RU99108709A - METHOD OF SYNTHESIS PAKLITAKSELYA - Google Patents

METHOD OF SYNTHESIS PAKLITAKSELYA

Info

Publication number
RU99108709A
RU99108709A RU99108709/04A RU99108709A RU99108709A RU 99108709 A RU99108709 A RU 99108709A RU 99108709/04 A RU99108709/04 A RU 99108709/04A RU 99108709 A RU99108709 A RU 99108709A RU 99108709 A RU99108709 A RU 99108709A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
producing
solution
compound
compound according
group
Prior art date
Application number
RU99108709/04A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Николас Дж. Систи
Чарльз С. Свинделл
Original Assignee
Напро Биотерапьютикс, Инк.
Брин Мор Колледж
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Напро Биотерапьютикс, Инк., Брин Мор Колледж filed Critical Напро Биотерапьютикс, Инк.
Publication of RU99108709A publication Critical patent/RU99108709A/en

Links

Claims (40)

1. Способ получения паклитакселя, включающий стадии:
(а) этерификации C7-CBZ баккатина III, формулы
Figure 00000001

боковой цепью С3' N-CBZ-С2'-O-защищенного (2R, 3S)-3-фенилизосерина формулы
Figure 00000002

с получением первого промежуточного соединения формулы
Figure 00000003

где P1 представляет собой гидрируемую защитную группу бензильного типа;
(б) замены С7 карбобензилоксигруппы на водород' и замены карбобензилоксигруппы на участке С3' азота группой PhCO с получением второго промежуточного соединения формулы
Figure 00000004

где P1 представляет собой гидрируемую защитную группу бензильного типа, и
(в) снятия защиты группы со второго промежуточного соединения путем замещения P1 водородом с получением паклитакселя.1. The method of obtaining paclitaxel, which includes stages:
(a) esterification of C7-CBZ baccatin III, of the formula
Figure 00000001

side chain C3 'N-CBZ-C2'-O-protected (2R, 3S) -3-phenylisoserine of formula
Figure 00000002

to form a first intermediate of formula
Figure 00000003

where P 1 is a benzyl-type hydrogenated protecting group;
(b) replacing the C7 carbobenzyloxy group with hydrogen 'and replacing the carbobenzyloxy group at the C3 ′ nitrogen site with the PhCO group to form the second intermediate compound
Figure 00000004

where P 1 is a benzyl-type hydrogenated protecting group, and
(c) deprotecting the group from the second intermediate by replacing P 1 with hydrogen to produce paclitaxel. 2. Способ получения паклитакселя по п. 1, где P1 выбран из группы, состоящей из бензилоксиметила и бензила.2. The method of producing paclitaxel according to claim 1, wherein P 1 is selected from the group consisting of benzyloxymethyl and benzyl. 3. Способ получения паклитакселя по п. 1, где шесть эквивалентов C3'N-CBZ С2'-O-защищенной (2R,3S)-3-фенил-изосериновой боковой цепи используется на каждый эквивалент C7-CBZ баккатина III на стадии этерификации. 3. The method of producing paclitaxel according to claim 1, where six equivalents of the C3'N-CBZ C2'-O-protected (2R, 3S) -3-phenyl-isoserine side chain is used for each equivalent of C7-CBZ baccatin III in the esterification stage. 4. Способ получения паклитакселя по п. 1, в котором С3' N-CBZ-C2'-O-зaщищeнную (2R, 3S)-3-фенилизосериновую боковую цепь и C7-CBZ-баккатин III растворяют в толуоле с образованием первого раствора на стадии этерификации, после чего ДМАП и диалкилкарбодиимид добавляют в первый раствор с получением второго раствора, содержащего первое промежуточное соединение. 4. The method of producing paclitaxel according to claim 1, wherein C3 'N-CBZ-C2'-O-protected (2R, 3S) -3-phenylisoserine side chain and C7-CBZ baccatin III are dissolved in toluene to form the first solution on the esterification stage, after which DMAP and dialkylcarbodiimide are added to the first solution to form a second solution containing the first intermediate compound. 5. Способ получения пакликсателя по п. 4, в котором диалкилкарбодиимид выбирают из группы, состоящей из дициклогексилкарбодиимида и диизопропилкарбодиимида. 5. The method of producing the taglicator according to claim 4, wherein the dialkylcarbodiimide is selected from the group consisting of dicyclohexylcarbodiimide and diisopropylcarbodiimide. 6. Способ получения паклитакселя по п. 4, где стадию этерификации проводят при первой температуре в интервале 60-80°С в течение первого интервала. 6. The method of producing paclitaxel according to claim 4, wherein the esterification step is carried out at a first temperature in the range of 60-80 ° C during the first interval. 7. Способ получения паклитакселя по п. 1, где первое промежуточное соединение растворяют в растворе и подвергают колоночной хроматографии с целью очистки первого промежуточного соединения перед заменой С7 и N-C3' карбобензилоксигрупп с получением второго промежуточного соединения. 7. The method of producing paclitaxel according to claim 1, wherein the first intermediate compound is dissolved in the solution and subjected to column chromatography to purify the first intermediate compound before replacing the C7 and N-C3 'carbobenzyloxy groups to obtain the second intermediate compound. 8. Способ получения паклитакселя по п. 1, где стадию замещения карбобензилоксигрупп проводят путем растворения первого промежуточного соединения в изопропаноле в присутствии катализатора Pearlman с получением первой смеси. 8. The method of producing paclitaxel according to claim 1, wherein the step of replacing the carbobenzyloxy groups is carried out by dissolving the first intermediate compound in isopropanol in the presence of a Pearlman catalyst to form the first mixture. 9. Способ получения паклитакселя по п. 8, где первую смесь гидрируют, по крайней мере, в течение двадцати четырех часов. 9. The method of producing paclitaxel according to claim 8, wherein the first mixture is hydrogenated for at least twenty-four hours. 10. Способ получения паклитакселя по п. 9, где первую смесь после гидрирования концентрируют до остатка и затем указанный остаток обрабатывают толуолом, после чего добавляют безводный карбонат калия с последующим добавлением бензоилхлорида. 10. The method of producing paclitaxel according to claim 9, where the first mixture after hydrogenation is concentrated to a residue and then the residue is treated with toluene, after which anhydrous potassium carbonate is added, followed by the addition of benzoyl chloride. 11. Способ получения пакликсателя по п. 1, где стадию снятия защиты со второго промежуточного соединения проводят путем растворения второго промежуточного соединения в изопропаноле в присутствии катализатора Peariman с получением второй смеси. 11. The method of producing the taglicator according to claim 1, wherein the step of deprotecting the second intermediate compound is carried out by dissolving the second intermediate compound in isopropanol in the presence of a Peariman catalyst to form a second mixture. 12. Способ получения паклитакселя по п. 11, где вторую смесь гидрируют при повышенном давлении в течение, по крайней мере, двадцати четырех ч. 12. The method of producing paclitaxel according to claim 11, wherein the second mixture is hydrogenated at elevated pressure for at least twenty-four hours. 13. Соединение, для применения при получении таксанов и их промежуточных продуктов, имеющие формулу:
Figure 00000005

где R представляет собой алкильную группу.13. Compound, for use in the preparation of taxanes and their intermediates, having the formula:
Figure 00000005

where R represents an alkyl group. 14. Соединение по п. 13, где R представляет собой метильную группу. 14. The compound according to claim 13, wherein R is a methyl group. 15. Способ получения соединения, имеющего формулу
Figure 00000006

где R представляет собой алкильную группу, исходя из исходного соединения, выбранного из группы, состоящей из баккатина III и 10-дезацетилбаккатина III, и включающий стадии:
(а) растворения указанного исходного соединения в первом растворителе с образованием первого раствора; (б) охлаждения первого раствора до температуры -20°С или ниже; (в) последующего добавления к первому раствору алкиллитиевого основания, посредством чего образуется промежуточное соединение, содержащее алкоксид лития в положении С-7; (г) избирательного ацилирования в положении С-10 любого из указанных первых промежуточных соединений, присутствующих в первом растворе, где промежуточное соединение уже не содержит ацетильную группу в положении С-10, посредством чего получают второй раствор С-7 алкоксида лития баккатина III; и (д) последующего добавления CBZ-CI во второй раствор с получением третьего раствора С-7 CBZ баккатина III.15. The method of obtaining compounds having the formula
Figure 00000006

where R represents an alkyl group, based on the starting compound selected from the group consisting of baccatin III and 10-deacetylbaccatin III, and includes the steps:
(a) dissolving said starting compound in a first solvent to form a first solution; (b) cooling the first solution to -20 ° C or lower; (c) the subsequent addition to the first solution of an alkyl lithium base, whereby an intermediate compound containing lithium alkoxide in the C-7 position is formed; (d) selective acylation at position C-10 of any of these first intermediates present in the first solution, where the intermediate does not already contain an acetyl group at position C-10, whereby a second solution of C-7 lithium alkoxide baccatin III is obtained; and (d) the subsequent addition of CBZ-CI to the second solution to form a third C-7 CBZ baccatin III solution. 16. Способ получения соединения по п. 15, где первый растворитель представляет собой тетрагидрофуран. 16. The method of producing a compound according to claim 15, wherein the first solvent is tetrahydrofuran. 17. Способ получения соединения по п. 15, где первый раствор охлаждают, по крайней мере, до -40°С. 17. The method for preparing the compound according to claim 15, wherein the first solution is cooled to at least -40 ° C. 18. Способ получения соединения по п. 15, включающий стадию нагревания третьего раствора до 0°С в течение выбранного интервала времени. 18. The method of producing a compound according to claim 15, comprising the step of heating the third solution to 0 ° C. for a selected time interval. 19. Способ получения соединения по п. 18, где выбранный интервал времени составляет один час. 19. The method of producing the compound according to claim 18, wherein the selected time interval is one hour. 20. Способ получения соединения по п. 15, где алкиллитиевое основание представляет собой н-бутиллитий. 20. The method of producing the compound according to claim 15, wherein the alkyl lithium base is n-butyl lithium. 21. Способ получения соединения по п. 15, где исходное соединение представляет собой 10-дезацетилбаккатин III, и в первый раствор добавляют, по крайней мере, два эквивалента алкиллитиевого основания. 21. The method of producing the compound according to claim 15, wherein the starting compound is 10-deacetylbaccatin III, and at least two equivalents of the alkyl lithium base are added to the first solution. 22. Способ получения соединения по п. 15, включающий стадию гашения третьего раствора агентом, эффективным для устранения избытка алкиллитиевого основания и избытка CBZ-CI, посредством чего получают четвертый раствор. 22. The method of producing the compound according to claim 15, comprising the step of quenching the third solution with an agent effective to eliminate excess alkyl lithium base and excess CBZ-CI, whereby a fourth solution is obtained. 23. Способ получения соединения по п. 22, включающий стадию концентрации С-7 CBZ баккатина III из четвертого раствора с получением первого остатка. 23. The method for producing the compound according to claim 22, comprising the step of concentrating the C-7 CBZ baccatin III from the fourth solution to form a first residue. 24. Способ получения соединения по п. 23, включающий стадию очистки С-7 CBZ баккатина III из указанного первого остатка. 24. A method for producing a compound according to claim 23, comprising the step of purifying C-7 CBZ baccatin III from said first residue. 25. Способ получения соединения по п. 24, где стадию очистки С-7 CBZ баккатина III проводят путем стадии очистки, выбранной из группы, состоящей из колоночной хроматографии и перекристаллизации. 25. The method of producing the compound according to claim 24, wherein the purification step C-7 CBZ baccatin III is carried out by a purification step selected from the group consisting of column chromatography and recrystallization. 26. Способ получения соединения по п. 15, где R представляет собой метильную группу. 26. The method of producing a compound according to claim 15, wherein R is a methyl group. 27. Соединение, имеющее формулу
Figure 00000007

где R представляет собой алкильную группу, а противоион M+ представляет собой противоион лития.27. The compound having the formula
Figure 00000007

where R represents an alkyl group, and the counterion M + is a lithium counterion. 28. Соединение по п. 27, в котором R представляет собой метильную группу. 28. The compound according to claim 27, in which R represents a methyl group. 29. Способ получения соединения, отвечающего формуле
Figure 00000008

где R представляет собой алкильную группу, а противоион М+ представляет собой противоион лития, исходя из исходного соединения, выбранного из группы, состоящей из баккатина III и 10-дезацетилбаккатина III, содержащий стадии: (а) растворения исходного соединения в первом растворителе с получением первого раствора; (б) охлаждения первого раствора до температуры -20°С или ниже; (в) последующего добавления в первый раствор литиевого основания с получением промежуточного соединения, содержащего алкоксид лития в положении С-7; (г) избирательного ацилирования по положению С-10 любого указанного промежуточного соединения, присутствующего в первом растворе, где промежуточное соединение уже не содержит ацетильной группы в положении С-10.29. The method of obtaining compounds corresponding to the formula
Figure 00000008

where R represents an alkyl group, and the counterion M + is a lithium counterion, starting from a starting compound selected from the group consisting of baccatin III and 10-deacetylbaccatin III, comprising the steps of: (a) dissolving the starting compound in a first solvent to form the first solution; (b) cooling the first solution to -20 ° C or lower; (c) adding a lithium base to the first solution to produce an intermediate compound containing lithium alkoxide in the C-7 position; (d) selective acylation at the C-10 position of any specified intermediate compound present in the first solution, where the intermediate compound no longer contains the acetyl group at the C-10 position. 30. Способ получения соединения по п. 29, где первый растворитель представляет собой тетрагидрофуран. 30. The method for producing a compound according to claim 29, wherein the first solvent is tetrahydrofuran. 31. Способ получения соединения по п. 29, где стадию охлаждения проводят в атмосфере азота. 31. The method for producing a compound according to claim 29, wherein the cooling step is carried out in a nitrogen atmosphere. 32. Способ получения соединения по п. 29, где исходное соединение представляет собой 10-дезацетилбаккатин III и, по крайней мере, два эквивалента щелочного основания добавляют в первый раствор. 32. The method of producing the compound according to claim 29, wherein the parent compound is 10-deacetylbaccatin III and at least two equivalents of the alkaline base are added to the first solution. 33. Способ получения соединения по п. 29, где основание лития представляет собой н-бутиллитий. 33. The method of producing a compound according to claim 29, wherein the lithium base is n-butyl lithium. 34. Способ получения соединения по п. 29, где первый раствор перемешивают в течение примерно пяти минут после добавления литиевого основания. 34. The method of producing the compound according to claim 29, wherein the first solution is stirred for about five minutes after adding the lithium base. 35. Способ получения по п. 29, где исходное соединение представляет собой 10-дезацетилбаккатин III, а стадию избирательного ацилирования проводят путем добавления хлорангидрида кислоты в первый раствор. 35. The production method of claim 29, wherein the parent compound is 10-deacetylbaccatin III, and the selective acylation step is carried out by adding acid chloride to the first solution. 36. Способ получения соединения по п. 35, где хлорангидрид кислоты представляет собой хлорангидрид уксусной кислоты. 36. The method of producing the compound according to claim 35, wherein the acid chloride is an acetic acid chloride. 37. Способ получения соединения по п. 29, где исходное соединение представляет собой 10-дезацетилбаккатин III, а стадию избирательного ацилирования проводят путем добавления в первый раствор уксусного ангидрида. 37. The method of producing the compound according to claim 29, wherein the parent compound is 10-deacetylbaccatin III, and the selective acylation step is carried out by adding acetic anhydride to the first solution. 38. Способ получения соединения по п. 29, включающий дополнительную стадию гашения первого раствора гасящим агентом. 38. The method of producing the compound according to claim 29, comprising the additional step of quenching the first solution with the quenching agent. 39. Способ получения соединения по п. 38, где гасящий агент представляет собой хлорид аммония. 39. The method of producing the compound according to claim 38, wherein the quenching agent is ammonium chloride. 40. Способ получения соединения по п. 29, где R представляет собой метильную группу. 40. The method for producing a compound according to claim 29, wherein R is a methyl group.
RU99108709/04A 1996-09-25 1997-09-25 METHOD OF SYNTHESIS PAKLITAKSELYA RU99108709A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/719,488 1996-09-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU99108709A true RU99108709A (en) 2001-02-20

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0935596B1 (en) Method for paclitaxel synthesis
US5688977A (en) Method for docetaxel synthesis
EP0832080B1 (en) Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same
EP0847393A1 (en) Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same
EP0941219B1 (en) Intermediate for use in docetaxel synthesis and production method therefor
RU99108709A (en) METHOD OF SYNTHESIS PAKLITAKSELYA
KR20000023649A (en) Method for acylating 10-deacetylbaccatin iii selectively at the c-10 position
US5973170A (en) C-7 metal alkoxides of baccatin III
RU2005102395A (en) METHOD FOR PRODUCING PAXLITAXEL
US6448417B1 (en) Methods and useful intermediates for paclitaxel synthesis from C-7, C-10 di-cbz 10-deacetylbaccatin III
US6136999A (en) C-2 hydroxyl protected-n-acyl (2R,3S)-3-phenylisoserine substituted phenyl activated esters and method for production thereof
US6143902A (en) C-2 hydroxyl protected-N-acyl (2R,3S)-3-phenylisoserine N-imido activated esters and method for production thereof
IL153043A (en) Intermediate for baccatin iii derivatives and methods for the production thereof
MXPA99002793A (en) Method for paclitaxel synthesis
EP1192126A1 (en) C-2 hydroxyl protected-n-acyl(2r,3s)-3-phenylisoserine activated esters and methods for production thereof
CN1147810A (en) Synthesis of prototypes for renin inhibitors