RU98107337A - Isoxazole derivatives - Google Patents

Isoxazole derivatives

Info

Publication number
RU98107337A
RU98107337A RU98107337/04A RU98107337A RU98107337A RU 98107337 A RU98107337 A RU 98107337A RU 98107337/04 A RU98107337/04 A RU 98107337/04A RU 98107337 A RU98107337 A RU 98107337A RU 98107337 A RU98107337 A RU 98107337A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
substituted
unsubstituted
carbon atoms
defined above
Prior art date
Application number
RU98107337/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2196770C2 (en
Inventor
Накацука Масаси
Уено Есихиде
Окада Син-итиро
Нисикаку Фумио
Original Assignee
Сумитомо Фармасьютикалз Компани, Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сумитомо Фармасьютикалз Компани, Лимитед filed Critical Сумитомо Фармасьютикалз Компани, Лимитед
Publication of RU98107337A publication Critical patent/RU98107337A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2196770C2 publication Critical patent/RU2196770C2/en

Links

Claims (18)

1. Производное изоксазола, представленное формулой 1:
Figure 00000001

где D представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, меркаптогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксильную группу, замещенную или незамещенную аминогруппу, замещенную или незамещенную гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную карбамоильную группу, замещенную или незамещенную сульфамоильную группу, сульфогруппу, -R5, -OR5, -CO2R6, -SR7, -(CO)SR7, -(CS)OR7 или -CS2R7, где R5 обозначает замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкенильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, ацильную группу, R6 обозначает замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, и R7 обозначает замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу; один из А и В является группой, представленной формулой:
Figure 00000002

где E обозначает одинарную связь или алкиленовую группу; одна из двух пунктирных линии вместе со сплошной линией представляет двойную связь, тогда как другая пунктирная линия вместе со сплошной линией представляет одинарную связь, R1 присоединен к атому азота, который присоединен одинарной связью, представленной пунктирной и сплошной линией; и R1, R2, R3 и R4 независимо обозначают атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, меркаптогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксильную группу, замещенную или незамещенную аминогруппу, замещенную или незамещенную гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную карбамоильную группу, замещенную или незамещенную сульфамоильную группу, сульфогруппу, защитную группу для NH группы, -R5, -OR5, -CO2R6, -SR7, -(CO)SR7, -(CS)OR7 или -CS2R7, где R5, R6 и R7 определены выше, любые два из R1, R2, R3 и R4 могут быть взяты вместе с атомом(ами) азота с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца; и формула: -NR3R4 может быть группой, представленной следующей формулой: -N=C(NH2)NR43R44, где R43 и R44 определены в (1) или (2)
(1) каждый, независимо, представляет атом водорода; алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; -(СН2)n-СОСН3, где n равно целому числу от 1 до 3; -(CH2)n-CO2R32, где n определено выше и R32 представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода; -(CH2)n-CONR33R34, где n определено выше и R33 и R34, независимо, представляют атомы водорода или алкильные группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода; -(CH2)m-OR35, где m равно 2 или 3 и R35 представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или -(CH2)m-OR36, где m определено выше и R36 представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода; -(CH2)m-NR37R38, где m определено выше и R37 и R38 представляют, независимо, атомы водорода или алкильные группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, или, взятые вместе с атомом азота, представляют пирролидин, пиперидин, азепан, морфолин или N-метилпиперазин, где указанные пирролидин, пиперидин, азепан, морфолин или N-метилпиперазин могут быть замещены одной или двумя метильными группами; фенильную группу; пиридильную группу; пиримидинильную группу; пиридазинильную группу; пиразинильную группу; тетразолильную группу; бензильную группу; пиридилметильную группу; пиримидинилметильную группу; пиридазинилметильную группу; пиразинилметильную группу; тетразолилметильную группу; гидроксильную группу; алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода; или -NR39R40, где R39 и R40 независимо представляют атом водорода, алкильные группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, фенильные группы или пиридильные группы;
(2) взятые вместе, они образуют с атомом азота 5-7-членную насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, где указанная 5-7-членная насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена одним или двумя заместителями, произвольно выбранными из алкильной группы, аминогруппы, гидроксильной группы, алкоксигруппы и оксогруппы; и другой из А и В является группой, представленной формулой:
-J-G,
где G является замещенной или незамещенной арильной группой или замещенной или незамещенной гетероциклической группой и J обозначает -C(R8R9)- или -C(=CR8R9)-, где R8 и R9, независимо, представляют атом водорода, замещенную или незамещенную низшую алкокси группу или замещенную или незамещенную низшую алкильную группу. R8 и R9 могут быть взяты вместе с атомом углерода с образованием замещенного или незамещенного углеводородного кольца, замещенного или незамещенного 1,3-диоксана или замещенного или незамещенного 1,3-диоксолана,
или его фармацевтически приемлемая соль.1. The isoxazole derivative represented by formula 1:
Figure 00000001

where D represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, a nitro group, a cyano group, a carboxyl group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted hydroxylamino group, a substituted or unsubstituted carbamoyl group, a substituted or unsubstituted sulfamoyl group, R 5 - sulfo group, OR 5 , —CO 2 R 6 , —SR 7 , - (CO) SR 7 , - (CS) OR 7, or —CS 2 R 7 , where R 5 is a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, substituted or unsubstituted alkynyl group uppa, substituted or unsubstituted cycloalkyl group, substituted or unsubstituted cycloalkenyl group, substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted heterocyclic group, acyl group, R 6 denotes a substituted or unsubstituted alkyl group, substituted or unsubstituted alkenyl group, substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, and R 7 is a substituted or unsubstituted alkyl a group, a substituted or unsubstituted aryl group; one of A and B is a group represented by the formula:
Figure 00000002

where E is a single bond or alkylene group; one of the two dashed lines together with the solid line represents the double bond, while the other dashed line together with the solid line represents the single bond, R 1 is attached to the nitrogen atom, which is attached by a single bond represented by the dashed and solid line; and R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, a nitro group, a cyano group, a carboxyl group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted hydroxylamino group, a substituted or unsubstituted carbamoyl group, substituted or unsubstituted sulfamoyl group, sulfo group, a protective group for the NH group, —R 5 , —OR 5 , —CO 2 R 6 , —SR 7 , - (CO) SR 7 , - (CS) OR 7 or —CS 2 R 7 , wherein R 5, R 6 and R 7 are as defined above, any two of R 1, R 2, R 3 and R 4 may be taken together with the atom (s) with nitrogen education iem substituted or unsubstituted heterocyclic ring; and the formula: —NR 3 R 4 may be a group represented by the following formula: —N = C (NH 2 ) NR 43 R 44 , where R 43 and R 44 are defined in (1) or (2)
(1) each independently represents a hydrogen atom; an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms; - (CH 2 ) n —COCH 3 , where n is an integer from 1 to 3; - (CH 2 ) n —CO 2 R 32 where n is as defined above and R 32 represents an alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms; - (CH 2 ) n —CONR 33 R 34 , where n is as defined above and R 33 and R 34 independently represent hydrogen atoms or alkyl groups having from 1 to 3 carbon atoms; - (CH 2 ) m —OR 35 where m is 2 or 3 and R 35 represents a hydrogen atom, an alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms, or - (CH 2 ) m —OR 36 where m is as defined above and R 36 represents a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms; - (CH 2 ) m —NR 37 R 38 , where m is as defined above and R 37 and R 38 independently represent hydrogen atoms or alkyl groups having from 1 to 3 carbon atoms, or taken together with a nitrogen atom, represent pyrrolidine piperidine, azepan, morpholine or N-methylpiperazine, wherein said pyrrolidine, piperidine, azepan, morpholine or N-methylpiperazine may be substituted with one or two methyl groups; phenyl group; pyridyl group; pyrimidinyl group; pyridazinyl group; pyrazinyl group; tetrazolyl group; benzyl group; pyridylmethyl group; pyrimidinylmethyl group; pyridazinylmethyl group; pyrazinylmethyl group; tetrazolylmethyl group; hydroxyl group; alkoxy group having from 1 to 3 carbon atoms; or —NR 39 R 40 , where R 39 and R 40 independently represent a hydrogen atom, alkyl groups having from 1 to 3 carbon atoms, phenyl groups or pyridyl groups;
(2) taken together, they form a 5-7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group with a nitrogen atom, where the specified 5-7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group can be substituted by one or two substituents optionally selected from an alkyl group, an amino group, a hydroxyl group alkoxy groups and oxo groups; and the other of A and B is a group represented by the formula:
-JG,
where G is a substituted or unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted heterocyclic group and J is —C (R 8 R 9 ) - or —C (= CR 8 R 9 ) -, where R 8 and R 9 independently represent a hydrogen atom a substituted or unsubstituted lower alkoxy group or a substituted or unsubstituted lower alkyl group. R 8 and R 9 can be taken together with the carbon atom to form a substituted or unsubstituted hydrocarbon ring, a substituted or unsubstituted 1,3-dioxane, or a substituted or unsubstituted 1,3-dioxolane,
or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Производное изоксазола или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где Е обозначает одинарную связь или низший алкилен. 2. An isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein E is a single bond or lower alkylene. 3. Производное изоксазола или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где D обозначает атом водорода, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксильную группу, замещенную или незамещенную аминогруппу, замещенную или незамещенную гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную карбамоильную группу, -R5 или -CO2R6, где R5 и R6 определены в п.1.3. The isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 or 2, wherein D is a hydrogen atom, a nitro group, a cyano group, a carboxyl group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted hydroxylamino group, a substituted or unsubstituted carbamoyl group, —R 5 or - CO 2 R 6 , where R 5 and R 6 are defined in claim 1. 4. Производное изоксазола или его фармацевтически приемлемая соль по п. 3, где D обозначает атом водорода, карбоксильную группу, -R5 или -CO2R6, где R5 и R6 определены в п.1.4. An isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 3, wherein D is a hydrogen atom, a carboxyl group, —R 5 or —CO 2 R 6 , where R 5 and R 6 are as defined in claim 1. 5. Производное изоксазола или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где R1, R2, R3 и R4 независимо обозначают атом водорода, гидроксильную группу, замещенную или незамещенную аминогруппу, замещенную или незамещенную гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкоксигруппу, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкенильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу, или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу; и формула: -NR3R4 может быть группой, представленной следующей формулой: -N=C(NH2)NR43R44, где R43 и R44 определены в п.1; или любые два из R1, R2, R3 и R4 могут быть взяты вместе с атомом(ами) азота с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца.5. An isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 4 , wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted hydroxylamino group, substituted or unsubstituted alkoxy group, substituted or unsubstituted alkyl group, substituted or unsubstituted alkenyl group, substituted or unsubstituted alkynyl group, substituted or unsubstituted cycloalkyl group, substituted or unsubstituted cycloalkenyl group yapp, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group; and the formula: —NR 3 R 4 may be a group represented by the following formula: —N = C (NH 2 ) NR 43 R 44 , wherein R 43 and R 44 are as defined in claim 1; or any two of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 can be taken together with the nitrogen atom (s) to form a substituted or unsubstituted heterocyclic ring. 6. Производное изоксазола или его фармацевтически приемлемая соль по п. 5, где R1, R2, R3 и R4 независимо обозначают атом водорода, гидроксильную группу, замещенную или незамещенную аминогруппу, замещенную или незамещенную гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкоксигруппу, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, или замещенную или незамещенную циклоалкильную группу; и формула: -NR3R4 может быть группой, представленной следующей формулой: -N=C(NH2)NR43R44, где R43 и R44 определены в п.1; или любые два из R1, R2, R3 и R4 могут быть взяты вместе с атомом(ами) азота с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца.6. An isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 5, wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted hydroxylamino group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, substituted or an unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, or a substituted or unsubstituted cycloalkyl group; and the formula: —NR 3 R 4 may be a group represented by the following formula: —N = C (NH 2 ) NR 43 R 44 , wherein R 43 and R 44 are as defined in claim 1; or any two of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 can be taken together with the nitrogen atom (s) to form a substituted or unsubstituted heterocyclic ring. 7. Производное изоксазола или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-6, где G обозначает замещенную или незамещенную фенильную группу, замещенную или незамещенную нафтильную группу, замещенный или незамещенный фурил, замещенный или незамещенный тиенил, замещенный или незамещенный индолил, замещенный или незамещенный изотиазолил, замещенный или незамещенный бензотиенил, замещенный или незамещенный изобензофуранил, замещенный или незамещенный пирролил, замещенный или незамещенный бензофурил, замещенный или незамещенный имидазолил, замещенный или незамещенный пиразолил, замещенный или незамещенный изоксазолил, замещенный или незамещенный изотиазолил, замещенный или незамещенный тиазолил, замещенный или незамещенный оксазолил, замещенный или незамещенный бензимидазолил, замещенный или незамещенный бензотиазолил, замещенный или незамещенный бензоксазолил, замещенный или незамещенный пиридил, замещенный или незамещенный пиразинил, замещенный или незамещенный пиримидинил, замещенный или незамещенный пиридазинил, замещенный или незамещенный триазинил, замещенный или незамещенный хинолил, замещенный или незамещенный изохинолил, замещенный или незамещенный хиназолинил, замещенный или незамещенный хиноксалинил, замещенный или незамещенный 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил или замещенный или незамещенный карбазолил. 7. A derivative of isoxazole or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of paragraphs. 1-6, where G denotes a substituted or unsubstituted phenyl group, substituted or unsubstituted naphthyl group, substituted or unsubstituted furyl, substituted or unsubstituted thienyl, substituted or unsubstituted indolyl, substituted or unsubstituted isothiazolyl, substituted or unsubstituted benzothienyl, substituted or unsubstituted isobenzofuranyl, or unsubstituted pyrrolyl, substituted or unsubstituted benzofuryl, substituted or unsubstituted imidazolyl, substituted or unsubstituted pyrazolyl, substituted or unsubstituted from oxazolyl, substituted or unsubstituted isothiazolyl, substituted or unsubstituted thiazolyl, substituted or unsubstituted oxazolyl, substituted or unsubstituted benzothiazolyl, substituted or unsubstituted benzoxazolyl, substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted, substituted or unsubstituted pyrazinyl pyridazinyl, substituted or unsubstituted triazinyl, substituted or unsubstituted quinolyl, substituted or unsubstituted isoquinolyl, ameschenny or unsubstituted quinazolinyl, a substituted or unsubstituted quinoxalinyl, substituted or unsubstituted 2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxinyl, or a substituted or unsubstituted carbazolyl. 8. Производное изоксазола или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, которые представлены формулой:
Figure 00000003

где G1 представляет фенил, бифенил-4-ил, 3-бензоилфенил, 4-бензоилфенил, 1Н-индол-2-ил, 1H-индол-3-ил, 1-метил-1Н-индол-2-ил, 1-метил-1Н-индол-3-ил, 2,3-дигидробензо[1,4] диоксин-6-ил, 1-бензофуран-5-ил, 1-бензофуран-6-ил, хинолил, изохинолил, фенилпиридил, фенилпиримидинил, фенилпиридазинил или фенил-пиразинил, где указанные фенил, бифенил-4-ил, 3-бензоилфенил, 4-бензоилфенил, 1Н-индол-2-ил, 1H-индол-3-ил, 1-метил-1Н-индол-2-ил, 1-метил-1Н-индол-3-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]-диоксин-6-ил, 1-бензофуран-5-ил, 1-бензофуран-6-ил, хинолил, изохинолил, фенилпиридил, фенилпиримидинил, фенилпиридазинил и фенилпиразинил могут быть замещены одной или двумя группами, произвольно выбранными из группы, включающей атом фтора, атом хлора, атом брома, ацетил, циано, -CO2R29, где R29 представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, и -CONR30R31, где R30 и R31 независимо представляют атомы водорода или алкильные группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода; R23 и R24независимо представляют атомы водорода, алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, метокси или этокси, или взятые вместе образуют метиленовую группу; и формула: =C(NR25R26)NR27R28 определена в следующих (1), (2) или (3): (1) R25 и R26 определены в следующих (а) или (b) и R27 и R28 определены в следующих (с) или (d):
(а) каждый представляет, независимо, атом водорода; алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; -(СН2)n-СОСН3, где n определено в п. 1; -(СН2)n-СО2R32, где n и R32 определены в п.1; -(СН2)n-СОNR33R34, где n, R33 и R34 определены в п. 1; -(СН2)m-ОR35, где m и R35 определены в п.1; -(СН2)m-NR37R38, где m, R37 и R38 определены в п.1; фенил; пиридил; пиримидинильную группу; пиридазинильную группу; пиразинильную группу; тетразолильную группу; бензильную группу; пиридилметильную группу; пиримидинилметильную группу; пиридазинилметильную группу; пиразинилметильную группу; тетразолилметильную группу; гидроксильную группу; алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода; или -NR39R40, где R39 и R40 определены в. п.1;
(b) взятые вместе, они образуют с атомом азота 5-7-членную насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, где указанная 5-7-членная насыщенная азотсодержащая группа может быть замещена одним или двумя заместителями, произвольно выбранными из алкильной группы, аминогруппы, гидроксильной группы, алкоксигруппы и оксогруппы;
(с) каждый представляет, независимо, атом водорода; алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; -(СН2)n-СОСН3, где n определено выше; -(СН2)n-СО2R32, где n и R32 определены выше; -(СН2)n-СОNR33R34, где n, R33 и R34 определены выше; -(СН2)m-ОR35, где m и R35 определены выше; -(СН2)m-NR37R38, где m, R37 и R38 определены выше; фенильную группу; пиридильную группу; пиримидинильную группу; пиридазинильную группу; пиразинильную группу; тетразолильную группу; бензильную группу; пиридилметильную группу; пиримидинилметильную группу; пиридазинилметильную группу; пиразинилметильную группу; тетразолилметильную группу; гидроксильную группу; алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода; или -NR39R40, где R39 и R40 определены выше;
(d) взятые вместе, они образуют с атомом азота 5-7-членную насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, где указанная 5-7-членная насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена одним или двумя заместителями, произвольно выбранными из группы, включающей алкильную группу, аминогруппу, гидроксильную группу, алкокси группу и оксогруппу;
(2) взятые вместе, R26 и R27 образуют с двумя атомами азота и одним атомом углерода 5-7-членную насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, где указанная 5-7-членная насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена одним или двумя заместителями, произвольно выбранными из группы, включающей алкильную группу, аминогруппу, гидроксильную группу, алкоксигруппу и оксогруппу; и R25 и R26 независимо представляют атомы водорода, алкильные группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, ацетил или -(CH2)m-OR36, где m определено выше, R36 определено в п.1;
(3) формула: =C(NR25R26)NR27R28 является группой, представленной следующей формулой:
=С(NR41R42)N=C(NH2)NR43R44,
где R41 и R42 определены в следующих (а') или (b'); и R43 и R44 определены в следующих (с') или (d'):
(а') каждый представляет, независимо, атом водорода; алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; -(СН2)n-СОСН3, где n определено выше; -(CH2)n-CO2R32, где n и R32 определены выше; -(CH2)nCONR33R34, где n, R33 и R34 определены выше; -(CH2)m-OR35, где m и R35 определены выше; -(CH2)m-NR37R38, где m, R37 и R38 определены выше; фенильную группу; пиридильную группу; пиримидинильную группу; пиридазинильную группу; пиразинильную группу; тетразолильную группу; бензильную группу; пиридилметильную группу; пиримидинилметильную группу; пиридазинилметильную группу; пиразинилметильную группу; тетразолилметильную группу; гидроксильную группу; алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода; или -NR39R40, где R39 и R40 определены выше;
(b') взятые вместе, они образуют с атомом азота 5-7-членную насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, где указанная 5-7-членная насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена одним или двумя заместителями, произвольно выбранными из группы, включающей алкильную группу, аминогруппу, гидроксильную группу, алкоксигруппу и оксогруппу;
(с') каждый представляет, независимо, атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, -(СН2)n-СОСН3, где n определено выше, -(СН2)n-СO2R32, где n и R32 определены выше, -(CH2)n-CONR33R34, где n, R33 и R34 определены выше, -(CH2)m-OR35, где m и R35 определены выше, -(CH2)m-NR37R38, где m, R37 и R38 определены выше, фенильную группу, пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, пиразинильную группу, тетразолильную группу, бензильную группу, пиридилметильную группу, пиримидинилметильную группу, пиридазинилметильную группу, пиразинилметильную группу, тетразолилметильную группу, гидроксильную группу, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или -NR39R40, где R39 и R40 определены выше;
(d') взятые вместе, они образуют с атомом азота 5-7-членную насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, где указанная 5-7-членная насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена одним или двумя заместителями, произвольно выбранными из группы, включающей алкильную группу, аминогруппу, гидроксильную группу, алкокси группу и оксогруппу;
или представлены формулой:
Figure 00000004

где G1, R23 и R24 указаны выше; формула -N(R45)C(NR46R47)=NR48 определена в следующих (1') или (2'):
(1') R45 представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода или ацетильную группу; R48 представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода или ацетильную группу; и R46 и R47 определены в следующих (а") или (b");
(а") каждый представляет, независимо, атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, -(СН2)n-СОСН3, где n определено выше, -(CH2)n-CO2R32, где n и R32 определены выше, -(CH2)n-CONR33R34, где n, R33 и R34 определены выше, -(CH2)m-OR35, где m и R35 определены выше, -(CH2)m-NR37R38, где m, R37 и R38 определены выше, фенильную группу, пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, пиразинильную группу, тетразолильную группу, бензильную группу, пиридилметильную группу, пиримидинилметильную группу, пиридазинилметильную группу, пиразинилметильную группу, тетразолилметильную группу, гидроксильную группу, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или -NR39R40, где R39 и R40 определены выше;
(b") взятые вместе, они образуют с атомом азота 5-7-членную насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, где указанная 5-7-членная насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена одним или двумя заместителями, произвольно выбранными из группы, включающей алкильную группу, аминогруппу, гидроксильную группу, алкоксигруппу и оксогруппу;
(2') взятые вместе, R45 и R46 образуют с атомом азота 5-7-членную насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, где указанная 5-7-членная насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена одним или двумя заместителями, произвольно выбранными из группы, включающей алкильную группу, аминогруппу, гидроксильную группу, алкоксигруппу и оксогруппу; и R47 и R48 независимо представляют алкильные группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, ацетильные группы или -(CH2)m-OR36, где m и R36 определены выше.8. A derivative of isoxazole or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 1, which are represented by the formula:
Figure 00000003

where G 1 represents phenyl, biphenyl-4-yl, 3-benzoylphenyl, 4-benzoylphenyl, 1H-indol-2-yl, 1H-indol-3-yl, 1-methyl-1H-indol-2-yl, 1- methyl-1H-indol-3-yl, 2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-6-yl, 1-benzofuran-5-yl, 1-benzofuran-6-yl, quinolyl, isoquinolyl, phenylpyridyl, phenylpyrimidinyl, phenylpyridazinyl or phenylpyrazinyl, wherein said phenyl, biphenyl-4-yl, 3-benzoylphenyl, 4-benzoylphenyl, 1H-indol-2-yl, 1H-indol-3-yl, 1-methyl-1H-indol-2- il, 1-methyl-1H-indol-3-yl, 2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-6-yl, 1-benzofuran-5-yl, 1-benzofuran-6-yl, quinolyl, isoquinolyl , phenylpyridyl, phenylpyrimidinyl, phenylpyr dazinil fenilpirazinil and may be substituted with one or two groups arbitrarily selected from the group consisting of fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, acetyl, cyano, -CO 2 R 29 wherein R 29 represents an alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms , and —CONR 30 R 31 , where R 30 and R 31 independently represent hydrogen atoms or alkyl groups having from 1 to 3 carbon atoms; R 23 and R 24 independently represent hydrogen atoms, alkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms, methoxy or ethoxy, or taken together form a methylene group; and the formula: = C (NR 25 R 26 ) NR 27 R 28 is defined in the following (1), (2) or (3): (1) R 25 and R 26 are defined in the following (a) or (b) and R 27 and R 28 are defined in the following (c) or (d):
(a) each represents, independently, a hydrogen atom; an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms; - (CH 2 ) n —COCH 3 , where n is defined in paragraph 1; - (CH 2 ) n —CO 2 R 32 , where n and R 32 are defined in claim 1; - (CH 2 ) n —CONR 33 R 34 , wherein n, R 33 and R 34 are as defined in claim 1; - (CH 2 ) m —OR 35 , where m and R 35 are as defined in claim 1; - (CH 2 ) m —NR 37 R 38 , where m, R 37 and R 38 are as defined in claim 1; phenyl; pyridyl; pyrimidinyl group; pyridazinyl group; pyrazinyl group; tetrazolyl group; benzyl group; pyridylmethyl group; pyrimidinylmethyl group; pyridazinylmethyl group; pyrazinylmethyl group; tetrazolylmethyl group; hydroxyl group; alkoxy group having from 1 to 3 carbon atoms; or —NR 39 R 40 , wherein R 39 and R 40 are as defined in. claim 1;
(b) taken together, they form a 5-7 membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group with a nitrogen atom, wherein said 5-7-membered saturated nitrogen-containing group may be substituted with one or two substituents optionally selected from an alkyl group, an amino group, a hydroxyl group, alkoxy groups and oxo groups;
(c) each independently represents a hydrogen atom; an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms; - (CH 2 ) n —COCH 3 , where n is as defined above; - (CH 2 ) n —CO 2 R 32 where n and R 32 are as defined above; - (CH 2 ) n —CONR 33 R 34 , where n, R 33 and R 34 are as defined above; - (CH 2 ) m —OR 35 , where m and R 35 are as defined above; - (CH 2 ) m —NR 37 R 38 , where m, R 37 and R 38 are as defined above; phenyl group; pyridyl group; pyrimidinyl group; pyridazinyl group; pyrazinyl group; tetrazolyl group; benzyl group; pyridylmethyl group; pyrimidinylmethyl group; pyridazinylmethyl group; pyrazinylmethyl group; tetrazolylmethyl group; hydroxyl group; alkoxy group having from 1 to 3 carbon atoms; or —NR 39 R 40 , wherein R 39 and R 40 are as defined above;
(d) taken together, they form a 5-7 membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group with a nitrogen atom, wherein said 5-7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group may be substituted by one or two substituents optionally selected from the group consisting of an alkyl group, an amino group a hydroxyl group, an alkoxy group and an oxo group;
(2) taken together, R 26 and R 27 form, with two nitrogen atoms and one carbon atom, a 5-7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, where the specified 5-7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group can be substituted with one or two substituents, optionally selected from the group consisting of an alkyl group, an amino group, a hydroxyl group, an alkoxy group and an oxo group; and R 25 and R 26 independently represent hydrogen atoms, alkyl groups having from 1 to 3 carbon atoms, acetyl or - (CH 2 ) m —OR 36 , where m is as defined above, R 36 is as defined in claim 1;
(3) the formula: = C (NR 25 R 26 ) NR 27 R 28 is a group represented by the following formula:
= C (NR 41 R 42 ) N = C (NH 2 ) NR 43 R 44 ,
where R 41 and R 42 are defined in the following (a ') or (b'); and R 43 and R 44 are defined in the following (c ') or (d'):
(a ') each represents, independently, a hydrogen atom; an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms; - (CH 2 ) n —COCH 3 , where n is as defined above; - (CH 2 ) n —CO 2 R 32 where n and R 32 are as defined above; - (CH 2 ) n CONR 33 R 34 , where n, R 33 and R 34 are as defined above; - (CH 2 ) m —OR 35 where m and R 35 are as defined above; - (CH 2 ) m —NR 37 R 38 , where m, R 37 and R 38 are as defined above; phenyl group; pyridyl group; pyrimidinyl group; pyridazinyl group; pyrazinyl group; tetrazolyl group; benzyl group; pyridylmethyl group; pyrimidinylmethyl group; pyridazinylmethyl group; pyrazinylmethyl group; tetrazolylmethyl group; hydroxyl group; alkoxy group having from 1 to 3 carbon atoms; or —NR 39 R 40 , wherein R 39 and R 40 are as defined above;
(b ') taken together, they form with the nitrogen atom a 5-7 membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, wherein said 5-7 membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group may be substituted with one or two substituents optionally selected from the group consisting of an alkyl group, an amino group, a hydroxyl group, an alkoxy group and an oxo group;
(c ') each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, - (CH 2 ) n —COCH 3 , where n is as defined above, - (CH 2 ) n —CO 2 R 32 , where n and R 32 are as defined above, - (CH 2 ) n -CONR 33 R 34 , where n, R 33 and R 34 are as defined above, - (CH 2 ) m -OR 35 , where m and R 35 are as defined above, - (CH 2 ) m —NR 37 R 38 , where m, R 37 and R 38 are as defined above, phenyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, tetrazolyl group, benzyl group, pyridylmethyl group, pyrimidinylmethyl group, pyridazinylmethyl group, feast zinilmetilnuyu group, a tetrazolylmethyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group having from 1 to 3 carbon atoms, or -NR 39 R 40 where R 39 and R 40 are as defined above;
(d ') taken together, they form with the nitrogen atom a 5-7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, where the specified 5-7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group can be substituted by one or two substituents optionally selected from the group comprising an alkyl group, an amino group, a hydroxyl group, an alkoxy group and an oxo group;
or represented by the formula:
Figure 00000004

where G 1 , R 23 and R 24 are indicated above; the formula —N (R 45 ) C (NR 46 R 47 ) = NR 48 is defined in the following (1 ′) or (2 ′):
(1 ') R 45 represents an alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms or an acetyl group; R 48 represents a hydrogen atom, an alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms or an acetyl group; and R 46 and R 47 are defined in the following (a ") or (b");
(a ") each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, - (CH 2 ) n —COCH 3 , where n is as defined above, - (CH 2 ) n —CO 2 R 32 , where n and R 32 are as defined above, - (CH 2 ) n -CONR 33 R 34 , where n, R 33 and R 34 are as defined above, - (CH 2 ) m -OR 35 , where m and R 35 are as defined above, - (CH 2 ) m —NR 37 R 38 , where m, R 37 and R 38 are as defined above, phenyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, tetrazolyl group, benzyl group, pyridylmethyl group, pyrimidinylmethyl group, pyridazinylmethyl group, pyraz an methyl group, a tetrazolyl methyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group having from 1 to 3 carbon atoms, or —NR 39 R 40 , where R 39 and R 40 are as defined above;
(b ") taken together, they form with the nitrogen atom a 5-7 membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, wherein said 5-7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group may be substituted with one or two substituents optionally selected from the group consisting of an alkyl group, an amino group, a hydroxyl group, an alkoxy group and an oxo group;
(2 ') taken together, R 45 and R 46 form with the nitrogen atom a 5-7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, where the specified 5-7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group may be substituted by one or two substituents arbitrarily selected from the group, including an alkyl group, an amino group, a hydroxyl group, an alkoxy group and an oxo group; and R 47 and R 48 independently represent alkyl groups having from 1 to 3 carbon atoms, acetyl groups or - (CH 2 ) m —OR 36 , where m and R 36 are as defined above. 9. Производное изоксазола или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, которые представлены формулой:
Figure 00000005

где G2 представляет 2-фторбифенил-4-ил, 2'-фторбифенил-4-ил или 3-бензоилфенил; R49 представляет метил; R50 представляет водород, метил, метокси или этокси; и формула: =C(NR51R52)NR53R54 определена в следующих (1"), (2") или (3"):
(1") R51 и R52 определены в следующих (a'''), (b''') или (с''') и R53 и R54 определены в следующих (d'''), (е''') или (f'''):
(а''') каждый независимо представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;
(b''') один из них представляет атом водорода и другой представляет -(СН2)n-СОСН3, где n определено в п.1, -(СН2)n-СO2R32, где n и R32 определена в п. 1, -(CH2)n-CONR33R34, где n, R33 и R34 определены в п.1, -(CH2)m-OR35, где m и R35 определены в п.1, или -(СН2)m-NR37R38, где m, R37 и R38 определены в п.1;
(с''') взятые вместе, они образуют с атомом азота пирролидин, азепан, морфолин, тиазолин, пиперидин-2-он, пиперидин-4-он, тиаморфолин, пиперазин, который может быть замещен в 4 положении алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, пиперидин, который может быть замещен в 4 положении алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, 4-гидроксипиперидин или пиперидин, замещенный в 4 положении аминогруппой, которая может быть замещена одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода, и указанные пирролидин, азепан, морфолин, тиазолин, пиперидин-2-он, пиперидин-4-он, тиаморфолин, пиперазин, который может быть замещен в 4 положении алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, пиперидин, который может быть замещен в 4 положении алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, 4-гидроксипиперидин и пиперидин, замещенный в 4 положении аминогруппой, которая может быть замещена одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода, могут быть замещены одной или двумя метильными группами;
(d''') каждый, независимо, представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;
(е''') один из них представляет атом водорода и другой представляет -(CH2)n-СОСН3, где n определено выше, -(CH2)n-CO2R32, где n и R32 определены выше, -(CH2)n-CONR33R34, где n, R33 и R34 определены выше, -(CH2)m-OR35, где m и R35 определены выше, или -(CH2)m-NR37R38, где m, R37 и R38 определены выше;
(f''') взятые вместе, они образуют с атомом азота пирролидин, азепан, морфолин, тиазолин, пиперидин-2-он, пиперидин-4-он, тиаморфолин, пиперазин, который может быть замещен в 4 положении алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, пиперидин, который может быть замещен в 4 положении алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, 4-гидроксипиперидин или пиперидин, замещенный в 4 положении аминогруппой, которая может быть замещена одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода, где указанные пирролидин, азепан, морфолин, тиазолин, пиперидин-2-он, пиперидин-4-он, тиаморфолин, пиперазин, который может быть замещен в 4 положении алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, пиперидин, который может быть замещен в 4 положении алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, 4-гидроксипиперидин и пиперидин, замещенный в 4 положении аминогруппой, которая может быть замещена одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода, могут быть замещены одной или двумя метильными группами;
(2") формула: =C(NR51R52)NR53R54 является группой, представленной следующей формулой:
Figure 00000006

где R55 представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, ацетил или -(CH2)m-OR56, где m определено выше и R56 представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода;
(3") формула: =C(NR51R52)NR53R54 является группой, представленной следующей формулой:
=С(NR57R58)N=C(NH2)NR59R60
где R57 и R58 определены в следующих (а''''), (b'''') или (с''''); и R 59 и R60 определены в следующих (d''''), (е'''') или (f''''):
(а'''') каждый независимо представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;
(b'''') один из них представляет атом водорода и другой представляет -(СН2)n-СОСН3, где n определено выше, -(СН2)n-СO2R32, где n и R32 определены выше, -(CH2)n-CONR33R34, где n, R33 и R34 определены выше, -(CH2)m-OR35, где m и R35 определены выше, или -(CH2)m-NR37R38, где m, R37 и R38 определены выше;
(с'''') взятые вместе, они образуют с атомом азота пирролидин, азепан, морфолин, тиазолин, пиперидин-2-он, пиперидин-4-он, тиаморфолин, пиперазин, который может быть замещен в 4 положении алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, пиперидин, который может быть замещен в 4 положении алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, 4-гидроксипиперидин или пиперидин, замещенный в 4 положении аминогруппой, которая может быть замещена одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода, где указанные пирролидин, азепан, морфолин, тиазолин, пиперидин-2-он, пиперидин-4-он, тиаморфолин, пиперазин, который может быть замещен в 4 положении алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, пиперидин, который может быть замещен в 4 положении алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, 4-гидроксипиперидин и пиперидин, замещенный в 4 положении аминогруппой, которая может быть замещена одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода, могут быть замещены одной или двумя метильными группами;
(d'''') каждый, независимо, представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;
(е'''') один из них представляет атом водорода и другой представляет -(СН2)n-СОСН3, где n определено выше, -(CH2)n-CO2R32, где n и R32 определены выше, -(CH2)n-CONR33R34, где n, R33 и R34 определены выше, -(CH2)m-OR35, где m и R35 определены выше, или -(CH2)m-NR37R38, где m, R37 и R38 определены выше;
(f'''') взятые вместе, они образуют с атомом азота пирролидин, азепан, морфолин, тиазолин, пиперидин-2-он, пиперидин-4-он, тиаморфолин, пиперазин, который может быть замещен в 4 положении алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, пиперидин, который может быть замещен в 4 положении алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, 4-гидроксипиперидин или пиперидин, замещенный в 4 положении аминогруппой, которая может быть замещена одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода, где указанные пирролидин, азепан, морфолин, тиазолин, пиперидин-2-он, пиперидин-4-он, тиаморфолин, пиперазин, который может быть замещен в 4 положении алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, пиперидин, который может быть замещен в 4 положении алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, 4-гидроксипиперидин и пиперидин, замещенный в 4 положении аминогруппой, которая может быть замещена одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода, могут быть замещены одной или двумя метильными группами.9. The isoxazole derivative or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 1, which are represented by the formula:
Figure 00000005

where G 2 represents 2-fluorobiphenyl-4-yl, 2'-fluorobiphenyl-4-yl or 3-benzoylphenyl; R 49 is methyl; R 50 represents hydrogen, methyl, methoxy or ethoxy; and the formula: = C (NR 51 R 52 ) NR 53 R 54 is defined in the following (1 "), (2") or (3 "):
(1 ") R 51 and R 52 are defined in the following (a '''),(b''') or (c ''') and R 53 and R 54 are defined in the following (d'''), (e ''') or (f'''):
(a ″ ″) each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms;
(b ''') one of them represents a hydrogen atom and the other represents - (CH 2 ) n -COCH 3 , where n is defined in claim 1, - (CH 2 ) n -CO 2 R 32 , where n and R 32 defined in paragraph 1, - (CH 2 ) n -CONR 33 R 34 , where n, R 33 and R 34 are defined in claim 1, - (CH 2 ) m -OR 35 , where m and R 35 are defined in .1, or - (CH 2 ) m —NR 37 R 38 , where m, R 37 and R 38 are as defined in claim 1;
(c `` '') taken together, they form with a nitrogen atom pyrrolidine, azepan, morpholine, thiazoline, piperidin-2-one, piperidin-4-one, thiamorpholine, piperazine, which may be substituted in 4 positions by an alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms, piperidine, which may be substituted at the 4 position by an alkoxy group having from 1 to 3 carbon atoms, 4-hydroxypiperidine or piperidine, substituted at the 4 position by an amino group, which may be substituted by one or two alkyl groups having from 1 up to 3 carbon atoms, and the indicated pyrrolidine, azepan, morpholine , thiazolin, piperidin-2-one, piperidin-4-one, thiamorpholine, piperazine, which may be substituted at the 4 position by an alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms, piperidine, which may be substituted at the 4 position by an alkoxy group having from 1 to 3 carbon atoms, 4-hydroxypiperidine and piperidine substituted at the 4 position by an amino group which may be substituted by one or two alkyl groups having from 1 to 3 carbon atoms, may be substituted by one or two methyl groups;
(d ″ ″) each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms;
(e ''') one of them represents a hydrogen atom and the other represents - (CH 2 ) n -COCH 3 , where n is defined above, - (CH 2 ) n -CO 2 R 32 , where n and R 32 are defined above, - (CH 2 ) n -CONR 33 R 34 , where n, R 33 and R 34 are as defined above, - (CH 2 ) m -OR 35 , where m and R 35 are as defined above, or - (CH 2 ) m -NR 37 R 38 , where m, R 37 and R 38 are as defined above;
(f ''') taken together, they form with a nitrogen atom pyrrolidine, azepan, morpholine, thiazoline, piperidin-2-one, piperidin-4-one, thiamorpholine, piperazine, which may be substituted in 4 positions by an alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms, piperidine, which may be substituted at the 4 position by an alkoxy group having from 1 to 3 carbon atoms, 4-hydroxypiperidine or piperidine, substituted at the 4 position by an amino group, which may be substituted by one or two alkyl groups having from 1 up to 3 carbon atoms, where the specified pyrrolidine, azepan, morphol n, thiazoline, piperidin-2-one, piperidin-4-one, thiamorpholine, piperazine, which may be substituted at the 4 position by an alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms, piperidine, which may be substituted at the 4 position by an alkoxy group having from 1 to 3 carbon atoms, 4-hydroxypiperidine and piperidine substituted at the 4 position by an amino group which may be substituted by one or two alkyl groups having from 1 to 3 carbon atoms, may be substituted by one or two methyl groups;
(2 ") the formula: = C (NR 51 R 52 ) NR 53 R 54 is a group represented by the following formula:
Figure 00000006

where R 55 represents an alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms, acetyl or - (CH 2 ) m —OR 56 , where m is as defined above and R 56 represents a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms;
(3 ") the formula: = C (NR 51 R 52 ) NR 53 R 54 is a group represented by the following formula:
= C (NR 57 R 58 ) N = C (NH 2 ) NR 59 R 60
where R 57 and R 58 are defined in the following (a ''''), (b '''') or (c ''''); and R 59 and R 60 are defined in the following (d`````), (e '''') or (f`````):
(a '''') each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms;
(b '''') one of them represents a hydrogen atom and the other represents - (CH 2 ) n -COCH 3 , where n is as defined above, - (CH 2 ) n -CO 2 R 32 , where n and R 32 are as defined above , - (CH 2 ) n -CONR 33 R 34 , where n, R 33 and R 34 are as defined above, - (CH 2 ) m -OR 35 , where m and R 35 are as defined above, or - (CH 2 ) m - NR 37 R 38 , where m, R 37 and R 38 are as defined above;
(c `` ''') taken together, they form with a nitrogen atom pyrrolidine, azepan, morpholine, thiazoline, piperidin-2-one, piperidin-4-one, thiamorpholine, piperazine, which can be substituted in the 4-position by an alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms, piperidine, which may be substituted at the 4 position by an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, 4-hydroxypiperidine or piperidine, substituted at the 4 position by an amino group, which may be substituted by one or two alkyl groups having from 1 to 3 carbon atoms, wherein said pyrrolidine, azepan, morpho in, thiazolin, piperidin-2-one, piperidin-4-one, thiamorpholine, piperazine, which may be substituted at the 4 position by an alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms, piperidine, which may be substituted at the 4 position by an alkoxy group having from 1 to 3 carbon atoms, 4-hydroxypiperidine and piperidine substituted at the 4 position by an amino group which may be substituted by one or two alkyl groups having from 1 to 3 carbon atoms, may be substituted by one or two methyl groups;
(d '''') each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms;
(e '''') one of them represents a hydrogen atom and the other represents - (CH 2 ) n -COCH 3 , where n is as defined above, - (CH 2 ) n -CO 2 R 32 , where n and R 32 are as defined above , - (CH 2 ) n -CONR 33 R 34 , where n, R 33 and R 34 are as defined above, - (CH 2 ) m -OR 35 , where m and R 35 are as defined above, or - (CH 2 ) m - NR 37 R 38 , where m, R 37 and R 38 are as defined above;
(f '''') taken together, they form with a nitrogen atom pyrrolidine, azepan, morpholine, thiazoline, piperidin-2-one, piperidin-4-one, thiamorpholine, piperazine, which may be substituted in the 4-position by an alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms, piperidine, which may be substituted at the 4 position by an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, 4-hydroxypiperidine or piperidine, substituted at the 4 position by an amino group, which may be substituted by one or two alkyl groups having from 1 to 3 carbon atoms, wherein said pyrrolidine, azepan, morphol in, thiazolin, piperidin-2-one, piperidin-4-one, thiamorpholine, piperazine, which may be substituted at the 4 position by an alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms, piperidine, which may be substituted at the 4 position by an alkoxy group having from 1 to 3 carbon atoms, 4-hydroxypiperidine and piperidine substituted at the 4 position by an amino group which may be substituted by one or two alkyl groups having from 1 to 3 carbon atoms, may be substituted by one or two methyl groups. 10. Производное изоксазола или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, которое представлено формулой:
Figure 00000007

где G2, R49 и R50 указаны в п. 9; формула =C(NR61R62)NR63R64 определена в следующих (1'''), (2''') или (3'''):
(1''') R63 и R64 оба представляют атомы водорода; и R61 и R62 определены в следующих (аv), (bv) или (сv):
(аv) каждый независимо представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода;
(bv) один из них представляет атом водорода и другой представляет -(CH2)n-CO2R32, где n и R32 определены в п.1, -(CH2)m-OR65, где m равно 2 или 3 и R65 представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, 2-гидроксиэтил или 3-гидроксипропил; или -(CH2)m-NR66R67, где m определено выше и R66 и R67 независимо представляет атомы водорода или алкильные группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, или, взятые вместе, они образуют с атомом азота пирролидин, пиперидин, морфолин или N-метилпиперазин, где указанные пирролидин, пиперидин, морфолин и N-метилпиперазин могут быть замещены одной или двумя метильными группами;
(сv) взятые вместе, они образуют с атомом азота пирролидин, пиперидин, морфолин или N-метилпиперазин, где указанные пирролидин, пиперидин, морфолин и N-метилпиперазин могут быть замещены одной или двумя метильными группами;
(2''') формула: = C(NR61R62)NR63R64 является группой, представленной следующей формулой:
Figure 00000008

где R68 представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода; 2-гидроксиэтил или 3-гидроксипропил.10. The isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, which is represented by the formula:
Figure 00000007

where G 2 , R 49 and R 50 are indicated in paragraph 9; formula = C (NR 61 R 62 ) NR 63 R 64 is defined in the following (1````), (2 ''') or (3````):
(1 ″ ″) R 63 and R 64 both represent hydrogen atoms; and R 61 and R 62 are defined in the following (a v ), (b v ) or (c v ):
(a v ) each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms;
(b v ) one of them is a hydrogen atom and the other is - (CH 2 ) n -CO 2 R 32 , where n and R 32 are defined in claim 1, - (CH 2 ) m -OR 65 , where m is 2 or 3 and R 65 represents a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms, 2-hydroxyethyl or 3-hydroxypropyl; or - (CH 2 ) m —NR 66 R 67 , where m is as defined above and R 66 and R 67 independently represent hydrogen atoms or alkyl groups having from 1 to 3 carbon atoms, or, taken together, form pyrrolidine with a nitrogen atom piperidine, morpholine or N-methylpiperazine, wherein said pyrrolidine, piperidine, morpholine and N-methylpiperazine may be substituted with one or two methyl groups;
(c v ) taken together, they form with a nitrogen atom pyrrolidine, piperidine, morpholine or N-methylpiperazine, wherein said pyrrolidine, piperidine, morpholine and N-methylpiperazine can be substituted with one or two methyl groups;
(2`` '') formula: = C (NR 61 R 62 ) NR 63 R 64 is a group represented by the following formula:
Figure 00000008

where R 68 represents an alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms; 2-hydroxyethyl or 3-hydroxypropyl. (3''') взятые вместе, R61 и R62 образуют морфолин с атомом азота; и, взятые вместе, R63 и R64 образуют аминоморфолин-4-илметилен.(3 ″ ″) taken together, R 61 and R 62 form morpholine with a nitrogen atom; and taken together, R 63 and R 64 form aminomorpholin-4-ylmethylene. 11. Производное изоксазола или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, которое выбрано из группы, включающей следующие соединения:
({ 3-[1-(2-фторбифенил-4-ил)этил] изоксазол-5-илимино} -морфолин-4-илметил)амин;
[{ 3-[1-(2-фторбифенил-4-ил)этил] изоксазол-5-илимино} -(4-метилпиперазин-1-ил)метил]амин;
N-{ 3-[1-(2-фторбифенил-4-ил)этил] изоксазол-5-ил}-N'-(2-морфолин-4-илэтил)гуанидин;
({ 3-[1-(2-фторбифенил-4-ил)-1-метилэтил] изоксазол-5-илимино}морфолин-4-илметил)амин;
[(3-[1-(2-фторбифенил-4-ил)-1-метилэтил] изоксазол-5-илимино} -(4-метилпиперазин-1-ил)метил]амин;
N-{ 3-[1-(2-фторбифенил-4-ил)-1-метилэтил] изоксазол-5-ил} -N'-(2-морфолин-4-илэтил)гуанидин;
({ 3-[1-(2'-фторбифенил-4-ил)этил] изоксазол-5-илимино}-морфолин-4-илметил)амин;
[{ 3-[1-(2'-фторбифенил-4-ил)этил] изоксазол-5-илимино} -(4-метилпиперазин-1-ил)метил]амин;
N-{ 3-[1-(2'-фторбифенил-4-ил)этил] изоксазол-5-ил} -N'-(2-морфолин-4-илэтил)гуанидин;
({ 3-[1-(2'-фторбифенил-4-ил)-1-метилэтил]изоксазол-5-илимино}морфолин-4-илметил)амин;
[{3-[1-(2'-фторбифенил-4-ил)-1-метилэтил]изоксазол-5-илимино}-(4-метилпиперазин-1-ил)метил]амин;
N-{ 3-[1-(2'-фторбифенил-4-ил)-1-метилэтил] изоксазол-5-ил}-N'-(2-морфолин-4-илэтил)гуанидин;
(3-{ 1-[5-(аминоморфолин-4-илметиленамино)изоксазол-3-ил] этил} фенил)фенилметанон;
[3-(1-{ 5-[амино(4-метилпиперазин-1-ил)метиленамино] -изоксазол-3-ил} этил)фенил]фенилметанон;
N-{ 3-[1-(3-бензоилфенил)этил] изоксазол-5-ил} -N'-(2-морфолин-4-илэтил)гуанидин;
(3-{ 1-[5-(аминоморфолин-4-илметиленамино)изоксазол-3-ил] -1-метилэтил} фенил)фенилметанон;
[3-(1-{ 5-[амино-(4-метилпиперазин-1-ил)метиленамино] -изоксазол-3-ил}-1-метилэтил)фенил]фенилметан;
N-{ 3-[1-(3-бензоилфенил)-1-метилэтил]изоксазол-5-ил}-N'-(2-морфолин-4-илэтил)гуанидин.11. An isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, which is selected from the group comprising the following compounds:
({3- [1- (2-Fluorobiphenyl-4-yl) ethyl] isoxazol-5-ylamino} -morpholin-4-ylmethyl) amine;
[{3- [1- (2-fluorobiphenyl-4-yl) ethyl] isoxazol-5-ylamino} - (4-methylpiperazin-1-yl) methyl] amine;
N- {3- [1- (2-Fluorobiphenyl-4-yl) ethyl] isoxazol-5-yl} -N '- (2-morpholin-4-yl-ethyl) guanidine;
({3- [1- (2-fluorobiphenyl-4-yl) -1-methylethyl] isoxazol-5-ylamino} morpholin-4-ylmethyl) amine;
[(3- [1- (2-fluorobiphenyl-4-yl) -1-methylethyl] isoxazol-5-ylamino} - (4-methylpiperazin-1-yl) methyl] amine;
N- {3- [1- (2-Fluorobiphenyl-4-yl) -1-methylethyl] isoxazol-5-yl} -N '- (2-morpholin-4-yl-ethyl) guanidine;
({3- [1- (2'-fluorobiphenyl-4-yl) ethyl] isoxazol-5-ylamino} morpholin-4-ylmethyl) amine;
[{3- [1- (2'-fluorobiphenyl-4-yl) ethyl] isoxazol-5-ylamino} - (4-methylpiperazin-1-yl) methyl] amine;
N- {3- [1- (2'-fluorobiphenyl-4-yl) ethyl] isoxazol-5-yl} -N '- (2-morpholin-4-yl-ethyl) guanidine;
({3- [1- (2'-fluorobiphenyl-4-yl) -1-methylethyl] isoxazol-5-ylamino} morpholin-4-ylmethyl) amine;
[{3- [1- (2'-fluorobiphenyl-4-yl) -1-methylethyl] isoxazol-5-ylamino} - (4-methylpiperazin-1-yl) methyl] amine;
N- {3- [1- (2'-fluorobiphenyl-4-yl) -1-methylethyl] isoxazol-5-yl} -N '- (2-morpholin-4-yl-ethyl) guanidine;
(3- {1- [5- (aminomorpholin-4-ylmethyleneamino) isoxazol-3-yl] ethyl} phenyl) phenylmethanone;
[3- (1- {5- [amino (4-methylpiperazin-1-yl) methyleneamino] isoxazol-3-yl} ethyl) phenyl] phenylmethanone;
N- {3- [1- (3-benzoylphenyl) ethyl] isoxazol-5-yl} -N '- (2-morpholin-4-yl-ethyl) guanidine;
(3- {1- [5- (aminomorpholin-4-ylmethyleneamino) isoxazol-3-yl] -1-methylethyl} phenyl) phenylmethanone;
[3- (1- {5- [amino (4-methylpiperazin-1-yl) methyleneamino] isoxazol-3-yl} -1-methylethyl) phenyl] phenylmethane;
N- {3- [1- (3-benzoylphenyl) -1-methylethyl] isoxazol-5-yl} -N '- (2-morpholin-4-yl-ethyl) guanidine. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента производное изоксазола или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-11 вместе с фармацевтически приемлемым носителем. 12. A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, an isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 11, together with a pharmaceutically acceptable carrier. 13. Фармацевтическая композиция по п.12 для лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний. 13. The pharmaceutical composition according to item 12 for the treatment or prevention of autoimmune diseases. 14. Фармацевтическая композиция по п.12 для лечения или профилактики воспалительных заболеваний. 14. The pharmaceutical composition according to item 12 for the treatment or prevention of inflammatory diseases. 15. Фармацевтическая композиция по п.12, представляющая собой противоревматическое средство. 15. The pharmaceutical composition according to item 12, which is an antirheumatic agent. 16. Фармацевтическая композиция по п.12, представляющая собой противовоспалительное средство. 16. The pharmaceutical composition according to item 12, which is an anti-inflammatory agent. 17. Способ лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний или воспалительных заболеваний, заключающийся во введении производного изоксазола или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-11 в эффективном количестве в организм человека. 17. A method of treating or preventing autoimmune diseases or inflammatory diseases, comprising administering an isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 11 in an effective amount to the human body. 18. Применение производного изоксазола или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-11 при получении лекарственного средства для лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний или воспалительных заболеваний. 18. The use of an isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 11 in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of autoimmune diseases or inflammatory diseases.
RU98107337/04A 1997-04-21 1998-04-20 Derivatives of isoxazole, pharmaceutical composition based on thereof and method of treatment of autoimmune and inflammatory diseases RU2196770C2 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11887197 1997-04-21
JP09-118871 1997-04-21
JP09-367154 1997-12-24
JP36715497 1997-12-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98107337A true RU98107337A (en) 2000-01-27
RU2196770C2 RU2196770C2 (en) 2003-01-20

Family

ID=26456721

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98107337/04A RU2196770C2 (en) 1997-04-21 1998-04-20 Derivatives of isoxazole, pharmaceutical composition based on thereof and method of treatment of autoimmune and inflammatory diseases

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0979226B1 (en)
KR (1) KR100512087B1 (en)
CN (1) CN1138764C (en)
AT (1) ATE309228T1 (en)
AU (1) AU733091B2 (en)
CA (1) CA2235298C (en)
DE (1) DE69832270T2 (en)
DK (1) DK0979226T3 (en)
ES (1) ES2248894T3 (en)
ID (1) ID22897A (en)
NZ (1) NZ330244A (en)
RU (1) RU2196770C2 (en)
TW (1) TW442476B (en)
WO (1) WO1998047880A1 (en)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2377527A1 (en) * 1999-07-15 2001-01-25 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Heteroaromatic ring compounds
WO2001047895A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-05 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel compounds having five-membered hetero-aromatic rings
CA2441798C (en) * 2001-03-27 2009-10-20 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Crystalline isoxazole derivative and medical preparation thereof
JPWO2003068239A1 (en) * 2002-02-12 2005-06-02 住友製薬株式会社 New topical agent
ITMI20040019A1 (en) * 2004-01-12 2004-04-12 Univ Bari ISOSSAZOLIC DERIVATIVES AND THEIR USE AS CYCLOSXYGENASE INHIBITORS
DE102004008141A1 (en) 2004-02-19 2005-09-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Guanidine compounds and their use as binding partners for 5-HT5 receptors
CA2589808A1 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Combination drug for treating autoimmune disease
US7989450B2 (en) 2008-01-11 2011-08-02 Universita' Degli Studi Di Bari Functionalized diarylisoxazoles inhibitors of ciclooxygenase
PL2668182T3 (en) * 2011-01-28 2018-11-30 Immunic Ag Il17 and ifn-gamma inhibition for the treatment of autoimmune inflammation
DE102014201651A1 (en) 2014-01-30 2015-07-30 Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts, Universitätsmedizin Isoxazole derivatives for use in the treatment and / or prophylaxis of heart disease
CN111269149B (en) * 2020-04-08 2022-04-15 南京优氟医药科技有限公司 Production process of 5- (3,3-dimethylguanidino) -2-oxopentanoic acid
CN114478350B (en) * 2022-01-25 2023-08-11 苏州大学 Preparation method of C3-alkylated indole

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2068418A1 (en) * 1969-10-27 1971-08-27 Innothera Lab Sa 2-substd-5-amino isoxazole derivs
US3720685A (en) * 1970-07-15 1973-03-13 Squibb & Sons Inc 3-amino-5-benzyl-1,2,4-oxadiazoles
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines
DE2341507A1 (en) * 1973-08-16 1975-02-27 Thomae Gmbh Dr K NEW BIPHENYL DERIVATIVES AND METHOD OF MANUFACTURING
JPS54144347A (en) * 1978-05-02 1979-11-10 Nikken Kagaku Kk 3-(2-fluoro-4-biphenylyl)-2-butanone
HU180567B (en) * 1980-03-19 1983-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Method for producing derivatives of isooxazole
JPS58150576A (en) * 1982-03-03 1983-09-07 Sumitomo Chem Co Ltd Novel 1,2,4-oxadiazole derivative
US4680300A (en) * 1985-01-10 1987-07-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Anti-inflammatory guanidines
US4914112A (en) * 1986-06-03 1990-04-03 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Aminoazole derivatives and their production and use
JP2719742B2 (en) * 1991-04-30 1998-02-25 株式会社大塚製薬工場 Phenylthiazole derivative

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2225860C2 (en) Aromatic heterocyclic compounds eliciting activity with regards to hiv-integrase
RU98107337A (en) Isoxazole derivatives
RU2501787C2 (en) Histone deacetylase inhibitors
WO2013009810A1 (en) Methods of treatment
RU2006118326A (en) CYCLIC AMINE DERIVATIVE CONTAINING A HETEROARYL CYCLE
JP2007513969A5 (en)
HRP20151430T1 (en) Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf
JP2006517220A5 (en)
RU2006104697A (en) MEDICINE FOR TREATMENT OF SKIN PIGMENTATION
BRPI0609464A2 (en) pyrazole compound and therapeutic agent for diabetes comprising the same
RU2001131104A (en) New benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds
BRPI0923009B1 (en) isoxazoline compounds, composition for parasite control and use of isoxazoline compounds for preparation of composition for parasite control
RS53252B (en) Piperazine with or-substituted phenyl group and their use as glyt1 inhibitors
JP2006514942A5 (en)
RU2008120850A (en) COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEINKINASE INHIBITORS
CA2409741A1 (en) Tnf-.alpha. production inhibitors
CA2484188A1 (en) Tachykinin receptor antagonists
KR880009928A (en) N-heterocyclic-N (4-piperidyl) amides and methods and pharmaceutical compositions using these compounds
RU2006125446A (en) DERIVATIVES OF N-SUBSTITUTED N-SULFONILAMINOCYCLOPROPANE AND THEIR PHARMACEUTICAL USE
RU2008125039A (en) Aryl-isoxazole-4-yl-imidazole derivatives
RU2004125182A (en) INDOLAMIDE DERIVATIVES INHIBITIVE AGAINST GLYCOGENPHOSPHORILASE
RU2332996C2 (en) Derivatives of hydrazone-pyraole and medical application theirof
BRPI0920647B1 (en) PIPERIDINE COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND ITS USES
KR890005052A (en) New Piperidine Derivatives
RU2010122320A (en) NEW DERIVATIVES 1, 3-DIHYDRO-5-ISOBENZOFURANOCARBONITRIL AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THERE ON THE BASIS FOR TREATMENT OF PREMATURE EJACULATION