RU961355C - Method of producing 9-beta-d-ribofuranozyl-6- mercaptopurine - Google Patents
Method of producing 9-beta-d-ribofuranozyl-6- mercaptopurineInfo
- Publication number
- RU961355C RU961355C SU3262364A RU961355C RU 961355 C RU961355 C RU 961355C SU 3262364 A SU3262364 A SU 3262364A RU 961355 C RU961355 C RU 961355C
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tri
- mercaptopurine
- solution
- derivative
- methanol
- Prior art date
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
,.,.
Description
Предлагаетс усовершенствованный способ получени 9- D-рибофуранозил-бмеркаптопурина (тиоинозина). Тиоинозин. нар ду с другими производными 6-меркаптопурина , обнаруживает ингибирующее действие по отношению к размножению опухолевых и лейкозных клеток и может быть использован дл лечени злокачественных новообразований и лейкозов, а также в качестве полупродукта дл синтеза соединений, обладающих разнообразной биологической активностью.An improved process for the preparation of 9-D-ribofuranosyl-bmercaptopurin (thioinosin) is provided. Thioinosine. Along with other derivatives of 6-mercaptopurine, it exhibits an inhibitory effect on the growth of tumor and leukemia cells and can be used to treat malignant neoplasms and leukemia, as well as an intermediate for the synthesis of compounds with diverse biological activity.
Известен способ получени тиоинозина , который заключаетс в том, что производное сахара - 23-5-три-0-бензоил-9 D-рибофуранозилгипоксантин в смеси хлороформа и диметилформамида обрабатывают при кип чении хлористым тионилом , образовавшеес хлорпроизводное 235-три-0-бензоил-9- D-рибофуранозил6-хлорпурин - обрабатывают тиомочевиной при кип чении в спирте с последующим взаимодействием полученного 2,3,5-три-0бензоилтиоинозина с раствором метилата натри в метаноле при кип чении и выдел ют ТИОИНОЗИН добавлением к реакционной смеси воды, экстракцией этой смеси хлороформом , подкислением водного сло уксусной кислоты до рН 4 и кристаллизацией целевого продукта при 20°С. Суммарный выход целевого продукта составл ет 50% в расчете на исходный 2,3.5-три-0-бензоил9-/3-0-рибофураиозилгипоксантин .A known method of producing thioinosine is that the sugar derivative 23-5-tri-0-benzoyl-9 D-ribofuranosylhypoxanthine in a mixture of chloroform and dimethylformamide is treated with boiling thionyl chloride to form the chlorine derivative 235-tri-0-benzoyl- 9- D-ribofuranosyl6-chloropurine - is treated with thiourea while boiling in alcohol, followed by the interaction of the resulting 2,3,5-tri-0-benzoylthioinosine with a solution of sodium methylate in methanol while boiling and thioinosine is added by adding water to the reaction mixture, extract chlorination of this mixture, acidification of the aqueous layer of acetic acid to pH 4 and crystallization of the target product at 20 ° C. The total yield of the target product is 50% based on the starting 2,3.5-tri-0-benzoyl9- / 3-0-ribofuraiosylhypoxanthine.
Недостатком данного метода вл етс использование бензоильной группы дл защиты гидроксильных групп инозина. Явл сь стабильной к действию кислых и сравнительно слабоосновных агентов, она требует жестких условий (таких, как кип чение в растворе метилата-натри в метаноле с рН 9 в данном случае) дл полного ее удалени , что может привести к образованию побочных продуктов. Образующийс при этом трудноудэл емый метиловый эфир бензойной кислоты также затрудн ет выделение целевого продукта.A drawback of this method is the use of a benzoyl group to protect the inosine hydroxyl groups. Being stable to the action of acidic and relatively weakly basic agents, it requires severe conditions (such as boiling in a solution of sodium methylate in methanol with a pH of 9 in this case) to completely remove it, which can lead to the formation of by-products. The resultant refractory methyl ester of benzoic acid also makes it difficult to isolate the desired product.
Целью изобретени вл етс повышение выхода тиоинозина.An object of the invention is to increase the yield of thioinosine.
Насто ща цель.достигаетс описываемым способом получени 9-/3 -D-рибофуранозил-б-меркаптопурина (тиоинозина), заключающимс в том. что в качестве сахарного три-0-ацильного производного используют три-О-ацетилинозин, перацетатное производное в смеси хлороформа и диметилформамида подвергают взаимодействию при кип чении с хлористым тионилом, обоаботке полученного хлорпроизводного тиомочевиной при кип чении в спирте, аThe present object is achieved by the described method for the preparation of 9- / 3-D-ribofuranosyl-b-mercaptopurine (thioinosine), which consists in the following. that tri-0-acetylinosine is used as the sugar tri-0-acyl derivative, the peracetate derivative in a mixture of chloroform and dimethylformamide is reacted by boiling with thionyl chloride, the resulting chloro derivative is treated with thiourea when boiled in alcohol, and
последующее взаимодействие полученного тиопроизводного с раствором метилата натри в метаноле осуществл ют при комнатной температуре и целевой продукт выдел ют из реакционной смеси при рН 5-6 при 0-5°С. Суммарный выход целевого продукта составл ет 64% в расчете на исходный инозин.Subsequent reaction of the obtained thioderivative with a solution of sodium methylate in methanol was carried out at room temperature and the target product was isolated from the reaction mixture at pH 5-6 at 0-5 ° C. The total yield of the target product is 64% based on the starting inosine.
0 Отличием предлагаемого способа вл етс использование в качестве сахарного три-0-ацильного производного три-0-ацетилинозина . Использование -ацетильных защитных групп позвол ет проводить их0 A difference of the proposed method is the use of a tri-0-acyl derivative of tri-0-acetylinosine as a sugar. The use of β-acetyl protecting groups allows them to be carried out
5 удаление в м гких услови х (обработка метилатом натри в метаноле при комнатной температуре) и выдел ть целевой продукт из реакционной смеси при рН 5-6 и температуре 0-5°С.5 removal under mild conditions (treatment with sodium methylate in methanol at room temperature) and the desired product is isolated from the reaction mixture at a pH of 5-6 and a temperature of 0-5 ° C.
0 П р и м е р. 9 -/3-0-Рибофуранозил-6-меркаптопурин (тиоинозин).0 EXAMPLE 9 - / 3-0-Ribofuranosyl-6-mercaptopurine (thioinosine).
Суспензию 56 г (0.20 моль) инозина в смеси 350 мл уксусного ангидрида и 15 мл пиридина перемешивают при комнатнойA suspension of 56 g (0.20 mol) of inosine in a mixture of 350 ml of acetic anhydride and 15 ml of pyridine is stirred at room
температуре до полного растворени и оставл ют сто ть 10-12 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и эфиром. Маточный и промывные растворы объедин ют и упаривают досуха. Остатокtemperature to complete dissolution and leave to stand for 10-12 hours. The precipitate formed is filtered off, washed with alcohol and ether. The mother liquor and washings are combined and evaporated to dryness. The remainder
0 обрабатывают 300 мл эфира, выпавший осадок отфильтровывают и промывают эфиром . Осадки объедин ют, получают 80 г 2.3,5-три-0-ацетил-9-у -D-рибофуранозилгипоксантина , выход 93%. 50 г (|0,13 моль)0 is treated with 300 ml of ether, the precipitate is filtered off and washed with ether. The precipitates were combined to give 80 g of 2.3.5-tri-0-acetyl-9-y-D-ribofuranosylhypoxanthine, yield 93%. 50 g (| 0.13 mol)
5 полученного триацетата инозина без дополнительной . очистки раствор ют в 1 л хлороформа, добавл ют 33 мл диметилформамида , 100 мл хлористого тионила и кип т т 2 ч. Раствор охлаждают до комнатной5 obtained inosine triacetate without additional. purifications are dissolved in 1 L of chloroform, 33 ml of dimethylformamide, 100 ml of thionyl chloride are added and boiled for 2 hours. The solution is cooled to room temperature.
температуры и при перемешивании вливают в 700 мл смеси льда и воды. Органический слой отдел ют, водный слой промывают 200 мл хлорьформа и объединенные хлороформные растворы промывают 250 мл воды, 2x250 мл насыщенным раствором бикарбоната натри и сушат безводным сульфатом натри . Хлороформ упаривают, остаток раствор ют в 500 мл абсолютного спирта, добавл ют 14,5 г (0,19temperature and with stirring, pour into 700 ml of a mixture of ice and water. The organic layer was separated, the aqueous layer was washed with 200 ml of chloroform, and the combined chloroform solutions were washed with 250 ml of water, 2x250 ml of saturated sodium bicarbonate solution and dried with anhydrous sodium sulfate. Chloroform was evaporated, the residue was dissolved in 500 ml of absolute alcohol, 14.5 g (0.19) were added.
моль) тиомочевины, кип т т раствор 1 ч и оставл ют сто ть смесь при комнатной температуре 10-12 ч. ВыпдВший осадок отфильтровывают , промывают холодным спиртом и эфиром. Получают (после высушивани )mol) of thiourea, the solution is boiled for 1 hour and the mixture is left to stand at room temperature for 10-12 hours. The precipitated precipitate is filtered off, washed with cold alcohol and ether. Receive (after drying)
36,5 г белого порошка 2,3.5-три-0-ацетата тиоинозииа, выход 70% в расчете на 2,3.5три-0-ацетат инозина. К суспензии 36,5 г триацетата тиоинозина в 400 мл метанола добавл ют раствор 2,1 г металлического натри в 100 мл метанола, раствор перемешивают при комнатной температуре 1 ч, подкисл ют 5 н. раствором уксусной кислоты до рН 5-6 и выдерживают при 1 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодным метанолом, эфиром и сушат. Получают25,8г(99%)тиоинозинаст.пл. 217218°C . Суммарный выход тиоинозииа в расчете на исходный инозин составл ет 64%. УФ-спектр, А макс ° : 324 нм {е 21200). Фор му л а изобретени СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-/ -О-РИБОФУРАНОЗИЛ-6-МЕРКАПТОПУРИНА , включающий взаимодействие «три-оацильного производного сахара в смеси хлороформа и диметилформамида при кип чении с хлористым тионилом. обработку полученного хлорпроизводного тиомочевиной при кип чении в спирте с последующим взаимодействием полученного36.5 g of a white powder of 2,3.5-tri-0-thioinosia acetate, yield 70% based on 2,3.5tri-0-inosine acetate. To a suspension of 36.5 g of thioinosine triacetate in 400 ml of methanol, a solution of 2.1 g of sodium metal in 100 ml of methanol was added, the solution was stirred at room temperature for 1 h, acidified with 5 N. a solution of acetic acid to pH 5-6 and kept at 1 h. The precipitate formed is filtered off, washed with cold methanol, ether and dried. 25.8 g (99%) of thioinosinast. Mp are obtained. 217218 ° C. The total yield of thioinosia based on the starting inosine is 64%. UV spectrum, A max °: 324 nm {e 21200). SUMMARY OF THE INVENTION METHOD FOR PRODUCING 9- / -O-RIBOFURANOZYL-6-MERCAPTOPURINE, comprising reacting a "tri-aacyl derivative of sugar in a mixture of chloroform and dimethylformamide by boiling with thionyl chloride. processing the obtained chloro derivative with thiourea while boiling in alcohol, followed by the interaction of the obtained
Найдено, %: 042,30; Н 4,30; N19.60: S 11,20,Found,%: 042.30; H 4.30; N19.60: S 11.20,
C10H12N40.)SC10H12N40.) S
Вычислено, %; С 42,25; Н 4,26 N 19,71, 311,26,Calculated,%; C, 42.25; H, 4.26; N, 19.71; 311.26,
(56) Ikehara М., Uno N,, ishikawa F. Изучение нуклеозидов и нуклеотидов XXIII, широко применимый метод замены 6-гидроксильиой группы пуриннуклеозмйа. Chem. Pharm, Bull, 1964,12.267-271. тиопроизводного с раствором метилата натри в метаноле и выделением целевого продукта, отличающийс тем. что. с целью повьшени выхода целевого продукта., в качестве сахарного три-о-ацильиого производного используют три-о-ацетилинозин, взаимодействие тиопроизводного с раствором метилата натри в метаноле осуществл ют при комнатной температуре, а целевой продукт выдел ют из реакционной смеси при рН 5-6 при О - 5С, .(56) Ikehara M., Uno N ,, ishikawa F. Study of nucleosides and nucleotides XXIII, a widely applicable method for replacing the 6-hydroxyl group of purine nucleoside. Chem. Pharm, Bull, 1964,12.267-271. a thio derivative with a solution of sodium methylate in methanol and isolation of the target product, characterized in that what. in order to increase the yield of the target product., tri-o-acetylinosine is used as the sugar tri-o-acyl derivative, the thio-derivative is reacted with a solution of sodium methylate in methanol at room temperature, and the target product is isolated from the reaction mixture at pH 5- 6 at O - 5C,.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU3262364 RU961355C (en) | 1981-03-13 | 1981-03-13 | Method of producing 9-beta-d-ribofuranozyl-6- mercaptopurine |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU3262364 RU961355C (en) | 1981-03-13 | 1981-03-13 | Method of producing 9-beta-d-ribofuranozyl-6- mercaptopurine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU961355C true RU961355C (en) | 1993-11-15 |
Family
ID=20948375
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU3262364 RU961355C (en) | 1981-03-13 | 1981-03-13 | Method of producing 9-beta-d-ribofuranozyl-6- mercaptopurine |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU961355C (en) |
-
1981
- 1981-03-13 RU SU3262364 patent/RU961355C/en active
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3309359A (en) | N-mono-acyl-5-fluorocytosine derivatives and process | |
US20080300401A1 (en) | Novel chlorination process for preparing sucralose | |
CN109320474B (en) | Preparation method of febuxostat | |
SE416205B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 7-TRIFLUORMETHYL METER CAPTAACETAMIDOCEPHALOSPORINES | |
NO135777B (en) | ||
Bullock et al. | Syntheses of 6-substituted purines | |
KR930011283B1 (en) | Process for the synthesis of 3'-azido-3'-dexythymidine and the like | |
SU845789A3 (en) | Method of preparing d-7-/alpha-(4-oxy-6-methylnicotineamido)-alpha-(4-oxyphenyl)-acetamido/-3-(1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
RU961355C (en) | Method of producing 9-beta-d-ribofuranozyl-6- mercaptopurine | |
US4711892A (en) | Certain 5-nitro-2-furyl derivatives of pyridylpropenoic acid hydrazides which are useful in treating bacterial, fungal, protozoal, parasitic and intestinal infections | |
US5013828A (en) | Preparation of diacyl derivatives of 2'-deoxy-5-fluorouridine via novel intermediate compound | |
JPS584785A (en) | Manufacture of isosorbide-2-nitrate | |
DE1966640A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4- AND / OR 4,6-SUBSTITUTED PYRAZOLO (3,4-D) PYRIMIDINES | |
Johnson et al. | Researches on Pyrimidines. CLIX. Synthesis of 6-Benzyl-and 5-Benzyluracils1 | |
US3277092A (en) | 5, 6-substituted dihydro-5-fluoropyrimidines | |
Major et al. | Preparation and properties of pentaacetyl-2-keto-d-glucoheptonic acid | |
US3390150A (en) | Process for the preparation of 1-(beta-hydroxyethyl)-5-nitroimidazole-2-carboxylic acid gamma-lactone | |
US2926167A (en) | Process of esterifying ib-hydroxy | |
US3665015A (en) | Process for preparing 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone | |
JPH08510228A (en) | Preparation of fluoro-nucleosides and intermediates for use therein | |
US3049551A (en) | Novobiocin intermediate and process therefor | |
JPS5919557B2 (en) | N↑6-substituted cordycepin derivative and method for producing the same | |
JPH02215781A (en) | 6'-deoxy-6'-halogenoneplanocin a and production thereof | |
JPS633875B2 (en) | ||
IL90269A (en) | Method for recovery of antibiotics from mother liquors and novel pharmaceutically-acceptable salts thereof |