RU2864373C2 - Замещенные циклоалкилы в качестве модуляторов пути интегрированного стресса - Google Patents

Замещенные циклоалкилы в качестве модуляторов пути интегрированного стресса

Info

Publication number
RU2864373C2
RU2864373C2 RU2021134768A RU2021134768A RU2864373C2 RU 2864373 C2 RU2864373 C2 RU 2864373C2 RU 2021134768 A RU2021134768 A RU 2021134768A RU 2021134768 A RU2021134768 A RU 2021134768A RU 2864373 C2 RU2864373 C2 RU 2864373C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
iii
hydroxy
formula
chloro
Prior art date
Application number
RU2021134768A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2021134768A3 (ru
RU2021134768A (ru
Inventor
Кэтлин Энн МАРТИН
Кармела СИДРАУСКИ
Лэй Ши
Кэтлин Дж. МУРАУСКИ
Сяндун СЮЙ
Юньсун ТУН
Джон Т. РАНДОЛФ
Майкл Дж. ДАРТ
Ханаэ БЕНЕЛЬКЕБИР
Стивен ЭДЕСОН
Кэтрин СТАРБАК
Original Assignee
КАЛИКО ЛАЙФ САЙЕНСИЗ ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by КАЛИКО ЛАЙФ САЙЕНСИЗ ЭлЭлСи filed Critical КАЛИКО ЛАЙФ САЙЕНСИЗ ЭлЭлСи
Publication of RU2021134768A publication Critical patent/RU2021134768A/ru
Publication of RU2021134768A3 publication Critical patent/RU2021134768A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2864373C2 publication Critical patent/RU2864373C2/ru

Links

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые пригодны для модулирования интегрированной реакции на стресс (ISR) и лечения связанных с ней заболеваний. Значения D, U, E, L1, L2, W и A в формуле (I) приведены в формуле изобретения. Изобретение относится также к соединению, представленному формулой (IIIa) или (IIIb), а также к конкретным соединениям. 3 н. и 28 з.п. ф-лы, 4 табл., 218 пр.

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ
Данная заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США № 62/840 960, поданной 30 апреля 2019 г., содержание которой полностью включено в данный документ посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
У многоклеточных животных разнотипные стрессовые сигналы сходятся в одно событие фосфорилирования у серина 51 общего эффектора, фактора инициации трансляции eIF2α. В клетках млекопитающих этот шаг осуществляется с помощью четырех киназ eIF2α: PERK, которая отвечает за накопление несвернутых белков в эндоплазматическом ретикулуме (ER); GCN2, которая отвечает за аминокислотное голодание и УФ облучение; PKR, которая отвечает за вирусную инфекцию и метаболический стресс, и HRI, которая отвечает за гемовый дефицит. Этот массив сигнальных путей был назван «интегрированной реакцией на стресс» (ISR), так как они сходятся при одном и том же молекулярном событии. eIF2α-фосфорилирование приводит к ослаблению трансляции с последствиями, которые позволяют клеткам справляться с разнообразными стрессами (Wek, R.C. et al, Biochem Soc Trans (2006) 34(Pt 1):7-11).
eIF2 (который состоит из трех субъединиц, α, β и γ) связывает GTP и инициатор Met-tRNA с образованием тройного комплекса (eIF2-GTP-Met-tRNAi), который, в свою очередь, связывается с субъединицей рибосомы 40S, сканируя 5’UTR мРНК для выбора инициирующего AUG. В результате фосфорилирования α-субъединицы, eIF2 становится конкурентным ингибитором GTP-фактора обмена (GEF), eIF2B (Hinnebusch, A.G. и Lorsch, J.R. Cold Spring Harbor Perspect Biol (2012) 4(10)). Прочное и непродуктивное связывание фосфорилированного eIF2 с eIF2B предотвращает загрузку комплекса eIF2 с GTP, тем самым блокируя образование тройного комплекса и снижение инициации трансляции (Krishnamoorthy, T. et al, Mol Cell Biol (2001) 21(15):5018-5030). Так как eIF2B является меньшим адъювантом, чем eIF2, то фосфорилирование только небольшой фракции общего eIF2 имеет сильное влияние на активность eIF2B в клетках.
eIF2B является сложным молекулярным механизмом, состоящим из пяти различных субъединиц, eIF2B1 через eIF2B5. eIF2B5 катализирует реакцию обмена GDP/GTP и вместе с частично гомологичной субъединицей eIF2B3 представляет собой «каталитическое ядро» (Williams, D.D. et al, J Biol Chem (2001) 276:24697-24703). Три остальные субъединицы (eIF2B1,eIF2B2 и eIF2B4) являются высокогомологичными и образуют «регуляторный субкомплекс», который обеспечивает сайты связывания для субстрата eIF2B - eIF2 (Dev, K. et al, Mol Cell Biol (2010) 30:5218-5233). Обмен GDP с GTP в eIF2 катализируется его специализированным фактором обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) eIF2B. eIF2B существует как декамер (B12 B22 B32 B42 B52) или димер двух пентамеров в клетках (Gordiyenko, Y. et al, Nat Commun (2014) 5:3902; Wortham, N.C. et al, FASEB J (2014) 28:2225-2237). Молекулы, такие как ISRIB, взаимодействуют с димером eIF2B и стабилизируют его конформацию, тем самым повышая присущую активность GEF и делая клетки менее чувствительными к клеточным эффектам фосфорилирования eIF2α (Sidrauski, C. et al, eLife (2015) e07314; Sekine, Y. et al, Science (2015) 348:1027-1030). Сами по себе низкомолекулярные терапевтические средства, которые могут модулировать активность eIF2B, могут обладать потенциалом для ослабления PERK-ветви РНБ и общей ISR, и поэтому использоваться для предотвращения и лечения различных заболеваний, таких как нейродегенеративное заболевание, лейкодистрофия, рак, воспалительное заболевание, заболевания опорно-двигательного аппарата или метаболическое заболевание.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее раскрытие относится, по крайней мере частично, к соединениям, композициям и способам модуляции eIF2B (например, активация eIF2B) и ослабления сигнального пути ISR. В некоторых вариантах осуществления, в настоящем документе описан модулятор eIF2B (например, активатор eIF2B), включающий соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, N-оксид или стереоизомер. В других вариантах осуществления, в настоящем документе описаны способы применения соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, N-оксида или стереоизомера для лечения какого-либо заболевания или расстройства, например нейродегенеративного заболевание, лейкодистрофии, рака, воспалительного заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата, нарушения обмена веществ или заболевания, или расстройства, связанного с нарушением функции eIF2B или компонентов пути ISR (например, пути eIF2).
Например, в данном документе описано соединение формулы (I):
Формула (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, N-оксид или стереоизомер, где
D представляет собой 4-6-членный моноциклический циклоалкил, 4-6-членный моноциклический гетероциклил, мостиковый бициклический циклоалкил, мостиковый бициклический гетероциклил или кубанил, причем каждый 4-6-членный моноциклический циклоалкил, 4-6-членный моноциклический гетероциклил мостиковый бициклический циклоалкил, мостиковый бициклический гетероциклил или кубанил необязательно замещен при одном или более доступных атомах углерода 1-4 RX; и при этом, если 4-6-членный моноциклический гетероциклил или мостиковый бициклический гетероциклил содержит замещаемый азотсодержащий фрагмент, причем замещаемый азот может быть необязательно замещенным RN1;
U представляет собой -NR1C(O)- или -C(O)NR1-;
E представляет собой связь, -NR2C(O)-, -C(O)NR2-, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклил; причем 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклил необязательно замещен при одном или более доступных атомах углерода 1-5 RG; и при этом, если 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклил содержит замещаемый азотсодержащий фрагмент, то замещаемый азот может быть необязательно замещенным RN2; или
E представляет собой ; Y представляет собой 4-9-членный азотсодержащий моноциклический, мостиковый бициклический, конденсированный бициклический или спироциклический гетероциклил, причем 4-9-членный азотсодержащий моноциклический, мостиковый бициклил, конденсированный бициклический или спироциклический гетероциклил необязательно замещен при одном или более доступных атомах углерод 1-5 RG; и при этом, если 4-9-членный азотсодержащий моноциклический, мостиковый бициклический, конденсированный бициклический или спироциклический гетероциклил содержит замещаемый азотсодержащий фрагмент, то замещаемый азот может быть необязательно замещенным RN2;
L1 представляет собой связь, C1-C6 алкилен, 2-7-членный гетероалкилен, -NRN3- или -O-, причем C1-C6 алкилен или 2-7-членный гетероалкилен необязательно замещен 1-5 RL1;
L2 представляет собой связь, C1-C6 алкилен, 2-7-членный гетероалкилен или -O-, причем C1-C6 алкилен или 2-7-членный гетероалкилен необязательно замещен 1-5 RL2;
R1 представляет собой C1-C6 алкил;
R2 представляет собой C1-C6 алкил;
W представляет собой 8-10-членный, частично ненасыщенный, конденсированный бициклический кольцевой фрагмент, содержащий 5-6-членный гетероциклил, конденсированный с фенилом или 5-6-членным гетероарилом; причем гетероциклил может необязательно быть замещен на одном или более доступных насыщенных углеродах с помощью 1-4 RW1; при этом фенил или гетероарил может необязательно быть замещен на одном или более доступных ненасыщенных углеродах с помощью 1-4 RW2; при этом если гетероциклил содержит фрагмент с замещаемым азотом, замещаемый азот может быть необязательно замещен с помощью RN4; и при этом W присоединен к L2 посредством доступного замещенного атома углерода или азота в пределах гетероциклила;
A представляет собой C3-C6 циклоалкил, фенил, 4-6-членный гетероциклил, 5-6-членный гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероарил, где C3-C6 циклоалкил, фенил, 4-6-членный гетероциклил, 5-6-членный гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероарил необязательно замещен при одном или более доступных атомах углерода 1-5 RY; и причем, если 5-6-членный гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероарил содержит замещаемый азотсодержащий фрагмент, то замещаемый азот может быть необязательно замещенным RN5;
каждый RL1 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, оксо, галогена, циано, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD и -S(O)2RD;
каждый RL2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, оксо, галогена, циано, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD и -S(O)2RD;
RN1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, галоген-C2-C6 алкила, амино-C2-C6 алкила, циано-C2-C6 алкила, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD и -S(O)2RD;
RN2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, галоген-C2-C6 алкила, амино-C2-C6 алкила, циано-C2-C6 алкила, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD и -S(O)2RD;
RN3 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, галоген-C2-C6 алкила, амино-C2-C6 алкила, циано-C2-C6 алкила, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD и -S(O)2RD;
RN4 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, C1-C6 алкил-C1-C6 циклоалкила, C1-C6 алкенила, -C(O)-C1-C6 алкила, -C(O)-C1-C6 циклоалкила, C1-C6 алкил-CO2H, C1-C6 алкил-CO2-C1-C6 алкила, -C(O)-C1-C3 алкил-O-C1-C3 алкил-O-C1-C3 алкила, -C(O)-фенила, -C(O)-гетероарила, -C(O)-гетероциклила, -S(O)2-C1-C6 алкила, -S(O)2-фенила, -S(O)2-гетероарила, -C(O)NRBRC и -C(O)ORD;
где C1-C6 алкил, гидрокси-C2-C6 алкил, C1-C6 алкил-C1-C6 циклоалкил, C1-C6 алкенил, C(O)-C1-C6 алкил, -C(O)-C1-C6 циклоалкил, C1-C6 алкил-CO2H, C1-C6 алкил-CO2-C1-C6 алкил, -C(O)-гетероциклил и -S(O)2-C1-C6 алкил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, гидроксила, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила (необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами фтора) и S(O)wC1-6 алкила (где w равно 0, 1 или 2); и
причем -C(O)-фенил, -C(O)-гетероарил, -S(O)2-фенил и -S(O)2-гетероарил могут необязательно быть замещены одним или более заместителей, каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-C6 алкила (необязательно замещен одним, двумя или тремя атомами фтора), C1-C6 алкокси (необязательно замещен одним, двумя или тремя атомами фтора), и S(O2)NRBRC;
RN5 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, галоген-C2-C6 алкила, амино-C2-C6 алкила, циано-C2-C6 алкила, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD и -S(O)2RD;
каждый RW1 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила (необязательно замещенного -CO2H), гидрокси-C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкил-O-, галоген-C1-C6 алкила, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, оксо, C=N-OH, галогена, циано, -ORA, -NRBRC, -NRBRCC, -NRBC(O)RD, C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD и -S(O)2RD;
каждый RW2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкил-O-, галоген-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, галогена, циано, - ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, S(RF)m, S(O)RD и -S(O)2RD; или
2 RW2 группы на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуя 3-7-членный конденсированный циклоалкил, 3-7-членный конденсированный гетероциклил, конденсированный арил или 5-6-членный конденсированный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен с помощью 1-5 RX;
каждый RX независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, оксо, галогена, циано, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD и -S(O)2RD;
каждый RY независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкокси, галоген-C1-C6 алкокси-C1-C6 алкила, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, галогена, циано, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m, -S(O)RD, -S(O)2RD и G1; или
2 группы RY на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуя 3-7-членный конденсированный циклоалкил, 3-7-членный конденсированный гетероциклил, конденсированный арил или 5-6-членный конденсированный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен с помощью 1-5 RX;
каждый G1 независимо представляет собой 3-7-членный циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, арил или 5-6-членный гетероарил, причем каждый 3-7-членный циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, арил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен с помощью 1-3 RZ;
каждый RZ независимо выбран из группы, состоящей из C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкил, гало, циано, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD и -S(O)2RD;
RA представляет собой, в каждом случае, независимо водород, C1-C6 алкил, галоген-C1-C6 алкил, -C(O)NRBRC, -C(O)RD или -C(O)ORD;
каждый из RB и RC независимо представляет собой водород или C1-C6 алкил;
RB и RC вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 RZ;
каждый RCC независимо выбран из группы, состоящей из гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, C1-C6 алкил-CO2H, C1-C6 алкил-CO2-C1-C6 алкила, C(O) C1-C6 алкила, S(O)2- C1-C6 алкила и 3-6-членного циклоалкила и 4-6-членного гетероциклила; причем 3-6-членный циклоалкил и 4-6-членный гетероциклил необязательно могут быть замещены одним или более заместителями, каждый независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, гидроксила, галогена и -C(O)OH;
каждый RD независимо представляет собой C1-C6 алкил или галоген-C1-C6 алкил;
каждый RE независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил или галоген-C1-C6 алкил;
каждый RF независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил или галоген;
каждый RG независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил, галоген или оксо; и
m равно 1, когда RF представляет собой водород или C1-C6 алкил, 3, когда RF представляет собой C1-C6 алкил, или 5, когда RF представляет собой галоген.
Также описано соединение формулы (II):
Формула (II)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, N-оксид или стереоизомер, где
DII представляет собой мостиковый бициклический циклоалкил, мостиковый бициклический гетероциклил, 4-6-членный моноциклический циклоалкил, 4-6-членный моноциклический гетероциклил или кубанил, причем каждый мостиковый бициклический циклоалкил, мостиковый бициклический гетероциклил, 4-6-членный моноциклил, 4-6-членный моноциклический гетероциклил или кубанил необязательно замещен при одном или более доступных атомах углерода 1-4 RX-II; и при этом, если 4-6-членный моноциклический гетероциклил или мостиковый бициклический гетероциклил содержит замещаемый азотсодержащий фрагмент, то замещаемый азот может быть необязательно замещенным RN1-II;
UII представляет собой -NR1-IIC(O)- или -C(O)NR1-II-;
EII представляет собой связь, -NR2-IIC(O)-, -C(O)NR2-II-, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклил; причем 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклил необязательно замещен при одном или более доступных атомах углерода 1-5 RG-II; и при этом, если 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклил содержит замещаемый азотсодержащий фрагмент, то замещаемый азот может быть необязательно замещенным RN2-II; или
EII представляет собой ; YII представляет собой 4-9-членный азотсодержащий моноциклический, мостиковый бициклический, конденсированный бициклический или спироциклический гетероциклил, причем 4-9-членный моноциклический, мостиковый бициклический, конденсированный бициклический или спироциклический гетероциклил необязательно замещен при одном или более доступных атомах углерода 1-5 RG-II; и при этом, если 4-9-членный азотсодержащий моноциклический, мостиковый бициклический, конденсированный бициклический или спироциклический гетероциклил содержит замещаемый азотсодержащий фрагмент, то замещаемый азот может быть необязательно замещенным RN2-II;
L1-II представляет собой связь, C1-C6 алкилен, 2-7-членный гетероалкилен, -NRN3-II- или -O-, причем C1-C6 алкилен или 2-7-членный гетероалкилен необязательно замещен 1-5 RL1-II;
L 2-II представляет собой связь, C1-C6 алкилен, 2-7-членный гетероалкилен, -O-, причем C1-C6 алкилен или 2-7-членный гетероалкилен необязательно замещен 1-5 RL2-II;
R 1-II представляет собой водород или C1-C6 алкил;
R 2-II представляет собой водород или C1-C6 алкил;
WII представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил; где фенил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен 1-5 RW-II; и причем, если 5-6-членный гетероарил содержит замещаемый азотсодержащий фрагмент, то замещаемый азот может быть необязательно замещенным RN4-II;
AII представляет собой C3-C6 циклоалкил, фенил или 5-6-членный гетероарил, где C3-C6 циклоалкил, фенил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен при одном или более доступных атомах углерода 1-5 RY-II; и причем, если 5-6-членный гетероарил содержит замещаемый азотсодержащий фрагмент, то замещаемый азот может быть необязательно замещенным RN5-II;
каждый RL1-II независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкил, оксо, галогена, циано, -ORA-II, -NRB-IIRC-II, -NRB-IIC(O)RD-II, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)OH, -C(O)ORD-II, -SRE-II, -S(O)RD-II и -S(O)2RD-II;
каждый RL2-II независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкил, оксо, галогена, циано, -ORA-II, -NRB-IIRC-II, -NRB-IIC(O)RD-II, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)OH, -C(O)ORD-II, -SRE-II, -S(O)RD-II и -S(O)2RD-II;
RN1-II выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, галоген-C2-C6 алкила, амино-C2-C6 алкила, циано-C2-C6 алкила, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD и -S(O)2RD;
RN2-II выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, галоген-C2-C6 алкила, амино-C2-C6 алкила, циано-C2-C6 алкила, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD и -S(O)2RD;
RN3-II выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, галоген-C2-C6 алкила, амино-C2-C6 алкила, циано-C2-C6 алкила, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD и -S(O)2RD;
RN4-II выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, C1-C6 алкил-C1-C6 циклоалкила, C1-C6 алкенила, -C(O)-C1-C6 алкила, -C(O)-C1-C6 циклоалкила, C1-C6 алкил-CO2H, C1-C6 алкил-CO2-C1-C6 алкила, -C(O)-C1-C3 алкил-O-C1-C3 алкил-O-C1-C3 алкила, -C(O)-фенила, -C(O)-гетероарила, -C(O)-гетероциклила, -S(O)2-C1-C6 алкила, -S(O)2-фенила, -S(O)2-гетероарила, -C(O)NRB-IIRC-II и -C(O)ORD-II;
где C1-C6 алкил, гидрокси-C2-C6 алкил, C1-C6 алкил-C1-C6 циклоалкил, C1-C6 алкенил, C(O)-C1-C6 алкил, -C(O)-C1-C6 циклоалкил, C1-C6 алкил-CO2H, C1-C6 алкил-CO2-C1-C6 алкил, -C(O)-гетероциклил и -S(O)2-C1-C6 алкил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, гидроксила, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила (необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами фтора) и S(O)w-IIC1-6 алкила (где w-II равно 0, 1 или 2); и
причем -C(O)-фенил, -C(O)-гетероарил, -S(O)2-фенил и -S(O)2-гетероарил могут необязательно быть замещены одним или более заместителей, каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-C6 алкила (необязательно замещен одним, двумя или тремя атомами фтора), C1-C6 алкокси (необязательно замещен одним, двумя или тремя атомами фтора), и S(O2)NRB-IIRC-II;
RN5-II выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, галоген-C2-C6 алкила, амино-C2-C6 алкила, циано-C2-C6 алкила, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD и -S(O)2RD;
каждый RW-II независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкил-O-, галоген-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, oксo, C=N-OH, галогена, циано, -ORA-II, -NRB-IIRC-II, -NRB-IIRCC-II, -NRB-IIC(O)RD-II, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)OH, -C(O)ORD-II, -SRE-II, -S(O)RD-II и -S(O)2RD-II; или
2 RW-II группы на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-7-членный конденсированный циклоалкил, 3-7-членный конденсированный гетероциклил, конденсированный арил или 5-6-членный конденсированный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-5 RX-II;
каждый RX-II независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, оксо, галоген, циано, -ORA-II, -NRB-IIRC-II, -NRB-IIC(O)RD-II, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)OH, -C(O)ORD-II, -SRE-II, -S(O)RD-II и -S(O)2RD-II;
каждый RY-II независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, галогена, циано, -ORA-II, -NRB-IIRC-II, -NRB-IIC(O)RD-II, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)OH, -C(O)ORD-II, -S(RF-II)m-II, -S(O)RD-II, -S(O)2RD-II и G1-II; или
2 группы RY-II на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуя 3-7-членный конденсированный циклоалкил, 3-7-членный конденсированный гетероциклил, конденсированный арил или 5-6-членный конденсированный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен с помощью 1-5 RX-II;
каждый G1-II независимо представляет собой 3-7-членный циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, арил или 5-6-членный гетероарил, причем каждый 3-7-членный циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, арил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен с помощью 1-3 RZ-II;
каждый RZ-II независимо выбран из группы, состоящей из C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкил, гало, циано, -ORA-II, -NRB-IIRC-II, -NRB-IIC(O)RD-II, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)OH, -C(O)ORD-II и -S(O)2RD-II;
RA-II в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил, галоген-C1-C6 алкил, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II или -C(O)ORD-II;
каждый из RB-II и RC-II независимо представляет собой водород или C1-C6 алкил;
RB-II и RC-II вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 RZ-II;
каждый RCC-II независимо выбран из группы, состоящей из гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, C1-C6 алкил-CO2H, C1-C6 алкил-CO2-C1-C6 алкила, C(O) C1-C6 алкила, S(O)2- C1-C6 алкила и 3-6-членного циклоалкила и 4-6-членного гетероциклила; причем 3-6-членный циклоалкил и 4-6-членный гетероциклил необязательно могут быть замещены одним или более заместителями, каждым независимо, выбранным из группы, состоящей из C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, гидроксила, галогена и -C(O)OH;
каждый RD-II независимо представляет собой C1-C6 алкил или галоген-C1-C6 алкил;
каждый RE-II независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил или галоген-C1-C6 алкил;
каждый RF-II независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил или галоген; и
каждый RG-II независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил, галоген или оксо; и
при условии, что когда DII представляет собой бициклический 5-членный циклоалкил, EII представляет собой -NR2-IIC(O)-.
Также раскрыто соединение, представленное формулой (IIIa) или формулой (IIIb):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, N-оксид или стереоизомер, где
DIII представляет собой 4-9-членный азотсодержащий моноциклический, мостиковый бициклический, конденсированный бициклический или спироциклический гетероциклил, причем 4-9-членный моноциклический, мостиковый бициклический, конденсированный бициклический или спироциклический гетероциклил необязательно замещен при одном или более доступных атомах углерода 1-5 RX-III; и при этом, если 4-9-членный азотсодержащий моноциклический, мостиковый бициклический, конденсированный бициклический или спироциклический гетероциклил содержит замещаемый азотсодержащий фрагмент, то замещаемый азот может быть необязательно замещенным RN1-III;
WIII представляет собой 8-10-членный, частично ненасыщенный, конденсированный бициклический кольцевой фрагмент, содержащий 5-6-членный гетероциклил, конденсированный с фенилом или 5-6-членным гетероарилом; причем гетероциклил может необязательно быть замещен при одном или более насыщенных доступных атомах углерода 1-4 RW1-III; и при этом фенил или гетероарил может необязательно быть замещен при одном или более доступных ненасыщенных атомах углерода 1-4 RW2-III; и при этом если гетероциклил содержит азотсодержащий замещаемый фрагмент, причем замещаемый азот может быть необязательно замещен RN2-III;
AIII представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, причем фенил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен при одном или более доступных атомах углерода 1-5 RY-III; и при этом, если 5-6-членный гетероарил содержит замещаемый азотсодержащий фрагмент, то замещаемый азот может быть необязательно замещенным RN3-III;
R 1-III представляет собой водород или C1-C6 алкил;
L1-III представляет собой связь, C1-C6 алкилен, 2-7-членный гетероалкилен, причем C1-C6 алкилен или 2-7-членный гетероалкилен необязательно замещен 1-5 RL1-III;
каждый RL1-III независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, оксо, галоген, циано, -ORA-III, -NRB-IIIRC-III, -NRB-IIIC(O)RD-III, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)OH, -C(O)ORD-III, -SRE-III, -S(O)RD-III и -S(O)2RD-III;
RN1-III выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, галоген-C2-C6 алкила, амино-C2-C6 алкила, циано-C2-C6 алкила, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)ORD-III и -S(O)2RD-III;
RN2-III выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, галоген-C2-C6 алкила, амино-C2-C6 алкила, циано-C2-C6 алкила, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)ORD-III и -S(O)2RD-III;
RN3-III выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, галоген-C2-C6 алкила, амино-C2-C6 алкила, циано-C2-C6 алкила, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)ORD-III и -S(O)2RD-III;
каждый RW1-III независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила (необязательно замещенного -CO2H), гидрокси-C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкил-O-, галоген-C1-C6 алкила, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, oксo, C=N-OH, галогена, циано, -ORA-III, -NRB-IIIRC-III, -NRB-IIIRCC-III, -NRB-IIIC(O)RD-III, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)OH, -C(O)ORD-III, -SRE-III, -S(O)RD-III и -S(O)2RD-III;
каждый RW2-III независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкил-O-, галоген-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, галогена, циано, -ORA-III, -NRB-IIIRC-III, -NRB-IIIC(O)RD-III, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)OH, -C(O)ORD-III, -S(RF-III)m-III, -S(O)RD-III и -S(O)2RD-III; или
2 RW2-III группы на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуя 3-7-членный конденсированный циклоалкил, 3-7-членный конденсированный гетероциклил, конденсированный арил или 5-6-членный конденсированный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен с помощью 1-5 RX-III;
каждый RX-III независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, оксо, галоген, циано, -ORA-III, -NRB-IIIRC-III, -NRB-IIIC(O)RD-III, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)OH, -C(O)ORD-III, -SRE-III, -S(O)RD-III и -S(O)2RD-III;
каждый RY-III независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, галогена, циано, -ORA-III, -NRB-IIIRC-III, -NRB-IIIC(O)RD-III, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)OH, -C(O)ORD-III, -S(RF-III)m-III, -S(O)RD-III, -S(O)2RD-III и G1-III; или
2 группы RY-III на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-7-членный конденсированный циклоалкил, 3-7-членный конденсированный гетероциклил, конденсированный арил или 5-6-членный конденсированный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-5 RX-III;
каждый G1-III независимо представляет собой 3-7-членный циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, арил или 5-6-членный гетероарил, причем каждый 3-7-членный циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, арил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен с помощью 1-3 RZ-III;
каждый RZ-III независимо выбран из группы, состоящей из C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкил, гало, циано, -ORA-III, -NRB-IIIRC-III, -NRB-IIIC(O)RD-III, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)OH, -C(O)ORD-III и -S(O)2RD-III;
RA-III в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил, галоген-C1-C6 алкил, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III или -C(O)ORD-III;
каждый из RB-III и RC-III независимо представляет собой водород или C1-C6 алкил; или
RB-III и RC-III вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 RZ-III;
каждый RCC-III независимо выбран из группы, состоящей из гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, C1-C6 алкил-CO2H, C1-C6 алкил-CO2-C1-C6 алкила, C(O) C1-C6 алкила, S(O)2- C1-C6 алкила и 3-6-членного циклоалкила и 4-6-членного гетероциклила; причем 3-6-членный циклоалкил и 4-6-членный гетероциклил необязательно могут быть замещены одним или более заместителями, каждым независимо, выбранным из группы, состоящей из C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, гидроксила, галогена и -C(O)OH;
каждый RD-III независимо представляет собой C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил или галоген-C1-C6 алкил;
каждый RE-III независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил или галоген-C1-C6 алкил;
каждый RF-III независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил или галоген; и
mIII равно 1, когда RF-III представляет собой водород или C1-C6 алкил, 3, когда RF-III представляет собой C1-C6 алкил или 5, когда RF-III представляет собой галоген.
В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в данном документе, выбрано из соединения, изложенного в Таблице 1 или в Таблице 2, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, N-оксида или стереоизомера.
В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль составляют в виде фармацевтически приемлемой композиции, содержащей раскрытое соединение и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте изобретения в настоящем изобретении описан способ лечения нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, рака, воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, вирусной инфекции, кожного заболевания, фиброзного заболевания, гемоглобинопатии, заболевания почек, состояния потери слуха, заболевания глаз, заболевания опорно-двигательного аппарата, метаболического заболевания или митохондриального заболевания, или заболевания или нарушения, связанного с нарушенной функцией eIF2B или компонентами в пути ISR (например, пути eIF2) у субъекта, причем способ включает введение субъекту соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, N-оксида или стереоизомера, или его композиции.
В другом аспекте в настоящем изобретении описан способ лечения заболевания или расстройства, относящихся к модулированию (например, снижению) активности или уровня eIF2B, модулированию (например, снижению) активности или уровня eIF2α, модулированию (например, повышению) фосфорилирования eIF2α, модулированию (например, повышению) активности пути фосфорилированного eIF2α или модулированию (например, повышению) активности ISR у субъекта, причем способ включает введение соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера, или его композиции, субъекту. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание может быть вызванным мутацией гена или белковой последовательности, относящихся к члену пути eIF2 (например, сигнального пути eIF2α или пути ISR).
В другом аспекте в настоящем изобретении описан способ лечения рака у субъекта, способ включает введение субъекту соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) в комбинации с иммунотерапевтическим агентом.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предусматриваются соединения, композиции и способы, включающие соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b), или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, N-оксид или стереоизомер для применения, например, в модуляции (например, активации) eIF2B и ослаблении сигнального пути ISR.
Определения
Химические определения
Определения конкретных функциональных групп и химические термины описаны более подробно ниже. Химические элементы идентифицируются в соответствии с Периодической таблицей элементов, версией CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., внутри обложки, и конкретные функциональные группы обычно определяются, как описано в ней. Кроме того, общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные группы и реакционная способность описаны в Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; и Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
Используемые здесь аббревиатуры имеют общепринятое значение в химическом и биологическом уровне техники. Химические структуры и формулы, изложенные здесь, построены в соответствии со стандартными правилами химической валентности, известными в химических областях техники.
Соединения, описанные здесь, могут содержать один или несколько асимметричных центров и, следовательно, могут существовать в различных изомерных формах, например энантиомерах и/или диастереомерах. Например, описанные здесь соединения могут быть в форме индивидуального энантиомера, диастереомера или геометрического изомера или могут быть в форме смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси и смеси, обогащенные одним или несколькими стереоизомерами. Изомеры могут быть выделены из смесей способами, известными специалистам в данной области, включая хиральную жидкостную хроматографию высокого давления (ВЭЖХ) и образование и кристаллизацию хиральных солей; или предпочтительные изомеры могут быть получены асимметричным синтезом. См., например, Jacques et al., Enantiomers, Racemates и Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Изобретение дополнительно охватывает соединения, описанные здесь как отдельные изомеры, по существу свободные от других изомеров и, альтернативно, в виде смесей различных изомеров.
Как используется здесь, чистое энантиомерное соединение по существу не содержит других энантиомеров или стереоизомеров соединения (то есть, в энантиомерном избытке). Другими словами, «S» форма соединения по существу свободна от «R» формы соединения и, таким образом, находится в энантиомерном избытке формы «R». Термин «энантиомерно чистый» или «чистый энантиомер» означает, что соединение содержит более чем 75 мас.%, более чем 80 мас.%, более чем 85 мас.%, более чем 90 мас.%, более чем 91 мас.%, более чем 92 мас.%, более чем 93 мас.%, более чем 94 мас.%, более чем 95 мас.%, более чем 96 мас.%, более чем 97 мас.%, более чем 98 мас.%, более чем 99 мас.%, более чем 99,5 мас.%, или более чем 99,9 мас.% энантиомера. В некоторых вариантах осуществления массы основаны на общей массе всех энантиомеров или стереоизомеров соединения.
В композициях, представленных здесь, энантиомерно чистое соединение может присутствовать с другими активными или неактивными ингредиентами. Например, фармацевтическая композиция, содержащая энантиомерно чистое R-соединение, может содержать, например, около 90% вспомогательного вещества и около 10% энантиомерно чистого R-соединения. В некоторых вариантах осуществления, энантиомерно чистое R-соединение в таких композициях может содержать, например, по меньшей мере около 95 мас.% R-соединения и не более 5%мас. S-соединения от общей массы соединения. Например, фармацевтическая композиция, содержащая энантиомерно чистое S-соединение, может содержать, например, около 90% вспомогательного вещества и около 10% энантиомерно чистого S-соединения. В некоторых вариантах осуществления энантиомерно чистое S-соединение в таких композициях может содержать, например, по меньшей мере около 95%мас. S-соединения и не более около 5%мас. R-соединения от общей массы соединения. В некоторых вариантах осуществления активный ингредиент может быть составлен с небольшим количеством или без вспомогательного вещества или носителя.
Соединение, описанное здесь, может также включать одну или несколько изотопных замен. Например, H может находиться в любой изотопной форме, включая 1H, 2H (D или дейтерий) и 3H (T или тритий); C может быть в любой изотопной форме, включая 12C, 13C и 14C; O может быть в любой изотопной форме, включая 16O и 18O, и тому подобное.
Формы единственного числа могут использоваться здесь для обозначения одного или более чем одного (то есть, по меньшей мере одного) из грамматических объектов. В качестве примера «аналог» означает один аналог или более одного аналога.
Когда указан диапазон значений, он должен охватывать каждое значение и субдиапазон в пределах диапазона. Например, «C1-C6 алкил» предназначен для охвата C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 и C5-C6 алкила.
Следующие термины имеют значения, представленные ниже , и пригодны для понимания описания и предполагаемого объема данного изобретения.
«Алкил» относится к радикалу неразветвленной или разветвленной насыщенной углеводородной группы, которая имеет от 1 до 20 атомов углерода («C1-C20 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 1 до 12 атомов углерода («C1-C12 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 1 до 8 атомов углерода («C1-C8 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода («C1-C6 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 1 до 5 атомов углерода («C1-C5 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 1 до 4 атомов углерода («C1-C4 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 1 до 3 атомов углерода («C1-C3 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 1 до 2 атомов углерода («C1-C2 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет 1 атом углерода («C1 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная группа имеет от 2 до 6 атомов углерода («C2-C6 алкил»). Примеры C1-C6алкильных групп включают метил(C1), этил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), н-бутил (C4), трет-бутил (C4), втор-бутил (C4), изо-бутил (C4), н-пентил (C5), 3-пентанил(C5), амил (C5), неопентил (C5), 3-метил-2-бутанил (C5), третичный амил (C5) и н-гексил (C6). Дополнительные примеры алкильных групп включают н-гептил (C7), н-октил (C8) и тому подобные. Каждый пример алкильной группы может быть независимо необязательно замещенным, то есть, незамещенным («незамещенный алкил») или замещенным («замещенный алкил») одним или более заместителями; например, от 1 до 5 заместителями, от 1 до 3 заместителей или 1 заместителем. В конкретных варианте осуществления изобретения алкильная группа является незамещенным C1-10 алкилом (например, -CH3). В конкретных варианте осуществления изобретения алкильная группа является незамещенным C1-6 алкилом. Общие алкильные аббревиатуры включают Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), нPr (-CH2CH2CH3), н-Bu (-CH2CH2CH2CH3) или i-Bu (-CH2CH(CH3)2).
Термин «алкилен» сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалентный радикал, полученный из алкила, в качестве примера, но не ограничивается таким как -CH2CH2CH2CH2-. Как правило, алкильная (или алкенильная) группа будет иметь от 1 до 24 атомов углерода, причем те группы, которые имеют 10 или меньше атомов углерода, являются предпочтительными в настоящем изобретении. Термин «алкенилен» сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалетный радикал, полученный из алкена. Алкиленовая группа может быть описана как, например C1-C6-членный алкилен, где термин «членный» относится к не-водородным атомам внутри фрагмента.
«Алкенил» относится к радикалу неразветвленной или разветвленной углеводородной группы, которая имеет от 2 до 20 атомов углерода, одну или более углерод-углеродных двойных связей и не имеет тройных связей («C2-C20 алкенил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 10 атомов углерода («C2-C10 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 8 атомов углерода («C2-C8 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 6 атомов углерода («C2-C6 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 5 атомов углерода («C2-C5 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 4 атомов углерода («C2-C4 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа имеет от 2 до 3 атомов углерода («C2-C3 алкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения алкенильная группа имеет 2 атома углерода («C2 алкенил»). Одна или более углерод-углеродных двойных связей могут быть внутренними (такими как в 2-бутенил) или внешними (такими как в 1-бутенил). Примеры C2-C4 алкенильных группы включают этенил(C2), 1-пропенил (C3), 2-пропенил (C3), 1-бутенил (C4), 2-бутенил (C4), бутадиенил (C4) и тому подобные. Примеры C2-C6 алкенильных групп включают вышеупомянутые C2-4 алкенильные группы, а также пентенил (C5), пентадиенил (C5), гексенил (C6) и тому подобные. Дополнительные примеры алкенилов включают гептенил (C7), октенил (C8), октатриенил (C8) и тому подобные. Каждый пример алкенильной группы может быть независимо необязательно замещенным, то есть незамещенным («незамещенный алкенил») или замещенным («замещенный алкенил») одним или более заместителями; например, от 1 до 5 заместителями, от 1 до 3 заместителей или 1 заместителем. В конкретных вариантах осуществления изобретения алкенильная группа является незамещенным C2-10 алкенилом. В конкретных вариантах осуществления изобретения алкенильная группа является незамещенным C2-6 алкенилом.
«Арил» относится к радикальной моноциклической или полициклической (например, бициклической или трициклической) 4n+2 ароматической кольцевой системе (например, которая имеет 6, 10 или 14 π электронов разделенных в циклической системе) имеющей 6-14 кольцевых атомов углерода и ноль гетероатомов, входящих в ароматическую кольцевую систему («C6-C14 арил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения арильная группа имеет шесть кольцевых атомов углерода («C6 арил»; например, фенил). В некоторых вариантах осуществления изобретения арильная группа имеет десять кольцевых атомов углерода («C10 арил»; например, нафтил, такой как 1-нафтил и 2-нафтил). В некоторых вариантах осуществления изобретения арильная группа имеет четырнадцать кольцевых атомов углерода («C14 арил»; например, антрацил). Арильная группа может быть описана, например, как C6-C10-членный арил, причем термин «членный» относится к неводородным кольцевым атомам внутри фрагмента. Арильная группа включает, но не ограничивается ими, фенил, нафтил, инденил и тетрагидронафтил. Каждый пример арильной группы может быть независимо необязательно замещенным, то есть незамещенным («незамещенный алкенил») или замещенным («замещенный алкенил») одним или более заместителями. В конкретных вариантах осуществления изобретения арильная группа является незамещенным C6-C14 арилом. В конкретных вариантах осуществления изобретения арильная группа является замещенным C6-C14 арилом.
В конкретных вариантах осуществления изобретения арильная группа является замещенной одной или более группами, выбранными из галогена, C1-C8 алкила, гало-C1-C8 алкила, галогенокси-C1-C8 алкила, циано, гидрокси, алкокси C1-C8 алкила и амино.
Примеры типичных замещенных арилов включают следующие
где один из R56 и R57 может представлять собой водород и по меньшей мере один из R56 и R57 каждый независимо выбран из C1-C8 алкила, галоген-C1-C8 алкила, 4--10-членного гетероциклила, алканоила, алкокси-C1-C8 алкила, гетероарилокси, алкиламино, ариламино, гетероариламино, NR58COR59, NR58SOR59 NR58SO2R59, C(O)Oалкил, C(O)Oарил, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S-алкила, S(O)-алкила, S(O)2-алкила, S-арила, S(O)-арила, S(O2)-арила; где R58 и R59 каждый независимо выбран из водорода или C1-C8 алкила; или R56 и R57 может быть присоединен с образованием циклического кольца (насыщенного или ненасыщенного) из от 5 до 8 атомов, необязательно содержащих один или более гетероатомов, выбранных из группы N, O или S.
Другие представители арильных групп имеют конденсированную гетероциклическую группу, включая следующие:
где каждый W’ выбран из C(R66)2, NR66, O и S; и каждый Y’ выбран из карбонила, NR66, O и S; и R66 представляют собой независимо водород, C1-C8 алкил, C3-C10 циклоалкил, 4-10 членный гетероциклил, C6-C10 арил и 5-10 членный гетероциклил.
«Арилен» и «гетероарилен» один или как часть другого заместителя, означает двухвалентный радикал, полученный из арила и гетероарила, соответственно. Не ограничивающие примеры гетероарильных групп включают пиридинил, пиримидинил, тиофенил, тиенил, фуранил, индолил, бензоксадиазолил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, тианафтанил, пирролопиридинил, индазолил, хинолинил, хиноксалинил, пиридопиразинил, хиназолинонил, бензоизоксазолил, имидазопиримидил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиофенил, фенил, нафтил, бифенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиразинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, фурилтиенил, пиридил, пиримидил, бензотипзолил, пуринил, бензимидазолил, изохинолинил, тиадиазолил, оксадиазолил, пирролил, диазолил, триазолил, тетразолил, бензотиадиазолил, изотиазолил, пиразолопиримидинил, пирролопиримидинил, бензотриазолил, бензоксазолил или хинолил. Приведенные выше примеры могут быть замещенными или незамещенными и двухвалентные радикалы каждого вышеописанного гетероарильного ряда являются неограничивающими примерами гетероарилена.
«Галоген» независимо или как часть другого заместителя означает, если не указано иное, атом фтора (F), хлора (Cl), брома (Br) или иода (I). Термин «галогенид» сам по себе или как часть другого заместителя, относится к атомам фторида, хлорида, бромида или иодида. В конкретных вариантах осуществления изобретения галогеновая группа представляет собой либо фтор либо хлор.
Дополнительно, термины такие как «галогеноалкил» должны включать моногалогеноалкил и полигалогеноалкил. Например, термин «галоген-C1-6 алкил» включает, но не ограничивается такими, как трифторметил, дифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т. п.
Термин «гетероалкил» сам по себе или в сочетании с другим термином означает, если не указано иное, нециклическую стабильную прямую или разветвленную цепь или их комбинации, включая по меньшей мере один атом углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N, P, Si и S и где атомы азота и серы могут быть необязательно окислены, и гетероатом азота может быть необязательно кватернизирован. Гетероатом(ы) O, N, P, S и Si могут быть помещены в любое внутреннее положение гетероалкильной группы или в положение, при котором алкильная группа присоединена к остальной части молекулы. Иллюстративные примеры гетероалкильных групп включают, но не ограничиваются ими: -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)2, -S(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3 и -O-CH2-CH3. До двух или трех гетероатомов могут быть последовательными, такими как, например, -CH2-NH-OCH3 и -CH2-O-Si(CH3)3. Когда «гетероалкил» изложен с последующим перечислением конкретных гетероалкильных групп, таких как -CH2O, -NRBRC, или тому подобные, должно быть понятно, что термины гетероалкил и -CH2O или -NRBRC не являются избыточными или взаимоисключающими. Скорее, конкретные гетероалкильные группы перечислены, чтобы добавить ясность. Таким образом, термин «гетероалкил» не следует интерпретировать здесь как исключение конкретных гетероалкильных групп, таких как -CH2O, -NRBRC или тому подобное.
Аналогичным образом, термин «гетероалкилен» сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, двухвалетный радикал, полученный из гетероалкила, в качестве примера, но не ограничивается таким как -CH2O- и -CH2CH2O-. Гетероалкиленовая группа может быть описана как, например 2-7-членный гетероалкилен, где термин «членный» относится к не-водородным атомам внутри фрагмента. Для гетероалкиленовых групп гетероатомы могут также занимать один или оба из концов цепи (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и тому подобное). Кроме того, для алкиленовых и гетероалкиленовых связывающих групп ориентация связывающей группы не подразумевается направлением, в котором записана формула связующей группы. Например, формула -C(O)2R’- может означать оба -C(O)2R’- и -R’C(O)2-.
«Гетероарил» относится к радикалу 5-10 членной моноциклической или бициклической 4n+2 ароматической кольцевой системой (например, имеющей 6 или 10 π электронов разделенных в циклической системе) имеющей кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, представленные в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-10 членный гетероарил»). В гетероарильной группе, которая содержит один или более атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азота, как позволяет валентность. Гетероарильные бициклические кольцевые системы могут включать один или более гетероатомов в одном или обоих кольцах. «Гетероарил» также включает кольцевые системы, где гетероарильное кольцо, как определено выше, является конденсированным с одной или более арильными группами, где точка присоединения находится либо на арильном, либо на гетероарильном кольце, и в таких случаях, количество членов кольца обозначает количество членов кольца в конденсированной (арильной/гетероарильной) кольцевой системе. Бициклические гетероарильные группы, в которых одно кольцо не содержит гетероатом (например, индолил, хинолинил, карбазолил и тому подобное), точка присоединения может быть на любом кольце, то есть, либо в кольце, несущем гетероатом (например, 2-индолил), либо в кольце, которое не содержит гетероатом (например, 5-индолил). Гетероарильная группа может быть описана как, например 6-10-членный гетероарил, где термин «членный» относится к не-водородным атомам внутри фрагмента.
В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-10 членную ароматическую кольцевую систему, которая имеет кольцевые атомы углерода и 1-4 гетероатомы кольца, представленные в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-10 членный гетероарил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-8 членную ароматическую кольцевую систему, которая имеет кольцевые атомы углерода и 1-4 гетероатомы кольца, представленные в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-8 членный гетероарил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-6 членную ароматическую кольцевую систему, которая имеет кольцевые атомы углерода и 1-4 гетероатомы кольца, представленные в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-6 членный гетероарил»). В конкретных вариантах осуществления изобретения, 5-6-членный гетероарил имеет 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В конкретных вариантах осуществления изобретения, 5-6-членный гетероарил имеет 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения 5-6-членный гетероарил имеет 1 кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Каждый пример гетероарильной группы может быть независимо необязательно замещенным, то есть незамещенным («незамещенный гетероарил») или замещенным («замещенный гетероарил») одним или более заместителями. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа является незамещенным 5-14 членным гетероарилом. В конкретных вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа является замещенным 5-14 членным гетероарилом.
Типичные 5-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, пирролил, фуранил и тиофенил. Иллюстративные примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и изотиазолил. Типичные 5-членные гетероарильные группы, содержащие три гетероатома, включают, без ограничения, триазолил, оксадиазолил и тиадиазолил. Типичные 5-членные гетероарильные группы, содержащие четыре гетероатома, включают, без ограничения, тетразолил. Типичные 6-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, пиридинил. Типичные 6-членные гетероарильные группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Типичные 6-членные гетероарильные группы, содержащие три или четыре гетероатома, включают, без ограничения, тиазинил и татразинил, соответственно. Типичные 7-членные гетероарильные группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азепинил, оксепинил и тиепинил. Типичные 5,6-бициклические гетероарильные группы включают, без ограничения индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензофуранил, бензоизофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксадиазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, бензтиадиазолил, индолизинил и пуринил. Типичные 6,6-бициклические гетероарильные группы включают, без ограничения, нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиноксалинил, фталазинил и хиназолинил.
Примеры представителей гетероарилов включают в себя следующие формулы:
где каждый Y выбран из карбонила, N, NR65, O и S; и R65 независимо представляет собой водород, C1-C8 алкил, C3-C10 циклоалкил, 4-10 членный гетероциклил, C6-C10 арил и 5-10 членный гетероарил.
«Циклоалкил» относится к радикалу неароматической циклической углеводородной группы, содержащей от 3 до 10 кольцевых атомов углерода («C3-C10 циклоалкил») и ноль гетероатомов в не-ароматической кольцевой системе. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 3 до 8 атомов углерода («C3-C8 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 3 до 6 атомов углерода («C3-C6 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 3 до 6 атомов углерода («C3-C6 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 5 до 10 атомов углерода («C5-C10 циклоалкил»). Циклоалкильная группа может быть описана, например, как C4-C7-членный циклоалкил, причем термин «членный» относится к неводородным кольцевым атомам внутри фрагмента. Типичные C3-C6 циклоалкильные группы включают, без ограничения, циклопропил (C3), циклопропенил (C3), циклобутил (C4), циклобутенил (C4), циклопентил (C5), циклопентенил (C5), циклогексил (C6), циклогексенил (C6), циклогексадиенил (C6) и тому подобные. Типичные C3-C8 циклоалкильные группы включают, без ограничения, вышеупомянутые C3-C6 циклоалкильные группы, а также циклогептил (C7), циклогептенил (C7), циклошептадиенил (C7), циклогептатриенил (C7), циклооктил (C8), циклооктенил (C8), кубанил (C8), бицикло[1.1.1]пентанил (C5), бицикло[2.2.2]октанил (C8), бицикло[2.1.1]гексанил (C6), бицикло[3.1.1]гептанил (C7) и тому подобное. Типичные C3-C10 циклоалкильные группы включают, без ограничения, вышеупомянутые C3-C8 циклоалкильные группы, а также циклононил (C9), циклононенил (C9), циклодецил (C10), циклодеценил (C10), октагидро-1H-инденил (C9), декагидронафталенил (C10), спиро[4.5]деканил (C10) и тому подобное. Как следует из вышеприведенных примеров, в конкретных вариантах осуществления изобретения, циклоалкильная группа представляет собой либо моноциклическую («моноциклический циклоалкил»), либо содержит конденсированную, соединенную мостиковой связью или спирокольцевую систему, такую как бициклическая система («бициклический циклоалкил») и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенный. «Циклоалкил» также включает кольцевые системы, где циклоалкильное кольцо, как определено выше, является конденсированным с одной или более арильными группами, где точка присоединения находится на циклоалкильном кольце, и в таких случаях, количество атомов углерода по-прежнему указывает количество атомов углерода в циклоалкильной кольцевой системе. Каждый пример циклоалкильной группы может быть независимо необязательно замещенным, то есть незамещенным («незамещенный гетероарил») или замещенным («замещенный гетероарил») одним или более заместителями. В конкретных вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа является незамещенным C3-C10 циклоалкилом. В конкретных вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа является замещенным C3-C10 циклоалкилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения «циклоалкил» является моноциклической, насыщенной циклоалкильной группой, имеющей от 3 до 10 атомов углерода в кольце («C3-C10 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 3 до 8 атомов углерода («C3-C8 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 3 до 6 атомов углерода («C3-C6 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 5 до 6 атомов углерода («C5-C6 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 5 до 10 атомов углерода («C5-C10 циклоалкил»). Примеры C5-C6 циклоалкильных групп включают циклопентил (C5) и циклогексил (C5). Примеры C3-C6 циклоалкильных групп включают вышеупомянутые C5-6 циклоалкильные группы, а также циклопропил (C3) и циклобутил (C4). Примеры C3-C8 циклоалкильных групп включают вышеупомянутые C3-6 циклоалкильные группы, а также циклогептил (C7) и циклооктил (C8). Если не указано иное, каждый пример циклоалкильной группы независимо является незамещенным («незамещенный циклоалкил») или замещенным («замещенный циклоалкил») с одним или несколькими заместителями. В конкретных вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа является незамещенным C3-C10 циклоалкилом. В конкретных вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа является замещенным C3-C10 циклоалкилом.
«Гетероциклил» или «гетероциклический» относится к радикалу 3-10-членной неароматической кольцевой системы, имеющей кольцевые атомы углерода и от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния («3-10 членный гетероциклил»). В гетероарильных группах, которые содержат один или более атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азота, как позволяет валентность. Гетероциклическая группа может быть либо моноциклической («моноциклическая гетероциклическая»), либо конденсированной, соединенной мостиковой связью или спиро-кольцевой системой, такой как бициклическая система («бициклический гетероциклил») и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенной. Гетероциклические бициклические кольцевые системы могут включать один или более гетероатомов в одном или обоих кольцах. «Гетероциклил» также включает кольцевые системы, в которых гетероциклическое кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими циклоалкильными группами, где точка присоединения находится либо на циклоалкильном, либо на гетероциклильном кольце, или кольцевые системы, где гетероциклическое кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на гетероциклическом кольце, и в таких случаях число членов кольца продолжает обозначать количество членов кольца в гетероциклической кольцевой системе. Гетероциклическая группа может быть описана как, например, 3-7-членный гетероциклил, причем термин «членный» относится к не водородным кольцевым атомам, то есть к углероду, азоту, кислороду, сере, бору, фосфору и кремнию, внутри фрагмента. Каждый пример гетероциклической группы может быть независимо необязательно замещенным, то есть незамещенным («незамещенный гетероциклил») или замещенным («замещенный гетероциклил») одним или более заместителями. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклическая группа является незамещенным 3-10 членным гетероциклилом. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклическая группа является замещенным 3-10 членным гетероциклилом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклическая группа представляет собой 5-10-членную не ароматическую кольцевую систему, имеющую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния («5-10 членный гетероциклил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклическая группа представляет собой 5-8-членную не ароматическую кольцевую систему, имеющую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния («5-8 членный гетероциклил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклическая группа представляет собой 5-6 членную не ароматическую кольцевую систему, которая имеет кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-6 членный гетероарил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения 5-6-членный гетероциклил имеет 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения 5-6-членный гетероциклил имеет 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения 5-6-членный гетероциклил имеет один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы.
Типичные 3-членные гетероциклические группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азирдинил, оксиранил, тиоренил. Иллюстративный пример 4-членный гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азетидинил, оксетанил и тиетанил. Типичные 5-членные гетероциклические группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиофенл, пирролидинил, дигидропирролил и пирролил-2,5-дион. Типичные 5-членные гетероциклические группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, диоксоланил, оксасульфуранил, дисульфуранил и оксазолидин-2-он. Типичные 5-членные гетероарильные группы, содержащие три гетероатома, включают, без ограничения, триазолинил, оксадиазолинил и тиадиазолинил. Типичные 6-членные гетероциклические группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, пиперидинил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил и тианил. Типичные 6-членные гетероциклические группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, пиперазинил, морфолинил, дитианил, диоксанил. Типичные 6-членные гетероциклические группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничения, триазинанил. Типичные 7-членные гетероциклические группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азепанил, оксепанил и тиепанил. Типичные 8-членные гетероциклические группы, содержащие один гетероатом, включают, без ограничения, азоканил, оксеканил и тиоканил. Типичные 5-членные гетероциклильные группы, конденсированные с C6 арильным кольцом (также называемым здесь 5,6-бициклическое гетероциклическое кольцо), включает, без ограничения, индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, бензоксазолинонил и тому подобное. Типичные 6-членные гетероциклильные группы, конденсированные с арильным кольцом (также называемым здесь 6,6-бициклическое гетероциклическое кольцо), включает, без ограничения, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и тому подобное.
Конкретные примеры гетероциклильных групп показаны в следующих иллюстративных примерах:
где каждый W ” выбран из CR67, C(R67)2, NR67, O и S; и каждый Y” выбран из NR67, O и S; и R67 независимо представляет собой водород, C1-C8 алкил, C3-C10 циклоалкил, 4-10 членный гетероциклил, C6-C10 арил и 5-10-членный гетероарил. Эти гетероциклические кольца могут быть необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из ацила, ациламино, ацилокси, алкокси, алкоксикарбонила, алкоксикарбониламино, амино, замещенного амина, аминокарбонила (например, амидо), аминокарбониламина, аминосульфонила, сульфониламина, арила, арилокси, азидо, карбоксила, циано, циклоалкила, галогена, гидрокси, кето, нитро, тиола, -S-алкила, -S-арила, -S(O)-алкила, -S(O)-арила, -S(O)2-алкила и -S(O)2-арила. Замещающие группы включают карбонил или тиокарбонил, которые обеспечивают, например, производные лактама и мочевины.
«Азотсодержащая гетероциклильная» группа означает 4-7-членную неароматическую циклическую группу, содержащую, по меньшей мере один атом азота, например, но без ограничения, морфолин, пиперидин (например, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидин (например, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), азетидин, пирролидон, имидазолин, имидазолидинон, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин. Конкретные примеры включают азетидин, пиперидон и пиперазон.
«Амино» относится к радикалу -NR70R71, где R70 и R71, каждый независимо, представляют собой C1-C8 алкил, C3-C10 циклоалкил, 4-10 членный гетероциклил, C6-C10 арил и 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления, амино относится к NH2.
«Циано» относится к радикалу -CN.
«Гидрокси» относится к радикалу -OH.
Алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, гетероциклильная, арильная и гетероарильная группы, как определено здесь, необязательно замещены (например, «замещенный» или «незамещенный» алкил, «замещенный» или «незамещенный» алкенил, «замещенный» или «незамещенный» алкинил, «замещенный» или «незамещенный» циклоалкил, «замещенный» или «незамещенный» гетероциклил, «замещенный» или «незамещенный» арил или «замещенная» или «незамещенная» гетероарильная группа). В общем, термин «замещенный», предшествующий термину «необязательно» или нет, означает, что по меньшей мере один водород, присутствующий в группе (например, атом углерода или азота), заменен допустимым заместителем, например заместителем, который при замещении приводит к стабильному соединению, например, к соединению, которое самопроизвольно не подвергается трансформации, такой как перегруппировка, циклизация, элиминирование или другая реакция. Если не указано иное, «замещенная» группа имеет заместитель в одном или нескольких замещаемых положениях группы и когда замещено более одного положения в любой данной структуре, заместитель является либо одинаковым, либо различным в каждой позиции. Предполагается, что термин «замещенный» включает замещение всеми допустимыми заместителями органических соединений, такими как любой из заместителей, описанных в данном документе, что приводит к образованию стабильного соединения. В настоящем изобретении рассматриваются любые и все такие комбинации, чтобы получить стабильное соединение. Для целей настоящего изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любой подходящий заместитель, как описано здесь, которые удовлетворяют валентности гетероатомов и приводят к образованию стабильного фрагмента.
Два или более заместителей необязательно могут быть присоединены с образованием арильных, гетероарильных, циклоалкильных или гетероциклоалкильных групп. Такие так называемые кольцеобразующие заместители обычно, хотя и не обязательно, обнаруживаются в циклической базовой структуре. В одном варианте осуществления изобретения, кольцеобразующие заместители присоединены к смежным элементам базовой структуры. Например, два кольцеобразующих заместителя, присоединенные к смежным элементам циклической базовой структуры, создают конденсированную кольцевую структуру. В одном варианте осуществления изобретения, кольцеобразующие заместители присоединены к одному члену базовой структуры. Например, два кольцеобразующих заместителя, присоединенные к одному члену базовой структуры, создают конденсированную кольцевую структуру. В еще одном варианте осуществления изобретения кольцеобразующие заместители присоединены к несмежным членам базовой структуры.
«Противоион» или «анионный противоион» представляет собой отрицательно заряженную группу, связанную с катионной четвертичной аминогруппой для поддержания электронной нейтральности. Иллюстративные противоионы включают ионы галогенидов (например, F-, Cl-, Br-, I-), NO3 -, ClO4 -, OH-, H2PO4 -, HSO4 -, сульфонатные ионы (например, метансульфонат, трифторметансульфонат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, 10-камфорсульфонат, нафталин-2-сульфонат, нафталин-1-сульфоновая кислота-5-сульфонат, этан-1-сульфоновая кислота-2-сульфонат и тому подобное) и ионы карбоксилата (например, ацетат, этаноат, пропаноат, бензоат, глицерат, лактат, тартрат, гликолят и тому подобное).
Под термином «фармацевтически приемлемые соли» подразумеваются соли активных соединений, которые получают с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей, обнаруженных в описанных здесь соединениях. Когда соединения настоящего изобретения содержат относительно кислотные функциональные группы, соли присоединения оснований могут быть получены путем приведения в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемого основания, либо чистым, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения оснований включают натрий, калий, кальций, аммоний, органическую аминогруппу или магниевую соль или аналогичную соль. Когда соединения настоящего изобретения содержат относительно основные функциональные группы, соли присоединения кислот могут быть получены путем приведения в контакт нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты, либо чистым, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, азотная, карбоновая, моногидрогенкарбоновая, фосфорная, моногидрогенфосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидрогенсульфурная, иодистоводородная или фосфористая кислоты и тому подобное, а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, молочная, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, п-толилсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и тому подобное. Также включены соли аминокислот, таких как аргинат и тому подобное, и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и тому подобное (смотри, например, Berge et al, Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Некоторые конкретные соединения настоящего изобретения содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые позволяют превращать соединения в соли основания или кислоты. Другие фармацевтически приемлемые носители, известные специалистам в данной области, пригодны для настоящего изобретения. Соли, как правило, более растворимы в водных или других протонных растворителях, которые являются соответствующими основными формами. В других случаях препарат может представлять собой лиофилизированный порошок в первом буфере, например, в 1 ммоль-50 ммоль гистидина, 0,1% -2% сахарозы, 2-7% маннита при рН от 4,5 до 5,5, который комбинируется со вторым буфером перед использованием.
Таким образом, соединения настоящего изобретения могут существовать в виде солей, таких как фармацевтически приемлемые кислоты Настоящее изобретение включает такие соли. Примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты (например, (+)-тартраты, (-)-тартраты или их смеси, включая рацемические смеси), сукцинаты, бензоаты и соли с аминокислотами, такими как глутаминовая кислота. Эти соли могут быть получены способами, известными специалистам в данной области.
Нейтральные формы соединений предпочтительно восстанавливают путем приведения в контакт соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным способом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях.
В дополнение к солевым формам настоящее изобретение относится к соединениям, которые находятся в форме пролекарства. Пролекарства соединений, описанных здесь, представляют собой те соединения, которые легко подвергаются химическим изменениям в физиологических условиях для получения соединений настоящего изобретения. Кроме того, пролекарства могут быть превращены в соединения настоящего изобретения химическими или биохимическими методами в среде ex vivo. Например, пролекарства можно медленно превращать в соединения настоящего изобретения, если их помещают в трансдермальный пластырь с подходящим ферментом или химическим реагентом.
Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В общем, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и охватываются в объеме настоящего изобретения. Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах. В общем, все физические формы эквивалентны для применений, предусмотренных настоящим изобретением, и предназначены для охвата настоящего изобретения.
Используемый здесь термин «соль» относится к кислотным или основным солям соединений, используемых в способах настоящего изобретения. Иллюстративными примерами приемлемых солей являются соли минеральной кислоты (соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и т. п.), соли органических кислот (уксусная кислота, пропионовая кислота, глутаминовая кислота, лимонная кислота и тому подобное), четвертичный аммоний (метилиодид, этилиодид и тому подобное).
Некоторые соединения настоящего изобретения, обладающие асимметричными атомами углерода (оптическими или хиральными центрами) или двойными связями; энантиомеры, рацематы, диастереомеры, таутомеры, геометрические изомеры, стереоизометрические формы, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии как (R)- или (S)- или, как (D)- или (L)- для аминокислот и индивидуальные изомеры, охватывают объем настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения не включают те, которые известны в уровне техники, как слишком неустойчивые для синтеза и/или выделения. Настоящее изобретение относится к соединениям в рацемических и оптически чистых формах. Оптически активные (R)- и (S)-, или (D)- и (L)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделены с использованием обычных методов. Когда описанные здесь соединения содержат олефиновые связи или другие центры геометрической асимметрии, и, если не указано иное, предполагается, что соединения включают как геометрические изомеры E, так и Z.
Используемый здесь термин «изомеры» относится к соединениям с одинаковым числом и видом атомов и, следовательно, к одной и той же молекулярной массе, но отличается структурным расположением или конфигурацией атомов.
Используемый здесь термин «таутомер» относится к одному из двух или более структурных изомеров, которые существуют в равновесии и которые легко превращаются из одной изомерной формы в другую.
Специалистам должно быть ясно, что определенные соединения согласно этому изобретению могут существовать в таутомерных формах и все такие таутомерные формы соединений являются частью изобретения.
Термины «врачевание» или «лечение» относятся к любому признаку успеха при лечении или ослаблении повреждения, заболевания, патологии или состояния, включая любой объективный или субъективный параметр, такой как ослабление боли или выраженности симптома; ремиссия; уменьшение симптомов или причинения повреждений, патология или состояние, менее толерантные к пациенту; замедление скорости дегенерации или ухудшения; достижение финальной точки дегенерации, менее подтачивающей здоровье; улучшение физического или душевного состояния пациента. Лечение или ослабление симптомов может базироваться на объективных или субъективных параметрах, включая результаты врачебного осмотра, психоневрологического осмотра и/или психиатрической оценки. Например, определенные методы согласно данному документу лечат рак (например, рак поджелудочной железы, рак головного мозга, множественную миелому, рак секреторных клеток), нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, лобно-височную деменцию), лейкодистрофию (например, болезнь исчезающего белого вещества головного мозга, детскую атаксию с гипомиелинизацией ЦНС), постоперационную когнитивную дисфункцию, травматическое повреждение головного мозга, инсульт, повреждение спинного мозга, синдромы умственной отсталости, воспалительные заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата, метаболическое заболевание или заболевания или расстройства, связанные с нарушенной функцией eIF2B или компонентов в передаче сигнала или в сигнальном пути, включая ISR и сниженную активность пути eIF2). Например, определенные методы согласно данному документу лечат рак путем уменьшения или снижения или предотвращения возникновения, роста, метастазирования или прогрессирования рака или уменьшение симптома рака; лечат нейродегенеративное заболевание путем улучшения ментального благополучия, повышения умственного функционирования, замедления снижения умственной функции, уменьшения деменции, замедления наступления деменции, улучшения когнитивных навыков, уменьшения потери когнитивных навыков, улучшения памяти, уменьшения деградации памяти, уменьшения симптомов нейродегенерации или увеличения продолжительности жизни; лечат болезнь исчезающего белого вещества головного мозга путем снижения симптомов болезни исчезающего белого вещества головного мозга или снижения потери белого вещества или снижения потери миелина или повышения количества миелина или повышения количества белого вещества; лечат детскую атаксию с гипомиелинизацией ЦНС путем уменьшения симптомов детской атаксии с гипомиелинизацией ЦНС или повышения уровня миелина или снижения исчезновения миелина; лечат синдром умственной отсталости путем уменьшения симптомов синдрома умственной отсталости, лечат воспалительное заболевание путем лечения симптомов воспалительного заболевания; лечат заболевания опорно-двигательного аппарата путем лечения симптомов заболевания опорно-двигательного аппарата; или лечат метаболическое заболевание путем лечения симптомов метаболического заболевания. Симптомы заболевания, расстройства или состояния, описанные в данном документе (например, рака, нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, воспалительного заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата, метаболического заболевания или состояния или заболевания, связанного с нарушенной функцией eIF2B или компонентов в пути передачи сигнала, включая фосфорилирование пути eIF2, eIF2α или пути ISR), хорошо известны или легко определяются специалистами в данной области техники. Термин «лечение» и связанные с ним термины включают предотвращение повреждения, патологии, состояния или заболевания (например, предотвращение развития одного или более симптомов заболевания, расстройства или состояния, описанных в данном документе).
«Эффективное количество» представляет собой количество, достаточное для достижения поставленной цели (например, достижение эффекта, для которого оно вводится, лечит болезнь, снижает ферментативную активность, повышает ферментативную активность или снижает один или более симптомов заболевания или состояния). Примером «эффективного количества» является количество, достаточное для обеспечения лечения, предотвращения или снижения симптома или симптомов заболевания, которое также может называться как «терапевтически эффективным количеством». «Профилактически эффективное количество» лекарства представляет собой количество лекарства, которое, когда его вводят субъекту, предполагает профилактическое действие, например, предотвращение или задержку возникновения (повторного возникновения) повреждения, заболевания, патологии или состояния или снижение вероятности возникновения (повторного возникновения) повреждения, заболевания, патологии или состояния или их симптомов. Полный профилактический эффект не обязательно наступает благодаря введению одной дозы и может наступить только после введения серии доз. Таким образом, профилактически эффективное количество может вводиться путем одного или более введений. Точное количество будет зависеть от цели лечения и устанавливаться специалистом с использованием известных методик (см., например, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).
«Снижение» симптома или симптомов (и грамматические эквиваленты этого выражения) означает уменьшение тяжести или частоты симптома(ов) или устранение симптома(ов).
Термин «ассоциированный» или «связанный» в контексте вещества или активности или функции вещества, связанной с заболеванием (например, заболеванием или расстройством, описанными в данном документе, например, раком, нейродегенеративным заболеванием, лейкодистрофией, воспалительным заболеванием, заболеванием опорно-двигательного аппарата, метаболическим заболеванием или заболеванием или расстройством, связанным с нарушенной функцией eIF2B или компонентов в пути передачи сигнала, включая фосфорилирование пути eIF2, eIF2α или пути ISR) означает, что заболевание вызвано (полностью или частично) или симптом заболевания вызван (полностью или частично) веществом или активностью или функцией вещества. Например, симптом заболевания или состояния, связанного с нарушенной функцией eIF2B, может быть симптомом, который (полностью или частично) является результатом снижения активности eIF2B (например, снижения активности или уровня eIF2B, повышения фосфорилирования eIF2α или уровня фосфорилирования eIF2α или сниженной активности eIF2 или повышения активности фосфорилированной передачи сигнала eIF2α или сигнального пути ISR). В контексте данного документа возбудитель болезни, что рассматривается как связанный с заболеванием, является мишенью для лечения заболевания. Например, заболевание, связанное со сниженной активностью eIF2 или активностью пути eIF2, может лечиться агентом (например, соединением, как описано в данном документе), эффективным для повышения уровня или активности eIF2 или пути eIF2 или снижения активности фосфорилированного eIF2α или пути ISR. Например, заболевание, связанное с фосфорилированным eIF2α, может лечиться агентом (например, соединением, как описано в данном документе), эффективным для уменьшения уровня или активности фосфорилированного eIF2α или регулирования на снижение компонента или эффектора фосфорилированного eIF2α. Например, заболевание, связанное с eIF2α, может лечиться агентом (например, соединением, как описано в данном документе), эффективным для повышения уровня или активности eIF2 или регулирования на снижение компонента или эффектора eIF2.
«Контроль» или «контрольный эксперимент» используется в соответствии со своим обычным значением и относится к эксперименту, при котором на субъекты или реагенты эксперимента воздействуют таким же образом как и в параллельном эксперименте, за исключением пропуска процедуры, реагента или изменения эксперимента. В некоторых случаях контроль используют в качестве стандарта для сравнения при оценивании экспериментальных эффектов.
«Приведение в контакт» используется в соответствии со своим обычным значением и относится к процессу, позволяющему, по меньшей мере, двум разным видам (например, химическим соединениям, включая биомолекулы или клетки) становиться достаточно близкими для реагирования, взаимодействия или физического контакта. Между тем, следует понимать, что продукт реакции может быть получен непосредственно из реакции между добавленными реагентами или из промежуточного продукта от одного или более добавленных реагентов, который может быть получен в реакционной смеси. Термин «приведение в контакт» может включать позволение двум видам вступать в реакцию, взаимодействовать или физически контактировать, при которых два вида могут представлять собой соединение, как описано в данном документе, или белок или фермент (например, eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или пути ISR). В некоторых вариантах осуществления изобретения приведение в контакт включает позволение соединению, описанному в данном документе, взаимодействовать с белком или ферментом, которые вовлечены в сигнальный путь (например, eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или пути ISR).
Как определено в данном документе, термин «ингибирование», «ингибировать», «угнетение» и тому подобное относительно взаимодействия белка-ингибитора (например, антагониста) означает негативное воздействие (например, уменьшение) активности или функции белка по сравнению с активностью или функцией белка в отсутствие ингибитора. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибирование относится к снижению болезни или симптомов болезни. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибирование относится к снижению активности пути передачи сигнала или сигнального пути. Таким образом, ингибирование включает, по меньшей мере отчасти, частичное или полное блокирование стимуляции, уменьшения, предотвращения или устранения активации или инактивации, десенсибилизации или подавления передачи сигнала или ферментативной активности или количества белка. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибирование относится к снижению активности пути передачи сигнала или сигнального пути (например, eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2, пути, активированного с помощью фосфорилирования eIF2α или пути ISR). Таким образом, ингибирование включает, по меньшей мере отчасти, частичное или полное уменьшение стимуляции, уменьшение или снижение активации или инактивации, десенсибилизации или подавления передачи сигнала или ферментативной активности или количества белка, повышенного при болезни (например, eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или пути ISR, когда каждый связан с раком, нейродегенеративным заболеванием, лейкодистрофией, воспалительным заболеванием, заболеванием опорно-двигательного аппарата или метаболическим заболеванием). Ингибирование включает, по меньшей мере отчасти, частичное или полное уменьшение стимуляции, уменьшение или снижение активации или инактивации, десенсибилизации или подавления передачи сигнала или ферментативной активности или количества белка (например, eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или пути ISR), которые могут модулировать уровень другого белка или повышать клеточное выживание (например, снижение активности в фосфорилированном пути eIF2α может повышать клеточную выживаемость в клетках, у которых может быть или не быть повышение активности в фосфорилированном пути eIF2α по сравнению со здоровым контролем, или снижение активности в пути eIF2α может повышать клеточную выживаемость в клетках, у которых может быть или не быть повышения активности в пути eIF2α по сравнению со здоровым контролем).
Как определено в данном документе, термин «активация», «активирует», «активирование» и тому подобное относительно взаимодействия белка-активатора (например, агониста) означает позитивное влияние (например, повышение) на активность или функцию белка (например eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2 или пути ISR) в сравнении с активностью или функцией белка в отсутствии активатора (например, соединения, описанного в данном документе). В некоторых вариантах осуществления изобретения активация относится к повышению активности пути передачи сигнала или сигнального пути (например, eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2 или пути ISR). Таким образом, активация может включать, по меньшей мере отчасти, частичное или полное повышение стимулирования, повышение или способствование активации или активированию, повышение чувствительности или повышающее регулирование передачи сигнала или ферментативной активности или количества белка, сниженного при заболевании (например, уровня eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2 или пути ISR, связанного с раком, нейродегенеративным заболеванием, лейкодистрофией, воспалительным заболеванием, заболеванием опорно-двигательного аппарата или метаболическим заболеванием). Активация может включать, по меньшей мере отчасти, частичное или полное повышение стимулирования, повышение или способствование активации или активированию, повышение чувствительности или повышающее регулирование передачи сигнала или ферментативной активности или количества белка (например, eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2 или пути ISR), который может модулировать уровень другого белка или повышать выживание клеток (например, повышение активности eIF2α может повышать клеточную выживаемость клеток, у которых имеется или отсутствует снижение активности eIF2α безотносительно контроля заболевания).
Термин «модулирование» относится к повышению или снижению уровня молекулярной мишени или функции молекулярной мишени. В некоторых вариантах осуществления изобретения модулирование eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2 или пути ISR может приводить к снижению тяжести одного или более симптомов заболевания, связанного с eIF2B, eIF2α или компонентом пути eIF2 или пути ISR (например, рака, нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, воспалительного заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата или метаболического заболевания) или заболевания, которое не вызывается eIF2B, eIF2α или компонентом пути eIF2 или пути ISR, но при котором модулирование eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2 или пути ISR может быть полезным (например, снижение уровня или уровня активности eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2).
Термин «модулятор» в контексте данного документа относится к модулированию (например, повышению или снижению) уровня молекулярной мишени или функции молекулярной мишени. В вариантах осуществления изобретения модулятор eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или ISR является противораковым агентом. В вариантах осуществления изобретения модулятор eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или ISR является нейропротекторным агентом. В вариантах осуществления изобретения модулятор eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или ISR является агентом, повышающим память. В вариантах осуществления изобретения модулятор eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или ISR является агентом, повышающим память (например, агентом, повышающим долговременную память). В вариантах осуществления изобретения модулятор eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или ISR является противовоспалительным агентом. В некоторых вариантах осуществления изобретения модулятор eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или ISR является обезболивающим агентом.
«Пациент» или «субъект, нуждающийся в этом» относится к живому организму, страдающему от или предрасположенному к заболеванию или состоянию, которые могут лечиться путем введения соединения или фармацевтической композиции, как предусмотрено в данном документе. Неограничивающие примеры включают людей, других млекопитающих, крупный рогатый скот, крыс, мышей, собак, обезьян, коз, овец, коров, оленей и других немлекопитающих животных. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является человек. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является домашнее животное. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является собака. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является попугай. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является сельскохозяйственное животное. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является кошка. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является лошадь. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является крупный рогатый скот. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является собака. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является представитель кошачьих. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является примат. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является обезьяна. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является мышь. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является экспериментальное животное. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является крыса. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является хомяк. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой подопытное животное. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой новорожденное животное. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой новорожденного человека. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой новорожденное млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой старое животное. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой пожилого человека. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой старое млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления пациент представляет собой гериатрического пациента.
«Заболевание», «расстройство» или «состояние» относится к общему состоянию или состоянию здоровья пациента или субъекта, которых можно лечить соединением, фармацевтической композицией или способом, приводимым в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения и способы, описанные в данном документе, включают снижение или устранение одного или более симптомов заболевания, расстройства или состояния, например, с помощью введения соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли.
Термин «сигнальный путь» в контексте данного документа относится к серии взаимодействий между клеточными или необязательно внеклеточными компонентами (например белками, нуклеиновыми кислотами, небольшими молекулами, ионами, липидами), которые передают изменение из одного компонента к одному или более других компонентов, которые, в свою очередь, могут передавать изменение к дополнительным компонентам, которые необязательно распространяются на компоненты других сигнальных путей.
«Фармацевтически приемлемый наполнитель» и «фармацевтически приемлемый носитель» относится к веществу, которое содействует введению активного агента субъекту и адсорбции активного агента субъектом и может быть включено в композиции согласно настоящему изобретению, не вызывая значительного побочного токсического действия на пациента. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых наполнителей включают воду, NaCl, физиологический раствор, лактат Рингера, сахарозу, глюкозу, связующее, филлеры, разрыхлители, смазочные вещества, покрытия, подсластители, вкусоароматические добавки, солевые растворы (такие как раствор Рингера), спирты, масла, желатины, углеводы, такие как лактоза, амилоза или крахмал, эфиры жирных кислот, гидроксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидин и красители и тому подобное. Такие препараты могут быть стерильными и, в случае необходимости, смешиваться со вспомогательными агентами, такими как смазочные вещества, консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для воздействия на осмотическое давление, буфера, красящие и/или ароматизирующие вещества и подобные, которые без вреда реагируют с соединениями согласно изобретению. Специалист в данной области техники в состоянии идентифицировать другие фармацевтические наполнители, полезные для настоящего изобретения.
Термин «препарат» предназначен для включения лекарственной формы активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивающего капсулу, в которой активный компонент при наличии других носителей или без них, оказывается окруженным носителем, который, вследствие чего, оказывается в сочетании с ним. Подобным образом включены саше и пастилки для рассасывания. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, саше и пастилки для рассасывания могут быть использованы в качестве твердых дозированных форм, пригодных для перорального введения.
В контексте данного документа, термин «введение» означает пероральное введение, введение в качестве суппозитория, местный контакт, внутривенное, парентеральное, внутрибрюшинное, внутримышечное, внутриочаговое, внутриоболочечное, внутричерепное, интраназальное или подкожное введение или имплантацию медленно высвобождающего устройства, например, миниосмотического насоса, субъекту. Введение осуществляется многими путями, включая парентеральный или чрезслизистый (например, буккальный, сублингвальный, небный, десневой, носовой, вагинальный, ректальный или трансдермальный). Парентеральное введение включает, например, внутривенное, внутримышечное, внутриартериальное, внутрикожное, подкожное, внутрибрюшинное, интравентрикулярное и внутричерепное. Другие пути доставки включают использование липосомных препаратов, внутривенной инфузии, трансдермальных пластырей и т. п., но не ограничиваются ими. С помощью «совместного введения» предполагает, что композицию, описанную в данном документе, вводят в одно и тоже время, непосредственно перед или непосредственно после введения одного или более дополнительных терапий (например, противоракового агента, химиотерапевтического агента или агента для лечения нейродегенеративного заболевания). Соединение согласно изобретению можно вводить само по себе или путем комбинированного введения пациенту. Предполагается, что комбинированное введение включает одновременное или последовательное введение соединения индивидуально или в комбинации (более одного соединения или агента). Также, если желательно, препараты могут комбинироваться с другими активными веществами (например, для снижения метаболической деградации).
Термин «eIF2B», как используется в данном документе, относится к гетеропентамерному фактору 2B инициации трансляции у эукариот. eIF2B состоит из пяти субъединиц: eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4 и eIF2B5. eIF2B1 относится к белку, ассоциированному с геном 1967 Entrez, OMIM 606686, Uniprot Q14232 и/или RefSeq (белок) NP_001405. eIF2B2 относится к белку, ассоциированному с геном 8892 Entrez, OMIM 606454, Uniprot P49770 и/или RefSeq (белок) NP_055054. eIF2B3 относится к белку, ассоциированному с геном 8891 Entrez, OMIM 606273, Uniprot Q9NR50 и/или RefSeq (белок) NP_065098. eIF2B4 относится к белку, ассоциированному с геном 8890 Entrez, OMIM 606687, Uniprot Q9UI10 и/или RefSeq (белок) NP_751945. eIF2B5 относится к белку, ассоциированному с геном 8893 Entrez, OMIM 603945, Uniprot Q13144 и/или RefSeq (белок) NP_003898.
Термины «eIF2альфа», «eIF2a» или «eIF2α» являются взаимозаменяемыми и относятся к белку «субъединицы eIF2S1 эукариотического фактора инициации трансляции 2 альфа». В вариантах осуществления изобретения «eIF2альфа», «eIF2a» или «eIF2α» относится к белку человека. В термины «eIF2альфа», «eIF2a» или «eIF2α» включены белок дикого типа и мутантные формы. В вариантах осуществления изобретения «eIF2альфа», «eIF2a» или «eIF2α» относятся к белку, связанному с Entrez Gene 1965, OMIM 603907, UniProt P05198 и/или RefSeq (белок) NP_004085. В вариантах осуществления изобретения упомянутые выше идентификационные номера относятся к белку и связанным нуклеиновым кислотам, известным на дату подачи этой заявки.
Соединения
В данном документе, например, описано соединение формулы (I):
Формула (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, N-оксид или стереоизомер, где
D представляет собой мостиковый бициклический циклоалкил, мостиковый бициклический гетероциклил, 4-6-членный моноциклический циклоалкил, 4-6-членный моноциклический гетероциклил или кубанил, причем каждый мостиковый бициклический циклоалкил, мостиковый бициклический гетероциклил, 4-6-членный моноциклил, 4-6-членный моноциклический гетероциклил или кубанил необязательно замещен при одном или более доступных атомах углерода 1-4 RX; и при этом, если 4-6-членный моноциклический гетероциклил или мостиковый бициклический гетероциклил содержит замещаемый азотсодержащий фрагмент, то замещаемый азот может быть необязательно замещенным RN1;
U представляет собой -NR1C(O)-, -C(O)NR1- или 5-6-членный гетероарил;
E представляет собой связь, -NR2C(O)-, -C(O)NR2-, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклил; причем 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклил необязательно замещен при одном или более доступных атомах углерода 1-5 RG; и при этом, если 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклил содержит замещаемый азотсодержащий фрагмент, то замещаемый азот может быть необязательно замещенным RN2; или
E представляет собой ; Y представляет собой 4-9-членный азотсодержащий моноциклический, мостиковый бициклический, конденсированный бициклический или спироциклический гетероциклил, причем 4-9-членный азотсодержащий моноциклический, мостиковый бициклил, конденсированный бициклический или спироциклический гетероциклил необязательно замещен при одном или более доступных атомах углерод 1-5 RG; и при этом, если 4-9-членный азотсодержащий моноциклический, мостиковый бициклический, конденсированный бициклический или спироциклический гетероциклил содержит замещаемый азотсодержащий фрагмент, то замещаемый азот может быть необязательно замещенным RN2;
L1 представляет собой связь, C1-C6 алкилен, 2-7-членный гетероалкилен, -NRN3- или -O-, причем C1-C6 алкилен или 2-7-членный гетероалкилен необязательно замещен 1-5 RL1;
L2 представляет собой связь, C1-C6 алкилен, 2-7-членный гетероалкилен или -O-, причем C1-C6 алкилен или 2-7-членный гетероалкилен необязательно замещен 1-5 RL2;
R1 представляет собой C1-C6 алкил;
R2 представляет собой C1-C6 алкил;
W представляет собой 8-10-членный, частично ненасыщенный, конденсированный бициклический кольцевой фрагмент, содержащий 5-6-членный гетероциклил, конденсированный с фенилом или 5-6-членным гетероарилом; причем гетероциклил может необязательно быть замещен на одном или более доступных углеродах с помощью 1-4 RW1; и при этом фенил или гетероарил может необязательно быть замещен на одном или более доступных ненасыщенных углеродах с помощью 1-4 RW2; и при этом если гетероциклил содержит фрагмент с замещаемым азотом, замещаемый азот может быть необязательно замещен с помощью RN4; и при этом W присоединен к L2 посредством доступного замещенного атома углерода или азота в пределах гетероциклила;
A представляет собой C3-C6 циклоалкил, фенил, 4-6-членный гетероциклил, 5-6-членный гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероарил, где C3-C6 циклоалкил, фенил, 4-6-членный гетероциклил, 5-6-членный гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероарил необязательно замещен при одном или более доступных атомах углерода 1-5 RY; и причем, если 5-6-членный гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероарил содержит замещаемый азотсодержащий фрагмент, то замещаемый азот может быть необязательно замещенным RN5;
каждый RL1 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, оксо, галогена, циано, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD и -S(O)2RD;
каждый RL2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, оксо, галогена, циано, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD и -S(O)2RD;
RN1 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, галоген-C2-C6 алкила, амино-C2-C6 алкила, циано-C2-C6 алкила, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD и -S(O)2RD;
RN2 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, галоген-C2-C6 алкила, амино-C2-C6 алкила, циано-C2-C6 алкила, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD и -S(O)2RD;
RN3 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, галоген-C2-C6 алкила, амино-C2-C6 алкила, циано-C2-C6 алкила, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD и -S(O)2RD;
RN4 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, C1-C6 алкил-C1-C6 циклоалкила, C1-C6 алкенила, -C(O)-C1-C6 алкила, -C(O)-C1-C6 циклоалкила, C1-C6 алкил-CO2H, C1-C6 алкил-CO2-C1-C6 алкила, -C(O)-C1-C3 алкил-O-C1-C3 алкил-O-C1-C3 алкила, -C(O)-фенила, -C(O)-гетероарила, -C(O)-гетероциклила, -S(O)2-C1-C6 алкила, -S(O)2-фенила, -S(O)2-гетероарила, -C(O)NRBRC и -C(O)ORD;
где C1-C6 алкил, гидрокси-C2-C6 алкил, C1-C6 алкил-C1-C6 циклоалкил, C1-C6 алкенил, C(O)-C1-C6 алкил, -C(O)-C1-C6 циклоалкил, C1-C6 алкил-CO2H, C1-C6 алкил-CO2-C1-C6 алкил, -C(O)-гетероциклил и -S(O)2-C1-C6 алкил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, гидроксила, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила (необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами фтора) и S(O)wC1-6 алкила (где w равно 0, 1 или 2); и
причем -C(O)-фенил, -C(O)-гетероарил, -S(O)2-фенил и -S(O)2-гетероарил могут необязательно быть замещены одним или более заместителей, каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-C6 алкила (необязательно замещен одним, двумя или тремя атомами фтора), C1-C6 алкокси (необязательно замещен одним, двумя или тремя атомами фтора), и S(O)2-NRBRC;
RN5 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, галоген-C2-C6 алкила, амино-C2-C6 алкила, циано-C2-C6 алкила, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD и -S(O)2RD;
каждый RW1 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила (необязательно замещенного -CO2H), гидрокси-C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкил-O-, галоген-C1-C6 алкила, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, оксо, галогена, циано, -ORA, -NRBRC, -NRBRCC, -NRBC(O)RD, C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD и -S(O)2RD;
каждый RW2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкил-O-, галоген-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, галогена, циано, - ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, S(RF)m, S(O)RD и -S(O)2RD; или
2 RW2 группы на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуя 3-7-членный конденсированный циклоалкил, 3-7-членный конденсированный гетероциклил, конденсированный арил или 5-6-членный конденсированный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен с помощью 1-5 RX;
каждый RX независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, оксо, галогена, циано, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -SRE, -S(O)RD и -S(O)2RD;
каждый RY независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкокси, галоген-C1-C6 алкокси-C1-C6 алкила, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, галогена, циано, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD, -S(RF)m, -S(O)RD, -S(O)2RD и G1; или
2 группы RY на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуя 3-7-членный конденсированный циклоалкил, 3-7-членный конденсированный гетероциклил, конденсированный арил или 5-6-членный конденсированный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен с помощью 1-5 RX;
каждый G1 независимо представляет собой 3-7-членный циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, арил или 5-6-членный гетероарил, причем каждый 3-7-членный циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, арил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен с помощью 1-3 RZ;
каждый RZ независимо выбран из группы, состоящей из C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкил, гало, циано, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)OH, -C(O)ORD и -S(O)2RD;
RA представляет собой, в каждом случае, независимо водород, C1-C6 алкил, галоген-C1-C6 алкил, -C(O)NRBRC, -C(O)RD или -C(O)ORD;
каждый из RB и RC независимо представляет собой водород или C1-C6 алкил;
RB и RC вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 RZ;
каждый RCC независимо выбран из группы, состоящей из гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, C1-C6 алкил-CO2H, C1-C6 алкил-CO2-C1-C6 алкила, C(O) C1-C6 алкила, S(O)2- C1-C6 алкила и 3-6-членного циклоалкила и 4-6-членного гетероциклила; причем 3-6-членный циклоалкил и 4-6-членный гетероциклил необязательно могут быть замещены одним или более заместителями, каждый независимо, выбранными из группы, состоящей из C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, гидроксила, галогена и -C(O)OH;
каждый RD независимо представляет собой C1-C6 алкил или галоген-C1-C6 алкил;
каждый RE независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил или галоген-C1-C6 алкил;
каждый RF независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил или галоген;
каждый RG независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил, галоген или оксо; и
m равно 1, когда RF представляет собой водород или C1-C6 алкил, 3, когда RF представляет собой C1-C6 алкил, или 5, когда RF представляет собой галоген;
В некоторых вариантах осуществления D представляет собой бицикло[1.1.1]пентан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.1.1]гексан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.1]октан, 2-оксабицикло[2.2.2]октан, 7-оксабицикло[2.2.1]гептан, 8-азaбицикло[3.2.1]октан, циклогексил или тетрагидро-2H-пиранил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 группами RX. В некоторых вариантах осуществления D выбран из группы, состоящей из
Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения D выбран из группы, состоящей из
В некоторых вариантах осуществления изобретения D замещен 0 RX. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения D выбран из группы, состоящей из
Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения D представляет собой
В других вариантах осуществления изобретения D замещен 1 RX. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения D представляет собой . В некоторых вариантах осуществления изобретения RX представляет собой -OH.
В некоторых вариантах осуществления U выбран из группы, состоящей из -NHC(O)-, -C(O)NH- и . Например, в определенных вариантах осуществления U представляет собой -NHC(O)-.
В других вариантах осуществления изобретения L1 представляет собой связь или C1-C6 алкилeн, где C1-C6 алкилeн необязательно замещен 1-5 RL1. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения L1 представляет собой связь или C1-C6 алкилeн, где C1-C6 алкилeн замещен 0 RL1. В некоторых вариантах осуществления изобретения L1 представляет собой, например, связь или -CH2-. В определенных вариантах осуществления изобретения R1 представляет собой водород или CH3.
В дополнительных вариантах осуществления W представлен формулой (W-a):
Формула (W-a)
где:
X представляет собой NRN4 или C(RX1)(RX2);
R N4 представляет собой водород или C1-C6 алкил;
RX1 представляет собой водород или гидроксил;
RX2 представляет собой водород или гидроксил; или
RX1 и RX2 взяты вместе с образованием фрагмента оксо.
Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения W выбран из группы, состоящей из
В определенных вариантах осуществления изобретения W представляет собой, например, .
В некоторых вариантах осуществления W замещен 1 RW2. Например, в определенных вариантах осуществления RW2 представляет собой хлор. В других вариантах осуществления изобретения W замещен 2 RW2. Например, в определенных вариантах осуществления каждый RW2 независимо представляет собой хлор или фтор.
В некоторых вариантах осуществления E выбран из группы, состоящей из связи, -NR2C(O)-, -C(O)NR2- и .
В других вариантах осуществления изобретения E выбран из группы, состоящей из
В дополнительных вариантах осуществления E выбран из группы, состоящей из
В еще одних вариантах осуществления изобретения E выбран из группы, состоящей из связи, -NR2C(O)-, -C(O)NR2-,
Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения E выбран из группы, состоящей из
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой водород. В других вариантах осуществления изобретения L2 представляет собой связь, -O-, C1-C6 алкилeн или 2-7-членный гетероалкилeн. Например, в определенных вариантах осуществления изобретения L2 представляет собой связь, -CH2-, -CH2O-*, -(CH2)2O-*, -(CH2)3O-* или -O-, где «- *» указывает точку присоединения к A.
В некоторых вариантах осуществления A выбран из группы, состоящей из:
Например, в определенных вариантах осуществления A выбран из группы, состоящей из:
В некоторых вариантах осуществления каждый RY независимо выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, гидроксила, фенила, CHF2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2, CH2OCF3, и CN.
Также описано в данном документе соединение формулы (II):
Формула (II)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, N-оксид или стереоизомер, где
DII представляет собой мостиковый бициклический циклоалкил, мостиковый бициклический гетероциклил, 4-6-членный моноциклический циклоалкил, 4-6-членный моноциклический гетероциклил или кубанил, причем каждый мостиковый бициклический циклоалкил, мостиковый бициклический гетероциклил, 4-6-членный моноциклил, 4-6-членный моноциклический гетероциклил или кубанил необязательно замещен при одном или более доступных атомах углерода 1-4 RX-II; и при этом, если 4-6-членный моноциклический гетероциклил или мостиковый бициклический гетероциклил содержит замещаемый азотсодержащий фрагмент, то замещаемый азот может быть необязательно замещенным RN1-II;
UII представляет собой -NR1-IIC(O)- или -C(O)NR1-II-;
EII представляет собой связь, -NR2-IIC(O)-, -C(O)NR2-II-, 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклил; причем 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклил необязательно замещен при одном или более доступных атомах углерода 1-5 RG-II; и при этом, если 5-6-членный гетероарил или 5-6-членный гетероциклил содержит замещаемый азотсодержащий фрагмент, то замещаемый азот может быть необязательно замещенным RN2-II; или
EII представляет собой ; YII представляет собой 4-9-членный азотсодержащий моноциклический, мостиковый бициклический, конденсированный бициклический или спироциклический гетероциклил, причем 4-9-членный моноциклический, мостиковый бициклический, конденсированный бициклический или спироциклический гетероциклил необязательно замещен при одном или более доступных атомах углерода 1-5 RG-II; и при этом, если 4-9-членный азотсодержащий моноциклический, мостиковый бициклический, конденсированный бициклический или спироциклический гетероциклил содержит замещаемый азотсодержащий фрагмент, то замещаемый азот может быть необязательно замещенным RN2-II;
L1-II представляет собой связь, C1-C6 алкилен, 2-7-членный гетероалкилен, -NRN3-II- или -O-, причем C1-C6 алкилен или 2-7-членный гетероалкилен необязательно замещен 1-5 RL1-II;
L 2-II представляет собой связь, C1-C6 алкилен, 2-7-членный гетероалкилен, -O-, причем C1-C6 алкилен или 2-7-членный гетероалкилен необязательно замещен 1-5 RL2-II;
R 1-II представляет собой водород или C1-C6 алкил;
R 2-II представляет собой водород или C1-C6 алкил;
WII представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил; где фенил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен 1-5 RW-II; и причем, если 5-6-членный гетероарил содержит замещаемый азотсодержащий фрагмент, то замещаемый азот может быть необязательно замещенным RN4-II;
AII представляет собой C3-C6 циклоалкил, фенил или 5-6-членный гетероарил, где C3-C6 циклоалкил, фенил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен при одном или более доступных атомах углерода 1-5 RY-II; и причем, если 5-6-членный гетероарил содержит замещаемый азотсодержащий фрагмент, то замещаемый азот может быть необязательно замещенным RN5-II;
каждый RL1-II независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкил, оксо, галогена, циано, -ORA-II, -NRB-IIRC-II, -NRB-IIC(O)RD-II, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)OH, -C(O)ORD-II, -SRE-II, -S(O)RD-II и -S(O)2RD-II;
каждый RL2-II независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкил, оксо, галогена, циано, -ORA-II, -NRB-IIRC-II, -NRB-IIC(O)RD-II, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)OH, -C(O)ORD-II, -SRE-II, -S(O)RD-II и -S(O)2RD-II;
RN1-II выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, галоген-C2-C6 алкила, амино-C2-C6 алкила, циано-C2-C6 алкила, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD и -S(O)2RD;
RN2-II выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, галоген-C2-C6 алкила, амино-C2-C6 алкила, циано-C2-C6 алкила, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD и -S(O)2RD;
RN3-II выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, галоген-C2-C6 алкила, амино-C2-C6 алкила, циано-C2-C6 алкила, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD и -S(O)2RD;
RN4-II выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, C1-C6 алкил-C1-C6 циклоалкила, C1-C6 алкенила, -C(O)-C1-C6 алкила, -C(O)-C1-C6 циклоалкила, C1-C6 алкил-CO2H, C1-C6 алкил-CO2-C1-C6 алкила, -C(O)-C1-C3 алкил-O-C1-C3 алкил-O-C1-C3 алкила, -C(O)-фенила, -C(O)-гетероарила, -C(O)-гетероциклила, -S(O)2-C1-C6 алкила, -S(O)2-фенила, -S(O)2-гетероарила, -C(O)NRB-IIRC-II и -C(O)ORD-II;
где C1-C6 алкил, гидрокси-C2-C6 алкил, C1-C6 алкил-C1-C6 циклоалкил, C1-C6 алкенил, C(O)-C1-C6 алкил, -C(O)-C1-C6 циклоалкил, C1-C6 алкил-CO2H, C1-C6 алкил-CO2-C1-C6 алкил, -C(O)-гетероциклил и -S(O)2-C1-C6 алкил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, гидроксила, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкила (необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами фтора) и S(O)w-IIC1-6 алкила (где w-II равно 0, 1 или 2); и
причем -C(O)-фенил, -C(O)-гетероарил, -S(O)2-фенил и -S(O)2-гетероарил могут необязательно быть замещены одним или более заместителей, каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-C6 алкила (необязательно замещен одним, двумя или тремя атомами фтора), C1-C6 алкокси (необязательно замещен одним, двумя или тремя атомами фтора), и S(O2)NRB-IIRC-II;
RN5-II выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, галоген-C2-C6 алкила, амино-C2-C6 алкила, циано-C2-C6 алкила, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD и -S(O)2RD;
каждый RW-II независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкил-O-, галоген-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, oксo, C=N-OH, галогена, циано, -ORA-II, -NRB-IIRC-II, -NRB-IIRCC-II, -NRB-IIC(O)RD-II, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)OH, -C(O)ORD-II, -SRE-II, -S(O)RD-II и -S(O)2RD-II; или
2 RW-II группы на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-7-членный конденсированный циклоалкил, 3-7-членный конденсированный гетероциклил, конденсированный арил или 5-6-членный конденсированный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен с помощью 1-5 RX-II;
каждый RX-II независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, оксо, галоген, циано, -ORA-II, -NRB-IIRC-II, -NRB-IIC(O)RD-II, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)OH, -C(O)ORD-II, -SRE-II, -S(O)RD-II и -S(O)2RD-II;
каждый RY-II независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, галогена, циано, -ORA-II, -NRB-IIRC-II, -NRB-IIC(O)RD-II, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)OH, -C(O)ORD-II, -S(RF-II)m-II, -S(O)RD-II, -S(O)2RD-II и G1-II; или
2 группы RY-II на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуя 3-7-членный конденсированный циклоалкил, 3-7-членный конденсированный гетероциклил, конденсированный арил или 5-6-членный конденсированный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен с помощью 1-5 RX-II;
каждый G1-II независимо представляет собой 3-7-членный циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, арил или 5-6-членный гетероарил, причем каждый 3-7-членный циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, арил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен с помощью 1-3 RZ-II;
каждый RZ-II независимо выбран из группы, состоящей из C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкил, гало, циано, -ORA-II, -NRB-IIRC-II, -NRB-IIC(O)RD-II, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II, -C(O)OH, -C(O)ORD-II и -S(O)2RD-II;
RA-II в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил, галоген-C1-C6 алкил, -C(O)NRB-IIRC-II, -C(O)RD-II или -C(O)ORD-II;
каждый из RB-II и RC-II независимо представляет собой водород или C1-C6 алкил;
RB-II и RC-II вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 RZ-II;
каждый RCC-II независимо выбран из группы, состоящей из гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, C1-C6 алкил-CO2H, C1-C6 алкил-CO2-C1-C6 алкила, C(O) C1-C6 алкила, S(O)2- C1-C6 алкила и 3-6-членного циклоалкила и 4-6-членного гетероциклила; причем 3-6-членный циклоалкил и 4-6-членный гетероциклил необязательно могут быть замещены одним или более заместителями, каждым независимо, выбранным из группы, состоящей из C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, гидроксила, галогена и -C(O)OH;
каждый RD-II независимо представляет собой C1-C6 алкил или галоген-C1-C6 алкил;
каждый RE-II независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил или галоген-C1-C6 алкил;
каждый RF-II независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил или галоген; и
каждый RG-II независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил, галоген или оксо; и
при условии, что когда DII представляет собой бициклический 5-членный циклоалкил, EII представляет собой -NR2-IIC(O)-.
В некоторых вариантах осуществления DII представляет собой бицикло[1.1.1]пентан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.1.1]гексан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.1]октан, 7-оксабицикло[2.2.1]гептан, 8-азaбицикло[3.2.1]октан, циклогексил или тетрагидро-2H-пиранил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 группами RX-II.
Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения DII выбран из группы, состоящей из
В некоторых вариантах осуществления DII замещен 0 RX-II. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения DII выбран из группы, состоящей из
В других вариантах осуществления изобретения DII замещен 1 RX-II. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения DII представляет собой . В некоторых вариантах осуществления RX-II представляет собой -OH.
В дополнительных вариантах осуществления L1-II представляет собой C1-C6 алкилeн или 2-7-членный гетероалкилeн, причем C1-C6 алкилeн или 2-7-членный гетероалкилен необязательно замещен 1-5 RL1-II. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения L1-II представляет собой C1-C6 алкилeн или 2-7-членный гетероалкилeн, замещенный 0 RL1-II. В некоторых вариантах осуществления изобретения, например, L1-II представляет собой -CH2- или CH2O-*, де «-*» указывает точку присоединения к WII.
В некоторых вариантах осуществления изобретения R1-II представляет собой водород или CH3. В других вариантах осуществления изобретения WII выбран из группы, состоящей из
Например, в определенных вариантах осуществления WII представляет собой
В других вариантах осуществления изобретения RY-II независимо представляет собой хлор, фтор или CF3.
В некоторых вариантах осуществления EII выбран из группы, состоящей из -NR2-IIC(O)-, -C(O)NR2-II- и .
В других вариантах осуществления изобретения EII выбран из группы, состоящей из
Например, в определенных вариантах осуществления EII выбран из группы, состоящей из -NR2-IIC(O)-, и . В дополнительных вариантах осуществления EII представляет собой -NR2-IIC(O)- , когда DII представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления R2-II представляет собой водород или метил. В других вариантах осуществления изобретения L2-II представляет собой связь, -O- или 2-7-членный гетероалкилeн. Например, в определенных вариантах осуществления L2-II представляет собой связь, -CH2O-*, -(CH2)2O-*, -(CH2)3O-* или -O-, где «- *» указывает точку присоединения к AII.
В некоторых вариантах осуществления AII выбран из группы, состоящей из :
Например, в определенных вариантах осуществления AII представляет собой или . В других вариантах осуществления изобретения каждый RY-II представляет собой хлор или OCF3.
Также раскрыто соединение, представленное формулой (IIIa) или формулой (IIIb):
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, N-оксид или стереоизомер, где
DIII представляет собой 4-9-членный азотсодержащий моноциклический, мостиковый бициклический, конденсированный бициклический или спироциклический гетероциклил, причем 4-9-членный моноциклический, мостиковый бициклический, конденсированный бициклический или спироциклический гетероциклил необязательно замещен при одном или более доступных атомах углерода 1-5 RX-III; и при этом, если 4-9-членный азотсодержащий моноциклический, мостиковый бициклический, конденсированный бициклический или спироциклический гетероциклил содержит замещаемый азотсодержащий фрагмент, то замещаемый азот может быть необязательно замещенным RN1-III;
WIII представляет собой 8-10-членный, частично ненасыщенный, конденсированный бициклический кольцевой фрагмент, содержащий 5-6-членный гетероциклил, конденсированный с фенилом или 5-6-членным гетероарилом; причем гетероциклил может необязательно быть замещен при одном или более насыщенных доступных атомах углерода 1-4 RW1-III; и при этом фенил или гетероарил может необязательно быть замещен при одном или более доступных ненасыщенных атомах углерода 1-4 RW2-III; и при этом если гетероциклил содержит азотсодержащий замещаемый фрагмент, причем замещаемый азот может быть необязательно замещен RN2-III;
AIII представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, причем фенил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен при одном или более доступных атомах углерода 1-5 RY-III; и при этом, если 5-6-членный гетероарил содержит замещаемый азотсодержащий фрагмент, то замещаемый азот может быть необязательно замещенным RN3-III;
R 1-III представляет собой водород или C1-C6 алкил;
L1-III представляет собой связь, C1-C6 алкилен, 2-7-членный гетероалкилен, , причем C1-C6 алкилен или 2-7-членный гетероалкилен необязательно замещен 1-5 RL1-III;
каждый RL1-III независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, оксо, галоген, циано, -ORA-III, -NRB-IIIRC-III, -NRB-IIIC(O)RD-III, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)OH, -C(O)ORD-III, -SRE-III, -S(O)RD-III и -S(O)2RD-III;
RN1-III выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, галоген-C2-C6 алкила, амино-C2-C6 алкила, циано-C2-C6 алкила, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)ORD-III и -S(O)2RD-III;
RN2-III выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, галоген-C2-C6 алкила, амино-C2-C6 алкила, циано-C2-C6 алкила, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)ORD-III и -S(O)2RD-III;
RN3-III выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкила, галоген-C2-C6 алкила, амино-C2-C6 алкила, циано-C2-C6 алкила, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)ORD-III и -S(O)2RD-III;
каждый RW1-III независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила (необязательно замещенного -CO2H), гидрокси-C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкил-O-, галоген-C1-C6 алкила, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, oксo, C=N-OH, галогена, циано, -ORA-III, -NRB-IIIRC-III, -NRB-IIIRCC-III, -NRB-IIIC(O)RD-III, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)OH, -C(O)ORD-III, -SRE-III, -S(O)RD-III и -S(O)2RD-III;
каждый RW2-III независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, гидрокси-C2-C6 алкил-O-, галоген-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, галогена, циано, -ORA-III, -NRB-IIIRC-III, -NRB-IIIC(O)RD-III, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)OH, -C(O)ORD-III, -S(RF-III)m-III, -S(O)RD-III и -S(O)2RD-III; или
2 RW2-III группы на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуя 3-7-членный конденсированный циклоалкил, 3-7-членный конденсированный гетероциклил, конденсированный арил или 5-6-членный конденсированный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен с помощью 1-5 RX-III;
каждый RX-III независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, оксо, галоген, циано, -ORA-III, -NRB-IIIRC-III, -NRB-IIIC(O)RD-III, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)OH, -C(O)ORD-III, -SRE-III, -S(O)RD-III и -S(O)2RD-III;
каждый RY-III независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкокси, амино-C1-C6 алкила, циано-C1-C6 алкила, галогена, циано, -ORA-III, -NRB-IIIRC-III, -NRB-IIIC(O)RD-III, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)OH, -C(O)ORD-III, -S(RF-III)m-III, -S(O)RD-III, -S(O)2RD-III и G1-III; или
2 группы RY-III на смежных атомах вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 3-7-членный конденсированный циклоалкил, 3-7-членный конденсированный гетероциклил, конденсированный арил или 5-6-членный конденсированный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-5 RX-III;
каждый G1-III независимо представляет собой 3-7-членный циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, арил или 5-6-членный гетероарил, причем каждый 3-7-членный циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, арил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен с помощью 1-3 RZ-III;
каждый RZ-III независимо выбран из группы, состоящей из C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкил, гало, циано, -ORA-III, -NRB-IIIRC-III, -NRB-IIIC(O)RD-III, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III, -C(O)OH, -C(O)ORD-III и -S(O)2RD-III;
RA-III в каждом случае независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил, галоген-C1-C6 алкил, -C(O)NRB-IIIRC-III, -C(O)RD-III или -C(O)ORD-III;
каждый из RB-III и RC-III независимо представляет собой водород или C1-C6 алкил; или
RB-III и RC-III вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 RZ-III;
каждый RCC-III независимо выбран из группы, состоящей из гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, C1-C6 алкил-CO2H, C1-C6 алкил-CO2-C1-C6 алкила, C(O) C1-C6 алкила, S(O)2- C1-C6 алкила и 3-6-членного циклоалкила и 4-6-членного гетероциклила; причем 3-6-членный циклоалкил и 4-6-членный гетероциклил необязательно могут быть замещены одним или более заместителями, каждым независимо, выбранным из группы, состоящей из C1-C6 алкила, гидрокси-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, гидроксила, галогена и -C(O)OH;
каждый RD-III независимо представляет собой C1-C6 алкил, гидрокси-C1-C6 алкил или галоген-C1-C6 алкил;
каждый RE-III независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил или галоген-C1-C6 алкил;
каждый RF-III независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил или галоген; и
mIII равно 1, когда RF-III представляет собой водород или C1-C6 алкил, 3, когда RF-III представляет собой C1-C6 алкил или 5, когда RF-III представляет собой галоген.
В некоторых вариантах осуществления DIII представляет собой фрагмент азетидина, пирролидина, пиперидина, пиперазина или 2-азаспиро[3.3]гептан, каждый из которых необязательно замещен 1-4 группами RW-III, и каждый RW-III независимо представляет собой C1-C6 алкил, галоген-C1-C6 алкил, галоген, oксo, циано или -ORA-III, и причем пиперазин необязательно замещен у замещаемого азота RN2-III.
Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения DIII выбран из группы, состоящей из :
где RN1-III представляет собой водород или C1-C3 алкил. Например, в определенных вариантах осуществления DIII представляет собой .
В некоторых вариантах осуществления WIII представлен формулой (W-b):
Формула (W-b)
где:
XIII представляет собой NRN4-III или C(RX1-III)(RX2-III);
R N4-III представляет собой водород или C1-C6 алкил;
RX1-III представляет собой водород или гидроксил;
RX2-III представляет собой водород или гидроксил; или
RX1-III и RX2-III взяты вместе с образованием фрагмента оксо.
Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения WIII выбран из группы, состоящей из
В некоторых вариантах осуществления WIII замещен 1 RW2-III. Например, в определенных вариантах осуществления RW2-III представляет собой хлор.
В некоторых вариантах осуществления L1-III представляет собой 2-7-членный гетероалкилeн, необязательно замещенный 1-5 RL1-III. В других вариантах осуществления изобретения L1-III представляет собой 2-7-членный гетероалкилeн, замещенный 0 RL1. Например, в определенных вариантах осуществления L1-III выбран из CH2O-* или CH2OCH2-*, где «- *» указывает точку присоединения к AIII. В других вариантах осуществления изобретения R1-III представляет собой водород или CH3.
В некоторых вариантах осуществления AIII выбран из группы, состоящей из:
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый RY-III независимо выбран из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, CHF2, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH(CH3)2 и CN.
В некоторых вариантах осуществления раскрытое соединение выбрано из группы, состоящей из
(2R)-6-хлор-N-(3-{5-[(3,5-диметилфенокси)метил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R)-6-хлор-N-{(1R,3r,5S)-8-[3-(4-хлорфенокси)пропил]-8-азaбицикло[3.2.1]октан-3-ил}-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-[(1r,4R)-4-{[(4-хлор-3-фторфенокси)ацетил](метил)амино}циклогексил]-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-N-[(6-хлор-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил)метил]бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида;
3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]-N-[(6-хлор-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил)метил]бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[(1r,4R)-4-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}карбамоил)циклогексил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R)-6-хлор-4-оксо-N-[4-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}карбамоил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[4-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}карбамоил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R)-6-хлор-N-(3-{5-[(4-хлор-3-фторфенокси)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S)-6-хлор-N-(3-{5-[(4-хлор-3-фторфенокси)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-(3-{5-[(4-хлор-3-фторфенокси)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4S)-6-хлор-N-(3-{5-[(4-хлор-3-фторфенокси)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[(2S)-2-гидрокси-4-(2-{[(1s,3R)-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]ацетамида;
6-хлор-4-оксо-N-[3-(2-{[(1s,3s)-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
6-хлор-4-гидрокси-N-[3-(2-{[(1s,3s)-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R)-6-хлор-N-[(3S)-3-гидрокси-4-(2-{[(1s,3R)-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
2-(4-хлорфенокси)-N-[4-(2-{[(1s,3s)-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]ацетамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[(3S)-3-гидрокси-4-(2-{[(1s,3R)-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(1s,3s)-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-3-(трифторметокси)циклобутан-1-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[3-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}карбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{рац-(3R,6S)-6-[3-(4-хлорфенокси)азетидин-1-карбонил]оксан-3-ил}ацетамида;
6-хлор-4-гидрокси-N-[рац-(3R,6S)-6-({[4-(трифторметил)фенил]метил}карбамоил)оксан-3-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид; 6-хлор-N-{рац-(3R,6S)-6-[3-(4-хлорфенокси)азетидин-1-карбонил]оксан-3-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
рац-(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[3-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}карбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(2-гидрокси-4-{5-[(1s,3s)-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-{(1R,3r,5S)-8-[3-(4-хлорфенокси)пропил]-8-азaбицикло[3.2.1]октан-3-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
6-хлор-N-[(1r,4r)-4-{[(6-хлор-1H-бензимидазол-2-ил)метил]карбамоил}циклогексил]-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-(3-{[(5,6-дифтор-1H-бензимидазол-2-ил)метил]карбамоил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{[(1s,3S)-3-(трифторметокси)циклобутан-1-карбонил]амино}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
N-[(6-хлор-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил)метил]-3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамида;
6-хлор-N-{(1r,4r)-4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]циклогексил}-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
6-хлор-N-[рац-(3R,6S)-6-{[(7-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метил]карбамоил}оксан-3-ил]-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R)-6-хлор-4-оксо-N-[3-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}карбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R)-6-хлор-4-оксо-N-(3-{[(1s,3S)-3-(трифторметокси)циклобутан-1-карбонил]амино}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
6-хлор-4-оксо-N-[3-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}карбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R)-6-хлор-N-(3-{[(5,6-дифтор-1H-бензимидазол-2-ил)метил]карбамоил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
6-хлор-N-[(1r,4r)-4-{3-[5-(дифторметил)пиразин-2-ил]-2-оксоимидазолидин-1-ил}циклогексил]-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
6-хлор-4-оксо-N-[рац-(3R,6S)-6-({[4-(трифторметил)фенил]метил}карбамоил)оксан-3-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
6-хлор-N-[(1r,4r)-4-{[(6-хлор-1H-бензимидазол-2-ил)метил]карбамоил}циклогексил]-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
6-хлор-N-{рац-(3R,6S)-6-[3-(4-хлорфенокси)азетидин-1-карбонил]оксан-3-ил}-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
6-хлор-N-[рац-(3R,6S)-6-{[(7-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метил]карбамоил}оксан-3-ил]-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
6-хлор-N-{(1r,4r)-4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]циклогексил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-(3-{5-[(3,5-диметилфенокси)метил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-{2-[(4-хлор-3-фторфенокси)ацетил]-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{2-[рац-(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбонил]-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил}ацетамида;
2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[2-(6-хлор-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил]ацетамида;
6-хлор-N-[(3S)-3-гидрокси-4-{[(1s,3R)-3-(трифторметокси)циклобутан-1-карбонил]амино}бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4S)-6-хлор-4-гидрокси-N-[(3S)-3-гидрокси-4-{[(1s,3R)-3-(трифторметокси)циклобутан-1-карбонил]амино}бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида и (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[(3S)-3-гидрокси-4-{[(1s,3R)-3-(трифторметокси)циклобутан-1-карбонил]амино}бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
6-хлор-N-{3-[4-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
рац-(2R,4R)-6-хлор-N-{3-[4-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
6-хлор-4-оксо-N-(4-{5-[(1s,3s)-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[2.1.1]гексан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
6-хлор-4-оксо-N-(3-{5-[(1s,3s)-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
6-хлор-4-оксо-N-[(3R,6S)-6-{5-[(1s,3R)-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}оксан-3-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[(3R,6S)-6-{5-[(1s,3R)-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}оксан-3-ил]ацетамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-(3-{3-[(4-хлор-3-фторфенокси)метил]-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-5-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R)-6-хлор-N-(3-{3-[(4-хлор-3-фторфенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-(3-{3-[(4-хлор-3-фторфенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
4-(2-{[(1s,3s)-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)-N-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксамида;
(1r,4r)-4-(2-{[(1s,3s)-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)-N-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}циклогексан-1-карбоксамида;
рац-(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{5-[(1s,3S)-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
рац-(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(4-{5-[(1s,3S)-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[2.1.1]гексан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2RS,4RS)-6-хлор-4-гидрокси-N-[(3R,6S)-6-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}оксан-3-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R)-6-хлор-4-оксо-N-[3-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
6-хлор-4-оксо-N-(1-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[3-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
6-хлор-4-гидрокси-N-(1-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{5-[рац-(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)ацетамида;
6-хлор-4-оксо-N-(4-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[рац-(1R,2S,4R,5S)-5-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]ацетамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[(3R,6S)-6-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}оксан-3-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4S)-6-хлор-4-гидрокси-N-[(3R,6S)-6-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}оксан-3-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
рац-(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(4-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[транс-4-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}карбамоил)циклогексил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R)-6-хлор-N-{транс-4-[3-(4-хлорфенил)азетидин-1-карбонил]циклогексил}-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-{транс-4-[3-(4-хлорфенил)азетидин-1-карбонил]циклогексил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S)-6-хлор-N-{3-[4-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R)-6-хлор-N-{3-[4-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S)-6-хлор-4-оксо-N-[(3R,6S)-6-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}оксан-3-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-N-{транс-4-[3-(4-хлорфенил)азетидин-1-карбонил]циклогексил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R)-6-хлор-N-{3-[3-(4-хлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4S)-6-хлор-N-{3-[4-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-{3-[4-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[транс-4-(3-фенилазетидин-1-карбонил)циклогексил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-{3-[3-(4-хлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R)-6-хлор-4-оксо-N-[(3R,6S)-6-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}оксан-3-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[(1RS,2SR,4RS,5SR)-5-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4S)-6-хлор-4-гидрокси-N-[(1RS,2SR,4RS,5SR)-5-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[1RS,2SR,4RS,5SR)-5-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R)-6-хлор-4-оксо-N-[(1r,4R)-4-{2-оксо-3-[3-(трифторметокси)циклобутил]имидазолидин-1-ил}циклогексил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R)-6,7-дифтор-4-оксо-N-[4-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4S)-6-хлор-4-гидрокси-N-(1-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(1-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R)-6-хлор-4-оксо-N-[4-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[4-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}карбамоил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6,7-дифтор-4-гидрокси-N-[4-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[4-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[4-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.1.1]гексан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[(1r,4R)-4-{2-оксо-3-[3-(трифторметокси)циклобутил]имидазолидин-1-ил}циклогексил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4S)-6-хлор-4-гидрокси-N-[транс-4-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}карбамоил)циклогексил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4S)-6-хлор-N-{3-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4S)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-имидазол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-имидазол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-{3-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(4-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4S)-6-хлор-4-гидрокси-N-(4-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(1-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]карбамоил}-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4S)-6-хлор-4-гидрокси-N-(1-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]карбамоил}-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-{транс-4-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]циклогексил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[3-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R)-6-хлор-N-{3-[4-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[(1R*,2S*,4R*,5S*)-5-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[(1S*,2R*,4S*,5R*)-5-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-{3-[4-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R)-6-хлор-4-оксо-N-[транс-4-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)циклогексил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[транс-4-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)циклогексил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[транс-4-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]карбамоил}циклогексил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R)-6-хлор-4-оксо-N-(3-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]карбамоил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{3-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4S)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{3-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[(1RS,2SR,4RS,5SR)-5-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]карбамоил}-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[(2S)-2-гидрокси-4-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R)-6-хлор-4-оксо-N-(4-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]карбамоил}бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(4-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]карбамоил}бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R)-6-хлор-N-[(2S)-2-гидрокси-4-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R)-6-хлор-N-{3-[3-(4-хлорфенил)-2-оксопирролидин-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-{3-[(3R*)-3-(4-хлорфенил)-2-оксопирролидин-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-{3-[(3S*)-3-(4-хлорфенил)-2-оксопирролидин-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{5-[цис-3-гидроксициклобутил]-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{5-[цис-3-гидроксициклобутил]-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{3-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-N-{3-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-имидазол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,2-оксазол-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-[3-(5-хлор-1H-индазол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-N-{3-[4-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-{3-[1-(4-хлор-3-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-N-{3-[1-(4-хлор-3-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[4-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-{3-[3-(4-хлорфенил)-1H-пиррол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-N-{3-[3-(4-хлорфенил)-1H-пиррол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-{3-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-1H-пиррол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-N-{3-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-1H-пиррол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{3-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-пиррол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{3-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-пиррол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-{3-[3-(4-хлорфенил)-1,2-оксазол-5-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-N-{3-[3-(4-хлорфенил)-1,2-оксазол-5-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-{3-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-N-{3-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{3-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,2-оксазол-5-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{3-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,2-оксазол-5-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{5-[(2R*,4R*)-6-хлор-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)ацетамида;
2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{5-[(2S*,4S*)-6-хлор-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)ацетамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-{3-[5-(4-хлорфенил)-1,3-оксазол-2-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-N-{3-[5-(4-хлорфенил)-1,3-оксазол-2-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-{3-[5-(4-хлорфенил)-1,2-оксазол-3-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-N-{3-[5-(4-хлорфенил)-1,2-оксазол-3-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-{3-[5-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2-оксазол-3-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-N-{3-[5-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2-оксазол-3-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{5-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,2-оксазол-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{5-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,2-оксазол-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-{3-[1-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-N-{3-[1-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{3-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,2-оксазол-5-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{2-оксо-5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3-оксазолидин-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{3-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,2-оксазол-5-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{2-оксо-5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3-оксазолидин-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-{3-[5-(4-хлор-3-фторфенил)-1,3-оксазол-2-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-N-{3-[5-(4-хлор-3-фторфенил)-1,3-оксазол-2-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-{3-[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-N-{3-[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-{3-[5-(4-хлорфенил)-4-метил-1,3-оксазол-2-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-N-{3-[5-(4-хлорфенил)-4-метил-1,3-оксазол-2-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4S)-6-хлор-4-гидрокси-N-[(3S)-3-гидрокси-4-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-{3-[5-(4-хлорфенил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-N-{3-[5-(4-хлорфенил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[(3S)-3-гидрокси-4-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{2-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3-тиазол-4-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-{3-[4-(4-хлорфенил)-1H-имидазол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-{3-[4-(4-хлор-3-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,2-оксазол-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{3-[транс-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,2-оксазол-5-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
N-(3-{[(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбонил]амино}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-2-фенил-1,3-оксазол-5-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-[3-(2-{[цис-3-цианоциклобутил]окси}-1,3-тиазол-4-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{4-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1H-имидазол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3-оксазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1H-имидазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-[3-(4-циклобутил-1H-пиразол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-N-[3-(4-циклобутил-1H-пиразол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[(3R,6S)-6-{5-[3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3-оксазол-2-ил}оксан-3-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4S)-6-хлор-4-гидрокси-N-[3-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{1-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1H-имидазол-4-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4S)-6-хлор-4-гидрокси-N-[3-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R)-6-хлор-4-оксо-N-[3-({(1RS,2SR)-2-[(трифторметокси)метил]циклопропан-1-карбонил}амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(4-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3-оксазол-2-ил}бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{1-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1H-пиразол-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[3-({(1RS,2SR)-2-[(трифторметокси)метил]циклопропан-1-карбонил}амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[3-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}-1,3-тиазол-4-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[3-({4-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3-тиазол-2-ил}окси)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{4-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-пиразол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-[транс-4-{3-[5-(дифторметил)пиразин-2-ил]-2-оксоимидазолидин-1-ил}циклогексил]-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-{(1R,2S,4R,5S)-5-[4-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол-1-ил]бицикло[2.2.1]гептан-2-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенил)-1,3-оксазол-5-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-N-(3-{4-[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-1H-пиразол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-{3-[4-(4-хлорфенил)-2-оксопирролидин-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{4-[5-(трифторметокси)пиридин-2-ил]-1H-пиразол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[транс-4-{2-оксо-3-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]имидазолидин-1-ил}циклогексил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[транс-4-{2-оксо-3-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]имидазолидин-1-ил}циклогексил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-{3-[1-(4-хлор-3-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-N-(3-{4-[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-1H-пиразол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[(1RS,2SR,4RS,5SR)-5-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}карбамоил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{3-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1H-пиразол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{1-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{1-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1H-
пиразол-4-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида;
и его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, N-оксида или стереоизомера.
В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль составляют в виде фармацевтически приемлемой композиции, содержащей раскрытое соединение и фармацевтически приемлемый носитель.
В некоторых вариантах осуществления раскрытое соединение выбрано из соединения, изложенного в Таблице 1, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, N-оксида или стереоизомера.
Таблица 1: Примеры соединений по данному изобретению
Номер соединения Структура Номер соединения Структура
100 209
101 210
102 211
103 212
104 213
105 214
106 215
107 216
108 217
109 218
110 219
111 220
112 221
113 222
114 223
115 224
116 225
117 226
118 227
119 228
120 229
121 230
122 231
123 232
124 233
125 234
126 235
127 236
128 237
129 238
130 239
131 240
132 241
133 242
134 243
135 244
136 245
137 246
138 247
139 248
140 249
141 250
142 251
143 252
144 253
145 254
146 255
147 256
148 257
149 258
150 259
151 260
152 261
153 262
154 263
155 264
156 265
157 266
158 267
159 268
160 269
161 270
162 271
163 272
164 273
165 274
166 275
167 276
168 277
169 278
170 279
171 280
172 281
173 282
174 283
175 284
176 285
177 286
178 287
179 288
180 289
181 290
182 291
183 292
184 293
185 294
186 295
187 296
188 297
189 298
190 299
191 300
192 301
193 302
194 303
195 304
196 305
197 306
198 307
199 308
200 309
201 310
202 311
203 312
204 313
205 314
206 315
207 316
208
В некоторых вариантах осуществления раскрытое соединение выбрано из соединения, изложенного в Таблице 2, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, N-оксида или стереоизомера.
Таблица 2. Иллюстративные соединения изобретения
Номер соединения Структура
317
318
319
320
321
322
323
324
325
326
327
328
329
330
331
332
333
334
335
336
337
338
339
340
341
342
343
344
345
346
347
348
349
350
351
352
353
354
355
356
357
Способы получения иллюстративных соединений
Соединения изобретения могут быть лучше поняты благодаря следующим схемам и способам синтеза, которые иллюстрируют пути, с помощью которых могут быть получены соединения. Соединения данного изобретения могут быть получены различными методами синтеза. Типичная синтетическая процедура проиллюстрирована на следующих схемах, но не ограничивается ими. Переменные A, D, E, W, X, Y, L1, L2, R1, R2, RW2, AII, DII, WII, YII, L1-II, L2-II, R1-II, R2-II , AIII, DIII, WIII, L1-III, L2-III, R1-III и R2-III определены, как подробно описано в данном документе, например, в разделе Сущность изобретения.
Схема 1: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений по данному раскрытию.
Как изображено на Схеме 1, соединения формулы (1-3) могут быть получены из соединений формулы (1-1). Соединения формулы (1-1) могут быть конденсированы с карбоновыми кислотами формулы (1-2A) или, альтернативно, с хлорангидридами формулы (1-2B) в условиях образования амидной связи с получением амидов формулы (1-3). Примеры условий, известных как подходящие для образования амидов из смеси карбоновой кислоты (1-2A) и амина формулы (1--1), включают, но не ограничиваются ими, добавление связывающего реагента, такого как N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDC, EDAC или EDCI), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновый хлорид (BOPCl), N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазоло-[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия гексафторфосфат N-оксид или 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат или 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-oксид гексафторфосфат или 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат (V) или 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), O-(бензотриазол-1-ил)-N, N,N′,N′-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU), 2-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония тетрафторборат (V) (HBTU), 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (T3P®), (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламино-морфолино-карбениума гексафторфосфат (COMU®), и фтор-N, N,N',N'-тетраметилформамидия гексафторфосфат. Связывающие реагенты могут быть добавлены в виде твердого вещества, раствора или в качестве реагента, связанного с твердым полимерным носителем.
В дополнение к связывающим реагентам, вспомогательные связывающие реагенты могут облегчать реакцию связывания. Вспомогательные связывающие реагенты, которые часто используются в реакциях связывания, включают, но не ограничиваются ими 4-(диметиламино)пиридин (DMAP), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAT) и 1-гидроксибензотриазол (HOBT). Реакция конденсации может быть проведена необязательно в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Реакцию связывания можно проводить в растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, тетрагидрофуран, N, N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, дихлорметан и этилацетат.
Альтернативно карбоновые кислоты формулы (1-2А) могут превращаться в соответствующие хлорангидриды кислот формулы (1-2В) путем реакции с тионилхлоридом, PCl3, PCl5, циануровым хлоридом, реагентом Госеза или оксалилхлоридом. Реакции с тионилхлоридом и оксалилхлоридом можно катализировать с помощью N, N-диметилформамида при температуре окружающей среды в таком растворителе, как дихлорметан. Полученные хлорангидриды кислот формулы (1-2B) затем могут быть соединены с аминами формулы (1-1) необязательно в присутствии такого основания, как третичное аминное основание, например триэтиламин или диизопропилэтиламин, или ароматическое основание, например пиридин, при комнатной температуре в таком растворителе, как дихлорметан, с образованием амидов формулы (1-3). Соединения формулы (1-3) представляют собой типичные соединения формулы (I).
Схема 2: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 2, соединения формулы (2-3) могут быть получены из соединений формулы (1-1). Соединения формулы (1-1) могут быть связаны с соединениями формулы (2-1) в условиях образования амидной связи, описанных на Схеме 1, с получением соединений формулы (2-2). Соединения формулы (2-2) могут быть восстановлены до соединений формулы (2-3) с использованием восстановителя, такого как цианборгидрид натрия, в присутствии хлорида цинка в необязательно нагретом растворителе, таком как метанол или борогидрид натрия, в растворителе, таком как метанол. Соединения формулы (2-2) и формулы (2-3) представляют собой типичные соединения формулы (I).
Альтернативно, соединения формулы (1-1) могут быть связаны с соединениями формулы (2-4) в условиях образования амидной связи, описанных на Схеме 1, с получением соединений формулы (2-3).
Схема 3: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 3, соединения формулы (3-5) могут быть получены из соединений формулы (3-1). Соединения формулы (3-1), где PG1 представляет собой аминозащитную группу (например, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил), могут быть соединены с карбоновыми кислотами формулы (3-2A) или, альтернативно, с хлорангидридами кислот формулы (3-2B) в условиях образования амидной связи, с получением амидов формулы (3-3). Примеры известных условий образования амидов из смеси карбоновой кислоты формулы (3-2A) и аминного соединения формулы (3-1) описаны на Схеме 1.
Альтернативно карбоновая кислота формулы (3-2A) может быть превращена в соответствующие хлорангидриды формулы (3-2B) реакциями, описанными на Схеме 1. Полученные хлорангидриды кислот формулы (3-2B) затем могут быть соединены с аминами формулы (3-1) необязательно в присутствии такого основания, как третичное аминное основание, например триэтиламин или диизопропилэтиламин, или ароматическое основание, например пиридин, при комнатной температуре в таком растворителе, как дихлорметан, с образованием амидов формулы (3-3).
Из соединений формулы (3-3) можно снимать защиту с использованием условий, известных специалисту в данной области техники и зависящих от защитной группы (PG1), использованной для получения соединений формулы (3-4). Соединения формулы (3-4) можно соединять с карбоновыми кислотами формулы (1-2A) или, альтернативно, хлорангидридами кислот формулы (1-2B) в условиях образования амидной связи, как обсуждается выше, с получением соединений формулы (3-5). Соединения формулы (3-5) представляют собой типичные соединения формулы (I).
Схема 4: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 4, соединения формулы (4-3) могут быть получены из соединений формулы (3-4). Соединения формулы (3-4) могут быть связаны с соединениями формулы (4-1) в условиях образования амидной связи, описанных на Схеме 1, с получением соединений формулы (4-2). Соединения формулы (4-2) могут быть восстановлены до соединений формулы (4-3) с использованием условий, описанных на Схеме 2. Соединения формулы (4-2) и формулы (4-3) являются представителями соединений формулы (I).
Альтернативно, соединения формулы (3-4) могут быть связаны с соединениями формулы (4-5) в условиях образования амидной связи, описанных на Схеме 1, с получением соединений формулы (4-3).
Схема 5: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 5, соединения формулы (3-5) могут быть получены из соединений формулы (5-1). Соединения формулы (5-1), где PG1 представляет собой аминозащитную группу (например, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил), могут быть соединены с карбоновыми кислотами формулы (1-2A) или, альтернативно, с хлорангидридами кислот формулы (1-2B) в условиях образования амидной связи, с получением амидов формулы (5-2). Примеры известных условий образования амидов из смеси карбоновой кислоты формулы (1-2A) и аминного соединения формулы (5-1) описаны на Схеме 1.
В качестве альтернативы карбоновые кислоты формулы (1-2A) можно превратить в соответствующие хлорангидриды формулы (1-2B) реакциями, описанными на Схеме 1. Полученные хлорангидриды кислот формулы (1-2B) затем могут быть соединены с аминами формулы (5-1) необязательно в присутствии такого основания, как третичное аминное основание, например триэтиламин или диизопропилэтиламин, или ароматическое основание, например пиридин, при комнатной температуре в таком растворителе, как дихлорметан, с образованием амидов формулы (5-2).
Из соединений формулы (5-2) можно снимать защиту с использованием условий, известных специалисту в данной области техники и зависящих от защитной группы (PG1), использованной для получения соединений формулы (5-3). Соединения формулы (5-3) можно соединять с карбоновыми кислотами формулы (3-2A) или, альтернативно, хлорангидридами кислот формулы (3-2B) в условиях образования амидной связи, как обсуждается выше, с получением соединений формулы (3-5). Соединения формулы (3-5) представляют собой типичные соединения формулы (I).
Схема 6: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Соединения формулы (6-1) могут вступать в реакцию с соединениями формулы (6-2) в нагретом оксихлориде фосфора с получением соединений формулы (6-3). Альтернативно, соединения формулы (6-1) также могут вступать в реакцию с соединениями формулы (6-2) в условиях конденсации с образованием амидной связи, описанных для получения соединений формулы (1-3). После конденсации промежуточное соединение может быть циклизовано и дегидратировано с использованием 4-метилбензол-1-сульфонилхлорида в присутствии третичного аминного основания, такого как N, N-диизопропилэтиламин в необязательно нагретом ацетонитриле с получением соединений формулы (6-3). Из соединений формулы (6-3) можно снимать защиту с использованием условий, известных специалисту в данной области техники и зависящих от защитной группы (PG1), использованной для получения соединений формулы (6-4). Соединения формулы (6-4) можно соединять с карбоновыми кислотами формулы (1-2A) или, альтернативно, хлорангидридами кислот формулы (1-2B) в условиях образования амидной связи, как обсуждается выше, с получением соединений формулы (6-5). Соединения формулы (6-5) представляют собой типичные соединения формулы (I).
Схема 7: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 7 а), соединения формулы (7-4) могут быть получены из соединений формулы (6-1). Соединения формулы (6-1), где PG1 представляет собой аминозащитную группу (например, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил) могут быть конденсированы с аминными соединениями формулы (7-1) в условиях образования амидной связи с получением амидов формулы (7-2). Примеры известных условий образования амидов из смеси карбоновой кислоты формулы (6-1) и аминного соединения формулы (7-1) описаны на Схеме 1.
Из соединений формулы (7-2) можно снимать защиту с использованием условий, известных специалисту в данной области техники и зависящих от защитной группы (PG1), использованной для получения соединений формулы (7-3). Соединения формулы (7-3) можно соединять с карбоновыми кислотами формулы (1-2A) или, альтернативно, хлорангидридами кислот формулы (1-2B) в условиях образования амидной связи, как обсуждается выше, с получением соединений формулы (7-4). Соединения формулы (7-4) представляют собой типичные соединения формулы (I). Как проиллюстрировано на Схеме 7b), соединения формулы (7-7) могут быть получены из соединений формулы (6-1) и аминов формулы (7-5) с использованием условий реакции, описанных на Схеме 7a. Соединения формулы (7-7) представляют собой типичные соединения формулы (I).
Схема 8: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как проиллюстрировано на Схеме 8, соединения формулы (8-2) или формулы (8-3) могут быть получены из соединений формулы (7-3) и формулы (7-8), соответственно. Соединения формулы (7-3) или формулы (7-8) могут быть связаны с соединениями формулы (8-1) в условиях образования амидной связи, описанных на Схеме 1, с получением соединений формулы (8-2) или соединений формулы (8-3). Соединения формулы (8-2) и формулы (8-3) представляют собой типичные соединения формулы (I).
Схема 9: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 9, соединения формулы (9-9) могут быть получены из соединений формулы (9-1). Соединения формулы (9-1) могут быть подвергнуты восстановительному аминированию соединениями формулы (9-2), где PG1 представляет собой подходящую аминозащитную группу с получением соединения формулы (9-3). Удаление аминозащитной группы из соединений формулы (9-3) в условиях, известных специалисту в данной области и зависящих от защитной группы (PG1) дает соединения формулы (9-4), которые впоследствии могут быть циклизованы в условиях образования имидазолинона с использованием первичных и вторичных аминных групп с получением соединений формулы (9-5). Соединения формулы (9-4) можно обрабатывать карбонилирующим реагентом, таким как N, N'-карбонилдиимидазол в присутствии третичного аминного основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен. Соединения формулы (9-5) можно обработать соединениями формулы (9-6), где LG1 представляет собой уходящую группу, например галоген или сульфонат, при нуклеофильном замещении (когда L2 представляет собой связь) с получением соединений формулы (9-7). Когда L2 представляет собой связь, могут быть использованы условия реакции ароматического замещения в ядро, такие как условия реакции кросс- сочетания, катализируемой палладием, соединений формулы (9-5) с соединениями формулы (9-6) с получением соединений формулы (9-7). Пример условий реакции кросс-сочетания соединений палладия включает, но не ограничивается этим, палладиевый катализатор (например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)), лиганд (например, 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил (XPhos)) и основание (например, карбонат цезия), нагретые в растворителе (например, диоксане) в инертной атмосфере. Соединения формулы (9-9) представляют собой типичные соединения формулы (I).
Схема 10: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Альтернативно, соединения формулы (10-4) могут быть получены из соединений формулы (3-1), как проиллюстрировано на Схеме 10. Амины формулы (3-1) могут вступать в реакцию с бромидами формулы (10-1) в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, N, N-диизопропилэтиламин или карбонат калия с получением соединений формулы (10-2). Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в растворителе, таком как, но не ограничиваясь им, N, N-диметилформамид или диметилсульфоксид.
Из соединений формулы (10-2) можно снимать защиту с использованием условий, известных специалисту в данной области техники и зависящих от защитной группы (PG1), использованной для получения соединений формулы (10-3). Соединения формулы (10-3) можно соединять с карбоновыми кислотами формулы (1-2A) или, альтернативно, хлорангидридами кислот формулы (1-2B) в условиях образования амидной связи, как обсуждается выше, с получением соединений формулы (10-4). Соединения формулы (10-4) представляют собой типичные соединения формулы (I).
Схема 11: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 11, соединения формулы (11-2) могут быть получены из соединений формулы (11-1). Соединения формулы (11-1), где Ar представляет собой конденсированное арильное или гетероарильное кольцо, могут быть восстановлены до соединений формулы (11-2) с использованием восстановителя, такого как борогидрид натрия, в необязательно нагретом растворителе, таком как метанол. Соединения формулы (11-2) представляют собой типичные соединения формулы (I).
Схема 12: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 12, соединения формулы (12-1) могут быть получены из соединений формулы (11-2). Соединения формулы (11-2), где Ar представляет собой конденсированное арильное или гетероарильное кольцо, можно превратить в соединения формулы (12-1) обработкой необязательно нагретой трифторуксусной кислотой в течение 0,5-4 часов с последующим добавлением водного гидроксида аммония. Точно так же соединения формулы (12-2) можно превратить в соединения формулы (12-3) в тех же условиях. Соединения формулы (12-3) являются промежуточными продуктами для получения соединений формулы (I). Соединения формулы (12-1) представляют собой типичные соединения формулы (I).
Схема 13: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 13, соединения формулы (13-4) могут быть получены из соединений формулы (13-1). Соединения формулы (13-1) могут быть связаны с карбоновыми кислотами формулы (13-2) в условиях образования амидной связи, описанных на Схеме 1, с получением соединений формулы (13-3). Соединения формулы (13-3) затем могут быть циклизованы с получением оксадиазолов формулы (13-4) с использованием условий, описанных на Схеме 6 или Схеме 2-3. Соединения формулы (13-4) представляют собой типичные соединения формулы (I).
Схема 14: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 14, соединения формулы (14-3) могут быть получены из соединений формулы (14-1). Соединения формулы (14-1), где X1 представляет собой O, NH, или CH/CH2, могут вступать в реакцию с соединениями формулы (6-1) в фото-окислительно-восстановительных условиях с получением соединений формулы (14-2). С соединений формулы (14-2) можно снять защиту, а затем конденсировать их с соединениями формулы (1-2A) или, альтернативно, с соединениями формулы (1-2B) в условиях образования амидной связи, описанных на Схеме 1, с получением соединений формулы (14-3). Соединения формулы (14-3) представляют собой типичные соединения формулы (I).
Схема 15: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 15, соединения формулы (15-4) могут быть получены из соединений формулы (15-1). Соединения формулы (15-1), где Het представляет собой гетероарил или гетероцикл, содержащий фрагмент NH, могут вступать в реакцию с соединениями формулы (15-2), где R15-1 представляет собой метил или этил, в фото-окислительно-восстановительных условиях с получением соединений формулы (15-3). Соединения формулы (15-3) можно превратить в соединения формулы (15-4) в четырехстадийном процессе. Первая стадия представляет собой омыление сложного эфира соединений формулы (15-3), за которым следует вторая стадия, представляющая собой реакцию перегруппировки Курциуса. Удаление аминозащитной группы, установленной по реакции Курциуса, является третьей стадией, за которой следует конденсация с соединениями формулы 1-2A или 1-2B на четвертой стадии, завершающая последовательность. Соединения формулы (15-4) представляют собой типичные соединения формулы (I).
Схема 16: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 16, соединения формулы (16-5) могут быть получены из соединений формулы (16-1). Соединения формулы (16-1) можно обработать гидроксиамином с получением соединений формулы (16-2). Соединения формулы (16-2) могут быть связаны с соединениями формулы (6-1) в условиях образования амидной связи, описанных на Схеме 1, с получением соединений формулы (16-3). Соединения формулы (16-3) можно обработать фторидом тетрабутиламмония с получением соединений формулы (16-4). С оксадиазолов формулы (16-4) можно снять защиту, а затем присоединить их к соединениям формулы (1-2A) или формулы (1-2B) с получением соединений формулы (16-5). Соединения формулы (16-5) представляют собой типичные соединения формулы (I).
Схема 17: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 17, соединения формулы (17-4) могут быть получены из соединений формулы (17-1). Соединения формулы (17-1) можно обработать N-хлорсукцинимидом. Последующая обработка алкеном или алкином формулы (17-2) в присутствии основания, такого как триэтиламин, дает соединения формулы (17-3). С оксазолинов или оксазолов формулы (17-3) можно снять защиту, а затем связать их с соединениями формулы (1-2A) или соединениями формулы (1-2B) в условиях, описанных ранее с получением соединений формулы (17-4). Соединения формулы (17-4) представляют собой типичные соединения формулы (I).
Схема 18: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 18, соединения формулы (18-4) могут быть получены из соединений формулы (18-1). Соединения формулы (18-1) можно обработать N-хлорсукцинимидом. Последующая обработка алкеном или алкином формулы (18-2) в присутствии основания, такого как триэтиламин, дает соединения формулы (18-3). С оксазолинов или оксазолов формулы (18-3) можно снять защиту, а затем конденсировать их с соединениями формулы (1-2A) или соединениями формулы (1-2B) в условиях, описанных ранее с получением соединений формулы (18-4). Соединения формулы (18-4) представляют собой типичные соединения формулы (I).
Схема 19: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 19, соединения формулы (19-5) могут быть получены из соединений формулы (19-1). Соединения формулы (19-1) можно обработать 1-((изоцианометил)сульфонил)-4-метилбензолом и цианидом натрия с получением соединений формулы (19-2). Соединения формулы (19-2) могут вступать в реакцию с соединениями формулы (19-3) в нагретом ксилоле с получением соединений формулы (19-4). С соединений формулы (19-4) можно снять защиту, а затем конденсировать их с соединениями формулы (1-2A) или соединениями формулы (1-2B) в условиях, описанных ранее с получением соединений формулы (19-5). Соединения формулы (19-5) представляют собой типичные соединения формулы (I).
Схема 20: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 20, соединения формулы (20-5) могут быть получены из соединений формулы (20-1). Соединения формулы (20-1) можно обработать 1-((изоцианометил)сульфонил)-4-метилбензолом и цианидом натрия с получением соединений формулы (20-2). Соединения формулы (20-2) могут вступать в реакцию с соединениями формулы (20-3) в нагретом ксилоле с получением соединений формулы (20-4). С соединений формулы (20-4) можно снять защиту, а затем конденсировать их с соединениями формулы (1-2A) или соединениями формулы (1-2B) в условиях, описанных ранее с получением соединений формулы (20-5). Соединения формулы (20-5) представляют собой типичные соединения формулы (I).
Схема 21: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 21, соединения формулы (21-5) могут быть получены из соединений формулы (21-1). Соединения формулы (21-1) можно обработать нитритом натрия, а затем циклизовать в присутствии нагретого уксусного ангидрида с получением соединений формулы (21-2). Соединения формулы (21-2) могут вступать в реакцию с соединениями формулы (21-3) в присутствии 4,7-дифенил-1,10-фенантролина, сульфата меди (II) и основания, такого как триэтиламин, с получением соединений формулы (21-4). С соединений формулы (21-4) можно снять защиту, а затем конденсировать их с соединениями формулы (1-2A) или соединениями формулы (1-2B) в условиях, описанных ранее с получением соединений формулы (21-5). Соединения формулы (21-5) представляют собой типичные соединения формулы (I).
Схема 22: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 22, соединения формулы (22-4) могут быть получены из соединений формулы (19-3). Соединения формулы (19-3) можно обработать 2,5-диметокситетрагидрофураном в нагретой смеси уксусной кислоты и воды с получением соединений формулы (22-1). Соединения формулы (22-1) могут быть бромированы N-бромсукцинимидом (NBS), а затем введены в реакцию кросс-сочетания в условиях реакции Сузуки с бороновой кислотой или другим подходящим партнером сочетания формулы (22-2), где Ar-A представляет собой A-кольцо, состоящее из необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероарильного фрагмента, с получением соединения формулы (22-3). С соединений формулы (22-3) можно снять защиту, а затем конденсировать их с соединениями формулы (1-2A) или соединениями формулы (1-2B) в условиях, описанных ранее с получением соединений формулы (22-4). Соединения формулы (22-4) представляют собой типичные соединения формулы (I).
Схема 23: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 23, соединения формулы (23-3) могут быть получены из соединений формулы (23-1). Соединения формулы (23-1), где R23-1 представляет собой водород или метил, можно обрабатывать нагретой серной кислотой или оксихлоридом фосфора как для циклизации исходного материала, так и для удаления защитной группы, PG1, с получением соединений формулы (23-2). Соединения формулы (23-2) можно конденсировать с соединениями формулы (1-2A) или соединениями формулы (1-2B) в условиях, описанных ранее с получением соединений формулы (23-3). Соединения формулы (23-3) представляют собой типичные соединения формулы (I).
Схема 24: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 24, соединения формулы (24-3) могут быть получены из соединений формулы (24-1). Соединения формулы (24-1), где R23-1 представляет собой водород или метил, можно обрабатывать нагретой серной кислотой как для циклизации исходного материала, так и для удаления защитной группы, PG1, с получением соединений формулы (24-2). Соединения формулы (24-2) можно конденсировать с соединениями формулы (1-2A) или соединениями формулы (1-2B) в условиях, описанных ранее с получением соединений формулы (24-3). Соединения формулы (24-3) представляют собой типичные соединения формулы (I).
Схема 25: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 25, соединения формулы (25-4) могут быть получены из соединений формулы (25-1). Соединения формулы (25-1) могут быть окислены м-хлорпероксибензойной кислотой с получением промежуточного эпоксида, который открывается обработкой соединениями формулы (19-3) с получением соединений формулы (25-2). Соединения формулы (25-2) могут вступать в реакцию с 1,1'-карбонилдиимидазолом с получением соединений формулы (25-3). С соединений формулы (25-3) можно снять защиту, а затем конденсировать их с соединениями формулы (1-2A) или соединениями формулы (1-2B) в условиях, описанных ранее с получением соединений формулы (25-4). Соединения формулы (25-4) представляют собой типичные соединения формулы (I).
Схема 26: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 26, соединения формулы (26-4) могут быть получены из соединений формулы (6-1). Соединения формулы (6-1) можно превратить в соединения формулы (26-1) в трехстадийном процессе. На первой стадии соединения формулы (6-1) конденсируются с N, O-диметилгидроксиламином, используя условия реакции образования амидной связи, описанных на Схеме 1. Полученный фрагмент N-метокси-N-(метил)амида вступает в реакцию на второй стадии с метилмагнийбромидом с получением метилкетона. На третьей стадии метилкетон может быть бромирован бромидом фенилтриметилтриаммония с получением соединений формулы (26-1). Соединения формулы (26-1) могут вступать в реакцию с тиоамидом формулы (26-2) с получением соединений формулы (26-3). С соединений формулы (26-3) можно снять защиту, а затем конденсировать их с соединениями формулы (1-2A) или соединениями формулы (1-2B) в условиях, описанных ранее с получением соединений формулы (26-4). Соединения формулы (26-4) представляют собой типичные соединения формулы (I).
Схема 27: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 27, соединения формулы (27-1) можно превратить в соединения формулы (27-5). Соединения формулы (27-1) могут быть введены в реакцию с ди(1H-имидазол-1-ил)метантионом в присутствии N, N-диметилпиридин-4-амина с последующим добавлением гидроксида аммония с получением соединения формулы (27-2). Соединения формулы (27-2) могут вступать в реакцию с соединениями формулы (27-3) в присутствии третичного аминного основания с получением соединений формулы (27-4). С соединений формулы (27-4) можно снять защиту, а затем конденсировать их с соединениями формулы (1-2A) или соединениями формулы (1-2B) в условиях, описанных ранее с получением соединений формулы (27-5). Соединения формулы (27-5) представляют собой типичные соединения формулы (I).
Схема 28: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 28, соединения формулы (23-1) можно превратить в соединения формулы (28-2). Соединения формулы (23-1) могут вступать в реакцию с ацетатом аммония в нагретом ксилоле с получением соединений формулы (28-1). С соединений формулы (28-1) можно снять защиту, а затем конденсировать их с соединениями формулы (1-2A) или соединениями формулы (1-2B) в условиях, описанных ранее с получением соединений формулы (28-2). Соединения формулы (28-2) представляют собой типичные соединения формулы (I).
Схема 29: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 29, соединения формулы (29-1) можно превратить в соединения формулы (29-4). Соединения формулы (29-1) могут вступать в реакцию с гидразинами формулы (29-2) в растворителе, таком как нагретый метанол или этанол, с получением соединений формулы (29-3). С соединений формулы (29-3) можно снять защиту, а затем конденсировать их с соединениями формулы (1-2A) или соединениями формулы (1-2B) в условиях, описанных ранее с получением соединений формулы (29-4). Соединения формулы (29-4) представляют собой типичные соединения формулы (I).
Схема 30: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 30, соединения формулы (9-5) можно превратить в соединения формулы (30-3). Соединения формулы (9-5) могут вступать в реакцию с соединениями формулы (30-1), где LG2 представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром, иод или сульфонат, и Ar-A представляет собой A-кольцо, состоящее из необязательно замещенного арильного или необязательно замещенного гетероарильного фрагмента, в условиях реакции кросс-сочетания, опосредованной палладием, с получением соединений формулы (30-2). С соединений формулы (30-2) можно снять защиту, а затем конденсировать их с соединениями формулы (1-2A) или соединениями формулы (1-2B) в условиях, описанных ранее с получением соединений формулы (30-3). Соединения формулы (30-3) представляют собой типичные соединения формулы (I).
Схема 31: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 31, соединения формулы (31-1) можно превратить в соединения формулы (31-4). Соединения формулы (31-1) могут вступать в реакцию с азидами формулы (31-2) в условиях клик-химии с получением соединений формулы (31-3). С соединений формулы (31-3) можно снять защиту, а затем конденсировать их с соединениями формулы (1-2A) или соединениями формулы (1-2B) в условиях, описанных ранее с получением соединений формулы (31-4). Соединения формулы (31-4) представляют собой типичные соединения формулы (I).
Схема 2-1: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 2-1, соединения формулы (2-1-6) могут быть получены из соединений формулы (2-1-1). Соединения формулы (2-1-1), где PG1-II представляет собой аминозащитную группу (например, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил), могут быть конденсированы с карбоновыми кислотами формулы (2-1-2A) или, альтернативно, с хлорангидридами кислот формулы (2-1-2B) в условиях образования амидной связи, с получением амидов формулы (2-1-3). Примеры известных условий образования амидов из смеси карбоновой кислоты формулы (2-1-2A) и аминного соединения формулы (2-1-1) описаны на Схеме 1.
В качестве альтернативы карбоновые кислоты формулы (2-1-2A) можно превратить в соответствующие хлорангидриды формулы (2-1-2B) реакциями, описанными на Схеме 1. Полученные хлорангидриды кислот формулы (2-1-2B) затем могут быть соединены с аминами формулы (2-1-1) необязательно в присутствии такого основания, как третичное аминное основание, например триэтиламин или диизопропилэтиламин, или ароматическое основание, например пиридин, при комнатной температуре в таком растворителе, как дихлорметан, с образованием амидов формулы (2-1-3).
С соединений формулы (2-1-3) можно снимать защиту с использованием условий, известных специалисту в данной области техники и зависящих от защитной группы (PG1-II), использованной для получения соединений формулы (2-1-4). Соединения формулы (2-1-4) можно соединять с карбоновыми кислотами формулы (2-1-5A) или, альтернативно, хлорангидридами кислот формулы (2-1-5B) в условиях образования амидной связи, как обсуждается выше, с получением соединений формулы (2-1-6). Соединения формулы (2-1-6) представляют собой типичные соединения формулы (II).
Схема 2-2: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Схема 2-2: Как изображено на Схеме 2-2, соединения формулы (2-2-5) могут быть получены из соединений формулы (2-2-1). Соединения формулы (2-2-1), где PG1-II представляет собой аминозащитную группу (например, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил) могут быть конденсированы с аминными соединениями формулы (2-2-2) в условиях образования амидной связи с получением амидов формулы (2-2-3). Примеры известных условий образования амидов из смеси карбоновой кислоты формулы (2-2-1) и аминного соединения формулы (2-2-2) описаны на Схеме 1.
С соединений формулы (2-2-3) можно снимать защиту с использованием условий, известных специалисту в данной области техники и зависящих от защитной группы (PG1-II), использованной для получения соединений формулы (2-2-4). Соединения формулы (2-2-4) можно соединять с карбоновыми кислотами формулы (2-1-5A) или, альтернативно, хлорангидридами кислот формулы (2-1-5B) в условиях образования амидной связи, как обсуждается выше, с получением соединений формулы (2-2-5). Соединения формулы (2-2-5) представляют собой типичные соединения формулы (II).
Схема 2-3: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 2-3, соединения формулы (2-3-1) могут вступать в реакцию с соединениями формулы (2-3-2) в нагретом оксихлориде фосфора с получением соединений формулы (2-3-3). Альтернативно, соединения формулы (2-3-1) также могут вступать в реакцию с соединениями формулы (2-3-2) в условиях конденсации с образованием амидной связи, описанных для получения соединений формулы (1-3). После конденсации промежуточное соединение может быть циклизовано и дегидратировано с использованием 4-метилбензол-1-сульфонилхлорида в присутствии третичного аминного основания, такого как N, N-диизопропилэтиламин в нагретом ацетонитриле с получением соединений формулы (2-3-3). С соединений формулы (2-3-3) можно снимать защиту с использованием условий, известных специалисту в данной области техники и зависящих от защитной группы (PG1-II), использованной для получения соединений формулы (2-3-4). Соединения формулы (2-3-4) можно соединять с карбоновыми кислотами формулы (2-1-2A) или, альтернативно, хлорангидридами кислот формулы (2-1-2B) в условиях образования амидной связи, как обсуждается выше, с получением соединений формулы (2-3-5). Соединения формулы (2-3-5) представляют собой типичные соединения формулы (II).
Схема 3-3: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 3-3, соединения формулы (3-3-5) могут быть получены из соединений формулы (3-3-1). Соединения формулы (3-3-1), где PG1-II представляет собой аминозащитную группу (например, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил) могут быть конденсированы с аминными соединениями формулы (3-3-2) в условиях образования амидной связи с получением амидов формулы (3-3-3). Примеры известных условий образования амидов из смеси карбоновой кислоты формулы (3-3-1) и аминного соединения формулы (3-3-2) описаны на Схеме 1.
С соединений формулы (3-3-3) можно снимать защиту с использованием условий, известных специалисту в данной области техники и зависящих от защитной группы (PG1-II), использованной для получения соединений формулы (3-3-4). Соединения формулы (3-3-4) можно соединять с карбоновыми кислотами формулы (2-1-5A) или, альтернативно, хлорангидридами кислот формулы (2-1-5B) в условиях образования амидной связи, как обсуждается выше, с получением соединений формулы (3-3-5). Соединения формулы (3-3-5) представляют собой типичные соединения формулы (II).
Схема 3-1: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 3-1, соединения формулы (3-1-6) могут быть получены из соединений формулы (3-1-1). Соединения формулы (3-1-1), где PG1-III представляет собой аминозащитную группу (например, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил), могут быть конденсированы с карбоновыми кислотами формулы (3-1-2A) или, альтернативно, с хлорангидридами кислот формулы (3-1-2B) в условиях образования амидной связи, с получением амидов формулы (3-1-3). Примеры известных условий образования амидов из смеси карбоновой кислоты формулы (3-1-2A) и аминного соединения формулы (3-1-1) описаны на Схеме 1.
В качестве альтернативы карбоновые кислоты формулы (3-1-2A) можно превратить в соответствующие хлорангидриды формулы (3-1-2B) реакциями, описанными на Схеме 1. Полученные хлорангидриды кислот формулы (3-1-2B) затем могут быть соединены с аминами формулы (3-1-1) необязательно в присутствии такого основания, как третичное аминное основание, например триэтиламин или диизопропилэтиламин, или ароматическое основание, например пиридин, при комнатной температуре в таком растворителе, как дихлорметан, с образованием амидов формулы (3-1-3).
С соединений формулы (3-1-3) можно снимать защиту с использованием условий, известных специалисту в данной области техники и зависящих от защитной группы (PG1-III), использованной для получения соединений формулы (3-1-4). Соединения формулы (3-1-4) можно соединять с карбоновыми кислотами формулы (3-1-5A) или, альтернативно, хлорангидридами кислот формулы (3-1-5B) в условиях образования амидной связи, как обсуждается выше, с получением соединений формулы (3-1-6). Соединения формулы (3-1-6) представляют собой типичные соединения формулы (III-a).
Схема 3-2: Типичная схема синтеза иллюстративных соединений изобретения.
Как изображено на Схеме 3-2, соединения формулы (3-2-4) могут быть получены из соединений формулы (3-2-1). Соединения формулы (3-2-1), где PG1-III представляет собой аминозащитную группу (например, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил), могут быть конденсированы с карбоновыми кислотами формулы (3-1-2A) или, альтернативно, с хлорангидридами кислот формулы (3-1-2B) в условиях образования амидной связи, с получением амидов формулы (3-2-2). Примеры известных условий образования амидов из смеси карбоновой кислоты формулы (3-1-2A) и аминного соединения формулы (3-2-1) описаны на Схеме 1.
В качестве альтернативы карбоновые кислоты формулы (3-1-2A) можно превратить в соответствующие хлорангидриды формулы (3-1-2B) реакциями, описанными на Схеме 1. Полученные хлорангидриды кислот формулы (3-1-2B) затем могут быть соединены с аминами формулы (3-2-1) необязательно в присутствии такого основания, как третичное аминное основание, например триэтиламин или диизопропилэтиламин, или ароматическое основание, например пиридин, при комнатной температуре в таком растворителе, как дихлорметан, с образованием амидов формулы (3-2-2).
С соединений формулы (3-2-2) можно снимать защиту с использованием условий, известных специалисту в данной области техники и зависящих от защитной группы (PG1-III), использованной для получения соединений формулы (3-2-3). Соединения формулы (3-2-3) можно соединять с карбоновыми кислотами формулы (3-1-5A) или, альтернативно, хлорангидридами кислот формулы (3-1-5B) в условиях образования амидной связи, как обсуждается выше, с получением соединений формулы (3-2-4). Соединения формулы (3-2-4) представляют собой типичные соединения формулы (III-b).
Фармацевтические композиции
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b), или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах осуществления изобретения предложено соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, стереоизомер представлены в эффективном количестве в фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество представляет собой терапевтически эффективное количество. В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество представляет собой профилактически эффективное количество.
Фармацевтические композиции, описанные здесь, могут быть получены любым способом, известным в области фармакологии. В целом, такие препаративные способы включают стадии приведения соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, стереоизомера («активный ингредиент») в ассоциацию с носителем и/или одним или более других вспомогательных ингредиентов, а затем, при необходимости и/или желании, придания формы и/или упаковывания продукта в требуемую одно или многодозовую единицу. Фармацевтические композиции могут быть получены, упакованы и/или проданы оптом, в виде единицы дозы и/или в виде единичных унифицированных доз. Используемый здесь термин «единичная доза» представляет собой дискретное количество фармацевтической композиции, содержащее заданное количество активного ингредиента. Количество активного компонента, как правило, равно дозировке активного компонента, которую вводят субъекту, и/или удобной фракции такой дозировки, такой как, например, половина или одна треть такой дозировки.
Относительные количества соединения, описанного в данном документе, например, соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b), фармацевтически приемлемого эксципиента и/или любых дополнительных ингредиентов в фармацевтической композиции по данному изобретению, будут варьироваться в зависимости от личности, размера и/или состояния субъекта, которого лечат, и, кроме того, в зависимости от пути введения композиции. Например, композиция может содержать от 0,1% до 100% (масс./масс.) соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b), или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, стереоизомер.
Термин «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» относится к нетоксичному носителю, адъюванту, разбавителю или носителю, который не разрушает фармакологическую активность соединения, с которым он находится в готовой смеси. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, используемые при изготовлении фармацевтических композиций изобретения, являются любыми из тех, которые хорошо известны в фармацевтической композиции и включают инертные разбавители, диспергирующие и/или гранулирующие агенты, поверхностно-активные агенты и/или эмульгаторы, разрыхляющие агенты, связывающие агенты, консерванты, буферные агенты, смазывающие агенты и/или масла. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, используемые при изготовлении фармацевтических композиций по данному изобретению, включают, но не ограничиваются ими, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрийгидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный кремнезем, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества, основанные на целлюлозе, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропиленовые блок-полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин.
Композиции настоящего изобретения могут вводиться перорально, парентерально (включая подкожно, внутримышечно, внутривенно и внутрикожно), путем ингаляционного спрея, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар. В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагаемые соединения или композиции вводят внутривенно и/или перорально.
В контексте данного документа термин «парентеральный» включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутриглазные, интравитреальные, внутрисуставные, внутрисиновиальные, внутригрудинные, интратекальные, внутрипеченочные, внутрибрюшинные, внутриочаговые и внутричерепные инъекции или инфузии. Предпочтительно композиции вводят перорально, подкожно, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные инъекционные формы композиций настоящего изобретения могут представлять собой водную или масляную суспензию. Эти суспензии могут быть составлены в соответствии со способами, известными в данной области, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций может находиться в виде стерильного раствора для инъекций или суспензии в нетоксичном парентерально-приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, неподвижные масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды.
Фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению можно вводить перорально в любой приемлемой для перорального применения лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы полезные разбавители включают лактозу и сушеный кукурузный крахмал. Когда водные суспензии необходимы для перорального применения, активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При желании могут быть добавлены некоторые подслащивающие, ароматизирующие или красящие вещества. В некоторых вариантах осуществления предлагаемая пероральная композиция формулируется для немедленного высвобождения или длительного/замедленного высвобождения. В некоторых вариантах осуществления композиция пригодна для буккального или подъязычного введения, включая таблетки, таблетки для рассасывания и пастилки. Соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, стереоизомер также могут находиться в микрокапсулированной форме.
Композиции настоящего изобретения могут быть доставлены трансдермально, посредством местного способа применения, составленного в виде аппликационных палочек, растворов, суспензий, эмульсий, гелей, кремов, мазей, паст, желе, красок, порошков и аэрозолей. Пероральные препараты включают таблетки, пилюли, порошок, драже, капсулы, жидкости, таблетки для рассасывания, облатки, гели, сиропы, суспензии, суспензии и т. д., пригодные для приема внутрь пациентом. Препараты твердой формы включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Препараты в жидкой форме включают растворы, суспензии и эмульсии, например, растворы воды или воды/пропиленгликоля. Композиции настоящего изобретения могут дополнительно включать компоненты для обеспечения длительного высвобождения и/или комфорта. Такие компоненты включают высокомолекулярные, анионные мукомиметические полимеры, гелеобразующие полисахариды и тонкоизмельченные субстраты носителя лекарственного средства. Эти компоненты более подробно обсуждаются в патентах США № 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162 и 4,861,760. Все содержание этих патентов включено в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте для всех целей. Композиции настоящего изобретения также могут быть доставлены в виде микросфер для медленного высвобождения в организме. Например, микросферы можно вводить путем внутрикожной инъекции микросфер, содержащих лекарственное средство, которые медленно высвобождаются подкожно (см. Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995; в виде биоразлагаемых и инъекционных гелевых составов (см., например, Gao Pharm. Res.12:857-863, 1995); или в виде микросфер для перорального введения (см., например, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). В другом варианте осуществления изобретения, составы композиций настоящего изобретения могут быть доставлены с использованием липосом, которые сливаются с клеточной мембраной или эндоцитируются, то есть с использованием рецепторных лигандов, прикрепленных к липосоме, которые связываются с рецепторами белков поверхностной мембраны клетки, приводящей к эндоцитозу. При использовании липосом, особенно там, где липосомная поверхность несет рецепторные лиганды, специфичные для клеток-мишеней, или иным образом предпочтительно направляется на конкретный орган, можно сосредоточить доставку композиций настоящего изобретения в клетки-мишени in vivo. (См., например, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, J. Hosp. Pharm. 46: 1576-1587, 1989). Композиции настоящего изобретения также могут быть доставлены в виде наночастиц.
Альтернативно, фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения можно вводить в виде суппозиториев для ректального введения. Фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения также можно вводить местно, особенно когда мишень лечения включает области или органы, легко доступные посредством местного применения, включая заболевания глаз, кожи или нижнего кишечного тракта. Подходящие местные составы легко готовят для каждой из этих областей или органов.
В некоторых вариантах осуществления, чтобы продлить действие лекарственного средства, часто желательно замедлять абсорбцию лекарственного средства от подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто за счет использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой водорастворимостью. Скорость абсорбции лекарственного средства зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, замедленное всасывание парентерально вводимой лекарственной формы осуществляют путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном носителе.
Хотя описания фармацевтических композиций, представленные здесь, в основном направлены на фармацевтические композиции, которые подходят для введения людям, специалисту в данной области техники будет понятно, что такие композиции обычно подходят для введения животным всех видов. Модификация фармацевтических композиций, подходящих для введения людям, для изготовления композиций, подходящих для введения различным животным, хорошо понятна, и обычно опытный ветеринарный фармаколог может проектировать и/или выполнять такую модификацию с помощью обычных экспериментов.
Соединения, представленные в настоящем документе, например, соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b), или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, обычно составляют в единичной дозированной форме, например, в виде единичной дозированной формы, для простоты введения и равномерности дозировки. Однако следует понимать, что общее ежедневное использование композиций настоящего изобретения будет решаться лечащим врачом в рамках обоснованного медицинского заключения. Конкретный терапевтически эффективный уровень дозы для любого конкретного субъекта или организма будет зависеть от множества факторов, включая лечение заболевания и тяжесть заболевания; активность используемого конкретного активного ингредиента; используемый конкретный состав; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и диета субъекта; время введения, способ введения и скорость экскреции применяемого конкретного активного ингредиента; продолжительность лечения; препараты, используемые в комбинации или совпадающие с применяемым конкретным активным ингредиентом; и подобные факторы, хорошо известные в медицине.
Точное количество соединения, необходимое для достижения эффективного количества, будет варьироваться от субъекта к субъекту, в зависимости, например, от вида, возраста и общего состояния субъекта, степени тяжести побочных эффектов или расстройства, идентичности конкретного соединения(ий), способа введения и тому подобное. Желаемую дозу можно доставлять три раза в день, два раза в день, один раз в день, через день, каждый третий день, каждую неделю, каждые две недели, каждые три недели или каждые четыре недели. В некоторых вариантах осуществления желаемая доза может быть доставлена с использованием нескольких способов введения (например, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти, десяти, одиннадцати, двенадцати, тринадцати, четырнадцати или более введений).
В определенных вариантах осуществления изобретения эффективное количество соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера или стереоизомера для введения один или более раз в сутки может содержать от около 0,0001 мг до около 5000 мг, например от около 0,0001 мг до около 4000 мг, от около 0,0001 мг до около 2000 мг, от около 0,0001 мг до около 1000 мг, от около 0,001 мг до около 1000 мг, от около 0,01 мг до около 1000 мг, от около 0,1 до около 1000 мг, от около 1 мг до около 1000 мг, от около 1 мг до около 100 мг, от около 10 мг до около 1000 мг или от около 100 мг до около 1000 мг соединения на единицу дозированной формы.
В определенных вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер может находиться на уровне дозирования, достаточном для доставки от около 0,001 мг/кг до около 1000 мг/кг, например от около 0,001 мг/кг до около 500 мг/кг, от около 0,01 мг/кг до около 250 мг/кг, от около 0,1 мг/кг до около 100 мг/кг, от около 0,1 мг/кг до около 50 мг/кг, от около 0,1 мг/кг до около 40 мг/кг, от около 0,1 мг/кг до около 25 мг/кг, от около 0,01 мг/кг до около 10 мг/кг, от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг или от около 1 мг/кг до около 50 мг/кг массы тела субъекта в сутки, один или более раз в сутки, для получения требуемого терапевтического эффекта.
Понятно, что диапазоны доз, как описано здесь, обеспечивают руководство для введения предоставленных фармацевтических композиций взрослым. Количество, которое должно вводиться, например, ребенку или подростку, может быть определено специалистом-практиком или специалистом в данной области и может быть ниже или идентично тому, которое вводится взрослым.
Также будет понятно, что соединение или композицию, например соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b), или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, как описано в настоящем документе, можно вводить в комбинации с одним или более дополнительными фармацевтическими агентами. Соединения или композиции можно вводить в комбинации с дополнительными фармацевтическими агентами, которые улучшают их биодоступность, уменьшают и/или изменяют их метаболизм, ингибируют их экскрецию и/или изменяют их распределение в организме. Также будет понятно, что применяемая терапия может достигать желаемого эффекта для одного и того же расстройства и/или может достигать различных эффектов.
Соединение или композицию можно вводить одновременно с, перед или после одного или нескольких дополнительных фармацевтических агентов, которые могут быть полезны, например, в комплексных терапиях. Фармацевтические агенты включают терапевтически активные агенты. Фармацевтические агенты также включают профилактически активные агенты. Каждый дополнительный фармацевтический агент можно вводить в дозе и/или по расписанию, определенному для этого фармацевтического агента. Дополнительные фармацевтические агенты также могут вводиться вместе друг с другом и/или с соединением или композицией, описанной здесь, в разовой дозе или вводиться отдельно в разных дозах. Конкретная комбинация для использования в режиме лечения будет учитывать совместимость соединения изобретения с дополнительными фармацевтическими агентами и/или желаемым терапевтическим и/или профилактическим эффектом, который должен быть достигнут. В общем, ожидается, что дополнительные фармацевтические агенты, используемые в комбинации, будут использоваться на уровнях, которые не превышают уровней, при которых они используются индивидуально. В некоторых вариантах осуществления уровни, используемые в комбинации, будут ниже, чем используемые индивидуально.
Примеры дополнительных фармацевтических агентов включают, но не ограничиваются ими, антипролиферативные агенты, противораковые средства, антидиабетические средства, противовоспалительные агенты, иммунодепрессанты и обезболивающие агенты. Фармацевтические агенты включают небольшие органические молекулы, такие как лекарственные соединения (например, соединения, одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, как это предусмотрено в Кодексе федеральных правил (CFR)), пептиды, белки, углеводы, моносахариды, олигосахариды, полисахариды, нуклеопротеины, мукопротеины, липопротеины, синтетические полипептиды или белки, небольшие молекулы, связанные с белками, гликопротеинами, стероидами, нуклеиновыми кислотами, ДНК, РНК, нуклеотидами, нуклеозидами, олигонуклеотидами, антисмысловыми олигонуклеотидами, липидами, гормонами, витаминами и клетками.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, включают композиции, в которых активный ингредиент (например, соединения, описанные здесь, включая варианты или примеры) содержится в терапевтически эффективном количестве, то есть в количестве, эффективном для достижения его предполагаемой цели. Фактическое количество, эффективное для конкретного приложения, будет зависеть, в частности, от состояния, подлежащего лечению. При введении в способах лечения заболевания такие композиции будут содержать количество активного ингредиента, эффективное для достижения желаемого результата, например модулирования активности молекулы-мишени (например, eIF2B, eIF2 или компонента пути передачи сигнала eIF2α или компонента фосфорилированного eIF2α или пути ISR) и/или сокращения, устранения или замедления прогрессирования симптомов болезни (например, симптомов рака, нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, воспалительного заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата, метаболического заболевания или заболевания или нарушения, связанного с нарушенной функцией eIF2B, eIF2α или компонентом пути eIF2 или пути ISR). Определение терапевтически эффективного количества соединения изобретения хорошо соответствует возможностям специалистов в данной области, особенно в свете подробного описания настоящего изобретения.
Дозировка и частота (одна или несколько доз), вводимая млекопитающему, могут варьироваться в зависимости от множества факторов, например, страдает ли млекопитающее от другого заболевания, и его пути введения; размера, возраста, пола, здоровья, веса тела, индекса массы тела и диеты получателя; характера и степени симптомов заболевания, которое лечится (например, симптомов рака, нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, воспалительного заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата, метаболического заболевания или заболевания или расстройства, связанного с нарушенной функцией eIF2B, eIF2α, или компонента пути eIF2 или пути ISR), вида одновременного лечения, осложнения от заболевания, которое лечится или других проблем, связанных со здоровьем. Другие терапевтические режимы или агенты могут использоваться в сочетании с методами и соединениями изобретения заявителей. Регулирование и манипулирование установленными дозировками (например, частотой и продолжительностью) хорошо доступно специалистам в данной области.
Для любого соединения, описанного здесь, терапевтически эффективное количество может быть первоначально определено из анализов клеточной культуры. Целевыми концентрациями будут те концентрации активного соединения(ий), которые способны достигать описанных здесь способов, измеренных с использованием способов, описанных здесь или известных в данной области.
Как хорошо известно в данной области, терапевтически эффективные количества для использования у людей также могут быть определены на моделях животных. Например, дозу для человека можно сформулировать для достижения концентрации, которая была признана эффективной у животных. Дозировка у людей может быть откорректирована путем мониторинга эффективности соединений и доза корректируется в сторону увеличения или уменьшения, как описано выше. Корректировка дозы для достижения максимальной эффективности у людей на основе описанных выше способов и других методов хорошо соответствует возможностям обычного квалифицированного специалиста.
Дозировки могут варьироваться в зависимости от требований пациента и используемого соединения. Доза, вводимая пациенту в контексте настоящего изобретения, должна быть достаточной, чтобы влиять на полезный терапевтический ответ у пациента с течением времени. Размер дозы также будет определяться наличием, характером и степенью любых неблагоприятных побочных эффектов. Определение правильной дозировки для конкретной ситуации находится в компетенции практикующего врача. Как правило, лечение начинается с меньших доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. После этого дозировка увеличивается небольшими приращениями до достижения оптимального эффекта при обстоятельствах. Размеры дозировки и интервалы можно регулировать индивидуально, чтобы обеспечить уровни вводимого соединения, эффективного для конкретного клинического показания, которое лечится. Это обеспечит терапевтический режим, который соизмерим с серьезностью состояния болезни человека.
Используя приведенные здесь учения, можно планировать эффективный профилактический или терапевтический режим лечения, который не вызывает существенной токсичности и в то же время эффективен для лечения клинических симптомов, проявляемых конкретным пациентом. Это планирование должно включать тщательный выбор активного соединения путем учета таких факторов, как составная активность, относительная биодоступность, масса тела пациента, наличие и тяжесть неблагоприятных побочных эффектов, предпочтительный способ введения и профиль токсичности выбранного агента.
Также объектом изобретения являются наборы (например, фармацевтические пакеты). Наборы изобретения могут быть полезны для профилактики и/или лечения заболевания (например, рака, нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, воспалительного заболевания, заболеваний опорно-двигательного аппарата, метаболического заболевания или других заболеваний или состояний, описанных здесь).
Представленные наборы могут содержать фармацевтическую композицию или соединение согласно изобретению и контейнер (например, флакон, ампулу, бутылку, шприц и/или раздаточную упаковку или другой подходящий контейнер). В некоторых вариантах осуществления изобретения предоставленные наборы могут необязательно дополнительно включать второй контейнер, содержащий фармацевтическое вспомогательное вещество для разбавления или суспензию фармацевтической композиции или соединения изобретения. В некоторых вариантах осуществления предлагаемая фармацевтическая композиция или соединение, предусмотренные в контейнере и втором контейнере, объединяются с образованием одной стандартной лекарственной формы.
Таким образом, в одном аспекте предоставлены наборы, содержащие первый контейнер, содержащий соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b), или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер или их фармацевтическую композицию. В некоторых вариантах осуществления изобретения наборы полезны для предотвращения и/или лечения пролиферативного заболевания у субъекта. В некоторых вариантах осуществления наборы дополнительно включают в себя инструкции по введению соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, таутомера или стереоизомера или его фармацевтической композиции субъекту для профилактики и/или лечения описанного в данном документе заболевания.
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам, включающим соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b), или фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, его сложный эфир, N-оксид или стереоизомер. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения, композиции и способы используются для предотвращения или лечения заболевания, расстройства или состояния. Типичные заболевания, расстройства или состояния включают, но не ограничиваются ими, нейродегенеративное заболевание, лейкодистрофию, рак, воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание, вирусную инфекцию, кожное заболевание, фиброзное заболевание, гемоглобинопатию, заболевание почек, состояние потери слуха, заболевание глаз, заболевание с мутациями, приводящими к индукции РНБ, малярийную инфекцию, скелетно-мышечную болезнь, нарушение обмена веществ или митохондриальное заболевание.
В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание, расстройство или состояние связано с (например, вызвано) модулированием (например, снижением) активности или уровня eIF2B, активности или уровня eIF2α или компонента пути eIF2 или пути ISR. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание, расстройство или состояние связано с модулированием сигнального пути, относящимся к компоненту пути eIF2 или пути ISR (например, фосфорилированию компонента пути eIF2 или пути ISR). В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание, расстройство или состояние связано с (например, вызвано) нейродегенерацией. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание, расстройство или состояние связано с (например, вызвано) гибелью или дисфункцией нервных клеток. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание, расстройство или состояние связано с (например, вызвано) гибелью или дисфункцией глиальных клеток. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание, расстройство или состояние связано с (например, вызвано) повышением уровня или активности eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2 или пути ISR. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание, расстройство или состояние связано с (например, вызвано) снижением уровня или активности eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2 или пути ISR.
В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание может быть вызвано мутацией в гене или белковой последовательности, относящихся к члену пути eIF2 (например, eIF2B, eIF2α или другой компонент). Примеры мутаций включают аминокислотную мутацию в субъединицах eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. В некоторых вариантах осуществления изобретения аминокислотная мутация (например, аминокислотное замещение, добавление или делеция) в определенном белке может вызывать структурное изменение, например, конформационное или стерическое изменение, которое влияет на функцию белка. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения аминокислоты в и вокруг активного сайта или закрывающие сайт связывания (например, сайт фосфорилирования, низкомолекулярный сайт связывания или белоксвязывающий сайт) могут мутировать таким образом, что оказывают воздействие на активность белка. В некоторых случаях аминокислотная мутация (например, аминокислотное замещение, добавление или делеция) может быть консервативной и может несущественно задевать структуру или функцию белка. Например, в некоторых случаях замещение серинового остатка треониновым остатком может незначительно воздействовать на функцию белка. В других случаях аминокислотная мутация может быть более драматичной, такой как замещение заряженной аминокислоты (например, аспарагиновой кислоты или лизина) большой, неполярной аминокислотой (например, фенилаланином или триптофаном) и вследствие этого значительно воздействовать на функцию белка. Природа мутаций, влияющих на структуру функции гена или белка, может быть легко идентифицирована с использованием стандартных методик секвенирования, например, методов глубокого секвенирования, которые хорошо известны в данной области. В некоторых вариантах осуществления изобретения мутация в члене пути eIF2 может влиять на связывание или активность соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера и тем самым модулировать лечение конкретного заболевания, расстройства или состояния или его симптома.
В некоторых вариантах осуществления белок eIF2 может содержать аминокислотную мутацию (например, аминокислотную замену, добавление или делецию) у остатка аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина или валина. В некоторых вариантах осуществления белок eIF2 может содержать аминокислотную замену у остатка аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина или валина. В некоторых вариантах осуществления белок eIF2 может включать добавление аминокислот к остатку аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеины, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина или валина. В некоторых вариантах осуществления белок eIF2 может содержать делецию аминокислот в остатке аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина или валина .
В некоторых вариантах осуществления изобретения белок eIF2 может содержать аминокислотную мутацию (например, аминокислотное замещение, добавление или делецию) в остатке аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина или валина в субъединицах eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. В некоторых вариантах осуществления изобретения белок eIF2 может содержать аминокислотное замещение в остатке аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина или валина в субъединицах eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. В некоторых вариантах осуществления изобретения белок eIF2 может содержать аминокислотное добавление в остатке аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина или валина в субъединицах eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. В некоторых вариантах осуществления изобретения белок eIF2 может содержать аминокислотную делецию в остатке аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина или валина в субъединицах eIF2B1, eIF2B2, eIF2B3, eIF2B4, eIF2B5. Примеры мутаций включают V183F (субъединица eIF2B1), H341Q (eIF2B3), I346T (eIF2B3), R483W (eIF2B4), R113H (eIF2B5) и R195H (eIF2B5).
В некоторых вариантах осуществления изобретения аминокислотная мутация (например, аминокислотная замена, добавление или делеция) в представителе пути eIF2 (например, субъединице белка eIF2B) может влиять на связывание или активность соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера и тем самым модулировать лечение конкретного заболевания, нарушения или патологического состояния, или его симптома.
Нейродегенеративное заболевание
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения нейродегенеративного заболевания. В контексте данного документа, термин «нейродегенеративное заболевание» относится к заболеванию или состоянию, при котором поражается функция нервной системы пациента. Примеры нейродегенеративного заболевания, которое может лечиться соединением, фармацевтической композицией или способом, описанными в данном документе, включает болезнь Александра, болезнь Альпера, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (БАС), атаксию-телеангиэктазию, болезнь Баттена (также известную как болезнь Шпильмайера-Фогта-Сьегрена-Баттена), губкообразную энцефалопатию крупного рогатого скота (BSE), болезнь Канавана, кортико-базальную дегенерацию, болезнь Крейцфельда-Якоба, дистонию, лобно-височную деменцию (ЛВД), синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, болезнь Гентингтона, ВИЧ-ассоциированную деменцию, болезнь Кеннеди, болезнь Краббе, куру, болезнь диффузных телец Леви, болезнь Мачадо-Джозефа (спиноцеребеллярная дегенерация типа 3), множественную системную атрофию, множественную системную протеинопатию, нарколепсию, нейроборрелиоз, болезнь Паркинсона, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, болезнь Пика, первичный латеральный склероз, прионные инфекции, болезнь Рефсума, болезнь Сандхоффа, болезнь Шильдера, подострая комбинированная дегенерация спинного мозга на фоне злокачественной анемии, шизофрению, спинально-церебеллярную атаксию (множественных типов с переменными характеристиками, например, спинально-церебеллярную атаксию типа 2 или спинально-церебеллярную атаксию типа 8), спинальную мышечную атрофию, болезнь Стила-Ричардсона-Ольшевского, прогрессирующий надъядерный паралич, кортикобазальную дегенерацию, адренолейкодистрофию, Х-сцепленную адренолейкодистрофию, церебральную адренолейкодистрофию, болезнь Пелизея-Мерцбахера, болезнь Краббе, лейкодистрофию из-за мутации в гене DARS2 (иногда известную как лукоэнцефалопатия с вовлечением ствола головного мозга и спинного мозга и подъемом лактата). (LBSL), расстройства спектра, связанные с DARS2, или сухотку спинного мозга.
В некоторых вариантах осуществления изобретения нейродегенеративное заболевание включает болезнь исчезающего белого вещества головного мозга, детскую атаксию с гипомиелинизацией ЦНС, лейкодистрофии, лейкоэнцефалопатию, гипомиелинизирующее или демиелинизирующее заболевание, синдром умственной отсталости (например, синдром ломкой X-хромосомы), болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Крейцфельда-Якоба, лобно-височную деменцию (ЛВД), синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, болезнь Гентингтона, деменцию (например, ВИЧ-ассоциированную деменцию или болезнь диффузных телец Леви), куру, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона или прионную болезнь.
В некоторых вариантах осуществления изобретения нейродегенеративное заболевание включает болезнь исчезающего белого вещества головного мозга, детскую атаксию с гипомиелинизацией ЦНС, лейкодистрофии, лейкоэнцефалопатию, гипомиелинизирующее или демиелинизирующее заболевание или синдром умственной отсталости (например, синдром ломкой X-хромосомы).
В некоторых вариантах осуществления изобретения нейродегенеративное заболевание включает психиатрическое заболевание, такое как агорафобия, болезнь Альцгеймера, нервная анорексия, амнезия, тревожное расстройство, cиндром дефицита внимания, биполярное расстройство, телесное дисморфическое расстройство, нервная булимия, клаустрофобия, депрессия, бредовое представление, синдром Диогена, нарушение координации, бессонница, синдром Мюнхгаузена, нарколепсия, расстройство личности по нарциссическому типу, обсессивно-компульсивное расстройство, психоз, фобическое расстройство, шизофрения, сезонное аффективное расстройство, шизоидное расстройство личности, лунатизм, социофобия, злоупотребление психоактивными веществами, поздняя дискинезия, синдром Туретта или трихотилломания.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения болезни исчезающего белого вещества головного мозга. Примеры способов лечения болезни исчезающего белого вещества головного мозга включают снижение или устранение симптома болезни исчезающего белого вещества головного мозга, снижение исчезновения белого вещества, снижение исчезновения миелина, увеличение количества миелина или увеличение количества белого вещества у субъекта, но не ограничиваются ими.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения детской атаксии с гипомиелинизацией ЦНС. Примеры способов лечения детской атаксии с гипомиелинизацией ЦНС включают снижение или устранение симптома детской атаксии с гипомиелинизацией ЦНС, повышение уровня миелина или снижение исчезновения миелина у субъекта, но не ограничиваются ими.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения синдрома умственной отсталости (например, синдрома ломкой Х-хромосомы). Примеры способов лечения синдрома умственной отсталости включают снижение или устранение симптома синдрома умственной отсталости, но не ограничиваются ими.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения нейродегенерации. Примеры способов лечения нейродегенерации включают улучшение умственного состояния, повышение ментальной функции, замедление снижения ментальной функции, снижение деменции, отсрочивание наступления деменции, улучшение когнитивных навыков, снижение потери когнитивных навыков, улучшение памяти, снижение деградации памяти или продление продолжительности существования, но не ограничиваются ими.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения лейкоэнцефалопатии или демиелинизирующего заболевания. Примеры лейкоэнцефалопатии включают прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию, токсическую лейкоэнцефалопатию, лейкоэнцефалопатия с исчезающим белым веществом, лейкоэнцефалопатию с нейроаксональными сфероидами, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, гипертензивную лейкоэнцефалопатию, макроцефалическую лейкоэнцефалопатию с субкортикальными цистами, амиотрофия Шарко-Мари-Тута и болезнь Девика, но не ограничиваются ими. Лейкоэнцефалопатия может включать демиелинизирующее заболевание, унаследованное или приобретенное. В некоторых вариантах осуществления изобретения приобретенное демиелинизирующее заболевание может быть воспалительным демиелинизирующим заболеванием (например, инфекционным воспалительным демиелинизирующим заболеванием или неинфекционным воспалительным демиелинизирующим заболеванием), токсическим демиелинизирующим заболеванием, метаболическим демиелинизирующим заболеванием, гипоксическим демиелинизирующим заболеванием, травматическим демиелинизирующим заболеванием или ишемическим демиелинизирующим заболеванием (например, болезнь Бинсвангера). Примеры способов лечения лейкоэнцефалопатии или демиелинизирующего заболевания включают снижение или устранение симптома лейкоэнцефалопатии или демиелинизирующего заболевания, снижение потери миелина, повышение количества миелина, снижение потери белого вещества у субъекта или повышение количества белого вещества у субъекта, но не ограничиваются ими.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения травматического поражения или индуцированного токсинами поражения нервной системы (например, головного мозга). Примеры травматического поражения мозга включают абсцесс головного мозга, сотрясение мозга, ишемию, кровоизлияние в головной мозг, перелом черепа, диффузную аксональную травму, бодрствующую кому или поражение, относящееся к травматическому повреждению нервной системы, которое вызывает повреждение в органах или ткани, но не ограничиваются ими. Примеры вызванных токсинами поражений головного мозга включают токсическую энцефалопатию, менингиты (например, бактериальные менингиты или вирусные менингиты), менингоэнцефалит, энцефалит (например, японский энцефалит, восточный лошадиный энцефалит, энцефалит Западного Нила), синдром Гийена-Барре, хорею Сиденгама, гидрофобию, проказу, нейросифилис, прионную инфекцию или воздействие химических веществ (например, арсена, олова, толуола, этанола, марганца, фторида, дихлорбифенилтрихлорэтана (DDT), дихлордифенилдихлорэтилена (DDE), тетрахлорэтилена, полибромированный дифениловый эфир, пестициды, ингибитор натриевых каналов, ингибитор калиевых каналов, ингибитор хлорных каналов, ингибитор кальциевых каналов или ингибитор гематоэнцефалического барьера), но не ограничиваются ими.
В других вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для улучшения памяти у субъекта. Было доказано, что стимулирование памяти облегчается при помощи ослабленного и сниженного путем фосфорилирования повышенного eIF2α. Регуляторы трансляции, такие как соединения, раскрытые в настоящем документе (например, соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b)), могут служить в качестве терапевтических средств, которые улучшают память при расстройствах человека, связанных с потерей памяти, таких как болезнь Альцгеймера, и при других неврологических расстройствах, которые активируют UPR или ISR в нейронах и, таким образом, могут иметь негативные последствия на удерживание памяти, таких как болезнь Паркинсона, шизофрения, боковой амиотрофический склероз (БАС) и прионные заболевания. Кроме того, мутация в eIF2γ, которая разрывает целостность комплекса, связывает интеллектуальное нарушение (синдром умственной отсталости или ID) с ослабленной инициацией передачи у человека. Таким образом, два заболевания с ослабленной функцией eIF2 - ID и VWM - представляют разные фенотипы, но оба главным образом поражают головной мозг и отрицательно влияют на способность к обучению. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или состояние представляют собой неудовлетворительную память (например, рабочую память, долговременную память, кратковременную память или укрепление памяти).
В еще других вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют в способе улучшения памяти субъекта (например, повседневной памяти, долговременной памяти, кратковременной памяти или укрепление памяти). В некоторых вариантах осуществления изобретения субъектом является человек. В некоторых вариантах осуществления субъект является млекопитающим, отличным от человека. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой домашнее животное. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой собаку. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъектом является птица. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъектом является лошадь. В вариантах осуществления изобретения пациентом является представитель крупного рогатого скота. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъектом является примат.
Рак
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир или стереоизомер используют для лечения рака. Используемый здесь термин «рак» относится к ракам и карциномам человека, саркомам, аденокарциномам, лимфомам, лейкозам, меланомам и т. д., включая солидный рак и рак лимфатической системы, почек, молочной железы, легких, мочевого пузыря, толстой кишки, яичника, предстательной железы, поджелудочной железы, желудка, мозга, головы и шеи, кожи, матки, яичка, глиомы, пищевода, рака печени, включая гепатокарциному, лимфому, включая B-острую лимфобластную лимфому, неходжкинские лимфомы (например, лимфомы Беркитта, мелкоклеточную и крупноклеточну лимфомы) лимфома Ходжкина, лейкемию (включая AML, ALL и CML) и/или множественную миелому. В некоторых других случаях «рак» относится к раку легких, раку молочной железы, раку яичников, лейкемии, лимфоме, меланоме, раку поджелудочной железы, саркоме, раку мочевого пузыря, раку кости, раку мозга, раку шейки матки, раку толстой кишки, раку пищевода, раку желудка, раку печени, раку головы и шеи, раку почек, миеломе, раку щитовидной железы, раку предстательной железы, метастатическому раку или карциноме.
Используемый здесь термин «рак» относится ко всем типам рака, новообразованию или злокачественным опухолям, обнаруженных у млекопитающих, включая лейкемию, лимфому, карциному и саркому. Иллюстративные виды рака, которые могут лечиться соединением, фармацевтической композицией или способом, представленным здесь, включают лимфому, саркому, рак мочевого пузыря, рак кости, опухоль головного мозга, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак пищевода, рак желудка, рак головы и шеи, рак почки, миелому, рак щитовидной железы, лейкемию, рак предстательной железы, рак молочной железы (например, ER положительный, отрицательный ER, устойчивость к химиотерапии, резистентность к герцептину, HER2 положительный, устойчивый к доксорубицину, устойчивый к тамоксифену, протоковая карцинома, долевая карцинома, первичный, метастатический), рак яичников, рак поджелудочной железы, рак печени (например, гепатоцеллюлярная карцинома), рак легкого (например, немелкоклеточная карцинома легких, плоскоклеточная карцинома легких, аденокарцинома, крупноклеточная карцинома легкого, мелкоклеточная карцинома легкого, карциноид, саркома), мультиформную глиобластому, глиому или меланому. Дополнительные примеры включают рак щитовидной железы, эндокринной системы, головного мозга, груди, шейки матки, толстой кишки, головы и шеи, печени, почек, легких, немелкоклеточный рак легкого, меланому, мезотелиомы, яичника, саркому, рак желудка, матки или медуллобластому (например, WNT-зависимую детскую медуллобластому), Болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, множественную миелому, нейробластому, глиому, мультиформную глиобластому, рак яичников, рабдомиосаркому, первичный тромбоцитоз, первичную макроглобулинемию, первичные опухоли головного мозга, рак, злокачественную инсулиному поджелудочной железы, злокачественный карциноид, рак мочевого пузыря, предраковые поражения кожи, рак яичка, лимфомы, рак щитовидной железы, нейробластому, рак пищевода, рак мочеполовой системы, злокачественную гиперкальциемию, рак эндометрия, рак коры надпочечников, новообразования эндокринной или экзокринной поджелудочной железы, рак щитовидной железы медуллярного типа, медуллярная карцинома щитовидной железы, меланому, колоректальный рак, папиллярный рак щитовидной железы, гепатоцеллюлярную карциному, рак соска молочной железы, листовидную цистосаркому, лобулярную карциному, протоковую карциному, рак звездчатых клеток поджелудочной железы, рак жиронакапливающих клеток или рак предстательной железы.
Термин «лейкемия» относится в целом к прогрессирующим, злокачественным заболеваниям органов кроветворения и обычно характеризуется искаженной пролиферацией и развитием лейкоцитов и их предшественников в крови и костном мозге. Лейкемия обычно клинически классифицируется на основе (1) продолжительности и характера болезни - острой или хронической; (2) типа задействованной ячейки; миелоидная (миелогенная), лимфоидная (лимфогенная) или моноцитарная; и (3) увеличение или не увеличение числа аномальных клеток в крови-лейкемических или алейкемических (сублейкемических). Иллюстративные лейкозы, которые могут лечиться соединением, фармацевтической композицией или способом, представленным здесь, включают, например, острый нелимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, острый гранулоцитарный лейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, Т-клеточный лейкоз взрослых, нелейкемический лейкоз, лейкозная лейкемия, базофильный лейкоз, недифференцируемый лейкоз, лейкоз крупного рогатого скота, хронический миелоцитарный лейкоз, гематодермия, эмбриональный лейкоз, эозинофильная лейкемия, лейкемия Гросса, лейкоз ворсистых клеток, гемобластический лейкоз, гемоцитобластный лейкоз, гистиоцитарный лейкоз, лейкемия стволовых клеток, острый моноцитарный лейкоз, лейкопенический лейкоз, лимфолейкоз, лимфобластный лейкоз, лимфоцетарный лейкоз, лимфогенный лейкоз, лимфоидный лейкоз, лимфосаркома клеточного лейкоза, тучноклеточный лейкоз, мегакариоцитный лейкоз, микромиелобластный лейкоз, лейкоз миелобластов, миелоцитаный лейкоз, миелоидный миелолейкоз, миеломоноцитарный лейкоз, лейкемия Негели, плазмоклеточный лейкоз, множественная миелома, плазмоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз, лейкемия клетки Ридера, лейкемия Шиллинга, недифференцированный бластный лейкоз, сублейкемический лейкоз или лейкоз недифференцированных клеток.
Термин «саркома» обычно относится к опухоли, которая состоит из вещества, подобного эмбриональной соединительной ткани, и обычно состоит из плотно упакованных клеток, встроенных в фибриллярное или гомогенное вещество. Саркомы, которые могут лечиться соединением, фармацевтической композицией или способом, представленным здесь, включают хондросаркому, фибросаркому, лимфосаркому, меланосаркому, миксосаркому, остеосаркому, саркому Абемети, инфильтрирующую липому, липосаркому, альвеолярную саркому мягких тканей, амелобластосаркому, ботриоидную саркому, хлорлейкоз, хориокарциному, эмбриональную саркому, саркому опухоли Вильмса, саркому эндометрия, стромальную саркому, саркому Юинга, фасциальную саркому, фибробластическую саркому, гигантоклеточную саркому, гранулоцитарную саркому, саркому Ходжкина, идиопатическую множественную геморрагическую саркому, иммунобластную саркому В-клеток, лимфому, иммунобластную саркому Т-клеток, саркому Дженсена, саркому Капоши, саркому Купфера, ангиосаркому, лейкосаркому, злокачественную мезенхимому, паростальную саркому, ретикулоцитарную саркому, саркому Руса, саркому серозной кисты, синовиальную саркому или телеангиэктальтическую саркому.
Под термином «меланома» понимают опухоль, возникающую из меланоцитарной системы кожи и других органов. Меланомы, которые могут лечиться соединением, фармацевтической композицией или способом, представленным здесь, включают, например, акральную лентигинозную меланому, амеланотическую меланому, эпителиоидный невус, меланому Клодмана, меланому S91, меланому Harding-Passey, ювенильную меланому, ограниченный предраковый меланоз, злокачественную меланому, узловатую меланому, подногтевую меланому или поверхностную распространяющуюся меланому.
Термин «карцинома» относится к злокачественному новообразованию, состоящему из эпителиальных клеток, склонных проникать в окружающие ткани и вызывать метастазы. Иллюстративные карциномы, которые могут лечиться соединением, фармацевтической композицией или способом, представленным здесь, включают, например, медуллярную карциному щитовидной железы, семейную медуллярную карциному щитовидной железы, ацинарную аденокарциному, аденокарциному, аденокистозную карциному, аденоидо-кистозную карциному, аденоматозную карциному, карциному коры надпочечника, авеолярную карценому, аденоматоз легких, базальноклеточную карцином, базалоидную карциному, базоспиноцеллюлярную карциному, бронхоальвеолярную карциному, бронхиолярную карциному, бронхогенную карциному, мозговидную карциному, холангиоцеллюлярный рак, хориокарциному, перстневидно-клеточный рак, комедонную карциному, карциному тела, решетчатую карценому, распространенную карциному плевры, рак кожи, цилиндрическую карциному, карциному цилиндрической клетки, протоковую карциному, карциному из эпителия протоков, карценому твердую, эмбриональный рак, карценому подобную мозговому веществу, эпидермоидную карциному, карциному эпителия аденоидов, экзофитную карценому, рак из язвы, фиброзную карценому, слизеподобную карценому, слизеобразующий рак, гигантоклеточную карциному, карциному гигантской клетки, аденокарциному, гранулезоклеточную опухоль, базально-клеточный рак, гематоидную карценому, злокачественную карценому, аденому из клеток Гюртле, гиалоидную карценому, карценому, напоминающую надпочечник, детскую тератокарциному, внутриэпителиальный рак, внутриэпидермальную карциному, внутриэпителиальный рак, карциному Кромпечера, карценому клетки Кульчицкого, крупноклеточный рак, чечевицеобразную карциному, хрусталиковую карциному, липоматозную карциному, лобулярную карциному, лимфоэпителиальную карциному, медуллярную карциному, костномозговую карциному, меланотическую карциному, карциному неба, слизеобразующий рак, слизеобразующую карциному, карциному слизистой, слизеобразующий плоскоклеточный рак, карциному слизистой, карценому слизистой, миксоматозную карциному, носоглоточную карцинома, овсяно-клеточный рак, карциному оссификата, остеоидную карциному, папиллярную карциному, околопортальную карциному, преинвазивный рак, карциному щипцовой клетки, флегмонозную карциному, светлоклеточный рак почки, карциному резервной клетки, саркомоподобный рак, карциному слизистой носа, фиброкарциному, карциному мошонки, слизистый рак, недифференцированный рак, мелкоклеточный рак, соленоидную карциному, рак из сферических клеток, псевдосаркому, губчатый рак, плоскоклеточную карциному, плоскоклеточный рак, шовную карценому, карциному гемангиомы, карценому из гладких мышечных волокон и сосудистой ткани, переходно-клеточный рак, бугристую карциному, тубулярный рак, туберозною карциному, бородавчатый рак или ворсинчатую карциному.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер применяют для лечения рака поджелудочной железы, рака молочной железы, множественной миеломы, рака секреторных клеток. Например, некоторые способы лечения рака включают уменьшение или снижение или предотвращение возникновения, роста, метастазирования или прогрессирования рака. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь способы могут быть использованы для лечения рака путем уменьшения или устранения симптомов рака. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер может применять в качестве отдельного агента в композиции или в комбинации с другим агентом в композиции для лечения описанного в данном документе рака (например, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, множественная миелома, рак секреторных клеток).
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения (описанные в данном документе соединения, например соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b)) и композиций (например, композиций, содержащих описанное в данном документе соединение, например соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b))) используют с противораковой иммунотерапией (например, блокирующее контрольные точки антитело) для лечения субъекта (например, субъекта-человека), например страдающего от заболевания или нарушения, описанного в данном документе (например, аномального роста клеток, например рака (например, описанного в данном документе ракового заболевания)). Описанные в данном документе способы включают введение соединения, описанного в данном документе, например соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b), и иммунотерапию субъекту, имеющему аномальный рост клеток, такой как рак. Примеры иммунотерапий включают, но не ограничиваются ими, следующие:
В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой соединение (например, лиганд, антитело), которое ингибирует путь блокады иммунной контрольной точки. В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой соединение, которое ингибирует путь индоламин- 2,3-диоксигеназы (IDO). В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой соединение, которое агонизирует путь STING. Иммунотерапия рака относится к использованию иммунной системы для лечения рака. Три группы иммунотерапии, применяемые для лечения рака, включают клеточную терапию, терапию антителами и цитокиновую терапию. Все группы используют присутствие на поверхности раковых клеток слегка различных структуры(например, молекулярных структур; антигенов, белков, молекул, углеводов) которые могут быть обнаружены иммунной системой. Иммунотерапия рака (т.е. противоопухолевая иммунотерапия или противоопухолевое иммунотерапевтические вмешательство) включает, но не ограничивается ими, иммунные контрольные антитела (например, антитела PD-1, антитела PD-L1, антитела PD-L2, антитела CTLA-4, антитела TIM3, антитела LAG3, антитела TIGIT); и противораковые вакцины (т.е. противоопухолевые вакцины или вакцины на основе неоантигенов, таких как пептидная вакцина или РНК-вакцина).
Клеточная терапия (например, противораковые вакцины) обычно включает извлечение иммунных клеток у субъекта, страдающего от рака, либо из крови, либо из опухоли. Иммунные клетки, специфичные к опухоли, будут активированы, выращены и возвращены субъекту, страдающему от рака, где иммунные клетки обеспечивают иммунный ответ против рака. Типы клеток, которые могут быть использованы таким образом, представляют собой, например, природные клетки-киллеры, лимфокин-активированные клетки-киллеры, цитотоксические Т-клетки, дендритные клетки, CAR-T-терапии (т. е. Т-клетки рецептора химерного антигена, которые представляют собой Т-клетки, сконструированные для нацеливания на специфический антиген), терапия TIL (т. е. введение инфильтрирующих опухоль лимфоцитов), генная терапия TCR, белковые вакцины и вакцины на основе нуклеиновых кислот. Примером клеточной терапии является терапия Provenge. В некоторых вариантах осуществления клеточная терапия представляет собой терапию CAR-T.
Интерлейкин-2 и интерферон-альфа являются примерами цитокинов, белков, которые регулируют и координируют поведение иммунной системы.
Вакцины от рака с неоантигенами
Неоантигены представляют собой антигены, кодируемые опухолеспецифическими мутированными генами. Технологические инновации позволили проанализировать иммунный ответ на специфичные для пациента неоантигены, которые возникают в результате опухолеспецифических мутаций, и появляющиеся данные свидетельствуют о том, что распознавание таких неоантигенов является основным фактором в основе действия клинических иммунотерапий. Такие наблюдения показывают, что неоантигенная нагрузка может образовывать биомаркер при иммунотерапии рака. Разрабатывается много новых терапевтических подходов, которые избирательно повышают реактивность Т-клеток в отношении этого класса антигенов. Один из подходов к получению неоантигенов заключается в использовании противораковой вакцины. Эти вакцины могут быть разработаны с использованием пептидов или РНК, например синтетических пептидов или синтетической РНК.
Терапия антителами представляет собой белки антител, вырабатываемые иммунной системой и связывающиеся с целевым антигеном на поверхности клетки. Антитела обычно кодируются геном или генами иммуноглобулина или их фрагментами. В нормальной физиологии антитела используются иммунной системой для борьбы с патогенами. Каждое антитело специфично для одного или нескольких белков, и те, которые связываются с антигенами рака, используются, например, для лечения рака. Антитела способны специфически связывать антиген или эпитоп. (Fundamental Immunology, 3rd Edition, W.E., Paul, ed., Raven Press, N.Y. (1993). Специфическое связывание происходит с соответствующим антигеном или эпитопом даже в присутствии гетерогенной популяции белков и других биопрепаратов. Специфическое связывание антитела указывает на то, что оно связывается с его антигеном-мишенью или эпитопом с аффинностью, которая существенно превышает аффинность связывания с нерелевантными антигенами. Относительная разница в аффинности часто по меньшей мере на 25% больше, чаще по меньшей мере на 50% больше, чаще всего по меньшей мере на 100% больше. Относительная разница может быть, например, по меньшей мере в 2 раза, по меньшей мере в 5, по меньшей мере в 10, по меньшей мере в 25, по меньшей мере в 50, по меньшей мере в 100 или по меньшей мере в 1000 раз.
Типичные типы антител включают, без ограничения, человеческие, гуманизированные, химерные, моноклональные, поликлональные, одноцепочечные, связывающие фрагменты антител и диатела. Связавшись с раковым антигеном, антитела могут индуцировать антитело-зависимую клеточную цитотоксичность, активировать систему комплемента, предотвращать взаимодействие рецептора с его лигандом или доставлять полезную нагрузку химиотерапии или облучения, что может привести к гибели клетки. Примеры антител для лечения рака включают, но не ограничиваются ими, алемтузумаб, бевацизумаб, бретуксимаб, ведотин, цетуксимаб, гемтузумаб озогамицин, ибритумомаб тиуксетан, ипилимумаб, офатумумаб, панитумумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб, ниволумаб, пембролизумаб, авелумаб, дурвалумаб и пидилизумаб.
Антитела, блокирующие контрольные точки
Способы, описанные в настоящем документе, включают в некоторых вариантах осуществления лечение человека, страдающего от заболевания или расстройства, описанного в данном документе, причем способ включает введение композиции, содержащей иммунотерапию рака (например, иммунотерапевтическое средство). В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой соединение (например, ингибитор или антитело), которое ингибирует пути блокады иммунной контрольной точки. Иммунные контрольные белки в нормальных физиологических условиях поддерживают самостоятельную переносимость (например, предотвращают аутоиммунный ответ) и защищают ткани от повреждения, когда иммунная система реагирует, например, на патогенную инфекцию. Одним из важных механизмов иммунной резистентности является нарушение опухолями регуляции белков иммунной контрольной точки. (Pardoll, Nature Rev. Cancer, 2012, 12, 252-264). Агонисты костимулирующих рецепторов или антагонисты ингибирующих сигналов (например, иммунные контрольные точки) обеспечивают усиление антиген-специфических Т-клеточных ответов. Антитела, которые блокируют иммунные контрольные точки, не нацеливаются непосредственно на опухолевые клетки, но обычно нацеливаются на рецепторы лимфоцитов или их лиганды для усиления эндогенной противоопухолевой активности.
Типичные антитела, блокирующие контрольные точки, включают, но не ограничиваются ими, анти-CTLA-4, анти-PD-1, анти-LAG3 (то есть, антитела к гену активации лимфоцитов 3) и анти-TIM3 (то есть антитела к белку мембраны Т-клеток 3). Типичные антитела к CTLA-4 включают, но не ограничиваются ими, ипилимумаб и тремелимумаб. Типичные лиганды анти-PD-1 включают, но не ограничиваются ими, PD-L1 (то есть, B7-H1 и CD274) и PD-L2 (то есть, B7-DC и CD273). Типичные антитела к PD-1 включают, но не ограничиваются ими, ниволумаб (т.е. MDX-1106, BMS-936558 или ONO-4538)), CT-011, AMP-224, пембролизумаб (торговое название «Кейтруда») и МК -3475. Типичные PD-L1-специфические антитела включают, но не ограничиваются ими, BMS936559 (т.е. MDX-1105), MEDI4736 и MPDL-3280A. Типичные антитела, блокирующие контрольные точки, также включают, но не ограничиваются ими, IMP321 и MGA271.
Т-регуляторные клетки (например, CD4+, CD25+ или T-reg) также участвуют в определении различий между собственными и несобственными (например, чужеродными) антигенами и могут представлять собой важный механизм подавления иммунного ответа при многих раковых заболеваниях. Клетки T-reg могут либо вырабатываться в тимусе (то есть «естественный T-reg»), либо могут дифференцироваться из зрелых T-клеток в условиях индукции периферической толерантности (то есть «индуцированный T-reg»). Поэтому следует ожидать, что стратегии, которые минимизируют действие клеток T-reg, будут способствовать иммунному ответу на опухоли. (Sutmuller, van Duivernvoorde et al., 2001).
Ингибиторы пути IDO
Путь IDO регулирует иммунный ответ путем подавления функции Т-клеток и обеспечения локального ускользания опухоли от иммунного ответа. Экспрессия IDO антигенпрезентирующими клетками (APC) может привести к истощению триптофана и, как следствие, к антигенспецифической энергии Т-клеток и регуляции рекрутирования Т-клеток. Некоторые опухоли даже экспрессируют IDO, чтобы защитить себя от иммунной системы. Соединение, которое ингибирует IDO или путь IDO, тем самым активируя иммунную систему для атаки рака (например, опухоли у субъекта). Типичные ингибиторы пути IDO включают индоксимод, эпакадостат и EOS200271.
Агонисты пути STING
Стимулятор генов интерферона (STING) является адаптерным белком, который играет важную роль в активации интерферонов типа I в ответ на цитозольные лиганды нуклеиновых кислот. Данные указывают на участие пути STING в индукции противоопухолевого иммунного ответа. Было показано, что активация STING-зависимого пути в раковых клетках может привести к инфильтрации опухоли иммунными клетками и модуляции противоопухолевого иммунного ответа. Агонисты STING разрабатываются как класс терапии рака. Типичные агонисты STING включают MK-1454 и ADU-S100.
Костимулирующие антитела
Способы, описанные в настоящем документе, включают в некоторых вариантах осуществления лечение человека, страдающего от заболевания или расстройства, описанного в данном документе, причем способ включает введение композиции, содержащей иммунотерапию рака (например, иммунотерапевтическое средство). В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтическое средство представляет собой костимулирующий ингибитор или антитело. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем документе, включают истощение или активацию анти-4-1BB, анти-OX40, анти-GITR, анти-CD27 и анти-CD40 и их вариантов.
Способы изобретения по настоящему изобретению предусматривают однократное, а также многократное введение терапевтически эффективного количества соединения, как описано в данном документе. Соединения, например соединение в соответствии с описанием в данном документе, могут вводиться через регулярные интервалы, в зависимости от природы, серьезности и степени состояния субъекта. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в данном документе, вводят в однократной дозе. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в данном документе, вводят в нескольких дозах.
Воспалительное заболевание
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения воспалительного заболевания. Используемый здесь термин «воспалительное заболевание» относится к заболеванию или состоянию, характеризующимся аберрантным воспалением (например, повышенным уровнем воспаления по сравнению с контролем, таким как здоровый человек, не страдающий от заболевания). Примеры воспалительное заболеваний включают послеоперационную когнитивную дисфункцию, травматическое повреждение головного мозга, артрит (например, ревматоидный артрит, псориатический артрит, ювенильный идиопатический артрит), системную эритематозную волчанку (SLE), миастению гравис, юношеский диабет, сахарный диабет 1 типа, синдром Гийена-Барре, энцефалопатию Хашимото, тироидит Хашимото, анкилозирующий спондилоартрит, псориаз, синдром Сергена, васкулит, гломерулонефрит, аутоиммунный тироидит, болезнь Бехчета, болезнь Крона, язвенный колит, буллезный пемфигоид, саркоидоз, ихтиоз, офтальмопатию Грейвса, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Аддисона, витилиго, астму (например, аллергическую астму), обыкновенные угри, глютеиновую болезнь, хронический простатит, воспалительное заболевание кишечника, воспаление органов таза, реперфузионное повреждение, саркоидоз, отторжение трансплантата, интерстициальный цистит и атопический дерматит. Белки, связанные с воспалением и воспалительными заболеваниями (например, аберрантная экспрессия, являющаяся симптомом или причиной или маркером заболевания) включают интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-8 (IL-8), интерлейкин-18 (IL-18), TNF-a (фактор некроза опухоли-альфа) и C-реактивный белок (CRP).
В некоторых вариантах осуществления изобретения воспалительное заболевание включает послеоперационную когнитивную дисфункцию, артрит (например, ревматоидный артрит, псориатический артрит или ювенильный идиопатический артрит), системную эритематозную волчанку (SLE), миастению гравис, диабет (например, юношеский диабет или сахарный диабет первого типа), синдром Гийена-Барре, энцефалопатию Хашимото, тироидит Хашимото, анкилозирующий спондилоартрит, псориаз, синдром Сергена, васкулит, гломерулонефрит, аутоиммунный тироидит, болезнь Бехчета, болезнь Крона, язвенный колит, буллезный пемфигоид, саркоидоз, ихтиоз, офтальмопатию Грейвса, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Аддисона, витилиго, астму (например, аллергическую астму), обыкновенные угри, глютеиновую болезнь, хронический простатит, воспаление органов таза, реперфузионное повреждение, саркоидоз, отторжение трансплантата, интерстициальный цистит, атеросклероз или атопический дерматит.
В некоторых вариантах осуществления изобретения воспалительное заболевание включает в себя послеоперационную когнитивную дисфункцию, которая относится к снижению когнитивной функции (например, памяти или способности к целенаправленной деятельности (например, рабочей памяти, рассуждений, гибкости задачи, скорости обработки или решения проблем)) после операции.
В других вариантах осуществления способ лечения является методом профилактики. Например, способ лечения послеоперационной когнитивной дисфункции может включать предотвращение послеоперационной когнитивной дисфункции или симптома послеоперационной когнитивной дисфункции или снижение тяжести симптома послеоперационной когнитивной дисфункции путем введения описанного здесь соединения до операции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения описанного в данном документе воспалительного заболевания (например, воспалительного заболевания, описанного в данном документе), путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут использовать в качестве единственного агента в композиции или комбинации с другим агентом в композиции для лечения воспалительного заболевания (например, описанного в данном документе воспалительного заболевания).
Заболевания опорно-двигательного аппарата
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения заболевания опорно-двигательного аппарата. В контексте данного документа, термин «заболевание опорно-двигательного аппарата» относится к заболеванию или состоянию, при котором опорно-двигательная система (например, мышцы, связки, сухожилия, хрящ или кости) подвергается расшатыванию. Примеры заболеваний опорно-двигательного аппарата, которые можно лечить с помощью соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера, включают в себя мышечную дистрофию (например, мышечная дистрофия Дюшенна, мышечная дистрофия Беккера, дистальная мышечная дистрофия, врожденная мышечная дистрофия, мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса, плече-лопаточно-лицевая мышечная дистрофия, миотоническая мышечная дистрофия 1 типа или миотоническая мышечная дистрофия 2 типа), тазово-плечевую мышечную дистрофию, мультисистемную протеинопатию, точечную дисплазию ризомелического типа, X-сцепленную рецессивную точечную хондродисплазию, синдром Конради-Хюнерманна, аутосомно-доминантную точечную хондродисплазию, вызванные стрессом скелетные нарушения (например, стресс-индуцированный остеопороз), рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз (БАС), первичный боковой склероз, прогрессирующую мышечную атрофию, прогрессирующий бульбарный паралич, псевдобульбарный паралич, спинальную мышечную атрофию, прогрессирующую спинобульбарную мышечную атрофию, спастичность спинного мозга, мышечную атрофию позвоночника, тяжелую миастению, невралгию, фибромиалгию, болезнь Мачадо-Джозефа, болезнь костей Педжета, синдром крампи-фасцикуляции, атаксию Фридриха, расстройство мышечной атрофии (например, мышечная атрофия, саркопения, кахексия), миопатию с тельцами-включениями, заболевание моторных нейронов или паралич.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения описанного в данном документе заболевания опорно-двигательного аппарата (например, заболевания опорно-двигательного аппарата, описанного в данном документе) путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления способ лечения включает лечение мышечной боли или мышечной жесткости, связанной с заболевания опорно-двигательного аппарата. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут использовать в качестве единственного агента в композиции или комбинации с другим агентом в композиции для лечения заболевания опорно-двигательного аппарата (например, заболевания опорно-двигательного аппарата, описанного в данном документе).
Метаболические заболевания
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения нарушения обмена веществ Используемый здесь термин «метаболическое заболевание» относится к заболеванию или состоянию, влияющему на метаболический процесс у субъекта. Примеры метаболических заболеваний, которые можно лечить с помощью соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера, включают безалкогольный стеатогепатит (NASH), безалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), фиброз печени, ожирение, заболевания сердца, атеросклероз, артрит, цистиноз, диабет (например сахарный диабет I типа, сахарный диабет II типа или гестационный диабет), фенилкетонурию, пролиферативную ретинопатию или болезнь Кернса-Сейра.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения описанного в данном документе нарушения обмена веществ (например, нарушения обмена веществ, описанного в данном документе) путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления способ лечения включает уменьшение или устранение симптома, включающего повышенное кровяное давление, повышенный уровень сахара в крови, увеличение веса, усталость, помутнение зрения, боль в животе, метеоризм, запор, диарею, желтуху и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер могут использовать в качестве единственного агента в композиции или комбинации с другим агентом в композиции для лечения нарушения обмена веществ (например, нарушения обмена веществ, описанного в данном документе).
Митохондриальные заболевания
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения митохондриального заболевания. Используемый в данном документе термин «митохондриальное заболевание» относится к заболеванию или состоянию, влияющему на митохондрии субъекта. В некоторых вариантах осуществления митохондриальное заболевание связано с или является результатом или вызвано дисфункцией митохондрий, одной или несколькими мутациями митохондриального белка или одной или несколькими мутациями митохондриальной ДНК. В некоторых вариантах реализации митохондриальное заболевание представляет собой митохондриальную миопатию. В некоторых вариантах осуществления изобретения митохондриальные заболевания, например митохондриальную миопатию, которые можно лечить соединением формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, гидратом, таутомером, сложным эфиром, N-оксидом или стереоизомером включают в себя, например, синдром Барта, хроническую прогрессирующую внешнюю офтальмоплегию (cPEO), синдром Кернса-Сейра (KSS), синдром Ли (например, MILS или наследуемый по материнской линии синдром Ли), синдромы истощения митохондриальной ДНК (MDDS, например, синдром Альперса), митохондриальную энцефаломиопатию (например, митохондриальную энцефаломиопатию, лактоацидоз и инсультоподобные эпизоды (MELAS)), митохондриальную нейрогастроинтестинальную энцефаломиопатию (MNGIE), миоклонус-эпилепсию с рваными красными волокнами (MERRF), невропатию, атаксию, пигментный ретинит (NARP), наследственную оптическую невропатию Лебера (LHON) и синдром Пирсона.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения митохондриального заболевания, описанного в данном документе, путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут использовать в качестве единственного агента в композиции или комбинации с другим агентом в композиции для лечения митохондриального заболевания, описанного в данном документе.
Потеря слуха
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения потери слуха. Используемый в данном документе термин «потеря слуха» или «состояние потери слуха» может в широком смысле охватывать любое повреждение слуховых систем, органов и клеток или любое нарушение способности субъекта-животного слышать звук, измеряемое стандартными методами и оценками, известными в данной области техники, например, тестирование отоакустической эмиссии, тестирование чистого тона и тестирование слухового ствола мозга. Примеры состояний потери слуха, которые можно лечить соединением формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, гидратом, таутомером, сложным эфиром, N-оксидом или стереоизомером, включают в себя, но не ограничиваются ими, митохондриальную несиндромальную потерю слуха и глухоту, гибель волосковых клеток, связанную с возрастом потерю слуха, потерю слуха, вызванную шумом, генетическую или наследственную потерю слуха, потерю слуха в результате ототоксического воздействия, потерю слуха в результате болезни и потери слуха в результате травмы. В некоторых вариантах осуществления митохондриальная несиндромальная потеря слуха и глухота представляют собой связанную с MT-RNR1 потерю слуха. В некоторых вариантах осуществления связанная с MT-RNR1 потеря слуха является результатом ототоксичности аминогликозида. В некоторых вариантах осуществления митохондриальная несиндромальная потеря слуха и глухота представляют собой связанную с MT-TS1 потерю слуха. В некоторых вариантах осуществления митохондриальная несиндромальная потеря слуха и глухота характеризуется нейросенсорной потерей слуха.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения описанной в данном документе потери слуха путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут использовать в качестве единственного агента в композиции или комбинации с другим агентом в композиции для лечения потери слуха, описанной в данном документе.
Заболевание глаз
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения заболевания глаз. В контексте данного документа, термин «заболевание глаз» может относиться к заболеванию или состоянию, при котором поражается функция глаз пациента. Примеры заболеваний и патологических состояний глаз, которые могут лечить соединением формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, гидратом, таутомером, N-оксидом или стереоизомером, включают в себя катаракту, глаукому, стресс эндоплазматического ретикулума (ЭР), дефицит аутофагии, возрастную макулярную дегенерацию (AMD) или диабетическую ретинопатию.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения описанной в данном документе болезни глаз путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут использовать в качестве единственного агента в композиции или комбинации с другим агентом в композиции для лечения болезни глаз, описанной в данном документе.
Заболевания почек
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения заболевания почек. В контексте данного документа, термин «заболевание почек» может относиться к заболеванию или состоянию, при котором поражается функция почек пациента. Типичные заболевания почек, которые можно лечить соединением формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b), или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, гидратом, таутомером, сложным эфиром, N-оксидом или стереоизомером включают заболевание, выбранное из синдрома Абдерхальдена - Кауфмана - Лигнака (нефропатический цистиноз), синдрома брюшной полости, нефротоксичности, вызванной ацетаминофеном, острой почечной недостаточности/острого почечного повреждения, острой долевой нефронии, острого тубулярного некроза, дефицита аденинфосфорибозилтрансферазы, аденовирусного нефрита, синдрома Аладжиля, синдром Альпорта, амилоидоза, ANCA-васкулита, связанного с эндокардитом и другими инфекциями, ангиомиолипомы, анальгезирующей нефропатии, нервной анорексии и заболевания почек, антител к ангиотензину и очагового сегментарного гломерулосклероза, антифосфолипидного синдрома, гломерулонефрита, связанного с терапией анти-TNF-α, мутаций APOL1, синдрома явного избытка минералокортикоидов, нефропатии арристолохиновой кислоты, китайской травяной нефропатии, балканской эндемической нефропатии, артериовенозных мальформаций и свищей урологического тракта, аутосомно-доминантная гипокальциемии, синдрома Бардета-Бидля, синдрома Барттера, соли для ванн и острой травмы почек, пивной потомании, бетурии, β-талассемии, почечной недостаточности, нефропатии, вызванной желчью, вирусной нефропатии BK полиомы в родной почке, разрыва мочевого пузыря, сфинктерная диссинергия мочевого пузыря, тахикардии мочевого пузыря, нефропатии иммигрантов (беженцев), вируса Бурбона и острой почечной недостаточности, сбора сахарного тростника и острой почечной дисфункции, почечной недостаточности Бетта и почечной недостаточности, нефропатии C1q, гломерулопатии C3, гломерулопатии C3 с моноклональной гаммопатией, гломерулопатии C4, нефротоксичности ингибитора кальциневрина, отравления Callilepsis Laureola, острой почечной недостаточности каннабиноидного гиперемезиса, кардиоренального синдрома, индуцированной карфилзомибом почечной недостаточности, нефропатии CFHR5, болезни Шарко - Мари - Зуба с гломерулопатией, китайских лечебных трав и нефротоксичности, вишневого концентрата и острого повреждения почек, холестериновые эмболы, синдрома Чарджа - Стросса, хилурии, цилиопатии, кокаина и почек, холодного диуреза, нефротоксичности колистина, коллагенофибротической гломерулопатии, коллапсирующей гломерулопатии, коллапсирующей гломерулопатии, связанной с цитомегаловирусом, комбинированной антиретровирусной(КАРТ) нефропатии, врожденных аномалий почек и мочевыводящих путей (CAKUT), врожденного нефротического синдрома, застойной почечной недостаточности, коноренального синдрома (синдром Майнцера-Салдино или болезнь Салдино-Майнцера), контрастной нефропатии, медно-сульфатной интоксикации, коркового некроза, острой почечной недостаточности, связанной с кризотинибом, криокристаллоглобулинемии, криоглобулинемии, нефропатии, индуцированной кристаллоглобулином, острого повреждения почек, вызванного кристаллами, гистиоцитоза с накоплением кристаллов, кистозной болезни почек, приобретенной, цистинурии, индуцированной дазатинибом протеинурии нефротического диапазона, болезни плотных отложений (MPGN тип 2), заболевания зубов (Х-сцепленный рецессивный нефролитиаз), кристаллической нефропатии ДГК, синдрома дисбаланса при диализе, диабета и диабетической болезни почек, несахарного диабета, пищевых добавок и почечной недостаточности, диффузного мезангиального склероза, диуреза, отравления фасолью Дженколь (дженколизм), злоупотребления наркотиками и заболевания почек, синдрома Дауна и заболевания почек, злоупотребления наркотическими средствами и заболевания почек, дублирования мочеточника, синдрома EAST, лихорадки Эбола и почка, внематочной почки, внематочного мочеточника, отека, припухлости, болезни Эрдхейма-Честера, болезни Фабри, семейного гипокальциурического синдрома, синдрома Фанкони, синдрома Фрейзера, фибронектиновой гломерулопатии, фибриллярного гломерулонефрита и иммунотактоидной гломерулопатии, синдрома Фралея, перегрузки жидкостью, гиперволемии, очагового сегментарного гломерулосклероза, очагового склероза, фокального гломерулосклероза, синдрома Галлоуэя-Моуата, гигантоклеточного (височного) артериита с поражением почек, гестационной гипертензии, синдрома Гительмана, гломерулярных заболеваний, клубочкового тубулярного рефлюкса, гликозурии, синдрома Гудпасчера, нефропатии от очищения зеленым смузи, синдрома HANAC, Харвони (ледипасвир с софосбувиром)-индуцированного повреждения почек, проглатывания краски для волос и острой почечной недостаточности, хантавирусной инфекционной подоцитопатии, нефропатии теплового стресса, гематурии (кровь в моче), гемолитико-уремического синдрома (HUS), атипического уремического синдрома (aHUS), атипического уремического гемоцитарного синдрома, гемофагоцитарного синдрома, геморрагического цистита, геморрагической лихорадки с почечным синдромом (HFRS, хантавирусная болезнь почек, корейская геморрагическая лихорадка, эпидемическая геморрагическая лихорадка, Nephropathis Epidemica), гемосидеринурии, гемосидероза, связанного с пароксизмальной ночной гемоглобинурией и гемолитической анемией, печеночной гломерулопатии, печеночной веноокклюзионной болезни, синдрома синусоидальной обструкции, гепатит С-ассоциированной болезни почек, гепатоцитарный фактор 1β-ассоциированной болезни почек, гепаторенального синдрома, травяных добавок и заболевания почек, высокогорного почечного синдрома, высокого кровяного давления и заболевания почек, ВИЧ-ассоциированной иммунной комплексной болезни почек (HIVICK), ВИЧ-ассоциированной нефропатии (HIVAN), связанного с HNF1B аутосомно-доминантного тубулоинтерстициального заболевания почек, подковообразной почки (сращение почек), язвы Ханнера, индуцированного гидроксихлорхином почечного фосфолипидоза, гиперальдостеронизма, гиперкальциемии, гиперкалиемии, гипермагниемии, гипернатриемии, гипероксалурии, гиперфосфатемии, гипокальциемии, гипокомплементемического уртикарного васкулитного синдрома, гипокалиемии, индуцированной гипокалиемией почечной дисфункции, гипокалиемического периодического паралича, гипомагниемии, гипонатриемии, гипофосфатемии, гипофосфатемии у потребителей каннабиса, гипертонии, гипертонии, моногенной, нефропатии со льдом, нефротоксичности ифосфамида, нефропатии IgA, нефропатии IgG4, иммерсионного диуреза, интерстициального нефрита, связанного с терапией иммунными контрольными точками, связанного с инфликсимабом интерстициального нефрита (Опросник), интерстициального нефрита, интерстициального нефрита, кариомегалии, синдрома Ивемарка, вирусной нефропатии JC, синдрома Жубера, кетамин-ассоциированной дисфункции мочевого пузыря, камней в почках, нефролитиаза, токсичности чая из чайного гриба, свинцовой нефропатии и дефицита холестерина, дефицита лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (дефицит ЛХАТ), лептоспироза почек, болезни отложения легких цепей, болезни отложения моноклональных иммуноглобулинов, проксимальной тубулопатии легких цепей, синдрома Лиддла, синдрома Лайтвуда-Олбрайта, липопротеиновой гломерулопатии, литиевой нефротоксичности, мутаций LMX1B, вызывающих наследственный FSGS, боли в пояснице, гематурии, волчанки, системной красной волчанки, заболевания почек, вызванного волчанкой, волчаночного нефрита, волчаночного нефрита с серопозитивностью к антинейтрофильным цитоплазматическим антителам, волчаночной подоцитопатии, гломерулонефрита, ассоциированного с болезнью Лайма, непереносимости лизинурического белка, лизоцимной нефропатии, малярийной нефропатии, почечного синдрома, ассоциированного со злокачественными новообразованиями, злокачественной гипертензии почек, злокачественной гипертензии, малакоплакии, синдрома Мак-Киттрика-Уилока, МДМА (Молли; экстази; 3,4-метилендиоксиметамфетамин) и почечной недостаточности, меатального стеноза, медуллярной кистозной болезни почек, уролодулин-ассоциированной нефропатии, ювенильной гиперурикемической нефропатии 1 типа, медуллярной губчатой почки, мегауретера, токсичности меламина и почки, синдрома MELAS, мембранопролиферативного гломерулонефрита, мембранозной нефропатии, мембраноподобной гломерулопатии с замаскированными отложениями каппа IgG, мезоамериканской нефропатии, метаболического ацидоза, метаболического алкалоза, почечной недостаточности, связанной с метотрексатом, микроскопического полиангиита, молочно-щелочного синдрома, болезни минимальных изменений, моноклональной гаммопатии почечной значимости, диспротеинемии, токсичности средства для полоскания рта, нефропатии MUC1, поликистозной диспластической почки, множественной миеломы, миелопролиферативных новообразований и гломерулопатии, синдрома ногтя-надколенника, синдрома NARP, нефрокальциноза, нефрогенного системного фиброза, нефроптоза (плавающая почка, почечный птоз), нефротического синдрома, нейрогенного мочевого пузыря, глютенозного мочевого пузыря, 9/11 и заболевания почки, узлового гломерулосклероза, негонококкового уретрита, синдрома Щелкунчика, олигомеганефронии, орофациодигитального синдрома, оротической ацидурии, ортостатической гипотензии, ортостатической протеинурии, осмотического диуреза, осмотической нефропатии, синдрома гиперстимуляции яичников, оксалатной нефропатии, Пейдж-почки, папиллярного некроза, папиллоренального синдрома (почечно-колобомный синдром, изолированная почечная гипоплазия), мутаций PARN и заболевания почек, парвовируса B19 и почки, синдрома перитонеально-почечной уретры, гломерулопатии, заворачивающей подоциты, постинфекционного гломерулонефрита, синдрома POEMS, заболевания заднего уретрального клапана, постстрептококкового гломерулонефрита, постинфекционного гломерулонефрита, атипичного, постинфекционного гломерулонефрита (IgA-доминантный), имитирующей IgA нефропатии, узелкового полиартериита, поликистоза почек, задних уретальных клапанов, постобструктивного диуреза, преэклампсии, синдром инфузии пропофола, пролиферативного гломерулонефрита с отложениями моноклональных IgG (болезнь Насра), связанной с прополисом (пчелиная смола) почечной недостаточности, протеинурии (белок в моче), псевдогиперальдостеронизма, псевдогипобикарбонатемии, псевдогипопаратиреоза, легочно-почечного синдрома, пиелонефрита (инфекция почек), пионефроза, пиридия и почечной недостаточности, лучевой нефропатии, ранолазина и почка, синдрома возобновления питания, рефлюкс-нефропатии, быстро прогрессирующего гломерулонефрита, почечного абсцесса, перипнефрического абсцесса, почечного агенеза, почечной дуговидной вены, острой почечной недостаточности, связанной с микротромбами почечной дугообразной вены, аневризма почечной артерии, расслоение почечной артерии, спонтанного, стеноза почечной артерии, почечно-клеточного рака, почечной кисты, почечной гипоурикемии с острой почечной недостаточностью, вызванной физической нагрузкой, инфаркта почек, остеодистрофии почек, почечного тубулярного ацидоза, мутаций ренина и аутосомно-доминантное тубулоинтерстициального заболевания почек, опухолей, секретирующих ренин (юкстагломерулярная клеточная опухоль), сброса осмостата, ретрокавального мочеточника, ретроперитонеального фиброза, рабдомиолиза, рабдомиолиза, связанного с бардомиолизом солевого истощения, почечного и церебрального, шистосомоза и гломерулярной болезни, иммуно-костной дисплазии Шимке, почечного кризиса склеродермии, серпентин-фибула-синдрома поликистозной почки, синдрома Экснера, серповидноклеточной нефропатии, синдрома воздействия кремнезема, заболевания почек у фермеров Шри-Ланки, синдрома Шегрена и заболевания почек, употребления синтетических каннабиноидов и острой травма почек, заболевания почек после трансплантации гемопоэтических клеток, заболевания почек, связанного с трансплантацией стволовых клеток, синдрома TAFRO, индуцированной чаем и тостами гипонатриемии, нефротоксичности, индуцированной тенофовиром, заболевания тонкой базальной мембраны, доброкачественной семейной гематурии, тромботической микроангиопатии, связанная с моноклональной гаммопатией, траншейного нефрита, тригонита, туберкулеза, мочеполовых органов, туберозного склероза, туберкулезного лимфоузла, тубулярной дисгенезии, иммунного комплексного тубулоинтерстициального нефрита, обусловленного аутоантителами к щеточной каемке проксимальных канальцев, синдрома лизиса опухоли, уремии, уремической оптической невропатии, кистозного уретерита, уретероцеле, уретрального карункула, стриктуры уретры, недержания мочи, инфекции мочевыводящих путей, непроходимости мочевыводящих путей, мочеполовой фистулы, уромодулин-ассоциированной болезни почек, ванкомицин-ассоциированной нефропатии, вазомоторной нефропатии, пузырно-кишечной фистулы, пузырно-мочеточникового рефлюкса, ингибирования VGEF и почечной тромботической микроангиопатии, летучих анестетиков и острой почечной недостаточности, болезни фон Гиппеля-Линдау, гломерулонефрита при макроглобулинемической болезни Вальденстрема, нефропатии, связанной с варфарином, укусами ос и острой травмой почек, гранулематоза Вегенера, гранулематоза с полиангиитом, вируса Западного Нила и хронической болезни почек, синдрома Вундерлиха, синдрома Зеллвегера или цереброгепаторенального синдрома.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения описанного в данном документе заболевания почек, описанного в данном документе, путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут использовать в качестве единственного агента в композиции или комбинации с другим агентом в композиции для лечения заболевания почек, описанного в данном документе.
Заболевания кожи
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения заболевания кожи. Используемый в данном документе термин «заболевание кожи» относится к заболеванию или состоянию, влияющему на кожу. Примеры заболеваний кожи, которые можно лечить соединением формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, гидратом, таутомером, сложным эфиром, N-оксидом или стереоизомером, включают в себя угревую сыпь, очаговую алопецию, базальноклеточный рак, болезнь Боуэна, врожденную эритропоэтическую порфирию, контактный дерматит, болезнь Дарье, диссеминированный поверхностный актиновый порокератоз, дистрофический буллезный эпидермолиз, экзему (атопическая экзема), болезнь Педжета вне молочной железы, простой буллезный эпидермолиз, эритропоэтическую протопорфирию, грибковые инфекции ногтей, болезнь Хейли-Хейли, простой герпес, гнойный гидраденит, гирсутизм, гипергидроз, ихтиоз, импетиго, келоиды, волосяной кератоз, плоский лишай, склеротический лишай, меланому, меланодермию, пузырчатку слизистых оболочек, пузырчатку, вульгарную пузырчатку, лихеноидный парапсориаз, красный волосяной лишай, подошвенные бородавки (кожные наросты), полиморфный фотодерматоз, псориаз, бляшковидный псориаз, гангренозную пиодермию, розацеа, чесотку, склеродермию, опоясывающий лишай, плоскоклеточную карциному, синдром Свита, крапивницу, ангионевротический отек и витилиго.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения описанного в данном документе заболевания кожи, описанного в данном документе, путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут использовать в качестве единственного агента в композиции или комбинации с другим агентом в композиции для лечения заболевания кожи, описанного в данном документе.
Фиброзные заболевания
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения фиброзного заболевания. Используемый в данном документе термин «фиброзное заболевание» может относиться к заболеванию или состоянию, которое определяется накоплением избыточных компонентов внеклеточного матрикса. Примеры фиброзных заболеваний, которые можно лечить соединением формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, гидратом, таутомером, сложным эфиром, N-оксидом или стереоизомером, включают в себя адгезивный капсулит , жесткость артерий, артрофиброз, фиброз предсердий, сердечной фиброз, цирроз, врожденный фиброз печени, болезнь Крона, муковисцидоз, контрактуры Дюпюитрена, эндомиокардиальный фиброз, глиальные рубцы, гепатит С, гипертрофическую кардиомиопатию, аллергический пневмонит, идиопатический фиброз легких, идиопатическую интерстициальную пневмонию, интерстициальную болезнь легких, келоиды, средостенный фиброз, миелофиброз, нефрогенный системный фиброз, неалкогольную жировую болезнь печени, старый инфаркт миокарда, болезнь Пейрони, пневмокониоз, пневмонит, прогрессирующий массивный фиброз, легочный фиброз, вызванное радиацией повреждение легких, ретроперитонеальный фиброз, склеродермию/системную склеродермию, силикоз и ремоделирование желудочков.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения описанного в данном документе фиброзного заболевания, описанного в данном документе, путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут использовать в качестве единственного агента в композиции или комбинации с другим агентом в композиции для лечения фиброзного заболевания, описанного в данном документе.
Гемоглобинопатии
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения гемоглобинопатии. Используемый в данном документе термин «гемоглобинопатия» может относиться к заболеванию или состоянию, характеризующемуся аномальной выработкой или структурой белка гемоглобина. Типичные гемоглобинопатии, которые можно лечить соединением формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, гидратом, таутомером, сложным эфиром, N-оксидом или стереоизомером, включают в себя «доминантную» β-талассемию, приобретенную (токсическую) метгемоглобинемию, карбоксигемоглобинемию, врожденную гемолитическую анемию с тельцами Гейнца, Н-гемоглобинопатию, β-талассемию, связанную с гемоглобином S, β-талассемию, связанную с гемоглобином E, гемоглобинопатию при серповидноклеточной анемии, α+-талассемию гомозиготного типа (фенотип α0-талассемии), водянку плода, связанную с гемоглобином Барта, серповидноклеточную анемию/болезнь, серповидноклеточную аномалию, серповидноклеточную β-талассемию, α+-талассемию, α0-талассемию, α-талассемию, связанную с миелодиспластическими синдромами, α-талассемию, связанную с синдромом умственной отсталости (ATR), β0-талассемию, β+-талассемию, δ-талассемию, γ-талассемию, большую β-талассемию, среднюю β-талассемию, δβ-талассемию и εγδβ-талассемию.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения гемоглобинопатии, описанной в данном документе, путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут использовать в качестве единственного агента в композиции или комбинации с другим агентом в композиции для лечения гемоглобинопатии, описанной в данном документе.
Аутоиммунные заболевания
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения аутоиммунного заболевания. При использовании в данном документе термин «аутоиммунное заболевание» может относиться к заболеванию или состоянию, при котором иммунная система субъекта атакует и повреждает ткани данного субъекта. Примеры аутоиммунных заболеваний, которые можно лечить соединением формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, гидратом, таутомером, сложным эфиром, N-оксидом или стереоизомером, включают в себяахалазию, болезнь Аддисона, болезнь Стилла у взрослых, агаммаглобулонемию, очаговую алопецию, амилоидоз, анкилозирующий спондилит, нефрит, связанный с аутоиммунным повреждением клубочковой/канальцевой базальной мембраны, антифосфолипидный синдром, ангионевротический отек, вызванный аутоиммунными причинами, вегетативную дистонию, вызванную аутоиммунными причинами, энцефаломиелит, вызванный аутоиммунными причинами, гепатит, вызванный аутоиммунными причинами, болезнь внутреннего уха, вызванная аутоиммунными причинами (AIED), аутоиммунный миокардит, аутоиммунный оофорит, аутоиммунный орхит, аутоиммунный пакреатит, аутоиммунную ретинопатию, аутоиммунную крапивницу, аксонную и нейронную нейропатию (AMAN), болезнь Бало, болезнь Бехчета, доброкачественный пемфигоид слизистых оболочек, буллезный пемфигоид, болезнь Кастлемана (CD), целиакию, болезнь Шагаса, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию (CIDP), хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит (CRMO), синдром Чарга-Стросса (CSS) или эозинофильный гранулематоз (EGPA), рубцующийся пемфигоид, синдром Когана, холодовую аутоиммунную гемолитическую анемию, врожденную блокаду сердца, миокардит Коксаки, синдром CREST, болезнь Крона, герпетиформный дерматит, дерматомиозит, болезнь Девика (нейромиелит зрительного нерва), дискоидную волчанку, синдром Дресслера, эндометриоз, эозинофильный эзофагит (EoE), эозинофильный фасциит, узелковую эритрему, первичную криоглобулинемию смешанного типа, синдром Эванса, фибромиалгию, фиброзирующий альвеолит, гигантоклеточный артериит (височный артериит), гигантоклеточный миокардит, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, гранулематоз с ангиопатией, болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре, тиреоидит Хашимото, гемолитическую анемию, пурпура Шенлейна-Геноха (HSP), герпес беременных или пемфигоид беременных (PG), гнойный гидраденит (HS) (инверсное акне), гипогаммаглобулонемию, нейропатию, связанную с IgA, связанное с IgG4 склерозирующее заболевание, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру (ITP), миозит с тельцами включения (IBM), интерстициальный цистит (IC), ювенильный артрит, ювенильный диабет (диабет типа 1), ювенильный миозит (JM), болезнь Кавасаки, синдром Ламберта-Итона, лейкоцитокластический васкулит, плоский лишай, склеротический лишай, деревянистый конъюнктивит, зависимый от IgA линейный дерматоз (LAD), волчанку, хроническую болезнь Лайма, синдром Меньера, микроскопический полиангиит (MPA), смешанное заболевание соединительной ткани (MCTD), язву Мурена, болезнь Мухи-Габерманна, многофокальную моторную нейропатию (MMN) или MMNCB, рассеянный склероз, тяжелую миастению, миозит, нарколепсию, неотанальную волчанку, нейромиелит зрительного нерва, нейтропению, рубцующийся пемфигоид глаз, неврит зрительного нерва, палиндромный ревматизм (PR), PANDAS, паранеопластическую мозжечковую дегенерацию (PCD), пароксизмальную ночную гемоглобинурию (PNH), синдром Перри - Ромберга, парспланит (периферический увеит), синдром Персонейджа-Тернера,, пемфигоид, периферийную нейропатию, околовенозный энцефаломиелит, пернициозную анемию (PA), синдром POEMS, узелковый полиартериит, полиэндокринный синдром I типа, полиэндокринный синдром II типа, полиэндокринный синдром III типа, ревматическую полимиалгию, полимиозит, постинфарктный перикардит, посткардиотомный синдром, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, дерматит, вызванный прогестероном, псориаз, псориатический артрит, истинную эритроцитарную аплазию (PRCA), гангренозную пиодермию, феномен Рейно, реактивный артрит, симпатическую рефлекторную дистрофию, рецидивирующий полихондрит, синдром беспокойных ног (RLS), ретроперитонеальный фиброз, ревматическую лихорадку, ревматоидный артрит, саркоидоз, синдром Шмидта, склерит, склеродермию, синдром Шегрена, аутоиммунное заболевание спермы и яичек, синдром скованного человека (SPS), подострый септический эндокардит (SBE), синдром Сусака, симпатическую офтальмию (SO), синдром Такаясу, височный артреит/гигантоклеточный артреит, тромбоцитопеническую пурпуру (TTP), синдром Толоса-Ханта (THS), поперечный миелит, диабет 1 типа, язвенный колит (UC), недифференцированное заболевание соединительной ткани (UCTD), увеит, васкулит, витилиго, синдром Фогта-Коянаги-Харада и гранулематоз Вегенера (или гранулематоз с ангиопатией (GPA)).
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения аутоиммунного заболевания, описанного в данном документе, путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут использовать в качестве единственного агента в композиции или комбинации с другим агентом в композиции для лечения аутоиммунного заболевания, описанного в данном документе.
Вирусные инфекции
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения вирусной инфекции. Примеры вирусных инфекций, которых могут лечить соединением формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, гидратом, таутомером, N-оксидом или стереоизомером, включают в себя грипп, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и герпес.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения вирусной инфекции, описанной в данном документе, путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут использовать в качестве единственного агента в композиции или комбинации с другим агентом в композиции для лечения вирусного заболевания, описанного в данном документе.
Малярийная инфекция
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения малярии. Используемый в данном документе термин «малярия» может относиться к паразитарному заболеванию, вызванному простейшими из рода плазмодий, которое приводит к инфицированию красных кровяных телец (эритроцитов). Примеры форм малярийной инфекции, которых могут лечить соединением формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, гидратом, таутомером, N-оксидом или стереоизомером, включают в себя инфекцию, вызванную Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae и Plasmodium falciparum. В некоторых вариантах осуществления изобретения малярийная инфекция, которую могут лечить соединением формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, гидратом, таутомером, N-оксидом или стереоизомером, представляет собой резистентную/спорадическую малярию.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения малярии, описанной в данном документе, путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут использовать в качестве единственного агента в композиции или комбинации с другим агентом в композиции для лечения малярии, описанной в данном документе.
Заболевания с мутациями, приводящими к индуцированию реакции несвернутых белков (РНБ)
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения заболевания с мутациями, которые приводят к индуцированию РНБ. Типичные заболевания с мутациями, которые приводят к индукции РНБ, включают синдром Маринеско-Шегрена, невропатическую боль, диабетическую невропатическую боль, вызванную шумом потерю слуха, несиндромальную сенсоневральную потерю слуха, связанную с возрастом потерю слуха, синдром Вольфрама, болезнь Дарье Уайта, синдром Ашера, коллагенопатию, нефропатию тонкого основания, синдром Альпорта, скелетную хондродисплазию, метафизарную хондродисплазию типа Шмида и псевдохондродисплазию.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер используют для лечения описанного в данном документе заболевания с мутациями, которые приводят к индуцированию РНБ, путем уменьшения или устранения симптома заболевания. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут использовать в качестве единственного агента в композиции или комбинации с другим агентом в композиции для лечения описанного в данном документе заболевания с мутациями, которые приводят к индуцированию РНБ.
Способы модуляции синтеза белка
В другом аспекте в настоящем документе раскрыт способ модулирования экспрессии eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке, включающий приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера, таким образом модулируя экспрессию eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке. В некоторых вариантах осуществления изобретения приведение соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера в контакт с клеткой увеличивает экспрессию eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке. В некоторых вариантах осуществления изобретения приведение соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера в контакт с клеткой уменьшает экспрессию eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке.
В другом аспекте в данном документе раскрыт способ предотвращения или лечения патологического состояния, заболевания или нарушения, описанного в данном документе, у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера, причем соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер модулирует экспрессию eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или их любой комбинации клетками пациента, тем самым исцеляя патологическое состояние, заболевание или нарушение. В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение характеризуется аберрантной экспрессией eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации клетками пациента. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер увеличивает экспрессию eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации клеткой пациента, тем самым излечивая патологическое состояние, заболевание или нарушение. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер уменьшает экспрессию eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации клеткой пациента, тем самым излечивая патологическое состояние, заболевание или нарушение.
В другом аспекте в настоящем документе раскрыт способ модулирования активности eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке, включающий приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера, таким образом модулируя активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке. В некоторых вариантах осуществления изобретения приведение соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера в контакт с клеткой увеличивает активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке. В некоторых вариантах осуществления изобретения приведение соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера в контакт с клеткой уменьшает активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке.
В другом аспекте в данном документе раскрыт способ предотвращения или лечения патологического состояния, заболевания или нарушения, описанного в данном документе, у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера, причем соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер модулирует активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или их любой комбинации клетками пациента, тем самым исцеляя патологическое состояние, заболевание или нарушение. В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение характеризуется аберрантной активностью eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетках пациента. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер увеличивает активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клеткой пациента, тем самым излечивая патологическое состояние, заболевание или нарушение. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер уменьшает активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клеткой пациента, тем самым излечивая патологическое состояние, заболевание или нарушение.
В некоторых вариантах осуществления изобретения введение эффективного количества соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера, причем соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер модулирует как экспрессию, так и активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или их любой комбинации в клетках пациента, тем самым исцеляя патологическое состояние, заболевание или нарушение.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) химически модифицировано перед (ex vivo) или после (in vivo) приведения в контакт с клеткой, образуя биологически активное соединение, которое модулирует в клетке экспрессию и/или активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) метаболизировано пациентом, образуя биологически активное соединение, которое модулирует экспрессию и/или активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетках пациента, тем самым излечивая описанное в данном документе патологическое состояние, заболевание или нарушение. В некоторых вариантах осуществления биологически активное соединение представляет собой соединение формулы (II):
В одном аспекте изобретения в данном документе раскрыт способ лечения заболевания, связанного с модуляцией активности или уровней eIF2B, активности или уровней eIF2α, или активности или уровней компонента пути eIF2 или пути ISR у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b). В некоторых вариантах осуществления модуляция включает увеличение активности или уровней eIF2B, увеличение активности или уровней eIF2α или увеличение активности или уровней компонента пути eIF2 или пути ISR. В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание может быть вызванным мутацией гена или белковой последовательности, относящихся к члену пути eIF2 (например, сигнального пути eIF2α).
Способы увеличения активности и выработки белка
В другом аспекте соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут быть пригодны в способах применения, в которых желательно увеличение выхода продуцирования eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации, такого как для продуцирования белка в бесклеточных системах in vitro.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении описан способ увеличения экспрессии eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации клеткой или системой экспрессии in vitro, включающий приведение в контакт клетки или системы экспрессии in vitro с эффективным количеством соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера. В некоторых вариантах осуществления изобретения представлен способ увеличения экспрессии eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации клеткой, включающий приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения, описанного в данном документе (например, соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера). В других вариантах осуществления изобретения представлен способ увеличения экспрессии eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации системой экспрессии in vitro, включающий приведение системы экспрессии in vitro в контакт с соединением, описанным в данном документе (например, соединением формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, гидратом, таутомером, сложным эфиром, N-оксидом или стереоизомером). В некоторых вариантах осуществления изобретения приведение клеток или системы экспрессии in vitro в контакт с эффективным количеством соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера повышает экспрессию eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке или системе экспрессии in vitro на около 1%, на около 2%, на около 3%, на около 4%, на около 5%, на около 6%, на около 7%, на около 8%, на около 9%, на около 10%, на около 15%, на около 20%, на около 25%, на около 30%, на около 40%, на около 45%, на около 50% на около 60%, на около 65%, на около 70%, на около 75%, на около 80%, на около 85%, на около 90%, на около 95% или на около 100%. В некоторых вариантах осуществления изобретения приведение в контакт клетки или системы экспрессии in vitro с эффективным количеством соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера увеличивает экспрессию eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке или системе экспрессии in vitro в около 1 раз, в около 2 раза, в около 3 раза, в около 4 раза, в около 5 раз, в около 6 раз, в около 7 раз, в около 8 раз, в около 9 раз, в около 10 раз, в около 20 раз, в около 30 раз, в около 40 раз, в около 50 раз, в около 60 раз, в около 70 раз, в около 80 раз, в около 90 раз, в около 100 раз, в около 200 раз, в около 300 раз, в около 400 раз, в около 500 раз, в около 600 раз, в около 700 раз, в около 800 раз, в около 900 раз, в около 1000 раз, в около 10 000 раз, в около 100 000 раз или в около 1 000 000 раз.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение описывает способ увеличения экспрессии eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации клетками пациента, включающий введение пациенту эффективного количество соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера, причем у пациента диагностировано заболевание, нарушение или состояние, раскрытые в настоящем документе, и при этом заболевание, нарушение или состояние характеризуются аберрантной экспрессией eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации (например, лейкодистрофия, лейкоэнцефалопатия, гипомиелинизирующее или демиелинизирующее заболевание, истощение мышц или саркопения). В некоторых вариантах осуществления введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера увеличивает экспрессию eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации клетками пациента на около 1%, на около 2%, на около 3%, на около 4%, на около 5%, на около 6%, на около 7%, на около 8%, на около 9%, на около 10%, на около 15%, на около 20%, на около 25%, на около 30%, на около 40%, на около 45%, на около 50%, на около 60%, на около 65%, на около 70% на около 75%, на около 80%, на около 85%, на около 90%, на около 95%, на около 100%, тем самым излечивая заболевание, нарушение или состояние. В некоторых вариантах осуществления введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера увеличивает экспрессию eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинация клетками пациента в около 1 раз, в около 2 раза, в около 3 раза, в около 4 раза, в около 5 раз в около 6 раз, в около 7 раз, в около 8 раз, в около 9 раз, в около 10 раз, в около 20 раз, в около 30 раз, в около 40 раз, в около 50 раз, в около 60 раз в около 70 раз, в около 80 раз, в около 90 раз, в около 100 раз, в около 200 раз, в около 300 раз, в около 400 раз, в около 500 раз, в около 600 раз, в около 700 раз, в около 800 раз, в около 900 раз, в около 1000 раз, в около 10 000 раз, в около 100 000 раз или в около 1 000 000 раз, тем самым исцеляя заболевание, нарушение или состояние.
В другом аспекте соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут быть пригодны в способах применения, в которых желательно увеличение активности eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении описан способ увеличения активности eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке, способ включает приведение в контакт клетки с эффективным количеством соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера. В некоторых вариантах осуществления изобретения приведение в контакт клеток с эффективным количеством соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера повышает активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке на около 1%, на около 2%, на около 3%, на около 4%, на около 5%, на около 6%, на около 7%, на около 8%, на около 9%, на около 10%, на около 15%, на около 20%, на около 25%, на около 30%, на около 40%, на около 45%, на около 50% на около 60%, на около 65%, на около 70%, на около 75%, на около 80%, на около 85%, на около 90%, на около 95% или на около 100%. В некоторых вариантах осуществления изобретения приведение в контакт клетки in vitro с эффективным количеством соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера увеличивает активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке в около 1 раз, в около 2 раза, в около 3 раза, в около 4 раза в 5 раз, в около 6 раз, в около 7 раз, в около 8 раз, в около 9 раз, в около 10 раз, в около 20 раз, в около 30 раз, в около 40 раз, в около 50 раз, в около 60 раз, в около 70 раз, в около 80 раз, в около 90 раз, в около 100 раз, в около 200 раз, в около 300 раз, в около 400 раз, в около 500 раз, в около 600 раз сгиб в около 700 раз, в около 800 раз, в около 900 раз, в около 1000 раз, в около 10 000 раз, в около 100 000 раз или в около 1 000 000 раз.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении описан способ увеличения активности eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации у нуждающегося в этом пациента, способ включает введение пациенту эффективного количество соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера, причем у пациента диагностировано заболевание, нарушение или состояние, раскрытые в настоящем документе, и при этом заболевание, нарушение или состояние характеризуются пониженными уровнями активности белка. В некоторых вариантах осуществления введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера увеличивает активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации у пациента на около 1%, на около 2%, на около 3%, на около 4%, на около 5%, на около 6%, на около 7%, на около 8%, на около 9%, на около 10%, на около 15%, на около 20%, на около 25%, на около 30%, на около 40%, на около 45%, на около 50%, на около 60%, на около 65%, на около 70% на около 75%, на около 80%, на около 85%, на около 90%, на около 95%, на около 100%, тем самым излечивая заболевание, нарушение или состояние. В некоторых вариантах осуществления введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера увеличивает активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинация у пациента в около 1 раз, в около 2 раза, в около 3 раза, в около 4 раза, в около 5 раз в около 6 раз, в около 7 раз, в около 8 раз, в около 9 раз, в около 10 раз, в около 20 раз, в около 30 раз, в около 40 раз, в около 50 раз, в около 60 раз в около 70 раз, в около 80 раз, в около 90 раз, в около 100 раз, в около 200 раз, в около 300 раз, в около 400 раз, в около 500 раз, в около 600 раз, в около 700 раз, в около 800 раз, в около 900 раз, в около 1000 раз, в около 10 000 раз, в около 100 000 раз или в около 1 000 000 раз, тем самым исцеляя заболевание, нарушение или состояние.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) химически модифицировано перед (ex vivo) или после (in vivo) приведения в контакт с клеткой или системой экспрессии in vitro, образуя биологически активное соединение, которое увеличивает в клетке или системе экспрессии in vitro экспрессию и/или активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) метаболизировано пациентом, образуя биологически активное соединение, которое увеличивает экспрессию и/или активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетках пациента, тем самым излечивая описанное в данном документе патологическое состояние, заболевание или нарушение. В некоторых вариантах осуществления биологически активное соединение представляет собой соединение формулы (II):
Методы снижения активности и выработки белков
В другом аспекте соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут быть пригодны в способах применения, в которых желательно уменьшение объема продукции eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении описан способ уменьшения экспрессии eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке, способ включает приведение в контакт клеток с эффективным количеством соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера. В некоторых вариантах осуществления изобретения приведение в контакт клеток с эффективным количеством соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера снижает экспрессию eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке на около 1%, на около 2%, на около 3%, на около 4%, на около 5%, на около 6%, на около 7%, на около 8%, на около 9%, на около 10%, на около 15%, на около 20%, на около 25%, на около 30%, на около 40%, на около 45%, на около 50% на около 60%, на около 65%, на около 70%, на около 75%, на около 80%, на около 85%, на около 90%, на около 95% или на около 100%.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении описан способ уменьшения экспрессии eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации у нуждающегося в этом пациента, способ включает введение пациенту эффективного количество соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера, причем у пациента диагностировано заболевание, нарушение или состояние, описанные в настоящем документе, и при этом заболевание, нарушение или состояние характеризуются увеличенными уровнями продуцирования белка. В некоторых вариантах осуществления введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера уменьшает экспрессию eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации у пациента на около 1%, на около 2%, на около 3%, на около 4%, на около 5%, на около 6%, на около 7%, на около 8%, на около 9%, на около 10%, на около 15%, на около 20%, на около 25%, на около 30%, на около 40%, на около 45%, на около 50%, на около 60%, на около 65%, на около 70% на около 75%, на около 80%, на около 85%, на около 90%, на около 95%, на около 100%, тем самым излечивая заболевание, нарушение или состояние.
В другом аспекте соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, таутомер, сложный эфир, N-оксид или стереоизомер могут быть пригодны в способах применения, в которых желательно уменьшение активности eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении описан способ уменьшения активности eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке, способ включает приведение в контакт клетки с эффективным количеством соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера. В некоторых вариантах осуществления приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера уменьшает активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетке на около 1%, на около 2%, на около 3%, на около 4%, на около 5%, на около 6%, на около 7%, на около 8%, на около 9%, на около 10%, на около 15%, на около 20%, на около 25%, на около 30%, на около 40%, на около 45%, на около 50%, на около 60%, на около 65%, на около 70% на около 75%, на около 80%, на около 85%, на около 90%, на около 95%, на около 100%, тем самым излечивая заболевание, нарушение или состояние.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении описан способ уменьшения активности eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации у нуждающегося в этом пациента, способ включает введение пациенту эффективного количество соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера, причем у пациента диагностировано заболевание, нарушение или состояние, описанные в настоящем документе, и при этом заболевание, нарушение или состояние характеризуются увеличенными уровнями активности белка. В некоторых вариантах осуществления введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера, сложного эфира, N-оксида или стереоизомера уменьшает активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации у пациента на около 1%, на около 2%, на около 3%, на около 4%, на около 5%, на около 6%, на около 7%, на около 8%, на около 9%, на около 10%, на около 15%, на около 20%, на около 25%, на около 30%, на около 40%, на около 45%, на около 50%, на около 60%, на около 65%, на около 70% на около 75%, на около 80%, на около 85%, на около 90%, на около 95%, на около 100%, тем самым излечивая заболевание, нарушение или состояние.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) химически модифицировано перед (ex vivo) или после (in vivo) приведения в контакт с клеткой, образуя биологически активное соединение, которое уменьшает в клетке экспрессию и/или активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) метаболизировано пациентом, образуя биологически активное соединение, которое уменьшает экспрессию и/или активность eIF2B, eIF2α, компонента пути eIF2, компонента пути ISR или любой их комбинации в клетках пациента, тем самым излечивая описанное в данном документе патологическое состояние, заболевание или нарушение. В некоторых вариантах осуществления изобретения биологически активное соединение представляет собой соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b).
В некоторых вариантах осуществления соединения, изложенные в данном документе, представлены в виде фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b), или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер и фармацевтически приемлемый эксципиент. В вариантах осуществления способа соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер вводят совместно со вторым агентом (например, терапевтическим агентом). В вариантах осуществления способа соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер вводят совместно со вторым агентом (например, терапевтическим агентом), который вводят в терапевтически эффективном количестве. В вариантах осуществления второй агент является агентом для улучшения памяти.
Комбинированная терапия
В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер или стереоизомер, а также второй агент (например, второй терапевтический агент). В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит второй агент (например, второй терапевтический агент) в терапетически эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления изобретения второй агент представляет собой агент для лечения рака, нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, воспалительного заболевания, заболевание опорно-двигательного аппарата, метаболического заболевания или заболевания или расстройства, связанного с нарушенной функцией eIF2B, eIF2α или компонента пути eIF2 или пути ISR.
Соединения, описанные здесь, могут быть использованы в комбинации друг с другом, известными другими активными агентами, которые, как известно, полезны при лечении рака, нейродегенеративного заболевания, воспалительного заболевания, заболевание опорно-двигательного аппарата, метаболического заболевания или заболевания или расстройства, связанного с нарушенной функцией eIF2B, eIF2α или компонент пути eIF2 или пути ISR или с дополнительными агентами, которые могут быть неэффективными в одиночку, но могут способствовать эффективности активного агента.
В некоторых вариантах осуществления совместное введение включает введение одного активного агента в пределах 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 или 24 часов второго активного агента. Совместное введение включает введение двух активных агентов одновременно, приблизительно одновременно (например, в пределах около 1, 5, 10, 15, 20 или 30 минут друг от друга) или последовательно в любом порядке. В некоторых вариантах осуществления совместное введение может быть осуществлено путем совместного приготовления, то есть путем приготовления единственной фармацевтической композиции, включающей оба активных агента. В других вариантах осуществления активные агенты могут быть приготовлены отдельно. В другом варианте осуществления активные и/или вспомогательные агенты могут быть связаны или конъюгированы друг с другом. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь соединения могут быть объединены со способами лечения рака, нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, воспалительного заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата, метаболического заболевания или заболевания или расстройства, связанного с нарушенной функцией eIF2B, eIF2α, или компонента пути eIF2 или пути ISR.
В вариантах осуществления изобретения второй агент представляет собой противораковое средство. В вариантах осуществления изобретения второй агент представляет собой химиотерапевтический препарат. В вариантах осуществления второй агент является агентом для улучшения памяти. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения нейродегенеративного заболевания. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения лейкодистрофии. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения болезни исчезающего белого вещества головного мозга. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения детской атаксии с гипомиелинизацией ЦНС. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения заболевания умственной отсталости. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения рака поджелудочной железы. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения рака молочной железы. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения множественной миеломы. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения миеломы. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения рака секреторной клетки.. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для снижения фосфорилирования eIF2α. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для ингибирования пути, активированного фосфорилированием eIF2α. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для ингибирования пути, активируемого eIF2α. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для ингибирования интрегрированной стрессовой реакции. В вариантах осуществления изобретения второй агент представляет собой противовоспалительное средство. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения послеоперационной когнитивной дисфункции. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения травматического повреждения мозга. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения заболевания опорно-двигательного аппарата. В вариантах осуществления изобретения второй агент является агентом для лечения метаболического заболевания. В вариантах осуществления изобретения второй агент представляет собой антидиабетический агент.
Противораковые агенты
«Противораковый агент» используется в соответствии со своим обычным значением и относится к композиции (например, соединению, лекарству, антагонисту, ингибитору, модулятору), обладающей антинеопластическими свойствами или способностью угнетать рост или пролиферацию клеток. В некоторых вариантах осуществления изобретения противораковый агент является химиотерапевтическим. В некоторых вариантах осуществления изобретения противораковый агент является агентом, идентифицированным в данном документе, полезным для применения в способах лечения рака. В некоторых вариантах осуществления изобретения противораковый агент является агентом, утвержденным FDA USA или подобным органом государственного регулирования и контроля другой страны, для лечения рака. Примеры противораковых агентов включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы MEK (например, MEK1, MEK2 или MEK1 и MEK2) (например, XL518, CI-1040, PD035901, селуметиниб/AZD6244, GSK1120212/траметиниб, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, ифосфамид, хлорамбуцил, бусульфан, мелфалан, мехотерампаустин, мехотерамлорэфалан, азотистые иприты (например, мехлоретамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, мейфалан), этиленимин и метилмеламины (например, гексаметлимеламин, тиотепа), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин), триазены (декарбазин), антиметаболиты (например, 5-азатиоприн, лейковорин, капецитабин, флударабин, гемцитабин, пеметрексед, ралтитрексед, аналог фолиевой кислоты (например, метотрексат) или аналоги пиридина (например, фторурацил, флоксоуридин, цитарабин) аналоги пурина (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин) и т. д.), растительные алкалоиды (например, винкристин, винбластин, винорелбин, виндезин, подофиллотоксин, паклитаксел, доцетаксел и т. д.), ингибиторы топоизомеразы (например, иринотекан, топотекан, амсакрин, этопозид (VP 16), этопозида фосфат, тенипозид и др.), противоопухолевые антибиотики (например, доксорубицин, адриамицин, даунорубицин, эпирубицин, актиномицин, блеомицин, митомицин, митоксантрон, пликамицин и т.д.), соединения на основе платины (например, цисплатин, оксалоплатин, карбоплатин), антрацендион (например, митоксантрон), замещенная мочевина (например, гидроксимочевина), производное метилгидразина (например, прокарбазин), супрессивное средство надпочечников (например, митотан, аминоглутетимид), эпиподофиллотоксины (например, этопозид), антибиотики (например, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин), ферменты (например, L-аспарагиназа), ингибиторы передачи сигналов митоген-активируемой протеинкиназы (например, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, вортманнин или LY294002, ингибиторы Syk, ингибиторы mTOR, антитела (например, ритуксан), госсифол, генасенс, полифенол E, хлорфузин, полностью транс-ретиноевую кислоту (ATRA), бриостатин, лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с фактором некроза опухолей (TRAIL), 5-аза-2'-дезоксицитидин, транс-ретиноевую кислоту, доксорубицин, винкристин, этопозид, гемцитабин, иматиниб (Gleevec.RTM.), гелданамицин, 17-N-аллиламино-17-деметокси-гельданамицин (17-AAG), флавопиридол, LY294002, бортезомиб, трастузумаб, BAY 1 1-7082, PKC412, PD184352, 20-эпи- l, 25 дигидроксивитамин D3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфульвен; адеципенол; адозелезин; альдеслейкин; антагонисты ALL-TK; альтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевулиновая кислота; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист D; антагонист G; антареликс; анти-дорсальный морфогенетический белок-1; антиандроген, карцинома простаты; антиэстроген; антинеопластон; антисмысловые олигонуклеотиды; афидиколина глицинат; модуляторы генов апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновую кислоту; ара-CDP-DL-PTBA; аргининдезаминаза; асулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; антагонисты BCR/ABL; бензохлорины; бензоилстауроспорин; производные бета-лактама; бета-алетин; бета-амицин B; бетулиновую кислоту; ингибитор bFGF; бикалутамид; бисантрен; бисазиридинилспермин; биснафид; бистратен А; бизелезин; брефлат; бропиримин; будотитан; бутионин сульфоксимин; кальципотриол; кальфостин С; производные камптотецина; IL-2 оспы канареек; капецитабин; карбоксамид-амино-триазол; карбоксиамидотриазол; CaRest M3; CARN 700; ингибитор хрящевого происхождения; карзелезин; ингибиторы казеинкиназы (ICOS); кастаноспермин; цекропин B; цетрореликс; хлорины; хлорхиноксалин сульфонамид; цикапрост; цис-порфирин; кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол; коллизмицин А; коллизмицин B; комбретастатин А4; аналог комбретастатина; конагенин; крамбецидин 816; кристнатол; криптофицин 8; производные криптофицина А; курацин А; циклопентантрахиноны; циклоплатам; ципемицин; цитарабина окфосфат; цитолитический фактор; цитостатин; дакликсимаб; децитабин; дегидродидемнин B; дезлорелин; дексаметазон; дексифосфамид; дексразоксан; дексверапамил; диазиквон; дидемнин B; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; 9-диоксамицин; дифенилспиромустин; докозанол; доласетрон; доксифлуридин; дролоксифен; дронабинол; дуокармицин SA; эбселен; экомустин; эдельфозин; эдреколомаб; эфлорнитин; элемен; эмитефур; эпирубицин; эпристерид; аналог эстрамустина; агонисты эстрогенов; антагонисты эстрогенов; этанидазол; этопозида фосфат; экземестан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флуастерон; флударабин; фтордауноруницина гидрохлорид; форфенимекс; форместан; фостриецин; фотемустин; гадолиний тексафирин; нитрат галлия; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы желатиназы; гемцитабин; ингибиторы глутатиона; гепсульфам; херегулин; гексаметилен бисацетамид; гиперицин; ибандроновую кислоту; идарубицин; идоксифен; идрамантон; илмофозин; иломастат; имидазоакридоны; имиквимод; иммуностимулирующие пептиды; ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора роста-1; агонисты интерферона; интерфероны; интерлейкины; иобенгуане; иододоксорубицин; ипомеанол, 4-; ироплакт; ирсогладин; изобенгазол; изогомохаликондрин B; итазетрон; джасплакинолид; кахалалид F; ламелларин-N триацетат; ланреотид; лейнамицин; ленограстим; лентинана сульфат; лептолстатин; летрозол; фактор ингибирования лейкемии; лейкоцитарный альфа-интерферон; лейпролид+эстроген+прогестерон; лейпрорелин; левамизол; лиарозол; линейный аналог полиамина; липофильный дисахаридный пептид; липофильные соединения платины; лиссоклинамид 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лозоксантрон; ловастатин; локсорибин; луртотекан; лютеций тексафирин; лизофиллин; литические пептиды; майтанзин; маностатин А; маримастат; мазопрокол; маспин; ингибиторы матрилизина; ингибиторы матриксной металлопротеиназы; меногарил; мербароне; метерелин; метиониназа; метоклопрамид; ингибитор MIF; мифепристон; милтефозин; миримостим; несовпадающая двухцепочечная РНК; митогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид; митотоксин, фактор роста фибробластов-сапорин; митоксантрон; мофаротен; молграмостим; моноклональные антитела, хорионический гонадотропин человека; монофосфориллипид А+клеточную стенку миобактерий sk; мопидамол; ингибитор гена множественной лекарственной устойчивости; терапию на основе множественного опухолевого супрессора 1; противоопухолевое средство иприта; микапероксид B; экстракт клеточной стенки микобактерий; мириапорон; N-ацетилдиналин; N-замещенные бензамиды; нафарелин; нагрестип; налоксон+пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновую кислоту; нейтральную эндопептидазу; нилутамид; низамицин; модуляторы оксида азота; нитроксидный антиоксидант; нитруллин; 06-бензилгуанин; октреотид; окиценон; олигонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; ондансетрон; орацин; пероральный индуктор цитокинов; ормаплатин; осатерон; оксалиплатин; оксауномицин; палауамин; пальмитоилризоксин; памидроновую кислоту; панакситриол; паномифен; парабактин; пазеллиптин; пегаспаргаз; пельдезин; пентозан полисульфат натрия; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин; фенилацетат; ингибиторы фосфатазы; пицибанил; пилокарпин гидрохлорид; пирарубицин; пиритреким; плацетин А; плацетин B; ингибитор активатора плазминогена; платиновый комплекс; соединения платины; платино-триаминный комплекс; порфимер натрия; порфиромицин; преднизон; пропил бис-акридон; простагландин J2; ингибиторы протеасом; иммуномодулятор на основе протеина А; ингибитор протеинкиназы C; ингибиторы протеинкиназы C; микроводоросль; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы; ингибиторы пуриновой нуклеозидфосфорилазы; пурпурины; пиразолоакридин; конъюгат пиридоксилированного гемоглобина с полиоксиэтиленом; антагонисты raf; ралтитрексед; рамосетрон; ингибиторы трансферазы фарнезил-трансферазы ras; ингибиторы ras; ингибитор ras-GAP; ретеллиптин деметиллированный; этидронат рения Re 186; ризоксин; рибозимы; RII ретинамид; роглетимид; рохитукин; ромуртид; роквинимекс; рубигинон Bl; рубоксил; сафингол; сентопин; SarCNU; саркофитол А; сарграмостим; миметики СДИ 1; семустин; ингибитор 1 старения; смысловые олигонуклеотиды; ингибиторы трансдукции сигналов; модуляторы трансдукции сигналов; одноцепочечный антигенсвязывающий белок; сизофуран; собузоксан; борокаптат натрия; фенилацетат натрия; сольверол; связывающий соматомедин белок; сонермин; спарфоновая кислота; спикамицин D; спиромустин; спленопентин; спонгистатин 1; скваламин; ингибитор стволовых клеток; ингибиторы деления стволовых клеток; стипиамид; ингибиторы стромелизина; сульфинозин; суперактивный антагонист вазоактивных кишечных пептидов; сурадиста; сурамин; свейнсонин; синтетические гликозаминогликаны; таллимустин; тамоксифен метиодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрия; тегафур; теллурапирилий; ингибиторы теломеразы; темопорфин; темозоломид; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тетразомин; талибластин; тиокоралин; тромбопоэтин; миметик тромбопоэтина; тималфазин; агонист рецептора тимопоэтина; тимотринан; тиреотропный гормон; этиопурпуринэтилолово; тирапазамин; бихлорид титаноцена; топсентин; торемифен; фактор тотипотентных стволовых клеток; ингибиторы трансляции; третиноин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; трописетрон; туростерид; ингибиторы тирозинкиназы; тирфостины; ингибиторы UBC; убенимекс; фактор ингибирования роста мочеполового синуса; антагонисты рецепторов урокиназы; вапреотид; вариолин B; векторную систему, генную терапию эритроцитов; веларезол; верамин; вердены; вертепорфин; винорелбин; винксалтин; витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб; стималамер циностатина, адриамицин, дактиномицин, блеомицин, винбластин, цисплатин, ацивицин; акларубицин; акодазола гидрохлорид; акронин; адозелезин; альдеслейкин; альтретамин; амбомицин; аметантрона ацетат; аминоглутетимид; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназа; асперлин; азацитидин; азетепа; азотомицин; батимастат; бензодепа; бикалутамид; бисантрен гидрохлорид; биснафид димезилат; бизелезин; блеомицина сульфат; бреквинар натрия; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицина гидрохлорид; карзелезин; цедефингол; хлорамбуцил; циролемицин; кладрибин; кристнатола мезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; даунорубицина гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанина мезилат; диазиквон; доксорубицин; доксорубицина гидрохлорид; дролоксифен; цитрат дролоксифена; дромостанолона пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитина гидрохлорид; эльзамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицина гидрохлорид; эрбулозол; эзорубицина гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустин фосфат натрия; этанидазол; этопозид; этопозида фосфат; этоприн; фадрозола гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабина фосфат; фторурацил; фторцитабин; фосквидон; фостриецин натрия; гемцитабин; гемцитабина гидрохлорид; гидроксимочевина; идарубицина гидрохлорид; ифосфамид; иимофозин; интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин II или rlL, 2), интерферон альфа-2а; интерферон альфа-2b; интерферон альфа- nl; интерферон альфа-н3; интерферон бета- la; интерферон гамма-lb; ипроплатин; иринотекана гидрохлорид; ланреотида ацетат; летрозол; лейпролида ацетат; лиарозола гидрохлорид; лометрексол натрия; ломустин; лозоксантрона гидрохлорид; мазопрокол; майтанзин; мехлорэтина гидрохлорид; мегестрола ацетат; меленгэстрола ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрия; метоприн; метуредепа; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомальцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрона гидрохлорид; микофеноловую кислоту; нокодазоие; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; пегаспаргаз; пелиомицин; пентамустин; пепломицина сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пироксантрон гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрия; порфиромицин; преднимустин; прокарбазина гидрохлорид; пуромицин; пуромицина гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; роглетимид; сафингол; сафингола гидрохлорид; семустин; симтразен; спарфосат натрия; спарсомицин; спирогермания гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; талисомицин; текогалан натрия; тегафур; телоксантрон гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепа; тиазофурин; тирапазамин; торемифена цитрат; трестолона ацетат; трицирибина фосфат; триметрексат; триметрексата глюкуронат; трипторелин; тубулозола гидрохлорид; урациловую горчицу; уредепа; вапреотид; вертепорфин; винбластина сульфат; винкристина сульфат; виндезин; виндезина сульфат; винепидина сульфат; винглицината сульфат; винлеурозина сульфат; винорелбина тартрат; винрозидина сульфат; винзолидина сульфат; ворозол; зениплатин; зиностатин; зорубицина гидрохлорид, агенты, которые задерживают клетки в фазах G2-M и/или модулируют образование или стабильность микротрубочек (например, таксол, т. е. паклитаксел), таксотер, соединения, составляющие таксановый скелет, эрбулозол (т. е. R-55104), доластатин 10 (например, DLS-10 и NSC-376128), мивобулин изетионат (например, CI-980), винкристин, NSC-639829, дискодермолид (например, NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, например E-7010 ), Альторгиртины (например, альторхиртин A и альторхиртин C), спонгистатины (например, спонгистатин 1, спонгистатин 2, спонгистатин 3, спонгистатин 4, спонгистатин 5, спонгистатин 6, спонгистатин 7, спонгистатин 8 и спонгистатин 9), цемадотина гидрохлорид (т. e. LU-103793 и SC-D-669356), эпотилоны (например, эпотилон A, эпотилон B, эпотилон C (например, дезоксипотилон A или dEpoA), эпотилон D (т. е. KOS-862, dEpoB и дезоксипотилон B), эпотилон E, эпотилон F, эпотилон B N-оксид, эпотилона A N-оксид, 16-азаэпотилон B, 21-аминоэпотилон B (т. е. BMS-310705), 21-гидроксиэпотилон D (т. е. дезоксиэпотилон F и dEpoF), 26-фторэпотилон, ауристатин PE (т. е. NSC-654663), соблидотин (т. е. TZT- 1027), LS-4559-P (Pharmacia, т. е. LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, т. е. LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-1 12378 ( Aventis), винкристина сульфат, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, т. е. WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Венгерская академия наук), BSF -223651 (BASF, т. е. ILX-651 и LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), криптофицин 52 (т. е. LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, т. е. AVE-8063A и CS-39.HC1), A C-7700 (Ajinomoto, т. е. AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl, и RPR-258062A), витилевуамид, тубулизин А, канаденсол, центауреидин (т. e. NSC-106969), T-138067 (Tularik, т. e. T-67, TL-138067 и TI- 138067), COBRA-1 (Институт Паркера Хьюза, т. е. DDE-261 и WHI-261), H10 (Университет штата Канзас), H16 (Университет штата Канзас), Онкоцидин A 1 (т.е. BTO-956 и DIME), DDE- 313 (Parker Hughes Institute), фиджианолид B, лаулималид, SPA-2 (Институт Паркера Хьюза), SPA-1 (Институт Паркера Хьюза, т. е. SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, то есть MF-569), наркозин (также известный как NSC-5366), наскапин, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), гемиастерлин, 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, т.е. MF-191), TMPN (Университет штата Аризона), ванадоцена ацетилацетонат, T-138026 (Tularik), монсатрол, инаноцин (т.е. NSC-698666), 3-IAABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tularik, т.е. T-900607), RPR-115781 (Aventis), элеутеробины (такие как десметилэлеутеробин, десэтилэлеутеробин, изоэлеутеробин A и Z-элеутеробин), карибаеозид, карибаеолин, галихондрин B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), диазонамид A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), таккалонолид A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), диозостатин, (-)-фенилагистин (т.е. NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), миосеверин B, D-43411 (Zentaris, т.е. D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (т.е. SPA-110, трифторацетатная соль) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), ресверастатин фосфат натрия, BPR-OY-007 (National Health Research Institutes) и SSR-25041 1 (Sanofi), стероиды (например, дексаметазон), финастерид, ингибиторы ароматазы, агонисты гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH), такие как гозерелин или леупролид, адренокортикостероиды (например, преднизон), прогестины (например, гидроксипрогестерона капроат, мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат), эстрогены (например, диэтилстилбестрол, этинилэстрадиол), антиэстроген (например, тамоксифен), андрогены (например, тестостерона пропионат, флуоксиместерон), антиандроген (например, флутамид), иммуностимуляторы (например, бацилла Кальмета-Герена (BCG), левамизол, интерлейкин-2, альфа-интерферон и т.п.), моноклональные антитела (например, моноклональные антитела анти-CD20, анти-HER2, анти-CD52, анти-HLA-DR и анти-VEGF), иммунотоксины (например, конъюгат анти-CD33 моноклонального антитела и калихеамицина, конъюгат анти-CD22 моноклонального антитела и экзотоксина синегнойной палочки и т.п.), радиоиммунотерапия (например, анти-CD20 моноклональное антитело, конъюгированное с u 1ln, 90Y или 131I и т.п.), триптолид, гомогаррингтонин, дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин, топотекан, итраконазол, виндезин, серивастатин, винкристин, дезоксиаденозин, сертралин, питавастатин, иринотекан, клофазимин, 5-нонилокситриптамин, вемурафениб, дабрафениб, эрлотиниб, гефинитиб, ингибиторы EGFR, направленная на рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR) терапия или терапевтическое средство (например, гефинитиб (Iressa™), эрлотиниб (Tarceva™), цетуксимаб (Erbitux™), лапатиниб (Tykerb™), панитумумаб (Vectibix™), вандетаниб (Caprelsa™), афатиниб/BIBW2992, CI-1033/канертиниб, нератиниб/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, дакомитиниб/PF299804, OSI-420/ дезметил эрлотиниб, AZD8931, AEE788, пелитиниб/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), сорафениб, иматиниб, сунитиниб, дазатиниб или подобные.
«Химиотерапевтическое средство» или «химиотерапевтический агент» используются в соответствии с их обычным значением и относятся к химической композиции или соединению, обладающему антионеопластическими свойствами или способностью ингибировать рост или пролиферацию клеток.
Кроме того, соединения, описанные в данном документе, могут вводиться совместно с обычными иммунотерапевтическими агентами, включая иммуностимуляторы (например, бацилла Кальмета-Герена (BCG), левамизол, интерлейкин-2, альфа-интерферон и т.п.), моноклональные антитела (например, анти-CD20, анти-HER2, анти-CD52, анти-HLA-DR и анти-VEGF моноклональные антитела), иммунотоксины (например, конъюгат анти-CD33 моноклонального антитела и калихимицина, конъюгат анти-CD22 моноклонального антитела и экзотоксина синегнойной палочки и т.п.) и радиоиммунотерапию (например, анти-CD20 моноклональное антитело, конъюгированное с mIn, 90Y или 131I и т. п.), но не ограничиваясь ими.
В другом варианте осуществления изобретения соединения, описанные в данном документе, могут вводиться совместно с обычными радиотерапевтическими агентами, включая радионуклиды, такие как 47Sc, 64Cu, 67Cu, 89Sr, 86Y, 87Y, 90Y, 105Rh, mAg, mIn, 117mSn, 149Pm, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At и 212Bi, необязательно конъюгированные с антителами, направленными против опухолевых антигенов, но не ограничиваясь ими.
Дополнительные агенты
В некоторых вариантах осуществления изобретения второй агент для применения в комбинации с соединением (например, соединением формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b)) или его композицией, описанным в данном документе, представляет собой агент для применения при лечения нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, воспалительного заболевания, заболевание опорно-двигательного аппарат или метаболического заболевания. В некоторых вариантах осуществления изобретения второй агент для применения в комбинации с соединением (например, соединением формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b)) или его композиции, описанным в данном документе, представляет собой агент, утвержденный FDA или сходным регуляторным агентством страны, отличной от США, для лечения заболевания, нарушения или патологического состояния, описанного в данном документе.
В некоторых вариантах осуществления изобретения второй агент, используемый в лечении нейродегенеративного заболевания, лейкодистрофии, воспалительного заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата или метаболического заболевания, включает анти-психотическое лекарственное средство, антидепрессант, противотревожное лекарственное средство, болеутоляющее средство, стимулянт, седативное средство, обезболивающее средство, противовоспалительный агент, бензодиазепин, ингибиторы холинэстеразы, нестероидный противовоспалительный препарат (NSAID), кортикостероид, ингибитор MAO, бета-блокатор, блокатор кальциевых каналов, антацид или другой агент, но не ограничивается ими. Примеры вторых агентов могут включать донепезил, галантамин, ривастигмин, мемантин, леводопу, допамин, прамипексол, ропинирол, ротиготин, доксапрам, оксазепам, кветиапин, селегилин, разагилин, энтакапон, бензатропин, тригексифенидил, рилузол, диазепам, хлородиазепоксид, лоразепам, алпразолам, буспирон, гепирон, испапирон, гидроксизин, пропроналол, гидроксизин, мидазолам, трифтазин, метилфенидат, атомоксетин, метилфенидат, пемолин, перфеназин, дивальпроекс, вальпроевую кислоту, сертралин, флуоксетин, циталопрам, эсциталопрам; пароксетин, флувоксамин, тразодон, десвенлафаксин, дулоксетин, венлафаксин, амитриптилин, амоксапин, кломипрамин, дезипрамин, имипрамин, нортриптилин, протриптилин, тримипрамин, мапротилин, бупропион, нефазодон, вортиоксетин, литий, клозапин, флуфеназин, галоперидол, палиперидон, локсапин, тиотиксен, пимозид, тиоридазин, рисперидон, аспирин, ибупрофен, напроксен, ацетаминофен, азатиоприн, метотрексат, микофеноловую кислоту, лефлуномид, дибензоилметан, цилостазол, пентоксифиллин, дулоксетин, каннабиноид (например, набилон), симетикон, магалдрат, соли аллюминия, соли кальция, соли натрия, соли магния, альгиновую кислоту, акарабозу, албиглутид, алоглиптин, метформин, инсулин, лизиноприл, атенолол, аторвастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, симвастатин, розувостатин и тому подобное, но не ограничиваются ими.
Агенты или добавки природного происхождения также могут использовать в сочетании с соединением формулы (I), формулы (II), формулы (III-a) или формулы (III-b) или его композицией для лечения нейродегенеративного заболевания, воспалительного заболевания, заболевания опорно-двигательного аппарата или метаболического заболевания. Примеры агентов природного происхождения или дополнительных средств включают омега-3 жирные кислоты, карнитин, ситиколин, куркумин, гинко, витамин E, витамин B (например, витамин B5, витамин B6 или витамин B12), гуперзин А, фосфатидилсерин, розмарин, кофеин, мелатонин, ромашку аптечную, зверобой продырявленный, триптофан и тому подобное.
ПРИМЕРЫ
Для того чтобы описанное здесь изобретение могло быть более понятным, излагаются следующие примеры. Синтетические и биологические примеры, описанные в этой заявке, предлагаются для иллюстрации соединений, фармацевтических композиций и способов, представленных здесь, и никоим образом не должны истолковываться как ограничивающие их объем.
Протоколы синтеза
Предложенные в данном документе соединения можно получить из легко доступных стартовых материалов, используя модификации конкретных протоколов синтеза, изложенных ниже, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. Понятно, что там, где указаны типичные или предпочтительные условия процесса (т. е. температура реакции, время, мольные отношения реагентов, растворителей, давлений и т. д.), также можно применять и другие условия процесса, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут варьироваться в зависимости от конкретных реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистами в данной области с помощью рутинных процедур оптимизации. Общая схема, относящаяся к способам получения иллюстративных соединений изобретения, дополнительно описана в разделе «Способы получения соединений».
Кроме того, как будет очевидно специалистам в данной области, обычные защитные группы могут быть необходимы для предотвращения нежелательных реакций некоторых функциональных групп. Выбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящие условия для защиты и снятия защиты хорошо известны в данной области техники. Например, многочисленные защитные группы и их введение и удаление описаны в Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, Нью-Йорк, 1991 и цитируемых там ссылках.
Аббревиатуры
ХИАД для химической ионизации при атмосферном давлении; BTMG для 2-трет-бутил-1,1,3,3-тетраметилгуанидина; DBU для 1,8-диазaбицикло[5.4.0]ундец-7-ена; DCI для десорбционной химической ионизации; DIPEA для N, N-диизопропилэтиламина; ДМСО для диметилсульфоксида; ИЭР для ионизации электрораспылением; HATU для 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфата; ВЭЖХ для высокоэффективной жидкостной хроматографии; LED для светодиода; МС для масс-спектра; ЯМР для ядерного магнитного резонанса; фунт на кв. дюйм для фунтов на квадратный дюйм; SCX для сильного катионного обмена; СФХ для сверхкритической жидкостной хроматографии; T3P для 1-пропанфосфонового ангидрида; и ТСХ для тонкослойной хроматографии.
Пример 1. (2 R )-6-хлор- N -(3-{5-[(3,5-диметилфенокси)метил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4-оксо-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 100)
Пример 1A: трет-бутил-(3-(5-((3,5-диметилфенокси)метил)-2-oксoоксазолидин-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
В сосуд на 30 мл загружали иодмезитилендиацетат (127 мг, 0,35 ммоль), 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновую кислоту (Enamine, 157 мг, 0,691 ммоль) и толуол (5 мл), и смесь перемешивали при 55°C в течение 30 минут. Толуол затем удаляли в высоком вакууме. бис[2-(2,4-дифторфенил)-5-метилпиридин-N, C20]-4,40-ди-трет-бутил-2,20-бипиридина гексафторфосфат иридия (III) (14 мг, 0,014 ммоль), тиофен-2-карбоксилат меди (I) (31,6 мг, 0,166 ммоль), 4,7-дифенил-1,10-фенантролин (83 мг, 0,249 ммоль), 2-трет-бутил-1,1,3,3-тетраметилгуанидин (BTMG, 0,29 мл, 1,45 ммоль) и метаксалон (153 мг, 0,691 ммоль) последовательно добавляли с последующим добавлением диоксана (5,0 мл). Сосуд дегазировали путем барботирования азотом в течение 3 минут перед закрытием крышкой с политетрафторэтиленовым покрытием. Затем сосуд помещали в стеклянный сосуд Дьюара объемом 250 мл, наполненный водой, и зажимали под углом 45° для увеличения воздействия светодиода (LED). (Стеклянный сосуд Дьюара использовали для фокусировки синего светодиода на сосуд, а водяную баню использовали для поддержания постоянной температуры). Реакционную смесь перемешивали и облучали с помощью 40W Kessil® PR160 390 нм Фоторедокс-лампа всего на 5 см выше сосуда. Температура бани была измерена как 22°C при установке условий реакции и поднялась до 38°C через час, а температура стабилизировалась на уровне 38°C в течение оставшегося времени реакции. Через 48 часов реакционную смесь гасили на воздухе и разделяли между водой (50 мл) и дихлорметаном (2 × 50 мл). Органические слои объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в метанол (5 мл), фильтровали через фритту из стеклянной микрофибры и очищали препаративной ВЭЖХ [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 мкм колонка, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/минуту, градиент 2-100% ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор гидрокарбоната аммония, доводили до pH 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (12,6 мг, 0,031 ммоль, выход 4,5%). 1H ЯМР (400 MГц, метанол-d 4) δ м.д. 6,59 (с, 1H), 6,53 (с, 2H), 4,69-4,44 (м, 1H), 4,16-4,01 (м, 2H), 3,75 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,53 (дд, J=8,8, 6,1 Гц, 1H), 2,29 (с, 6H), 2,24 (с, 6H), 1,42 (с, 9H); МС (ХИАД+) m/z 403 (M+H)+.
Пример 1B: (R)-6-хлор-4-оксохроман-2-карбоновая кислота
6-Хлор-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоновую кислоту (Princeton) очищали препаративной хиральной сверхкритической жидкостной хроматографией (СФХ) [выполняли на препаративной системе СФХ (SFC-5) Thar 200 с использованием колонки Daicel CHIRALPAK® AD-H, 30 × 250 мм I.D., 5 мкм. Колонку нагревали до 38 °C, и регулятор противодавления настраивали на поддержание 100 бар. Подвижная фаза представляла собой 40% метанол в диоксиде углерода при скорости потока 80 г/мин] с получением указанного в заголовке соединения в виде раньше всех элюируемой фракции. МС (ИЭР-) m/z 225 (M-H)-.
Пример 1C. (2R)-6-хлор-N-(3-{5-[(3,5-диметилфенокси)метил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Продукт из примера 1A (7 мг, 0,031 ммоль) объединяли с трифторуксусной кислотой (0,1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут, а затем смесь концентрировали при пониженном давлении. Продукт из примера 1B (7 мг, 0,031 ммоль), триэтиламин (0,017 мл), N, N-диметилформамид (1,0 мл) и 1-[бис(диметиламино)метилeн]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (HATU, 15,3 мг, 0,04 ммоль) добавляли последовательно, и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли воду (0,1 мл), и полученный раствор фильтровали через фритту из стекловолокна и очищали препаративной ВЭЖХ [YMC TriArt™ C18 Hybrid колонка 5 мкм, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/мин, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 0,025 ммоль, выход 82%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,65 (с, 1H), 7,65 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,56 (с, 2H), 5,05 (т, J=7,1 Гц, 1H), 4,83-4,72 (м, 1H), 4,09 (кд, J=11,1, 4,4 Гц, 2H), 3,68 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,39 (дд, J=8,8, 6,3 Гц, 1H), 2,94 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,29 (с, 6H), 2,23 (с, 6H); МС (ХИАД+) m/z 511 (M+H)+.
Пример 2. (2 R )-6-хлор- N -{(1 R ,3 r ,5 S )-8-[3-(4-хлорфенокси)пропил]-8-азaбицикло[3.2.1]октан-3-ил}-4-оксо-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 101)
Пример 2A: (1R,3r,5S)-8-(3-(4-хлорфенокси)пропил)-8-азaбицикло[3.2.1]октан-3-амин
рац-трет-Бутил-((1R,5S)-8-азaбицикло[3.2.1]октан-3-ил)карбамат (Combi-Blocks, 155 мг, 0,685 ммоль), 1-(3-бромпропокси)-4-хлорбензол (Enamine, 188 мг, 0,75 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,5 мл) объединяли в диметилсульфоксиде (1 мл) и перемешивали при 90°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разделяли между водой (50 мл) и дихлорметаном (2 × 30 мл). Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в дихлорметан (2 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge™ C18 5 мкм OBD колонка, 50 × 100 мм, скорость потока 90 мл/минуту, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (0,13 г, 0,44 ммоль, выход 64%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6-D2O) δ м.д. 7,32-7,26 (м, 2H), 6,96-6,90 (м, 2H), 3,98 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,09-2,99 (м, 3H), 2,37 (т, J=7,3 Гц, 2H), 1,98-1,85 (м, 4H), 1,84-1,73 (м, 4H), 1,36-1,23 (м, 2H); МС (ХИАД+) m/z 295 (M+H)+.
Пример 2B: (2R)-6-хлор-N-{(1R,3r,5S)-8-[3-(4-хлорфенокси)пропил]-8-азaбицикло[3.2.1]октан-3-ил}-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Продукт из примера 1B (15 мг, 0,068 ммоль), продукт из примера 2A (20 мг, 0,068 ммоль) и триэтиламин (0,019 мл) объединяли с N, N-диметилформамидом (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. 1-[Бис(диметиламино)метилeн]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (HATU, 28 мг, 0,075 ммоль) добавляли одной порцией. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляли воду (0,2 мл) к реакционной смеси. Полученный раствор фильтровали через фритту из стекловолокна и очищали препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge™ C18 5 мкм OBD колонка, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минуту, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,025 M водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 0,050 ммоль, выход 73%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,78 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,68-7,59 (м, 2H), 7,34-7,26 (м, 2H), 7,17 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,98-6,90 (м, 2H), 5,21 (дд, J=7,5, 5,1 Гц, 1H), 4,01 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,77-3,71 (м, 1H), 3,11-2,91 (м, 4H), 2,36 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,00-1,69 (м, 7H), 1,62-1,43 (м, 3H); МС (ХИАД+) m/z 503 (M+H)+.
Пример 3. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -[(1 r ,4 R )-4-{[(4-хлор-3-фторфенокси)ацетил](метил)амино}циклогексил]-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 102)
Пример 3A: трет-бутил-((1r,4r)-4-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-метилацетамидо)циклогексил)карбамат
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту продуктом из примера 1B, и трет-бутил-(транс-4-(метиламино)циклогексил)карбамат продуктом из примера 2A, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 415 [M+H]+.
Пример 3B: (2R,4R)-6-хлор-4-гидроксихроман-2-карбоновая кислота
Продукт из примера 1B (250 мг, 1,1 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Добавляли борогидрид натрия (167 мг, 4,41 ммоль). После перемешивания в течение 5 минут, добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (1 мл). После перемешивания в течение дополнительных 10 минут, полученную смесь объединяли с диатомитом (10 г) и концентрировали при пониженном давлении с получением свободнотекущего порошка. Порошок очищали непосредственно обращенно-фазной флэш-хроматографией [Interchim PuriFlash C18XS 30 мкм колонка 175 г, скорость потока 100 мл/минуту, 5-100% градиент ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота)] с получением указанного в заголовке соединения (0,24 г, 1,05 ммоль, выход 95%). МС (ХИАД-) m/z 227 [M-H]-.
Пример 3C: (2R,4R)-6-хлор-N-[(1r,4R)-4-{[(4-хлор-3-фторфенокси)ацетил](метил)амино}циклогексил]-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Продукт из примера 3A (34 мг, 0,082 ммоль) и трифторуксусную кислоту (0,5 мл) объединяли и перемешивали при 25°C в течение 30 минут, а затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли N, N-диметилформамид (2 мл), продукт из примера 3B (20,6 мг, 0,090 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,114 мл). При перемешивании добавляли 1-пропанфосфоновый ангидрид (T3P, 50% масс. Раствор в N, N-диметилформамиде, 0,057 мл) по каплям добавляли в течение 2 минут, и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа, а затем разделяли между дихлорметаном (2 × 25 мл) и водным раствором карбоната натрия (1,0 M, 20 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ [YMC TriArt™ C18 Hybrid колонка 5 мкм, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/мин, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 0,049 ммоль, выход 60%). 1H ЯМР (120 °C, 400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,45-7,37 (м, 2H), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,82 (ддд, J=8,9, 2,8, 1,3 Гц, 1H), 5,23 (д, J=5,9 Гц, 1H), 4,87-4,77 (м, 3H), 4,60 (дд, J=11,3, 2,8 Гц, 1H), 3,96 (шир. с, 1H), 3,70-3,57 (м, 1H), 2,84 (с, 3H), 2,42 (ддд, J=13,2, 5,9, 2,9 Гц, 1H), 1,98-1,88 (м, 2H), 1,83 (дт, J=13,1, 10,5 Гц, 1H), 1,74-1,61 (м, 4H), 1,54-1,37 (м, 2H); МС (ХИАД+) m/z 507 (M-H2O+H)+.
Пример 4. 3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]- N -[(6-хлор-4-оксо-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-ил)метил]бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (Соединение 103)
Изменение заявленной методики бензилового окисления (U.S. Pat. Appl. Publ. (2004), US 20040224994 A1), к смеси из примера 30 (0,019 г, 0,038 ммоль) в CH3CN (0,15 мл) и H2O (0,15 мл) добавляли персульфат калия (0,026 г, 0,095 ммоль) и пентагидрат сульфата меди (II) (0,010 г, 0,038 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 20 минут, а затем до 50°C в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли H2O (1 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 × 5 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный материал разбавляли N, N-диметилформамидом, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (Waters XBridge™ C18 5 мкм OBD колонка, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минуту, градиент ацетонитрила 5-100% в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде) с получением указанного в заголовке соединения (0,013 г, 0,026 ммоль, выход 67%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,71 (с, 1H), 8,06 (т, J=5,9 Гц, 1H), 7,69-7,57 (м, 2H), 7,49 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,12-7,03 (м, 2H), 6,85 (ддд, J=9,0, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 4,67-4,56 (м, 1H), 4,47 (с, 2H), 3,51 (дт, J=13,9, 6,1 Гц, 1H), 3,43-3,37 (м, 1H), 2,79 (дд, J=17,1, 12,1 Гц, 1H), 2,67 (дд, J=17,1, 3,5 Гц, 1H), 2,20 (с, 6H); МС (ХИАД+) m/z 507 (M+H)+.
Пример 5: 3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]- N -{[ рац -(2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-ил]метил}бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (Соединение 104)
К смеси примера 4 (0,0076 г, 0,015 ммоль) в метаноле (0,27 мл) добавляли борогидрид натрия (0,006 г, 0,26 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 часов, гасили хлоридом аммония (насыщенный водный раствор, 1 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 5 мл). Объединенные органические слои концентрировали в атмосфере нагретого N2, разбавляли N, N-диметилформамидом, и очищали препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge™ C18 5 мкм OBD колонка, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минуту, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,025 M водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (0,003 г, 0,006 ммоль, выход 39%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6, dr 17:1) δ м.д. 8,73 (с, 1H), 8,03 (т, J=6,0 Гц, 1H), 7,50 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=2,7, 1,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,6 Гц, 0,6H), 7,20 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 0,6H), 7,14 (ддд, J=8,7, 2,7, 0,7 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,85 (ддд, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,7 Гц, 0,6H), 6,74 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,66 5,59 (м, 1H), 4,74 (дд, J=10,7, 6,0 Гц, 1H), 4,47 (с, 2H), 4,19 (дтд, J=11,5, 5,8, 1,9 Гц, 1H), 3,44-3,38 (м, 1H), 3,27 (дт, J=13,6, 5,7 Гц, 1H), 2,20 (с, 0,36H), 2,20 (с, 6H), 2,15 (ддд, J=13,0, 6,1, 1,9 Гц, 1H), 1,53 (дт, J=13,0, 11,2 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 491 (M-H2O+H)+.
Пример 6. (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[(1 r ,4 R )-4-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}карбамоил)циклогексил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 105)
Пример 6A: трет-бутил-((1r,4r)-4-(((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)карбамоил)циклогексил)карбамат
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая транс-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексанкарбоновую кислоту (ArkPharm) продуктом из примера 1B, и (5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанамина гидрохлорид (PharmaBlock) продуктом из примера 2A, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 402 [M+H]+.
Пример 6B: (R)-6-хлор-4-оксо-N-((1r,4R)-4-(((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)карбамоил)циклогексил)хроман-2-карбоксамид
Условия реакции и очистки, описанные в примере 1С, замещая продукт примера 6A продуктом примера 1A, дали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 510 [M+H]+.
Пример 6C: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[(1r,4R)-4-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}карбамоил)циклогексил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Продукт из примера 6B (24 мг, 0,047 ммоль) объединяли с метанолом (1 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Добавляли борогидрид натрия (7,1 мг, 0,188 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (0,2 мл), полученную смесь перемешивали в течение 10 минут, а затем распределяли между дихлорметаном (2 × 5 мл) и водным раствором карбоната натрия (1M, 5 мл). Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток переносили в метанол (1 мл) и фильтровали через стеклянную фритту из микрофибры. Фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ [YMC TriArt™ C18 Hybrid колонка 5 мкм, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/мин, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, 0,031 ммоль, выход 66%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,91-8,86 (м, 1H), 8,49 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,17 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=2,8, 1,0 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,70 (шир. с, 1H), 4,81 (дд, J=10,7, 5,9 Гц, 1H), 4,61 (дд, J=11,9, 2,2 Гц, 1H), 4,43 (д, J=5,8 Гц, 2H), 3,64-3,56 (м, 1H), 2,35 (ддд, J=12,8, 5,9, 2,3 Гц, 1H), 2,20 (тт, J=11,9, 3,2 Гц, 1H), 1,88-1,78 (м, 4H), 1,72 (тд, J=12,3, 10,7 Гц, 1H), 1,54-1,24 (м, 4H); МС (ХИАД+) m/z 512 (M+H)+.
Пример 7. (2 R )-6-хлор-4-оксо- N -[4-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}карбамоил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 106)
Пример 7A: (2R)- 4-амино-N-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксамид, трифторуксусная кислота
(5-(Трифторметил)пиридин-2-ил)метанамина гидрохлорид (Pharma Block 53 мг, 0,25 ммоль), 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту (Ark Pharm, 67 мг, 0,25 ммоль) и триэтиламин (0,104 мл) объединяли с N, N-диметилформамидом (5 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Добавляли 1-[бис(диметиламино)метилeн]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (HATU, 104 мг, 0,274 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, реакционную смесь разделяли между дихлорметаном (3 × 25 мл) и водным раствором карбоната натрия (1,0 M, 20 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в дихлорметан (2 мл) и одной порцией добавляли трифторуксусную кислоту (0,019 мл, 0,25 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ [YMC TriArt™ Hybrid C18 5 мкм колонка ODS, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/минуту, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота)] с получением указанного в заголовке соединения (78 мг, 0,18 ммоль, выход 71%). МС (ХИАД+) m/z 328 [M+H]+.
Пример 7B: (2R)-6-хлор-4-оксо-N-[4-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}карбамоил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая продукт примера 7A продуктом из примера 2A, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,88-8,85 (м, 1H), 8,20-8,13 (м, 2H), 7,71 (с, 1H), 7,66-7,58 (м, 2H), 7,37 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,7, 0,6 Гц, 1H), 5,06 (дд, J=8,3, 4,9 Гц, 1H), 4,40 (д, J=5,8 Гц, 2H), 3,04-2,83 (м, 2H), 1,87-1,72 (м, 12H); МС (ХИАД+) m/z 536 (M+H)+.
Пример 8. (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[4-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}карбамоил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 107)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 6C, замещая продукт примера 7 продуктом из примера 6B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,91-8,86 (м, 1H), 8,49 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,17 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=2,8, 1,0 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,70 (шир. с, 1H), 4,81 (дд, J=10,7, 5,9 Гц, 1H), 4,61 (дд, J=11,9, 2,2 Гц, 1H), 4,43 (д, J=5,8 Гц, 2H), 3,64-3,56 (м, 1H), 2,35 (ддд, J=12,8, 5,9, 2,3 Гц, 1H), 2,20 (тт, J=11,9, 3,2 Гц, 1H), 1,88-1,78 (м, 4H), 1,72 (тд, J=12,3, 10,7 Гц, 1H), 1,54-1,24 (м, 4H); МС (ХИАД+) m/z 538 (M+H)+.
Пример 9. (2 R )-6-хлор- N -(3-{5-[(4-хлор-3-фторфенокси)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4-оксо-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 108)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая 3-(5-((4-хлор-3-фторфенокси)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин (полученный, как описано в международной патентной публикации WO2017/193030 A1) продуктом из примера 2A, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,15 (с, 1H), 7,69-7,61 (м, 2H), 7,53 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=11,3, 2,9 Гц, 1H), 7,21-7,14 (м, 1H), 6,97 (ддд, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 5,43 (с, 2H), 5,13 (дд, J=7,7, 6,6 Гц, 1H), 3,00-2,94 (м, 2H), 2,49 (с, 6H); МС (ХИАД+) m/z 518 (M+H)+.
Пример 10. (2 S )-6-хлор- N -(3-{5-[(4-хлор-3-фторфенокси)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4-оксо-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 109)
Пример 10A. (S)-6-хлор-4-оксохроман-2-карбоновая кислота
Очистка хиральной СФХ, как описано в Примере 1B, также дала указанное в заголовке соединение в качестве позже всех элюируемой фракции. МС (ИЭР-) m/z 225 (M-H)-.
Пример 10B: (2S)-6-хлор-N-(3-{5-[(4-хлор-3-фторфенокси)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая 3-(5-((4-хлор-3-фторфенокси)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин продуктом из примера 2A, и продукт из примера 10A продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,15 (с, 1H), 7,68-7,62 (м, 2H), 7,53 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=11,2, 2,9 Гц, 1H), 7,20-7,15 (м, 1H), 6,97 (ддд, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 5,43 (с, 2H), 5,13 (дд, J=7,7, 6,6 Гц, 1H), 3,02-2,94 (м, 2H), 2,49 (с, 6H); МС (ХИАД+) m/z 518 (M+H)+.
Пример 11. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -(3-{5-[(4-хлор-3-фторфенокси)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 110)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 6C, замещая продукт примера 9 продуктом из примера 6B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,89 (с, 1H), 7,53 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,41-7,36 (м, 1H), 7,25 (дд, J=11,2, 3,0 Гц, 1H), 7,21 (ддд, J=8,7, 2,7, 0,7 Гц, 1H), 6,97 (ддд, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,71 (д, J=6,2 Гц, 1H), 5,43 (с, 2H), 4,82 (дт, J=11,4, 6,0 Гц, 1H), 4,63 (дд, J=11,9, 2,3 Гц, 1H), 2,51 (с, 6H), 2,37 (ддд, J=12,9, 5,9, 2,4 Гц, 1H), 1,78-1,65 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 502 (M-H2O+H)+.
Пример 12. (2 S ,4 S )-6-хлор- N -(3-{5-[(4-хлор-3-фторфенокси)метил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 111)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 6C, замещая продукт примера 10 продуктом из примера 6B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,90 (с, 1H), 7,53 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=2,6, 1,0 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=11,3, 2,9 Гц, 1H), 7,21 (ддд, J=8,8, 2,7, 0,7 Гц, 1H), 6,97 (ддд, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,72 (д, J=6,2 Гц, 1H), 5,43 (с, 2H), 4,82 (дт, J=11,4, 6,0 Гц, 1H), 4,63 (дд, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 2,51 (с, 6H), 2,37 (ддд, J=12,9, 5,9, 2,3 Гц, 1H), 1,76-1,66 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 502 (M-H2O+H)+.
Пример 13. 2-(4-хлор-3-фторфенокси)- N -[(2 S )-2-гидрокси-4-(2-{[(1 s ,3 R )-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]ацетамид (Соединение 112)
Пример 13A: этил 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат
Смесь этил 4-оксоциклогексанкарбоксилата (11,70 мл, 73,4 ммоль), этан-1,2-диола (12,29 мл, 220 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата (1,397 г, 7,34 ммоль) в толуоле (200 мл) перемешивали с обратным холодильником с насадкой Дина-Старка в течение 180 минут. Реакционную смесь нейтрализуют N-этил-N-изопропилпропан-2-амином и затем концентрируют. Остаток очищали на силикагеле (0-30% этилацетата в гептане) с получением 12,77 г указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 4,01 (к, J=7,1 Гц, 2H), 3,81 (с, 4H), 2,32 (тт, J=10,4, 3,8 Гц, 1H), 1,83-1,71 (м, 2H), 1,66-1,57 (м, 1H), 1,62-1,38 (м, 5H), 1,13 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Пример 13B: этил-8-ацетил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат
К раствору диизопропиламина (5,19 мл, 36,4 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) при 0°C медленно добавляли н-бутиллитий при ниже 5 °C. После перемешивания в течение 30 минут раствор охлаждали до -78°C в атмосфере азота, и медленно добавляли раствор примера 13A (6,0 г, 28,0 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при той же температуре. Затем медленно добавляли ацетилхлорид (2,59 мл, 36,4 ммоль) для поддержания температуры ниже -60 °С и смесь перемешивали при -70 °С в течение 2 часов. Реакцию гасили насыщенным раствором NH4Cl и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали, а остаток очищали на силикагеле (0-70% этилацетата в гептане) с получением 6,78 г указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 4,19-4,11 (м, 2H), 3,85 (с, 4H), 2,13 (с, 3H), 2,10-2,01 (м, 2H), 1,90 (ддд, J=13,9, 9,6, 4,6 Гц, 2H), 1,54 (тг, J=13,6, 4,7 Гц, 4H), 1,18 (дд, J=7,6, 6,5 Гц, 3H).
Пример 13C: этил 1-ацетил-4-оксоциклогексан-1-карбоксилат
Смесь Примера 13B (6,5 г, 25,4 ммоль) и HCl (21,13 мл, 127 ммоль) в ацетоне (60 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 5,46 г указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 4,16 (к, J=7,1 Гц, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,35 2,07 (м, 8H), 1,17 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Пример 13D: этил 4-(бензиламино)-2-оксобицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилат, хлористоводородная кислота
Смесь примера 13C (9,7 мл, 45,7 ммоль), бензиламина (14,98 мл, 137 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата (0,087 г, 0,457 ммоль) в толуоле (100 мл) нагревали с обратным холодильником с насадкой Дина-Старка в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток перемешивали со смесью этилацетата (50 мл) и 3 N HCl (100 мл) в течение 30 минут. Осадок собирали фильтрацией, промывали смесью этилацетата/гептана, и сушили на воздухе с получением 11,3 г указанного в заголовке соединения в виде соли HCl. Фильтрат нейтрализуют 6 N водным NaOH и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 2). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Остаток очищали на силикагеле (0-70% этилацетата в гептане) с получением дополнительной порции 0,77 г указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,73 (т, J=6,2 Гц, 2H), 7,87-7,12 (м, 5H), 4,09 (м, 4H), 2,88 (с, 2H), 2,08 (дт, J=20,7, 13,4 Гц, 6H), 1,16 (т, J=7,1 Гц, 3H); МС (ИЭР+) m/z 302,1 (M+H)+.
Пример 13E: 4-(бензиламино)-2-oксoбицикло[2.2.2]октан-1-карбоновая кислота гидрохлорид
Смесь примера 13D (20,7 г, 61,3 ммоль) и 25% водного гидроксида натрия (49,0 мл, 306 ммоль) перемешивали в метаноле (200 мл) и воде (200 мл) в течение 24 часов при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали, и остаток подкисляли 1 N HCl. Осадок собирали фильтрацией, промывали водой и сушили на воздухе с получением 16,4 г указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 12,70 (с, 1H), 9,67 (с, 2H), 7,62 (дд, J=7,5, 2,0 Гц, 2H), 7,43 (д, J=6,6 Гц, 3H), 4,13 (с, 2H), 2,87 (с, 2H), 2,08 (тдк, J=14,4, 10,8, 5,8, 5,0 Гц, 8H).
Пример 13F: 1-амино-4-(бензиламино)бицикло[2.2.2]октан-2-oн, трифторуксусная кислота
К смеси примера 13E (5,0 г, 16,14 ммоль) и оксалил дихлорид (24,21 мл, 48,4 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли N, N-диметилформамид (0,250 мл, 3,23 ммоль), и суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 часов. Смесь концентрировали, и остаток растирали с эфиром/гептаном. Осадок собирали фильтрацией и сушили с получением 4,99 г 4-(бензиламино)-2-oксoбицикло[2.2.2]октан-1-карбонилхлорида, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К смеси азида натрия (0,832 г, 12,80 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (10 мл) при 0 °С добавляли суспензию неочищенного 4-(бензиламино)-2-оксобицикло[2.2.2]октан-1-карбонилхлорида (0,934 г, 3,2 ммоль) в диоксане (30 мл), и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Летучие вещества удаляли с получением неочищенного соответствующего ацилазида, который суспендировали в 50 мл толуола и нагревали при 65°C в течение 2 часов для превращения в изоцианат, 4-(бензиламино)-1-изоцианатобицикло[2.2.2]октан- 2-он. Затем аккуратно добавляли 3 N HCl (40 мл), и смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 3 часов. Летучие вещества удаляли под вакуумом, и остаток перемешивали с метанолом, а неорганические соли удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (0~60% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде на колонке Phenomenex® C18 10 мкм (250 мм × 50 мм) при скорости потока 50 мл/минуту) с получением 550 мг указанного в заголовке соединения в виде трифторацетатной соли. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,47 (с, 2H), 8,59 (с, 3H), 7,55-7,39 (м, 5H), 4,18 (с, 2H), 3,01 (с, 2H), 2,28-2,09 (м, 6H), 1,96 (тд, J=12,6, 12,0, 7,0 Гц, 2H); МС (ИЭР+) m/z 245,1 (M+H)+.
Пример 13G: (S)-трет-бутил-(4-(бензиламино)-2-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат, хлористоводородная кислота
Сульфат магния (0,196 г) и никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФН, 0,200 г) смешивали в 360 мл калий-фосфатного буфера (125 мМ, pH=7,0) и 0,04 л изопропанола. Часть этого раствора (60 мл) зарезервировали и использовали для растворения фермента Codexis® KRED-P2-C02 (400 мг). Пример 13F (20,0 г) добавляли к 340 мл оставшегося буферного раствора, и pH доводили до 7,5 с помощью 50% (масс./масс.) NaOH. Реакцию инициировали добавлением фермента в 60 мл буферного раствора. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 40 °C. Мутный водный раствор доводили до рН> 11 с помощью 50% мас./мас. гидроксида натрия. К реакционной смеси добавляли диатомовую землю (20 г), а затем перемешивали в течение 10 минут. Смесь фильтровали для удаления всего нерастворимого материала. Водный слой снова загружали в реакционный сосуд, и ди-трет-бутилдикарбонат (16 г, 1,2 эквивалента) в 400 мл этилацетата загружали в тот же сосуд. Двухфазный раствор перемешивали в течение двух часов. Водный слой регулярно проверяли на поддержание рН > 10. Через 2 часа два слоя разделяли, и водный слой снова загружали в реакционный сосуд. Количество промежуточного амино-спирта, остающегося в водном слое, определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ: Supelco Acentis® Express C18 колонка, 4,6×150 сс, 2,7 микрон. Подвижная фаза A=0,1% H3PO4 в воде; Подвижная фаза B= 85% ацетонитрила-15% метанола. Длина волны=218 нм. Скорость потока=1,25 мл/минуту, температура колонки 25 °C) и 1,2 эквивалента ди-трет-бутил дикарбонат, растворенный в этилацетате (200 мл), добавляли в реакционный сосуд. pH поддерживали при >10. Данная реакция продолжалась 2 часа, и два слоя разделяли. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, содержащим 2,5% гидроксида натрия (60 мл), фильтровали через сульфат магния и концентрировали в вакууме. Остаточный материал переносили в 200 мл метил трет-бутиловый эфир. Смесь охлаждали до 5°C и медленно добавляли 4 N HCl в диоксане (14,0 мл). Осажденный материал собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (18,1 г, 75%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,28 (т, J=6,3 Гц, 2H), 7,69-7,55 (м, 2H), 7,48-7,30 (м, 3H), 6,23 (с, 1H), 5,18 (с, 1H), 4,03-3,98 (м, 3H), 2,40-2,26 (м, 1H), 2,11-1,64 (м, 9H), 1,37 (с, 9H); МС (ХИАД+) m/z 347,4 (M+H)+.
Пример 13H: (S)-трет-бутил-(4-амино-2-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат, хлористоводородная кислота
К смеси примера 13G (29,75 г, 78 ммоль) в метаноле (96 мл) добавляли к 10% Pd(OH)2/C влажный, (3,15 г, 9,42 ммоль) в 600 мл реакторе из нержавеющей стали. Реактор продували азотом, и затем перемешивали при 900 об./мин при давлении водорода 50 фунтов на кв. дюйм 50°C в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,09 (шир. с, 3H), 6,16 (с, 1H), 5,12 (д, J=4,2 Гц, 1H), 3,95 (дт, J=9,3, 3,2 Гц, 1H), 2,14 (ддд, J=12,7, 9,4, 3,0 Гц, 1H), 2,09 1,97 (м, 1H), 1,92 1,52 (м, 8H), 1,36 (с, 9H); MС (+ИЭР) m/z 257,1 (M+H).
Пример 13I: (S)-аллил-(4-амино-3-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат, хлористоводородная кислота
К суспензии примера 13H (15,00 г, 51,2 ммоль) и карбоната натрия (16,29 г, 154 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) и воде (75 мл) при 0°C добавляли аллилхлорформиат (6,56 мл, 61,5 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут, а затем нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали еще 1,5 часа.Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой (150 мл), 1 N HCl (75 мл), водой (75 мл), и солевым раствором (75 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и растирали с гептаном с получением неочищенного (S)-аллил-трет-бутил-(2-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1,4-диил)дикарбамата, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.Данный неочищенный материал растворяли в метаноле (110 мл), добавляли 4 N диоксановый раствор HCl (21,15 мл, 85 ммоль), и смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаток растирали в трет-бутил метиловом эфире (50 мл), фильтровали и сушили в вакуумной печи с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительных очисток. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,01 (с, 3H), 7,03 (с, 1H), 5,88 (ддт, J=17,2, 10,6, 5,4 Гц, 1H), 5,57 (д, J=4,7 Гц, 1H), 5,26 (дк, J=17,2, 1,8 Гц, 1H), 5,16 (дк, J=10,4, 1,6 Гц, 1H), 4,40 (д, J=5,3 Гц, 2H), 3,84 (ддт, J=9,4, 4,9, 2,7 Гц, 1H), 2,22 (ддд, J=13,0, 9,5, 3,0 Гц, 1H), 2,05-1,95 (м, 1H), 1,93-1,53 (м, 8H); MС (ДХИ+) m/z 241,2 (M+H)+.
Пример 13J: (S)-аллил-(4-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)-3-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат
К суспензии примера 13I (11 г, 39,7 ммоль) и 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусной кислоты (9,76 г, 47,7 ммоль) в диметилформамиде (100 мл) добавляли триэтиламин (16,62 мл, 119 ммоль) с последующим добавлением HATU (18,14 г, 47,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 90 минут, разбавляли водой (300 мл), и экстрагировали этилацетатом (300, 150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и концентрировали. Концентрат растворяли в метаноле (30 мл) и тетрагидрофуране (60 мл) и обрабатывали раствором гидроксида лития (1,428 г, 59,6 ммоль) в воде (20 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часа, а затем концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате (120 мл), промывали водой (60 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO4, и фильтровали Фильтрат концентрировали и промывали через слой из силикагеля, элюируя этилацетатом/гептанами (9:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,48 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,05 (дд, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,83 (ддд, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 5,88 (ддт, J=17,2, 10,6, 5,3 Гц, 1H), 5,26 (дк, J=17,2, 1,7 Гц, 1H), 5,16 (дк, J=10,5, 1,5 Гц, 1H), 5,05 (д, J=4,4 Гц, 1H), 4,46 (с, 2H), 4,40 (д, J=5,4 Гц, 2H), 4,06-3,98 (м, 1H), 2,18 (ддд, J=12,8, 9,5, 2,9 Гц, 1H), 2,10-1,97 (м, 1H), 1,95-1,64 (м, 8H); MС (+ИЭР) m/z 427,2 (M+H).
Пример 13K: (S)-N-(4-амино-2-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид
К раствору примера 13J (15,43 г, 36,1 ммоль) и диэтиламина (37,8 мл, 361 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,835 г, 0,723 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали на 330 г колонке, используя Biotage Isolera™ One флэш-систему с элюированием дихлорметаном/метанолом/30% гидроксида аммония (10:1:0,1). Желаемые фракции концентрировали; остаток растворяли в этилацетате с 2% метанола и концентрировали до тех пор, пока большая часть растворителей не была удалена. К горячему оставшемуся раствору добавляли гептан. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, и образовывался осадок. Твердые вещества собирали фильтрацией и промывали этилацетатом/гептанами (1:9). Процесс осаждения повторяли еще два раза. Твердые вещества сушили в вакуумной печи с получением 9,7 г указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,48 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,05 (дд, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,82 (ддд, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,95 (д, J=4,3 Гц, 1H), 4,45 (с, 2H), 3,97 (дд, J=8,0, 3,5 Гц, 1H), 2,04 (ддд, J=13,1, 11,2, 4,8 Гц, 1H), 1,94-1,69 (м, 4H), 1,54-1,22 (м, 5H); MС (+ИЭР) m/z 343,3 (M+H).
Пример 13L: (цис)-3-(бензилокси)циклобутанол
К раствору 3-(бензилокси)циклобутанона (1,0 г, 5,67 ммоль) в метаноле (10 мл), тетрагидроборат натрия (0,215 г, 5,67 ммоль) порциями добавляли при -30°C в течение 10 минут, а затем смесь перемешивали при данной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и осторожно добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, чтобы погасить реакцию. Летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали, а остаток очищали на силикагеле (0~70% этилацетата в гептане) с получением 0,75 г указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,38 7,23 (м, 5H), 4,33 (с, 2H), 3,68 (ддт, J=14,5, 7,9, 6,7 Гц, 1H), 3,60 3,48 (м, 1H), 2,59 2,49 (м, 2H), 1,73 (дтд, J=8,9, 7,8, 2,9 Гц, 2H).
Пример 13M: трет-бутил-2-((цис)-3-(бензилокси)циклобутокси)ацетат
К раствору примера 13L (0,63 г, 3,53 ммоль), трет-бутил 2-бромацетата (0,783 мл, 5,30 ммоль) и гидросульфата тетрабутиламмония (0,060 г, 0,177 ммоль) в толуоле (10 мл) и воде (0,3 мл) добавляли гидроксид натрия (2,121 г, 53,0 ммоль) в 3 мл воды. Двухфазную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Органический слой разбавляли больше этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали, а остаток очищали на силикагеле (0~60% этилацетата в гептане) с получением 0,95 г указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,39 7,23 (м, 5H), 4,35 (с, 2H), 3,86 (с, 2H), 3,71 3,58 (м, 2H), 2,56 (дтд, J=9,4, 6,6, 2,9 Гц, 2H), 1,79 (дтд, J=9,2, 7,6, 2,9 Гц, 2H), 1,41 (с, 9H).
Пример 13N: трет-бутил-2-((цис)-3-гидроксициклобутокси)ацетат
К раствору примера 13M (0,94 г, 3,22 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) в 20 мл реактор Barnstead Hast C добавляли 5% Pd/C, влажный (0,1 г, 0,470 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 50°C и 78 фунтов на кв. дюйм в атмосфере водорода в течение 4 часов. Суспензию фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 0,67 г указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 4,99 (д, J=6,6 Гц, 1H), 3,83 (с, 2H), 3,64 (ддт, J=14,5, 7,9, 6,6 Гц, 1H), 3,53 (тт, J=7,9, 6,5 Гц, 1H), 2,51-2,44 (м, 2H), 1,78 1,65 (м, 2H), 1,41 (с, 9H).
Пример 13O: трет-бутил-2-((цис)-3-(трифторметокси)циклобутокси)ацетат
К смеси трифторметансульфоната серебра (I) (2,52 г, 9,79 ммоль), 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониябицикло[2.2.2]октана бис(тетрафторборат) (1,734 г, 4,89 ммоль) и фторида калия (0,758 г, 13,05 ммоль) в колбе, обернутой алюминиевой фольгой и охлаждаемой на водяной бане, добавляли пример 13N (0,66 г, 3,26 ммоль) в этилацетате (25 мл) и с последующим добавлением по каплям 2-фторпиридина (0,841 мл, 9,79 ммоль) и триметил(трифторметил)силана (4,89 мл, 9,79 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 30 °C. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Суспензию фильтровали через картридж с диатомитом и промывали еще этилацетатом. Органический фильтрат сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали, а остаток очищали на силикагеле (0~70% этилацетата в гептане) с получением 0,46 г указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 4,46 (п, J=7,1 Гц, 1H), 3,92 (с, 2H), 3,79-3,67 (м, 1H), 2,74 (дтт, J=9,2, 5,7, 2,8 Гц, 2H), 2,15-2,03 (м, 2H), 1,42 (с, 9H).
Пример 13P: 2-((цис)-3-(трифторметокси)циклобутокси)уксусная кислота
Смесь примера 13O (0,46 г, 1,702 ммоль) и 2,2,2-трифторуксусной кислоты (3,93 мл, 51,1 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель и избыток трифторуксусной кислоты удаляли в высоком вакууме с получением 0,36 г указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 12,63 (с, 1H), 4,47 (п, J=7,1 Гц, 1H), 3,95 (с, 2H), 3,81-3,70 (м, 1H), 2,75 (тдт, J=9,0, 5,7, 2,4 Гц, 2H), 2,15-2,03 (м, 2H).
Пример 13Q: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[(2S)-2-гидрокси-4-(2-{[(1s,3R)-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]ацетамид
К смеси примера 13K (52 мг, 0,152 ммоль), примера 13P (34,1 мг, 0,159 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,106 мл, 0,607 ммоль) в N, N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат (V) (72,1 мг, 0,190 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Летучие вещества удаляли в высоком вакууме, и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 мкм 100Å AXIA™ колонка (250 мм × 50 мм). Градиент 30-100% ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) использовали в течение 25 минут при скорости потока 50 мл/минуту) с получением 67 мг указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,48 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,09-6,97 (м, 2H), 6,83 (дд, J=9,0, 2,7 Гц, 1H), 4,47 (п, J=7,1 Гц, 1H), 4,46 (с, 2H), 4,03 (дд, J=9,7, 3,1 Гц, 1H), 3,69 (п, J=6,9 Гц, 1H), 3,68 (с, 2H), 2,72 (дтт, J=9,2, 5,8, 2,9 Гц, 2H), 2,26 (ддд, J=12,5, 9,5, 2,4 Гц, 1H), 2,12 (дк, J=9,6, 3,6 Гц, 2H), 2,11 2,00 (м, 1H), 1,97-1,72 (м, 8H); МС (ХИАД+) m/z 539,1 (M+H).
Пример 14. 6-хлор-4-оксо- N -[3-(2-{[(1 s ,3 s )-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 113)
Пример 14A: трет-бутил-(3-(6-хлор-4-оксохроман-2-карбоксамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая 6-хлор-4-оксохроман-2-карбоновую кислоту (Princeton Bio) продуктом из примера 1B, и трет-бутил-(3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат (PharmaBlock) продуктом из примера 2A, давали указанное в заголовке соединение. МС (ИЭР-) m/z 405 (M-H)-.
Пример 14B: N-(3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-6-хлор-4-оксохроман-2-карбоксамид, трифторуксусная кислота
Продукт из примера 14A (600 мг, 1,48 ммоль) перемешивали в дихлорметанe (2 мл) при температуре окружающей среды. Добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) одной порцией. После перемешивания в течение 30 минут, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,63 г, 1,50 ммоль, выход 102%). МС (ИЭР+) m/z 307 (M+H)+.
Пример 14C: 6-хлор-4-оксо-N-[3-(2-{[(1s,3s)-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B , замещая продукт примера 14B продуктом из примера 2A, и продукт из примера 13P продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,92 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,68-7,60 (м, 2H), 7,20-7,12 (м, 1H), 5,08 (т, J=7,1 Гц, 1H), 4,47 (п, J=7,1 Гц, 1H), 3,72 (с, 2H), 3,75-3,63 (м, 1H), 2,94 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,79-2,67 (м, 2H), 2,23 (с, 6H), 2,19-2,08 (м, 2H); МС (ХИАД+) m/z 503 (M+H)+.
Пример 15: рац -(2 R, 4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[3-(2-{[(1 s ,3 s )-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 114)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 6C, замещая продукт примера 14C продуктом из примера 6B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,66 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,37 (дд, J=2,7, 1,0 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,84-5,57 (м, 1H), 4,80 (дд, J=10,7, 5,9 Гц, 1H), 4,58 (дд, J=12,1, 2,3 Гц, 1H), 4,48 (п, J=7,2 Гц, 1H), 3,72 (с, 2H), 3,74-3,64 (м, 1H), 2,79-2,68 (м, 2H), 2,36-2,30 (м, 1H), 2,25 (с, 6H), 2,20-2,09 (м, 2H), 1,75-1,60 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 487 (M-H2O+H)+.
Пример 16. (2 R )-6-хлор- N -[(3 S )-3-гидрокси-4-(2-{[(1 s ,3 R )-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-4-оксо-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 115)
Пример 16A: трет-бутил-((S)-4-((R)-6-хлор-4-оксохроман-2-карбоксамидо)-2-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая продукт примера 13H продуктом из примера 2A, давали указанное в заголовке соединение. МС (ИЭР+) m/z 409 (M-C(CH3)3+H)+.
Пример 16B: (2R)-6-хлор-N-[(3S)-3-гидрокси-4-(2-{[(1s,3R)-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 1C, замещая продукт примера 16A продуктом из примера 1A, и продукт примера 13P продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,71 (с, 1H), 7,66-7,57 (м, 2H), 7,15 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 5,19 (д, J=4,6 Гц, 1H), 5,04 (дд, J=8,2, 5,0 Гц, 1H), 4,47 (п, J=7,1 Гц, 1H), 3,95-3,88 (м, 1H), 3,77-3,64 (м, 3H), 2,99-2,85 (м, 2H), 2,74 (дтд, J=9,9, 6,7, 3,3 Гц, 2H), 2,28-2,16 (м, 2H), 2,11 (д, J=9,6 Гц, 2H), 1,95-1,81 (м, 3H), 1,78-1,66 (м, 5H); МС (ХИАД+) m/z 561 (M+H)+.
Пример 17. 2-(4-хлорфенокси)- N -[4-(2-{[(1 s ,3 s )-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]ацетамид (Соединение 116)
Пример 17A: N-(4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-(4-хлорфенокси)ацетамид, 2 трифторуксусная кислота
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примерах 14A-14B, замещая 2-(4-хлорфенокси)уксусную кислоту 6-хлор-4-оксохроман-2-карбоновой кислотой, и трет-бутил-(4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат трет-бутил-(3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбаматом, давали указанное в заголовке соединение. МС (ИЭР-) m/z 407 (M-H)-.
Пример 17B: 2-(4-хлорфенокси)-N-[4-(2-{[(1s,3s)-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]ацетамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая продукт примера 17A продуктом из примера 2A, и продуктом из примера 13P продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,43 (с, 1H), 7,36-7,29 (м, 2H), 6,98 (с, 1H), 6,96-6,89 (м, 2H), 4,47 (п, J=7,1 Гц, 1H), 4,38 (с, 2H), 3,68 (п, J=6,9 Гц, 1H), 3,68 (с, 2H), 2,77-2,68 (м, 2H), 2,16-2,07 (м, 2H), 1,89 (с, 12H); МС (ХИАД+) m/z 505 (M+H)+.
Пример 18. (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[(3 S )-3-гидрокси-4-(2-{[(1 s ,3 R )-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 117)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 6C, замещая продукт примера 16B продуктом из примера 6B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,37 (дд, J=2,7, 0,9 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,18 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,86 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,66 (шир. с, 1H), 5,22 (шир. с, 1H), 4,77 (дд, J=10,6, 5,9 Гц, 1H), 4,55 (дд, J=11,8, 2,2 Гц, 1H), 4,48 (п, J=7,1 Гц, 1H), 3,94 (дд, J=9,5, 3,3 Гц, 1H), 3,78-3,65 (м, 3H), 2,81-2,69 (м, 2H), 2,36-2,19 (м, 3H), 2,18-2,07 (м, 2H), 2,02-1,65 (м, 9H); МС (ХИАД+) m/z 545 (M-H2O+H)+.
Пример 19. (1 s ,3 s )- N -{3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-3-(трифторметокси)циклобутан-1-карбоксамид (Соединение 118)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая N-(3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид (полученный, как описано в международной патентной публикации WO2017/193034 A1) продуктом из примера 2A, и продукт из примера 25O продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,69 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,49 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,85 (ддд, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,73 (п, J=7,5 Гц, 1H), 4,47 (с, 2H), 2,60-2,51 (м, 1H), 2,43 (дтд, J=10,2, 7,2, 2,9 Гц, 2H), 2,29-2,17 (м, 2H), 2,22 (с, 6H); МС (ХИАД+) m/z 451 (M+H)+.
Пример 20. (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[3-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}карбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 119)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 6C, замещая продукт примера 33B продуктом из примера 6B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,92-8,87 (м, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,54 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,19 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=2,7, 0,9 Гц, 1H), 7,20 (ддд, J=8,8, 2,7, 0,7 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,70 (с, 1H), 4,85-4,76 (м, 1H), 4,60 (дд, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 4,43 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,36 (ддд, J=12,9, 5,9, 2,3 Гц, 1H), 2,25 (с, 6H), 1,77-1,63 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 496 (M+H)+.
Пример 21: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)- N -{(3 R ,6 S )-6-[3-(4-хлорфенокси)азетидин-1-карбонил]оксан-3-ил}ацетамид (Соединение 120)
Пример 21A: трет-бутил-((3R,6S)-6-(3-(4-хлорфенокси)азетидин-1-карбонил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил)карбамат
Методологии, описанные в примере 30D, замещая (2S,5R)-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоновую кислоту (приобретена у Astatech) 3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислотой и замещая 3-(4-хлорфенокси)азетидин (приобретен у PharmaBlock) примером 30C, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 411 [M+H]+.
Пример 21B: ((2S,5R)-5-аминотетрагидро-2H-пиран-2-ил)(3-(4-хлорфенокси)азетидин-1-ил)метанoн
К раствору примера 21A (0,045 г, 0,110 ммоль) в дихлорметане (0,11 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,06 мл, 0,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали далее без дополнительной очистки. МС (ХИАД+) m/z 311 [M+H]+.
Пример 21C: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{(3R,6S)-6-[3-(4-хлорфенокси)азетидин-1-карбонил]оксан-3-ил}ацетамид
Методологии, описанные в примере 30D, замещая 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту 3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислотой и, замещая пример 21B примером 30C, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,99 (дд, J=7,9, 5,2 Гц, 1H), 7,49 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,36 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,34 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,92-6,85 (м, 2H), 6,88-6,80 (м, 1H), 5,03 (дтт, J=8,5, 6,2, 2,8 Гц, 1H), 4,75-4,65 (м, 1H), 4,52 (с, 2H), 4,32 (ддт, J=10,4, 6,4, 1,7 Гц, 1H), 4,22-4,13 (м, 1H), 3,92-3,85 (м, 1H), 3,81 (дддд, J=10,1, 8,1, 4,3, 1,5 Гц, 2H), 3,75 (м, 1H), 3,12 (тд, J=10,3, 1,4 Гц, 1H), 1,92-1,78 (м, 2H), 1,66-1,46 (м, 2H); МС (ХИАД+) m/z 497 (M+H)+.
Пример 22: (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[(3 R ,6 S )-6-({[4-(трифторметил)фенил]метил}карбамоил)оксан-3-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид и (2 S ,4 S )-6-хлор-4-гидрокси- N -[(3 R ,6 S )-6-({[4-(трифторметил)фенил]метил}карбамоил)оксан-3-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 121)
Методологии, описанные в примере 5, замещая пример 38 примером 4 и очищая препаративной ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 мкм 100Å AXIA™ колонкой (250 мм × 50 мм) с 30-100% градиентом ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 25 минут при скорости потока 50 мл/минуту) давали указанные в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6, dr 20:1) δ м.д. 8,41 (тд, J=6,3, 1,7 Гц, 1H), 8,04 (т, J=8,3 Гц, 0,03H), 7,96 (дд, J=8,1, 2,3 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,4 Гц, 0,03H), 7,68 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,39 (дд, J=2,7, 0,9 Гц, 1H), 7,33-7,22 (м, 0,08H), 7,22-7,16 (м, 1H), 6,98 (дд, J=43,5, 8,9 Гц, 0,05H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,12 (с, 0,01H), 4,81 (дд, J=10,6, 5,9 Гц, 1H), 4,64 (дд, J=11,8, 2,3 Гц, 1H), 4,59 (т, J=3,6 Гц, 0,05H), 4,35 (д, J=6,3 Гц, 2H), 3,92 (дддд, J=8,0, 6,3, 4,6, 1,9 Гц, 1H), 3,88-3,73 (м, 2H), 3,30-3,18 (м, 1H), 2,35 (ддт, J=13,0, 5,7, 2,5 Гц, 1H), 2,08-1,99 (м, 1H), 1,96-1,89 (м, 1H), 1,80-1,68 (м, 1H), 1,71-1,58 (м, 1H), 1,55-1,40 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 513 (M+H)+.
Пример 23: (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{(3 R ,6 S )-6-[3-(4-хлорфенокси)азетидин-1-карбонил]оксан-3-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид и (2 S ,4 S )-6-хлор- N -{(3 R ,6 S )-6-[3-(4-хлорфенокси)азетидин-1-карбонил]оксан-3-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 122)
Методологии, описанные в примере 5, замещая пример 40 примером 4 и очищая препаративной ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 мкм 100Å AXIA™ колонкой (250 мм × 50 мм) с 30-100% градиентом ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 25 минут при скорости потока 50 мл/минуту) давали указанные в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,92 (т, J=7,0 Гц, 1H), 7,41-7,29 (м, 3H), 7,20 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,96-6,84 (м, 3H), 5,03 (дк, J=6,6, 3,3 Гц, 1H), 4,81 (дд, J=10,6, 5,9 Гц, 1H), 4,76-4,65 (м, 1H), 4,64 (дд, J=11,8, 2,3 Гц, 1H), 4,37-4,27 (м, 1H), 4,18 (дт, J=10,2, 3,7 Гц, 1H), 3,92-3,71 (м, 3H), 3,23-3,11 (м, 1H), 2,39-2,29 (м, 1H), 1,90 (с, 1H), 1,86 (дт, J=9,2, 2,8 Гц, 1H), 1,72 (дтд, J=12,6, 11,0, 2,7 Гц, 1H), 1,69-1,52 (м, 2H); МС (ХИАД+) m/z 521 (M+H)+.
Пример 24: рац- (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[3-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}карбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 123)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 6C, замещая продукт примера 35 продуктом из примера 6B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,92-8,87 (м, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,54 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,19 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=2,7, 0,9 Гц, 1H), 7,20 (ддд, J=8,8, 2,7, 0,7 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,70 (с, 1H), 4,85-4,76 (м, 1H), 4,60 (дд, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 4,43 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,36 (ддд, J=12,9, 5,9, 2,3 Гц, 1H), 2,25 (с, 6H), 1,77-1,63 (м, 1H); МС (ИЭР+) m/z 496 (M+H)+.
Пример 25. 2-(4-хлор-3-фторфенокси)- N -(2-гидрокси-4-{5-[(1 s ,3 s )-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетамид (Соединение 124)
Пример 25A: диметил-2-оксобицикло[2.2.2]октан-1,4-дикарбоксилат
К смеси диметилбицикло[2.2.2]октан-1,4-дикарбоксилата (3,89 г, 17,19 ммоль, Enamine) в уксусной кислоте (40 мл) добавляли триоксид хрома (3,44 г, 34,4 ммоль) при 20 °C, а затем смесь перемешивали при 90°C в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), выливали в воду (100 мл) и доводили до pH=9 с помощью твердого NaHCO3. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3 × 200 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (300 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=20:1-10:1) с получением неочищенного указанного в заголовке соединения, которое обрабатывали петролейным эфиром (50 мл). Твердое вещество собирали фильтрацией и сушили в высоком вакууме с получением 0,8 г указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6), δ м.д. 1,68-2,16 (м, 8H), 2,25-2,35 (м, 2H), 2,58 (с, 2H), 3,64 (с, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,74 (с, 3H).
Пример 25B: 4-(метоксикарбонил)-2-oксoбицикло[2.2.2]октан-1-карбоновая кислота
К раствору примера 25A (8,4 г, 33,2 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) и метаноле (20 мл) добавляли раствор моногидрат гидроксида лития (1,116 г, 26,6 ммоль) в воде (20 мл) при 0 °C, и полученную смесь перемешивали в течение 48 часов при 25 °C. Смесь концентрировали при пониженном давлении при 25 °C, и остаток разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали 2-метокси-2-метилпропаном (2 × 80 мл). Водный слой доводили до pH =2 0,5 N водным раствором HCl, осадок собирали фильтрацией и сушили в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4 г, выход 50,6%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ м.д. 1,88-2,12 (м, 7H), 2,27-2,39 (м, 2H), 2,60 (с, 2H), 3,72 (с, 1H), 3,75 (с, 3H).
Пример 25C: 4-трет-бутил-1-метил 2-oксoбицикло[2.2.2]октан-1,4-дикарбоксилат
К раствору Примера 25B (4 г, 16,80 ммоль) в т-бутанол (60 мл) прибавляли пиридин (9,57 г, 121 ммоль) и N, N-диметилпиридин-4-амин (2,052 г, 16,80 ммоль). Затем ди-трет-бутилдикарбонат (18,33 г, 84 ммоль) медленно прибавляли при 20 °C, и смесь перемешивали при 35°C в течение 24 часов. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток разделили между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу промывали водой (2 × 100 мл), сушили Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,5 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ м.д. 1,37 (с, 9H), 1,79 (уш. д, J=12,35 Гц, 2H), 1,83-2,00 (м, 4H), 2,21 (уш. д, J=13,33 Гц, 2H), 2,46 (с, 2H), 3,68 (с, 3H).
Пример 25D: 4-(трет-бутоксикарбонил)-2-оксобицикло[2.2.2]октан-1-карбоновая кислота
К раствору примера 25C (5,5 г, 19,48 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) и метаноле (20 мл) добавляли раствор NaOH (0,779 г, 19,48 ммоль) в воде (20 мл) при 0 °C, и смесь перемешивали при от 0°C до 25°C в течение 12 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении при 25 °C. Остаток разбавляли водой (30 мл) и промывали 2-метокси-2-метилпропаном (2 × 50 мл). Водный слой подкисляли до pH=1 1 N водным раствором HCl, осадок собирали фильтрацией и сушили в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г, выход 41%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3), δ м.д. 1,22 (с, 1H), 1,41-1,53 (м, 9H), 1,78-1,98 (м, 2H), 2,03-2,27 (м, 6H), 2,57-2,69 (м, 2H).
Пример 25E: трет-бутил-4-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-oксoбицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилат
К раствору Примера 25D (1 г, 3,73 ммоль) в толуоле (100 мл) последовательно прибавляли триэтиламин (1,558 мл, 11,18 ммоль) и дифенилфосфоразидат (2,051 г, 7,45 ммоль) при 20 °C, и смесь перемешивали в течение 2 часов при 120°C в атмосфере N2. Затем прибавляли бензиловый спирт (1,163 мл, 11,18 ммоль) при 120 °C, и смесь перемешивали при 120°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Органическую фазу сушили Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя петролейным эфиром и этилацетатом (от 100:1 до 30:1 до 10:1), с получением указанного в заголовке соединения (0,95 г, выход 62,5%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ м.д. 1,37 (с, 9H), 1,50-1,56 (м, 2H), 1,70-1,88 (м, 3H), 1,97-2,12 (м, 3H), 2,55 (с, 2H), 2,72-2,90 (м, 2H), 4,99 (с, 2H), 5,92 (шир. с, 1H), 7,25-7,31 (м, 5H).
Пример 25F: трет-бутил-4-амино-3-оксобицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилат
К смеси Pd(OH)2 (600 мг, 4,27 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) прибавляли раствор Примера 25E (2 г, 4,82 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) при 20°C в атмосфере аргона, и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов в атмосфере H2 при 15 фунтов на кв. дюйм. Полученную смесь фильтровали через слой диатомитовой земли, и осадок промывали этилацетатом (30 мл). Прибавляли воду (20 мл), и полученную смесь доводили до pH=1 водной 1,2 M HCl. Две фазы разделили, и водный слой промывали этилацетатом (2 × 20 мл). Водный слой лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, выход 88%). 1H ЯМР (400 MГц, CD3OD) δ м.д. 1,46-1,49 (м, 9H), 1,94-2,07 (м, 4H), 2,13-2,25 (м, 4H), 2,74 (с, 2H).
Пример 25G: трет-бутил-4-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)-3-оксобицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилат
Смесь Примера 25F (0,51 г, 1,849 ммоль), 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусной кислоты (0,435 г, 2,127 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,969 мл, 5,55 ммоль) в N, N-диметилформамиде (10,0 мл) обрабатывали 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфатом (V) (0,703 г, 1,849 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. По каплям добавляли воду (100 мл), и перемешивание продолжали в течение 15 минут. Осадок собирали фильтрацией, промывали водой и гептаном, и сушили в вакууме с получением 0,74 г указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,67 (с, 1H), 7,45 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=11,3, 2,9 Гц, 1H), 6,81 (ддд, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,52 (с, 2H), 2,53 (д, J=1,3 Гц, 2H), 2,46 2,29 (м, 2H), 1,94 (т, J=9,9 Гц, 2H), 1,87 1,79 (м, 1H), 1,78 (д, J=10,5 Гц, 3H), 1,36 (с, 9H); МС (ИЭР+) m/z 426,1 (M+H)+.
Пример 25H: 4-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)-3-oксoбицикло[2.2.2]октан-1-карбоновая кислота
К раствору примера 25G (0,73 г, 1,714 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (1,321 мл, 17,14 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и при 50°C в течение 1 часа. Летучие вещества удаляли в высоком вакууме. Остаток растирали с дихлорметаном/гептаном с получением 0,63 г указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 12,53 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,49 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,85 (ддд, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,57 (с, 2H), 2,59 (д, J=1,3 Гц, 2H), 2,42 (дд, J=11,5, 8,5 Гц, 2H), 2,09 1,93 (м, 2H), 1,84 (д, J=8,3 Гц, 4H); МС (ИЭР+) m/z 370,2 (M+H)+.
Пример 25I: метил-4-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)-3-oксoбицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилат
К раствору примера 25H (4,5 г, 10,95 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли H2SO4 (5 мл, 92 ммоль) при 20 °C, и реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при 80 °C. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой (100 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (2 × 200 мл). Органическую фазу сушили Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали метанолом, твердое вещество собирали фильтрацией и сушили в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,66 г, выход 55,7%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,81-1,92 (м, 4H), 1,96-2,08 (м, 2H), 2,42 (уш. дд, J=11,19, 8,74 Гц, 2H), 2,64 (с, 2H), 3,63 (с, 4H), 4,58 (с, 2H), 6,86 (дт, J=8,93, 1,41 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=11,43, 2,87 Гц, 1H), 7,50 (т, J=8,86 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H).
Пример 25J: метил-4-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)-3-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилат
К раствору примера 25I (2 г, 4,69 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли NaBH4 (0,124 г, 3,28 ммоль) при 0 °C, и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при той же температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl, и полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Органическую фазу сушили Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, выход 89%), которое использовали непосредственно на следующей стадии. МС (ИЭР+) m/z 386,0 (M+H)+.
Пример 25K: метил-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилат
К раствору примера 25J (2 г, 4,15 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) по порядку добавляли 2,6-диметилпиридин (1,777 г, 16,59 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (2,74 г, 10,37 ммоль) при 0 °C, и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 0 °C. Добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (100 мл), две фазы разделяли, и органическую фазу сушили Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазной MPLC (стационарная фаза: SNAP C18 120 г, 25~35 мкм, 100 Å, подвижная фаза: A: трифторуксусная кислота/H2O=0,05% об./об.; B: ацетонитрил, скорость потока: 50 мл/минуту; градиент (процент В): 5%-10% 5 минут; 10%-30% 10 минут; 30%-40% 15 минут 40%-100% 20 минут; 100% 6 минут), а желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении. Остаток подщелачивали добавлением воды и 2 г NaHCO3. Смесь экстрагировали этилацетатом (2 × 100 мл). Органическую фазу сушили Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, выход 99%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ м.д. 0,00 (с, 3H), 0,06 (с, 3H), 0,84 (с, 10H), 1,62-1,76 (м, 2H), 1,77-1,98 (м, 7H), 2,24 (уш. дд, J=13,14, 9,60 Гц, 1H), 2,34-2,45 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 4,04-4,13 (м, 1H), 4,29 (д, J=0,98 Гц, 2H), 6,41 (шир. с, 1H), 6,61 (уш. д, J=8,93 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=10,39, 2,69 Гц, 1H), 7,20-7,33 (м, 1H).
Пример 25L: N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-(гидразинкарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид
Смесь примера 25K (1,0 г, 2,000 ммоль) и гидразина моногидрата (1,471 мл, 30,0 ммоль) перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Полученный раствор охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 мкм 100Å AXIA™ колонкой (250 мм × 50 мм) с 30-100% градиентом ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 25 минут при скорости потока 50 мл/минуту) с получением 110 мг указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,12 (с, 1H), 7,47 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,16 6,97 (м, 2H), 6,82 6,75 (м, 1H), 4,46 4,25 (м, 3H), 2,23 2,10 (м, 2H), 1,80 1,57 (м, 7H), 1,51 (дт, J=13,5, 2,4 Гц, 1H), 0,84 (с, 9H), 0,02 (с, 3H), -0,03 (с, 3H).
Пример 25M: (цис)-бензил-3-гидроксициклобутанкарбоксилат
К раствору бензил-3-oксoциклобутанкарбоксилата (5,0 г, 24,48 ммоль) в метаноле (50 мл), тетрагидроборогидрата натрия (0,926 г, 24,48 ммоль) порциями добавляли при -30°C в течение 10 минут с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 3 часов. Смесь охлаждали на ледяной бане, осторожно добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаток экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали, а остаток очищали на силикагеле (0~60% этилацетата в гептане) с получением 2,55 г указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,42 7,28 (м, 5H), 5,21 (д, J=7,0 Гц, 1H), 5,08 (с, 2H), 3,97 (тк, J=8,3, 6,9 Гц, 1H), 2,68 2,54 (м, 1H), 2,40 (дддт, J=10,2, 6,8, 5,2, 2,5 Гц, 2H), 2,04 1,90 (м, 2H).
Пример 25N: (цис)-бензил-3-(трифторметокси)циклобутанкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием той же методики, что описана в примере 13O, замещая пример 13N примером 25M. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,43-7,29 (м, 4H), 5,11 (с, 2H), 4,77 (п, J=7,5 Гц, 1H), 2,94 2,81 (м, 1H), 2,63 (дтт, J=9,7, 7,2, 2,3 Гц, 2H), 2,40-2,26 (м, 2H).
Пример 25O: (цис)-3-(трифторметокси)циклобутанкарбоновая кислота
Смесь примера 25N (0,1 г, 0,365 ммоль) и гидроксида натрия (0,912 мл, 1,823 ммоль) в тетрагидрофуране (0,7 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток разделяли между дихлорметаном и 1 N HCl. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 0,047 г указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 12,40 (шир. с, 1H), 5,75 (с, 1H), 4,74 (п, J=7,4 Гц, 1H), 2,77 2,52 (м, 3H), 2,34 2,21 (м, 2H).
Пример 25P: N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-(2-((цис)-3-(трифторметокси)циклобутанкарбонил)гидразинкарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид
К смеси примера 25L, примера 25O (0,040 г, 0,220 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,123 мл, 0,704 ммоль) в N, N-диметилформамиде (2,5 мл) добавляли 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат (V) (0,084 г, 0,220 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Летучие вещества удаляли в высоком вакууме, и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 мкм 100Å AXIA™ колонка (250 мм × 50 мм). Градиент 30-100% ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) использовали в течение 25 минут при скорости потока 50 мл/минуту) с получением 65 мг указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,62 (д, J=1,5 Гц, 1H), 9,30 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,46 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,10 (д, J=11,7 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,79 (ддд, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,75 (п, J=7,6 Гц, 1H), 4,46-4,31 (м, 3H), 2,63 (кд, J=9,5, 7,4 Гц, 1H), 2,51-2,40 (м, 2H), 2,29-2,07 (м, 4H), 1,84 (ддд, J=10,9, 8,3, 4,6 Гц, 1H), 1,80-1,68 (м, 3H), 1,64 (кд, J=12,8, 10,9, 5,5 Гц, 3H), 1,50 (дт, J=13,6, 2,4 Гц, 1H), 0,81 (с, 9H), 0,00 (с, 3H), -0,06 (с, 3H).
Пример 25Q: N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-(5-((цис)-3-(трифторметокси)циклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид
К суспензии примера 25P (0,065 г, 0,098 ммоль) в ацетонитриле (2,0 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,051 мл, 0,293 ммоль) с последующим добавлением 4-метилбензол-1-сульфонилхлорида (0,037 г, 0,195 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Летучие вещества удаляли, и остаток разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 мкм 100Å AXIA™ колонка (250 мм × 50 мм). Градиент 45-100% ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) использовали в течение 25 минут при скорости потока 50 мл/минуту) с получением 44 мг указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,45 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,07 6,96 (м, 1H), 6,79 (ддд, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 4,84 (п, J=7,4 Гц, 1H), 4,47 (ддд, J=9,4, 5,4, 2,9 Гц, 1H), 4,42-4,34 (м, 2H), 2,78 (дтт, J=9,6, 7,4, 2,6 Гц, 2H), 2,46-2,22 (м, 4H), 1,98-1,76 (м, 4H), 1,78-1,62 (м, 3H), 0,81 (с, 9H), 0,00 (с, 3H), -0,05 (с, 3H).
Пример 25R: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(2-гидрокси-4-{5-[(1s,3s)-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетамид
Раствор примера 25N (0,043 г, 0,066 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) обрабатывали фторидом тетрабутиламмония (0,166 мл, 0,166 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 мкм 100Å AXIA™ колонка (250 мм × 50 мм). Градиент 30-100% ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) использовали в течение 25 минут при скорости потока 50 мл/минуту) с получением 23 мг указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,47 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,05 (дд, J=11,4, 2,8 Гц, 1H), 6,83 (ддд, J=9,0, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 5,19 (с, 1H), 4,87 (п, J=7,5 Гц, 1H), 4,48 (с, 2H), 4,12 (дд, J=7,0, 4,3 Гц, 1H), 4,04-3,95 (м, 1H), 2,80 (дддт, J=9,7, 7,4, 5,2, 2,5 Гц, 2H), 2,48-2,40 (м, 1H), 2,35 2,25 (м, 1H), 2,14-2,02 (м, 2H), 2,02-1,76 (м, 5H), 1,76-1,55 (м, 2H); МС (ХИАД+) m/z 534,1 (M+H)+.
Пример 26. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{(1 R ,3 r ,5 S )-8-[3-(4-хлорфенокси)пропил]-8-азaбицикло[3.2.1]октан-3-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 125)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 6C, замещая продукт примера 2B продуктом из примера 6B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,47 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=2,7, 0,9 Гц, 1H), 7,36-7,26 (м, 2H), 7,20 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,99-6,92 (м, 2H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,67 (д, J=6,1 Гц, 1H), 4,80 (дт, J=11,0, 5,8 Гц, 1H), 4,69 (дд, J=11,2, 2,6 Гц, 1H), 4,02 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,83 (к, J=6,6 Гц, 1H), 3,15-3,10 (м, 2H), 2,39 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,32 (ддд, J=12,9, 5,8, 2,7 Гц, 1H), 2,10-1,92 (м, 2H), 1,91-1,68 (м, 7H), 1,60 (дд, J=13,8, 8,1 Гц, 2H); МС (ИЭР+) m/z 505 (M+H)+.
Пример 27: рац- (2 R ,4 R )-6-хлор- N -[(1 r ,4 R )-4-{[(6-хлор-1 H -бензимидазол-2-ил)метил]карбамоил}циклогексил]-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 126)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 6C, замещая продукт примера 39B продуктом из примера 6B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,38 (т, J=5,6 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,52 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,41-7,36 (м, 2H), 7,20 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,72 (шир. с, 1H), 4,81 (дд, J=10,7, 6,0 Гц, 1H), 4,61 (дд, J=11,9, 2,2 Гц, 1H), 4,45 (д, J=5,5 Гц, 2H), 3,71-3,52 (м, 2H), 2,35 (ддд, J=13,1, 6,0, 2,4 Гц, 1H), 2,24-2,13 (м, 1H), 1,88-1,77 (м, 3H), 1,71 (к, J=12,0 Гц, 1H), 1,51-1,29 (м, 3H); МС (ХИАД+) m/z 517 (M+H)+.
Пример 28. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -(3-{[(5,6-дифтор-1 H -бензимидазол-2-ил)метил]карбамоил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 127)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 6C, замещая продукт примера 36 продуктом из примера 6B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,69 (с, 1H), 8,48 (т, J=5,8 Гц, 1H), 7,58-7,49 (м, 2H), 7,38 (дд, J=2,7, 1,0 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,70 (шир. с, 1H), 4,80 (дд, J=10,7, 5,9 Гц, 1H), 4,59 (дд, J=12,0, 2,2 Гц, 1H), 4,43 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,35 (ддд, J=13,0, 5,9, 2,4 Гц, 1H), 2,24 (с, 6H), 2,07 (с, 1H), 1,69 (тд, J=12,6, 10,8 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 503 (M+H)+.
Пример 29. (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{[(1 s ,3 S )-3-(трифторметокси)циклобутан-1-карбонил]амино}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 128)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 6C, замещая продукт примера 34 продуктом из примера 6B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,66 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,37 (дд, J=2,7, 1,0 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,69 (шир. с, 1H), 4,80 (дд, J=10,9, 6,0 Гц, 1H), 4,78-4,68 (м, 1H), 4,58 (дд, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 2,61-2,52 (м, 2H), 2,49-2,39 (м, 2H), 2,39-2,29 (м, 1H), 2,29-2,18 (м, 1H), 2,23 (с, 6H), 1,75-1,62 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 456 (M-H2O+H)+.
Пример 30: N -[(6-хлор-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-ил)метил]-3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (Соединение 129)
Пример 30A: 6-хлорхроман-2-карбальдегид
К охлажденному (0 °C) раствору 6-хлорхроман-2-карбоновой кислоты (0,45 г, 2,1 ммоль) в метаноле (3,5 мл) добавляли тионилхлорид (0,39 мл, 5,3 ммоль), и смесь затем нагревали до 65°C в течение 3 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали и разбавляли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл), и объединенные органические слои промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили (Na2SO4), и концентрировали с получением метил-6-хлорхроман-2-карбоксилата.
К охлажденной (-78 °C) суспензии метил-6-хлорхроман-2-карбоксилата (0,47 г, 2,1 ммоль) в дихлорметане (0,77 мл) и толуоле (3,1 мл) по каплям добавляли DIBAL-H (диизобутилалюминийгидрид) (2,2 мл, 2,2 ммоль, 1 М в толуоле). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов, поддерживая холодной. Затем данную реакционную смесь гасили метанолом (1 мл) и давали ей нагреться до температуры окружающей среды. Насыщенный водный раствор сегнетовой соли (1 мл) затем добавляли к реакционной смеси, которую быстро перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3 × 5 мл), и объединенные органические фазы концентрировали в нагретом N2 с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси с оставшимися метил-6-хлорхроман-2-карбоксилатом и (6-хлорхроман-2-ил)метанолом. Остаток переносили далее без дополнительной очистки.
Пример 30B: N-бензил-1-(6-хлорхроман-2-ил)метанамин
К раствору продукта примера 30A (0,30 г, 1,5 ммоль) в 2,4% масс. тригидрата ацетата натрия и 3,6% масс. уксусной кислотуы в метаноле (15 мл) добавляли бензиламин (0,17 мл, 1,5 ммоль). К данной реакционной смеси добавляли цианборгидрид натрия (0,24 г, 3,8 ммоль) при температуре окружающей среды, и смесь перемешивали в течение 2 часов, концентрировали, и очищали препаративной ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 мкм 100Å AXIA™ колонка (250 мм × 50 мм). Градиент 30-100% ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) использовали в течение 25 минут при скорости потока 50 мл/минуту) с получением указанного в заголовке соединения (0,18 г, 0,62 ммоль, выход 41%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,33 (с, 2H), 7,58-7,48 (м, 2H), 7,51-7,37 (м, 3H), 7,21-7,11 (м, 2H), 6,84 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,38 (ддт, J=10,9, 8,7, 2,8 Гц, 1H), 4,32-4,20 (м, 2H), 3,27 (дд, J=13,2, 3,4 Гц, 1H), 3,19 (дд, J=13,2, 8,7 Гц, 1H), 2,79 (кдд,J=13,5, 8,4, 4,2 Гц, 2H), 2,03 (ддк, J=15,9, 5,9, 3,1, 2,6 Гц, 1H), 1,68 (дтд, J=13,6, 10,6, 5,9 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 288 (M+H)+.
Пример 30C: (6-хлорхроман-2-ил)метанамин
Пример 30B (0,178 г, 0,621 ммоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл) добавляли к 10% Pd(OH)2/C влажный (0,0386 г, 0,115 ммоль) в 20 мл RS10 со стеклянным вкладышем. Добавляли 4M HCl в диоксане (0,50 мл, 2,0 ммоль). Реактор продували аргоном. Смесь перемешивали при 1200 об/мин при 55 фунт/кв. дюйм атмосфере водорода при 25 °C. Через 20,4 часов реакции не происходило, поэтому этанол (2,0 мл) и 10% Pd(OH)2/C влажный (0,208 г, 0,621 ммоль) добавляли к реакционной смеси, и раствор снова помещали под давление водорода и оставляли перемешиваться в течение 4 дней. Несмотря на то, что конверсия была неполной, произошло некоторое дегалогенирование, поэтому смесь фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (Waters XBridge™ C18 5 мкм OBD колонка, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минуту, градиент ацетонитрила 5-100% в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде) с получением указанного в заголовке соединения (0,028 г, 0,14 ммоль, выход 23%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,00 (с, 3H), 7,25-7,17 (м, 1H), 7,14 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,22 (ддт, J=10,5, 8,2, 2,8 Гц, 1H), 3,18 (с, 1H), 3,12-3,04 (м, 1H), 2,80 (кдд,J=13,7, 8,5, 4,2 Гц, 2H), 2,09-1,98 (м, 1H), 1,68 (дтд, J=13,6, 10,7, 5,9 Гц, 1H).
Пример 30D: N-[(6-хлор-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил)метил]-3-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид
К смеси 3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (0,050 г, 0,16 ммоль, CALICO Life Sciences; AbbVie Inc.; Sidrauski, Carmela; et al. WO2017/193030, 2017, A1) и продукта из примера 30C (0,033 г, 0,17 ммоль) в N, N-диметилформамиде (0,91 мл) добавляли триэтиламин (0,09 мл, 0,64 ммоль) с последующим добавлением 1-[бис(диметиламино)метилeн]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфата (HATU, 0,067 г, 0,18 ммоль). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Затем реакционную смесь разбавляли водой (0,5 мл) и фильтровали. Фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 мкм 100Å AXIA™ колонка (250 мм × 50 мм). Градиент 30-100% ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) использовали в течение 25 минут при скорости потока 50 мл/минуту) с получением указанного в заголовке соединения (0,028 г, 0,057 ммоль, выход 36%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,71 (с, 1H), 8,00 (т, J=5,9 Гц, 1H), 7,50 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,11 (д, J=14,8 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=5,5, 2,8 Гц, 1H), 6,85 (ддд, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,75 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,47 (с, 2H), 4,05 (дтд, J=9,8, 6,0, 2,3 Гц, 1H), 3,45-3,33 (м, 1H), 3,26 (дт, J=13,6, 6,0 Гц, 1H), 2,80-2,68 (м, 2H), 2,20 (с, 6H), 2,02-1,89 (м, 1H), 1,56 (дтд, J=13,6, 9,8, 6,6 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 493 (M+H)+.
Пример 31. 6-хлор- N -{(1 r ,4 r )-4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]циклогексил}-4-оксо-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 130)
Пример 31A: трет-бутил-((1r,4r)-4-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)циклогексил)карбамат
К раствору 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусной кислоты (15 г, 69 ммоль) и 1-[бис(диметиламино)метилeн]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфата (HATU, 39,5 г, 104 ммоль) в тетрагидрофуране (600 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (24,2 мл, 138 ммоль). Затем смесь перемешивали при 15°C в течение 15 минут с последующим добавлением трет-бутил-((1r,4r)-4-аминоциклогексил)карбамата (14,8 г, 69,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 12 часов, фильтровали, и фильтр-прессную лепешку промывали тетрагидрофураном (10 мл) с получением указанного в заголовке соединения (26,0 г, 64,7 ммоль, выход 93%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,91 (д, J=7,6 Гц, 1 H), 7,46 (т, J=8,80 Гц, 1 H), 7,04 (д, J=8,20 Гц, 1H), 6,82 (д, J=10,4 Гц, 1 H), 6,67 (д, J=7,6 Гц, 1 H), 4,45 (с, 2H), 3,51 (с, 1H), 3,15 (с, 1H), 1,69-1,76 (м, 4H), 1,15-1,34 (м, 14H).
Пример 31B: N-((1r,4r)-4-аминоциклогексил)-2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамид, хлористоводородная кислота
К раствору примера 31A (25,9 г, 64,3 ммоль) в метаноле (250 мл) по каплям добавляли раствор хлористого водорода (250 мл, 4 M в метаноле) при 0 °C, и полученную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды в течение 12 часов. Затем добавляли метил-трет-бутиловый эфир (1 л), смесь охлаждали до 0 °C, и получали осадок. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Осадок собирали фильтрацией, фильтровали и сушили под высоким вакуумом с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, D2O) δ м.д. 7,28 (т, J=8,80 Гц, 1 H), 6,74-6,77 (м, 1H), 6,63-6,66 (м, 1 H), 4,34 (с, 2H), 3,57-3,62 (м, 1H), 3,03-3,09 (м, 1H), 1,94 (д, J=12,4 Гц, 2H), 1,82 (д, J=12,0 Гц, 2H), 1,37-1,44 (м, 2H), 1,25-1,32 (м, 2H).
Пример 31C: 6-хлор-N-{(1r,4r)-4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]циклогексил}-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 30D, замещая 6-хлор-4-оксохроман-2-карбоновую кислоту (приобретена у Princeton Bio) 3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислотой и, замещая пример 31B примером 30C, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (501 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,72-7,57 (м, 2H), 7,48 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 6,83 (ддд, J=9,0, 3,0, 1,1 Гц, 1H), 5,11 (дд, J=8,2, 5,2 Гц, 1H), 4,48 (с, 2H), 3,54 (д, J=33,1 Гц, 2H), 3,03-2,82 (м, 2H), 1,73 (д, J=37,6 Гц, 4H), 1,31 (к, J=12,3, 11,0 Гц, 4H); МС (ХИАД+) m/z 509 (M+H)+.
Пример 32: (2 S ,4 S )-6-хлор- N -[(3 R ,6 S )-6-{[(7-хлоримидазо[1,2- a ]пиридин-2-ил)метил]карбамоил}оксан-3-ил]-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид и (2 R ,4 R )-6-хлор- N -[(3 R ,6 S )-6-{[(7-хлоримидазо[1,2- a ]пиридин-2-ил)метил]карбамоил}оксан-3-ил]-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 131)
Методологии, описанные в примере 5, замещая пример 41 примером 4 и очищая препаративной ВЭЖХ (Waters XBridge™ C18 5 мкм OBD колонка, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минуту, градиент ацетонитрила 5-100% в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде), давали указанные в заголовке соединения. 1H ЯМР (501 MГц, ДМСО-d 6, dr 5,6:1) δ м.д. 8,78 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,42-8,36 (м, 1H), 8,03 (д, J=4,1 Гц, 1H), 8,01-7,96 (м, 2H), 7,92 (дд, J=8,1, 3,8 Гц, 0,18H), 7,50 (т, J=2,1 Гц, 0,18H), 7,44-7,36 (м, 3H), 7,24-7,17 (м, 1H), 7,07-7,01 (м, 0,18H), 6,93 (д, J=8,8 Гц, 0,18H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,11 (т, J=5,4 Гц, 0,18H), 4,91 (т, J=5,4 Гц, 0,18H), 4,81 (дд, J=10,7, 5,9 Гц, 1H), 4,65 (дд, J=11,9, 2,3 Гц, 1H), 4,59 (д, J=3,1 Гц, 0,18H), 4,48 (д, J=6,0 Гц, 3H), 3,97-3,89 (м, 1H), 3,81 (дт, J=11,5, 2,5 Гц, 2H), 3,24 (дт, J=11,9, 10,6 Гц, 1H), 2,39-2,31 (м, 1H), 2,08-2,01 (м, 1H), 1,93 (с, 1H), 1,79-1,61 (м, 2H), 1,56-1,45 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 520 (M+H)+.
Пример 33. (2 R )-6-хлор-4-оксо- N -[3-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}карбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 132)
Пример 33A: 3-амино-N-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид, 2 трифторуксусная кислота
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примерах 14A-14B, замещая 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновую кислоту (Enamine) 6-хлор-4-оксохроман-2-карбоновой кислотой, и (5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанамина гидрохлорид (Apollo) трет-бутил-(3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбаматом (PharmaBlock), давали указанное в заголовке соединение. МС (ИЭР+) m/z 286 (M+H)+.
Пример 33B: (2R)-6-хлор-4-оксо-N-[3-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}карбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая продукт примера 33A продуктом из примера 2A, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,95 (с, 1H), 8,91-8,86 (м, 1H), 8,53 (т, J=6,1 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1H), 7,68-7,61 (м, 2H), 7,44 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,21-7,13 (м, 1H), 5,09 (дд, J=8,3, 6,0 Гц, 1H), 4,42 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,03-2,88 (м, 2H), 2,23 (с, 6H); МС (ХИАД+) m/z 494 (M+H)+.
Пример 34. (2 R )-6-хлор-4-оксо- N -(3-{[(1 s ,3 S )-3-(трифторметокси)циклобутан-1-карбонил]амино}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 133)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примерах 14A-14C, замещая продукт примера 25O продуктом из примера 13P, и продукт из примера 1B 6-хлор-4-оксохроман-2-карбоновой кислотой, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,92 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,67-7,59 (м, 2H), 7,20-7,12 (м, 1H), 5,07 (т, J=7,1 Гц, 1H), 4,73 (п, J=7,5 Гц, 1H), 2,94 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,57-2,52 (м, 1H), 2,48-2,37 (м, 2H), 2,28-2,20 (м, 2H), 2,20 (с, 6H); МС (ХИАД+) m/z 473 (M+H)+.
Пример 35. 6-хлор-4-оксо- N -[3-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}карбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 134)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 33B, замещая рацемическую 6-хлор-4-оксохроман-2-карбоновую кислоту (R)-6-хлор-4-оксохроман-2-карбоновой кислотой, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (501 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,96 (с, 1H), 8,90-8,87 (м, 1H), 8,54 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,68-7,61 (м, 2H), 7,44 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,5, 0,7 Гц, 1H), 5,08 (дд, J=8,4, 5,9 Гц, 1H), 4,42 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,96 (д, J=3,6 Гц, 1H), 2,94 (с, 1H), 2,23 (с, 6H); МС (ИЭР+) m/z 494 (M+H)+.
Пример 36. (2 R )-6-хлор- N -(3-{[(5,6-дифтор-1 H -бензимидазол-2-ил)метил]карбамоил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4-оксо-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 135)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методологий, описанных выше. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 12,34 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,48 (т, J=5,8 Гц, 1H), 7,68-7,60 (м, 2H), 7,54 (шир. с, 2H), 7,21-7,13 (м, 1H), 5,08 (дд, J=8,2, 6,2 Гц, 1H), 4,43 (д, J=5,8 Гц, 2H), 3,01-2,91 (м, 2H), 2,22 (с, 6H); МС (ИЭР+) m/z 501 (M+H)+.
Пример 37: рац- (2 R ,4 R )-6-хлор- N -[(1 r ,4 R )-4-{3-[5-(дифторметил)пиразин-2-ил]-2-оксоимидазолидин-1-ил}циклогексил]-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 136)
Пример 37A: трет-бутил-(2-(((1r,4r)-4-(((бензилокси)карбонил)амино)циклогексил)амино)этил)карбамат
К смеси бензил-((1r,4r)-4-аминоциклогексил)карбамата (2,5 г, 10,1 ммоль) и трет-бутил-(2-oксoэтил)карбамата (2,48 г, 15,6 ммоль) в метаноле (67 мл) перемешиваемом при температуре окружающей среды добавляли уксусную кислоту (4 мл) с последующим добавлением цианоборогидрида натрия (1,39 г, 22,2 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,776 мл). Через 18 часов полученный раствор концентрировали при пониженном давлении до менее чем 20 мл, фильтровали через фритту из стеклянной микрофибры и непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ [YMC TriArt™ C-18 Hybrid колонка 5 мкм, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/мин, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 2,55 ммоль, выход 25%). МС (ХИАД+) m/z 392 [M+H]+.
Пример 37B: бензил-((1r,4r)-4-((2-аминoэтил)амино)циклогексил)карбамат
Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к дихлорметановому раствору (1,0 мл) продукта из примера 37A (1 г, 2,55 ммоль) перемешивали при 0 °C. Реакционную смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды в течение 30 минут, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между дихлорметаном (2 × 50 мл) и водным раствором NaOH (2,5 M, 20 мл). Органические слои объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток переносили в метанол (~20 мл) и фильтровали через стеклянную фритту из микрофибры. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,72 г, 2,47 ммоль, выход 97%). МС (ИЭР+) m/z 292 (M+H)+.
Пример 37C: бензил-((1r,4r)-4-(2-оксоимидазолидин-1-ил)циклогексил)карбамат
К смеси продукта из примера 37B (0,715 г, 2,45 ммоль) и 1,8-диазaбицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU, 0,055 мл, 0,368 ммоль) в тетрагидрофуране (24 мл) добавляли N, N'-карбонилдиимидазол (458 мг, 2,82 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 мкм колонка, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/минуту, градиент 0-100% ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор бикарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (267 мг, 0,84 ммоль, выход 34%). МС (ИЭР+) m/z 318 (M+H)+.
Пример 37D: бензил-((1r,4r)-4-(3-(5-(дифторметил)пиразин-2-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)циклогексил)карбамат
2-Бром-5-(дифторметил)пиразин (Matrix, 44,5 мг, 0,213 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил (XPhos, 11,7 мг, 0,025 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (11,3 мг, 0,012 ммоль), продукт из примера 37C (52 мг, 0,164 ммоль) и карбонат цезия (160 мг, 0,492 ммоль) добавляли в герметичную трубку с последующим добавлением диоксана (2 мл). Пробирку трижды дегазировали, каждый раз продувая азотом, а затем герметично закрывали. Реакционную смесь нагревали до 55°C и перемешивали в течение 3 часов, а затем при 100°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разделяли между дихлорметаном (2 × 25 мл) и водным раствором карбоната натрия (1,0 M, 20 мл). Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ [YMC TriArt™ C18 Hybrid колонка 5 мкм, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/мин, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 0,146 ммоль, выход 89%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,52 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,62-8,59 (м, 1H), 7,40-7,28 (м, 5H), 7,22 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,03 (т, J=54,6 Гц, 1H), 5,01 (с, 2H), 3,93 (дд, J=9,0, 6,9 Гц, 2H), 3,64 (ддт, J=11,8, 7,7, 4,0 Гц, 1H), 3,52 (т, J=8,0 Гц, 2H), 3,33-3,24 (м, 1H), 1,95-1,85 (м, 2H), 1,74-1,52 (м, 4H), 1,31 (кд, J=12,8, 3,8 Гц, 2H); МС (ИЭР+) m/z 446 (M+H)+.
Пример 37E: 1-((1r,4r)-4-аминоциклогексил)-3-(5-(дифторметил)пиразин-2-ил)имидазолидин-2-oн
Продукт из примера 37D (60 мг, 0,135 ммоль) объединяли с трифторуксусной кислотой (3 мл) в герметично закрытой пробирке и перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ [YMC TriArt ™ C18 Hybrid 5 мкм колонка, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/мин, 5-100% градиент ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор гидрокарбоната аммония, доводили до рН 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 0,11 ммоль, выход 81%). МС (ХИАД+) m/z 312 [M+H]+.
Пример 37F: 6-хлор-N-((1r,4r)-4-(3-(5-(дифторметил)пиразин-2-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)циклогексил)-4-оксохроман-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая продукт примера 37E продуктом из примера 2A, и 6-хлор-4-оксохроман-2-карбоновую кислоту (Princeton Bio) продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 520 [M+H]+.
Пример 37G: рац-(2R,4R)-6-хлор-N-[(1r,4R)-4-{3-[5-(дифторметил)пиразин-2-ил]-2-оксоимидазолидин-1-ил}циклогексил]-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 6C, замещая продукт примера 37F продуктом из примера 6B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,64 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,45 (дд, J=2,6, 0,8 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,68 (т, J=55,2 Гц, 1H), 6,40 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,91 (к, J=7,0 Гц, 1H), 4,65 (дд, J=9,2, 3,2 Гц, 1H), 4,06-4,00 (м, 2H), 3,91 (тт, J=12,1, 3,9 Гц, 1H), 3,80 (дтд, J=11,9, 8,0, 4,1 Гц, 1H), 3,57-3,50 (м, 2H), 2,68 (ддд, J=13,7, 5,7, 3,3 Гц, 1H), 2,26 (д, J=7,1 Гц, 1H), 2,21-2,12 (м, 2H), 2,08-1,98 (м, 1H), 1,96-1,83 (м, 2H), 1,70-1,57 (м, 2H), 1,48-1,27 (м, 2H); МС (ХИАД+) m/z 522 (M+H)+.
Пример 38: 6-хлор-4-оксо- N -[(3 R ,6 S )-6-({[4-(трифторметил)фенил]метил}карбамоил)оксан-3-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 137)
Пример 38A: трет-бутил-((3R,6S)-6-((4-(трифторметил)бензил)карбамоил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил)карбамат
Методологии, описанные в примере 30D, замещая (2S,5R)-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоновую кислоту (приобретена у Astatech) 3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислотой и замещая (4-(трифторметил)фенил)метанамина гидрохлорид примером 30C, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 303 (M-C(O)OC(CH3)3+H)+.
Пример 38B: (2S,5R)-5-амино-N-(4-(трифторметил)бензил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксамид
Методологии, описанные в 21B, замещая пример 38A примером 21A, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 303 [M+H]+.
Пример 38C: 6-хлор-4-оксо-N-[(3R,6S)-6-({[4-(трифторметил)фенил]метил}карбамоил)оксан-3-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 30D, замещая 6-хлор-4-оксохроман-2-карбоновую кислоту (приобретена у Princeton Bio) 3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислотой и, замещая пример 38B примером 30C, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,41 (тд, J=6,3, 4,0 Гц, 1H), 8,25 (дд, J=7,9, 3,1 Гц, 1H), 7,70-7,61 (м, 4H), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,17 (дт, J=8,6, 0,8 Гц, 1H), 5,14 (тд, J=6,6, 1,6 Гц, 1H), 4,34 (д, J=6,4 Гц, 2H), 3,94-3,80 (м, 1H), 3,82-3,78 (м, 1H), 3,78-3,68 (м, 1H), 3,17 (дт, J=25,9, 10,6 Гц, 1H), 3,00-2,95 (м, 2H), 2,02 (ддд, J=13,0, 8,2, 3,0 Гц, 1H), 1,89 (дд, J=43,0, 12,6 Гц, 1H), 1,60 (пд, J=12,8, 3,9 Гц, 1H), 1,47 (тдд, J=11,4, 6,4, 3,8 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 511 (M+H)+.
Пример 39. 6-хлор- N -[(1 r ,4 r )-4-{[(6-хлор-1 H -бензимидазол-2-ил)метил]карбамоил}циклогексил]-4-оксо-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 138)
Пример 39A: трет-бутил-(транс-4-(((6-хлор-1H-бензo[d]имидазол-2-ил)метил)карбамоил)циклогексил)карбамат
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая (6-хлор-1H-бензo[d]имидазол-2-ил)метанамин продуктом из примера 2A, и транс-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексанкарбоновую кислоту продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. МС (ИЭР+) m/z 407 (M+H)+.
Пример 39B: 6-хлор-N-[(1r,4r)-4-{[(6-хлор-1H-бензимидазол-2-ил)метил]карбамоил}циклогексил]-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 1C, замещая продукт примера 39A продуктом из примера 1A, и 6-хлор-4-оксохроман-2-карбоновую кислоту продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,55 (т, J=5,5 Гц, 1H), 8,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,69-7,58 (м, 3H), 7,36 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 7,24-7,13 (м, 1H), 5,11 (дд, J=8,1, 5,5 Гц, 1H), 4,56 (д, J=5,5 Гц, 2H), 3,04-2,88 (м, 2H), 2,23-2,12 (м, 1H), 1,89-1,79 (м, 3H), 1,78-1,70 (м, 1H), 1,48-1,33 (м, 2H), 1,37-1,17 (м, 2H); МС (ХИАД+) m/z 515 (M+H)+.
Пример 40: 6-хлор- N -{(3 R ,6 S )-6-[3-(4-хлорфенокси)азетидин-1-карбонил]оксан-3-ил}-4-оксо-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 139)
Пример 40A: трет-бутил-((3R,6S)-6-(3-(4-хлорфенокси)азетидин-1-карбонил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил)карбамат
Методологии, описанные в примере 30D, замещая (2S,5R)-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоновую кислоту (приобретена у Astatech) 3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислотой и замещая 3-(4-хлорфенокси)азетидин (приобретен у PharmaBlock) примером 30C, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 411 [M+H]+.
Пример 40B: ((2S,5R)-5-аминотетрагидро-2H-пиран-2-ил)(3-(4-хлорфенокси)азетидин-1-ил)метанoн
Методологии, описанные в 21B, замещая пример 40A примером 21A, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 303 [M+H]+.
Пример 40C: 6-хлор-N-{(3R,6S)-6-[3-(4-хлорфенокси)азетидин-1-карбонил]оксан-3-ил}-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 30D, замещая 6-хлор-4-оксохроман-2-карбоновую кислоту (приобретена у Princeton Bio) 3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислотой и, замещая пример 40B примером 30C, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,20 (дт, J=7,8, 5,0 Гц, 1H), 7,68-7,59 (м, 2H), 7,39-7,30 (м, 2H), 7,16 (ддд, J=8,6, 1,4, 0,7 Гц, 1H), 6,92-6,83 (м, 2H), 5,14 (дд, J=7,6, 5,9 Гц, 1H), 5,02 (дк, J=7,6, 3,2, 2,5 Гц, 1H), 4,74-4,64 (м, 1H), 4,31 (дд, J=10,9, 6,5 Гц, 1H), 4,16 (дд, J=10,5, 3,3 Гц, 1H), 3,92-3,85 (м, 1H), 3,85-3,78 (м, 1H), 3,81-3,70 (м, 1H), 3,68 (с, 1H), 3,18-3,03 (м, 1H), 3,03-2,89 (м, 2H), 1,97-1,79 (м, 2H), 1,56 (с, 1H), 1,61-1,45 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 520 (M+H)+.
Пример 41: 6-хлор- N -[(3 R ,6 S )-6-{[(7-хлоримидазо[1,2- a ]пиридин-2-ил)метил]карбамоил}оксан-3-ил]-4-оксо-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 140)
Пример 41A: трет-бутил-((3R,6S)-6-(((7-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метил)карбамоил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил)карбамат
Методологии, описанные в примере 30D, замещая (2S,5R)-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоновую кислоту (приобретена у Astatech) 3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислотой, замещая (7-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метанамина гидрохлорид (приобретен у Anichem) примером 30C, и очищая препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge™ C18 5 мкм OBD колонка, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минуту, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,025 M водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)], давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 409 [M+H]+.
Пример 41B: (2S,5R)-5-амино-N-((7-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоксамид
Методологии, описанные в 21B, замещая пример 41A примером 21A, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 309 [M+H]+.
Пример 41C: 6-хлор-N-[(3R,6S)-6-{[(7-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)метил]карбамоил}оксан-3-ил]-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 30D, замещая 6-хлор-4-оксохроман-2-карбоновую кислоту (приобретена у Princeton Bio) 3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислотой, замещая пример 41B примером 30C, и очищая препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge™ C18 5 мкм OBD колонка, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минуту, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,025 M водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)], давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,54 (дд, J=7,2, 0,8 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=7,9, 3,3 Гц, 1H), 8,11 (тд, J=6,0, 2,3 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,69-7,60 (м, 3H), 7,21-7,13 (м, 1H), 6,94 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H), 5,14 (тд, J=6,7, 1,0 Гц, 1H), 4,38 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,87 (дддд, J=33,3, 10,6, 4,8, 1,9 Гц, 1H), 3,76 (ддд, J=19,9, 11,3, 3,3 Гц, 2H), 3,17 (дт, J=21,0, 10,5 Гц, 1H), 3,01-2,94 (м, 2H), 2,03 (ддт, J=13,5, 8,0, 2,6 Гц, 1H), 1,97-1,80 (м, 1H), 1,69-1,40 (м, 2H); МС (ХИАД+) m/z 517 (M+H)+.
Пример 42. 6-хлор- N -{(1 r ,4 r )-4-[2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо]циклогексил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 141)
К раствору примера 31 (0,012 г, 0,024 ммоль) в ацетонитриле (0,16 мл) добавляли хлорид цинка (0,010 г, 0,071 ммоль). После перемешивания при 50 °C в течение 5 минут, добавляли цианоборогидрид натрия (0,005 г, 0,071 ммоль), и данной смеси давали перемешиваться при 50 °C в течение 3 дней. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли N, N-диметилформамидом/водой (1,2 мл, 3:1) и очищали препаративной ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 мкм 100Å AXIA™ колонкой (250 мм × 50 мм) с 30-100% градиентом ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 25 минут при скорости потока 50 мл/минуту) с получением указанного в заголовке соединения (0,006 г, 0,012 ммоль, выход 50%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6, dr 2,5:1) δ м.д. 8,17 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,96 (т, J=7,1 Гц, 2H), 7,89 (д, J=8,1 Гц, 0,2H), 7,67-7,59 (м, 2H), 7,49 (тд, J=8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,40-7,35 (м, 0,2H), 7,23-7,14 (м, 1H), 7,06 (дт, J=11,5, 2,9 Гц, 2H), 6,92-6,81 (м, 2H), 6,51 (с, 0,2H), 5,69 (д, J=6,4 Гц, 0,2H), 5,11 (дд, J=8,1, 5,4 Гц, 1H), 4,81 (м, 0,4H), 4,66-4,57 (м, 0,4H), 4,49 (д, J=3,7 Гц, 3H), 3,59 (с, 5H), 2,96 (дд, J=6,7, 3,9 Гц, 2H), 1,78 (с, 7H), 1,70 (с, 2H), 1,37-1,28 (м, 8H); МС (ИЭР+) m/z 493 (M-H2O+H)+.
Пример 43. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -(3-{5-[(3,5-диметилфенокси)метил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 142)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 6C, замещая продукт примера 1C продуктом из примера 6B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,77 (с, 1H), 7,38 (дд, J=2,7, 1,0 Гц, 1H), 7,20 (ддд, J=8,7, 2,7, 0,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,60 (шир. с, 1H), 6,57 (шир. с, J=1,5 Гц, 2H), 5,72 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,88-4,76 (м, 2H), 4,62 (дд, J=12,0, 2,2 Гц, 1H), 4,13 (дд, J=11,0, 3,3 Гц, 1H), 4,06 (дд, J=11,0, 5,5 Гц, 1H), 3,70 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,44-3,37 (м, 1H), 2,36 (ддд, J=13,0, 6,0, 2,5 Гц, 1H), 2,32 (с, 6H), 2,23 (с, 6H), 1,77-1,63 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 495 (M-H2O+H)+.
Пример 44. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{2-[(4-хлор-3-фторфенокси)ацетил]-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 143)
Пример 44A: трет-бутил-(2-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)карбамат
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту (CombiBlocks) продуктом из примера 1B, и трет-бутил 2-азаспиро[3.3]гептан-6-илкарбамат (Enamine) продуктом из примера 2A, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 399 [M+H]+.
Пример 44B: (2R,4R)-6-хлор-N-{2-[(4-хлор-3-фторфенокси)ацетил]-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 3C, замещая продукт примера 44A продуктом из примера 1A, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,26 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (тд, J=8,9, 1,5 Гц, 1H), 7,38 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,24-7,17 (м, 1H), 7,06 (ддд, J=11,3, 5,3, 2,8 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,86-6,77 (м, 1H), 5,69 (д, J=5,3 Гц, 1H), 4,81 (дт, J=10,9, 5,5 Гц, 1H), 4,66-4,56 (м, 3H), 4,31-4,10 (м, 3H), 3,97 (с, 1H), 3,86 (с, 1H), 2,50-2,43 (м, 2H), 2,34 (ддд, J=12,3, 6,0, 3,2 Гц, 1H), 2,29-2,21 (м, 2H), 1,76-1,62 (м, 1H); МС (ХИАД-) m/z 507 (M-H)-.
Пример 45. 2-(4-хлор-3-фторфенокси)- N -[2-(6-хлор-4-оксо-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил]ацетамид (Соединение 144)
Пример 45A: трет-бутил-6-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B , замещая 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту (Pharmablock) продуктом из примера 1B, и трет-бутил 6-амино-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (Synnovator) продуктом из примера 2A, давали указанное в заголовке соединение. МС (ИЭР+) m/z 343 (M-C(CH3)3+H)+.
Пример 45B: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)ацетамид, 3 трифторуксусная кислота
Продукт из примера 45A (1,55 г, 3,89 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и перемешивали при 0 °C. Трифторуксусную кислоту (5 мл) добавляли одной порцией. Реакционную смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды в течение 20 минут и перемешивали в течение одного часа. Смесь затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, 3,90 ммоль, выход 100%). МС (ХИАД+) m/z 299 [M+H]+.
Пример 45C: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[2-(6-хлор-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил]ацетамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая продукт примера 45B продуктом из примера 2A, и 6-хлор-4-оксохроман-2-карбоновую кислоту продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d 6) δ м.д. 7,86 (т, J=2,2 Гц, 1H), 7,45 (тд, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 7,33 (т, J=8,6 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=10,3, 8,8 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=10,2, 2,9 Гц, 1H), 6,71-6,63 (м, 1H), 6,56 (дд, J=12,3, 7,7 Гц, 1H), 5,00 (тд, J=10,7, 4,0 Гц, 1H), 4,43 (с, 2H), 4,52-4,29 (м, 3H), 4,17-4,13 (м, 1H), 4,06-3,98 (м, 1H), 3,08 (ддд, J=17,2, 10,8, 1,5 Гц, 1H), 2,93 (ддд, J=17,3, 6,7, 4,0 Гц, 1H), 2,75-2,65 (м, 2H), 2,30-2,17 (м, 2H); МС (ХИАД+) m/z 507 (M+H)+.
Пример 46. 2-(4-хлор-3-фторфенокси)- N -{2-[ рац -(2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбонил]-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил}ацетамид (Соединение 145)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 6C, замещая продукт примера 45C продуктом из примера 6B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d 6) δ м.д. 7,43 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,33 (тд, J=8,6, 1,9 Гц, 1H), 7,16 (тд, J=8,4, 2,6 Гц, 1H), 6,83-6,71 (м, 2H), 6,70-6,63 (м, 1H), 6,53 (т, J=9,3 Гц, 1H), 4,91-4,81 (м, 1H), 4,74-4,65 (м, 1H), 4,42 (с, 2H), 4,46-4,30 (м, 3H), 4,09 (к, J=10,4 Гц, 1H), 4,03-3,90 (м, 2H), 2,74-2,60 (м, 2H), 2,45 (к, J=4,7 Гц, 2H), 2,28-2,12 (м, 2H); МС (ХИАД+) m/z 491 (M-H2O+H)+.
Пример 47. 6-хлор- N -[(3 S )-3-гидрокси-4-{[(1 s ,3 R )-3-(трифторметокси)циклобутан-1-карбонил]амино}бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-4-оксо-4 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 146)
Пример 47A: (S)-трет-бутил-(4-(6-хлор-4-оксо-4H-хромен-2-карбоксамидо)-2-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат
Методологии, описанные в примере 30D, замещая 6-хлор-4-оксо-4H-хромен-2-карбоновую кислоту (приобретена у Princeton Bio) 3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты, замещая (S)-трет-бутил-(4-амино-2-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата соль хлористоводородной кислоты (CALICO Life Sciences; AbbVie Inc.; Sidrauski, Carmela; et al. WO2017/193030, 2017, A1) примером 30C, и очищая препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge™ C18 5 мкм OBD колонка, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минуту, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,025 M водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)], давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 463 [M+H]+.
Пример 47B: (S)-N-(4-амино-3-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил)-6-хлор-4-оксо-4H-хромен-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 21B, замещая пример 47A примером 21A, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 363 [M+H]+.
Пример 47C: 6-хлор-N-[(3S)-3-гидрокси-4-{[(1s,3R)-3-(трифторметокси)циклобутан-1-карбонил]амино}бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоксамид
К раствору примера 25N (0,040 г, 0,15 ммоль) в метаноле (2,2 мл) добавляли гидроксид натрия (0,23 мл, 0,58 ммоль, 2,5M водный раствор). После перемешивания при 50 °C в течение 10 минут, реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли каплей ацетонитрила и концентрированной HCl, и снова концентрировали. Остаток переносили в N, N-диметилформамиде (2,2 мл) и триэтиламин (0,16 мл, 1,2 ммоль). Данную суспензию затем добавляли к примеру 47B (0,053 г, 0,15 ммоль) с последующим добавлением 1-[бис(диметиламино)метилeн]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфата (HATU, 0,072 г, 0,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов, разбавляли водой (0,3 мл), а затем концентрировали в вакууме. Остаток переносили в N, N-диметилформамиде (3 мл), и очищали препаративной ВЭЖХ [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 мкм колонка, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/минуту, 5-100% градиент ацетонитрила в буфере (1% ТФУ)] с получением указанного в заголовке соединения (0,093 г, 0,176 ммоль, выход 121%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,24 (с, 1H), 7,99-7,91 (м, 2H), 7,86 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,33 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,54 (с, 1H), 5,19 (д, J=3,8 Гц, 1H), 4,73 (п, J=7,6 Гц, 1H), 4,12 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,33 (с, 4H), 2,70-2,59 (м, 1H), 2,42 (к, J=6,4 Гц, 2H), 2,38-2,17 (м, 3H), 2,09-1,92 (м, 2H), 1,90-1,84 (м, 3H), 1,73 (дт, J=13,0, 6,6 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 529 (M+H)+.
Пример 48. (2 S ,4 S )-6-хлор-4-гидрокси- N -[(3 S )-3-гидрокси-4-{[(1 s ,3 R )-3-(трифторметокси)циклобутан-1-карбонил]амино}бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид и (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[(3 S )-3-гидрокси-4-{[(1 s ,3 R )-3-(трифторметокси)циклобутан-1-карбонил]амино}бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 147)
Методологии, описанные в примере 5, замещая пример 47 примером 4 и очищая препаративной ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 мкм 100Å AXIA™ колонкой (250 мм × 50 мм) с 30-100% градиентом ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 25 минут при скорости потока 50 мл/минуту), давали указанные в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d, dr 10:1) δ м.д. 7,42 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,32 (д, J=2,6 Гц, 0H), 7,21 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 0H), 7,17 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 6,86 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 0H), 6,81 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,35 (с, 0H), 6,27 (с, 1H), 5,27 (с, 1H), 4,87 (т, J=6,2 Гц, 1H), 4,77 (с, 0H), 4,61 (с, 0H), 4,54 (тт, J=8,1, 4,7 Гц, 2H), 4,08 (д, J=8,6 Гц, 1H), 2,66-2,50 (м, 2H), 2,54-2,39 (м, 3H), 2,23-2,00 (м, 1H), 1,99-1,79 (м, 2H), 1,79-1,68 (м, 2H), 1,56 (дк, J=11,8, 6,0 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 515 (M-H2O+H)+.
Пример 49. 6-хлор- N -{3-[4-(3,4-дифторфенил)-1 H -имидазол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-оксо-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 148)
Пример 49A: трет-бутил-(3-(4-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Изменение заявленной методики синтеза имидазолов (Sumitomo Dainippon Pharma Co, Ltd, etc. EP2905279, 2015, A1), к раствору 3,4-дифторбензальдегида (0,78 мл, 7,0 ммоль) в этаноле (30 мл) и тетрагидрофуране (9 мл) добавляли толуол-4-сульфонилметилизоцианид (TOSMIC, 1,51 г, 7,74 ммоль), а затем раствор цианида натрия (0,038 г, 0,77 ммоль) в нескольких каплях воды. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 часов, концентрировали, разбавляли этилацетатом, и концентрировали снова с получением неочищенного остатка, содержащего 5-(3,4-дифторфенил)-4-тозил-4,5-дигидрооксазол.
К раствору 5-(3,4-дифторфенил)-4-тозил-4,5-дигидрооксазола (2,00 г, 5,93 ммоль) в ксилоле (12 мл) добавляли трет-бутил-(3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат (1,93 г, 9,72 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 135°C в течение 4,5 часов, охлаждали до температуры окружающей среды, и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли N, N-диметилформамидом (6 мл), и очищали препаративной ВЭЖХ (Waters XBridge™ C18 5 мкм OBD колонка, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минуту, градиент ацетонитрила 5-100% в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,72 (с, 1H), 8,16 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,90-7,78 (м, 2H), 7,75-7,51 (м, 2H), 2,47 (с, 6H), 1,41 (с, 9H); МС (ХИАД+) m/z 362 (M+H)+.
Пример 49B: 3-(4-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин
Методологии, описанные в примере 21B, замещая пример 49A примером 21A, давали указанное в заголовке соединение в виде соли трифторуксусной кислоты. МС (ХИАД+) m/z 262 [M+H]+.
Пример 49C: 6-хлор-N-{3-[4-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 30D, замещая 6-хлор-4-оксохроман-2-карбоновую кислоту (приобретена у Princeton Bio) 3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислотой и, замещая пример 49B примером 30C, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,22 (с, 1H), 8,50-8,46 (м, 1H), 8,09 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,85-7,75 (м, 1H), 7,69-7,67 (м, 1H), 7,66-7,60 (м, 2H), 7,52 (дт, J=10,7, 8,5 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,4, 0,9 Гц, 1H), 5,17 (дд, J=8,7, 5,7 Гц, 1H), 3,03-2,97 (м, 2H), 2,58 (с, 6H); МС (ХИАД+) m/z 470 (M+H)+.
Пример 50: рац- (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{3-[4-(3,4-дифторфенил)-1 H -имидазол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 149)
Методологии, описанные в примере 5, замещая пример 49 примером 4 и очищая препаративной ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 мкм 100Å AXIA™ колонкой (250 мм × 50 мм) с 30-100% градиентом ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 25 минут при скорости потока 50 мл/минуту), давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6, dr 25:1) δ м.д. 8,99 (с, 1H), 8,71 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,18 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,85 (ддд, J=11,9, 7,7, 2,2 Гц, 1H), 7,68-7,61 (м, 1H), 7,55 (дт, J=10,6, 8,5 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=2,7, 1,0 Гц, 1H), 7,34 (д, J=2,6 Гц, 0,04H), 7,27 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 0,05H), 7,22 (ддд, J=8,8, 2,7, 0,7 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,88-4,81 (м, 1H), 4,68 (дд, J=11,9, 2,4 Гц, 1H), 4,64-4,59 (м, 0,12H), 2,63 (с, 6H), 2,40 (ддд, J=12,9, 6,0, 2,4 Гц, 1H), 1,75 (ддд, J=12,9, 12,0, 10,7 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 472 (M+H)+.
Пример 51. 6-хлор-4-оксо- N -(4-{5-[(1 s ,3 s )-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[2.1.1]гексан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 150)
Пример 51A: (1s,3s)-3-(трифторметокси)циклобутанкарбогидразид
К суспензии примера 25N (0,10 г, 0,37 ммоль) в этаноле (1,5 мл) добавляли гидразин-гидрат (0,18 мл, 1,8 ммоль, 50% масс.), и реакционную смесь нагревали при 90 °C в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата/гептанов) и визуализировали с помощью проявления KMnO4 тонкослойной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0,067 г, 0,34 ммоль, выход 93%). 1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ м.д. 6,67 (с, 1H), 4,56 (п, J=7,6 Гц, 1H), 3,92-3,89 (м, 2H), 2,60-2,54 (м, 4H), 2,54-2,42 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 199 (M+H)+.
Пример 51B: трет-бутил-(4-(2-((1s,3s)-3-(трифторметокси)циклобутанкарбонил)гидразинкарбонил)бицикло[2.1.1]гексан-1-ил)карбамат
Методологии, описанные в примере 25P, замещая пример 51A примером 25L и замещая 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.1.1]гексан-1-карбоновую кислоту примером 25O, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ м.д. 8,72 (с, 1H), 8,36 (д, J=6,2 Гц, 1H), 4,99 (с, 1H), 4,59 (п, J=7,5 Гц, 1H), 2,71-2,62 (м, 1H), 2,58 (т, J=7,9 Гц, 4H), 1,96-1,87 (м, 3H), 1,73 (дд, J=3,9, 1,9 Гц, 2H), 1,58 (с, 3H), 1,45 (с, 9H); МС (ХИАД+) m/z 422 (M+H)+.
Пример 51C: трет-бутил-(4-(5-((1s,3s)-3-(трифторметокси)циклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бицикло[2.1.1]гексан-1-ил)карбамат
Методологии, описанные в примере 25Q, замещая пример 51B примером 25P, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 404 [M+H]+.
Пример 51D: 4-(5-((1s,3s)-3-(трифторметокси)циклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бицикло[2.1.1]гексан-1-амин
Методологии, описанные в примере 21B, замещая пример 51C примером 21A, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 304 [M+H]+.
Пример 51E: 6-хлор-4-оксо-N-(4-{5-[(1s,3s)-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[2.1.1]гексан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 30D, замещая 6-хлор-4-оксохроман-2-карбоновую кислоту (приобретена у Princeton Bio) 3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислотой и, замещая пример 51D примером 30C, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ м.д. 7,90 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 4,88 (дд, J=13,4, 3,3 Гц, 1H), 4,77-4,65 (м, 1H), 3,33 (тт, J=10,1, 7,7 Гц, 1H), 3,20 (дд, J=17,3, 3,3 Гц, 1H), 2,95-2,79 (м, 3H), 2,75-2,63 (м, 2H), 2,63-2,55 (м, 2H), 2,30-2,17 (м, 2H), 2,20-2,06 (м, 2H), 2,10-1,90 (м, 2H); МС (ХИАД+) m/z 512 (M+H)+.
Пример 52. 6-хлор-4-оксо- N -(3-{5-[(1 s ,3 s )-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 151)
Пример 52A: метил-3-(6-хлорхроман-2-карбоксамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат
Методологии, описанные в примере 30D, замещая 6-хлорхроман-2-карбоновую кислоту (приобретена у Anichem) 3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислотой и замещая метил-3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата гидрохлорид примером 30C, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 336 [M+H]+.
Пример 52B: 6-хлор-N-(3-(гидразинкарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)хроман-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 51A, замещая 52A примером 25N, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,04 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 7,17-7,10 (м, 2H), 6,91-6,82 (м, 1H), 4,45 (дд, J=9,2, 3,1 Гц, 1H), 4,19 (с, 2H), 2,79 (ддд, J=15,9, 9,8, 5,6 Гц, 1H), 2,66 (дт, J=16,7, 5,1 Гц, 1H), 2,16 (с, 6H), 2,11 (дт, J=8,5, 5,3 Гц, 1H), 1,89-1,75 (м, 1H); ); МС (ХИАД+) m/z 336 (M+H)+.
Пример 52C: 6-хлор-N-(3-(2-((1s,3s)-3-(трифторметокси)циклобутанкарбонил)гидразинкарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)хроман-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 47C, замещая пример 52B примером 47B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (600 MГц, Хлороформ-d) δ м.д. 8,13 (д, J=6,1 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,11-7,05 (м, 2H), 6,97 (с, 1H), 6,82 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,61-4,55 (м, 1H), 4,42 (дд, J=10,1, 2,8 Гц, 1H), 2,86 (ддд, J=16,6, 10,7, 5,8 Гц, 1H), 2,75 (дт, J=16,5, 4,6 Гц, 1H), 2,60 (д, J=6,3 Гц, 5H), 2,46 (с, 6H), 2,45-2,37 (м, 1H), 2,00-1,90 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 502 (M+H)+.
Пример 52D: 6-хлор-N-(3-(5-((1s,3s)-3-(трифторметокси)циклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)хроман-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 25Q, замещая пример 52C примером 25P, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ м.д. 7,14-7,04 (м, 3H), 6,83 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,71 (п, J=7,6 Гц, 1H), 4,45 (дд, J=10,1, 2,8 Гц, 1H), 3,34 (тт, J=10,1, 7,7 Гц, 1H), 2,95-2,76 (м, 4H), 2,76-2,66 (м, 3H), 2,65 (с, 5H), 2,49-2,37 (м, 1H), 2,04-1,90 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 484 (M+H)+.
Пример 52E: 6-хлор-4-оксо-N-(3-{5-[(1s,3s)-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 4, замещая пример 52D примером 30, давали указанное в заголовке соединение и Пример 60. 1H ЯМР (500 MГц, Хлороформ-d) δ м.д. 7,90 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 7,10-7,03 (м, 2H), 4,87 (дд, J=13,6, 3,3 Гц, 1H), 4,71 (п, J=7,6 Гц, 1H), 3,33 (тт, J=10,2, 7,7 Гц, 1H), 3,20 (дд, J=17,3, 3,3 Гц, 1H), 2,93-2,82 (м, 3H), 2,76-2,64 (м, 2H), 2,67 (с, 6H); МС (ХИАД+) m/z 498 (M+H)+.
Пример 53. 6-хлор-4-оксо- N -[(3 R ,6 S )-6-{5-[(1 s ,3 R )-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}оксан-3-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 152)
Пример 53A: трет-бутил-((3R,6S)-6-(2-((1s,3R)-3-(трифторметокси)циклобутанкарбонил)гидразинкарбонил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил)карбамат
Методологии, описанные в примере 25P, замещая пример 51A примером 25L и замещая (2S,5R)-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоновую кислоту (приобретена у Astatech) примером 25O, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 425 [M+H]+.
Пример 53B: трет-бутил-((3R,6S)-6-(5-((1s,3R)-3-(трифторметокси)циклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил)карбамат
Методологии, описанные в примере 25Q, замещая пример 53A примером 25P, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ м.д. 4,70 (п, J=7,6 Гц, 1H), 4,62 (дд, J=9,9, 3,2 Гц, 1H), 4,43 (с, 1H), 4,16 (дд, J=11,0, 4,2 Гц, 1H), 3,75 (с, 1H), 3,41-3,21 (м, 2H), 2,87 (дтд, J=10,1, 7,4, 2,9 Гц, 1H), 2,72 (т, J=9,5 Гц, 2H), 2,29-2,01 (м, 3H), 1,45 (с, 9H); МС (ХИАД+) m/z 408 (M+H)+.
Пример 53C: (3R,6S)-6-(5-((1s,3R)-3-(трифторметокси)циклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-амин
Методологии, описанные в примере 21B, замещая пример 53B примером 21A, давали указанное в заголовке промежуточное соединение. МС (ХИАД+) m/z 308 [M+H]+.
Пример 53D: 6-хлор-4-оксо-N-[(3R,6S)-6-{5-[(1s,3R)-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}оксан-3-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 30D, замещая 6-хлор-4-оксохроман-2-карбоновую кислоту (приобретена у Princeton Bio) 3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислотой и, замещая пример 53C примером 30C, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ м.д. 7,89 (дд, J=2,7, 1,1 Гц, 1H), 7,50 (ддд, J=8,9, 2,7, 0,9 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,8, 1,7 Гц, 1H), 6,58 (дд, J=7,9, 2,9 Гц, 1H), 4,92 (дд, J=13,0, 3,4 Гц, 1H), 4,78-4,66 (м, 2H), 4,24-4,14 (м, 1H), 4,18-4,10 (м, 1H), 3,50-3,30 (м, 2H), 3,20 (дд, J=17,3, 3,4 Гц, 1H), 2,89 (тдд, J=13,0, 9,4, 6,1 Гц, 3H), 2,78-2,64 (м, 2H), 2,38-2,07 (м, 2H), 1,73 (дддд, J=20,6, 18,0, 10,1, 4,8 Гц, 1H), 1,41 (с, 1H); МС (ХИАД+) m/z 516 (M+H)+.
Пример 54. 2-(4-хлор-3-фторфенокси)- N -[(3 R ,6 S )-6-{5-[(1 s ,3 R )-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}оксан-3-ил]ацетамид (Соединение 153)
Методологии, описанные в примере 30, замещая 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусную кислоту 3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислотой и, замещая пример 53C примером 30C, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d) δ м.д. 7,34 (т, J=8,6 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=10,2, 2,8 Гц, 1H), 6,69 (ддд, J=8,9, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,77-4,65 (м, 2H), 4,47 (с, 2H), 4,22-4,12 (м, 2H), 3,43-3,28 (м, 2H), 2,93-2,82 (м, 2H), 2,78-2,64 (м, 1H), 2,27 (дд, J=13,5, 4,5 Гц, 1H), 2,22-2,06 (м, 2H), 1,77-1,58 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 494 (M+H)+.
Пример 55. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -(3-{3-[(4-хлор-3-фторфенокси)метил]-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-5-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 154)
Условия очистки примера 57 также дали указанное в заголовке соединение (в виде раньше всех элюируемой фракции). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,65 (с, 1H), 7,51 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,45 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=2,8, 1,0 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=11,3, 2,9 Гц, 1H), 6,93-6,89 (м, 1H), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,74 (с, 1H), 5,75-5,70 (м, 1H), 5,53 (д, J=1,3 Гц, 1H), 4,82-4,71 (м, 2H), 4,57 (дд, J=12,0, 2,2 Гц, 1H), 2,34 (ддд, J=12,9, 5,9, 2,3 Гц, 1H), 1,90 (с, 6H), 1,67 (тд, J=12,5, 10,8 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 504 (M-H2O+H)+.
Пример 56. (2 R )-6-хлор- N -(3-{3-[(4-хлор-3-фторфенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4-оксо-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 155)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая 3-(3-((4-хлор-3-фторфенокси)метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин (полученный, как описано в международной патентной публикации WO2017/193030 A1) продуктом из примера 2A, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,18 (с, 1H), 7,69-7,61 (м, 2H), 7,52 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=11,4, 2,9 Гц, 1H), 7,20-7,16 (м, 1H), 6,94 (ддд, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 5,31 (с, 2H), 5,13 (дд, J=7,7, 6,6 Гц, 1H), 2,98 (д, J=1,3 Гц, 1H), 2,97 (с, 1H), 2,53 (с, 6H); МС (ХИАД+) m/z 518 (M+H)+.
Пример 57. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -(3-{3-[(4-хлор-3-фторфенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 156)
Продукт из примера 56 (24 мг, 0,046 ммоль) объединяли с метанолом (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Добавляли борогидрид натрия (10,5 мг, 0,28 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 минут добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (0,1 мл). После перемешивания в течение дополнительных 10 минут, полученную смесь объединяли с диатомитом (5 г) и концентрировали при пониженном давлении в свободно сыпучий порошок, и порошок очищали непосредственно обращенно-фазовой флэш-хроматографией [Interchim PuriFlash C18XS 15 мкм 120 г колонка, скорость потока 40 мл/минуту, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,025 M водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 0,023 ммоль, выход 50%) в виде фракции, элюируемой позже относительно примера 55. 1 H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,93 (с, 1H), 7,51 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=2,7, 1,0 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=4,5, 2,8 Гц, 1H), 7,21-7,18 (м, 1H), 6,94 (ддд, J=9,0, 2,9, 1,2 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,75 (шир. с, 1H), 5,30 (с, 2H), 4,81 (дд, J=10,6, 5,9 Гц, 1H), 4,63 (дд, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 2,55 (с, 6H), 2,37 (ддд, J=12,9, 5,9, 2,4 Гц, 1H), 1,77-1,64 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 502 (M-H2O+H)+.
Пример 58. 4-(2-{[(1 s ,3 s )-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)- N -{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксамид (Соединение 157)
Пример 58A: трет-бутил-(4-(((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)карбамоил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая (5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанамин гидрохлорид (Chem-Impex) продуктом из примера 2A, и 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту (Combi-Blocks) продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 428 [M+H]+.
Пример 58B: 4-(2-((1s,3s)-3-(трифторметокси)циклобутокси)ацетамидо)-N-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 1C, замещая продукт примера 58A продуктом из примера 1A, и продукт из примера 13P продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,89-8,84 (м, 1H), 8,22-8,12 (м, 2H), 7,37 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,48 (п, J=7,1 Гц, 1H), 4,40 (д, J=5,8 Гц, 2H), 3,70 (п, J=6,9 Гц, 1H), 3,69 (с, 2H), 2,79-2,68 (м, 2H), 2,18-2,07 (м, 2H), 1,89-1,75 (м, 12H); МС (ХИАД+) m/z 524 (M+H)+.
Пример 59. (1 r ,4 r )-4-(2-{[(1 s ,3 s )-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)- N -{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}циклогексан-1-карбоксамид (Соединение 158)
Пример 59A: трет-бутил-((1r,4r)-4-(((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)карбамоил)циклогексил)карбамат
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая (5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанамин гидрохлорид (Chem-Impex) продуктом из примера 2A, и (1r,4r)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексан-1-карбоновую кислоту (Enamine) продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 402 [M+H]+.
Пример 59B: (1r,4r)-4-(2-{[(1s,3s)-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)-N-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}циклогексан-1-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 1C, замещая продукт примера 59A продуктом из примера 1A, и продукт из примера 13P продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,55 (т, J=5,5 Гц, 1H), 8,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,69-7,58 (м, 3H), 7,36 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 7,24-7,13 (м, 1H), 5,11 (дд, J=8,1, 5,5 Гц, 1H), 4,56 (д, J=5,5 Гц, 2H), 3,04-2,88 (м, 2H), 2,23-2,12 (м, 1H), 1,89-1,79 (м, 3H), 1,78-1,70 (м, 1H), 1,48-1,33 (м, 2H), 1,37-1,17 (м, 2H); МС (ХИАД+) m/z 515 (M+H)+.
Пример 60: рац- (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{5-[(1 s ,3 S )-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 159)
Методологии, описанные в примере 4, замещая пример 52D примером 30, давали указанное в заголовке соединение и Пример 52. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,99 (с, 1H), 7,32 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,90 (п, J=7,5 Гц, 1H), 4,61 (т, J=3,7 Гц, 1H), 4,57 (дд, J=11,1, 2,7 Гц, 1H), 3,44-3,33 (м, 2H), 2,92-2,78 (м, 3H), 2,49 (с, 6H), 2,17-2,08 (м, 1H), 1,91 (ддд, J=14,2, 10,8, 3,7 Гц, 1H).; МС (ХИАД+) m/z 500 (M+H)+.
Пример 61: рац- (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(4-{5-[(1 s ,3 S )-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[2.1.1]гексан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 160)
Методологии, описанные в примере 5, замещая пример 51 примером 4 и очищая препаративной ВЭЖХ (Waters XBridge™ C18 5 мкм OBD колонка, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минуту, градиент ацетонитрила 5-100% в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде), давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, Хлороформ-d, dr 33:1) δ м.д. 7,44 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,40 (т, J=3,1 Гц, 0,03H), 7,21 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 0,03H), 7,16 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,04 (д, J=5,4 Гц, 0,03H), 6,90 (д, J=8,8 Гц, 0,03H), 6,83 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,94 (дд, J=8,6, 5,4 Гц, 1H), 4,81 (д, J=3,2 Гц, 0,03H), 4,70 (п, J=7,5 Гц, 1H), 4,64 (дд, J=9,6, 3,2 Гц, 1H), 3,34 (тт, J=10,1, 7,7 Гц, 1H), 2,86 (дтт, J=9,9, 7,5, 2,5 Гц, 2H), 2,66 (дддк, J=13,8, 8,8, 5,6, 3,0 Гц, 3H), 2,58-2,48 (м, 2H), 2,22-1,94 (м, 8H); МС (ХИАД+) m/z 514 (M+H)+.
Пример 62: (2 RS ,4 RS )-6-хлор-4-гидрокси- N -[(3 R ,6 S )-6-{5-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}оксан-3-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 161)
К суспензии примера 53 (0,070 г, 0,14 ммоль) в метаноле (2,4 мл) добавляли борогидрид натрия (0,026 г, 0,68 ммоль). Данной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем гасили каплей воды и концентрировали при нагревании N2. Остаток разбавляли N, N-диметилформамидом (2 мл) и водой (0,5 мл), фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (Waters XBridge™ C18 5 мкм OBD колонка, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минуту, градиент ацетонитрила 5-100% в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде) с получением указанного в заголовке соединения (0,070 г, 0,14 ммоль, количественный выход). 1H ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ м.д. 7,45 (тд, J=2,4, 0,9 Гц, 1H), 7,19 (дддд, J=8,7, 2,6, 1,3, 0,6 Гц, 1H), 6,86 (дд, J=8,7, 4,2 Гц, 1H), 6,52 (дд, J=14,3, 8,0 Гц, 1H), 4,93 (дд, J=8,1, 5,4 Гц, 1H), 4,77-4,65 (м, 3H), 4,20-4,05 (м, 2H), 3,45-3,26 (м, 2H), 2,93-2,83 (м, 2H), 2,76-2,60 (м, 2H), 2,34-2,06 (м, 4H), 1,74-1,57 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 500 (M-H2O+H)+.
Пример 63: (2 R )-6-хлор-4-оксо- N -[3-(2-{[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 162)
Пример 63A. (R)-трет-бутил-(3-(6-хлор-4-оксохроман-2-карбоксамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая трет-бутил-(3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат (PharmaBlock) продуктом из примера 2A, давали указанное в заголовке соединение. МС (ИЭР+) m/z 407 (M+H)+.
Пример 63B. (2R)-6-хлор-4-оксо-N-[3-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 1C, замещая продукт примера 63A продуктом из примера 1A и продукт из примера 13P продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,94 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,68-7,60 (м, 2H), 7,21-7,13 (м, 1H), 5,08 (т, J=7,1 Гц, 1H), 4,48 (п, J=7,2 Гц, 1H), 3,72 (с, 2H), 3,76-3,63 (м, 1H), 2,95 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,79-2,67 (м, 2H), 2,23 (с, 6H), 2,20-2,08 (м, 2H); МС (ХИАД+) m/z 503 (M+H)+.
Пример 64: 6-хлор-4-оксо- N -(1-{5-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 163)
Пример 64A: трет-бутил-(1-винил-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)карбамат
К раствору 1-винил-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-карбоновой кислоты (4,3 г, 23,60 ммоль) в толуоле (150 мл) по порядку добавляли 4Å молекулярные сита (6 г, 23,60 ммоль), дифенилфосфорилазид (7,14 г, 26,0 ммоль) и триэтиламин (3,62 мл, 26,0 ммоль) при 20 °C, и смесь перемешивали в атмосфере N2 при 20°C в течение 2 часов, а затем при 120°C в течение 2 часов. После отфильтровывания нерастворимых веществ фильтрат концентрировали в вакууме. К раствору остатка в безводном тетрагидрофуране (120 мл) добавляли трет-бутоксид калия (5,83 г, 51,9 ммоль) при охлаждении льдом, смесь перемешивали при 20°C в течение 12 часов. После гашения реакционной смеси добавлением 10% водного раствора лимонной кислоты смесь концентрировали в вакууме. После разбавления остатка этилацетатом смесь промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя петролейным эфиром и этилацетатом от 100:1 до 10:1, с получением указанного в заголовке соединения (5,2 г, выход 85%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ м.д. 5,81 (дд, J=17,54, 10,96 Гц, 1H), 5,15 (д, J=17,54 Гц, 1H), 5,03 (д, J=10,96 Гц, 1H), 4,29 (шир. с, 1H), 3,99 (с, 2H), 2,05-2,16 (м, 2H), 1,91-2,02 (м, 2H), 1,74-1,91 (м, 4H), 1,42 (с, 9H).
Пример 64B: трет-бутил-(1-формил-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)карбамат
К раствору продукта примера 64A (2,6 г, 9,75 ммоль) в тетрагидрофуране (90 мл) и воде (60 мл) по порядку добавляли периодат натрия (6,26 г, 29,2 ммоль) и тетраоксид осмия (1,239 г, 4,87 ммоль) в при 0 °C, и смесь перемешивали в течение 12 часов при 20 °C. Одну дополнительную реакцию в масштабе 2,6 г проводили, как описано выше. Две данные реакционные смеси объединяли, разбавляли водой (200 мл), и экстрагировали этилацетатом (2 × 250 мл). Объединенные органические фракции сушили Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя петролейным эфиром:этилацетатом (от 100:1 до 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,7 г, выход 70,6%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ м.д. 9,57 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 4,33 (шир. с, 1H), 4,06 (с, 2H), 2,08-2,20 (м, 2H), 1,94-2,05 (м, 2H), 1,81-1,92 (м, 4H), 1,42 (с, 9H).
Пример 64C: трет-бутил-(1-формил-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)карбамат
К раствору продукта примера 64B (1,9 г, 7,07 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл), 2-метилпропан-2-oле (60 мл, 656 ммоль) и воде (20 мл) по очереди добавляли дигидрофосфат натрия (3,39 г, 28,3 ммоль) и 2-метил-2-бутен (7,49 мл, 70,7 ммоль) и гипохлорит натрия (1,279 г, 14,14 ммоль) при 20 °C, и смесь перемешивали при 20°C в течение 12 часов. Одну дополнительную реакция в масштабе 0,3 г и две дополнительные реакции в масштабе 0,5 г проводили, как описано выше. Четыре данные реакции объединяли и концентрировали при пониженном давлении для удаления большей части летучих веществ, а оставшуюся смесь разбавляли водой (50 мл), доводили до pH=12 водным раствором NaOH (1 М) и экстрагировали по порядку с помощью метил-трет-бутилового эфира (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Водный слой доводили до pH=1 с помощью водного раствора HCl (1 M) и экстрагировали этилацетатом (2 × 100 мл). Органическую фазу сушили Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, выход 91%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 12,42 (шир. с, 1H), 6,68 (шир. с, 1H), 3,80 (с, 2H), 1,85-1,99 (м, 5H), 1,85-1,99 (м, 1H), 1,73-1,84 (м, 2H), 1,35 (с, 9H).
Пример 64D: цис-3-(трифторметокси)циклобутанкарбогидразид
Смесь продукта из примера 25N (0,8 г, 2,92 ммоль) и гидразин-гидрата (1,419 мл, 14,59 ммоль) в этаноле (12,0 мл) нагревали при кипячении в течение 16 часов. Растворитель и избыток гидразина удаляли в высоком вакууме с получением 0,56 г указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,08 (с, 1H), 4,76 (п, J=7,6 Гц, 1H), 4,22 (с, 2H), 2,60-2,50 (м, 1H), 2,44 (дтд, J=10,1, 7,1, 2,8 Гц, 2H), 2,34-2,18 (м, 2H).
Пример 64E: трет-бутил-(1-(2-(цис-3-(трифторметокси)циклобутанкарбонил)гидразинкарбонил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)карбамат
К смеси продукта из примера 64C (0,2 г, 0,737 ммоль), продукта из примера 64D (0,153 г, 0,774 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,386 мл, 2,211 ммоль) в N, N-диметилформамиде (5,0 мл) добавляли 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат (V) (0,350 г, 0,921 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли в высоком вакууме, и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 мкм 100Å AXIA™ колонка (250 мм × 50 мм). Градиент 5-80% ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) использовали в течение 25 минут при скорости потока 50 мл/минуту) с получением 292 мг указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,77 (с, 1H), 9,37 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 4,78 (п, J=7,6 Гц, 1H), 3,89 (с, 2H), 2,66 (тт, J=9,4, 7,5 Гц, 1H), 2,47 (дк, J=7,0, 2,4 Гц, 1H), 2,28 (дд, J=8,8, 2,9 Гц, 1H), 2,28-2,17 (м, 1H), 1,99-1,90 (м, 4H), 1,84 (ддт, J=19,0, 14,2, 6,0 Гц, 4H), 1,37 (с, 8H).
Пример 64F: трет-бутил-(1-(5-(цис-3-(трифторметокси)циклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)карбамат
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием той же методики, что описана в примере 25Q, замещая продукт примера 25P продуктом из примера 64E. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 6,80 (с, 1H), 4,90 (п, J=7,5 Гц, 1H), 3,92 (с, 2H), 3,50-3,38 (м, 1H), 2,84 (дтт, J=9,6, 7,4, 2,5 Гц, 2H), 2,50-2,43 (м, 1H), 2,36-2,23 (м, 2H), 2,12-2,00 (м, 2H), 1,93-1,82 (м, 2H), 1,37 (с, 9H); МС (ХИАД+) m/z 433,98 (M+H)+.
Пример 64G: 1-(5-(цис-3-(трифторметокси)циклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-амин, трифторуксусная кислота
Раствор продукта из примера 64F (0,15 г, 0,346 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) обрабатывали 2,2,2-трифторуксусной кислотой (1,333 мл, 17,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель и избыток 2,2,2-трифторуксусной кислоты удаляли в высоком вакууме, и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 мкм 100Å AXIA™ колонка (250 мм × 50 мм). Градиент 5-80% ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) использовали в течение 25 минут при скорости потока 50 мл/минуту) с получением 162 мг указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,27 (с, 3H), 4,91 (п, J=7,4 Гц, 1H), 3,89 (с, 2H), 3,45 (тт, J=9,8, 7,8 Гц, 1H), 2,84 (дтт, J=9,6, 7,4, 2,5 Гц, 2H), 2,50-2,33 (м, 3H), 2,23-2,10 (м, 2H), 1,99 (тк, J=11,0, 6,8, 6,2 Гц, 4H); МС (ХИАД+) m/z 334,1 (M+H)+.
Пример 64H: 6-хлор-4-оксо-N-(1-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Продукт из примера 64G (0,06 г, 0,134 ммоль), 6-хлор-4-оксохроман-2-карбоновую кислоту (0,033 г, 0,148 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,094 мл, 0,537 ммоль) объединяли в N, N-диметилформамиде (1,5 мл). Добавляли 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат (V) (0,064 г, 0,168 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли в высоком вакууме, и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 мкм 100Å AXIA™ колонка (250 мм × 50 мм). Градиент 30-100% ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) использовали в течение 25 минут при скорости потока 50 мл/минуту) с получением 57 мг указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,04 (с, 1H), 7,67 7,60 (м, 2H), 7,17 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,10 (дд, J=8,5, 4,9 Гц, 1H), 4,90 (п, J=7,5 Гц, 1H), 3,99 (т, J=1,3 Гц, 2H), 3,43 (тт, J=9,9, 7,8 Гц, 1H), 3,03 2,79 (м, 5H), 2,73 (с, 1H), 2,50 2,43 (м, 1H), 2,33 (ддт, J=13,1, 11,2, 3,6 Гц, 2H), 2,17 2,11 (м, 1H), 2,09 (ддд, J=15,8, 12,7, 4,0 Гц, 3H), 1,98 (дд, J=10,3, 6,8 Гц, 2H); МС (ХИАД+) m/z 541,67 (M+H)+.
Пример 65: (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[3-(2-{[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 164)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 6C, замещая продукт примера 63B продуктом из примера 6B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,65 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 7,37 (дд, J=2,8, 1,0 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,70 (шир. с, 1H), 4,80 (дд, J=10,7, 5,9 Гц, 1H), 4,59 (дд, J=12,0, 2,2 Гц, 1H), 4,48 (п, J=7,2 Гц, 1H), 3,73 (с, 2H), 3,72-3,66 (м, 1H), 2,79-2,68 (м, 2H), 2,39-2,30 (м, 1H), 2,26 (с, 6H), 2,20-2,09 (м, 2H), 1,75-1,62 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 487 (M-H2O+H)+.
Пример 66: 6-хлор-4-гидрокси- N -(1-{5-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 165)
К суспензии продукт из примера 64 (0,043 г, 0,079 ммоль) в метаноле (2,0 мл) добавляли тетрагидроборат натрия (6,00 мг, 0,159 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 мкм 100Å AXIA™ колонка (250 мм × 50 мм). Градиент 30-100% ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) использовали в течение 25 минут при скорости потока 50 мл/минуту) с получением 32 мг указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,66 (с, 1H), 7,38 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,90 (п, J=7,5 Гц, 1H), 4,79 (дд, J=10,6, 5,9 Гц, 1H), 4,60 (дд, J=11,7, 2,3 Гц, 1H), 4,10-4,00 (м, 2H), 3,44 (дд, J=17,7, 2,1 Гц, 1H), 2,85 (дтт, J=9,7, 7,3, 2,4 Гц, 2H), 2,55 (д, J=13,7 Гц, 1H), 2,51-2,44 (м, 1H), 2,41-1,98 (м, 10H); МС (ХИАД+) m/z 544,15 (M+H)+.
Пример 67. 2-(4-хлор-3-фторфенокси)- N -(3-{5-[ рац -(2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 166)
Пример 67A: метил-рац-(2R,4R)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-6-хлор-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксилат
К раствору метил-6-хлор-4-гидроксихроман-2-карбоксилата (Princeton, 1,49 г, 6,12 ммоль) в тетрагидрофуране (24 мл) при 0°C и добавляли трет-бутилдиметилхлорсилан (TBS-Cl, 2,03 г, 13,5 ммоль) с последующим добавлением имидазола (1,00 г, 14,7 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и колбу оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли водой (80 мл), экстрагировали диэтиловым эфиром (3 × 25 мл), и концентрировали в вакууме. Порцию остатка очищали препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge™ C18 5 мкм OBD колонка, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минуту, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,025 M водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке промежуточного соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,25 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=2,7, 0,7 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,07 (дд, J=6,5, 4,6 Гц, 1H), 4,97-4,92 (м, 1H), 3,66 (с, 3H), 2,35 (дт, J=13,9, 4,6 Гц, 1H), 2,15 (дт, J=13,9, 6,2 Гц, 1H), 0,87 (с, 9H), 0,16 (с, 3H), 0,15 (с, 3H).
Пример 67B: рац-(2R,4R)-4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-6-хлор-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбогидразид
Методологии, описанные в примере 51A, замещая пример 67A примером 25N и очищая препаративной ВЭЖХ (Waters XBridge™ C18 5 мкм OBD колонка, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минуту, градиент ацетонитрила 5-100% в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде), давали указанное в заголовке промежуточное соединение. МС (ХИАД+) m/z 357 [M+H]+.
Пример 67C: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-(3-{2-[рац-(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбонил]гидразинкарбонил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)ацетамид
Методологии, описанные в примере 30D, замещая пример 67B примером 30C и замещая основание Хунига (1,7 эквивалента) триэтиламином, давали указанное в заголовке промежуточное соединение. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 10,00 (д, J=1,3 Гц, 1H), 9,81 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,76 (с, 1H), 7,50 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=2,8, 1,0 Гц, 1H), 7,23-7,15 (м, 1H), 7,11-7,05 (м, 1H), 6,88-6,84 (м, 2H), 4,84 (дд, J=10,7, 5,8 Гц, 1H), 4,79 (дд, J=12,1, 2,3 Гц, 1H), 4,48 (с, 2H), 2,41-2,34 (м, 1H), 2,25 (с, 6H), 2,22 (дд, J=13,6, 5,5 Гц, 1H), 1,75 (тд, J=12,5, 10,8 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 521 (M-H2O+H)+.
Пример 67D: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-{3-[5-(6-хлор-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}ацетамид
Методологии, описанные в примере 25Q, замещая пример 67C примером 25 P, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d 6, dr 25:1) δ м.д. 8,95 (с, 1H), 7,51 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=2,7, 1,0 Гц, 1H), 7,39 (т, J=3,2 Гц, 0,07H), 7,27 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 0,05H), 7,21 (ддд, J=8,8, 2,7, 0,7 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=11,3, 2,8 Гц, 1H), 7,03 (с, 0,06H), 6,93 (д, J=8,8 Гц, 0,06H), 6,87 (ддд, J=9,0, 2,8, 1,2 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,81 (с, 1H), 5,69 (дд, J=11,5, 2,3 Гц, 1H), 5,58-5,53 (м, 0,04H), 4,91 (дд, J=10,3, 5,9 Гц, 1H), 4,75 (с, 0,03H), 4,51 (с, 2H), 2,56-2,51 (м, 1H), 2,51 (с, 6H), 2,32-2,30 (м, 0,09H), 2,15 (ддд, J=13,1, 11,6, 10,4 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 502 (M-H2O+H)+.
Пример 68. 6-хлор-4-оксо- N -(4-{5-[ цис -3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 167)
Пример 68A: трет-бутил-(4-(2-(цис-3-(трифторметокси)циклобутанкарбонил)гидразинкарбонил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат
Методологии, описанные в примере 25P, замещая пример 51A примером 25L и замещая 4-(трет-бутоксикарбонил)амино)бицикл[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту (приобретена у AChemBlock) примером 25O, давали указанное в заголовке промежуточное соединение. МС (ХИАД+) m/z 450 [M+H]+.
Пример 68B: трет-бутил-(4-(5-((цис)-3-(трифторметокси)циклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат
Методологии, описанные в примере 25Q, замещая пример 68A примером 25P, давали указанное в заголовке промежуточное соединение. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ м.д. 4,73-4,62 (м, 1H), 4,40-4,35 (м, 1H), 2,87-2,78 (м, 2H), 2,64 (к, J=10,0 Гц, 2H), 2,09-2,01 (м, 6H), 2,00-1,92 (м, 6H), 1,43 (с, 9H); МС (ХИАД+) m/z 432 (M+H)+.
Пример 68C: 4-(5-((цис)-3-(трифторметокси)циклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-амин
Методологии, описанные в примере 21B, замещая пример 68B примером 21A, давали указанное в заголовке промежуточное соединение. МС (ХИАД+) m/z 332 [M+H]+.
Пример 68D: 6-хлор-4-оксо-N-(4-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 30D, замещая 6-хлор-4-оксохроман-2-карбоновую кислоту (Princeton Bio) 3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислотой и, замещая пример 68C примером 30C, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ м.д. 7,89 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,31 (с, 1H), 4,80 (дд, J=13,0, 3,4 Гц, 1H), 4,75-4,65 (м, 1H), 3,32 (тт, J=10,1, 7,7 Гц, 1H), 3,17 (дд, J=17,3, 3,4 Гц, 1H), 2,90-2,80 (м, 3H), 2,65 (тдд, J=10,1, 7,8, 2,9 Гц, 2H), 2,10 (с, 12H); МС (ХИАД+) m/z 540 (M+H)+.
Пример 69. 2-(4-хлор-3-фторфенокси)- N -[ рац- (1 R ,2 S ,4 R ,5 S )-5-{5-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]ацетамид (Соединение 168)
Пример 69A: фуран-3-илметанол
К раствору фуран-3-карбоновой кислоты (50 г, 446 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл) добавляли раствор борана в тетрагидрофуране (669 мл, 669 ммоль) при 0 °C, и смесь перемешивали при 20°C в течение 1 часа. Одну дополнительную загрузку в масштабе 25 г и шесть дополнительных загрузок в масштабе 50 г устанавливали, как описано выше. Реакции, проводимые параллельно, объединяли для обработки. После охлаждения до 0°C реакционную смесь гасили водой до прекращения выделения газа. После удаления основного количества растворителя полученный неочищенный остаток затем распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO3 и этилацетатом, и водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (2 × 1000 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (1000 мл), сушили Na2SO4, и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с петролейным эфиром:этилацетатом.= 3:1 с получением указанного в заголовке соединения (230 г, выход 63,1%) в виде желтого масла. 1HЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,46-7,61 (м, 2 H), 4,34 (д, J=5,50 Гц, 2 H), 4,97 (т, J=5,50 Гц, 1 H), 6,44 (д, J=0,63 Гц, 1 H).
Пример 69B: 3-((бензилокси)метил)фуран
К раствору продукта примера 69A (20 г, 183 ммоль) в N, N-диметилформамиде (200 мл) добавляли NaH (8,81 г, 220 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 часа. (Бромметил)бензол (37,7 г, 220 ммоль) добавляли при 0 °C, и реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 12 часов. Одну дополнительную загрузку в масштабе 5 г и девять дополнительных загрузок в масштабе 20 г устанавливали, как описано выше.. Реакции, проводимые параллельно, объединяли для обработки. После охлаждения до 0°C реакционную смесь гасили водой до прекращения выделения газа. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 3000 мл). Объединенные органические фракции промывали солевым раствором (2 × 1000 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя петролейным эфиром:этилацетатом=от 100:1 до 50:1 с получением указанного в заголовке соединения (480 г, выход 91%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ м.д. 7,27 (с, 7 H), 6,37 (с, 1 H), 4,45 (с, 2 H), 4,35 (с, 2 H).
Пример 69C: рац-(1R,2R,4R)-5-((бензилокси)метил)-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбонитрил
Акрилонитрил (33,8 г, 638 ммоль) порциями обрабатывали хлоридом цинка (20,85 г, 153 ммоль), и смесь перемешивали при 20°C в течение 10 минут. Затем продукт из примера 69B (30 г, 128 ммоль) добавляли к смеси, и смесь перемешивали при 20°C в течение 12 часов. Пятнадцать дополнительных загрузок в масштабе 30 г устанавливали, как описано выше.. Реакции, проводимые параллельно, объединяли для обработки. Объединенные реакционные смеси разбавляли этилацетатом (1000 мл) и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата:петролейного эфира (1:3) с получением указанного в заголовке соединения (129 г, выход 20,96%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,20-7,41 (м, 5 H), 6,01-6,33 (м, 1 H), 5,17-5,23 (м, 1 H), 5,01-5,08 (м, 1 H), 4,40-4,52 (м, 2 H), 4,08-4,23 (м, 2 H), 3,97-4,07 (м, 1 H), 2,72 (дд, J=8,57, 3,81 Гц, 1 H), 1,98 (с, 2 H), 1,85-1,94 (м, 1 H), 1,71-1,82 (м, 1 H), 1,17 (т, J=7,13 Гц, 2 H).
Пример 69D: рац-(1R,2R,4R)-5-((бензилокси)метил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил
К раствору продукта примера 69C (15 г, 49,7 ммоль) в метаноле (150 мл) добавляли Pd/C (5,29 г, 2,487 ммоль) в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при 20°C в атмосфере водорода (15 фунтов на кв. дюйм) в течение 2 часов. Одну дополнительную загрузку в масштабе 1 г и две дополнительных загрузок в масштабе 15 г устанавливали, как описано выше. Реакции, проводимые параллельно, объединяли для обработки. Суспензию фильтровали через слой из диатомита, и слой промывали метанолом (5 × 200 мл). Объединенные фильтраты концентрировали досуха, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя петролейным эфиром:этилацетатом (3:1) с получением указанного в заголовке соединения (38 г, выход 64,5%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,25-7,45 (м, 5 H), 4,74-4,88 (м, 1 H), 4,56-4,71 (м, 1 H), 4,37-4,52 (м, 1 H), 3,45-3,64 (м, 1 H), 2,89-3,23 (м, 1 H), 2,09-2,36 (м, 2 H), 1,85-2,04 (м, 1 H), 1,62-1,84 (м, 1 H), 1,05 (дд, J=12,51, 5,50 Гц, 1 H).
Пример 69E: рац-(1R,2S,4R)-5-((бензилокси)метил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновая кислота
К раствору продукта примера 69D (27 г, 89 ммоль) в этаноле (270 мл) добавляли водный раствор 3 N KOH (237 мл, 710 ммоль) при 20 °C, и смесь перемешивали при 100°C в течение 16 часов. Одну дополнительную загрузку в масштабе 1 г и одну дополнительную загрузку в масштабе 10 г устанавливали, как описано выше. Реакции, проводимые параллельно, объединяли для обработки. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток экстрагировали этилацетатом (3 × 500 мл). Водную фазу доводили до pH=1 с помощью 1 N HCl. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 500 мл), и объединенные органические фракции концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (35 г, выход 85%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 12,03-12,41 (м, 1 H), 7,23-7,49 (м, 5 H), 4,55-4,67 (м, 1 H), 4,33-4,54 (м, 3 H), 3,52 (дд, J=9,66, 6,36 Гц, 1 H), 2,19-2,38 (м, 1 H), 1,70-1,90 (м, 2 H), 1,02 (дд, J=12,04, 5,20 Гц, 1 H).
Пример 69F: 2-(триметилсилил)этил(рац-(1S,2R,4S)-5-((бензилокси)метил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)карбамат
К смеси продукта из примера 69E (6,0 г, 22,87 ммоль), N, N-диизопропилэтиламина (11,99 мл, 68,6 ммоль) и 2-(триметилсилил)этанола (21,0 г, 178 ммоль) в толуоле (60 мл) перемешивали при температуре окружающей среды добавляли дифенилфосфорилазид (7,9 мл, 0,00 ммоль). Полученный раствор нагревали при 80°C в течение 16 часов и охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли толуолом (30 мл) и промывали водой (50 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), а затем солевым раствором (50 мл). Органическую фазу сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле используя градиент 0-40% этилацетата в гептане с получением 5,72 г указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,38-7,23 (м, 5H), 7,03 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,50-4,35 (м, 3H), 4,14 (д, J=5,9 Гц, 1H), 4,06-3,97 (м, 2H), 3,52-3,41 (м, 2H), 3,31-3,25 (м, 2H), 2,19 (тдд, J=11,4, 7,6, 4,7 Гц, 1H), 2,04-1,96 (м, 1H), 1,82-1,65 (м, 1H), 0,90-0,81 (м, 3H), 0,00 (с, 9H).
Пример 69G: 2-(триметилсилил)этил(рац-(1R,2S,4R)-5-(гидроксиметил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)карбамат
К раствору продукта примера 69F (5,72 г, 15,15 ммоль) в тетрагидрофуране (69 мл) добавляли 10% Pd(OH)2/C (2,8 г, 9,97 ммоль) в 160 мл реакторе из нержавеющей стали. Суспензию перемешивали под давлением 60 фунтов на кв. дюйм водорода при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением 4,08 г указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 6,99 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,51 (т, J=4,9 Гц, 1H), 4,35 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,12 (д, J=5,9 Гц, 1H), 4,10-3,93 (м, 2H), 3,51-3,37 (м, 1H), 3,24 (тд, J=10,4, 4,9 Гц, 1H), 2,06 (тд, J=12,0, 11,1, 6,7 Гц, 2H), 1,82-1,72 (м, 1H), 1,65 (дт, J=11,8, 5,9 Гц, 1H), 1,38 (д, J=13,4 Гц, 1H), 0,99-0,76 (м, 3H), 0,00 (с, 9H).
Пример 69H: 2-(триметилсилил)этил(рац-(1R,2S,4R)-5-циано-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)карбамат
К раствору продукта примера 69G (4,08 г, 14,19 ммоль) в ацетонитриле/воде (9:1, 50 мл) последовательно добавляли TEMPO (0,222 г, 1,419 ммоль) и ацетат аммония (4,38 г, 56,8 ммоль) и (диацетоксииодо)бензол (10,06 г, 31,2 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Растворитель удаляли, и остаток разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, используя градиент 0-70% этилацетата в гептане с получением 3,7 г указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,20-7,08 (м, 1H), 4,79-4,68 (м, 1H), 4,36 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,06-3,96 (м, 2H), 3,64 (ддд, J=8,1, 6,2, 3,4 Гц, 1H), 3,30 (с, 1H), 3,09-2,88 (м, 1H), 2,18 (дд, J=13,5, 8,1 Гц, 1H), 2,11-1,82 (м, 1H), 1,60 (дт, J=12,1, 4,6 Гц, 2H), 0,94-0,85 (м, 2H), 0,00 (с, 9H).
Пример 69I: рац-(1R,2S,4R,5S)-5-(((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)амино)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновая кислота
Раствор продукта из примера 69H (3,7 г, 13,10 ммоль) и гидроксида калия (43,7 мл, 131 ммоль) в этаноле (40 мл) нагревали при 80°C в течение 5 часов. Растворитель удаляли и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Водную фазу затем подкисляли холодной 0,5 N HCl, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 0,56 г указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 12,18 (с, 1H), 7,03 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,62 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,25 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,08-3,91 (м, 2H), 3,52 (дд, J=8,4, 6,1 Гц, 1H), 2,54 (дд, J=9,1, 4,5 Гц, 1H), 1,93-1,72 (м, 2H), 1,59 (дд, J=12,4, 9,1 Гц, 1H), 1,49 (дт, J=12,6, 4,2 Гц, 1H), 0,98-0,81 (м, 2H), 0,00 (с, 9H).
Пример 69J: 2-(триметилсилил)этил[рац-(1R,2S,4R,5S)-5-{2-[цис-3-(трифторметокси)циклобутан-1-карбонил]гидразинкарбонил}-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]карбамат
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием методики, описанной в примере 64E, замещая продукт примера 64C продуктом из примера 69I. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,75 (с, 2H), 7,02 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,77 (п, J=7,4 Гц, 1H), 4,53 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,23 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,01 (т, J=8,8 Гц, 2H), 3,64-3,46 (м, 2H), 3,32 (с, 6H), 2,73-2,60 (м, 1H), 2,48-2,42 (м, 1H), 2,25 (к, J=9,6 Гц, 2H), 1,94-1,81 (м, 2H), 1,60-1,44 (м, 2H), 0,89 (т, J=8,4 Гц, 2H), 0,00 (д, J=1,0 Гц, 9H).
Пример 69K: 2-(4-хлор-3-фторфенокси)-N-[рац-(1R,2S,4R,5S)-5-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]ацетамид
Суспензию продукта из примера 69J (0,105 г, 0,218 ммоль) в ацетонитриле (5,0 мл) обрабатывали N-этил-N-изопропилпропан-2-амином (0,114 мл, 0,654 ммоль) и 4-метилбензол-1-сульфонилхлоридом (0,083 г, 0,436 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 мкм 100Å AXIA™ колонка (250 мм × 50 мм). Градиент 30-100% ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) использовали в течение 25 минут при скорости потока 50 мл/минуту) с получением 8 мг 2-(триметилсилил)этил[рац-(1R,2S,4R,5S)-5-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]карбамата. Данное промежуточное соединение растворяли в дихлорметане (1,0 мл) и обрабатывали 2,2,2-трифторуксусной кислотой (0,5 мл, 6,49 ммоль) при комнатной температуре в течение 45 минут. Растворитель и избыток 2,2,2-трифторуксусной кислоты удаляли в высоком вакууме с получением рац-(1R,2S,4R,5S)-5-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-амина, который использовали без дополнительной очистки. К смеси неочищенного амина, 2-(4-хлор-3-фторфенокси)уксусной кислоты (4,41 мг, 0,022 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,030 мл, 0,173 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1 мл) добавляли 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат (V) (9,84 мг, 0,026 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Растворитель удаляли в высоком вакууме, и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 мкм 100Å AXIA™ колонка (250 мм × 50 мм). Градиент 30-100% ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) использовали в течение 25 минут при скорости потока 50 мл/минуту) с получением 5 мг указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ м.д. 7,33 (т, J=8,6 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=10,3, 2,8 Гц, 1H), 6,75-6,60 (м, 2H), 4,91 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,69 (тд, J=14,3, 13,5, 6,7 Гц, 1H), 4,59 (д, J=5,8 Гц, 1H), 4,45 (д, J=1,6 Гц, 2H), 4,42-4,30 (м, 1H), 3,39-3,25 (м, 1H), 3,21 (дд, J=9,0, 4,3 Гц, 1H), 2,85 (тдд, J=12,1, 5,9, 1,6 Гц, 2H), 2,67 (тд, J=12,5, 11,5, 8,8 Гц, 2H), 2,36 (дт, J=13,2, 5,0 Гц, 1H), 2,30-2,16 (м, 1H), 2,14-1,97 (м, 1H), 1,67 (ддд, J=13,3, 5,8, 3,2 Гц, 2H); МС (ХИАД+) m/z 506,02 (M+H)+.
Пример 70: (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[(3 R ,6 S )-6-{5-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}оксан-3-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 169)
Пример 62 очищали хиральной СФХ (сверхкритическая жидкостная хроматография) с использованием (S, S) Whelk-O®1 колонка (20 × 250 мм, 5 микрон) элюировали 40% CH3OH в CO2 при 34°C со скоростью потока CO2 36 мл/минуту, скоростью потока CH3OH 24 мл/минуту, давление на границе фаз 171 бар и противодавление 100 бар с получением указанного в заголовке соединения (первое элюировали из колонки, 0,0093 г, 0,018 ммоль, выход 20%). Абсолютную стереохимию указанного в заголовке соединения присваивали произвольно. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ м.д. 7,45 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,52-6,46 (м, 1H), 5,00-4,87 (м, 2H), 4,75-4,64 (м, 2H), 4,24-4,01 (м, 1H), 3,47-3,28 (м, 1H), 2,91-2,82 (м, 3H), 2,70 (дт, J=20,5, 9,2 Гц, 3H), 2,18 (дд, J=18,4, 6,1 Гц, 3H), 2,10 (д, J=5,1 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 500 (M-H2O+H)+.
Пример 71. (2 S ,4 S )-6-хлор-4-гидрокси- N -[(3 R ,6 S )-6-{5-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}оксан-3-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 170)
Пример 62 очищали хиральной СФХ (сверхкритическая жидкостная хроматография) с использованием (S, S) Whelk-O®1 колонка (20 × 250 мм, 5 микрон) элюировали 40% CH3OH в CO2 при 34 °C со скоростью потока CO2 36 мл/минуту, скоростью потока CH3OH 24 мл/минуту, давление на границе фаз 171 бар и противодавление 100 бар с получением указанного в заголовке соединения (второе элюировали из колонки, 0,014 г, 0,028 ммоль, выход 31%). Абсолютную стереохимию указанного в заголовке соединения присваивали произвольно. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ м.д. 7,45 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,45 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,96-4,89 (м, 1H), 4,73-4,65 (м, 2H), 4,13-4,05 (м, 3H), 3,38-3,27 (м, 1H), 2,86 (дд, J=11,7, 7,1 Гц, 2H), 2,74-2,63 (м, 2H), 2,37-2,25 (м, 1H), 2,24-2,14 (м, 1H), 2,11 (д, J=6,6 Гц, 1H), 1,74-1,64 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 500 (M-H2O+H)+.
Пример 72: рац- (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(4-{5-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 171)
Методологии, описанные в примере 5, замещая пример 68 примером 4, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, CDCl3, dr 33:1) δ м.д. 7,44 (дд, J=2,7, 0,8 Гц, 1H), 7,33 (с, 0,01H), 7,18 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,8 Гц, 0,03H), 6,83 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,39 (с, 0,03H), 6,30 (с, 1H), 4,90 (дд, J=7,9, 5,5 Гц, 1H), 4,79 (д, J=3,5 Гц, 0,02H), 4,69 (п, J=7,7 Гц, 1H), 4,58 (дд, J=8,8, 3,4 Гц, 1H), 3,31 (тт, J=10,1, 7,7 Гц, 1H), 2,84 (дтт, J=9,9, 7,3, 2,6 Гц, 2H), 2,69-2,63 (м, 1H), 2,66-2,57 (м, 2H), 2,18 (ддд, J=13,7, 8,8, 7,9 Гц, 1H), 2,12-2,00 (м, 12H); МС (ХИАД+) m/z 542 (M+H)+.
Пример 73: (2 S ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[ транс -4-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}карбамоил)циклогексил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 172)
Пример 73A: (2S,4S)-6-хлор-4-гидроксихроман-2-карбоновая кислота
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 3B, замещая продукт примера 10A продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД-) m/z 227 [M-H]-.
Пример 73B: (2S,4R)-6-хлор-4-гидроксихроман-2-карбоновая кислота
Продукт из примера 73A (140 мг, 0,612 ммоль) объединяли с трифторуксусной кислотой (1,0 мл) и перемешивали при 30°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в высоком вакууме. Остаток переносили в ацетонитрил (3,0 мл), и добавляли водный раствор гидроксида аммония (3 M, 3 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток переносили в метанол, фильтровали через фритту из стеклянной микрофибры и очищали препаративной ВЭЖХ [Waters SunFire™ C18 5 мкм OBD колонка, 30 × 150 мм, скорость потока 30 мл/минуту, градиент 3-100% ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота)] с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 0,35 ммоль, выход 57%). МС (ИЭР-) m/z 227 (M-H)-.
Пример 73C: (2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[транс-4-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}карбамоил)циклогексил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 3C, замещая продукт примера 59A продуктом из примера 3A, и продуктом из примера 73B продуктом из примера 3B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,90-8,85 (м, 1H), 8,48 (т, J=5,9 Гц, 1H), 8,17 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,31 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,62 (шир. с, 1H), 4,62-4,53 (м, 2H), 4,43 (д, J=5,2 Гц, 2H), 3,58 (с, 1H), 2,19 (тт, J=11,8, 3,2 Гц, 1H), 2,09 (дт, J=13,9, 3,4 Гц, 1H), 1,97-1,76 (м, 5H), 1,52-1,25 (м, 4H); МС (ХИАД+) m/z 512 (M+H)+.
Пример 74: (2 R )-6-хлор- N -{ транс -4-[3-(4-хлорфенил)азетидин-1-карбонил]циклогексил}-4-оксо-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 173)
Пример 74A: трет-бутил-(транс-4-(3-(4-хлорфенил)азетидин-1-карбонил)циклогексил)карбамат
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая 3-(4-хлорфенил)азетидин (Enamine) продуктом из примера 2A, и транс-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексанкарбоновую кислоту (Ark Pharm) продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 393 [M+H]+.
Пример 74B: (2R)-6-хлор-N-{транс-4-[3-(4-хлорфенил)азетидин-1-карбонил]циклогексил}-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 1C, замещая продукт примера 74A продуктом из примера 1A, с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,14 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,67-7,59 (м, 2H), 7,45-7,35 (м, 4H), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,11 (дд, J=7,8, 5,5 Гц, 1H), 4,55 (т, J=8,5 Гц, 1H), 4,22 (т, J=8,9 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=8,5, 5,9 Гц, 1H), 3,90-3,79 (м, 1H), 3,77 (дд, J=9,2, 6,2 Гц, 1H), 3,54-3,46 (м, 1H), 3,04-2,88 (м, 2H), 2,22-2,11 (м, 1H), 1,86-1,65 (м, 4H), 1,43-1,16 (м, 4H); МС (ХИАД+) m/z 501 (M+H)+.
Пример 75: (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{ транс -4-[3-(4-хлорфенил)азетидин-1-карбонил]циклогексил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 174)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 6C, замещая продукт примера 74B продуктом из примера 6B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,87 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,46-7,35 (м, 5H), 7,19 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,69 (шир. с, 1H), 4,81 (дд, J=10,7, 5,9 Гц, 1H), 4,61 (дд, J=11,9, 2,2 Гц, 1H), 4,56 (т, J=8,5 Гц, 1H), 4,23 (т, J=8,9 Гц, 1H), 4,15 (дд, J=8,5, 5,9 Гц, 1H), 3,91-3,79 (м, 1H), 3,78 (дд, J=9,3, 6,1 Гц, 1H), 3,64-3,50 (м, 1H), 2,34 (ддд, J=12,9, 5,9, 2,3 Гц, 1H), 2,22-2,12 (м, 1H), 1,87-1,66 (м, 5H), 1,48-1,27 (м, 4H); МС (ХИАД+) m/z 503 (M+H)+.
Пример 76. (2 S )-6-хлор- N -{3-[4-(3,4-дифторфенил)-1 H -имидазол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-оксо-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 175)
Методологии, описанные в примере 30D, замещая продукт примера 10A 3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислотой и, замещая пример 49B примером 30C, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,19 (с, 1H), 8,47-8,42 (м, 1H), 8,07 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,80 (ддд, J=12,0, 7,7, 2,2 Гц, 1H), 7,70-7,61 (м, 2H), 7,65 7,57 (м, 1H), 7,52 (дт, J=10,7, 8,5 Гц, 1H), 7,23 7,15 (м, 1H), 5,17 (дд, J=8,3, 6,0 Гц, 1H), 3,07 2,92 (м, 2H), 2,57 (с, 6H); МС (ХИАД+) m/z 470 (M+H)+.
Пример 77. (2 R )-6-хлор- N -{3-[4-(3,4-дифторфенил)-1 H -имидазол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-оксо-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 176)
Методологии, описанные в примере 30D, замещая продукт примера 1B 3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислотой и, замещая пример 49B примером 30C, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,19 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,06 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,80 (ддд, J=12,1, 7,8, 2,2 Гц, 1H), 7,70 7,61 (м, 2H), 7,61 (ддд, J=6,0, 4,5, 2,1 Гц, 1H), 7,51 (дт, J=10,7, 8,5 Гц, 1H), 7,24-7,15 (м, 1H), 5,17 (дд, J=8,2, 6,0 Гц, 1H), 3,03-2,96 (м, 2H), 2,57 (с, 6H); МС (ХИАД+) m/z 470 (M+H)+.
Пример 78: (2 S )-6-хлор-4-оксо- N -[(3 R ,6 S )-6-{5-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}оксан-3-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 177)
Методологии, описанные в примере 30D, замещая продукт примера 10A 3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислотой и, замещая пример 53C примером 30C, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ м.д. 7,89 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,57 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,92 (дд, J=13,2, 3,4 Гц, 1H), 4,78-4,66 (м, 2H), 4,26-4,09 (м, 2H), 3,47-3,29 (м, 2H), 3,20 (дд, J=17,3, 3,4 Гц, 1H), 2,88 (дддд, J=13,2, 11,1, 5,4, 3,0 Гц, 3H), 2,71 (тдд, J=9,2, 7,0, 4,0 Гц, 2H), 2,33 (дтт, J=13,2, 4,6, 2,3 Гц, 1H), 2,32-2,19 (м, 1H), 2,22-2,10 (м, 1H), 1,82-1,70 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 516 (M+H)+.
Пример 79: (2 S ,4 R )-6-хлор- N -{ транс -4-[3-(4-хлорфенил)азетидин-1-карбонил]циклогексил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 178)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 3C, замещая продукт примера 74A продуктом из примера 3A, и продуктом из примера 73B продуктом из примера 3B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,87 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,39-7,29 (м, 4H), 7,24 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,55 (шир. с, 1H), 4,55-4,45 (м, 3H), 4,16 (т, J=8,9 Гц, 1H), 4,08 (дд, J=8,5, 6,0 Гц, 1H), 3,84-3,72 (м, 1H), 3,71 (дд, J=9,2, 6,1 Гц, 1H), 3,56-3,45 (м, 1H), 2,15-2,04 (м, 1H), 2,05-1,96 (м, 1H), 1,85 (ддд, J=14,1, 10,7, 3,8 Гц, 1H), 1,79-1,64 (м, 4H), 1,39-1,10 (м, 4H); МС (ХИАД+) m/z 503 (M+H)+.
Пример 80: (2 R )-6-хлор- N -{3-[3-(4-хлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-оксо-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 179)
Пример 80A: трет-бутил{3-[3-(4-хлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}карбамат
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 1A, замещая 1-(4-хлорфенил)имидазолидин-2-oн (Enamine) метаксалоном, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 378 [M+H]+.
Пример 80B: (2R)-6-хлор-N-{3-[3-(4-хлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 1C, замещая продукт примера 80A продуктом из примера 1A, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,00 (с, 1H), 7,68-7,60 (м, 2H), 7,60-7,52 (м, 2H), 7,39-7,30 (м, 2H), 7,22-7,14 (м, 1H), 5,10 (дд, J=7,8, 6,4 Гц, 1H), 3,81-3,72 (м, 2H), 3,48-3,41 (м, 2H), 2,99-2,92 (м, 2H), 2,30 (с, 6H); МС (ХИАД+) m/z 486 (M+H)+.
Пример 81. (2 S ,4 S )-6-хлор- N -{3-[4-(3,4-дифторфенил)-1 H -имидазол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 180)
Методологии, описанные в примере 5, замещая пример 76 примером 4 и очищая препаративной ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C8(2) 5 мкм AXIA™ колонка (150 мм × 30 мм), используя градиент 30-100% ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 25 минут при скорости потока 50 мл/минуту), давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,91 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,09 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,84-7,72 (м, 1H), 7,64-7,56 (м, 1H), 7,50 (дт, J=10,7, 8,5 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=2,7, 0,9 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,90-6,77 (м, 1H), 4,80 (дд, J=10,6, 5,9 Гц, 1H), 4,64 (дд, J=11,9, 2,3 Гц, 1H), 2,57 (с, 6H), 2,44-2,26 (м, 2H), 1,77-1,60 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 472 (M+H)+.
Пример 82. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{3-[4-(3,4-дифторфенил)-1 H -имидазол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 181)
Методологии, описанные в примере 5, замещая пример 77 примером 4 и очищая препаративной ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C8(2) 5 мкм AXIA™ колонка (150 мм × 30 мм), используя градиент 30-100% ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 25 минут при скорости потока 50 мл/минуту), давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,95 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,81 (ддд, J=12,0, 7,8, 2,1 Гц, 1H), 7,62 (ддд, J=8,0, 3,8, 2,0 Гц, 1H), 7,52 (дт, J=10,7, 8,6 Гц, 1H), 7,40 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,83 (дд, J=10,7, 5,8 Гц, 1H), 4,67 (дд, J=11,9, 2,3 Гц, 1H), 2,59 (с, 6H), 2,43-2,35 (м, 1H), 1,73 (тд, J=12,6, 10,8 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 472 (M+H)+.
Пример 83: (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[ транс -4-(3-фенилазетидин-1-карбонил)циклогексил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 182)
Пример 83A: трет-бутил-((транс)-4-(3-фенилазетидин-1-карбонил)циклогексил)карбамат
Гидроксид палладия на угле (влажный, 10-20% сухой основы, 1,5 мг) добавляли к раствору продукта из примера 74A (15,4 мг, 0,039 ммоль) в метаноле (2 мл) в сосуде на 4 мл с последующим добавлением борогидрида натрия (5,9 мг, 0,157 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 минут, еще добавляли борогидрид натрия (5,9 мг, 0,157 ммоль). Сосуд продували азотом, герметично закрывали и перемешивали еще раз 2 часа. Добавляли воду (0,2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 10 минут, фильтровали через шприцевой фильтр и очищали препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge™ C18 5 мкм OBD колонка, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минуту, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,025 M водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 0,036 ммоль, выход 93%). МС (ХИАД+) m/z 359 [M+H]+.
Пример 83B: (2R)-6-хлор-4-оксо-N-[транс-4-(3-фенилазетидин-1-карбонил)циклогексил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Условия реакции и очистки, описанные в примере 1С, замещая продукт примера 83A продуктом примера 1A, дали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 467 [M+H]+.
Пример 83C: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[транс-4-(3-фенилазетидин-1-карбонил)циклогексил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 6C, замещая продукт примера 83B продуктом из примера 6B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,88 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,41-7,32 (м, 5H), 7,32-7,22 (м, 1H), 7,19 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,72 (шир. с, 1H), 4,80 (дд, J=10,7, 6,0 Гц, 1H), 4,64-4,53 (м, 2H), 4,29-4,19 (м, 1H), 4,19-4,12 (м, 1H), 3,90-3,76 (м, 2H), 3,64-3,53 (м, 1H), 2,34 (ддд, J=13,0, 6,0, 2,3 Гц, 1H), 2,24-2,13 (м, 1H), 1,85-1,64 (м, 5H), 1,47-1,26 (м, 4H); МС (ХИАД+) m/z 469 (M+H)+.
Пример 84: (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{3-[3-(4-хлорфенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 183)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 6C, замещая продукт примера 80 продуктом из примера 6B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,75 (с, 1H), 7,61-7,52 (м, 2H), 7,40-7,28 (м, 3H), 7,20 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,66 (шир. с, 1H), 4,81 (дд, J=10,6, 5,9 Гц, 1H), 4,60 (дд, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 3,77 (дд, J=9,3, 6,6 Гц, 2H), 3,48-3,42 (м, 2H), 2,41-2,33 (м, 1H), 2,32 (с, 6H), 1,70 (тд, J=12,3, 10,7 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 488 (M+H)+.
Пример 85. (2 R )-6-хлор-4-оксо- N -[(3 R ,6 S )-6-{5-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}оксан-3-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 184)
Методологии, описанные в примере 30D, замещая продукт примера 1B 3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислотой и, замещая пример 53C примером 30C, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ м.д. 7,89 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,50 (ддд, J=8,8, 2,7, 0,6 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,61 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,92 (дд, J=12,9, 3,4 Гц, 1H), 4,78-4,66 (м, 2H), 4,17 (дддд, J=14,2, 12,6, 6,5, 2,9 Гц, 2H), 3,50-3,38 (м, 1H), 3,41-3,29 (м, 1H), 3,24-3,14 (м, 1H), 2,96-2,82 (м, 3H), 2,76-2,65 (м, 3H), 2,26 (с, 1H), 2,16 (кд, J=10,0, 9,5, 4,6 Гц, 2H), 1,75-1,64 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 516 (M+H)+.
Пример 86: (2 S ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[(1 RS ,2 SR ,4 RS ,5 SR )-5-{5-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 185)
Пример 86A: трет-бутил-(рац-(1R,2S,4R)-5-((бензилокси)метил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)карбамат
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием той же методики, что описана в примере 69E, замещая 2-(триметилсилил)этанол трет-бутанолом. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ м.д. 7,29-7,39 (м, 5 H), 4,71 (уш. д, J=6,50 Гц, 1 H), 4,42-4,61 (м, 3 H), 4,24-4,36 (м, 1 H), 3,60-3,72 (м, 1 H), 3,60-3,72 (м, 1 H), 3,47-3,58 (м, 1 H), 3,15-3,33 (м, 1 H), 2,40 (тк, J=10,43, 5,14 Гц, 1 H), 2,23 (уш. дд, J=13,45, 8,07 Гц, 1 H), 1,89 (тд, J=11,94, 6,00 Гц, 1 H), 1,35-1,53 (м, 9 H), 1,29-1,33 (м, 1 H), 0,81-0,98 (м, 1 H).
Пример 86B: трет-бутил-(рац-(1R,2S,4R)-5-(гидроксиметил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)карбамат
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием той же методики, что описана в примере 69F, замещая продукт примера 69E продуктом из примера 86A. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ м.д. 4,77 (уш. д, J=7,38 Гц, 1 H), 4,58 (т, J=5,07 Гц, 1 H), 4,32 (уш. д, J=5,88 Гц, 1 H), 3,65-3,84 (м, 3 H), 3,48 (т, J=10,01 Гц, 1 H), 2,19-2,40 (м, 2 H), 1,83-1,95 (м, 3 H), 1,44 (с, 9 H), 1,34 (дт, J=13,45, 4,35 Гц, 1 H), 0,87-1,00 (м, 1 H).
Пример 86C: трет-бутил-(рац-(1R,2S,4R)-5-циано-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)карбамат
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием той же методики, что описана в примере 69G, замещая продукт примера 69F продуктом из примера 86B. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ м.д. 4,75 (т, J=5,07 Гц, 1 H), 4,65 (шир. с, 1 H), 4,51 (уш. д, J=5,63 Гц, 1 H), 3,94 (шир. с, 1 H), 2,77-2,87 (м, 1 H), 2,62 (дд, J=14,01, 8,13 Гц, 1 H), 2,22 (тд, J=12,35, 5,82 Гц, 1 H), 1,74 (уш. дд, J=12,82, 5,32 Гц, 1 H), 0,83-0,92 (м, 2 H) 0,94-1,01 (м, 1 H) 1,23-1,33 (м, 1 H) 1,41-1,48 (м, 9 H) 1,49-1,52 (м, 1 H).
Пример 86D: рац-(1R,2S,4R,5S)-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием той же методики, что описана в примере 69H, замещая продукт примера 69G продуктом из примера 86C. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 12,14 (шир. с, 2 H), 7,21-7,43 (м, 6 H), 4,60 (д, J=5,63 Гц, 1 H), 4,39-4,52 (м, 4 H), 3,47-3,56 (м, 1 H), 2,51-2,57 (м, 2 H), 2,16-2,34 (м, 2 H), 1,70-1,89 (м, 3 H), 1,02 (дд, J=11,94, 5,19 Гц, 1 H).
Пример 86E: трет-бутил-(рац-(1R,2S,4R,5S)-5-(2-(цис-3-(трифторметокси)циклобутанкарбонил)гидразинкарбонил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)карбамат
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием той же методики, что описана в примере 64E, замещая продукт примера 64C продуктом из примера 86D. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,77 (д, J=1,8 Гц, 1H), 9,65 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,76 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,74 (п, J=7,5 Гц, 1H), 4,58-4,41 (м, 1H), 4,20 (д, J=5,5 Гц, 1H), 2,65 (тт, J=9,3, 7,8 Гц, 1H), 2,43 (дд, J=9,0, 4,5 Гц, 1H), 2,24 (дд, J=11,1, 8,3 Гц, 2H), 1,94-1,77 (м, 2H), 1,58-1,40 (м, 2H), 1,34 (с, 9H).
Пример 86F: трет-бутил-(рац-(1R,2S,4R,5S)-5-(5-(цис-3-(трифторметокси)циклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)карбамат
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием тех же методик, которые описаны в примере 25Q, замещая продукт примера 25P продуктом из примера 86E. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 6,89 (д, J=6,2 Гц, 1H), 4,89 (п, J=7,5 Гц, 1H), 4,71 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,38 (д, J=5,5 Гц, 1H), 3,59 (т, J=4,4 Гц, 1H), 3,46-3,35 (м, 1H), 3,24 (дд, J=8,9, 4,5 Гц, 1H), 2,83 (тдт, J=9,7, 7,4, 2,4 Гц, 2H), 2,51-2,35 (м, 1H), 2,09-1,96 (м, 2H), 1,91 (дд, J=12,6, 8,9 Гц, 1H), 1,63-1,52 (м, 1H), 1,39 (с, 9H); MС (ДХИ+) m/z 420,3 (M+H)+.
Пример 86G: (рац-(1R,2S,4R,5S)-5-(5-(цис-3-(трифторметокси)циклобутил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-амин трифторуксусная кислота
К раствору продукта примера 86F (0,22 г, 0,525 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (2,5 мл, 32,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Растворитель и избыток 2,2,2-трифторуксусной кислоты удаляли в высоком вакууме с получением 0,24 г указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки. МС (ДХИ+) m/z 320,2 (M+H)+.
Пример 86H: (2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[(1RS,2SR,4RS,5SR)-5-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
К раствору продукта примера 86G (27 мг, 0,044 ммоль), продукта примера 73B (12,47 мг, 0,055 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,030 мл, 0,174 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1 мл) добавляли 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат (V) (24,88 мг, 0,065 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель удаляли в высоком вакууме, и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 мкм 100Å AXIA™ колонка (250 мм × 50 мм). Градиент 30-100% ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) использовали в течение 25 минут при скорости потока 50 мл/минуту) с получением 13 мг указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,10 (дд, J=6,7, 3,9 Гц, 1H), 7,31 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,24 (дт, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,90 (п, J=7,4 Гц, 1H), 4,80 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,62 (ддд, J=14,2, 7,1, 3,5 Гц, 2H), 4,47 (дд, J=10,0, 5,4 Гц, 1H), 3,95 (дк, J=11,3, 4,1 Гц, 1H), 3,31 (дд, J=8,8, 4,7 Гц, 1H), 2,83 (дтд, J=10,2, 7,4, 3,0 Гц, 2H), 2,19-1,89 (м, 5H), 1,72 (ддк, J=12,9, 8,8, 5,5, 4,4 Гц, 1H).
Пример 87. (2 S ,4 S )-6-хлор-4-гидрокси- N -[(1 RS ,2 SR ,4 RS ,5 SR )-5-{5-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 186)
Пример 87A: (2S)-6-хлор-4-оксо-N-[(1RS,2SR,4RS,5SR)-5-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
К смеси продукта из примера 86G (75,0 мг, 0,121 ммоль), продукта из примера 10A (34,3 мг, 0,151 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,085 мл, 0,485 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1 мл) добавляли 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат (V) (69,1 мг, 0,182 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель удаляли в высоком вакууме, и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 мкм 100Å AXIA™ колонка (250 мм × 50 мм). Градиент 30-100% ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) использовали в течение 25 минут при скорости потока 50 мл/минуту) с получением 44 мг указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,37 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,67-7,58 (м, 2H), 7,16 (дд, J=8,6, 1,1 Гц, 1H), 5,13 (ддд, J=8,2, 5,7, 3,5 Гц, 1H), 4,90 (п, J=7,6 Гц, 1H), 4,81 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,45 (д, J=5,5 Гц, 0H), 4,36 (д, J=5,5 Гц, 1H), 3,90 (тд, J=7,6, 3,4 Гц, 1H), 3,32-3,25 (м, 1H), 3,05-2,91 (м, 2H), 2,93-2,77 (м, 2H), 2,22-2,01 (м, 2H), 1,98 (ддд, J=12,3, 8,9, 2,9 Гц, 1H), 1,63 (ддт, J=17,8, 13,1, 4,5 Гц, 1H).
Пример 87B: (2S,4S)-6-хлор-4-гидрокси-N-[(1RS,2SR,4RS,5SR)-5-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием той же методики, что описана в примере 6C, замещая продукт примера 6B продуктом из примера 87A. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,02 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,38 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,19 (дт, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,63 (с, 1H), 4,90 (п, J=7,5 Гц, 1H), 4,80 (к, J=6,6, 5,7 Гц, 2H), 4,66 (дт, J=11,7, 2,5 Гц, 1H), 4,48 (т, J=5,8 Гц, 1H), 3,95 (ддк, J=8,2, 5,6, 2,8 Гц, 1H), 3,30 (д, J=4,7 Гц, 1H), 2,89-2,78 (м, 2H), 2,54 (т, J=3,7 Гц, 0H), 2,38-2,27 (м, 1H), 2,19-1,96 (м, 3H), 1,84-1,73 (м, 1H), 1,71 (дк, J=13,1, 5,1, 4,5 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 530,64 (M+H)+.
Пример 88. (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[1 RS ,2 SR ,4 RS ,5 SR )-5-{5-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 187)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием тех же методик, которые описаны в примере 87A-примере 87B, замещая продукт примера 10A продуктом из примера 1B. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,02 (дд, J=8,2, 6,8 Гц, 1H), 7,38 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,19 (дт, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,69 (с, 1H), 4,90 (п, J=7,5 Гц, 1H), 4,80 (к, J=6,8, 5,7 Гц, 2H), 4,66 (дт, J=11,8, 2,5 Гц, 1H), 4,48 (т, J=5,7 Гц, 1H), 3,95 (ддт, J=8,2, 5,8, 2,7 Гц, 1H), 3,47-3,34 (м, 11H), 3,31 (дд, J=8,8, 4,7 Гц, 1H), 2,83 (дтд, J=10,1, 7,4, 2,9 Гц, 2H), 2,38-2,27 (м, 1H), 2,19-1,93 (м, 3H), 1,84-1,73 (м, 1H), 1,76-1,66 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 530,64 (M+H)+.
Пример 89: (2 R )-6-хлор-4-оксо- N -[(1 r ,4 R )-4-{2-оксо-3-[3-(трифторметокси)циклобутил]имидазолидин-1-ил}циклогексил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 188)
Пример 89A: бензил-((1r,4r)-4-(2-оксо-3-(3-(трифторметокси)циклобутил)имидазолидин-1-ил)циклогексил)карбамат
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 1A, замещая продукт примера 25O 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислотой, и продукт из примера 37C метаксолоном, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 456 [M+H]+.
Пример 89B. (2R)-6-хлор-4-оксо-N-[(1r,4R)-4-{2-оксо-3-[3-(трифторметокси)циклобутил]имидазолидин-1-ил}циклогексил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 1C, замещая продукт примера 89A продуктом из примера 1A, и повышая температуру реакции на первой стадии от температуры окружающей среды в трифторуксусной кислоте до 70°C в трифторуксусной кислоте, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,16 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1H), 7,67-7,61 (м, 2H), 7,17 (дд, J=8,7, 0,6 Гц, 1H), 5,11 (дд, J=7,9, 5,7 Гц, 1H), 4,89 (тт, J=7,1, 3,6 Гц, 0,4H, транс циклобутан), 4,59 (п, J=7,2 Гц, 0,6H, цис циклобутан), 4,47-4,39 (м, 0,4H, транс циклобутан), 4,08-3,88 (м, 0,6H, цис циклобутан), 3,56-3,42 (м, 2H), 3,31 (д, J=1,9 Гц, 2H), 3,25-3,19 (м, 2H), 3,03-2,91 (м, 2H), 2,50-2,43 (м, 2H), 2,38-2,32 (м, 2H), 1,84-1,78 (м, 1H), 1,74-1,69 (м, 1H), 1,60-1,43 (м, 4H), 1,39-1,25 (м, 2H); МС (ХИАД+) m/z 530 (M+H)+.
Пример 90: (2 R )-6,7-дифтор-4-оксо- N -[4-(2-{[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 189)
Пример 90A: трет-бутил-[4-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]карбамат
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая трет-бутил-(4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат продуктом из примера 2A, и продукт из примера 13P продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 437 [M+H]+.
Пример 90B: (E)-4-(4,5-дифтор-2-гидроксифенил)-4-oксoбут-2-еновая кислота
Малеиновый ангидрид (1,90 г, 19,37 ммоль) и хлорид алюминия (5,17 г, 38,7 ммоль) объединяли с дихлорэтаном (20 мл) и перемешивали при 50°C в течение 2 минут. 3,4-Дифторанизол (2,0 мл, 16,85 ммоль) добавляли по каплям в течение 2 минут. Полученную реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 5 часов, а затем при комнатной температуре в течение 18 часов, после чего выливали в смесь концентрированной водной HCl (11,6 M, 20 мл) и льда (около 100 граммов). После того, как весь лед был растоплен и пока смесь оставалась холодной, осадок собирали фильтрацией через фильтровальную бумагу и сушили в вакуумной печи при 40°C в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (1,54 г, 6,75 ммоль, выход 40%). 1H ЯМР (ДМСО-d6) δ м.д. 13,00 (шир. с, 1H), 11,67 (с, 1H), 7,90 (д, J=15,5 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=11,4, 9,4 Гц, 1H), 7,11 7,05 (м, 1H), 6,65 (д, J=15,4 Гц, 1H); МС (ИЭР-) m/z 227 (M-H)-.
Пример 90C: 6,7-дифтор-4-оксохроман-2-карбоновая кислота
Продукт из примера 90B (340 мг, 1,49 ммоль) суспендировали в воде (7,45 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. По каплям добавляли водный раствор NaOH (1,0 M, 1,64 мл) в течение 2 минут. Реакционную смесь нагревали до 100°C и перемешивали при данной температуре в течение 2 минут, а затем охлаждали до температуры окружающей среды в течение периода 15 минут. По каплям добавляли водный раствор HCl (6,0 M), доводя pH до около 1. Полученный молочный раствор разделяли между дихлорметаном (2 × 30 мл) и водой (10 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 мкм колонка, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/минуту, градиент 0-100% ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота)] с получением указанного в заголовке соединения (0,2 г, 0,88 ммоль, выход 59%). МС (ИЭР-) m/z 227 (M-H)-.
Пример 90D: (R)-6,7-дифтор-4-оксохроман-2-карбоновая кислота
Продукт из примера 90C очищали препаративной хиральной ВЭЖХ [CHIRALPAK® AD-H 5 мкм колонка, 20 × 250 мм, скорость потока 6 мл/минуту, 80% этанола и 0,1% трифторуксусная кислота в гептан (изократический градиент)] с получением указанного в заголовке соединения в виде раньше всех элюируемой фракции. МС (ИЭР-) m/z 227 (M-H)-.
Пример 90E: (2R)-6,7-дифтор-4-оксо-N-[4-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 1C, замещая продукт примера 90A продуктом из примера 1A, и продукт из примера 90D продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,69 (с, 1H), 7,66 (дд, J=10,3, 9,2 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=11,5, 6,5 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 5,06 (дд, J=8,4, 5,0 Гц, 1H), 4,47 (п, J=7,1 Гц, 1H), 3,73-3,63 (м, 1H), 3,67 (с, 2H), 2,98-2,84 (м, 2H), 2,77-2,68 (м, 2H), 2,16-2,07 (м, 2H), 1,90-1,83 (м, 12H); МС (ХИАД+) m/z 547 (M+H)+.
Пример 91: (2 S ,4 S )-6-хлор-4-гидрокси- N -(1-{5-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 190)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием тех же методик, что описаны в примере 87A-примере 87B, замещая продукт примера 86G продуктом из примера 64G. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,67 (с, 1H), 7,38 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,68 (с, 1H), 4,90 (п, J=7,5 Гц, 1H), 4,79 (дд, J=10,6, 5,9 Гц, 1H), 4,60 (дд, J=11,7, 2,3 Гц, 1H), 4,05 (т, J=1,9 Гц, 2H), 3,49-3,40 (м, 1H), 2,85 (тдт, J=9,7, 7,4, 2,3 Гц, 2H), 2,51-2,44 (м, 1H), 2,41-2,13 (м, 6H), 2,13-1,98 (м, 4H), 1,77 (дт, J=12,8, 10,9 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 519,06 (M+H)+.
Пример 92: (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(1-{5-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 191)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием тех же методик, что описаны в примере 87A-примере 87B, замещая продукт примера 86G продуктом из примера 64G и продуктом из примера 10A продуктом из примера 1B. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,66 (с, 1H), 7,38 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,90 (п, J=7,4 Гц, 1H), 4,79 (дд, J=10,5, 5,9 Гц, 1H), 4,60 (дд, J=11,7, 2,3 Гц, 1H), 4,10-4,00 (м, 2H), 2,85 (дтд, J=9,9, 7,4, 2,8 Гц, 2H), 2,50-2,43 (м, 1H), 2,41-2,27 (м, 3H), 2,31-2,20 (м, 1H), 2,23-2,16 (м, 1H), 2,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 2,13-1,99 (м, 2H), 2,06 (с, 2H), 1,77 (дт, J=12,7, 10,9 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 519,06 (M+H)+.
Пример 93: (2 R )-6-хлор-4-оксо- N -[4-(2-{[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 192)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 1C, замещая продукт примера 90A продуктом из примера 1A, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 1 7,68 (с, 1H), 7,65-7,58 (м, 2H), 7,15 (дд, J=8,8, 0,5 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 5,04 (дд, J=8,5, 4,8 Гц, 1H), 4,47 (п, J=7,2 Гц, 1H), 3,72-3,64 (м, 1H), 3,67 (с, 2H), 2,98-2,85 (м, 2H), 2,76-2,68 (м, 2H), 2,15-2,06 (м, 2H), 1,92-1,82 (м, 12H); МС (ХИАД+) m/z 545 (M+H)+.
Пример 94: (2 S ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[4-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}карбамоил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 193)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 3C, замещая продукт примера 58A продуктом из примера 3A, и продуктом из примера 73B продуктом из примера 3B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,89-8,85 (м, 1H), 8,20 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,38 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,31 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,61 (с, 1H), 4,61-4,53 (м, 2H), 4,40 (д, J=5,8 Гц, 2H), 2,09-1,99 (м, 1H), 2,02-1,92 (м, 1H), 1,95-1,77 (м, 12H); МС (ХИАД+) m/z 538 (M+H)+.
Пример 95: (2 R ,4 R )-6,7-дифтор-4-гидрокси- N -[4-(2-{[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 194)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 6C, замещая продукт примера 90 продуктом из примера 6B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,32 (с, 1H), 7,36-7,28 (м, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,96 (дд, J=11,9, 7,0 Гц, 1H), 5,70 (с, 1H), 4,74 (дд, J=10,7, 6,0 Гц, 1H), 4,56 (дд, J=11,8, 2,3 Гц, 1H), 4,47 (п, J=7,1 Гц, 1H), 3,73-3,64 (м, 3H), 2,78-2,68 (м, 2H), 2,26 (ддд, J=12,9, 5,9, 2,3 Гц, 1H), 2,17-2,07 (м, 2H), 1,94-1,87 (м, 12H), 1,72 (ддд, J=13,0, 11,9, 10,7 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 549 (M+H)+.
Пример 96: (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[4-(2-{[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 195)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 6C, замещая продукт примера 93 продуктом из примера 6B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,37 (дд, J=2,7, 1,0 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,18 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,86 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,69 (с, 1H), 4,77 (дд, J=10,7, 5,9 Гц, 1H), 4,55 (дд, J=11,8, 2,2 Гц, 1H), 4,47 (п, J=7,1 Гц, 1H), 3,73-3,64 (м, 1H), 3,68 (с, 2H), 2,78-2,68 (м, 2H), 2,26 (ддд, J=12,9, 6,0, 2,3 Гц, 1H), 2,16-2,06 (м, 2H), 1,96-1,87 (м, 12H), 1,72 (ддд, J=13,0, 11,9, 10,8 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 547 (M+H)+.
Пример 97: (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[4-(2-{[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.1.1]гексан-1-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 196)
Пример 97A: (R)-трет-бутил-(4-(6-хлор-4-оксохроман-2-карбоксамидо)бицикло[2.1.1]гексан-1-ил)карбамат
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая трет-бутил-(4-аминобицикло[2.1.1]гексан-1-ил)карбамат (Matrix) продуктом из примера 2A, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 365 (M-C(CH3)3+H)+.
Пример 97B: (2R)-6-хлор-4-оксо-N-[4-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.1.1]гексан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 1C, замещая продукт примера 97A продуктом из примера 1A, и продуктом из примера 13P продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 517 [M+H]+.
Пример 97C: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[4-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.1.1]гексан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 6C, замещая продукт примера 97B продуктом из примера 6B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,41 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,38 (дд, J=2,7, 1,0 Гц, 1H), 7,19 (ддд, J=8,6, 2,7, 0,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,69 (с, 1H), 4,83-4,77 (м, 1H), 4,59 (дд, J=12,0, 2,2 Гц, 1H), 4,49 (п, J=7,2 Гц, 1H), 3,73 (с, 2H), 3,73-3,68 (м, 1H), 2,78-2,70 (м, 2H), 2,34 (ддд, J=12,9, 5,9, 2,3 Гц, 1H), 2,20-2,11 (м, 2H), 2,08-2,04 (м, 2H), 1,85-1,77 (м, 6H), 1,72 (ддд, J=12,8, 12,0, 10,8 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 501 (M-H2O+H)+.
Пример 98. (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[(1 r ,4 R )-4-{2-оксо-3-[3-(трифторметокси)циклобутил]имидазолидин-1-ил}циклогексил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 197)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 6C, замещая продукт примера 89 продуктом из примера 6B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,93-7,88 (м, 2H), 7,38 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,71 (с, 1H), 4,90 (тт, J=7,1, 3,7 Гц, 0,4H, транс циклобутан), 4,81 (дд, J=10,7, 6,0 Гц, 1H), 4,64-4,55 (м, 1,6H), 4,03-3,94 (м, 0,6H, цис циклобутан), 3,62-3,57 (м, 1H), 3,51-3,30 (м, 3H), 3,27-3,21 (м, 2H), 2,67-2,61 (м, 1H), 2,47 (ддд, J=9,8, 5,9, 2,8 Гц, 2H), 2,41-2,31 (м, 3H), 1,85-1,77 (м, 2H), 1,76-1,67 (м, 1H), 1,61-1,55 (м, 2H), 1,58-1,46 (м, 2H), 1,45-1,34 (м, 2H); МС (ХИАД+) m/z 514 (M-H2O+H)+.
Пример 99: (2 R ,4 S )-6-хлор-4-гидрокси- N -[ транс -4-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}карбамоил)циклогексил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 198)
Продукт из примера 6C (12 мг, 0,023 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (0,5 мл, 6,49 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток переносили в ацетонитрил (2 мл) и добавляли водный раствор гидроксида аммония (1,7 M, 5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в метанол (2 мл) и фильтровали через стеклянную фритту из микрофибры. Остаток очищали обращенно-фазной хиральной ВЭЖХ [Phenomenex® Lux® i-Cellulose-5 5 мкм колонка, 21,2 × 150 мм, расход 25 мл/минуту, 30-60% ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор гидрокарбоната аммония, pH 8,2) ] с получением указанного в заголовке соединения (6 мг, 0,012 ммоль, выход 50%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,91-8,86 (м, 1H), 8,50 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,32 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,63 (с, 1H), 4,62-4,54 (м, 2H), 4,43 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,63-3,57 (м, 1H), 2,19 (тт, J=12,1, 3,3 Гц, 1H), 2,09 (дт, J=13,8, 3,3 Гц, 1H), 1,91 (ддд, J=14,2, 10,9, 3,8 Гц, 1H), 1,87-1,77 (м, 4H), 1,51-1,40 (м, 2H), 1,40-1,26 (м, 2H); МС (ХИАД+) m/z 512 (M+H)+.
Пример 100. (2 S ,4 S )-6-хлор- N -{3-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 199)
Пример 100A: рац-(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоновая кислота
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 3B, замещая 6-хлор-4-оксохроман-2-карбоновую кислоту (Princeton Bio) продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. МС (ИЭР-) m/z 227 (M-H)-.
Пример 100B: (2S,4S)-6-хлор-N-{3-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных для синтеза примера 131D, замещая продукт из примера 100A продуктом из примера 73B. Неочищенный продукт очищали разделением хиральной СФХ [Колонка: CHIRALPAK IG, 10 × 250 мм, 5 мкм, градиент: 40% метанола в CO2 (изократический), скорость потока: 15 г/мин; температура колонки: 40 °C; настройка автоматического регулятора обратного давления: 1700 фунтов на кв. дюйм] с получением указанного в заголовке соединения в качестве позже всех элюируемой фракции. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,94 (с, 1H), 7,95 (дд, J=9,5, 2,0 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,84-7,78 (м, 1H), 7,41-7,37 (м, 1H), 7,21 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,74-5,70 (м, 1H), 4,86-4,78 (м, 1H), 4,64 (дд, J=12,0, 2,5 Гц, 1H), 2,60 (с, 6H), 2,41-2,34 (м, 1H), 1,77-1,67 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 488 (M-H)-.
Пример 101. (2 S ,4 S )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1 H -имидазол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 200)
Пример 101A: 6-хлор-4-оксо-N-(3-{4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-имидазол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
К раствору продукта из примера 132A (240 мг, 0,609 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл, 64,9 ммоль), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Летучие фракции удаляли в вакууме. Остаток объединяли с 6-хлор-4-оксохроман-2-карбоновой кислотой (134 мг, 0,593 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламином (0,311 мл, 1,780 ммоль) в N, N-диметилформамиде (5 мл). Добавляли (1-[бис(диметиламино)метилeн]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-oксида гексафторфосфат) (HATU, 271 мг, 0,712 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали солевым раствором (3 × 50 мл), и объединенный органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент растворителя 0-100% этилацетата в изогексане, с получением указанного в заголовке соединения (186 мг, 0,289 ммоль, выход 48,6%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,19 (с, 1H), 9,14 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,36 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 8,12 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,93-7,88 (м, 2H), 7,70-7,64 (м, 2H), 7,20 (дд, J=8,5, 0,8 Гц, 1H), 5,17 (дд, J=8,9, 5,4 Гц, 1H), 3,02-2,97 (м, 2H), 2,56 (с, 6H).
Пример 101B: (2S,4S)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-имидазол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Продукт из примера 101A (163 мг, 0,324 ммоль) суспендировали в метаноле (7 мл) и охлаждали до 0 °C. Медленно порциями добавляли борогидрид натрия (16 мг, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и гасили 1 М HCl (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (40 мл × 3). Объединенный органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-10% метанола в дихлорметане) с получением 6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-имидазол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамида (105 мг), который подвергали хиральному разделению СФХ [Колонка: Chiralpak® IG, 10 × 250 мм, 5 мкм, градиент: 35% метанола в CO2 (изократический), скорость потока: 15 г/мин; температура колонки: 40 °C; настройка автоматического регулятора обратного давления: 1700 фунтов на кв. дюйм] с получением указанного в заголовке соединения в качестве позже всех элюируемой фракции.(15 мг, 9%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,14 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,36 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 8,13 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,94-7,87 (м, 2H), 7,41-7,38 (м, 1H), 7,24-7,18 (м, 1H), 6,90 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,73 (с, 1H), 4,83 (дд, J=10,5, 6,0 Гц, 1H), 4,67 (дд, J=12,0, 2,5 Гц, 1H), 2,58 (с, 6H), 2,42-2,34 (м, 1H), 1,78-1,69 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 505 (M+H)+.
Пример 102. (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1 H -имидазол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 201)
Указанное в заголовке соединение получали, используя метод, описанный для синтеза примера 101B. Это был первый из двух стереоизомеров, элюировавшихся на стадии очистки СФХ (18 мг, 10%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,14 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,36 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 8,13 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,95-7,88 (м, 2H), 7,42-7,38 (м, 1H), 7,22 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,78-5,69 (м, 1H), 4,86-4,80 (м, 1H), 4,67 (дд, J=12,0, 2,5 Гц, 1H), 2,58 (с, 6H), 2,42-2,34 (м, 1H), 1,78-1,69 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 505 (M+H)+.
Пример 103. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{3-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 202)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных для синтеза примера 131D, замещая продукт из примера 100A продуктом из примера 73B. Неочищенный продукт очищали разделением хиральной СФХ [Колонка: Chiralpak® IG, 10 × 250 мм, 5 мкм, градиент: 40% метанола в CO2 (изократический), скорость потока: 15 г/минуту; температура колонки: 40 °C; настройка автоматического регулятора обратного давления: 1700 фунтов на кв. дюйм] с получением указанного в заголовке соединения в виде ранее всех элюируемой фракции. 1H ЯМР (500 MГц, метанол-d 4) δ м.д. 7,93-7,85 (м, 2H), 7,69-7,62 (м, 1H), 7,45-7,41 (м, 1H), 7,16 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,96-4,89 (м, 1H), 4,64 (дд, J=11,5, 2,5 Гц, 1H), 2,68 (с, 6H), 2,59-2,51 (м, 1H), 1,95-1,85 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 488 (M-H)-.
Пример 104. (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(4-{5-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 203)
Пример 104A: (2R)-6-хлор-4-оксо-N-(4-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 30D, замещая продукт примера 1B 3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислотой и, замещая пример 68C примером 30C, давали указанное в заголовке промежуточное соединение. МС (ХИАД+) m/z 540 [M+H]+.
Пример 104B: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(4-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 5, замещая пример 104A примером 4, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,43 (с, 1H), 7,38 (дд, J=2,8, 1,0 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,89 (п, J=7,5 Гц, 1H), 4,78 (дд, J=10,7, 6,0 Гц, 1H), 4,58 (дд, J=11,8, 2,2 Гц, 1H), 2,82 (тдт, J=9,7, 7,4, 2,3 Гц, 2H), 2,47 (ддд, J=9,9, 7,5, 2,6 Гц, 2H), 2,28 (ддд, J=12,9, 5,9, 2,3 Гц, 1H), 1,96 (с, 12H), 1,80-1,70 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 542 (M+H)+.
Пример 105. (2 S ,4 S )-6-хлор-4-гидрокси- N -(4-{5-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 204)
Пример 105A: (2S)-6-хлор-4-оксо-N-(4-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 30D, замещая продукт примера 10A 3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислотой и, замещая пример 68C примером 30C, давали указанное в заголовке промежуточное соединение. МС (ХИАД+) m/z 540 [M+H]+.
Пример 105B: (2S,4S)-6-хлор-4-гидрокси-N-(4-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 5, замещая пример 105A примером 4, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,41 (с, 1H), 7,40-7,35 (м, 1H), 7,18 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,67 (с, 1H), 4,89 (п, J=7,5 Гц, 1H), 4,78 (дд, J=10,5, 6,0 Гц, 1H), 4,58 (дд, J=11,8, 2,3 Гц, 1H), 2,82 (дтт, J=9,7, 7,4, 2,5 Гц, 2H), 2,54-2,42 (м, 2H), 2,28 (ддд, J=12,9, 5,9, 2,3 Гц, 1H), 1,96 (с, 12H), 1,75 (дт, J=12,7, 11,0 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 542 (M+H)+.
Пример 106. (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(1-{[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]карбамоил}-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 205)
Пример 106A: цис-3-(трифторметокси)циклобутанамин
Смесь продукта из примера 25O (1,25 г, 6,79 ммоль), N, N-диизопропилэтиламина (3,56 мл, 20,37 ммоль) и 2-(триметилсилил)этанола (9,73 мл, 67,9 ммоль) в толуоле (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды и добавляли дифенилфосфорилазид (2,80 г, 10,18 ммоль). Смесь нагревали до 80°C в течение ночи, затем охлаждали до температуры окружающей среды. Раствор разбавляли толуолом (30 мл) и промывали водой (5 0мл), насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органическую фракцию сушили сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали на силикагеле с использованием градиента 0-30% этилацетата в гептане с получением 1,57 г трет-бутил-(цис-3-(трифторметокси)циклобутил)карбамата. Данное соединение растворяли в дихлорметане (20 мл) и обрабатывали 13 мл трифторуксусной кислотой в течение 3 часов. Растворитель и избыток трифторуксусной кислоты удаляли в высоком вакууме с получением 1,8 г указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,13 (с, 3H), 4,65 (п, J=7,2 Гц, 1H), 3,37 (с, 1H), 2,71 (тдт, J=9,5, 7,0, 2,4 Гц, 2H), 2,38-2,29 (м, 2H).
Пример 106B: трет-бутил-(1-((цис-3-(трифторметокси)циклобутил)карбамоил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)карбамат
Смесь продукта из примера 64C (0,1 г, 0,369 ммоль), продукта из примера 106A (0,150 г, 0,461 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,322 мл, 1,843 ммоль) и 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфата(V) (0,210 г, 0,553 ммоль) в N, N-диметилформамиде (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли в высоком вакууме, и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 мкм 100Å AXIA™ колонка (250 мм × 50 мм). Градиент 35-100% ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) использовали в течение 25 минут при скорости потока 50 мл/минуту) с получением 118 мг указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,96 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 4,52 (п, J=7,3 Гц, 1H), 3,94-3,84 (м, 1H), 3,89 (с, 2H), 2,57 (тдт, J=9,7, 6,9, 2,6 Гц, 2H), 2,31 (ддд, J=11,7, 10,1, 5,9 Гц, 2H), 1,96-1,88 (м, 4H), 1,80-1,71 (м, 4H), 1,36 (с, 9H).
Пример 106C: 4-амино-N-((цис)-3-(трифторметокси)циклобутил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-карбоксамид трифторуксусная кислота
Смесь продукта из примера 106B (0,12 г, 0,294 ммоль) и 2,2,2-трифторуксусной кислоты (0,023 мл, 0,294 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель и избыток 2,2,2-трифторуксусной кислоты удаляли в высоком вакууме с получением 118 мг указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,20 (с, 3H), 8,03 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,53 (п, J=7,3 Гц, 1H), 3,98-3,85 (м, 1H), 3,85 (с, 2H), 2,59 (дтд, J=9,7, 7,0, 3,1 Гц, 2H), 2,30 (дт, J=11,9, 8,8 Гц, 2H), 2,00 (тд, J=12,6, 12,1, 8,7 Гц, 2H), 1,86 (тт, J=11,5, 7,3 Гц, 6H).
Пример 106D: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(1-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]карбамоил}-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием тех же методик, что описаны в примере 87A-примере 87B, замещая продукт примера 86G продуктом из примера 106C и продуктом из примера 10A продуктом из примера 1B. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,38 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,54 (с, 1H), 4,78 (дд, J=10,6, 5,9 Гц, 1H), 4,62-4,47 (м, 2H), 4,08-3,98 (м, 2H), 3,96-3,81 (м, 1H), 2,59 (дг, J=11,8, 3,1 Гц, 2H), 2,38-2,23 (м, 3H), 2,06 (дддд, J=17,4, 10,6, 6,0, 3,4 Гц, 2H), 1,94 (ддд, J=18,5, 11,4, 3,1 Гц, 3H), 1,91-1,77 (м, 2H), 1,80-1,69 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 519,06 (M+H)+.
Пример 107. (2 S ,4 S )-6-хлор-4-гидрокси- N -(1-{[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]карбамоил}-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 206)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием тех же методик, что описаны в примере 87A-пример 87B, замещая продукт примера 86G примером 106C. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,37 (дд, J=2,8, 0,9 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,67 (с, 1H), 4,78 (дд, J=10,6, 5,9 Гц, 1H), 4,62-4,48 (м, 2H), 4,03 (кд, J=7,9, 2,5 Гц, 2H), 3,91 (дтд, J=16,2, 9,1, 7,3 Гц, 1H), 2,58 (тдд, J=12,0, 8,7, 5,2 Гц, 2H), 2,37-2,23 (м, 3H), 2,12-1,86 (м, 6H), 1,89-1,77 (м, 2H), 1,75 (ддд, J=12,9, 10,8, 9,7 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 519,06 (M+H)+.
Пример 108: (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{ транс -4-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]циклогексил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 207)
Пример 108A: бензил-((транс)-4-(3-(4-хлор-3-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)циклогексил)карбамат
4-Хлор-3-фториодобензол (161 мг, 0,63 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (24,0 мг, 0,026 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил (24,9 мг, 0,052 ммоль, XPhos), продукт из примера 37C (166 мг, 0,52 ммоль) и карбонат цезия (426 мг, 1,31 ммоль) суспендировали в диоксане (5 мл). Реактор трижды дегазировали, каждый раз продувая азотом, а затем герметично закрывали. Реакционную смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 2 часов. Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и смешали с кизельгуром (около 5 граммов) и концентрировали при пониженном давлении до свободнотекучего порошка. Порошок очищали непосредственно обращенно-фазной флэш-хроматографией [Упакованная на заказ YMC TriArt™ C18 Hybrid 20 мкм колонка, 25 × 150 мм, скорость потока 70 мл/минуту, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 0,41 ммоль, выход 77%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,73 (дд, J=12,7, 2,5 Гц, 1H), 7,49 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,40-7,27 (м, 5H), 7,21 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,01 (с, 2H), 3,77 (дд, J=9,4, 6,7 Гц, 2H), 3,63-3,53 (м, 1H), 3,43 (дд, J=9,3, 6,7 Гц, 2H), 3,32-3,23 (м, 2H), 1,92-1,84 (м, 2H), 1,69-1,61 (м, 2H), 1,60-1,50 (м, 2H), 1,30 (кд, J=12,6, 3,8 Гц, 2H); МС (ХИАД+) m/z 466 (M+H)+.
Пример 108B: (2R,4R)-6-хлор-N-{транс-4-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]циклогексил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 3C, замещая продукт примера 108A продуктом из примера 3A, и повышая температуру реакции на первой стадии от температуры окружающей среды в трифторуксусной кислоте до 65°C в трифторуксусной кислоте, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,91 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=12,7, 2,6 Гц, 1H), 7,49 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=2,8, 1,0 Гц, 1H), 7,33 (ддд, J=9,0, 2,6, 1,0 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,69 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,82 (дт, J=11,4, 5,9 Гц, 1H), 4,62 (дд, J=11,9, 2,2 Гц, 1H), 3,78 (дд, J=9,4, 6,6 Гц, 2H), 3,69-3,57 (м, 2H), 3,50-3,41 (м, 2H), 2,35 (ддд, J=12,8, 5,9, 2,3 Гц, 1H), 1,89-1,81 (м, 2H), 1,78-1,53 (м, 5H), 1,53-1,40 (м, 2H); МС (ХИАД+) m/z 504 (M-H2O+H)+.
Пример 109: (2 S ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[3-(2-{[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 208)
Пример 109A: трет-бутил-(3-(2-(транс-3-(трифторметокси)циклобутокси)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая трет-бутил-(3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат (PharmaBlock) продуктом из примера 2A и продукт из примера 25O продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,31 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 4,48 (п, J=7,1 Гц, 1H), 3,73-3,64 (м, 3H), 2,77-2,68 (м, 2H), 2,18-2,11 (м, 2H), 2,11 (с, 6H), 1,37 (с, 9H); МС (ХИАД+) m/z 395 (M+H)+.
Пример 109B: (2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[3-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Трифторуксусную кислоту (0,5 мл) добавляли к продукту из примера 109A (32,6 мг, 0,083 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Триэтиламин (0,058 мл), N, N-диметилформамид (1 мл), продукт из примера 73B (20,8 мг, 0,091 ммоль) и 1-[бис(диметиламино)метилeн]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфата (33,3 мг, 0,088 ммоль, HATU) добавляли в последовательном порядке. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли воду (0,2 мл). Полученный раствор фильтровали через фритту из стекловолокна и непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge™ C18 5 мкм OBD колонка, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минуту, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,025 M водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 0,063 ммоль, выход 77%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,72 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,31 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,64-5,60 (м, 1H), 4,60-4,56 (м, 1H), 4,54 (дд, J=10,9, 2,7 Гц, 1H), 4,48 (п, J=7,2 Гц, 1H), 3,73 (с, 2H), 3,72-3,65 (м, 1H), 2,78-2,69 (м, 2H), 2,27-2,23 (м, 6H), 2,18-2,11 (м, 2H), 2,08 (ддд, J=13,9, 3,8, 2,8 Гц, 1H), 1,94-1,84 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 505 (M-H2O+H)+.
Пример 110: (2 R )-6-хлор- N -{3-[4-(4-хлорфенил)-1 H -пиразол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 209)
Пример 110A: метил-3-(4-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат
В сосуд объемом 30 мл помещали иодмезитилендиацетат (243 мг, 0,667 ммоль), 3- (метоксикарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновую кислоту (227 мг, 1,33 ммоль, Synthonix) и толуол (5 мл). Смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 45 минут. Толуол затем удаляли в высоком вакууме. бис[2-(2,4-дифторфенил)-5-метилпиридин-N, C20]-4,40-ди-трет-бутил-2,20-бипиридина гексафторфосфат иридия (III) (25 мг, 0,025 ммоль), 4-(4-хлорфенил)-1H-пиразол (240 мг, 1,34 ммоль, Matrix), 4,7-дифенил-1,10-фенантролин (120 мг, 0,361 ммоль), ацетат меди (II) (121 мг, 0,666 ммоль), 2-трет-бутил-1,1,3,3-тетраметилгуанидин (BTMG, 0,48 мл, 2,38 ммоль) последовательно добавляли с последующим добавлением диоксана (5,0 мл). Сосуд дегазировали путем барботирования азотом в течение 3 минут перед закрытием крышкой с политетрафторэтиленовым покрытием. Затем сосуд помещали в стеклянный сосуд Дьюара объемом 250 мл, наполненный водой, и зажимали под углом 45° для увеличения воздействия светодиода (LED). (Стеклянный сосуд Дьюара использовали для фокусировки синего светодиода на сосуд, а водяную баню использовали для поддержания постоянной температуры). Реакционную смесь перемешивали и облучали синей светодиодной фоторедокс-лампой HepatoChem 18 Вт, 450 нм, всего на 5 см выше сосуда. Температуру бани измеряли как 22°C при установке условий реакции и повышали до 30°C через час, а температура стабилизировалась на уровне 30°C в течение оставшегося времени реакции. Через 18 часов реакционную смесь гасили на воздухе и разделяли между водой (50 мл) и дихлорметаном (2 × 50 мл). Органические слои объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в метанол (5 мл), фильтровали через фритту из стеклянной микрофибры и очищали препаративной ВЭЖХ [YMC TriArt™ C18 Hybrid колонка 5 мкм, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/мин, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 0,13 ммоль, выход 9,8%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,34 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,98 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,67-7,60 (м, 2H), 7,45-7,35 (м, 2H), 3,68 (с, 3H), 2,52 (с, 6H); МС (ХИАД+) m/z 303 (M+H)+.
Пример 110B: 3-(4-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновая кислота
Продукт из примера 110A (35 мг, 0,116 ммоль) объединяли с метанолом (5 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Добавляли водный раствор NaOH (0,185 мл, 2,5 M). После перемешивания в течение 30 минут, добавляли еще NaOH (0,23 мл, 2,5 М), и полученный раствор перемешивали при 45°C в течение 2 часов, а затем при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь смешали с кизельгуром (около 5 граммов) и концентрировали при пониженном давлении до свободнотекучего порошка. Порошок очищали непосредственно обращенно-фазной флэш-хроматографией [Упакованная на заказ YMC TriArt™ C18 Hybrid 20 мкм колонка, 25 × 150 мм, скорость потока 70 мл/минуту, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,1% трифторуксусная кислота)] с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 0,11 ммоль, выход 96%). МС (ХИАД+) m/z 289 [M+H]+.
Пример 110C: 3-(4-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин
Смесь продукта из примера 110B (35 мг, 0,12 ммоль), N, N-диизопропилэтиламина (0,064 мл, 0,36 ммоль) и 2-(триметилсилил)этанола (0,26 мл, 1,82 ммоль) в толуоле (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды и добавляли дифенилфосфорилазид (0,039 мл, 0,182 ммоль). Смесь нагревали при 55°C в течение 18 часов, охлаждали до температуры окружающей среды, а затем концентрировали при пониженном давлении. Трифторуксусную кислоту (1,0 мл) добавляли к остатку. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток переносили в метанол (3 мл), фильтровали через фритту из стеклянной микрофибры и очищали препаративной ВЭЖХ [YMC TriArt™ C18 Hybrid колонка 5 мкм, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/мин, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 0,062 ммоль, выход 51%). МС (ХИАД+) m/z 260 [M+H]+.
Пример 110D: (2R)-6-хлор-N-{3-[4-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая продукт примера 110C продуктом из примера 2A, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,18 (с, 1H), 8,30 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,96 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,68-7,60 (м, 4H), 7,42-7,38 (м, 2H), 7,19 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,15 (дд, J=8,2, 6,1 Гц, 1H), 3,01-2,93 (м, 2H), 2,51 (с, 6H); МС (ХИАД+) m/z 468 (M+H)+.
Пример 111. (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[(1 R* ,2 S* ,4 R* ,5 S* )-5-(2-{[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 210)
Пример 111A: рац-(1R,4R)-2,5-диизотиоцианатобицикло[2.2.1]гептан
К раствору 2,5-норборнандиена (5,0 г, 54,3 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли тиоцианат аммония (12,4 г, 163 ммоль) и раствор концентрированной серной кислоты (4,63 мл, 87 ммоль) в воде (3 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 36 часов, охлаждали до температуры окружающей среды, а затем разбавляли тетрагидрофураном (50 мл). рH смеси доводили до 8 с помощью насыщенного водного раствора гидрокарбоната аммония. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (9-33% этилацетата в петролейном эфир) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, 8,56 ммоль, выход 16%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ м.д. 3,54 (дд, J=3,1, 7,1 Гц, 2H), 2,60 (шир.д, J=4,4 Гц, 2H), 1,80-1,66 (м, 6H).
Пример 111B: ди-трет-бутил рац-(1R,2S,4R,5S)-бицикло[2.2.1]гептан-2,5-диилдикарбамат
Продукт из примера 111A (16,0 г, 76 ммоль) объединяли с диоксаном (160 мл) и водной HCl (12 M, 160 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 12 часов, охлаждали до температуры окружающей среды, и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли дихлорметан (300 мл), и смесь перемешивали при 0 °C. Медленно добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (88 мл, 380 ммоль) . Затем ледяную баню удаляли, и полученной реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 13 часов. Полученную органическую смесь промывали 0,5 M водной HCl ( 8 × 100 мл), сушили над сульфатом натрия и растирали с петролейным эфиром (200 мл) с получением указанного в заголовке соединения (6 г, 17,46 ммоль, выход 23%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ м.д. 6,73 (уш. д, J=6,5 Гц, 2H), 3,25-3,08 (м, 2H), 1,96 (шир. с, 2H), 1,50-1,42 (м, 2H), 1,37 (с, 18H), 1,29 (шир. с, 2H), 1,20 (уш. д, J=12,5 Гц, 2H).
Пример 111C: рац-(1R,2S,4R,5S)-бицикло[2.2.1]гептан-2,5-диамин, 2 хлористоводородная кислота
К раствору продукта примера 111B (2 г, 6,13 ммоль) в дихлорметане (50 мл), перемешиваемому при 0 °C, добавляли HCl (4,0 M HCl в метаноле, 20 мл). Ледяную баню удаляли, и реакционный раствор оставляли перемешиваться при 25°C в течение 13 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 5,52 ммоль, выход 90%). 1H ЯМР (400 MГц, метанол-d 4) δ м.д. δ=3,22 (уш. дд, J=3,5, 7,7 Гц, 2H), 2,56 (уш. д, J=4,2 Гц, 2H), 1,98-1,88 (м, 2H), 1,79 (с, 2H), 1,60 (тд, J=4,4, 14,0 Гц, 2H); МС (ИЭР+) m/z 127 (M+H)+.
Пример 111D: бензил-[рац-(1R,2S,4R,5S)-5-аминобицикло[2.2.1]гептан-2-ил]карбамат
К раствору продукта примера 111C (37,5 г, 188 ммоль) в смеси растворителей дихлорметана (1200 мл) и метанола (400 мл), перемешиваемой при 0 °C, добавляли N, N-диизопропилэтиламин (132 мл, 753 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Затем по каплям добавляли раствор бензил-хлорформиата (12,85 г, 75 ммоль) в дихлорметане (400 мл) при 0 °C. Реакционной смеси давали нагреваться до 25°C и перемешивали при 25°C в течение 13 часов. Хлористый водород (4,0 M в метаноле) добавляли в реакционную смесь для доведения pH до 3. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении, растворяли в воде (1,0 л), а затем экстрагировали этилацетатом (4 × 400 мл). рH водной фазы доводили до 9 карбонатом калия, а затем экстрагировали дихлорметаном (4 × 400 мл). Органические слои объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол от 50:1 до 10:1, 0,5% NH3) с получением указанного в заголовке соединения (35,3 г, 136 ммоль, выход 18%). МС (ИЭР+) m/z 261 (M+H)+.
Пример 111E: бензил-((1RS,2SR,4RS,5SR)-5-((R)-6-хлор-4-оксохроман-2-карбоксамидо)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)карбамат
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая продукт примера 111D продуктом из примера 2A, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 469 [M+H]+.
Пример 111F: бензил-[(1R*,2S*,4R*,5S*)-5-{[(2R)-6-хлор-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбонил]амино}бицикло[2.2.1]гептан-2-ил]карбамат
Продукт из примера 111E очищали препаративной хиральной ВЭЖХ [CHIRALCEL® OJ 20 мкм колонка, 20 × 250 мм, скорость потока 7,5 мл/минуту, 40% этанола и 5% 2-пропанола в гептане (изократический градиент)]. Собирали раньше всех элюируемую фракцию и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС (ХИАД+) m/z 469 [M+H]+.
Пример 111G: (2R)-6-хлор-4-оксо-N-[(1R*,2S*,4R*,5S*)-5-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 1C, замещая продукт примера 111F продуктом из примера 1A, продукт из примера 13P продуктом из примера 1B, и повышая температуру реакции на первой стадии от температуры окружающей среды в трифторуксусной кислоте до 70°C в трифторуксусной кислоте, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 469 [M+H]+.
Пример 111H: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[(1R*,2S*,4R*,5S*)-5-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 6C, замещая продукт примера 111G продуктом из примера 6B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,84 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,57 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,37 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,72 (шир. с, 1H), 4,79 (дд, J=10,7, 6,0 Гц, 1H), 4,59 (дд, J=11,9, 2,3 Гц, 1H), 4,47 (п, J=7,1 Гц, 1H), 3,74 (с, 2H), 3,69 (п, J=6,9 Гц, 1H), 3,55-3,48 (м, 2H), 2,77-2,68 (м, 2H), 2,29 (ддд, J=12,9, 6,0, 2,4 Гц, 1H), 2,18-2,05 (м, 4H), 1,80-1,69 (м, 1H), 1,65-1,54 (м, 2H), 1,44-1,32 (м, 4H); МС (ХИАД+) m/z 515 (M-H2O+H)+.
Пример 112: (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[(1 S *,2 R *,4 S *,5 R *)-5-(2-{[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 211)
Пример 112A. бензил-[(1S*,2R*,4S*,5R*)-5-{[(2R)-6-хлор-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбонил]амино}бицикло[2.2.1]гептан-2-ил]карбамат
Продукт из примера 111E очищали препаративной хиральной ВЭЖХ [CHIRALCEL® OJ 20 мкм колонка, 20 × 250 мм, скорость потока 7,5 мл/минуту, 40% этанола и 5% 2-пропанола в гептане (изократический градиент)]. Собирали позже всех элюируемую фракцию и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. МС (ХИАД+) m/z 469 [M+H]+.
Пример 112B: (2R)-6-хлор-4-оксо-N-[(1S*,2R*,4S*,5R*)-5-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 1C, замещая продукт примера 112A продуктом из примера 1A, продукт из примера 13P продуктом из примера 1B, и повышая температуру реакции на первой стадии от температуры окружающей среды в трифторуксусной кислоте до 70°C в трифторуксусной кислоте, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 469 [M+H]+.
Пример 112C: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[(1S*,2R*,4S*,5R*)-5-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 6C, замещая продукт примера 112B продуктом из примера 6B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,84 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,57 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=2,8, 1,0 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,72 (шир. с, 1H), 4,79 (дд, J=10,7, 5,9 Гц, 1H), 4,60 (дд, J=11,8, 2,2 Гц, 1H), 4,47 (п, J=7,2 Гц, 1H), 3,74 (с, 2H), 3,70 (т, J=6,8 Гц, 1H), 3,56-3,48 (м, 2H), 2,78-2,68 (м, 2H), 2,30 (ддд, J=12,9, 5,9, 2,3 Гц, 1H), 2,19-2,05 (м, 4H), 1,79-1,69 (м, 1H), 1,64-1,55 (м, 2H), 1,45-1,31 (м, 4H); МС (ХИАД+) m/z 515 (M-H2O+H)+.
Пример 113: (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{3-[4-(4-хлорфенил)-1 H -пиразол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 212)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 6C, замещая продукт примера 110 продуктом из примера 6B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,93 (с, 1H), 8,31 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,96 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,65-7,60 (м, 2H), 7,42-7,36 (м, 3H), 7,21 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,76 (шир. с, 1H), 4,83 (дд, J=10,7, 5,9 Гц, 1H), 4,65 (дд, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 2,54 (с, 6H), 2,39 (ддд, J=12,9, 5,8, 2,4 Гц, 1H), 1,77-1,68 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 470 (M+H)+.
Пример 114: (2 R )-6-хлор-4-оксо- N -[ транс -4-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)циклогексил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 213)
Пример 114A: (2R)-N-(транс-4-аминоциклогексил)-6-хлор-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Бензил(транс-4-аминоциклогексил)карбамат (30 мг, 0,12 ммоль) объединяли с продуктом из примера 1B (27,4 мг, 0,12 ммоль), триэтиламином (0,084 мл) и N, N-диметилформамидом (2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды и добавляли 1-[бис(диметиламино)метилeн]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (55 мг, 0,145 ммоль, HATU). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем концентрировали при пониженном давлении. Добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Полученный раствор перемешивали при 65°C в течение 30 минут, охлаждали до температуры окружающей среды, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в метанол (3 мл), фильтровали через фритту из стеклянной микрофибры, и очищали препаративной ВЭЖХ [YMC TriArt™ C18 Hybrid колонка 5 мкм, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/мин, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 0,081 ммоль, выход 67%). МС (ИЭР+) m/z 323 (M+H)+.
Пример 114B: (2R)-6-хлор-4-оксо-N-[транс-4-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)циклогексил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая продукт примера 114A продуктом из примера 2A, и продукт из примера 13P продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,17 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,67-7,61 (м, 2H), 7,58 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,7, 0,5 Гц, 1H), 5,11 (дд, J=8,4, 5,1 Гц, 1H), 4,48 (п, J=7,1 Гц, 1H), 3,75 (с, 2H), 3,70 (тт, J=7,3, 6,4 Гц, 1H), 3,59-3,47 (м, 2H), 3,01-2,90 (м, 2H), 2,77-2,69 (м, 2H), 2,19-2,11 (м, 2H), 1,80-1,65 (м, 4H), 1,39-1,22 (м, 4H); МС (ХИАД+) m/z 519 (M+H)+.
Пример 115: (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[ транс -4-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)циклогексил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 214)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 6C, замещая продукт примера 114B продуктом из примера 6B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,89 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=2,7, 1,0 Гц, 1H), 7,20 (ддд, J=8,7, 2,7, 0,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,70 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,85-4,77 (м, 1H), 4,61 (дд, J=11,9, 2,2 Гц, 1H), 4,48 (п, J=7,1 Гц, 1H), 3,75 (с, 2H), 3,76-3,66 (м, 1H), 3,63-3,51 (м, 2H), 2,78-2,69 (м, 2H), 2,34 (ддд, J=12,9, 5,9, 2,3 Гц, 1H), 2,21-2,11 (м, 2H), 1,80-1,66 (м, 5H), 1,40-1,30 (м, 4H); МС (ХИАД+) m/z 503 (M-H2O+H)+.
Пример 116: (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[ транс -4-{[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]карбамоил}циклогексил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 215)
Пример 116A: трет-бутил [транс-4-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]карбамоил}циклогексил]карбамат
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая продукт примера 106A продуктом из примера 2A, и транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексан-1-карбоновую кислоту продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 325 (M-C(CH3)3+H)+.
Пример 116B: (2R)-6-хлор-4-оксо-N-[транс-4-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]карбамоил}циклогексил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Условия реакции и очистки, описанные в примере 1С, замещая продукт примера 116A продуктом примера 1A, дали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 489 [M+H]+.
Пример 116C: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[транс-4-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]карбамоил}циклогексил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 6C, замещая продукт примера 116B продуктом из примера 6B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,06 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=2,7, 1,0 Гц, 1H), 7,19 (ддд, J=8,7, 2,7, 0,8 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,70 (шир. с, 1H), 4,81 (дд, J=10,7, 5,9 Гц, 1H), 4,60 (дд, J=12,0, 2,2 Гц, 1H), 4,56 (п, J=7,4 Гц, 1H), 3,93-3,83 (м, 1H), 3,61-3,52 (м, 1H), 2,71-2,62 (м, 2H), 2,34 (ддд, J=12,9, 5,9, 2,3 Гц, 1H), 2,14-2,05 (м, 2H), 1,99 (тт, J=11,9, 3,5 Гц, 1H), 1,83-1,67 (м, 5H), 1,43-1,23 (м, 4H); МС (ХИАД+) m/z 491 (M+H)+.
Пример 117: (2 R )-6-хлор-4-оксо- N -(3-{[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]карбамоил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 216)
Пример 117A: (R)-метил-3-(6-хлор-4-оксохроман-2-карбоксамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат
Методологии, описанные в примере 30D, замещая продукт примера 1B 3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислотой и замещая метил-3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата гидрохлорид (Princeton) примером 30C, давали указанное в заголовке промежуточное соединение. МС (ХИАД+) m/z 350 [M+H]+.
Пример 117B: (R)-3-(6-хлор-4-оксохроман-2-карбоксамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновая кислота
К раствору примера 117A (0,22 г, 0,64 ммоль) в тетрагидрофуране (1,2 мл) добавляли гидроксид лития (1 N водный, 1,2 мл, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, концентрировали, и нейтрализовали с помощью 1 N HCl. При нейтрализации образовывался осадок, который собирали фильтрацией и сушили. Указанное в заголовке промежуточное соединение было нечистым, но его использовали далее без очистки. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,89 (с, 1H), 7,66-7,60 (м, 3H), 7,19-7,12 (м, 4H), 6,89 (д, J=8,6 Гц, 2H), 5,06 (т, J=7,1 Гц, 1H), 2,94 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,06 (с, 6H); МС (ХИАД+) m/z 336 (M+H)+.
Пример 117C: (2R)-6-хлор-4-оксо-N-(3-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]карбамоил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 30D, замещая пример 117B 3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислотой, и замещая продукт примера 106A примером 30C, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,94 (с, 1H), 8,06 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,68-7,61 (м, 2H), 7,17 (дд, J=8,3, 0,9 Гц, 1H), 5,08 (дд, J=8,9, 5,4 Гц, 1H), 4,56 (т, J=7,2 Гц, 1H), 3,90 (с, 1H), 2,97-2,93 (м, 2H), 2,20 (д, J=9,6 Гц, 2H), 2,15 (с, 6H); МС (ХИАД+) m/z 473 (M+H)+.
Пример 118. (2 S ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{3-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 217)
Раствор продукта из примера 119G (62 мг, 0,124 ммоль) в трифторуксусной кислоте (2 мл, 26,0 ммоль) перемешивали при 0°C в течение 5 минут, а затем при комнатной температуре в течение 3 часов. Раствор концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в толуоле (3 мл) и концентрировали в вакууме (3×). Остаток растворяли в ацетонитриле (2 мл), добавляли гидроксид аммония (0,047 мл, 0,124 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме с получением смеси диастереомеров гидроксихромана, в которой содержался желаемый (S, R)-изомер в соотношении ~3:1 согласно 1H ЯМР анализа. Смесь разделяли хиральной СФХ [Колонка: Chiralpak® IG, 10 × 250 мм, 5 мкм, градиент: 15% метанола в CO2 (изократический), скорость потока: 15 г/мин; температура колонки: 40 °C; настройка автоматического регулятора обратного давления: 1700 фунтов на кв. дюйм] с получением указанного в заголовке соединения (19 мг, 30%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,97 (с, 1H), 7,33 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,65 (с, 1H), 4,91 (п, J=7,6 Гц, 1H), 4,64-4,54 (м, 2H), 3,31 (с, 1H), 2,83-2,72 (м, 2H), 2,54 (с, 6H), 2,43 (дт, J=12,4, 9,6 Гц, 2H), 2,12 (дт, J=13,9, 3,3 Гц, 1H), 1,92 (ддд, J=14,2, 11,0, 3,7 Гц, 1H); МС (ИЭР) m/z 500 (M+H)+.
Пример 119. (2 S ,4 S )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{3-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 218)
Пример 119A: цис-3-гидроксициклобутанкарбонитрил
3-Oксoциклобутанкарбонитрил (2,0 г, 21,03 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (60,0 мл) в атмосфере азота. Раствор охлаждали до -78°C и через шприц медленно добавляли три-втор-бутилгидроборат лития (L-Selectride®,1,0 M в тетрагидрофуране, 21,03 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным NH4Cl (250 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (250 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент растворителя 0-100% этилацетата в изогексане, с получением указанного в заголовке соединения (1,579 г, 15,45 ммоль, выход 73,4%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 5,41 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,05-3,96 (м, 1H), 2,78-2,70 (м, 1H), 2,65-2,51 (м, 2H), 2,14-2,01 (м, 2H).
Пример 119B: цис-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-N'-гидроксициклобутанкарбоксимидамид
К продукту из примера 119A (0,5 г, 4,89 ммоль) и имидазола (0,733 г, 10,76 ммоль) в N, N-диметилформамиде (25 мл) при 0°C добавляли трет-бутилдифенилхлорсилан (1,382 мл, 5,38 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и растворяли в этилацетате (50 мл), промывали водой (2 × 50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. К раствору масла в этаноле (10 мл) добавляли гидроксииламин (0,790 мл, 12,89 ммоль), и полученный раствор нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и летучие вещества удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,911 г, 4,93 ммоль, выход 96%).
Пример 119C: трет-бутил-(3-(((цис-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклобутил)(гидроксиимино)метил)карбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
3-((трет-Бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновую кислоту (200 мг, 0,880 ммоль) и продукт из примера 119B (389 мг, 1,056 ммоль) растворяли в безводном N, N-диметилформамиде (5 мл) в атмосфере азота. Раствор охлаждали до 0°C, N, N-диизопропилэтиламин (0,461 мл, 2,64 ммоль) и добавляли (1-[бис(диметиламино)метилeн]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат) (HATU, 402 мг, 1,056 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут, а затем при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали 1 M HCl (30 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (30 мл) и солевым раствором (30 мл × 3). Органическую фазу сушили через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме. Остаток переносили в этилацетат (35 мл) и промывали солевым раствором (50 мл × 3), и органическую фазу сушили через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителя 0-10% метанола в дихлорметане, с получением указанного в заголовке соединения (436 мг, 0,709 ммоль, выход 81%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,64-7,57 (м, 4H), 7,49-7,41 (м, 6H), 6,25-6,03 (м, 2H), 4,15-4,06 (м, 1H), 2,35-2,25 (м, 3H), 2,22-2,10 (м, 8H), 1,38 (с, 9H), 0,98 (с, 9H).
Пример 119D: трет-бутил-(3-(3-(цис-3-гидроксициклобутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Продукт из примера 119C (432 мг, 0,748 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (7 мл) в атмосфере азота, и раствор охлаждали до 0 °C. Через шприц медленно добавляли фторид тетра-н-бутиламмония (1 M в тетрагидрофуране) (2,62 мл, 2,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут, а затем при 60°C в течение 6 часов. Реакционную смесь адсорбировали на силикагеле (~ 2 г) и очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителя 0-10% метанола в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (172 мг, 0,508 ммоль, выход 68,0%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,78 (с, 1H), 5,27 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,13-4,03 (м, 1H), 3,06-2,97 (м, 1H), 2,56-2,51 (м, 2H), 2,37 (с, 6H), 2,11-2,01 (м, 2H), 1,39 (с, 9H).
Пример 119E: трет-бутил-(3-(3-(цис-3-(трифторметокси)циклобутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Смесь трифторметансульфоната серебра (I) (371 мг, 1,445 ммоль), фторида калия (124 мг, 2,141 ммоль) и Selectfluor™ (1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониябицикло[2.2.2]октана бис(тетрафторбората)) (284 мг, 0,803 ммоль) перемешивали в атмосфере азота в колбе, обернутой алюминиевой фольгой. Колбу охлаждали на водяной бане. Продукт из примера 119D (172 мг, 0,535 ммоль) растворяли в смешанном растворителе из этилацетата (3 мл) и тетрагидрофурана (2 мл), и полученный раствор медленно добавляли к ранее описанной смеси. 2-Фторпиридин (0,138 мл, 1,606 ммоль) и триметил(трифторметил)силан (0,238 мл, 1,606 ммоль) медленно добавляли к реакционной смеси через шприц. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой из диатомита и промывали этилацетатом (100 мл). Фильтрат сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителя 0-10% метанола в дихлорметане, с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 0,099 ммоль, выход 18,47%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,76 (с, 1H), 4,89 (п, J=7,5 Гц, 1H), 3,36-3,24 (м, 1H), 2,81-2,71 (м, 2H), 2,46-2,33 (м, 8H), 1,39 (с, 9H).
Пример 119F: 3-(3-(цис-3-(трифторметокси)циклобутил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин.
Продукт из примера 119E (51 мг, 0,131 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл) при 0°C в атмосфере азота. Трифторуксусную кислоту (0,124 мл, 1,611 ммоль) медленно добавляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток переносили в метанол (3 мл) и адсорбировали на SCX (0,5 г). Изготавливали картридж SCX (3 г), и предварительно адсорбированную суспензию добавляли наверху картриджа. Слой SCX промывали метанолом (60 мл), продукт элюировали 0,7 M NH3 в метаноле (60 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 0,107 ммоль, выход 82%).
Пример 119G: (2S,4S)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{3-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид.
Продукт из примера 119F (155 мг, 0,385 ммоль) растворяли в безводном дихлорметанe (3 мл), добавляли продукт из Пример 73A (80 мг, 0,350 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,244 мл, 1,400 ммоль), и полученную суспензию охлаждали на ледяной бане. Добавляли 50% раствор пропанфосфонового ангидрида (T3P®) в N, N-диметилформамиде (0,409 мл, 0,700 ммоль), и образовавшийся желтый раствор перемешивали при 0°C в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл) и промывали 1 M HCl (10 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 2), и органические экстракты объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент растворителя 0-100% этилацетата в изогексане с получением указанного в заголовке соединения (63 мг, 0,117 ммоль, выход 33,5%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,92 (с, 1H), 7,39 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,78 (шир., 1H), 4,91 (п, J=7,5 Гц, 1H), 4,82 (дд, J=10,6, 5,8 Гц, 1H), 4,64 (дд, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 3,29 (с, 1H), 2,84-2,74 (м, 2H), 2,53 (д, J=10,0 Гц, 6H), 2,46-2,35 (м, 3H), 1,72 (к, J=11,8 Гц, 1H); МС (ИЭР) m/z 500 (M+H)+.
Пример 120: (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[(1 RS ,2 SR ,4 RS ,5 SR )-5-{[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]карбамоил}-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 219)
Пример 120A: рац-(1S,2R,4S,5R)-5-амино-N-((цис)-3-(трифторметокси)циклобутил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид трифторуксусная кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием тех же методик, что описаны в примере 106B-примере 106C, замещая пример 86D примером 64C. МС (ХИАД+) m/z 294,99 [M+H]+.
Пример 120B: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[(1RS,2SR,4RS,5SR)-5-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]карбамоил}-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием тех же методик, что описаны в примере 87A-примере 87B, замещая пример 86G примером 120A и пример 10A примером 1B. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,09 (дд, J=7,8, 2,0 Гц, 1H), 7,93 (дд, J=10,1, 6,8 Гц, 1H), 7,38 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,19 (дт, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,68 (с, 1H), 4,79 (дд, J=10,5, 6,0 Гц, 1H), 4,68-4,58 (м, 2H), 4,56 (к, J=7,2 Гц, 1H), 4,30 (т, J=5,9 Гц, 1H), 3,96-3,84 (м, 1H), 3,84 (дд, J=7,5, 3,3 Гц, 1H), 2,75-2,62 (м, 2H), 2,41 (дд, J=9,0, 4,6 Гц, 1H), 2,31 (ддд, J=13,2, 5,9, 2,4 Гц, 1H), 2,20-2,05 (м, 2H), 1,99-1,86 (м, 2H), 1,82-1,68 (м, 1H), 1,62 (дд, J=7,9, 3,6 Гц, 1H), 1,61-1,53 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 505,05 (M+H)+.
Пример 121. (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[(2 S )-2-гидрокси-4-(2-{[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 220)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 6C, замещая продукт примера 124C продуктом из примера 6B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,37 (дд, J=2,7, 0,9 Гц, 1H), 7,23-7,17 (м, 2H), 7,04 (с, 1H), 6,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,70 (д, J=6,3 Гц, 1H), 5,13 (д, J=4,7 Гц, 1H), 4,78 (дт, J=11,3, 6,0 Гц, 1H), 4,60 (дд, J=11,5, 2,4 Гц, 1H), 4,47 (п, J=7,1 Гц, 1H), 4,05-3,99 (м, 1H), 3,72-3,65 (м, 1H), 3,68 (с, 2H), 2,76-2,69 (м, 2H), 2,35 (ддд, J=13,1, 5,9, 2,5 Гц, 1H), 2,28 (ддд, J=12,5, 9,3, 2,8 Гц, 1H), 2,21-2,15 (м, 1H), 2,15-2,08 (м, 2H), 1,97-1,75 (м, 8H), 1,75-1,67 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 563 (M+H)+.
Пример 122: (2 R )-6-хлор-4-оксо- N -(4-{[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]карбамоил}бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 221)
Пример 122A: трет-бутил-(4-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]карбамоил}бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая продукт примера 106A продуктом из примера 2A, и 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту (Ark Pharm) продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 407 [M+H]+.
Пример 122B: (2R)-6-хлор-4-оксо-N-(4-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]карбамоил}бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 1C, замещая продукт примера 122A продуктом из примера 1A, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,69 (с, 1H), 7,65-7,58 (м, 3H), 7,15 (дд, J=8,7, 0,6 Гц, 1H), 5,05 (дд, J=8,4, 4,9 Гц, 1H), 4,54 (п, J=7,4 Гц, 1H), 3,94-3,83 (м, 1H), 2,99-2,92 (м, 1H), 2,92-2,84 (м, 1H), 2,65-2,56 (м, 2H), 2,23-2,14 (м, 2H), 1,81-1,65 (м, 12H); МС (ХИАД+) m/z 515 (M+H)+.
Пример 123: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(4-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]карбамоил}бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 222)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 6C, замещая продукт примера 122B продуктом из примера 6B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,63 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=2,7, 1,0 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,18 (ддд, J=8,7, 2,8, 0,7 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,68 (с, 1H), 4,77 (дд, J=10,6, 5,9 Гц, 1H), 4,59-4,50 (м, 2H), 3,95-3,84 (м, 1H), 3,48-3,21 (м, 1H), 2,66-2,57 (м, 2H), 2,27 (ддд, J=13,0, 5,9, 2,3 Гц, 1H), 2,24-2,15 (м, 2H), 1,88-1,67 (м, 12H); МС (ХИАД+) m/z 517 (M+H)+.
Пример 124. (2 R )-6-хлор- N -[(2 S )-2-гидрокси-4-(2-{[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-4-оксо-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 223)
Пример 124A: трет-бутил-[(2S)-2-гидрокси-4-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]карбамат
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая продукт примера 13H продуктом из примера 2A, и продукт из примера 13P продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 453 [M+H]+.
Пример 124B: N-[(3S)-4-амино-3-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил]-2-{[(1s,3R)-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамид
Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к продукту из примера 124A (41 мг, 0,091 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 минут. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (72 мг, 0,089 ммоль, выход 98%) в виде соли трифторуксусной кислоты с эксципиентом трифторуксусной кислотой (3 эквивалента). МС (ХИАД+) m/z 453 [M+H]+.
Пример 124C: (2R)-6-хлор-N-[(2S)-2-гидрокси-4-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая продукт примера 124B продуктом из примера 2A, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ м.д. 7,88 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,53 (с, 1H), 6,19 (с, 1H), 4,84 (дд, J=12,9, 3,4 Гц, 1H), 4,35 (с, 1H), 4,31 (п, J=7,3 Гц, 1H), 4,19 (д, J=8,9 Гц, 1H), 3,74 (с, 2H), 3,68 (п, J=6,9 Гц, 1H), 3,17 (дд, J=17,3, 3,4 Гц, 1H), 2,92-2,75 (м, 3H), 2,55 (ддд, J=13,5, 8,9, 3,0 Гц, 1H), 2,41 (м, J=11,8 Гц, 1H), 2,30-2,19 (м, 2H), 2,15-2,03 (м, 3H), 2,02-1,90 (м, 3H), 1,83 (дт, J=13,3, 2,5 Гц, 1H), 1,73 (тд, J=11,7, 6,0 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 561 (M+H)+.
Пример 125. (2 R )-6-хлор- N -{3-[3-(4-хлорфенил)-2-оксопирролидин-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-оксо-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 224)
Пример 125A: этил-3-(3-(4-хлорфенил)-2-оксопирролидин-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат
В сосуд на 30 мл загружали иодмезитилендиацетат (289 мг, 0,79 ммоль), 3- (этоксикарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновую кислоту (292 мг, 1,59 ммоль, Combi-Blocks) и толуол (5 мл). Смесь перемешивали при температуре 55°C в течение 30 минут. Толуол затем удаляли в высоком вакууме. бис[2-(2,4-дифторфенил)-5-метилпиридин-N, C20]-4,40-ди-трет-бутил-2,20-бипиридина гексафторфосфат иридия (III) (24 мг, 0,024 ммоль), тиофен-2-карбоксилат меди (I) (54 мг, 0,28 ммоль), 4,7-дифенил-1,10-фенантролин (141 мг, 0,42 ммоль), 2-трет-бутил-1,1,3,3-тетраметилгуанидин (BTMG, 0,50 мл, 2,47 ммоль) и 3-(4-хлорфенил)пирролидин-2-oн (230 мг, 1,18 ммоль, ChemSpace) последовательно добавляли с последующим добавлением диоксана (5,0 мл). Сосуд дегазировали путем барботирования азотом в течение 3 минут перед закрытием крышкой с политетрафторэтиленовым покрытием. Реакционную смесь перемешивали и облучали с использованием двух ламп: лампы Photoredox 40 Вт Kessil PR160 390 нм и синей светодиодной фоторедокс-лампы HepatoChem 18 Вт 450 нм с принудительным воздушным охлаждением с помощью электрического вентилятора, продувающего непосредственно флакон. Через 18 часов реакционную смесь гасили на воздухе и разделяли между водой (50 мл) и дихлорметаном (2 × 50 мл). Органические слои объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в метанол (5 мл), фильтровали через фритту из стеклянной микрофибры и очищали обращенно-фазной флэш-хроматографией [Interchim® PuriFlash® C18XS 15 мкм колонка 120 г, скорость потока 60 мл/минуту, 5-100% градиент ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор бикарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 0,12 ммоль, выход 10%). МС (ХИАД+) m/z 334 [M+H]+.
Пример 125B: 3-(3-(4-хлорфенил)-2-оксопирролидин-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновая кислота
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 110B, замещая продукт примера 125A продуктом из примера 110A, и этанол метанолом, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 12,52 (шир. с, 1H), 7,41-7,35 (м, 2H), 7,28-7,22 (м, 2H), 3,68 (т, J=9,2 Гц, 1H), 3,35 (д, J=7,6 Гц, 2H), 2,45-2,35 (м, 1H), 2,30-2,26 (м, 6H), 1,99 (ддт, J=12,6, 9,9, 8,5 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 306 (M+H)+.
Пример 125C: 2-(триметилсилил)этил-(3-(3-(4-хлорфенил)-2-оксопирролидин-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Продукт из примера 125B (37 мг, 0,12 ммоль) подвергали азеотропной перегонке с сухим толуолом 3 раза. Последовательно добавляли диизопропилэтиламин (0,095 мл, 0,55 ммоль), 2- (триметилсилил)этанол (0,35 мл, 2,42 ммоль), толуол (5 мл) и дифенилфосфорилазид (0,039 мл, 0,18 ммоль). Через реакционную смесь барботировали сухой азот в течение двух-трех минут. Реакционную смесь затем перемешивали при 60°C в течение 10 часов, охлаждали до температуры окружающей среды, и концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь переносили в N, N-диметилформамид (3 мл), фильтровали через фритту из стеклянной микрофибры и очищали препаративной ВЭЖХ [YMC TriArt™ C18 Hybrid колонка 5 мкм, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/мин, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 0,062 ммоль, выход 51%). МС (ХИАД+) m/z 421 [M+H]+.
Пример 125D: 1-(3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-(4-хлорфенил)пирролидин-2-oн
Продукт из примера 125C (26 мг, 0,062 ммоль) растворяли в дихлорметане (0,5 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл). После перемешивания в течение 20 минут, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, переносили в N, N-диметилформамид (1 мл), фильтровали через фритту из стеклянной микрофибры и очищали препаративной ВЭЖХ [YMC TriArt™ C18 Hybrid колонка 5 мкм, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/мин, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, 0,058 ммоль, выход 94%). МС (ХИАД+) m/z 277 [M+H]+.
Пример 125E: (2R)-6-хлор-N-{3-[3-(4-хлорфенил)-2-оксопирролидин-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая продукт примера 125D продуктом из примера 2A, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ м.д. 7,88 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 7,35-7,27 (м, 2H), 7,24-7,16 (м, 2H), 7,05 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,85 (дд, J=13,5, 3,3 Гц, 1H), 3,63 (т, J=9,2 Гц, 1H), 3,51-3,37 (м, 2H), 3,18 (дд, J=17,3, 3,3 Гц, 1H), 2,86 (дд, J=17,3, 13,5 Гц, 1H), 2,55 (с, 6H), 2,54-2,44 (м, 1H), 2,21-2,07 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 485 (M+H)+.
Пример 126. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{3-[(3 R* )-3-(4-хлорфенил)-2-оксопирролидин-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 225)
Продукт из примера 125E очищали препаративной хиральной ВЭЖХ [CHIRALCEL® OZ-H 5 мкм колонка, 20 × 250 мм, скорость потока 20 мл/минуту, 60% этанола в гептан (изократический градиент)] с получением указанного в заголовке соединения в виде раньше всех элюируемой фракции, в которой стереохимию в лактамном кольце произвольно присваивали. 1H ЯМР (90 °C, 400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,36 (с, 1H), 7,40 (дд, J=2,7, 1,0 Гц, 1H), 7,37-7,32 (м, 2H), 7,30-7,22 (м, 2H), 7,16 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,41 (шир. с, 1H), 4,81 (дд, J=10,5, 5,9 Гц, 1H), 4,58 (дд, J=11,7, 2,6 Гц, 1H), 3,65 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,50-3,31 (м, 2H), 2,50-2,36 (м, 2H), 2,37 (с, 6H), 2,09-1,95 (м, 1H), 1,78 (ддд, J=13,0, 11,7, 10,4 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 487 (M+H)+.
Пример 127. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{3-[(3 S* )-3-(4-хлорфенил)-2-оксопирролидин-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 226)
Продукт из примера 125E очищали препаративной хиральной ВЭЖХ [CHIRALCEL® OZ-H 5 мкм колонка, 20 × 250 мм, скорость потока 20 мл/минуту, 60% этанола в гептане (изократический градиент)] с получением указанного в заголовке соединения в виде позже всех элюируемой фракции, в которой стереохимию в лактамном кольце произвольно присваивали. 1H ЯМР (90 °C, 400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,37 (с, 1H), 7,41-7,39 (м, 1H), 7,38-7,33 (м, 2H), 7,30-7,22 (м, 2H), 7,16 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,81 (дд, J=10,4, 5,8 Гц, 1H), 4,59 (дд, J=11,6, 2,6 Гц, 1H), 3,66 (т, J=9,0 Гц, 1H), 3,51-3,35 (м, 2H), 2,48-2,32 (м, 2H), 2,37 (с, 6H), 2,09-1,95 (м, 1H), 1,85-1,71 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 487 (M+H)+.
Пример 128: (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{5-[цис-3-гидроксициклобутил]-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 227)
Пример 128A: трет-бутил-(3-(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
К раствору 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (1,00 г, 4,43 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (25 мл) при 0°C в атмосфере азота по каплям добавляли 1,0 M раствор боранового-тетрагидрофураного комплекса в тетрагидрофуране (8,85 мл, 8,85 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, а затем при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили осторожным добавлением метанола (50 мл) и перемешивали в течение 10 минут перед концентрированием в вакууме. Остаток разделяли между насыщенным водным раствором NaHCO3 (40 мл) и этилацетатом (75 мл × 3), и объединенный органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей 0-10% метанола в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (0,64 г, 2,79 ммоль, выход 63%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,40 (шир. с, 1H), 4,45 (т, J=5,5 Гц, 1H), 3,42 (д, J=5,5 Гц, 2H), 1,73 (с, 6H), 1,37 (с, 9H).
Пример 128B: трет-бутил-(3-формилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Раствор оксалилхлорида (0,544 мл, 6,22 ммоль) в безводном дихлорметанe (12 мл) охлаждали до -78°C в атмосфере азота. Медленно добавляли раствор диметилсульфоксида (0,882 мл, 12,43 ммоль) в безводном дихлорметане (2,5 мл), и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Медленно добавляли раствор продукта из примера 128A (1,02 г, 4,78 ммоль) в безводном дихлорметанe (20 мл), и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Медленно добавляли триэтиламин (4,00 мл, 28,7 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Удаляли ледяную баню, и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и гасили водой (40 мл). Фазы перемешивали в течение 5 минут. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (75 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,04 г, 4,48 ммоль, выход 94%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,59 (с, 1H), 7,65 (шир. с, 1H), 2,12 (с, 6H), 1,38 (с, 9H).
Пример 128C: трет-бутил-(3-((гидроксиимино)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
К раствору продукта из примера 128B (950 мг, 4,50 ммоль) в этаноле (23 мл) и воде (2,56 мл) добавляли ацетат натрия (1,50 г, 18,0 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорид (1,88 г, 27,0 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (100 мл) и экстрагировали водой (50 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 × 100 мл) и дихлорметаном (2 × 50 мл), и объединенный органический экстракт сушили через гидрофобную фритту и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,32 г, 4,49 ммоль, выход 100%).
Пример 128D: цис-бензил-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклобутанкарбоксилат
Раствор бензил-3-oксoциклобутанкарбоксилата (8,8 г, 43,1 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (250 мл) в атмосфере азота охлаждали до -78 °C, и через шприц медленно добавляли трисвтор-бутилгидроборат лития (1,0 M в тетрагидрофуране, 108 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 3 часов, затем гасили насыщенным NH4Cl (300 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (3 × 200 мл). Объединенный органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителя 0-100% этилацетата в изогексанах с получением цис-бензил-3-гидроксициклобутанкарбоксилата (3,85 г, 17,92 ммоль, выход 41,6%). Порцию цис-бензил-3-гидроксициклобутанкарбоксилата (2,00 г, 9,70 ммоль) и имидазола (1,452 г, 21,33 ммоль) растворяли в N, N-диметилформамиде (50 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли трет-бутилдифенилхлорсилан (2,74 мл, 10,67 ммоль), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разделяли между этилацетатом (50 мл) и водой (2 × 50 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над MgSO4. Осушающий агент отфильтровывали, а растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4,72 г, 8,49 ммоль, выход 88%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,61-7,58 (м, 3H), 7,50-7,31 (м, 12H), 5,09 (с, 2H), 4,17 (тт, J=8,0, 6,8 Гц, 1H), 2,61 (тт, J=9,8, 7,7 Гц, 1H), 2,43-2,34 (м, 2H), 2,16 (дддд, J=11,5, 10,1, 6,7, 2,7 Гц, 2H), 0,98 (с, 9H).
Пример 128E: цис-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-N-метокси-N-метилциклобутанкарбоксамид
Раствор продукта из примера 128D (4,70 г, 10,57 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) охлаждали на ледяной бане, и медленно добавляли 1,0 M NaOH (26,4 мл, 26,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали в вакууме и подщелоченный раствор экстрагировали этилацетатом (40 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением цис-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклобутанкарбоновой кислоты (1,54 г, 2,259 ммоль, выход 21,37%) в виде бесцветного масла. Масло (1,52 г, 4,29 ммоль) объединяли с N, O-диметилгидроксиламина гидрохлоридом (0,502 г, 5,15 ммоль) в безводном дихлорметанe (30 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли основание Хунига (3,00 мл, 17,15 ммоль) с последующим добавлением 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфата (V) (2,445 г, 6,43 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь разбавляли этилацетатом (75 мл) и промывали 1 M HCl (30 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (30 мл) и солевым раствором (40 мл × 3). Органическую фазу сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,16 г, 1,751 ммоль, выход 40,8%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,63-7,58 (м, 4H), 7,49-7,41 (м, 6H), 4,19 (п, J=7,4 Гц, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,07 (с, 3H), 2,84 (с, 1H), 2,28 (дтт, J=9,9, 7,1, 2,6 Гц, 2H), 2,17-2,08 (м, 2H), 0,98 (с, 9H).
Пример 128F: цис-3-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)циклобутанкарбальдегид
Раствор продукта из примера 128E (6,24 г, 15,69 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (150 мл) в атмосфере азота охлаждали до -78 °C, и через шприц медленно добавляли диизобутилалюминийгидрид (1,0 M в толуоле) (34,5 мл, 34,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов. Добавляли метанол (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 10 минут. Добавляли насыщенный раствор сегнетовой соли (150 мл) и этилацетата (150 мл), и баню с сухим льдом удаляли. Смесь перемешивали энергично при нагревании до комнатной температуры. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 × 100 мл). Объединенный органический экстракт сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителя 0-50% трет-бутил метилового эфира в изогексанах, с получением указанного в заголовке соединения (4,82 г, 13,53 ммоль, выход 86%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,66 (с, 0,15H), 9,56 (с, 0,85H), 7,65-7,55 (м, 4H), 7,52-7,40 (м, 6H), 4,30-4,20 (м, 1H), 2,70-2,57 (м, 1H), 2,34-2,22 (м, 2H), 2,19-2,08 (м, 2H), 0,99 (с, 9H).
Пример 128G: трет-бутилдифенил(цис-3-винилциклобутокси)силан
Медленно добавляли 2,5 M раствор н-бутиллития в гексанах (2,481 мл, 6,20 ммоль) к суспензии бромида метилтрифенилфосфония (2,216 г, 6,20 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем охлаждали до -78 °C. Раствор продукта из примера 128F (2,00 г, 5,91 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) медленно добавляли, и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителя 0-100% трет-бутилметилового эфира в изогексане) с выходом указанного в заголовке соединения (1,23 г, 3,47 ммоль, выход 58,8%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,62-7,58 (м, 4H), 7,46-7,41 (м, 6H), 5,95-5,73 (м, 1H), 5,09-4,70 (м, 2H), 4,14-4,04 (м, 1H), 2,33-2,17 (м, 3H), 1,85-1,67 (м, 2H), 0,97 (с, 9H).
Пример 128H: трет-бутил-(3-{5-[цис-3-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклобутил]-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Раствор продукта из примера 128C (1,32 г, 5,83 ммоль) в безводном N, N-диметилформамиде (12,5 мл) охлаждали на ледяной бане, в то время как медленно добавляли раствор N-хлорсукцинимида (0,857 г, 6,42 ммоль) в безводном N, N-диметилформамиде (12,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли раствор продукта из примера 128G (1,189 г, 3,53 ммоль) в безводном N, N-диметилформамиде (6 мл) с последующим добавлением триэтиламина (0,739 мл, 5,30 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали 1 M HCl (50 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (75 мл × 2), и объединенный органический экстракт промывали солевым раствором (3 × 100 мл), сушили через гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент растворителя 0-50% этилацетата в изогексане, с получением указанного в заголовке соединения (1,27 г, 2,129 ммоль, выход 60,2%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,63-7,57 (м, 4H), 7,49-7,40 (м, 6H), 4,48-4,41 (м, 1H), 4,10-4,04 (м, 1H), 2,93 (дд, J=17,5, 10,5 Гц, 1H), 2,42 (дд, J=17,5, 7,5 Гц, 1H), 2,18-2,01 (м, 8H), 1,83-1,73 (м, 2H), 1,73-1,62 (м, 1H), 1,38 (с, 9H), 0,98 (с, 9H).
Пример 128I: трет-бутил-(3-{5-[цис-3-гидроксициклобутил]-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Раствор продукта из примера 128H (1,27 г, 2,265 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) охлаждали на ледяной бане, и добавляли 1,0 M раствор фторида тетра-N-бутиламмония в тетрагидрофуране (3,40 мл, 3,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 90 минут, а затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент растворителя 0-100% этилацетата в изогексане с получением указанного в заголовке соединения (660 мг, 1,945 ммоль, выход 86%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,60 (шир. с, 1H), 4,96 (д, J=6,5 Гц, 1H), 4,45-4,38 (м, 1H), 3,92-3,82 (м, 1H), 2,94 (дд, J=17,0, 10,5 Гц, 1H), 2,48-2,41 (м, 1H), 2,06 (с, 8H), 1,84-1,72 (м, 1H), 1,60-1,43 (м, 2H), 1,37 (с, 9H).
Пример 128J: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{5-[цис-3-гидроксициклобутил]-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 131D, замещая продукт из примера 128I продуктом из примера 131C, и замещая продукт из примера 3B продуктом из примера 73B. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,74 (шир. с, 1H), 7,38 (дд, J=2,5, 1,0 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,75-5,61 (м, 1H), 4,97 (д, J=6,5 Гц, 1H), 4,85-4,75 (м, 1H), 4,59 (дд, J=12,0, 2,5 Гц, 1H), 4,47-4,38 (м, 1H), 3,96-3,82 (м, 1H), 2,97 (дд, J=17,0, 10,5 Гц, 1H), 2,49-2,46 (м, 1H), 2,39-2,30 (м, 1H), 2,25-2,09 (м, 8H), 1,85-1,75 (м, 1H), 1,75-1,63 (м, 1H), 1,62-1,44 (м, 2H); МС (ИЭР) m/z 433 (M+H)+.
Пример 129. (2 S ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{5-[ цис- 3-гидроксициклобутил]-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 228)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 131D, замещая продукт из примера 128I продуктом из примера 131C. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,80 (шир. с, 1H), 7,31 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,72-5,50 (м, 1H), 5,08-4,88 (м, 1H), 4,58 (т, J=3,5 Гц, 1H), 4,54 (дд, J=11,0, 2,5 Гц, 1H), 4,48-4,37 (м, 1H), 3,94-3,83 (м, 1H), 2,97 (дд, J=17,0, 10,5 Гц, 1H), 2,47-2,43 (м, 1H), 2,23-2,05 (м, 9H), 1,93-1,85 (м, 1H), 1,83-1,76 (м, 1H), 1,60-1,45 (м, 2H); МС (ИЭР) m/z 433 (M+H)+.
Пример 130: (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{3-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 229)
Указанное в заголовке соединение получали, используя метод, описанный для синтеза примера 119G, замещая продукт из примера 3B продуктом из примера 73A. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,91 (с, 1H), 7,39 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,73 (шир. с, 1H), 4,91 (п, J=7,6 Гц, 1H), 4,82 (дд, J=10,7, 5,8 Гц, 1H), 4,64 (дд, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 3,30 (с, 1H), 2,83-2,74 (м, 2H), 2,54 (с, 6H), 2,47-2,34 (м, 3H), 1,76-1,67 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 498 (M-H)-.
Пример 131. (2 S ,4 R )-6-хлор- N -{3-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 230)
Пример 131A (Z)-4-хлор-3-фтор-N'-гидроксибензимидамид
К раствору 4-хлор-3-фторбензонитрила (2,5 г, 16,07 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли гидроксиламин (2,5 мл, 40,8 ммоль), и полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 16 часов. Через указанное время реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирали с дихлорметаном/изогексаном (3:1, 50 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,82 г, 14,21 ммоль, выход 87%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,87 (с, 1H), 7,65 (дд, J=11,0, 1,9 Гц, 1H), 7,62-7,53 (м, 2H), 5,95 (с, 2H).
Пример 131B (E)-трет-бутил-(3-(((4-хлор-3-фторфенил)(гидроксиимино)метил)карбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Продукт из примера 131A (190 мг, 1,01 ммоль) и 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновую кислоту (191 мг, 0,840 ммоль) растворяли в безводном N, N-диметилформамиде (11 мл) при 0°C в атмосфере азота.Добавляли N, N-диизопропилэтиламин (0,440 мл, 2,52 ммоль) и (1-[бис(диметиламино)метилeн]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат) (HATU, 383 мг, 1,009 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут, а затем при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в HCl (0,5 M, 50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 × 50 мл). Органические экстракты объединяли, пропускали через фазовый сепаратор и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента растворителей 0-10% метанола в дихлорметане с получением указанного в заголовке соединения (295 мг, 0,704 ммоль, выход 84% ). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,76-7,68 (м, 2H), 7,67 (м, 1H), 7,60 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 6,90 (с, 2H), 2,25 (с, 6H), 1,39 (с, 9H).
Пример 131C: трет-бутил-(3-(3-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат.
Продукт из примера 131B (583 мг, 0,733 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуран (10 мл) в атмосфере азота. Раствор охлаждали до 0°C и через шприц медленно добавляли фторид тетра-н-бутиламмония (1 M в тетрагидрофуране) (1,832 мл, 1,832 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, а затем при 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент растворителя 0-100% этилацетата в изогексане, с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 0,215 ммоль, выход 29,3%).
Пример 131D: (2S,4R)-6-хлор-N-{3-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
К раствору продукта из примера 131C (120 мг, 0,316 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,024 мл, 0,316 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме с получением 3-(3-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина, соли трифторуксусной кислоты (134 мг, 0,317 ммоль, выход 100%). Часть 3-(3-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина, соли трифторуксусной кислоты (38,7 мг, 0,098 ммоль) объединяли с продуктом из примера 73B (15 мг, 0,066 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламином (0,080 мл, 0,459 ммоль) в безводном N, N-диметилформамиде (1 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь охлаждали на бане с ледяной водой, и добавляли 50% раствор ангидрида пропанфосфоновой кислоты (T3P®) в N, N-диметилформамиде (0,046 мл, 0,079 ммоль). Полученный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge™ C18 5 мкм OBD колонка, 19 × 50 мм, градиент 10-40% ацетонитрила в буфере (0,1% водный раствор гидрокарбоната аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (5,3 мг, выход 16%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,00 (с, 1H), 7,95 (дд, J=9,7, 1,9 Гц, 1H), 7,90-7,85 (м, 1H), 7,82 (дд, J=8,3, 7,4 Гц, 1H), 7,33 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,65 (с, 1H), 4,63-4,56 (м, 2H), 2,60 (с, 6H), 2,13 (дт, J=13,8, 3,4 Гц, 1H), 1,93 (ддд, J=14,1, 10,9, 3,7 Гц, 1H); МС (ИЭР) m/z 488 (M-H)-.
Пример 132. (2 S ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1 H -имидазол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 231)
Пример 132A: трет-бутил-(3-(4-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-имидазол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
К раствору 6-(трифторметил)никотинальдегида (2,5 г, 14,28 ммоль) в смеси 2:1 этанола и тетрагидрофурана (100 мл) добавляли 1 - ((изоцианометил)сульфонил)-4-метилбензол (3,27 г, 16,75 ммоль) и цианид натрия (0,105 г, 2,143 ммоль), растворенный в небольшом количестве воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли этилацетат (100 мл), и раствор сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 4-тозил-5-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4,5-дигидрооксазола (5,25 г, 12,76 ммоль, выход 89%). Часть данного твердого вещества (1,04 г, 2,81 ммоль) объединяли с трет-бутил-(3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбаматом (1,00 г, 5,04 ммоль) и ксилолом (50 мл), и смесь нагревали при 135 °C, перемешивая в течение 16 часов. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент растворителя 0-100% этилацетата в изогексане, с получением указанного в заголовке соединения (243 мг, 0,561 ммоль, выход 19,97%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,17-9,12 (м, 1H), 8,35 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H), 8,11-8,06 (м, 1H), 7,92-7,84 (м, 2H), 7,75 (с, 1H), 2,43 (с, 6H), 1,41 (с, 9H).
Пример 132B: (2S,4R)-6-Хлор-4-гидрокси-N-(3-{4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-имидазол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методик, описанных для синтеза примера 131D, замещая продукт из примера 132A продуктом из примера 131C. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,14 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,36 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 8,13 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,93 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,34 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,65 (д, J=4,7 Гц, 1H), 4,64-4,58 (м, 2H), 2,58 (с, 6H), 2,14 (дт, J=13,9, 3,3 Гц, 1H), 1,94 (ддд, J=14,2, 11,0, 3,6 Гц, 1H); МС (ИЭР) m/z 505 (M+H)+.
Пример 133: (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{5-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 232)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 131D, замещая продукт из примера 134A продуктом из примера 131C, и замещая продукт из примера 3B продуктом из примера 73B. 1H ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ м.д. 7,45 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,84 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,96-4,89 (м, 1H), 4,62-4,55 (м, 2H), 4,55-4,47 (м, 1H), 2,96 (дд, J=17,0, 10,5 Гц, 1H), 2,66 (ддд, J=13,5, 5,5, 3,0 Гц, 1H), 2,51-2,31 (м, 9H), 2,19-2,00 (м, 4H); МС (ИЭР) m/z 501 (M+H)+.
Пример 134. (2 S ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{5-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 233)
Пример 134A: трет-бутил-(3-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получали, используя метод, описанный для синтеза примера 119e, замещая продукт из примера 128I продуктом из примера 119D. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,61 (шир. с, 1H), 4,71-4,63 (м, 1H), 4,54-4,48 (м, 1H), 2,99 (дд, J=17,5, 10,5 Гц, 1H), 2,49-2,44 (м, 1H), 2,38-2,30 (м, 2H), 2,09-1,94 (м, 8H), 1,90-1,80 (м, 1H), 1,37 (с, 9H).
Пример 134B: (2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-4,5-дигидро-1,2-оксазол-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 131D, замещая продукт из примера 134A продуктом из примера 131C. 1H ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ м.д. 7,32 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,90 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,83-4,78 (м, 1H), 4,68 (дд, J=12,0, 2,5 Гц, 1H), 4,63-4,56 (м, 1H), 4,56-4,46 (м, 1H), 2,98 (дд, J=17,0, 10,5 Гц, 1H), 2,57-2,33 (м, 10H), 2,18-2,03 (м, 3H), 2,03-1,92 (м, 2H); МС (ИЭР) m/z 501 (M+H)+.
Пример 135: (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{5-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1,2-оксазол-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 234)
Пример 135A: трет-бутил(цис-3-этинилциклобутокси)дифенилсилан
К раствору продукта из примера 128F (2,00 г, 5,91 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли K2CO3 (1,960 г, 14,18 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Через шприц медленно добавляли диметил-(1-диaзо-2-oксoпропил)фосфонат (1,703 мл, 7,09 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали на силикагеле, и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителя 0-50% трет-бутил метиловым эфиром в изогексанах с получением указанного в заголовке соединения (1,54 г, 4,14 ммоль, выход 70,1%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,62-7,57 (м, 4H), 7,50-7,41 (м, 6H), 4,12-4,08 (м, 1H), 2,95 (д, J=2,2 Гц, 1H), 2,49-2,27 (м, 3H), 2,03-1,97 (м, 2H), 0,98 (с, 9H).
Пример 135B: трет-бутил-(3-(5-(цис-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклобутил)изоксазол-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 128H, замещая продукт из примера 135A продуктом из примера 128G. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,65 (шир. с, 1H), 7,64-7,58 (м, 4H), 7,46 (дддд, J=14,1, 8,6, 5,7, 2,5 Гц, 6H), 6,25 (с, 1H), 4,25 (п, J=7,2 Гц, 1H), 3,00 (ддд, J=17,7, 10,1, 7,6 Гц, 1H), 2,57-2,52 (м, 2H), 2,19 (с, 6H), 2,16-2,12 (м, 2H), 1,39 (с, 9H), 0,99 (с, 9H).
Пример 135C: трет-бутил-(3-(5-(цис-3-(трифторметокси)циклобутил)изоксазол-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
В перемешиваемый раствор продукта из примера 135B (402 мг, 0,719 ммоль) в тетрагидрофуране (7,5 мл) добавляли 1,0 M раствор фторид тетра-N-бутиламмония в тетрагидрофуране (1,08 мл, 1,08 ммоль), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь абсорбировали на силикагеле и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент растворителя 0-100% этилацетата в изогексане с получением трет-бутил-(3-(5-(цис-3-гидроксициклобутил)изоксазол-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата (148 мг, выход 61%). Смесь трифторметансульфоната серебра (I) (356 мг, 1,386 ммоль), фторида калия (107 мг, 1,848 ммоль) и 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониябицикло[2.2.2]октана бис(тетрафторборат) (245 мг, 0,693 ммоль, Selectfluor™) перемешивали в атмосфере азота в колбе, обернутой алюминиевой фольгой. Колбу охлаждали на водяной бане, и раствор трет-бутил-(3-(5-(цис-3-гидроксициклобутил)изоксазол-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата (148 мг, 0,462 ммоль) в 4:1 этилацетате:тетрагидрофуране (10 мл) медленно добавляли к данной реакционной смеси. 2-Фторпиридин (0,12 мл, 1,39 ммоль) и триметил(трифторметил)силан (0,205 мл, 1,386 ммоль) медленно добавляли к реакционной смеси через шприц. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь адсорбировали на силикагеле, и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителя 0-100% этилацетата в изогексане, с получением указанного в заголовке соединения (82 мг, 37%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,65 (с, 1H), 6,38 (с, 1H), 4,85 (п, J=7,4 Гц, 1H), 2,82-2,72 (м, 2H), 2,41-2,29 (м, 3H), 2,23-2,11 (м, 6H), 1,38 (с, 9H).
Пример 135D: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,2-оксазол-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 131D, замещая продукт из примера 135C продуктом из примера 131C, и замещая продукт из примера 3B продуктом из примера 73B. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,79 (с, 1H), 7,38 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,43 (с, 1H), 5,71 (д, J=6,5 Гц, 1H), 4,90-4,77 (м, 2H), 4,61 (дд, J=12,0, 2,0 Гц, 1H), 2,83-2,74 (м, 2H), 2,41-2,29 (м, 10H), 1,76-1,65 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 497 (M-H)-.
Пример 136. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -[3-(5-хлор-1 H -индазол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 235)
Пример 136A: метил-3-(5-хлор-1H-индазол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат
В сосуд объемом 30 мл помещали иодмезитилендиацетат (0,57 г, 1,6 ммоль), 3- (метоксикарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновую кислоту (0,58 г, 3,2 ммоль, Synthonix) и толуол (7 мл). Смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 30 минут. Толуол затем удаляли в высоком вакууме. Добавляли трис(2-фенилпиридин)иридий (10,3 мг, 0,016 ммоль), ацетилацетонат меди (II) (103 мг, 0,39 ммоль) и 5-хлор-1H-индазол (0,12 г, 0,79 ммоль) с последующим добавлением диоксана (2,0 мл). Сосуд дегазировали путем барботирования азотом в течение 3 минут перед закрытием крышкой с политетрафторэтиленовым покрытием. Реакционную смесь перемешивали и облучали 2 лампами: фоторедокс-лампой Kessil PR160 40 Вт с длиной волны 390 нм и синей светодиодной фоторедокс-лампой HepatoChem 18 Вт, 450 нм. Обе лампы были размещены на расстоянии 3 см от реакционного сосуда внутри постоянно проточной водопроводной бани. Температура реакции составляла 18°C и поддерживали при данной температуре в течение реакции. Через 4 часов реакционную смесь гасили на воздухе и разделяли между водой (100 мл) и дихлорметаном (2 × 50 мл). Органические слои объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в метанол (10 мл), фильтровали через фритту из стеклянной микрофибры и очищали препаративной ВЭЖХ [YMC TriArt™ C18 Hybrid 5 мкм колонка, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/минуту, градиент 20-100% ацетонитрила в буфере (0,025 M водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (189 мг, 0,68 ммоль, выход 87%). МС (ИЭР+) m/z 277 (M+H)+.
Пример 136B: 3-(5-хлор-1H-индазол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновая кислота
Условия реакции и очистки, описанные в примере 110В, замещая продукт примера 136A продуктом примера 110A, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 263 [M+H]+.
Пример 136C: 3-(5-хлор-1H-индазол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примерах 125C и 125D, замещая продукт примера 136B продуктом из примера 125B, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 234 [M+H]+.
Пример 136D: (2R,4R)-6-хлор-N-[3-(5-хлор-1H-индазол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Продукт из примера 1B (26 мг, 0,12 ммоль), продукт из примера 136C (27 мг, 0,12 ммоль) и триэтиламин (0,081 мл, 0,58 ммоль) объединяли с N, N-диметилформамидом (2 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Добавляли 1-[бис(диметиламино)метилeн]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (57 мг, 0,15 ммоль, HATU). Полученную суспензию перемешивали в течение 1 часа, а затем разделяли между дихлорметаном (2 × 25 мл) и водным раствором карбоната натрия (1,0 M, 20 мл). Органические слои объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в метанол (2 мл). К полученному раствору, перемешиваемой при температуре окружающей среды, одной порцией добавляли борогидрид натрия (53 мг, 1,4 ммоль). После перемешивания в течение 10 минут, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (0,1 мл). Полученную смесь объединяли с диатомитом (около 2 граммов) и концентрировали при пониженном давлении до свободно сыпучего порошка, и порошок очищали непосредственно обращенно-фазной флэш-хроматографией [Упакованная на заказ YMC TriArt™ C18 Hybrid 20 мкм колонка, 25 × 150 мм, скорость потока 70 мл/минуту, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (39 мг, 0,09 ммоль, выход 76%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,97 (с, 1H), 8,10 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=2,0, 0,7 Гц, 1H), 7,77 (дт, J=9,1, 0,9 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,9, 2,0 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=2,7, 1,0 Гц, 1H), 7,22 (ддд, J=8,7, 2,7, 0,7 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,74 (с, 1H), 4,87-4,81 (м, 1H), 4,68 (дд, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 2,72 (с, 6H), 2,39 (ддд, J=12,8, 5,9, 2,3 Гц, 1H), 1,74 (ддд, J=12,9, 12,1, 10,8 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 555 (M+H)+.
Пример 137. (2 S ,4 R )-6-хлор- N -{3-[4-(4-хлорфенил)-1 H -пиразол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 236)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая продукт примера 110C продуктом из примера 2A, и продуктом из примера 73B продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,98 (с, 1H), 8,32 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,97 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,66-7,61 (м, 2H), 7,43-7,39 (м, 2H), 7,33 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,75-5,60 (м, 1H), 4,62-4,58 (м, 2H), 2,54 (с, 6H), 2,13 (ддд, J=13,9, 3,7, 2,7 Гц, 1H), 1,93 (ддд, J=13,8, 11,1, 3,7 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 471 (M+H)+.
Пример 138. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{3-[1-(4-хлор-3-фторфенил)-1 H -пиразол-4-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 237)
Пример 138A: трет-бутил-2-((4-хлор-3-фторфенил)амино)ацетат
К раствору 4-хлор-3-фторанилина (4,00 г, 27,5 ммоль) и трет-бутил 2-бромацетата (4,46 мл, 30,2 ммоль) в N, N-диметилформамиде (30 мл) добавляли иодид натрия (0,824 г, 5,50 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (7,20 мл, 41,2 ммоль). Полученную смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Смесь выливали в воду (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (0-50% этилацетата/изогексана) с получением указанного в заголовке соединения (6,65 г, выход 88%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,20 (т, J=8,7 Гц, 1H), 6,52 (дд, J=12,5, 2,7 Гц, 1H), 6,45-6,36 (м, 2H), 3,80 (д, J=6,3 Гц, 2H), 1,42 (с, 9H); МС (ИЭР) m/z 204 (M+H-C(CH3)3)+.
Пример 138B: 2-((4-хлор-3-фторфенил)амино)уксусная кислота
В перемешиваемый раствор продукт из примера 138A (6,64 г, 25,6 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение 48 часов. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении азеотропной перегонкой с толуолом (2 × 20 мл). Твердое вещество растирали с изогексаном-этилацетатом (1:1, 50 мл), фильтровали и сушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (1,90 г, выход 33%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 12,65 (с, 1H), 7,20 (т, J=8,8 Гц, 1H), 6,54 (дд, J=12,5, 2,7 Гц, 1H), 6,43 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 6,38 (с, 1H), 3,83 (с, 2H); МС (ИЭР) m/z 205 (M+H)+.
Пример 138C: 2-((4-хлор-3-фторфенил)(нитрозо)амино)уксусная кислота
К раствору продукта примера 138B (1,90 г, 9,33 ммоль) в воде (20 мл) и ацетонитриле (10 мл) добавляли нитрит натрия (0,644 г, 9,33 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,24 г, выход 100%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,75-7,59 (м, 2H), 7,47 (ддд, J=8,8, 2,5, 1,1 Гц, 1H), 4,35 (с, 2H), один обменивающийся протон не наблюдали; МС (ИЭР) m/z 231 (M-H)-.
Пример 138D: 3-(4-хлор-3-фторфенил)-2,3-дигидро-1,2,3-оксадиазол-5-oл
Раствор продукта из примера 138C (2,23 г, 9,59 ммоль) в уксусном ангидриде (0,905 мл, 9,59 ммоль) перемешивали и нагревали при 100°C в течение 2 часов. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в воде, и твердое вещество извлекали фильтрацией. Твердое вещество промывали водой (2 × 10 мл) и сушили под вакуумом при температуре окружающей среды с получением указанного в заголовке соединения (1,92 г, выход 84%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,20 (дд, J=9,6, 2,5 Гц, 1H), 8,05-7,97 (м, 1H), 7,92-7,86 (м, 1H), 7,85 (с, 1H), 2 обменивающихся протона не наблюдали; МС (ИЭР) m/z 215 (M+H)+.
Пример 138E: трет-бутил-(3-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Смесь продукта из примера 138D (51 мг, 0,246 ммоль), 4,7-дифенил-1,10-фенантролина (16,36 мг, 0,049 ммоль), продукта из примера 151A (53,3 мг, 0,246 ммоль), сульфата меди (II) (7,85 мг, 0,049 ммоль) и триэтиламина (137 мкл, 0,984 ммоль) в трет-бутаноле и воде (1 : 1, 2 мл) перемешивали и нагревали при 60°C в течение 2 часов. Смесь абсорбировали на силикагеле и очищали хроматографией на силикагеле (0-30% МТБЭ/изогексана) с получением указанного в заголовке продукта (82 мг, выход 78%) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,43 (с, 1H), 7,90 (дд, J=11,0, 2,2 Гц, 1H), 7,75-7,67 (м, 2H), 7,66 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 2,14 (д, J=7,8 Гц, 6H), 1,40 (с, 9H); МС (ИЭР) m/z 378 (M+H)+.
Пример 138F: (2R,4R)-6-хлор-N-{3-[1-(4-хлор-3-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 131D, замещая продукт из примера 131C продуктом из примера 138E и замещая продукт из примера 73B продуктом из примера 3B. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,72 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,92 (дд, J=10,8, 2,3 Гц, 1H), 7,75-7,68 (м, 3H), 7,42-7,37 (м, 1H), 7,21 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,71 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,87-4,78 (м, 1H), 4,62 (дд, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 2,42-2,35 (м, 1H), 2,30 (с, 6H), 1,77-1,67 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 488 (M+H)+.
Пример 139. (2 S ,4 R )-6-хлор- N -{3-[1-(4-хлор-3-фторфенил)-1 H -пиразол-4-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 238)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 131D, замещая продукт из примера 131C продуктом из примера 138E. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,78 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,92 (дд, J=11,0, 2,3 Гц, 1H), 7,76-7,66 (м, 3H), 7,33 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,63 (с, 1H), 4,63-4,54 (м, 2H), 2,30 (с, 6H), 2,16-2,08 (м, 1H), 1,97-1,88 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 488 (M+H)+.
Пример 140: (2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[4-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 239)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 1C, замещая продукт примера 90A продуктом из примера 1A, и продуктом из примера 73B продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,38 (с, 1H), 7,30 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,59 (д, J=4,2 Гц, 1H), 4,60-4,51 (м, 2H), 4,47 (п, J=7,1 Гц, 1H), 3,69 (п, J=6,9 Гц, 1H), 3,68 (с, 2H), 2,78-2,67 (м, 2H), 2,17-2,06 (м, 2H), 2,05-1,97 (м, 1H), 1,97-1,90 (м, 1H), 1,93-1,88 (м, 12H); МС (ХИАД+) m/z 547 (M+H)+.
Пример 141. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{3-[3-(4-хлорфенил)-1 H -пиррол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 240)
Пример 141A: трет-бутил-(3-(1H-пиррол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
трет-Бутил-(3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат (2 г, 10,09 ммоль), 2,5-диметокситетрагидрофуран (2,2 мл, 17,15 ммоль) в смеси уксусной кислоты (4 мл) и воды (4 мл) нагревали до 100°C в течение 10 минут. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли 2 М водный раствор NaOH (10 мл) и этилацетатом (10 мл). Слои разделяли, и органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл). Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-50% этилацетата/изогексана) с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г, 78% выход). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 6,75 (т, J=2,1 Гц, 2H), 6,02 (т, J=2,1 Гц, 2H), 2,30 (с, 6H), 1,40 (с, 9H), один обменивающийся протон не наблюдали; МС (ИЭР) m/z 249 (M+H)+.
Пример 141B: трет-бутил-(3-(3-бром-1H-пиррол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
К продукту из примера 141A (1 г, 4,03 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при -78°C добавляли N-бромсукцинимид (NBS, 0,717 г, 4,03 ммоль) в дихлорметане (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа, затем при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (0-60% этилацетата/изогексана) с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, выход 67%). 1H ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ м.д. 6,71-6,65 (м, 1H), 6,60-6,54 (м, 1H), 6,22-6,15 (м, 1H), 5,03 (с, 1H), 2,43 (с, 6H), 1,48 (с, 9H); МС (ИЭР) m/z 327 (M+H)+.
Пример 141C: трет-бутил-(3-(3-(4-хлорфенил)-1H-пиррол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат.
Суспензию продукта из примера 141B (350 мг, 1,070 ммоль), (4-хлорфенил)бороновой кислоты (251 мг, 1,604 ммоль) и карбоната натрия (227 мг, 2,139 ммоль) в смеси диоксана (5 мл) и воды (2 мл) дегазировали в вакууме с последующей продувкой азотом. Добавляли бис(1,2-бис(дифенилфосфино)этан)палладий (19,32 мг, 0,021 ммоль), и реакционную смесь дополнительно дегазировали под вакуумом с последующей продувкой азотом. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 50 минут. Добавляли воду (15 мл) и этилацетат (15 мл), и слои разделяли. Органический слой промывали водой (5 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-30% этилацетата/изогексана) с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, выход 26%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,73 (с, 1H), 7,57-7,50 (м, 2H), 7,37-7,32 (м, 2H), 7,32-7,28 (м, 1H), 6,82 (дд, J=2,8, 2,2 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=2,9, 1,8 Гц, 1H), 2,34 (с, 6H), 1,41 (с, 9H); МС (ИЭР) m/z 359 (M+H)+.
Пример 141D: 3-(3-(4-хлорфенил)-1H-пиррол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин, трифторуксусная кислота
К продукту из примера 141C (102 мг, 0,284 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,328 мл, 4,26 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Летучие вещества удаляли под вакуумом и совместно выпаривали с толуолом (3 × 5 мл) с получением указанного в заголовке соединения (115 мг, выход 100%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,77 (с, 3H), 7,58-7,52 (м, 2H), 7,41-7,32 (м, 3H), 6,90 (т, J=2,5 Гц, 1H), 6,51 (дд, J=2,9, 1,8 Гц, 1H), 2,46 (с, 6H); МС (ИЭР) m/z 259 (M+H)+.
Пример 141E: (2R,4R)-6-хлор-N-{3-[3-(4-хлорфенил)-1H-пиррол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Продукт из примера 3B (25 мг, 0,109 ммоль), и продукт из примера 141D (52 мг, 0,139 ммоль) растворяли в безводном N, N-диметилформамиде (1 мл) при комнатной температуре.Добавляли N, N-диизопропилэтиламин (0,134 мл, 0,765 ммоль) и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксид в N, N-диметилформамиде (50%) (0,076 мл, 0,131 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge™ C18 5 мкм OBD колонка, 19 × 50 мм, градиент ацетонитрила в буфере 50-80% (0,1% водный раствор гидрокарбоната аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (19 мг, выход 36%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,88 (с, 1H), 7,59-7,53 (м, 2H), 7,42-7,38 (м, 1H), 7,37-7,30 (м, 3H), 7,22 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,87 (т, J=2,5 Гц, 1H), 6,48 (дд, J=2,9, 1,8 Гц, 1H), 5,72 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,88-4,79 (м, 1H), 4,66 (дд, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 2,49 (с, 6H), 2,43-2,36 (м, 1H), 1,79-1,68 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 469 (M+H)+.
Пример 142. (2 S ,4 R )-6-хлор- N -{3-[3-(4-хлорфенил)-1 H -пиррол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 241)
Указанное в заголовке соединение получали, используя метод, описанный для синтеза примера 141E, замещая продукт примера 73B продуктом из примера 3B 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,93 (с, 1H), 7,59-7,52 (м, 2H), 7,36-7,32 (м, 4H), 7,27 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,86 (т, J=2,5 Гц, 1H), 6,48 (дд, J=2,9, 1,8 Гц, 1H), 5,64 (д, J=4,7 Гц, 1H), 4,64-4,57 (м, 2H), 2,48 (с, 6H), 2,13 (дт, J=13,9, 3,4 Гц, 1H), 1,93 (ддд, J=14,3, 10,9, 3,7 Гц, 1H); МС (ИЭР) m/z 469 (M+H)+.
Пример 143. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{3-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-1 H -пиррол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 242)
Пример 143A: трет-бутил-(3-(3-(4-хлор-3-фторфенил)-1H-пиррол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получали, используя метод, описанный для синтеза примера 141C, замещая (4-хлор-3-фторфенил)бороновой кислоты (4-хлорфенил)бороновой кислотой. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,71 (с, 1H), 7,57 (дд, J=11,3, 2,0 Гц, 1H), 7,50-7,43 (м, 1H), 7,43-7,36 (м, 2H), 6,84 (дд, J=2,9, 2,2 Гц, 1H), 6,53 (дд, J=2,9, 1,8 Гц, 1H), 2,34 (с, 6H), 1,41 (с, 9H); МС (ИЭР) m/z 377 (M+H)+.
Пример 143B: 3-(3-(4-хлор-3-фторфенил)-1H-пиррол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин, трифторуксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя метод, описанный для синтеза примера 141D, замещая продукт примера 141C продуктом из примера 143A. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,77 (с, 3H), 7,58 (дд, J=11,3, 2,0 Гц, 1H), 7,52-7,46 (м, 2H), 7,40 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,92 (т, J=2,5 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=2,9, 1,8 Гц, 1H), 2,46 (с, 6H); МС (ИЭР) m/z 277 (M+H)+.
Пример 143C: (2R,4R)-6-хлор-N-{3-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-1H-пиррол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя метод, описанный для синтеза примера 141E, замещая продукт примера 141D продуктом из примера 143B. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,88 (с, 1H), 7,59 (дд, J=11,3, 2,0 Гц, 1H), 7,51-7,44 (м, 2H), 7,44-7,38 (м, 2H), 7,22 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,88 (т, J=2,5 Гц, 1H), 6,55 (дд, J=2,9, 1,8 Гц, 1H), 5,72 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,87-4,79 (м, 1H), 4,66 (дд, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 2,49 (с, 6H), 2,42-2,35 (м, 1H), 1,74 (тд, J=12,6, 10,9 Гц, 1H); МС (ИЭР) m/z 487 (M+H)+.
Пример 144. (2 S ,4 R )-6-хлор- N -{3-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-1 H -пиррол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 243)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 141E, замещая продукт примера 141D продуктом из примера 143B, и замещая продукт примера 3B продуктом из примера 73B. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,94 (с, 1H), 7,59 (дд, J=11,3, 2,0 Гц, 1H), 7,51-7,43 (м, 2H), 7,41 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,33 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,88 (т, 1H), 6,54 (дд, J=2,9, 1,8 Гц, 1H), 5,64 (д, J=4,7 Гц, 1H), 4,64-4,57 (м, 2H), 2,48 (с, 6H), 2,13 (дт, J=13,8, 3,3 Гц, 1H), 1,93 (ддд, J=14,2, 11,0, 3,7 Гц, 1H); МС (ИЭР) m/z 487 (M+H)+.
Пример 145. (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{3-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1 H -пиррол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 244)
Пример 145A: трет-бутил-(3-(3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-пиррол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получали, используя метод, описанный для синтеза примера 141C, замещая (4-хлорфенил)бороновую кислоту (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)бороновой кислотой. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,97 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,15 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,82-7,77 (м, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,59 (т, J=2,0 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=2,9, 2,1 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=2,9, 1,8 Гц, 1H), 2,37 (с, 6H), 1,41 (с, 9H); МС (ИЭР) m/z 394 (M+H)+.
Пример 145B: 3-(3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-пиррол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин, трифторуксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали, используя метод, описанный для синтеза примера 141D, замещая продукт примера 141C продуктом из примера 145A. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,97 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,85 (с, 3H), 8,16 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,67 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=2,9, 2,1 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=2,9, 1,8 Гц, 1H), 2,49 (с, 6H); МС (ИЭР) m/z 294 (M+H)+.
Пример 145C: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{3-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-пиррол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя метод, описанный для синтеза примера 141E, замещая продукт примера 141D продуктом из примера 145B. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,98 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,17 (дд, J=8,0, 2,2 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,64 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,42-7,38 (м, 1H), 7,22 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,00-6,95 (м, 1H), 6,91 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=2,9, 1,8 Гц, 1H), 5,73 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,88-4,80 (м, 1H), 4,66 (дд, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 2,52 (с, 6H), 2,43-2,35 (м, 1H), 1,79-1,69 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 504 (M+H)+.
Пример 146. (2 S ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{3-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1 H -пиррол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 245)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 141E, замещая продукт из примера 141D продуктом из примера 145B, и замещая продукт примера 3B продуктом из примера 73B. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,98 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,17 (дд, J=8,1, 2,2 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,64 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,34 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,00-6,94 (м, 2H), 6,69 (дд, J=2,9, 1,8 Гц, 1H), 5,64 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,64-4,58 (м, 2H), 2,51 (с, 6H), 2,17-2,07 (м, 1H), 1,98-1,89 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 504 (M+H)+.
Пример 147. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{3-[3-(4-хлорфенил)-1,2-оксазол-5-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 246)
Пример 147A: 4-хлорбензальдегида оксим
Указанное в заголовке соединение получали с использованием метода, описанного для синтеза примера 151B, замещая 4-хлорбензальдегид 6- (трифторметил)никотинальдегидом. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 11,35 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,64-7,58 (м, 2H), 7,49-7,42 (м, 2H).
Пример 147B: трет-бутил-(3-(3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 128H, замещая продукт из примера 147A продуктом из примера 128C, и замещая продукт из примера 151A продуктом из примера 128G. МС (ИЭР) m/z 361 (M+H)+.
Пример 147C: (2R,4R)-6-хлор-N-{3-[3-(4-хлорфенил)-1,2-оксазол-5-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 131D, замещая продукт из примера 147B продуктом из примера 131C, и замещая продукт из примера 3B продуктом из примера 73B. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,86 (с, 1H), 7,89-7,86 (м, 2H), 7,60-7,56 (м, 2H), 7,39 (дд, J=3,0, 1,0 Гц, 1H), 7,21 (ддд, J=8,5, 3,0, 1,0 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,89 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,71 (д, J=6,5 Гц, 1H), 4,86-4,77 (м, 1H), 4,63 (дд, J=12,0, 2,5 Гц, 1H), 2,47 (с, 6H), 2,41-2,34 (м, 1H), 1,77-1,67 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 469 (M-H)-.
Пример 148. (2 S ,4 R )-6-хлор- N -{3-[3-(4-хлорфенил)-1,2-оксазол-5-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 247)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 131D, замещая продукт из примера 147B продуктом из примера 131C. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,92 (с, 2H), 7,90-7,85 (м, 1H), 7,60-7,55 (м, 2H), 7,32 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,94 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,63 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,62-4,55 (м, 2H), 2,46 (с, 6H), 2,15-2,09 (м, 1H), 1,96-1,88 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 469 (M-H)-.
Пример 149. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{3-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 248)
Пример 149A: 4-хлор-3-фторбензальдегида оксим
Указанное в заголовке соединение получали с использованием метода, описанного для синтеза примера 151B, замещая 4-хлор-3-фторбензальдегид 6- (трифторметил)никотинальдегидом. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 11,55 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,65-7,55 (м, 2H), 7,46 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H).
Пример 149B: трет-бутил-(3-(3-(4-хлор-3-фторфенил)изоксазол-5-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 128H, замещая продукт из примера 149A продуктом из примера 128C, и замещая продукт из примера 151A продуктом из примера 128G. МС (ИЭР) m/z 379 (M+H)+.
Пример 149C: (2R,4R)-6-хлор-N-{3-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 131D, замещая продукт из примера 149B продуктом из примера 131C, и замещая продукт из примера 3B продуктом из примера 73B. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,86 (с, 1H), 7,93-7,87 (м, 1H), 7,78-7,72 (м, 2H), 7,39 (дд, J=2,5, 1,0 Гц, 1H), 7,21 (ддд, J=8,5, 2,5, 1,0 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,89 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,72 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,87-4,77 (м, 1H), 4,63 (дд, J=12,0, 2,5 Гц, 1H), 2,47 (с, 6H), 2,41-2,35 (м, 1H), 1,76-1,67 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 487 (M-H)-.
Пример 150. (2 S ,4 R )-6-хлор- N -{3-[3-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2-оксазол-5-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 249)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 131D, замещая продукт из примера 149B продуктом из примера 131C. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,92 (с, 1H), 7,92-7,88 (м, 1H), 7,77-7,72 (м, 2H), 7,32 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,94 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,63 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,62-4,55 (м, 2H), 2,47 (с, 6H), 2,16-2,08 (м, 1H), 1,97-1,87 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 487 (M-H)-.
Пример 151. (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{3-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,2-оксазол-5-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 250)
Пример 151A: трет-бутил-(3-этинилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Указанное в заголовке соединение (0,70 г, 74%) получали, используя метод, описанный для синтеза примера 135A, замещая продукт из примера 128B (1,29 г, 4,52 ммоль) продуктом из примера 128F. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,61 (с, 1H), 3,10 (с, 1H), 2,14 (с, 6H), 1,37 (с, 9H).
Пример 151B: 6-(трифторметил)никотинальдегида оксим
К раствору 6-(трифторметил)никотинальдегида (1,00 г, 5,71 ммоль) в смешанном растворителе из этанола (25 мл) и воды (2,78 мл) добавляли гидроксииламина гидрохлорид (2,381 г, 34,3 ммоль) и ацетата натрия (2,81 г, 34,3 ммоль). и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (30 мл), и водную фазу экстрагировали этилацетатом (75 мл × 2). Объединенный органический экстракт сушили через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,54 г, 5,67 ммоль, выход 99%).
Пример 151C: трет-бутил-(3-(3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)изоксазол-5-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 128H, замещая продукт из примера 151B продуктом из примера 128C, и замещая продукт из примера 151A продуктом из примера 128G. МС (ИЭР) m/z 396 (M+H)+.
Пример 151D: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{3-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,2-оксазол-5-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 131D, замещая продукт из примера 151C продуктом из примера 131C, и замещая продукт из примера 3B продуктом из примера 73B. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,24 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,54 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=3,0, 1,0 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,72 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,87-4,78 (м, 1H), 4,63 (дд, J=12,0, 2,5 Гц, 1H), 2,50 (с, 6H), 2,42-2,34 (м, 1H), 1,77-1,67 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 504 (M-H)-.
Пример 152. (2 S ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{3-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,2-оксазол-5-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 251)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 131D, замещая продукт из примера 151C продуктом из примера 131C. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,23 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,55-8,51 (м, 1H), 8,08 (дд, J=8,0, 1,0 Гц, 1H), 7,33 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 6,95 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,64 (с, 1H), 4,62-4,56 (м, 2H), 2,49 (с, 6H), 2,15-2,09 (м, 1H), 1,96-1,88 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 504 (M-H)-.
Пример 153. 2-(4-хлор-3-фторфенокси)- N -(3-{5-[(2 R* ,4 R* )-6-хлор-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 252)
Пример 67 очищали хиральной СФХ (сверхкритическая жидкостная хроматография), используя Chiralcel® OD-H, 250 × 21 мм I.D., 5 мкм колонка, элюируя 100% CH3OH в CO2 со скоростью потока 80 г/мин и противодавлением 100 бар с получением указанного в заголовке соединения (второй изомер элюированный из колонки). Стереохимию указанного в заголовке соединения присваивали произвольно (Данное соединение является энантиомером примера 154.). 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,94 (с, 1H), 7,51 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=2,7, 1,0 Гц, 1H), 7,21 (ддд, J=8,7, 2,7, 0,7 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=11,3, 2,8 Гц, 1H), 6,90-6,84 (м, 2H), 5,80 (д, J=6,3 Гц, 1H), 5,69 (дд, J=11,5, 2,3 Гц, 1H), 4,91 (дт, J=11,2, 5,9 Гц, 1H), 4,51 (с, 2H), 2,54 (ддд, J=13,2, 6,0, 2,4 Гц, 1H), 2,51 (с, 6H), 2,15 (ддд, J=13,1, 11,6, 10,4 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 521 (M+H)+.
Пример 154. 2-(4-хлор-3-фторфенокси)- N -(3-{5-[(2 S* ,4 S* )-6-хлор-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)ацетамид (Соединение 253)
Пример 67 очищали хиральной СФХ (сверхкритическая жидкостная хроматография), используя Chiralcel® OD-H, 250 × 21 мм I.D., 5 мкм колонка, элюируя 20% CH3OH в CO2 со скоростью потока 80 г/мин и противодавлением 100 бар с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (первый изомер элюированный из колонки). Данный содержащий примеси остаток дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ. (Phenomenex® Luna® C8(2) 5 мкм AXIA™ колонка (150 мм × 30 мм), используя градиент 30-100% ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 25 минут при скорости потока 50 мл/минуту) для выделения указанного в заголовке соединения. Стереохимию указанного в заголовке соединения присваивали произвольно (Данное соединение является энантиомером примера 153.). 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,95 (с, 1H), 7,50 (тд, J=8,9, 2,8 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=2,7, 1,0 Гц, 1H), 7,21 (ддд, J=8,7, 2,7, 0,7 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=11,3, 2,9 Гц, 1H), 6,89-6,82 (м, 2H), 5,68 (дд, J=11,5, 2,4 Гц, 1H), 4,91 (дд, J=10,3, 5,9 Гц, 1H), 4,51 (с, 2H), 2,57-2,52 (м, 1H), 2,51 (с, 6H), 2,25 (д, J=4,4 Гц, 1H), 2,14 (ддд, J=13,1, 11,5, 10,3 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 521 (M+H)+.
Пример 155. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{3-[5-(4-хлорфенил)-1,3-оксазол-2-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 254)
Пример 155A: трет-бутил-(3-((2-(4-хлорфенил)-2-oксoэтил)карбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
К раствору 2-амино-1-(4-хлорфенил)этанона гидрохлорида (Fluorochem, 0,250 г, 1,21 ммоль) в N, N-диметилформамиде (10 мл) добавляли 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновую кислоту (PharmaBlock, 0,331 г, 1,46 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (DIPEA, 0,64 мл, 3,6 ммоль) и 1-(бис(диметиламино)метилeн)-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (HATU, 0,692 г, 1,82 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 19 часов. По истечении этого времени растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали HCl (1 М, 3 × 10 мл), раствором гидрокарбоната натрия (насыщенный водный раствор, 3 × 10 мл) и солевым раствором (3 × 10 мл). Органический слой затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (0,864 г, 1,21 ммоль, количественный выход). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,65 (с, 1H), 8,10 (т, J=5,7 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,61 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,52 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,08 (с, 6H), 1,38 (с, 9H); МС (ИЭР+) m/z 379 (M+H)+.
Пример 155B: 3-(5-(4-хлорфенил)оксазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин
К продукту из примера 155A (200 мг, 0,528 ммоль) добавляли серную кислоту (500 мкл, 9,38 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 30 минут. Реакционную смесь затем выливали в ледяной раствор (10 мл) и подщелачивали водным аммиаком до щелочного pH. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3 × 5 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (72,0 мг, 0,257 ммоль, выход 44%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,72-7,66 (м, 2H), 7,61 (с, 1H), 7,56-7,49 (м, 2H), 2,13 (с, 6H); МС (ИЭР+) m/z 261 (M+H)+.
Пример 155C: (2R,4R)-6-хлор-N-{3-[5-(4-хлорфенил)-1,3-оксазол-2-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Продукт из примера 3B (20 мг, 0,087 ммоль) и пример 155B (30 мг, 0,12 ммоль) растворяли в N, N-диметилформамиде (0,7 мл) при температуре окружающей среды. К данному раствору добавляли N, N-диизопропилэтиламин (0,11 мл, 0,61 ммоль) и 1-пропанфосфоновый ангидрид (T3P®, 50% масс. раствор в N, N-диметилформамиде, 0,062 мл, 0,11 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ [Waters XBridge™ C18 5 мкм, 19 × 50 мм колонка, градиент 20-65% ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 0,028 ммоль, выход 32%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,87 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,66 (с, 1H), 7,54 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,40 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,7, 2,8 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,72 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,84-4,81 (м, 1H), 4,64 (дд, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 2,49 (с, 6H), 2,38-2,36 (м, 1H), 1,74-1,71 (м, 1H); МС (ИЭР+) m/z 471/473 (35Cl/37Cl, M+H)+.
Пример 156. (2 S ,4 R )-6-хлор- N -{3-[5-(4-хлорфенил)-1,3-оксазол-2-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 255)
Методологии, описанные в примере 155C, замещая продукт примера 73B примером 3B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,92 (с, 1H), 7,77-7,69 (м, 2H), 7,66 (с, 1H), 7,59-7,51 (м, 2H), 7,33 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,64 (д, J=4,7 Гц, 1H), 4,63-4,56 (м, 2H), 2,49 (с, 6H), 2,12 (дт, J=14,0, 3,4 Гц, 1H), 1,95-1,90 (м, 1H); МС (ИЭР+) m/z 471 /473 (35Cl/37Cl, M+H)+.
Пример 157. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{3-[5-(4-хлорфенил)-1,2-оксазол-3-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 256)
Пример 157A: трет-бутил-(3-(5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 128H, замещая 1-хлор-4-этинилбензол продуктом из примера 128G. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,88-7,82 (м, 2H), 7,69 (с, 1H), 7,63-7,57 (м, 2H), 7,04 (с, 1H), 2,26 (с, 6H), 1,40 (с, 9H).
Пример 157B: (2R,4R)-6-хлор-N-{3-[5-(4-хлорфенил)-1,2-оксазол-3-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 131D, замещая продукт из примера 157A продуктом из примера 131C, и замещая продукт из примера 3B продуктом из примера 73B. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,82 (с, 1H), 7,89-7,82 (м, 2H), 7,64-7,57 (м, 2H), 7,39 (дд, J=2,5, 1,0 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,71 (д, J=6,5 Гц, 1H), 4,82 (дт, J=11,5, 6,0 Гц, 1H), 4,63 (дд, J=12,0, 2,0 Гц, 1H), 2,43-2,34 (м, 7H), 1,77-1,67 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 469 (M-H)-.
Пример 158. (2 S ,4 R )-6-хлор- N -{3-[5-(4-хлорфенил)-1,2-оксазол-3-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 257)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 131D, замещая продукт из примера 157A продуктом из примера 131C. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,88 (с, 1H), 7,88-7,83 (м, 2H), 7,63-7,58 (м, 2H), 7,32 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 6,95 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,63 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,62-4,54 (м, 2H), 2,40 (с, 6H), 2,12 (дт, J=14,0, 3,5 Гц, 1H), 1,96-1,88 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 469 (M-H)-.
Пример 159. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{3-[5-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2-оксазол-3-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 258)
Пример 159A: 1-хлор-4-этинил-2-фторбензол
Указанное в заголовке соединение получали, используя метод, описанный для синтеза примера 135A, замещая 4-хлор-3-фторбензальдегид (0,30 г, 1,89 ммоль) продуктом из примера 128F (0,29 г, 100%).
Пример 159B: трет-бутил-(3-(5-(4-хлор-3-фторфенил)изоксазол-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 128H, замещая продукт из примера 159A продуктом из примера 128G. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,91 (дд, J=10,0, 2,0 Гц, 1H), 7,80-7,74 (м, 1H), 7,70 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 2,26 (с, 6H), 1,40 (с, 9H).
Пример 159C: (2R,4R)-6-хлор-N-{3-[5-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2-оксазол-3-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 131D, замещая продукт из примера 159B продуктом из примера 131C, и замещая продукт из примера 3B продуктом из примера 73B. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,83 (с, 1H), 7,92 (дд, J=10,0, 2,0 Гц, 1H), 7,78 (прибл. т, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,39 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,71 (д, J=6,5 Гц, 1H), 4,86-4,79 (м, 1H), 4,63 (дд, J=12,0, 2,5 Гц, 1H), 2,43-2,34 (м, 7H), 1,77-1,66 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 487 (M-H)-.
Пример 160. (2 S ,4 R )-6-хлор- N -{3-[5-(4-хлор-3-фторфенил)-1,2-оксазол-3-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 259)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 131D, замещая продукт из примера 159B продуктом из примера 131C. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,89 (с, 1H), 7,92 (дд, J=10,0, 2,0 Гц, 1H), 7,80-7,75 (м, 1H), 7,71 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,32 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 6,95 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,63 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,62-4,55 (м, 2H), 2,41 (с, 6H), 2,12 (дт, J=14,0, 3,5 Гц, 1H), 1,96-1,87 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 487 (M-H)-.
Пример 161. (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{5-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,2-оксазол-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 260)
Пример 161A: 5-этинил-2-(трифторметил)пиридин
Указанное в заголовке соединение (0,29 г, 100%) получали с использованием метода, описанного для синтеза примера 135A, замещая 6-(трифторметил)никотинальдегид (0,30 г, 1,71 ммоль) продуктом из примера 128F.
Пример 161B: трет-бутил-(3-(5-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)изоксазол-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 128H, замещая продукт из примера 161A продуктом из примера 128G. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,24 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,50 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 2,29 (с, 6H), 1,40 (с, 9H).
Пример 161C: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{5-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,2-оксазол-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 131D, замещая продукт из примера 161B продуктом из примера 131C, и замещая продукт из примера 3B продуктом из примера 73B. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,25 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,51 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,41-7,36 (м, 2H), 7,21 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,71 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,86-4,79 (м, 1H), 4,63 (дд, J=12,0, 2,5 Гц, 1H), 2,44 (с, 6H), 2,40-2,35 (м, 1H), 1,78-1,67 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 504 (M-H)-.
Пример 162. (2 S ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{5-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,2-оксазол-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 261)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 131D, замещая продукт из примера 161B продуктом из примера 131C. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,24 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,51 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,33 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,63 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,63-4,55 (м, 2H), 2,43 (с, 6H), 2,15-2,09 (м, 1H), 1,96-1,88 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 504 (M-H)-.
Пример 163. (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1 H -пиразол-4-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 262)
Пример 163A: 2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)амино)уксусная кислота
При комнатной температуре добавляли иодид натрия (148 мг, 0,986 ммоль) к раствору N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (1288 мкл, 7,39 ммоль), 6-(трифторметил)пиридин-3-амина (799 мг, 4,93 ммоль) и трет-бутил 2-бромацетата (801 мкл, 5,42 ммоль) в N, N-диметилформамиде (5,0 мл). Суспензию перемешивали при 80°C в течение 17 часов. Добавляли воду (50 мл), и суспензию экстрагировали этилацетатом (2 × 30 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (30 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазной флэш-хроматографии C18 (картридж 120 г, 5-40% ацетонитрила/10 мМ гидрокарбоната аммония) с получением указанного в заголовке соединения (457 мг, 1,829 ммоль, выход 37,1%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,07 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,7 Гц, 2,8 Гц, 1H), 6,79 (шир. т, 1H), 3,85 (д, J=5,4 Гц, 2H).
Пример 163B: 2-(нитрозо(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)амино)уксусная кислота
При комнатной температуре нитрит натрия (0,143, 2,076 ммоль) добавляли к суспензии продукта из примера 163A (0,457 г, 2,076 ммоль) в ацетонитриле (2,3 мл) и воде (4,6 мл), и смесь перемешивали в течение 3 часов. Затем добавляли дополнительную порцию нитрита натрия (0,019 г, 0,415 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 30 минут. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,573 г, 1,460 ммоль, выход 71%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,00 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,6 Гц, 2,6 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,42 (с, 2H).
Пример 163C: 3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1,2,3-оксадиазол-5-oл
Суспензию уксусного ангидрида (5 мл, 53,0 ммоль) и примера 163B (573 мг, 2,300 ммоль) перемешивали при 100°C в течение 2 часов, и реакционную смесь концентрировали. Добавляли воду (50 мл), и суспензию экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным NaHCO3 (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (366 мг, 1,334 ммоль, выход 58%) в виде оранжевого/коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,35 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,69 (дд, J=8,5 Гц, 2,5 Гц, 1H), 8,32 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H).
Пример 163D: трет-бутил-(3-(1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием той же методики, что описана в примере 138E, замещая продукт примера 138D продуктом из примера 163C. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,24 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,44 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,57 (шир. с, 1H), 2,16 (с, 6H), 1,38 (с, 9H).
Пример 163E: 3-(1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин трифторуксусная кислота
При комнатной температуре трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 12,98 ммоль) добавляли к продукту из примера 163D (150 мг, 0,380 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Добавляли толуол (5 мл), и смесь концентрировали. Снова добавляли толуол (5 мл), и смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (146 мг, 0,325 ммоль, выход 86%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,24 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,70 (шир. с, 3H), 8,68 (с, 1H), 8,44 (дд, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 2,26 (с, 6H).
Пример 163F: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
При комнатной температуре добавляли N, N-диизопропилэтиламин (0,107 мл, 0,612 ммоль), с последующим добавлением 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксида (0,061 мл, 0,105 ммоль) к раствору продукта из примера 3B (20 мг, 0,087 ммоль) и продуктом из примера 163E (41,7 мг, 0,102 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1,00 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (Waters XSelect® Prep-C18, 5 мкм колонка (19 мм × 50 мм). Градиент 35-65% 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле (A) и 0,1% муравьиной кислоты в воде (B) использовали в течение 7,5 минут при скорости потока 30 мл/минуту) с получением указанного в заголовке соединения (18,0 мг, 0,034 ммоль, выход 38,7%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д.: 9,25 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,45 (дд, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,38 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,70 (шир. с, 1H), 4,83-4,78 (шир. м, 1H), 4,61 (дд, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 2,39-2,34 (м, 1H), 2,31 (с, 6H), 1,74-1,67 (м, 1H).
Пример 164. (2 S ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1 H -пиразол-4-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 263)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием той же методики, что описана в примере 163F, замещая продукт примера 3B продуктом из примера 73B. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,25 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,45 (дд, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,31 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,61 (шир. с, 1H), 4,59 (шир. т, J=3,7 Гц, 1H), 4,56 (дд, J=11,0, 2,7 Гц, 1H), 2,31 (с, 6H), 2,10 (дт, J=13,9, 3,4 Гц, 1H), 1,91 (ддд, J=14,2, 11,0, 3,7 Гц, 1H).
Пример 165. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{3-[1-(4-хлорфенил)-1 H -пиразол-4-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 264)
Пример 165A: 3-(1-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием той же методики, что описана в примере 163A-примере 163E, замещая 6-(трифторметил)пиридин-3-амин 4-хлоранилином. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,60 (шир. с, 3H), 8,45 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,54 (д, J=8,9 Гц, 2H), 2,24 (с, 6H).
Пример 165B: (2R,4R)-6-хлор-N-{3-[1-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием той же методики, что описана в примере 163D, замещая продукт примера 163C продуктом из примера 165A. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,70 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,64 (с, 1H), 7,52 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,38 (дд, J=2,7, 0,9 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,69 (шир. с, 1H), 4,81 (дд, J=10,7, 5,9 Гц, 1H), 4,60 (дд, J=12,0, 2,2 Гц, 1H), 2,38-2,34 (м, 1H), 2,28 (с, 6H), 1,74-1,67 (м, 1H).
Пример 166. (2 S ,4 R )-6-хлор- N -{3-[1-(4-хлорфенил)-1 H -пиразол-4-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 265)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием той же методики, что описана в примере 163D, замещая продукт примера 163C продуктом из примера 165A и продуктом из примера 3B продуктом из примера 73B. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,75 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,63 (с, 1H), 7,52 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,31 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,61 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,60-4,57 (шир. м, 1H), 4,55 (дд, J=10,9, 2,8 Гц, 1H), 2,28 (с, 6H), 2,10 (дт, J=13,9, 3,3 Гц, 1H), 1,91 (ддд, J=14,2, 11,0, 3,7 Гц, 1H).
Пример 167: (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{3-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1,2-оксазол-5-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 266)
Пример 167A: цис-N-метокси-N-метил-3-(трифторметокси)циклобутанкарбоксамид
В перемешиваемый раствор продукта из примера 25N (1,00 г, 5,43 ммоль), N, N-диизопропилэтиламина (3,78 мл, 21,73 ммоль) и N, O-диметилгидроксиламина гидрохлорид (0,636 г, 6,52 ммоль) в N, N-диметилформамиде (20 мл) при 0°C в атмосфере азота, добавляли HATU (1-((диметиламино)(диметилиминио)метил)-1H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксида гексафторфосфат) (3,10 г, 8,15 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 1 часа, затем нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO3(водный) (25 мл) с последующим добавлением 1 M HCl (водная) (25 мл), затем 1:1 солевым раствором:водой (3 × 50 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (картридж 12 г, загрузка дихлорметаном, 0-100% этилацетата/изогексана) с получением указанного в заголовке соединения. Данный материал дополнительно очищали хроматографией на силикагеле (картридж 12 г, загрузка дихлорметаном, 0-50% этилацетата/изогексана) с получением указанного в заголовке соединения (976 мг, 3,87 ммоль, выход 71,2%). 1H ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ м.д. 4,61 (п, J=7,6 Гц, 1H), 3,67 (с, 3H), 3,20 (с, 3H), 3,12-2,99 (м, 1H), 2,60-2,52 (м, 4H).
Пример 167B: цис-3-(трифторметокси)циклобутанкарбальдегид
Продукт из примера 167A (978 мг, 4,30 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофурае (40 мл) в атмосфере азота. Раствор охлаждали до -78°C и диизобутилалюминийгидрид (1,0 M в гексанах) (9,47 мл, 9,47 ммоль) медленно добавляли через шприц. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Добавляли метанол (0,3 мл), и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 10 минут. Добавляли соляную кислоту (1 M водный, 55 мл) и дихлорметан (55 мл) и баню с сухим льдом удаляли. Смесь энергично перемешивали при нагревании до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение 2,5 часов. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, фильтровали через гидрофобный фазовый сепаратор и концентрировали при пониженном давлении (250 мбар при 40 °C) с получением неочищенного в заголовке соединения (723 мг, 4,30 ммоль, выход 100%), который использовали непосредственно в последующей стадии (предполагали количественный выход).
Пример 167C: 3-(трифторметокси)циклобутанкарбальдегида оксим
Продукт из примера 167B (0,778 г, 4,63 ммоль) растворяли в смешанном растворителе из этанола (36 мл) и воды (4 мл) при комнатной температуре. Добавляли гидроксиламина гидрохлорид (1,930 г, 27,8 ммоль) и ацетат натрия (2,279 г, 27,8 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь разделяли между дихлорметаном (20 мл) и водой (20 мл). Слои разделяли и водный слой повторно экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобный картридж и концентрировали в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (0,848 г, 4,63 ммоль, выход 100%).
Пример 167D: цис-N-гидрокси-3-(трифторметокси)циклобутанкарбимидоилхлорид
Продукт из примера 167C (0,133 г, 0,724 ммоль) растворяли в безводном N, N-диметилформамиде (1,5 мл). Раствор N-хлорсукцинимида (0,106 г, 0,796 ммоль) в безводном N, N-диметилформамиде (1 мл) медленно добавляли к реакционной смеси при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь использовали непосредственно, без анализа, на следующей стадии (предполагали количественный выход).
Пример 167E: трет-бутил-(3-(3-(цис-3-(трифторметокси)циклобутил)изоксазол-5-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
В перемешиваемый раствор продукта из примера 151A (300 мг, 1,447 ммоль) и триэтиламина (0,202 мл, 1,447 ммоль) в безводном N, N-диметилформамиде (3 мл) добавляли продукт из примера 167D (0,362 M в N, N-диметилформамиде) (1,999 мл, 0,724 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали 1 M HCl (водная) (20 мл), затем 1:1 солевым раствором:водой (3 × 25 мл). Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (картридж 4 г, загрузка дихлорметаном, 0-50% этилацетата/изогексана) с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 0,438 ммоль, выход 30,2%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,69 (с, 1H), 6,43 (с, 1H), 4,84 (п, J=7,5 Гц, 1H), 3,21-3,10 (м, 1H), 2,80-2,69 (м, 2H), 2,40-2,28 (м, 2H), 2,25 (с, 6H), 1,39 (с, 9H).
Пример 167F: 3-(3-(цис-3-(трифторметокси)циклобутил)изоксазол-5-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин, трифторуксусная кислота
К продукту из примера 167E (170 мг, 0,438 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (0,506 мл, 6,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Летучие вещества удаляли под вакуумом и совместно выпаривали с толуолом (3 × 20 мл) с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР+) m/z 289,3 (M+H)+.
Пример 167G: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{3-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,2-оксазол-5-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Продукт из примера 3B (20 мг, 0,087 ммоль) и продуктом из примера 167F (90 мг, 0,224 ммоль) растворяли в безводном N, N-диметилформамиде (1 мл) при комнатной температуре. Добавляли N, N-диизопропилэтиламин (0,107 мл, 0,612 ммоль) и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид в N, N-диметилформамиде (50%) (0,061 мл, 0,105 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (Waters XBridge™ Prep-C18, 5 мкм колонка (19 мм × 50 мм). Градиент 40-70% ацетонитрила (A) и 0,1% гидрокарбоната аммония в воде (B) использовали в течение 7,5 минут при скорости потока 30 мл/минуту) с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 0,047 ммоль, выход 53,9%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,82 (с, 1H), 7,38 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,47 (с, 1H), 5,71 (д, J=6,2 Гц, 1H), 4,89-4,78 (м, 2H), 4,62 (дд, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 3,21-3,13 (м, 1H), 2,78-2,70 (м, 2H), 2,40 (с, 6H), 2,37-2,29 (м, 3H), 1,74-1,66 (м, 1H); 19F ЯМР (471 MГц, ДМСО- d 6) δ м.д. -57,77.
Пример 168. (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{2-оксо-5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3-оксазолидин-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 267)
Пример 168A: трет-бутил(цис-3-(oксиран-2-ил)циклобутокси)дифенилсилан
К перемешиваемой суспензии продукта из примера 128G (289 мг, 0,859 ммоль) и гидрокарбоната натрия (72,1 мг, 0,859 ммоль) в безводном дихлорметанe при 0°C в атмосфере азота, по каплям добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (183 мг, 0,816 ммоль) в виде раствора в безводном дихлорметане (5 мл), и реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 1 часа, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь разделяли между дихлорметаном (50 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Слои разделяли и водный слой повторно экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобный картридж и концентрировали в вакууме с получением неочищенного бесцветного твердого вещества. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (картридж 4 г, загрузка дихлорметаном, 0--10% трет-бутил метилового эфира/изoгексана) с получением указанного в заголовке соединения (191 мг, 0,515 ммоль, выход 59,9%) в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,59 (ддк, J=7,2, 3,1, 1,4 Гц, 4H), 7,47-7,40 (м, 6H), 4,12-4,06 (м, 1H), 2,92 (тд, J=3,9, 2,6 Гц, 1H), 2,64 (дд, J=5,0, 4,0 Гц, 1H), 2,36 (дд, J=5,0, 2,7 Гц, 1H), 2,22-2,14 (м, 1H), 2,08-1,97 (м, 1H), 1,85-1,74 (м, 2H), 1,72-1,63 (м, 1H), 0,97 (с, 9H).
Пример 168B: трет-бутил-(3-((2-((цис)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклобутил)-2-гидроксиэтил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Смесь трет-бутил-(3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата (0,215 г, 1,084 ммоль) и примера 168A (0,191 г, 0,542 ммоль) объединяли в этаноле (3 мл), и реакционную смесь перемешивали при 60°C в атмосфере азота в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенное масло очищали хроматографией на силикагеле (картридж 4 г, загрузка дихлорметаном, 0-100% этилацетата/изогексана, затем 10% метанола/дихлорметана) с получением указанного в заголовке соединения (0,257 г, 0,466 ммоль, выход 86%), которое использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР+) m/z 551,3 (M+H)+.
Пример 168C: трет-бутил-(3-(5-(цис-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклобутил)-2-oксoоксазолидин-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
В перемешиваемый раствор продукта из примера 168B (133. мг, 0,241 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл), при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли 1,1′-карбонилдиимидазол (86 мг, 0,531 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. После удаления растворителя остаток очищали хроматографией на силикагеле (картридж 4 г, загрузка дихлорметаном, 0-100% этилацетата/изогексана) с получением указанного в заголовке соединения (103 мг, 0,167 ммоль, выход 69,3%). МС (ИЭР+) m/z 599,2 (M+Na)+.
Пример 168D: трет-бутил-(3-(5-(цис-3-гидроксициклобутил)-2-oксoоксазолидин-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
К раствору продукта примера 168C (119 мг, 0,206 ммоль) в тетрагидрофуране (2. мл), при 0°C в атмосфере азота добавляли фторид тетрабутиламмония (0,413 мл, 0,413 ммоль) (1 M в тетрагидрофуране), и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 22 часов. Добавляли дополнительную порцию фторида тетрабутиламмония (0,206 мл, 0,206 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 3 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным NH4Cl (водным раствором) (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2 × 10 мл). Объединенные органические слои пропускали через гидрофобный фазный сепаратор и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (картридж 4 г, загрузка дихлорметаном, 0-100% этилацетата/изогексана с последующей очисткой 10% метанола/дихлорметана) с получением указанного в заголовке соединения (127 мг, 0,270 ммоль, выход 131%). МС (ИЭР+) m/z 339,1 (M+H)+.
Пример 168E: трет-бутил-(3-(2-оксо-5-(цис-3-(трифторметокси)циклобутил)оксазолидин-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием той же методики, что описана в примере 13O, замещая продукт примера 13N продуктом из примера 168D. 19F ЯМР (471 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. -57,68.
Пример 168F: 3-(3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-5-(цис-3-(трифторметокси)циклобутил)оксазолидин-2-oн трифторуксусная кислота
К продукту примера 168E (123 мг, 0,303 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (0,350 мл, 4,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Летучие вещества удаляли под вакуумом и совместно выпаривали с толуолом (3 × 20 мл) с получением указанного в заголовке соединения (126 мг, 0,270 ммоль, выход 89%). Продукт без дополнительной очистки переносили на следующую стадию.
Пример 168G: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{2-оксо-5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3-оксазолидин-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
К смеси продукта примера 3B (20 мг, 0,087 ммоль) и продуктом из примера 168F (60 мг, 0,143 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1 мл) при комнатной температуре добавляли N, N-диизопропилэтиламин (0,107 мл, 0,612 ммоль) и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксид в N, N-диметилформамиде (50%) (0,061 мл, 0,105 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (Waters X-Bridge™ Prep-C18, 5 мкм колонка (19 мм × 50 мм). Градиент 40-70% ацетонитрила (A) и 0,1% гидрокарбоната аммония в воде (B) использовали в течение 7,5 минут при скорости потока 30 мл/минуту) с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 0,023 ммоль, выход 26,0%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,74 (с, 1H), 7,38 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,70 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,84-4,78 (м, 1H), 4,77-4,71 (м, 1H), 4,61 (дд, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 4,53 (к, J=6,6 Гц, 1H), 3,61 (т, J=8,7 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=8,9, 6,7 Гц, 1H), 2,46-2,30 (м, 2H), 2,28 (с, 6H), 2,26-2,11 (м, 2H), 2,05-1,94 (м, 2H), 1,70 (к, J=11,9 Гц, 1H); 19F ЯМР (471 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. -57,68.
Пример 169. (2 S ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{3-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1,2-оксазол-5-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 268)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием той же методики, что описана в примере 167G , замещая продукт примера 3B продуктом из примера 73B. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,88 (с, 1H), 7,32 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,47 (с, 1H), 5,62 (д, J=4,7 Гц, 1H), 4,85 (п, J=7,5 Гц, 1H), 4,61-4,54 (м, 2H), 3,22-3,12 (м, 1H), 2,78-2,70 (м, 2H), 2,39 (с, 6H), 2,37-2,28 (м, 2H)., 2,13-2,07 (м, 1H), 1,95-1,87 (м, 1H); 19F ЯМР (471 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. -57,77.
Пример 170. (2 S ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{2-оксо-5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3-оксазолидин-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 269)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием той же методики, что описана в примере 168G, замещая продукт примера 3B продуктом из примера 73B. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,80 (с, 1H), 7,32 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,61 (д, J=4,7 Гц, 1H), 4,74 (п, J=7,6 Гц, 1H), 4,60-4,50 (м, 3H), 3,61 (т, J=8,7 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=8,9, 6,7 Гц, 1H), 2,47-2,36 (м, 1H), 2,28 (с, 6H), 2,24-2,15 (м, 1H), 2,13-1,86 (м, 5H); 19F ЯМР (471 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. -57,68.
Пример 171. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{3-[5-(4-хлор-3-фторфенил)-1,3-оксазол-2-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 270)
Пример 171A: 2-бром-1-(4-хлор-3-фторфенил)этанон
К раствору 1-(4-хлор-3-фторфенил)этанона (1,00 г, 5,79 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и метаноле (30 мл) порциями добавляли трибромид тетрабутиламмония (2,79 г, 5,79 ммоль). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Потом реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток затем растворяли в этилацетате (20 мл) и промывали водой (3 × 20 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (1,30 г, 4,65 ммоль, выход 80%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,01 (дд, J=10,0, 2,0 Гц, 1H), 7,87-7,80 (м, 2H), 4,96 (с, 2H).
Пример 171B: 2-амино-1-(4-хлор-3-фторфенил)этанона гидрохлорид
Методологии, описанные в примере 193D, замещая пример 171A примером 193C, давали указанное в заголовке промежуточное соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,39 (с, 3H), 8,07 (дд, J=9,9, 1,8 Гц, 1H), 7,91-7,85 (м, 2H), 4,61 (с, 2H).
Пример 171C: трет-бутил-(3-((2-(4-хлор-3-фторфенил)-2-oксoэтил)карбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Методологии, описанные в примере 193E, замещая 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновую кислоту (PharmaBlock) (2S,5R)-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоновой кислотой, замещая пример 171B на 193D, и включая растирание неочищенного промежуточного продукта, промывку трет-бутил метилового эфира (3 × 10 мл), давали указанное в заголовке промежуточное соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,14 (т, J=5,7 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=9,9, 1,8 Гц, 1H), 7,83-7,80 (м, 1H), 7,21 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 4,52 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,01 (с, 6H), 1,37 (с, 9H); МС (ИЭР+) m/z 397 (M+H)+.
Пример 171D: 3-(5-(4-хлор-3-фторфенил)оксазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин
Методологии, описанные в примере 155B, замещая пример 171C примером 155A, давали указанное в заголовке промежуточное соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,75 (дд, J=10,4, 2,0 Гц, 1H), 7,71-7,66 (м, 2H), 7,53 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 2,13 (с, 6H); МС (ИЭР+) m/z 262 (M-NH2+H)+.
Пример 171E: (2R,4R)-6-хлор-N-{3-[5-(4-хлорфенил)-1,3-оксазол-2-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 155C, замещая пример 171D примером 155B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,87 (с, 1H), 7,78 (дд, J=10,4, 2,0 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,70 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,6, 1,9 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=2,7, 1,0 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,72 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,85-4,81 (м, 1H), 4,64 (дд, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 2,50 (с, 6H), 2,42-2,37 (м, 1H), 1,72 (к, J=11,7 Гц, 1H); МС (ИЭР+) m/z 489/491 (35Cl/37Cl, M+H)+.
Пример 172. (2 S ,4 R )-6-хлор- N -{3-[5-(4-хлор-3-фторфенил)-1,3-оксазол-2-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 271)
Методологии, описанные в примере 155C, замещая продукт примера 73B примером 3B и 171D примером 155B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,93 (с, 1H), 7,78 (дд, J=10,3, 2,0 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,70 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 7,33 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,64 (д, J=4,7 Гц, 1H), 4,63-4,56 (м, 2H), 2,49 (с, 6H), 2,14-2,10 (м, 1H), 1,95-1,90 (м, 1H); МС (ИЭР+) m/z 489/491 (35Cl/37Cl, M+H)+.
Пример 173. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{3-[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 272)
Пример 173A: 3-(2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин
К раствору продукта примера 181B (50 мг, 0,164 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли 4-хлорбензотиоамид (31,0 мг, 0,181 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К неочищенной смеси добавляли дихлорметан (4 мл) и трифторуксусную кислоту (0,307 мл, 3,98 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К смеси добавляли смолу SCX (1 г), и суспензию перемешивали в течение 30 минут, SCX собирали фильтрацией и промывали метанолом (20 мл). Продукт затем элюировали NH3 в MeOH (3,5 M), и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, выход 100%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,96-7,89 (м, 2H), 7,59-7,52 (м, 2H), 7,38 (с, 1H), 2,31 (с, 2H), 2,03 (с, 6H); МС (ИЭР) m/z 277 (M+H)+.
Пример 173B: (2R,4R)-6-хлор-N-{3-[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали, используя метод, описанный для синтеза примера 141E, замещая продукт из примера 141D продуктом из примера 173A. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,77 (с, 1H), 7,98-7,91 (м, 2H), 7,60-7,53 (м, 2H), 7,50 (с, 1H), 7,42-7,38 (м, 1H), 7,25-7,19 (м, 1H), 6,91 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,72 (д, J=6,2 Гц, 1H), 4,87-4,79 (м, 1H), 4,63 (дд, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 2,42-2,32 (м, 7H), 1,78-1,68 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 487 (M+H)+.
Пример 174. (2 S ,4 R )-6-хлор- N -{3-[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 273)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 141E, замещая продукт примера 141D продуктом из примера 173A, и замещая продукт примера 3B продуктом из примера 73B. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,83 (с, 1H), 7,99-7,89 (м, 2H), 7,61-7,53 (м, 2H), 7,50 (с, 1H), 7,33 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,63 (д, J=4,7 Гц, 1H), 4,64-4,55 (м, 2H), 2,38 (с, 6H), 2,16-2,10 (м, 1H), 1,98-1,89 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 487 (M+H)+.
Пример 175. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{3-[5-(4-хлорфенил)-4-метил-1,3-оксазол-2-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 274)
Пример 175A: 2-амино-1-(4-хлорфенил)пропан-1-oна гидрохлорид
Методологии, описанные в примере 193D, замещая 2-бром-1-(4-хлорфенил)пропан-1-oн (Apollo) примером 193C и изменяя каждое время реакции на 16 часов, давали указанное в заголовке промежуточное соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,13-8,06 (м, 2H), 7,71-7,67 (м, 2H), 7,40 (шир. с, 3H), 5,11 (к, J=7,2 Гц, 1H), 1,41 (д, J=7,2 Гц, 3H); МС (ИЭР+) m/z 184 (M+H)+.
Пример 175B: трет-бутил-(3-((1-(4-хлорфенил)-1-oксoпропан-2-ил)карбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Методологии, описанные в примере 155A, замещая пример 175A 2-амино-1-(4-хлорфенил)этанона гидрохлоридом давали указанное в заголовке промежуточное соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,95-7,91 (м, 2H), 7,61-7,57 (м, 2H), 7,20 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 5,19-5,17 (м, 1H), 2,01 (с, 6H), 1,37 (с, 9H), 1,26 (д, J=7,1 Гц, 3H); МС (ИЭР+) m/z 393 (M+H)+.
Пример 175C: 3-(5-(4-хлорфенил)-4-метилоксазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин
Методологии, описанные в примере 155B, замещая пример 175B примером 155A, давали указанное в заголовке промежуточное соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,60-7,56 (м, 2H), 7,55-7,50 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,09 (с, 6H); МС (ИЭР+) m/z 275 (M+H)+.
Пример 175D: (2R,4R)-6-хлор-N-{3-[5-(4-хлорфенил)-4-метил-1,3-оксазол-2-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 155C, замещая пример 175C примером 155B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,86 (с, 1H), 7,63-7,59 (м, 2H), 7,57-7,53 (м, 2H), 7,39 (дд, J=2,8, 1,0 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,72 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,84-4,81 (м, 1H), 4,63 (дд, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 2,47 (с, 6H), 2,42-2,38 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 2,09 (д, J=5,9 Гц, 1H); МС (ИЭР+) m/z 486 (M+H)+.
Пример 176. (2 S ,4 R )-6-хлор- N -{3-[5-(4-хлорфенил)-4-метил-1,3-оксазол-2-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 275)
Методологии, описанные в примере 155C, замещая пример 175C примером 155B, и замещая продукт примера 73B примером 3B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,91 (с, 1H), 7,64-7,58 (м, 2H), 7,57-7,52 (м, 2H), 7,33 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,63 (д, J=4,6 Гц, 1H), 4,61-4,56 (м, 2H), 2,46 (с, 6H), 2,32 (с, 3H), 2,14-2,10 (м, 1H), 1,94-1,90 (м, 1H); МС (ИЭР+) m/z 486 (M+H)+.
Пример 177. (2 S ,4 S )-6-хлор-4-гидрокси- N -[(3 S )-3-гидрокси-4-(2-{[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 276)
Пример 177A: трет-бутил-[(2S)-4-{[(2S)-6-хлор-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбонил]амино}-2-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил]карбамат
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая продукт примера 13H продуктом из примера 2A, и продукт из примера 10A продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 465 [M+H]+.
Пример 177B: (2S)-N-[(3S)-4-амино-3-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил]-6-хлор-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к раствору продукта из примера 177A (0,28 г, 0,60 ммоль) в дихлорметане (2 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в метанол (5 мл) и непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ [YMC TriArt™ C18 Hybrid колонка 5 мкм, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/мин, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (0,2 г, 0,55 ммоль, выход 91%). МС (ХИАД+) m/z 365 [M+H]+.
Пример 177C: (2S,4S)-6-хлор-4-гидрокси-N-[(3S)-3-гидрокси-4-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 136D, замещая продукт примера 177B продуктом из примера 136C, и продукт из примера 13P продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,37 (дд, J=2,8, 1,0 Гц, 1H), 7,34 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,86 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,66 (с, 1H), 5,21 (с, 1H), 4,77 (дд, J=10,4, 6,0 Гц, 1H), 4,54 (дд, J=11,7, 2,2 Гц, 1H), 4,48 (п, J=7,1 Гц, 1H), 3,94 (д, J=9,1 Гц, 1H), 3,78-3,65 (м, 3H), 2,80-2,69 (м, 2H), 2,35-2,18 (м, 3H), 2,17-2,06 (м, 2H), 2,02-1,66 (м, 9H); МС (ХИАД+) m/z 563 (M+H)+.
Пример 178: (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{3-[5-(4-хлорфенил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 277)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием тех же методик, что описаны в примере 168A-примере 168C и примере F-примере G, замещая пример 128G 1-хлор-4-винилбензолом. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,75 (с, 1H), 7,52-7,48 (м, 2H), 7,45-7,41 (м, 2H), 7,39-7,37 (м, 1H), 7,20 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,69 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,59 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,81 (дд, J=10,8, 5,7 Гц, 1H), 4,61 (дд, J=12,0, 2,2 Гц, 1H), 3,98 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,42 (дд, J=9,0, 7,4 Гц, 1H), 2,38-2,27 (м, 7H), 1,73-1,65 (м, 1H).
Пример 179: (2 S ,4 R )-6-хлор- N -{3-[5-(4-хлорфенил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 278)
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием той же методики, что описана в примере 178, замещая пример 3B примером 73B. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,81 (с, 1H), 7,52-7,48 (м, 2H), 7,45-7,42 (м, 2H), 7,31 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,63-5,56 (м, 2H), 4,59-4,54 (м, 2H), 3,97 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,42 (дд, J=9,0, 7,3 Гц, 1H), 2,31 (с, 6H), 2,09 (дт, J=14,0, 3,4 Гц, 1H), 1,93-1,86 (м, 1H).
Пример 180. (2 S ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[(3 S )-3-гидрокси-4-(2-{[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 279)
Условия реакции, описанные в примере 99, замещая продукт примера 177C продуктом из примера 6C, и очистка хиральной препаративной ВЭЖХ. [CHIRALPAK® AD-H 5 мкм колонка, 20 × 250 мм, скорость потока 10 мл/минуту, 100% этанол (изократический градиент)], давали указанное в заголовке соединение в виде более поздней элюируемой фракции. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,42 (с, 1H), 7,30 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,59 (с, 1H), 5,21 (с, 1H), 4,60-4,50 (м, 2H), 4,47 (п, J=7,1 Гц, 1H), 3,93 (дд, J=9,5, 3,3 Гц, 1H), 3,77-3,65 (м, 3H), 2,80-2,69 (м, 2H), 2,35-2,18 (м, 2H), 2,16-2,06 (м, 2H), 2,04-1,66 (м, 10H); МС (ХИАД+) m/z 563(M+H)+.
Пример 181: (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{2-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3-тиазол-4-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 280)
Пример 181A: трет-бутил-(3-(метокси(метил)карбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
К охлажденному на льду раствору N, O-диметилгидроксиламина, хлористоводородной кислоты, (1,931 г, 19,80 ммоль) и 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (3,00 г, 13,20 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли N, N-диизопропилэтиламин (9,22 мл, 52,8 ммоль) с последующим добавлением 1-[бис(диметиламино)метилeн]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфата (HATU, 7,53 г, 19,80 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (75 мл) и промывали 1 M водной HCl (100 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (2 × 100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент растворителя 0-50% этилацетата в изогексане, с получением указанного в заголовке соединения (3,18 г, 11,18 ммоль, выход 85%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,59 (с, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,08 (с, 3H), 2,15 (с, 6H), 1,38 (с, 9H).
Пример 181B: трет-бутил-(3-(2-бромацетил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
К охлажденному льдом раствору продукта из примера 181A (3,18 г, 11,76 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) по каплям добавляли метилмагнийбромид (3,0 M в диэтиловом эфире, 11,76 мл, 35,3 ммоль). Полученный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь погасили 1 M водной HCl (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Органический слой собирали, и летучие вещества удаляли в вакууме с получением трет-бутил-(3-ацетилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата (2,62 г, 10,47 ммоль, выход 89%). Часть трет-бутил-(3-ацетилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата (1,00 г, 4,44 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), и порциями добавляли трибромид фенилтриметиламмония (1,669 г, 4,44 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь фильтровали, промывая тетрагидрофураном (5 мл), и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителя 0-50% этилацетата в изогексане, с получением указанного в заголовке соединения (244 мг, 0,762 ммоль, выход 17%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,63 (с, 1H), 4,46 (с, 2H), 2,19 (с, 6H), 1,38 (с, 9H).
Пример 181C: цис-3-(трифторметокси)циклобутанкарботиоамид
К раствору продукта из примера 25N (600 мг, 3,26 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли хлорид аммония (1,74 г, 32,6 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (7,40 мл, 42,4 ммоль) и 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат (V) (1,24 г, 3,26 ммоль), и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разделяли между дихлорметаном (30 мл) и 1 M водным раствором HCl (30 мл), водный раствор экстрагировали дихлорметаном (30 мл), и объединенные органические слои пропускали через гидрофобный картридж и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителя 0-100% этилацетата в изогексане, с получением цис-3-(трифторметокси)циклобутанкарбоксамида (691 мг, 1,170 ммоль, выход 35,9%). К раствору цис-3-(трифторметокси)циклобутанкарбоксамида (691 мг, 3,77 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли реагент Лавессона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид) (916 мг, 2,264 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали на силикагеле, а неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом растворителя 0-100% этилацетата в изогексане, с получением указанного в заголовке соединения (125 мг, 0,615 ммоль, выход 16,3%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,52 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 4,77 (п, J=7,5 Гц, 1H), 2,99-2,89 (м, 1H), 2,61-2,52 (м, 2H), 2,49-2,41 (м, 2H).
Пример 181D: трет-бутил-(3-(2-(цис-3-(трифторметокси)циклобутил)тиазол-4-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
К раствору продукта из примера 181B (100 мг, 0,329 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли продукт из примера 181C (65,5 мг, 0,329 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 80°C в течение 1 часа и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР) m/z 405 (M+H)+.
Пример 181E: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{2-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3-тиазол-4-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 131D, замещая продукт из примера 181D продуктом из примера 131C, и замещая продукт из примера 3B продуктом из примера 73B. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,73 (с, 1H), 7,38 (дд, J=3,0, 1,0 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,20 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,70 (д, J=6,5 Гц, 1H), 4,89-4,77 (м, 2H), 4,61 (дд, J=12,0, 2,5 Гц, 1H), 3,51-3,42 (м, 1H), 2,91-2,80 (м, 2H), 2,44-2,33 (м, 3H), 2,32 (с, 6H), 1,78-1,64 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 515 (M+H)+.
Пример 182. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{3-[4-(4-хлорфенил)-1 H -имидазол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 281)
Пример 182A: трет-бутил-(3-(4-(4-хлорфенил)-1H-имидазол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Методологии, описанные в примере 49A, замещая 4-хлорбензальдегид 3,4-дифторбензальдегидом и очищая колоночной хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата в изогексане) давали указанное в заголовке промежуточное соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,79-7,76 (м, 3H), 7,74 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,42-7,39 (м, 2H), 2,40 (с, 6H), 1,41 (с, 9H); МС (ИЭР+) m/z 360 (M+H)+.
Пример 182B: 3-(4-(4-хлорфенил)-1H-имидазол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин, трифторуксусная кислота
Методологии, описанные в примере 21B, замещая пример 182A примером 21A, дали указанный в заголовке промежуточный продукт в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,91 (с, 2H), 8,58 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,82-7,75 (м, 2H), 7,56-7,51 (м, 2H), 2,58 (с, 6H); МС (ИЭР+) m/z 260 (M+H)+.
Пример 182C: (2R,4R)-6-хлор-N-{3-[4-(4-хлорфенил)-1H-имидазол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 155C, замещая пример 182B примером 155B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,91 (с, 1H), 7,83 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,81-7,71 (м, 3H), 7,46-7,36 (м, 3H), 7,22 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,72 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,85-4,81 (м, 1H), 4,67 (дд, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 2,54 (с, 6H), 2,42-2,39 (м, 1H), 1,74 (к, J=11,3 Гц, 1H); МС (ИЭР+) m/z 470/472 (35Cl/37Cl, M+H)+.
Пример 183. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{3-[4-(4-хлор-3-фторфенил)-1 H -имидазол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 282)
Пример 183A: трет-бутил-(3-(4-(4-хлор-3-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Методологии, описанные в примере 49A, замещая 4-хлор-3-фторбензальдегид 3,4-дифторбензальдегидом и очищая колоночной хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата в изогексане), давали указанное в заголовке промежуточное соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,89 (с, 1H), 7,78 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=11,0, 1,9 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 7,56 (т, J=8,1 Гц, 1H), 2,41 (с, 6H), 1,41 (с, 9H); МС (ИЭР+) m/z 378 (M+H)+.
Пример 183B: 3-(4-(4-хлор-3-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин, трифторуксусная кислота
Методологии, описанные в примере 21B, замещая пример 183A примером 21A, дали указанный в заголовке промежуточный продукт в виде соли трифторуксусной кислоты. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,85 (с, 2H), 8,09 (с, 1H), 8,04 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,75-7,72 (м, 1H), 7,64-7,59 (м, 2H), 2,54 (с, 6H); МС (ИЭР+) m/z 278 (M+H)+.
Пример 183C: (2R,4R)-6-хлор-N-{3-[4-(4-хлор-3-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 155C, замещая пример 183B примером 155B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,92 (с, 1H), 7,93 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,82 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,76-7,71 (м, 1H), 7,64 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,56 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,40 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,9, 2,7 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,73 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,86-4,81 (м, 1H), 4,69-4,65 (м, 1H), 2,54 (с, 6H), 2,42-2,38 (м, 1H), 1,74 (к, J=11,7 Гц, 1H); МС (ИЭР+) m/z 488/490 (35Cl/37Cl, M+H)+.
Пример 184. (2 S ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{5-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1,2-оксазол-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 283)
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 131D, замещая продукт из примера 135C продуктом из примера 131C. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,85 (с, 1H), 7,32 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 6,94 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,42 (с, 1H), 5,68 (шир. с, 1H), 4,85 (п, J=7,5 Гц, 1H), 4,61-4,53 (м, 2H), 2,83-2,75 (м, 2H), 2,41-2,29 (м, 9H), 2,14-2,07 (м, 1H), 1,95-1,86 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 497 (M-H)-.
Пример 185: (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{3-[ транс -3-(трифторметокси)циклобутил]-1,2-оксазол-5-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 284)
Пример 185A: цис-бензил-3-гидроксициклобутанкарбоксилат
В перемешиваемый раствор бензил-3-oксoциклобутанкарбоксилата (5 г, 24,48 ммоль), при -78°C в атмосфере азота по каплям добавляли 1,0 M три-трет-бутоксиалюминийгидридлития в тетрагидрофуране (26,9 мл, 26,9 ммоль) в течение 30 минут, а полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при данной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным NH4Cl (водным раствором) (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 × 50 мл). Объединенные органические фракции сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (24 г картридж, загрузка дихлорметаном, 0-100% этилацетата/изогексана) с получением указанного в заголовке соединения (4,3 г, 20,43 ммоль, выход 83%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,42-7,30 (м, 5H), 5,20 (д, J=6,9 Гц, 1H), 5,09 (с, 2H), 4,06-3,92 (м, 1H), 2,62 (тт, J=10,0, 7,7 Гц, 1H), 2,41 (дддд, J=10,3, 9,4, 5,2, 2,5 Гц, 2H), 2,03-1,92 (м, 2H).
Пример 185B: транс-бензил-3-(формилокси)циклобутанкарбоксилат
К раствору продукта примера 185A (100 мг, 0,485 ммоль) и муравьиной кислоты (0,022 мл, 0,582 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл), при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли трифенилфосфин (153 мг, 0,582 ммоль) с последующим добавлением диизопропилазодикарбоксилат (0,104 мл, 0,533 ммоль), и последующую реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (картридж 4 г, загрузка дихлорметаном, 0-100% этилацетата/изогексана) с получением указанного в заголовке соединения (38 мг, 0,159 ммоль, выход 32,8%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,14 (с, 1H), 7,42-7,30 (м, 5H), 5,18-5,10 (м, 3H), 3,24-3,17 (м, 1H), 2,60-2,53 (м, 2H), 2,42-2,34 (м, 2H).
Пример 185C: транс-бензил-3-гидроксициклобутанкарбоксилат
Раствор продукта из примера 185B (378 мг, 1,62 ммоль) в диметиламине (2 M в тетрагидрофуране) (2,5 мл, 5,0 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле (картридж 4 г, загрузка дихлорметаном, 0-100% этилацетата/изогексана) с получением указанного в заголовке соединения (312 мг, 1,483 ммоль, выход 92%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. δ 7,42-7,30 (м, 5H), 5,18 (д, J=6,3 Гц, 1H), 5,10 (с, 2H), 4,33-4,19 (м, 1H), 3,04-2,94 (м, 1H), 2,44-2,33 (м, 2H), 2,15-2,04 (м, 2H).
Пример 185D: транс-3-(трифторметокси)циклобутанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием той же методики, что описана в примере 25N-примере 25O, замещая продукт примера 25M продуктом из примера 185C. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,43-7,30 (м, 5H), 5,13 (с, 2H), 4,92 (п, J=7,0 Гц, 1H), 3,25-3,17 (м, 1H), 2,64-2,51 (м, 4H); 19F ЯМР (471 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. -57,80.
Пример 185E: 3-(3-(транс-3-(трифторметокси)циклобутил)изоксазол-5-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин трифторуксусная кислота
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием тех же методик, что описаны в примере 167A-примере 167F, замещая продукт примера 25N продуктом из примера 185D. МС (ИЭР+) m/z 289,1 (M+H)+.
Пример 185F: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{3-[транс-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,2-оксазол-5-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием той же методики, что описана в примере 167G, замещая продукт примера 167F продуктом из примера 185E. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,83 (с, 1H), 7,38 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,71 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,05 (п, J=6,9 Гц, 1H), 4,81 (дд, J=16,1, 1,6 Гц, 1H), 4,62 (дд, J=12,0, 2,2 Гц, 1H), 3,61-3,55 (м, 1H), 2,72-2,64 (м, 2H), 2,55 (ддт, J=10,7, 7,0, 3,7 Гц, 1H), 2,41 (с, 7H), 2,40-2,34 (м, 1H), 1,71 (к, J=11,9 Гц, 1H); 19F ЯМР (471 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. -57,54.
Пример 186: N -(3-{[(2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбонил]амино}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-2-фенил-1,3-оксазол-5-карбоксамид (Соединение 285)
Пример 186A: трет-бутил-(3-(2-фенилоксазол-5-карбоксамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 2B, замещая трет-бутил-(3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат продуктом из примера 2A, и 2-фенилоксазол-5-карбоновую кислоту (Ark Pharm) продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 370 [M+H]+.
Пример 186B: N-(3-{[(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбонил]амино}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-2-фенил-1,3-оксазол-5-карбоксамид (Соединение 285)
Продукт из примера 186A (40 мг, 0,108 ммоль) объединяли с трифторуксусной кислотой (1,0 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Последовательно добавляли триэтиламин (0,075 мл, 0,54 ммоль), N, N-диметилформамид (1 мл), продукт из примера 1B (24,5 мг, 0,108 ммоль) и 1-[бис(диметиламино)метилeн]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфата (49,4 мг, 0,130 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем разделяли между дихлорметаном (2 × 30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органические фракции объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в метанол (5 мл) и добавляли борогидрид натрия (49 мг, 1,3 ммоль) 3 порциями за период 3 минут. После перемешивания в течение дополнительных 20 минут добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (0,2 мл), и полученную смесь разделяли между дихлорметаном (2 × 30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, переносили в N, N-диметилформамиде (3 мл), и непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ [YMC TriArt™ C18 Hybrid колонка 5 мкм, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/мин, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 0,054 ммоль, выход 50%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,28 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,17-8,09 (м, 2H), 7,86 (с, 1H), 7,64-7,54 (м, 3H), 7,39 (дд, J=2,7, 0,9 Гц, 1H), 7,21 (ддд, J=8,7, 2,7, 0,7 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,71 (д, J=4,4 Гц, 1H), 4,85-4,79 (м, 1H), 4,62 (дд, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 2,39 (с, 6H), 2,40-2,33 (м, 1H), 1,77-1,66 (м, 1H); МС (ИЭР+) m/z 480 (M+H)+.
Пример 187: (2 R ,4 R )-6-хлор- N -[3-(2-{[ цис- 3-цианоциклобутил]окси}-1,3-тиазол-4-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 286)
Пример 187A: O-(цис-3-цианоциклобутил)карбамотиоат
При 0°C в атмосфере азота гидрид натрия (49,4 мг, 1,236 ммоль) (60% масс. дисперсия в минеральном масле) добавляли к раствору продукта из примера 119A (100 мг, 1,030 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 90 минут перед добавлением сероуглерода (0,074 мл, 1,236 ммоль). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 23 часов. Иодметан (0,077 мл, 1,236 ммоль) затем добавляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Добавляли гидроксид аммония (0,139 мл, 2,059 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (10 мл), и суспензию экстрагировали дихлорметаном (3 × 10 мл). Объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (картридж 24 г, 0-100% этилацетата/изогексана) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 0,314 ммоль, выход 30,5%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,82 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 5,18 (п, J=7,4 Гц, 1H), 3,10-3,02 (м, 1H), 2,85-2,73 (м, 2H), 2,37-2,22 (м, 2H).
Пример 187B: цис-3-((4-(3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)тиазол-2-ил)окси)циклобутанкарбонитрил
При комнатной температуре продукт из примера 187A (25,7 мг, 0,164 ммоль) добавляли к раствору продукта из примера 181B (50 мг, 0,164 ммоль) в этаноле (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов, а затем концентрировали с получением неочищенноготрет-бутил-(3-(2-(цис-3-цианоциклобутокси)тиазол-4-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата (59 мг, 0,226 ммоль, выход 137%). Материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Данный неочищенныйтрет-бутил-(3-(2-(цис-3-цианоциклобутокси)тиазол-4-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат (120 мг, 0,332 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл), а обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,384 мл, 4,98 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли метанол (2,0 мл), затем смолу SCX (1,22 г), и суспензию перемешивали в течение 1 часа. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали метанолом (2 × 10 мл). Твердое вещество промывали NH3 (3,5 M в метаноле, 10 мл), и данный фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (59 мг, 0,196 ммоль, выход 59,2%) (83% за 2 стадии). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 6,61 (с, 1H), 5,05 (п, J=7,3 Гц, 1H), 3,14-3,06 (м, 1H), 2,87-2,80 (м, 2H), 2,46-2,39 (м, 2H), 1,89 (с, 6H).
Пример 187C: (2R,4R)-6-хлор-N-[3-(2-{[цис-3-цианоциклобутил]окси}-1,3-тиазол-4-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
При комнатной температуре продукт из примера 3B (18 мг, 0,079 ммоль) добавляли к раствору продукта из примера 187B (26,7 мг, 0,102 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1 мл). Дополнительную порцию N, N-диметилформамида (0,5 мл) использовали для переноса оставшейся кислоты в реакционную смесь.Затем добавляли N, N-диизопропилэтиламин (0,107 мл, 0,611 ммоль) с последующим добавлением 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксида (0,061 мл, 0,105 ммоль) (50% масс. в N, N-диметилформамиде). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ночей. Реакционную смесь непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ (Waters XBridge™ Prep-C18, 5 мкм колонка (19 мм × 50 мм). Градиент 40-70% ацетонитрила (A) и 0,1% гидрокарбоната аммония в воде (B) использовали в течение 7,5 минут при скорости потока 30 мл/минуту) с получением указанного в заголовке соединения (15,5 мг, 0,031 ммоль, выход 39,6%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,72 (с, 1H), 7,37 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,73 (с, 1H), 5,71 (д, J=6,3 Гц, 1H), 5,07 (п, J=7,2 Гц, 1H), 4,80 (дт, J=10,6, 6,2 Гц, 1H), 4,59 (дд, J=11,9, 2,2 Гц, 1H), 3,11 (п, J=8,9 Гц, 1H), 2,89-2,78 (м, 2H), 2,47-2,40 (м, 2H), 2,23 (с, 6H), 1,68 (к, J=12,0 Гц, 1H).
Пример 188: (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{4-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1 H -имидазол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 287)
Пример 188A: цис-N-метокси-N-метил-3-(трифторметокси)циклобутанкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 181A, замещая продукт из примера 25O 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислотой. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 4,80 (п, J=7,5 Гц, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,19-3,03 (м, 4H), 2,58 -2,52 (м, 2H), 2,34-2,24 (м, 2H).
Пример 188B: цис-3-(трифторметокси)циклобутанкарбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 128f, замещая продукт из примера 188A продуктом из примера 128e. Неочищенный продукт использовали без какого-либо анализа (предполагали количественный выход).
Пример 188C: трет-бутил-(3-(4-(цис-3-(трифторметокси)циклобутил)-1H-имидазол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
К раствору продукта примера 188B (510 мг, 3,03 ммоль) в этаноле/тетрагидрофуране (2:1, 20 мл) по каплям добавляли 1-((изоцианометил)сульфонил)-4-метилбензол (592 мг, 3,03 ммоль) и цианид натрия (28 мг, 0,57 ммоль) растворяли в небольшом количестве воды. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Через указанное время реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли дихлорметан (10 мл). Раствор затем сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. К неочищенному промежуточному продукту (1 г, 2,75 ммоль) добавляли трет-бутил-(3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат (500 мг, 2,52 ммоль) и ксилол (10 мл). Реакционную смесь затем нагревали при 135°C в течение 16 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата/изогексана) с получением указанного в заголовке соединения (66 мг, выход 6%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,81-7,64 (м, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,03 (с, 1H), 4,77 (п, J=7,6 Гц, 1H), 3,00-2,90 (м, 1H), 2,64-2,57 (м, 2H), 2,42-2,23 (м, 8H), 1,40 (с, 9H); МС (ИЭР) m/z 388 (M+H)+.
Пример 188D: 3-(4-(цис-3-(трифторметокси)циклобутил)-1H-имидазол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 119F замещая продукт примера 119E продуктом из примера 188C. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,51 (с, 1H), 6,99 (с, 1H), 4,76 (п, J=7,6 Гц, 1H), 2,99-2,90 (м, 1H), 2,65-2,56 (м, 2H), 2,41 (с, 2H), 2,34-2,25 (м, 2H), 2,11 (с, 6H); МС (ИЭР) m/z 288 (M+H)+.
Пример 188E: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{4-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1H-имидазол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 141E, замещая продукт примера 141E продуктом из примера 188D. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,90 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,39 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,74 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,86-4,74 (м, 2H), 4,68-4,62 (м, 1H), 3,00-2,92 (м, 1H), 2,65-2,58 (м, 2H), 2,47 (с, 6H), 2,41-2,35 (м, 1H), 2,35-2,27 (м, 2H), 1,72 (к, J=11,9 Гц, 1H); МС (ИЭР) m/z 498 (M+H)+.
Пример 189: (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{5-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3-оксазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 288)
Пример 189A: трет-бутил-(3-((2-оксо-2-((цис)-3-(трифторметокси)циклобутил)этил)карбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Методологии, описанные в примере 193E, замещая 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновую кислоту (PharmaBlock) (2S,5R)-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоновой кислотой, давали указанное в заголовке промежуточное соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,09 (т, J=5,9 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 4,81 (п, J=7,5 Гц, 1H), 3,85 (д, J=5,8 Гц, 2H), 3,02-2,92 (м, 1H), 2,49-2,36 (м, 2H), 2,31-2,17 (м, 2H), 2,10 (с, 6H), 1,37 (с, 9H).
Пример 189B: 3-(4-(цис-3-(трифторметокси)циклобутил)оксазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин
Методологии, описанные в примере 193F, замещая пример 189A примером 193E, давали указанное в заголовке промежуточное соединение.. 1H ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ м.д. 6,68 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,61 (п, J=7,6 Гц, 1H), 3,06 (тт, J=10,1, 7,4 Гц, 1H), 2,79-2,69 (м, 2H), 2,45 (т, J=8,7 Гц, 2H), 2,24 (с, 6H); МС (ИЭР+) m/z 289 (M+H)+.
Пример 189C: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3-оксазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 155C, замещая пример 189B примером 155B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,83 (с, 1H), 7,39 (дд, J=2,7, 1,0 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,94 (д, J=0,8 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,72 (с, 1H), 4,82 (п, J=7,3 Гц, 2H), 4,62 (дд, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 3,22-3,16 (м, 1H), 2,81-2,68 (м, 2H), 2,41 (с, 6H), 2,37-2,30 (м, 3H), 1,71 (д, J=11,9 Гц, 1H); МС (ИЭР+) m/z 499 (M+H)+.
Пример 190: (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{5-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1 H -имидазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 289)
Пример 190A: трет-бутил-(3-((2-оксо-2-((цис)-3-(трифторметокси)циклобутил)этил)карбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Методологии, описанные в примере 193E, замещая 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновую кислоту (PharmaBlock) (2S,5R)-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоновой кислотой и уменьшив время реакции с 3 дней до 16 часов, давали указанное в заголовке промежуточное соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,14-8,07 (м, 1H), 7,60-7,51 (м, 1H), 4,82 (п, J=7,4 Гц, 1H), 3,85 (д, J=5,3 Гц, 2H), 3,01-2,95 (м, 1H), 2,29-2,16 (м, 2H), 2,16-1,88 (с, 6H), 1,38 (с, 9H).
Пример 190B: трет-бутил-(3-(5-((цис)-3-(трифторметокси)циклобутил)-1H-имидазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
В перемешиваемый раствор примера 190A (0,250 г, 0,440 ммоль) в ксилоле (2,5 мл) добавляли ацетат аммония (0,678 г, 8,80 ммоль) при температуре окружающей среды, и реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-10% 0,7 N NH3 в метаноле/дихлорметанe) с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (41 мг, 0,095 ммоль, выход 22%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 11,60 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 6,87 (м, 1H), 4,79-4,67 (м, 1H), 2,98-2,82 (м, 1H), 2,60-2,55 (м, 2H), 2,34-2,19 (м, 2H), 2,16 (с, 6H), 1,39 (с, 9H).
Пример 190C: 3-(5-((цис)-3-(трифторметокси)циклобутил)-1H-имидазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин
К раствору примера 190B (41 мг, 0,11 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,50 мл, 6,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, а затем разбавляли метанолом (15 мл). SCX смолу (1 г) добавляли, и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Смесь загружали на смолу SCX (2 г), промывали метанолом (3 × 10 мл) и элюировали 0,7 M NH3 в метаноле (3 × 10 мл) с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (18 мг, 0,056 ммоль, выход 53%). 1H ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ м.д. 6,70 (с, 1H), 4,64-4,54 (м, 1H), 3,18-2,96 (м, 1H), 2,81-2,70 (м, 2H), 2,35-2,28 (м, 2H), 2,07 (с, 6H); МС (ИЭР+) m/z 288 (M+H)+.
Пример 190D: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1H-имидазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 155C, замещая пример 190C примером 155B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 11,72 (д, J=64,0 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H), 7,39 (дд, J=2,8, 1,0 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,7, 2,8 Гц, 1H), 6,98-6,76 (м, 2H), 5,71 (с, 1H), 4,91-4,69 (м, 2H), 4,61 (дд, J=12,0, 2,2 Гц, 1H), 3,03-2,84 (м, 1H), 2,62-2,57 (м, 2H), 2,40-2,35 (м, 2H), 2,34-2,30 (м, 7H), 1,71 (д, J=11,9 Гц, 1H); МС (ИЭР+) m/z 498 (M+H)+.
Пример 191. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -[3-(4-циклобутил-1 H -пиразол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 290)
Пример 191A: метил-3-(4-циклобутил-1H-пиразол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 136A, замещая 4-циклобутил-1H-пиразол (Combi-Blocks) 5-хлор-1H-индазол, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 265 [M+H]+.
Пример 191B: 3-(4-циклобутил-1H-пиразол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновая кислота
Продукт из примера 191A (96 мг, 0,39 ммоль) объединяли с метанолом (2 мл) и добавляли водный гидроксид натрия (2,5 M, 1,0 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, реакционную смесь разделяли между дихлорметаном (2 × 50 мл) и водной лимонной кислотой (10% масс./масс., 50 мл). Органические слои объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (91 мг, 0,39 ммоль, выход 100%). МС (ХИАД+) m/z 233 [M+H]+.
Пример 191C: 2-(триметилсилил)этил(3-(4-циклобутил-1H-пиразол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 125C, замещая продукт примера 191B продуктом из примера 125B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,91 (с, 1H), 7,57 (д, J=0,7 Гц, 1H), 7,34 (д, J=0,8 Гц, 1H), 4,08-3,98 (м, 2H), 3,32-3,26 (м, 1H), 2,42 (д, J=62,4 Гц, 6H), 2,28-2,17 (м, 2H), 2,03-1,75 (м, 4H), 0,99-0,85 (м, 2H), 0,02 (с, 9H); МС (ХИАД+) m/z 348 (M+H)+.
Пример 191D: (2R,4R)-6-хлор-N-[3-(4-циклобутил-1H-пиразол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 1C, замещая продукт примера 191C продуктом из примера 1A, и продуктом из примера 3B продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,86 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,41-7,33 (м, 2H), 7,21 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,71 (с, 1H), 4,84-4,80 (м, 1H), 4,64 (дд, J=11,9, 2,3 Гц, 1H), 3,37-3,26 (м, 1H), 2,47 (с, 6H), 2,37 (ддд, J=12,7, 5,9, 2,5 Гц, 1H), 2,28-2,17 (м, 2H), 2,04-1,77 (м, 4H), 1,77-1,66 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 414 (M+H)+.
Пример 192. (2 S ,4 R )-6-хлор- N -[3-(4-циклобутил-1 H -пиразол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 291)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 1C, замещая продукт примера 191C продуктом из примера 1A, и продуктом из примера 73B продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,92 (с, 1H), 7,60 (т, J=0,7 Гц, 1H), 7,36-7,35 (м, 1H), 7,32 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,63 (с, 1H), 4,63-4,55 (м, 2H), 3,39-3,25 (м, 1H), 2,47 (с, 6H), 2,27-2,18 (м, 2H), 2,15-2,08 (м, 1H), 2,03-1,75 (м, 5H); МС (ХИАД+) m/z 414 (M+H)+.
Пример 193. (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[(3 R ,6 S )-6-{5-[3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3-оксазол-2-ил}оксан-3-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 292)
Пример 193A. (цис)-N-метокси-N-метил-3-(трифторметокси)циклобутанкарбоксамид
К охлажденному (0 °C) раствору 1-[бис(диметиламино)метилeн]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфата (HATU, 1,42 г, 3,72 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (1,7 мл, 9,9 ммоль) и N, O-диметилгидроксиламина гидрохлорида (0,291 г, 2,98 ммоль) в дихлорметане (12 мл) и N, N-диметилформамиде (5 мл) добавляли пример 25N (0,457 г, 2,48 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Затем добавляли N, N-диметилформамид (2 мл) пока смесь не превратилась в гомогенный раствор. Реакционную смесь затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Через данное время реакционную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл) и промывали соляной кислотой (1 M, 75 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (75 мл) и солевым раствором (100 мл. × 3). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали, и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (0,643 г, 2,49 ммоль, количественный выход). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 4,79 (п, J=7,5 Гц, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,22-2,93 (м, 4H), 2,56-2,51 (м, 2H), 2,32-2,24 (м, 2H).
Пример 193B: 1-((цис)-3-(трифторметокси)циклобутил)этанон
К охлажденному (0 °C) раствору примера 193A (1,00 г, 4,40 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) по каплям добавляли метилмагнийбромид (3 M в диэтиловым эфире, 4,4 мл, 13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем реакционную смесь гасили HCl (0,5 М, водная, 50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 × 50 мл). Органические слои объединяли и концентрировали в вакууме без полного испарения растворителя из-за летучести соединения с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (0,85 г, 2,0 ммоль, выход 45%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 4,77 (п, J=7,5 Гц, 1H), 2,97-2,89 (м, 1H), 2,56-2,50 (м, 2H), 2,25-2,17 (м, 2H), 2,07 (с, 3H).
Пример 193C: 2-бром-1-((цис)-3-(трифторметокси)циклобутил)этанон
К раствору примера 193B (0,500 г, 1,15 ммоль) в метаноле (9 мл) добавляли раствор HBr (48% водный раствор, 0,07 мл, 1,3 ммоль) в метаноле (2 мл) с последующим добавлением по каплям раствора Br2 (0,07 мл, 1,3 ммоль) в метаноле (9 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь затем выливали в ледяную воду (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 × 50 мл). Объединенные органические фракции затем промывали солевым раствором (3 × 50 мл), концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата в изогексане) с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (0,32 г, 0,91 ммоль, выход 79%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 4,81 (п, J=7,5 Гц, 1H), 4,38 (с, 2H), 3,18-3,11 (м, 1H), 2,63-2,52 (м, 2H), 2,35-2,23 (м, 2H).
Пример 193D: 2-амино-1-((цис)-3-(трифторметокси)циклобутил)этанона гидрохлорид
К раствору примера 193C (1,8 г, 6,9 ммоль) в ацетонитриле (43 мл) добавляли N-формилформамид (натриевая соль, 0,76 г, 7,9 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 дней. Затем удаляли летучие вещества, и остаток растворяли в этаноле (85 мл) и добавляли хлористый водород (4 N в диоксане, 17 мл, 68 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Летучие вещества удаляли. Затем неочищенный остаток растирали с трет-бутилметиловым эфиром (3 × 15 мл) с получением указанного в заголовке промежуточного соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,21 (с, 3H), 4,85 (п, J=7,5 Гц, 1H), 3,94 (с, 2H), 3,13-3,04 (м, 1H), 2,65-2,57 (м, 2H), 2,37-2,23 (м, 2H); МС (ИЭР+) m/z 198 (M+H)+.
Пример 193E: трет-бутил-((3R,6S)-6-((2-оксо-2-((цис)-3-(трифторметокси)циклобутил)этил)карбамоил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил)карбамат
К смеси (2S,5R)-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоновой кислотой (Astatech, 0,50 г, 2,1 ммоль) и примера 193D (0,40 г, 1,7 ммоль) в N, N-диметилформамиде (9,7 мл) добавляли основание Хунига (N, N-диизопропилэтиламин) (0,89 мл, 5,1 ммоль) с последующим добавлением HATU (1-[бис(диметиламино)метилeн]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат) (0,98 г, 2,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение трех дней, а затем смесь разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали HCl (1 М, 5 мл), затем гидрокарбонатом натрия (насыщенный водный раствор, 5 мл), а затем солевым раствором (5 мл). Органический слой затем сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке промежуточного соединения. МС (ХИАД+) m/z 369 (M-tBu+H)+.
Пример 193F: (3R,6S)-6-(5-(цис-3-(трифторметокси)циклобутил)оксазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3-амин
К примеру 193E (0,72 г, 1,7 ммоль) добавляли POCl3 (6,9 мл, 74 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 40°C в течение 2 часов. После указанного времени реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали. Полученное твердое вещество затем растворяли в метаноле (10 мл) и фильтровали через смолу SCX-2 (сильный катионообмен), промывая метанолом (3 × 10 мл). Затем продукт элюировали 1 N NH3 в метаноле (3 × 10 мл), и летучие вещества удаляли. Остаток разбавляли N, N-диметилформамидом (2 мл) и водой (0,5 мл), фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (Waters XBridge™ C18 5 мкм OBD колонка, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минуту, градиент ацетонитрила 5-100% в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде) с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (0,50 г, 1,7 ммоль, выход 97%). МС (ИЭР+) 307 (M+H)+.
Пример 193G: (2R)-6-хлор-4-оксо-N-[(3R,6S)-6-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3-оксазол-2-ил}оксан-3-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 30D, замещая продукт примера 1B 3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислотой и, замещая пример 193F примером 30C, давали указанное в заголовке промежуточное соединение. МС (ХИАД+) m/z 515 [M+H]+.
Пример 193H: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[(3R,6S)-6-{5-[3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3-оксазол-2-ил}оксан-3-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 5, замещая пример 193G примером 4 и очищая препаративной ВЭЖХ (Waters XBridge™ C18 5 мкм OBD колонка, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минуту, градиент ацетонитрила 5-100% в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде) давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,98 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=2,7, 1,0 Гц, 1H), 7,20 (ддд, J=8,8, 2,7, 0,7 Гц, 1H), 6,99 (д, J=0,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,69 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,88-4,81 (м, 1H), 4,84-4,78 (м, 1H), 4,65 (дд, J=11,8, 2,3 Гц, 1H), 4,46 (дд, J=11,1, 2,4 Гц, 1H), 3,91-3,84 (м, 1H), 3,86-3,81 (м, 1H), 2,79-2,71 (м, 2H), 2,39-2,28 (м, 3H), 2,03-1,95 (м, 2H), 1,95-1,87 (м, 1H), 1,79-1,66 (м, 2H); МС (ХИАД+) m/z 517 (M+H)+.
Пример 194: (2 R ,4 S )-6-хлор-4-гидрокси- N -[3-(2-{[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 293)
Продукт из примера 65 обрабатывали как описано в примере 73B, замещая продуктом из примера 73A. Неочищенный продукт дополнительно очищали препаративной хиральной ВЭЖХ [CHIRALPAK® IC 5 колонка мкм, 20 × 250 мм, скорость потока 20 мл/минуту, 7% 2-пропанола и 30% этанола в гептане (изократический градиент)] с получением указанного в заголовке соединения в виде раньше всех элюируемой фракции. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,71 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,31 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,62 (с, 1H), 4,57 (т, J=3,8 Гц, 1H), 4,54 (дд, J=10,9, 2,7 Гц, 1H), 4,48 (п, J=7,2 Гц, 1H), 3,72 (с, 2H), 3,72-3,66 (м, 1H), 2,78-2,69 (м, 2H), 2,25 (с, 6H), 2,18-2,11 (м, 2H), 2,08 (ддд, J=13,9, 3,8, 2,7 Гц, 1H), 1,89 (ддд, J=13,9, 10,9, 3,7 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 505 (M+H)+.
Пример 195: (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{1-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1 H -имидазол-4-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 294)
Пример 195A: трет-бутил-(3-(4-тозил-4,5-дигидрооксазол-5-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
К раствору продукта примера 128B (130 мг, 0,615 ммоль) и 1-((изоцианометил)сульфонил)-4-метилбензола (120 мг, 0,615 ммоль) в ацетонитриле (1,25 мл) добавляли 1,8-диазaбициклоундец-7-eн (9,28 мкл, 0,062 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (298 мг, 0,615 ммоль, выход 100%), которое использовали непосредственно на следующей стадии (предполагали количественный выход). МС (ИЭР+) m/z 407,2 (M+H)+.
Пример 195B: трет-бутил-(3-(1-(цис-3-(трифторметокси)циклобутил)-1H-имидазол-4-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Продукт из примера 106A (177 мг, 0,923 ммоль) разделяли между ксилолом (2,5 мл) и насыщенным водным раствором карбоната калия (2,0 мл). Фазы разделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали ксилолом (2,5 мл). Объединенные ксилоловые фракции сушили над Na2SO4, декантировали, а затем использовали в качестве реакционной среды. К ксилоловому раствору добавляли продукт из примера 195A (250 мг, 0,615 ммоль), и реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового излучения с использованием нагревательного элемента из карбида кремния при температуре 140°C в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (картридж 24 г, загрузка дихлорметаном, 0-10% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения (72 мг, 0,167 ммоль, выход 27,2%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,62 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,14 (с, 1H), 4,69 (п, J=7,3 Гц, 1H), 4,39-4,28 (м, 1H), 2,90 (тд, J=9,9, 7,0 Гц, 2H), 2,60-2,52 (м, 2H), 2,05 (с, 6H), 1,38 (с, 9H).
Пример 195C: 3-(1-(цис-3-(трифторметокси)циклобутил)-1H-имидазол-4-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин трифторуксусная кислота
К продукту из примера 195B (72 мг, 0,186 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (0,215 мл, 2,79 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Летучие вещества удаляли под вакуумом и совместно выпаривали с толуолом (3 × 10 мл) с последующим совместным выпариванием с дихлорметаном (минимальное количество) и гексаном (5 мл) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 0,204 ммоль, выход 110%). МС (ИЭР+) m/z 288,1 (M+H)+.
Пример 195D: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{1-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1H-имидазол-4-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием той же методики, что описана в примере 167G, замещая продукт примера 167F продуктом из примера 195C. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,65 (с, 1H), 7,63 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=2,7, 1,0 Гц, 1H), 7,22-7,18 (м, 2H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,70 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,84-4,77 (м, 1H), 4,73-4,66 (м, 1H), 4,59 (дд, J=12,0, 2,2 Гц, 1H), 4,39-4,31 (м, 1H), 2,94-2,87 (м, 2H), 2,60-2,52 (м, 2H), 2,39-2,33 (м, 1H), 2,20 (с, 6H), 1,75-1,66 (м, 1H).
Пример 196. (2 S ,4 S )-6-хлор-4-гидрокси- N -[3-(2-{[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 295)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 186B, замещая продукт примера 109A продуктом из примера 186A, и продуктом из примера 10A продукт из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,65 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 7,38 (дд, J=2,8, 1,0 Гц, 1H), 7,20 (ддд, J=8,7, 2,7, 0,7 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,68 (с, 1H), 4,83-4,77 (м, 1H), 4,59 (дд, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 4,48 (п, J=7,1 Гц, 1H), 3,73 (с, 2H), 3,72-3,66 (м, 1H), 2,78-2,70 (м, 2H), 2,34 (ддд, J=12,9, 5,9, 2,3 Гц, 1H), 2,26 (с, 6H), 2,18-2,12 (м, 2H), 1,69 (ддд, J=12,9, 12,0, 10,8 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 487 (M-H2O+H)+.
Пример 197: (2 R )-6-хлор-4-оксо- N -[3-({(1 RS ,2 SR )-2-[(трифторметокси)метил]циклопропан-1-карбонил}амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 296)
Пример 197A: 2-((бензилокси)карбонил)циклопропанкарбоновая кислота
К раствору 3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2,4-диoна (25 г, 223 ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли бензиловый спирт (72,4 г, 669 ммоль) и триэтиламин (67,7 г, 669 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Семь дополнительных реакционных загрузок поставили и провели, как описано выше. Реакционные загрузки объединяли и концентрировали в вакууме. К остатку добавляли воду (2 л), раствор карбоната натрия, чтобы довести pH смеси до 8, и этилацетатом (8 × 1 л). После разделения к водной фазе добавляли HCl (1 моль/л в воде), чтобы довести pH до 3. Водную фазу затем экстрагировали этилацетатом (3 × 2 л), и объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (300 г, 1,23 моль, выход 69%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ м.д. 1,37 (тд, J=8,50, 5,08 Гц, 1 H) 1,74 (тд, J=6,84, 5,14 Гц, 1 H) 2,05-2,29 (м, 2 H) 5,15 (д, J=0,75 Гц, 2 H) 7,30-7,44 (м, 5 H).
Пример 197B: бензил-2-(гидроксиметил)циклопропанкарбоксилат
К раствору примера 197A (30 г, 123 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл) при 0°C в атмосфере азота добавляли боран-диметилсульфид (24,5 мл, 245 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до 0 °C, и реакционную смесь гасили метанолом по каплям до прекращения выделения газа. Девять дополнительных реакционных загрузок поставили и провели, как описано выше, а затем объединяли. После удаления большого количества растворителя полученный остаток концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (230 г, 892 ммоль, выход 73%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ м.д. 1,07-1,23 (м, 2 H) 1,53-1,72 (м, 1 H) 1,84 (тд, J=8,25, 5,75 Гц, 1 H) 2,64 (шир. с, 1 H) 3,75 (дд, J=11,82, 8,19 Гц, 1 H) 3,94 (дд, J=11,88, 5,25 Гц, 1 H) 5,15 (с, 2 H) 7,29-7,45 (м, 5 H).
Пример 197C: бензил-2-((трифторметокси)метил)циклопропанкарбоксилат
Смесь трифторметансульфоната серебра (20 г, 78 ммоль), (1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониябицикло[2.2.2]октана бис(тетрафторбората)) (Selectfluor™, 10 г, 29 ммоль) и фторида калия (4,5 г, 78 ммоль) в колбе, обернутой алюминиевой фольгой, охлаждали на водяной бане. К данной реакционной смеси добавляли раствор примера 197B (5 г, 19 ммоль) в этилацетате (100 мл), затем 2-фторпиридин (5,0 мл, 58 ммоль) и (трифторметил)триметилсилан (8,6 мл, 58 ммоль) по каплям, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже 10 °C. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 часов. Затем суспензию фильтровали через слой из диатомита, и слой промывали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные фильтраты концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат, 20:1) с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (2 г, 5,8 ммоль, выход 30%). 1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ м.д. 1,14-1,25 (м, 2 H) 1,64-1,76 (м, 1 H) 1,92-2,00 (м, 1 H) 4,10-4,16 (м, 1 H) 4,33 (дд, J=10,96, 6,14 Гц, 1 H) 5,08-5,30 (м, 2 H) 7,30-7,42 (м, 5 H).
Пример 197D: рац-(1R,2S)-2-[(трифторметокси)метил]циклопропан-1-карбоновая кислота
К раствору примера 197C (10 г, 29 ммоль) в тетрагидрофуране (90 мл) добавляли гидроксид палладия на угле (4,1 г, 2,9 ммоль, 20% масс., 50% воды) при температуре окружающей среды, и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (15 фунтов на кв. дюйм) в течение 12 часов. Затем реакционную смесь отфильтровали через диатомовую землю, и фильтр-прессную лепешку промывали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенные фильтраты концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=40:1) с получением указанного в заголовке промежуточного соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 0,89-0,95 (м, 1 H) 1,16 (тд, J=8,25, 4,50 Гц, 1 H) 1,64-1,75 (м, 1 H) 1,76-1,84 (м, 1 H) 4,14 (т, J=9,82 Гц, 1 H) 4,40 (дд, J=10,44, 5,94 Гц, 1 H) 12,40 (шир. с, 1 H).
Пример 197E: трет-бутил [3-({рац-(1R,2S)-2-[(трифторметокси)метил]циклопропан-1-карбонил}амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]карбамат
Методологии, описанные в примере 30D, замещая пример 197D 3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислотой, замещая трет-бутил-(3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат (PharmaBlock) примером 30C, и исключая очистку ВЭЖХ, давали указанное в заголовке промежуточное соединение, которое переносили далее без очистки. МС (ХИАД+) m/z 365 [M+H]+.
Пример 197F: рац-(1R,2S)-N-(3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-2-[(трифторметокси)метил]циклопропан-1-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 21B, замещая пример 197E примером 21A, давали указанное в заголовке промежуточное соединение. МС (ХИАД+) m/z 265 [M+H]+.
Пример 197G: (2R)-6-хлор-4-оксо-N-[3-({(1RS,2SR)-2-[(трифторметокси)метил]циклопропан-1-карбонил}амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 30D, замещая продукт примера 1B 3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислотой и, замещая пример 197F примером 30C с увеличенным временем реакции до 3 дней, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,91 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 7,67 7,61 (м, 2H), 7,16 (дд, J=8,6, 0,6 Гц, 1H), 5,08 (т, J=7,1 Гц, 1H), 4,35 (дд, J=10,2, 6,3 Гц, 1H), 4,15 (дд, J=10,2, 8,8 Гц, 1H), 2,94 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,20 (к, J=0,9 Гц, 6H), 1,73 (тд, J=8,1, 5,7 Гц, 1H), 1,57-1,50 (м, 1H), 1,03-0,96 (м, 1H), 0,87 (ддд, J=6,5, 5,7, 4,2 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 473 (M+H)+.
Пример 198: (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(4-{5-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3-оксазол-2-ил}бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 297)
Пример 198A: трет-бутил-(4-((2-оксо-2-((цис)-3-(трифторметокси)циклобутил)этил)карбамоил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат
Методологии, описанные в примере 193E, замещая 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту (AChemBlock) (2S,5R)-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоновой кислотой, сокращая время реакции с 3 дней до 2 часов, включая очистку препаративной ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C8(2) 5 мкм AXIA™ колонка (150 мм × 30 мм), используя градиент 30-100% ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) в течение 25 минут при скорости потока 50 мл/минуту), давали указанное в заголовке промежуточное соединение. МС (ХИАД+) m/z 449 [M+H]+.
Пример 198B: 4-(5-(3-(трифторметокси)циклобутил)оксазол-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-амин
Методологии, описанные в примере 193F, замещая пример 198A примером 193E и удаляя смолу обработкой и очисткой ВЭЖХ, давали указанное в заголовке промежуточное соединение, которое переносили далее без очистки. МС (ИЭР+) m/z 331 (M+H)+.
Пример 198C: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(4-{5-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3-оксазол-2-ил}бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
К смеси примера 198B (0,010 г, 0,030 ммоль) и продуктом из примера 3B (0,010 г, 0,045 ммоль) в N, N-диметилформамиде (0,31 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,04 мл, 0,2 ммоль) с последующим добавлением 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триокатрифосфинан 2,4,6-триоксида (T3P®, 50% в N, N-диметилформамиде, 0,02 мл, 0,04 ммоль). Данной реакционной смеси давали перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 7 часов, разбавляли N, N-диметилформамидом (2 мл) и водой (0,5 мл), фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (Waters XBridge™ C18 5 мкм OBD колонка, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минуту, градиент ацетонитрила 5-100% в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде) с получением указанного в заголовке соединения (0,0014 г, 0,0026 ммоль, выход 9%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,14 (с, 1H), 7,40-7,35 (м, 2H), 7,21-7,15 (м, 1H), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,83 (д, J=0,7 Гц, 1H), 4,85-4,78 (м, 1H), 4,79 (с, 1H), 4,57 (дд, J=11,8, 2,3 Гц, 1H), 2,73 2,69 (м, 2H), 2,33-2,27 (м, 1H), 1,93 (м, 12H), 1,93-1,89 (м, 2H), 1,80-1,69 (м, 1H), 1,25 (д, J=10,9 Гц, 1H), 1,15 (с, 1H); МС (ИЭР+) m/z 541 (M+H)+.
Пример 199. (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{1-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1 H -пиразол-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 298)
Пример 199A: (E)-трет-бутил-(3-(3-(диметиламино)акрилоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
К раствору трет-бутил-(3-ацетилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата (500 мг, 2,219 ммоль), промежуточного продукта примера 181B, в N, N--диметилформамиде (8 мл) добавляли диметилформамида диметилацеталь (0,737 мл, 5,55 ммоль) в герметично закрытом сосуде. Реакционную смесь затем перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до температуры окружающей среды и летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (589 мг, выход 76%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,51 (с, 1H), 7,45 (д, J=12,6 Гц, 1H), 5,06 (д, J=12,6 Гц, 1H), 3,06 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 2,01 (с, 6H), 1,38 (с, 9H).
Пример 199B: (цис-3-(бензилокси)циклобутил)гидразин
Смесь 3-(бензилокси)циклобутанона (3 г, 17,02 ммоль) и трет-бутил гидразинкарбоксилата (2,250 г, 17,02 ммоль) в изогексане (50 мл) нагревали до кипения в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-2-(3-(бензилокси)циклобутилиден)гидразинкарбоксилат (4,5 г, выход 91%). трет-Бутил-2-(3-(бензилокси)циклобутилиден)гидразинкарбоксилат (1 г, 3,44 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) при температуре окружающей среды. Добавляли комплекс боран-диметилсульфид (1,044 мл, 10,33 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь гасили 6 М водным раствором HCl (10 мл). Твердое вещество собирали фильтрацией и отбрасывали. Фильтрат концентрировали в вакууме. К остатку добавляли 1 M водную HCl (10 мл) и твердое вещество отфильтровывали.. Фильтрат еще один раз концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде соли хлористоводородной кислоты (0,788 г, 3,44 ммоль, выход 100%).
Пример 199C: трет-бутил-(3-(1-(цис-3-(бензилокси)циклобутил)-1H-пиразол-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
К раствору продукта примера 199B (732 мг, 3,20 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли продукт из примера 199A (459 мг, 1,637 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение ночи, а затем оставляли стоять в течение 24 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата/изогексана) с получением указанного в заголовке соединения (59 мг, выход 8%). 1H ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ м.д,7,45 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,39-7,31 (м, 5H), 6,12 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,99 (с, 1H), 4,49 (с, 2H), 4,48-4,37 (м, 1H), 3,97-3,86 (м, 1H), 2,95-2,86 (м, 2H), 2,44 (дддд, J=7,7, 6,5, 4,9, 2,6 Гц, 2H), 2,33 (с, 6H), 1,48 (с, 9H); МС (ИЭР) m/z 410 (M+H)+.
Пример 199D: трет-бутил-(3-(1-((цис-3-гидроксициклобутил)-1H-пиразол-3-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-карбамат
К раствору продукта примера 199C (59 мг, 0,144 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли 10% Pd-C (25 мг, 0,012 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней под давлением 5 бар атмосферы водорода. Реакционную смесь фильтровали через фильтр из микрофибры, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата/изогексана) с получением указанного в заголовке соединения (29 мг, выход 50%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,64 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 6,05 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,24 (д, J=6,7 Гц, 1H), 4,30-4,20 (м, 1H), 3,96-3,85 (м, 1H), 2,72-2,62 (м, 2H), 2,29-2,20 (м, 2H), 2,11 (с, 6H), 1,39 (с, 9H); МС (ИЭР) m/z 320 (M+H)+.
Пример 199E: трет-бутил-(3-(1-((цис-3-(трифторметокси)циклобутил)-1H-пиразол-3-ил)бицикло[1.1.1]-пентан-1-ил)карбамат
Смесь трифторметансульфоната серебра (I) (63,0 мг, 0,245 ммоль), фторида калия (21,10 мг, 0,363 ммоль) и Selectfluor™ (48,2 мг, 0,136 ммоль) перемешивали в атмосфере азота в колбе, обернутой алюминиевой фольгой, и охлаждали на водяной бане. К ней медленно добавляли раствор продукта из примера 199D (29 мг, 0,091 ммоль) в этилацетате (1 мл) с последующим медленным добавлением 2-фторпиридина (0,023 мл, 0,272 ммоль), а затем триметил(трифторметил)силана (0,040 мл, 0,272 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой из диатомита и промывали этилацетатом (5 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-50% этилацетата/изогексана) с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, выход 28%). 1H ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ м.д. 7,41 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,13 (д, J=2,3 Гц, 1H), 5,02 (с, 1H), 4,54 (п, J=7,3 Гц, 1H), 4,50-4,39 (м, 1H), 3,06-2,97 (м, 2H), 2,83-2,73 (м, 2H), 2,33 (с, 6H), 1,48 (с, 9H); МС (ИЭР) m/z 388 (M+H)+.
Пример 199F: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{1-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1H-пиразол-3-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методов, описанных для синтеза примера 131D, замещая продукт из примера 131C продуктом из примера 199E, и замещая продукт примера 73B продуктом из примера 3B. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,71 (с, 1H), 7,76 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,41-7,37 (м, 1H), 7,21 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,12 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,73 (с, 1H), 4,82 (дд, J=10,7, 5,9 Гц, 1H), 4,73 (п, J=7,2 Гц, 1H), 4,61 (дд, J=12,0, 2,2 Гц, 1H), 4,55-4,45 (м, 1H), 2,94-2,85 (м, 2H), 2,68 (дд, J=10,9, 8,1 Гц, 2H), 2,41-2,33 (м, 1H), 2,28 (с, 6H), 1,77-1,66 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 498 (M+H)+.
Пример 200. (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[3-({(1 RS ,2 SR )-2-[(трифторметокси)метил]циклопропан-1-карбонил}амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 299)
Методологии, описанные в примере 5, замещая пример 197 примером 4 и очищая препаративной ВЭЖХ (Waters XBridge™ C18 5 мкм OBD колонка, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минуту, градиент ацетонитрила 5-100% в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде), давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,79 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,23 7,16 (м, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,27 (с, 1H), 5,68 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,84-4,74 (м, 1H), 4,58 (д, J=10,2 Гц, 1H), 4,35 (дд, J=10,3, 5,9 Гц, 1H), 4,21-4,12 (м, 1H), 2,22 (с, 6H), 1,77-1,68 (м, 1H), 1,15 (с, 1H), 1,07-0,94 (м, 1H), 0,88 (д, J=5,0 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 456 (M-H2O+H)+.
Пример 201: (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[3-(2-{[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]окси}-1,3-тиазол-4-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 300)
Пример 201A: цис-3-(бензилокси)циклобутанол
К раствору 3-(бензилокси)циклобутанона (20 г, 113 ммоль) в метаноле (200 мл) порциями добавляли борогидрид натрия (4,29 г, 113 ммоль) при -30°C в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали при -30°C в течение 1 часа, гасили раствором хлорида аммония (насыщенный водный, 100 мл) при -20 °C, и концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали этилацетатом (3 × 1000 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток объединяли с другой партией и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир: этилацетат 10:1) с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (56 г, 283 ммоль, выход 83%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,22-7,39 (м, 5 H), 5,00 (д, J=6,63 Гц, 1 H), 4,33 (с, 1 H), 4,30-4,36 (м, 1 H), 3,68 (секст., J=7,10 Гц, 1 H), 3,54 (квинт.,, J=7,07 Гц, 1 H), 2,51-2,60 (м, 2 H), 1,73 (кд, J=8,09, 2,88 Гц, 2 H).
Пример 201B: ((цис-3-(трифторметокси)циклобутокси)метил)бензол
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием той же методики, что описана в примере 13O, замещая продукт примера 13N продуктом из примера 201A. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,24-7,40 (м, 2 H), 4,46-4,57 (м, 1 H), 4,39 (с, 1 H), 3,65-3,79 (м, 1 H), 2,69-2,80 (м, 1 H), 2,08 (тд, J=9,60, 7,57 Гц, 1 H).
Пример 201C: цис-3-(трифторметокси)циклобутанол
К раствору продукта примера 201B (3,00 г, 11,0 ммоль) в метаноле (45 мл) добавляли палладий на угле (1,17 г, 0,548 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в атмосфере водорода (50 фунтов на кв. дюйм) в течение 12 часов. Затем суспензию фильтровали через слой из диатомита, и слой промывали метанолом (3 × 200 мл). Объединенные фильтраты концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат 10:1) с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (0,800 г, 4,61 ммоль, выход 42%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 5,31 (д, J=6,75 Гц, 1 H), 5,31 (д, J=6,75 Гц, 1 H), 4,36 (квинт.,, J=7,19 Гц, 1 H), 3,75 (секст., J=7,05 Гц, 1 H), 1,92-2,08 (м, 2 H).
Пример 201D: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{1-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1H-имидазол-4-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием тех же методик, что описаны в примере 187A-примере 187C, замещая продукт примера 119A продуктом из примера 201C. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,71 (с, 1H), 7,38 (дд, J=2,7, 1,0 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,73 (с, 1H), 5,70 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,87-4,77 (м, 2H), 4,69-4,57 (м, 2H), 3,03-2,96 (м, 2H), 2,40-2,33 (м, 3H), 2,24 (с, 6H), 1,74-1,66 (м, 1H).
Пример 202: (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[3-({4-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3-тиазол-2-ил}окси)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 301)
Пример 202A: трет-бутил-(3-(карбамотиоилокси)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
К раствору трет-бутил-(3-гидроксибицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата (PharmaBlock, 50 мг, 0,25 ммоль) и N, N-диметилпиридин-4-амина (3,1 мг, 0,025 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота добавляли ди(1H-имидазол-1-ил)метантион (49 мг, 0,28 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли тетрагидрофуран (1 мл) с последующим добавлением гидроксида аммония (0,034 мл, 0,50 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем добавляли воду (10 мл), и суспензию экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (5 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата в изогексанах) с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (15 мг, 0,057 ммоль, выход 23%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,74 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 2,39 (с, 6H), 1,38 (с, 9H).
Пример 202B: трет-бутил-(3-((4-((цис)-3-(трифторметокси)циклобутил)тиазол-2-ил)окси)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Раствор примера 193C (14 мг, 0,053 ммоль) в этаноле (0,8 мл) добавляли к раствору примера 202A (14 мг, 0,053 ммоль) и триэтиламина (0,011 мл, 0,080 ммоль) в этаноле (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 4 дней, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата в гептане) с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (38 мг, 0,053 ммоль, количественный выход). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,71 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 4,78 (п, J=7,5 Гц, 1H), 3,09-2,97 (м, 1H), 2,70-2,60 (м, 2H), 2,38 (с, 6H), 2,36-2,27 (м, 2H), 1,39 (с, 9H); МС (ИЭР+) m/z 443 (M+Na)+.
Пример 202C: 3-((4-((цис)-3-(трифторметокси)циклобутил)тиазол-2-ил)окси)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин
Методологии, описанные в примере 21B, замещая пример 202B примером 21A, давали указанное в заголовке соединение. МС (ИЭР+) m/z 321 (M+H)+.
Пример 202D: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[3-({4-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3-тиазол-2-ил}окси)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 155C, замещая пример 202C примером 155B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,87 (с, 1H), 7,39 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 5,73-5,69 (м, 1H), 4,84-4,78 (м, 2H), 4,67-4,63 (м, 1H), 3,07-3,03 (м, 1H), 2,70-2,64 (м, 2H), 2,53 (с, 6H), 2,39-2,35 (м, 2H), 1,72 (к, J=11,8 Гц, 2H); МС (ИЭР+) m/z 513 (M-H2O+H)+.
Пример 203. (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{4-[4-(трифторметокси)фенил]-1 H -пиразол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 302)
Пример 203A: 4-(4-(трифторметокси)фенил)-1-тритил-1H-пиразол
Карбонат калия (0,380 г, 2,75 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1-тритил-1H-пиразол (0,48 г, 1,10 ммоль, ArkPharm), [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), комплекс с дихлорметаном (90 мг, 0,11 ммоль), и 1-бром-4-(трифторметокси)бензол (345 мг, 1,43 ммоль) объединяли с 1,2-диметоксиэтаном (12 мл) и водой (1,2 мл). Сосуд дегазировали путем барботирования азотом в течение 2 минут перед закрытием крышкой с политетрафторэтиленовым покрытием. Реакционную смесь перемешивали при 105°C в течение 2 часов, охлаждали до температуры окружающей среды, а затем смешали с кизельгуром (около 10 граммов) и концентрировали при пониженном давлении до свободнотекучего порошка. Порошок очищали непосредственно обращенно-фазной флэш-хроматографией [Упаковано на заказ YMC TriArt™ C18 Hybrid 20 мкм колонка, 25 × 150 мм, скорость потока 70 мл/минуту, градиент 20-100% ацетонитрила в буфере (0,025 M водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (252 мг, 0,54 ммоль, выход 49%). 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,11 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,87 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,70-7,65 (м, 2H), 7,41-7,32 (м, 9H), 7,32-7,28 (м, 2H), 7,16-7,08 (м, 6H).
Пример 203B: 4-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-пиразол
Смесь трифторуксусная кислота (3,3 мл), метанола (3,3 мл) и дихлорметана (3,3 мл) добавляли к продукту из примера 203A (0,21 г, 0,45 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в N, N-диметилформамид (4 мл), фильтровали через фритту из стеклянной микрофибры, и очищали препаративной ВЭЖХ [YMC TriArt™ C18 Hybrid колонка 5 мкм, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/мин, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (66 мг, 0,29 ммоль, выход 65%); МС (ХИАД+) m/z 229 (M+H)+.
Пример 203C: метил-3-(4-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-пиразол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат
В сосуд на 30 мл загружали иодомезитилендиацетат (211 мг, 0,58 ммоль), 3-(метоксикарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновую кислоту (197 мг, 1,16 ммоль) и толуол (2 мл). Смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 30 минут. Толуол затем удаляли в высоком вакууме. Добавляли продукт из примера 203B (66 мг, 0,29 ммоль), трис(2-фенилпиридин)иридий (3,3 мг, 5,0 мкмоль) и ацетилацетонат меди (II) (38 мг, 0,145 ммоль) с последующим добавлением диоксана (5 мл). Сосуд дегазировали путем барботирования азотом в течение 3 минут перед закрытием крышкой с политетрафторэтиленовым покрытием. Реакционную смесь перемешивали и облучали 2 лампами: фоторедокс-лампой Kessil PR160 40 Вт с длиной волны 390 нм и синей светодиодной фоторедокс-лампой HepatoChem 18 Вт, 450 нм. Обе лампы были размещены на расстоянии 3 см от реакционного сосуда внутри постоянно проточной водопроводной бани. Температура реакции составляла 12°C и поддерживали при данной температуре в течение реакции. Через 12 часов реакционную смесь гасили на воздухе и разделяли между водой (50 мл) и дихлорметаном (2 × 50 мл). Органические слои объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в метанол (15 мл), фильтровали через фритту из стеклянной микрофибры и очищали препаративной ВЭЖХ [YMC TriArt™ C18 Hybrid колонка 5 мкм, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/мин, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 0,12 ммоль, выход 42%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,35 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,99 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,75-7,68 (м, 2H), 7,39-7,32 (м, 2H), 3,68 (с, 3H), 2,53 (с, 6H); МС (ХИАД+) m/z 353 (M+H)+.
Пример 203D: 3-(4-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-пиразол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновая кислота
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 110B, замещая продукт примера 203C продуктом из примера 110A, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 339 [M+H]+.
Пример 203E: 2-(триметилсилил)этил-(3-(4-(4-(трифторметокси)фенил)-1H-пиразол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 125C, замещая продукт примера 203D продуктом из примера 125B, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 454 [M+H]+.
Пример 203F: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{4-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-пиразол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 1C, замещая продукт примера 203E продуктом из примера 1A, и продуктом из примера 3B продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,91 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,77-7,69 (м, 2H), 7,39 (дд, J=2,7, 0,9 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,22 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,73 (шир. с, 1H), 4,83 (дд, J=10,7, 5,8 Гц, 1H), 4,66 (дд, J=11,9, 2,3 Гц, 1H), 2,55 (с, 6H), 2,39 (ддд, J=12,9, 5,9, 2,4 Гц, 1H), 1,74 (тд, J=12,4, 10,8 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 520 (M+H)+.
Пример 204. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -[ транс -4-{3-[5-(дифторметил)пиразин-2-ил]-2-оксоимидазолидин-1-ил}циклогексил]-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 303)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 136D, замещая 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-[5-(дифторметил)-2-пиразинил]-2-имидазолидинон (полученный, как описано в международной патентной публикации WO2019/090081 A1) продуктом из примера 136C, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ 8,50-8,45 (м, 1H), 8,31 (дд, J=8,9, 0,8 Гц, 1H), 7,94-7,87 (м, 2H), 7,38 (дд, J=2,7, 1,0 Гц, 1H), 7,20 (ддд, J=8,7, 2,7, 0,7 Гц, 1H), 7,04 (т, J=55,6 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,69 (шир. с, 1H), 4,81 (дд, J=10,7, 5,9 Гц, 1H), 4,62 (дд, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 3,95 (дд, J=9,0, 7,1 Гц, 2H), 3,72-3,59 (м, 2H), 3,50-3,45 (м, 2H), 2,35 (ддд, J=12,9, 5,9, 2,3 Гц, 1H), 1,89-1,82 (м, 2H), 1,78-1,68 (м, 2H), 1,62 (кт, J=12,2, 2,7 Гц, 2H), 1,54-1,39 (м, 2H); МС (ХИАД+) m/z 522 (M+H)+.
Пример 205. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{(1 R ,2 S ,4 R ,5 S )-5-[4-(3,4-дифторфенил)-1 H -имидазол-1-ил]бицикло[2.2.1]гептан-2-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 304)
Пример 205A: бензил-((1R,2S,4R,5S)-5-аминобицикло[2.2.1]гептан-2-ил)карбамат
Продукт из примера 111D очищали хиральным разделением с получением 2 энантиомеров. Хиральный СФХ с использованием колонки: (S, S)-Whelk®-O1, 250 × 30 мм, 10 мкм, подвижная фаза: A: CO2, B: этанол (0,1% NH3), градиент: 30% B, скорость потока: 58 г/мин; температура колонки: 40 °C; противодавление системы: 100 бар давали указанное в заголовке промежуточное соединение в качестве позже элюируемого изомера. 1H ЯМР (400 MГц, метанол-d 4) δ м.д. 7,44-7,20 (м, 5H), 5,05 (с, 2H), 3,37 (уш. дд, J=2,9, 7,8 Гц, 1H), 2,81 (уш. д, J=4,4 Гц, 1H), 2,20 (уш. д, J=3,4 Гц, 1H), 2,10 (уш. д, J=3,9 Гц, 1H), 1,74-1,60 (м, 2H), 1,57-1,50 (м, 1H), 1,46-1,40 (м, 1H), 1,32 (тд, J=4,0, 13,4 Гц, 1H), 1,22-1,12 (м, 1H); МС (ИЭР+) m/z 261 (M+H)+.
Пример 205B: бензил-((1R,2S,4R,5S)-5-(4-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол-1-ил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)карбамат
Методологии, описанные в примере 49A , замещая продукт примера 205A трет-бутил-(3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбаматом, увеличивая время реакции с 4,5 часов до 3 дней и исключая очистку с помощью ВЭЖХ, давали указанное в заголовке промежуточное соединение, которое переносили далее без очистки. МС (ХИАД+) m/z 424 [M+H]+.
Пример 205C: (1R,2S,4R,5S)-5-(4-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол-1-ил)бицикло[2.2.1]гептан-2-амин
К раствору продукта из примера 205B (0,160 г, 0,377 ммоль) в дихлорметане (0,75 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2,18 мл, 28,2 ммоль). Данной смеси давали перемешиваться при 70°C в течение 4 часов, а затем концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке промежуточного соединения (0,109 г, 0,377 ммоль, количественный выход). МС (ИЭР+) m/z 290 (M+H)+.
Пример 205D: (2R)-6-хлор-N-{(1R,2S,4R,5S)-5-[4-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол-1-ил]бицикло[2.2.1]гептан-2-ил}-4-оксо-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 30D, замещая продукт примера 1B 3-(2-(4-хлор-3-фторфенокси)ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислотой и, замещая пример 205C примером 30C, давали указанное в заголовке промежуточное соединение. МС (ХИАД+) m/z 498 [M+H]+.
Пример 205E: (2R,4R)-6-хлор-N-{(1R,2S,4R,5S)-5-[4-(3,4-дифторфенил)-1H-имидазол-1-ил]бицикло[2.2.1]гептан-2-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 5, замещая пример 205D примером 4 и очищая препаративной ВЭЖХ (Waters XBridge™ C18 5 мкм OBD колонка, 30 × 100 мм, скорость потока 40 мл/минуту, градиент ацетонитрила 5-100% в 0,1% трифторуксусной кислоте/воде), давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,94 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,99 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,89 (т, J=9,6 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,59 (к, J=9,1 Гц, 1H), 7,39 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,23-7,18 (м, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,82 (дд, J=10,5, 5,8 Гц, 1H), 4,63 (дд, J=11,8, 2,4 Гц, 1H), 4,34 (м, 1H), 2,63 (м, 1H), 2,33 (м, 3H), 2,04-1,94 (м, 1H), 1,85-1,74 (м, 1H), 1,63-1,52 (м, 3H), 1,17-1,07 (м, 1H); МС (ХИАД+) m/z 500 (M+H)+.
Пример 206. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{3-[2-(4-хлор-3-фторфенил)-1,3-оксазол-5-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 305)
Пример 206A: 1-(3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)этанон
К раствору примера 173B (220 мг, 0,977 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли HCl (4 N в диоксане, 4 мл, 16 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке промежуточного соединения в виде соли HCl (0,160 г, 0,980 ммоль, количественный выход). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,81 (с, 3H), 2,21 (с, 6H), 2,14 (с, 3H).
Пример 206B: бензил-(3-ацетилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
К раствору примера 206A (160 мг, 1,28 ммоль) и NaOH (102 мг, 2,56 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и воде (5 мл) по каплям добавляли бензил-хлорформиат (CbZ-Cl, 0,201 мл, 1,41 ммоль). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (0,279 г, 0,947 ммоль, выход 74%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,38-7,32 (м, 5H), 4,98 (с, 2H), 4,49 (с, 1H), 2,12 (д, J=4,5 Гц, 6H), 2,09 (с, 3H).
Пример 206C: бензил-(3-(2-бромацетил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
К раствору примера 206B (0,279 г, 0,947 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) при 0°C порциями добавляли трибромид фенилтриметиламмония (0,356 г, 0,947 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали, промывая тетрагидрофураном (2,5 мл), и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-50% этилацетата в изогексане) с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (211 мг, 0,499 ммоль, выход 53%) 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,09 (с, 1H), 7,39-7,30 (м, 5H), 5,01 (с, 2H), 4,47 (с, 2H), 2,23 (с, 6H).
Пример 206D: бензил-(3-(2-аминоацетил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата гидрохлорид
Методологии, описанные в примере 193D, замещая пример 206C примером 193C, давали указанное в заголовке промежуточное соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,89 (с, 1H), 8,14 (с, 3H), 7,40-7,34 (м, 5H), 5,01 (с, 2H), 4,02 (с, 2H), 2,24 (с, 6H).
Пример 206E: бензил-(3-(2-(4-хлор-3-фторбензамидо)ацетил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Методологии, описанные в примере 155A, замещая пример 206D 2-амино-1-(4-хлорфенил)этанона гидрохлоридом, замещая 4-хлор-3-фторбензойную кислоту 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислотой, и очищая колоночной хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата в гексанах), давали указанное в заголовке промежуточное соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,93 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,88-7,85 (м, 2H), 7,77-7,70 (м, 5H), 7,62-7,60 (м, 1H), 5,01 (с, 2H), 4,20 (д, J=5,1 Гц, 2H), 1,99 (с, 6H).
Пример 206F: 3-(2-(4-хлор-3-фторфенил)оксазол-5-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин
Методологии, описанные в примере 155B, замещая пример 206E примером 155A, давали указанное в заголовке промежуточное соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,40 (с, 2H), 7,86 (дд, J=10,0, 1,7 Гц, 1H), 7,78-7,73 (м, 2H), 7,09 (с, 1H), 2,07 (с, 6H).
Пример 206G: (2R,4R)-6-хлор-N-{3-[2-(4-хлор-3-фторфенил)-1,3-оксазол-5-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Методологии, описанные в примере 155C, замещая пример 206F примером 155B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,85 (с, 1H), 7,90 (дд, J=9,9, 1,9 Гц, 1H), 7,81-7,75 (м, 2H), 7,40 (дд, J=2,8, 1,0 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,95-5,50 (м, 1H), 4,84-4,80 (м, 1H), 4,63 (дд, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 2,43 (с, 6H), 1,76-1,69 (м, 1H); МС (ИЭР+) m/z 489 (M+H)+.
Пример 207. (2 S ,4 R )-6-хлор- N -(3-{4-[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-1 H -пиразол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 306)
Пример 207A: метил-3-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 203C, замещая 4-бром-1H-пиразол продуктом из примера 203B, давали указанное в заголовке соединение. MС (ХИАД+) m/z 271, 273 (M+H)+
Пример 207B: 3-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновая кислота
Условия реакции и очистки, описанные в примере 110В, замещая продукт примера 207A продуктом примера 110A, давали указанное в заголовке соединение. MС (ХИАД+) m/z 257, 259 (M+H)+
Пример 207C: трет-бутил-(3-(4-бром-1H-пиразол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Смесь продукта из примера 207B (100 мг, 0,39 ммоль), N, N-диизопропилэтиламина (0,136 мл, 0,78 ммоль) и трет-бутанола (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды. Добавляли дифенилфосфорилазид (0,109 мл, 0,506 ммоль). Смесь перемешивали при 58°C в течение 10 часов, охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в метанол (5 мл), фильтровали через фритту из стеклянной микрофибры и очищали препаративной ВЭЖХ [YMC TriArt™ C18 Hybrid колонка 5 мкм, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/мин, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (115 мг, 0,35 ммоль, выход 90%). МС (ИЭР+) m/z 328, 330 (M+H)+.
Пример 207D: трет-бутил-(3-(4-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-1H-пиразол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Карбонат калия (105 мг, 0,762 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (42 мг, 0,046 ммоль), 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфаадамантан (27 мг, 0,092 ммоль), 3-фтор-4-(трифторметокси)фенилбороновую кислоту (82 мг, 0,366 ммоль, Combi-Blocks) и продукт из примера 207C (100 мг, 0,305 ммоль) объединяли с 1,2-диметоксиэтаном (5 мл) и водой (0,5 мл) в 20 мл сосуде. Сосуд герметично закрывали и трижды дегазировали, каждый раз продувая азотом. Его затем нагревали при 58°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, а затем разделяли между дихлорметаном (2 × 30 мл) и водным раствором карбоната натрия (1,0 M, 30 мл). Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ [YMC TriArt ™ C18 Hybrid 5 мкм колонка, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/мин, 15-100% градиент ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор гидрокарбоната аммония, доводили до рН 10 гидроксидом аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 0,28 ммоль, выход 92%). МС (ХИАД+) m/z 428 [M+H]+.
Пример 207E: (2S,4R)-6-хлор-N-(3-{4-[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-1H-пиразол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 1C, замещая продукт примера 207D продуктом из примера 1A, и продукт из примера 73B продуктом из примера 1B, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (600 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,97 (с, 1H), 8,42 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,05 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,82-7,76 (м, 1H), 7,59-7,50 (м, 2H), 7,33 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,64 (д, J=4,6 Гц, 1H), 4,63-4,58 (м, 2H), 2,55 (с, 6H), 2,13 (ддд, J=13,9, 3,8, 2,8 Гц, 1H), 1,93 (ддд, J=13,8, 11,0, 3,6 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 538 (M+H)+.
Пример 208. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{3-[4-(4-хлорфенил)-2-оксопирролидин-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 307)
Пример 208A: метил-3-(4-(4-хлорфенил)-2-оксопирролидин-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 203C, замещая 4-(4-хлорфенил)пирролидин-2-oн (J-W Pharmlab) продуктом из примера 203B, давали указанное в заголовке соединение. МС (ХИАД+) m/z 320 [M+H]+.
Пример 208B: 3-(4-(4-хлорфенил)-2-оксопирролидин-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновая кислота
Условия реакции и очистки, описанные в примере 110В, замещая продукт примера 208A продуктом примера 110A, давали указанное в заголовке соединение. (ХИАД+) m/z 347 (M+CH3CN+H)+.
Пример 208C: 2-(триметилсилил)этил-(3-(4-(4-хлорфенил)-2-оксопирролидин-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 125C, замещая продукт примера 208B продуктом из примера 125B, давали указанное в заголовке соединение. (ХИАД+) m/z 421 (M+H)+.
Пример 208D: (2R,4R)-6-хлор-N-{3-[4-(4-хлорфенил)-2-оксопирролидин-1-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 186B, замещая продукт примера 208C продуктом из примера 186A, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. (с, 1H), 7,43-7,30 (м, 5H), 7,19 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,80 (дд, J=10,7, 5,8 Гц, 1H), 4,60 (дд, J=11,9, 2,3 Гц, 1H), 3,71 (дд, J=9,4, 8,1 Гц, 1H), 3,63-3,50 (м, 1H), 3,27 (дд, J=9,3, 7,7 Гц, 1H), 2,63 (дд, J=16,5, 8,7 Гц, 1H), 2,46-2,30 (м, 2H), 2,33 (с, 6H), 1,69 (тд, J=12,6, 10,8 Гц, 1H); МС (ХИАД+) m/z 487 (M+H)+.
Пример 209. (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{4-[5-(трифторметокси)пиридин-2-ил]-1 H -пиразол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 308)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примерах 203A-203F, замещая 2-бром-5-(трифторметокси)пиридин (Ark Pharm) 1-бром-4-(трифторметокси)бензолом, давали указанное в заголовке соединение 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,92 (с, 1H), 8,59-8,55 (м, 1H), 8,44 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,09 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,90-7,86 (м, 1H), 7,86-7,83 (м, 1H), 7,39 (дд, J=2,7, 1,0 Гц, 1H), 7,21 (ддд, J=8,7, 2,7, 0,7 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,75 (шир. с, 1H), 4,83 (дд, J=10,6, 5,9 Гц, 1H), 4,65 (дд, J=11,9, 2,3 Гц, 1H), 2,56 (с, 6H), 2,43-2,35 (м, 1H), 1,73 (ддд, J=13,0, 12,0, 10,7 Гц, 1H); МС (ИЭР+) m/z 521 (M+H)+.
Пример 210. (2 S ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[ транс -4-{2-оксо-3-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]имидазолидин-1-ил}циклогексил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 309)
Пример 210A: бензил-(транс-4-(2-оксо-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)имидазолидин-1-ил)циклогексил)карбамат
5-Иод-2-(трифторметил)пиридин (276 мг, 1,01 ммоль Ark Pharm), бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (24 мг, 0,047 ммоль), продукт из примера 37C (247 мг, 0,778 ммоль) и карбонат цезия (507 мг, 1,556 ммоль) суспендировали в диоксане (5 мл) в 20 мл сосуде. Сосуд дегазировали путем барботирования азота в течение 2 минут перед закрытием крышкой с политетрафторэтиленовым покрытием. Реакционную смесь перемешивали при 58°C в течение 18 часов, охлаждали до температуры окружающей среды и еще добавляли бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (12 мг, 0,043 ммоль). Сосуд запечатывали и нагревали до 100°C в течение 4 часов, а затем охлаждали. Полученную реакционную смесь распределяли между этилацетатом (2 × 50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органические слои объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ [YMC TriArt™ C18 Hybrid колонка 5 мкм, 50 × 100 мм, скорость потока 140 мл/мин, градиент 5-100% ацетонитрила в буфере (0,025 М водный раствор гидрокарбоната аммония, pH доводили до 10 с помощью гидроксида аммония)] с получением указанного в заголовке соединения (66 мг, 0,143 ммоль, выход 18%). МС (ХИАД+) m/z 463 [M+H]+.
Пример 210B: (2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[транс-4-{2-оксо-3-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]имидазолидин-1-ил}циклогексил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 1C, замещая продукт примера 210A продуктом из примера 1A, продукт из примера 73B продуктом из примера 1B, и повышая температуру реакции на первой стадии от температуры окружающей среды в трифторуксусной кислоте до 70°C в трифторуксусной кислоте, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,95 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,17 (дд, J=8,9, 2,6 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,31 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,64 (шир. с, 1H), 4,58 (дд, J=10,7, 2,7 Гц, 2H), 3,89 (дд, J=9,3, 6,5 Гц, 2H), 3,71-3,59 (м, 2H), 3,56-3,48 (м, 2H), 2,14-2,04 (м, 1H), 1,97-1,79 (м, 3H), 1,75-1,54 (м, 4H), 1,52-1,37 (м, 2H); МС (ХИАД+) m/z 539 (M+H)+.
Пример 211. (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -[ транс -4-{2-оксо-3-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]имидазолидин-1-ил}циклогексил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 310)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 186B, замещая продукт примера 210A продуктом из примера 186A, и повышая температуру реакции на первой стадии от температуры окружающей среды в трифторуксусной кислоте до 70°C в трифторуксусной кислоте, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,95 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,17 (дд, J=8,9, 2,6 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=2,6, 1,0 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5, 2,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,72 (шир. с, 1H), 4,81 (дд, J=10,7, 6,0 Гц, 1H), 4,62 (дд, J=11,9, 2,3 Гц, 1H), 3,89 (дд, J=9,3, 6,7 Гц, 2H), 3,71-3,58 (м, 2H), 3,54-3,49 (м, 2H), 2,35 (ддд, J=13,0, 5,9, 2,3 Гц, 1H), 1,85 (с, 2H), 1,78-1,55 (м, 5H), 1,53-1,39 (м, 2H); МС (ХИАД+) m/z 539 (M+H)+.
Пример 212. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -{3-[1-(4-хлор-3-фторфенил)-1 H -1,2,3-триазол-4-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 311)
Пример 212A: трет-бутил-(3-(метокси(метил)карбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
К раствору N, O-диметилгидроксиламина гидрохлорид (3,86 г, 39,6 ммоль) и 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты (6,0 г, 26,4 ммоль) в дихлорметане (100 мл), перемешиваемому при 0 °C, добавляли N, N-диизопропилэтиламин (18,44 мл, 106 ммоль) и 1-[бис(диметиламино)метилeн]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат (15,06 г, 39,6 ммоль) в последовательном порядке. Ледяную баню удаляли, и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 часов. Еще добавляли дихлорметан (100 мл). Полученный раствор промывали водным раствором HCl (1,0 M, 100 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (2 × 100 мл) и солевым раствором (100 мл) в последовательном порядке. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, 0-50% этилацетата в изогексане) с получением указанного в заголовке соединения (6,27 г, 21,11 ммоль, выход 80%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,59 (с, 1H), 3,63 (с, 3H), 2,69 (с, 3H), 2,14 (с, 6H), 1,37 (с, 9H).
Пример 212B: трет-бутил-(3-формилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Продукт примера 212A (1,00 г, 3,70 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (30 мл) в атмосфере азота. Раствор охлаждали до -78 °C, и медленно добавляли диизобутилалюминийгидрид (1,0 M в гексанах, 8,14 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Добавляли метанол (0,3 мл), и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 10 минут. Добавляли водную HCl (1,0 M, 50 мл) и этилацетатом (50 мл), и баню с сухим льдом удаляли. Смесь энергично перемешивали при нагревании до температуры окружающей среды, и перемешивание продолжали в течение 2,5 часов. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 × 50 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (780 мг, 3,51 ммоль, 95%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,59 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 2,12 (с, 6H), 1,38 (с, 9H).
Пример 212C: трет-бутил-(3-этинилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Продукт из примера 212B (780 мг, 3,51 ммоль) растворяли в метаноле (15 мл) и добавляли карбонат калия (2,91 г, 21,05 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 минут, медленно добавляли диметил(1-диазо-2-oксoпропил)фосфонат (2,53 мл, 10,52 ммоль, Manchester Organics), и полученную смесь перемешивали в течение 16 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между дихлорметаном (3 × 20 мл) и водой (20 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель, 0-30% этилацетата в изогексане) с получением указанного в заголовке соединения (624 мг, 2,95 ммоль, выход 84%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,60 (с, 1H), 3,09 (с, 1H), 2,13 (с, 6H), 1,36 (с, 9H).
Пример 212D: трет-бутил-(3-(1-(4-хлор-3-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Продукт из примера 212C (116 мг, 0,56 ммоль), сульфат меди (1,0 мг, 0,006 ммоль), трет-бутанол (6 мл) и воду (2 мл) объединяли в герметично закрытой пробирке. Добавляли 4-азидо-1-хлор-2-фторбензол (103 мг, 0,60 ммоль, Enamine), бензойную кислоту (6,8 мг, 0,056 ммоль) и аскорбат натрия (2,0 мг, 0,010 ммоль). Пробирку продували азотом, герметично закрывали, и перемешивали при 80°C в течение 2 дней. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, а затем выливали в ледяную воду (25 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (3 × 25 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки (275 мг (чистота около 77%), 0,56 ммоль, выход 100%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,74 (с, 1H), 8,08-8,01 (м, 1H), 7,88-7,78 (м, 2H), 2,25 (с, 6H), 1,39 (с, 9H); МС (ИЭР+) m/z 379 (M+H)+.
Пример 212E: (2R,4R)-6-хлор-N-{3-[1-(4-хлор-3-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 3C, замещая продукт примера 212D продуктом из примера 3A, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,82-8,75 (м, 2H), 8,09-8,02 (м, 1H), 7,88-7,79 (м, 2H), 7,40 (д, J=2,7, 1,0 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,72 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,88-4,79 (м, 1H), 4,63 (дд, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 2,41 (с, 7H), 1,79-1,65 (м, 1H); МС (ИЭР+) m/z 489 (M+H)+.
Пример 213. (2 R ,4 R )-6-хлор- N -(3-{4-[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-1 H -пиразол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-4-гидрокси-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 312)
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 186B, замещая продукт примера 207D продуктом из примера 186A, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,92 (с, 1H), 8,41 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,05 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,82-7,74 (м, 1H), 7,60-7,49 (м, 2H), 7,38 (дт, J=10,6, 9,3 Гц, 1H), 7,12 (ддд, J=12,6, 6,7, 3,0 Гц, 1H), 6,87-6,78 (м, 1H), 4,50 (с, 2H), 2,54 (с, 6H); МС (ХИАД+) m/z 538 (M+H)+.
Пример 214. (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси-N-[(1 RS ,2 SR ,4 RS ,5 SR )-5-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}карбамоил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 313)
Пример 214A: рац-(1R,2S,4R,5S)-5-амино-N-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксамид трифторуксусная кислота
К раствору продукта примера 86D (50 мг, 0,194 ммоль), (5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанамина, хлористоводородной кислоты (47,5 мг, 0,223 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,170 мл, 0,972 ммоль) в N, N-диметилформамиде (2,0 мл) добавляли 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат (V) (92 мг, 0,243 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. N, N-Диметилформамид удаляли в высоком вакууме, и остатки суспендировали в метаноле (5 мл) и обрабатывали 4 N раствором хлористого водорода в диоксане (0,486 мл, 1,943 ммоль) в течение 30 минут при 50 °C. Растворитель и избыток HCl удаляли под вакуумом и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 мкм 100Å AXIA™ колонка (250 мм × 50 мм). Градиент 15-70% ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) использовали в течение 25 минут при скорости потока 50 мл/минуту) с получением 55 мг указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,89 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,54 (дт, J=21,4, 5,9 Гц, 1H), 8,17 (дд, J=8,3, 2,7 Гц, 1H), 7,91 (д, J=6,0 Гц, 3H), 7,48 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,80 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,53 (д, J=5,8 Гц, 1H), 4,46 (д, J=5,9 Гц, 2H), 2,63 (дд, J=9,0, 4,5 Гц, 1H), 2,12-2,02 (м, 1H), 1,97 (ддд, J=28,9, 13,2, 7,8 Гц, 1H), 1,89-1,73 (м, 1H), 1,70 (дд, J=12,5, 9,1 Гц, 1H), 1,59-1,49 (м, 1H).
Пример 214B: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[(1RS,2SR,4RS,5SR)-5-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]метил}карбамоил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
К раствору продукта примера 214A (53 мг, 0,081 ммоль), продукта из примера 1B (21,23 мг, 0,094 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,071 мл, 0,407 ммоль) в N, N-диметилформамиде (1,5 мл) добавляли 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат (V) (38,7 мг, 0,102 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Летучие вещества удаляли в высоком вакууме и остаток растворяли в метаноле (несколькими каплями дихлорметана до полного растворения) и обработали тетрагидроборатом натрия (3,08 мг, 0,081 ммоль) при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью ВЭЖХ (Phenomenex® Luna® C18(2) 10 мкм 100Å AXIA™ колонка (250 мм × 50 мм). Градиент 30-100% ацетонитрила (A) и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (B) использовали в течение 25 минут при скорости потока 50 мл/минуту) с получением 35 мг указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,89 (дк, J=2,0, 1,0 Гц, 1H), 8,50 (тд, J=6,0, 2,5 Гц, 1H), 8,18 (ддт, J=8,2, 2,2, 1,0 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=13,2, 6,9 Гц, 1H), 7,53 7,45 (м, 1H), 7,42 7,36 (м, 1H), 7,19 (дтд, J=8,7, 2,8, 0,7 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=8,7, 0,9 Гц, 1H), 4,84 4,76 (м, 1H), 4,71 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,65 (ддд, J=11,8, 4,5, 2,3 Гц, 1H), 4,45 (д, J=5,9 Гц, 2H), 4,34 (дд, J=8,1, 5,6 Гц, 1H), 3,88 (тт, J=8,1, 3,3 Гц, 1H), 2,60 (дд, J=9,0, 4,6 Гц, 1H), 2,36 2,28 (м, 1H), 2,03 1,95 (м, 2H), 1,81 1,70 (м, 1H), 1,66 (дддд, J=12,4, 10,1, 6,1, 3,8 Гц, 2H); МС (ХИАД+) m/z 525,98 (M+H)+.
Пример 215: (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{3-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1 H -пиразол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 314)
Пример 215A: 3-(диметиламино)-1-(цис-3-(трифторметокси)циклобутил)проп-2-eн-1-oн
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 199A, замещая продукт примера 193B трет-бутил-(3-ацетилбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбаматом, давали указанное в заголовке соединение, которое использовали как есть на следующей стадии без дальнейшей характеристики или очистки.
Пример 215B: 3-(цис-3-(трифторметокси)циклобутил)-1H-пиразол
К раствору продукта примера 215A (695 мг, 2,93 ммоль) в безводном метаноле (10 мл) добавляли гидразин-гидрат (64% водный раствор, 0,213 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 18 часов, охлаждали до температуры окружающей среды, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата в изогексане) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР+) m/z 207 (M+H)+.
Пример 215C: метил-3-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат
Триэтиламин (4,57 мл, 32,8 ммоль) добавляли к суспензии метил-3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата гидрохлорида (2,45 г, 13,11 ммоль, Fluorochem) в дихлорметанe (68 мл). Затем добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (4,56 мл, 19,66 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Дихлорметан (68 мл) добавляли к реакционной смеси, и смесь промывали водой (2 × 100 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток переносили в ацетонитрил (20 мл). Добавляли 4-диметиламинопиридин (0,32 г, 2,62 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (4,56 мл, 19,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли воду (100 мл), и полученную суспензию экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (4,75 г, 12,52 ммоль, выход 96%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 3,61 (с, 3H), 2,33 (с, 6H), 1,44 (с, 18H).
Пример 215D: 3-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновая кислота
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 117B, замещая продукт примера 215C продуктом из примера 117A, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 12,55 (шир. с, 1H), 2,29 (с, 6H), 1,44 (с, 18H).
Пример 215E: мезитил-λ 3 -иодандиил-бис(3-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат
Раствор продукта из примера 215D (1,08 г, 3,30 ммоль) и иодмезитилендиацетата (0,60 г, 1,65 ммоль) в толуоле (10 мл) перемешивали при 60°C в течение 30 минут. Растворитель удаляли при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с толуолом (4 × 5 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1,56 г, 1,65 ммоль, выход 100%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,09 (с, 2H), 2,70 (с, 6H), 2,39 (с, 3H), 2,32 (с, 12H), 1,49 (с, 36H).
Пример 215F: ди-трет-бутил-(3-{3-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1H-пиразол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-2-имидодикарбонат
Диоксан (3 мл) добавляли к смеси продукта из примера 215E (290 мг, 0,323 ммоль) и продукта из примера 215B (93 мг, 0,452 ммоль). Полученную смесь дегазировали в вакууме, а затем обрабатывали ультразвуком до растворения всех твердых веществ. Тиофен-2-карбоксилат меди (I) (61,6 мг, 0,323 ммоль) добавляли одной порцией. Смесь обрабатывали ультразвуком в течение 2 минут, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл) и этилацетат (50 мл). Слои разделяли, и органический слой промывали дополнительным насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-40% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, 0,032 ммоль, выход 10%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,35 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,21 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,64 (п, J=7,5 Гц, 1H), 3,21-3,11 (м, 1H), 2,85-2,76 (м, 2H), 2,68 (с, 6H), 2,44-2,36 (м, 2H), 1,54 (с, 18H); МС (ИЭР+) m/z 488 (M+H)+.
Пример 215G: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{3-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1H-пиразол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 3C, замещая продукт примера 215F продуктом из примера 3A, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,88 (с, 1H), 7,68 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,39 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,25 (д, J=2,3 Гц, 1H), 5,72 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,87-4,75 (м, 2H), 4,65 (дд, J=12,0, 2,3 Гц, 1H), 3,12-3,02 (м, 1H), 2,74-2,66 (м, 2H), 2,48 (с, 6H), 2,42-2,34 (м, 1H), 2,32-2,23 (м, 2H), 1,78-1,67 (м, 1H); МС (ИЭР+) m/z 498 (M+H)+.
Пример 216: (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{1-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1 H -1,2,3-триазол-4-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 315)
Пример 216A: трет-бутил-(3-(2H-1,2,3-триазол-4-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
К смеси продукта из примера 151A (184 мг, 0,728 ммоль) и сульфата меди (II) (1,3 мг, 0,008 ммоль) в трет-бутаноле (7,8 мл) и воде (2,6 мл) в герметично закрытой пробирке добавляли азидотриметилсилан (0,103 мл, 0,78 ммоль),бензойную кислоту (8,9 мг, 0,073 ммоль) и аскорбат натрия (2,6 мг, 0,013 ммоль) при температуре окружающей среды. Пробирку продували азотом, герметично закрывали, и перемешивали при 80°C в течение 3 дней. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, выливали в ледяную воду (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 25 мл). Объединенные органические фракции промывали солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки и характеристики (498 мг, оценочная чистота 73% на основании выхода продукта).
Пример 216B: трет-бутил-(3-(1-(цис-3-(трифторметокси)циклобутил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат и трет-бутил-(3-(1-(цис-3-(трифторметокси)циклобутил)-1H-1,2,3-триазол-5-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат 1: 1
К смеси продукта из примера 217D (68,3 мг, 0,437 ммоль), продукта из примера 216A (150 мг, 0,437 ммоль) и трифенилфосфина (229 мг, 0,875 ммоль) в тетрагидрофуране (3,5 мл) при 0°C по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,172 мл, 0,875 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата в циклогексане) с получением указанных в заголовке соединений (49 мг, 0,09 ммоль, выход 20%). МС (ИЭР) m/z 390 (M+H)+.
Пример 216C: 3-(1-(цис-3-(трифторметокси)циклобутил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин и 3-(1-(цис-3-(трифторметокси)циклобутил)-1H-1,2,3-триазол-5-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин (1:1)
К раствору продуктов примера 216B (49 мг, 0,088 ммоль) в дихлорметанe (1 мл) при температуре окружающей среды добавляли трифторуксусную кислоту (0,13 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Полученную смесь концентрировали в вакууме, переносили в метанол (2 мл), объединяли со смолой SCX (0,2 г), а затем загружали в колонку, заполненную 0,3 г смолы SCX. Колонку вначале промывали метанолом (10 мл). Затем колонку со смолой элюировали аммиаком в метаноле (0,7 M, 10 мл), и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 0,08 ммоль, выход 90%). МС (ИЭР) m/z 290 (M+H)+.
Пример 216D: (2R)-6-хлор-4-оксо-N-(3-{1-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием той же методики, что описана в примере 155C, замещая продукт примера 216C продуктом из примера 155B, и продукт из примера 1B продуктом из примера 3B, и очищали следующим методом препаративной ВЭЖХ: [Waters XSelect® C18 5 мкм CSH колонка, 30 × 100 мм, градиент 40-70% ацетонитрила в буфере (0,1% муравьиная кислота)]. МС (ИЭР) m/z 497 (M+H)+.
Пример 216E: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{1-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1H-1,2,3-триазол-4-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Реакционные условия и условия очистки, описанные в примере 62, замещая продукт примера 216D продуктом из примера 53, давали указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (500 MГц, метанoл-d 4) δ м.д. 8,00 (с, 1H), 7,47-7,41, (м, 1H), 7,17 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,98-4,91 (м, 1H), 4,87-4,73 (м, 2H), 4,63 (дд, J=11,7, 2,4 Гц, 1H), 3,16-3,05 (м, 2H), 2,93-2,80 (м, 2H), 2,60-2,54 (м, 1H), 2,48 (с, 6H), 1,94-1,85 (м, 1H); МС (ИЭР+) m/z 499 (M+H)+.
Пример 217: (2 R ,4 R )-6-хлор-4-гидрокси- N -(3-{1-[ цис- 3-(трифторметокси)циклобутил]-1 H -пиразол-4-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2 H -1-бензопиран-2-карбоксамид (Соединение 316)
Пример 217A: транс-3-(бензилокси)циклобутил-4-нитробензоат
К раствору продукта примера 201A (10,0 г, 50,5 ммоль), 4-нитробензойной кислоты (8,44 г, 50,5 ммоль) и трифенилфосфина (13,2 г, 50,5 ммоль) в толуоле (200 мл) по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (9,82 мл, 50,5 ммоль) при 0 °C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 часа. Затем реакционную смесь объединяли с еще одной партией той же реакции, разбавляли водой (300 мл), и экстрагировали этилацетатом (3 × 300 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), сушили над Na2SO4, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=от 20:1 до 8:1) с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (27,0 г, 74,2 ммоль, выход 74%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,35 (д, J=8,77 Гц, 2 H), 8,20 (д, J=8,77 Гц, 2 H), 7,26-7,37 (м, 5 H), 5,28-5,36 (м, 1 H), 4,42 (с, 2 H), 4,34 (квинт.,, J=5,92 Гц, 1 H), 2,45-2,49 (м, 4 H).
Пример 217B: транс-3-(бензилокси)циклобутанол
К раствору продукта примера 217A (15 г, 41 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) по каплям добавляли раствор NaOH (2,0 г, 50 ммоль) в воде (38 мл) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 10 часов. Реакционную смесь объединяли с другой партией той же реакционной смеси и концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали этилацетатом (3 × 150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (150 мл) и концентрировали с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (15 г, 72 ммоль, выход 96%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,24-7,38 (м, 5 H), 4,98 (д, J=4,82 Гц, 1 H), 4,33 (с, 2 H), 4,24-4,32 (м, 1 H), 4,11-4,18 (м, 1 H), 2,13-2,23 (м, 2 H), 1,97-2,07 (м, 2 H).
Пример 217C: ((транс-3-(трифторметокси)циклобутокси)метил)бензол
Указанное в заголовке соединение синтезировали с использованием той же методики, что описана в примере 13O, замещая продукт примера 13N продуктом из примера 217B и повышая время реакции до 48 часов. 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,23-7,40 (м, 5 H), 4,89-5,00 (м, 1 H), 4,38 (с, 2 H), 4,19-4,29 (м, 1 H), 2,43 (т, J=5,69 Гц, 4 H), 2,39-2,40 (м, 1 H).
Пример 217D: транс-3-(трифторметокси)циклобутанол
К раствору продукта примера 217D (12,0 г, 41,4 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл) добавляли 10% палладия на угле (8,82 г, 4,14 ммоль, 50% воды) в атмосфере аргона, и реакционную смесь перемешивали при 50°C в атмосфере водорода (50 фунтов на кв. дюйм) в течение 48 часов. Затем суспензию фильтровали через слой из диатомита и слой промывали этилацетатом (50 мл × 3). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (5,80 г, 30,7 ммоль, выход 74%). 1H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 5,24 (д, J=5,14 Гц, 1 H), 4,86-4,99 (м, 1 H), 4,28-4,41 (м, 1 H), 2,33-2,46 (м, 2 H), 2,18-2,29 (м, 2 H).
Пример 217E: транс-3-(трифторметокси)циклобутилметансульфонат
К раствору продукта примера 217D (0,055 г, 0,36 ммоль) и основания Хунига (N, N-диизопропилэтиламина) (0,093 мл, 0,53 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) при 0°C в атмосфере азота по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,033 мл, 0,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили насыщенным NH4Cl (водный раствор) (2,5 мл), и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали дополнительной порцией дихлорметана (2,5 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке промежуточного соединения (0,11 г, 0,35 ммоль, количественный выход), которое переносили далее без очистки. 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 5,22 (п, J=6,0 Гц, 1H), 5,04 (п, J=5,7 Гц, 1H), 3,20 (с, 3H), 2,73-2,68 (м, 4H).
Пример 217F: 3-бензил-3H-1,2,3-оксадиазол-1-ий-5-oлат
За противовзрывным экраном к раствору 2- (бензиламино)уксусной кислоты (250 мг, 1,51 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (7,0 мл) в атмосфере азота добавляли изоамилнитрит (0,204 мл, 1,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов и концентрировали в вакууме (водная баня при 30°C для предотвращения разложения). Неочищенный остаток диспергировали в дихлорметане:изогексане (1:15), концентрировали в вакууме и растирали с использованием изогексана с получением 2- (бензил(нитрозо)амино)уксусной кислоты.
За противовзрывным экраном к раствору 2-(бензил(нитрозо)амино)уксусной кислоты (294 мг, 1,51 ммоль) в дихлорметане (7,00 мл) при 0°C в атмосфере азота по каплям добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (0,214 мл, 1,51 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1,5 часов. Затем добавляли воду (7 мл), и избыток трифторуксусного ангидрида гасили гидрокарбонатом натрия. Фазы разделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали дихлорметаном (10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали в вакууме с получением неочищенного аморфного твердого вещества, диспергированного в дихлорметане:изогексане (1:15). Данный раствор затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (202 мг, 1,03 ммоль, выход 68%). 1H ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ м.д. 7,47 (дд, J=5,0, 2,0 Гц, 3H), 7,41-7,35 (м, 2H), 6,17 (с, 1H), 5,35 (с, 2H).
Пример 217G: трет-бутил-(3-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
К суспензии продукт из примера 217F (250 мг, 1,42 ммоль), продукта из примера 212C (588 мг, 2,84 ммоль), 4,4'-(1,10-фенантролин-4,7-диил)дибензолсульфината натрия (752 мг, 1,49 ммоль), L-аскорбата натрия (562 мг, 2,84 ммоль) и триэтиламина (0,791 мл, 5,68 ммоль) в воде (5,0 мл) и т-бутанол (7,5 мл) добавляли сульфат меди (II) (238 мг, 1,49 ммоль) в виде раствора в воде (2,5 мл). Реакционную смесь нагревали до 85°C и перемешивали в течение 20 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли солевой раствор (20 мл) с последующим добавлением этилацетата (20 мл). Фазы разделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата в изогексане) с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (395 мг, 1,09 ммоль, выход 77%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 7,60 (с, 1H), 7,36-7,19 (м, 6H), 5,23 (с, 2H), 2,06 (с, 6H), 1,37 (с, 9H); МС (ИЭР+) m/z 340 (M+H)+.
Пример 217H: трет-бутил-(3-(1H-пиразол-4-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Раствор продукта из примера 217G (200 мг, 0,589 ммоль) в уксусной кислоте (6 мл) пропускали через гидрогенизатор непрерывного потока H-Cube® (1 мл/минуту) с картриджем катализатора 10% палладий на угле при 100°C с использованием регулируемого режима H2 (100 бар) в качестве непрерывного контура в течение 20 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли водой (20 мл) и этилацетатом (20 мл). Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали дополнительной порцией этилацетата (20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3 × 20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали в вакууме, и очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата в циклогексане) с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (37 мг, 0,14 ммоль, выход 24%). МС (ИЭР+) m/z 250 (M+H)+.
Пример 217I: трет-бутил-(3-(1-(цис-3-(трифторметокси)циклобутил)-1H-пиразол-4-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат
Раствор продукта из примера 217H (37 мг, 0,15 ммоль), карбоната цезия (145 мг, 0,445 ммоль) и продукта из примера 217E (87 мг, 0,37 ммоль) в N, N-диметилформамиде (0,5 мл) в атмосфере азота нагревали до 80°C и перемешивали в течение 22 часов. Затем реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и этилацетатом (10 мл), и фазы разделяли. Органическую фазу промывали 1:1 солевым раствором:H2O (3 × 15 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, а затем концентрировали в вакууме с получением неочищенного остатка (73 мг). Неочищенные остатки из 2 партий одной и той же реакции объединяли и очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата в циклогексане) с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (11 мг, 0,027 ммоль, выход 12%). 1H ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ м.д. 7,39 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 4,59-4,50 (м, 1H), 4,44-4,34 (м, 1H), 3,03-2,95 (м, 2H), 2,90-2,82 (м, 2H), 2,24 (с, 6H), 1,48 (с, 9H).
Пример 217J: 3-(1-(цис-3-(трифторметокси)циклобутил)-1H-пиразол-4-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин
К раствору продукта примера 217I (11 мг, 0,028 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,098 мл, 1,3 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. Растворитель удаляли под вакуумом и совместно выпаривали с толуолом (3 × 5 мл) с получением неочищенной соли, которую очищали на смоле SCX (промывание метанолом, затем элюируя 0,7 М аммиака в метаноле) с получением указанного в заголовке промежуточного соединения (8,0 мг, 0,026 ммоль, выход 93%). 1H ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ м.д. 7,36 (с, 1H), 7,24 (с, 1H), 4,58-4,48 (м, 1H), 4,42-4,31 (м, 1H), 3,01-2,92 (м, 2H), 2,89-2,79 (м, 2H), 2,05 (с, 6H); МС (ИЭР+) m/z 289 (M+H)+.
Пример 217K: (2R)-6-хлор-4-оксо-N-(3-{1-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1H-пиразол-4-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
К раствору продукта примера 217J (8,0 мг, 0,028 ммоль), продукта из примера 1B (9,5 мг, 0,042 ммоль) и триэтиламина (0,023 мл, 0,17 ммоль) в N, N-диметилформамиде (0,5 мл) добавляли HATU (1-[бис(диметиламино)метилeн]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат) (16 мг, 0,042 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, ее гасили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (2,5 мл) и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2 × 2 мл). Объединенные органические фазы затем концентрировали в вакууме с получением неочищенного указанного в заголовке промежуточного соединения (14 мг, 0,028 ммоль, количественный выход), которое использовали далее без дополнительной очистки. МС (ИЭР+) m/z 496 (M+H)+.
Пример 217L: (2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{1-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1H-пиразол-4-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
К раствору примера 217K (14 мг, 0,028 ммоль) в метаноле (0,5 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота добавляли борогидрид натрия (13 мг, 0,34 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут. Затем реакционную смесь гасили насыщенным NH4Cl (водный раствор) (2,5 мл), перемешивали 10 минут, а затем экстрагировали дихлорметаном (2 × 2 мл). Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (50-100% этилацетата в изогексане) с получением указанного в заголовке соединения (8,4 мг, 0,016 ммоль, выход 57%). 1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 8,66 (с, 1H), 7,72 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=2,8, 1,0 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,21 (дд, J=8,7, 2,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,70 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,85-4,79 (м, 1H), 4,77-4,70 (м, 1H), 4,62-4,57 (м, 1H), 4,54-4,46 (м, 1H), 2,93-2,85 (м, 2H), 2,72-2,63 (м, 2H), 2,39-2,33 (м, 1H), 2,22 (с, 6H), 1,75-1,66 (м, 1H); 19F ЯМР (471 MГц, ДМСО- d 6) δ м.д. -57,95; МС (ИЭР+) m/z 498 (M+H)+.
Таблица 3. Следующие ниже соединения могут быть получены с использованием методик, аналогичных методикам, описанным в приведенных выше примерах.
6-хлор-4-гидрокси-N-[(2S)-2-гидрокси-4-{5-[(1s,3R)-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
6-хлор-4-гидрокси-N-[(3S)-3-гидрокси-4-{5-[(1s,3R)-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
6-хлор-4-гидрокси-N-[4-(2-{[(1s,3s)-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
6-хлор-4-гидрокси-N-(4-{5-[(1s,3s)-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{5-[(1s,3S)-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
(2S,4S)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{5-[(1s,3R)-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
(2R,4S)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{5-[(1s,3S)-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
(2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{5-[(1s,3R)-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
6-хлор-4-гидрокси-N-[3-(5-{(1R,2R)-2-[(трифторметокси)метил]циклопропил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
6-хлор-N-{3-[5-(4-хлор-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
6-хлор-N-{(2S)-4-[4-(4-хлор-3-фторфенил)-1H-имидазол-1-ил]-2-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
6-хлор-N-{(2S)-4-[5-(4-хлор-3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-гидроксибицикло[2.2.2]октан-1-ил}-4-гидрокси-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
6-хлор-4-метил-N-(3-{4-[(1s,3s)-3-(трифторметокси)циклобутил]-1H-имидазол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоксамид
6-хлор-4-метил-N-(3-{5-[(1s,3s)-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоксамид
6-хлор-N-[(2S)-2-гидрокси-4-{4-[(1s,3R)-3-(трифторметокси)циклобутил]-1H-имидазол-1-ил}бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоксамид
6-хлор-N-[(2S)-2-гидрокси-4-{5-[(1s,3R)-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоксамид
6-хлор-4-метил-N-[3-(2-{[(1s,3s)-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоксамид
6-хлор-N-[(2S)-2-гидрокси-4-(2-{[(1s,3R)-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}ацетамидо)бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-карбоксамид
6-хлор-4-гидрокси-N-[(2S)-2-гидрокси-4-{[(1s,3R)-3-(трифторметокси)циклобутан-1-карбонил]амино}бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{4-[(1s,3s)-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3-оксазол-2-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
6-хлор-4-гидрокси-N-[(2S)-2-гидрокси-4-{4-[(1s,3R)-3-(трифторметокси)циклобутил]-1H-имидазол-1-ил}бицикло[2.2.2]октан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{4-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1H-пиразол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
(2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{4-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1H-пиразол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{2-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3-оксазол-5-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
(2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{2-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1,3-оксазол-5-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[3-(4-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}-1H-пиразол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
(2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[3-(4-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}-1H-пиразол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[3-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}-1,3-оксазол-5-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
(2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[3-(2-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}-1,3-оксазол-5-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[3-(4-{(1RS,2RS)-2-[(трифторметокси)метил]циклопропил}-1H-пиразол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
(2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-[3-(4-{(1RS,2RS)-2-[(трифторметокси)метил]циклопропил}-1H-пиразол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{2-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-2H-1,2,3-триазол-4-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
(2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{2-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-2H-1,2,3-триазол-4-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{4-[3-(трифторметокси)азетидин-1-ил]-1H-пиразол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
(2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{4-[3-(трифторметокси)азетидин-1-ил]-1H-пиразол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
(2R,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{4-[3-(трифторметокси)пирролидин-1-ил]-1H-пиразол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
(2S,4R)-6-хлор-4-гидрокси-N-(3-{4-[3-(трифторметокси)пирролидин-1-ил]-1H-пиразол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
(2R,4R)-6-хлор-7-фтор-4-гидрокси-N-(3-{4-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1H-пиразол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
(2S,4R)-6-хлор-7-фтор-4-гидрокси-N-(3-{4-[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]-1H-пиразол-1-ил}бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
(2R,4R)-6-хлор-7-фтор-4-гидрокси-N-[3-(4-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}-1H-пиразол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
(2S,4R)-6-хлор-7-фтор-4-гидрокси-N-[3-(4-{[цис-3-(трифторметокси)циклобутил]окси}-1H-пиразол-1-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-карбоксамид
Пример 218: Активность иллюстративных соединений в in vitro модели болезни исчезающего белого вещества головного мозга (VWMD)
С целью изучения иллюстративных соединений согласно изобретению в клеточном контексте сначала сконструировали стабильную клеточную линию VWMD. Репортер ATF4 приготовили путем слияния человеческой полноразмерной ATF4 5’-UTR (NCBI Accession No. BC022088.2) в присутствии кодирующей последовательности люциферазы светлячков (FLuc), не содержащей инициатора метионина, как описано у Sidrauski et al (eLife 2013). Конструкт использовали для получения рекомбинантных ретровирусов, используя стандартные методы, а полученный вирусный супернатант использовали для трансдукции клеток HEK293T, которые затем отбирали с помощью пиромицина для получения стабильной клеточной линии.
Клетки HEK293T, несущие люциферазный направитель ATF4, поместили в 384-луночный планшет с покрытыми полилизином лунками (Greiner Bio-он), по 30000 клеток на лунку. На следующий день клетки обработали 1 мкг/мл туникамицина и 200 нМ соединения Формулы (I) в течении 7 часов. Люминисценцию измерили, используя One Glo (Promega) в соответствии с указаниями производителя. Клетки выдерживали в DMEM с L-глутамином, дополненной 10% термоинактивированной FBS (Gibco) и антибиотик-антигрибковым раствором (Gibco).
В Таблице 4 ниже подытожены данные EC50, полученные с использованием анализа ATF4-Luc для иллюстративных соединений согласно изобретению. В данной таблице «А» представляет собой EC50, равную менее чем 10 нM; «B» - EC50, равную более чем или равную 10 нМ и менее чем 50 нМ; «С» - EC50, равную более чем или равную 50 нМ и менее чем 250 нМ; «D» - EC50, равную более чем или равную 250 нМ и менее чем 500 нМ; «E» - EC50, равную более чем или равную 500 нM или менее чем 2 мкM; «F» - EC50, равную более чем 2 мкM; и «G» указывает, что данные недоступны.
Таблица 4: Значения EC50 типичных соединений по данному изобретению в анализе ATF4-Luc.
Соединение № ATF4-Luc EC 50
100 G
101 F
102 B
103 C
104 B
105 A
106 B
107 A
108 A
109 B
110 A
111 B
112 A
113 B
114 A
115 A
116 A
117 A
118 E
119 B
120 B
121 B
122 B
123 C
124 B
125 C
126 B
127 B
128 E
129 B
130 D
131 C
132 C
133 G
134 D
135 C
136 C
137 C
138 C
139 E
140 C
141 B
142 F
143 C
144 C
145 C
146 D
147 D
148 B
149 A
150 F
151 G
152 B
153 A
154 B
155 B
156 A
157 F
158 F
159 B
160 C
161 A
162 B
163 B
164 A
165 B
166 A
167 B
168 D
169 A
170 D
171 A
172 B
173 B
174 A
175 C
176 B
177 C
178 B
179 C
180 C
181 A
182 F
183 B
184 G
185 F
186 B
187 C
188 F
189 B
190 C
191 A
192 B
193 C
194 A
195 A
196 B
197 F
198 D
199 C
200 C
201 A
202 A
203 A
204 B
205 C
206 E
207 A
208 A
209 G
210 A
211 A
212 A
213 C
214 B
215 A
216 F
217 C
218 E
219 E
220 A
221 C
222 B
223 B
224 F
225 E
226 E
227 F
228 F
229 B
230 C
231 B
232 C
233 E
234 B
235 C
236 A
237 A
238 B
239 B
240 A
241 C
242 A
243 C
244 A
245 C
246 B
247 C
248 B
249 C
250 C
251 F
252 A
253 B
254 A
255 B
256 A
257 C
258 A
259 B
260 B
261 C
262 A
263 B
264 A
265 B
266 B
267 C
268 C
269 D
270 A
271 B
272 B
273 C
274 B
275 C
276 A
277 C
278 E
279 A
280 C
281 A
282 A
283 C
284 C
285 A
286 E
287 A
288 B
289 B
290 C
291 E
292 A
293 A
294 B
295 B
296 E
297 B
298 C
299 E
300 C
301 E
302 A
303 C
304 A
305 A
306 G
307 A
308 A
309 F
310 C
311 G
312 G
313 D
Эквиваленты и объем
В формуле изобретения формы единственного числа могут также означать формы множественного числа, если не указано иное или иным образом очевидно из контекста. Пункты формулы изобретения или описания, которые включают «или» между одним или более членами группы, считаются удовлетворенными, если один, более одного или все члены группы присутствуют, применяются или имеют отношение к определенному продукту или способу, если не указано иное или это иным образом не очевидно из контекста. Изобретение включает в себя варианты осуществления изобретения, в которых ровно один член группы присутствует в, применяется в или иным образом относится к данному продукту или способу. Изобретение включает в себя варианты осуществления изобретения, в которых более чем один из группы членов присутствует в, применяется в или иным образом относится к данному продукту или способу.
Кроме того, изобретение охватывает все варианты, комбинации и перестановки, в которых один или несколько ограничений, элементов, положений и описательных терминов из одного или нескольких перечисленных пунктов формулы вводятся в другой пункт. Например, любой пункт, зависящий от другого пункта, может быть изменен для включения одного или нескольких ограничений, обнаруженных в любом другом пункте, который зависит от того же базового пункта. Когда элементы представлены в виде списков, например, в формате группы Маркуша, каждая подгруппа элементов также раскрывается, и любой элемент (элементы) можно удалить из группы. Следует понимать, что в общем случае, когда изобретение или объекты изобретения обозначаются как содержащие конкретные элементы и/или признаки, некоторые варианты осуществления изобретения или объекты изобретения состоят или состоят в основном из таких элементов и/или признаков. Для простоты данные варианты осуществления изобретения не были конкретно изложены in haec verba в данном документе. Также отмечается, что термины «включающий» и «содержащий» предназначены для того, чтобы быть открытыми и допускать включение дополнительных элементов или шагов. Когда указаны диапазоны, включаются конечные точки. Кроме того, если не указано иное или это иным образом не очевидно из контекста и понимания специалиста в данной области техники, значения, которые выражаются как диапазоны, могут принимать любое конкретное значение или поддиапазон в указанных диапазонах в разных вариантах осуществления изобретения, до десятой части единицы нижнего предела диапазона, если из контекста явно следует иное.
Эта заявка относится к различным выданным патентам, опубликованным патентным заявкам, журнальным статьям и другим публикациям, все из которых включены сюда путем ссылки. Если есть конфликт между любыми включенными ссылками и настоящим описанием, описание должно быть главным. Кроме того, любой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения, который относится к уровню техники, может быть явно исключен из любого одного или более пунктов формулы изобретения. Поскольку такие варианты осуществления считаются известными специалисту в данной области техники, они могут быть исключены, даже если исключение явно здесь не указано. Любой конкретный вариант осуществления изобретения может быть исключен из любой заявки по любого пункта, независимо от того, связано ли это с существованием предшествующего уровня техники.
Специалисты в данной области техники узнают или смогут установить, используя не более чем обычные эксперименты, многие эквиваленты конкретных вариантов осуществления изобретения, описанных здесь. Объем настоящих вариантов осуществления, описанных здесь, не ограничивается приведенным выше описанием, а скорее соответствует изложенным в прилагаемой формуле изобретения. Специалисты в данной области техники поймут, что различные изменения и модификации этого описания могут быть сделаны без отклонения от сущности или объема настоящего изобретения, как определено в следующей формуле изобретения.

Claims (31)

1. Соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль,
где D выбран из:
U представляет собой -NR1C(O)-, -C(O)NR1- или ;
E представляет:
L1 представляет собой связь или C1-C6 алкилен;
L2 представляет собой связь, C1-C6 алкилен, 2-7-членный гетероалкилен или -O-, где 2-7-членный гетероалкилен включает по меньшей мере один атом углерода и один атом кислорода;
R1 представляет собой водород или CH3;
W представляет собой или представлен формулой (W-a):
,
где X представляет собой C(RX1)(RX2);
RX1 представляет собой водород или гидроксил;
RX2 представляет собой водород или гидроксил; или
RX1 и RX2 взяты вместе с образованием фрагмента оксо;
A представляет собой C3-C6 циклоалкил, фенил или 5-6-членный гетероарил, где C3-C6 циклоалкил, фенил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен при одном или более доступных атомах углерода 1-5 RY, и 5-6-членный гетероарил содержит 1-2 атома азота;
RN2 выбран из водорода и C1-C6 алкила;
каждый RW2 независимо выбран из водорода и галогена;
каждый RX независимо выбран из водорода и -ORA;
каждый RY независимо выбран из водорода, C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкила, галоген-C1-C6 алкокси, галогена, циано и -ORA; и
RA представляет собой в каждом случае независимо водород или галоген-C1-C6 алкил.
2. Соединение по п. 1, где D замещен 0 RX.
3. Соединение по п. 1 или 2, где D выбран из:
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где D представляет собой
5. Соединение по п. 1, где D замещен 1 RX.
6. Соединение по п. 1 или 5, где D представляет собой .
7. Соединение по п. 5 или 6, где RX представляет собой -OH.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, где U выбран из -NHC(O)-, -C(O)NH- и .
9. Соединение по любому из пп. 1-8, где U представляет собой -NHC(O)-.
10. Соединение по любому из пп. 1-9, где L1 представляет собой связь или -CH2-.
11. Соединение по любому из пп. 1-10, где W выбран из:
12. Соединение по любому из пп. 1-10, где W представляет собой .
13. Соединение по любому из пп. 1-12, где W замещен 1 RW2.
14. Соединение по п. 13, где RW2 представляет собой хлор.
15. Соединение по любому из пп. 1-12, где W замещен 2 RW2.
16. Соединение по п. 15, где каждый RW2 независимо представляет собой хлор или фтор.
17. Соединение по любому из пп. 1-16, где E представляет собой .
18. Соединение по любому из пп. 1-16, где E выбран из:
19. Соединение по любому из пп. 1-16, где E выбран из:
20. Соединение по любому из пп. 1-16, где E выбран из:
21. Соединение по любому из пп. 1-16, где E выбран из:
22. Соединение по любому из пп. 1-21, где L2 представляет собой связь, -CH2-, -CH2O-*, -(CH2)2O-*, -(CH2)3O-* или -O-, где «-*» указывает точку присоединения к A.
23. Соединение по любому из пп. 1-22, где A выбран из:
24. Соединение по любому из пп. 1-23, где A выбран из:
25. Соединение по любому из пп. 1-24, где каждый RY независимо выбран из водорода, хлора, фтора, гидроксила, -CHF2, -CF3, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH(CH3)2, -CH2OCF3 и -CN.
26. Соединение, представленное формулой (IIIa) или формулой (IIIb):
Формула (III-b)
или его фармацевтически приемлемая соль,
где DIII представляет собой ;
WIII выбран из
R1-III представляет собой водород;
L1-III представляет собой 2-7-членный гетероалкилен, содержащий по меньшей мере один атом углерода и один атом кислорода;
каждый RW2-III независимо выбран из водорода и галогена; и
каждый RY-III независимо выбран из водорода и галогена.
27. Соединение по п. 26, где WIII замещен 1 RW2-III.
28. Соединение по п. 27, где RW2-III представляет собой хлор.
29. Соединение по любому из пп. 26-28, где L1-III выбран из CH2O-* или CH2OCH2-*, где «-*» указывает точку присоединения к AIII.
30. Соединение по любому из пп. 26-29, где каждый RY-III независимо выбран из водорода, хлора и фтора.
31. Соединение, выбранное из:
,
и его фармацевтически приемлемая соль.
RU2021134768A 2019-04-30 2020-04-30 Замещенные циклоалкилы в качестве модуляторов пути интегрированного стресса RU2864373C2 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62/840,960 2019-04-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2021134768A RU2021134768A (ru) 2023-05-31
RU2021134768A3 RU2021134768A3 (ru) 2023-09-20
RU2864373C2 true RU2864373C2 (ru) 2026-06-19

Family

ID=

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008075196A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives
WO2017212425A1 (en) * 2016-06-08 2017-12-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
WO2019032743A1 (en) * 2017-08-09 2019-02-14 Denali Therapeutics Inc. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
WO2019046779A1 (en) * 2017-09-01 2019-03-07 Denali Therapeutics Inc. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008075196A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives
WO2017212425A1 (en) * 2016-06-08 2017-12-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
WO2019032743A1 (en) * 2017-08-09 2019-02-14 Denali Therapeutics Inc. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
WO2019046779A1 (en) * 2017-09-01 2019-03-07 Denali Therapeutics Inc. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
B. FLACHNER ET AL, Rapid in silico selection of an MCHR1 antagonists focused library from multi-million compounds repositories: biological evaluation, MEDICINAL CHEMISTRY RESEARCH, 2013, Vol. 23, No. 3, p. 1234-1247; doi: 10.1007/s00044-013-0695-0. *