SA07280317B1 - Combination Preparations Comprising SLV308 and L-DOPA - Google Patents
Combination Preparations Comprising SLV308 and L-DOPA Download PDFInfo
- Publication number
- SA07280317B1 SA07280317B1 SA7280317A SA07280317A SA07280317B1 SA 07280317 B1 SA07280317 B1 SA 07280317B1 SA 7280317 A SA7280317 A SA 7280317A SA 07280317 A SA07280317 A SA 07280317A SA 07280317 B1 SA07280317 B1 SA 07280317B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- treatment
- dopa
- dopamine
- slv308
- oral
- Prior art date
Links
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 title claims abstract description 61
- YVPUUUDAZYFFQT-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methylpiperazin-1-yl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1OC(=O)N2 YVPUUUDAZYFFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 73
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 claims description 7
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 102000004031 Carboxy-Lyases Human genes 0.000 claims 2
- 108090000489 Carboxy-Lyases Proteins 0.000 claims 2
- 102100040999 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 claims 1
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 claims 1
- 241001435619 Lile Species 0.000 claims 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 claims 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 claims 1
- 208000027820 Parkinson disease 1 Diseases 0.000 claims 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract description 19
- 230000010249 dopaminergic function Effects 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 52
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 17
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 16
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 101001135571 Mus musculus Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Proteins 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 13
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 11
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 10
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 9
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 7
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 6
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 4
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 3
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 3
- 241000288950 Callithrix jacchus Species 0.000 description 3
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 3
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 description 3
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- FTSUPYGMFAPCFZ-ZWNOBZJWSA-N quinpirole Chemical compound C([C@H]1CCCN([C@@H]1C1)CCC)C2=C1C=NN2 FTSUPYGMFAPCFZ-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 3
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 3
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 description 3
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 235000016936 Dendrocalamus strictus Nutrition 0.000 description 2
- 238000001135 Friedman test Methods 0.000 description 2
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000008705 Nocturnal Myoclonus Syndrome Diseases 0.000 description 2
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 2
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 2
- 229940052036 carbidopa / levodopa Drugs 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 2
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 2
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 2
- -1 niticapon Chemical compound 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 2
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 2
- 208000023515 periodic limb movement disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 2
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229950001037 quinpirole Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 229940103422 stalevo Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- CEIJFEGBUDEYSX-FZDBZEDMSA-N tandospirone Chemical compound O=C([C@@H]1[C@H]2CC[C@H](C2)[C@@H]1C1=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 CEIJFEGBUDEYSX-FZDBZEDMSA-N 0.000 description 2
- 229950000505 tandospirone Drugs 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 1
- XBQBIMOUVWKNGG-LBPRGKRZSA-N (1r)-1-prop-2-ynyl-2,3-dihydroinden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2[C@](N)(CC#C)CCC2=C1 XBQBIMOUVWKNGG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- LMGBDZJLZIPJPZ-UHFFFAOYSA-M 1-methyl-4-phenylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=C[N+](C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LMGBDZJLZIPJPZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- UEOIJDKPKBKAGX-UHFFFAOYSA-N 2h-selenopyran Chemical compound C1[Se]C=CC=C1 UEOIJDKPKBKAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N'-(phenylmethyl)-3-isoxazolecarbohydrazide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NNCC=2C=CC=CC=2)=N1 XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRIKTDKFHAOKC-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methylpiperazin-1-yl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1OC(=O)N2 NQRIKTDKFHAOKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000125 Abnormal dreams Diseases 0.000 description 1
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 206010003791 Aura Diseases 0.000 description 1
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N Benzoxazolone Natural products C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100309447 Caenorhabditis elegans sad-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000288951 Callithrix <genus> Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282668 Cebus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 1
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 1
- 208000007873 MPTP Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 239000009566 Mao-to Substances 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 229920005439 Perspex® Polymers 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 206010038776 Retching Diseases 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N [(1s,2r)-2-phenylcyclopropyl]azanium;[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]azanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.[NH3+][C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.[NH3+][C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000008921 facial expression Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N furazolidone Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)OCC1 PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960001625 furazolidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000037417 hyperactivation Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960002672 isocarboxazid Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000006738 locomotor deficit Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 1
- 229940087524 nardil Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940087824 parnate Drugs 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 1
- 230000029553 photosynthesis Effects 0.000 description 1
- 238000010672 photosynthesis Methods 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011809 primate model Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HKFMQJUJWSFOLY-OAQYLSRUSA-N sarizotan Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CN=CC(CNC[C@@H]2OC3=CC=CC=C3CC2)=C1 HKFMQJUJWSFOLY-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 229950007903 sarizotan Drugs 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000000387 serotonin 5-HT4 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940001089 sinemet Drugs 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008667 sleep stage Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004558 terguride Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
الملخـــص: يتعلق الاختراع الحالي باستخدام مستحضر توليفي من SLV308 أو أكسيد N منه، أو الأملاح المقبولة صيدلانياً من تلك المركبات:أكسيد N من SLV308 SLV308 و L DOPA، للاستخدام المتزامن، أو المستقل، أو المتتابع، في علاج الاضطرابات التي تتطلب استعادة الوظيفة دوبامينية التأثير، وبصفة خاصة مرض باركنسون ومتلازمة تململ الأرجل.Abstract: The present invention relates to the use of a combination preparation of SLV308 or N-oxide thereof, or pharmaceutically acceptable salts of such compounds: N-oxide of SLV308 SLV308 and L-DOPA, for concomitant, independent, or sequential use, in the treatment of disorders requiring restoration of dopaminergic function particularly Parkinson's disease and restless legs syndrome.
Description
د 7 مستحضرات توليفية تشتمل على 817308 و L-DOPA Combination preparations comprising 51/1308 and L-DOPA لوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع Ja) باستخدام مستحضر توليفي من 517308 أو أكسيد - aie N أو الأملاح المقبولة صيدلانياً من تلك المركبات: I | HNO HN A ST - CH, ل - IH N—CH, 7 ON NS —_ ARS 0 ° أكسيد — N من SLV308 SLV308 DOPA -.1؛ للاستخدام المتزامن؛ أو المستقل؛ أو المتتابع». في علاج الاضطرابات التي تتطلب استعادة الوظيفة دوبامينية التأثير؛ وبصفة خاصة مرض باركنسون ومتلازمة تململ الأرجل. Jia الارتعاش الدائم في الأيدي والأرجل؛ وحركة الجسم التي تصبح Laps أصعب وأبطأ canals وتعبيرات الوجه التي تشبه القناع؛ Label تمت ملاحظتها خلال التاريخ البشري. وفي Yo عام YAYY قام James Parkinson بوصف هذه المجموعة من | لأعراض على أنها "شلل رعاش" وبعد فترة وجيزة من هذا التوقيت تمت تسمية المرض باسم الطبيب الذي قام بتوصيفه لأول مرة. ويشتمل السبب المؤدي إلى مرض باركنسون على تدمير الخلايا العصبية في المادة السوداء؛ الجزء ا من المخ المسئول عن حركة العضلات. ويؤدي ففد حوائي 77850 من الدوبامين المخططي في YEAYD 7 Combination preparations comprising 51/1308 and L-DOPA 817308 and L-DOPA for a full description BACKGROUND The invention Ja) relates to the use of a synthesis preparation of 517308, N-aie oxide or acceptable salts Pharmaceutical of these compounds: I | HNO HN A ST - CH, L - IH N—CH, 7 ON NS —_ ARS 0 ° oxide — N from SLV308 SLV308 DOPA -.1; for simultaneous use; or a freelancer; or sequential. In the treatment of disorders requiring restoration of dopaminergic function; Especially Parkinson's disease and restless legs syndrome. Jia constant trembling of the hands and feet; body movement that becomes harder and slower; laps; canals; mask-like facial expressions; Label has been observed throughout human history. And in Yo in YAYY James Parkinson described this group of | The symptoms were referred to as "Parkinson's" and shortly after this timing the disease was named after the physician who first described it. The cause of Parkinson's disease involves the destruction of neurons in the substantia nigra; The part of the brain responsible for muscle movement. The vas deferens 77850 triggers striatal dopamine in YEAY
داda
مرض باركنسون إلى ظهور أعراض رئيسية ued في تعذر الحركة Jalally وبطء الحركة )1966 ,<©1007106]. ويعاني المرضى من مشاكل بدء الحركة ومن عدم الثبات في وضعParkinson's disease results in major symptoms ued in Jalally akinesia and bradykinesia (1966,<©1007106). Patients suffer from initiation problems and unsteadiness in position
معين ونقص التناسق. ولقد بني العلاج الدوائي الحالي لمرض باركنسون على استعادة الوظيفة دوبامينية التأثير (Blanding, 2000; 11606, 2000) © والدوبامين لا يعبر حاجز الدم في المخ ولهذا لا يمكن استخدامه في علاج مرض باركنسونء ويتم استخدام المادة المنتجة المباشرة ل L-DOPA (المتشاكل {ped التدوير ل ؛ ؛- داى هيدروكسي فينيل ألانين؛ يشار إليه Lad باسم ليفودويا) بدلاً من الدوبامين؛ لأنه ينفذ إلى المخ حيث يتم هناك نزع مجموعة الكربوكسيل منه ليتحول إلى ض الدوبامين. ولكن الليفودوبا يتم نزع مجموعة الكربوكسيل منه أيضاً في الأنسجة الطرفية. ولهذا فإن ٠ جزءٍ صغير من الليفودوبا الذي يُعطى للمريضء ينتقل إلى المخ. ويقوم مركب الكربيدوبا بتثبيط نزع مجموعة الكربوكسيل من الليفودوبا الطرفي ولكن هو نفسه لا يمكنه عبور حاجز الدم في المخ؛ كما أن ليس له تأثير على تأيض الليفودويا في المخ. وتعتبر التوليفة المكونة من الكربيدوبا والليفودوبا هي العلاج الأكثر فعالية بالنسبة لأعراض مرض باركنسون. ومع ذلك؛ تظهر هناك بعض القيود في خلال سنتين إلى خمس سنوات من بدء العلاج. فعندما يتقدم المرض؛ تصبح الاستفادة من كل Vo جرعة من الجرعات أقصر (التناقص التدريجي (LSBU وبعض المرضى تتأرجح حالتهم بشكل غير متوقع بين القدرة على الحركة وعدم القدرة على الحركة ("وجود التأثير وزواله"). sales ما تكون فترات "التأثير" مصحوبة بتركيزات مرتفعة لليفودوبا في البلازما وغالباً ما تتضمن حركات لا إرادية غير عادية؛ أي؛ اختلال الحركة. أما فترات "عدم وجود "HAY فتكون مصحوبة بانخفاض مستوى الليفودوبا في البلازما وبنوبات من بطء الحركة )2000 (Jankovic, 1993; Rascol, وهذا قد شجعSpecific and lack of consistency. The current pharmacological treatment of Parkinson's disease is based on restoring dopaminergic function (Blanding, 2000; 11606, 2000) © Dopamine does not cross the blood-brain barrier, and therefore it cannot be used in the treatment of Parkinson's disease. The direct precursor of L-DOPA is used. (cycling {ped isoform of ;;-dihydroxyphenylalanine; Lad is referred to as levodoya) in place of dopamine; Because it enters the brain, where the carboxylate group is removed from it to turn into dopamine. However, levodopa is also decarboxylated in peripheral tissues. Therefore, only a small part of the levodopa that is given to the patient travels to the brain. Carbidopa inhibits the decarboxylation of peripheral levodopa but itself cannot cross the blood-brain barrier; It also has no effect on the metabolism of levododia in the brain. The combination of carbidopa and levodopa is the most effective treatment for the symptoms of Parkinson's disease. However; Some limitations appear within two to five years of starting treatment. When the disease progresses; The benefit from each Vo dose becomes shorter (LSBU) and some patients swing unpredictably between being able to move and not being able to move ("on and off"). are associated with elevated plasma concentrations of levodopa and often include unusual involuntary movements, ie, dyskinesia.Periods of 'HAY' are associated with decreased plasma levodopa and episodes of bradykinesia (Jankovic, 1993; Rascol, 2000). This has encouraged
الأطباء المعالجين على تأخير بدء العلاج باستخدام 1-0078 حيث fay العلاج أولاً باستخدام عوامل مساعدة دوبامينية التأثير. وبالرغم من ذلك؛ فاستخدام العوامل المساعدة لمستقبل الدوبامين بأكملها Jie أبومورفين أو برومو كريبتين أو ليسوريد أو بيرجيوليد أو براميبيكسول أو روبينيرول» له حدود أيضاً. فهي تؤدي إلى © اختلال الحركة؛ وتحث على ظهور أعراض تشبه أعراض الذهان بما في ذلك الهلوسة وانخفاض الضغط الانتصابي والنعاس وآثار جانبية أخرى )1999 (Lozano, 1998, Bennett, ولقد اقترح أنه يمكن التغلب على هذه الأعراض باستخدام عوامل مساعدة جزئية لمستقبل الدوبامين Dos (أي المركبات التي لا تقوم بتنشيط مستقبلات الدوبامين 5:5 إلى الحد الأقصى) (2002 <72::::2). ومن الناحية الافتراضية فإن هذه المركبات سوف تكون قادرة على تنشيط مستقبلات الدوبامين Das ٠ عندما تكون النغمة دوبامينية التأثير منخفضة؛ بينما تكون قادرة على مقاومة التتشيط المفرط لمستقبل الدوبامين 12 عندما تكون النغمة دوبامينية التأثير مرتفعة؛ مما يؤدي إلى 'ثبات الإرسال دوباميني التأثير في المخ )2002 (Jenner, وقد تساعد العوامل المساعدة للمستقبل م,5-111 على تخفيف ظهور اختلال الحركة Cua يقوم Jalal المساعد م,5-117 المتمثل في تاندوسبيرون بتقليل اختلال الحركة لدى المرضى المصابين VO بمرض باركنسون الذين يعالّجون ب (Kannari, 2002) L-DOPA والآثار الجانبية خارج الهرمية المستحثة بواسطة هالوبيريدول في الأوليّات )1998 ٠ (Christoffersen, وحديثاً جداً تم ترجيح أن ساريزوتان» وهو عامل مساعد S-HT 1a والمركب الترابطي لمستقبل الدوبامين يمكنهما تخفيف أعراض الاختلال الحركي )2001 -(Olanow, 2004; Bara-Jimenez, 2005; Bibbiani, ويمكن أن يكون وجود العامل المساعد 4 S-HT مفيداً بالنسبة للتأثيرات العلاجية التي يحدثها العامل المساعد Yo الجزئي للمستقيل -(Johnston, 2003) Dy YEAYPrescribing clinicians to delay initiation of treatment with 1-0078 as fay treatment first with dopaminergic adjuvant agents. However; The use of all dopamine receptor cofactors (Jie, apomorphine, bromocriptine, lisuride, pergolide, pramipexole, or ropinirole) also has limitations. they lead to imbalances of movement; and induce psychotic-like symptoms including hallucinations, orthostatic hypotension, somnolence, and other side effects (1999) (Lozano, 1998, Bennett, and it has been suggested that these symptoms can be overcome by using partial cofactors of the dopamine receptor Dos (i.e., compounds that do not activate dopamine 5:5 receptors to the maximum) (2002 <72::::2). Hypothetically, these compounds would be able to activate Das 0 dopamine receptors when the dopaminergic tone is low; They are able to counteract hyperactivation of the dopamine 12 receptor when the dopaminergic tone is elevated, resulting in 'stabilization of dopaminergic transmission in the brain' (Jenner, 2002). Cua Jalal adjuvant M,5-117 represented by tandospirone reduces dyskinesia in VO patients with Parkinson's disease treated with L-DOPA (Kannari, 2002) and extrapyramidal side effects induced by haloperidol in protozoa (1998). 0 (Christoffersen, and very recently it has been suggested that sarzotan, an S-HT 1a cofactor, and the dopamine receptor ligand can relieve symptoms of motor impairment (2001)-(Olanow, 2004; Bara-Jimenez, 2005; Bibbiani, and the presence of cofactor 4 S-HT could be beneficial for the therapeutic effects of a partial acceptor yo cofactor - (Johnston, 2003) Dy YEAY
<a, ظهرت مستحضرات توليفة مختلفة تشتمل على م1008 وواحد أو أكثر من مثبطات الانزيم الأخرى. ومن التوليفات المعروفة جيداً نجد [L-DOPA كربيدويا (متل/ Ls «(Sinemet® [DOPA بنزيرازيد (مثل» «(Madopar® و [Lean / T-DOPA إنتاكابون (مثل» Stalevo®, (Jost, aa Bang (2005) تم ترجيح استخدام مثبطات إنزيم كاتيكولامين - 0- ميثيل heals<a, Various combination preparations containing M1008 and one or more other enzyme inhibitors have appeared. Well-known combinations include [L-DOPA carpidoa (as Mtl/Ls) (Sinemet®), [DOPA benzrazide (as “Madopar®”) and [Lean / T-DOPA entacapone (as” Stalevo®, (Jost, aa Bang (2005) Possible Use of Catecholamine-0-methyl Heals Inhibitors
(COMT) © مثل تولكابون وايتاكابون؛ كعلاج مساعد ل (L-DOAP وهذه المركبات تساعد على زيادة فترة نصف L-DOAP 1 jell في البلازماء بدون أن تقوم بشكل ملحوظ بزيادة Cone وبناءً على(COMT) © as tolcapone and waitacapone; As adjunctive therapy to L-DOAP, these compounds help increase the half-life of L-DOAP 1 jell in plasma without significantly increasing Cone.
هذاء فهي تقوم بتقليل فترة التناقص التدريجي للتأثير ولكنها تميل لزيادة كثافة الآثار الجانبية للجرعة القصوى بما في ذلك الاختلال الحركي الناتج عن الجرعة القصوى. ويبدو أن تولكابون يقوم بإحداث سمية واضحة في الكبد وبنسبة صغيرة لدى المرضى. وهناك استراتيجية أخرى تهدف إلىThus, they do shorten the tapering period of effect but tend to increase the intensity of the side effects of the maximum dose, including the motor impairment resulting from the maximum dose. Tolcapone appears to cause significant hepatotoxicity in small patients. There is another strategy aimed at
٠ إبطاء تأيض الدوبامين عند استخدام مثبطات إنزيم الاكسيداز - B أحادي الأمين (MAO-B) في توليفة مع .L-DOPA إلا أن؛ إعطاء MAO للمرضى يكون مصحيوباً بعدد من الآثار الجانبية المسببة للوهن مما يحد من استخدامه. وهذه الآثار تشمل؛ على سبيل (Jha الغثيان» والذوار, والترنج الخفيف»؛ والإغماء» وألم في البطن» والارتباك؛ والهذيان» وجفاف call والأحلام الحية؛ واختلال الحركة؛ والصداع. وهناك سمة للمستحضرات التوليفية تتمتل في أنها تتواجد في صورة0 Slowing of dopamine metabolism when monoamine-oxidase-B (MAO-B) inhibitors are used in combination with L-DOPA. However; Administration of MAO to patients is associated with a number of debilitating side effects, which limits its use. These effects include; For example (Jha) nausea, vertigo, mild retching, syncope, abdominal pain, confusion, delirium, dry call, vivid dreams, dyskinesia, and headache. A feature of combination preparations is that they exist in the form of
٠ توليفات جرعة مختلفة؛ وذلك أثناء فترةٍ تواجد المرض فإنه عادة ما تكون هناك ضرورةٍ لاستخدام جرعات أكبر من ل L-DOAP للحفاظ على الأعراض تحث السيطرة. والمستحضرات التوليفية التي0 different dosage combinations; During the course of the disease, higher doses of L-DOAP are usually necessary to keep symptoms under control. and combination preparations
تكون في صورة أقراص تحتوي على كميات محددة من العقاقير؛ تعتبر سهلة الاستعمال؛ ولكنها فيThey are in the form of tablets containing specific amounts of drugs; It is easy to use; but it is in
نفس الوقت توفر مرونة محدودة. وكتوضيح لحقيقة أن التوليفات الثابتة ليست مفيدة في جميع الأحوال؛ على سبيل المثال؛ يمكن ذكر استخدام المثبط MAO-B الانتقائي المتمتل في سيليجنينAt the same time, it provides limited flexibility. As an illustration of the fact that fixed combinations are not always useful; For example; The use of a selective MAO-B inhibitor complemented by selegenin can be mentioned
٠ في علاج مرض باركنسون. وفي المرحلة المبكرة للمرض؛ قد يتم إعطاء السيليجنين في صورة YEAY0 in the treatment of Parkinson's disease. In the early stage of the disease; Selignin may be given as YEAY
١ - علاج أحادي: حيث أن المركب سوف يعمل على إبطاء تأيض الدوبامين داخلي المنشأ بدرجة تكفي للحفاظ على الأعراض في الحدود المحملة. وفي المراحل المتأخرة للمرض؛ يمكن أن يصبح استخدام 1707/8 ضرورياً. Ladies تبدأ فعالية L-DOPA تتضاءل تدريجياً؛ فعادة ما يتمثل الحل الأول لهذه المشكلة في استخدام مثبط لإنزيم ديكربوكسيلاز Jie كربيدوبا (أنظر أعلاه)؛ وعندما © يصبح هذا غير كاف laf فإن العلاج المشترك باستخدام سيليجنين سوف يساعد على استعادة فعالية L-DOPA وذلك عن طريق تقليلي تكسير الدوبامين المتولد من ال 1-0017/8. وهكذاء عند التطبيق العملي يتم إعطاء L-DOPA وسيليجنين في صورة مستحضرات مستقلة قد يتم إعطاؤها بالتزامن أو بالتتابع.1 - Monotherapy: The compound will slow endogenous dopamine metabolism enough to keep symptoms in check. In the late stages of the disease; The use of 1707/8 can become necessary. Ladies The effectiveness of L-DOPA gradually begins to wane; The first solution to this problem is usually a carbidopa Jie decarboxylase inhibitor (see above); And when this becomes not enough laf, combined treatment with selegnin will help restore the effectiveness of L-DOPA by reducing the breakdown of dopamine generated by L-1-0017/8. Thus, in practice, L-DOPA and Selenin are given as independent preparations that may be administered concomitantly or sequentially.
ويبدو الضحايا المتأثرين بشدة بمتلازمة تململ الأرجل RLS) تسمى أيضاً بمتلازمة 868014)؛ ge ٠ الناحية الظاهرية غير قادرين على البقاء جالسين أو حتى على الوقوف. وتصبح الأنشطة التي تحتاج إلى الحفاظ على السكون الحركي والتنبيه المعرفي المحدود؛ Nie عند الانتقال واستقلال مركبة ما (سيارة» le قطارء إلخ) أو حضور اجتماعات؛ أو محاضرات؛ أو أفلام ومرحيات؛ أوSeverely affected victims appear to have Restless Leg Syndrome (RLS) (also called Syndrome 868014); ge 0 outwardly unable to remain seated or even to stand. activities that need to maintain motor stillness and limited cognitive alertness; Nie when moving, taking a vehicle (car, train, etc.) or attending meetings; or lectures; or films and plays; or
أية فعاليات تستغرق زمناً Ssh صعبة إن لم تكن مستحيلة. ونتيجة التعذيب الناجم عن هذه الأحساسات التي تصبح أشد قسوة أثناء الليل؛ فإن مرضى RLS يجدون النوم يبدو مستحيلاً؛ علاوة ٠ على التأثير السلبي على نوعية حياتهم. والإلحاح على الحركة؛ الذي يتزايد خلال فترات الراحة؛ يمكن أن يتبدد تماماً بالحركة؛ Jie المشي. ومع ذلك؛ فبمجرد توقف التحرك؛ تعود الأعراض بكثافة أعلى. وإذا أجبر المريض ب RLS على أن يبقى مستلقياً؛ فإن الأعراض سوف تستمر في التنامي Jie ما يحدث لنابض محمّل وعاجلاً أو Sal سوف تتحرك الأرجل حركة لا Anh) وتخف الأعراض في الحال. ويمكن ملاحظة الحركات المتزنة أو شبه المتزنة للأرجل إذا حاول المريض ٠ أن يبقى مستلقياً )1993 ,201756860). ويشار إلى هذه الحركات بالاختلال الحركي - أثناء - YEAY ov o-Any activities that take Ssh time are difficult, if not impossible. As a result of the torture caused by these feelings, which become more severe during the night; RLS patients find sleep impossible; Plus 0 on the negative impact on their quality of life. insistence on movement; which increases during rest periods; It can be completely dissipated by motion; Jie walking. However; Once the movement stops; Symptoms return with a higher intensity. if a patient with RLS is forced to remain supine; The symptoms will continue to grow (Jie what happens to a loaded spring and sooner or Sal) the legs will move (Anh) and the symptoms will immediately subside. Balanced or semi-balanced movements of the legs can be observed if patient 0 tries to remain supine (201756860, 1993). These movements are referred to as dyskinesia - during - YEAY ov o -
اليقظة (Hering, 1986) (DWA) أو بشكل SST شيوعاً تسمى؛ حركات الأطراف الدورية - أثناء - اليقظة (014177). ومن الناحية الأكلينيكية؛ يمكن تشخيص المرض على أنه RES إذا تحققت أربعة معايير تشخيصية: )١( وجود إحساس بالإلحاح على تحريك الأطراف (عادة الأرجل)؛ (7) التململ الحركي لتقليل هذه الإحساسات؛ (7) عند الراحة؛ تعود الأعرارض أو تصبح أسوأ مما © كانت؛ و )£( التغير اليومي الملحوظ في ظهور أو خطورة أعراض RLS أي eof الأعراضAlert (Hering, 1986) (DWA) or in the form of SST commonly called; Periodic limb movements - during wakefulness (014177). Clinically speaking; RES can be diagnosed if four diagnostic criteria are met: (1) a sense of urgency to move limbs (usually the legs); (7) restless movement to reduce these sensations; (7) when resting; symptoms return or become worse from what they were; and (£) the observed daily change in the onset or severity of RLS symptoms i.e. eof symptoms
تصبح Toul في المساء وأثناء الليل )2001 (Allen, ولقد تنوعت العلاجات الحالية لمرض RES وأصبحت نوعاً من العذاب وذات آثار جانبية غير مرغوب فيها. ولقد اشتملت العلاجات على إعطاء عوامل مساعدة للدوبامين» وعوامل مساعدة أخرى دوبامينية «OEM ومركبات بنزو دايازيبين» ومستحضرات الأفيون؛ والعوامل المضادة للتشنج. ٠ وفي الحالات التي ينتج فيها مرض RLS من حالة ثانوية؛ Bia الحمل؛ أو مرض كلوي في مرحلته المتأخرة؛ أو العلاج باستخدام إريثروبواتين» أو نقص الحديد؛ فإن زوال الحالة؛ Jia وضع المولود؛ العلاج باستخدام مكمل تقليدي للحديد؛ يمكن أن يقلل أو يزيل الأعراض؛ في بعض الحالات على الأقل )2001 .(dllen, ومع ذلك؛ فإن RLS الناتج عن حالات غير ثانوية RLS) "التلقائي')؛ يمتل تحدياً أكبر للعلاج. وعموماً ما توفر العوامل دوبامينية التأثير مثل ليفودوبا علاجاً مبدئياً فعالاً؛ VO ولكن مع الاستخدام المستمرء ويمكن تحمل وتخفيف الأعراض في نسبة تصل إلى حوالي 7850 من مرضى ¢(Allen, 1996) RLS وهذا التعقيد شائع أيضاً بالنسبة للعوامل المساعدة للدوبامين (Earley, 1996) أما البدائل ay od) مركبات بنزو دايايزيبين» ومستحضرات الأفيون؛ والعوامل المضادة للتشنج فليست منتظمة المفعول مثل العوامل دوبامينية التأثير ) ;1999 Chesson, .(Hening, 1999 وبرغم الاختلاف في أسلوب تناولهم للعلاج؛ فإن نسبة تتراوح من ١١ إلى 77١Toul in the evening and at night (Allen 2001). Current treatments for RES have varied and become a kind of torment with unwanted side effects. Treatments have included the administration of dopamine cofactors and other dopaminergic cofactors. OEM, benzodiazepines, opiate preparations, antispasmodic agents, and in cases where RLS results from a secondary condition, pregnancy Bia, end-stage renal disease, erythropoietin therapy, or iron deficiency; Resolution of the condition; Jia delivery of the newborn; treatment with a conventional iron supplement; can reduce or eliminate symptoms; in at least some cases (dllen, 2001). However, RLS caused by conditions not secondary to RLS (‘automatic’); is more challenging to treat. Dopaminergic agents such as levodopa generally provide effective initial treatment; VO but with continued use can be tolerated and symptoms can be relieved in up to 7850 ¢ patients (Allen, 1996) RLS This complication is also common for dopamine cofactors (Earley, 1996) as for alternatives (ay od) benzodiazepines and opiate formulations; And anticonvulsant agents are not as regular in effect as dopaminergic agents (Chesson, 1999). (Hening, 1999). Despite the difference in their approach to treatment, the ratio ranges from 11 to 771
ام من المرضى يجدون أن جميع الأدوية غير كافية وذلك بسبب آثارها السلبية المعاكسة وفائدتها العلاجية المحدودة. 0 0 HIN A, وحن IAM) —CH, IH) 2 نم“ ما /— نم“ نبت أكسيد — N من SLV308 SLV308 © و <SLV308 مونو هيدروكلوريد = [4 - ميثيل -١- ببرازينيل] (HY) Y= — بنزوكسازولون» يرتبط بالمستقبلات الشبيهة بالدوبامين Dy والمستقبلات م,5-111. وهو يعتبر عامل مساعد جزثي عند مستقبلات الدوبامين م وعامل مساعد كامل عند مستقبلات السروتونين 5-HT a وعند مستقبلات الدوبامين Dy البشرية المستنسخة؛ فإن 517308 يعمل كعامل مساعد فعال ولكن Lisa للمستقبل Dy (وو150م = «A و pA; = 8.4) بنسبة فعالية تبلغ 785٠0 عند تجمع CAMP المستحث - بواسطة فورسكولين. وعند مستقبلات الدويامين و البشرية الناتجة عن عودة الارتباط الجيني؛ فإن 8 يعمل كعامل مساعد جزئي على حث ارتباط [PSIGTPYS (771 من حثه للدوبامين)؛ ويكون له درجة فعالية أكبر مقارنة بكوينبيرول pECso) = 1.7) ويعمل كعامل مضاد لحث الدوبامين على ربط pA;) [PSIGTPYS = 3( ويعمل 51.7308 كعامل مساعد كامل للمستقبل -5 HTia على تجمع cAMP المستحث بواسطة فورسكولين عند المستقبلات S-HT a البشرية ٠ المستنسخة (مو286م = 1.1( المشابهة للعامل المساعد للمستقبل م5-1111» -8-OH-DPAT وفي شرائح مأخوذة من مخطط جرذ فإن تركيز 51.7308 يعمل على اضمحلال تجمع CAMP المستحث بواسطة فورسكولين على نحو مستقل؛ كما هو معبر عنه بالنسبة للعامل المساعد لمستقبلSome patients find that all medications are insufficient due to their adverse effects and limited therapeutic benefit. 0 0 HIN A, (IAM) —CH, IH) 2 nm “ma /— nm” oxide nitrate — N from SLV308 SLV308 © and <SLV308 mono hydrochloride = [4-methyl -1- Piperazinil] (HY) Y = — benzoxazolone” binds to Dy dopamine-like receptors and M,5-111 receptors. It is a partial cofactor at M dopamine receptors and a full cofactor at serotonin 5-HT a receptors and at cloned human Dy dopamine receptors; 517308 acts as a potent but Lisa cofactor to the Dy receptor (W150m = “A” and pA; = 8.4) with an potency of 78500 upon forskolin-induced cAMP assembly. at doamine and human receptors resulting from genetic recombination; 8 acts as a partial cofactor in inducing [PSIGTPYS] binding (771 of its induction of dopamine); It has a greater potency compared to quinpirol (pECso) = 1.7) and acts as a dopamine pA-binding antagonist;) [PSIGTPYS = 3) and 51.7308 acts as a full cofactor of the 5-HTia receptor on forskolin-induced cAMP pool In human S-HTa receptor clone 0 (mO286m=1.1) analogous to the cofactor of the receptor m5-1111-8-OH-DPAT and in slices taken from rat striatum, the concentration of 51.7308 degrades the cAMP pool. Induced by forskolin independently; as expressed in relation to a receptor cofactor
الدوبامين 5:. ويعمل 81,7308 كعامل مضاد للتأثير المثبط لكوينبيرول على إطلاق الدوبامين PH] المستحث بواسطة pA) KF = #.8) من الشرائح المأخوذة من مخطط جرذ. وفي نفس النموذج؛ فإن استخدام العامل المساعد الجزئي, للمستقبل Dy أظهر درجة تضاد أكبر في وجود الكوينبيرول )٠٠١١ = pAy) المشابهة لهالو بيريدول المضاد للمستقبل (3.Y = pA;) Dy ولكن © أقل من 517308 (يهم = 8.5). الخلاصة؛ أن 81,7308 يجمع بين كونه عامل مساعد جزئي عالي الفعالية عند مستقبلات الدوبامين Dopp (يعمل كمثبت للدوبامين) مع عامل مساعد كامل منخفض الفعالية لمستقبل السيروتونين م:5-111. (الطلب الدولي 00/29397 Feenstra, WO Johnston, 200195: Hesselink, 2001, 2003, McCreary, 2001, 200664 3 :2001). وفي الطلب الدولي 2007/023141 cWO تم الكشف عن أنه في الجسم الحي فإن الأكسيد Ne منDopamine 5:. 81,7308 acts as an antagonist to the inhibitory effect of quinpirole on dopamine release [PH] induced by KF (pA = #.8) from slices taken from rat striatum. and in the same form; The use of the partial cofactor, Dy receptor, showed greater antagonism in the presence of quinpirole (0011 = pAy) similar to the receptor antagonist halopyridol (3.Y = pA;) Dy but less than 517308 (significant = 8.5). . Conclusion; 81,7308 combines being a high potency partial cofactor at the dopamine receptors (acting as a dopamine stabilizer) with a low potency full cofactor of the serotonin receptor M:5-111. (Intl 00/29397 Feenstra, WO Johnston, 200195: Hessellink, 2001, 2003, McCreary, 2001, 200664 3:2001). And in the international application 023141/2007 cWO it was revealed that in vivo the oxide, Ne from
SLV308 ٠ يتحول بسرعة إلى (SLV308 وبالتالي يعمل "كعقار أولي". الوصف العام للاختراع يهدف الاختراع الحالي إلى تطوير علاج فعال (L-DOPA Jie ولكن بدون آثارهِ الجانبية: وتحديداً بدون وجود السمة المميزة له المتمثلة في "وجود وعدم وجود التأثير”؛ مما يتسبب في اختلال الحركة أثناء فترات "وجود التأثير"» والتطورات الهامة في بطء الحركة أثناء فترات "عدم وجود التأثير".SLV308 0 rapidly converts to SLV308 and thus functions as a “prodrug”. General Description of the Invention The present invention aims to develop an effective treatment (L-DOPA Jie) but without its side effects: namely, without its distinguishing feature of “having lack of affect”; causing movement imbalances during periods of “with effect”; and significant developments in bradykinesia during periods of “without effect.”
MPTP وبشكل مثير للدهشة؛ في الدراسات التي أجريت على قرود أمريكية صغيرة تعالج بواسطة ٠ 1- على نموذج حيواني يشمل قيمة متوقعة لمرض باركنسون؛ وجد أن العلاج المشترك باستخدام تمت ملاحظته عقب Lay من القيمة القصوى للنشاط التحركي مقارنة JB قد SLV308 و DOPA بمفرده» بحيث لم يلاحظ النشاط المفرط. ولقد زادت فترةٍ النشاط 'فترة التأثير" L-DOPA إعطائه .SLV308 بإعطائه بالاشتراك مع L-DOPA عقب إعطاءMPTP Amazingly enough; In studies of young monkeys treated with 1-0 in an animal model including a predicted value for Parkinson's disease; It was found that the combined treatment with “observed after Lay of maximal value of locomotor activity compared to JB may SLV308 and DOPA alone” so that hyperactivity was not observed. The period of activity (period of effect) of L-DOPA was increased by administration of SLV308 by administration of it in combination with L-DOPA after administration of SLV308.
YEAYYEAY
— Ne ويتمثل موضوع البحث الخاص الاختراع في مستحضرات توليفية تشتمل على 81,7308 أو أكسيد مثبط لإنزيم (lial (L-DOPA أو أملاحه؛ وهيدراته؛ وذواباته المقبولة صيدلانياً؛ و casa 1 للاستخدام (MAO-B اختيارياً؛ متبط ل gf و/ «COMT ديكريوكسيلاز و/ أو اختيارياً؛ مشبط ل المتزامن أو المستقل أو المتتابع في علاج الاضطرابات التي تتطلب استعادة الوظيفة دوبامينية التأثير؛ وتحديداً مرض باركنسون ومتلازمة تململ الأرجل". © منه؛ 'عقار أولي" حقيقي؛ في الحالات التي N ويتعلق الاختراع باستخدام 5117308 أو أكسيد في الاختلال الحركي؛ أو يمكن التنبؤ بأنه قد يتسبب في الاختلال الحركي. L-DOPA تتسبب فيها كعامل مساعد جزئي alee هذه الحالات؛ فإن التأثيرات الدوائية المحددة للمركب؛ مثل؛ Jie وفي وكذلك عمله كعامل مساعد كامل على مستقبلات «Ds والدوبامين D, على مستقبلات الدوبامين— Ne The subject matter of the invention is synthetic preparations comprising 81.7308 or lial (L-DOPA) enzyme inhibitor oxide or its salts; its hydrates; pharmaceutically acceptable solutes; and casa 1 for use (MAO-B). Optionally a gf and/or COMT decarboxylase inhibitor and/or optionally a simultaneous, independent or sequential inhibitor in the treatment of disorders requiring restoring dopaminergic function, specifically Parkinson's disease and restless legs syndrome. © thereof; a real 'prodrug'; in cases where N and the invention relates to the use of 5117308 or oxide in motor impairment; or it can be predicted that it may cause motor impairment. L-DOPA is induced as a partial adjuvant alee these cases; the specific pharmacological effects of the compound, such as;
L- السيروتونين 1 5-1 3 تؤدي إلى منع | لاختلال الحركي بدون تقليل التأثير العلادجي خاصة Ye .DOPA : لاختراع الحالي بصيغ صيدلانية؛ تشتمل على ١ ويتعلق 817308؛ أو أكسيد 11 منه؛ أو أملاحه وهيدراته وذواباته المقبولة دوائياً؛ و: )١( في خليط مع مادة مساعدة أو مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً. L-DOPA (Y ) وتتعلق سمة أخرى للاختراع الحالي بمجموعات من الأجزاء التي تتضمن: ٠ أو أملاحه وهيدراته وذواباته لمقبولة cate N وعاء يحتوي على 81.7308؛ أو أكسيد )١( دوائياً ؛ واختيارياً في خليط مع مادة مساعدة أو مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً؛ و:L- serotonin 1 5-1 3 lead to inhibition | For motor impairment without reducing the therapeutic effect, especially Ye .DOPA : of the current invention in pharmaceutical formulations; Including 1 related to 817308; or oxide 11 thereof; or its pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solutes; and: (i) in mixture with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent, or carrier. L-DOPA(Y) Another feature of the present invention relates to combinations of fractions comprising: 0 or its salts, hydrates and solutes of acceptable cate N A vessel containing 81.7308; or (1) pharmaceutical oxide; optionally in mixture with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent, or carrier; and:
YEAYYEAY
١١ - Y ) وها ءِ يحتوي على L-DOPA واختيارياً مع مادة مساعدة أو مخففة أو حاملة مقبولة صيد لانياًء و: () تعليمات الإعطاء المتتابع أو المستقل أو المتزامن لكل من SLV308 و «(L-DOPA لمريض في حاجة لهذا العلاج. © وطبقاً لسمة أخرى للاختراع؛ تم تقديم طريقة لتصنيع مجموعة مكونة من أجزاء كما سبق تعريفها عاليه حيث تتضمن هذه الطريقة الجمع بين المكون ) ١ ( كما سبق تعريفه calle مع المكون ) oY كما سبق تعريفه candle بحيث يكون المكونان مناسبين للإعطا مع بعضهما البعض. ويتضمن الجمع بين المكونينء؛ وهذا يشمل المكونين ) ١ ( و ) (Y الآتي: )١( توفيرهما كصيغ مستقلة (أي كل منهما منفصلة عن الأخرى)؛ حيث يتم الجمع بينهما Ve بعد ذلك لاستخدامهما مع بعضهما البعض في العلاج التوليفي؛ أو (Y) تتم تعبئتهما وتقديمهما سوياً في صورة مكونات مستقلة 'لعبوة توليفية" من أجل وتتعلق سمة أخرى أيضاً للاختراع بطرق لعلاج مريض يعاني من؛ أو عرضة للإصابة بحالة تكون فيها استعادة الوظيفة دوبامينية التأثير مطلوبة أو مرغوباً فيها؛ وهذه الطريقة تتضمن إعطاء ٠ المريض كمية Alen) فعالة علاجياً من: 0( 8 أو أكسيد casa N أو أملاحه وهيدراته وذواباته لمقبولة دوائياًء واختيارياً في خليط مع مادة مساعدة أو مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً؛ بالاشتراك Hon11 - Y) and E) contain L-DOPA and optionally with a commercially acceptable adjuvant, diluent, or carrier and: ( ) Instructions for the sequential, independent, or simultaneous administration of both SLV308 and “(L- DOPA for a patient in need of this treatment. As previously defined candle so that the two components are suitable for giving with each other. It includes combining the two components; This includes the following components (1) and () Y: (1) provided as independent formulations (i.e., each separately from the other), where they are then combined (Ve) for use in combination with each other in combination therapy; OR (Y) THEY ARE PACKAGED AND PROVIDED TOGETHER AS INDEPENDENT INGREDIENTS OF A 'COMBINATION PACKAGE' FOR. Another feature of the invention relates to methods of treating a patient suffering from, or at risk of developing, a condition in which restoration of dopaminergic function is desired or desired; this method includes administration of 0 Patient A therapeutically effective (Alen) amount of: 0 (8) or casa N oxide or its salts, hydrates and solutes for pharmaceutically acceptable and optionally in mixture with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier; jointly Hon
VY — (L-DOPA 0 واختيارياً في خليط مع مادة مساعدة أو مخففة أو حاملة مقبولة Ala لانياً . وتتعلق سمة أخرى أيضاً للاختراع باستخدام الصيغ الصيدلانية التي تشتمل على: )0 8 ؛ أو أكسيد cae N أو أملاحه وهيدراته وذواباته لمقبولة دوائياً؛ و: (L-DOPA M ° واختيارياً في خليط مع مادة مساعدة أو مخففة أو حاملة مقبولة (LV aa في تصنيع دواء لعلاج هالة تكون فيها استعادة الوظيفة دوبامينية التأثير مطلوبة أو مرغوباً فيها. تعريفات ) All مثبطات إنزيم ديكربوكسيلاز هي كربيدوبا وبنزيرازيد. وأمثلة مثبطات إنزيم كاتيول أمين - 0 ٠ - ميثيل ترانسفيراز (COMT) هي: إنتاكابون؛ ونيتيكابون؛ وتولكابون؛ وتشتمل مثبطات إنزيم أكسيداز - B أحادي الأمين (MAO-B) على: ديبربنيل؛ و (-) - ديبربنيل (سيليجين)» وديس fis ديبربنيل» و 17 = بروبارجيل (R) -١- - أمينو إندان (راسالجين)؛ وفينيلزين (نارديل)؛ وترانيل - سيبرومين (بارنات)»؛ و 0073466؛ وفيورازوليدون؛ وأيزوكربوكسازيد؛ وبارجيلين؛ وميثيكلو ثيازيد؛ وبروكربازين. VO ولتوفير وصف أكثر efile) فإن بعض التعبيرات الكمية الموضحة في هذه الوثيقة لا تتماشى مع المصطلح "حوالي". ترجى الإشارة إلى أنه سواء أكان مصطلح "حوالي" مستخدمًا بوضوح al لا فإن كل كمية موضحة في هذه الوثيقة تشير إلى القيمة الفعلية المحددة؛ كما أنها تشير إلى النسبة YEAYVY — (L-DOPA 0) and optionally in mixture with an adjuvant, diluent, or acceptable carrier (Ala). A further feature of the invention relates to the use of pharmaceutical formulations comprising: 8 0; or cae N oxide or its salts, hydrates and pharmacologically acceptable solutes; and: (L-DOPA M ° and optionally in mixture with an adjuvant, diluent, or carrier acceptable (LV aa) in the manufacture of a drug for the treatment of aura in which restoration of dopaminergic function is desired or desirable. Definitions) All decarboxylase inhibitors These are carbidopa and benzrazide Examples of cathyolamine-0,0-methyltransferase (COMT) inhibitors are entacapone, niticapon, and tolcapone Monoamine-oxidase-B (MAO-B) inhibitors include: Diprebnyl f (-)-diprepnyl (Celegene)” and des fis Diprepnyl” and 17 = propargyl (R)-1-aminoindane (Rasalgine); phenelzine (Nardil); tranyl-cypromine (Parnate)”; and 0073466 ; furazolidone ; isocarboxazid ; pargiline ; Please note that whether or not the term 'about' is used explicitly al no each quantity shown in this document refers to the actual specified value; It also stands for the YEAY ratio
١#“ يتم استنتاجها وفقًا للمهارة العادية في المجال؛ بما في ذلك Ally التقريبية من هذه القيمة المحددة النسبة التقريبية الناتجة عن حالات تجريبية و/أو قياسية لهذه القيمة المحددة. على مدار هذه الوثيقة وعناصر الحماية الخاصة بهاء؛ لا يقصد من مصطلح 'يشتمل على" ومشتقاته استبعاد مواد إضافة أو مكونات أو أعداد صحيحة أو خطوات أخرى. يشتمل مصطلح 'تركيبة" كما هو مستخدم في هذه الوثيقة على منتج يشتمل على مكونات محددة © وكذلك أي منتج ينتج - سواء بصورةٍ مباشرة أو غير مباشرة - عن (Bans بكميات أو نسب محددة يتعلق بالتركيبات الصيدلانية؛. يشتمل هذا المصطلح Lads خلط مكونات محددة بكميات محددة. على مركب يشتمل على مكون فعال واحد أو أكثرء ومادة حاملة اختيارية تشتمل على مكونات خاملة؛ وكذلك أي منتج ينتج - بصورة مباشرة أو غير مباشرة - من جمع أو تعقيد أو تكتل أي مكونين أو أكثر من المكونات؛ أو من فصل واحد أو أكثر من المكونات؛ أو من أنواع أخرى من ٠ التفاعلات التي تتم لواحد أو أكثر من المكونات. وبوجه عام؛ يتم تحضير تركيبات صيدلانية بالجمع بصورة منتظمة ووثيقة بين المكون الفعال ومادة حاملة سائلة أو مادة حاملة صلبة مقسمة إلى قطع دقيقة أو كلتيهماء ثم - عند الضرورة - تشكيل المنتج إلى الصيغة المرجوة. تتضمن التركيبة الصيدلانية كمية كافية من المركب الفعال لإنتاج التأثير المرجو عند تقدم حالة الأمراض. وهكذاء تشتمل التركيبات الصيدلانية التي يتناولها الاختراع الحالي على أية تركيبة يتم تحضيرها ٠ بخلط مركب يتتاوله الاختراع الحالي ومادة حاملة مقبولة صيدلانيًا. ويقصد بتعبير "مقبولة صيدلانياً” أن المادة الحاملة أو المخففة أو السواغ لابد وأن تكون متناغمة مع المكونات الأخرى للصيغة ولا تضر من يتلقاها.#1” is deduced according to normal skill in the field; Including Ally's approximation of this specified value The approximate percentage resulting from experimental and/or standard instances of this specified value. Throughout this document and its claims; The term 'includes' and its derivatives are not intended to exclude additives, ingredients, integers, or other steps. The term 'combination' as used herein includes a product that includes specified ingredients © as well as any product that produces - either directly or indirectly - from Bans (Bans) in specified amounts or proportions in relation to pharmaceutical formulations; this term Lads includes the mixing of specified components in specified quantities. A compound comprising one or more active ingredients and an optional carrier comprising on inert ingredients; as well as any product that results, directly or indirectly, from the combination, complexation, or agglomeration of any two or more ingredients; from the separation of one or more ingredients; or from other types of reactions. In general, pharmaceutical compositions are prepared by systematically and closely combining the active ingredient with a liquid carrier, or a finely divided solid carrier, or both, and then, if necessary, forming the product into the desired form. The pharmaceutical composition includes a sufficient amount of the active compound to produce the desired effect when the disease condition progresses. Thus, the pharmaceutical compositions dealt with in the present invention include any composition prepared 0 by mixing a compound covered by the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier. The expression "pharmaceutically acceptable" means that the carrier, diluent, or excipient must be in harmony with the other components of the formulation and not harm those who receive it.
١414
وفي سياق هذا الطلب؛ يشتمل مصطلح 'مستحضر توليفي" توليفتين صحيحتين؛ مما يعني 8 وأدوية أخرى يتم خلطها فيزيائيًا في مستحضر Jie daly قرص أو مائع حقن؛ وكذلك مصطلح "أجزاء الأطقم العلاجية”؛ فهو بشتمل على SLV308 و L-DOPA في صور جرعات منفصلة؛ مع تعليمات الاستخدام؛ وبشكل اختياري مع سبل أخرى لتسهيل الالتزام بإعطاء المركبات © التي يتكون منها الدواء؛ Jia بوضع علامة أو رسومات. ومع التوليفات الصحيحة.؛ يكون العلاج بالعقاقير متزامنًا. ويمكن إعطاء محتويات "أجزاء الأطقم العلاجية' إما بصورة متزامنة أو عند فترات زمنية مختلفة. يعتمد إعطاء العلاج إما بصورة متزامنة أو متعاقبة على خواص الأدوية الأخرى المستخدمة؛ المتمثلة في بدء وطول مدة المفعول؛ ومستويات البلازماء والتنقية؛ وما إلى ذلك وكذلكIn the context of this request; The term 'combination preparation' includes two correct combinations, which means 8 and other drugs that are physically mixed in a Jie daly preparation, tablet or injection fluid; and the term 'therapeutic kit parts'; It contains SLV308 and L-DOPA in separate dosage forms; with instructions for use; and optionally with other means of facilitating compliance with the administration of the compounds that make up the medicine; Jia with a sign or graphics. And with the right combinations.; Drug treatment is concomitant. The contents of the 'therapeutic kit parts' can be administered either simultaneously or at different time intervals. Administration of treatment either simultaneously or sequentially depends on the properties of the other drugs used; ie onset and length of action; plasma levels and purification; etc.
على المرض وأية مرحلة هو ed وصفات المريض. ٠ وسوف تعتمد الجرعة التي سيتم إعطاؤها من التركيبة على الدلائل المتعلقة بالمرض؛ وعمر ووزن ونوع (ذكر/ أنثى) المريض؛ ويمكن تحديدها بواسطة طبيب مختص. ويفضل أن تتراوح الجرعة من )00 مجم/ كجم إلى ٠١ مجم/ كجم. وسوف تختلف الجرعة النمطية اليومية من المكونات الفعالة وتتغير في نطاق واسع وسوف تعتمد على عوامل مختلفة Jie الدلائل ذات الصلة بالمرض؛ وعمر ووزن ونوع (ذكر/ أنثى) compa) ويمكن تحديدها بواسطة طبيب مختص. وبصفة عامة؛ فإن YO الجرعات التي تعطى عن طريق الفم وعن طريق الحقن سوف تتراوح من بين ١.١ إلى ٠٠٠١On the disease and what stage it is ed and the patient's prescriptions. 0 The dose of the formulation to be administered will depend on the indications of the disease; the age, weight and gender (male/female) of the patient; It can be determined by a specialist. Preferably, the dose ranges from 100 mg/kg to 10 mg/kg. The typical daily dose of active ingredients will vary and vary over a wide range and will depend on various factors Jie the indications relevant to the disease; age, weight, and gender (male/female) (compa), which can be determined by a medical professional. In general; YO doses given orally and by injection will range from 1.1 to 10001
مجم يوميًا من إجمالي المكونات الفعالة.mg per day of total active ingredients.
ويشير تعبير "كمية فعالة علاجيًا" كما هو مستخدم في هذا الطلب إلى كمية من عامل علاجي يستخدم لعلاج حالة يمكن علاجها عن طريق إعطاء المريض تركيبة خاصة بالاختراع. وتلك الكمية عبارة عن الكمية الكافية لإحداث استجابة علاجية أو مسكنة ومخففة للمرض»؛ يمكن رصدها ٠ في نظام نسيجي حيواني أو بشري. وقد يشتمل il على سبيل JU على علاج التي ورد YEAYThe expression "therapeutically effective amount" as used herein refers to an amount of a therapeutic agent used to treat a condition that can be treated by administration to the patient of a composition of the invention. And that amount is the amount sufficient to produce a therapeutic or analgesic and mitigating response to the disease »; 0 can be detected in an animal or human tissue system. And il for example JU may include the remedy mentioned YEAY
“ve ذكرها في هذا الطلب. وسوف تعتمد الكمية الدقيقة الفعالة بالنسبة لمريض على حجم المريض وصحته العامة؛ وعلى طبيعته ومدى خطورة الحالة المراد علاجهاء وعلى ما ينصح به الطبيب المعالج (أو الباحث) أو الطبيب البيطريء أو الطبيب المختص بالعلاج؛ أو أي مختص آخر)؛ على هذاء ليس من المفيد أن يتم Bly العلاجات؛ أو توليفات العلاج؛ التي تختار للإعطاء. ey تحديد كمية فعالة بالضبط» بصورة مسبقة. © يشير مصطلح "ملح مقبول صيدلانيً" إلى تلك الأملاح؛ التي تعتمد على الرأي الطبي الصائب؛ المناسبة للاستخدام مع أنسجة البشر والحيوانات الأدنى دون التسبب في سمية زائدة وتهيج واستجابة تحساسية وما إلى ذلك وتكون متوافقة فيما يتعلق بنسبة معقولة من الفائدة/المجازفة. وتعتبر الأملاح المقبولة صيدلانيًا معروفة جيدًا في هذا المجال. ويمكن تحضيرها في الموقع عند“ve been mentioned in this application. The exact amount effective for a patient will depend on the patient's size and general health; Depending on its nature and the severity of the condition to be treated, and on what the attending physician (or researcher), veterinarian, or treating physician recommends; or any other specialist); therefore, it is not useful to carry out the treatments; or treatment combinations; which you choose to administer. ey determine the exact effective amount in advance. © The term “pharmaceutical acceptable salt” refers to such salts; which are based on sound medical opinion; are suitable for use in human and lower animal tissues without causing excessive toxicity, irritation, allergic response, etc. and are compatible with respect to a reasonable benefit/risk ratio. Pharmaceutical acceptable salts are well known in this the field. It can be prepared on site
٠ الفصل والتنقية الأخيرة لمركبات الاختراع» أو بصورة منفصلة من خلال إجراء تفاعل لها مع قواعد أو أحماض غير سامة ومقبولة صيدلانيًا؛ بما في ذلك قواعد عضوية أو غير عضوية وأحماض عضوية أو غير عضوية. ويمكن الحصول على الأملاح المقبولة صيدلانياً باستخدام الإجراءات القياسية المعروفة جيداً في المجال؛ على سبيل (JE عن طريق خلط أحد المركبات الخاصة بالاختراع مع حمض مناسب؛ مثل حمض غير عضوي أو حمض عضوي.Separation and final purification of the compounds of the invention” or separately by reacting them with non-toxic, pharmaceutically acceptable bases or acids; Including organic or inorganic bases and organic or inorganic acids. Pharmacologically acceptable salts can be obtained using standard procedures well known in the art; (JE) by mixing a compound of the invention with a suitable acid, such as an inorganic acid or an organic acid.
SLV308 ويشتمل تعبير "الإعطاء بالاشتراك مع" على إعطاء تلك الصيغ المناظرة المشتملة على ٠ على التتابع؛ و/ أو بشكل مستقل و/ أو بالتزامن» خلال فترة علاج الحالة المعينة؛ (L-DOPA و حيث قد تكون هذه الحالة حادة أو مزمنة. ويفضل؛ أن يتضمن التعبير إعطاء الصيغتين (واختيارياً بشكل متكرر) بحيث يكون الإعطاء على فترات زمنية متقاربة بحيث يكون هناك تأثير مفيد على لو تم إعطاء كل صيغة من Lae المعينة؛ Ad) المريض؛ أي تأثير أكبر؛ خلال فترة علاجSLV308 and the term "give together with" includes giving those corresponding forms having 0s in succession; and/or independently and/or simultaneously” during the course of treatment of the particular condition; (L-DOPA) and where this condition may be acute or chronic. Preferably, the expression includes giving the two forms (and optionally repeatedly) so that Administer at such close intervals that there is a beneficial effect on if each formulation of the given Lae is administered; Ad) the patient; any greater effect; during the treatment period
٠ الصيغتين (واختيارياً بشكل متكرر) بمفردهاء في غياب الصيغة الأخرى» خلال نفس الفترة0 both formulas (and optionally frequently) by themselves in the absence of the other formula” during the same period
١1 - — العلاجية. وسوف يعتمد تحددي ما إذا كانت توليفة ما توفر تأثيراً مفيداً أكبر فيما يخص؛ وخلال فترة العلاج بالكامل؛ حالة معينة؛ على الحالة المراد علاجها أو منعهاء ولكن يمكن للشخص التمرس في المجال تحديد ذلك بشكل روتيني . Lug ءًَ على هذاء فإن تعبير "با لاشتراك مع يتضمن أنه سوف يتم Uae) & إحدى الصيغتين (واختيارياً بشكل متكرر ( قبل و أو يعد و أو في نفس © توقيت إعطاء الأخرى. وعند استخدامها في هذا السياق؛ فإن تعبيري 'يتم إعطاؤها بالتزامن" و'يتم إعطاؤها في نفس التوقيت" يشمل إعطاء الجرعات المستقلة من SLV308 و L-DOPA بفاصل A ساعة؛ YE Je ساعة؛ أو ٠8 ساعة؛ أو ١١ ساعة؛ أو 71 ساعات؛ أو ؟ ساعات؛ أو ساعتين؛ أو ساعة؛ أو Vo دقيقة؛ بين كل منهما والأخرى. يشير مصطلح 'علاج” كما هو مستخدم في هذه الوثيقة إلى أي علاج لكائن ثديي؛ يفضل حالة ٠ بشرية أو مرض»؛ ويتضمن: )١( تثبيط المرض أو الحالة - أي إيقاف تطوره؛ (Y) تخفيف المرض أو الحالة؛ أي جعل الحالة تتقهقر؛ أو (7) إيقاف أعراض المرض. وكما هو مستخدم في هذه Adsl يتضمن مصطلح "علاج طبي" نظم وقائية وتشخيصية وعلاجية يتم إجراؤها في الجسم الحي وخارجه على البشر أو كائنات ثديية أخرى. يشير مصطلح "Gage كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ إلى (IS يفضل أن يكون كائن ثديي ٠ والأفضل بشري؛ يكون هو المستهدف من العلاج أو الملاحظة أو التجربة. شرح مختصر للرسومات شكل رقم :١ يوضح تأثير 817308 (0.71 مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) على النشاط all عقب العلاج باستخدام V.0) 1, - DOPA مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) في قرود أمريكية صغيرة معروفة مصابة = n) MPTP = 1( . وتعبر النقط عن مقدار متوسط إجمالي النشاط التحركي في YEAY11 - — Therapeutic. It will depend on whether a combination provides a greater beneficial effect in terms of; During the entire treatment period; specific case; On the condition to be treated or prevented, but the person experienced in the field can determine this routinely. Thus, the expression 'ba in conjunction with implies that Uae) & one of the two forms will be given (and optionally repeatedly) before, after, and/or at the same time as the giving of the other. When used in this context, my expression ' given simultaneously and 'at the same time' includes administration of independent doses of SLV308 and L-DOPA at intervals of A hour; or 71 hours; or ? hours; or 2 hours; or an hour; or Vo minutes; in between. The term 'treatment' as used herein refers to any treatment of a mammal; preferably a human 0 condition or disease It includes: (1) inhibiting the disease or condition—that is, stopping its progression; (Y) relieving the disease or condition—that is, making the condition regress; or (7) stopping the symptoms of the disease. As used in this Adsl includes The term “medical treatment” means preventive, diagnostic, and therapeutic regimens performed in vivo and ex vivo on humans or other mammals. “Gage” as used herein; denotes (IS preferably Mammal 0 and preferably Human He is the target of the treatment, observation, or experiment. oral) on activity (all) following treatment with V.0) 1, - DOPA mg/kg; (oral) in known infected monkeys (MPTP = 1) (n). Dots represent the average amount of total locomotor activity in YEAY.
١7 - - فترات زمنية تبلغ vo دقيقة ولمدة ١ ساعات. وبشير السهم :١ إلى العلاج باستخدام 51,7308؛ ويشير السهم ؟: إلى العلاج باستخدام DOPA - .آ. والرموز تشير إلى الآتي؛ المربعات الفارغة تشير إلى المجموعة الناقلة؛ والمربعات المملوءة تشير إلى L - DOPA بمعدل ١.5 مجم/ كجم؛ عن طريق endl) ويشير المثلث الفارغ إلى 81/7308 بمعدل 0.71 مجم/ كجم؛ عن طريق الفم؛ join, © الدوائر المملوءة إلى استخدام 81.7308 يليه IL - DOPA بمعدل ١.9 مجم/ كجم؛ عن طريق الفم. شكل رقم ؟: يوضح تأثير 517308 (771. مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) على النشاط التحرّكي عقب العلاج باستخدام 00/8 - .1 1Y.0) مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) في قرود أمريكية صغيرة معروفة مصابة ب MPTP (« = 1). وتعبر النقط عن مقدار متوسط إجمالي النشاط التحركي في Ve فترات زمنية تبلغ 30 4880 ولمدة ١ ساعات. ويشير السهم :١ إلى العلاج باستخدام SLV308 ويشير السهم ؟: إلى العلاج باستخدام DOPA - .1. والرموز تشير إلى الآتي؛ المربعات الفارغة تشير إلى المجموعة الناقلة؛ والمتلثات السوداء تشير إلى IL - DOPA بمعدل fama 1Y.0 كجم؛ عن طريق الفم؛ وتشير المثلثات الفارغة إلى SLV308 بمعدل 0.776 مجم/ كجم؛ عن طريق الفم؛ وتشير الدوائر الفارغة إلى استخدام 5817308 يليه L - DOPA بمعدل VY.0 مجم/ pas عن VO طريق الفم. وتشير الخطوط المتقطعة إلى: الخط المتعرج يشير إلى القيمة ASN " للتأثير"؛ و Jad غير المتعرج يشير إلى القيمة الحدّيَّة لفرط النشاط. وتم حذف الأعمدة التي تشير إلى الخطأ بغرض وضوح الرسم. شكل رقم iF يوضح تأثير 817308 )1+ مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) على النشاط التحرّكي في فترة " التأثير " عقب العلاج باستخدام V.0) L - DOPA و 1Y.0 مجم/ كجم؛ عن طريق الفم). ٠٠ وتعبر الأعمدة عن متوسط إجمالي العدات خلال + ساعات بعد إعطاء 51,7308 عن طريق الفم YEAY17 - - time intervals of vo min to 1 hour. The arrow indicates: 1 to the treatment with 51.7308; The arrow indicates ?: treatment with DOPA - .a. The symbols refer to the following; Empty boxes indicate the carrier group; filled squares indicate L-DOPA at 1.5 mg/kg; via endl) and the empty triangle indicates 81/7308 at 0.71 mg/kg; Oral; join, © Filled circles indicate a use of 81.7308 followed by IL-DOPA at 1.9 mg/kg; Oral. Figure ?: showing the effect of 517308 (.771 mg/kg; oral) on locomotor activity following treatment with 1Y.0 - 1.00-8 mg/kg; orally) in known young American monkeys with MPTP (« = 1). The dots express the mean amount of total motor activity in Ve over time periods of 30 4880 for 1 hour. Arrow 1: indicates treatment with SLV308 and arrow ?: indicates treatment with DOPA - .1. The symbols refer to the following; Empty boxes indicate the carrier group; The black triangles indicate IL-DOPA at fama 1Y.0 kg; Oral; Empty triangles indicate SLV308 at 0.776 mg/kg; Oral; Empty circles indicate the use of 5817308 followed by L-DOPA at a rate of VY.0 mg/pas for oral VO. The dashed lines indicate: the squiggly line indicates the ASN value “of impact”; The non-zigzag Jad denotes the threshold value for hyperactivity. Columns indicating error have been omitted for graphic clarity. Figure iF showing the effect of 817308 (+1 mg/kg; oral) on locomotor activity in the “effect” period following treatment with L-DOPA (V.0) and 0.1Y mg/kg; Oral). 0 and the bars represent the mean total counts within + hours after 51,7308 oral YEAY administration
- ١8 ' مجم/ كجم؛ عن طريق الفم؛ « = 1). وتعبر الأعمدة عن متوسط إجمالي زمن " التأثير 1 ) -(p’s <0.001, Friedman Test) بالساعات. ولقد كان هناك زيادة في زمن " التأثير" عقب العلاج -(Wilcoxon Test) بمفرده L —- DOPA فرقاً ملحوظاً مقارنة باستخدام eX < pH ويعتبر مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) على مقدار النشاط +. YT) 817308 شكل رقم 4؛: يوضح تأثير عن طريق الفم). (pas مجم/ 1Y.0 و V.0) 1. - 00 التراكمي عقب العلاج باستخدام Shall © عن طريق الفم SLV308 ساعات بعد إعطاء ١ وتعبر الأعمدة عن متوسط إجمالي العدات خلال ولقد كانت هناك زيادة واضحة في العدّات عقب . )1 =n عن طريق الفم؛ aa مجم/ ».77( فرقاً ملحوظاً مقارنة باستخدام ooo > ويعتبر # م (p's <0.001, Kruskall Wallis) العلاج مجم/ كجم؛ عن +. YT) SLV308 وشكل رقم 10 يوضح تأثير (Mann Whitney Test) الناقل Sub عن pal مجم/ V. ©) L-DOPA طريق الفم) على العجز الحركي القابل للتعديل باستخدام ٠ وتعبر النقط المستقلة عن مقدار (1 =n) MPTP الفم) في قرود أمريكية صغيرة معروفة مصابة ب ساعات عقب العلاج ١ دقيقة ولمدة 7١ متوسط إجمالي العجز الكلّي في فترات زمنية تبلغ إلى العلاج باستخدام 81,7308؛ ويشير السهم ؟: إلى :١ ويشير السهم .1. - DOPA باستخدام والرموز تشير إلى الآتي؛ المربعات الفارغة تشير إلى المجموعة JL - DOPA العلاج باستخدام مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) ويشير VO) 1. - DOPA الناقلة؛ والمربعات المملوءة تشير إلى ٠ مجم/ كجم؛ عن طريق الفم)؛ وتشير الدوائر المملوءة إلى +.Y1) 517308 المثلث الفارغ إلى مجم/ كجم؛ عن طريق الفم). وتم حذف الأعمدة التي V.0) L - DOPA استخدام 8 يليه تشير إلى الخطأ بغرض وضوح الرسم. عن طريق الفم) على العجز الحركي can مجم/ YN) 8117308 شكل رقم 10 يوضح تأثير مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) في قرود أمريكية صغيرة V1Y.0) 1. - DOPA القابل للتعديل باستخدام ٠- 18' mg/kg; Oral; = 1). The columns express the mean of the total time "effect 1) - (p's < 0.001, Friedman Test) in hours. There was an increase in the time "effect" after treatment - (Wilcoxon Test) alone L —- DOPA significant difference Comparison using eX < pH (mg / kg; oral) on the amount of activity +.YT) 817308 Figure No. 4;: Shows the effect of oral (pas mg / 1Y .0 and V.0) 1. - 00 cumulative post-treatment with Shall © Oral SLV308 1 hours after administration The bars represent the mean of the total counts during and there was a clear increase in counts After (n = 1 by mouth; aa mg/.77) a significant difference compared to using ooo > m (p's <0.001, Kruskall Wallis) treatment is considered to be mg/kg. SLV308 (+.YT) and Figure 10 demonstrates the effect of the (Mann Whitney Test) vector Sub pal mg/V.© (L-DOPA by mouth) on motor deficits adjustable using 0 and the independent points express the amount of (n = 1) MPTP (oral) in known infected American monkeys 1 hours after 1 minute treatment and for 71 days the average total disability over time periods up to treatment using 81,7308; The arrow ?: points to :1 and the arrow indicates .1. - DOPA using and the symbols indicate the following; Blank boxes indicate group JL - DOPA treatment with mg/kg; Oral) VO indicates 1. - DOPA transporter; filled squares indicate 0 mg/kg; Oral); filled circles denote 517308) +.Y1; empty triangle denotes mg/kg; Oral). And the columns that L - DOPA (V.0) were omitted, followed by the use of 8 to indicate the error for the purpose of clarity of the drawing. mg/kg; (oral) in primates (V1Y.0) 1. - DOPA adjustable with 0
YEAYYEAY
- ١9- 19
AS وتعبر النقط المستقلة عن مقدار متوسط إجمالي العجز . (1 =n) MPTP معروفة مصابة ب ساعات عقب العلاج باستخدام 00 (1--]1. ويشير ١ دقيقة ولمدة ©٠ في فترات زمنية تبلغAS The independent points express the amount of the average total disability. (1 =n) MPTP known to be infected hours after treatment with 00 (1--]1. denotes 1 minute and for ©0 in time intervals of
L-DOPA ويشير السهم : إلى العلاج باستخدام ¢SLV308 إلى العلاج باستخدام :١ السهم والرموز تشير إلى الآتي؛ المربعات الفارغة تشير إلى المجموعة الناقلة؛ والمربعات المملوءة تشير 51.7308 كجم؛ عن طريق الفم) وتشير المثلثات الفارغة إلى [ana VY.0) 1. - DOPA إلى ©L-DOPA Arrow: indicates treatment with ¢SLV308 indicates treatment with: 1 arrow and symbols indicate the following; Empty boxes indicate the carrier group; filled squares indicate 51.7308 kg; Oral) Empty triangles indicate [ana VY.0) 1. - DOPA to ©
L - عن طريق الفم)؛ وتشير الدوائر المملوءة إلى استخدام 51.7308 يليه (pas مجم/ 0.77( مجم/ كجم؛ عن طريق الفم). وتم حذف الأعمدة التي تشير إلى الخطأ بغرض ١.١00 وضوح الرسم. مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) على العجز الحركي + V1) 5117308 شكل رقم 1: يوضح تأثير مجم/ كجم؛ عن طريق الفم). وتعبر ١7.5 و V.0) L - DOPA التراكمي عقب العلاج باستخدام ٠L - by mouth); Filled circles indicate use of 51.7308 followed by (pas mg/kg 0.77 (mg/kg; oral). Columns indicating error have been omitted for 1.100 graphic clarity. mouth) on motor deficits + V1) 5117308 Figure 1: showing the effect of mg/kg; Oral). It expresses 17.5 and (0) L-DOPA cumulative (V.0) after treatment with 0.
TT) الأعمدة عن متوسط إجمالي العدات خلال + ساعات بعد إعطاء 51.7308 عن طريق الفم كجم؛ عن طريق الفم؛ « = 1). ولقد كانت هناك نقصاً واضحاً في العجز عقب العلاج ( م [anaTT) columns for mean total counts within + hours after oral administration of 51.7308 kg; Oral; = 1). There was a clear decrease in disability after treatment (M [ana
Mann ) Jil فرقاً ملحوظاً مقارنة باستخدام 0. ١٠ > ويعتبر * م .)>0.0005, Kruskall Wallis مجم/ 7.5( 1 - DOPA فرقاً ملحوظاً مقارنة باستخدام ov oY > ويعتبر# م . (Whitney Test -(Mann Whitney Test) عن طريق الفم) cans V0 أمثلة YEAYMann (Jil) is a significant difference compared to using 1-DOPA <0.0. Whitney Test -(Mann Whitney Test) oral) cans V0 Examples YEAY
يؤدي العلاج باستخدام النيروتوكسين pm) لأعصاب) Jae -1 ) MPTP سا فينيل ف تيب = تترا هيدرو بيريدين) إلى استتفاذ الدويامين في المذنب - القشرة (جزء من المخ) وإلى السلوك المشابه للسلوك الباركنسوني في الأوليات البشرية والبشرية (Lange, 1992; Langston, 1984, Langston, 1986) . Jie © رقم Je lal) :١ بين SLV308 و L-DOPA عند استخدام الجرعات العلاجية ذات الصلة الحيوانات: تم استخدام قرود أمريكية صغيرة بالغة معروفة من أي نوع (ذكر أو أنثى) ) Callithrix =n Yacchus 1« يتراوح وزنها بين TY. و £00 can وتبلغ من العمر ؟ إلى ؟ سنوات)؛ في هذه الدراسة. وتم تثبيت الحيوانات كل على حدة أو في أزواج في الظروف القياسية عند درجة حرارة تساوي VE + 7 م ورطوبة نسبية تبلغ ٠ 75 مع استخدام دورة من الضوء والظلام امتدت VY Vo ساعة؛ والسماح لها بالوصول بحرية إلى الطعام والماء. وتم إجراء العمل التجريبي بالكامل طبقاً J -Animals (Scientific Procedures Act) 1986, project license nr PPL 70/4986 إعطا ء MPTP تمت إذابة هيدروكلوريد ) )= ميثيل ع فينيل — YY 7 1 تترا هيدرو بيريدين ¢ (Research Biochemical International, UK في محلول ملحي معقم تركيزه 70.9 وتم إعطاؤه عن طريق الحقن تحت الجلد (Pearce, 1998) (sc) . ولإحداث إصابة كاملة؛ تم إعطاء Y) MPTP ٠ مجم/ كجم؛ (sc مرة واحدة يومياً لمدة © أيام متتالية. وأثناء العلاج باستخدام MPTP لمدة 7 إلى A أسابيع (AG تمت تغذية الحيوانات باليد بإتباع نظام لتغذية القرد الأمريكي الصغير بالجيلي حتى تعافت بدرجة تكفي لقيامها بإطعام أنفسها واستقرت أوزان أجسامها. ولقد تبين أن جميع الحيوانات مستجبية لإعطا « L-DOPA قبل استخدامه. ولقد بدأ إجراء لاختبار Ls بعدTreatment with the neurotoxin (pm) of Jae-1 (MPTP) neurotoxins (sa-phenylph-tip = tetrahydropyridine) leads to dopamine depletion in the caudate-cortex (part of the brain) and to Parkinsonian-like behavior in primates and humans (Lange , 1992; Langston, 1984, Langston, 1986). (Jie © No. (Je lal) 1) between SLV308 and L-DOPA at the relevant therapeutic doses. Animals: All known adult monkeys of any species (male or female) Callithrix were used. =n Yacchus 1” She weighs between TY. and £00 can and is ? to ? Years); in this study. Animals were fixed individually or in pairs under standard conditions at a temperature of VE + 7 C and a relative humidity of 0 75 using a light-dark cycle spanning Vy Vo hours; Allow her free access to food and water. All experimental work was performed in accordance with J - Animals (Scientific Procedures Act) 1986, project license nr PPL 70/4986 given MPTP hydrochloride dissolved ( ) = methyl pphenyl — YY 7 1 tetrahydropyridine ¢ (Research Biochemical International, UK) in sterile saline 70.9 pH and administered by subcutaneous injection (Pearce, 1998) (sc). For complete infection Y) MPTP 0 mg/kg was given; (sc) once daily for © days. During treatment with MPTP for 7 to A weeks (AG), animals were hand-fed following a jelly-feeding baboons regimen until recovered enough to feed themselves and weights stabilized. All animals were shown to be responsive to L-DOPA before it was used. A procedure to test Ls was started after
تعافي الحيوانات من التأثيرات الحادة للعلاج باستخدام 10717. وفي هذه الدراسة؛ بلغت الفترة منذ يوماً. Vo MPTP بدء العلاج باستخدام كجم وتم إعطاؤه عن طريق [de ١ سكروز بحجم يبلغ 7٠١ العقاقير: تمت إذابة 817308 في التغذية بواسطة ناسور معدي. وتم التعبير عن الجرعات في صورة مجم/ كجم؛ من القاعدة الحرة. مل/ كجم وتم ١ سكروز بحجم يبلغ 7٠١ في (Sigma, UK) L-DOPA وتمت إذابة استر ميثتيل © في (Merck Sharp and Dohme, UK) إعطاؤه مباشرة في فم الحيوان. وتم تعليق دومبيريدون كجم وتم إعطاؤه مباشرة في فم الحيوان. ولقد بنيت الجرعات [de 7 سكروز بحجم معين يبلغ ٠ أن التأثير الأمتل ل 51,7308 على النشاط led على دراسة سابقة باستخدام 51.7308؛ حيث اتضحThe animals recovered from the acute effects of treatment with 10717. In this study; The period was days ago. Vo MPTP Initiation of treatment with kg and given by [de 1 sucrose in a volume of 701 Drugs: 817308 dissolved in the feed by gastric fistula. Doses were expressed as mg/kg; of free base. ml/kg and 1 sucrose with a volume of 701 in (Sigma, UK) L-DOPA © methyl ester dissolved in (Merck Sharp and Dohme, UK) Direct administration in the animal's mouth. Domperidone was suspended in kg and was administered directly into the animal's mouth. Doses [de 7 sucrose at a specific volume of 0 that the full effect of 51.7308 on activity led were based on a previous study using 51.7308; where it turns out
L- مجم/ كجم؛ ولقد تم اختيار جرعات ١776 التحركي وقيم العجزء قد تم الوصول إليه عند معدلL - mg/kg; The motive doses of 1776 were selected and the fraction values were reached at an average of 1776
YY.0 5V.0) L-DOPA 0م0008 التي تعطى عن طريق الفم لتعكس جرعة متوسطة وكبيرة من ٠ مجم/ كجم؛ عن طريق الفن؛ على الترتيب). الإجراء: وفي يوم الإعطاء؛ تم وزن الحيوانات؛ ومعالجتها باستخدام دومبيريدون )¥ مجم/ كجم) في مجم/ كجم؛ عن طريق +. YT) 51,7308 دقيقة تمت معالجتها إما باستخدام 1٠١0 الفم مباشرة؛ وبعد دقيقة أخرى؛ تم "١ الفم) أو باستخدام ناقل عن طريق التغذية بواسطة ناسور معدي. وبعد مجم/ كجم) أو المادة الناقلة له. وتم استخدام تصميم مربع YY.o .ل أو ©) L-DOPA إعطاؤها ٠ لاتيني معدّل مع وجود فترات تعويض تبلغ أسبوعاً واحداً بين المعالجات؛ وتم تقييم الحيوانات من حيث النشاط التحركي والعجز؛ كما سيتم وصفه أدناه. تقييم النشاط التحركي:YY.0 5V.0) L-DOPA 0m0008 given orally to reflect a medium and large dose of 0 mg/kg; by art; respectively). Procedure: On the day of administration; animals were weighed; treated with domperidone (¥ mg/kg) in mg/kg; via +. YT) 51,7308 minutes were processed using either 1010 Mouth Directly; And after another minute; 1" Oral) or with a vector by feeding through a gastric fistula. After (mg/kg) or its vector. A YY.o square design was used for L-DOPA (or ©) L-DOPA was administered. Modified Latin 0 with 1-week compensation periods between treatments; animals were assessed for locomotor activity and disability, as described below. Locomotor activity assessment:
YEAYYEAY
- ١ o- سم) مزودة بباب Ve 7 Te x 8 0( ثم وضع الحيوانات كل على حدة في أقفاص لتحديد النشاط باعث للأشعة A شفاف من البريسبكس لكي يمكن مراقبتها بوضوح . ولقد تم تزويد كل قفص بعدد تحت الحمراء كل منهما عبارة عن خلية ضوئية موجهة أفقياً وتم ترتيب الكواشف الخاصة بها بحيث تسمح بأقصى تقييم للحركة. ولقد تم تقييم النشاط التحركي في صورة عدد مرات قطع الشعاع ساعات. ولقد ١ دقائق ولمدة امتدت إلى ٠١ الضوئي بسبب حركة الحيوانات؛ في فترات كل منها © دقيقة للحيوانات في أقفاص تقييم النشاط حيث تم خلالها تحديد خط ٠١ سمح بفترة تأقلم مدتها أساس للنشاط؛ قبل إعطائها العقار. وتم تعريف القيمة الحدية "لوجود التأثير" على أنها © أمثال وتم تعريف MPTP النشاط عند خط الأساس في القرود الأمريكية الصغيرة التي عولجت باستخدام المفرط على أنه ؟ أمثال النشاط العادي في القرود الأمريكية الصغيرة البسيطة. وفترة "وجود Jalal التأثير" كائن هي الفترة الزمنية بالدقائق التي زاد فيها النشاط عن القيمة الحدية "لوجود التأثير". ٠ تحديد درجات العجز: تمت مراقبة الحيوانات من خلال مرآة أحادية الاتجاه بواسطة مراقبين متمرسين؛ وتم منع العلاج عنهاء وتصنيفها من حيث درجة الاختلال الحركي. وتم تقييم الاختلال ١ = الحركي باستخدام مقياس لتحديد درجة العجزء اليقظة والإدراك (عادية = صفر؛ منخفضة = 7)؛ الوضع (عادي = (ile) = يغلبه النوم = 7)؛ الفحص (موجود = صفرء منخفض الذيل غير عادي + ١؛ الأطراف غير عادية + ١؛ منحني < 4)؛ ١ + صفرء الجذع غير عادي ٠5 مرات من السقوط التلقائي = )؛ رد of = التوازن (عادي = صفرء مكتسب = )0 غير متزن ؟؛ غائب = 7)؛ إصدار الأصوات =o day) = منخفض «ja = الفعل على المنبهات (عادي- 1 o- cm) equipped with a door Ve 7 Te x 8 0) Then the animals were placed separately in cages to determine the activity A-ray transparent perspex so that they can be observed clearly. Each cage was provided with a number Each of them is a horizontally oriented optical cell, and its detectors are arranged to allow the maximum evaluation of movement.The locomotor activity was evaluated in the form of the number of times the beam was cut in hours.And it was 1 minutes and for a period of 10 Photosynthesis due to movement of animals, at intervals of ½ min for animals in activity assessment cages during which a 10 line allowed an acclimatization period of baseline duration for activity before administration of the drug. The MPTP activity at baseline in American monkeys treated with excessive use was defined as ?the same as the normal activity in simple American monkeys. activity on the cut-off value for “having effect.” 0 Determination of disability scores: Animals were observed through a one-way mirror by experienced observers; Treatment was prevented and classified in terms of the degree of motor impairment. 1 = motor impairment was assessed using a scale to determine the degree of impairment of alertness and cognition (normal = 0; low = 7); mode (normal = (ile) = sleepy = 7); Check (present = 0 low tail abnormal + 1; limbs abnormal + 1; curved < 4); 1 + 0 trunk abnormal 05 times spontaneous fall = ); response of = balance (normal = acquired yellow = 0) unbalanced?; absent = 7); sounds =o day) = low « ja = verb on alarms (normal
Wall القدرة على الحركة (عادية = صفر؛ بطيء ¢(Y = غائب ١ = (عادي = صفر؛ منخفض وتم تجميع هذه (Y= أو مفرط الحركة = ٠؛ غير قادر على الحركة أو إفراط شديد في الحركةWall Mobility (normal = 0; slow ¢) Y = absent 1 = (normal = 0; low) These were aggregated (Y = hypermobile = 0; immobile or hyperactive) Vigorous in motion
AA القيم لتعطي نتيجة قصوى تساوي YeAA values to give a maximum result equal to Ye
التحليل والبيانات الإحصائية: تم تحليل إجمالي عدات النشاط التحركي وإجمالي نتائج العجز لمعرفة تأثير العلاج باستخدام اختبار )10 Friedman Test (SPSS, Version يليه اختباري Mann-Whitney post-hoc sl Wicoxon لتحديد الاختلافات الفردية. ولقد تم ضبط مستوى الدلالة عند Jo © مثال رقم ؟: تأثيرات 51.7308 على عكس قيم العجز الحركي المستحث بواسطة L-DOPA النشاط التحركي التلقائي: ساعد 51,7308 YT) + مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) على زيادة النشاط التحركي خلال 30 دقيقة من الإعطاء (أنظر شكل .)١ ولوحظت القيمة الذروى للنشاط بعد 1٠88 دقيقة من العلاج وبدء النشاط التحركي؛ واستمرت طوال فترة المراقبة التي امتدت إلى ١ ساعات. وساعد L-DOPA )0 .ل و ١7.8 مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) على إنتاج زيادة فورية في النشاط ٠ التحركي الذي وصل إلى ذروته في خلال ٠١ إلى 80 دقيقة بعد الإعطاء (شكلي (V5) وتراوحت فترةٍ استمرار النشاط من ١٠١ إلى YE دقيقة. وكانت القيمة الذروى للنشاط عقب إعطاء L-DOPA )° إلى ١7.8 مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) أكبر من التي لوحظ عقب إعطاء fama +. YY ( 8 كجم» عن طريق الفم) بمفرده. وبعد المعالجة diasall باستخدام SLV308 ١-77( مجم/ كجم؛ عن طريق الفم)؛ كانت القيمة الذروى وفترة استمرار النشاط بعد إعطاء -آ V.0) DOPA ٠ مجم/ ans عن طريق الفم) مشابهة لتلك التي لوحظ عقب إعطاء 51.7308 (77-© مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) بمفرده (شكل .)١ ولقد ساعد العلاج المشترك باستخدام L- V.0) DOPA مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) بالإضافة إلى 517308 YT) .+ مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) على تقليل القيمة الذروى للنشاط التحركي عقب إعطاء V.0) L-DOPA مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) بمفرده إلى مستوى مماثل لذلك الذي تمت ملاحظته بعد إعطاء 517308 *-T7) Yo مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) بمفرده بحيث لم تتم ملاحظة النشاط المفرط (شكل .)١ ولقد فشل YEAYStatistical analysis and data: Total locomotor activity counts and total disability scores were analyzed to find out the effect of treatment using Friedman Test (SPSS, Version 10), followed by two Mann-Whitney post-hoc sl Wicoxon tests to determine individual differences. The level of significance was set at Jo ©Example No. ?: 51.7308 effects in contrast to locomotor deficit values induced by L-DOPA Spontaneous locomotor activity: assisted 51.7308 YT) + mg/kg; Oral) to increase locomotor activity within 30 minutes of administration (see Figure 1). The peak value of locomotor activity was observed after 1088 minutes of treatment and onset of locomotor activity; It continued throughout the observation period, which extended to 1 hour. L-DOPA (0.1 L and 17.8 mg/kg) helped; oral) produced an immediate increase in locomotor activity that peaked 01 to 80 minutes after administration (formal (V5) and the duration of sustained activity ranged from 101 to YE minutes. The peak activity value after administration of L-DOPA (°) was 17.8 mg/kg; oral) greater than that observed following administration of fama +. YY (8 kg” by mouth) alone. and after diasall treatment with SLV308 1-77 (mg/kg; oral); The peak value and duration of activity persistence after administration of DOPA-a (0 mg/ans (V.0) orally) were similar to those observed following administration of 51.7308 (©-77 mg/kg; orally) alone (Fig. 1. Combined treatment with L-DOPA (V.0) mg/kg helped; Oral) plus 517308 YT .+ mg/kg; oral) to reduce the peak value of locomotor activity following administration of L-DOPA (V.0 mg/kg); (orally) alone to a level similar to that observed after administration of Yo (517308*-T7) mg/kg; oral) alone so that hyperactivity was not observed (Fig. 1). YEAY failed
8 ( 0.7 مجم/ an عن طريق الفم) في خفض» ولكنه لم يتسبب في زيادة؛ القيمة الذروى للنشاط التي لوحظ بعد إعطاء VY. ©) L-DOPA مجم/ كجم؛ عن طريق الفم). ومع ذلك؛ فإن فترة استمرار النشاط (فترة "التأثير") عقب إعطاء V.0) L-DOPA و ١7.9 مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) قد زادت عن طريق الإعطاء المشترك له مع 5137308 (00771 مجم/ كجم؛ عن طريق © الفم)؛ مما يعكس فترة استمرار فعالية 51.7308 (شكل L(V ولقد زاد النشاط التحركي الإجمالي عقب جميع العلاجات مقارنة بمجموعة تمت معالجتها بواسطة مادة ناقلة (شكل 4) برغم عدم ملاحظة وجود أي اختلافات أخرى. العجز الحركي: قام V.0) L-DOPA و ١7.8 مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) بإحداث عكس فوري للعجز الذي وصل إلى ذروته عند الدقيقة ٠0 بعد الإعطاء؛ بقيمة تساوي 7.5 (شكلي © و 1). ٠ واإستمر هذا التأثير You sad دقيقة و ١8١ دقيقة بالنسبة ل L-DOPA عند إعطائه بمقدار ١.5 و [ana VY.0 كجم؛ عن طريق الفم؛ على الترتيب. كما قام 51,7308 بخفض قيم العجز فوراً بعد الإعطاء (شكل ©). وتم الحفاظ على أقصى تحسن في العجز (القيمة (V ما بين ١ إلى ١ ساعات بعد الإعطاء. وعقب العلاج المبدئي باستخدام 51.7308 (077 مجم/ كجم) بليه العلاج باستخدام V.0) L-DOPA و ١7.٠ مجم/ كجم؛ عن طريق الفم)؛ كانت فترةٍ استمرار انعكاس العجز مشابهة Ne لتلك التي لوحظت عقب إعطاء 51.7308 )¥1.+ مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) بمفرده (متوسط فترة استمرار النشاط: 47١٠ دقيقة؛ 4 £Y دقيقة؛ YA دقيقة؛ على الترتيب). ولقد انخفضت فيم العجز الإجمالية خلال ١7 ساعات بعد إعطاء 8117308 (0.771 مجم/ كجم» عن طريق الفم) بمفرده أو في توليفة مع 1-0078 V.0) أو 17.5 مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) (شكل L(V ولقد Canad إضافة 51.7308 (77 ٠. مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) إلى 1-0078 V.0) مجم/ كجم؛ عن طريق8 (0.7 mg/an orally) reduced” but did not cause an increase; The peak value of activity observed after administration of VY. ©) L-DOPA mg/kg; Oral). However; the period of sustained activity (the “effect” period) following administration of L-DOPA (V.0), 17.9 mg/kg; (oral) was increased by co-administration with 5,137,308 (00,771 mg/kg; by oral); This reflects the duration of activity of 51.7308 (Fig. L(V). Gross locomotor activity increased after all treatments compared to a vector-treated group (Fig. 4), although no other differences were observed. Motor deficits: L (V.0) -DOPA and 17.8 mg/kg; orally) to induce immediate reversal of deficits that peaked at 00 minutes after administration; with a value equal to 7.5 (Figure © and 1). 0 And this effect lasted You sad 1 minute and 181 minutes for L-DOPA when given in the amount of 1.5 and [ana VY.0 kg; Oral; Respectively. Also, 51,7308 reduced disability values immediately after administration (fig. ©). The maximum improvement in disability (V-value) was maintained between 1 and 1 hour after administration. Following initial treatment with 51.7308 (077 mg/kg) pellets of treatment with L-DOPA (0.0) and 17.0 mg/kg; orally); The duration of disability reversal, Ne, was similar to that observed after administration of 51.7308 (.1+¥) mg/kg; oral) alone (average activity duration: 4710 minutes; £4Y minutes; YA minutes, respectively). Total disability decreased within 17 hours after administration of 8117308 (0.771 mg/kg" orally) alone or in combination with 0078-1 (V.0) or 17.5 mg/kg; Oral) (form L(V) and Canad has added 51.7308 (0.77 mg/kg; oral) to 1-0078 V.0) mg/kg; Via
- ovo مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) V.0) L-DOPA في زيادة القيمة الكلية للعجز مقارنة باستخدام ofl (VJs بمفرده (أنظر مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) و 1Y.0 و V.0) L-DOPA من IS الاستنتاج: هذه البيانات تؤكد أن مجم/ كجم؛ عن طريق الفم) يقوم بعكس عدم القدرة على الحركة والعجز الناشئين 1 1( 8 فترات استمرار مفعول L-DOPA ولقد كان لكل من الجرعات الكبيرة والمنخفضة من MPTP عن © قصيرة ونتج عنها فترات من النشاط المفرط. أما فترة استمرار مفعول 51.7308 فكانت أطول بشكل ولكن لم تتم ملاحظة النشاط المفرط. وعند (L-DOPA كبير إلى حدٍ ما عن تلك الخاصة ب إعطائهما في صورة توليفة؛ فإن المعالجة المبدئية باستخدام 81,7308 أدت إلى منع النشاط المفرط- ovo mg/kg; Oral (V.0) L-DOPA increased the total value of disability compared to the use of ofl (VJs alone [see mg/kg; oral], 0.1Y, and V.0) L-DOPA from IS Conclusion: These data confirm that mg/kg; Oral) reverses emerging immobility and impotence (1 1) 8 L-DOPA durations of action Both high and low doses of MPTP were shortened and resulted in periods of hyperactivity. The duration of action of 51.7308 was significantly longer, but hyperactivity was not observed. When L-DOPA was somewhat greater than that given in combination, initial treatment with 81.7308 prevented hyperactivity. ,
L- الذي يعقب إعطاء /1-0017. ولم تتم ملاحظة وجود أي تفاعل متبادل بين 5117308 و 0م00 عند حساب قيم العجز؛ حيث أن تأثير التوليفة المكونة من 1-0078 يشبه تأثير ٠ بمفرده. 8 مثال رقم 3: المستحضرات الصيدلانية تشتمل أنواع المستحضرات الصيدلانية التي يمكن أن تستخدم؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ على أقراص وأقراص للمضغ وكبسولات (بما في ذلك الكبسولات الدقيقة) ومحاليل ومحاليل للحقن ومراهم (كريمات وجل) وتحاميل وأنواع أخرى تم الكشف عنها في هذا الطلب أوقد تتضح لدى الشخص ٠ المتمرس في المجال من الوصف ومن المعلومات العامة في المجال. ويم استخدام التركيبات عن طريق الفم؛ أو الحقن في الوريد أو تحت الجلد؛ أو عن طريق الرغام؛ أو عن طريق الشعب الهوائية؛ أو في الأنف؛ أو عن طريق الرئة؛ أو عبر الأدمة؛ أو في الشدق؛ أو عن طريق المستقيم؛ أو عن طريق غير معوي؛ أو بطرق الإعطاء الأخرى. وتحتوي الصيغة الصيدلانية على مستحضرL- which follows giving /1-0017. No interaction was observed between 5117308 and 0m00 when calculating deficit values; As the effect of the combination of 0078-1 is similar to the effect of 0 alone. 8 Example No. 3: Pharmaceutical preparations The types of pharmaceutical preparations that can be used include; For example but not limited to; Contains tablets, chewable tablets, capsules (including microcapsules), solutions, solutions for injection, ointments (creams and gels), suppositories, and other types disclosed in this application or may become clear to a person skilled in the field from the description and general information in the field. . formulations to be used orally; injection into a vein or under the skin; or by force; or through the airways; or in the nose; or by lung; or transdermal; or buccal; or rectally, or by non-intestinal route; or by other methods of administration. The pharmaceutical formula contains a preparation
+ واحد على الأقل خاص بالاختراع في خليط مع مادة مساعدة و/أو مادة مخففة و/أو مادة حاملة مقبولة صيدلانيا. ومن المناسب أن تتراوح الكمية الإجمالية من المكونات الفعالة من حوالي 00٠ 72 (وزن/ وزن) إلى حوالي 58 7 (وزن/ وزن) في الصيغة؛ ومن المناسب من vio 7 إلى 50 2 (وزن/ وزن)؛ ويفضل من ١ 7 إلى Yo 7 (وزن/ وزن). وقد تتراوح النسبة المولية بين 51.7308 © (أو أكسيد N منه) و 707/8 - .1 من حوالي ١ : ٠٠٠١ إلى حوالي ٠٠٠١ : ١ ومن المناسب أن تتراوح من ١ : "٠٠0 إلى Yen : ١ ويفضل من ١ : ٠ إلى cov ١ ويمكن صياغة المستحضرات الخاصة بالاختراع في صور مناسبة للإعطاء؛ وذلك باستخدام العمليات المعروفة باستخدام مواد مساعدة مثل مكونات صلبة أو سائلة أو مسحوقة؛ مثل مواد الملء وعوامل التمدد السائلة أو الصلبة المعروفة على المستوى الصيدلاني» والمذيبات» وعوامل ٠ الاستحلاب» والمزلقات؛ والعوامل المكسبة للنكهة؛ والعوامل المكسبة للون؛ و/ أو المواد المنظمة. وتشتمل المواد المساعدة شائعة الاستخدام على كربونات مغنسيوم وثاني أكسيد تيتانيوم ولاكتوز وسكروز وسوبيتول ومانيتول» والسكريات أو الكحولات السكرية الأخرى؛ والتلك وبروتين اللبن وجيلاتين ونشا وأميلوبكتين؛ والسيليولوز ومشتقاته؛ والزيوت النباتية والحيوانية مثل زيت كبد السمك أو عباد الشمس أو الفول السوداني أو السمسم أو بولي إيثيلين جليكول؛ والمذيبات مثل الماء ٠ المعقم» والكحولات أحادية أو متعددة الهيدروكسيل مثل جليسيرول» وكذاك مع استخدام عوامل تفكيك وعوامل مزلقة Jie ستيارات مغنسيوم؛ وستيارات كالسيوم؛ وستياريل صوديوم» وفيومرات؛ وشموع البولي إيثيلين جليكول. وبعد ذلك قد تتم معالجة الخليط وتشكيله في صورة حبيبات أو يتم ضغطه في صورة أقراص. YEAY+ at least one of the invention in a mixture with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent, and/or carrier. It is appropriate that the total amount of active ingredients range from about 72 000 (w/w) to about 7 58 (w/w) in the formulation; Fits from vio 7 to 50 2 (w/w); Preferably from 1 7 to yo 7 (w/w). The molar ratio may range from 51.7308© (or N oxide thereof) to 707/8 - 1. From about 1:0001 to about 1:0001 and it is appropriate to range from 1:000 to Yen. : 1 preferably from 0 : 1 to cov 1 and the preparations of the invention may be formulated into forms suitable for administration by using known processes using adjuvants such as solid, liquid or powdered components such as fillers and expanding agents known as liquid or solid “Pharmaceutical Grade Solvents, Emulsifying Agents, Lubricants, Flavoring Agents, Colorants, and/or Bulking Auxiliaries Commonly used include magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, sucrose, sobitol, mannitol and other sugars or sugar alcohols; talc milk protein, gelatin, starch, and amylopectin; cellulose and its derivatives; vegetable and animal oils such as cod liver, sunflower, peanut, sesame, or polyethylene glycol; solvents such as sterilized water, mono- or polyhydric alcohols such as glycerol, as well as with the use of degrading agents lubricating agents; Jie; magnesium stearate; calcium stearate; sodium stearyl fumarates; and polyethylene glycol waxes. The mixture may then be processed and formed into granules or pressed into tablets. YEAY
لا - ويمكن مزج المكونات الفعالة كل على حدة Als مع المكونات الأخرى غير الفعالة؛ قبل خلطها معاً لتكوين صيغة. كما يمكن مزج المكونات الفعالة مع بعضها البعض؛ قبل خلطها مع المكونات الأخرى غير الفعالة لتكوين صيغة. ويمكن تحضير كبسولات جيلاتينية رخوة باستخدام كبسولات تحتوي على خليط من المكونات الفعالة © الخاصة بالاختراع؛ وزيت نباتي؛ أو دهن؛ أو أية مادة ناقلة أخرى مناسبة لتكوين الكبسولات الجيلاتينية الرخوة. وقد تحتوي الكبسولات الجيلاتينية الصلبة على حبيبات من المكونات الفعالة. كما قد تحتوي الكبسولات الجيلاتينية الصلبة أيضاً على المكونات الفعالة سوياً مع المكونات الصلبة المسحوقة مثل لاكتوزء أو سكروزء أو سوربيتول» أو مانيتول؛ أو نشا البطاطس؛» أو نشا الذرة» أو أميلوبكتين؛ أو مشتقات السيليولوزء أو جيلاتين. ويمكن تحضير وحدات الجرعة المناسبة للاعطاء ٠ عن طريق المستقيم )١( في صورة تحاميل تحتوي على المادة الفعالة مخلوطة مع قاعدة من الدهن الطبيعي ؛ (7) في صورةٍ كبسولة جيلاتينية تعطى عن طريق المستقيم تحتوي على المادة الفعالة مخلوطة مع زيت نباتي أو زيت برافين أو مادة ناقلة أخرى مناسبة للكبسولة الجيلاتينية التي تعطى عن طريق المستقيم؛ (V7) في صورة Lia شرجية دقيقة سابقة التجهيز؛ أو (؛) في صورة صيغة dia شرجية دقيقة جافة تعاد صياغتها في مذيب مناسب قبل الإعطاء مباشرة. VO ويمكن تحضير المستحضرات السائلة في صورة أشربة أو إكسيرات أو نقط مركزة أو معلقات؛ مثل المحاليل أو المعلقات التي تحتوي على المكونات الفعالة ويتكون الباقي من؛ على سبيل المثال؛ السكر أو الكحولات السكرية وخليط من إيثانول وماء وجليسيرول وبروبيلين جليكول وبولي إيثيلين جليكول. وعند الرغبة؛ قد تحتوي هذه المستحضرات السائلة على عوامل مكسبة للون أو عوامل مكسبة للنكهة أو مواد حفظ أو سكرين أو سيليولوز كربوكسي ميثيل أو عوامل أخرى مكسبة للقوام. Ye ويمكن Lad تحضير المستحضرات السائلة في صورة مسحوق جاف تعاد صياغته في مذيب YEAYNo - the active ingredients can be mixed separately (Als) with other inactive ingredients; before mixing them together to form a formula. Active ingredients can also be mixed with each other; before mixing it with other inactive ingredients to form a formula. Soft gelatin capsules may be prepared using capsules containing a mixture of the active ingredients © of the invention; vegetable oil; or spread; or any other suitable carrier for the formation of soft gelatin capsules. Hard gelatin capsules may contain granules of the active ingredients. Hard gelatin capsules may also contain the active ingredients together with powdered solid ingredients such as lactose, sucrose, sorbitol or mannitol; or potato starch; or cornstarch” or amylopectin; or cellulose derivatives or gelatin. The dosage units suitable for rectal administration 0 can be prepared (1) in the form of suppositories containing the active substance mixed with a natural fat base; (7) in the form of a gelatin capsule for rectal administration containing the active substance mixed with vegetable oil paraffin oil or other suitable carrier for a softgel capsule for rectal administration; (V7) in the form of preformulated rectal micro-Lia; or (;) in the form of a dry rectal micro-dia reconstituted in a suitable solvent prior to Direct administration VO Liquid formulations may be prepared as syrups, elixirs, concentrated drops or suspensions, such as solutions or suspensions containing the active ingredients and the remainder consisting of, for example, sugar or sugar alcohols and a mixture of ethanol, water, glycerol, propylene glycol and poly Ethylene glycol If desired, these liquid formulations may contain coloring agents, flavoring agents, preservatives, saccharin, carboxymethyl cellulose, or other thickening agents. in YEAY solvent
مناسب قبل الاستعمال. ويمكن تحضير المحاليل المناسبة للاعطاء عن طريق الحقن في صورة محلول للصيغة الخاصة بالاختراع في مذيب مقبول صيدلانياً. وقد تحتوي هذه المحاليل أيضا على مكونات تثبيت و/أو مواد حفظ و/أو مكزنات منظمة. ويمكن أيضاً تحضير المحاليل المناسبة للاعطاء عن طريق الحقن في صورة مستحضر جاف تعاد صياغته في مذيب مناسب قبل © الاستعمال. وطبقاً للاختراع الحالي؛ تم Lad تقديم صيغ و" مجموعات من أجزاء" تشتمل على حاوية واحدة أو أكثر معبأة بواحد أو أكثر من المكونات الخاصة بتركيبة صيدلانية طبقاً للاختراع؛ للاستخدام في العلاج الطبي. ويمكن أن يرفق بمثل هذه الحاويات مواد مكتوبة متنوعة مثل تعليمات الاستخدام؛ أو ملحوظة مصاغة حسب تعليمات الجهة الحكومية المنظمة لتصنيع أو استخدام أو بيع المنتجات ٠ الصيدلانية» وتعكس هذه الملحوظة موافقة تلك الجهة على تصنيع أو استخدام أو بيع المنتجات الصيدلائية المنسبة للإعطاء للبشر أو في المجال البيطري. ويتم استخدام الصيغ الخاصة بالاختراع الحالي في تصنيع أدوية للاستخدام في علاج حالة يكون من المطلوب أو المرغوب فيها استعادة الوظيفة دوبامينية التأثير» وطرق العلاج الطبي التي تتضمن إعطاء كمية إجمالية فعالة Ladle من مستحضر واحد على الأقل من المستحضرات الخاصة بالاختراع لمريض يعاني من؛ ١ أو معرض للإصابة بحالة يكون من المطلوب أو المرغوب فيها استعادة الوظيفة دوبامينية التأثير. المراجع Allen and Earley ‘Augmentation of the restless leg syndrome with carbidopa/levodopa. Sleep 19: 205-213, 1996. YEAYsuitable before use. Solutions suitable for parenteral administration may be prepared as a solution of the formulation of the invention in a pharmaceutically acceptable solvent. These solutions may also contain stabilizing ingredients, preservatives and/or buffers. Solutions suitable for parenteral administration may also be prepared in the form of a dry preparation that is reformulated in a suitable solvent prior to use. According to the present invention; Lad provided formulations and "part combinations" comprising one or more containers filled with one or more ingredients of a pharmaceutical composition according to the invention; For use in medical treatment. Such containers may be accompanied by various written materials such as instructions for use; Or a note formulated according to the instructions of the government agency regulating the manufacture, use or sale of pharmaceutical products.” This note reflects the approval of that authority to manufacture, use or sell pharmaceutical products intended for administration to humans or in the veterinary field. Formulations of the present invention are used in the manufacture of medicaments for use in the treatment of a condition in which restoration of dopaminergic function is desired or desirable” and in medical treatment methods comprising the administration of a total effective ladle amount of at least one preparation of the invention to a patient suffering from; 1 is or is at risk of developing a condition in which restoration of dopaminergic function is desired or desirable. References Allen and Earley 'Augmentation of the restless leg syndrome with carbidopa/levodopa'. Sleep 19: 205-213, 1996. YEAY.
- Yq _- Yq_
Allen and Earley, Restless leg syndrome: a review of clinical and pathophysiologic features. J Clin Neurophysiol 18: 128-147, 2001Allen and Earley, Restless leg syndrome: a review of clinical and pathophysiologic features. J Clin Neurophysiol 18: 128-147, 2001
Bara-Jimenez W et al,. 2005. Effects of serotonin 5-111 agonist in advancedBara-Jimenez W et al. 2005. Effects of serotonin 5-111 agonist in advanced
Parkinson’s disease. Movement Disorders 20: 932-936;Parkinson's disease. Movement Disorders 20: 932-936;
Berfhett and Piercey, Pramipexole - a new dopamine agonist for the treatment ofBerfhett and Piercey, pramipexole - a new dopamine agonist for the treatment of
Parkinson’s disease. J Neurol Sci 163: 25-31, 1999.Parkinson's disease. J Neurol Sci 163:25-31, 1999.
Bibbiani et al., 2001. Serotonin 5-111 م agonist improves motor complications in rodent and primate parkinsonian models. Neurology 57: 1829-1834;Bibbiani et al., 2001. Serotonin 5-111 m agonist improves motor complications in rodent and primate parkinsonian models. Neurology 57: 1829-1834;
Blandini et al., ‘Functional changes of the basal ganglia circuitry in Parkinson’s disease’,. Prog Neurobiol 62, 63-88, 2000. VoBlandini et al., 'Functional changes of the basal ganglia circuitry in Parkinson's disease',. Prog Neurobiol 62, 63-88, 2000. Vo
Chesson et al (1999) Practice parameters for the treatment of restless leg syndrome and periodic limb movement disorder. An American Academy of Sleep MedicineChesson et al (1999) Practice parameters for the treatment of restless leg syndrome and periodic limb movement disorder. An American Academy of Sleep Medicine
Report. Standards of Practice Committee of the American Academy of SleepReport. Standards of Practice Committee of the American Academy of Sleep
Medicine. Sleep 22: 961-968;Medicine. Sleep 22: 961-968;
Christoffersen and Meltzer, 1998. Reversal of haloperidol-induced extrapyramidal side Vo effects in cebus monkeys by 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin and its enantiomers. Neuropsychopharmacology 18: 399-402).Christoffersen and Meltzer, 1998. Reversal of haloperidol-induced extrapyramidal side effects in cebus monkeys by 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin and its enantiomers. Neuropsychopharmacology 18:399-402).
Earley and Allen (1996) Pergolide and carbidopa/levodopa treatment of the restless leg syndrome and periodic leg movements in sleep in a consecutive series of patients.Earley and Allen (1996) Pergolide and carbidopa/levodopa treatment of the restless leg syndrome and periodic leg movements in sleep in a consecutive series of patients.
Sleep 19: 801-810. YeSleep19: 801-810. Ye
YEAYYEAY
EE دEE d
Feenstra, et لة 5117308, Drugs of the Future, 26(2), 128-132, 2001Feenstra, et al. 5117308, Drugs of the Future, 26(2), 128-132, 2001.
Hening et al., (1986) Dyskinesias while awake and periodic movements in sleep in restless leg syndrome: treatment with opioids. Neurology 36: 1363-6Hening et al., (1986) Dyskinesias while awake and periodic movements in sleep in restless leg syndrome: treatment with opioids. Neurology 36: 1363-6
Hening et لد (1999) The treatment of restless leg syndrome and periodic limb movement disorder. An American Academy of Sleep Medicine Review. Sleep 22: © 970-999Hening et Lad (1999) The treatment of restless leg syndrome and periodic limb movement disorder. An American Academy of Sleep Medicine Review. Sleep 22: © 970-999
Hesselink et al., SLV308, a molecule combining potent partial dopamine-D, receptor agonism with serotonin 5-111 4 receptor agonism: In vitro and in vivo neurochemistry’ Soc. Neurosci. Abstr., 27(1), page 531, 2001Hesselink et al., SLV308, a molecule combining potent partial dopamine-D, receptor agonism with serotonin 5-111 4 receptor agonism: In vitro and in vivo neurochemistry' Soc. Neurosci. Abstr., 27(1), page 531, 2001
Hesselink et al., DU 127090, SLV308 and SLV318: characterization of a chemically Vo related class of partial dopamine agonists with varying degrees of 5-HT 4 agonism,Hesselink et al., DU 127090, SLV308 and SLV318: characterization of a chemically Vo related class of partial dopamine agonists with varying degrees of 5-HT 4 agonism,
Eur. J. Neurol. 10: S1, 2151, 2003.Eur. J. Neurol. 10: S1, 2151, 2003.
Hornykiewicz O (1966). Dopamine (3-hydroxytyramine) and brain function. PharmacolHornykiewicz O (1966). Dopamine (3-hydroxytyramine) and brain function. Pharmacol
Reviews, 18, 925-964).Reviews, 18, 925-964).
Jankovic, J.,” Natural course and limitations of levodopa therapy’. Neurology 43: S14- ١Jankovic, J.,” Natural course and limitations of levodopa therapy.” Neurology 43: S14-1
S17, 1993.S17, 1993.
Jenner P. Pharmacology of dopamine agonists in the treatment of Parkinson's disease.Jenner P. Pharmacology of dopamine agonists in the treatment of Parkinson's disease.
Neurology 26: S1-8, 2002.Neurology 26: S1-8, 2002.
YEAYYEAY
“١1
Johnston, L.C., et al., ‘The novel dopamine-d2 receptor partial agonist, SLV-308, reverses motor disability in MPTP-lesioned common marmosets (CallithrixJohnston, L.C., et al., ‘The novel dopamine-d2 receptor partial agonist, SLV-308, reverses motor disability in MPTP-lesioned common marmosets (Callithrix
Jacchus)’, Br. J. Pharmacol. 133, U-70, 20018Jacchus)’, Br. J. Pharmacol. 133, U-70, 20018
Johnston, L.C., et ملق 517-28: Antiparkinsonian effects in the MPTP-treated common marmosets (Callithrix jacchus)’, Soc. Neurosci. Abstr., 27(1), page 531, 2001°. ©Johnston, L.C., et al. 517-28: Antiparkinsonian effects in the MPTP-treated common marmosets (Callithrix jacchus)’, Soc. Neurosci. Abstr., 27(1), page 531, 2001°. ©
Johnston, L.C., et al., Association between Intrinsic Activity and the AntiparkinsonianJohnston, L.C., et al., Association between Intrinsic Activity and the Antiparkinsonian
Effects of a Novel Dopamine و Agonist series in the 1 -methyl-4-phenyl-1,2,3,6- terahydropyridine Treated Primate Model of Parkinson’s Disease. Eur. J. Neurol. 10: S1,2158, 2003.Effects of a Novel Dopamine and Agonist series in the 1 -methyl-4-phenyl-1,2,3,6- terahydropyridine Treated Primate Model of Parkinson's Disease. Eur. J. Neurol. 10: S1,2158, 2003.
Jost) W.H. et ملق ‘Efficacy and tolerability of Stalevo® in patients with Parkinson’s disease experiencing wearing-off>, Aktuelle Neurologie, 32, Suppl. 6, S318-S325, 2005.Jost) W.H. et Malac ‘Efficacy and tolerability of Stalevo® in patients with Parkinson’s disease experiencing wearing-off>, Aktuelle Neurologie, 32, Suppl. 6, S318-S325, 2005.
Kannari et al., Tandospirone citrate, a selective 5-HT 4 agonist, alleviates L-DOPA induced dyskinesia in patients with Parkinson’s disease. No To Shinkei 54: 133- 137, 2002.Kannari et al., Tandospirone citrate, a selective 5-HT 4 agonist, alleviates L-DOPA induced dyskinesia in patients with Parkinson's disease. No To Shinkei 54: 133-137, 2002.
Land®K.W., et al. (1992). Terguride stimulates locomotor activity at 2 months but not months after MPTP-treatment of common marmosets. Eur J of Pharmacology, 212, 247-52;Land®K.W., et al. (1992). Terguride stimulates locomotor activity at 2 months but not months after MPTP-treatment of common marmosets. Eur J of Pharmacology, 212, 247-52;
Langston and Irwin (1986). MPTP: Current concepts and controversies. ClinLangston and Irwin (1986). MPTP: Current concepts and concepts. Clean
Neuropharmacol 9, 485-507.Neuropharmacol 9, 485-507.
YEAYYEAY
— TY =— TY =
Langston et al,. (1984). MPTP-induced parkinsonism in humans and non-human primates-Clinical and experimental aspects. Acta Neurol Scand 70, 49-54).Langston et al. (1984). MPTP-induced parkinsonism in humans and non-human primates-clinical and experimental aspects. Acta Neurol Scand 70, 49-54).
Lledo, A., ‘Dopamine agonists: the treatment for Parkinson’s disease in the XXI century? Parkinsonism Relat Disord 7, 51-58, 2000.Lledo, A., 'Dopamine agonists: the treatment for Parkinson's disease in the XXI century?' Parkinsonism Relat Disord 7, 51-58, 2000.
Loz&no et al., New developments in understanding the etiology of Parkinson’s disease and in its treatment. Curr Opin Neurobiol 8: 783-90, 1998.Loz&no et al., New developments in understanding the etiology of Parkinson's disease and in its treatment. Curr Open Neurobiol 8: 783-90, 1998.
McCreary et al., ‘SLV308: a Novel Antiparkinsonian Agent with Antidepressant andMcCreary et al., 'SLV308: a Novel Antiparkinsonian Agent with Antidepressant and
Anxiolytic Efficacy’. Soc Neurosci Abstr 27: 220.2, 2001Anxiolytic Efficacy'. Soc Neuroscience Abstr 27: 220.2, 2001
McCreary et al., The in vitro characterization of SLV308: a novel dopamine 2 / Ds partial agonist and 5-HT) 4 full agonist for the treatment of Parkinson’s disease. YeMcCreary et al., The in vitro characterization of SLV308: a novel dopamine 2/Ds partial agonist and 5-HT) 4 full agonist for the treatment of Parkinson's disease. Ye
Mov Dis. 21:813, P93), 2006.Move Dis. 21:813, P93), 2006.
Olanow et al, 2004, Multicenter, open label, trial of sarizotan in Parkinson disease patients with levodopa-indiced dyskinesias (the SPLENDID Study). ClinOlanow et al, 2004, Multicenter, open label, trial of sarizotan in Parkinson disease patients with levodopa-indicated dyskinesias (the SPLENDID Study). Clean
Neuropharmacol 27: 58-62;Neuropharmacol 27: 58-62;
Pearce, et al., De Novo Administration of Ropinirole and Bromocriptine Induces Less VoPearce, et al., De Novo Administration of Ropinirole and Bromocriptine Induces Less Vo
Dyskinesia than L-DOPA in the MPTP-treated Common Marmoset. Mov Dis, Mar, 13(2), 234-41, 1998Dyskinesia than L-DOPA in the MPTP-treated Common Marmoset. Move Dis, Mar, 13(2), 234-41, 1998
Pollmacher and Schulz, ‘Periodic leg movements (PLM): their relationship to sleep stages. Sleep 16: 572-577, 1993Pollmacher and Schulz, 'Periodic leg movements (PLM): their relationship to sleep stages. Sleep 16: 572-577, 1993
YEAYYEAY
- ory- ory
Rascol et al., A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with earlyRascol et al., A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early
Parkinson's disease who were treated with ropinirole or levodopa. N Engl J Med 342: 1484-1491, 2000Parkinson's disease who were treated with ropinirole or levodopa. N Engl J Med 342: 1484-1491, 2000
Wolf, W.A., >’SLV308 SOLVAY”, Current Opinion in Investigational Drugs, 4(7), 878- 88222003Wolf, W.A., >’SLV308 SOLVAY’, Current Opinion in Investigational Drugs, 4(7), 878- 88222003
WO 00/29397WO 00/29397
WO 2007/023141WO 2007/023141
YEAYYEAY
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP06115583 | 2006-06-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA07280317B1 true SA07280317B1 (en) | 2010-09-29 |
Family
ID=37513845
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA7280317A SA07280317B1 (en) | 2006-06-16 | 2007-06-13 | Combination Preparations Comprising SLV308 and L-DOPA |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101516371A (en) |
AR (1) | AR061355A1 (en) |
BR (1) | BRPI0713695A2 (en) |
MX (1) | MX2008016225A (en) |
SA (1) | SA07280317B1 (en) |
TW (1) | TW200813038A (en) |
UA (1) | UA94466C2 (en) |
-
2007
- 2007-06-13 AR ARP070102580A patent/AR061355A1/en not_active Application Discontinuation
- 2007-06-13 SA SA7280317A patent/SA07280317B1/en unknown
- 2007-06-13 TW TW096121305A patent/TW200813038A/en unknown
- 2007-06-15 BR BRPI0713695-1A patent/BRPI0713695A2/en not_active IP Right Cessation
- 2007-06-15 UA UAA200900253A patent/UA94466C2/en unknown
- 2007-06-15 MX MX2008016225A patent/MX2008016225A/en not_active Application Discontinuation
- 2007-06-15 CN CNA2007800225200A patent/CN101516371A/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2008016225A (en) | 2009-01-19 |
TW200813038A (en) | 2008-03-16 |
AR061355A1 (en) | 2008-08-20 |
UA94466C2 (en) | 2011-05-10 |
BRPI0713695A2 (en) | 2012-10-30 |
CN101516371A (en) | 2009-08-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Vijayakumar et al. | Drug-induced dyskinesia, part 1: treatment of levodopa-induced dyskinesia | |
JP5953000B2 (en) | A novel therapeutic approach for the treatment of CMT and related diseases | |
Visanji et al. | Dopamine D3 receptor stimulation underlies the development of L-DOPA-induced dyskinesia in animal models of Parkinson's disease | |
JP2008519847A (en) | How to treat movement disorders | |
US9504665B2 (en) | High-dose glycine as a treatment for obsessive-compulsive disorder and obsessive-compulsive spectrum disorders | |
JP2024050575A (en) | Therapeutic Uses of L-4-Chlorokynurenine | |
BR112020004622A2 (en) | pridopidine for the treatment of drug-induced dyskinesias | |
EP2076239A1 (en) | Combination therapy | |
CA2654557A1 (en) | Combination preparations comprising bifeprunox and l-dopa | |
US20160128954A1 (en) | Methods of Treating Huntington's Disease Using Cysteamine Compositions | |
US10512637B2 (en) | Use of inhibitor of cystine-glutamate transporter | |
US7915262B2 (en) | Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist | |
Taddei et al. | New symptomatic treatments for the management of motor and nonmotor symptoms of Parkinson's disease | |
SA07280317B1 (en) | Combination Preparations Comprising SLV308 and L-DOPA | |
CA2654719A1 (en) | Combination preparations comprising slv308 and a l-dopa | |
US20200069672A1 (en) | Methods of using a phenoxypropylamine compound to treat pain | |
SA07280316B1 (en) | Combination Preparations Comprising Bifeprunox and L-Dopa | |
WO2019094032A1 (en) | Amelioration of angelman's syndrome deficiencies | |
US8106056B2 (en) | Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist | |
JP2008545616A (en) | Inhibition or treatment of dyskinesia |