RU99125614A - METHOD OF OBTAINING CONDENSED POLYCYCLIC ALKALOIDS BY MEANS OF THE CYCLING OF AZOMETHINILIDES, THE NEW CONNECTIONS OF SUCH TYPE, AND THEIR APPLICATION AS CHEMIOTHERAPEUTIC AGENTS - Google Patents

METHOD OF OBTAINING CONDENSED POLYCYCLIC ALKALOIDS BY MEANS OF THE CYCLING OF AZOMETHINILIDES, THE NEW CONNECTIONS OF SUCH TYPE, AND THEIR APPLICATION AS CHEMIOTHERAPEUTIC AGENTS

Info

Publication number
RU99125614A
RU99125614A RU99125614/04A RU99125614A RU99125614A RU 99125614 A RU99125614 A RU 99125614A RU 99125614/04 A RU99125614/04 A RU 99125614/04A RU 99125614 A RU99125614 A RU 99125614A RU 99125614 A RU99125614 A RU 99125614A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
optionally substituted
group
meanings indicated
Prior art date
Application number
RU99125614/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2215737C2 (en
Inventor
Мартин Герхардт БЭНВЕЛЛ
Бернард Льюк ФЛИНН
Original Assignee
Те Острейлиан Нэшнл Юниверсити
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AUPO6565A external-priority patent/AUPO656597A0/en
Application filed by Те Острейлиан Нэшнл Юниверсити filed Critical Те Острейлиан Нэшнл Юниверсити
Publication of RU99125614A publication Critical patent/RU99125614A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2215737C2 publication Critical patent/RU2215737C2/en

Links

Claims (74)

Способ получения соединения общей формулы 1
Figure 00000001

включающий стадию циклизации азометинилида общей формулы II
Figure 00000002

где А - циклическая группа, представляющая собой необязательно замещенную арильную группу или ароматическую гетероциклическую группу; или
А представляет собой циклическую группу RA1RA2C-CRA3RA4, где RA2 и RA3, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную карбоциклическую или гетероциклическую группу, a RА1 и RА4 имеют значения, указанные ниже, или вместе образуют связь; или А представляет собой нециклическую группу RA1RA2C-CRA3RA4, где RA1-RA4 имеют указанные ниже значения, RA2 и RA3 могут, необязательно, вместе образовывать связь;
Z представляет собой атом углерода или гетероатом;
n равен 0, 1, 2 или 3; и
RA1-A4, W, X и Y могут быть одинаковыми или разными, и каждый из них выбирают среди водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замененного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно защищенного гидрокси, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкенокси, необязательно замещенного алкинокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, карбокси, сложной карбоксиэфирной группы, карбоксамидо, ацила, ацилокси, меркапто, необязательно замещенного алкилтио, галогена, нитро, сульфатной группы, фосфатной группы и циано, или W и X, вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенную или ненасыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может быть, необязательно, замещенной, или, необязательно, сконденсирована с насыщенной или ненасыщенной карбоциклической группой, арильной группой или гетероциклической группой;
или его фармацевтически приемлемых производных и солей, рацематов, изомеров и/или таутомеров.The method of obtaining compounds of General formula 1
Figure 00000001

comprising a cyclization of azomethylilide of general formula II
Figure 00000002

where a is a cyclic group, which is an optionally substituted aryl group or an aromatic heterocyclic group; or
A is a cyclic group R A1 R A2 C-CR A3 R A4 , where R A2 and R A3 , together with the carbon atoms to which they are attached, form an optionally substituted saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic group, a R A1 and R A4 have the meanings indicated below, or together form a bond; or A is a non-cyclic group R A1 R A2 C-CR A3 R A4 , where R A1 -R A4 have the meanings indicated below, R A2 and R A3 can, optionally, form a bond together;
Z represents a carbon atom or a heteroatom;
n is 0, 1, 2 or 3; and
R A1-A4 , W, X and Y may be the same or different, and each of them is chosen among hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally protected hydroxy, optionally substituted amino, optionally substituted alkoxy, optionally substituted alkenoxy, optionally substituted alkoxy, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocyclyl, carboxy, carboxy ester group, carboxamido, acyl, acyloxy, mercapto, optional alternatively substituted alkylthio, halogen, nitro, sulfate group, phosphate group, and cyano, or W and X, together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached, form a saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic group, which may be, optionally, substituted, or optionally fused to a saturated or unsaturated carbocyclic group, aryl group, or heterocyclic group;
or its pharmaceutically acceptable derivatives and salts, racemates, isomers and / or tautomers. 2. Способ по п. 1, где А выбирают среди остатков бензола, нафталина, пиридина, фурана, пиррола, тиофена, хинолина, индола, бензофурана или бензотиофена, каждый из которых, необязательно, может быть замещенным. 2. The method according to claim 1, wherein A is selected from among the residues of benzene, naphthalene, pyridine, furan, pyrrole, thiophene, quinoline, indole, benzofuran, or benzothiophene, each of which, optionally, may be substituted. 3. Способ по п.2, где А представляет собой необязательно замещенный остаток бензола. 3. The method of claim 2, wherein A is an optionally substituted benzene residue. 4. Способ по п.1, где А представляет собой циклическую группу RA1RA2C-CRA3RA4, где RA2-RA3, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклическую группу, выбираемую среди остатков циклопентана, циклогексана, циклогексена, циклопентадиена, циклогексадиена, тетрагидрофурана, дигидрофурана, пирролидина, пирролина, пирана, дигидропирана, тетрагидропирана или пиперидина, каждый из которых, необязательно, может быть замещенным.4. The method according to claim 1, where A is a cyclic group R A1 R A2 C-CR A3 R A4 , where R A2 -R A3 , together with the carbon atoms to which they are attached, form a cyclic group selected among the residues of cyclopentane , cyclohexane, cyclohexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, tetrahydrofuran, dihydrofuran, pyrrolidine, pyrroline, pyran, dihydropyran, tetrahydropyran or piperidine, each of which may optionally be substituted. 5. Способ по п. 1, где А представляет собой нециклическую группу RA1RA2C-CRA3RA4, где RA1-RA4 выбирают, независимо, среди водорода, необязательно защищенного гидрокси, необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного алкокси.5. The method according to claim 1, wherein A is a non-cyclic group R A1 R A2 C-CR A3 R A4 , where R A1 -R A4 is chosen, independently, among hydrogen, optionally protected hydroxy, optionally substituted alkyl, or optionally substituted alkoxy. 6. Способ по п.5, где А представляет собой Н2С-СH2.6. The method according to claim 5, where a represents H 2 C-CH 2 . 7. Способ по п.1, где W и X, вместе с соответствующими атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может быть, необязательно, сконденсирована с насыщенной или ненасыщенной карбоциклической группой, арильной группой или гетероциклической группой. 7. The method according to claim 1, where W and X, together with the corresponding nitrogen and carbon atoms to which they are attached, form an optionally substituted saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic group, which may optionally be condensed with a saturated or unsaturated carbocyclic group, an aryl group or a heterocyclic group. 8. Способ по п.7, где W и X, вместе с соответствующими атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют группу формулы i
Figure 00000003

где = = представляет необязательную двойную связь, a R1-R4 и R14 имеют значения, указанные в п.1 для W и X.8. The method according to claim 7, where W and X, together with the corresponding nitrogen and carbon atoms to which they are attached, form a group of formula i
Figure 00000003

where = = represents an optional double bond, a R 1 -R 4 and R 14 have the meanings indicated in paragraph 1 for W and X. 9. Способ по п. 8, где R1-R4 и R14 выбирают среди водорода, гидрокси, необязательно замещенного алкила, ацила или сульфатной группы.9. The method according to p. 8, where R 1 -R 4 and R 14 choose among hydrogen, hydroxy, optionally substituted alkyl, acyl or sulfate groups. 10. Способ по п.1, где n равен 1. 10. The method according to claim 1, where n is equal to 1. 11. Способ по п.1, где Z представляет собой атом углерода, азота, серы или кислорода. 11. The method according to claim 1, where Z represents a carbon atom, nitrogen, sulfur or oxygen. 12. Способ по п.8, где Z представляет собой атом кислорода. 12. The method of claim 8, where Z represents an oxygen atom. 13. Способ по п. 1, где Y представляет собой необязательно замещенную фенильную группу формулы ii
Figure 00000004

где R9-R13 имеют значения, указанные для R1-R4 и R14 в п.5.13. The method according to claim 1, wherein Y is an optionally substituted phenyl group of formula ii
Figure 00000004

where R 9 -R 13 have the meanings specified for R 1 -R 4 and R 14 in claim 5. 14. Способ по п.13, где R9-R13 выбирают среди водорода, гидрокси, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкокси или ацилокси.14. The method according to claim 13, wherein R 9 -R 13 is selected from hydrogen, hydroxy, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkoxy, or acyloxy. 15. Способ по п.14, где R9-R13 выбирают среди водорода, гидрокси, метокси, изопропокси, метила или ацетокси.15. The method according to p. 14, where R 9 -R 13 choose among hydrogen, hydroxy, methoxy, isopropoxy, methyl or acetoxy. 16. Способ по п.1, в котором соединения формулы (I) представляют собой соединения формулы Iа
Figure 00000005

и азометинилид представляет собой соединение общей формулы IIa
Figure 00000006

где R1-R8 и R14 могут быть одинаковыми или разными, и каждый выбирают среди водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно защищенного гидрокси, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкенокси, необязательно замещенного алкинокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, карбокси, сложной карбоксиэфирной группы, карбоксамидо, ацила, ацилокси, меркапто, необязательно замещенного алкилтио, галогена, нитро, сульфатной группы, фосфатной группы и циано; и Y, Z и n имеют значения, указанные в п.1.16. The method according to claim 1, in which the compounds of formula (I) are compounds of formula Ia
Figure 00000005

and azomethylilide is a compound of general formula IIa
Figure 00000006

where R 1 -R 8 and R 14 may be the same or different, and each is chosen among hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally protected hydroxy, optionally substituted amino, optionally substituted alkoxy, optionally substituted alkenoxy, optionally substituted alkoxy, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocyclyl, carboxy, carboxy ester group, carboxamido, acyl, acyloxy, mercapto, non-binding a substituted alkylthio, halogen, nitro, sulfate group, phosphate group and cyano; and Y, Z and n have the meanings indicated in paragraph 1. 17. Способ по п. 1, в котором соединения формулы I представляют собой соединения формулы Ib
Figure 00000007

и азометинилид представляет собой соединение общей формулы IIb
Figure 00000008

где R1-R4, R14, Y, Z и n имеют значения, указанные в п.16, и RA1-RA4 образуют циклическую или нециклическую группу, указанные в п.1.17. The method according to claim 1, wherein the compounds of formula I are compounds of formula Ib
Figure 00000007

and azomethylilide is a compound of the general formula IIb
Figure 00000008

where R 1 -R 4 , R 14 , Y, Z and n have the meanings indicated in item 16, and R A1 -R A4 form a cyclic or non-cyclic group indicated in item 1. 18. Способ по п.17, где RA1-RA4 представляет собой водород.18. The method of claim 17, wherein R A1 -R A4 is hydrogen. 19. Способ по пп.16 или 17, где Y представляет собой необязательно замещенную фенильную группу формулы ii
Figure 00000009

где R9-R13 имеют значения, указанные для R1-R8 и R14 в п.16.19. The method according to PP or 17, where Y is an optionally substituted phenyl group of the formula ii
Figure 00000009

where R 9 -R 13 have the meanings specified for R 1 -R 8 and R 14 in item 16. 20. Способ по п.19, где R1-R14 выбирают среди водорода, гидрокси, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкила, сульфатной группы или ацилокси.20. The method of claim 19, wherein R 1 -R 14 is selected from hydrogen, hydroxy, optionally substituted alkoxy, optionally substituted alkyl, sulfate group, or acyloxy. 21. Способ по п. 20, где R1-R14 выбирают среди водорода, гидрокси, изопропокси, метокси, метила, ацетокси или сульфатной группы.21. The method according to p. 20, where R 1 -R 14 choose among hydrogen, hydroxy, isopropoxy, methoxy, methyl, acetoxy or sulfate group. 22. Способ по пп.16 или 17, где n равен 0 или 1. 22. The method according to claims 16 or 17, where n is 0 or 1. 23. Способ по п.22, где n равен 1. 23. The method according to p. 22, where n is equal to 1. 24. Способ по пп. 16 или 17, где Z представляет собой атом углерода, азота, серы или кислорода. 24. The method according to paragraphs. 16 or 17, where Z represents a carbon, nitrogen, sulfur or oxygen atom. 25. Способ по п.24, где Z представляет собой атом кислорода. 25. The method of claim 24, wherein Z is an oxygen atom. 26. Способ по любому из пп.1, 16 или 17, где циклизацию азометинилида осуществляют посредством термической обработки. 26. The method according to any one of claims 1, 16 or 17, where the cyclization of azomethylilide is carried out by heat treatment. 27. Способ по п.26, где термическая обработка включает нагревание азометинилида в тетрагидрофуране, хлороформе или 1,2-дихлорэтане. 27. The method according to claim 26, wherein the heat treatment comprises heating the azomethylide in tetrahydrofuran, chloroform or 1,2-dichloroethane. 28. Способ по п.27, где термическая обработка включает также обработку солью металла. 28. The method according to claim 27, wherein the heat treatment also includes treatment with a metal salt. 29. Способ по п.29, где соль металла представляет собой CuI. 29. The method of claim 29, wherein the metal salt is CuI. 30. Способ по любому из пп.1, 16 или 17, где за циклизацией следует окислительная обработка. 30. The method according to any one of claims 1, 16 or 17, where for the cyclization is followed by oxidative treatment. 31. Способ по п.30, где окислительная обработка включает окисление на воздухе. 31. The method according to claim 30, wherein the oxidative treatment comprises oxidation in air. 32. Способ по п.31, где окислительную обработку на воздухе осуществляют в присутствии силикагеля. 32. The method according to p, where the oxidative treatment in air is carried out in the presence of silica gel. 33. Способ по п.30, где окислительная обработка включает обработку солью Фреми. 33. The method according to claim 30, wherein the oxidative treatment includes treatment with Fremy salt. 34. Способ по п.30, где окислительная обработка включает обработку хиноном. 34. The method according to claim 30, wherein the oxidative treatment comprises quinone treatment. 35. Способ по п.34, где хинон выбирают среди хлоранила или 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона. 35. The method according to clause 34, where the quinone is chosen among chloranil or 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone. 36. Способ по п. 30, где окислительная обработка включает обработку с катализатором на основе металла. 36. The method of claim 30, wherein the oxidative treatment comprises treatment with a metal-based catalyst. 37. Способ по п.1, где соединение формулы II получают посредством обработки основанием соединения формулы III
Figure 00000010

где А, Z, X, W, Y и n имеют значения, указанные в п.1, а противоион L- является устойчивым слабоосновным анионом.37. The method according to claim 1, where the compound of formula II is obtained by treating with a base a compound of formula III
Figure 00000010

where A, Z, X, W, Y and n have the meanings indicated in claim 1, and the counterion L - is a stable weakly basic anion. 38. Способ по п. 16, где соединение формулы IIа получают посредством обработки основанием соединения формулы IIIa
Figure 00000011

где R1-R7, R14, Z и n имеют значения, указанные в п.13, а противоион L- является устойчивым основным анионом.38. The method of claim 16, wherein the compound of formula IIa is obtained by treating with a base a compound of formula IIIa
Figure 00000011

where R 1 -R 7 , R 14 , Z and n have the meanings indicated in item 13, and the counterion L - is a stable basic anion. 39. Способ по п.37 или 38, где L- представляет собой сульфонат-анион или галоген-анион.39. The method according to clause 37 or 38, where L - is a sulfonate anion or halogen anion. 40. Способ по п.39, где L- выбирают среди анионов тозилата, мезилата, трифлата, бозилата, безилата, трезилата, нонафлата, нозилата, брома, хлора или иода.40. The method according to claim 39, where L is selected from among anions of tosylate, mesylate, triflate, bosylate, besilate, tresilate, nonaflate, nosylate, bromine, chlorine or iodine. 41. Способ по п.37 или 38, где основание является производным щелочного металла, или основание представляет собой моно-, ди- или тризамещенный амин. 41. The method according to claim 37 or 38, wherein the base is an alkali metal derivative, or the base is a mono-, di- or trisubstituted amine. 42. Способ по п. 41, где основание представляет собой алкил-литий или ариллитий. 42. The method according to claim 41, where the base is an alkyl lithium or aryllithium. 43. Способ по п.41, где основание представляет собой карбонат щелочного металла. 43. The method according to paragraph 41, where the base is an alkali metal carbonate. 44. Способ по п.41, где основание представляет собой алкил-замещенный амин. 44. The method according to paragraph 41, where the base is an alkyl-substituted amine. 45. Способ по п. 41, где основание представляет собой триэтиламин или диизопропилэтиламин. 45. The method of claim 41, wherein the base is triethylamine or diisopropylethylamine. 46. Способ по п.1, где стадии циклизации предшествуют стадии, включающие
а) взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы V
Figure 00000012

Figure 00000013

с образованием соединения формулы VI
Figure 00000014

где PZn является синтоном для Zn,
b) демаскирование Zn соединения VI и взаимодействие с соединением L-CH2-C(O)-L' с образованием соединения VII
Figure 00000015

где L' является отщепляемой группой или заместителем, превращающимся в отщепляемую группу;
с) обработку соединения VII имином формулы VIII
Figure 00000016

d) получение азометинилида общей формулы II: где Hal представляет собой галоген, a A, L-, W, Z, Y и n имеют значения, указанные в п.37.46. The method according to claim 1, where the cyclization stage precedes the stage, including
a) the interaction of the compounds of formula IV with the compound of the formula V
Figure 00000012

Figure 00000013

to form a compound of formula VI
Figure 00000014

where PZ n is Sinton for Z n ,
b) unmasking Z n compound VI and reaction with a compound L - CH 2 -C (O) -L 'to form the compound VII
Figure 00000015

where L 'is a cleavable group or a substituent converting to a cleavable group;
c) treating compound VII with an imine of formula VIII
Figure 00000016

d) preparation of azomethine acid of the general formula II: where Hal is halogen, a A, L - , W, Z, Y and n are as defined in paragraph 37. 47. Способ по п.16, где стадии циклизации предшествуют стадии, включающие
(а) взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы Va
Figure 00000017

Figure 00000018

с образованием соединения формулы VIa
Figure 00000019

(b) демаскирование Zn соединения VIa и взаимодействие с соединением L-CH2-C(О)-L' с образованием соединения VIIa
Figure 00000020

(с) обработку соединения VIIa соединением формулы VIIIa
Figure 00000021

(d) получение азометинилида общей формулы IIа;
где Hal, L, L', PZn, Y и Z имеют значения, указанные в п.40, а R1-R8 и R14 имеют значения, указанные в п.13.47. The method according to clause 16, where the cyclization stage precedes the stage, including
(a) the interaction of the compounds of formula IV with the compound of the formula Va
Figure 00000017

Figure 00000018

to form a compound of formula VIa
Figure 00000019

(b) unmasking Z n and compound VIa with a compound L - CH 2 -C (O) -L 'to form a compound VIIa
Figure 00000020

(c) treating compound VIIa with a compound of formula VIIIa
Figure 00000021

(d) preparation of azomethyl acid of general formula IIa;
where Hal, L, L ', PZ n , Y and Z have the meanings indicated in paragraph 40, and R 1 -R 8 and R 14 have the meanings indicated in paragraph 13. 48. Способ по п.46 или 47, где PZn представляет собой ОАс, а демаскирование относится к гидролизу группы ОАс с образованием он.48. The method of claim 46 or 47, wherein PZ n is OAc, and unmasking refers to hydrolysis of the OAc group to form it. 49. Способ по п.46 или 47, где PZn представляет собой альдегидную или ацильную группу, а демаскирование относится к окислению альдегидной или ацильной группы до соответствующего эфира с последующим гидролизом.49. The method according to claim 46 or 47, where PZ n represents an aldehyde or acyl group, and unmasking refers to the oxidation of the aldehyde or acyl group to the corresponding ester, followed by hydrolysis. 50. Способ по п. 46 или 47, где L' представляет собой галоген или ОН, превращенный в отщепляемую группу. 50. The method of Claim 46 or 47, wherein L 'is halogen or OH converted to a leaving group. 51. Способ по п.50, где L' представляет собой бром или хлор. 51. The method according to claim 50, where L 'is bromine or chlorine. 52. Способ по п.46 или 47, где стадию взаимодействия а) осуществляют в присутствии палладиевого катализатора. 52. The method according to p. 47 or 47, where the stage of interaction a) is carried out in the presence of a palladium catalyst. 53. Способ по п.52, где палладиевый катализатор выбирают среди РdСl2(РРh3)2 или Рd(РРh3)4.53. The method according to paragraph 52, where the palladium catalyst is chosen from among PdCl 2 (PPh 3 ) 2 or Pd (PPh 3 ) 4 . 54. Способ по п.52 или 53, где взаимодействие опосредуется соединением Cu(I). 54. The method according to paragraph 52 or 53, where the interaction is mediated by the compound Cu (I). 55. Способ получения соединений формулы 1 посредством выполнении одной или нескольких следующих стадий:
(a) взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы V,
(b) демаскирование Zn соединения VI и взаимодействие с соединением L-CH2-C(O)-L',
(c) обработка соединения VII имином формулы VIII.55. A method of producing compounds of formula 1 by performing one or more of the following steps:
(a) the interaction of the compounds of formula IV with the compound of the formula V,
(b) unmasking Z n compound VI and reaction with a compound L - CH 2 -C (O) -L ',
(c) treating compound VII with an imine of formula VIII. 56. Соединение формулы I
Figure 00000022

полученное способом по п.1, где A, Z, W, X, Y и n имеют значения, указанные в п.1.56. The compound of formula I
Figure 00000022

obtained by the method according to claim 1, where A, Z, W, X, Y and n have the meanings indicated in claim 1. 57. Соединение по п.56, представляющее собой соединение формулы Ia
Figure 00000023

полученное способом по п.16, где R1-R8, R14, Y, Z и n имеют значения, указанные в п.16.57. The compound according to claim 56, which is a compound of formula Ia
Figure 00000023

obtained by the method of claim 16, where R 1 -R 8 , R 14 , Y, Z and n have the meanings indicated in item 16. 58. Соединение по п.56, представляющее собой соединение формулы Ib
Figure 00000024

полученное способом по п. 17, где R1-R4, R14, Y, Z, n и RA1-RA4 имеют значения, указанные в п.17.58. The compound according to claim 56, which is a compound of formula Ib
Figure 00000024

obtained by the method according to claim 17, where R 1 -R 4 , R 14 , Y, Z, n and R A1 -R A4 have the meanings indicated in paragraph 17. 59. Композиция, содержащая соединение по любому из пп.56-58 вместе с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем. 59. A composition comprising a compound according to any one of paragraphs.56-58, together with a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent. 60. Соединение общей формулы 1
Figure 00000025

где A, Z, W, Y и n имеют значения, указанные в п.1, при условии, что соединение не является соединением, выбранным среди ламелларина A-N, S-X; триацетата D, L, К, М, N; ацетата I; триметилового эфира G; или 20-сульфата Т, U, V, Y, указанных выше.60. The compound of General formula 1
Figure 00000025

where A, Z, W, Y and n have the meanings indicated in claim 1, provided that the compound is not a compound selected among the lamellarin AN, SX; D, L, K, M, N triacetate; acetate I; trimethyl ester G; or 20 sulfates of T, U, V, Y indicated above. 61. Соединение общей формулы II
Figure 00000026

где A, Z, W, X, Y и n имеют значения, указанные в п.1.61. The compound of General formula II
Figure 00000026

where A, Z, W, X, Y and n have the meanings indicated in paragraph 1. 62. Соединение по п.61, представляющее собой соединение формулы IIa
Figure 00000027

где R1-R8, R14 и W, X, Y, Z и n имеют значения, указанные в п.16.62. The compound according to claim 61, which is a compound of formula IIa
Figure 00000027

where R 1 -R 8 , R 14 and W, X, Y, Z and n have the meanings indicated in clause 16. 63. Соединение по п.61, представляющее собой соединение формулы IIb
Figure 00000028

где R1-R4, R14, Y, Z, n и RA1-RA4 имеют значения, указанные в п.17.63. The compound according to claim 61, which is a compound of formula IIb
Figure 00000028

where R 1 -R 4 , R 14 , Y, Z, n and R A1 -R A4 have the meanings indicated in paragraph 17. 64. Соединение общей формулы III
Figure 00000029

где A, Z, W, X, Y, n и L- имеют значения, указанные в п.37.64. The compound of General formula III
Figure 00000029

where A, Z, W, X, Y, n and L - have the meanings specified in clause 37. 65. Соединение по п.64, представляющее собой соединение формулы IIIa
Figure 00000030

где R1-R8, R14, Y, Z и L- имеют значения, указанные в п.38.65. The compound according to claim 64, which is a compound of formula IIIa
Figure 00000030

where R 1 -R 8 , R 14 , Y, Z and L - have the meanings indicated in clause 38. 66. Соединение по п.64, представляющее собой соединение формулы IIIb
Figure 00000031

где R1-R4, R14, Y, Z и n имеют значения, указанные в п.63, a L- имеет значения, указанные в п.64.66. The compound according to claim 64, which is a compound of formula IIIb
Figure 00000031

where R 1 -R 4 , R 14 , Y, Z and n have the meanings indicated in item 63, a L - have the meanings indicated in item 64. 67. Применение соединения по любому из пп.56-58 для изготовления лекарственного средства для лечения опухолей со множественной лекарственной устойчивостью у нуждающегося в этом человека или животного. 67. The use of the compound according to any one of paragraphs.56-58 for the manufacture of a medicinal product for the treatment of multidrug-resistant tumors in a person or animal in need thereof. 68. Применение соединения по любому из пп.56-58 для изготовления лекарственного средства для индуцирования апоптоза в клетке со множественной лекарственной устойчивостью у нуждающегося в этом человека или животного. 68. The use of a compound according to any one of claims 56-58 for the manufacture of a medicament for inducing apoptosis in a multidrug-resistant cell in a person or an animal in need thereof. 69. Применение соединения по любому из пп.56-58 для изготовления лекарственного средства для усиления противоопухолевого химиотерапевтического действия лекарственных средств, при множественной лекарственной устойчивости у нуждающегося в этом человека или животного. 69. The use of a compound according to any one of paragraphs.56-58 for the manufacture of a medicinal product to enhance the antitumor chemotherapeutic action of drugs, with multidrug resistance in need of a person or animal. 70. Применение соединения по любому из пп.56-58 для изготовления лекарственного средства для модуляции иммунологических функций у нуждающегося в этом человека или животного. 70. The use of a compound according to any one of paragraphs.56-58 for the manufacture of a medicinal product for the modulation of immunological functions in a person or animal in need thereof. 71. Способ лечения опухолей со множественной лекарственной устойчивостью, включающей введение нуждающемуся в этом человеку или животному эффективного количества соединения по любому из пп.56-58. 71. A method of treating multidrug-resistant tumors, comprising administering to a human or an animal in need thereof an effective amount of a compound according to any one of claims 56 to 58. 72. Способ индуцирования апоптоза в клетках со множественной лекарственной устойчивостью, включающей введение нуждающемуся в этом человеку или животному эффективного количества соединения по любому из пп.56-58. 72. A method of inducing apoptosis in multidrug-resistant cells, comprising administering to a human or animal in need thereof an effective amount of a compound according to any one of claims 56 to 58. 73. Способ усиления противоопухолевого терапевтического действия лекарственных средств, при множественной лекарственной устойчивости клеток, включающий введение нуждающемуся в этом человеку или животному эффективного количества соединения по любому из пп.56-58. 73. A method of enhancing the antitumor therapeutic effect of drugs, with multidrug resistance of cells, comprising administering to a human or animal needing an effective amount of a compound according to any one of paragraphs 56-58. 74. Способ модуляции иммунологических функций, включающий введение нуждающемуся в этом человеку или животному эффективного количества соединения по любому из пп.56-58. 74. A method for modulating immunological functions, comprising administering to a human or animal in need thereof an effective amount of a compound according to any one of claims 56-58.
RU99125614/04A 1997-05-02 1998-05-01 Method for preparing condensed polycyclic alkaloids, compounds, method for apoptosis induction RU2215737C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPO6565A AUPO656597A0 (en) 1997-05-02 1997-05-02 Preparation of therapeutic compounds
AUPO6565 1997-05-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99125614A true RU99125614A (en) 2001-09-10
RU2215737C2 RU2215737C2 (en) 2003-11-10

Family

ID=3800857

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99125614/04A RU2215737C2 (en) 1997-05-02 1998-05-01 Method for preparing condensed polycyclic alkaloids, compounds, method for apoptosis induction

Country Status (12)

Country Link
US (3) US6521757B1 (en)
EP (2) EP0981517B1 (en)
JP (1) JP2002501504A (en)
CN (1) CN1325476C (en)
AT (1) ATE309989T1 (en)
AU (1) AUPO656597A0 (en)
CA (1) CA2330976C (en)
DE (1) DE69832377T2 (en)
ES (1) ES2253812T3 (en)
NZ (1) NZ501387A (en)
RU (1) RU2215737C2 (en)
WO (1) WO1998050365A1 (en)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPO656597A0 (en) * 1997-05-02 1997-05-29 Australian National University, The Preparation of therapeutic compounds
AUPP433398A0 (en) 1998-06-25 1998-07-16 Australian National University, The Compounds and processes
AU2001241952A1 (en) * 2000-03-01 2001-09-12 The Scripps Research Institute Ningalin b analogs employable for reversing multidrug resistance
GB0218816D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Pharma Mar Sa Antitumoral analogs of lamellarins
GB0303940D0 (en) * 2003-02-20 2003-03-26 Pharma Mar Sau Solid phase synthesis of antitumoral compounds
JOP20190254A1 (en) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa Antitumoral compounds
CN110483510A (en) * 2019-09-05 2019-11-22 南京信息工程大学 A kind of preparation method of piece spiral shell element analog derivative

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5852033A (en) * 1995-06-29 1998-12-22 Pharma Mar, S.A. Methods of treatment using lamellarin-class alkaloids
AUPO656597A0 (en) * 1997-05-02 1997-05-29 Australian National University, The Preparation of therapeutic compounds

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2432181C (en) Substituted pyrroloquinolines and pyridoquinolines as serotonin agonists and antagonists
JP5006987B2 (en) Medicine containing tetracyclic compound
ES2204968T3 (en) ACETILCOLINE RECEPTORS PIRIDINE MODULATORS.
BG107284A (en) Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors
CA2587256A1 (en) Macrocyclic aminopyridyl beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
KR20100039339A (en) Fused quinoline derivatives useful as gaba modulators
JP2012521394A (en) 9H-pyrrolo [2,3-B: 5,4-C '] dipyridine azacarboline derivative, its preparation and its therapeutic use
RU99125614A (en) METHOD OF OBTAINING CONDENSED POLYCYCLIC ALKALOIDS BY MEANS OF THE CYCLING OF AZOMETHINILIDES, THE NEW CONNECTIONS OF SUCH TYPE, AND THEIR APPLICATION AS CHEMIOTHERAPEUTIC AGENTS
Ihara et al. Studies on the syntheses of heterocyclic compounds and natural products. 999. Double enamine annelation of 3, 4-dihydro-1-methyl-. beta.-carboline and isoquinoline derivatives with 6-methyl-2-pyrone-3, 5-dicarboxylates and its application for the synthesis of (.+-.)-camptothecin
KR102017123B1 (en) (-)-huperzine a processes and related compositions and methods of treatment
AU7182500A (en) New dihydrofuro (3,4-b) quinolin-1-one compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU695682B2 (en) 7-azabicyclo-(2.2.1)-heptane and -heptene derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents
WO2021127356A1 (en) Substituted Bicyclic and Tricyclic Ureas and Amides, Analogues Thereof, and Methods Using Same
Amat et al. A synthetic approach to ervatamine-silicine alkaloids. Enantioselective total synthesis of (−)-16-episilicine
RU2215737C2 (en) Method for preparing condensed polycyclic alkaloids, compounds, method for apoptosis induction
US6620937B2 (en) Intermediates in the synthesis of camptothecin and related compounds and synthesis thereof
Clark et al. Total synthesis of oxynitidine via lithiated toluamide-imine cycloaddition
Abdel-Moty et al. Synthesis of cytotoxic 1-polyhydroxyalkyl-β-carboline derivatives
JP2001151776A (en) New analogue of camptothecin, method of manufacturing the same and medicinal composition including the same
EP1910356A2 (en) Hiv integrase inhibitors
US5380729A (en) 12-hetero substituted 6,11-ethano-6,11-dihydrobenzo (b) quinolizinium salts and compositions and method of use thereof
JP2016000700A (en) 2-amino substituted pyridine derivative
KR100699661B1 (en) Substituted benzo[e][1,4]oxazino[3,2-g]isoindole derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
JP2006507269A (en) Pyrrolo [3,4-c] carbazole and pyrido [2,3-b] pyrrolo [3,4-e] indole derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
Dumoulin et al. Asymmetric synthesis of trans-3, 4-disubstituted tetrahydro-2-benzazepines