RU2826739C2 - Methods for synthesis of radionuclide complex - Google Patents
Methods for synthesis of radionuclide complex Download PDFInfo
- Publication number
- RU2826739C2 RU2826739C2 RU2021115120A RU2021115120A RU2826739C2 RU 2826739 C2 RU2826739 C2 RU 2826739C2 RU 2021115120 A RU2021115120 A RU 2021115120A RU 2021115120 A RU2021115120 A RU 2021115120A RU 2826739 C2 RU2826739 C2 RU 2826739C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- radionuclide
- dota
- synthesis
- tate
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 109
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 109
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 92
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 144
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims abstract description 69
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 62
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 62
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims abstract description 48
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 45
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 claims abstract description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 45
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 43
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 34
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 13
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims abstract description 12
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- MXDPZUIOZWKRAA-PRDSJKGBSA-K 2-[4-[2-[[(2r)-1-[[(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-4-[[(1s,2r)-1-carboxy-2-hydroxypropyl]carbamoyl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicos-19-y Chemical compound [177Lu+3].C([C@H](C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)NC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1)C1=CC=CC=C1 MXDPZUIOZWKRAA-PRDSJKGBSA-K 0.000 claims description 38
- QVFLVLMYXXNJDT-CSBVGUNJSA-N (2s,3r)-2-[[(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-19-[[(2r)-3-phenyl-2-[[2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetyl]amino]pro Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)NC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1)C1=CC=CC=C1 QVFLVLMYXXNJDT-CSBVGUNJSA-N 0.000 claims description 29
- 229940010982 dotatate Drugs 0.000 claims description 27
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 claims description 22
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 20
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 19
- 108700038672 Edotreotide Proteins 0.000 claims description 17
- RZHKDBRREKOZEW-AAXZNHDCSA-N 2-[4-[2-[[(2r)-1-[[(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-4-[[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]carbamoyl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicos-19-yl] Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)NC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1)C1=CC=CC=C1 RZHKDBRREKOZEW-AAXZNHDCSA-N 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 15
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 14
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical group OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 11
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 11
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 229950006595 edotreotide Drugs 0.000 claims description 9
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 9
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 claims description 8
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 7
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 7
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 6
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 6
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 6
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical group C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 claims description 5
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 claims description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 5
- CFODQUSMSYDHBS-UHFFFAOYSA-N octreotate Chemical compound O=C1NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CC=2[C]3C=CC=CC3=NC=2)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(C(=O)NC(C(O)C)C(O)=O)CSSCC1NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 CFODQUSMSYDHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 claims description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 abstract description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N lutetium-177 Chemical compound [177Lu] OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 17
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 17
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 239000012707 chemical precursor Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 6
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 4
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 3
- SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s)-1-amino-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pent Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N 0.000 description 2
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 2
- PZCJTYVWTGPGOH-OKVMNLLFSA-N 2-[4-[2-[[(2R)-1-[[(4R,7S,10S,13R,16S,19R)-10-(4-aminobutyl)-4-[[(2R,3R)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]carbamoyl]-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-16-(naphthalen-1-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicos-19-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-7,10-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)CN2CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC2)C(=O)N[C@@H](Cc2cccc3ccccc23)C(=O)N[C@H](Cc2c[nH]c3ccccc23)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 PZCJTYVWTGPGOH-OKVMNLLFSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010088745 DOTALAN Proteins 0.000 description 2
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 2
- 229910052765 Lutetium Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 2
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N pasireotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2C[C@@H](C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(=O)N1)=O)CCCCN)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)NCCN)C1=CC=CC=C1 VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N 0.000 description 2
- 108700017947 pasireotide Proteins 0.000 description 2
- 229960005415 pasireotide Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 2
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 2
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 108700029852 vapreotide Proteins 0.000 description 2
- 229960002730 vapreotide Drugs 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- RJFAYQIBOAGBLC-UHFFFAOYSA-N Selenomethionine Natural products C[Se]CCC(N)C(O)=O RJFAYQIBOAGBLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000017055 digestive system neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012537 formulation buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N lutetium atom Chemical compound [Lu] OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEDROEGYZIARPU-SUNKFXMWSA-K lutetium-177(3+);trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[177Lu+3] AEDROEGYZIARPU-SUNKFXMWSA-K 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000011165 process development Methods 0.000 description 1
- 230000005258 radioactive decay Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- -1 sodium ascorbate) Chemical class 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Abstract
Description
Область техникиField of technology
Настоящее изобретение относится к синтезу растворов радионуклидного комплекса, в частности, для их использования в промышленном производстве радиоактивных лекарственных веществ, в диагностических и/или терапевтических целях.The present invention relates to the synthesis of solutions of a radionuclide complex, in particular for their use in the industrial production of radioactive medicinal substances, for diagnostic and/or therapeutic purposes.
Предпосылки изобретенияBackground of the invention
Концепция адресной доставки лекарств основана на клеточных рецепторах, которые сверхэкспрессируются в клетке-мишени, в отличие от клеток, не являющихся мишенью. Если лекарство имеет сайт связывания с этими сверхэкспрессируемыми клеточными рецепторами, это позволяет доставить лекарство после его системного введения в высокой концентрации к этим клеткам-мишеням, оставляя другие клетки, которые не представляют интереса, незатронутыми. Например, если опухолевые клетки характеризуются сверхэкспрессией специфического клеточного рецептора, лекарство со сродством связывания с указанным рецептором будет накапливаться в высокой концентрации в опухолевой ткани после внутривенной инфузии, оставляя нормальную ткань нетронутой.The concept of targeted drug delivery is based on cellular receptors that are overexpressed in the target cell, as opposed to non-target cells. If a drug has a binding site for these overexpressed cellular receptors, this allows the drug to be delivered to these target cells at high concentrations after systemic administration, leaving other cells of no interest unaffected. For example, if tumor cells are characterized by overexpression of a specific cellular receptor, a drug with binding affinity for said receptor will accumulate at high concentrations in the tumor tissue after intravenous infusion, leaving normal tissue unaffected.
Эта концепция направленной доставки лекарств также использовалась в радиомедицине для избирательной доставки радионуклидов к клеткам-мишеням для диагностических или терапевтических целей. Для этого радиомедицинского применения фрагмент, связывающий рецептор клетки-мишени, обычно соединен с хелатирующим агентом, который способен образовывать прочный комплекс с ионами металлов радионуклида. Этот радионуклидный комплекс затем доставляется в клетку-мишень, и в целевом участке при распаде радионуклида высвобождаются электроны высокой энергии, позитроны или альфа-частицы, а также гамма-лучи.This concept of targeted drug delivery has also been used in nuclear medicine to selectively deliver radionuclides to target cells for diagnostic or therapeutic purposes. For this nuclear medicine application, the target cell receptor binding moiety is typically coupled to a chelating agent that is capable of forming a strong complex with the metal ions of the radionuclide. This radionuclide complex is then delivered to the target cell, and at the target site, high-energy electrons, positrons or alpha particles, and gamma rays are released as the radionuclide decays.
Такое радиоактивное лекарственное вещество предпочтительно производится в закрытой экранированной системе; процесс производства, очистки и приготовления лекарственного вещества является частью непрерывного процесса. Действительно, распад радионуклида не дает достаточно времени для любого прерывания. Следовательно, никакие тесты нельзя проводить на критических стадиях, и в процессе производства никакой промежуточный продукт синтеза не может выделяться и контролироваться.Such a radioactive drug substance is preferably produced in a closed shielded system; the process of production, purification and preparation of the drug substance is part of a continuous process. Indeed, the decay of the radionuclide does not allow sufficient time for any interruption. Consequently, no tests can be carried out at critical stages, and no intermediate product of the synthesis can be isolated and controlled during the production process.
Таким образом, желательно предоставить автоматизированные методы синтеза для производства такого радионуклидного комплекса. В идеале автоматизированный метод синтеза радионуклидного комплекса в виде радиоактивного лекарственного вещества может иметь также следующие преимущества:Therefore, it is desirable to provide automated synthesis methods for the production of such a radionuclide complex. Ideally, an automated method for synthesizing a radionuclide complex in the form of a radioactive drug may also have the following advantages:
- Высокий выход мечения, коррелирующий с высокой радиохимической чистотой,- High labeling yield, correlating with high radiochemical purity,
- Высокий выход мечения с минимальным уровнем свободного (незакомплексованного) радионуклида,- High labeling yield with a minimum level of free (uncomplexed) radionuclide,
- Производство большого количества доз штучными партиями.- Production of large quantities of doses in individual batches.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Настоящее изобретение относится к способу синтеза радионуклидного комплекса, образованного радионуклидом и пептидом, связывающим рецептор соматостатина, соединенного с хелатирующим агентом, отличающийся тем, что указанный способ включает следующие стадии в следующем порядке:The present invention relates to a method for synthesizing a radionuclide complex formed by a radionuclide and a peptide that binds a somatostatin receptor, coupled with a chelating agent, characterized in that said method includes the following stages in the following order:
a) внесение раствора прекурсора радионуклида в первый сосуд,a) adding a solution of the radionuclide precursor to the first vessel,
b) перенос раствора прекурсора радионуклида в реактор,b) transfer of the radionuclide precursor solution to the reactor,
c) внесение рабочего буферного раствора в указанный первый сосуд, содержащий остаточный раствор прекурсора радионуклида,c) introducing a working buffer solution into said first vessel containing the residual solution of the radionuclide precursor,
d) перенос рабочего буферного раствора и остаточного раствора прекурсора радионуклида из указанного первого сосуда в реактор,d) transferring the working buffer solution and the residual radionuclide precursor solution from the said first vessel to the reactor,
e) перенос раствора, содержащего пептид, связывающий рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, в реактор,e) transferring a solution containing a somatostatin receptor binding peptide coupled to a chelating agent into a reactor,
f) взаимодействие пептида, связывающего рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, с указанным радионуклидом в реакторе с получением радионуклидного комплекса, и,f) reacting the somatostatin receptor binding peptide coupled to a chelating agent with said radionuclide in a reactor to produce a radionuclide complex, and,
g) извлечение указанного радионуклидного комплекса.g) extraction of the said radionuclide complex.
Настоящее изобретение относится также к водному фармацевтическому раствору, содержащему радионуклидный комплекс, где этот раствор можно получить или непосредственно получен способом, описанным в настоящем документе.The present invention also relates to an aqueous pharmaceutical solution containing a radionuclide complex, wherein this solution can be obtained or is directly obtained by the method described herein.
Краткое описание рисунковBrief description of the drawings
На фигурах 1 и 2 показаны основные стадии производственного процесса, описанные в примерах.Figures 1 and 2 show the main stages of the production process described in the examples.
На фигурах 3A и 3B показана компоновка кассеты для использования в производственном процессе до и после модификации.Figures 3A and 3B show the arrangement of the cassette for use in the manufacturing process before and after modification.
Фигура 4A: Окончательная установка кассеты для использования в модуле синтеза TRACERlab MX.Figure 4A: Final installation of the cassette for use in the TRACERlab MX synthesis module.
Фигура 4B: Окончательная установка кассеты для использования в модуле синтеза Trasis.Figure 4B: Final installation of the cassette for use in the Trasis synthesis module.
Подробное описаниеDetailed description
Настоящее изобретение относится к синтезу радионуклидного комплекса, образованного радионуклидом и пептидом, связывающим рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом; где указанный способ включает:The present invention relates to the synthesis of a radionuclide complex formed by a radionuclide and a somatostatin receptor binding peptide coupled to a chelating agent; wherein said method comprises:
a) предоставление прекурсора радионуклида,a) provision of a radionuclide precursor,
b) предоставление пептида, связывающего рецептор соматостатина, присоединенного к хелатирующему агенту,b) providing a somatostatin receptor binding peptide attached to a chelating agent,
c) предоставление рабочего буферного раствора,c) provision of a working buffer solution,
d) смешивание указанного прекурсора радионуклида и указанного пептида, связывающего рецептор соматостатина, присоединенного к хелатирующему агенту, с рабочим буферным раствором в реакторе,d) mixing said radionuclide precursor and said somatostatin receptor binding peptide attached to a chelating agent with a working buffer solution in a reactor,
e) взаимодействие пептида, связывающего рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, с указанным радионуклидом в реакторе с получением радионуклидного комплекса,e) reacting the somatostatin receptor binding peptide coupled to a chelating agent with said radionuclide in a reactor to produce a radionuclide complex,
f) извлечение указанного радионуклидного комплекса.f) extraction of the said radionuclide complex.
Такой радионуклидный комплекс, предпочтительно, представляет собой радиоактивное лекарственное вещество для использования в ядерной медицине в качестве диагностического или терапевтического агента.Such a radionuclide complex is preferably a radioactive drug for use in nuclear medicine as a diagnostic or therapeutic agent.
Способы по настоящему изобретению успешно поддаются автоматизации. Соответственно, в предпочтительных вариантах осуществления способы по настоящему изобретению представляют собой способы автоматизированного синтеза. Термин «автоматизированный синтез» относится к химическому синтезу, который выполняется без вмешательства человека. Преимущественно, синтез в соответствии со способом по изобретению может обеспечить получение лекарственного вещества радионуклидного комплекса с удельной активностью, превышающей 45 ГБк, в конечном объеме партии, который составляет от 13 до 24 мл, то есть с концентрацией удельной активности выше 1875 МБк/мл, например, между 1875 и 3500 МБк/мл. Например, учитывая, что разовая доза 177Lu-DOTATOC или 177Lu-DOTATATE обычно составляет между 4 и 5 ГБк (например, около 4,7 ГБк), настоящий способ может обеспечить маточный раствор концентрата радионуклидного комплекса (например, 177Lu-DOTATOC или 177Lu-DOTATATE) для получения по меньшей мере 5, предпочтительно, по меньшей мере 6, 7, 8, 9, 10 или более отдельных доз лекарственного продукта после разбавления и приготовления указанного маточного раствора.The methods of the present invention are advantageously amenable to automation. Accordingly, in preferred embodiments, the methods of the present invention are automated synthesis methods. The term "automated synthesis" refers to chemical synthesis that is performed without human intervention. Advantageously, the synthesis according to the method of the invention can provide a drug substance radionuclide complex with a specific activity exceeding 45 GBq in a final batch volume of 13 to 24 ml, i.e. with a specific activity concentration above 1875 MBq/ml, such as between 1875 and 3500 MBq/ml. For example, given that a single dose of 177 Lu-DOTATOC or 177 Lu-DOTATATE is typically between 4 and 5 GBq (e.g., about 4.7 GBq), the present method can provide a stock solution of a concentrate of a radionuclide complex (e.g., 177 Lu-DOTATOC or 177 Lu-DOTATATE) for obtaining at least 5, preferably at least 6, 7, 8, 9, 10 or more individual doses of the drug product after diluting and preparing said stock solution.
Способы синтеза также могут преимущественно обеспечивать выход синтеза, превышающий 60%.The synthesis methods can also advantageously provide a synthesis yield exceeding 60%.
ОпределенияDefinitions
Как используется в настоящем документе, термин «раствор прекурсора радионуклида» относится к раствору, содержащему радионуклид для использования в качестве исходного материала. Способы по настоящему изобретению особенно адаптированы для использования радионуклидов металлической природы и могут быть использованы в медицине для диагностических и/или терапевтических целей. Такой радионуклид включает, без ограничения, радиоактивные изотопы In, Tc, Ga, Cu, Zr, Y и Lu, и, в частности: 111In, 99mTc, 68Ga, 64Cu, 89Zr, 90Y, 177Lu. Ионы металлов таких радиоизотопов способны образовывать нековалентную связь с функциональными группами хелатирующего агента, например, аминами или карбоновыми кислотами.As used herein, the term "radionuclide precursor solution" refers to a solution containing a radionuclide for use as a starting material. The methods of the present invention are particularly adapted for the use of radionuclides of a metallic nature and can be used in medicine for diagnostic and/or therapeutic purposes. Such a radionuclide includes, without limitation, radioactive isotopes of In, Tc, Ga, Cu, Zr, Y and Lu, and in particular: 111 In, 99m Tc, 68 Ga, 64 Cu, 89 Zr, 90 Y, 177 Lu. Metal ions of such radioisotopes are capable of forming a non-covalent bond with functional groups of the chelating agent, for example, amines or carboxylic acids.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения раствор прекурсора радионуклида содержит лютеций-177 (177Lu). Например, раствор прекурсора радионуклида содержит 177LuCl3 в растворе HCl. В одном конкретном варианте осуществления изобретения раствор прекурсора радионуклида представляет собой 177LuCl3 в растворе HCl с удельной концентрацией активности выше, чем 40 ГБк/мл.In a preferred embodiment of the invention, the radionuclide precursor solution comprises lutetium-177 ( 177 Lu). For example, the radionuclide precursor solution comprises 177 LuCl 3 in an HCl solution. In one particular embodiment of the invention, the radionuclide precursor solution is 177 LuCl 3 in an HCl solution with a specific activity concentration greater than 40 GBq/mL.
Обычно раствор хлорида 177Lu для одной партии синтеза маточного раствора 177Lu-DOTATOC или 177Lu-DOTATATE может иметь удельную активность 74 ГБк или 148 ГБк (± 20%).Typically, the 177 Lu chloride solution for one batch of 177 Lu-DOTATOC or 177 Lu-DOTATATE stock solution synthesis may have a specific activity of 74 GBq or 148 GBq (±20%).
Как используется в настоящем документе, термин «пептид, связывающий рецептор соматостатина», относится к пептидному фрагменту со специфическим сродством связывания с рецептором соматостатина. Такой пептид, связывающийся с рецептором соматостатина, может быть выбран из октреотида, октреотата, ланреотида, вапреотида и пасиреотида, предпочтительно, выбран из октреотида и октреотата.As used herein, the term "somatostatin receptor binding peptide" refers to a peptide fragment with specific binding affinity to the somatostatin receptor. Such a somatostatin receptor binding peptide may be selected from octreotide, octreotate, lanreotide, vapreotide and pasireotide, preferably selected from octreotide and octreotate.
Как используется в настоящем документе, термин «хелатирующий агент» относится к органическому фрагменту, содержащему функциональные группы, которые способны образовывать нековалентные связи с радионуклидом на стадии взаимодействия способа и, таким образом, образовывать стабильный радионуклидный комплекс. Хелатирующим агентом в контексте настоящего изобретения может быть 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусная кислота (DOTA), диэтилентриаминпентауксусная кислота (DTPA), нитрилотриуксусная кислота (NTA), этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусная кислота (DO3A), 1,4,7-триазациклононан-1,4,7-триуксусная кислота (NOTA) или их смеси, предпочтительно, он представляет собой DOTA.As used herein, the term "chelating agent" refers to an organic moiety containing functional groups that are capable of forming non-covalent bonds with a radionuclide in the reaction step of the method and thus forming a stable radionuclide complex. The chelating agent in the context of the present invention may be 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid (DOTA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), nitrilotriacetic acid (NTA), ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid (DO3A), 1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid (NOTA) or mixtures thereof, preferably it is DOTA.
Такой хелатирующий агент либо непосредственно присоединен к пептиду, связывающему рецептор соматостатина, либо соединен через линкерную молекулу, предпочтительно, напрямую. Соединяющая связь(и) является ковалентной или нековалентной связью(ями) между органическим фрагментом, связывающим клеточный рецептор (и линкер), и хелатирующим агентом, предпочтительно, связь(и) является ковалентной.Such a chelating agent is either directly attached to the somatostatin receptor binding peptide or is connected via a linker molecule, preferably directly. The connecting bond(s) is(are) covalent or non-covalent bond(s) between the organic moiety binding the cellular receptor (and the linker) and the chelating agent, preferably the bond(s) is(are) covalent.
В соответствии с предпочтительными вариантами осуществления способа синтеза по настоящему изобретению пептид, связывающий рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, выбран из DOTA-OC, DOTA-TOC (эдотреотид), DOTA-NOC, DOTA-TATE (оксодотреотид), DOTA-LAN и DOTA-VAP, предпочтительно, выбран из DOTA-TOC и DOTA-TATE, более предпочтительно, из DOTA-TATE.According to preferred embodiments of the synthesis method of the present invention, the somatostatin receptor binding peptide coupled to the chelating agent is selected from DOTA-OC, DOTA-TOC (edotreotide), DOTA-NOC, DOTA-TATE (oxodotreotide), DOTA-LAN and DOTA-VAP, preferably selected from DOTA-TOC and DOTA-TATE, more preferably from DOTA-TATE.
Особенно предпочтительные варианты осуществления охватывают способы синтеза 177Lu-DOTA-TOC (177Lu-эдотреотид) или 177Lu-DOTA-TATE (177Lu-оксодотреотид), предпочтительно, 177Lu-DOTA-TATE (177Lu-оксодотреотид). В таких вариантах осуществления синтеза 177Lu-DOTA-TOC (177Lu-эдотреотид) или 177Lu-DOTA-TATE (177Lu-оксодотреотид) раствор прекурсора радионуклида содержит 177Lu в растворе HCl, и раствор пептида содержит DOTA-TOC или DOTA-TATE, соответственно.Particularly preferred embodiments comprise methods for synthesizing 177 Lu-DOTA-TOC ( 177 Lu-edotreotide) or 177 Lu-DOTA-TATE ( 177 Lu-oxodotreotide), preferably 177 Lu-DOTA-TATE ( 177 Lu-oxodotreotide). In such embodiments for synthesizing 177 Lu-DOTA-TOC ( 177 Lu-edotreotide) or 177 Lu-DOTA-TATE ( 177 Lu-oxodotreotide), the radionuclide precursor solution comprises 177 Lu in an HCl solution, and the peptide solution comprises DOTA-TOC or DOTA-TATE, respectively.
Например, раствор пептида DOTA-TATE или DOTA-TOC представляет собой водный раствор, содержащий между 0,8 мг/мл и 1,2 мг/мл DOTA-TATE или DOTA-TOC, например, 1 мг/мл. Раствор пептида может быть получен растворением сухого порошка соли пептида в стерильной воде перед началом способа синтеза. Обычно раствор пептида для одной партии может содержать 2 или 4 мг (±5%) DOTA-TATE или DOTA-TOC.For example, a DOTA-TATE or DOTA-TOC peptide solution is an aqueous solution containing between 0.8 mg/mL and 1.2 mg/mL DOTA-TATE or DOTA-TOC, such as 1 mg/mL. The peptide solution can be prepared by dissolving the dry powder of the peptide salt in sterile water before starting the synthesis method. Typically, a peptide solution for one batch may contain 2 or 4 mg (±5%) DOTA-TATE or DOTA-TOC.
Как используется в настоящем документе, рабочий буферный раствор представляет собой водный раствор, предпочтительно, содержащий по меньшей мере стабилизатор против радиолитической деградации и буфер для pH от 4,0 до 6,0, предпочтительно, от 4,5 до 5,5.As used herein, the working buffer solution is an aqueous solution, preferably containing at least a stabilizer against radiolytic degradation and a buffer for a pH of from 4.0 to 6.0, preferably from 4.5 to 5.5.
Как используется в настоящем документе, термин «стабилизатор против радиолитической деградации» относится к стабилизирующему агенту, который защищает органические молекулы от радиолитической деградации, например, когда гамма-излучение, испускаемое радионуклидом, разрывает связь между атомами органических молекул и образуются радикалы, эти радикалы затем улавливаются стабилизатором, который предотвращает прохождение радикалами любых других химических реакций, которые могут привести к нежелательным, потенциально неэффективным или даже токсичным молекулам. Следовательно, эти стабилизаторы также называют «поглотителями свободных радикалов» или сокращенно «поглотителями радикалов». Другими альтернативными терминами для этих стабилизаторов являются «усилители радиационной стабильности», «радиолитические стабилизаторы» или просто «гасители».As used herein, the term "anti-radiolytic degradation stabilizer" refers to a stabilizing agent that protects organic molecules from radiolytic degradation, such as when gamma radiation emitted by a radionuclide breaks the bond between the atoms of organic molecules and radicals are formed, these radicals are then captured by the stabilizer, which prevents the radicals from undergoing any other chemical reactions that could lead to unwanted, potentially ineffective, or even toxic molecules. Therefore, these stabilizers are also called "free radical scavengers" or "radical scavengers" for short. Other alternative terms for these stabilizers are "radiation stability enhancers", "radiolytic stabilizers", or simply "quenchers".
Стабилизатор(ы), присутствующий в рабочем буферном растворе, может быть выбран из гентизиновой кислоты (2,5-дигидроксибензойной кислоты) или ее солей, аскорбиновой кислоты (L-аскорбиновая кислота, витамин C) или ее солей (например, аскорбат натрия), метионина, гистидина, мелатонина, этанола и Se-метионина, предпочтительно, выбран из гентизиновой кислоты или ее солей. В конкретных вариантах осуществления изобретения рабочий буферный раствор не включает аскорбиновую кислоту, предпочтительно, он включает гентизиновую кислоту в качестве стабилизатора, но не аскорбиновую кислоту.The stabilizer(s) present in the working buffer solution may be selected from gentisic acid (2,5-dihydroxybenzoic acid) or its salts, ascorbic acid (L-ascorbic acid, vitamin C) or its salts (e.g. sodium ascorbate), methionine, histidine, melatonin, ethanol and Se-methionine, preferably selected from gentisic acid or its salts. In particular embodiments of the invention, the working buffer solution does not include ascorbic acid, preferably, it includes gentisic acid as a stabilizer, but not ascorbic acid.
«Буфер для pH от 4,0 до 6,0, предпочтительно, от 4,5 до 5,5» может представлять собой ацетатный буфер, цитратный буфер (например, цитрат+HCl или лимонная кислота+гидрофосфат натрия) или фосфатный буфер (например, дигидрогенфосфат натрия+гидрофосфат натрия), предпочтительно, указанный буфер представляет собой ацетатный буфер, предпочтительно, указанный ацетатный буфер состоит из уксусной кислоты и ацетата натрия."A buffer for a pH of 4.0 to 6.0, preferably 4.5 to 5.5" may be an acetate buffer, a citrate buffer (e.g. citrate+HCl or citric acid+sodium hydrogen phosphate) or a phosphate buffer (e.g. sodium dihydrogen phosphate+sodium hydrogen phosphate), preferably, said buffer is an acetate buffer, preferably, said acetate buffer consists of acetic acid and sodium acetate.
Например, рабочий буферный раствор представляет собой водный раствор, содержащий от 35 до 45 мг/мл гентизиновой кислоты, например, 39 мг/мл гентизиновой кислоты в ацетатном буфере. Рабочий буферный раствор может быть получен растворением сухого порошка (лиофилилсата) гентизиновой кислоты в ацетатном буфере в стерильной воде перед началом способа синтеза. Обычно рабочий буферный раствор для однократного синтеза маточного раствора 177Lu-DOTA-TOC (177Lu-эдотреотид) или 177Lu-DOTA-TATE (177Lu-оксодотреотид) может содержать 157 мг или 314 мг (±5%) гентизиновой кислоты в виде единственного стабилизирующего агента.For example, the working buffer solution is an aqueous solution containing 35 to 45 mg/mL gentisic acid, for example 39 mg/mL gentisic acid in acetate buffer. The working buffer solution can be prepared by dissolving dry powder (lyophilisate) of gentisic acid in acetate buffer in sterile water before starting the synthesis method. Typically, the working buffer solution for a single synthesis of a stock solution of 177 Lu-DOTA-TOC ( 177 Lu-edotreotide) or 177 Lu-DOTA-TATE ( 177 Lu-oxodotreotide) may contain 157 mg or 314 mg (±5%) gentisic acid as the only stabilizing agent.
Стадии смешивания и взаимодействия способа синтезаMixing and interaction stages of the synthesis method
Синтез радионуклидного комплекса начинается после смешивания в реакторном сосуде трех растворов:The synthesis of the radionuclide complex begins after mixing three solutions in a reactor vessel:
- раствор прекурсора радионуклида, например, раствор хлорида Lu-177,- a solution of a radionuclide precursor, for example, a solution of Lu-177 chloride,
- рабочий буферный раствор, например, раствор, содержащий гентизиновую кислоту,- a working buffer solution, for example, a solution containing gentisic acid,
- раствор пептида, например, раствор, содержащий DOTA-TOC или DOTA-TATE, предпочтительно, DOTA-TATE.- a peptide solution, for example a solution containing DOTA-TOC or DOTA-TATE, preferably DOTA-TATE.
Согласно предпочтительному варианту осуществления способа синтеза указанные выше три раствора переносят в реакторный сосуд в следующем порядке:According to a preferred embodiment of the synthesis method, the above three solutions are transferred into a reactor vessel in the following order:
1) раствор прекурсора радионуклида, например, раствор хлорида Lu-177,1) a solution of a radionuclide precursor, for example, a solution of Lu-177 chloride,
2) рабочий буферный раствор, например, раствор, содержащий гентизиновую кислоту, и,2) a working buffer solution, for example, a solution containing gentisic acid, and,
3) раствор пептида, например, раствор, содержащий DOTA-TOC или DOTA-TATE, предпочтительно, DOTA-TATE.3) a peptide solution, for example, a solution containing DOTA-TOC or DOTA-TATE, preferably DOTA-TATE.
В частности, согласно удобному аспекту такого предпочтительного варианта осуществления, буферный раствор реакции смешивают с раствором прекурсора радионуклида перед его смешиванием с раствором пептида.In particular, according to a convenient aspect of such a preferred embodiment, the reaction buffer solution is mixed with the radionuclide precursor solution before it is mixed with the peptide solution.
Более конкретно, авторы изобретения заметили, что неполный перенос раствора прекурсора радионуклида с высокой концентрацией оказывает существенное влияние на выход мечения и, следовательно, выход синтеза. Соответственно, в более предпочтительном варианте осуществления указанный способ синтеза включает следующие стадии в следующем порядке:More specifically, the inventors have noticed that incomplete transfer of the high concentration radionuclide precursor solution has a significant impact on the labeling yield and hence the synthesis yield. Accordingly, in a more preferred embodiment, said synthesis method comprises the following steps in the following order:
a. внесение раствора прекурсора радионуклида в первый сосуд,a. adding a solution of the radionuclide precursor to the first vessel,
b. перенос раствора прекурсора радионуклида в реактор,b. transfer of the radionuclide precursor solution into the reactor,
c. внесение рабочего буферного раствора в указанный первый сосуд, содержащий остаточный раствор прекурсора радионуклида,c. introducing a working buffer solution into said first vessel containing the residual radionuclide precursor solution,
d. перенос рабочего буферного раствора и остаточного раствора прекурсора радионуклида из указанного первого сосуда в реактор,d. transferring the working buffer solution and the residual radionuclide precursor solution from the said first vessel to the reactor,
e. перенос пептидного раствора, содержащего пептид, связывающий рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, в реактор,e. transferring a peptide solution containing a somatostatin receptor binding peptide coupled to a chelating agent into a reactor,
f. взаимодействие пептида, связывающего рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, с указанным радионуклидом в реакторе с получением радионуклидного комплекса,f. reacting a somatostatin receptor binding peptide coupled to a chelating agent with said radionuclide in a reactor to produce a radionuclide complex,
g. извлечение указанного радионуклидного комплекса.g. extraction of the specified radionuclide complex.
В соответствии с указанным выше протоколом рабочий буферный раствор преимущественно используется для ополаскивания сосуда, содержащего раствор прекурсора радионуклида, и обеспечения полного (или почти полного) переноса раствора прекурсора радионуклида в реактор при сохранении относительно высокой концентрации удельной активности во время мечения. Обычно в конкретном варианте синтеза 177Lu-DOTA-TOC (177Lu-эдотреотид) или 177Lu-DOTA-TATE (177Lu-оксодотреотид), указанный раствор прекурсора радионуклида представляет собой раствор хлорида 177LuCl3, где удельная активность во время реакции составляет по меньшей мере 370 ГБк/мг, предпочтительно, между 370ГБк/мг и 1110 ГБк/мг.According to the above protocol, the working buffer solution is advantageously used to rinse the vessel containing the radionuclide precursor solution and to ensure complete (or nearly complete) transfer of the radionuclide precursor solution into the reactor while maintaining a relatively high concentration of specific activity during labeling. Typically, in a particular embodiment of the synthesis of 177 Lu-DOTA-TOC ( 177 Lu-edotreotide) or 177 Lu-DOTA-TATE ( 177 Lu-oxodotreotide), said radionuclide precursor solution is a solution of 177 LuCl 3 chloride, wherein the specific activity during the reaction is at least 370 GBq/mg, preferably between 370 GBq/mg and 1110 GBq/mg.
Стадия реакции способа синтеза состоит из хелатирования радионуклида, например, лютеция-177, с хелатирующим агентом (например, DOTA для DOTA-TOC или DOTA-TATE). Авторы изобретения также показали, что молярный избыток пептида по отношению к радионуклиду является предпочтительным для обеспечения приемлемых выходов радиохимического мечения. Соответственно, в другом конкретном варианте осуществления молярное соотношение между пептидом, связывающим рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, например, DOTA-TOC или DOTA-TATE, и радионуклидом, например, лютецием-177, на стадии взаимодействия составляет по меньшей мере 1,2, предпочтительно, между 1,5 и 3,5.The reaction step of the synthesis method consists of chelating a radionuclide, such as lutetium-177, with a chelating agent (e.g. DOTA for DOTA-TOC or DOTA-TATE). The inventors have also shown that a molar excess of the peptide relative to the radionuclide is preferred to provide acceptable radiolabeling yields. Accordingly, in another particular embodiment, the molar ratio between the somatostatin receptor binding peptide coupled to a chelating agent, such as DOTA-TOC or DOTA-TATE, and the radionuclide, such as lutetium-177, in the reaction step is at least 1.2, preferably between 1.5 and 3.5.
Преимущественно, в некоторых предпочтительных вариантах осуществления способа синтеза по настоящему изобретению способ синтеза не включает какую-либо стадию очистки для удаления свободного (нехелатированного) лютеция-177, такую как стадия очистки твердофазной экстракцией tC18 (ТФЭ). Использование картриджа tC18 для выполнения стадии очистки твердофазной экстракцией (ТФЭ) для удаления свободного (нехелатированного) лютеция-177 имеет некоторые недостатки. В частности, использование этого картриджа может потребовать элюирования продукта этанолом, что нежелательно (A. Mathur et al., Cancer Biother. Radiopharm. 2017, 32, 266-273). Использование картриджа tC18 может также удалить стабилизаторы, которые затем необходимо опять добавлять (S. Maus et al. Int. J. Diagnostic imagin 2014, 1, 5-12).Advantageously, in some preferred embodiments of the synthesis method of the present invention, the synthesis method does not include any purification step to remove free (non-chelated) lutetium-177, such as a tC18 solid phase extraction (SPE) purification step. The use of a tC18 cartridge to perform the solid phase extraction (SPE) purification step to remove free (non-chelated) lutetium-177 has some disadvantages. In particular, the use of this cartridge may require elution of the product with ethanol, which is undesirable (A. Mathur et al., Cancer Biother. Radiopharm. 2017, 32, 266-273). The use of a tC18 cartridge may also remove stabilizers, which then need to be added again (S. Maus et al. Int. J. Diagnostic imagin 2014, 1, 5-12).
В некоторых вариантах осуществления изобретения, особенно синтеза 177Lu-DOTA-TOC (177Lu-эдотреотид) или 177Lu-DOTA-TATE (177Lu-оксодотреотид), стадию взаимодействия можно преимущественно проводить при pH между 4,5 и 5,5.In some embodiments of the invention, particularly the synthesis of 177 Lu-DOTA-TOC ( 177 Lu-edotreotide) or 177 Lu-DOTA-TATE ( 177 Lu-oxodotreotide), the reaction step can be advantageously carried out at a pH between 4.5 and 5.5.
В конкретных вариантах осуществления время реакции на стадии взаимодействия составляет между 2 и 15 минутами, обычно 5 или 12 минут, и/или температура находится в диапазоне 80-100°C, предпочтительно, между 90-95°C.In particular embodiments, the reaction time in the reacting step is between 2 and 15 minutes, typically 5 or 12 minutes, and/or the temperature is in the range of 80-100°C, preferably between 90-95°C.
Способ может дополнительно включать, по меньшей мере, одну или несколько стадий промывки для наилучшего извлечения радионуклидного комплекса, образованного на стадии реакции. Обычно в реактор добавляют один или несколько объемов воды и извлекают в конечном объеме, содержащем радионуклидный комплекс.The method may further comprise at least one or more washing stages for the best extraction of the radionuclide complex formed in the reaction stage. Typically, one or more volumes of water are added to the reactor and extracted in the final volume containing the radionuclide complex.
Предпочтительно, объем смеси на стадии реакции составляет между 4 и 12 мл и конечный объем, содержащий радионуклидный комплекс после стадии извлечения (следовательно, включая объем(ы) воды для стадий промывки), составляет между 13 и 24 мл.Preferably, the volume of the mixture in the reaction step is between 4 and 12 ml and the final volume containing the radionuclide complex after the extraction step (hence including the volume(s) of water for the washing steps) is between 13 and 24 ml.
Конкретные варианты осуществления синтеза маточного раствора 177Lu-DOTA-TATE (177Lu-оксодотреотида)Specific embodiments for the synthesis of the stock solution of 177 Lu-DOTA-TATE ( 177 Lu-oxodotreotide)
Способ синтеза по настоящему изобретению может быть успешно использован для синтеза 177Lu-DOTA-TATE (177Lu-оксодотреотида), особенно для использования в качестве маточного раствора для производства готового к использованию инфузионного раствора 177Lu-DOTA-TATE.The synthesis method of the present invention can be advantageously used for the synthesis of 177 Lu-DOTA-TATE ( 177 Lu-oxodotreotide), especially for use as a stock solution for the production of a ready-to-use infusion solution of 177 Lu-DOTA-TATE.
Как используется в настоящем документе, термин «маточный раствор» относится к раствору, который используется для приготовления конечного лекарственного продукта путем разбавления в буфере для препарата. Маточный раствор позволяет приготовить по меньшей мере 5 терапевтических доз 177Lu-DOTA-TATE. Например, терапевтическая доза 177Lu-DOTA-TATE для лечения гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей, положительных по рецепторам соматостатина, включает общую радиоактивность 7400 МБк на дату и время инфузии, обычно в пределах конечного скорректированного объема между 20,5 мл и 25,0 мл.As used herein, the term "stock solution" refers to a solution that is used to prepare the final drug product by dilution in a formulation buffer. The stock solution allows for the preparation of at least 5 therapeutic doses of 177 Lu-DOTA-TATE. For example, a therapeutic dose of 177 Lu-DOTA-TATE for the treatment of somatostatin receptor-positive gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors includes a total radioactivity of 7400 MBq at the date and time of infusion, typically within a final adjusted volume of between 20.5 mL and 25.0 mL.
В конкретном варианте осуществления синтеза маточного раствора 177Lu-DOTA-TATE, указанный способ синтеза включает следующие стадии в следующем порядке:In a specific embodiment of the synthesis of the mother liquor 177 Lu-DOTA-TATE, said synthesis method comprises the following steps in the following order:
a. внесение раствора прекурсора радионуклида в первый сосуд,a. adding a solution of the radionuclide precursor to the first vessel,
b. перенос раствора прекурсора радионуклида в реактор,b. transfer of the radionuclide precursor solution into the reactor,
c. внесение рабочего буферного раствора в указанный первый сосуд, содержащий остаточный раствор прекурсора радионуклида,c. introducing a working buffer solution into said first vessel containing the residual radionuclide precursor solution,
d. перенос рабочего буферного раствора и остаточного раствора прекурсора радионуклида из указанного первого сосуда в реактор,d. transferring the working buffer solution and the residual radionuclide precursor solution from the said first vessel to the reactor,
e. перенос пептидного раствора, содержащего пептид, связывающий рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, в реактор,e. transferring a peptide solution containing a somatostatin receptor binding peptide coupled to a chelating agent into a reactor,
f. взаимодействие пептида, связывающего рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, с указанным радионуклидом в реакторе с получением радионуклидного комплекса,f. reacting a somatostatin receptor binding peptide coupled to a chelating agent with said radionuclide in a reactor to produce a radionuclide complex,
g. извлечение указанного радионуклидного комплекса;g. extraction of the said radionuclide complex;
и используются следующие растворы:and the following solutions are used:
(i) указанный раствор прекурсора радионуклида представляет собой раствор 77LuCl3 с концентрацией 74ГБк±20% в объеме 1-2 мл, обычно 1,5 мл,(i) the specified radionuclide precursor solution is a solution of 77 LuCl 3 with a concentration of 74 GBq ± 20% in a volume of 1-2 ml, usually 1.5 ml,
(ii) указанный раствор, содержащий пептид, связывающий рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, представляет собой раствор, содержащий 2 мг±5% DOTA-TATE в объеме между 1,5 и 2,5 мл, обычно 2 мл,(ii) the said solution containing the somatostatin receptor binding peptide coupled to a chelating agent is a solution containing 2 mg±5% DOTA-TATE in a volume between 1.5 and 2.5 ml, typically 2 ml,
(iii) указанный рабочий буферный раствор содержит 157 мг гентизиновой кислоты±5% в объеме между 1,5 и 2,5 мл, обычно 2 мл,(iii) the specified working buffer solution contains 157 mg gentisic acid ±5% in a volume between 1.5 and 2.5 ml, usually 2 ml,
и pH на стадии реакции составляет между 4,5 и 5,5.and the pH at the reaction stage is between 4.5 and 5.5.
Преимущественно, согласно описанному выше способу, радионуклидный комплекс, извлеченный на стадии g, может представлять собой водный концентрат маточного раствора, содержащий 177Lu-DOTA-TATE с удельной активностью по меньшей мере равной 45,0 ГБк в конечном объеме между 13 и 24 мл.Advantageously, according to the above-described method, the radionuclide complex recovered in step g may be an aqueous concentrate of a mother liquor containing 177 Lu-DOTA-TATE with a specific activity of at least 45.0 GBq in a final volume of between 13 and 24 ml.
В другом конкретном варианте синтеза маточного раствора 177Lu-DOTA-TATE указанный способ синтеза включает следующие стадии в следующем порядке:In another specific embodiment of the synthesis of the mother liquor 177 Lu-DOTA-TATE, said synthesis method comprises the following steps in the following order:
a. внесение раствора прекурсора радионуклида в первый сосуд,a. adding a solution of the radionuclide precursor to the first vessel,
b. перенос раствора прекурсора радионуклида в реактор,b. transfer of a radionuclide precursor solution into the reactor,
c. внесение рабочего буферного раствора в указанный первый сосуд, содержащий остаточный раствор прекурсора радионуклида,c. introducing a working buffer solution into said first vessel containing the residual radionuclide precursor solution,
d. перенос рабочего буферного раствора и остаточного раствора прекурсора радионуклида из указанного первого сосуда в реактор,d. transferring the working buffer solution and the residual radionuclide precursor solution from the said first vessel to the reactor,
e. перенос пептидного раствора, содержащего пептид, связывающий рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, в реактор,e. transferring a peptide solution containing a somatostatin receptor binding peptide coupled to a chelating agent into a reactor,
f. взаимодействие пептида, связывающего рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, с указанным радионуклидом в реакторе с получением радионуклидного комплекса,f. reacting a somatostatin receptor binding peptide coupled to a chelating agent with said radionuclide in a reactor to produce a radionuclide complex,
g. извлечение указанного радионуклидного комплекса.g. extraction of the specified radionuclide complex.
и используются следующие растворы:and the following solutions are used:
(i) указанный раствор прекурсора радионуклида представляет собой 177LuCl3 при 148ГБк±20% в объеме 2-3 мл, обычно 2,5 мл,(i) the specified radionuclide precursor solution is 177 LuCl 3 at 148 GBq±20% in a volume of 2-3 ml, typically 2.5 ml,
(ii) указанный раствор, содержащий пептид, связывающий рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, представляет собой раствор, содержащий 4 мг±5% DOTA-TATE в объеме между 3,5 и 4,5 мл, обычно 4 мл,(ii) the said solution containing the somatostatin receptor binding peptide coupled to a chelating agent is a solution containing 4 mg±5% DOTA-TATE in a volume between 3.5 and 4.5 ml, typically 4 ml,
(iii) указанный рабочий буферный раствор содержит 314 мг гентизиновой кислоты±5% в объеме между 3,5 и 5,5 мл, обычно 4 мл,(iii) the specified working buffer solution contains 314 mg gentisic acid ±5% in a volume between 3.5 and 5.5 ml, usually 4 ml,
и pH на стадии реакции составляет между 4,5 и 5,5.and the pH at the reaction stage is between 4.5 and 5.5.
Преимущественно, согласно описанному выше способу радионуклидный комплекс извлеченный на стадии g, может представлять собой водный концентрат маточного раствора, содержащий 177Lu-DOTA-TATE с удельной активностью по меньшей мере равной 59,0 ГБк, в конечном объеме между 19 и 24 мл.Advantageously, according to the above-described method, the radionuclide complex recovered in step g may be an aqueous concentrate of mother liquor containing 177 Lu-DOTA-TATE with a specific activity of at least 59.0 GBq, in a final volume of between 19 and 24 ml.
Вышеупомянутые конкретные способы обеспечивают выход синтеза, который может быть выше 60%.The above mentioned specific methods provide a synthesis yield that can be higher than 60%.
Модуль синтеза с одноразовым набором кассетыSynthesis module with disposable cassette kit
Вышеописанный способ синтеза может быть преимущественно автоматизирован и реализован в модуле синтеза с одноразовым набором кассеты.The above-described synthesis method can be advantageously automated and implemented in a synthesis module with a disposable cassette set.
Например, одноразовый набор кассеты устанавливается на передней части модуля синтеза, которая содержит канал для жидкости (трубку), реакторный сосуд и герметичные сосуды с реагентом. Компоненты одноразовой кассеты изготовлены из материалов, специально выбранных для совместимости с реагентами, используемыми в процессе. В частности, компоненты предназначены для сведения к минимуму потенциального выщелачивания с поверхностей, контактирующих с текучими средами процесса, при сохранении механических характеристик и целостности кассеты.For example, a disposable cassette assembly is mounted on the front end of a synthesis module that contains a fluid channel (tube), a reactor vessel, and sealed reagent vessels. The components of the disposable cassette are made of materials specifically selected to be compatible with the reagents used in the process. In particular, the components are designed to minimize potential leaching from surfaces in contact with process fluids while maintaining the mechanical properties and integrity of the cassette.
Предпочтительно, способ синтеза полностью автоматизирован, и синтез происходит в компьютерной системе.Preferably, the synthesis method is fully automated and the synthesis takes place in a computer system.
Типичный набор кассеты может включатьA typical cassette set might include:
(1) реакционный сосуд (реактор),(1) reaction vessel (reactor),
(2) соединения для входящих и исходящих жидкостей,(2) connections for incoming and outgoing liquids,
(3) шипы для соединения сосудов с реагентами и,(3) spikes for connecting vessels with reagents and,
(4) необязательно, твердофазные картриджи.(4) optional, solid phase cartridges.
Специалист может адаптировать коммерчески доступные наборы кассет, используемые для приготовления радиофармацевтических препаратов, таких как радиофармацевтические препараты, меченные F-18.The specialist can adapt commercially available cassette kits used to prepare radiopharmaceuticals, such as F-18-labeled radiopharmaceuticals.
В конкретных вариантах осуществления модуль синтеза и набор кассеты содержат следующее:In specific embodiments, the synthesis module and cassette kit comprise the following:
(i) в первой позиции помещается игла для введения в верхнюю часть указанного первого сосуда, содержащего раствор радиоактивного прекурсора,(i) in the first position, a needle is placed for insertion into the upper part of said first vessel containing a solution of a radioactive precursor,
(ii) во второй позиции помещается игла для введения в верхнюю часть сосуда с указанным раствором, содержащим пептид, связывающий рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом,(ii) in the second position, a needle is placed for insertion into the upper part of the vessel with said solution containing a somatostatin receptor binding peptide coupled to a chelating agent,
(iii) в третьей позиции устанавливается мешок с водой для инъекций, для стадий промывки,(iii) in the third position a bag of water for injection is installed for the washing stages,
(iv) в четвертой позиции устанавливается рабочий буферный раствор, и,(iv) in the fourth position the working buffer solution is installed, and,
(v) в пятой позиции устанавливается удлинительный кабель для переноса радионуклидного комплекса из модуля синтеза в дозирующий изолятор.(v) in the fifth position, an extension cable is installed to transfer the radionuclide complex from the synthesis module to the dosing isolator.
Конкретные примеры модуля синтеза и наборы кассет описаны в примерах.Specific examples of the synthesis module and cassette sets are described in the examples.
Настоящее изобретение относится также к набору кассеты для осуществления способа, как определено выше, включающему:The present invention also relates to a cassette kit for carrying out the method as defined above, comprising:
(i) первый сосуд, содержащий рабочий буферный раствор или лиофилизат указанного рабочего буферного раствора,(i) a first vessel containing a working buffer solution or a lyophilisate of said working buffer solution,
(ii) второй сосуд, содержащий раствор пептида, содержащий указанный пептид, соединенный с хелатирующим агентом, предпочтительно, DOTA-TATE или DOTA-TOC, или лиофилизат раствора пептида, и(ii) a second vessel containing a peptide solution containing said peptide coupled to a chelating agent, preferably DOTA-TATE or DOTA-TOC, or a lyophilisate of the peptide solution, and
(iii) третий сосуд, содержащий указанный раствор прекурсора радионуклида, предпочтительно раствор хлорида лютеция-177.(iii) a third vessel containing said radionuclide precursor solution, preferably a lutetium-177 chloride solution.
Производство радионуклидного комплекса как лекарственного препаратаProduction of radionuclide complex as a medicinal product
Специалист в данной области сможет получить радионуклидный комплекс в виде лекарственного препарата, используя описанный выше способ синтеза.A specialist in this field will be able to obtain a radionuclide complex in the form of a medicinal product using the synthesis method described above.
В конкретных вариантах осуществления способа синтеза способ синтеза дополнительно включает стадию разбавления радионуклидного комплекса, извлеченного при осуществлении вышеуказанного способа синтеза (обычно в виде концентрированного маточного раствора), в буферной смеси.In specific embodiments of the synthesis method, the synthesis method further comprises the step of diluting the radionuclide complex extracted during the implementation of the above-mentioned synthesis method (usually in the form of a concentrated mother liquor) in a buffer mixture.
Как используется в настоящем документе, формулировка «буферная смесь» относится к раствору, который используется для получения фармацевтического водного раствора, который является «готовым к применению». Например, буферная смесь 177Lu-DOTA-TATE или 177Lu-DOTA-TOC представляет собой водный раствор, который используется для получения раствора для инфузии 177Lu-DOTA-TATE или 177Lu-DOTA-TOC, предпочтительно, с концентрацией удельной активности 370 МБк/мл (±5%). Буферная смесь может содержать один или несколько из следующих эксципиентов, выбранных из: связывающего агента (например, диэтилентриаминпентауксусная кислота=пентетиновая кислота=DTPA), радиолитического стабилизатора (например, аскорбиновая кислота) и регулятора pH (например, NaOH).As used herein, the phrase "buffer mixture" refers to a solution that is used to prepare a pharmaceutical aqueous solution that is "ready for use". For example, a buffer mixture of 177 Lu-DOTA-TATE or 177 Lu-DOTA-TOC is an aqueous solution that is used to prepare an infusion solution of 177 Lu-DOTA-TATE or 177 Lu-DOTA-TOC, preferably with a specific activity concentration of 370 MBq/mL (±5%). The buffer mixture may contain one or more of the following excipients selected from: a binding agent (e.g., diethylenetriaminepentaacetic acid = pentetic acid = DTPA), a radiolytic stabilizer (e.g., ascorbic acid), and a pH regulator (e.g., NaOH).
Водный фармацевтический раствор, полученный способами синтезаAn aqueous pharmaceutical solution obtained by synthetic methods
Настоящее изобретение относится также к водному фармацевтическому раствору, который можно получить или полученный описанными выше способами синтеза по настоящему изобретению.The present invention also relates to an aqueous pharmaceutical solution that can be obtained or obtained by the above-described synthesis methods of the present invention.
В конкретных вариантах осуществления изобретения такой водный фармацевтический раствор, который можно получить или полученный описанными выше способами синтеза, представляет собой маточный раствор 177Lu-DOTA-TATE или 177Lu-DOTA-TOC, предпочтительно, с концентрацией удельной активности выше 1875 МБк/мл, обычно между 1875 и 3400 МБк/мл.In particular embodiments of the invention, such an aqueous pharmaceutical solution obtainable or obtainable by the above-described synthetic methods is a stock solution of 177 Lu-DOTA-TATE or 177 Lu-DOTA-TOC, preferably with a specific activity concentration greater than 1875 MBq/mL, typically between 1875 and 3400 MBq/mL.
В других вариантах осуществления изобретения, дополнительно включающих стадию приготовления состава, например, как описано в предыдущем абзаце, такой водный фармацевтический раствор, который можно получить или полученный описанными выше способами синтеза, представляет собой раствор для инфузии 177Lu-DOTA-TATE или 177Lu-DOTA-TOC предпочтительно, с концентрацией удельной активности 370 МБк/мл (±5%).In other embodiments of the invention, further comprising the step of preparing a formulation, for example as described in the previous paragraph, such an aqueous pharmaceutical solution, obtainable or obtainable by the above-described synthetic methods, is an infusion solution of 177 Lu-DOTA-TATE or 177 Lu-DOTA-TOC, preferably with a specific activity concentration of 370 MBq/mL (±5%).
Варианты осуществления изобретенияEmbodiments of the invention
1. Способ синтеза радионуклидного комплекса, образованного радионуклидом и пептидом, связывающим рецептор соматостатина, соединенного с хелатирующим агентом, отличающийся тем, что указанный способ включает следующие стадии в следующем порядке:1. A method for synthesizing a radionuclide complex formed by a radionuclide and a peptide that binds a somatostatin receptor, coupled with a chelating agent, characterized in that said method includes the following stages in the following order:
a) внесение раствора прекурсора радионуклида в первый сосуд,a) adding a solution of the radionuclide precursor to the first vessel,
b) перенос раствора прекурсора радионуклида в реактор,b) transfer of the radionuclide precursor solution to the reactor,
c) внесение рабочего буферного раствора в указанный первый сосуд, содержащий остаточный раствор прекурсора радионуклида,c) introducing a working buffer solution into the said first vessel containing the residual solution of the radionuclide precursor,
d) перенос рабочего буферного раствора и остаточного раствора прекурсора радионуклида из указанного первого сосуда в реактор,d) transferring the working buffer solution and the residual radionuclide precursor solution from the said first vessel to the reactor,
e) перенос раствора, содержащего пептид, связывающий рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, в реактор,e) transferring a solution containing a somatostatin receptor binding peptide coupled to a chelating agent into a reactor,
f) взаимодействие пептида, связывающего рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, с указанным радионуклидом в реакторе с получением радионуклидного комплекса,f) reacting the somatostatin receptor binding peptide coupled to a chelating agent with the said radionuclide in a reactor to produce a radionuclide complex,
g) извлечение указанного радионуклидного комплекса.g) extraction of the said radionuclide complex.
2. Способ по варианту осуществления изобретения 1, где указанный хелатирующий агент выбран из DOTA, DTPA, NTA, EDTA, DO3A, NOC и NOTA, предпочтительно, представляет собой DOTA.2. The method according to embodiment 1 of the invention, wherein said chelating agent is selected from DOTA, DTPA, NTA, EDTA, DO3A, NOC and NOTA, preferably being DOTA.
3. Способ по варианту осуществления изобретения 1 или 2, где указанный пептид, связывающий рецептор соматостатина, выбран из октреотида, октреотата, ланреотида, вапреотида и пасиреотида, предпочтительно выбран из октреотида и октреотата.3. The method according to embodiment 1 or 2 of the invention, wherein said somatostatin receptor binding peptide is selected from octreotide, octreotate, lanreotide, vapreotide and pasireotide, preferably selected from octreotide and octreotate.
4. Способ по любому из вариантов осуществления изобретения 1-3, где пептид, связывающий рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, выбран из DOTA-OC, DOTA-TOC (эдотреотид), DOTA-NOC, DOTA-TATE (оксодотреотид), DOTA-LAN, и DOTA-VAP, предпочтительно, выбран из DOTA-TOC и DOTA-TATE, более предпочтительно, DOTA-TATE.4. The method according to any one of embodiments 1-3, wherein the somatostatin receptor binding peptide coupled to a chelating agent is selected from DOTA-OC, DOTA-TOC (edotreotide), DOTA-NOC, DOTA-TATE (oxodotreotide), DOTA-LAN, and DOTA-VAP, preferably selected from DOTA-TOC and DOTA-TATE, more preferably DOTA-TATE.
5. Способ по любому из вариантов осуществления изобретения 1-4, где указанный радионуклидный комплекс представляет собой 177Lu-DOTA-TOC (177Lu-эдотреотид) или 177Lu-DOTA-TATE (177Lu-оксодотреотид), предпочтительно, 177Lu-DOTA-TATE (177Lu-оксодотреотид).5. The method according to any one of embodiments 1-4, wherein said radionuclide complex is 177 Lu-DOTA-TOC ( 177 Lu-edotreotide) or 177 Lu-DOTA-TATE ( 177 Lu-oxodotreotide), preferably 177 Lu-DOTA-TATE ( 177 Lu-oxodotreotide).
6. Способ по варианту осуществления изобретения 5, где указанный раствор прекурсора радионуклида представляет собой раствор хлорида 177LuCl3, где удельная активность на стадии взаимодействия составляет по меньшей мере 407 ГБк/мг, предпочтительно, между 407ГБк/мг и 1110 ГБк/мг.6. The method according to embodiment 5 of the invention, wherein said radionuclide precursor solution is a solution of 177 LuCl 3 chloride, wherein the specific activity in the reaction step is at least 407 GBq/mg, preferably between 407 GBq/mg and 1110 GBq/mg.
7. Способ по любому из вариантов осуществления изобретения 1-6, где молярное соотношение между пептидом, связывающим рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, и радионуклидом на стадии взаимодействия f) составляет по меньшей мере 1,2, предпочтительно, между 1,5 и 3,5.7. The method according to any of embodiments 1-6, wherein the molar ratio between the somatostatin receptor binding peptide coupled to the chelating agent and the radionuclide in reaction step f) is at least 1.2, preferably between 1.5 and 3.5.
8. Способ по любому из вариантов осуществления изобретения 1-7, где указанный рабочий буферный раствор содержит по меньшей мере стабилизатор против радиолитического разложения, предпочтительно выбранный из гентизиновой кислоты.8. The method according to any of embodiments 1-7, wherein said working buffer solution contains at least a stabilizer against radiolytic degradation, preferably selected from gentisic acid.
9. Способ по любому из вариантов осуществления изобретения 1-8, где указанный рабочий буферный раствор содержит ацетат натрия.9. The method according to any one of embodiments 1-8, wherein said working buffer solution comprises sodium acetate.
10. Способ по любому из вариантов осуществления изобретения 1-9, стадию взаимодействия f) проводят при pH между 4,5 и 5,5.10. The method according to any of embodiments 1-9, reaction step f) is carried out at a pH between 4.5 and 5.5.
11. Способ по любому из вариантов осуществления изобретения 1-10, где указанный рабочий буферный раствор не содержит аскорбиновую кислоту.11. The method according to any one of embodiments of the invention 1-10, wherein said working buffer solution does not contain ascorbic acid.
12. Способ по любому из вариантов осуществления изобретения 1-11, где время реакции на стадии мечения f) составляет между 2 и 15 минутами, обычно 5 или 12 минут, и температура находится в диапазоне 80-100°C, предпочтительно, между 90-95°C.12. The method according to any of embodiments 1-11, wherein the reaction time in labelling step f) is between 2 and 15 minutes, typically 5 or 12 minutes, and the temperature is in the range of 80-100°C, preferably between 90-95°C.
13. Способ по любому из вариантов осуществления изобретения 1-12, дополнительно включающий по меньшей мере одну или несколько стадий промывки для эффективного извлечения радионуклидного комплекса.13. The method according to any one of embodiments 1-12, further comprising at least one or more washing steps to effectively extract the radionuclide complex.
14. Способ по любому из вариантов осуществления изобретения 1-13, где объем смеси на стадии реакции составляет между 4 и 12 мл и конечный объем, содержащий радионуклидный комплекс, после стадии извлечения составляет между 13 и 24 мл.14. The method according to any one of embodiments 1-13, wherein the volume of the mixture in the reaction step is between 4 and 12 ml and the final volume containing the radionuclide complex after the extraction step is between 13 and 24 ml.
15. Способ по любому из вариантов осуществления изобретения 1-14, где15. The method according to any of embodiments 1-14, wherein
(i) указанный раствор прекурсора радионуклида представляет собой раствор 77LuCl3 с концентрацией 74ГБк±20% в объеме 1-2 мл, обычно, 1,5 мл,(i) the specified radionuclide precursor solution is a solution of 77 LuCl 3 with a concentration of 74 GBq ± 20% in a volume of 1-2 ml, usually 1.5 ml,
(ii) указанный раствор, содержащий пептид, связывающий рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, представляет собой раствор, содержащий 2 мг±5% DOTA-TATE в объеме между 1,5 и 2,5 мл, обычно 2 мл,(ii) the said solution containing the somatostatin receptor binding peptide coupled to a chelating agent is a solution containing 2 mg±5% DOTA-TATE in a volume between 1.5 and 2.5 ml, typically 2 ml,
(iii) указанный рабочий буферный раствор содержит 157 мг гентизиновой кислоты±5% в объеме между 1,5 и 2,5 мл, обычно 2 мл,(iii) the specified working buffer solution contains 157 mg gentisic acid ±5% in a volume between 1.5 and 2.5 ml, usually 2 ml,
и pH на стадии реакции составляет между 4,5 и 5,5.and the pH at the reaction stage is between 4.5 and 5.5.
16. Способ по любому из вариантов осуществления изобретения 1-14, где16. The method according to any of embodiments 1-14, wherein
(i) указанный раствор прекурсора радионуклида представляет собой 177LuCl3 при 148ГБк±20% в объеме 2-3 мл, обычно 2,5 мл,(i) the specified radionuclide precursor solution is 177 LuCl 3 at 148 GBq±20% in a volume of 2-3 ml, typically 2.5 ml,
(ii) указанный раствор, содержащий пептид, связывающий рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, представляет собой раствор, содержащий 4 мг±5% DOTA-TATE в объеме между 3,5 и 4,5 мл, обычно 4 мл,(ii) the said solution containing the somatostatin receptor binding peptide coupled to a chelating agent is a solution containing 4 mg±5% DOTA-TATE in a volume between 3.5 and 4.5 ml, typically 4 ml,
(iii) указанный рабочий буферный раствор содержит 314 мг гентизиновой кислоты±5% в объеме между 3,5 и 5,5 мл, обычно 4 мл,(iii) the specified working buffer solution contains 314 mg gentisic acid ±5% in a volume between 3.5 and 5.5 ml, usually 4 ml,
и pH на стадии реакции составляет между 4,5 и 5,5.and the pH at the reaction stage is between 4.5 and 5.5.
17. Способ по любому из вариантов осуществления изобретения 1-16, где выход синтеза составляет по меньшей мере 60%.17. The method according to any one of embodiments 1-16, wherein the synthesis yield is at least 60%.
18. Способ по любому из вариантов осуществления изобретения 1-17, где радионуклидный комплекс, извлеченный на стадии g, представляет собой водный концентрат маточного раствора, содержащий 177Lu-DOTA-TATE с удельной активностью по меньшей мере равной 45,0 ГБк.18. The method according to any one of embodiments 1-17, wherein the radionuclide complex recovered in step g is an aqueous concentrate of mother liquor containing 177 Lu-DOTA-TATE with a specific activity of at least 45.0 GBq.
19. Способ по любому из вариантов осуществления изобретения 1-18, где указанный радионуклидный комплекс, извлеченный на стадии g, представляет собой водный концентрат маточного раствора, содержащий 177Lu-DOTA-TATE с удельной активностью по меньшей мере равной 59,0 ГБк.19. The method according to any one of embodiments 1-18, wherein said radionuclide complex recovered in step g is an aqueous concentrate of mother liquor containing 177 Lu-DOTA-TATE with a specific activity of at least 59.0 GBq.
20. Способ по любому из вариантов осуществления изобретения 1-19, который автоматизирован и реализован в модуле синтеза с одноразовым набором кассеты.20. A method according to any of embodiments of the invention 1-19, which is automated and implemented in a synthesis module with a disposable cassette set.
21. Способ по варианту осуществления изобретения 20, где указанный модуль синтеза содержит:21. The method according to embodiment 20 of the invention, wherein said synthesis module comprises:
a) одноразовый набор кассеты, содержащий необходимые каналы прохождения жидкости, иa) a disposable cassette kit containing the necessary fluid passages, and
b) одноразовый набор, содержащий реагенты для осуществления способа синтеза.b) a disposable kit containing reagents for carrying out the synthesis method.
22. Способ по любому из вариантов осуществления изобретения 1-21, где синтез происходит в системе с компьютерной поддержкой.22. A method according to any of embodiments 1-21, wherein the synthesis occurs in a computer-supported system.
23. Способ по любому из вариантов осуществления изобретения 20-22, где модуль синтеза и набор кассеты содержат следующее:23. The method according to any of embodiments 20-22, wherein the synthesis module and the cassette kit comprise the following:
(i) в первой позиции помещается игла для введения в верхнюю часть указанного первого сосуда, содержащего раствор радиоактивного прекурсора,(i) in the first position, a needle is placed for insertion into the upper part of said first vessel containing a solution of a radioactive precursor,
(ii) во второй позиции помещается игла для введения в верхнюю часть сосуда с указанным раствором, содержащим пептид, связывающий рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом,(ii) in the second position, a needle is placed for insertion into the upper part of the vessel with said solution containing a somatostatin receptor binding peptide coupled to a chelating agent,
(iii) в третьей позиции устанавливается мешок с водой для инъекций, для стадий промывки,(iii) in the third position a bag of water for injection is installed for the washing stages,
(iv) в четвертой позиции устанавливается рабочий буферный раствор, и,(iv) in the fourth position the working buffer solution is installed, and,
(v) в пятой позиции устанавливается удлинительный кабель для переноса радионуклидного комплекса из модуля синтеза в дозирующий изолятор.(v) in the fifth position, an extension cable is installed to transfer the radionuclide complex from the synthesis module to the dosing isolator.
24. Способ по любому из вариантов осуществления изобретения 1-23, дополнительно включающий следующую стадию:24. The method according to any one of embodiments 1-23, further comprising the following step:
h. разбавление радионуклидного комплекса в буферной смеси.h. dilution of the radionuclide complex in a buffer mixture.
25. Способ по варианту осуществления изобретения 24, где указанный радионуклидный комплекс представляет собой 177Lu-DOTA-TATE или 177Lu-DOTA-TOC.25. The method according to embodiment 24, wherein said radionuclide complex is 177 Lu-DOTA-TATE or 177 Lu-DOTA-TOC.
26. Способ по варианту осуществления изобретения 24, где буферная смесь представляет собой раствор для инфузии.26. The method according to embodiment 24, wherein the buffer mixture is an infusion solution.
27. Способ по варианту осуществления изобретения 1-26, где способ не включает какую-либо стадию очистки для удаления свободного (нехелатированного) радионуклида, предпочтительно, способ не включает стадию очистки твердофазной экстракцией (ТФЭ) tC18.27. The method according to embodiment 1-26 of the invention, wherein the method does not include any purification step for removing free (non-chelated) radionuclide, preferably the method does not include a solid phase extraction (SPE) purification step tC18.
28. Водный фармацевтический раствор, содержащий радионуклидный комплекс, где раствор можно получить или непосредственно получен способом по любому из вариантов осуществления изобретения 1-27.28. An aqueous pharmaceutical solution containing a radionuclide complex, wherein the solution can be obtained or is directly obtained by the method according to any of embodiments of the invention 1-27.
29. Раствор по варианту осуществления изобретения 28, который представляет собой маточный раствор 177Lu-DOTA-TATE или 177Lu-DOTA-TOC.29. The solution according to embodiment 28 of the invention, which is a stock solution of 177 Lu-DOTA-TATE or 177 Lu-DOTA-TOC.
30. Раствор по варианту осуществления изобретения 29, который представляет собой маточный раствор 177Lu-DOTA-TATE или 177Lu-DOTA-TOC с концентрацией удельной активности выше 1875 МБк/мл, например, между 1875 и 3400 МБк/мл.30. The solution according to embodiment 29 of the invention, which is a stock solution of 177 Lu-DOTA-TATE or 177 Lu-DOTA-TOC with a specific activity concentration greater than 1875 MBq/ml, for example between 1875 and 3400 MBq/ml.
31. Раствор по варианту осуществления изобретения 28, который представляет собой раствор для инфузии 177Lu-DOTA-TATE или 177Lu-DOTA-TOC.31. The solution according to embodiment 28 of the invention, which is an infusion solution of 177 Lu-DOTA-TATE or 177 Lu-DOTA-TOC.
32. Раствор по варианту осуществления изобретения 29, который представляет собой раствор для инфузии 177Lu-DOTA-TATE с 370 МБк/мл±5%.32. The solution according to embodiment 29 of the invention, which is an infusion solution of 177 Lu-DOTA-TATE with 370 MBq/ml±5%.
33. Набор кассеты для осуществления способа, определенного в любом из вариантов осуществления 1-27, содержащий:33. A cassette kit for carrying out the method defined in any of embodiments 1-27, comprising:
a) первый сосуд, содержащий рабочий буферный раствор или лиофилизат указанного рабочего буферного раствора,a) a first vessel containing a working buffer solution or a lyophilisate of said working buffer solution,
b) второй сосуд, содержащий раствор, содержащий указанный пептид, связывающий рецептор соматостатина, соединенный с хелатирующим агентом, предпочтительно, DOTA-TATE или DOTA-TOC, и,b) a second vessel containing a solution containing said somatostatin receptor binding peptide coupled to a chelating agent, preferably DOTA-TATE or DOTA-TOC, and,
c) третий сосуд, содержащий указанный раствор прекурсора радионуклид.c) a third vessel containing the said radionuclide precursor solution.
ПримерыExamples
Пример 1: Приготовление стерильного водного концентрированного раствора 177Lu-DOTA-TATE (так называемый маточный раствор)Example 1: Preparation of a sterile aqueous concentrated solution of 177 Lu-DOTA-TATE (so-called stock solution)
1.1 Введение1.1 Introduction
Радиоактивное лекарственное вещество 177Lu-DOTA-TATE, также называемое в дальнейшем 177Lu-DOTA0-Tyr3-октреотат, производится в виде стерильного водного концентрированного раствора (так называемый маточный раствор).The radioactive drug 177 Lu-DOTA-TATE, also referred to hereinafter as 177 Lu-DOTA0-Tyr 3 -octreotate, is produced as a sterile aqueous concentrated solution (the so-called stock solution).
Стадии синтеза лекарственного вещества проводятся в автономном модуле синтеза с замкнутой системой, который автоматизирован и дистанционно управляется программным обеспечением, совместимым с GMP, а также автоматическим мониторингом и записью параметров процесса.The drug synthesis stages are carried out in a self-contained closed-loop synthesis module, which is automated and remotely controlled by GMP-compliant software, as well as automatic monitoring and recording of process parameters.
В процессе каждого производственного цикла модуля синтеза используется одноразовый набор кассеты, содержащий канал для жидкости (трубку), реакторный сосуд и герметичные сосуды с реагентом. Модуль синтеза защищен от ручного вмешательства во время производственного цикла. Модуль синтеза размещен в горячей камере со свинцовым экраном, обеспечивающей подачу отфильтрованного воздуха.During each production cycle of the synthesis module, a disposable cassette kit is used, containing a fluid channel (tube), a reactor vessel and sealed vessels with a reagent. The synthesis module is protected from manual intervention during the production cycle. The synthesis module is placed in a hot chamber with a lead screen, providing a supply of filtered air.
Синтез лекарственного вещества (177Lu-DOTA0-Tyr3-октреотат) и его включение в состав лекарственного продукта (раствор для инъекций 177Lu-DOTA0-Tyr3-октреотат 370 МБк/мл), является частью автоматизированного непрерывного процесса, который не позволяет изолировать и исследовать лекарственное вещество из-за его радиоактивного распада.The synthesis of the medicinal substance ( 177 Lu-DOTA0-Tyr 3 -octreotate) and its inclusion in the composition of the medicinal product (injection solution 177 Lu-DOTA0-Tyr 3 -octreotate 370 MBq/ml) is part of an automated continuous process that does not allow the isolation and study of the medicinal substance due to its radioactive decay.
Общий производственный процесс и соответствующие стадии показаны на фигурах 1 и 2.The general production process and the corresponding stages are shown in Figures 1 and 2.
1.2 Получение исходных веществ1.2 Obtaining starting materials
Химические прекурсоры, радиоактивный прекурсор и промежуточный продукт лекарственного вещества, используемые в производственном процессе, получают в соответствии со следующей таблицей 1.The chemical precursors, radioactive precursor and drug intermediate used in the manufacturing process are obtained in accordance with the following Table 1.
Таблица 1Table 1
Подробная информация о лиофилизате рабочего буферного раствора представлена ниже в таблице 2: Detailed information about the lyophilisate of the working buffer solution is presented below in Table 2:
Таблица 2Table 2
1.3 Получение модуля синтеза и набор кассеты1.3 Obtaining the synthesis module and the cassette kit
Способ производства был подтвержден с использованием двух партий хлорида Lu-177, разных размеров 74,0 ГБк±20% (2 Ки±20%) или 148,0 ГБк±20% (4 Ки±20%).The production method was validated using two batches of Lu-177 chloride, each with a different size of 74.0 GBq±20% (2 Ci±20%) or 148.0 GBq±20% (4 Ci±20%).
Синтез осуществляется с использованием одноразового набора кассеты, установленной на передней части модуля синтеза, которая содержит канал для жидкости (трубку), реакторный сосуд герметичные сосуды с реагентами.The synthesis is carried out using a disposable cassette kit mounted on the front of the synthesis module, which contains a liquid channel (tube), a reactor vessel, and sealed vessels with reagents.
В таблице 3 приведены различные типы оборудования и материалов, которые могут быть использованы в процессе производства лекарственного вещества, в зависимости от выбранного размера партии.Table 3 shows the different types of equipment and materials that may be used in the drug substance manufacturing process, depending on the batch size selected.
Таблица 3: Набор кассеты и модуль синтеза, используемые в процессе производства лекарственного веществаTable 3: Cassette assembly and synthesis module used in the drug substance manufacturing process
(размер партии 2 Ки)lot size 74 GBk
(lot size 2 Ki)
(размер партии 4 Ки)lot size 148 GBk
(lot size 4 Ki)
1.4 Набор кассеты для модуля синтеза MiniAIO1.4 MiniAIO Synthesis Module Cassette Kit
Набор кассеты готов к использованию.The cassette set is ready for use.
1.5 Набор кассеты для модуля синтеза TRACERlab MX1.5 Cassette kit for TRACERlab MX synthesis module
Перед началом синтеза лекарственного вещества в набор кассеты вносятся некоторые модификации, чтобы адаптировать ее к синтезу 177Lu-DOTA0-Tyr3-октреотата (см. фигуру 3A и фигуру 3B, соответствующие компоновке кассеты до и после модификации).Before the drug synthesis begins, some modifications are made to the cassette assembly to adapt it to the synthesis of 177 Lu-DOTA 0 -Tyr 3 -octreotate (see Figure 3A and Figure 3B, corresponding to the cassette arrangement before and after modification).
Заменяемые детали собираются под колпаком с ламинарным потоком (класс A), а затем устанавливаются на модуль синтеза в среде класса C.The replacement parts are assembled under a laminar flow hood (Class A) and then installed on the synthesis module in a Class C environment.
«Комплект для модификации набора кассеты TRACERlab MX» состоит из 2 трубок, которые используются для замены 2 шипов в оригинальной наборе кассеты и одной соединительной трубки для замены одного картриджа и нескольких пластиковых заглушек для закрытия неиспользуемых клапанов:The "TRACERlab MX Cassette Kit Modification Kit" consists of 2 tubes that are used to replace 2 pins in the original cassette kit and one connecting tube to replace one cartridge and several plastic plugs to close unused valves:
Первая трубка заменяет иглу в позиции 3 набора кассеты,The first tube replaces the needle in position 3 of the cassette set,
Вторая трубка заменяет иглу в позиции 5 набора кассеты,The second tube replaces the needle in position 5 of the cassette set,
Соединительная трубка (более короткая) используется для замены первого картриджа tC18, который обычно соединяет коллектор 2 с коллектором 3,The connecting tube (shorter) is used to replace the first tC18 cartridge, which usually connects manifold 2 to manifold 3,
Картридж с глиноземом и второй картридж tC-18 извлекаются из позиций 11 и 12,The alumina cartridge and the second tC-18 cartridge are removed from positions 11 and 12,
Трубка, ранее подсоединенная к картриджу tC18 в позиции 12 и позиции 13, подсоединяется непосредственно в позиции 12 и на другом конце к удлинительному кабелю (удлинителю, используемому для переноса лекарственного вещества в дозирующую горячую камеру класса A),The tube previously connected to the tC18 cartridge at position 12 and position 13 is connected directly at position 12 and at the other end to the extension cable (extension used to transfer the drug substance to the class A dosing hot chamber),
Позиции 9, 10, 11 и 13 закрыты пластиковыми пробками.Positions 9, 10, 11 and 13 are closed with plastic plugs.
1.6 Стадия 1c: Растворение лиофилизата рабочего буферного раствора1.6 Step 1c: Dissolution of the lyophilisate of the working buffer solution
Перед использованием в синтезе лекарственного вещества лиофилизат рабочего буферного раствора (RBL) восстанавливается на месте производства лекарственного вещества путем растворения в воде для инъекций (WFI) для получения рабочего буферного раствора.Prior to use in drug substance synthesis, the lyophilisate of the working buffer solution (RBL) is reconstituted at the drug substance manufacturing site by dissolution in water for injection (WFI) to obtain the working buffer solution.
Восстановление проводят непосредственно перед началом синтеза.The reduction is carried out immediately before the start of synthesis.
Чтобы растворить RBL:To dissolve RBL:
Для партии размером 74 ГБк (размер партии 2 Ки): один сосуд с RBL восстанавливают 2 мл WFI с помощью стерильного одноразового шприца. For a batch size of 74 GBq (batch size 2 Ci) : one vial of RBL is reconstituted with 2 ml of WFI using a sterile disposable syringe.
Для партии размером 148 ГБк (размер партии 4 Ки): два сосуда с RBL восстанавливают 2 мл WFI с помощью стерильного одноразового шприца. Содержимое одного солюбилизированного сосуда с рабочим буфером переносятся в другой с помощью стерильного одноразового шприца и перемешивают, чтобы получить один сосуд, содержащий 4 мл продукта. For a batch size of 148 GBq (batch size 4 Ci) : two vials of RBL are reconstituted with 2 ml of WFI using a sterile disposable syringe. The contents of one solubilized vial of working buffer are transferred to the other using a sterile disposable syringe and mixed to yield one vial containing 4 ml of product.
После восстановления состав рабочего буферного раствора такой, как описано в таблице 4.After reconstitution, the composition of the working buffer solution is as described in Table 4.
Таблица 4: Композиции рабочего буферного раствора после восстановленияTable 4: Compositions of working buffer solution after reconstitution
1.7 Стадия 1d : Растворение DOTA-Tyr3-октреотата (химический прекурсор)1.7 Step 1d: Dissolution of DOTA-Tyr 3 -octreotate (chemical precursor)
DOTA-Tyr3-октреотат предоставляется в виде сухого порошка в сосуде. Каждый сосуд содержит 2 мг DOTA-Tyr3-октреотата. Перед реакцией синтеза DOTA-Tyr3-октреотат растворяют в воде для инъекции (WFI).DOTA-Tyr 3 -octreotate is provided as a dry powder in a vial. Each vial contains 2 mg of DOTA-Tyr 3 -octreotate. DOTA-Tyr 3 -octreotate is dissolved in water for injection (WFI) prior to the synthesis reaction.
Чтобы растворить DOTA-Tyr3-октреотат:To dissolve DOTA-Tyr 3 -octreotate:
- Для партии размером 74 ГБк (размер партии 2 Ки): один сосуд с DOTA-Tyr3-октреотатом восстанавливают 2 мл WFI с помощью стерильного одноразового шприца.- For a batch size of 74 GBq (batch size 2 Ci) : one vial of DOTA-Tyr 3 -octreotate is reconstituted with 2 ml of WFI using a sterile disposable syringe.
- Для партии размером For 148 ГБк (размер партии 4 Ки): два сосуда с DOTA-Tyr3-октреотатом восстанавливают 2 мл WFI на сосуд. Содержимое одного солюбилизированного сосуда с DOTA-Tyr3-октреотатом переносят в другой с помощью стерильного одноразового шприца и перемешивают, чтобы получить один сосуд, содержащий 4 мл продукта. - For batch size For 148 GBq (batch size 4 Ci) : two vials of DOTA-Tyr 3 -octreotate are reconstituted with 2 ml of WFI per vial. The contents of one solubilized vial of DOTA-Tyr 3 -octreotate are transferred to the other using a sterile disposable syringe and mixed to yield one vial containing 4 ml of product.
1.8 Стадия 3: Установка набора кассеты и компонентов на модуль синтеза1.8 Stage 3: Installing the Cassette and Component Kit onto the Synthesis Module
Набор кассеты в сборе монтируется на передней панели соответствующего модуля синтеза. Дополнительные компоненты устанавливаются на соответствующие позиции кассет согласно модулю синтеза. Сборка выполняется в среде Grade C.The assembled cassette set is mounted on the front panel of the corresponding synthesis module. Additional components are installed on the corresponding cassette positions according to the synthesis module. The assembly is performed in the Grade C environment.
Позиции, используемые на кассете модифицированного набора GE Medical System с модулем синтеза TRACERlab MXPositions used on the cassette of the modified GE Medical System kit with the TRACERlab MX synthesis module
Позиция 1 слева: газовый фильтр Millex (гидрофобная мембрана), стерильный, подсоединен к впускному отверстию для воздуха модуля синтеза,Position 1 left: Millex gas filter (hydrophobic membrane), sterile, connected to the air inlet of the synthesis module,
Позиции 4 и 14: Обжатие двух стерильных шприцев объемом 30 мл Luer Lock1 на соответствующем приводе шприца,Positions 4 and 14: Crimp two sterile 30 ml Luer Lock 1 syringes onto the corresponding syringe drive,
Позиция 3: на конце пробирки помещается игла (эта игла будет вставлена в верхнюю часть сосуда для извлечения химического прекурсора DOTA-Tyr3-октреотата),Position 3: A needle is placed at the end of the test tube (this needle will be inserted into the top of the vessel to extract the chemical precursor DOTA-Tyr 3 -octreotate),
Позиция 5: на конце пробирки помещается игла (эта игла будет вставлена в верхнюю часть сосуда для забора раствора 177LuCl3 (радиоактивный прекурсор),Position 5: A needle is placed at the end of the test tube (this needle will be inserted into the top of the vessel to collect the 177 LuCl 3 solution (radioactive precursor),
Позиция 12: Подсоединяется удлинительный кабель6 для передачи лекарственного вещества из модуля синтеза в изолятор дозирования (класс A).Position 12: Extension cable 6 is connected to transfer the drug substance from the synthesis module to the dosing isolator (class A).
Окончательная установка кассеты показана на фигуре 4A.The final installation of the cassette is shown in Figure 4A.
Позиции, используемые на наборе кассеты TRASIS с модулем синтеза TRASISPositions used on the TRASIS Cassette Kit with the TRASIS Synthesis Module
Необходимые компоненты устанавливаются в следующие позиции кассет:The necessary components are installed in the following cassette positions:
Позиция 1-вверх: Вводится игла (эта игла вводится в верхнюю часть сосуда для забора раствора радиоактивного прекурсора 177LuCl3),Position 1-up: The needle is inserted (this needle is inserted into the top of the vessel to collect the solution of the radioactive precursor 177 LuCl 3 ),
Позиция 1-слева: Газовый фильтр, присоединенный к набору кассеты в позиции 1-влево, подключен к впускному отверстию для газа,Position 1-left: The gas filter attached to the cassette kit in position 1-left is connected to the gas inlet,
Позиция 4: Вставлена игла (эта игла будет вставлена в верхнюю часть сосуда для забора раствора рабочего буферного раствора),Position 4: Needle inserted (this needle will be inserted into the top of the vessel to collect the working buffer solution),
Позиция 5: Вставлена игла (эта игла будет вставлена в верхнюю часть сосуда для извлечения химического прекурсора DOTA-Tyr3-октреотата),Position 5: Needle inserted (This needle will be inserted into the top of the vessel to extract the chemical precursor DOTA-Tyr 3 -octreotate),
Позиция 6-справа: Удлинительный кабель, подключаемый для передачи лекарственного вещества из модуля синтеза в дозирующий изолятор (класс A),Position 6-right: Extension cable, connected for transferring the drug substance from the synthesis module to the dosing isolator (class A),
Позиция 6-вверх: подключен 20 мл стерильный шприц Luer Lock.Position 6-up: 20 ml sterile Luer Lock syringe connected.
Окончательная установка кассеты показана на фигуре 4B.The final installation of the cassette is shown in Figure 4B.
1.9 Стадия 5: Установка исходного материала на набор кассеты1.9 Stage 5: Installing the source material onto the cassette set
Рабочий буферный раствор, WFI и прекурсор устанавливаются в соответствующие позиции кассет в соответствии с используемым модулем синтеза. Установка выполняется в среде класса C.The working buffer solution, WFI and precursor are installed in the appropriate positions of the cassettes according to the synthesis module used. The installation is performed in a class C environment.
Позиции компонентов реакции синтеза на модифицированном наборе кассеты GE Medical System с модулем синтеза TRACERlab MXPositions of the synthesis reaction components on a modified GE Medical System cassette set with a TRACERlab MX synthesis module
Позиция 3: игла вставляется в верхнюю часть сосуда для извлечения химического прекурсора DOTA-Tyr3-октреотата. Вентиляционный фильтр5 также вставляется в перегородку сосуда,Position 3: The needle is inserted into the top of the vessel to extract the chemical precursor DOTA-Tyr 3 -octreotate. The ventilation filter 5 is also inserted into the vessel partition,
Позиция 5: игла вставляется в верхнюю часть сосуда для забора раствора 177LuCl3 (радиоактивный прекурсор). Вентиляционный фильтр также вставляется в перегородку сосуда,Position 5: The needle is inserted into the top of the vessel to collect the 177 LuCl 3 solution (radioactive precursor). A vent filter is also inserted into the vessel partition,
Позиция 7: Установлен мешок WFI,Position 7: WFI bag installed,
Позиция 8: Установлен сосуд с рабочим буферным раствором.Position 8: A vessel with a working buffer solution is installed.
Окончательная установка кассеты показана на фигуре 4A.The final installation of the cassette is shown in Figure 4A.
Позиции компонентов реакции синтеза на наборе кассеты TRASIS с модулем синтеза TRASISPositions of synthesis reaction components on the TRASIS cassette kit with the TRASIS synthesis module
Позиция 1-вверх: игла вставляется в верхнюю часть сосуда для забора раствора радиоактивного прекурсора 177LuCl3. Вентиляционный фильтр также вставляется в перегородку сосуда,Position 1-up: The needle is inserted into the top of the vessel to collect the radioactive precursor solution 177 LuCl 3 . A ventilation filter is also inserted into the vessel partition,
Позиция 3: Установлен мешок WFI,Position 3: WFI bag installed,
Позиция 4: игла вставляется в верхнюю часть сосуда для забора рабочего буферного раствора. Вентиляционный фильтр также вставляется в перегородку сосуда,Position 4: The needle is inserted into the top of the vessel to collect the working buffer solution. The ventilation filter is also inserted into the vessel partition,
Позиция 5: игла вставляется в верхнюю часть сосуда для извлечения химического прекурсора DOTA-Tyr3-октреотата, растворенного в WFI. Вентиляционный фильтр также вставляется в перегородку сосуда,Position 5: A needle is inserted into the top of the vessel to extract the chemical precursor DOTA-Tyr 3 -octreotate dissolved in WFI. A vent filter is also inserted into the vessel septum,
Окончательная установка кассеты показана на фигуре 4B.The final installation of the cassette is shown in Figure 4B.
1.10 Стадия 6: Перенос раствора хлорида Lu-177, рабочего буферного раствора и раствора DOTA-Tyr3-октреотат в реактор1.10 Step 6: Transfer Lu-177 chloride solution, working buffer solution and DOTA-Tyr 3 -octreotate solution to the reactor
Синтез инициируется нажатием кнопки «начать синтез» на управляющей программе ПК модуля синтеза. Первая стадия синтеза состоит из автоматического переноса всех компонентов, необходимых для мечения, в кассетный реактор.Synthesis is initiated by pressing the "start synthesis" button on the control program of the PC synthesis module. The first stage of synthesis consists of the automatic transfer of all components necessary for labeling into the cassette reactor.
Радиоактивные и химические прекурсоры лекарственного вещество и рабочий буферный раствор переносят в реактор в следующем порядке:Radioactive and chemical precursors of the drug substance and the working buffer solution are transferred to the reactor in the following order:
1. Раствор хлорида Lu-1771. Lu-177 chloride solution
2. Рабочий буферный раствор2. Working buffer solution
3. Раствор DOTA-Tyr3-октреотата3. DOTA-Tyr 3 -octreotate solution
Раствор хлорида Lu-177 втягивается в реактор, когда клапаны (позиции 5 и 6 кассеты GE или позиции 1 и 2 кассеты MiniAIO) открываются и в реактор подается отрицательное давление.The Lu-177 chloride solution is drawn into the reactor when the valves (positions 5 and 6 of the GE cassette or positions 1 and 2 of the MiniAIO cassette) are opened and negative pressure is applied to the reactor.
Раствор хлорида Lu-177 является высококонцентрированным, поэтому неполный перенос раствора в реактор l может повлиять на выход мечения. По этой причине рабочий буферный раствор добавляется в сосуд с раствором хлорида Lu-177 перед его переносом в реактор, чтобы обеспечить полный перенос раствора хлорида Lu-177. Рабочий буферный раствор переносят во сосуд с хлоридом Lu-177 с помощью шприца (правый шприц1 на 30 мл для модуля синтеза TRACERlab MX и шприц2 на 30 мл для модуля синтеза MiniAIO). Из этого сосуда раствор (рабочий буферный раствор+остаток Lu-177) переносится в реактор путем создания отрицательного давления.Lu-177 chloride solution is highly concentrated, so incomplete transfer of the solution to the reactor l may affect the labeling yield. For this reason, the working buffer solution is added to the vessel with Lu-177 chloride solution before its transfer to the reactor to ensure complete transfer of the Lu-177 chloride solution. The working buffer solution is transferred to the vessel with Lu-177 chloride using a syringe (right syringe 1 30 ml for TRACERlab MX synthesis module and syringe 2 30 ml for MiniAIO synthesis module). From this vessel, the solution (working buffer solution + residual Lu-177) is transferred to the reactor by creating negative pressure.
Последней стадией для инициирования синтеза лекарственного вещества является перенос раствора DOTA-Tyr3-октреотата в реактор. Это автоматически выполняется за счет отрицательного давления, приложенного к реактору.The final step to initiate drug synthesis is the transfer of the DOTA-Tyr 3 -octreotate solution into the reactor. This is automatically accomplished by applying negative pressure to the reactor.
1.11 Стадия 7: Стадия мечения1.11 Stage 7: Labeling Stage
Синтетический путь суммируется следующим образом:The synthetic pathway is summarized as follows:
С DHB=гентизиновая кислота (2,5-дигидроксибензойная кислота)With DHB=gentisic acid (2,5-dihydroxybenzoic acid)
Мечение включает хелатирование Lu-177 в часть DOTA пептида DOTA-Tyr3-октреотата. Мечение проводят при температуре 94°C (±4°C) в течение:Labeling involves chelation of Lu-177 to the DOTA moiety of the peptide DOTA-Tyr 3 -octreotate. Labeling is performed at 94°C (±4°C) for:
12 минут (± 0,5 минут) с использованием модуля синтеза TRACERlab MX (GE)12 minutes (± 0.5 minutes) using the TRACERlab MX (GE) synthesis module
5 минут (± 0,5 минут) с использованием модуля синтеза MiniAIO (TRASIS)5 minutes (± 0.5 minutes) using MiniAIO synthesis module (TRASIS)
В реакторе DOTA-Tyr3-октреотат присутствует в молярном избытке по отношению к Lu-177 для обеспечения приемлемых выходов радиохимического мечения (см. также пример 2, относящийся к оптимизации процесса).In the DOTA-Tyr 3 -octreotate reactor, it is present in molar excess over Lu-177 to ensure acceptable radiolabeling yields (see also Example 2 for process optimization).
1.12 Стадия 8: Перенос и первая фильтрация лекарственного вещества (предварительная фильтрация)1.12 Stage 8: Transfer and first filtration of the drug substance (pre-filtration)
После завершения синтеза в модуле синтеза полученный маточный раствор 177Lu-DOTA0-Tyr3-октреотат стерилизуют в первый раз с использованием стерилизующего фильтра, подключенного к удлинительному стерильному кабелю. Во время фильтрации маточный раствор 177Lu-DOTA0-Tyr3-октреотата автоматически переносится под действием положительного давления азота из горячей камеры для синтеза (класс C) в дозирующий изолятор класса A с помощью удлинительного стерильного кабеля и собирают в промежуточный стерильный сосуд на 30 мл. Вентиляционный фильтр с иглой микролансера используется для уравновешивания давления в промежуточном стерильном сосуде объемом 30 мл.After completion of the synthesis in the synthesis module, the obtained 177 Lu-DOTA 0 -Tyr 3 -octreotate stock solution is sterilized for the first time using a sterilizing filter connected to a sterile extension cable. During filtration, the 177 Lu-DOTA 0 -Tyr 3 -octreotate stock solution is automatically transferred under positive nitrogen pressure from the hot synthesis chamber (class C) to the class A dispensing isolator via a sterile extension cable and collected in a 30 ml intermediate sterile vessel. A vent filter with a microlancer needle is used to equalize the pressure in the 30 ml intermediate sterile vessel.
Кассету и реактор промывают 3 раза по 3 мл воды для инъекций каждый раз, чтобы извлечь 177Lu-DOTA0-Tyr3-октреотат, оставшийся в линиях.The cassette and reactor are washed 3 times with 3 ml of water for injection each time to remove 177 Lu-DOTA 0 -Tyr 3 -octreotate remaining in the lines.
Объем маточного раствора 177Lu-DOTA0-Tyr3-октреотата в конце процесса переноса составляет:The volume of the 177 Lu-DOTA 0 -Tyr 3 -octreotate stock solution at the end of the transfer process is:
Для партии размером 74 ГБк (размер партии 2 Ки): ≥13,0 мл For lot size 74 GBq (lot size 2 Ci) : ≥13.0 ml
Для партии размером 148 ГБк (размер партии 4 Ки): ≥19,0 мл For lot size 148 GBq (lot size 4 Ci) : ≥19.0 ml
Объем и радиоактивность маточного раствора 177Lu-DOTA0-Tyr3-октреотата контролируются в конце синтеза и отслеживаются. Рассчитывается выход синтеза.The volume and radioactivity of the 177 Lu-DOTA 0 -Tyr 3 -octreotate stock solution are monitored at the end of the synthesis and are followed. The yield of the synthesis is calculated.
Пример 2: Оптимизация процессаExample 2: Process Optimization
Процесс промышленно разработан для серийного производства большего количества доз на партию и использует модуль автоматического синтеза для производства лекарственного вещества. Соображения по оптимизации процесса включали:The process is industrially designed for serial production of higher doses per batch and uses an automated synthesis module to produce the drug substance. Process optimization considerations included:
Реакция мечения между DOTA-Tyr3-октреотатом и 177Lu,Labeling reaction between DOTA-Tyr 3 -octreotate and 177 Lu,
Высокий выход мечения коррелирует с высокой радиохимической чистотой,High labeling yield correlates with high radiochemical purity,
Высокий выход мечения, сводящий к минимуму уровень свободного 177Lu+3.High labeling yield minimising free 177Lu +3 levels.
Начиная с известного способа приготовления лекарственного вещества, некоторые изменения были внесены в промежуточные стадии, в частности, для изменения порядка добавления наполнителей.Starting from the known method of preparing the medicinal substance, some changes were made in the intermediate stages, in particular to change the order of adding excipients.
Для получения состава лекарственного вещества и интегрирования необходимых вспомогательных веществ (то есть тех, которые обеспечивает хорошую стабильность раствора лекарственного вещества) в автоматизированном способе синтеза, авторы изобретения изменили состав реакционной смеси, которая в данном процессе является рабочим буферным раствором.In order to obtain the composition of the medicinal substance and integrate the necessary auxiliary substances (i.e. those that ensure good stability of the medicinal substance solution) in the automated synthesis method, the inventors changed the composition of the reaction mixture, which in this process is the working buffer solution.
По сравнению с композициями предшествующего уровня техники рабочий буферный раствор не содержит пептида. Кроме того, некоторые компоненты были удалены, чтобы их можно было добавлять только при приготовлении лекарственного продукта. В частности, аскорбиновая кислота не добавляется во время реакции мечения и может быть включена в буферную смесь. Это изменение было сделано, потому что было обнаружено, что аскорбиновая кислота имеет высокую вероятность осаждения в небольшом реакционном объеме, используемом во время процедуры мечения. Буфер для реакции также содержит ацетат натрия в низкой концентрации для облегчения буферизации pH во время реакции мечения. Исследования показали, что изменения не влияют на качественные характеристики лекарственного препарата, при этом значительно улучшается автоматизация всего синтеза с хорошим выходом синтеза.Compared to the compositions of the prior art, the working buffer solution does not contain the peptide. In addition, some components have been removed so that they can be added only during the preparation of the drug product. In particular, ascorbic acid is not added during the labeling reaction and can be included in the buffer mixture. This change was made because it was found that ascorbic acid has a high probability of precipitation in the small reaction volume used during the labeling procedure. The reaction buffer also contains sodium acetate at a low concentration to facilitate pH buffering during the labeling reaction. Studies have shown that the changes do not affect the quality characteristics of the drug product, while significantly improving the automation of the entire synthesis with a good synthesis yield.
2.1 Оптимизация синтеза лекарственных веществ: молярное соотношение реагентов2.1 Optimization of drug synthesis: molar ratio of reactants
Влияние молярного отношения DOTA-Tyr3-октреотата к Lu-177 на радиохимическую чистоту синтеза лекарственного вещества исследовали для оптимизации реакции мечения с целью исключения стадий очистки после мечения. Обращается внимание, что раствор 177Lu содержит изотопы 177Lu, 176Lu и 175Lu, поэтому по мере распада 177Lu удельная активность (SA) уменьшается из-за увеличения содержания стабильных изотопов 176Lu и 175Lu. Следовательно, более высокая удельная активность Lu-177 содержит меньше молей «Lu».The effect of the molar ratio of DOTA-Tyr 3 -octreotate to Lu-177 on the radiochemical purity of the drug synthesis was investigated to optimize the labeling reaction to eliminate post-labeling purification steps. It is noted that 177 Lu solution contains 177 Lu, 176 Lu and 175 Lu isotopes, so as 177 Lu decays, the specific activity (SA) decreases due to the increasing content of the stable isotopes 176 Lu and 175 Lu. Therefore, the higher specific activity of Lu-177 contains fewer moles of "Lu".
Для партии размером 74 ГБк (размер партии 2 Ки), синтез проводят с 2 мг DOTA-Tyr3-октреотата и 74 ГБк (2 Ки) Lu-177 (поставляется как 177LuCl3); количество пептида удваивается (4 мг) для размера партии 148 ГБк (размер партии 4 Ки). Учитывая, что DOTA-Tyr3-октреотат имеет молекулярную массу 1435,6 Да, а радиохимический Lu-177 имеет удельную активность во время синтеза в диапазоне от 499,5 до 1110 ГБк/мг, молярное отношение DOTA-Tyr3-октреотата к Lu увеличивается от 1,5 до 3,5 (см. таблицу 5).For the 74 GBq batch size (2 Ci batch size), the synthesis is performed with 2 mg DOTA-Tyr 3 -octreotate and 74 GBq (2 Ci) Lu-177 (supplied as 177 LuCl 3 ); the amount of peptide is doubled (4 mg) for the 148 GBq batch size (4 Ci batch size). Given that DOTA-Tyr 3 -octreotate has a molecular weight of 1435.6 Da and radiochemical Lu-177 has a specific activity during synthesis in the range of 499.5 to 1110 GBq/mg, the molar ratio of DOTA-Tyr 3 -octreotate to Lu increases from 1.5 to 3.5 (see Table 5).
Дальнейшие испытания показывают, что минимальная удельная активность Lu-177, разрешенная во время синтеза, составляет 407 ГБк/мг (молярное соотношение пептид:Lu=1,2) поскольку полученная радиохимическая чистота лекарственного вещества все еще соответствует спецификации.Further testing shows that the minimum specific activity of Lu-177 allowed during synthesis is 407 GBq/mg (peptide:Lu molar ratio = 1.2) since the resulting radiochemical purity of the drug substance still meets specification.
Таблица 5: Молярное отношение DOTA-Tyr3-октреотата к 177Lu для синтеза лекарственного веществаTable 5: Molar ratio of DOTA-Tyr 3 -octreotate to 177 Lu for drug synthesis
4 мг2 mg
4 mg
2,781.39
2.78
148 ГБк74 GBq
148 GBq
1,86-0,800.93-0.40
1.86-0.80
*Значения удельной активности приведены на момент синтеза*Specific activity values are given at the time of synthesis
Значения удельной активности приведены на момент синтеза DOTA-Tyr3-октреотат должен присутствовать в молярном избытке по отношению к Lu-177. В этих условиях не ожидается свободного Lu-177 в конце синтеза; поэтому в конце мечения не требуется никаких стадий очистки.The specific activity values are given at the time of synthesis DOTA-Tyr 3 -octreotate should be present in molar excess with respect to Lu-177. Under these conditions, no free Lu-177 is expected at the end of the synthesis; therefore, no purification steps are required at the end of the labeling.
2.2 Изучение физико-химических свойств и оптимизация pH2.2 Study of physicochemical properties and pH optimization
Некоторые из доклинических исследований были выполнены с использованием нерадиоактивного аналога лекарственного вещества, 175Lu-DOTA0-Tyr3-октреотата. 175Lu-DOTA0-Tyr3-октреотат получают с использованием лютеция природного происхождения, 97,4% которого состоит из изотопа Lu-175. 175Lu имеет атомную массу 175 Да. Нерадиоактивный 175Lu-DOTA0-Tyr3-октреотат обладает химико-физическими свойствами, идентичными радиоактивному лекарственному веществу.Some of the preclinical studies were performed using a non-radioactive analogue of the drug, 175 Lu-DOTA 0 -Tyr 3 -octreotate. 175 Lu-DOTA 0 -Tyr 3 -octreotate is produced using naturally occurring lutetium, 97.4% of which is the isotope Lu-175. 175 Lu has an atomic mass of 175 Da. Non-radioactive 175 Lu-DOTA 0 -Tyr 3 -octreotate has chemical and physical properties identical to those of the radioactive drug.
Производство 175Lu-DOTA0-Tyr3-октреотата соответствовало доклиническому протоколу с использованием DOTA-Tyr3-октреотата и 175Lu в качестве исходных продуктов. Синтез проводили с использованием того же модуля синтеза, который использовался для получения 177Lu-DOTA0-Tyr3-октреотата и с использованием тех же условий реакции (pH и температура реактора).The production of 175 Lu-DOTA 0 -Tyr 3 -octreotate followed the preclinical protocol using DOTA-Tyr 3 -octreotate and 175 Lu as starting materials. The synthesis was performed using the same synthesis module used to prepare 177 Lu-DOTA 0 -Tyr 3 -octreotate and using the same reaction conditions (pH and reactor temperature).
Гентизиновая кислота была исключена из рабочего буферного раствора, поскольку она не использовалась в качестве акцептора свободных радикалов.Gentisic acid was excluded from the working buffer solution because it was not used as a free radical scavenger.
Характеристика холодного лекарственного вещества включала ОФ-ВЭЖХ для идентичности конформации и определения чистоты и масс-спектрометрию для определения молекулярной массы (идентичности).Cold drug substance characterization included RP-HPLC for conformational identity and purity determination and mass spectrometry for molecular weight (identity) determination.
Было установлено, что pH рабочего буфера во время синтеза лекарственного вещества является важным фактором для контроля и предотвращения образования коллоидов. Когда pH >7, Lu может превращаться в Lu(OH)- 4, коллоидную форму. Было обнаружено, что когда pH рабочего буфера составляет между 4,5 и 5,5, образование коллоида предотвращается и происходит оптимальное мечение.It has been found that the pH of the working buffer during drug synthesis is an important factor to control and prevent colloid formation. When pH >7, Lu can be converted to Lu(OH) - 4 , a colloidal form. It has been found that when the pH of the working buffer is between 4.5 and 5.5, colloid formation is prevented and optimal labeling occurs.
2.3 Оптимизация параметров синтеза2.3 Optimization of synthesis parameters
Во время разработки процесса были определены важные стадии синтеза 177Lu-DOTA0-Tyr3-октреотата.During process development, important steps in the synthesis of 177 Lu-DOTA 0 -Tyr 3 -octreotate were identified.
2.3.1 Выход мечения2.3.1 Marking output
Реакция мечения между DOTA-Tyr3-октреотатом и 177Lu является критической стадией, поэтому выход мечения определяли с использованием пробы в процессе. Образование комплекса металл-DOTA между DOTA-Tyr3-октреотатом и Lu является спонтанной реакцией; Lu3+ хелатируется DOTA: электроны кислорода из карбоксигрупп DOTA делятся со свободными оболочками Lu3+.The labeling reaction between DOTA-Tyr 3 -octreotate and 177 Lu is a critical step, so the labeling yield was determined using an in-process assay. The formation of the metal-DOTA complex between DOTA-Tyr 3 -octreotate and Lu is a spontaneous reaction; Lu 3+ is chelated by DOTA: the oxygen electrons from the carboxyl groups of DOTA are shared with the free shells of Lu 3+ .
2.3.2 Время реакции2.3.2 Reaction time
Хотя реакция мечения является спонтанной, энергия активации высока, поэтому время реакции может быть очень большим, если мечение происходит при комнатной температуре (25°C).Although the labeling reaction is spontaneous, the activation energy is high, so the reaction time can be very long if labeling occurs at room temperature (25°C).
Время реакции было оптимизировано путем определения радиохимической чистоты (при выбранном соотношении DOTA-Tyr3-октреотат:Lu) при разном времени реакции при температуре 95°C.The reaction time was optimized by determining the radiochemical purity (at the selected DOTA-Tyr 3 -octreotate:Lu ratio) at different reaction times at 95°C.
Диапазон времени реакции подтвержден между 2 и 15 минутами. Выбранный диапазон времени реакции был между 5 и 12 минутами в зависимости от различных модулей синтеза.The reaction time range was confirmed between 2 and 15 minutes. The selected reaction time range was between 5 and 12 minutes depending on the different synthesis modules.
2.3.3 Температура реакции2.3.3 Reaction temperature
Температура реакции была протестирована в диапазоне между 80°C и 100°C при времени мечения 5 минут.The reaction temperature was tested in the range between 80°C and 100°C with a labeling time of 5 minutes.
Как правило, температура ниже 90°C не обеспечивает количественные выходы мечения (учитывался запас прочности); в то время как при температурах выше 95°C потери раствора из-за испарения растворителя становятся проблемой и не влияют на выходы мечения. Влияние температур реактора 80 и 100°C на радиохимическую чистоту показано в таблице 6.Generally, temperatures below 90°C do not provide quantitative labeling yields (safety margin was taken into account); whereas at temperatures above 95°C, solution losses due to solvent evaporation become a problem and do not affect labeling yields. The effect of reactor temperatures of 80 and 100°C on radiochemical purity is shown in Table 6.
Таблица 6: Влияние температуры реакции на радиохимическую чистотуTable 6: Effect of reaction temperature on radiochemical purity
Был утвержден температурный диапазон от 80 до 100°C. Выбранная температура реакции была зафиксирована на уровне 94°C с допустимым отклонением ±4°C (90-98°C).The temperature range from 80 to 100°C was approved. The reaction temperature was fixed at 94°C with a tolerance of ±4°C (90-98°C).
2.3.4 Реакционный объем2.3.4 Reaction volume
Реакционный объем (объем раствора реагента в реакторе) был протестирован на диапазон активности от между 37 ГБк (1 Ки) и 185 ГБк (5 Ки). Для обоих размеров партий стехиометрическое соотношение между реагентами оставалось фиксированным (1 мкг DOTA-Tyr3-октреотат на 1 мКи Lu-177). Оба производственных процесса проводили при времени реакции 5 мин с использованием модуля синтеза MiniAIO и при температуре реактора 95°C. Молярное соотношение DOTA-Tyr3-октреотат:Lu было фиксированным на уровне 1,5.The reaction volume (volume of reagent solution in the reactor) was tested over a range of activities between 37 GBq (1 Ci) and 185 GBq (5 Ci). For both batch sizes, the stoichiometric ratio between the reagents was kept fixed (1 μg DOTA-Tyr 3 -octreotate per 1 mCi Lu-177). Both production runs were run with a reaction time of 5 min using the MiniAIO synthesis module and a reactor temperature of 95°C. The DOTA-Tyr 3 -octreotate:Lu molar ratio was fixed at 1.5.
В таблице 7 показано влияние реакционных объемов на полученную радиохимическую чистоту. В таблице приведены результаты испытаний с использованием реакционных растворов с радиоактивной концентрацией 6,17 ГБк/мл (181,8 мКи/мл) и 16,82 ГБк/мл (454,5 мКи/мл).Table 7 shows the effect of reaction volumes on the obtained radiochemical purity. The table contains the results of tests using reaction solutions with a radioactive concentration of 6.17 GBq/ml (181.8 mCi/ml) and 16.82 GBq/ml (454.5 mCi/ml).
Таблица 7: Влияние реакционного объема на радиохимическую чистоту при t0 Table 7: Effect of reaction volume on radiochemical purity at t 0
Реакционный объем был установлен на:The reaction volume was set to:
Для производственного процесса с размером партии 74 ГБк (2 Ки): 5,5 мл For a production process with a batch size of 74 GBq (2 Ci) : 5.5 ml
Для производственного процесса с размером партии 185 ГБк (5 Ки): 11,0 мл: For a production process with a batch size of 185 GBq (5 Ci) : 11.0 ml:
2.3.5 pH рабочего буферного раствора2.3.5 pH of the working buffer solution
pH реакционного раствора должен быть:The pH of the reaction solution should be:
Ниже pH 7 (для предотвращения образования коллоидов Lu)Below pH 7 (to prevent formation of Lu colloids)
Выше pH 3 (ниже pH 3 DOTA-лиганд протонирован, и образование комплексов с металлами менее эффективно)Above pH 3 (below pH 3 the DOTA ligand is protonated and metal complexation is less efficient)
Исходные продукты лекарственного вещества (Lu-177, DOTA-Tyr3-октреотат и рабочий буферный раствор) разработаны таким образом, чтобы pH реакционного раствора находился в диапазоне между pH 4,2 и 4,7. Влияние pH рабочего буферного раствора на радиохимическую чистоту и чистоту показано в таблице 8.The drug substance starting materials (Lu-177, DOTA-Tyr 3 -octreotate and working buffer solution) were designed such that the pH of the reaction solution was between pH 4.2 and 4.7. The effect of the pH of the working buffer solution on the radiochemical purity and purity is shown in Table 8.
Таблица 8: Влияние pH рабочего буферного раствора на радиохимическую чистоту Table 8: Effect of pH of the working buffer solution on radiochemical purity
* Анализ ВЭЖХ не проводился, чтобы избежать потенциальной инъекции коллоида Lu-177 в аналитическую колонкуRCP: radiochemical purity; t0: end of synthesis
*HPLC analysis was not performed to avoid potential injection of Lu-177 colloid into the analytical column.
На основании данных, полученных в ходе этих испытаний, подходящий диапазон pH для мечения был установлен от 4,0 до 5,5, в то время как ожидаемый диапазон pH реактора составляет 4,2-4,7.Based on the data obtained from these tests, the suitable pH range for labeling was found to be 4.0 to 5.5, while the expected pH range of the reactor is 4.2 to 4.7.
2.3.6 Процесс производства лиофилизата рабочего буфера2.3.6 Process for producing lyophilisate of working buffer
В рамках промышленного процесса предпочтительно ограничивать количество смешанных материалов в процессе. Поэтому раствор рабочего буфера был разработан для восстановления из сосуда с лиофилизатом, а не из исходных компонентов.In an industrial process, it is preferable to limit the amount of mixed materials in the process. Therefore, the working buffer solution was designed to be reconstituted from the lyophilisate vessel rather than from the starting components.
Claims (48)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EPPCT/EP2018/079909 | 2018-10-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021115120A RU2021115120A (en) | 2022-11-30 |
| RU2826739C2 true RU2826739C2 (en) | 2024-09-16 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2537175C2 (en) * | 2013-03-26 | 2014-12-27 | Российская Федерация, От Имени Которой Выступает Министерство Образования И Науки Российской Федерации | Method for producing radioimmune preparation for diagnosing and treating oncological diseases |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2537175C2 (en) * | 2013-03-26 | 2014-12-27 | Российская Федерация, От Имени Которой Выступает Министерство Образования И Науки Российской Федерации | Method for producing radioimmune preparation for diagnosing and treating oncological diseases |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DAS TAPAS et al, Preparation of Patient Doses of 177Lu-DOTA-TATE Using Indigenously Produced 177Lu: The Indiane Experience, Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals, 2011, v. 26, p. 395-400. LIU Z. et al, Measurement of reaction kinetics of [177Lu]Lu-DOTA-TATE using a microfluidic system, Dalton Transactions, 2017, v. 46, no. 42, p. 14669-14676. LIU FEI et al, 68Ga/177Lu-labeled DOTA-TATE shows similar imaging and biodistribution in neuroendocrine tumor model, Tumor Biology, 2017, p. 1-9. ЧЕРНОВ В.И. и др., Меченые аналоги соматостатина в тераностике нейроэндокринных опухолей, Медицинская радиология и радиационная безопастность, 2017, т. 62, N 3, c. 42-49. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2018447938B2 (en) | Methods for synthesis of radionuclide complex | |
| AU2007284570B2 (en) | Automated system for formulating radiopharmaceuticals | |
| US20130310537A1 (en) | Method and Kit for Preparing a Radiopharmaceutical | |
| US20210379212A1 (en) | Stable, concentrated radionuclide complex solutions | |
| US5573747A (en) | Method for preparing a physiological isotonic pet radiopharmaceutical of 62 Cu | |
| US11986815B2 (en) | Processes and systems for producing and/or purifying gallium-68 | |
| WO2020021310A1 (en) | Stable, concentrated radionuclide complex solutions | |
| EP3452436B1 (en) | In-kit preparation of gallium-68 labelled radiopharmaceuticals | |
| JP2009229201A (en) | Ga ION ISOLATION METHOD AND APPARATUS USED IN THE METHOD | |
| JP7017511B2 (en) | Isotope purification method | |
| AU2013261858A1 (en) | Kit and method for producing a radiopharmaceutical | |
| RU2826739C2 (en) | Methods for synthesis of radionuclide complex | |
| CN105592863A (en) | Pharmaceutical preparation | |
| Wong | A simple and efficient method of labeling hematoporphyrin derivative with 111In | |
| CN217594625U (en) | Ferrule type device for automatically synthesizing aluminum fluoride labeled radioactive drug | |
| WO2023148680A1 (en) | Methods for large scale synthesis of radionuclide complexes | |
| KR20240146015A (en) | Method for large-scale synthesis of radionuclide complexes | |
| JP2023135733A (en) | Zirconium complex and method for synthesizing the same | |
| AU2013261867A1 (en) | Set and method for the production of a radiopharmaceutical | |
| AU2013261855A1 (en) | Set and method for the production of a radiopharmaceutical |