RU96111418A - DERIVATIVES OF PYRIMIDINDION, PYRIMIDINTRION, TRIAZINDION, TETRAHYDROCHINAZOLINDION AS ANTAGONISTS α1 ADRENERGIC RECEPTORS - Google Patents

DERIVATIVES OF PYRIMIDINDION, PYRIMIDINTRION, TRIAZINDION, TETRAHYDROCHINAZOLINDION AS ANTAGONISTS α1 ADRENERGIC RECEPTORS

Info

Publication number
RU96111418A
RU96111418A RU96111418/04A RU96111418A RU96111418A RU 96111418 A RU96111418 A RU 96111418A RU 96111418/04 A RU96111418/04 A RU 96111418/04A RU 96111418 A RU96111418 A RU 96111418A RU 96111418 A RU96111418 A RU 96111418A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
denotes
alkyl
hydrogen
methyl
formula
Prior art date
Application number
RU96111418/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2175322C2 (en
Inventor
В.Бэнтл Гэри
Гузман Ангел
Х.Лопес-Тапиа Франсиско
Перес-Медрано Артуро
Б.Сьогрен Эрик
Р.Элворси Тодд
Хайме-Фигероа Саул
Дж.Морганс Дэвид (младший)
Р.Пфистер Юрг
Кс.Таламас Франсиско
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU96111418A publication Critical patent/RU96111418A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2175322C2 publication Critical patent/RU2175322C2/en

Links

Claims (23)

1. Соединение формулы I
Figure 00000001

где R1 обозначает ацетиламино, амино, циано, трифторацетиламино, галоген, водород, гидрокси, нитро, метилсульфониламино, 2-пропинилокси, группу, выбранную из C1-C6алкила, C3-C6циклоалкила, C3-C6циклоалкилC1-C4алкила, C1-C6алкилокси, C3-C6циклоалкилокси, C3-C6циклоалкилC1-C4алкилокси и C1-C4алкилтио (причем указанная группа, кроме того, необязательно замещена одним-тремя атомами галогена), или группу, выбранную из арила, арилC1-C4алкила, гетероарила, гетероарилC1-C4алкила, арилокси, арилC1-C4алкилокси, гетероарилокси и гетероарилC1-C4алкилокси (причем указанные арил и гетероарил, кроме того, необязательно замещены одним-двумя радикалами, независимо выбранными из галогена и циано);
R2 обозначает циано, галоген, водород, гидрокси или группу, выбранную из C1-C6алкила и C1-C6алкилокси (причем указанная группа, кроме того, необязательно замещена одним-тремя атомами галогена);
R3 и R4 каждый обозначает водород или метил или вместе обозначают этилен; и
R5 обозначает группу, выбранную из формул (а), (b), (c) и (d):
Figure 00000002

Figure 00000003

Figure 00000004

Figure 00000005

в которых Х обозначает С(О), СН2 или CH(OH);
Y обозначает CH2 или СН(ОН);
Z обозначает N или C(R9), где R9 обозначает водород, C1-C6алкил или гидрокси;
R6 обозначает водород, группу, выбранную из C1-C6алкила, C3-C6циклоалкила, C3-C6циклоалкилC1-C4алкила (причем указанная группа, кроме того, необязательно замещена одним-тремя атомами галогена), или группу, выбранную из арила, гетероарила, арилC1-C4алкила и гетероарилC1-C4алкила (причем указанные арил и гетероарил, кроме того, необязательно замещены одним-тремя радикалами, выбранными из галогена, циано, C1-C6алкилокси, C1-C6алкила и арила);
R7 обозначает C1-C6алканоил, карбамоил, циано, диC1-C6алкиламино, галоген, водород, гидрокси, гидроксииминометил, C1-C6алкилсульфонил, C1-C6алкилтио, группу, выбранную из C1-C6алкила, C3-C6циклоалкила, C1-C6алкилокси и C1-C6алкилоксиC1-C4алкила (причем указанная группа, кроме того, необязательно замещена одним-тремя радикалами, выбранными из галогена, гидрокси или C1-C6алкилокси), или группу, выбранную из арила, гетероарила, арилC1-C4алкила и гетероарилC1-C4алкила (причем указанный арил и гетероарил, кроме того, необязательно замещены одним-тремя радикалами, выбранными из галогена, циано, C1-C6алкилокси, C1-C6алкила и арила), или R7 и R9 вместе обозначают тетраметилен; и каждый R8 независимо обозначает водород, гидрокси, метил или этил; и его фармацевтически приемлемые соли и N-оксиды.1. The compound of formula I
Figure 00000001

where R 1 denotes acetylamino, amino, cyano, trifluoroacetylamino, halogen, hydrogen, hydroxy, nitro, methylsulfonylamino, 2-propynyloxy, a group selected from C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkylC 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 6 alkyloxy, C 3 -C 6 cycloalkyloxy, C 3 -C 6 cycloalkyl C 1 -C 4 alkyloxy and C 1 -C 4 alkylthio (moreover, this group is, in addition, optionally substituted with one- three halo atoms) or a group selected from aryl, arilC 1 -C 4 alkyl, heteroaryl, geteroarilC 1 -C 4 alkyl, aryloxy, arilC 1 -C 4 alkyloxy, heteroaryloxy and geteroarilC 1 -C 4 alkilo B (which aryl and heteroaryl are further optionally substituted by one or two radicals independently selected from halo and cyano);
R 2 is cyano, halogen, hydrogen, hydroxy, or a group selected from C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkyloxy (and this group is also optionally substituted with one to three halogen atoms);
R 3 and R 4 each denotes hydrogen or methyl or together represent ethylene; and
R 5 denotes a group selected from formulas (a), (b), (c) and (d):
Figure 00000002

Figure 00000003

Figure 00000004

Figure 00000005

in which X represents C (O), CH 2 or CH (OH);
Y represents CH 2 or CH (OH);
Z is N or C (R 9 ), where R 9 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or hydroxy;
R 6 denotes hydrogen, a group selected from C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl C 1 -C 4 alkyl (and this group, in addition, optionally substituted by one to three halogen atoms) or a group selected from aryl, heteroaryl, arylC 1 -C 4 alkyl and heteroaryl C 1 -C 4 alkyl (moreover, said aryl and heteroaryl, in addition, are optionally substituted with one to three radicals selected from halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyloxy, C 1 -C 6 alkyl and aryl);
R 7 is C 1 -C 6 alkanoyl, carbamoyl, cyano, diC 1 -C 6 alkylamino, halogen, hydrogen, hydroxy, hydroxyiminomethyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1 -C 6 alkylthio, a group selected from C 1 - C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkyloxy and C 1 -C 6 alkyloxyC 1 -C 4 alkyl (and this group is also optionally substituted with one to three radicals selected from halogen, hydroxy or C 1 -C 6 alkyloxy) or a group selected from aryl, heteroaryl, arilC 1 -C 4 alkyl and geteroarilC 1 -C 4 alkyl (which aryl and heteroaryl are further optionally substituted with one to three radicals selected from halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyloxy, C 1 -C 6 alkyl and aryl), or R 7 and R 9 together represent tetramethylene; and each R 8 is independently hydrogen, hydroxy, methyl, or ethyl; and its pharmaceutically acceptable salts and N-oxides. 2. Соединение по п.1, где R1 обозначает C1-C6алкилокси (кроме того, необязательно замещенный одним-тремя атомами фтора) или гетероарил; R2 обозначает водород, галоген, гидрокси или C1-C6алкил; и R5 обозначает группу, выбранную из формул (a), (b) и (c), в которых R6 обозначает водород, C1-C6алкил, C3-C6циклоалкилC1-C4алкил, гетероарилC1-C4алкил или группу, выбранную из бензила и фенила (кроме того, указанная группа необязательно замещена одним-тремя радикалами, выбранными из галогена, C1-C6алкилокси, C1-C6алкила и арила), и R7 обозначает карбамоил, циано, галоген, водород, гидроксииминометил, гидроксиметил или C1-C6алкил (причем указанный алкил необязательно замещен одним-тремя атомами фтора) или вместе с R9 обозначает тетраметилен.2. The compound according to claim 1, where R 1 denotes C 1 -C 6 alkyloxy (in addition, optionally substituted with one to three fluorine atoms) or heteroaryl; R 2 is hydrogen, halo, hydroxy or C 1 -C 6 alkyl; and R 5 denotes a group selected from formulas (a), (b) and (c) in which R 6 denotes hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl C 1 -C 4 alkyl, heteroaryl C 1 - C 4 alkyl or a group selected from benzyl and phenyl (in addition, this group is optionally substituted with one to three radicals selected from halogen, C 1 -C 6 alkyloxy, C 1 -C 6 alkyl and aryl), and R 7 denotes carbamoyl , cyano, halogen, hydrogen, hydroxyiminomethyl, hydroxymethyl or C 1 -C 6 alkyl (and the indicated alkyl is optionally substituted with one to three fluorine atoms) or, together with R 9, is tetramethylene. 3. Соединение по п.2, где R1 обозначает метокси, этокси, 2,2,2-трифторэтокси, оксазолил или пирролил; R2 обозначает водород, хлор, фтор, гидрокси или метил; R6 обозначает водород, метил, циклогексилметил, пиридилметил, пиразинилметил, фурилметил, тиенилметил, бифенилметил или группу, выбранную из бензила и фенила (причем, кроме того, указанная группа необязательно замещена одним-тремя радикалами, выбранными из хлора, фтора, метила или метокси), и R7 обозначает карбамоил, циано, галоген, водород, гидроксииминометил, гидроксиметил, метил, этил, пропил, трифторметил или вместе с R9 обозначает тетраметилен; Х обозначает CH2 и каждый из радикалов R8 обозначает водород или Х обозначает CH(OH) и один из радикалов R8 обозначает гидрокси.3. The compound according to claim 2, wherein R 1 is methoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, oxazolyl, or pyrrolyl; R 2 is hydrogen, chloro, fluoro, hydroxy or methyl; R 6 is hydrogen, methyl, cyclohexylmethyl, pyridylmethyl, pyrazinylmethyl, furylmethyl, thienylmethyl, biphenylmethyl, or a group selected from benzyl and phenyl (moreover, this group is optionally substituted by one to three radicals selected from chlorine, fluorine, methyl or methoxy ), and R 7 denotes carbamoyl, cyano, halogen, hydrogen, hydroxyiminomethyl, hydroxymethyl, methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, or together with R 9 denotes tetramethylene; X is CH 2 and each of the radicals R 8 is hydrogen or X is CH (OH) and one of the radicals R 8 is hydroxy. 4. Соединение по п.3, где R1 обозначает 2,2,2-трифторэтокси; каждый из радикалов R3 и R4 обозначает водород; и R5 обозначает группу формулы (а), в которой R7 обозначает водород, гидроксиметил или метил и Z обозначает C(R9), где R9 обозначает водород или метил, или группу формулы (с), в которой Х обозначает СН(ОН), один из радикалов R8 обозначает гидрокси, а другой обозначает метил.4. The compound according to claim 3, wherein R 1 is 2,2,2-trifluoroethoxy; each of the radicals R 3 and R 4 denotes hydrogen; and R 5 denotes a group of formula (a), in which R 7 denotes hydrogen, hydroxymethyl or methyl and Z denotes C (R 9 ), where R 9 denotes hydrogen or methyl, or a group of formula (c) in which X denotes CH ( OH), one of the radicals R 8 is hydroxy, and the other is methyl. 5. Соединение по п.4, где R1 обозначает 2,2,2-трифторэтокси, Z обозначает СН, R2 обозначает водород, R6 обозначает водород и R7 обозначает метил, а именно 3-(3-{ 4-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиперазин-1-ил}пропил)-5-метил- 2,4(1Н,3Н)пиримидиндион, и его фармацевтически приемлемые соли.5. The compound according to claim 4, wherein R 1 is 2,2,2-trifluoroethoxy, Z is CH, R 2 is hydrogen, R 6 is hydrogen and R 7 is methyl, namely 3- (3- {4- [ 2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazin-1-yl} propyl) -5-methyl- 2.4 (1H, 3H) pyrimidinedione, and its pharmaceutically acceptable salts. 6. Соединение по п. 5, которое является гидрохлоридом 3-(3-{4-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиперазин-1-ил}пропил)-5-метил- 2,4(1Н, 3Н)пиримидиндиона. 6. The compound according to claim 5, which is 3- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazin-1-yl} propyl) -5-methyl-2,4 (hydrochloride) hydrochloride. 1H, 3H) pyrimidine. 7. Соединение по п.4, где R1 обозначает 2,2,2-трифторэтокси, Z обозначает СН, R2 обозначает фтор в положении 4, R6 обозначает водород и R7 обозначает метил, а именно 3-(3-{4-[4-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиперазин-1-ил} пропил)-5- метил-2,4(1Н, 3Н)пиримидиндион, и его фармацевтически приемлемые соли.7. The compound according to claim 4, where R 1 denotes 2,2,2-trifluoroethoxy, Z denotes CH, R 2 denotes fluorine in position 4, R 6 denotes hydrogen and R 7 denotes methyl, namely 3- (3- { 4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazin-1-yl} propyl) -5-methyl-2.4 (1H, 3H) pyrimidinedione, and its pharmaceutically acceptable salts. 8. Соединение по п. 7, которое является фумаратом 3-(3-{4-[4-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиперазин-1-ил}пропил)-5- метил-2,4(1Н, 3Н)пиримидиндиона. 8. The compound according to claim 7, which is fumarate 3- (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazin-1-yl} propyl) -5-methyl- 2,4 (1H, 3H) pyrimidine. 9. Соединение по п.4, где R1 обозначает 2,2,2-трифторэтокси, Z обозначает CH, R2 обозначает фтор в положении 4, R6 обозначает водород и R7 обозначает этил, а именно 3-(3-{4-[4-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиперазин-1-ил} пропил) -5-этил-2,4(1Н, 3Н)пиримидиндион, и его фармацевтически приемлемые соли.9. The compound according to claim 4, wherein R 1 is 2,2,2-trifluoroethoxy, Z is CH, R 2 is fluorine in position 4, R 6 is hydrogen and R 7 is ethyl, namely 3- (3- { 4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazin-1-yl} propyl) -5-ethyl-2,4 (1H, 3H) pyrimidinedione, and its pharmaceutically acceptable salts. 10. Соединение по п.9, которое является гидрохлоридом 3-(3-{4-[4-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил] пиперазин-1-ил} пропил) -5-этил-2,4(1Н, 3Н)пиримидиндиона. 10. The compound according to claim 9, which is 3- (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazin-1-yl} propyl) -5-ethyl-hydrochloride 2,4 (1H, 3H) pyrimidine. 11. Соединение по п.4, где R1 обозначает оксазол-2-ил, Z обозначает CH, R2 обозначает фтор в положении 4, R6 обозначает водород и R7 обозначает метил, а именно 3-{3-[4-(4-фтор-2-оксазол-2-илфенил)пиперазин-1-ил]пропил}-5- метил-2,4(1H,3H)пиримидиндион, и его фармацевтически приемлемые соли.11. The compound according to claim 4, where R 1 denotes oxazol-2-yl, Z denotes CH, R 2 denotes fluorine in position 4, R 6 denotes hydrogen and R 7 denotes methyl, namely 3- {3- [4- (4-fluoro-2-oxazol-2-ylphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -5-methyl-2.4 (1H, 3H) pyrimidinedione, and its pharmaceutically acceptable salts. 12. Соединение по п.11, которое является оксалатом 3-{3-[4-(4-фтор-2-оксазол-2-илфенил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метил- 2,4(1H,3H)пиримидиндиона. 12. The compound according to claim 11, which is 3- {3- [4- (4-fluoro-2-oxazol-2-ylphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -5-methyl-2.4 (1H 3H) pyrimidinedione. 13. Соединение по п.4, где R1 обозначает 2,2,2-трифторэтокси, Z обозначает CH, R2 обозначает фтор в положении 4, R6 обозначает водород и R7 обозначает гидроксиметил, а именно 3-(3-{4-[4-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил] пиперазин-1-ил}пропил) -5-гидроксиметил-2,4(1H,3H)пиримидиндион, и его фармацевтические приемлемые соли.13. The compound according to claim 4, wherein R 1 is 2,2,2-trifluoroethoxy, Z is CH, R 2 is fluorine in position 4, R 6 is hydrogen and R 7 is hydroxymethyl, namely 3- (3- { 4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazin-1-yl} propyl) -5-hydroxymethyl-2.4 (1H, 3H) pyrimidinedione, and its pharmaceutical acceptable salts. 14. Соединение по п.13, которое является фумаратом 3-(3{4-[4-фтор-2-2,2,2-трифторэтокси)фенил] пиперазин-1-ил} пропил) -5-гидроксиметил-2,4(1H, 3H)пиримидиндиона. 14. The compound according to claim 13, which is fumarate 3- (3 {4- [4-fluoro-2-2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazin-1-yl} propyl) -5-hydroxymethyl-2, 4 (1H, 3H) pyrimidine. 15. Соединение по п.4, где R1 обозначает 2,2,2-трифторэтокси; R2 обозначает фтор в положении 4; каждый из R3 и R4 обозначает водород; R5 обозначает группу формулы (с), в которой X обозначает CH(OH), один из радикалов R8 обозначает кидрокси, а другой обозначает метил, а именно цис-3-(3-{4-[4-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил] пиперазин-1- ил}пропил)-5,6-дигидрокси-5-метил-5,6-дигидро-2,4(1H, 3H) пиримидиндион, и его фармацевтически приемлемые соли.15. The compound according to claim 4, wherein R 1 is 2,2,2-trifluoroethoxy; R 2 denotes fluorine in position 4; each of R 3 and R 4 denotes hydrogen; R 5 denotes a group of formula (c) in which X represents CH (OH), one of the radicals R 8 denotes hydroxy, and the other denotes methyl, namely cis-3- (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazin-1-yl} propyl) -5,6-dihydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-2,4 (1H, 3H) pyrimidinedione, and its pharmaceutically acceptable salt. 16. Соединение по п.15, которое представляет собой (+)-энантиомер фумарата цис-3-(3-{ 4-[4-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил] пиперазин-1- ил}пропил)-5,6-дигидрокси-5-метил-5,6-дигидро-2,4 (1H,3H)пиримидиндиона. 16. The compound according to claim 15, which is the cis-3- (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazin-1-yl fumarate enantiomer (+) - enantiomer } propyl) -5,6-dihydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-2,4 (1H, 3H) pyrimidinedione. 17. Соединение по п.15, которое представляет собой (-)-энантиомер фумарата цис-3-(3-{4-[4-фтор- 2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пиперазин-1-ил}пропил]-5,6-дигидрокси -5-метил-5,6-дигидро-2,4(1H,3H)пиримидиндиона. 17. The compound according to claim 15, which is the cis-3- (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazin-1-yl fumarate enantiomer (-) - enantiomer } propyl] -5,6-dihydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-2,4 (1H, 3H) pyrimidinedione. 18. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1 - 17 в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом. 18. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 17 in combination with a pharmaceutically acceptable excipient. 19. Способ получения соединения формулы I:
Figure 00000006

где каждый из радикалов R1, R2, R3, R4 и R5 имеет значение, указанное в п. 1, и его фармацевтически приемлемых солей и N-оксидов, включающий: (а) алкилирование соединения формулы 3
Figure 00000007

или его защищенного производного, где L обозначает отщепляемую группу и каждый радикал R3, R4 и R5 имеет значение, указанное в п.1 для формулы I, соединением формулы 2
Figure 00000008

или его защищенным производным, где каждый из R1 и R2 имеет значение, указанное в п. 1 для формулы I, и при необходимости последующее удаление защитной группы; или (б) алкилирование соединения формулы H-R5, где R5 имеет значение, указанное в п.1, соединением формулы 5
Figure 00000009

где L обозначает отщеляемую группу и каждй из R1, R2, R3 и R4 имеет значение, указанное в п. 1 для формулы I; и (в) необязательно последующее дебензилирование соединения формулы I, где R6 обозначает бензил, для получения соединения формулы I, где R6 обозначает водород; (г) необязательно последующее алкилирование соединения формулы I, где R6 обозначает водород, для получения соединения формулы I, где R6 обозначает C1 - C6 алкил, C3 - C6циклоалкил, C3 - C6 циклоалкилC1 - C4алкил и группу, выбранную из арила, гетероарила, арил C1-C4 алкила и гетероарилC1 - C4алкила (причем указанные арил и гетероарил, кроме того, необязательно замещены одним-тремя радикалами, выбранными из галогена, циано, C1 - C6алкилокси, C1 - C6алкила и арила); (д) необязательно последующее окисление соединения формулы I для получения N-оксидного производного; (е) необязательно последующее восстановление N-оксидного производного соединения формулы I до неокисленной формы; (ж) необязательно последующее превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль; и (з) необязательно последующее превращение соединения формулы I в виде соли в несолевую форму.19. The method of obtaining the compounds of formula I:
Figure 00000006

where each of the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 has the meaning given in paragraph 1, and its pharmaceutically acceptable salts and N-oxides, including: (a) the alkylation of compounds of formula 3
Figure 00000007

or a protected derivative thereof, where L denotes a leaving group and each of the radicals R 3 , R 4 and R 5 has the meaning given in claim 1 for formula I, a compound of formula 2
Figure 00000008

or its protected derivative, where each of R 1 and R 2 has the meaning given in paragraph 1 for formula I, and, if necessary, the subsequent removal of the protective group; or (b) alkylation of a compound of formula HR 5 , where R 5 has the meaning given in claim 1, a compound of formula 5
Figure 00000009

where L denotes a breakaway group and each of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is as defined in claim 1 for formula I; and (c) optionally subsequent debenzylation of a compound of formula I, where R 6 is benzyl, to produce a compound of formula I, where R 6 is hydrogen; (d) optionally subsequent alkylation of a compound of formula I, where R 6 is hydrogen, to produce a compound of formula I, where R 6 is C 1 - C 6 alkyl, C 3 - C 6 cycloalkyl, C 3 - C 6 cycloalkyl C 1 - C 4 alkyl and a group selected from aryl, heteroaryl, aryl C 1 -C 4 alkyl and geteroarilC 1 - C 4 alkyl (which aryl and heteroaryl are further optionally substituted with one to three radicals selected from halo, cyano, C 1 - C 6 alkyloxy, C 1 - C 6 alkyl and aryl); (e) optionally, subsequent oxidation of the compound of formula I to form an N-oxide derivative; (e) optionally, subsequent reduction of the N-oxide derivative of the compound of formula I to the non-oxidized form; (g) optionally, the subsequent conversion of the compound of formula I to a pharmaceutically acceptable salt; and (h) optionally, the subsequent conversion of the compound of formula I as a salt to a non-salt form. 20. Соединения по любому из пп.1 - 17, полученные по способу по п.19, или по его очевидному химическому эквиваленту. 20. Compounds according to any one of paragraphs.1 to 17, obtained by the method according to claim 19, or by its obvious chemical equivalent. 21. Соединение по любому из пп.1 - 17 в качестве фармацевтически активных веществ, в частности, для лечения болезни, прямо или косвенно связанной с закупоркой нижних мочевых путей, вызванной доброкачественной гиперплазией простаты. 21. The compound according to any one of paragraphs.1 to 17 as pharmaceutically active substances, in particular for the treatment of a disease directly or indirectly associated with blockage of the lower urinary tract caused by benign prostatic hyperplasia. 22. Новые соединения, фармацевтические композиции, процессы и способы, в основном представленные в описании. 22. New compounds, pharmaceutical compositions, processes and methods, mainly presented in the description. 23. Применение соединений по любому из пп.1 - 17 для изготовления лекарств, в частности для лечения болезни, прямо или косвенно связанной с закупоркой нижних мочевых путей, вызыванной доброкачественной гиперплазией простаты. 23. The use of compounds according to any one of paragraphs.1 to 17 for the manufacture of drugs, in particular for the treatment of a disease directly or indirectly associated with blockage of the lower urinary tract caused by benign prostatic hyperplasia.
RU96111418/04A 1995-06-09 1996-06-07 DERIVATIVES OF PYRIMIDINEDIONE, TRIAZINEDIONE, TETRAHYDRO- -QUINAZOLINEDIONE AS ANTAGONISTS OF α1-ADRENOCEPTORS, METHODS OF THEIR SYNTHESIS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION RU2175322C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48918395A 1995-06-09 1995-06-09
US489.183 1995-06-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96111418A true RU96111418A (en) 1998-09-27
RU2175322C2 RU2175322C2 (en) 2001-10-27

Family

ID=23942748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96111418/04A RU2175322C2 (en) 1995-06-09 1996-06-07 DERIVATIVES OF PYRIMIDINEDIONE, TRIAZINEDIONE, TETRAHYDRO- -QUINAZOLINEDIONE AS ANTAGONISTS OF α1-ADRENOCEPTORS, METHODS OF THEIR SYNTHESIS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP0748800B1 (en)
JP (1) JP2721147B2 (en)
KR (1) KR100446877B1 (en)
CN (1) CN1118459C (en)
AR (1) AR003428A1 (en)
AT (1) ATE201016T1 (en)
AU (1) AU710754B2 (en)
BR (1) BR9602705A (en)
CA (1) CA2178548A1 (en)
CO (1) CO4700472A1 (en)
CZ (1) CZ290004B6 (en)
DE (1) DE69612698T2 (en)
DK (1) DK0748800T3 (en)
ES (1) ES2157366T3 (en)
GR (1) GR3036307T3 (en)
HK (1) HK1013065A1 (en)
HU (1) HU223594B1 (en)
IL (1) IL118519A (en)
MA (1) MA23899A1 (en)
MY (1) MY113499A (en)
NO (1) NO309424B1 (en)
NZ (1) NZ286720A (en)
PE (1) PE46497A1 (en)
PL (1) PL188061B1 (en)
PT (1) PT748800E (en)
RU (1) RU2175322C2 (en)
SA (1) SA96170263B1 (en)
SG (1) SG45486A1 (en)
TR (1) TR970073A2 (en)
TW (1) TW340846B (en)
UY (1) UY24257A1 (en)
ZA (1) ZA964561B (en)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6271234B1 (en) 1997-08-01 2001-08-07 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company 1,4-disubstituted piperazines
CN1157376C (en) 1997-10-31 2004-07-14 第一三得利制药株式会社 Arylpiperidinopropanol and arylpiperaznipropanol derivatives and pharmaceuticals containing the same
US6083950A (en) * 1997-11-13 2000-07-04 Ranbaxy Laboratories Limited 1-(4-arylpiperazin-1-yl)-ω-[n-(α,ω-dicarboximido)]-alka nes useful as uro-selective α1-adrenoceptor blockers
ATE325104T1 (en) * 1998-03-30 2006-06-15 Hoffmann La Roche METHOD FOR FABRICATION OF ALPHA 1L ADRENORECEPTOR ANTAGONISTS
AU1979799A (en) * 1998-07-21 2000-02-14 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives useful as uro-selective alpha-1-adrenoceptor blockers
MXPA01000637A (en) * 1998-07-21 2002-04-08 Ranbaxy Lab Ltd Arylpiperazine derivatives useful as uroselective alpha1-adrenoceptor blockers.
WO2000029386A1 (en) 1998-11-12 2000-05-25 Merck & Co., Inc. Pyrimidinedione derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6358959B1 (en) 1999-01-26 2002-03-19 Merck & Co., Inc. Polyazanaphthalenone derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6387909B1 (en) 1999-07-30 2002-05-14 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyranecarboxamide derivatives
US6306861B1 (en) 1999-07-30 2001-10-23 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyrancecarboxamide derivatives
GB2355457A (en) 1999-09-30 2001-04-25 Merck & Co Inc Novel spirotricyclic substituted azacycloalkane derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355263A (en) 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Lactam and cyclic urea derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355264A (en) 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Spirohydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
GB2355456A (en) 1999-09-30 2001-04-25 Merck & Co Inc Novel arylhydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
US6403594B1 (en) 1999-10-18 2002-06-11 Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Benzopyran derivatives
US6365591B1 (en) 1999-10-18 2002-04-02 Recordati, S.A., Chemical And Pharmacueticals Company Isoxazolecarboxamide derivatives
JP4931314B2 (en) * 2000-01-25 2012-05-16 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド Gonadotropin releasing hormone receptor antagonist and related methods
KR20030068164A (en) * 2000-11-30 2003-08-19 랜박시 래보러터리스 리미티드 1,4-DISUBSTITUTED PIPERAZINE DERIVATIVES USEFUL AS URO-SELECTIVE α1-ADRENOCEPTOR BLOCKERS
WO2003011841A1 (en) 2001-08-02 2003-02-13 Neurocrine Biosciences, Inc. 1,2,4-triazin-3,5-diones as gonadotropin-releasing hormone receptor (gnrh) antagonists
DE10311065A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg New 1-(cyclic amino-alkyl)-pyrimidin-2(1H)-one derivatives, are selective dopamine D3 receptor ligands useful for treating CNS disorders, especially schizophrenia or depression
US20040242566A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN1867560A (en) 2003-08-13 2006-11-22 武田药品工株式会社 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
MY140489A (en) * 2003-12-26 2009-12-31 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds
GB0400290D0 (en) 2004-01-08 2004-02-11 Medivir Ab dUTPase inhibitors
CN102127053A (en) 2004-03-15 2011-07-20 武田药品工业株式会社 Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1655288A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-10 Institut Pasteur Aryl pyrimidyl compounds, pharmaceutical compositions comprising them, their use as antimicrobial agents
CA2591757C (en) 2004-12-20 2014-03-25 Makoto Kotake Crystal and salt of 1-cyclopropylmethyl-4-[2-(3,3,5,5)-tetramethylcyclohexyl)phenyl]piperazine
EP2805953B1 (en) 2004-12-21 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1889827B1 (en) * 2005-05-25 2010-08-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for producing [2-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]piperazine
ME02005B (en) 2005-09-14 2012-08-31 Takeda Pharmaceuticals Co Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
CA2622642C (en) * 2005-09-16 2013-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102008030091B4 (en) * 2008-06-25 2011-03-03 Resprotect Gmbh Uracil derivatives and their use
US9452980B2 (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
RU2449994C1 (en) * 2011-03-10 2012-05-10 Светлана Алексеевна Мещерякова 6-(4-benzylpiperazino)-1,3-dimethyluracyl dihydrochloride showing biological activity
JP6039587B2 (en) * 2011-03-18 2016-12-07 コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド Pyrimidine cyclohexyl glucocorticoid receptor modulators
GB201318886D0 (en) * 2013-10-25 2013-12-11 Givaudan Sa Improvements i or relating to organic compounds
SG10201913878YA (en) 2016-03-17 2020-03-30 Hoffmann La Roche 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar
CA3157658A1 (en) * 2019-10-28 2021-05-06 Nippon Soda Co., Ltd. 2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidine compound, agricultural and horticultural bactericide, nematicide, and medical and veterinary antifungal agent
JPWO2022230804A1 (en) * 2021-04-28 2022-11-03

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2727469A1 (en) * 1977-06-18 1978-12-21 Hoechst Ag NEW HEXAHYDROPYRIMIDINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS
JPH02184667A (en) * 1989-01-11 1990-07-19 Meiji Seika Kaisha Ltd N-n'-di-substituted piperazyl derivative and dysuria-improving agent containing the same
JPH0344379A (en) * 1989-07-13 1991-02-26 Yamasa Shoyu Co Ltd N3-piperazinouracil derivative
JP2814600B2 (en) * 1989-08-31 1998-10-22 正幸 石川 Drugs for dysuria
EP0558245A1 (en) * 1992-02-25 1993-09-01 RECORDATI S.A. CHEMICAL and PHARMACEUTICAL COMPANY Heterobicyclic compounds as antagogists of alpha-1 adrenergic and SHT1A receptors
FR2727682A1 (en) * 1994-12-02 1996-06-07 Pf Medicament NOVEL DERIVATIVES OF 3,5-DIOXO- (2H, 4H) -1,2,4-TRIAZINES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS A MEDICINAL PRODUCT

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU96111418A (en) DERIVATIVES OF PYRIMIDINDION, PYRIMIDINTRION, TRIAZINDION, TETRAHYDROCHINAZOLINDION AS ANTAGONISTS α1 ADRENERGIC RECEPTORS
KR970001344A (en) Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione, tetrahydroquinazolindione derivatives as α-adrenergic receptor antagonists
JP5198256B2 (en) Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
CA2748864C (en) Amino-heterocyclic compounds used as pde9 inhibitors
TWI634109B (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
JP2020524719A5 (en)
AU782191B2 (en) Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
JP2008533020A (en) Quinazolinone T-type calcium channel antagonist
JP6427506B2 (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
JP4915715B2 (en) Phenylpyridazine derivative and pharmaceutical containing the same
RU2350616C2 (en) Pyrazole- and imidazopyrimidine derivatives
JPH0314563A (en) Novel 4-fluorobenzoic acid derivative
RU98114683A (en) 5-H-THIAZOLE [3,2-A] PYRIMIDINE DERIVATIVES
SK173397A3 (en) Aromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
RU2001133456A (en) 5-phenylpyrimidine derivatives
TW201625581A (en) Oxo-heterocyclic derivatives
WO2017043636A1 (en) Novel benzimidazole compound and pharmaceutical use of same
JP2021080266A (en) USE OF MORPHINAN DERIVATIVE FOR TREATMENT OF OPIOID δ RECEPTOR AGONIST-RELATED DISEASE
JPH05194441A (en) New substituted 3-piperazinylalkyl-2,3-dihydro-4h- 1,3-benzoxazin-4-one, its production and its use for medical treatment
RU2003117481A (en) Pyrimidine derivatives
WO2018168894A1 (en) Deuterated benzimidazole compound and medicinal use thereof
RU2804319C2 (en) Deuterized benzimidazole compound and its medical use
RU2003113966A (en) SUBSTITUTED 3,4-DIHYDROPYRIDO [1,2-A] PYRIMIDINES
CA2461806A1 (en) Water-soluble phenylpyridazine derivatives and medicines containing the same
JP2001302648A5 (en)