1 1ё Изобретение касаетс способа получени гидрохлорила С -метил-в метоксиЗН ,1.2.5,6Игетрагидропиразинс{1.2.3-аЬ уЗ-карболина формулы 1 NCHкоторый может найти широкое применение в фармацевтической промышленности. Ранее был описан общий способ пол .учени конденсирюванных индольных еис тем общей формулу 2, заключ 1ющийс в циклизации производных /9-карбрлинона формулы 3 хлорокисью фосфора по следующей схеме: ,. :P6G% . :{f zlhi;-;V :-v ;... ,:- ,. (2) I где R - водород, алкил, алкоксигруппа; Ri-алкил; m и n 2 и 3. Согласна этому методу образующуюс при циклизации реакционную массу упаривают в вакууме досуха, остаток разлагают льдом, полученный раствор подщелачивают разбавленным аммиаком и извлекают хлороформом основание 1 (где m п « 2, R. 8-метокси, R . СНз), которое перево;и т в битартрат. Однако полученное таким способом основание 1 содержит примесь основани формулы 4, отделение от которого затруднено . Гидрохлорид формулы 1 - юнказан зтим методом синтезирован не был. С целью получени инк1взанд с высоким выходом, не содержащего примесц карболинона формулы 4, разработан метод его получени , заключающийс в-циклизации гидрохлорида формулы 4 хлорокисью фосфора , выделении образующегос дихлорфосфоната формулы 5 и алкоголизе последнего спиртами, например этанолом, по следующей схеме: «.jn .: РОС1з N TfNH М( OPOCI© . NCHii Синтез соединени 1 через ранее не описанный дихлорфосфонат 5 путем его алкоголиза спиртами позвол ет получить инказан с Высоким выходом (85% счита на соединение 4; выход основани 1 по известному способу (70%), не содержащий прймеСй гидрохлорида 4. П р и,м е р 1, Получение дихлорфосфоната 3-метил-8 метокси-ЗН,1,2,5,6-тетрагидроп 1разино 1 ,2,3-а,Ь}-/3 -карбрлини ). . Смесь 162 г гидрох орида (М,Ы-диметиламино )этил -6-метокси-1 кс6-1,52,3,4 -тёт|р1агидро-/9-карболинаИ 1 л хлорокиси фосфора кип т т при перемешивании 4 ч. В процессе нагревани .образуетс раствор, из которого выпадает новый оСадок. По охлаждении до 20°С массу фильтруют, промыг 1зают эфиром или бензолом-и сушат. Получают дихлорфосфонат 3-Метил-8-м1втокси-ЗН ,1,2,5,6-тетрагидропиразинс(1,2,3-а, )5-карболини (5), выход 182 г (93,3% от теоретического), т.пл. 196-198С, Найдено, -%: С 46,48: Н 4,78; N 10,94,- Р 7,96. CiBHisCIaNjOaP Вычислено, %: С46,15; Н4.61, N 10,76 Р7,94.. . Пример 2. Получение ги;црохлорида 3-метил-8-метокси-ЗН,1,2,5,6-Тетрагидропиразино 1 ,2,3-а,Ь1- -карболина. Смесь 182 г дихлорфосфоната 3-метил8-метокси-ЗН ,1,2,5,6:тетрагидропиразино 1-,2,3-а,Ь -уЗ-карболини (5) и 1 л абсолютного этилового спирта кип т т при перемешивании 1 ч. В процессе нагревани образуетс раствор,, из которого выпадает осадок. Реакционную массу охлаждают на льду (1-1,5 ч), выпавший осадок отфильтровывают , промывают холодном абсолютным этиловым спиртом и сушат. Получают гидро- хлорид 3-метил-8-метокси-ЗН,1,2,5,6-тетрагидропиразино 1 ,2,3-а,Ь -/3-карболина, выход 130,5 г (95% от теоретического), т.пл. 306-309°С.: Найдено, %: С 61.65; Н 6.00: 0112411: N 14,37. Ci5Hi7N30-HCI Вычислено, %: С 61,75; Ч 5,83; С1 12.17: N 14.40.1 1st invention The invention relates to a process for the preparation of C-methyl-b-methoxyZH hydrochloryl, 1.2.5,6Hetrahydropyrazines {1.2.3-a3 U-carboline of formula 1 NCH, which can be widely used in the pharmaceutical industry. The general method for the preparation of condensed indole compounds with the general formula 2 has previously been described, which consists in cyclizing the derivatives of / 9-carbrilinone of formula 3 with phosphorus oxychloride according to the following scheme:,. : P6G%. : {f zlhi; -; V: -v; ...,: -,. (2) I where R is hydrogen, alkyl, alkoxy; Ri-alkyl; m and n are 2 and 3. According to this method, the reaction mass formed during cyclization is evaporated to dryness in vacuo, the residue is decomposed with ice, the resulting solution is made alkaline with diluted ammonia, and base 1 is extracted with chloroform (where m p is “2, R. 8-methoxy, R. CH ), which is converted; and t into bitartrate. However, base 1 thus obtained contains an admixture of a base of formula 4, which is difficult to separate from. The hydrochloride of formula 1 - was not synthesized by this method. In order to obtain inc1 vzand with a high yield that does not contain the impurities of carbolinone of formula 4, a method has been developed for its preparation, which consists in cyclizing the hydrochloride of formula 4 with phosphorus oxychloride, isolating the resulting dichlorophosphonate of formula 5 and alcoholizing the latter with alcohols, for example ethanol, according to the following scheme: ".jn .: POCl3 N TfNH M (OPOCI. NCHii) Synthesis of compound 1 through dichlorophosphonate 5 not previously described by its alcoholysis with alcohols yields incazane with a high yield (85% based on compound 4; base 1 yield according to the known method a person (70%) not containing direct hydrochloride 4. Example 1, Preparation of 3-methyl-8 methoxy-ZH dichlorophosphonate, 1,2,5,6-tetrahydrop 1razino 1, 2,3-a, B} - / 3-carbbrlini.) A mixture of 162 g of hydrochloride (M, L-dimethylamino) ethyl-6-methoxy-1 x 6-1,52,3,4-tetra | p1-hydro- / 9-carboline and 1 l of chloroxide phosphorus is boiled with stirring for 4 hours. During heating, a solution forms, from which a new precipitate forms. After cooling to 20 ° C, the mass is filtered, washed with ether or benzene and dried. Get dichlorophosphonate 3-Methyl-8-m1vtoxy-ZN, 1,2,5,6-tetrahydropyrazines (1,2,3-a,) 5-carbolini (5), yield 182 g (93.3% of theory), so pl. 196-198C, Found, -%: C 46.48: H 4.78; N, 10.94; - P, 7.96. CiBHisCIaNjOaP Calculated,%: C46.15; H4.61, N 10.76 P7.94 ... Example 2. Obtaining gi; 3-methyl-8-methoxy-ZH, 1,2,5,6-Tetrahydropyrazino 1, 2,3-a, L1-carboline hydrochloride. A mixture of 182 g of dichlorophosphonate 3-methyl8-methoxy-ZH, 1,2,5,6: tetrahydropyrazino 1-, 2,3-a, L-y3-carbolini (5) and 1 L of absolute ethanol is boiled with stirring 1 hours. During heating, a solution forms, from which a precipitate forms. The reaction mass is cooled on ice (1-1.5 h), the precipitate formed is filtered off, washed with cold absolute ethanol and dried. Get 3-methyl-8-methoxy-3H hydrochloride, 1,2,5,6-tetrahydropyrazino 1, 2,3-a, b - / 3-carboline, yield 130.5 g (95% of theory), so pl. 306-309 ° C.: Found,%: C 61.65; H 6.00: 0112411: N 14.37. Ci5Hi7N30-HCI Calculated,%: C 61.75; H 5.83; C1 12.17: N 14.40.
5434739-в5434739-in
Форму л а Идо 6 Р4 т в ни : кционной массы аыдел ют промежуточГ . СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛО- fe Formula Ido 6 P4 tons: the proportion of the mass is allocated intermediate. METHOD FOR PRODUCING HYDROCHLO- fe
ж.гггжж« 1 5;э 5 ii J. yyyy “1 5; e 5 ii
да II качестм цвлваого nrxv ид v ный эш овый спирт.Yes II quality tsvlogo nrxv id v ny eshovy alcohol.