01 to 10 molar equivalents of ?NM of sodium hydroxide based on the compound of formula (0) at a temperature of 10 to 0m for a period ranging from ? to © hours, then it is preferable to carry out the neutralization process up to the pH 1,Y pH using hydrochloric acid + J of the present invention also provides compounds with formulas (Y) and 1) used As an intermediate compound in the preparation of entecavir 0 0. Thus, the method in the present invention allows easy preparation of entecavir ¢ by using the new compounds of formulas (Y and 1) as an intermediate compound with high results. The following preparation examples illustrate Models of the present invention in more detail.However, the preparative examples of the present invention are just examples, and the present invention is not limited to them.Ve Example:1 Preparation: ~(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-2 3-trityloxymethyl-cyclo-pentanone (compound of formula (1)) (VY) preparation of 2-trityloxymethyl-cyclo-2-pentenol (compound of formula (1)) YYYA
-و١- تمت إضافة +© مل من dichloromethane لا مائي إلى 47,3 مل من ¥ مولار من محلول borane dimethylsulfide وتم تبريده حتى صفر درجة مئوية. تمت إضافة ١7,؛ مل من محفز (R)-methyl-CBS : إليه؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعة. Jy ذلك؛ تمت إضافة محلول؛ تم تحضيره من خلال إذابة V0 جم من 2-trityloxymethyl-cyclo-2-pentenone في ٠٠١ مل © من dichloromethane لا مائي؛ بالتقطير على مدار 7 ساعات؛ قبل إخماد خليط التفاعل. تمت إضافة VO مل من الماء بالتقطير إلى خليط التفاعل؛ وتم فصل الطبقة العضوية الناتجة؛ وغسلها باستخدام ٠ مل من الماء؛ وتجفيفها بواسطة sodium sulfate اللامائية؛ ثم ترشيحها وتكثيفها للحصول على Vo جم من المركب المذكور في العنوان (الناتج: 7449 (ZANT Ell NMR(300MHz, CDCl3): § 7.70-7.23(m, 15H), 5.87(d, 1H), 4.78-4.75(q, 1H), 3.92- 3.77(q, 2H), 2.52-2.48(m, 1H), 2.30-2.23(m, 2H), 2.12(d, 1H), 1.82-1.74(m, 1H). ٠١ (Y-)) تحضير tert-butyl-diphenyl-(2-trityloxymethyl-cyclo-2-pentenyloxy)-silane (مركب له الصيغة )+1( تمت إضافة 7,/ جم من imidazole و 16,7 مل من 1807501 على التوالي إلى محلول تمت إضافته من خلال إذابة ١١ جم من 2-trityloxymethyl-cyclo-2-pentenol (مركب له الصيغة ٠ ( 1( الذي تم الحصول عليه في ) ٠ S(O مل من dichloromethane ؛ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وبعد اكتمال التفاعل؛ تم غسل خليط التفاعل باستخدام ٠ مل من الماء مرتين» وتم فصل الطبقة العضوية الناتجة؛ وغسلها باستخدام Vou مل من محلول (ale ثم تجفيفها بواسطة AAO sodium sulfate وترشيحها وتكثيفها عند ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتبقية التي تم الحصول عليها في hexane ثم بلورتها عند ٠١- م ض 77-F1- +© mL of anhydrous dichloromethane was added to 47.3 mL of ¥ M of borane dimethylsulfide solution and cooled to 0°C. 0.17 mL of (R)-methyl-CBS catalyst was added to it; Then the resulting mixture was stirred for an hour. Jy that; solution added; Prepared by dissolving V0 g of 2-trityloxymethyl-cyclo-2-pentenone in 001 mL © of anhydrous dichloromethane; drip over 7 hours; before quenching the reaction mixture. VO ml water was added dropwise to the reaction mixture; The resulting organic layer was separated; washed with 0 mL of water; dried by anhydrous sodium sulfate; Then it was filtered and condensed to obtain Vo g of the compound mentioned in the title (yield: 7449 (ZANT Ell NMR(300MHz, CDCl3): § 7.70-7.23(m, 15H), 5.87(d, 1H), 4.78- 4.75(q, 1H), 3.92- 3.77(q, 2H), 2.52-2.48(m, 1H), 2.30-2.23(m, 2H), 2.12(d, 1H), 1.82-1.74(m, 1H 01 (Y-)) preparation of tert-butyl-diphenyl-(2-trityloxymethyl-cyclo-2-pentenyloxy)-silane (compound of formula (+1)) 0.7/g of imidazole and 16.7 mL of 1807501 respectively to a solution added by dissolving 11 g of 2-trityloxymethyl-cyclo-2-pentenol (compound of formula 0 ( 1 ( obtained in ) 0 S(O ml) of dichloromethane; the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was washed with 0 ml of water twice” and the resulting organic layer was separated; and washed with Vou ml of ale solution, then dried by AAO sodium sulfate, filtered, and condensed at reduced pressure. The obtained residue was dissolved in hexane and crystallized at -01 C 77 C
سل للحصول على VE جم من المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء (الناتج: (Zao NMR(300MHz, CDCl3): § 7.50-7.17(m, 25H), 6.05(s, 1H), 4.72(t, 1H), 3.90-3.85(dd, 1H), 3.43-3.38(dd, 1H), 2.50-2.30(m, 1H), 2.20-2.05(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.73(m, 1H), 0.91(s, 9H). ° (v-V) تحضير 3-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-2-trityloxymethyl-cyclo-pentanol (مركب الصيغة (VY) تمت إذابة ٠0 جم من 156:311-(1) في ٠ مل من tetrahydrofuran لا Ale ثم تم تبريده حتى صفر درجة مثوية. وإليهه تمت إضافة محلول تم تحضيره من خلال إذابة © men Sy) tert-butyl-diphenyl-(2-trityloxymethyl-cyclo-2-pentenyloxy)-silane ye له الصيغة ))٠١( الذي تم الحصول عليه في )7-١( في ٠ مل من tetrahydrofuran لا ماثي بالتقطير لمدة ساعة؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. وبعد اكتمال (dela تمت إضافة TY مل من ؟ عياري من sodium hydroxide لا Ske إليه على مدار © دقائق مع الحفاظ عليه عند درجة حرارة صفر درجة مئوية أو أقل. وتمت إضافة TV مل ٠ من Yo 7 من محلول sodium peroxide إليه بالتقطير على مدار ٠ © دقيقة مع الحفاظ عليه عند درجة حرارة ١٠م أو أقل. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة عند درجة حرارة قدرها ١٠م أو (J وتمت إضافة خليط مكون من 150 مل من 7٠١ من sodium bisulfite و١5٠٠ مل من sodium bicarbonate المشبعة إليه لإزالة الكمية الزائدة من peroxide . تم استخلاص خليط ّ التفاعل باستخدام Jo Yoo من ethylacetate ¢ وتم فصل الطبقة العضوية الناتجةء وغسلها ٠ باستخدام 5 مل من محلول sodium bicarbonate و١٠٠7 مل من محلول ملحي؛ ثم تجفيفهاcel to obtain VE g of the compound mentioned in the title as a white solid (yield: (Zao NMR(300MHz, CDCl3): § 7.50-7.17(m, 25H), 6.05(s, 1H), 4.72 (t, 1H), 3.90-3.85(dd, 1H), 3.43-3.38(dd, 1H), 2.50-2.30(m, 1H), 2.20-2.05(m, 1H), 1.95(m, 1H) , 1.73(m, 1H), 0.91(s, 9H).° (v-V) Preparation of 3-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-2-trityloxymethyl-cyclo-pentanol (compound of formula (VY) 00 g of 156:311-(1) was dissolved in 0 mL of tetrahydrofuran no Ale and cooled to 0 C. To which a solution prepared by dissolving © men Sy) tert-butyl-diphenyl-(2-trityloxymethyl-cyclo-2-pentenyloxy)-silane ye has the formula (01) obtained in (1-7) in 0 ml of tetrahydrofuran la matthe by distillation for an hour, then the resulting mixture was stirred at room temperature for a period of hours. to it over a period of ¼ minutes while maintaining it at a temperature of 0° C or less, and 0 ml of YO 7 sodium peroxide solution was added to it by droplet over a period of 0 º minutes while maintaining it at temperature of 10°C or less. The reaction mixture was stirred for an hour at a temperature of 10 °C or (J) and a mixture consisting of 150 ml of 701 sodium bisulfite and 1500 ml of saturated sodium bicarbonate was added to it to remove the excess amount of peroxide The reaction mixture was extracted with Jo Yoo from ethylacetate ¢ and the resulting organic layer was separated, washed with 5 ml of sodium bicarbonate solution and 1007 ml of brine, then dried.
بواسطة sodium sulfate لا مائية؛ وترشيحهاء وتكثيفها. تم عزل المادة المتبقية التي تم الحصول عليها بواسطة HPLC للحصول على زه جم من المركب المذكور في العنوان في صورة Cu (الناتج: ٠ نسبة cyclopentanol : مزدوج التجاسم = .)١ :٠١ NMR(300MHz, CDCl): 8 7.57-7.21(m, 25H), 3.91-3.81(m, 2H), 3.12(dd, 1H), 2.74(br, 1H), 2.68(t, 1H), 2.34(m, 1H), 1.77-1.72(m, 3H), 1.53-1.48(m, 1H), 1.01(s, 9H). ° (١-؛) تحضير —t) =F بيوتيل- داي فينيل- سيلانيل أوكسي)- 7- تريتيل أوكسي ميثيل- سيكلو- بنتانون (مركب الصيغة )3( تمت إضافة 11,4 جم Ae YA) مول) من 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3- (DMP) (1H)-one إلى محلول تم تحضيره من خلال إذابة VEY جم (77,7 lle مول) من -3 (tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-2-trityloxymethyl-cyclo-pentanol Ye (مركب الصيغة ١ ) (( الذي تم الحصول عليه في ) (Y- ١ في ٠ مل من dichloromethane + وتم تقليب الخليط الناتج عند 70 م لمدة 70 دقيقة. تم غسل خليط التفاعل مرتين باستخدام 150 مل من celal ثم تم فصل الطبقة العضوية الناتجة؛ وغسلها باستخدام ١5١0 مل من محلول sodium bicarbonate مشبع Vou مل من محلول ملحي؛ ثم تم تجفيفها براسطة sodium sulfate لا VO مائية؛ وترشيحهاء وتكثيفها. تم عزل المادة المتبقية التي تم الحصول عليها بواسطة HPLC للحصول على ١١ جم من المركب المذكور في العنوان (الناتج: 79797,5). NMR(300MHz, CDCl): & 7.62-7.18(m, 25H), 4.53(q, 1H), 3.34(dd, 1H), 3.02(dd, 1H), 2.53(m, 1H), 2.32(q, 1H), 2.18(m, 1H), 1.99-1.88(m, 2H), 0.89(9H). مثال ؟١: تحضير : YYYAby sodium sulfate anhydrous; filtering and condensing it. The obtained residue was isolated by HPLC to yield 1g of the compound mentioned in the title as Cu (yield: 0 ratio cyclopentanol: diisomer = 1:01 NMR). (300MHz, CDCl): 8 7.57-7.21(m, 25H), 3.91-3.81(m, 2H), 3.12(dd, 1H), 2.74(br, 1H), 2.68(t, 1H), 2.34( m, 1H), 1.77-1.72(m, 3H), 1.53-1.48(m, 1H), 1.01(s, 9H). ° (1-;) preparation –t)=F-butyl-diphenyl-(oxysilanyl)-7-triethyl-oxymethyl-cyclo-pentanone (compound of formula (3) (11.4 g Ae YA added) mol) of 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3- (DMP) (1H)-one into a solution prepared by dissolving VEY g ( 77.7 lle mol) of -3-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-2-trityloxymethyl-cyclo-pentanol Ye (compound of formula 1) obtained in (()- 1 in 0 mL of dichloromethane + and the resulting mixture was stirred at 70 C for 70 min. The reaction mixture was washed twice with 150 mL of celal and the resulting organic layer was separated; washed with 1510 mL of solution sodium bicarbonate saturated Vou ml of brine;then it was dried with anhydrous sodium sulfate VO,filtered and condensed.The obtained residue was isolated by HPLC to obtain 11 g of the compound mentioned in the title (yield: 79797,5).NMR(300MHz, CDCl): & 7.62-7.18(m, 25H), 4.53(q, 1H), 3.34(dd, 1H), 3.02(dd, 1H), 2.53(m, 1H), 2.32(q, 1H), 2.18(m, 1H), 1.99-1.88(m, 2H), 0.89(9H). Example?1: Prepare: YYYA
Y _ 7 _— 3-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-5 -hydroxy-2-trityloxymethyl-cyclopentanone (مركب له الصيغة ((Y) )١-7( تحضير : tert-butyl-diphenyl-[3-(1,1,2 ,2-tetramethyl-propoxy)-2-trityloxymethyl-cyclo-3- pentenyloxy]-silane ° (مركب له الصيغة ((Y) ثمثت إذابة .2 جم ) AAS مللي مول) من : ~(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-2-trityloxymethyl-cyclo-pentanone 3 (مركب الصيغة )1(( الذي تم الحصول عليه في مثال ١ في #54 مل من Y dichloromethane Jl Ne ثم تم sand حتى صفر درجة مئوية. تمت إضافة 4,9 مل (75,4 مللي مول) من Y triethylamine مل ١١١( مللي مول) من 135076 إليه بالتقطير بشكل متعاقب؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج عند 20 لمدة ساعة. بعد اكتمال التفاعل؛ تم إخماد خليط التفاعل بإضافة of مل من ١ عياري من hydrochloric acid مائي . تمت إضافة Vo مل من الماء al) بالتقطير؛ وتم فصل الطبقة العضوية الناتجة؛ وغسلها باستخدام ؛ مل من محلول ملحي؛ وتجفيفها بواسطة sodium sulfate VO ¢ ثم ترشيحها وتكثيفها. تم عزل المادة المتبقية التي تم الحصول عليها بواسطة HPLC للحصول على © جم من المركب المذكور في العنوان (الناتج: 778).Y _ 7 _— 3-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-5 -hydroxy-2-trityloxymethyl-cyclopentanone (compound with the formula (((Y))(1-7) Preparation: tert-butyl-diphenyl-[3-(1,1,2 ,2-tetramethyl-propoxy)-2-trityloxymethyl-cyclo-3- pentenyloxy]-silane ° (compound with the formula (((Y) ) Then I dissolved .2 g (AAS mmol) of: ~(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-2-trityloxymethyl-cyclo-pentanone 3 (compound of formula (1)) obtained in Example 1 In #54 mL of Y dichloromethane JlNe and sanded to 0 °C. 4.9 mL (75.4 mmol) of Y triethylamine mL (111 mmol) was added of 135076 to it by distillation successively, then the resulting mixture was stirred at 20 for an hour.After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched by adding 1N ml of aqueous hydrochloric acid.V ml of water (al) by distillation; the resulting organic layer was separated; washed with 1 mL of brine; dried with sodium sulfate VO¢, then filtered and condensed. The obtained residue was isolated by HPLC to yield 1 g of The compound mentioned in the title (result: 778).
NMR(300MHz, CDCls): § 7.64-6.90(m, 25H), 4.61(s, 1H), 4.36(d, 1H), 2.99-2.87(m, 2H), 2.59(br s, 1H), 2.44(dd, 1H), 2.15(d, 1H), 1.04(s, 9H), 0.88(s, 9H), 0.17(s, 3H), 0.11(s, 3H). : تحضير (Y-Y ) 3-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-5-hydroxy-2-trityloxymethyl-cyclopentanone ~~ © ((¥) (مركب له الصيغة : مللي مول) من ١ YA) جم ١ تمت إذابة tert-butyl-diphenyl-[3-(1,1,2,2-tetramethyl-propoxy)-2-trityloxymethyl-cyclo-3- pentenyloxy]-silane dichloromethane مل من Yo في )١٠-7( الذي تم الحصول عليه في ((V) (مركب له الصيغة ٠١ disodium hydrogen تمت إضافة 0,948 جم )1,3 مللي مول) من a Yo- وتبريده حتى : من AVY مللي مول) من ١ Y) و )¥,+ جم phosphate إليه بالتعاقب؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج عند meta-chloroperoxy benzoic acid (MCPBA) لمدة ساعتين ونصف. وبعد 0365 المركبات الوسيطة؛ تمت إضافة 1,77 مل من محلول 5 Yo و7,47 جم من بيكبريتات الماغنسيوم ¢ sodium bisulfite جم من ١,١1 و6 » sodium bisulfite ٠ وتم تقليب الخليط الناتج. تم تسخين خليط التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة. وبعد ep Yoo إليه عند المادة المتبقية التي تم Jie التفاعل باستخدام ©061116. تم als اكتمال التفاعل؛ تم ترشيح للحصول على 0,1 جم من المركب المذكور في العنوان (الناتج: HPLC الحصول عليها بواسطة . (% 14,0NMR(300MHz, CDCls): § 7.64-6.90(m, 25H), 4.61(s, 1H), 4.36(d, 1H), 2.99-2.87(m, 2H), 2.59(br s, 1H), 2.44( dd, 1H), 2.15(d, 1H), 1.04(s, 9H), 0.88(s, 9H), 0.17(s, 3H), 0.11(s, 3H). : Preparation of (Y-Y ) 3-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-5-hydroxy-2-trityloxymethyl-cyclopentanone ~~ © ((¥) (compound with formula: mmol) from 1 YA ) 1 g tert-butyl-diphenyl-[3-(1,1,2,2-tetramethyl-propoxy)-2-trityloxymethyl-cyclo-3- pentenyloxy]-silane dichloromethane dissolved in 1 ml of Yo In (10-7) obtained in ((V) (a compound of formula 01 disodium hydrogen) 0.948 g (1.3 mmol) of a Yo- was added and cooled until: from AVY mmol) from 1 Y) and (¥,+g) phosphate to it in succession; Then the resulting mixture was stirred under meta-chloroperoxy benzoic acid (MCPBA) for two and a half hours. After 0365 Intermediate Compounds; 1.77 ml of a 5 Yo solution and 7.47 g of magnesium sulfate ¢ sodium bisulfite were added from 1.11, 6 » sodium bisulfite 0 and the resulting mixture was stirred. The reaction mixture was heated to room temperature. And after ep Yoo to it when the residue Jie interaction was done using ©061116. als the reaction is complete; It was filtered to obtain 0.1 g of the compound mentioned in the title (yield: HPLC obtained by 14.0%).
YYYAYYYA
_ Y $ —_Y$—
NMR(300MHz, CDCl;): § 7.96-7.17(m, 25 H), 4.56(q, 1H), 3.99(q, 1H), 3.56(dd, 1H), 3.17(dd, 1H), 2.46-2.39(m, 2H), 0.93(s, 9H). مثال ؟: تحضير [1-S-(10,30,4B)]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-] methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one © ))١( (مركب الصيغة : تحضير (VY) 4-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-2-methylene-3-trityloxymethyl-cyclopentanol (7) (مركب له الصيغة ٠ تمت إضافة ٠,4 مل ) 1,77 مللي مول) من ٠ من معلق مادة التفاعل Nysted و 1,4 مل من lily tetrahydrofuran إلى مفاعل بشكل متعاقب ثم تم التبريد إلى صفر درجة مئوية. وتمت 0,٠4 dil) مل ( 7 مللي مول) من TiCl, إليه بالتقطيرء وتقليب الخليط الناتج. تم تبريد خليط التفاعل حتى -0 4 م؛ وإليه تمت إضافة محلول؛ تم تحضيره من خلال إذابة ٠.271 جم (847؛ مللي مول) من : ١٠١ 3-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-5 -hydroxy-2-trityloxymethyl-cyclopentanoneNMR(300MHz, CDCl;): § 7.96-7.17(m, 25H), 4.56(q, 1H), 3.99(q, 1H), 3.56(dd, 1H), 3.17(dd, 1H), 2.46-2.39 (m, 2H), 0.93(s, 9H). Example?: Preparation of [1-S-(10,30,4B)]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-] methylenecyclopentyl]-6H (VY) 4-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-2-methylene-3-trityloxymethyl-cyclopentanol (7) (compound of formula 0 0.4 mL (1.77 mmol) of 0 Nysted reactant suspension and 1.4 mL lily tetrahydrofuran were added to a reactor sequentially and then cooled to 0° C. 0.04 dil) ml (7 mmol) of TiCl was distilled and the resulting mixture was stirred. The reaction mixture was cooled to 0 -4 °C; to which a solution was added; Prepared by dissolving 0.271 g (847; mmol) of : 101 3-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-5 -hydroxy-2-trityloxymethyl-cyclopentanone
YYYAYYYA
Yo ~ - : (مركب له الصيغة ((Y) الذي تم الحصول عليه في Jl ؟ في 7,4 مل من tetrahydrofuran . تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7,5 ساعات. وبعد اكتمال التفاعل؛ تم تبريد خليط التفاعل حتى سل م واخماده بإضافة YO مل من ١ عياري من hydrochloric acid ¢ واستخلاصه باستخدام YO مل من dichloromethane لفصل الطبقة العضوية. تم غسل الطبقة © العضوية باستخدام ٠٠ مل من 74 من محلول sodium bicarbonate و١٠ مل من محلول ملحي بالتعاقب؛ء ثم تم تجفيفها بواسطة sodium sulfate اللامائية؛ وترشيحها وتكثيفها. تم عزل المادة المتبقية التي تم الحصول عليها بواسطة HPLC للحصول على 0,184 جم من المركب المذكور في العنوان (الناتج: ف 'HNMR(CDCl): § 7.64-7.60(m, 4H), 7.38-6.90(m, 21H), 5.35(s, 1H), 5.11(s, 1H), 4.34(d, 2H), 3.03(m, 1H), 2.91-2.77(m, 3H), 1.78(t, 2H), 1.03(s, OH). ٠١ =v) ( تحضير : [4-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-2-methylene-3 -trityloxymethyl-cyclopentyl]- -9 6-chloro-9H-purine-2-yl amine (مركب له الصيغة ) ¢ (( di cus Vo 00 مجم AA) 0 مللي مول) من : 4-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-2-methylene-3 -trityloxymethyl-cyclopentanol (مركب له الصيغة ))١( الذي تم الحصول عليه في )1-7( £1 مجم ١ V1) مللي مول) من triphenylphosphine و١٠ مجم ( 1 مللي مول) من 2-amino-6-chloropurine في Y,V مل من tetrahydrofuran وتبريده حتى ديل م . تمت إضافة YA ميكرو لتر VT) © مللي YYYAYo ~ - : (a compound of formula (((Y)) obtained in Jl ? in 7.4 mL of tetrahydrofuran. The reaction mixture was stirred at room temperature for 7.5 h. After Reaction completion The reaction mixture was cooled to 0°C and quenched by adding YO ml of 1 M hydrochloric acid ¢ and extracted using YO ml of dichloromethane to separate the organic layer The organic layer was washed with 0 of 74 mL of sodium bicarbonate solution and 10 mL of saline solution successively dried by anhydrous sodium sulfate, filtered and condensed The obtained residue was isolated by HPLC to yield 0.184 g of said compound At address (result: P'HNMR(CDCl): § 7.64-7.60(m, 4H), 7.38-6.90(m, 21H), 5.35(s, 1H), 5.11(s, 1H), 4.34( d, 2H), 3.03(m, 1H), 2.91-2.77(m, 3H), 1.78(t, 2H), 1.03(s, OH).01 = v) ( Prepared by: [4-( tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-2-methylene-3 -trityloxymethyl-cyclopentyl]-9 6-chloro-9H-purine-2-yl amine (compound with formula ) ¢ (( di cus Vo 00 mg AA (0 mmol) of : 4-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-2-methylene-3 -trityloxymethyl-cyclopentanol (compound of formula 1) obtained in (1-7) £1 mg (1 V1 mmol) of triphenylphosphine and 10 mg (1 mmol) of 2-amino-6-chloropurine in Y,V ml of tetrahydrofuran and cooled Even Dale M. YA added μl (VT) © ms YYYA
مول) من diethylazodicarboxylate إليه. وبعد اكتمال التفاعل» تمت إضافة خليط التفاعل إلى ٠ مل من dichloromethane ؛ وغسله ثلاث مرات باستخدام Y,¥ مل من sodium hydroxide مائي؛ ثم تجفيفه باستخدام sodium sulfate اللامائية؛ وترشيحه؛ ثم تكثيفه. تم عزل المادة المتبقية التي تم الحصول عليها بواسطة HPLC للحصول على £0 جم من المركب المذكور في العنوان ٠ (الناتج: 7717,9). NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 7.82(s, 1H), 7.61(d, 4H), 7.49-7.34(m, 6H), 7.26(s, 15H), 6.69(br 5, 2H), 5.53(t, 1H), 4.91(s, 1H), 4.57(s, 1H), 4.40(s, 1H), 3.16(t, 1H), 3.06(t, 1H), 2.83(s, 1H), 2.11(d, 2H), 1.03(s, 9H). (Y=) تحضير : 4-(2-amino-6-chloro-purine-9-yl)-2-hydroxymethyl-3-methylene-cyclopentanol Ye (مركب له الصيغة )°(( تمت إذابة 0,1١ جم CVA) مللي مول) من : 9-[4-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-2-methylene-3 -trityloxymethyl-cyclopentyl]- 6-chloro-9H-purine-2-yl amine ١ (مركب له الصيغة (4)) الذي تم الحصول عليه في )٠-"( في 71 مل من methanol ثم تم تبريده حتى صفر درجة مئوية. تمت إضافة 74 مجم ) 86" مللي مول) من p-toluene sulfonic acid إليه؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج لمدة ٠ دقيقة مع تسخينه حتى درجة حرارة الغرفة. ثمث إضافة 74 مجم ) ve AE مللي مول) من 15011 إليه عند درجة حرارة الغرفة؛ وثم تقليب الخليط الناتج لمدة ؛ ساعات. وبعد اكتمال التفاعل؛ تمت إضافة 7 مل من الماء إليه ثم تم YYYAmol) of diethylazodicacarboxylate to. After completion of the reaction, the reaction mixture was added to 0 ml of dichloromethane; and washed three times with Y,¥ ml of aqueous sodium hydroxide; then dried with anhydrous sodium sulfate; his candidacy; Then ramp it up. The obtained residue was isolated by HPLC to give £0 g of the compound mentioned in heading 0 (yield: 7717.9). NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 7.82(s, 1H), 7.61(d, 4H), 7.49-7.34(m, 6H), 7.26(s, 15H), 6.69(br 5, 2H) , 5.53(t, 1H), 4.91(s, 1H), 4.57(s, 1H), 4.40(s, 1H), 3.16(t, 1H), 3.06(t, 1H), 2.83(s, 1H ), 2.11(d, 2H), 1.03(s, 9H). (Y=) Preparation: 4-(2-amino-6-chloro-purine-9-yl)-2-hydroxymethyl-3- methylene-cyclopentanol Ye (compound with formula )°((0.11 g CVA) mmol) dissolved from : 9-[4-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-2-methylene- 3 -trityloxymethyl-cyclopentyl]- 6-chloro-9H-purine-2-yl amine 1 (compound of formula (4)) obtained at (0-") in 71 mL of methanol and then cooled to 0 °C. 74 mg (86" mmol) of p-toluene sulfonic acid was added to it; The resulting mixture was then stirred for 0 min and heated to room temperature. then add 74 mg (ve AE mmol) of 15011 to it at room temperature; And then stir the resulting mixture for a while; hours. After the interaction is completed; 7 ml of water was added to it and then YYYA
استخلاص خليط التفاعل ثلاث مرات باستخدام ٠١ مل من dichloromethane لفصل الطبقة العضوية. تم تجفيف الطبقة العضوية بواسطة sodium sulfate اللامائية؛ وترشيحها؛ وتكثيفها. تم عزل المادة المتبقية التي ثم الحصول عليها بواسطة HPLC للحصول على vy مجم من : [3-(2-amino-6-chloro-purine-9-yl)-5-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-2- methylene-cyclopentyl]-methanol © (الناتج: (FAY NMR(300MHz, CDCl): 5 7.84(s, 1H), 7.65(dd, 4H), 7.45-7.35(m, 6H), 5.50(t, 1H), 5.21(d, 3H), 4.84(s, 1H), 4.52(d, 2H), 3.72(d, 1H), 3.45(td, 1H), 2.72(s, 1H), 2.59- 2.49(m, 1H), 2.25-2.18(m, 1H), 1.09(s, SH). | ٠ بعد ذلك؛ تمت إضافة ٠,7١7 مل YVE) © مللي مول) من ١ مولار من محلول TBAF في tetrahydrofuran بالتقطير إلى محلول تم تحضيره من خلال إذابة VY مجم le +) YY) مول) من : -(2-amino-6-chloro-purine-9-yl)-5-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-2- 3[ methylene-cyclopentyl]-methanol في LY مل من tetrahydrofuran عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعة وذ نصف. بعد اكتمال التفاعل؛ تم تكثيف خليط التفاعل وتم عزل المادة المتبقية التي تم الحصول عليها بواسطة HPLC للحصول على FE جم من المركب المذكور في العنوان (الناتج: 0 YYYAThe reaction mixture was extracted three times using 01 mL of dichloromethane to separate the organic layer. The organic layer was dried with anhydrous sodium sulfate; and its nomination; and intensified. The resulting residue was isolated and then obtained by HPLC to yield vy mg of: [3-(2-amino-6-chloro-purine-9-yl)-5-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy )-2-methylene-cyclopentyl]-methanol© (yield: (FAY NMR(300MHz, CDCl): 5 7.84(s, 1H), 7.65(dd, 4H), 7.45-7.35(m, 6H), 5.50(t, 1H), 5.21(d, 3H), 4.84(s, 1H), 4.52(d, 2H), 3.72(d, 1H), 3.45(td, 1H), 2.72(s , 1H), 2.59- 2.49(m, 1H), 2.25-2.18(m, 1H), 1.09(s, SH). | 0 next; 0.717 mL YVE added) mmol) from 1 M of a solution of TBAF in tetrahydrofuran by distillation into a solution prepared by dissolving VY (mg (le + YY) mol) of : -(2-amino-6 -chloro-purine-9-yl)-5-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-2- 3[ methylene-cyclopentyl]-methanol in LY ml tetrahydrofuran at room temperature; Then the resulting mixture was stirred for an hour and a half. After the reaction is completed; The reaction mixture was condensed and the obtained residue was isolated by HPLC to obtain FE g of the compound mentioned in the title (yield: 0 YYYA
_ Y A —_Y A —
NMR(300MHz, MeOH-d4): § 8.15(s, 1H), 5.62(t, 1H), 5.28(t, 1H), 4.82(t, 1H), 4.46- 4.42(m, 1H), 3.85(dd, 2H), 3.33-3.31(m, 1H), 2.72(br s, 1H), 2.53-2.45(m, 1H), 2.30- 2.27(m, 1H). : تحضير ( £ =Y) [1-S-(1a,30,4p)]-2-amino-1,9-dihydro-9- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2- © methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one ))١( (مركب الصيغة : مللي مول) من ٠,١١ 5( مجم Y¢ ثمت إضافة 4-(2-amino-6-chloro-purine-9-yl)-2-hydroxymethyl-3 -methylene-cyclopentanol عياري من ١ مل من ٠,١ (مركب له الصيغة )0( الذي تم الحصول عليه في ("-) إلى ٠١ مائي؛ ثم تم تقليب الخليط الناتج. تم تسخين المحلول الذي تم الحصول عليه sodium hydroxide حتى الم وتقليبه لمدة ؟ ساعات ونصف. وبعد اكتمال التفاعل؛ تم تبريد الخليط الناتج حتى من خلال إضافة ؟ عياري من LY pH صفر درجة متوية؛ وضبطه على الرقم الهيدروجينيNMR(300MHz, MeOH-d4): § 8.15(s, 1H), 5.62(t, 1H), 5.28(t, 1H), 4.82(t, 1H), 4.46- 4.42(m, 1H), 3.85(dd , 2H), 3.33-3.31(m, 1H), 2.72(br s, 1H), 2.53-2.45(m, 1H), 2.30- 2.27(m, 1H). : preparation ( £ = Y) [1-S-(1a,30,4p)]-2-amino-1,9-dihydro-9- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-© methylenecyclopentyl [-6H-purin-6-one] (1) (compound formula: mmol) of 0.11 (5) mg Y¢ then 4-(2-amino-6-chloro-) was added purine-9-yl)-2-hydroxymethyl-3 -methylene-cyclopentanol N of 1 mL of 0,1 (compound of formula (0) obtained in ("-) to 10 aqueous Then the resulting mixture was stirred. The solution obtained, sodium hydroxide, was heated until pain and stirred for 1.5 hours. After the completion of the reaction, the resulting mixture was cooled until, through the addition of 1 0.0% of LY pH 0 °C Adjust it to pH
Yi ثم تكثيفه للحصول على le hydrochloric acid من whe ١و مائي hydrochloric acid (728 مجم من المركب المذكور في العنوان (الناتج: ٠ل النقاء:Yi then condensed it to obtain le hydrochloric acid from whe 1 and aqueous hydrochloric acid (728 mg of the compound mentioned in the title (yield: 0l purity:
NMR(300MHz, DMSO-d6): 5 10.58 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.36 (t, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.54 (t, 2H), 2.53(s, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.08-2.01(m, 1H).NMR(300MHz, DMSO-d6): 5 10.58 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.36 (t, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.86 (d, 1H) ), 4.83 (t, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.54 (t, 2H), 2.53(s, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.08-2.01( m, 1H).
YYYAYYYA
q — 7 _ بينما تم وصف الاختراع بالنسبة للنماذج الموضحة أعلاه؛ فلا بد أن يدرك أصحاب المهارة في المجال إمكانية إدخال العديد من التعديلات والتغييرات على الاختراع والتي تقع أيضًا ضمن مجال لاختراع كما تحدده عناصر الحماية المرفقة.q — 7 _ while the invention is described in relation to the embodiments described above; Those skilled in the field must be aware of the possibility of introducing many amendments and changes to the invention, which also fall within the scope of the invention as determined by the attached protection elements.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020080134756A KR101150254B1 (en) | 2008-12-26 | 2008-12-26 | Process for preparing entecavir and intermediates used therein |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA109310017B1 true SA109310017B1 (en) | 2013-12-15 |
Family
ID=42288324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA109310017A SA109310017B1 (en) | 2008-12-26 | 2009-12-23 | Novel Process for Preparing Entecavir and Novel Ketone Derivatives Used Therefor |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8569490B2 (en) |
| EP (1) | EP2382217B1 (en) |
| JP (1) | JP5425933B2 (en) |
| KR (1) | KR101150254B1 (en) |
| CN (1) | CN102264739B (en) |
| AR (1) | AR074821A1 (en) |
| CA (1) | CA2747777C (en) |
| HK (1) | HK1163083A1 (en) |
| MY (1) | MY158838A (en) |
| SA (1) | SA109310017B1 (en) |
| SG (1) | SG171963A1 (en) |
| TW (1) | TWI383983B (en) |
| WO (1) | WO2010074534A2 (en) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8569491B2 (en) * | 2009-10-12 | 2013-10-29 | Hanmi Science Co., Ltd | Method for preparing entecavir and intermediate used therein |
| US8481728B2 (en) | 2010-02-16 | 2013-07-09 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for preparing entecavir and its intermediates |
| CA2705953C (en) * | 2010-05-31 | 2018-05-01 | Alphora Research Inc. | Carbanucleoside synthesis and intermediate compounds useful therein |
| CN102336754B (en) * | 2010-07-15 | 2017-04-12 | 浙江奥翔药业股份有限公司 | Method for synthesizing entecavir and intermediate compound thereof |
| EP2474548A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-07-11 | Esteve Química, S.A. | Preparation process of an antiviral drug and intermediates thereof |
| EP2597096A1 (en) | 2011-11-24 | 2013-05-29 | Esteve Química, S.A. | Process for preparing entecavir and intermediates thereof |
| US9169256B2 (en) | 2013-03-13 | 2015-10-27 | Elitechgroup B.V. | Artificial nucleic acids |
| CA2913189C (en) * | 2013-06-25 | 2020-08-25 | The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Method of treating intracellular infection |
| WO2015051903A1 (en) * | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Pharmathen S.A. | A novel process for the preparation of chiral cyclopentanone intermediates |
| WO2015051900A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Pharmathen S.A. | Process for the preparation of entecavir through novel intermediates |
| CN103675185B (en) * | 2013-12-10 | 2015-10-07 | 上海景峰制药股份有限公司 | A kind of method of all trans isomer in high effective liquid chromatography for measuring Entecavir tablet |
| KR101647061B1 (en) | 2014-04-02 | 2016-08-10 | 서강대학교산학협력단 | Path Generation Method and apparatus for Unmanned Autonomous Vehicle |
| CN105037363B (en) * | 2015-07-13 | 2016-08-24 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | A kind of entecavir compound prepared novel synthesis |
| CN106554365B (en) * | 2016-11-12 | 2019-01-08 | 嘉兴敏实机械有限公司 | A kind of preparation process and its application of entecavir midbodies |
| CN109232637B (en) * | 2018-10-29 | 2020-11-24 | 常州博海威医药科技股份有限公司 | Preparation method of entecavir intermediate |
| KR20210102364A (en) * | 2018-12-12 | 2021-08-19 | 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. | Cyclopentyl Nucleoside Analogs as Antiviral Agents |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5340816A (en) | 1990-10-18 | 1994-08-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl(methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines |
| US5206244A (en) | 1990-10-18 | 1993-04-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines |
| WO1998009964A1 (en) | 1996-09-03 | 1998-03-12 | Bristol-Myers Squibb Company | IMPROVED PROCESS FOR PREPARING THE ANTIVIRAL AGENT [1S-(1α, 3α, 4β)]-2-AMINO-1,9-DIHYDRO-9-[4-HYDROXY-3-(HYDROXYMETHYL)-2-METHYLENECYCLOPENTYL]-6H-PURIN-6-ONE |
| PL212790B1 (en) | 2002-12-11 | 2012-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Process for preparing the antiviral agent [1s-(1alpha,3alpha,4beta)]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6h-purin-6-one |
| DK1628685T3 (en) | 2003-04-25 | 2011-03-21 | Gilead Sciences Inc | Antiviral phosphonate analogues |
| US7511139B2 (en) | 2004-06-04 | 2009-03-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of entecavir and novel intermediates thereof via carbon-silicon oxidation |
| US20070060599A1 (en) | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Dimarco John D | Crystalline forms of [1S-(1alpha, 3alpha, 4beta)]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one |
| CN101210015B (en) | 2006-12-26 | 2010-09-22 | 上海国创医药有限公司 | Method for preparing hepatitis B therapeutic medicament entecavir |
| CN101245068A (en) | 2007-02-14 | 2008-08-20 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | Crystallization type entecavir, method of producing the same, pharmaceutical composition and uses thereof |
| CN101245067B (en) | 2007-02-14 | 2011-09-28 | 浙江金立源药业有限公司 | Process for producing entecavir and midbody |
| CN101235034A (en) | 2008-02-28 | 2008-08-06 | 陆锦康 | Method for synthesizing entecavir |
-
2008
- 2008-12-26 KR KR1020080134756A patent/KR101150254B1/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-12-21 AR ARP090105004A patent/AR074821A1/en not_active Application Discontinuation
- 2009-12-23 SA SA109310017A patent/SA109310017B1/en unknown
- 2009-12-24 EP EP09835300.6A patent/EP2382217B1/en not_active Not-in-force
- 2009-12-24 CN CN200980152328.2A patent/CN102264739B/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-24 JP JP2011543432A patent/JP5425933B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-24 CA CA2747777A patent/CA2747777C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-24 US US13/140,640 patent/US8569490B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-24 WO PCT/KR2009/007786 patent/WO2010074534A2/en active Application Filing
- 2009-12-24 SG SG2011040870A patent/SG171963A1/en unknown
- 2009-12-24 MY MYPI2011002833A patent/MY158838A/en unknown
- 2009-12-25 TW TW098145014A patent/TWI383983B/en not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-04-16 HK HK12103691.2A patent/HK1163083A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2382217A4 (en) | 2012-08-15 |
| US20110251387A1 (en) | 2011-10-13 |
| CN102264739A (en) | 2011-11-30 |
| WO2010074534A3 (en) | 2010-11-11 |
| JP5425933B2 (en) | 2014-02-26 |
| JP2012513988A (en) | 2012-06-21 |
| CN102264739B (en) | 2014-12-10 |
| EP2382217B1 (en) | 2013-10-23 |
| AR074821A1 (en) | 2011-02-16 |
| SG171963A1 (en) | 2011-07-28 |
| TWI383983B (en) | 2013-02-01 |
| CA2747777C (en) | 2013-11-12 |
| US8569490B2 (en) | 2013-10-29 |
| KR101150254B1 (en) | 2012-06-12 |
| MY158838A (en) | 2016-11-15 |
| TW201028417A (en) | 2010-08-01 |
| EP2382217A2 (en) | 2011-11-02 |
| WO2010074534A2 (en) | 2010-07-01 |
| CA2747777A1 (en) | 2010-07-01 |
| KR20100076640A (en) | 2010-07-06 |
| HK1163083A1 (en) | 2012-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA109310017B1 (en) | Novel Process for Preparing Entecavir and Novel Ketone Derivatives Used Therefor | |
| US8569491B2 (en) | Method for preparing entecavir and intermediate used therein | |
| US10738023B2 (en) | Method for producing 2-alkylcarbonylnaphtho[2,3-b]furan-4,9-dione-related substance, and said related substance | |
| AU2018253555B2 (en) | Process for the preparation of 4-amino-1-((1S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-dihydroxy-3-hydroxymethyl-cyclopent-2-enyl)-1H-pyrimidin-2-one | |
| EP2149577B1 (en) | New stereospecific method for the preparation of dioxa-bicyclooctane compounds | |
| JPH0547546B2 (en) | ||
| JPH05339264A (en) | Production of 1-@(3754/24)2,3-dideoxy-d-glycero-pentofuranosyl) thymine derivative |