RU98102356A - NEW INTEGRATED PLUG AGGREGATION INHIBITORS - Google Patents
NEW INTEGRATED PLUG AGGREGATION INHIBITORSInfo
- Publication number
- RU98102356A RU98102356A RU98102356/04A RU98102356A RU98102356A RU 98102356 A RU98102356 A RU 98102356A RU 98102356/04 A RU98102356/04 A RU 98102356/04A RU 98102356 A RU98102356 A RU 98102356A RU 98102356 A RU98102356 A RU 98102356A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- triazolo
- alkyl
- pyrimidin
- Prior art date
Links
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 title 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 title 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 69
- -1 5-tetrazolyl Chemical group 0.000 claims 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 11
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 11
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 claims 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 208000010110 Spontaneous Platelet Aggregation Diseases 0.000 claims 7
- 230000001681 protective Effects 0.000 claims 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 6
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 claims 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 4
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 4
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims 3
- 210000004351 Coronary Vessels Anatomy 0.000 claims 3
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 claims 3
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 3
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 claims 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 3
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 3
- GTIIVHODSNYECK-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropane Chemical group [CH2]CC(F)(F)F GTIIVHODSNYECK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RYGDRPTZZVTRIE-UMMCILCDSA-N 5-amino-1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]triazole-4-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=NN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RYGDRPTZZVTRIE-UMMCILCDSA-N 0.000 claims 2
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 2
- SRINCHCIAYPMMK-IWCJZZDYSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-[7-(butylamino)-5-propylsulfanyltriazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-[2-(2H-tetrazol-5-yl)ethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=C(SCCC)N=C(C=2N=N1)NCCCC)CC=1N=NNN=1 SRINCHCIAYPMMK-IWCJZZDYSA-N 0.000 claims 1
- PJNRBSUNIHCRIP-IEIAACRZSA-N (E)-3-[(2R,3S,4R,5R)-5-(7-butyl-5-propylsulfanyltriazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound N1=NC=2C(CCCC)=NC(SCCC)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](\C=C\C(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O PJNRBSUNIHCRIP-IEIAACRZSA-N 0.000 claims 1
- BRDMLQXXSLTXKP-HGFHTZRFSA-N (E)-3-[(2R,3S,4R,5R)-5-[7-[butyl(methyl)amino]-5-propylsulfanyltriazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound N1=NC=2C(N(C)CCCC)=NC(SCCC)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](\C=C\C(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O BRDMLQXXSLTXKP-HGFHTZRFSA-N 0.000 claims 1
- FWOWMXFVAOPLTC-DOFUIXKOSA-N (Z)-3-[(2R,3S,4R,5R)-5-[7-(butylamino)-5-propylsulfanyltriazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound N1=NC=2C(NCCCC)=NC(SCCC)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](\C=C/C(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O FWOWMXFVAOPLTC-DOFUIXKOSA-N 0.000 claims 1
- STUQITWXBMZUGY-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-sulfanylidene-1H-pyrimidin-4-one Chemical compound OC1=CC(O)=NC(S)=N1 STUQITWXBMZUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating Effects 0.000 claims 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims 1
- 230000000269 nucleophilic Effects 0.000 claims 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 claims 1
- 230000002633 protecting Effects 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims 1
Claims (32)
в которой В представляет О или СН2; Х выбирают из NR1R2, SR1 и С1-С7-алкил; Y выбирают из SR1, NR1R2, и С1-С7-алкил; R1 и R2 каждый независимо представляют Н или С1-С7-алкил, необязательно замещенный на или в алкильной цепи одним или более О, S, N или галогеном; R3 и R4 оба представляют водород, или R3 и R4 вместе образуют связь; А представляет СООН, C(O)NH(CH2)pCOOH, С(O)NH[(CH2)q-СООН] 2, C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH или 5-тетразолил, в которых р, q и r каждый независимо равен 1, 2 или 3; а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.1. The compound of formula I
in which B represents O or CH 2 ; X is selected from NR 1 R 2 , SR 1 and C 1 -C 7 -alkyl; Y is selected from SR 1 , NR 1 R 2 , and C 1 -C 7 -alkyl; R 1 and R 2 each independently represent H or C 1 -C 7 -alkyl, optionally substituted on or in the alkyl chain with one or more O, S, N, or halogen; R 3 and R 4 both represent hydrogen, or R 3 and R 4 together form a bond; A represents COOH, C (O) NH (CH 2 ) p COOH, C (O) NH [(CH 2 ) q -COOH] 2 , C (O) NHCH (COOH) (CH 2 ) r COOH or 5-tetrazolyl in which p, q and r are each independently 1, 2 or 3; and their pharmaceutically acceptable salts and prodrugs.
[1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[7-(Бутиламино)-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d] пиримидин-3-ил] -2,3-дигидроксициклопентил]-2-пропеноил]-L-аспарагиновой кислоты, динатриевую соль;
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(Бутиламино)-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d] пиримидин-3-ил] -2,3-дигидроксициклопентанпропановой кислоты, натриевую соль;
[1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-3-[4-[7-(бутиламино)-5-(пентилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d] пиримидин-3-ил]-2,3-дигидроксициклопентил]-2-пропеновой кислоты, натриевую соль;
[1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-3-[4-[7-(Этиламино)-5-(пентилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d] пиримидин-3-ил] -2,3-дигидроксициклопентил] -2-пропеновой кислоты, натриевую соль;
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(Бутиламино)-5-(пентилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d] пиримидин-3-ил] -2,3-дигидроксициклопентанпропановой кислоты, натриевую соль;
[1S-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(Этиламино)-5-(пентилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d] пиримидин-3-ил] -2,3-дигидроксициклопентанпропановой кислоты, натриевую соль;
[1R-(1α,2β,3β,5α)]-3-[7-(Бутиламино)-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил-1,2-циклопентандиол;
[1R-(1α,2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[7-(бутиламино)-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d] пиримидин-3-ил] -2,3-дигидроксициклопентил] пропаноил]-L-аспарагиновую кислоту;
[lR-(1α(E),2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[7-(Гексиламино)-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d] пиримидин-3-ил] -2,3-дигидроксициклопентил]-2-пропеноил]-L-аспарагиновую кислоту;
[1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-3-[4-[7-(3,3-Диметилбутиламино)-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-2,3-дигидроксициклопентил]-2-пропеновую кислоту;
[1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-3-[4-[7-(2-Метокси)этиламино)-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-2,3-дигидроксициклопентил]-2-пропеновую кислоту;
[1R-(1α,2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[7-(Гексиламино)-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d] пиримидин-3-ил] -2,3-дигидроксициклопентилпропаноил]-L-аспарагиновую кислоту;
[1R-(1α(E),2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[5-(3,3,3-Трифторпропил)тио] -7-2-(метилтио)этиламино] -3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d] пиримидин-3-ил]-2,3-дигидркосициклопентил]-2-пропеноил]-L-аспарагиновой кислоты, моноаммониевую соль;
(Е)-1-[7-(Бутиламинл)-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d] -пиримидин-3-ил]-1,5,6-тридезокси-β-D-рибогепт-5-енофурануроновую кислоту;
(Е)-N-[1-[7-(бутиламино)-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-1,5,6-тридезокси-β-D-рибогепт-5-енофурануроноил]-L-аспарагиновую кислоту;
(Е)-N-[1-[7-Амино-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d] пиримидин-3-ил] -1,5,6-тридезокси-β-D-рибогепт-5-енофурануроноил] -L-аспарагиновой кислоты, моноаммониевая соль;
(Е)-N-[1-[7-(Бутиламино)-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-1,5,6-тридезокси-β-D-рибогепт-5-енофуранурониол]-L-аспарагиновой кислоты, моноаммониевая соль;
(Е)-N-[1,5,6-Тридезокси-1-[7-(гексиламино)-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d] пиримидин-3-ил]-β-D-рибогепт-5-енофурануроноил]-L-аспарагиновой кислоты, моноаммониевая соль;
(Е)-1-[7-(N-Бутил-N-метиламино)-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d] пиримидин-3-ил]-1,5,6-тридезокси-β-D-рибогепт-5-енофурануроновую кислоту;
(Е)-N-[1-[7-(бутиламино)-5-(метилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d] пиримидин-3-ил] -1,5,6-тридезокси-β-D-рибогепт-5-енофурануроноил] -L-аспарагиновую кислоту;
(Е)-1-[5-Бутил-7-(бутиламино)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d] пиримидин-3-ил]-1,5,6-тридезокси-β-D-рибогепт-5-енофурануровую кислоту;
(Е)-1-[7-Бутил-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d] пиримидин-3-ил] -1,5,6-тридезокси-β-D-рибогепт-5-енофурануроновую кислоту;
(Е)-N-[1-[5,7-Ди(бутиламино)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d] пиримидин-3-ил] -1,5,6-тридезокси-β-D-рибогепт-5-енофурануроноил] -L-аспарагиновой кислоты, моноаммониевую соль;
(Z)-l-[7-(Бутиламино)-5-(пропилтио)-3H-1,2,3-триазоло[4,5-d] -пиримидин-3-ил]-1,5,6-тридезокси-β-D-рибогепт-5-енофурануроновую кислоту;
N-Бутил-5-(пpoпилтиo)-3-[5,6-дидeзoкcи-6-(1H-тeтpaзoл-5-ил)-β-D-рибогексофуранозил] -3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d] пиримидин-7-амин; или 1,5,6-Тридезокси-1-[5,7-бис(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d] пиримидин-3-ил]-β-D-рибогептофурануроновой кислоты, натриевая соль.4. The compound according to claim 1, which is [1R- (1α (E), 2β, 3β, 4α)] - 3- [4- [7- (butylamino) -5- (propylthio) -3H-1, 2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -2,3-dihydroxycyclopentyl] -2-propenoic acid, sodium salt;
[1R- (1α (E), 2β, 3β, 4α)] - N- [3- [4- [7- (Butylamino) -5- (propylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4, 5-d] pyrimidin-3-yl] -2,3-dihydroxycyclopentyl] -2-propenoyl] -L-aspartic acid, disodium salt;
[1S- (1α, 2β, 3β, 4α)] - 4- [7- (Butylamino) -5- (propylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl ] -2,3-dihydroxycyclopentane propanoic acid, sodium salt;
[1R- (1α (E), 2β, 3β, 4α)] - 3- [4- [7- (butylamino) -5- (pentylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d ] pyrimidin-3-yl] -2,3-dihydroxycyclopentyl] -2-propenoic acid, sodium salt;
[1R- (1α (E), 2β, 3β, 4α)] - 3- [4- [7- (Ethylamino) -5- (pentylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d ] pyrimidin-3-yl] -2,3-dihydroxycyclopentyl] -2-propenoic acid, sodium salt;
[1S- (1α, 2β, 3β, 4α)] - 4- [7- (Butylamino) -5- (pentylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl ] -2,3-dihydroxycyclopentane propanoic acid, sodium salt;
[1S- (1α, 2β, 3β, 4α)] - 4- [7- (Ethylamino) -5- (pentylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl ] -2,3-dihydroxycyclopentane propanoic acid, sodium salt;
[1R- (1α, 2β, 3β, 5α)] - 3- [7- (Butylamino) -5- (propylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl ] -5- [2- (1H-tetrazol-5-yl) ethyl-1,2-cyclopentanediol;
[1R- (1α, 2β, 3β, 4α)] - N- [3- [4- [7- (butylamino) -5- (propylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d ] pyrimidin-3-yl] -2,3-dihydroxycyclopentyl] propanoyl] -L-aspartic acid;
[lR- (1α (E), 2β, 3β, 4α)] - N- [3- [4- [7- (Hexylamino) -5- (propylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4, 5-d] pyrimidin-3-yl] -2,3-dihydroxycyclopentyl] -2-propenoyl] -L-aspartic acid;
[1R- (1α (E), 2β, 3β, 4α)] - 3- [4- [7- (3,3-Dimethylbutylamino) -5- (propylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4 , 5-d] pyrimidin-3-yl] -2,3-dihydroxycyclopentyl] -2-propenoic acid;
[1R- (1α (E), 2β, 3β, 4α)] - 3- [4- [7- (2-Methoxy) ethylamino) -5- (propylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4 , 5-d] pyrimidin-3-yl] -2,3-dihydroxycyclopentyl] -2-propenoic acid;
[1R- (1α, 2β, 3β, 4α)] - N- [3- [4- [7- (Hexylamino) -5- (propylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d ] pyrimidin-3-yl] -2,3-dihydroxycyclopentylpropanoyl] -L-aspartic acid;
[1R- (1α (E), 2β, 3β, 4α)] - N- [3- [4- [5- (3,3,3-Trifluoropropyl) thio] -7-2- (methylthio) ethylamino] - 3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -2,3-dihydrcosicyclo-pentyl] -2-propenoyl] -L-aspartic acid, monoammonium salt;
(E) -1- [7- (Butylaminl) -5- (propylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -1,5,6-trideoxy -β-D-ribohept-5-enofuranuronic acid;
(E) -N- [1- [7- (butylamino) -5- (propylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -1,5,6 -tridezoxy-β-D-ribohept-5-enofuranuronoyl] -L-aspartic acid;
(E) -N- [1- [7-Amino-5- (propylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -1,5,6-trideoxy -β-D-ribohept-5-enofuranuronoyl] -L-aspartic acid, monoammonium salt;
(E) -N- [1- [7- (Butylamino) -5- (propylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -1,5,6 α-tridesoxy-β-D-ribohept-5-enofuranuroniol] -L-aspartic acid, monoammonium salt;
(E) -N- [1,5,6-Tridesoxy-1- [7- (hexylamino) -5- (propylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidine-3- il] -β-D-ribohept-5-enofuranuronoyl] -L-aspartic acid, monoammonium salt;
(E) -1- [7- (N-Butyl-N-methylamino) -5- (propylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -1, 5,6-trideoxy-β-D-ribohept-5-enofuranuronic acid;
(E) -N- [1- [7- (butylamino) -5- (methylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -1,5,6 -tridezoxy-β-D-ribohept-5-enofuranuronoyl] -L-aspartic acid;
(E) -1- [5-Butyl-7- (butylamino) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -1,5,6-trideoxy-β- D-ribohept-5-enofuranuric acid;
(E) -1- [7-Butyl-5- (propylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -1,5,6-trideoxy-β- D-ribohept-5-enofuranuronic acid;
(E) -N- [1- [5,7-Di (butylamino) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -1,5,6-tridesoxy- β-D-ribohept-5-enofuranuronoyl] -L-aspartic acid, monoammonium salt;
(Z) -l- [7- (Butylamino) -5- (propylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -1,5,6-trideoxy -β-D-ribohept-5-enofuranuronic acid;
N-Butyl-5- (propylthio) -3- [5,6-dideoxy-6- (1H-tetrazol-5-yl) -β-D-ribohexofuranosyl] -3H-1,2,3-triazolo [4, 5-d] pyrimidine-7-amine; or 1,5,6-Tridesoxy-1- [5,7-bis (propylthio) -3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-3-yl] -β-D-ribohepto-furanuronic acid sodium salt.
A) (i) исходный материал, 4,5-диамино-2,6-димеркаптопиримидин, алкилируют с последующим диазотированием с получением соединения формулы II
в которой R1 определено как в формуле I
(ii) продукт формулы II со стадии (i) вводят в реакцию с соединением формулы III
в которой Р2 представляет защитную гpуппу; и L представляет уходящую группу; в инертном растворителе и в присутствии основания при температуре от -20 до 50°С, затем вводят группу Х = NR1R2 реакцией с соединением формулы HNR1R2 в инертном растворителе при температуре от 0 до 150°С, где R1 и R2 определены в формуле I выше, и далее защитные группы Р2 удаляют обработкой нуклеофилом, с получением соединения формулы (IV)
в которой Х представляет NR1R2; Y представляет SR1; и где R1 и R2 определены в формуле I выше,
(iii) продукт формулы IV со стадии (ii) реагирует с соответствующим карбонильным соединением или ортоэфиром в инертном растворителе и в присутствии в качестве катализатора неорганической или органической кислоты при температуре между
- 15 и 100°С с получением соединения формулы V
в которой Х представляет NR1R2; Х представляет SR1; В представляет O; Р1 представляет защитную группу;
В) (i) 4,6-дигидрокси-2-меркаптопиримидин алкилируют, с последующим нитрованием и превращают спиртовые группы в уходящие группы с получением соединения формулы VI
в которой R1 определен в формуле I; и М представляет уходящую группу; затем соединение формулы VI реагирует с соответственно защищенным 5,6-дигидрокси-2-азабицикло[2,2,1]пептан-3-оном, в присутствии основания в инертном растворителе при температуре от 10 до 100°С с получением соединения формулы VII
в которой Y представляет SR1; R1 определен в формуле I; M представляет уходящую группу, и Р1 представляет защитную группу.26. The method of obtaining the compounds of formula (I) according to claim 1, comprising the following stages
A) (i) starting material, 4,5-diamino-2,6-dimercaptopopyrimidine, is alkylated, followed by diazotization to obtain the compound of formula II
in which R 1 is defined as in formula I
(ii) the product of formula II from step (i) is reacted with a compound of formula III
in which P 2 is a protective group; and L represents a leaving group; in an inert solvent and in the presence of a base at a temperature of from -20 to 50 ° C, then the group X = NR 1 R 2 is introduced by reacting with a compound of the formula HNR 1 R 2 in an inert solvent at a temperature of from 0 to 150 ° C, where R 1 and R 2 defined in formula I above, and then the protective group P 2 is removed by treatment with a nucleophile, to obtain the compounds of formula (IV)
in which X represents NR 1 R 2 ; Y is SR 1 ; and where R 1 and R 2 defined in the formula I above,
(iii) the product of formula IV from step (ii) is reacted with an appropriate carbonyl compound or orthoester in an inert solvent and in the presence of an inorganic or organic acid as a catalyst at a temperature between
- 15 and 100 ° C to obtain the compounds of formula V
in which X represents NR 1 R 2 ; X represents SR 1 ; B represents O; P 1 is a protecting group;
B) (i) 4,6-dihydroxy-2-mercaptopyrimidine is alkylated, followed by nitration and the alcohol groups are converted to leaving groups to give the compound of formula VI
in which R 1 defined in formula I; and M represents a leaving group; then the compound of formula VI reacts with a suitably protected 5,6-dihydroxy-2-azabicyclo [2.2.1] peptan-3-one, in the presence of a base in an inert solvent at a temperature of 10 to 100 ° C to obtain the compound of formula VII
in which Y is SR 1 ; R 1 is defined in formula I; M represents a leaving group, and P 1 represents a protective group.
С) (i) продукт стадии А) и В), то есть, соединение формулы V полученное в стадии А) и В), соответственно, окисляют и подвергают реакции олефинирования с получением соединения формулы VIII
в которой В представляет О или СН2; X, Y и Р1 определены в формуле V на стадиях А) и В), соответственно; А представляет COOR11, в которой R11 представляет низший (ар)алкил; и R3 и R4 вместе образуют связь,
(ii) R11 удаляют деэтерификацией, используя кислотные или щелочные условия гидрогенолиза и, наконец, удаляют защиту с получением соединения формулы (I), где Х представляет NR1R2; Y представляет SR1; R1 и R2 определены в формуле I; В - О или CH2; R3 и R4 вместе образуют связь; и А - СООН.(ii) the nitro group and lactam in the product of step (i) are reduced, followed by cyclization to triazole; The diaminoalcohol obtained by reduction is cyclized by diazotization using metal nitrites or alkyl nitrites in a suitable solvent at a temperature of from -20 to 100 ° C, then the group X = NR 1 R 2 is introduced by reacting with a compound of the formula HNR 1 R 2 in an inert solvent at a temperature of from 0 to 150 ° C to obtain compounds of formula V, where X represents NR 1 R 2 ; Y is SR 1 ; B is CH 2 ; and P 1 is a protecting group;
C) (i) the product of step A) and B), that is, the compound of formula V obtained in stage A) and B), respectively, is oxidized and subjected to olefination reaction to obtain the compound of formula VIII
in which B represents O or CH 2 ; X, Y, and P 1 are defined in formula V in steps A) and B), respectively; A represents COOR 11 , in which R 11 represents lower (ar) alkyl; and R 3 and R 4 together form a bond,
(ii) R 11 is removed by de-esterification using acidic or alkaline hydrogenolysis conditions, and finally the protection is removed to give a compound of formula (I), where X is NR 1 R 2 ; Y is SR 1 ; R 1 and R 2 are defined in formula I; B is O or CH 2 ; R 3 and R 4 together form a bond; and A - COOH.
Е) (i) продукт, полученный в стадии С(ii) восстанавливают с получением соединения формулы I, где В, X, Y, R1 и R2 определены на стадии C(ii) выше; А представляет СООН; и R3 и R4 оба представляют водород,
F) (i) соответственно защищенный 5-амино-1-β-D-рибофуранозил-1,2,3-триазол-4-карбоксамид обрабатывают основанием, затем сложным эфиром формулы R1COOR5, где R1 определен в формуле I и R5 представляет низший алкил, затем осуществляют защиту и получают соединение формулы IX
в которой Y представляет С1-С7-алкил; Р1 представляет защитную группу; Р2 представляет защитную группу, и М представляет ОН,
(ii) соединение формулы (IX), полученное на предыдущей стадии, галогенируют и вводят группу Х = NR1R2 обработкой соединением формулы HNR1R2 в инертном растворителе при температуре от 0 до 150°С, затем удаляют защитную группу Р2 и получают соединение формулы (V), где Х представляет NR1R2; Х представляет С1-С7-алкил; В представляет О; и Р1 представляет защитную группу,
(iii) продукт формулы V стадии (ii) подвергают тем же реакциям, которые описаны в стадиях C(i) и (ii), с получением соединения формулы I, где Х представляет NR1R2; В представляет О; Y представляет С1-С7-алкил; A представляет СООН; и R3 и R4 вместе образуют связь.D) (i) a compound of formula (I), where X is SR 1 , NR 1 R 2 or C 1 -C 7 -alkyl; Y is SR 1 , NR 1 R 2 or C 1 -C 7 -alkyl; R 1 and R 2 are defined in formula I; B represents O or CH 2 ; R 3 and R 4 are hydrogen or together form a bond; and A represents COOH; reacts with the compound of the structure NH 2 (CH 2 ) p COOR 11 , NH [(CH 2 ) q COOR 11 ] 2 or NH 2 CH (COOR 11 ) (CH 2 ) r COOR 11 , where p, q and r are 1, 2 or 3, and R 11 is lower (ar) alkyl; using peptide synthesis methods to obtain a compound of formula (I), where X is SR 1 , NR 1 R 2, or C 1 -C 7 -alkyl; Y is SR 1 , NR 1 R 2 or C 1 -C 7 -alkyl; R 1 and R 2 are defined in formula (I); B is O or CH 2 ; R 3 and R 4 are hydrogen or together form a bond; and A represents C (O) NH (CH 2 ) p COOR 11 , C (O) N [(CH 2 ) q COOR 11 ] 2 or C (O) NHCH (COOR 11 ) (CH 2 ) r COOR 11 , where p, q and r are 1, 2 or 3; and R 11 is lower (ar) alkyl; (ii) the product of formula (I) of step (i) is de-esterified to give a compound of formula (I), where B is O or CH 2 ; X is NR 1 R 2 , SR 1 or C 1 -C 7 -alkyl; Y is SR 1 , NR 1 R 2 or C 1 -C 7 -alkyl; R 1 and R 2 each independently represent H or C 1 -C 7 -alkyl, optionally substituted on or in the alkyl chain with one or more O, S, N or halogen; R 3 and R 4 are both hydrogen or R 3 and R 4 together form a bond; and A represents C (O) NH (CH 2 ) p COOH, C (O) N [(CH 2 ) q COOH] 2 or C (O) NHCH (COOH) (CH 2 ) r COOH, where p, q and r is each and independently equal to 1, 2, or 3;
E) (i) the product obtained in step C (ii) is reduced to obtain the compound of formula I, where B, X, Y, R 1 and R 2 are defined in step C (ii) above; A represents COOH; and R 3 and R 4 both represent hydrogen,
F) (i) respectively protected 5-amino-1-β-D-ribofuranosyl-1,2,3-triazole-4-carboxamide is treated with a base, then an ester of the formula R 1 COOR 5 , where R 1 is defined in formula I and R 5 is lower alkyl, then protect and receive the compound of formula IX
in which Y represents C 1 -C 7 -alkyl; P 1 is a protecting group; P 2 is a protecting group, and M is OH,
(ii) the compound of formula (IX) obtained in the previous step is halogenated and the group X = NR 1 R 2 is introduced by treating with a compound of the formula HNR 1 R 2 in an inert solvent at a temperature of from 0 to 150 ° C, then the protective group P 2 is removed and obtain the compound of formula (V), where X represents NR 1 R 2 ; X represents C 1 -C 7 -alkyl; B represents O; and P 1 is a protective group,
(iii) the product of formula V of stage (ii) is subjected to the same reactions as described in stages C (i) and (ii), to give a compound of formula I, where X is NR 1 R 2 ; B represents O; Y represents C 1 -C 7 -alkyl; A represents COOH; and R 3 and R 4 together form a bond.
где L представляет уходящую группу с получением соединения формулы Х
где Р1 и P3 каждый независимо представляет защитную группу;
(ii) продукт формулы (X) стадии (i) обрабатывают основанием в инертном растворителе при температуре между -20 и 50°С, затем обрабатывают алкилирующим реагентом R1G, где G представляет уходящую группу, и где R1 определен в формуле (I), затем Р3 удаляют и заменяют на новую защитную группу Р2 и, в конце, проводят галогенирование и получают соединение формулы (IX), где М представляет уходящую группу; Р1 представляет защитную группу; P2 представляет защитную группу; Y представляет SR1; и R1 определен в формуле I;
(iii) продукт формулы IХ стадии (ii) вводят в реакцию с нуклеофильным алкилом при температуре между -20 и 150°С, затем защитную группу Р2 удаляют и получают соединение формулы (V), где Х представляет С1-С7-алкил; Y представляет SR1; R1 определен в формуле (I); В представляет О; и Р1 представляет защитную группу;
H) (i) соединение формулы (I), где X представляет NR1R2; Y представляет SR1; R1 и R2 определены в формуле I; В представляет O; R3 и R4 оба представляют водород; и А представляет C(O)NHCH(COOR11)(CH2)rCOOR11, где r равно 1, 2 или 3 и R11 определен выше; обрабатывают окислителем в инертном растворителе при температуре между -20 и 100°С, затем обрабатывают соединением формулы HNR1R2 в инертном растворителе при температуре от 0 до 150°С с получением соединения формулы (I), где представляет NR1R2; Y представляет NR1R2; B представляет О; R1 и R2 оба представляют водород; и А представляет C(O)NHCH(COOR11)(CH2)rCOOR11, где r равно 1, 2 или 3 и R11 определен выше,
I) соединение формулы II в которой R1 определен в формуле I реагирует с соединением формулы XI
где R12 представляет низший (ар)алкил и Р4 представляет защитную группу, нагреванием соединений вместе в присутствии кислоты при пониженном давлении и температуре между 50 и 175°С, затем защитные группы и группу R12 удаляют гидролизом в кислотных или основных условиях с получением соединения формулы I, где Х представляет SR1; Y представляет SR1; R1 определен в формуле I; В представляет O; R3 и R4 оба представляют водород; А представляет COOH; соединение формулы XI вначале полученное из этилового эфира (Е)-метил-5,6-дидезокси-2,3-O-(1-метилэтилиден)-β-D-рибогепт-5-енофуранозидуроновой кислоты гидролизом водной кислотой и реакцией с ацилирующим реагентом в присутствии основания, и подходящего растворителя, с последующим восстановлением;
J) продукт стадии A(iii) или продукт стадии B(ii) окисляют с последующей реакцией олефинирования и последующим восстановлением, с получением соединения формулы XII
где В представляет О или CН2; P1 представляет защитную группу; и R1 и R2 определены в формуле I; это соединение затем реагирует с азидом в инертном растворителе при температуре между 0 и 175°С, затем защитные группы удаляют обработкой неорганической или органической кислотой в инертном растворителе при температуре между 0 и 100°С с получением продукта формулы I, где Х представляет NR1R2; Y представляет SR1; R1 и R2 определены в формуле I; В представляет О или СН2; R3 и R4 оба представляют водород; и А представляет 5-тетразолил;
K) (i) соединение формулы (I), где Х представляет SR1, NR1R2 или C1-С7-алкил; Y представляет SR1, NR1R2 или С1-С7-алкил; R1 и R2 определены в формуле I; В представляет CН2; R3 и R4 вместе образуют связь; и А представляет COOR11, где R11 определен на стадии C(ii) выше; восстанавливают и получают соединение формулы VIII, где R3 и R4 представляют водород; X, Y, В, A, R11 и P1 определены выше;
(ii) продукт стадии (i) подвергают той же реакции, так описана на стадии D(ii), с получением соединения формулы (I), где X представляет SR1, NR1R2 или C1-С7-алкил; представляет SR1, NR1R2 или С1-С7-алкил; В представляет СН2 или О; и А представляет СООН.G) (i) a suitable protecting group P 3 is introduced into the protected 5-amino-1-β-D-ribofuranosyl-1,2,3-triazole-4-carboxamide, the resulting intermediate is treated with a base, then with a reagent of the formula
where L represents a leaving group to obtain the compounds of formula X
where R 1 and P 3 each independently represents a protective group;
(ii) the product of formula (X) of step (i) is treated with a base in an inert solvent at a temperature between -20 and 50 ° C, then treated with an alkylating reagent R 1 G, where G represents a leaving group, and where R 1 is defined in formula (I ), then P 3 is removed and replaced with a new protecting group P 2 and, finally, halogenation is carried out to obtain the compound of formula (IX), where M represents the leaving group; P 1 is a protecting group; P 2 is a protecting group; Y is SR 1 ; and R 1 is defined in formula I;
(iii) the product of formula IX of stage (ii) is reacted with nucleophilic alkyl at a temperature between -20 and 150 ° C, then the protective group P 2 is removed and a compound of formula (V) is obtained, where X represents C 1 -C 7 -alkyl ; Y is SR 1 ; R 1 is defined in formula (I); B represents O; and P 1 is a protecting group;
H) (i) a compound of formula (I), wherein X is NR 1 R 2 ; Y is SR 1 ; R 1 and R 2 are defined in formula I; B represents O; R 3 and R 4 both represent hydrogen; and A represents C (O) NHCH (COOR 11 ) (CH 2 ) r COOR 11 , where r is 1, 2 or 3 and R 11 is defined as above; is treated with an oxidizing agent in an inert solvent at a temperature between -20 and 100 ° C, then treated with a compound of the formula HNR 1 R 2 in an inert solvent at a temperature of from 0 to 150 ° C to obtain the compound of formula (I), where it is NR 1 R 2 ; Y is NR 1 R 2 ; B represents O; R 1 and R 2 both represent hydrogen; and A represents C (O) NHCH (COOR 11 ) (CH 2 ) r COOR 11 , where r is 1, 2 or 3 and R 11 is defined above,
I) a compound of formula II in which R 1 is defined in formula I is reacted with a compound of formula XI
where R 12 is lower (ar) alkyl and R 4 is a protecting group, heating the compounds together in the presence of an acid under reduced pressure and a temperature between 50 and 175 ° C, then protecting groups and the R 12 group is removed by hydrolysis under acidic or basic conditions to obtain compounds of formula I, where X is SR 1 ; Y is SR 1 ; R 1 is defined in formula I; B represents O; R 3 and R 4 both represent hydrogen; A represents COOH; The compound of formula XI is first prepared from (E) -methyl-5,6-dideoxy-2,3-O- (1-methylethylidene) -β-D-ribohept-5-enofuranosiduronic acid ethyl ester by hydrolysis with an aqueous acid and reaction with an acylating reagent in the presence of a base, and a suitable solvent, followed by reduction;
J) the product of stage A (iii) or the product of stage B (ii) is oxidized, followed by olefinization reaction and subsequent reduction, to obtain the compound of formula XII
where B represents O or CH 2 ; P 1 is a protecting group; and R 1 and R 2 are defined in formula I; this compound is then reacted with azide in an inert solvent at a temperature between 0 and 175 ° C, then the protecting groups are removed by treating with an inorganic or organic acid in an inert solvent at a temperature between 0 and 100 ° C to obtain a product of formula I, where X is NR 1 R 2 ; Y is SR 1 ; R 1 and R 2 are defined in formula I; B is O or CH 2 ; R 3 and R 4 both represent hydrogen; and A is 5-tetrazolyl;
K) (i) a compound of formula (I), wherein X is SR 1 , NR 1 R 2, or C 1 -C 7 alkyl; Y is SR 1 , NR 1 R 2 or C 1 -C 7 -alkyl; R 1 and R 2 are defined in formula I; B represents CH 2 ; R 3 and R 4 together form a bond; and A represents COOR 11 , where R 11 is defined in Step C (ii) above; restore and get the compound of formula VIII, where R 3 and R 4 represent hydrogen; X, Y, B, A, R 11 and P 1 are defined above;
(ii) the product of step (i) is subjected to the same reaction as described in step D (ii), to obtain a compound of formula (I), where X is SR 1 , NR 1 R 2 or C 1 -C 7 -alkyl; is SR 1 , NR 1 R 2 or C 1 -C 7 -alkyl; B is CH 2 or O; and A represents COOH.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9514074.5 | 1995-07-11 | ||
| GBGB9514074.5A GB9514074D0 (en) | 1995-07-11 | 1995-07-11 | Compounds |
| GB9520311.3 | 1995-10-05 | ||
| GB9522837.5 | 1995-11-08 | ||
| GBGB9522837.5A GB9522837D0 (en) | 1995-11-08 | 1995-11-08 | Compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98102356A true RU98102356A (en) | 1999-11-10 |
| RU2174518C2 RU2174518C2 (en) | 2001-10-10 |
Family
ID=26307362
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98102356/04A RU2174518C2 (en) | 1995-07-11 | 1996-07-04 | Derivatives of 3-h-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidine, pharmaceutical composition and method of their synthesis |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2174518C2 (en) |
-
1996
- 1996-07-04 RU RU98102356/04A patent/RU2174518C2/en not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2269217T3 (en) | SPECIFIC COMPOUNDS FOR ADENOSINE A1, A2A AND A3 RECEPTORS AND THEIR USES. | |
| US4840944A (en) | Antibacterial beta-lactams, pharmaceuticals thereof and methods of using them | |
| US6090796A (en) | Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers | |
| FR2485017A1 (en) | NEW DERIVATIVES OF CEPHALOSPORINE AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION | |
| CH652129A5 (en) | NEW CEPHALOSPORINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF. | |
| RU2198885C2 (en) | Derivatives of tricyclic triazolobenzazepine, methods of their synthesis, pharmaceutical composition and method of treatment of allergic diseases, intermediate compounds and methods of their synthesis | |
| JPS6259709B2 (en) | ||
| EP0508234B1 (en) | Beta-lactames | |
| RU98100076A (en) | USE OF 1,2,4-TRIAZOLE DERIVATIVES FOR THE PRODUCTION OF A CANCER TREATMENT | |
| HU185089B (en) | Process for producing imidazo-diazepine derivatives | |
| CS226025B2 (en) | Method of preparing cephalosporine derivatives | |
| HU206264B (en) | Process for producing synergic pharmaceutical compositions comprising antiviral compound and ribonucleotide reductase inhibitor or salts thereof, as well as for producing ribonucleotide reductase inhibitor | |
| PL177840B1 (en) | Penemes containing substituted 6-methylene group and semiproducts for obtaining them | |
| RU98102356A (en) | NEW INTEGRATED PLUG AGGREGATION INHIBITORS | |
| US4007219A (en) | Benzophenone glycinamide derivatives | |
| US3856792A (en) | 2-{8 2-(substituted aminomethyl)-4h-1,2,4-triazol-4-yl{9 benzophenones | |
| EP0842180B1 (en) | Penam sulfones as beta-lactamase inhibitors | |
| RU98113956A (en) | MEANS FOR PREVENTION AND TREATMENT OF DIABETIC COMPLICATIONS | |
| ES2203086T3 (en) | EMPLOYMENT OF DERIVATIVES OF TIADIAZOLO (4,3-A) PIRIDINA. | |
| US3891666A (en) | 6-Phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,3,4{9 -benzotriazepines and their preparation | |
| IE863173L (en) | N-(Pyrrol-l-yl)pyridinamines, a process for their¹preparation and their use as medicaments | |
| US4755516A (en) | Antiviral compounds | |
| FR2464259A1 (en) | NOVEL 5- (2-CHLOROPHENYL) -6H-1,3,4-THIADIAZIN-2-AMINES, IN PARTICULAR USE AS ANTICONVULSIVANTS, AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF | |
| HUT64536A (en) | Method for producing benzodiazepines and preparations containing said compounds | |
| PL122152B1 (en) | Process for preparing derivatives of 3-/thiomethyl/ cephalosporinsnov |