RU2822388C2 - 4-(ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИН-3-ИЛ)-ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ - Google Patents
4-(ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИН-3-ИЛ)-ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2822388C2 RU2822388C2 RU2022104019A RU2022104019A RU2822388C2 RU 2822388 C2 RU2822388 C2 RU 2822388C2 RU 2022104019 A RU2022104019 A RU 2022104019A RU 2022104019 A RU2022104019 A RU 2022104019A RU 2822388 C2 RU2822388 C2 RU 2822388C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- het
- methyl
- compound
- pyridin
- atoms
- Prior art date
Links
- XSAISXNKSVWNSG-UHFFFAOYSA-N 3-pyrimidin-4-ylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical class C=1N=C2C=CC=CN2C=1C1=CC=NC=N1 XSAISXNKSVWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- -1 phenylene, pyridine diyl Chemical group 0.000 claims abstract description 311
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 251
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 40
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 33
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 20
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 17
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005960 1,4-diazepanyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 5
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- RBOXXBSQRWANTK-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloropyrimidin-4-yl)-7-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound ClC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)F RBOXXBSQRWANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RHZWVWWDJFCGIT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C RHZWVWWDJFCGIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 4
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 2
- 125000005961 oxazepanyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 343
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 293
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 271
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 153
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 109
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 82
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 71
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 63
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 62
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 23
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 102220197808 rs121913523 Human genes 0.000 description 11
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VCHIQOWOVXEPOG-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloropyrimidin-4-yl)-7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound ClC1=CC(=NC=N1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OC VCHIQOWOVXEPOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HDWTWNDKFSWKIR-UHFFFAOYSA-N 6-(7-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound FC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C HDWTWNDKFSWKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GXJGJWPMPJKGGB-CMDGGOBGSA-N 6-[(E)-2-ethoxyethenyl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound C(C)O/C=C/C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C GXJGJWPMPJKGGB-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 9
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 8
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- PSOAJXIUSYFYLP-UHFFFAOYSA-N [4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methanamine Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC=C(CN)C=C1 PSOAJXIUSYFYLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 5
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HBBYDTFNQNAFJA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethoxy)pyridin-2-amine Chemical compound COCCOC1=CC=NC(N)=C1 HBBYDTFNQNAFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DUQBBKLNYQDIJX-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]pyridin-2-amine Chemical compound CN1CCC(CC1)COC1=CC(=NC=C1)N DUQBBKLNYQDIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DZLZPOALGVGNCR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)ethoxy]pyridin-2-amine Chemical compound FC1CN(CC1)CCOC1=CC(=NC=C1)N DZLZPOALGVGNCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCCFLOQQACDOAX-UHFFFAOYSA-N 4-fluoropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(F)=CC=N1 WCCFLOQQACDOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LVMAULGVWBINFP-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCCN2CCCC2)C=C1 LVMAULGVWBINFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 4
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTHMVGGBHAOUDO-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)phenyl]methanamine Chemical compound Cc1nc(co1)-c1ccc(CN)cc1 RTHMVGGBHAOUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 4
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- VRSDBPZHYRLHIH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-aminopyridin-4-yl)oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)Oc1ccnc(N)c1 VRSDBPZHYRLHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKZVFSAVYMRQCT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(2-aminopyridin-4-yl)oxymethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound NC1=NC=CC(=C1)OCC1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C FKZVFSAVYMRQCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- CVCLNNIXTDRWTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminopyridin-4-yl)oxy-2-methylpropan-2-ol Chemical compound NC1=NC=CC(=C1)OCC(C)(O)C CVCLNNIXTDRWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- JVIUGGGOGVRXBD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound O1CC(C1)N1CCN(CC1)CCO JVIUGGGOGVRXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WZOZIYKAFBBGRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloropyrimidin-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=NC(Cl)=CC(C=2N3C=CC=CC3=NC=2)=N1 WZOZIYKAFBBGRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC=N1 XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCKRBEFIXWDCMW-UHFFFAOYSA-N 4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)pyridin-2-amine Chemical compound N1(CCCC1)CCCOC1=CC(=NC=C1)N FCKRBEFIXWDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEJLMUJGEOSLRD-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]methoxy]pyridin-2-amine Chemical compound O1CC(C1)N1CCC(CC1)COC1=CC(=NC=C1)N FEJLMUJGEOSLRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZSJTSKOMUZKLQ-ONEGZZNKSA-N 4-chloro-6-[(E)-2-ethoxyethenyl]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC(=C1)\C=C\OCC HZSJTSKOMUZKLQ-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 3
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEYVSQGQNSQGMK-UHFFFAOYSA-N 6-(7-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[4-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound FC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1N=C(OC=1)C WEYVSQGQNSQGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXPPYOSMHYWIA-UHFFFAOYSA-N O1CC(C1)N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CN Chemical compound O1CC(C1)N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CN RAXPPYOSMHYWIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- ITSPFOZSIZFAKH-UHFFFAOYSA-N [4-(1,3-oxazol-4-yl)phenyl]methanamine Chemical compound NCc1ccc(cc1)-c1cocn1 ITSPFOZSIZFAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OOZFURMJGSQKRM-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methanamine Chemical compound Cn1ncc(n1)-c1ccc(CN)cc1 OOZFURMJGSQKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFVSJXMWTNWTKD-UHFFFAOYSA-N [4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)phenyl]methanamine Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1N1CC(O2)CCC2C1 JFVSJXMWTNWTKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 3
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 3
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 3
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 3
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 3
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VMFCTZUYOILUMY-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoro-2-iodoethane Chemical compound FC(F)CI VMFCTZUYOILUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTUCORWPTZNKGR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroindole Chemical compound C1=CC=C2N[CH]CC2=C1 JTUCORWPTZNKGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- MJYHGGUKEGNOBN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-aminopyridin-4-yl)oxyethyl]-4-(oxetan-3-yl)piperazin-2-one Chemical compound NC1=NC=CC(=C1)OCCN1C(CN(CC1)C1COC1)=O MJYHGGUKEGNOBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSINDPYMKMDIEG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]ethanamine Chemical compound C1=CC(C(N)C)=CC=C1C1=CN(C)N=C1 DSINDPYMKMDIEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethyloxirane Chemical compound CC1(C)CO1 GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLILAHCBFODAOC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(aminomethyl)phenyl]pyrazol-1-yl]ethanol Chemical compound NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)CCO BLILAHCBFODAOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POGYZDJFPPUAHP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[3-[6-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methylamino]pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]oxymethyl]piperidin-1-yl]acetonitrile Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=CC(=NC=N2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCC2CCN(CC2)CC#N)C=C1 POGYZDJFPPUAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- GKWSELHYRISBGI-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-7-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound CSC1=CC(=NC=N1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)C(F)(F)F GKWSELHYRISBGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- YAFZEYPNZCAWKF-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dimethoxypropan-2-yloxy)pyridin-2-amine Chemical compound COCC(COC)OC1=CC(=NC=C1)N YAFZEYPNZCAWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODMRCPXDPSOJSV-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylpiperidin-4-yl)oxypyridin-2-amine Chemical compound CN1CCC(CC1)Oc1ccnc(N)c1 ODMRCPXDPSOJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWGVAUJAGXRGRF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-morpholin-4-ylethoxy)pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC(OCCN2CCOCC2)=C1 RWGVAUJAGXRGRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUSWWEFVCKTBIA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyridin-2-amine Chemical compound Nc1cc(OCCN2CCCC2)ccn1 HUSWWEFVCKTBIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUYMZVSCRJEPQM-UHFFFAOYSA-N 4-(3-morpholin-4-ylpropoxy)pyridin-2-amine Chemical compound N1(CCOCC1)CCCOC1=CC(=NC=C1)N DUYMZVSCRJEPQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHLZZWOYKIEACH-UHFFFAOYSA-N 4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1N1CC(O2)CCC2C1 PHLZZWOYKIEACH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQBDXXLZGHAOEZ-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopropylmethoxy)pyridin-2-amine Chemical compound Nc1cc(OCC2CC2)ccn1 KQBDXXLZGHAOEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBLCSSXOWSJINZ-UHFFFAOYSA-N 4-(oxan-4-yloxy)pyridin-2-amine Chemical compound Nc1cc(OC2CCOCC2)ccn1 SBLCSSXOWSJINZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMOSSSKZBGTPED-UHFFFAOYSA-N 4-(oxolan-3-yloxy)pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC(OC2COCC2)=C1 ZMOSSSKZBGTPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKOUAUYJEVCNSY-UHFFFAOYSA-N 4-(piperidin-4-ylmethoxy)pyridin-2-amine Chemical compound N1CCC(CC1)COC1=CC(=NC=C1)N KKOUAUYJEVCNSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPOLOQMHPFNUSS-CMDGGOBGSA-N 4-[(E)-2-ethoxyethenyl]-6-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methoxy]pyrimidine Chemical compound C(C)O/C=C/C1=NC=NC(=C1)OCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C CPOLOQMHPFNUSS-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- SQWPFNUZNVIWJV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-aminopyridin-4-yl)oxyethyl]-1-methylpiperazin-2-one Chemical compound NC1=NC=CC(=C1)OCCN1CC(N(CC1)C)=O SQWPFNUZNVIWJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVZKWEOBRPFILH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-aminopyridin-4-yl)oxyethyl]morpholin-3-one Chemical compound NC1=NC=CC(=C1)OCCN1C(COCC1)=O PVZKWEOBRPFILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSXUMCIDHVZOFD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)ethoxy]pyridin-2-amine Chemical compound FC1(CN(CC1)CCOC1=CC(=NC=C1)N)F QSXUMCIDHVZOFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVXIDSOQIAHIMJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]pyridin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC1=CC=NC(N)=C1 WVXIDSOQIAHIMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCYRBVYIWWTHSR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(azetidin-1-yl)ethoxy]pyridin-2-amine Chemical compound N1(CCC1)CCOC1=CC(=NC=C1)N VCYRBVYIWWTHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLSUGDHMUHEALY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(dimethylamino)ethoxy]pyridin-2-amine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=NC(N)=C1 KLSUGDHMUHEALY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCOJXGQMKQZXKS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(oxan-2-yloxy)ethoxy]pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC(OCCOC2OCCCC2)=C1 BCOJXGQMKQZXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIMXZJISABXHGW-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-aminopyridin-4-yl)oxypropyl]morpholin-3-one Chemical compound NC1=NC=CC(=C1)OCCCN1C(COCC1)=O OIMXZJISABXHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUZXUEJAMMMQGT-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)propoxy]pyridin-2-amine Chemical compound FC1(CN(CC1)CCCOC1=CC(=NC=C1)N)F CUZXUEJAMMMQGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXZBGLJSAWFJEQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]pyridin-2-amine Chemical compound CN1CCN(CC1)CCCOC1=CC(=NC=C1)N WXZBGLJSAWFJEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDGSLHMWNWJRGT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(aminomethyl)phenyl]-1-methylpyrazol-3-amine Chemical compound NCC1=CC=C(C=C1)C=1C(=NN(C=1)C)N KDGSLHMWNWJRGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXSDWGQICGMCOD-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(aminomethyl)phenyl]-2-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC(C)=NC=C1C1=CC=C(CN)C=C1 GXSDWGQICGMCOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUAMPRNBJHXWFU-UHFFFAOYSA-N 6-(7-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[4-(1,3-oxazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound FC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1N=COC=1 MUAMPRNBJHXWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSRSGCICXJUQBE-UHFFFAOYSA-N 6-(7-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[4-(1-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound FC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1N=NN(C=1)C WSRSGCICXJUQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGUSOIDYYCDXQQ-UHFFFAOYSA-N 6-(7-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound FC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=NN(N=C1)C SGUSOIDYYCDXQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFMVQHUIPJCUOU-UHFFFAOYSA-N 6-(7-fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound FC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F WFMVQHUIPJCUOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REODFJPJFIFZBL-UHFFFAOYSA-N 6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C REODFJPJFIFZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEJJUKQJXAAADT-UHFFFAOYSA-N 6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[5-(1-methylpyrazol-4-yl)thiophen-2-yl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC=1SC(=CC=1)C=1C=NN(C=1)C WEJJUKQJXAAADT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKOIWXVZDSIFFW-CMDGGOBGSA-N 6-[(E)-2-ethoxyethenyl]-5-fluoro-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound C(C)O/C=C/C1=C(C(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)F MKOIWXVZDSIFFW-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- ANWCOUDIMOVNSC-CMDGGOBGSA-N 6-[(E)-2-ethoxyethenyl]-N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound C(C)O/C=C/C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=NN(N=C1)C ANWCOUDIMOVNSC-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- LYVHWJUBHVILMB-JXMROGBWSA-N 6-[(E)-2-ethoxyethenyl]-N-[[4-(triazol-1-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound C(O/C=C/C1=NC=NC(=C1)NCC1=CC=C(N2C=CN=N2)C=C1)C LYVHWJUBHVILMB-JXMROGBWSA-N 0.000 description 2
- UEPYHASUAYRAIJ-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[2-(1-methylpyrrolidin-3-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1CC(CC1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=NN(N=C1)C UEPYHASUAYRAIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMJRULRENISKIC-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[3-(azetidin-1-yl)propoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N12C(C3=NC=NC(=C3)NCC3=CC=C(C=4C=NN(C=4)C)C=C3)=CN=C1C=C(OCCCN1CCC1)C=C2 KMJRULRENISKIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQQBZTKKSXOIBX-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3-(6-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=NC=NC(=C1)SC RQQBZTKKSXOIBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YGQOIYQYLTVJNZ-MDZDMXLPSA-N C(C)O/C=C/C1=CC(=NC=N1)NC(C)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C Chemical compound C(C)O/C=C/C1=CC(=NC=N1)NC(C)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C YGQOIYQYLTVJNZ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- HEAIRIYMKIAHCC-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CN Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CN HEAIRIYMKIAHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGSRYXNTALHQPU-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NC=C1)CCOC1=CC(=NC=C1)N Chemical compound CN1C(=NC=C1)CCOC1=CC(=NC=C1)N MGSRYXNTALHQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBRNFOQMVLCEAM-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=CC(=NC=N1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OCCO Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=CC(=NC=N1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OCCO IBRNFOQMVLCEAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRSALYRTXOBDEI-UHFFFAOYSA-N COC1=NN(C=C1C1=CC=C(C=C1)CN)C Chemical compound COC1=NN(C=C1C1=CC=C(C=C1)CN)C FRSALYRTXOBDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- JRSZAMJOKKNBJZ-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cn1cc(cn1)-c1ccc(CN)cc1 Chemical compound Cl.Cl.Cn1cc(cn1)-c1ccc(CN)cc1 JRSZAMJOKKNBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNLGPNATTALXBE-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NC(C)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C Chemical compound FC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NC(C)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C QNLGPNATTALXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001008874 Homo sapiens Mast/stem cell growth factor receptor Kit Proteins 0.000 description 2
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 2
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBNRXBSKYPMTMI-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-(piperidin-4-ylmethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCC2CCNCC2)C=C1 VBNRXBSKYPMTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001393 Platelet-Derived Growth Factor alpha Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010068588 Platelet-Derived Growth Factor alpha Receptor Proteins 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZGRQVGOBMMJNSV-UHFFFAOYSA-N [3-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methanamine Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC=CC(CN)=C1 ZGRQVGOBMMJNSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRSRDJUFTVSVPD-UHFFFAOYSA-N [3-fluoro-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methanamine Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC=C(CN)C=C1F NRSRDJUFTVSVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZLWOFWEOSOSDY-UHFFFAOYSA-N [4-(1-methylimidazol-4-yl)phenyl]methanamine Chemical compound CN1C=NC(C=2C=CC(CN)=CC=2)=C1 TZLWOFWEOSOSDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDEGCDOZBWNSBN-UHFFFAOYSA-N [4-(1-methyltriazol-4-yl)phenyl]methanamine Chemical compound N1=NN(C)C=C1C1=CC=C(CN)C=C1 UDEGCDOZBWNSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEYIDGMGZHNKNX-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methyltetrazol-5-yl)phenyl]methanamine Chemical compound CN1N=NC(C=2C=CC(CN)=CC=2)=N1 BEYIDGMGZHNKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWDINJRVESIOBZ-UHFFFAOYSA-N [4-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)phenyl]methanamine Chemical compound O1N=C(C)C=C1C1=CC=C(CN)C=C1 ZWDINJRVESIOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGMBHEFYUYWGHT-UHFFFAOYSA-N [4-(3-methylimidazol-4-yl)phenyl]methanamine Chemical compound CN1C=NC=C1C1=CC=C(CN)C=C1 LGMBHEFYUYWGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEIHRWOXIGGOGS-UHFFFAOYSA-N [4-(4-methoxypyrimidin-2-yl)phenyl]methanamine Chemical compound COC1=NC(=NC=C1)C1=CC=C(C=C1)CN XEIHRWOXIGGOGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXEQVMIOKCGAJT-UHFFFAOYSA-N [4-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)phenyl]methanamine Chemical compound N=1N2C(=C(C=1)C1=CC=C(CN)C=C1)CCC2 KXEQVMIOKCGAJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVOHSYDZPNBLKF-UHFFFAOYSA-N [4-(5-methyl-1,3-oxazol-2-yl)phenyl]methanamine Chemical compound O1C(C)=CN=C1C1=CC=C(CN)C=C1 NVOHSYDZPNBLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMJMOASAJTYHLC-UHFFFAOYSA-N [4-(6-methylpyridazin-3-yl)phenyl]methanamine Chemical compound N1=NC(C)=CC=C1C1=CC=C(CN)C=C1 LMJMOASAJTYHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICPVFYRKZXZLCJ-UHFFFAOYSA-N [4-[1-(2-methoxyethyl)pyrazol-4-yl]phenyl]methanamine Chemical compound COCCN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CN ICPVFYRKZXZLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIRSZTKOBIYURX-UHFFFAOYSA-N [4-[1-(2-morpholin-4-ylethyl)pyrazol-4-yl]phenyl]methanamine Chemical compound N1(CCOCC1)CCN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CN UIRSZTKOBIYURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYIWEGDVEJETHS-UHFFFAOYSA-N [4-[1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)pyrazol-4-yl]phenyl]methanamine Chemical compound N1(CCCC1)CCN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CN NYIWEGDVEJETHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTNKUXUKYWTEAA-UHFFFAOYSA-N [4-[1-(cyclopropylmethyl)pyrazol-4-yl]phenyl]methanamine Chemical compound NCC(C=C1)=CC=C1C1=CN(CC2CC2)N=C1 WTNKUXUKYWTEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJAMRJGFAOWNAK-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(2-methoxyethyl)triazol-4-yl]phenyl]methanamine Chemical compound COCCN1N=CC(=N1)C1=CC=C(C=C1)CN HJAMRJGFAOWNAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZLXMSLIBCSNJS-UHFFFAOYSA-N [5-(2-methyltriazol-4-yl)pyridin-2-yl]methanamine Chemical compound CN1N=CC(=N1)C=1C=CC(=NC=1)CN IZLXMSLIBCSNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMKJFLQMQCGGAH-UHFFFAOYSA-N [6-(2-methyltriazol-4-yl)pyridin-3-yl]methanamine Chemical compound CN1N=CC(=N1)C1=CC=C(C=N1)CN LMKJFLQMQCGGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229950005566 picoplatin Drugs 0.000 description 2
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 2
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- MUTNCGKQJGXKEM-UHFFFAOYSA-N tamibarotene Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MUTNCGKQJGXKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- SIYQIPCXKDOEBL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[(2-aminopyridin-4-yl)oxymethyl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound NC1=NC=CC(=C1)OCC1CN(C1)C(=O)OC(C)(C)C SIYQIPCXKDOEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIIXUIXTEFSVGH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-[6-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methylamino]pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=CC(=NC=N1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OC1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C WIIXUIXTEFSVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKSIQVLFELNMBZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]carbamate Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC(OC(C)(C)C)=O RKSIQVLFELNMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHLIUJNFUWPJBD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]carbamate Chemical compound CN1N=CC(=N1)C1=CC=C(C=C1)CNC(OC(C)(C)C)=O HHLIUJNFUWPJBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWDBMUAJGMXQAY-GSEQGPDBSA-L (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine;platinum(2+);tetradecanoate;hydrate Chemical compound O.[Pt+2].N[C@@H]1CCCC[C@H]1N.CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O LWDBMUAJGMXQAY-GSEQGPDBSA-L 0.000 description 1
- AAFJXZWCNVJTMK-GUCUJZIJSA-N (1s,2r)-1-[(2s)-oxiran-2-yl]-2-[(2r)-oxiran-2-yl]ethane-1,2-diol Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2OC2)O1 AAFJXZWCNVJTMK-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- FWFGIHPGRQZWIW-SQNIBIBYSA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[(1S)-1-hydroxy-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-4-methyl-1-oxopentyl]amino]-2-phenylacetic acid cyclopentyl ester Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@@H]([C@H](O)C(=O)NO)CC(C)C)C=1C=CC=CC=1)OC1CCCC1 FWFGIHPGRQZWIW-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 1
- UUBHZHZSIKRVIV-KCXSXWJSSA-N (2e,6e,10e)-3,7,11,15-tetramethylhexadeca-2,4,6,10,14-pentaenoic acid Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O UUBHZHZSIKRVIV-KCXSXWJSSA-N 0.000 description 1
- PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-bis(2-chloroethylamino)phosphoryloxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](OP(=O)(NCCCl)NCCCl)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N 0.000 description 1
- KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N (3e)-4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ylidene]quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N\C(N2)=C/3C(=C4C(F)=CC=CC4=NC\3=O)N)C2=C1 KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- MWTUOSWPJOUADP-XDJHFCHBSA-N (5z)-5-(4-hydroxy-6-oxo-3-propan-2-ylcyclohexa-2,4-dien-1-ylidene)-4-(1-methylindol-5-yl)-1,2,4-triazolidin-3-one Chemical compound O=C1C=C(O)C(C(C)C)=C\C1=C\1N(C=2C=C3C=CN(C)C3=CC=2)C(=O)NN/1 MWTUOSWPJOUADP-XDJHFCHBSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- AOYSLJHKVBSXRU-UHFFFAOYSA-N 1-(oxetan-3-yl)piperazine Chemical compound C1OCC1N1CCNCC1 AOYSLJHKVBSXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]phenyl]-3-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC=1C=C(C)ON=1 SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVCULFYROUOVGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloroethyl(methylsulfonyl)amino]-3-methyl-1-methylsulfonylurea Chemical compound CNC(=O)N(S(C)(=O)=O)N(S(C)(=O)=O)CCCl PVCULFYROUOVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATHVDDROQMXLFA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[3-[6-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methylamino]pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]oxypropyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=CC(=NC=N1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OCCCN1C(CCC1)=O ATHVDDROQMXLFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWPHPOYMWVOHNV-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[6-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methylamino]pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=CC(=NC=N2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)N2CC(CC2)O)C=C1 KWPHPOYMWVOHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVYZAPOESOJHI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[[[6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]methyl]phenyl]piperidin-2-one Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)N1C(CCCC1)=O HKVYZAPOESOJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHWYOLIEJIAMV-UHFFFAOYSA-N 1-chlorotetradecane Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCl RNHWYOLIEJIAMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C1=NN(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIMQWRZWLQKKBJ-SFHVURJKSA-N 2-[(2S)-1-[3-ethyl-7-[(1-oxido-3-pyridin-1-iumyl)methylamino]-5-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl]-2-piperidinyl]ethanol Chemical compound C=1C(N2[C@@H](CCCC2)CCO)=NC2=C(CC)C=NN2C=1NCC1=CC=C[N+]([O-])=C1 PIMQWRZWLQKKBJ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRAYNLYCQPAZJN-BQYQJAHWSA-N 2-[(e)-2-ethoxyethenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CCO\C=C\B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MRAYNLYCQPAZJN-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- YYDNXORXLKUJDY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[3-[6-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methylamino]pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]pyrrolidin-3-yl]ethanol Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=CC(=NC=N2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)N2CC(CC2)CCO)C=C1 YYDNXORXLKUJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFWNMKQWDYHFSF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[3-[6-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methylamino]pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]pyrrolidin-3-yl]ethanol Chemical compound CN1N=CC(=N1)C1=CC=C(CNC2=CC(=NC=N2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)N2CC(CC2)CCO)C=C1 ZFWNMKQWDYHFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZQWYFXEFYZTNF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-[6-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methylamino]pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]oxyethoxy]ethanol Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=CC(=NC=N2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCOCCO)C=C1 BZQWYFXEFYZTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGRGUCYXJUDIJC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-[[4-(1,3-oxazol-4-yl)phenyl]methylamino]pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]oxyethanol Chemical compound O1C=NC(=C1)C1=CC=C(CNC2=CC(=NC=N2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCO)C=C1 QGRGUCYXJUDIJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHHPTWTDZARDE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-[[4-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)phenyl]methylamino]pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]oxyethanol Chemical compound CC=1OC=C(N=1)C1=CC=C(CNC2=CC(=NC=N2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCO)C=C1 XTHHPTWTDZARDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFQNODUYDVKRJO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[6-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methylamino]pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]oxyethanol Chemical compound CN1N=CC(=N1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=CC(=NC=N1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OCCO GFQNODUYDVKRJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZHKDBRREKOZEW-AAXZNHDCSA-N 2-[4-[2-[[(2r)-1-[[(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-4-[[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]carbamoyl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicos-19-yl] Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)NC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1)C1=CC=CC=C1 RZHKDBRREKOZEW-AAXZNHDCSA-N 0.000 description 1
- KQHQISMIFFYTLC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[[[6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]methyl]phenyl]pyrazol-1-yl]ethanol Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)CCO KQHQISMIFFYTLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAYZXENUSAMFCE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[3-[6-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methylamino]pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]oxymethyl]piperidin-1-yl]acetonitrile Chemical compound CN1N=CC(=N1)C1=CC=C(CNC2=CC(=NC=N2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCC2CCN(CC2)CC#N)C=C1 AAYZXENUSAMFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- KSWMKHOVTCSZLC-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-[2-[3-[6-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methylamino]pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]oxyethyl]amino]acetonitrile Chemical compound CN(CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=NC=NC(=C1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)CC#N KSWMKHOVTCSZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQNIMNQVKVPZES-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1h-pyridin-4-one Chemical compound NC1=CC(O)=CC=N1 HQNIMNQVKVPZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;hydrate Chemical compound O.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NJRXVEJTAYWCQJ-UHFFFAOYSA-L 2-mercaptosuccinate Chemical compound OC(=O)CC([S-])C([O-])=O NJRXVEJTAYWCQJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLMRQIIRJZGQMP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[3-[6-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methylamino]pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]oxypropan-2-ol Chemical compound CC(COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=NC=NC(=C1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)(C)O KLMRQIIRJZGQMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTLNWYSDVOZFMG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[3-[6-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methylamino]pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]oxypropan-2-ol Chemical compound CC(COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=NC=NC(=C1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=NN(N=C1)C)(C)O NTLNWYSDVOZFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEDLKECVDQXOAM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[[3-[6-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methylamino]pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]amino]propan-1-ol Chemical compound CC(CO)(C)NC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=NC=NC(=C1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C MEDLKECVDQXOAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-[1-[1-(2-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]-3-indolyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=N1 AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUEPSWDWSHCZHJ-UHFFFAOYSA-N 3-(azetidin-1-yl)propan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCC1 FUEPSWDWSHCZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(z)-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-1h-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 1
- QBFCSHDUGUPZBJ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[6-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methylamino]pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]oxypropan-1-ol Chemical compound CN1N=CC(=N1)C2=CC=C(C=C2)CNC3=NC=NC(=C3)C4=CN=C5N4C=CC(=C5)OCCCO QBFCSHDUGUPZBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFHQCPOVCZUOKO-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methylamino]pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-amine Chemical compound NC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C IFHQCPOVCZUOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MKAOAIYDODLKNC-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-(4-methylphenyl)pyridazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(C)N=N1 MKAOAIYDODLKNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 3-oxetanone Chemical compound O=C1COC1 ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZMJQROKRSPSLFH-UHFFFAOYSA-N 3-pyrrolidin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCCC1 ZMJQROKRSPSLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- VHDRWIJOSLFZOQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)benzonitrile Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 VHDRWIJOSLFZOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZFUKVDCPQLQQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[3-[6-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methylamino]pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]oxyethyl]morpholin-3-one Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=CC(=NC=N1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OCCN1C(COCC1)=O VYZFUKVDCPQLQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCJNILQRYZXDJW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]ethoxy]pyridin-2-amine Chemical compound O1CC(C1)N1CCN(CC1)CCOC1=CC(=NC=C1)N DCJNILQRYZXDJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLHFILGSQDJULK-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)=C1 ZLHFILGSQDJULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQONACEKLQFGH-UHFFFAOYSA-N 4-[[[6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]methyl]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1 WEQONACEKLQFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMQSAIGMUNXTKZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=CC(Cl)=NC=N1 BMQSAIGMUNXTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1 AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZBPVWYMCRFMDI-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-[2-[3-[6-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methylamino]pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]oxyethyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound CN1CCN(CCC1=O)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=NC=NC(=C1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C OZBPVWYMCRFMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVXYHVJEJGBILI-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-[2-[3-[6-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methylamino]pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]oxyethyl]piperazin-2-one Chemical compound CN1CC(N(CC1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=NC=NC(=C1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)=O GVXYHVJEJGBILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSUVLFLVTQMW-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-[2-[3-[6-[[4-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)phenyl]methylamino]pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]oxyethyl]-1,4-diazepan-5-one Chemical compound CN1CCN(CCC1=O)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=NC=NC(=C1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1N=C(OC=1)C PQVSUVLFLVTQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNPNILGSTYLXCD-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[[[6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]methyl]phenyl]-2-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound O(C=1C=CN2C(=NC=C2C2=NC=NC(=C2)NCC2=CC=C(C3=CN=C(N=C3N)C)C=C2)C=1)C QNPNILGSTYLXCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[2-(dimethylamino)ethyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound NC1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- VRZWSYJNYFMGCP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound FC=1C(=NC=NC=1C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OC)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C VRZWSYJNYFMGCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVPHDFONHZMTNB-UHFFFAOYSA-N 6-(6-fluoro-7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound FC=1C(=CC=2N(C=1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)OC JVPHDFONHZMTNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUDRTJVBPWFORT-UHFFFAOYSA-N 6-(7-chloroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C RUDRTJVBPWFORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDKIPGJJMVHHJC-UHFFFAOYSA-N 6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound O(C=1C=CN2C(C=1)=NC=C2C1=NC=NC(=C1)NCC1=CC=C(C2=CC=CC=C2)C=C1)C KDKIPGJJMVHHJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABASGXUZCSFMPT-UHFFFAOYSA-N 6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[(4-pyridin-3-ylphenyl)methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NC=CC=1 ABASGXUZCSFMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXZIZKQWYHETSR-UHFFFAOYSA-N 6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[3-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC(=CC=C1)C=1C=NN(C=1)C ZXZIZKQWYHETSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNTYGWYIZKFUER-UHFFFAOYSA-N 6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[4-(1,3-oxazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1N=COC=1 JNTYGWYIZKFUER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTQVTOJNGYSHW-UHFFFAOYSA-N 6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[4-(1-methylimidazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1N=CN(C=1)C UFTQVTOJNGYSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOIOZZZINJVNQM-UHFFFAOYSA-N 6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[4-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1N=C(OC=1)C MOIOZZZINJVNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZBHLVRIVGVEMH-UHFFFAOYSA-N 6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[4-(2-methyl-1,3-oxazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=CN=C(O1)C BZBHLVRIVGVEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEOFEULUUNWWKT-UHFFFAOYSA-N 6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[4-(2-methylpyrimidin-5-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NC(=NC=1)C KEOFEULUUNWWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXUQDVBRQDMZSH-UHFFFAOYSA-N 6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[4-(2-methyltetrazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1N=NN(N=1)C CXUQDVBRQDMZSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZUOWTDXXDSWJF-UHFFFAOYSA-N 6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=NN(N=C1)C LZUOWTDXXDSWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULGKSBKQEBOVKI-UHFFFAOYSA-N 6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[4-(3-methoxy-1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=NN(C=C1C1=CC=C(C=C1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OC)C ULGKSBKQEBOVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAYQZJBDJSFQEK-UHFFFAOYSA-N 6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[4-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=NC(=NO1)C XAYQZJBDJSFQEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGCHDKHLVJALSK-UHFFFAOYSA-N 6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[4-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound O(C=1C=CN2C(C=1)=NC=C2C1=NC=NC(=C1)NCC1=CC=C(C=2ON=C(C=2)C)C=C1)C CGCHDKHLVJALSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOADOXTZHHNXJC-UHFFFAOYSA-N 6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[4-(3-methylimidazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=CN=CN1C FOADOXTZHHNXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHKPIAMTZIGCCL-UHFFFAOYSA-N 6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[4-(4-methoxypyrimidin-2-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=NC=CC(=N1)OC GHKPIAMTZIGCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVTZAIUSDECNT-UHFFFAOYSA-N 6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=NOC(=N1)C WSVTZAIUSDECNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKOCWCJBNCZDAY-UHFFFAOYSA-N 6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[4-(5-methyl-1,3-oxazol-2-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1OC(=CN=1)C XKOCWCJBNCZDAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZDKZPXITJULRJ-UHFFFAOYSA-N 6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[4-(6-methylpyridazin-3-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1N=NC(=CC=1)C UZDKZPXITJULRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZTVNOPSBZZDLK-UHFFFAOYSA-N 6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)N1CC2CCC(C1)O2 XZTVNOPSBZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQSGRACZBTXICT-UHFFFAOYSA-N 6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[4-[1-(2-morpholin-4-ylethyl)pyrazol-4-yl]phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)CCN1CCOCC1 SQSGRACZBTXICT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVSRAMUCQIGFSP-UHFFFAOYSA-N 6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[4-[1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)pyrazol-4-yl]phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)CCN1CCCC1 SVSRAMUCQIGFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKMUCZYPJLKWJT-UHFFFAOYSA-N 6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[4-[1-(oxetan-3-yl)pyrazol-4-yl]phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C1COC1 IKMUCZYPJLKWJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVPGYVHIQWEMPI-UHFFFAOYSA-N 6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[5-(2-methyltriazol-4-yl)pyridin-2-yl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=NC=C(C=C1)C1=NN(N=C1)C IVPGYVHIQWEMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVVUVZNDYJHJDY-UHFFFAOYSA-N 6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[6-(2-methyltriazol-4-yl)pyridin-3-yl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC=1C=NC(=CC=1)C1=NN(N=C1)C HVVUVZNDYJHJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVHNADDNYHGHE-UHFFFAOYSA-N 6-(7-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C VOVHNADDNYHGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZPFIJIOIVJZMN-SFHVURJKSA-N 6-[(7s)-7-hydroxy-5,6-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazol-7-yl]-n-methylnaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC2=CC(C(=O)NC)=CC=C2C=C1[C@]1(O)C2=CN=CN2CC1 OZPFIJIOIVJZMN-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- YQXNMPIGNOELEX-UHFFFAOYSA-N 6-[7-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1CCC(CC1)OC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C YQXNMPIGNOELEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMGGFJLIRAASTM-UHFFFAOYSA-N 6-[7-(2,2-dimethyl-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CC(COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)(CN1CCCC1)C OMGGFJLIRAASTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXFOSVGELLJSFH-UHFFFAOYSA-N 6-[7-(2-amino-2-methylpropoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound NC(COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)(C)C JXFOSVGELLJSFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSASEZIPHUZJBW-UHFFFAOYSA-N 6-[7-(2-bromoethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound BrCCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C CSASEZIPHUZJBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCXVVLTENGGCQ-UHFFFAOYSA-N 6-[7-(2-methoxyethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound O(C=1C=CN2C(=NC=C2C2=NC=NC(=C2)NCC2=CC=C(C3=CC=CC=C3)C=C2)C=1)CCOC PBCXVVLTENGGCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJZFLYUKKFALEG-UHFFFAOYSA-N 6-[7-(2-methoxyethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[(4-pyridin-3-ylphenyl)methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound COCCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NC=CC=1 NJZFLYUKKFALEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBNZUSINSZQYGG-UHFFFAOYSA-N 6-[7-(2-methoxyethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-3-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound COCCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=NN(C=C1)C QBNZUSINSZQYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGDRSHLTWPCNHK-UHFFFAOYSA-N 6-[7-(2-methoxyethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound COCCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C KGDRSHLTWPCNHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRTNPQOVYRTIBA-UHFFFAOYSA-N 6-[7-(2-methoxyethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound COCCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=NN(N=C1)C PRTNPQOVYRTIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHZGCKMFUDCEBV-UHFFFAOYSA-N 6-[7-(2-methoxyethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[6-(1-methylpyrazol-4-yl)pyridin-3-yl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound COCCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC=1C=NC(=CC=1)C=1C=NN(C=1)C HHZGCKMFUDCEBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALGMHMIGPUKRQE-UHFFFAOYSA-N 6-[7-(2-methyl-2-morpholin-4-ylpropoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound C(C)(N1CCOCC1)(COC=1C=CN2C(C=1)=NC=C2C1=NC=NC(=C1)NCC1=CC=C(C=2C=NN(N=2)C)C=C1)C ALGMHMIGPUKRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOQZCCHGCUGCPA-UHFFFAOYSA-N 6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(triazol-1-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1(CCOCC1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)N1N=NC=C1 VOQZCCHGCUGCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWHVQTOGBOOXFJ-UHFFFAOYSA-N 6-[7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(triazol-1-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1(CCCC1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)N1N=NC=C1 CWHVQTOGBOOXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGFCTHRADGHZGS-UHFFFAOYSA-N 6-[7-(3-amino-3-methylbutoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound NC(CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)(C)C HGFCTHRADGHZGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFACTWYQKHCAPI-UHFFFAOYSA-N 6-[7-(3-methylsulfonylpropoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CS(=O)(=O)CCCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=NN(N=C1)C CFACTWYQKHCAPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPCBWFIODGBSNC-UHFFFAOYSA-N 6-[7-(4-methylimidazol-1-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CC=1N=CN(C=1)C1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C JPCBWFIODGBSNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUTPGJRJHGZCRG-UHFFFAOYSA-N 6-[7-(4-methylpiperazin-1-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C TUTPGJRJHGZCRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPQIKWMUSYBKMO-UHFFFAOYSA-N 6-[7-(azetidin-3-ylmethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1CC(C1)COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C GPQIKWMUSYBKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRWHQAMFJAUPKG-UHFFFAOYSA-N 6-[7-(cyclopropylmethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1(CC1)COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C RRWHQAMFJAUPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVCYZSNMASBICI-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)methoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1(CC1)N1CCC(CC1)COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=NN(N=C1)C JVCYZSNMASBICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYMGRNVMAGSZDA-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[(1-methylazetidin-3-yl)methoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OCC1CN(C1)C DYMGRNVMAGSZDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYUGHXYVHWNYFE-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[(1-methylimidazol-2-yl)methoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1C(=NC=C1)COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C SYUGHXYVHWNYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADWWYQGQAGWZOJ-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1CCC(CC1)COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C ADWWYQGQAGWZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFVIWABZNDJBQA-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(triazol-1-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1CCC(CC1)COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)N1N=NC=C1 MFVIWABZNDJBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHEDWUMZPMOAJA-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[(3-fluoro-1-methylazetidin-3-yl)methoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound FC1(CN(C1)C)COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C ZHEDWUMZPMOAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWTBKCHXTDAQJA-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[2-(1,4-diazabicyclo[3.2.1]octan-4-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N12CCN(C(CC1)C2)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C DWTBKCHXTDAQJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSMSNRGDCGKSRJ-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1CCC(CC1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C CSMSNRGDCGKSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUCIPZGUNNGOJK-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1CCC(CC1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=NN(N=C1)C KUCIPZGUNNGOJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJWCNGSZVFWGP-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[2-(2,2-difluoromorpholin-4-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound FC1(CN(CCO1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)F WDJWCNGSZVFWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZZQHTYESWFQPI-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[2-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound FC1(CN(C1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)F HZZQHTYESWFQPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVHNCWZYVAQNOQ-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[2-(3,3-difluoropiperidin-1-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound FC1(CN(CCC1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)F MVHNCWZYVAQNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVMYIPHHVLPYQT-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[2-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound FC1(CN(CC1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)F FVMYIPHHVLPYQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QETUSYNBPKSBBE-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[2-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=N1)C2=CC=C(C=C2)CNC3=NC=NC(=C3)C4=CN=C5N4C=CC(=C5)OCCN6CCC(C6)(F)F QETUSYNBPKSBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTKYSVAWKKLPL-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[2-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)ethyl]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound FC1(CN(CC1)CCC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)F NXTKYSVAWKKLPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCHMNMVBDYLVRC-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[2-(3,4,6,7,9,9a-hexahydro-1H-pyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1OCCN2C1CN(CC2)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C CCHMNMVBDYLVRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFRBEVOHJOCMGX-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[2-(3-aminooxetan-3-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1(COC1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=NN(N=C1)C JFRBEVOHJOCMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLRBYBOZUQMQOX-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[2-(3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound C12CN(CC2C1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C HLRBYBOZUQMQOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTLFUQWLZSAOCM-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[2-(3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound C12CN(CC2C1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=NN(N=C1)C JTLFUQWLZSAOCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJOYSGIRXDXXDD-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound FC1CN(C1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C PJOYSGIRXDXXDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJWUPKPOXDHRI-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[2-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound FC1CN(CC1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C XKJWUPKPOXDHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOCAHJNCHXIRGR-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[2-(3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1CC2CCC(C1)N2CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C VOCAHJNCHXIRGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZUSWUVXNCOJLV-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[2-(3-methyl-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=NN=C2N1CCN(C2)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C HZUSWUVXNCOJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXTFEYMWOWBCHB-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[2-(4-methoxy-4-methylpiperidin-1-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1(CCN(CC1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)C QXTFEYMWOWBCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCZPZPXXSZRLMS-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1CCN(CC1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C RCZPZPXXSZRLMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTIPTQXJHWRCNM-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(triazol-1-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1CCN(CC1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)N1N=NC=C1 MTIPTQXJHWRCNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWCKAVZARMIUBM-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[2-(6,6-difluoro-1,4-oxazepan-4-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound FC1(CN(CCOC1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)F OWCKAVZARMIUBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOTLGYCDSQKRLD-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[2-(6,7-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrazin-5-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CC=C2N1CCN(C2)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C IOTLGYCDSQKRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCRNAMULOOBKCP-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[2-(6,7-dihydro-4H-triazolo[1,5-a]pyrazin-5-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=NC=C2N1CCN(C2)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C ZCRNAMULOOBKCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPWUGBXABZFQRZ-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[2-(6,7-dihydro-4H-triazolo[1,5-a]pyrazin-5-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound C=1C=2N(C=CC=1OCCN1CCN3C(=CN=N3)C1)C(=CN=2)C1=NC=NC(=C1)NCC1=CC=C(C=2N=C(OC=2)C)C=C1 DPWUGBXABZFQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTKNMQJFWCTAH-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[2-(6,7-dihydro-4H-triazolo[1,5-a]pyrazin-5-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=NC=C2N1CCN(C2)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F NNTKNMQJFWCTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVPGYMIBERFATR-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[2-(6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1N=CN2C=1CN(CC2)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C QVPGYMIBERFATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSBKVQMNMGSJEP-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[2-(azetidin-1-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1(CCC1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C ZSBKVQMNMGSJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGQJABBAMMYSOS-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[2-(azetidin-1-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1(CCC1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=NN(N=C1)C QGQJABBAMMYSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJACVKQBKRFHHX-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[2-(dimethylamino)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN(CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)C FJACVKQBKRFHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPVPQEXAFSGDOJ-YTMVLYRLSA-N 6-[7-[2-[(3aS,7aS)-3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-2H-furo[3,2-b]pyridin-4-yl]ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound O1CC[C@@H]2N(CCC[C@@H]21)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C LPVPQEXAFSGDOJ-YTMVLYRLSA-N 0.000 description 1
- SLQSSVOGKSGDBL-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[3-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)propoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound FC1(CN(C1)CCCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)F SLQSSVOGKSGDBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPXVHIPBZQUQSG-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[3-(3-fluoroazetidin-1-yl)propoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound FC1CN(C1)CCCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C IPXVHIPBZQUQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYZITSZURGSYIT-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[3-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)propoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1(CC1)N1CCN(CC1)CCCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C MYZITSZURGSYIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNEWPZZYBJAQOU-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[3-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)propoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1(CC1)N1CCN(CC1)CCCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=NN(N=C1)C YNEWPZZYBJAQOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNGPLEMBKZCVOK-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[3-(4-fluoro-4-methylpiperidin-1-yl)propoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1,3-oxazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound FC1(CCN(CC1)CCCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1N=COC=1)C UNGPLEMBKZCVOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJCXFVLRKSIQDI-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[3-(4-fluoro-4-methylpiperidin-1-yl)propoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound FC1(CCN(CC1)CCCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)C XJCXFVLRKSIQDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFBKJONANKPCIF-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=N1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OCCCN1CCN(CC1)C MFBKJONANKPCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOVGIVAHKWRVHQ-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[3-(azetidin-1-yl)propoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1(CCC1)CCCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=NN(N=C1)C MOVGIVAHKWRVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZLHQEHOZJZVMN-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[3-(diethylamino)propoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound C(C)N(CCCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)CC SZLHQEHOZJZVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQPWCSXSDYPGMT-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[3-(dimethylamino)propoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN(CCCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)C GQPWCSXSDYPGMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZTWVOYRJLVCBB-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[3-(dimethylamino)propoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN(CCCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=NN(N=C1)C)C BZTWVOYRJLVCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JARCJAZGKKSDOF-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[3-(methylamino)azetidin-1-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)N1CC(C1)NC JARCJAZGKKSDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJSAXRUWYCVDJD-HSZRJFAPSA-N 6-[7-[[(3R)-4-methylmorpholin-3-yl]methoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OC[C@@H]1N(CCOC1)C YJSAXRUWYCVDJD-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- YJSAXRUWYCVDJD-QHCPKHFHSA-N 6-[7-[[(3S)-4-methylmorpholin-3-yl]methoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OC[C@H]1N(CCOC1)C YJSAXRUWYCVDJD-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- OKAQYEBFFVJDFU-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[[1-(2,2-difluoroethyl)piperidin-4-yl]methoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound FC(CN1CCC(CC1)COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=NN(N=C1)C)F OKAQYEBFFVJDFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXVJSTKGXFAEDB-UHFFFAOYSA-N 6-[7-[[1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]methoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-N-[[4-(triazol-1-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound O1CC(C1)N1CCC(CC1)COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)N1N=NC=C1 QXVJSTKGXFAEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DROMLBLWHQKKIM-UHFFFAOYSA-N 6-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-N-[(4-imidazol-1-ylphenyl)methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C=C(N2C=1C=CC=C2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)N1C=NC=C1 DROMLBLWHQKKIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRETVIRXIQENIR-UHFFFAOYSA-N 6-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-N-[(4-methyl-6-pyrrolidin-1-ylpyridin-3-yl)methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C=C(N2C=1C=CC=C2)C1=CC(=NC=N1)NCC=1C=NC(=CC=1C)N1CCCC1 HRETVIRXIQENIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXYMPBAANFTNQL-UHFFFAOYSA-N 6-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-N-[(4-pyrazol-1-ylphenyl)methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C=C(N2C=1C=CC=C2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)N1N=CC=C1 WXYMPBAANFTNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWBHRJBUGVENJD-UHFFFAOYSA-N 6-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-N-[(6-pyrrolidin-1-ylpyridin-3-yl)methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C=C(N2C=1C=CC=C2)C1=CC(=NC=N1)NCC=1C=NC(=CC=1)N1CCCC1 DWBHRJBUGVENJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVZVNEFNYIYYEW-UHFFFAOYSA-N 6-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-N-[[4-(1-methylpyrazol-3-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C=C(N2C=1C=CC=C2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=NN(C=C1)C JVZVNEFNYIYYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKZHIPIAEAQGFN-UHFFFAOYSA-N 6-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-N-[[4-(1H-imidazol-2-yl)phenyl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C=C(N2C=1C=CC=C2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1NC=CN=1 OKZHIPIAEAQGFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLYUAGQKVUSJBN-QGZVFWFLSA-N 6-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-N-[[6-[(3R)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]pyridin-3-yl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound O(C)[C@H]1CN(CC1)C1=NC=C(C=C1)CNC1=CC(C2=CN=C3N2C=CC=C3)=NC=N1 KLYUAGQKVUSJBN-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- KLYUAGQKVUSJBN-KRWDZBQOSA-N 6-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-N-[[6-[(3S)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]pyridin-3-yl]methyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N=1C=C(N2C=1C=CC=C2)C1=CC(=NC=N1)NCC=1C=NC(=CC=1)N1C[C@H](CC1)OC KLYUAGQKVUSJBN-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- KDBADDXDBJFAAO-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methoxyethoxy)imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=C(OCCOC)C=CN2C=CN=C21 KDBADDXDBJFAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZKZQUQVOSZACZ-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)ethoxy]-3-[6-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methoxy]pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound FC1(CN(CC1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=NC=NC(=C1)OCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)F QZKZQUQVOSZACZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHMZMQNCNUSTMB-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-3-[6-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methoxy]pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound CN1CCN(CC1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=NC=NC(=C1)OCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C QHMZMQNCNUSTMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICWZOFXICCUTIM-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3-[6-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methoxy]pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=NC=NC(=C1)OCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C ICWZOFXICCUTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JARHRSPZSZITEF-UHFFFAOYSA-N 7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=C(OC)C=CN2C=CN=C21 JARHRSPZSZITEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLUHLTXDYOXAEU-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-[2-[3-[6-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methylamino]pyrimidin-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl]oxyethyl]-5-oxa-2,7-diazaspiro[3.4]octan-6-one Chemical compound CN1C(OC2(CN(C2)CCOC2=CC=3N(C=C2)C(=CN=3)C2=NC=NC(=C2)NCC2=CC=C(C=C2)C=2C=NN(C=2)C)C1)=O FLUHLTXDYOXAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POOPWPIOIMBTOH-UHFFFAOYSA-N 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1NCC2CCC1O2 POOPWPIOIMBTOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N Apaziquone Chemical compound CN1C(\C=C\CO)=C(CO)C(C2=O)=C1C(=O)C=C2N1CC1 MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJGSAQUQBXDJCX-UHFFFAOYSA-N C(C)OC=CC1=NC=CC=N1 Chemical class C(C)OC=CC1=NC=CC=N1 ZJGSAQUQBXDJCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLVLMXWIARLJRS-UHFFFAOYSA-N C(F)(F)CN1CCC(COC=2C=CN3C(=NC=C3C3=NC=NC(NCC4=CC=C(C=C4)C=4C=NN(C=4)C)=C3)C=2)CC1 Chemical compound C(F)(F)CN1CCC(COC=2C=CN3C(=NC=C3C3=NC=NC(NCC4=CC=C(C=C4)C=4C=NN(C=4)C)=C3)C=2)CC1 SLVLMXWIARLJRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTWDOGCKAVVYEQ-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)N1CCC(CC1)COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C Chemical compound C1(CC1)N1CCC(CC1)COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C MTWDOGCKAVVYEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJFJVQMEDNNRDJ-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)N1CCN(CC1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C Chemical compound C1(CC1)N1CCN(CC1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C BJFJVQMEDNNRDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRVZQSZNAJTWHB-UHFFFAOYSA-N C1C=2N(CCN1CCOC1=CC=3N(C=C1)C(=CN=3)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)C=CC=2 Chemical compound C1C=2N(CCN1CCOC1=CC=3N(C=C1)C(=CN=3)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)C=CC=2 BRVZQSZNAJTWHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMATXHCKQPBLJT-UHFFFAOYSA-N C1N(CC=2C=NC=CC=21)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C Chemical compound C1N(CC=2C=NC=CC=21)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C VMATXHCKQPBLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJFAPUXEEFKZTN-XMMPIXPASA-N C1N(C[C@@H](OC1)COC=1C=CN2C(C=1)=NC=C2C1=NC=NC(NCC2=CC=C(C=3C=NN(C=3)C)C=C2)=C1)C Chemical compound C1N(C[C@@H](OC1)COC=1C=CN2C(C=1)=NC=C2C1=NC=NC(NCC2=CC=C(C=3C=NN(C=3)C)C=C2)=C1)C BJFAPUXEEFKZTN-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- BJFAPUXEEFKZTN-DEOSSOPVSA-N C1N(C[C@H](OC1)COC=1C=CN2C(=NC=C2C2=NC=NC(=C2)NCC2=CC=C(C=3C=NN(C=3)C)C=C2)C=1)C Chemical compound C1N(C[C@H](OC1)COC=1C=CN2C(=NC=C2C2=NC=NC(=C2)NCC2=CC=C(C=3C=NN(C=3)C)C=C2)C=1)C BJFAPUXEEFKZTN-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- FMVKKZCADSYFSQ-UHFFFAOYSA-N CC(CN1CCCC1)COC2=CC3=NC=C(N3C=C2)C4=CC(=NC=N4)NCC5=CC=C(C=C5)C6=NN(N=C6)C Chemical compound CC(CN1CCCC1)COC2=CC3=NC=C(N3C=C2)C4=CC(=NC=N4)NCC5=CC=C(C=C5)C6=NN(N=C6)C FMVKKZCADSYFSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTUGTOISMMAHMN-UHFFFAOYSA-N CC(N1CCOCC1)(COC=1C=CN2C(=NC=C2C2=NC=NC(NCC3=CC=C(C=4C=NN(C=4)C)C=C3)=C2)C=1)C Chemical compound CC(N1CCOCC1)(COC=1C=CN2C(=NC=C2C2=NC=NC(NCC3=CC=C(C=4C=NN(C=4)C)C=C3)=C2)C=1)C LTUGTOISMMAHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZUJXXHMIHDAMB-UHFFFAOYSA-N CC1=NN2C(CN(CC2)CCOC2=CC=3N(C=C2)C(=CN=3)C2=CC(=NC=N2)NCC2=CC=C(C=C2)C=2C=NN(C=2)C)=N1 Chemical compound CC1=NN2C(CN(CC2)CCOC2=CC=3N(C=C2)C(=CN=3)C2=CC(=NC=N2)NCC2=CC=C(C=C2)C=2C=NN(C=2)C)=N1 HZUJXXHMIHDAMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZMJURIJKMNMFC-UHFFFAOYSA-N CC1=NOC(=N1)C1CN(C1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C Chemical compound CC1=NOC(=N1)C1CN(C1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C SZMJURIJKMNMFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSEIDZLLWQQJGK-CHOZPQDDSA-N CCC1=C(C)C2=N\C\1=C/C1=C(C)C(C(O)=O)=C(N1)\C(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=C1/N=C(/C=C3\N/C(=C\2)C(C=C)=C3C)[C@@H](C)[C@@H]1CCC(O)=O Chemical compound CCC1=C(C)C2=N\C\1=C/C1=C(C)C(C(O)=O)=C(N1)\C(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=C1/N=C(/C=C3\N/C(=C\2)C(C=C)=C3C)[C@@H](C)[C@@H]1CCC(O)=O VSEIDZLLWQQJGK-CHOZPQDDSA-N 0.000 description 1
- NXCJTNQNVZMPAO-JOCHJYFZSA-N CN(N=C1)N=C1C1=CC=C(CNC2=NC=NC(C3=CN=C4N3C=CC(OC[C@@H]3OCCN(C)C3)=C4)=C2)C=C1 Chemical compound CN(N=C1)N=C1C1=CC=C(CNC2=NC=NC(C3=CN=C4N3C=CC(OC[C@@H]3OCCN(C)C3)=C4)=C2)C=C1 NXCJTNQNVZMPAO-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- NXCJTNQNVZMPAO-QFIPXVFZSA-N CN(N=C1)N=C1C1=CC=C(CNC2=NC=NC(C3=CN=C4N3C=CC(OC[C@H]3OCCN(C)C3)=C4)=C2)C=C1 Chemical compound CN(N=C1)N=C1C1=CC=C(CNC2=NC=NC(C3=CN=C4N3C=CC(OC[C@H]3OCCN(C)C3)=C4)=C2)C=C1 NXCJTNQNVZMPAO-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- LTCRKAIQUOWHPH-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NC=C1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=NN(N=C1)C Chemical compound CN1C(=NC=C1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=NN(N=C1)C LTCRKAIQUOWHPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZGXCRCWBKBRJC-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NC=C1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C Chemical compound CN1C(=NC=C1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C XZGXCRCWBKBRJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROABOLCDJHLBST-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NC=C1)COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1N=NN(C=1)C Chemical compound CN1C(=NC=C1)COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1N=NN(C=1)C ROABOLCDJHLBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYVZEKLWFMOTIX-UHFFFAOYSA-N CN1CCC(CC1)COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=NN(N=C1)C Chemical compound CN1CCC(CC1)COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=NN(N=C1)C FYVZEKLWFMOTIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOSSQOMGSFGTKA-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1)C1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C BOSSQOMGSFGTKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJZKUSXCBLHEQQ-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=CC(=NC=N1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)O Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=CC(=NC=N1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)O FJZKUSXCBLHEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTGWPPFXUAXWBP-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=CC(=NC=N1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OCCCN1C(COCC1)=O Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=CC(=NC=N1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OCCCN1C(COCC1)=O QTGWPPFXUAXWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVYPBBNJNGRGDL-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=CC(=NC=N1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OCCC[N+]1(CCCC1)[O-] Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=CC(=NC=N1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OCCC[N+]1(CCCC1)[O-] FVYPBBNJNGRGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTIRHNREXHCIKE-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=CC(=NC=N1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OCCN1C(CN(CC1)C1COC1)=O Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=CC(=NC=N1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OCCN1C(CN(CC1)C1COC1)=O XTIRHNREXHCIKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXMWWRKTANYBDU-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OC1CCN(CC1)C1COC1 Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OC1CCN(CC1)C1COC1 BXMWWRKTANYBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIWXOIWENAHUCE-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OC1CCNCC1 Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OC1CCNCC1 JIWXOIWENAHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFLWMAOXEKULKY-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OCCCN1CCN(CC1)C Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OCCCN1CCN(CC1)C FFLWMAOXEKULKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZTQRDQDAMRDMN-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OCCN1N=CC=C1 Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OCCN1N=CC=C1 IZTQRDQDAMRDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQNNXJHTHVQBLN-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=CC(=NC=N2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCCO)C=C1 Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=CC(=NC=N2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCCO)C=C1 BQNNXJHTHVQBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJZHDMTJSOIDU-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)CCN2CCCC2)C=C1 Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)CCN2CCCC2)C=C1 TUJZHDMTJSOIDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBKLPAYIFFTFCY-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)N2CC3(COC3)CC2)C=C1 Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)N2CC3(COC3)CC2)C=C1 HBKLPAYIFFTFCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPDAKWKYQSGIRC-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)N2CCCC2)C=C1 Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)N2CCCC2)C=C1 RPDAKWKYQSGIRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOWVHMLTSGEVMS-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)N2CCN(CC2)C2COC2)C=C1 Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)N2CCN(CC2)C2COC2)C=C1 JOWVHMLTSGEVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNHYHKDWABQAEZ-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OC2CCOCC2)C=C1 Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OC2CCOCC2)C=C1 JNHYHKDWABQAEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKCVLCFRFPTZNP-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OC2COCC2)C=C1 Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OC2COCC2)C=C1 BKCVLCFRFPTZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMFPNECNUZSNFG-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCCN2CCN(CC2)C2COC2)C=C1 Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCCN2CCN(CC2)C2COC2)C=C1 BMFPNECNUZSNFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSALUORNNUKZGV-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCN(CC(F)(F)F)C)C=C1 Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCN(CC(F)(F)F)C)C=C1 BSALUORNNUKZGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRTQGAQTCQQYJF-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCN2CCCC2)C=C1 Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCN2CCCC2)C=C1 FRTQGAQTCQQYJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQNJGSREQKVAOX-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(COC2=CC(=NC=N2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCN2CCCC2)C=C1 Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(COC2=CC(=NC=N2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCN2CCCC2)C=C1 FQNJGSREQKVAOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTAMAIBMGJPXDV-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=N1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCC2CCN(CC2)C2COC2)C=C1 Chemical compound CN1N=CC(=N1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCC2CCN(CC2)C2COC2)C=C1 LTAMAIBMGJPXDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBMHPHHBSKDVBR-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(C2=CC=C(CNC3=CC(C4=CN=C5N4C=CC(OCCN(CCN4C)CC4=O)=C5)=NC=N3)C=C2)=C1 Chemical compound CN1N=CC(C2=CC=C(CNC3=CC(C4=CN=C5N4C=CC(OCCN(CCN4C)CC4=O)=C5)=NC=N3)C=C2)=C1 KBMHPHHBSKDVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIUAHSZFEZZQPY-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1N=NN(C=1)C Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1N=NN(C=1)C XIUAHSZFEZZQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHDHUHWYHNGPF-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=NC=NC(=C1)OC(C)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=NC=NC(=C1)OC(C)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C BHHDHUHWYHNGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWVLANQLSSFMPA-UHFFFAOYSA-N COCCN1CCC(CC1)COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=NN(N=C1)C Chemical compound COCCN1CCC(CC1)COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=NN(N=C1)C PWVLANQLSSFMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GORXQBLRFXITFI-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C1CN(C1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C Chemical compound CS(=O)(=O)C1CN(C1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C GORXQBLRFXITFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCJKPTCOMMHKFK-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC(=NC=C1)C1=NC2=C(C=CC=N2)N1 Chemical class ClC1=NC(=NC=C1)C1=NC2=C(C=CC=N2)N1 HCJKPTCOMMHKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700038672 Edotreotide Proteins 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- JQWHDPTZZVZRNR-UHFFFAOYSA-N FC1(CCN(CC1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)C Chemical compound FC1(CCN(CC1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)C JQWHDPTZZVZRNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYWUYXWMLFULAS-UHFFFAOYSA-N FC1(CCN(CC1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)F Chemical compound FC1(CCN(CC1)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C)F RYWUYXWMLFULAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNJQFGBWZCTGEQ-PSWAGMNNSA-N F[C@H]1CN(C[C@H]1F)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C Chemical compound F[C@H]1CN(C[C@H]1F)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C QNJQFGBWZCTGEQ-PSWAGMNNSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102100030694 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKCJZNIZRWYHBN-UHFFFAOYSA-N Isophosphamide mustard Chemical compound ClCCNP(=O)(O)NCCCl BKCJZNIZRWYHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150068332 KIT gene Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N L-α-methyl-Tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C=C1 NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002139 L01XE22 - Masitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical class [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100027754 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Human genes 0.000 description 1
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N N(5)-methyl-L-glutamine Chemical compound CNC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VIUAUNHCRHHYNE-JTQLQIEISA-N N-[(2S)-2,3-dihydroxypropyl]-3-(2-fluoro-4-iodoanilino)-4-pyridinecarboxamide Chemical compound OC[C@@H](O)CNC(=O)C1=CC=NC=C1NC1=CC=C(I)C=C1F VIUAUNHCRHHYNE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- YOJOXXFZZHCQDT-UHFFFAOYSA-N N-[(4-fluoro-6-pyrrolidin-1-ylpyridin-3-yl)methyl]-6-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound FC1=C(C=NC(=C1)N1CCCC1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC=C2 YOJOXXFZZHCQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUYOKSPIRHJCLF-UHFFFAOYSA-N N-[1-[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]ethyl]-6-[7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)C(C)NC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OCCCN1CCCC1 JUYOKSPIRHJCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWQOXFNHJXVPOL-UHFFFAOYSA-N N-[[3-fluoro-4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C=1C=NN(C=1)C)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OC BWQOXFNHJXVPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGSUXQLTDGDKE-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1,3-dimethylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=C(C(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OC)C=C1)C LJGSUXQLTDGDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWHIHEYUVJGSFU-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1,3-oxazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound O1C=NC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCCN2CCCC2)C=C1 CWHIHEYUVJGSFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLVJBKWQUDROAS-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OC)C=C1 CLVJBKWQUDROAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHJXVKUDUTWZAN-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1-ethylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OC)C=C1 IHJXVKUDUTWZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAAFNXLCUXIUOV-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-(7-morpholin-4-ylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)N2CCOCC2)C=C1 XAAFNXLCUXIUOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEGMJDRDFHMJSY-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-(7-nitroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)[N+](=O)[O-] WEGMJDRDFHMJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGUNQQQGKMYLTO-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-(7-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C MGUNQQQGKMYLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMYYRPGJGYOHTH-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-(1,2,4-triazol-1-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN(N=C1)C1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=NC=NC(NCC2=CC=C(C3=CN(N=C3)C)C=C2)=C1 RMYYRPGJGYOHTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNWRCPNMJRGVAM-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-(2-methyl-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCC(CN2CCCC2)C)C=C1 DNWRCPNMJRGVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFRAJIATVOGRN-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-(2-methylsulfonylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CS(=O)(=O)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C IRFRAJIATVOGRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRHOAULVSZHCGV-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCN2CCOCC2)C=C1 FRHOAULVSZHCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTHDTFWCYZVZRL-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)N2CC3(COC3)C2)C=C1 HTHDTFWCYZVZRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKWIQWMQLIOBIW-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-(2-pyrrolidin-3-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCC2CNCC2)C=C1 OKWIQWMQLIOBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVQNSGXIPJTKRY-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-(3-methylsulfonylpropoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CS(=O)(=O)CCCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C GVQNSGXIPJTKRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSSUJUPJGRGFRM-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCCN2CCOCC2)C=C1 CSSUJUPJGRGFRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZLLIAZHGXYLIU-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-(3-piperidin-1-ylpropoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OCCCN1CCCCC1 PZLLIAZHGXYLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNJMRMLLJSSHO-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-(3-pyrazol-1-ylpropoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OCCCN1N=CC=C1 RZNJMRMLLJSSHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYPBKARDCXLAOR-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)C(F)(F)F KYPBKARDCXLAOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJZQTZRGFPAPY-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-[2-(1-methylpyrrolidin-3-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCC2CN(CC2)C)C=C1 HTJZQTZRGFPAPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTDAOBVQQNUQQX-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-[2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCN2CC3(COC3)C2)C=C1 OTDAOBVQQNUQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQDPGBALINDVOC-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-[2-(6-oxa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCN2CCC22COC2)C=C1 ZQDPGBALINDVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVVMGJMGIRJBLH-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-[2-(6-oxa-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCN2CC3OC(C2)C3)C=C1 IVVMGJMGIRJBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMNUXOLGOUVYNT-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-[2-[1-(oxetan-3-yl)pyrrolidin-3-yl]ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCC2CN(CC2)C2COC2)C=C1 NMNUXOLGOUVYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQVTXAVXXQULD-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-[2-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCN2CCN(CC2)C2COC2)C=C1 QIQVTXAVXXQULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGAGVPNKOYGOFR-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-[2-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)CCN2CCN(CC2)C2COC2)C=C1 FGAGVPNKOYGOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNJUFMAAUKNWBW-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-[3-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)propoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCCN2CC3(COC3)C2)C=C1 BNJUFMAAUKNWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEARNQJJTINWKZ-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-[3-(oxetan-3-ylamino)propoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OCCCNC1COC1 BEARNQJJTINWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHYKHURREDJJQN-XMMPIXPASA-N N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-[3-[[(3R)-oxolan-3-yl]amino]propoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OCCCN[C@H]1COCC1 ZHYKHURREDJJQN-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- OJWZEIBRGZRHDW-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-[[1-(2,2,2-trifluoroethyl)azetidin-3-yl]methoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OCC1CN(C1)CC(F)(F)F OJWZEIBRGZRHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTHQFNWGPAHOOD-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-[[1-(oxetan-3-yl)azetidin-3-yl]methoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OCC1CN(C1)C1COC1 DTHQFNWGPAHOOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGRHIOTDLTLRI-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-[[1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl]methoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCC2CCN(CC2)C2COC2)C=C1 IDGRHIOTDLTLRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKRPHNRHKTYWGA-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CC=1OC=C(N=1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCCN2CCCC2)C=C1 ZKRPHNRHKTYWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKYQAKPFQODQGI-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-(7-pyrrolidin-1-ylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=N1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)N2CCCC2)C=C1 RKYQAKPFQODQGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASEUDJWDORQGRJ-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-(2-pyridin-3-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=N1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCC=2C=NC=CC=2)C=C1 ASEUDJWDORQGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVNMRWWENVHIGJ-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=N1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCN2CCCC2)C=C1 VVNMRWWENVHIGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUFIXUWRDXEEQR-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-(2-pyrrolidin-3-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=N1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCC2CNCC2)C=C1 HUFIXUWRDXEEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSYNHAVSBXVMRU-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=N1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCCN2CCCC2)C=C1 HSYNHAVSBXVMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLDNXUJVNFPLIV-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-(pyridin-2-ylmethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=N1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCC2=NC=CC=C2)C=C1 BLDNXUJVNFPLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COGYITMPILAUPI-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-(pyridin-3-ylmethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=N1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCC=2C=NC=CC=2)C=C1 COGYITMPILAUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZPOAGXFYUOZKR-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-[2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=N1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCN2CC3(COC3)C2)C=C1 ZZPOAGXFYUOZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBMSOXNXYOZIQA-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-[2-[1-(oxetan-3-yl)pyrrolidin-3-yl]ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=N1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCC2CN(CC2)C2COC2)C=C1 JBMSOXNXYOZIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQPPCNCFXUNHJD-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-[3-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)propoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=N1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCCN2CC3(COC3)C2)C=C1 OQPPCNCFXUNHJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQTVJNFMBPXIHX-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-[3-(oxetan-3-ylamino)propoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=N1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OCCCNC1COC1 HQTVJNFMBPXIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIZKYJXBKGMZNB-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-[3-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]propoxy]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=N1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OCCCN2CCN(CC2)C2COC2)C=C1 QIZKYJXBKGMZNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHADVFQJNNEQAT-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(2-methyltriazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-[7-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound CN1N=CC(=N1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)N2CCN(CC2)C2COC2)C=C1 MHADVFQJNNEQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJGMYRNLQVBUIU-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(3-amino-1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NN(C=C1C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OC)C=C1)C YJGMYRNLQVBUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKCTQMMOFMOCH-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)phenyl]methyl]-6-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound C=1C=CC=2N(C=1)C(C1=NC=NC(=C1)NCC1=CC=C(C3=NCCN3)C=C1)=CN=2 BDKCTQMMOFMOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEKRMZLXFANQLZ-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)phenyl]methyl]-6-[7-(2-methoxyethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]pyrimidin-4-amine Chemical compound C(OC=1C=CN2C(=NC=C2C2=NC=NC(NCC3=CC=C(C4=C5CCCN5N=C4)C=C3)=C2)C=1)COC GEKRMZLXFANQLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADKYARSXTWJCY-UHFFFAOYSA-N N-[[4-(benzimidazol-1-yl)phenyl]methyl]-6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound N1(C=NC2=C1C=CC=C2)C1=CC=C(C=C1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OC CADKYARSXTWJCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJGGIOPGPAFSJO-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[1-(2-methoxyethyl)pyrazol-4-yl]phenyl]methyl]-6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound COCCN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OC)C=C1 MJGGIOPGPAFSJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDWMIVFDWIXQNX-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[1-(cyclopropylmethyl)pyrazol-4-yl]phenyl]methyl]-6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound C1(CC1)CN1N=CC(=C1)C1=CC=C(CNC2=NC=NC(=C2)C2=CN=C3N2C=CC(=C3)OC)C=C1 LDWMIVFDWIXQNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUVZVDZXYFSELO-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[2-(2-methoxyethyl)triazol-4-yl]phenyl]methyl]-6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound COCCN1N=CC(=N1)C1=CC=C(C=C1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OC RUVZVDZXYFSELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYXCTNQDYJVSCZ-UHFFFAOYSA-N N-[[6-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]methyl]-6-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound FC1(CN(CC1)C1=CC=C(C=N1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC=C2)F QYXCTNQDYJVSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNQGHUVYHWLATJ-UHFFFAOYSA-N N-[[6-(3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)pyridin-3-yl]methyl]-6-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound C12CN(CC2C1)C1=CC=C(C=N1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC=C2 LNQGHUVYHWLATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPNFHUSMGAFMHY-QGZVFWFLSA-N N-[[6-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]-4-methylpyridin-3-yl]methyl]-6-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC1)C1=CC(=C(C=N1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC=C2)C NPNFHUSMGAFMHY-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- ZZJNEPITOHITIC-MRXNPFEDSA-N N-[[6-[(3R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]pyridin-3-yl]methyl]-6-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC1)C1=CC=C(C=N1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC=C2 ZZJNEPITOHITIC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- NPNFHUSMGAFMHY-KRWDZBQOSA-N N-[[6-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]-4-methylpyridin-3-yl]methyl]-6-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound F[C@@H]1CN(CC1)C1=CC(=C(C=N1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC=C2)C NPNFHUSMGAFMHY-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZZJNEPITOHITIC-INIZCTEOSA-N N-[[6-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]pyridin-3-yl]methyl]-6-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound F[C@@H]1CN(CC1)C1=CC=C(C=N1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC=C2 ZZJNEPITOHITIC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]anilino]-4-pyrimidinyl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJXPYVEVRBFOX-UHFFFAOYSA-N N1(CCC1)CCCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NC(C)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C Chemical compound N1(CCC1)CCCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NC(C)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C SJJXPYVEVRBFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XABHQDPLMKTSSK-LMSSTIIKSA-N N1([C@@H]2[C@H](OCC1)COCC2)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C Chemical compound N1([C@@H]2[C@H](OCC1)COCC2)CCOC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C XABHQDPLMKTSSK-LMSSTIIKSA-N 0.000 description 1
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 description 1
- WMRYNHXGVNKFFB-UHFFFAOYSA-N NC1=NN(C=C1C1=CC=C(C=C1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OC)CC(C)(O)C Chemical compound NC1=NN(C=C1C1=CC=C(C=C1)CNC1=NC=NC(=C1)C1=CN=C2N1C=CC(=C2)OC)CC(C)(O)C WMRYNHXGVNKFFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCODGOIEZIFWJJ-UHFFFAOYSA-N O(C=1C=CN2C(=NC=C2C2=NC=NC(=C2)NCC2=CC=C(C=3C=NN(C=3)C)C=C2)C=1)C(COC)COC Chemical compound O(C=1C=CN2C(=NC=C2C2=NC=NC(=C2)NCC2=CC=C(C=3C=NN(C=3)C)C=C2)C=1)C(COC)COC MCODGOIEZIFWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAJTXMMOZOQUQP-UHFFFAOYSA-N O(C=1C=CN2C(=NC=C2C2=NC=NC(=C2)NCC2=CC=C(N3N=NC=C3)C=C2)C=1)C Chemical compound O(C=1C=CN2C(=NC=C2C2=NC=NC(=C2)NCC2=CC=C(N3N=NC=C3)C=C2)C=1)C LAJTXMMOZOQUQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWXCFBBQTAOISJ-UHFFFAOYSA-N O(C=1C=CN2C(=NC=C2C2=NC=NC(=C2)NCC2=CC=C(N3N=NC=C3)C=C2)C=1)CCOC Chemical compound O(C=1C=CN2C(=NC=C2C2=NC=NC(=C2)NCC2=CC=C(N3N=NC=C3)C=C2)C=1)CCOC UWXCFBBQTAOISJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005464 Radotinib Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- YJDYDFNKCBANTM-QCWCSKBGSA-N SDZ PSC 833 Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)C(=O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O YJDYDFNKCBANTM-QCWCSKBGSA-N 0.000 description 1
- 108010034546 Serratia marcescens nuclease Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N Sobuzoxane Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)C1 OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000007980 Sørensen’s phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- NCLGDOBQAWBXRA-PGRDOPGGSA-N Telotristat Chemical compound N1=C(C)C=CN1C1=CC(Cl)=CC=C1[C@H](C(F)(F)F)OC1=CC(C=2C=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=2)=NC(N)=N1 NCLGDOBQAWBXRA-PGRDOPGGSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 1
- 108010066702 Thyrotropin Alfa Proteins 0.000 description 1
- YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N Treosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)COS(C)(=O)=O YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N Xanthotoxin Natural products COCc1c2OC(=O)C=Cc2cc3ccoc13 PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJXKGUZINMNEDK-GPJOBVNKSA-L [(4r,5r)-5-(aminomethyl)-2-propan-2-yl-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine;platinum(2+);propanedioate Chemical compound [Pt+2].[O-]C(=O)CC([O-])=O.CC(C)C1O[C@H](CN)[C@@H](CN)O1 XJXKGUZINMNEDK-GPJOBVNKSA-L 0.000 description 1
- XJCOBHMOLMBJBX-ONEGZZNKSA-N [(E)-2-ethoxyethenyl]boronic acid Chemical compound C(C)O/C=C/B(O)O XJCOBHMOLMBJBX-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- DBGROTRFYBSUTR-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethoxy)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 DBGROTRFYBSUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOEDLXWWAIJCTG-UHFFFAOYSA-N [4-[4-[[[6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]methyl]phenyl]-2-methylpyrazol-3-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=C(N(N=C1)C)CO YOEDLXWWAIJCTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBGEKQUCSEECZ-UHFFFAOYSA-N [4-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]phenyl]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 MUBGEKQUCSEECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLLNVMBZAPJJSU-UHFFFAOYSA-N [5-[4-[[[6-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]methyl]phenyl]-1-methylimidazol-2-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=2N(C=C1)C(=CN=2)C1=CC(=NC=N1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=CN=C(N1C)CO BLLNVMBZAPJJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950009447 alisertib Drugs 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004701 amonafide Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960003982 apatinib Drugs 0.000 description 1
- 229950002465 apaziquone Drugs 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 1
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N belotecan Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229950011276 belotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010559 besilesomab Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N beta-glycerol phosphate Natural products OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHRQXJHBXKYCLZ-UHFFFAOYSA-L beta-glycerolphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CC(CO)OOP([O-])([O-])=O GHRQXJHBXKYCLZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 229950005993 brivanib alaninate Drugs 0.000 description 1
- LTEJRLHKIYCEOX-OCCSQVGLSA-N brivanib alaninate Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=C(F)C(OC2=NC=NN3C=C(C(=C32)C)OC[C@@H](C)OC(=O)[C@H](C)N)=C1 LTEJRLHKIYCEOX-OCCSQVGLSA-N 0.000 description 1
- 229950004271 brostallicin Drugs 0.000 description 1
- RXOVOXFAAGIKDQ-UHFFFAOYSA-N brostallicin Chemical compound C1=C(C(=O)NCCN=C(N)N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3N(C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=3)C)C=2)C)=CN1C RXOVOXFAAGIKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003628 buparlisib Drugs 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- HFCFMRYTXDINDK-WNQIDUERSA-N cabozantinib malate Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 HFCFMRYTXDINDK-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- 229960002865 cabozantinib s-malate Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001921 calcium levofolinate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L calcium;(2s)-2-[[4-[[(6s)-2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]1N(C=O)C=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229950001357 celmoleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002559 chlorotrianisene Drugs 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229950009003 cilengitide Drugs 0.000 description 1
- AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N cilengitide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 1
- RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N cobimetinib fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 229960005527 combretastatin A-4 phosphate Drugs 0.000 description 1
- WDOGQTQEKVLZIJ-WAYWQWQTSA-N combretastatin a-4 phosphate Chemical compound C1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 WDOGQTQEKVLZIJ-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N dacomitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229950002205 dacomitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002482 dalotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 1
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002923 denileukin diftitox Drugs 0.000 description 1
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 description 1
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical group COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009859 dinaciclib Drugs 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 229950005778 dovitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229950006595 edotreotide Drugs 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 229950005837 entinostat Drugs 0.000 description 1
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N entinostat Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002189 enzastaurin Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950006835 eptaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 1
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229950006566 etanidazole Drugs 0.000 description 1
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 229950009929 farletuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229950003487 fedratinib Drugs 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 1
- 229960003973 fluocortolone Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 108010003374 fms-Like Tyrosine Kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 229950004161 ganetespib Drugs 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229950011595 glufosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 1
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000055152 human KIT Human genes 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229950007440 icotinib Drugs 0.000 description 1
- QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N icotinib Chemical compound C#CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=4OCCOCCOCCOC=4C=C3N=CN=2)=C1 QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 1
- IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 229950002133 iniparib Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Chemical class 0.000 description 1
- 229950004101 inotuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960004461 interferon beta-1a Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 1
- 229960003648 ixazomib Drugs 0.000 description 1
- MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N ixazomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229950000340 laromustine Drugs 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 1
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N linifanib Chemical compound CC1=CC=C(F)C(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2C=3C(N)=NNC=3C=CC=2)=C1 MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002216 linifanib Drugs 0.000 description 1
- 229950001762 linsitinib Drugs 0.000 description 1
- PKCDDUHJAFVJJB-VLZXCDOPSA-N linsitinib Chemical compound C1[C@](C)(O)C[C@@H]1C1=NC(C=2C=C3N=C(C=CC3=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C2N1C=CN=C2N PKCDDUHJAFVJJB-VLZXCDOPSA-N 0.000 description 1
- 239000008308 lipophilic cream Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N manganese(3+) Chemical compound [Mn+3] MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004655 masitinib Drugs 0.000 description 1
- WJEOLQLKVOPQFV-UHFFFAOYSA-N masitinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3SC=C(N=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 WJEOLQLKVOPQFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N megestrol Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960004469 methoxsalen Drugs 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001980 metirosine Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 1
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 1
- 229960005225 mifamurtide Drugs 0.000 description 1
- 108700007621 mifamurtide Proteins 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229950007699 mogamulizumab Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N motesanib Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CNC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003968 motesanib Drugs 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- ICWPRFNZEBFLPT-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyphenyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NC1=CC=CC=C1O ICWPRFNZEBFLPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-carbamoylpyrrolidin-1-yl)-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPEWQEMJFLWMLV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-cyanocyclopentyl)phenyl]-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CN=C(NCC=2C=CN=CC=2)C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C1(C#N)CCCC1 WPEWQEMJFLWMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950009793 naptumomab estafenatox Drugs 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004918 nimorazole Drugs 0.000 description 1
- MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N nimorazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1CCN1CCOCC1 MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 1
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950009090 ocaratuzumab Drugs 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 229950009057 oportuzumab monatox Drugs 0.000 description 1
- 108010046821 oprelvekin Proteins 0.000 description 1
- 229960001840 oprelvekin Drugs 0.000 description 1
- 229950006354 orantinib Drugs 0.000 description 1
- 229950007283 oregovomab Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229950004023 orteronel Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229950007318 ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229950000755 palifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950010307 peretinoin Drugs 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229950002592 pimasertib Drugs 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004403 pixantrone Drugs 0.000 description 1
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N pixantrone Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 1
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N pralatrexate Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CC(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000214 pralatrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229950000989 procodazole Drugs 0.000 description 1
- XYWJNTOURDMTPI-UHFFFAOYSA-N procodazole Chemical compound C1=CC=C2NC(CCC(=O)O)=NC2=C1 XYWJNTOURDMTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950011613 racotumomab Drugs 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229950004043 radotinib Drugs 0.000 description 1
- DUPWHXBITIZIKZ-UHFFFAOYSA-N radotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3N=CC=NC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 DUPWHXBITIZIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- OIRUWDYJGMHDHJ-AFXVCOSJSA-N retaspimycin hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(O)C1=CC(O)=C2NCC=C OIRUWDYJGMHDHJ-AFXVCOSJSA-N 0.000 description 1
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 1
- 229950006764 rigosertib Drugs 0.000 description 1
- OWBFCJROIKNMGD-BQYQJAHWSA-N rigosertib Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1\C=C\S(=O)(=O)CC1=CC=C(OC)C(NCC(O)=O)=C1 OWBFCJROIKNMGD-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 229950003238 rilotumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005560 rindopepimut Drugs 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- HNMATTJJEPZZMM-BPKVFSPJSA-N s-[(2r,3s,4s,6s)-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-5-[(2s,4s,5s)-5-[acetyl(ethyl)amino]-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[(2s,5z,9r,13e)-13-[2-[[4-[(2e)-2-[1-[4-(4-amino-4-oxobutoxy)phenyl]ethylidene]hydrazinyl]-2-methyl-4-oxobutan-2-yl]disulfanyl]ethylidene]-9-hydroxy-12-(m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](N(CC)C(C)=O)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSC(C)(C)CC(=O)N\N=C(/C)C=3C=CC(OCCCC(N)=O)=CC=3)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HNMATTJJEPZZMM-BPKVFSPJSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006896 sapacitabine Drugs 0.000 description 1
- LBGFKUUHOPIEMA-PEARBKPGSA-N sapacitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](C#N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LBGFKUUHOPIEMA-PEARBKPGSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229950010372 sobuzoxane Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- SARBMGXGWXCXFW-GJHVZSAVSA-M sodium;2-[[(2s)-2-[[(4r)-4-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[(3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]ethyl [(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl] phosphate;hydrate Chemical compound O.[Na+].CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP([O-])(=O)OCCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O SARBMGXGWXCXFW-GJHVZSAVSA-M 0.000 description 1
- RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-1-olate Chemical compound [Na+].CCC[O-] RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229950010265 tabalumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010924 talaporfin Drugs 0.000 description 1
- 229950010130 tamibarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229950001899 tasquinimod Drugs 0.000 description 1
- ONDYALNGTUAJDX-UHFFFAOYSA-N tasquinimod Chemical compound OC=1C=2C(OC)=CC=CC=2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ONDYALNGTUAJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229950001699 teceleukin Drugs 0.000 description 1
- 229940059294 technetium (99mtc) arcitumomab Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229950002246 telotristat Drugs 0.000 description 1
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical compound CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJNCXSGGAMADNN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(4-bromophenyl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(Br)C=C1 DJNCXSGGAMADNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N tesetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H](C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C(=CC=CN=4)F)C[C@]1(O)C3(C)C)O[C@H](O2)CN(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N 0.000 description 1
- 229950009016 tesetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229950003046 tesevatinib Drugs 0.000 description 1
- HVXKQKFEHMGHSL-QKDCVEJESA-N tesevatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC[C@@H]3C[C@@H]4CN(C)C[C@@H]4C3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1F HVXKQKFEHMGHSL-QKDCVEJESA-N 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 1
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 1
- 229960000902 thyrotropin alfa Drugs 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 description 1
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 1
- ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])C(N)=N[N+]([O-])=C21 ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000940 tivozanib Drugs 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 229950005801 tosedostat Drugs 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 1
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- 108010075758 trebananib Proteins 0.000 description 1
- 229950001210 trebananib Drugs 0.000 description 1
- 229960003181 treosulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- UEICGUUUWGMARF-UHFFFAOYSA-N tributyl(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)stannane Chemical compound C1=CC=CN2C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)=CN=C21 UEICGUUUWGMARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229950010938 valspodar Drugs 0.000 description 1
- 108010082372 valspodar Proteins 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 229960002360 vintafolide Drugs 0.000 description 1
- KUZYSQSABONDME-QRLOMCMNSA-N vintafolide Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)NNC(=O)OCCSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](NC(=O)C=4C=CC(NCC=5N=C6C(=O)NC(N)=NC6=NC=5)=CC=4)C(O)=O)C(O)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KUZYSQSABONDME-QRLOMCMNSA-N 0.000 description 1
- 229960004449 vismodegib Drugs 0.000 description 1
- BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N vismodegib Chemical compound ClC1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C=2N=CC=CC=2)=C1 BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZAFZXJXZHRNAQ-STQMWFEESA-N vosaroxin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NC)CN1C1=CC=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=3SC=CN=3)C2=N1 XZAFZXJXZHRNAQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229950008250 zalutumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950009002 zanolimumab Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы I и/или его фармацевтически приемлемым солям и/или стереоизомерам, которые являются ингибиторами c-KIT киназы и могут найти применение для лечения злокачественного новообразования, представляющего собой желудочно-кишечную стромальную опухоль. В формуле I R1 означает Н, Hal, CF3, NO2, A, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nHet1, OR3, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nS(O)mR3, O[C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nN(R3)Het1, O[C(R3)2]nPh или O[C(R3)2]nCyc, R2 означает H или СН3, R3 означает H или А, V означает Н или Hal, X означает О или N(R3), Y означает фенилен, пиридиндиил или тиофендиил, каждый из которых не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal и/или А, Z означает CON(R3)2, фенил, Het4 или -О-А, Het1 означает 4-7-членный моноциклический ароматический или насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 3 атомов N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2R3, Het2, оксетанила и/или =O и в котором атом N может быть окислен, или означает 6-10-членный бициклический или спироциклический ароматический, ненасыщенный или насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А и/или =O, Het2 означает 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 3 атомов N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А, Het3 означает 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов N и/или О, Het4 означает 4-7-членный моноциклический ароматический, ненасыщенный или насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N и/или О, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, OR3, [C(R3)2]nHet3, -N(R3)2 и/или =O, или означает 6-10-членный бициклический ароматический, ненасыщенный или насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов N и/или О, А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-3 СН- и/или СН2-группы, не расположенные рядом, могут быть заменены на атомы О и в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на R5, или означает (СН2)nCyc, Сус означает циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С, R5 означает F, Cl, CN или ОН, m означает 0, 1 или 2, n означает 0, 1, 2, 3 или 4. Изобретение относится также к способам получения указанного соединения, лекарственному средству на его основе и промежуточным соединениям. 7 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 табл., 32 пр.
Description
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей изобретения являлось обнаружение новых соединений, которые обладают ценными свойствами, в частности, таких, которые можно применять для приготовления лекарственных средств.
Настоящее изобретение относится к 4-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидиновым производным, которые ингибируют c-KIT киназу в широком диапазоне мутаций и вторичных мутаций с-KIT (вторичная мутация резистентности V654A в экзоне 13), которые могут возникать у пациентов с GIST (желудочно-кишечная стромальная опухоль). Таким образом, соединения в соответствии с настоящим изобретением являются полезными для лечения заболеваний, таких как злокачественное новообразование. Настоящее изобретение также обеспечивает способы получения этих соединений, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, соединения для применения для лечения заболеваний и способы лечения заболеваний с использованием фармацевтических композиций, содержащих эти соединения. Желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST) являются наиболее распространенными мезенхимальными опухолями желудочно-кишечного (ЖК) тракта.
C-KIT представляет собой рецепторную тирозинкиназу типа III и играет важную роль в возникновении злокачественного новообразования. Мутировавшие формы рецепторной тирозинкиназы c-KIT являются движущими силами некоторых злокачественных новообразований, таких как GIST, SM (системный мастоцитоз), определенные виды AML и меланомы, и поэтому являются привлекательными мишенями для терапии. Мутации KIT с приобретением функций играют важную роль в патогенезе желудочно-кишечных опухолей (GIST).
GIST определяют как c-KIT (CD117, рецептор фактора стволовых клеток)-положительные мезенхимальные веретеноклеточные или эпителиоидные новообразования. GIST обычно имеют первичные активирующие мутации KIT гена (90%), приводящие к лиганд-независимой активации рецепторной тирозинкиназы c-KIT, что делает опухоль зависимой от онкогенной активности KIT.
В то время, как была получена польза от применения ингибиторов активности KIT киназы, таких как иматиниб, в особенности, при GIST, при определенных онкогенных мутациях возникает первичная резистентность. Более того, резистентность часто развивается вследствие вторичных мутаций (L.K.Ashman & R.Griffith (2013) Expert Opinion on Investigational Drugs, 22:1, 103-115). Сообщалось, что лечение GIST с первичной мутацией иматинибом дает показатель первоначального ответа ~ 70%, однако в 40-50% случаев в среднем в течение двух лет развивается приобретенная резистентность. Вторичная мутация V654A в экзоне 13 является наиболее частой мутацией резистентности после иматиниба.
L.L. Chen и др. описывают "A Missense Mutation in KIT kinase domain 1 correlates with imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors" в Cancer res. 2004; 64:5913-5919. K.G. Roberts и др. описывают "Resistance to c-KIT kinase inhibitors conferred by V654A mutation" в Mol. Cancer Ther. 2007; 6:1159-1166.
Существует острая неудовлетворенная медицинская потребность в разработке безопасного и специфического ингибитора в целях предотвращения мутации резистентности KIT V654A.
Было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением и их соли обладают чрезвычайно ценными фармакологическими свойствами при хорошей переносимости.
В особенности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, которые ингибируют c-KIT киназу, предпочтительно мутант V654A c-KIT киназы.
Кроме того, соединения формулы I ингибируют PDGFRα(V65ID). Мутации PDGFRα с приобретением функции, по-видимому, играют важную роль в развитии GIST без мутаций KIT (S. Hirota и др., Gastroenterology 2003; 125:660-667).
Хозяин или пациент может принадлежать к любому из видов млекопитающих, например, к видам приматов, в частности, к людям; грызунам, включая мышей, крыс и хомяков; кроликам, лошадям, коровам, собакам, кошкам и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, обеспечивая модель для лечения болезней человека.
Чувствительность определенной клетки к лечению с помощью соединений в соответствии с изобретением можно определить с помощью тестов in-vitro. Типично, культуру клеток объединяют с соединением в соответствии с изобретением при различных концентрациях на период времени, который является достаточным для того, чтобы позволить активным агентам, таким, как анти IgM, индуцировать клеточный ответ, такой как экспрессия поверхностного маркера, обычно в интервале от приблизительно одного часа до одной недели. In-vitro тестирование можно проводить при использовании культивируемых клеток, полученных из крови или из образца биопсии. Количество экспрессированного поверхностного маркера оценивают с помощью проточной цитометрии при использовании специфических антител, которые распознают маркер.
Доза варьируется в зависимости от используемого специфического соединения, специфического заболевания, состояния пациента, и т.д. Терапевтическая доза типично является достаточной для того, чтобы значительно уменьшить численность нежелательной клеточной популяции в целевой ткани при поддержании жизнеспособности пациента. Лечение в общем случае продолжают до возникновения значительного снижения, например, снижения, которое составляет, по крайней мере, 50% клеточной нагрузки, и может продолжаться до отсутствия существенного обнаружения нежелательных клеток в организме.
ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
WO 2010/009155 раскрывает другие конденсированные гетероциклические соединения в качестве ингибиторов гистондеацилазы и/или циклинзависимой киназы. WO 2011/076419 раскрывает имидазопиридины в качестве ингибиторов JAK киназ.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к соединениям формулы I
где
R1 означает Н, Hal, CF3, NO2, A, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nHet1, OR3, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nS(O)mR3, O[C(R3)2]nCOOR3, O[C(R3)2]nCOON(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nN(R3)Het1, O[C(R3)2]nPh или O[C(R3)2]nCyc,
R2 означает H или CH3,
R3 означает H или A,
V означает H или Hal,
X означает О или N(R3),
Y означает фенилен, пиридиндиил, тиофендиил, 1,3-тиазолдиил или пиразолдиил, каждый из которых не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal и/или А,
Z, означает CON(R3)2, фенил, Het4 или -О-А,
Het1 означает 4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический ароматический, ненасыщенный или насыщенный гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2R3, Het2, оксетанила, =NR3 и/или =О,
и в котором атом N может быть окислен,
или
означает 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членный бициклический или спироциклический ароматический, ненасыщенный или насыщенный гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2R3, Het2, оксетанила, =NR3 и/или =O,
и в котором атом N может быть окислен,
Het2 означает 5-6-членный моноциклический ароматический или ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А и/или Hal,
или
означает 7-, 8-, 9- или 10-членный бициклический ароматический или ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А и/или Hal,
Het3 означает 4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома N и/или О, который может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством A, Hal, OR и/или =О,
Het4 означает 4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический ароматический, ненасыщенный или насыщенный гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома N и/или О, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, OR3, [C(R3)2]nHet3, -N(R3)2 и/или =О,
или
означает 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членный бициклический ароматический, ненасыщенный или насыщенный гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома N и/или О, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, OR3, [C(R3)2]nHet3 и/или =O,
А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов С, в котором 1, 2 или 3 СН- и/или СН2-группы, не расположенные рядом, могут быть заменены на атомы О или группы NH, и в котором 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 атомов Н могут быть заменены на R5,
или означает (СН2)nCyc,
Сус означает циклический алкил, содержащий 3, 4, 5, 6 или 7 атомов С,
R5 означает F, Cl, CN или ОН,
Ph означает фенил, который может быть незамещенным или моно-, ди-или тризамещенным посредством A, OR и/или Hal
Hal означает F, Cl, Br или I,
m означает 0, 1 или 2,
n означает 0, 1, 2, 3 или 4,
и/или их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам и/или стереоизомерам.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
где
R1 означает Н, Hal, CF3, NO2, A, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nHet1, OR3, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nS(O)mR3, O[C(R3)2]nCOOR3, O[C(R3)2]nCOON(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nPh или O[C(R3)2]nCyc,
R2 означает H или СН3,
R3 означает H или А,
V означает Н или Hal,
X означает О или N(R3),
Y означает фенилен, пиридиндиил, тиофендиил, 1,3-тиазолдиил или пиразолдиил, каждый из которых не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal и/или А,
Z, означает CON(R3)2, фенил или Het4,
Het1 означает 4-7-членный моноциклический ароматический, ненасыщенный или насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2R3, Het2, оксетанила, =NR3 и/или =O,
и в котором атом N может быть окислен,
или
означает 7-10-членный бициклический или спироциклический ароматический, ненасыщенный или насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R)2]nSO2R3, Het2, оксетанила, =NR и/или =O,
и в котором атом N может быть окислен,
Het2 означает 5-6-членный моноциклический ароматический или ненасыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А и/или Hal,
или
означает 7-10-членный бициклический ароматический или ненасыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А и/или Hal,
Het3 означает 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N и/или О, который может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством A, Hal, OR3 и/или =O,
Het4 означает 4-7-членный моноциклический ароматический, ненасыщенный или насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N и/или О, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, OR3, [C(R3)2]Het3 и/или =O,
или
означает 6-10-членный бициклический ароматический, ненасыщенный или насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N и/или О, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством А, Hal, OR3, [C(R3)2]Het3 и/или =O,
А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-3 СН- и/или СН2-группы, не расположенные рядом, могут быть заменены на атомы О или группы NH, и в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на R5,
или означает (СН2)nCyc,
Сус означает циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С,
R5 означает F, Cl, CN или ОН,
Ph означает фенил, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, OR3 и/или Hal,
Hal означает F, Cl, Br или I,
m означает 0, 1 или 2,
n означает 0, 1, 2, 3 или 4,
и их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях.
Изобретение также охватывает оптически активные формы (стереоизомеры), энантиомеры, рацематы (рацемические смеси), диастереомеры, таутомеры и сольваты этих соединений, а также способы их получения. Любую ссылку на соединение или его соль следует понимать как включающую их сольваты.
Под термином "сольваты соединений" понимают аддукции молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, гидраты, включая моно- или дигидраты, или алкоксиды.
Следует понимать, что изобретение также охватывает сольваты солей.
Изобретение также относится к смесям соединений формулы I, например, смесям двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000.
Особенно предпочтительными являются смеси стереоизомерных соединений.
"Таутомеры" относятся к изомерным формам соединения, которые находятся в равновесии друг с другом. Концентрации изомерных форм будут зависеть от окружения, в котором находится соединение, и могут отличаться в зависимости от того, например, является ли соединение твердым веществом или находится в органическом или водном растворе.
Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам и стереоизомерам, и к способу получения соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров, отличающемуся тем, что
а) для получения соединений формулы I,
где X означает N(R3),
соединение формулы II
где R1 и V имеют значения, указанные выше и ниже, соответственно, в любом из пунктов 1-8,
подвергают реакции с соединением формулы III
где R2, Y и Z имеют значения, указанные выше и ниже, соответственно, в любом из пунктов 1-8, или
b) для получения соединений формулы I, соединение формулы IV
где R1 и V имеют значения, указанные выше и ниже, соответственно, в любом из пунктов 1-8, подвергают реакции с соединением формулы V
где R2, V, X, Y и Z имеют значения, указанные выше и ниже, соответственно, в любом из пунктов 1-8, или
c) для получения соединений формулы I, соединение формулы I, где R1 означает F, превращают в другое соединение формулы I, где R1 означает O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nN(R3)Het1 или O[C(R3)2]nHet1, где R3 и Het1 имеют значения, указанные выше и ниже, соответственно, в любом из пунктов 1-8,
или
d) для получения соединений формулы I,
где Z означает Het4,
соединение формулы VI
где R1, R2, V, X и Y имеют значения, указанные выше и ниже, соответственно, в любом из пунктов 1-8,
подвергают реакции с соединением формулы VII
где Z означает Het4, и/или
основание или кислоту формулы I, т.е. соединение формулы I (которое может реагировать как основание или кислота) превращают в одну из его(ее) солей.
В случае всех радикалов, которые встречаются более одного раза, таких как, например, R3, их значения являются независимыми друг от друга. Выше и ниже, радикалы R1, R2, V, X, Y и Z имеют значения, указанные для формулы I, если явным образом не указано иное. То же самое относится к переменным n и m, и радикалам, которые могут быть приведены под вышеупомянутыми обозначениями.
Иллюстративные варианты радикалов и переменных, раскрытых в данной заявке в связи с соединениями изобретения, в равной степени применимы для вышеуказанных способов их получения.
"А" означает алкил, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным, и содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов С. Как указано выше, 1-3 СН- и/или СН2-группы, не расположенные рядом, могут быть заменены на атомы О или группы NH, и 1-7 атомов Н могут быть заменены на R5, или "А" означает (СН2)nCyc. "А" может, например, означать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, более того, предпочтительно трифторметил.
В предпочтительном варианте осуществления, "А" означает алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, который может быть незамещенным или замещенным, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил. Сус предпочтительно означает циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В другом предпочтительном варианте осуществления, "А" означает СН2ОСН3, СН2СН2ОН, ОСН2СН2ОН, ОСН2СН2ОСН3, СН2СН2ОСН3, ОСН(СН2ОСН3)2 или ОСН2С(СН3)2ОН.
В иллюстративных вариантах осуществления:
R1 предпочтительно означает Н, F, ОСН2СН2ОСН3, ОСН3, CF3, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nN(R3)Het1, ОСН(СН2ОСН3)2, O[C(R3)2]nCyc, ОСН2С(СН3)2ОН, СН3, O[C(R3)2]nPh, NO2, Cl, ОН, OCH2C(CH3)2NH2, NHCH2C(CH3)2OH, [C(R3)2]nHet1, OCH2CH2OH, OCH2CH2CH2OH, O[C(R3)2]nS(O)mR3 или OCH2CH2OCH2CH2OH.
R предпочтительно означает H или А, наиболее предпочтительно Н или СН3.
V предпочтительно означает Н или F, наиболее предпочтительно Н.
X предпочтительно означает О или NH, наиболее предпочтительно NH.
Y предпочтительно означает 1,4-фенилен, 1,3-фенилен, пиридин-3,6-диил, 4-метилпиридин-3,6-диил, 4-фторпиридин-3,6-диил, 3-фтор-1,4-фенилен, тиофен-2,5-диил или пиридин-2,5-диил.
Бициклические соединения также включают спиросоединения.
Независимо от дальнейших замещений, Het1 означает, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, более того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или 5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, индазолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7- бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2Н-бензо-1,4-оксазинил, пирролопиридинил, пуринил, более предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4- или -5-ил, 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил, азабицикло[3.2.1]-октил или дибензофуранил. Гетероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрированными. Таким образом, независимо от дальнейших замещений, Het1 может также означать, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или 5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, более того 2,3-метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или -6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-6-или -7-ил, более того 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидро-2-оксофуранил, 3,4-дигидро-2-оксо-1Н-хиназолинил, 2,3-дигидробензоксазолил, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолил, 2,3-дигидробензимидазолил, 1,3-дигидроиндол, 2-оксо-1,3-дигидроиндол или 2-оксо-2,3-дигидробензимидазолил.
Het1 предпочтительно означает морфолинил, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидрофуран-3-ил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил, пиридинил, пиридазинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил, имидазолил, азетидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил, 1 лямбдаб-тиоморфолинил, 1,4-тиоморфолинил, 1,3-дигидропирроло[3,4-с]пиридинил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил, 2,4-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил, [1,4]оксазепанил, гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8-ил, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-7-ил, 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил, гексагидрофуро[3,2-b]пиридин-4-ил, гексагидропирано[3,4-b] [1,4]оксазин-1-ил, пиразолил, 1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-ил, 1,2,4-оксадиазолил, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-ил, 6,7-дигидро-4Н-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5-ил, 3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил, 1,4-диазепанил, триазолил или оксетанил,
каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2R3, Het2, оксетанила, =NR3 и/или =O,
и в которых атом N может быть окислен.
Независимо от дальнейших замещений, Het2 может означать, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, более того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, индазолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2Н-бензо-1,4-оксазинил, пирролопиридинил, пуринил, более предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4- или -5-ил, 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил, азабицикло[3.2.1]-октил или дибензофуранил.
Het2 предпочтительно означает фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, пиридазинил, пиразинил, 1,3-бензодиазолил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, изоиндолил или индазолил, каждый из которых может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А и/или Hal.
Het предпочтительно означает морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, оксетанил или азетидинил,
каждый из которых может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством A, Hal, OR и/или =O.
Независимо от дальнейших замещений, Het4 может означать, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, более того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, индазолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2Н-бензо-1,4-оксазинил, пирролопиридинил, пуринил, более предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4- или -5-ил, 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил, азабицикло[3.2.1]-октил или дибензофуранил. Гетероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрированными. Таким образом, независимо от дальнейших замещений, Het4 может также означать, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, более того 2,3-метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или -6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, более того 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидро-2-оксофуранил, 3,4-дигидро-2-оксо-Ш-хиназолинил, 2,3-дигидробензоксазолил, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолил, 2,3-дигидробензимидазолил, 1,3-дигидроиндол, 2-оксо-1,3-дигидроиндол или 2-оксо-2,3-дигидробензимидазолил.
Het4 предпочтительно означает пирролидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил, пиразолил, пиридинил, имидазолил, 4,5-дигидро-1Н-имидазолил, триазолил, 4Н,5Н,6Н-пирроло[1,2-b]пиразол-3-ил, оксадиазолил, 1,3-бензодиазолил, пиримидинил, тетразолил, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил, пиридазинил, оксазолил, изоксазолил, каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, OR, [C(R)2]nHet3, -N(R3)2 и/или =О.
Как уже упоминалось выше, по всему объему изобретения, все радикалы, которые встречаются более одного раза, могут быть одинаковыми или различными, то есть являются независимыми друг от друга.
Соединения формулы I могут иметь один или несколько хиральных центров и поэтому могут встречаться в различных стереоизомерных формах. Формула I охватывает все эти формы.
Соответственно, изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I, в которой по меньшей мере один из указанных радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть изображены с помощью следующих подформул Ia - Iw, которые соответствуют формуле I и в которых радикалы, не определенные более подробно, имеют значения, указанные для формулы I, но в которых
в Ia R1 означает Н, F, ОСН2СН2ОСН3, ОСН3, CF3, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nN(R3)Het1, OCH(CH2OCH3)2, O[C(R3)2]nCyc, OCH2C(CH3)2OH, CH3, O[C(R3)2]nPh, NO2, Cl, OH, OCH2C(CH3)2NH2, NHCH2C(CH3)2OH, [C(R3)2]nHet1, OCH2CH2OH, OCH2CH2CH2OH, O[C(R3)2]nS(O)mR3 или OCH2CH2OCH2CH2OH,
в Ib R означает H или A;
в Ic R3 означает H или CH3;
в Id X означает О или NH;
в Ie Y означает 1,4-фенилен, 1,3-фенилен, пиридин-3,6-диил, 4-метилпиридин-3,6-диил, 4-фторпиридин-3,6-диил, 3-фтор-1,4-фенилен, тиофен-2,5-диил или пиридин-2,5-диил;
в If Het1 означает морфолинил, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидрофуран-3-ил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил, пиридинил, пиридазинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил, имидазолил, азетидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил, 1лямбда6-тиоморфолинил, 1,4-тиоморфолинил, 1,3-дигидропирроло[3,4-с]пиридинил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил, 2,4-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил, [1,4]оксазепанил, гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8-ил, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-7-ил, 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил, гексагидрофуро[3,2-b]пиридин-4-ил, гексагидропирано[3,4-b][1,4]оксазин-1-ил, пиразолил, 1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-ил, 1,2,4-оксадиазолил, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-ил, 6,7-дигидро-4Н-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5-ил, 3,4-дигидро- 1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил, 1,4-диазепанил, триазолил или оксетанил,
каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2R3, Het2, оксетанила, =NR3 и/или =O,
и в которых атом N может быть окислен;
в Ig Het2 означает фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, пиридазинил, пиразинил, 1,3-бензодиазолил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, изоиндолил или индазолил,
каждый из которых может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А и/или Hal;
в Ih Het3 означает морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, оксетанил или азетидинил,
каждый из которых может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством A, Hal, OR и/или =O;
в Ii Het4 означает пирролидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил, пиразолил, пиридинил, имидазолил, 4,5-дигидро-1Н-имидазолил, триазолил, 4Н,5Н,6Н-пирроло[1,2-b]пиразол-3-ил, оксадиазолил, 1,3-бензодиазолил, пиримидинил, тетразолил, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил, пиридазинил, оксазолил, изоксазолил,
каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, OR3, [C(R)2]nHet3 и/или =O;
в Ij R1 означает H, Hal, CF3, NO2, A, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nHet1, OR3, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nS(O)mR3, O[C(R3)2]nCOOR3, O[C(R3)2]nCOON(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nPh или O[C(R3)2]nCyc,
R2 означает H или СН3,
R3 означает H или А,
V означает Н или Hal,
X означает О или N(R3),
Y означает фенилен, пиридиндиил, тиофендиил, 1,3-тиазолдиил или пиразолдиил, каждый из которых не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal и/или А,
Z, означает CON(R3)2, ф енил, Het4 или -OA,
Het1 означает морфолинил, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидрофуран-3-ил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил, пиридинил, пиридазинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил, имидазолил, азетидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил, 1 лямбда6-тиоморфолинил, 1,4-тиоморфолинил, 1,3-дигидропирроло[3,4-с]пиридинил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил, 2,4-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил, [1,4]оксазепанил, гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8-ил, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-7-ил, 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил, гексагидрофуро[3,2-Ь]пиридин-4-ил, гексагидропирано[3,4-Ь][1,4]оксазин-1-ил, пиразолил, 1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-ил, 1,2,4-оксадиазолил, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-ил, 6,7-дигидро-4Н-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5-ил, 3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил, 1,4-диазепанил, триазолил или оксетанил,
каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2R3, Het2, оксетанила, =NR3 и/или =O,
и в которых атом N может быть окислен,
Het означает фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, пиридазинил, пиразинил, 1,3-бензодиазолил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, изоиндолил или индазолил,
каждый из которых может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А и/или Hal,
Het3 означает морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, оксетанил или азетидинил,
каждый из которых может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством A, Hal, OR3 и/или =O,
Het4 означает пирролидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил, пиразолил, пиридинил, имидазолил, 4,5-дигидро-1Н-имидазолил, триазолил, 4Н,5Н,6Н-пирроло[1,2-b]пиразол-3-ил, оксадиазолил, 1,3-бензодиазолил, пиримидинил, тетразолил, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил, пиридазинил, оксазолил, изоксазолил,
каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, OR3, [C(R3)2]nHet3 и/или =O,
А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-3 СН- и/или СН2-группы, не расположенные рядом, могут быть заменены на атомы О или группы NH, и в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на R5,
или означает (СН2)nCyc,
Сус означает циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С,
R5 означает F, Cl, CN или ОН,
Ph означает фенил, который может быть незамещенным или моно-, ди-или тризамещенным посредством A, OR3 и/или Hal,
Hal означает F, Cl, Br или I,
m означает 0, 1 или 2,
n означает 0, 1, 2, 3 или 4;
в Ik R1 означает Н, F, ОСН2СН2ОСН3, ОСН3, CF3, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nN(R3)Het1, OCH(CH2OCH3)2, O[C(R3)2]nCyc, OCH2C(CH3)2OH, CH3, O[C(R3)2]nPh, NO2, Cl, OH, OCH2C(CH3)2NH2, NHCH2C(CH3)2OH, [C(R3)2]nHet1, OCH2CH2OH, OCH2CH2CH2OH, O[C(R3)2]nS(O)mR3 или OCH2CH2OCH2CH2OH, и
R2, R3, V, X, Y, Z, Het1, Het2, Het3, Het4, A, Cyc, R5,
Ph, Hal, тип имеет значения, как и в подформуле Ij,
в Im: R1 означает O[C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nN(R3)Het1 или
в In: R означает Н,
в Io: R3 означает Н или А,
в Ip: V означает Н,
в Iq: X означает NH,
в Ir: Y означает фенилен, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal и/или А, в Is: Z означает Het4 или -OA,
в It: Het1 означает тетрагидрофуран-3-ил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, имидазолил, 6,7-дигидро-4Н-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5-ил, 1,4-диазепанил, триазолил или оксетанил,
каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, оксетанила и/или =O,
и в которых атом N может быть окислен,
в Iu: Het4 означает пиразолил, триазолил или оксазолил, каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством А, и/или
в Iv: R5 означает F, Cl, или ОН,
в Iw: Hal означает F или Cl,
и также, в случае каждой подформулы, включают их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
Таким образом, в определенных предпочтительных вариантах осуществления,
R1 означает O[C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nN(R3)Het1 или [C(R3)2]nHet1, и/или
R означает Н, и/или
R3 означает Н или А, и/или
V означает Н, и/или X означает NH, и/или
Y означает фенилен, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal и/или А, и/или
Z означает Het4 или -OA, и/или
Het1 означает тетрагидрофуран-3-ил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, имидазолил, 6,7-дигидро-4Н-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5-ил, 1,4-диазепанил, триазолил или оксетанил,
каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, оксетанила и/или =O,
и в которых атом N может быть окислен, и/или
Het4 означает пиразолил, триазолил или оксазолил, каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством А, и/или
А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-3 СН- и/или СН2-группы, не расположенные рядом, могут быть заменены на атомы О или группы NH, и в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на R5,
или означает (СН2)nCyc, и/или
Сус означает циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С, и/или R5 означает F, Cl, или ОН, и/или Hal означает F или Cl, и/или n означает 0, 1, 2, 3 или 4,
и любые последующие радикалы и переменные определены также, как и для формулы I или любой из подформул, приведенных выше.
В определенных предпочтительных вариантах осуществления соединений формулы I в соответствии с настоящим изобретением,
R1 означает O[C(R3)2]nHet1, O[CR3)2]nN(R3)Het1, [C(R3)2]nHet1,
R означает Н,
R3 означает Н или А,
V означает Н, X означает NH,
Y означает фенилен, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal и/или А,
Z означает Het4 или -OA,
Het1 означает тетрагидрофуран-3-ил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, имидазолил, 6,7-дигидро-4Н-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5-ил, 1,4-диазепанил, триазолил или оксетанил,
каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, оксетанила и/или =O,
и в которых атом N может быть окислен,
Het4 означает пиразолил, триазолил или оксазолил, каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством А,
А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-3 СН- и/или СН2-группы, не расположенные рядом, могут быть заменены на атомы О или группы NH, и в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на R5,
или означает (СН2)nCyc,
Сус означает циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С,
R5 означает F, Cl, или ОН,
Hal означает F или Cl,
п означает 0, 1, 2, 3 или 4,
причем вышеприведенное в равной степени относится к их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам и/или стереоизомерам.
Иллюстративные варианты соединений в соответствии с настоящим изобретением приведены в Таблице 1 ниже, и они также должны включать их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры, стереоизомеры и рацемические смеси, а также сольваты.
Примеры А75, А185, А217 и А258-268 являются особенно предпочтительными. Также предпочтительными являются соединения, которые, как было обнаружено, обладают хорошей растворимостью, как описано ниже, и те, которые перечислены в Таблица 3.
Получение и свойства этих иллюстративных вариантов соединений дополнительно обсуждается ниже.
Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения, кроме того, получают с помощью способов, известных per se, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт), точнее, в условиях реакций, которые известны и являются пригодными для указанных реакций. Также можно применять разнообразные модификации, которые известны per se, но о которых здесь подробно не упоминается.
Соединения формулы I, где X означает N(R3), предпочтительно можно получить по реакции соединения формулы II с соединением формулы III.
Исходные соединения формул II и III, как правило, известны. Тем не менее, если они являются новыми, то их можно получить с помощью методов, известных per se. Реакцию обычно проводят в присутствии гидроксида, карбоната или бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла, или другой соли слабой кислоты и щелочного или щелочноземельного металла, предпочтительно калия, натрия, кальция или цезия, или в присутствии органического основания, такого как диизопропиламин (DIPEA). Предпочтительно реакцию проводят в присутствии соединений, таких как K2CO3 и/или KI.
В зависимости от используемых условий, время реакции находится в диапазоне между несколькими минутами и 14 днями, температура реакции находится в диапазоне между приблизительно -30° и 140°С, как правило, между 60° и 130°С, в частности, между приблизительно 80° и приблизительно 110°С. Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые гликолевые эфиры, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид, 1-метилпирролидин-2-он или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси вышеуказанных растворителей. Особое предпочтение отдают ДМСО.
Соединения формулы I предпочтительно можно получить по реакции соединения формулы IV с соединением формулы V. Исходные соединения формулы IV и V, как правило, известны. Тем не менее, если они являются новыми, то их можно получить с помощью методов, известных per se. Предпочтительно реакцию проводят в присутствии соединений, таких как N-бромсукцинимид (NBS). В зависимости от используемых условий, время реакции находится в диапазоне между несколькими минутами и 14 днями, температура реакции находится в диапазоне между приблизительно -30° и 120°С, как правило, между -10° и 80°С, в частности, между приблизительно -5° и приблизительно 70°С. Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые гликолевые эфиры, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси вышеуказанных растворителей. Особое предпочтение отдают 1,4-диоксану и/или воде.
Соединения формулы I предпочтительно можно получить путем превращения соединения формулы I, где R1 означает F, в другое соединение формулы, где R1 означает O[C(R3)2]nN(R3)2 или O[C(R3)nHet1.
Соединение формулы I, где R1 означает F, подвергают реакции со спиртом HO[C(R3)2]nN(R3)2, где R3 и n имеют значения, указанные выше или в любом из пунктов 1-8, или со спиртом HO[C(R3)2]nHet1, где R3, Het1 и n имеют значения, указанные выше или в любом из пунктов 1-8.
Предпочтительно реакцию проводят в присутствии соединений, таких как трет-бутанолат калия (KOtBu). В зависимости от используемых условий, время реакции находится в диапазоне между несколькими минутами и 14 днями, температура реакции находится в диапазоне между приблизительно -10° и 140°С, как правило, между 0° и 120°С, в частности, между приблизительно 20° и приблизительно 110°С. Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые гликолевые эфиры, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси вышеуказанных растворителей. Особое предпочтение отдают 1,4-диоксану.
Соединения формулы I, где Z означает Het4, предпочтительно можно получить по реакции соединения формулы VI с соединением формулы VII.
Исходные соединения формулы VI и VII, как правило, известны. Тем не менее, если они являются новыми, то их можно получить с помощью методов, известных per se. Реакцию обычно проводят в присутствии гидроксида, карбоната или бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла или другой соли слабой кислоты и щелочного или щелочноземельного металла, предпочтительно калия, натрия, кальция или цезия. Предпочтительно реакцию проводят в присутствии соединений, таких как K2CO3. В зависимости от используемых условий, время реакции находится в диапазоне между несколькими минутами и 14 днями, температура реакции находится в диапазоне между приблизительно -30° и 140°С, как правило, между 60° и 130°С, в частности, между приблизительно 80° и приблизительно 110°С. Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые гликолевые эфиры, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси вышеуказанных растворителей.
Особое предпочтение отдают ацетонитрилу.
Фармацевтические соли и другие формы
Соединения в соответствии с изобретением могут применяться в своей заключительной несолевой форме, т.е. в свободной форме. С другой стороны, настоящее изобретение также охватывает применение таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены с помощью разнообразных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые солевые формы соединений формулы I получают, главным образом, при использовании традиционных способов. В случае, если соединение формулы I содержит карбоксильную группу, то его приемлемая соль может быть образована с помощью реакции соединения с приемлемым основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие, как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например, этанолят калия и пропанолят натрия; а также различные органические основания, такие, как пиперидин, диэтаноламин и N-метилглутамин. Сюда также включены соли алюминия соединений формулы I. Для некоторых соединений формулы I соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например, гидрогалогенидами, такими как гидрохлорид, гидробромид или гидройодид, другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как, сульфат, нитрат или фосфат, и т.п., и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат, и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и т.п. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы I включают следующие соли, но не ограничиваются только ими: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, формиат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат.
Кроме того, соли соединений в соответствии с изобретением с основанием включают, но не ограничиваются только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(III), железа(II), лития, магния, марганца(III), марганца(II), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются аммонийные, соли щелочных металлов - натрия и калия, и соли щелочноземельных металлов - кальция и магния. Соли соединений формулы I, которые имеют происхождение от фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваются только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например, аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, N-метил-D-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис-(гидроксиметил)метиламин (трометамин).
Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые содержат основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с использованием таких агентов, как (С1-С4-алкилгалогениды, например, метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлорид, бромид и йодид; ди-(С1-С4)-алкилсульфаты, например, диметил-, диэтил- и диамилсульфат; (C10-C18)-алкилгалогениды, например, децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлорид, бромид и йодид; и арил-(С1-С4)-алкилгалогениды, например, бензилхлорид и фенетилбромид. Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением.
Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваются только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изетионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин.
Особенно предпочтительными являются гидрохлорид, дигидрохлорид, гидробромид, малеат, мезилат, фосфат, сульфат и сукцинат.
Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы I получают путем приведения в контакт формы свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт солевой формы с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Формы свободного основания в некоторой степени отличаются от своих соответствующих солевых форм своими определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных оснований для целей настоящего изобретения.
Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания к соединению формулы I образуют с металлами или аминами, такими как щелочные металлы и щелочноземельные металлы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метил-D-глюкамин и прокаин.
Соли присоединения основания к кислым соединениям в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Свободную кислоту может быть регенерировать путем приведения в контакт солевой формы с кислотой и выделения свободной кислоты известным способом. Формы свободной кислоты в некоторой степени отличаются от своих соответствующих солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных кислот для целей настоящего изобретения.
Если соединение в соответствии с изобретением содержит более, чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает составные соли. Примеры типичных составных солевых форм включают, но не ограничиваются только ими, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид.
В свете описанного выше можно увидеть, что выражение "фармацевтически приемлемая соль" в контексте данной заявки предназначено для обозначения активного компонента, который включает соединение формулы I в форме одной из его солей, особенно в том случае, если указанная солевая форма обеспечивает указанному активному компоненту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного компонента или любой другой солевой формой указанного активного компонента, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая солевая форма активного компонента может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному компоненту, которым он ранее не обладал, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного компонента в отношении его терапевтической активности в организме.
Изотопы
Более того, также полагают, что соединение формулы I включает его изотопно-меченные формы. Изотопно-меченная форма соединения формулы I является идентичной указанному соединению, за исключением того факта, что один или несколько атомов указанного соединения заменены на атом или атомы, которые имеют атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа упомянутого атома, который обычно существует в природе. Примеры изотопов, которые являются легко доступными коммерчески и которые могут быть введены в соединение формулы I хорошо известными способами, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например, 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18O, 17O, 31Р, 32Р, 35S, 18F и 36CI, соответственно. Соединение формулы I, его пролекарственная форма или фармацевтически приемлемая соль, которые содержат один или несколько указанных выше изотопов и/или другие изотопы других атомов также составляют часть настоящего изобретения. Изотопно-меченное соединение формулы I может применяться в ряде выгодных способов. Например, меченное изотопами соединение формулы I, например, в которое введен радиоактивный изотоп, такой, как 3Н или 14С, будет полезным в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Такие радиоактивные изотопы, например, тритий (3Н) и углерод-14 (14С), являются особенно предпочтительными вследствие простоты получения и высокой способности к выявлению. Введение более тяжелых изотопов, например, дейтерия (2Н), в соединение формулы I, будет обеспечивать терапевтические преимущества, основывающиеся на большей метаболической стабильности указанного соединения, меченного изотопами. Большая метаболическая стабильность проявляется непосредственно в повышении времени полураспада in-vivo или снижении требуемой дозы, что при большинстве условий будет составлять предпочтительный вариант указанного изобретения. Меченное изотопом соединение формулы I обычно получают путем осуществления методик, раскрытых в схемах синтеза и в описании, относящемся к ним, в разделах, касающихся примеров и способов получения, описанных в данной заявке, путем замены немеченого изотопами реагента его соответствующим легко доступным реагентом, меченным изотопом.
Дейтерий (2Н) также может быть введен в соединение формулы I с целью изменения окислительного метаболизма соединения путем первичного кинетического изотопного эффекта. Первичный кинетический изотопный эффект представляет собой изменение скорости химической реакции, которое происходит по причине замещения изотопного ядра, что, в свою очередь, вызывается изменением энергий основного состояния, что необходимо для образования ковалентной связи после указанного изотопного замещения. Замещение тяжелым изотопом обычно приводит к снижению энергии основного состояния для химической связи, вызывая, таким образом, уменьшение скорости скорость-лимитирующей стадии разрушения связи. Когда происходит разрушение связи в или поблизости участка седлообразной конфигурации вдоль координаты реакции образования нескольких продуктов, коэффициент распределения продуктов может существенно изменяться. Например, в случае если дейтерий присоединен к атому углерода в положении, в котором не происходит обмен, различия скорости kM/kD=2-7 являются типичными. Такое отличие в скорости, которое успешно применяется к соединению формулы I, чувствительному к окислению, может в значительной степени влиять на профиль указанного соединения in-vivo и приводить к улучшению фармакокинетических свойств.
В процессе обнаружения и совершенствования терапевтических средств специалист в данной области ищет пути оптимизации фармакокинетических параметров при сохранении желательных in-vitro свойств. Рационально предположить, что многие соединения со слабыми фармакокинетическими профилями страдают неустойчивостью к окислительному метаболизму. Исследования in-vitro микросом печени, которые сейчас являются доступными, обеспечивают ценную информацию о процессе окислительного метаболизма такого типа, что, в свою очередь, позволяет получить рациональную модель меченных дейтерием соединений формулы I с улучшенной стабильностью вплоть до резистентности к такому окислительному метаболизму. Таким образом, получают значительное улучшение фармакокинетических профилей соединений формулы I, что может быть количественно выражено в величинах увеличения периода полураспада in-vivo (t1/2), в концентрации при максимальном терапевтическом эффекте (Cmax), площадью под кривой ответа на определенную дозу (AUC) и F; и в величинах уменьшения клиренса, дозы и материальных затрат.
Приведенное далее предназначено для иллюстрации сказанного выше: соединение формулы I, которое имеет многочисленные потенциальные сайты для окислительного метаболизма, например, атомы водорода бензила и атомы водорода, соединенные с атомом азота, получают как серии аналогов, в которых различные комбинации атомов водорода заменяют на атомы дейтерия так, что некоторые, большинство или все указанные атомы водорода заменяются на атомы дейтерия. Определение периода полураспада обеспечивает подходящее и точное определение степени улучшения резистентности к окислительному метаболизму. Таким образом определяют, что период полураспада исходного соединения может быть продлен вплоть до 100% как результат такого замещения водорода дейтерием.
Замещение водорода дейтерием в соединении формулы I может также использоваться для достижения благоприятного изменения спектра метаболитов исходного соединения как пути уменьшения или устранения нежелательных токсических метаболитов. Например, когда токсический метаболит возникает при окислительном расщеплении углерод-водородной связи (С-Н), то с достаточной вероятностью предполагается, что меченый дейтерием аналог значительно уменьшит или устранит выработку нежелательного метаболита, даже в случае, когда отдельное окисление не является лимитирующей скорость стадией. Дополнительная информация, относящаяся к уровню техники в отношении замещения водорода дейтерием, может быть найдена, например, в работе Hanzlik и др., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990; Reider и др., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987; Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985; Gillette и др., Biochemistry 33 (10) 2927-2937, 1994; и Jarman и др. Carcinogenesis 16 (4), 683-688, 1993.
Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически приемлемые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества. Само собой разумеется, следует понимать, что в данном случае включены и сольваты соединений и их солей.
Фармацевтические составы можно вводить в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Такая единица может включать, например, от 0.5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, особенно предпочтительно от 5 мг до 100 мг, соединения в соответствии с изобретением, в зависимости от состояния, подвергаемого лечению, способа введения, а также возраста, массы тела и состояния пациента, или фармацевтические составы можно вводить в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Предпочтительными составами дозированных единиц являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую ей порцию активного компонента. Кроме того, фармацевтические составы этого типа могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики.
Фармацевтические составы могут адаптироваться для введения с помощью любого подходящего способа, например, путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального, местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие препараты могут быть приготовлены с использованием любого способа, известного в области фармацевтики, например, путем объединения активного компонента с наполнителем(-ями) или вспомогательным(-ыми) веществом(-ами).
Фармацевтические составы, адаптированные для перорального введения, можно вводить в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошков или гранул; растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.
Так, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы, активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем, измельченным аналогичным способом, таким как, например, пищевой углеводород, такой как, например, крахмал или маннит. Также можно добавлять ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель.
Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполнения ею желатиновых капсул определенной формы. Перед заполнением капсул к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.
Дополнительно, если это является желательным или необходимым, в смесь также можно добавлять подходящие связующие, смазывающие вещества и дезинтеграторы, а также красители. Подходящие связующие включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза, подсластители, полученные из кукурузы, природные и синтетические смолы, такие как, например, аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые могут применяться в таких дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваются только ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Лекарственные средства в виде таблеток получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной смеси в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием, как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин, усилителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ, и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции, порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы, которые разбивают, образуя гранулы. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения слипания в таблетировочной литейной форме. После этого смазанную смесь спрессовывают, получая таблетки. Соединения в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, получая таблетки без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для возможности различения между разными дозируемыми единицами.
Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде дозируемых единиц таким образом, чтобы они содержали заранее установленное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры готовят с применением нетоксичной спиртовой среды для лекарственного средства. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичное среде для лекарственного средства. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульсификаторы, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной, или натуральные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т.п.
Составы для перорального введения в виде дозированных единиц могут быть инкапсулированы в микрокапсулы, если это является желательным. Также состав может быть приготовлен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания вещества в форме частиц в полимеры, воск и т.п.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры и стереоизомеры также можно вводить в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения формулы I и их соли, таутомеры и стереоизомеры также могут доставляться с использованием моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такими полимерами могут являться поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с биоразлагаемыми полимерами, которые пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Фармацевтические составы, адаптированные для трансдермального введения, можно вводить в виде независимых пластырей для удлиненного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный компонент может доставляться из пластыря путем ионофореза, как в общих чертах описано в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Фармацевтические соединения, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, предпочтительно применяются составы в виде местной мази или крема. Для приготовления состава в виде мази, активный компонент может применяться либо с парафиновым, либо со смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, для получения крема активный компонент может быть приготовлен с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле.
Фармацевтические составы, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в подходящем носителе, предпочтительно в водном растворителе.
Фармацевтические составы, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта.
Фармацевтические составы, адаптированные для ректального введения, можно вводить в виде суппозиториев или клизм.
Фармацевтические составы, адаптированные для назального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в интервале 20-500 микрон, который вводится путем вдыхания, то есть путем быстрого вдоха через нос из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа. Подходящие составы для введения в виде назального спрея или носовых капель с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного вещества в воде или в масле.
Фармацевтические составы, адаптированные для введения путем ингаляции, включают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением с аэрозолями, небулайзеров или инсуффляторов.
Фармацевтические составы, адаптированные для вагинального введения, можно вводить в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей.
Фармацевтические составы, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых состав поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Составы можно вводить с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например, запечатанных ампул и флаконов, и хранить в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например, воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Также является очевидным, что дополнительно к предпочтительным вышеописанным составляющим, составы также могут содержать другие вещества, которые используются в данной области для конкретных типов составов; например, составы, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.
Терапевтически эффективное количество соединения формулы I зависит от многих факторов, включая, например, возраст и массу животного, определенное состояние, которое необходимо лечить, и его тяжесть, природу лекарственного средства и способ введения, и в конечном счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Тем не менее, эффективное количество соединения в соответствии с изобретением, как правило, находится в интервале от 0.1 до 100 мг/кг массы тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в интервале от 1 до 10 мг/кг массы тела в сутки. Следовательно, действующее суточное количество для взрослого млекопитающего массой 70 кг обычно составляет от 70 до 700 мг, причем это количество может вводиться в виде отдельной дозы один раз в день или обычно в виде циклов частичных доз (как, например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в день, таким образом, что общая суточная доза является аналогичной. Эффективное количество его соли, сольвата или физиологически функционального производного может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобретением per se. Также можно предположить, что аналогичные дозы пригодны для лечения других состояний, описанных выше.
Комбинированное лечение этого типа можно осуществлять с помощью одновременного, последовательного или раздельного дозирования индивидуальных компонентов лечения. В комбинированных продуктах такого типа применяются соединения в соответствии с изобретением.
Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически приемлемые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный компонент (который отождествляется с активным компонентом лекарственного средства.
Изобретение также относится к комплекту (набору), состоящему из отдельных упаковок
(a) эффективного количества соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и
(b) эффективного количества дополнительного фармацевтически активного компонента.
Набор включает подходящие емкости, такие как коробки, индивидуальные бутылки, пакеты или ампулы. Набор может включать, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного компонента лекарственного средства в растворенной или лиофилизированной форме.
"Лечение", как используется в настоящей заявке, обозначает облегчение, полностью или частично, симптомов, связанных с нарушением или заболеванием, или замедление, или остановку дальнейшего прогрессирования или ухудшения этих симптомов, или предотвращение или профилактику заболевания или нарушения у субъекта, имеющего риск развития такого заболевания или нарушения.
Термин "эффективное количество" применительно к соединению формулы I может обозначать количество, способное облегчать, полностью или частично, симптомы, связанные с нарушением или заболеванием, или замедлять или останавливать дальнейшее прогрессирование или ухудшение этих симптомов, или предотвращать или обеспечивать профилактику заболевание(-я) или нарушение(-я) у субъекта, имеющего заболевание или с риском развития заболевания, раскрытого в настоящей заявке, такого как воспалительные состояния, иммунологические состояния, злокачественные новообразования или метаболические состояния.
Выражение "эффективное количество" означает количество лекарственного средства или фармацевтического активного компонента, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую предполагает или желает получить, например, исследователь или лечащий врач. Дополнительно, выражение "терапевтически эффективное количество" означает количество, которое по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества, имеет следующие последствия: улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминация заболевания, синдрома, состояния, жалобы, нарушения или побочных действий, или также уменьшение прогрессирования заболевания, жалобы или нарушения.
Выражение "терапевтически эффективное количество" также охватывает количества, которые эффективны для усиления нормальной физиологической функции.
В одном варианте осуществления эффективное количество соединения формулы I представляет собой количество, которое ингибирует c-KIT киназу в клетке, такой как, например, in vitro или in vivo. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество соединения формулы I ингибирует с-Kit в клетке на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 99%, по сравнению с активностью c-KIT киназы в необработанной клетке. Эффективное количество соединения формулы I, например, в фармацевтической композиции, может находиться на уровне, который будет оказывать желаемое действие; например, от приблизительно 0.005 мг/кг массы тела субъекта до приблизительно 10 мг/кг массы тела субъекта в виде однократной дозировки как для перорального, так и для парентерального введения.
ПРИМЕНЕНИЕ
Соединения в соответствии с настоящим изобретением пригодны в качестве фармацевтических активных компонентов для млекопитающих, в особенности, для людей, для лечения злокачественного новообразования, такого как желудочно-кишечная стромальная опухоль.
Настоящее изобретение охватывает применение соединений формулы I и/или их фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения злокачественного новообразования, предпочтительно для лечения желудочно-кишечной стромальной опухоли.
Предпочтительно, настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, где заболевание представляет собой злокачественное новообразование, предпочтительно желудочно-кишечную стромальную опухоль.
Особенно предпочтительно, настоящее изобретение относится к способу, где заболевание представляет собой злокачественное новообразование, и где введение является одновременным, последовательным или попеременным с введением по меньшей мере одного другого активного компонента лекарственного препарата.
Раскрытые соединения формулы I можно вводить в комбинации с другими известными терапевтическими средствами, включая противораковые средства. Как используется в настоящем изобретении, термин "противораковое средство" относится к любому средству, которое вводят пациенту со злокачественным новообразованием для лечения такого злокачественного новообразования.
Противораковое лечение, определенное выше, может применяться в виде монотерапии, или, может включать, дополнительно к применению соединений формулы I, раскрытых в данной заявке, обычные хирургические методы или радиотерапию или лекарственную терапию. Такая лекарственная терапия, например, химиотерапия или таргетная терапия, может включать применение одного или нескольких, однако предпочтительно одного, противоопухолевого(-ых) средства(-в), выбранного(-ых) из следующих:
Алкилирующие агенты
такие как алтретамин, бендамустин, бусульфан, кармустин, хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамид, дакарбазин, ифосфамид, импросульфан тозилат, ломустин, мельфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, ранимустин, темозоломид, тиотепа, треосульфан, мехлорэтамин, карбоквон;
апазиквон, фотемустин, глуфосфамид, палифосфамид, пипоброман, трофосфамид, урамустин ТН-3024, VAL-0834;
Соединения платины
такие как карбоплатин, цисплатин, эптаплатин, мириплатин гидрат, оксалиплатин, лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин; лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин;
Средства, изменяющие ДНК
такие как амрубицин, бисантрен, децитабин, митоксантрон, прокарбазин, трабектедин, клофарабин;
амсакрин, бросталлицин, пиксантрон, ларомустин1,3;
Ингибиторы топоизомеразы
такие как этопозид, иринотекан, разоксан, собузоксан, тенипозид, топотекан;
амонафид, белотекан, эллиптиния ацетат, ворелоксин;
Модификаторы микротрубочек
такие как кабазитаксел, доцетаксел, эрибулин, иксабепилон, паклитаксел, винбластин, винкристин, винорелбин, виндезин, винфлунин, фосбретабулин, тезетаксел;
Антиметаболиты
такие как аспарагиназа3, азацитидин, левофолинат кальция, капецитабин, кладрибин, цитарабин, эноцитабин, флоксуридин, флударабин, фторурацил, гемцитабин, меркаптопурин, метотрексат, неларабин, пеметрексед, пралатрексат, азатиоприн, тиогуанин, кармофур;
доксифлуридин, элацитарабин, ралтитрексед, сапацитабин, тегафур2,3, триметрексат;
Противораковые антибиотики
такие как блеомицин, дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, левамизол, милтефозин, митомицин С, ромидепсин, стрептозоцин, валрубицин, зиностатин, зорубицин, даунуробицин, пликамицин;
акларубицин, пепломицин,пирарубицин;
Гормоны/антагонисты
такие как абареликс, абиратерон, бикалутамид, бусерелин, калустерон, хлортрианизен, дегареликс, дексаметазон, эстрадиол, флуокортолон,
флуоксиместерон, флутамид, фулвестрант, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин, мегестрол, митотан, нафарелин, нандролон, нилутамид, октреотид, преднизолон, ралоксифен, тамоксифен, тиротропин альфа, торемифен, трилостан, трипторелин, диэтилстильбэстрол;
аколбифен, даназол, деслорелин, эпитиостанол, ортеронел, энзалутамид1,3;
Ингибиторы ароматазы
такие как аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, фадрозол, летрозол, тестолактон;
форместан;
Низкомолекулярные ингибиторы киназ
такие как кризотиниб, дазатиниб, эрлотиниб, иматиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, регорафениб, руксолитиниб, сорафениб, санитиниб, вандетаниб, вемурафениб, босутиниб, гефитиниб, акситиниб;
афатиниб, алисертиб, дабрафениб, дакомитиниб, динациклиб, довитиниб, энзастаурин, нинтеданиб, ленватиниб, линифаниб, линситиниб, маситиниб, мидостаурин, мотесаниб, нератиниб, орантиниб, перифосин, понатиниб, радотиниб, ригосертиб, типифарниб, тивантиниб, тивозаниб, траметиниб, пимазертиб, бриваниб аланинат, седираниб, апатиниб4, кабозантиниб S-малат1,3, ибрутиниб1,3, икотиниб4, бупарлисиб2, ципатиниб4, кобиметиниб1,3, иделалисиб1,3, федратиниб1, XL-6474;
Фотосенсибилизаторы
такие как метоксален3;
порфимер натрия, талапорфин, темопорфин;
Антитела
такие как алемтузумаб, бесилесомаб, брентуксимаб ведотин, цетуксимаб, деносумаб, ипилимумаб, офатумумаб, панитумумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб, бевацизумаб, пертузумаб2,3;
катумаксомаб, элотузумаб, эпратузумаб, фарлетузумаб, могамулизумаб, нецитумумаб, нимотузумаб, обинутузумаб, окаратузумаб, ореговомаб, рамуцирумаб, рилотумумаб, силтуксимаб, тоцилизумаб, залутумумаб, занолимумаб, матузумаб, далотузумаб1,2,3, онартузумаб1,3, ракотумомаб1, табалумаб1,3, EMD-5257974, ниволумаб1,3;
Цитокины
такие как альдеслейкин, интерферон альфа2, интерферон альфа2а3, интерферон альфа2b2,3; целмолейкин, тазонермин, тецелейкин, опрелвекин1,3, рекомбинантный интерферон бета-1а4;
Конъюгаты лекарственных препаратов
такие как денилейкин дифтитокс, ибритумомаб тиуксетан, йобенгуан I123, преднимустин, трастузумаб эмтансин, эстрамустин, гемтузумаб, озогамицин, афлиберцепт;
цинтредекин бесудотокс, эдотреотид, инотузумаб озогамицин, наптумомаб эстафенатокс, опортузумаб монатокс, технеций (99 mTc) арцитумомаб1,3,
винтафолид1,3;
Вакцины
такие как сипулейцел3, витеспен3, эмепепимут-S3, онковакс4, риндопепимут3, тровакс4, MGN-16014, MGN-17034;
Прочие препараты
алитретиноин, бексаротен, бортезомиб, эверолимус, ибандроновая кислота, имиквимод, леналидомид, лентинан, метирозин, мифамуртид, памидроновая кислота, пэгаспаргаза, пентостатин, сипулейцел3, сизофиран, тамибаротен, темсиролимус, талидомид, третиноин, висмодегиб, золедроновая кислота, вориностат;
целекоксиб, циленгитид, энтиностат, этанидазол, ганетеспиб, идроноксил, инипариб, иксазомиб, лонидамин, ниморазол, панобиностат, перетиноин, плитидепсин, помалидомид, прокодазол, ридафоролимус, тасквинимод, телотристат, тимальфазин, тирапазамин, тоседостат, трабедерсен, убенимекс, вальсподар, гендицин4, пицибанил4, реолизин4, гидрохлорид ретаспимицина1,3, требананиб2,3, вирулизин4, карфилзомиб1,3, эндостатин4, иммукотел4, белиностат3, MGN-17034;
1Предл. МНН (предложенное международное непатентованное название)
2Рекоменд. МНН (рекомендуемое международное непатентованное название))
3Название в США (наименование препарата по Справочнику национальных непатентованных названий США)
4нет МНН.
Кроме того, изобретение относится к промежуточным соединениям, выбранным из:
6-хлор-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-фенил]-метил}-пиримидин-4-амина
6-[I-2-этоксиэтенил]-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина
4-хлор-6-[(Е)-2-этоксиэтенил]пиримидина
4-хлор-6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидина
По всему объему данного документа используются следующие сокращения.
водн. (водный), ч (час), г (грам), л (литр), мг (миллиграм), МГц (мегагерц), мин. (минута), мм (милиметр), ммоль (милимоль), мМ (милимолярный), т.пл. (температура плавления), экв. (эквивалент), мл (милилитр), мкл (микролитр), ACN (ацетонитрил), АсОН (уксусная кислота), CDCl3 (дейтерированный хлороформ), CD3OD (дейтерированный метанол), CH3CN (ацетонитрил), c-hex (циклогексан), DCC (дициклогексил карбодиимид), ДХМ (дихлорметан), DIC (диизопропил карбодиимид), DIPEA (диизопропилэтиламин), ДМФА (диметилформамид), ДМСО (диметилсульфоксид), ДМСО-d6 (дейтерированный диметилсульфоксид), EDC (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид), ESI (электрораспылительная ионизация), EtOAc (этилацетат), Et2O (диэтиловый эфир), EtOH (этанол), HATU гексафторфосфат (диметиламино-([1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-метилен]-диметиламмония), ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), i-PrOH (2-пропанол), K2CO3 (карбонат калия), ЖХ (жидкостная хроматография), МеОН (метанол), MgSO4 (сульфат магния), МС (масс-спектрометрия), МТВЕ (метил-трет-бутиловый эфир), NaHCO3 (бикарбонат натрия), NaBH4 (борогидрид натрия), NMM (N-метилморфолин), ЯМР (ядерный магнитный резонанс), РуВОР гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси-трис-пирролидинофосфония), к.т. (комнатная температура), Rt (время удержания), SPE (твердофазная экстракция), TBTU тетрафторборат (2-(1-Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония), TEA (триэтиламин), ТФУ (трифторуксусная кислота), ТГФ (тетрагидрофуран), ТСХ (тонкослойная хроматография), СВЭЖХ (сверхэффективная жидкостная хроматография), УФ (ультрафиолет).
Выше и ниже все температуры указаны в °С.
1Н ЯМР записывали на спектрометре Bruker DPX-300, DRX-400, AVII-400 или 500 МГц, используя остаточный сигнал дейтерированного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги (δ) представлены в виде м.д. относительного остаточного сигнала растворителя (δ=2.49 м.д. для 1Н ЯМР в ДМСО-d6). Данные 1H ЯМР представлены следующим образом: химический сдвиг (мультиплетность, константы взаимодействия и число водородов). Обозначение мультиплетности представлено сокращенно следующим образом: s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет), br (широкий), bs (широкий синглет), p (пентет).
ВЭЖХ/МС, условия А:
ВЭЖХ/МС: Agilent 1200/6100
элюент А: вода + 0.05% муравьиной кислоты
элюент В: ацетонитрил + 0.04% муравьиной кислоты
колонка: Chromolith HR RP-18e; 50-4.6 мм
скорость потока: 3.3 мл/мин
градиент: 0% -> 100% В: 0.0 -> 2.0 мин | 100% В: 2.0 -> 2.5 мин
УФ-детектирование: 220 нм
МС-детектирование: 65-800 а.е.м., положительные ионы
ВЭЖХ/МС, условия В:
ВЭЖХ/МС: Agilent 1200/6100
элюент А: вода + 0.05% муравьиной кислоты
элюент В: ацетонитрил + 0.04% муравьиной кислоты +1% H2O
колонка: Kinetex ХВ-С18; 2.6 мкм; 50-4.6 мм
скорость потока: 3.3 мл/мин
температура колонки: 40°С
градиент: 1% -> 99% В: 0.0 -> 0.8 мин 99% В: 0.8 -> 1.1 мин
УФ-детектирование: 220 нм
МС-детектирование: 65-800 а.е.м., положительные ионы
Условия СВЭЖХ/МС:
СВЭЖХ/МС: Waters Acquity/SQD
элюент А: вода + 0.05% муравьиной кислоты
элюент В: ацетонитрил + 0.04% муравьиной кислоты + 1% H2O
колонка: Kinetex ХВ-С18; 1.7 мкм; 50-2.1 мм
скорость потока: 0.9 мл/мин
градиент: 1% -> 99% В: 0.0 -> 1.0 мин 99% В: 1.0 -> 1.3 мин
температура колонки: 40°С
УФ-детектирование: 220 нм
МС-детектирование: 61-800 а.е.м., положительные ионы + 46-1000 а.е.м., отрицательные ионы
Анализы и измерения
c-Kit(V654A) анализ:
c-Kit(V654A) (N-терминальная GST-меченная, рекомбинантная человеческая c-Kit, 544-аминокислотный конец, содержащий мутацию V654A) инкубируют с 8 мМ MOPS рН 7.0, 0.2 мМ EDTA, 250 мкМ GGMEDIYEFMGGKKK, 10 мМ ацетатом Mg и [гамма-33Р-АТФ] (специфическая активность прибл. 500 имп. в мин/пмоль, концентрация 200 мкМ). Реакцию инициируют путем добавления Mg-АТФ смеси. После инкубирования в течение 40 минут при комнатной температуре, реакцию останавливают путем добавления 3% раствора фосфорной кислоты. Затем 10 мкл реакционной смеси точечно наносят на плоский фильтр Р30 и три раза промывают в течение 5 минут в 75 мМ фосфорной кислоте и один раз в метаноле перед сушкой и сцинтилляционными измерениями.
Принцип анализа клеточного тестирования ингибиторов мутанта cKIT
Клеточную линию GIST430, экспрессирующую конститутивно активную рецепторную тирозинкиназу cKIT (делеция Δ560-576), и резистентную к иматинибу клеточную линию GIST430/654, экспрессирующую мутировавшую конститутивно активную рецепторную тирозинкиназу cKIT (делеция Δ560-576 и точковая мутация V654A), использовали для оценки клеточной действенности соединений. Клеточную активность мутанта cKIT определяли по степени аутофосфорилирования cKIT по тирозину 307, используя анализ на основе Luminex с микросферами. Клетки GIST430 высевали с плотностью 22,000 клеток на лунку 96-луночного планшета в 100 мкл среды (85% IMDM / 15% FCS), и клетки GIST430/654 высевали с плотностью 25,000 клеток на лунку 96-луночного планшета в 100 мкл среды (85% IMDM / 15% FCS, дополненная 100 нМ иматиниба). На следующий день добавляли соединения в серийном разведении на 45 мин. Затем клетки лизировали с помощью 90 мкл лизирующего буфера (20 мМ Hepes рН 7.5, 200 мМ NaCl, 1.5 мМ MgCl2x6H2O, 0.4 мМ EDTA, 1% Тритон-Х-100, 1% ингибитора фосфатазы II, 20 мМ β-глицеринфосфат, 0.1% смеси ингибиторов протеаз III, 0.01% бензоназы), и лизаты очищали с помощью центрифугирования через 96-луночный фильтровальный планшет (0.65 мкм). Образцы инкубировали с микросферами Luminex, которые были связаны с антителом к общей cKIT, в течение ночи при 4°С при осторожном перемешивании. Для детектирования фосфо-Y307-cKIT осуществляли добавление фосфоспецифического антитела и видоспецифического РЕ-меченного вторичного антитела. Количество фосфо-Y307-cKIT определяли на приборе Luminex 200, измеряя 100 событий на лунку в течение 60 секунд.
Число отсчетов, полученное от образцов, обработанных соединениями, рассчитывали как процент от контроля из образцов, обработанных растворителем (0.3% ДМСО). Строили кривые зависимости "доза-эффект", и значения IC50 определяли, используя программное обеспечение Genedata Screener.
Определение коэффициента эффлюкса (ER) в клетках Сасо-2
Коэффициент эффлюкса тестируемых соединений определяли в клеточной линии эпителиальной колоректальной аденокарциномы человека Сасо-2 (клон ТС7) с использованием вычисления кажущейся проницаемости (Рарр). Клеточные монослои дифференцировали in vitro за 14 дней до эксперимента. Затем тестируемое соединение (в HBSS рН 7.4, при конечной концентрации 1 мкМ) наносили с донорной стороны, в то время как буфер HBSS (рН 7.4) добавляли в приемные ячейки. Конечная концентрация ДМСО при инкубировании не превышала 1%. Затем планшет инкубировали в инкубаторе с 5% CO2 (37°С, влажность 100%). По истечении 2-часового периода инкубации, 50 мкл образцы отбирали как из донорных, так и приемных ячеек, и разбавляли 1:1 равными объемами ацетонитрила для ЖХ-МС/МС анализа. В анализе ЖХ-МС/МС использовали метод одноточечной калибровки по 1 мкМ стандартному раствору, разбавленному 1:1 равным объемом ацетонитрила (в соответствии с тестируемыми образцами).
Данные использовали для вычисления значений кажущейся проницаемости соединений как от апикального к базолатеральному (Рарр,АВ) направлению, так и от базолатерального к апикальному (Рарр,ВА) направлению при концентрации 1 мкМ в двух повторностях. Значения Рарр вычисляли, исходя из концентраций в донорной и приемной ячейках с использованием следующей формулы:
Коэффициент эффлюкса рассчитывали по следующей формуле:
Рарр = Кажущаяся проницаемость через монослой клеток (10-6 см/с)
Δcrec/Δt = Изменение концентрации в приемной ячейке с течением времени (нМ/с)
Vdon, Vrec = Объем донорной/приемной ячеек = 0.25 мл (апикальное) или 0.75 25 мл (базолатеральное)
cdon, сасс = Концентрация в донорной/приемной ячейке в конце эксперимента (нМ)
ct0.don = Концентрация в донорной ячейке в начале эксперимента (нМ)
А = Площадь поверхности мембраны ячеек = 0.33 см2
Определение растворимости
В 96-луночном фильтрационном планшете, 2 мкл 10 мМ раствора тестируемого соединения в ДМСО добавляют к 98 мкл 20 мМ фосфатного буфера Соренсена с рН 7.4. Смесь инкубируют при комнатной температуре в течение 120 мин при перемешивании со скоростью 250 об/мин с последующим центрифугированием со скоростью 2500 об/мин в течение 3 мин. После разбавления в 2 раза, концентрацию тестируемого соединения определяют с использованием ВЭЖХ/СВЭЖХ с детектированием на подходящей длине волны и путем сравнения с соответствующим стандартом соединения.
ПРИМЕРЫ
Как очерчено и описано в примерах ниже, в определенных иллюстративных вариантах осуществления изобретения, соединения получают в соответствии со следующими общими методиками. Следует понимать, что, хотя общие способы очерчивают синтез определенных соединений настоящего изобретения, дополнительные общие способы и другие способы, известные среднему специалисту в данной области, также могут быть применены ко всем соединениям и подклассам и типам каждого из этих соединений согласно настоящему описанию.
Следующие данные, определенные с помощью анализов, описанных выше, и приведенные в Таблицах 2 и 3 ниже, иллюстрируют действенность вариантов соединений настоящего изобретения с точки зрения ингибирования cKit(V654A), соответственно, GIST 430/654. Как видно из таблиц, соединения имеют отличные значения IC50, многие из которых находятся в низком наномолярном диапазоне. Кроме того, соединения являются селективными, в частности, по сравнению с близкородственной киназой FLT3 ("fms-подобная тирозинкиназа 3"). Было обнаружено, что варианты соединений, которые были протестированы против более широкой группы киназ, включая JAK, также показали очень хорошую селективность по сравнению с этими киназами.
В дополнение к отличной ингибирующей активности, определенные предпочтительные варианты соединений настоящего изобретения, как было обнаружено, обладают как оптимальным сочетанием многообещающих фармакокинетических свойств, включая биодоступность, экспериментально определенную путем исследования растворимости и эффлюкса, так и значениями, касающимися нежелательной блокировки калиевых каналов hERG, в диапазоне от приемлемых до отличных. Результаты экспериментальных измерений эффлюкса приведены в Таблице 4 ниже.
Было определено, что иллюстративные варианты - соединения А8, А12, А15, А60, А73, А75, А83, А84, А99, А100, А102, А120, А149, А153, А154, А156, А168, А170, А212, А242 и А252 обладают выгодной растворимостью, составляющей по меньшей мере 25 мкМ.
Фармакологические данные
Пояснение: 1,4Е-06 означает 1x10-6. Таким образом, "Е" означает "умножить на десять в указанной степени".
А: ≤ 15; В: > 15-50; С > 50
Синтез промежуточных соединений
Арилметиламины
Синтез 1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-метанамина (D1)
К раствору N-Boc-4-бромбензиламина (29.4 г, 103 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (275 мл) добавляют сложный пинаколовый эфир 1-метил-1Н-пиразол-4-бороновой кислоты (25.5 г, 122.6 ммоль), воду (105 мл) и карбонат натрия (16.3 г, 154 ммоль), и получающуюся в результате суспензию продувают аргоном. В атмосфере аргона добавляют хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (2.9 г, 4.13 ммоль). Смесь нагревают до 80°С и перемешивают при этой температуре в течение 2 дней. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и обрабатывают водой и этилацетатом. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют два раза этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси циклогексан/этилацетат в качестве элюента с получением трет-бутил N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}карбамата в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества; СВЭЖХ/МС 0.709 мин, [М+Н]+ 288.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.07 (s, 1Н), 7.81 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.33 (t, J=6.3 Гц, 1H), 7.20 (d, J=8.1 Гц, 2H), 4.09 (d, J=6.2 Гц, 2H), 3.85 (s, 3Н), 1.39 (s, 9H).
К раствору трет-бутил N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}карбамата (24.7 г, 85.6 ммоль) в 1,4-диоксане (170 мл) добавляют 4 н. раствор хлороводорода в диоксане, и смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Получающийся в результате осадок отфильтровывают, промывают трет-бутилметиловым эфиром и сушат в вакууме с получением дигидрохлорида 1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-метанамина в виде бледно-желтого порошка; СВЭЖХ/МС 0.286 мин, [M-NH2]+ 171.
К раствору дигидрохлорида 1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-метанамина (22.4 г, 86.0 ммоль) в воде (500 мл) при перемешивании по каплям добавляют 2 н. водный раствор гидроксида натрия (129 мл). Получающийся в результате осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в течение 3 дней при 50°С в вакууме с получением 1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]метанамина в виде бледно-коричневого порошка; СВЭЖХ/МС 0.286 мин, [M-NH2]+ 171.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.08 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.82 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.48 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.29 (d, J=8.2 Гц, 2H), 3.85 (s, 3Н), 3.68 (s, 2H), 1.76 (s, 2H).
Синтез 1-[4-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]метанамина (D2)
К раствору 4-бром-2-метил-2Н-1,2,3-триазола (3.23 г, 19.9 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) добавляют 4-N-(Вос)аминометилфенилбороновую кислоту (5.24 г, 20.9 ммоль), воду (4.0 мл) и гидрокарбонат калия (4.0 г, 40.0 ммоль), и получающуюся в результате суспензию продувают аргоном. В атмосфере аргона добавляют хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (710 мг, 1.01 ммоль). Смесь нагревают до 80°С и перемешивают при этой температуре в течение 18 часов. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и обрабатывают водой и дихлорметаном. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют два раза дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси циклогексан/этилацетат в качестве элюента с получением трет-бутил N-{[4-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]метил}карбамата в виде белого кристаллического твердого вещества; СВЭЖХ/МС 0.739 мин, [M-BocNH2]+ 172.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.17 (s, 1Н), 7.77 (d, J=8.1 Гц, 2H), 7.38 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Гц, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.15 (d, J=6.2 Гц, 2H), 1.40 (s, 9H).
трет-бутил N-{[4-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]метил}карбамат (3.2 г, 11.1 ммоль) растворяют в 4 н. растворе хлороводорода в диоксане (75 мл), и смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Получающийся в результате осадок отфильтровывают и промывают дихлорметаном. Остаток обрабатывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия до тех пор, пока не будет достигнуто основное значение рН, равное 14. Твердые вещества отфильтровывают и промывают водой. Остаток вносят в ацетонитрил и фильтруют.Фильтрат упаривают и сушат в вакууме с получением 1-[4-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]метанамина в виде белого кристаллического твердого вещества; СВЭЖХ/МС 0.302 мин, [M-NH2]+ 172.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8.16 (s, 1Н), 7.75 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.51-7.02 (m, 2Н), 4.18 (s, 3Н), 3.72 (s, 2Н), NH2 пик не виден.
4-(5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-3-ил)-бензиламин (D3)
Это соединение получают по аналогии с D1; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 0.93 мин, [М+Н]+ 214.
1-{4-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}метанамин (D4)
Это соединение получают по аналогии с D2; желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 215.
1-[4-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил]метанамин (D5)
Это соединение получают по аналогии с D2; желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 188.
1-{4-[1-(циклопропилметил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}метанамин (D6)
Это соединение получают по аналогии с D2; желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 228.
1-(4-{1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}фенил)метанамин (D7)
Это соединение получают по аналогии с D2; желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 287.
1-(4-{1-[2-(пирролидин-1-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}фенил)метанамин (D8)
Это соединение получают по аналогии с D2; желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 271.
1-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метанамин (D9)
Это соединение получают по аналогии с D2; желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 188.
1-[3-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метанамин (D10)
Это соединение получают по аналогии с D1; не совсем белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.315 мин, [M-NH2]+ 189.
2-{4-[4-(аминометил)фенил]-1Н-пиразол-1-ил}этан-1-ол (D11)
Это соединение получают по аналогии с D2; желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [M-NH2]+ 201.
1-[4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]метанамин (D12)
Это соединение получают по аналогии с D2; желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 189.
Синтез 1-{4-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}метанамина (D13)
К раствору mpem-бутил N-({4-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}метил)карбамата (168 мг, 0.51 ммоль), который получают по аналогии с первой стадией реакции получения промежуточного соединения D1, в дихлорметане (5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (393 мкл, 5.1 ммоль), и смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу отделяют и упаривают с получением 1-{4-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}метанамина в виде бледно-желтого твердого вещества; СВЭЖХ/МС 0.307 мин, [M-NH2]+ 213.
1-[4-(4-метоксипиримидин-2-ил)фенил]метанамин (D14)
Это соединение получают по аналогии с D2; не совсем белое кристаллическое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 0.89 мин, [М+Н]+ 216.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8.63 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 8.14 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.68 (d, J=5.2 Гц, 1H), 7.50 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 3.99 (s, 3Н), 3.79 (s, 2Н), 1.90 (bs, 2Н).
4-[4-(аминометил)фенил]-1-метил-1H-пиразол-3-амин (D15)
Это соединение получают по аналогии с D2; желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 203.
6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиофен-2-ил]метил}пиримидин-4-амин (D16)
Это соединение получают по аналогии с D1; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 0.84 мин, [M-NH2]+ 177.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.92 (d, J=0.7 Гц, 1Н), 7.62 (d, J=0.8 Гц, 1H), 6.94 (d, J=3.5 Гц, 1H), 6.80 (dt, J=3.5, 1.0 Гц, 1Н), 3.84 (d, J=1.1 Гц, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 1.89 (bs, 2Н).
1-[4-(2-метил-2Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)фенил]метанамин (D17)
Это соединение получают по аналогии с D2; желтое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.294 мин, [M-NH2-N2]+ 145.
Синтез 1-(4-{8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил}фенил)метанамина (D18)
К перемешиваемому раствору 4-фторбензонитрила (474 мг, 3.92 ммоль) и 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана (443 мг, 3.92 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавляют карбонат цезия (2.55 г, 7.84 ммоль). Получающуюся в результате смесь перемешивают в течение 16 ч при 80°С. Получающуюся в результате смесь фильтруют, осадок на фильтре промывают метанолом и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью РЕ/EtOAc (1:1) с получением 4-[8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]бензонитрила в виде белого твердого вещества; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 215.
К перемешиваемому раствору 4-[8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]бензонитрила (165 мг, 0.77 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляют алюмогидрид лития (116 мг, 3.06 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Получающуюся в результате смесь перемешивают в течение 3 часов при 25°С в атмосфере азота. Реакционную смесь гасят путем добавления воды (10 мл) при 0°С. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Органическую фазу упаривают при пониженном давлении с получением 1-(4-[8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]фенил)метанамина в виде белого твердого вещества; ВЭЖХ/МС [M-NH2]+ 202.
1-[4-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]метанамин (D19)
Это соединение получают по аналогии с D1; оранжево-красная смола; СВЭЖХ/МС 0.113 мин, [М+Н]+ 188.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.67 (d, J=1.3 Гц, 1H), 7.41 (s, 4H), 7.00 (d, J=1.2 Гц, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), NH2 пик не виден.
1-[4-(6-метилпиридазин-3-ил)фенил] метан амин (D20)
Это соединение получают по аналогии с D2; не совсем белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.288 мин, [М+Н]+ 200.
1-[4-(6-метилпиридазин-3-ил)фенил]метанамин (D21)
Это соединение получают по аналогии с D2; не совсем белый порошок; СВЭЖХ/МС 0.299 мин, [M-NH2]+ 183.
Синтез 1-[4-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)фенил]метанамина (D22)
К раствору 4-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)бензонитрила (369 мг, 2.00 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляют 20% раствор аммиака в метаноле (15 мл) и влажный никель Ренея (300 мг). Смесь гидрируют при давлении 5 бар и температуре 60°С. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток растирают с mpem-бутилметиловым эфиром с получением 1-[4-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)фенил]метанамина в виде не совсем белого порошка; СВЭЖХ/МС 0.319 мин, [M-NH2]+ 202.
5-[4-(аминометил)фенил]-2-метилпиримидин-4-амин (D23)
Это соединение получают по аналогии с D2; не совсем белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.118 мин, [М+Н]+ 215.
Синтез 1-[5-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-2-ил]метанамина (D24)
Желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 186.
1-[6-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-3-ил]метанамин (D25)
Это соединение получают по аналогии с D24; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 190.
1-{4-[2-(2-метоксиэтил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил]фенил}метанамин (D26)
Это соединение получают по аналогии с D2; белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.311 мин, [М+Н]+ 233.
Синтез 1-[4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метанамина (D27)
Светло-желтое масло; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 214.
1-[4-(3-метокси-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метанамин (D28)
Это соединение получают по аналогии с D2; бледно-желтое масло; ВЭЖХ/МС (В) 0.601 мин, [М+Н]+ 218.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.31-7.18 (m, 2Н), 3.88 (s, 3Н), 3.71 (s, 3Н), 3.67 (s, 2Н), 2.00 (bs, 2Н).
Синтез 1-[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]метанамина (D29)
Желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 171.
Синтез 1-[4-(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)фенил]метанамина (D30)
Желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 189.
Синтез 1-[4-(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)фенил]метанамина (D31)
Желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 189.
Синтез 1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]этан-1-амина (D32)
Коричневое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 185.
Алкоксипиридиламины
Синтез 4-(2-метоксиэтокси)-пиридин-2-иламина (Е1)
В атмосфере азота в реакционную колбу загружают диметиловый эфир диэтиленгликоля (20 мл) и гидрид натрия (60% суспензия в парафиновом масле, 915 мг, 23.0 ммоль). Медленно добавляют раствор монометилового эфира этиленгликоля (1.16 г, 15.3 ммоль) в диметиловом эфире диэтиленгликоля (10 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревают до 40°С и перемешивают при этой температуре в течение 1 часа. Добавляют 2-амино-4-хлорпиридин (980 мг, 7.62 ммоль). Смесь нагревают до 160°С и перемешивают при этой температуре в течение 20 часов. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и уменьшают в объеме в вакууме. Остаток обрабатывают водой и дихлорметаном. Органическую фазу отделяют и водную фазу несколько раз экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси этилацетат/метанол в качестве элюента с получением 4-(2-метоксиэтокси)-пиридин-2-иламина в виде коричневого твердого вещества; ВЭЖХ/МС (А) 0.79 мин, [М+Н]+ 261.
4-[(1,3-диметоксипропан-2-ил)окси]пиридин-2-амин (Е2)
Соединение получают по аналогии с Е1; коричневое масло; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 213.
4-(оксан-4-илокси)пиридин-2-амин (Е3)
Соединение получают по аналогии с Е1; коричневое масло; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 195.
4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]пиридин-2-амин (Е4)
Соединение получают по аналогии с Е1; не совсем белые кристаллы; ВЭЖХ/МС (А) 0.273 мин, [М+Н]+ 224.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7.70 (d, J=5.8 Гц, 1Н), 6.12 (dd, J=5.8, 2.3 Гц, 1Н), 5.95 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 5.75 (s, 2Н), 4.03 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 3.60-3.53 (m, 4Н), 2.66 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 2.48-2.40 (m, 4Н).
4-(оксолан-3-илокси)пиридин-2-амин (Е5)
Соединение получают по аналогии с Е1; коричневое масло; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 181.
4-(циклопропилметокси)пиридин-2-амин (Е6)
Соединение получают по аналогии с Е1; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 165
4-[2-(диметиламино)этокси]пиридин-2-амин (Е7)
Соединение получают по аналогии с Е1; желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 182.
4-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]пиридин-2-амин (Е8)
Соединение получают по аналогии с Е1; бледно-оранжевое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.113 мин, [М+Н]+ 208.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.70 (d, J=5.8 Гц, 1Н), 6.11 (dd, J=5.8, 2.3 Гц, 1Н), 5.94 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 5.76 (s, 2Н), 4.00 (t, J=5.9 Гц, 2Н), 2.74 (t, J=5.9 Гц, 2Н), 2.48 (m, 4Н), 1.73 1.61 (m, 4Н).
4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]пиридин-2-амин (Е9)
Соединение получают по аналогии с Е1; бледно-коричневое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 237.
4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-2-амин (Е10)
Соединение получают по аналогии с Е1; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 222.
4-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-2-амин (Е11)
Соединение получают по аналогии с Е1; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 208.
Синтез 1-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]-2-метилпропан-2-ола (Е12)
К раствору 2-аминопиридин-4-ола (200 мг, 1.73 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют 2,2-диметилоксиран (393 мг, 5.18 ммоль) и карбонат цезия (1.13 г, 3.46 ммоль), и получающуюся в результате взвесь перемешивают в течение 18 часов при 40°С. Твердые вещества отфильтровывают и промывают дихлорметаном. Фильтрат упаривают и хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси дихлорметан/метанол в качестве элюента с получением 1-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]-2-метилпропан-2-ола в виде белого твердого вещества; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 183.
Синтез 2-[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]этан-1-ола (Е13)
К раствору 1-(оксетан-3-ил)пиперазина (284 мг, 1.73 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляют карбонат калия (554 мг, 3.98 ммоль) и 2-бромэтан-1-ол (524 мг, 3.98 ммоль), и получающуюся в результате взвесь перемешивают в течение 18 часов при 40°С. Твердые вещества отфильтровывают и промывают дихлорметаном. Фильтрат упаривают с получением 2-[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]этан-1-ола в виде белого твердого вещества; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 187.
Следующую стадию синтеза выполняют по аналогии с синтезом Е1 с получением 4-{2-[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]этокси}пиридин-2-амина в виде желтого масла; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 279.
4-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]пиридин-2-амин (Е14)
Соединение получают по аналогии с Е1; желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 238.
Синтез 4-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-2-амина (Е15)
В атмосфере азота в реакционную колбу загружают диметиловый эфир диэтиленгликоля (75 мл) и гидрид натрия (60% суспензия в парафиновом масле, 6.15 г, 154 ммоль). Медленно добавляют 3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-ол (10.2 г, 79.1 ммоль), и смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. По каплям добавляют раствор 2-амино-4-фторпиридина (8.87 г, 79.1 ммоль) в диметиловом эфире диэтиленгликоля (60 мл). Смесь нагревают до 100°С и перемешивают при этой температуре в течение 18 часов. Реакционной смеси дать охладиться до комнатной температуры и уменьшают в объеме в вакууме. Остаток вносят в ацетонитрил. Твердые вещества отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток вносят в этилацетат и сушат над сульфатом натрия. Отфильтровывают сульфат натрия, и фильтрат охлаждают до 0°С. Кристаллическое твердое вещество, которое впоследствии образуется, отфильтровывают, промывают холодным этилацетатом и сушат в вакууме с получением 4-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-2-амина в виде бежевого твердого вещества; СВЭЖХ/МС 0.116 мин, [М+Н]+ 222.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.70 (d, J=5.8 Гц, 1Н), 6.10 (dd, J=5.9, 2.3 Гц, 1Н), 5.95 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 5.72 (s, 2Н), 3.96 (t, J=6.5 Гц, 2Н), 2.54-2.46 (m, 3Н), 2.48-2.36 (m, 4Н), 1.85 (р, J=6.8 Гц, 2Н), 1.75-1.61 (m, 4Н).
трет-бутил 4-{[(2-аминопиридин-4-ил)окси]метил}пиперидин-1-карбоксилат (Е16)
Соединение получают по аналогии с Е15; бледно-желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.24 мин, [М+Н]+ 308.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.69 (d, J=5.8 Гц, 1Н), 6.10 (dd, J=5.8, 2.2 Гц, 1Н), 5.93 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 5.76 (s, 2Н), 4.10-3.92 (m, 4Н), 3.78 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 2.72 (bs, 4Н), 2.00-1.81 (m, 1H), 1.71 (dd, J=13.4, 3.4 Гц, 4Н), 1.12 (qd, J=12.5, 4.3 Гц, 4Н).
Синтез 4-{[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-2-амина (Е17)
трет-бутил 4-{[(2-аминопиридин-4-ил)окси]метил}пиперидин-1-карбоксилат (Е16) (1.80 г, 4.98 ммоль) растворяют в 4 н. растворе хлороводорода в диоксане (15 мл) и перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Воду и насыщенный раствор гидрокарбоната натрия добавляют до тех пор, пока не будет достигнуто нейтральное значение рН. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу упаривают с получением 4-[(пиперидин-4-ил)метокси]пиридин-2-амина в виде желтого твердого вещества; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 208.
Раствор 4-[(пиперидин-4-ил)метокси]пиридин-2-амина (1.00 г, 4.68 ммоль) и оксетан-3-она (355 мг, 4.68 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляют 3.96 г (18.7 ммоль) триацетоксиборогидрида натрия, и получающуюся в результате смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают водой и дихлорметаном. Органическую фазу отделяют и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси дихлорметан/метанол в качестве элюента с получением 4-{[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-2-амина в виде желтого твердого вещества; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 264.
4-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этокси]пиридин-2-амин (Е18)
Соединение получают по аналогии с Е1; оранжевая смола; СВЭЖХ/МС 0.164 мин, [М+Н]+ 244.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7.71 (d, J=5.9 Гц, 1Н), 6.12 (dd, J=5.9, 2.3 Гц, 1Н), 5.95 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 5.74 (s, 2Н), 4.02 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 2.96 (t, J=13.5 Гц, 2Н), 2.87-2.72 (m, 4Н), 2.22 (tt, J=15.3, 7.0 Гц, 2Н).
4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-2-амин (Е19)
Соединение получают по аналогии с Е15; желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 222.
4-{3-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]пропил}морфолин-3-он (Е20)
Соединение получают по аналогии с Е15; бесцветная смола; СВЭЖХ/МС 0.288 мин, [М+Н]+ 252.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.70 (d, J=5.9 Гц, 1Н), 6.10 (dd, J=5.9, 2.3 Гц, 1Н), 5.92 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 5.78 (s, 2Н), 4.01 (s, 2Н), 3.93 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.82 (dd, J=5.9, 4.3 Гц, 2Н), 3.44 (t, J=7.0 Гц, 2Н), 3.38-3.34 (m, 2Н), 1.93 (р, J=6.6 Гц, 2Н).
4-[2-(3-фторпирролидин-1-ил)этокси]пиридин-2-амин (Е21)
Соединение получают по аналогии с Е15; бесцветная смола; СВЭЖХ/МС 0.112 мин, [М+Н]+ 226.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.70 (d, J=5.9 Гц, 1Н), 6.12 (dd, J=5.9, 2.2 Гц, 1Н), 5.94 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 5.77 (s, 2Н), 5.18 (dt, J=56.1, 6.3 Гц, 1Н), 4.02 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 2.97-2.80 (m, 2Н), 2.78 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 2.65 (ddd, J=31.7, 11.6, 5.1 Гц, 1H), 2.37 (q, J=8.0 Гц, 1H), 2.11 (ddq, J=27.8, 14.0, 7.0 Гц, 1Н), 1.85 (ddt, J=29.4, 14.3, 7.2 Гц, 1H).
4-[2-(3-фторпирролидин-1-ил)этокси]пиридин-2-амин (Е22)
Соединение получают по аналогии с Е15; желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 250.
трет-бутил 4-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилат (Е23)
Соединение получают по аналогии с Е15; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.17 мин, [М+Н]+ 294.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7.71 (d, J=5.9 Гц, 1Н), 6.14 (dd, J=5.9, 2.3 Гц, 1Н), 5.98 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 5.71 (s, 2Н), 4.51 (tt, J=7.9, 3.7 Гц, 1H), 3.64 (ddd, J=13.4, 6.6, 4.3 Гц, 2Н), 3.23-3.01 (m, 2Н), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.50 (ddt, J=17.1, 8.6, 3.9 Гц, 2Н), 1.40 (s, 9Н).
4-{2-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]этил}морфолин-3-он (Е24)
Соединение получают по аналогии с Е15; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 0.76 мин, [М+Н]+ 238.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7.72 (d, J=5.9 Гц, 1Н), 6.13 (dd, J=5.8, 2.3 Гц, 1Н), 5.96 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 5.75 (s, 2Н), 4.09 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 4.03 (s, 2Н), 3.87-3.74 (m, 2Н), 3.66 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.50-3.41 (m, 2Н).
4-[2-(оксан-2-илокси)этокси]пиридин-2-амин (Е25)
Соединение получают по аналогии с Е1; коричневое масло; ВЭЖХ/МС (А) 1.82 мин, [М+Н]+ 239.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7.71 (d, J=5.9 Гц, 1Н), 6.12 (dd, J=5.9, 2.3 Гц, 1Н), 5.95 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 5.72 (s, 2Н), 4.63 (dd, J=4.4, 3.1 Гц, 1Н), 4.07 (td, J=4.1, 1.9 Гц, 1Н), 3.93 3.83 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 1Н), 3.73 3.66 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 1Н), 1.81-1.66 (m, 1Н), 1.62 (tdd, J=9.9, 4.8, 2.7 Гц, 1Н), 1.53-1.38 (m, 5Н).
4-{2-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]этил}-1-метилпиперазин-2-он (Е26)
Соединение получают по аналогии с Е15; коричневая смола; СВЭЖХ/МС 0.196 мин, [М+Н]+ 251.
4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]пиридин-2-амин (Е27)
Соединение получают по аналогии с Е15; белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.115 мин, [М+Н]+ 251.
Синтез 1-{2-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]этил}-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-2-она (Е28)
Бледно-оранжевый воск; ВЭЖХ/МС (А) 0.772 мин, [М+Н]+ 293.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7.72 (d, J=5.8 Гц, 1Н), 6.13 (dd, J=5.8, 2.2 Гц, 1Н), 5.95 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 5.73 (s, 2Н), 4.53 (t, J=6.6 Гц, 2Н), 4.44 (t, J=6.1 Гц, 2Н), 4.07 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.63 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 2Н), 2.95 (s, 2Н), 2.65-2.53 (m, 2Н).
трет-бутил 3-{[(2-аминопиридин-4-ил)окси]метил}азетидин-1-карбоксилат (Е29)
Соединение получают по аналогии с Е15; не совсем белый порошок; СВЭЖХ/МС 0.407 мин, [М+Н]+ 280.
4-[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)этокси]пиридин-2-амин (Е30)
Соединение получают по аналогии с Е15; желтое масло; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 219.
4-[2-(азетидин-1-ил)этокси]пиридин-2-амин (Е31)
Соединение получают по аналогии с Е15; желтый порошок; СВЭЖХ/МС 0.109 мин, [М+2Н]++/2 97.5.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.70 (d, J=5.8 Гц, 1Н), 6.08 (dd, J=5.9, 2.3 Гц, 1Н), 5.92 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 5.72 (s, 2Н), 3.85 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 3.16 (t, J=6.9 Гц, 4Н), 2.66 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 1.96 (р, J=6.9 Гц, 2Н).
4-[3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-2-амин (Е32)
Соединение получают по аналогии с Е15; бежевое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (В) 0.165 мин, [М+Н]+ 258.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.69 (d, J=5.8 Гц, 1Н), 6.09 (dd, J=5.9, 2.2 Гц, 1Н), 5.94 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 5.72 (s, 2Н), 3.95 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 2.87 (t, J=13.5 Гц, 2Н), 2.69 (t, J=7.0 Гц, 2Н), 2.53 (t, J=7.1 Гц, 2Н), 2.22 (tt, J=15.4, 7.0 Гц, 2Н), 1.84 (р, J=6.7 Гц, 2Н).
Хлоримидазопиридинилпиримидины
Синтез 3-(6-хлорпиримидин-4-ил)-7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридина (F1)
К раствору 7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридина (3.70 г, 25 ммоль) и 4-хлор-6-метилтиопиримидина (6.02 г, 37.5 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (34 мл) и этанола (17 мл) добавляют карбонат калия (6.91 г, 50.0 ммоль) и трифенилфосфин (2.1 г, 8.0 ммоль). Суспензию продувают аргоном и добавляют ацетат палладия(II) (898 мг, 4.00 ммоль). Смесь перемешивают в закрытой колбе при 100°С в течение 18 часов. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и добавляют 150 мл воды. Получающийся в результате осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси метанол/дихлорметан в качестве элюента с получением 7-метокси-3-(6-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридина в виде бледно-коричневого твердого вещества; ВЭЖХ/МС (А) 1.17 мин, [М+Н]+ 273.
К суспензии 7-метокси-3-(6-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридина (3.23 г, 11.9 ммоль) в ацетонитриле (31 мл) добавляют 37% раствор хлористоводородной кислоты, сразу же с последующим добавлением сульфурилхлорида (4.33 мл, 53.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут при комнатной температуре и затем выливают в ледяную воду (150 мл). Смесь перемешивают в течение 45 минут при комнатной температуре. Насыщенный раствор гидрокарбоната натрия добавляют до тех пор, пока не будет достигнуто значение рН 10-11. Получающийся в результате осадок отфильтровывают и промывают водой. Остаток кристаллизуют из метанола с получением 3-(6-хлорпиримидин-4-ил)-7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридина в виде не совсем белого твердого вещества; ВЭЖХ/МС (А) 1.13 мин, [М+Н]+ 261.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.74 (dd, J=7.7, 0.7 Гц, 1H), 8.97 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 8.67 (s, 1H), 8.20 (d, J=1.1 Гц, 1H), 7.21 (dd, J=2.7, 0.6 Гц, 1Н), 6.95 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1Н), 3.91 (s, 3H).
Синтез 3-(6-хлорпиримидин-4-ил)-7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридина (F2)
К раствору 4-(2-метоксиэтокси)-пиридин-2-иламина (879 мг, 5.23 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляют хлорацетальдегид (прибл. 50% раствор в воде, 903 мг, 5.75 ммоль). Смесь нагревают до 80°С и перемешивают при этой температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь уменьшают в объеме в вакууме и остаток обрабатывают водой и раствором гидр о карбоната натрия. Органическую фазу отделяют и водную фазу два раза экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси дихлорметан/метанол в качестве элюента с получением 7-(2-метоксиэтокси)-имидазо[1,2-а]пиридина в виде коричневого твердого вещества;
Система СВЭЖХ-МС:
Waters Acquity Н Class-SQD
метод: полярный, МС положит.; полярный, МС отрицат.
колонка: ВЕН С-18 2,1-50 1,7 мкм; темп, колонки: 40°С
элюент А: вода+0,1% НСООН
элюент В: ацетонитрил+0,08% НСООН
поток: 0,9 мл/мин
градиент: 0 мин - 4% В, за 1 мин - вплоть до 100%В
до 1.3 мин - 100% В
до 1.4 мин - вплоть до 4% В
до 2 мин - 4% В
Rt=0.556 мин, [М+Н]+ 193.
Оставшиеся стадии выполняют по аналогии с синтезом 3-(6-хлорпиримидин-4-ил)-7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридина (F1); бледно-коричневое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.14 мин, [М+Н]+ 305.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.75 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.98 (s, 1Н), 8.67 (s, 1H), 8.21 (s, 1Н), 7.22 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.97 (dd, J=7.6, 2.7 Гц, 1H), 4.36-4.16 (m, 2Н), 3.83-3.55 (m, 2Н), 3.33 (s, 3H).
Синтез 4-хлор-6-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидина (F3)
В атмосфере азота к раствору 3-(трибутилстаннил)имидазо[1,2-а]пиридина (11.0 г, 20.3 ммоль) и 4,6-дихлорпиримидина (4.80 г, 30.6 ммоль) в ДМФА (25 мл) добавляют тетракис(трифенилфосфан)палладий (1.64 г, 1.42 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при 110°С. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси дихлорметан/метанол в качестве элюента с получением 4-хлор-6-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидина в виде не совсем белого твердого вещества; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 231.
3-(6-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-7-трифторметилимидазо[1,2-а]пиридин (F4)
Это соединение получают по аналогии с F1; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.66 мин, [М+Н]+ 299.
Этоксиэтенилпиримидины
6-[(Е)-2-этоксиэтенил]-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин (G1)
К суспензии 1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метанамина (10.8 г, 54.6 ммоль) (D1) и 4,6-дихлорпиримидина (8.95 г, 60.1 ммоль) в ДМФА (80 мл) добавляют триметиламин (9.09 мл, 65.6 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 30°С. Твердые вещества отфильтровывают и промывают ДМФА. Фильтрат упаривают в вакууме и остаток обрабатывают водой и перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Остаток взвешивают в mpem-бутилметиловом эфире и перемешивают в течение 10 минут. Твердые вещества отфильтровывают, промывают mpem-бутилметиловым эфиром и сушат в вакууме с получением 6-хлор-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-фенил]-метил}-пиримидин-4-амина в виде бежевого твердого вещества; ВЭЖХ/МС (В) 0.682 мин, [М+Н]+ 300.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8.28 (s, 1H), 8.15 (s, 1Н), 8.08 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.29 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 6.58 (s, 1H), 4.52 (s, 2Н), 3.85 (s, 3H).
Суспензию 6-хлор-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-метил}-пиримидин-4-амина (5.15 г, 17.2 ммоль), сложного пинаколового эфира (Е)-1-этоксиэтен-2-бороновой кислоты (5.11 г, 25.8 ммоль) и трикалийфосфата (7.30 г, 34.4 ммоль) в ДМФА продувают аргоном. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)-палладий (994 мг, 0.86 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 100°С и перемешивают при этой температуре в течение 16 часов. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и обрабатывают водой. Осадок отфильтровывают и сушат. Фильтрат несколько раз экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток объединяют с ранее полученным осадком и хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси дихлорметан/метанол в качестве элюента. Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают. Остаток растирают с трет-бутилметиловым эфиром с получением 6-[(Е)-2-этоксиэтенил]-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина в виде бежевого кристаллического твердого вещества; ВЭЖХ/МС (В) 0.696 мин, [М+Н]+ 336.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.21 (d, J=1.0 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.72-7.57 (m, 2Н), 7.49 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.27 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 6.19 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 5.65 (d, J=12.4 Гц, 1Н), 4.46 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 3.93 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 3.85 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.0 Гц, 3H).
6-[(Е)-2-этоксиэтенил]-N-{[4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин (G2)
Соединение получают по аналогии с G1; желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 323.
6-[(Е)-2-этоксиэтенил]-N-{[4-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин (G3)
Соединение получают по аналогии с G1; не совсем белое кристаллическое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (В) 0.708 мин, [М+Н]+ 337.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.21 (s, 1Н), 8.16 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.69 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.64 (d, J=12.4 Гц, 1H), 7.37 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 6.20 (s, 1H), 5.66 (d, J=12.4 Гц, 1Н), 4.51 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.18 (s, 3H), 3.93 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 1.25 (t, J=7.0 Гц, 3H).
4-[(Е)-2-этоксиэтенил]-6-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метокси}пиримидин (G4)
Коричневое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 337.
6-[(Е)-2-этоксиэтенил]-5-фтор-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин (G5)
Соединение получают по аналогии с G1; не совсем белый порошок; СВЭЖХ/МС 0.635 мин, [М+Н]+ 354.
6-[(Е)-2-этоксиэтенил]-N-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}пиримидин-4-амин (G6)
Соединение получают из D32 по аналогии с G1; коричневое масло; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 350.
Фторимидазопиридины
6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин (H1)
Суспензию 6-[(Е)-2-этоксиэтенил]-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина (G1) (335 мг, 1.00 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (4.5 мл) и воды (1.5 мл) охлаждают до 0°С и порциями добавляют N-бромсукцинимид (196 мг, 1.10 ммоль) на протяжении 15 минут. После последнего добавления, реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут при 0°С. Добавляют 2-амино-4-фторпиридин (118 мг, 1.00 ммоль). Реакционный раствор нагревают до 60°С и перемешивают при этой температуре в течение 2 часов. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и выливают в 1 н. водный раствор NaOH (25 мл). Получающуюся в результате смесь перемешивают в течение нескольких часов. Получающееся в результате твердое вещество отфильтровывают, промывают водой, сушат и хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси дихлорметан/метанол в качестве элюента с получением 6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества; ВЭЖХ/МС (В) 0.794 мин, [М+Н]+ 400.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.94-9.85 (m, 1H), 8.55 (s, 1Н), 8.28 (s, 1Н), 8.07 (s, 1H), 7.91 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=0.9 Гц, 1Н), 7.57 (dd, J=9.8, 2.7 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.15 (td, J=7.6, 2.8 Гц, 1H), 6.96 (d, J=1.2 Гц, 1H), 4.55 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3H).
6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин (Н2)
Соединение получают по аналогии с H1; не совсем белый порошок; СВЭЖХ/МС 0.574 мин, [М+Н]+ 401.
1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6) δ 9.90 (t, J=6.9 Гц, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1Н), 7.95 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.56 (dd, J=9.8, 2.7 Гц, 1H), 7.44 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.15 (td, J=7.6, 2.7 Гц, 1Н), 6.97 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 4.61 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.17 (s, 3H).
6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин (Н3)
Соединение получают по аналогии с H1; коричневое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 401.
6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин (Н4)
Соединение получают из промежуточного соединения D22 по аналогии с альтернативным синтезом H1; желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 401.
6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}пиримидин-4-амин (Н5)
Соединение получают из G6 по аналогии с H1; коричневое масло; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 414.
6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин (Н6)
Соединение получают из промежуточного соединения D29 по аналогии с альтернативным синтезом H1; коричневое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 387.
6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(трифторметокси)фенил]метил}пиримидин-4-амин (Н7)
Соединение получают из [4-(трифторметокси)фенил]метанамина по аналогии с альтернативным синтезом H1; коричневое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 404.
Альтернативный синтез фторимидазопиридинов
6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(l-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("H1")
К раствору 4,6-дихлорпиримидина (9.87 г, 66.3 ммоль) и 2-[(Е)-2-этоксиэтенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (12.5 г, 63.1 ммоль) в диоксане (90 мл) добавляют воду (10 мл) и трикалийфосфат (26.8 г, 126 ммоль). Через смесь барботируют аргон, и добавляют тетракис(трифенилфосфин)-палладий (3.65 г, 3.16 ммоль). Смесь нагревают до 80°С и перемешивают при этой температуре в атмосфере аргона в течение трех часов. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между водой и дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси циклогексан/этилацетат в качестве элюента с получением 4-хлор-6-[(Е)-2-этоксиэтенил]пиримидина в виде не совсем белого кристаллического твердого вещества; СВЭЖХ/МС 0.645 мин, [М+Н]+ 185.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.73 (d, J=1.0 Гц, 1Н), 7.97 (d, J=12.5 Гц, 1H), 7.48 (d, J=1.0 Гц, 1H), 5.89 (d, J=12.5 Гц, 1H), 4.05 (q, J=7.0 Гц, 3H), 1.29 (t, J=7.0 Гц, 4Н).
К раствору 4-хлор-6-[(Е)-2-этоксиэтенил]пиримидина (9.70 г, 52.5 ммоль) в диоксане (375 мл) добавляют воду (125 мл) и N-бромсукцинимид (8.88 г, 49.9 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем добавляют 4-фторпиридин-2-амин (7.07 г, 63.1 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 60°С и перемешивают при этой температуре в течение 2 часов. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры, и насыщенный карбонат натрия раствор добавляют до тех пор, пока не будет достигнуто значение рН 9. Смесь концентрируют в вакууме. Твердые вещества отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Остаток растирают с небольшим количеством ацетонитрила и небольшим количеством трет-бутилметилового эфира с получением 4-хлор-6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидина в виде коричневого порошка; СВЭЖХ/МС 0.577 мин, [М+Н]+ 249.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.96 (ddd, J=7.8, 6.0, 0.8 Гц, 1Н), 9.05 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 8.32 (d, J=1.2 Гц, 1H), 7.73 (ddd, J=9.7, 2.8, 0.7 Гц, 1H), 7.32 (td, J=7.6, 2.8 Гц, 1Н).
К раствору 4-хлор-6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидина (497 мг, 2.00 ммоль) и 1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метанамина (D1, 497 мг, 2.00 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (4 мл) добавляют карбонат калия (553 мг, 4.00 ммоль), и получающуюся в результате смесь нагревают в течение 16 часов при 80°С. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и добавляют воду. Получающийся в результате осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси дихлорметан/метанол в качестве элюента с получением 6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества; ВЭЖХ/МС (В) 0.794 мин, [М+Н]+ 400.
Пример 1
Синтез [6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амина ("А1")
К раствору 4-хлор-6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидина (F1) (75.6 мг, 0.29 ммоль) и 1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метанамина (D1) (56 мг, 0.30 ммоль) в диметилсульфоксиде (1.3 мл) добавляют карбонат калия (81 мг, 0.59 ммоль) и йодид калия (5.0 мг, 30 мкмоль). Смесь нагревают до 100°С и перемешивают при этой температуре в течение 18 часов. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и обрабатывают избытком воды. Получающийся в результате осадок отфильтровывают и промывают водой. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси метанол/дихлорметан в качестве элюента с получением [6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амина в виде бледно-желтого порошка; ВЭЖХ/МС (А) 1.23 мин, [М+Н]+ 412.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1Н), 7.84 (t, J=6.4 Гц, 1H), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
Следующие соединения получают аналогичным образом: N-({[1,1'-бифенил]-4-ил}метил)-6-[7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амин ("А2")
из F2; бледно-коричневый порошок; ВЭЖХ/МС (А) 1.99 мин, [М+Н]+ 452.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.71 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.53 (s, 1Н), 8.17 (s, 1H), 7.94 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.69-7.56 (m, 4Н), 7.45 (t, J=7.7 Гц, 4Н), 7.40-7.31 (m, 1Н), 7.10 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.92 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.83 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.62 (s, 2Н), 4.28-4.19 (m, 2Н), 3.78-3.68 (m, 2Н), 3.33 (s, 3H).
N-({[1,1'-бифенил]-4-ил}метил)-6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амин ("A3")
из F1; не совсем белые кристаллы; ВЭЖХ/МС (А) 1.55 мин, [М+Н]+ 408.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.16 (s, 1H), 7.91 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.69-7.61 (m, 5Н), 7.52-7.40 (m, 7Н), 7.40-7.28 (m, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.91 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1H), 4.61 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 3.87 (s, 3H).
6-[7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А4")
из D1 и F2; бледно-желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.30 мин, [М+Н]+ 456.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.84 (t, J=6.3 Гц, 1H), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.82 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.29-4.17 (m, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.73-3.67 (m, 2Н), 3.32 (s, 3Н).
6-[7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-N-{[4-(пиридин-3-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А5")
из F2; бледно-желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.15 мин, ([М+2Н]2+)/2 227.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.87 (dd, J=2.5, 0.9 Гц, 1Н), 8.55 (dd, J=4.8, 1.6 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1H), 8.16 (s, 1Н), 8.07 8.01 (m, 1H), 7.93 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.70 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.92 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.82 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.62 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.26-4.12 (m, 2Н), 3.80-3.67 (m, 2Н), 3.33 (s, 3H).
6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(пиридин-3-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А6")
из F1; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.06 мин, [М+Н]+ 409.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.87 (dd, J=2.5, 0.9 Гц, 1Н), 8.55 (dd, J=4.8, 1.6 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1H), 8.16 (s, 1Н), 8.05 (ddd, J=7.9, 2.5, 1.7 Гц, 1H), 7.93 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.70 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.92 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.62 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 3.87 (s, 3H).
6-[7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А7")
из F2; бледно-желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.06 мин, [М+Н]+ 456.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.76-9.63 (m, 1H), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 7.87 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.74 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.69 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.37 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.90 (d, J=1.3 Гц, 1H), 6.82 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 6.64 (d, J=2.2 Гц, 1H), 4.57 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 4.32-4.16 (m, 2Н), 3.86 (s, 3H), 3.77-3.64 (m, 2Н), 3.33 (s, 3H).
(6-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)-(4-имидазол- 1-илбензил)-амин ("А8")
из F3; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 368.
(6-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)-(4-пиразол-1-илбензил)-амин ("А9")
из F3; не совсем белое твердое вещество; т.пл. 217-219°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 368.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9.86 (d, J=7.0 Гц, 1H), 8.57 (s, 1Н), 8.46 (d, J=2.5 Гц, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.85-7.77 (m, 2Н), 7.75-7.68 (m, 2Н), 7.49 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.42 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.00 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.53 (m, 1Н), 4.62 (s, 2Н).
N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-[7-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амин ("А10")
из F4 и D1; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.64 мин, [М+Н]+ 450.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.01 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.60 (s, 1Н), 8.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1Н), 8.08 (s, 1H), 8.02 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.81 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.05 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 4.60-4.52 (m, 2Н), 3.85 (s, 3H).
6-[7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-N-{[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]метил}пиримидин-4-амин ("A11")
из F2; не совсем белый порошок; ВЭЖХ/МС (А) 1.02 мин, [М+Н]+ 457.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.71 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.56-8.49 (m, 2Н), 8.22 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (d, J=0.7 Гц, 1H), 7.88 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.73 (dd, J=8.2, 2.2 Гц, 1Н), 7.59 (dd, J=8.1, 0.9 Гц, 1H), 7.10 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.91 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.83 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.55 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.28-4.16 (m, 2Н), 3.87 (s, 3H), 3.78-3.64 (m, 2Н).
1-(4-{[(6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-ил)амино]метил}фенил)пиперидин-2-он ("А12")
из F1; бледно-коричневый порошок; ВЭЖХ/МС (А) 1.18 мин, [М+Н]+ 429.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 7.87 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.35 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.27-7.16 (m, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.90 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.61 4.46 (m, 2Н), 3.87 (s, 3H), 3.63-3.49 (m, 2Н), 2.36 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 1.89-1.77 (m, 4Н).
4-{[(6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-ил)амино]метил}-N,N-диметилбензамид ("А13")
из F1; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.19 мин, [М+Н]+ 403.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.79 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.59 (s, 1Н), 8.20 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.45-7.31 (m, 4Н), 7.26 (d, J=2.6 Гц, 1H), 7.15 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 7.00 (s, 1Н), 4.63 (s, 2Н), 3.98 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.90 (s, 3H).
(6-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-бензил]-амин ("А14")
из F3; белое твердое вещество; т.пл. 165-166°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 382.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.83 (d, J=7.0 Гц, 1Н), 8.54 (s, 1Н), 8.28 (s, 1H), 7.99-7.92 (m, 1Н), 7.86-7.66 (m, 5Н), 7.37 (dd, J=7.5, 5.0 Гц, 2Н), 7.07 (t, J=6.8 Гц, 1Н), 6.96 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.63 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 4.57 (s, 2Н), 3.84 (s, 3H).
[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-бензил]-(6-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)-амин ("А15")
из F3; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 370.
6-[7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-N-{[4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А16")
из F2; бледно-желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.17 мин, [М+Н]+ 443.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.71 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.79 (d, J=1.3 Гц, 1H), 8.52 (s, 1Н), 8.18 (s, 1H), 8.00 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.96 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 7.92-7.70 (m, 2Н), 7.66-7.51 (m, 2Н), 7.10 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.93 (d, J=1.3 Гц, 1H), 6.83 (dd, J=7.8, 2.6 Гц, 1H), 4.64 (d, J=5.9 Гц, 2H), 4.32-4.14 (m, 2H), 3.87-3.51 (m, 2H), 3.32 (s, 3H).
6-[7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-N-[(4-{4Н,5Н,6Н-пирроло[1,2-b]пиразол-3-ил}фенил)метил]пиримидин-4-амин ("A17")
из F2 и D3; бледно-желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.29 мин, [М+Н]+ 482.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.16 (s, 1H), 7.89 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 2Н), 7.35 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.10 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1H), 6.83 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (s, 2Н), 4.24-4.18 (m, 2Н), 4.07 (t, J=7.3 Гц, 2Н), 3.76-3.61 (m, 2Н), 3.32 (s, 3H), 3.04 (t, J=7.3 Гц, 2Н).
6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А18")
из F1; бледно-коричневое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.18 мин, [М+Н]+ 399.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.79 (d, J=1.2 Гц, 1H), 8.52 (s, 1Н), 8.18 (s, 1H), 8.00 (t, J=6.3 Гц, 1Н), 7.96 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 7.87 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.58 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.93 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1Н), 4.65 (s, 2Н), 3.87 (s, 3H).
{4-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-бензил}-[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-амин ("А19")
из F1 и D4; не совсем белое твердое вещество; т.пл. 212-213°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 456.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.12 (s, 1H), 7.86 (s, 1Н), 7.92-7.82 (m, 2Н), 7.53 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.80 (d, J=2.7 Гц, 1H), 4.54 (s, 2Н), 4.25 (t, J=5.3 Гц, 2Н), 3.87 (s, 3H), 3.70 (t, J=5.3 Гц, 2H), 3.24 (s, 3H).
[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-[4-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-бензил]-амин ("А20")
из F1 и D5; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 234-235°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 412.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 7.87 (t, J=5.6 Гц, 1Н), 7.69 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.60 (s, 1Н), 7.55 (s, 1Н), 7.33 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 6.89 (s, 1Н), 6.80 (dd, J=7.6, 2.4 Гц, 1Н), 4.55 (s, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 3.67 (s, 3Н).
[4-(1-циклопропилметил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-амин ("А21")
из F1 и D6; белое твердое вещество; т.пл. 248-249°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 452.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.6 Гц, 1 Н), 8.51 (s, 1 Н), 8.16 (s, 2 Н), 7.88 (t, J=6.1 Гц, 1 Н), 7.83 (s, 1 Н), 7.53 (d, J=8.4 Гц, 2 Н), 7.35 (d, J=7.6 Гц, 2 Н), 7.08 (d, J=2.4 Гц, 1 Н), 6.90 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=6.4, 2.8 Гц, 1Н), 4.54 (s, 2 Н), 3.96 (d, J=7.2 Гц, 2 Н), 3.87 (s, 3 Н), 1.29-1.21 (m, 1 Н), 0.55-0.51 (m, 2 Н), 0.37-0.34 (m, 2 Н).
[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-{4-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-бензил}-амин ("А22")
из F1 и D7; белое твердое вещество; т.пл. 217-218°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 511.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.87 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.83 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.52 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.35 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1Н), 4.54 (s, 2Н), 4.22 (t, J=6.6 Гц, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 3.57-3.50 (m, 4Н), 2.72 (t, J=6.6 Гц, 2Н), 2.40 (t, J=4.6 Гц, 4Н).
[4-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-амин ("А23")
из F1; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 251-252°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 426.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.15 (d, J=0.8 Гц, 2Н), 7.89 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.83 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.58-7.47 (m, 2Н), 7.35 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.90 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.85-6.77 (m, 1Н), 4.64-4.52 (m, 2Н), 4.18-4.08 (m, 2Н), 3.88 (s, 3Н), 1.39 (t, J=7.3 Гц, 3Н).
[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-{4-[1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-бензил}-амин ("А24")
из F1 и D8; белое твердое вещество; т.пл. 203-205°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 495.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1 Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (d, J=0.9 Гц, 2 Н), 7.88 (t, J=6.2 Гц, 1 Н), 7.83 (d, J=0.8 Гц, 1 Н), 7.55-7.49 (m, 2 Н), 7.35-7.33 (m, 2 Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1 Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1 Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1 Н), 4.54 (s, 2 Н), 4.20 (t, J=6.6 Гц, 2 Н), 3.87 (s, 3 Н), 2.83 (t, J=6.6 Гц, 2 Н), 2.50-2.45 (m, 4 Н), 1.66-1.62 (m, 4 Н).
[4-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-амин ("А25")
из F1; белое твердое вещество; т.пл. 264-265°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 426.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 7.90 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.84 (s, 1Н), 7.37 (s, 4Н), 7.09 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 6.90 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.56 (s, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 3.76 (s, 3Н), 2.26 (s, 3Н).
6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А26")
из F1; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.28 мин, [М+Н]+ 414.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 8.04-7.90 (m, 3Н), 7.53 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 6.92 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.65 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 2.65 (s, 3Н).
N-{[4-(1Н-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил]метил}-6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амин ("А27")
из F1; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.21 мин, [М+Н]+ 448.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.53 (s, 1Н), 8.18-8.13 (m, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 7.90 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.83 (s, 1Н), 7.58 (s, 1Н), 7.44 (d, J=7.6, 1.5 Гц, 1Н), 7.32 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.20-7.17 (m, 1Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.92 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.60-4.52 (m, 2Н), 3.89-3.83 (m, 6Н).
[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А28")
из F1 и D9; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 258-259°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 412.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.54 (s, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 7.99 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.79-7.72 (m, 1Н), 7.69-7.53 (m, 5Н), 7.37-7.25 (m, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.95 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1Н), 4.68 (d, J=5.7 Гц, 2Н), 3.88 (s, 3Н).
N-{[3-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амин ("А29")
из F1 и D10; не совсем белый порошок; С; ВЭЖХ/МС 0.799 мин, [М+Н]+ 430.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 8.08 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 7.89 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.84 (dd, J=1.5, 0.8 Гц, 1Н), 7.65 (t, J=8.2 Гц, 1Н), 7.25-7.17 (m, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.91 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.80 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1H), 4.57 (d, J=5.9 Гц, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (s, 3H).
2-[4-(4-{[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-пиразол-1-ил]-этанол ("A30")
из F1 и D11; не совсем белое твердое вещество; т.пл. 257-258°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 442.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.17-8.12 (m, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 7.91-7.82 (m, 2Н), 7.53 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.90 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.91 (t, J=5.3 Гц, 1Н), 4.54 (s, 2Н), 4.14 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 3.81-3.71 (m, 2Н).
[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-[4-(1-метил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("A31")
из F1 и D12; белое твердое вещество; т.пл. 254-255°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 413.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.47 (s, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 7.92 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.83-7.76 (m, 2Н), 7.43 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.93-6.91-6.90 (m, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.59 (s, 2Н), 4.08 (s, 3Н), 3.87 (s, 3Н).
[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А32")
из F1 и D2; белое твердое вещество; т.пл. 253-254°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 413.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.18-8.17 (m, 2Н), 7.93 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.83-7.76 (m, 2Н), 7.44 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.93-6.88 (m, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1Н), 4.60 (s, 2Н), 4.18 (s, 3Н), 3.87 (s, 3Н).
6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-({4-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}метил)пиримидин-4-амин ("А33")
из F1 и D13; бледно-желтый порошок; СВЭЖХ/МС 0.478 мин, [М+Н]+ 454.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.31 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 7.98 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.85 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.56 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.36 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 5.62-5.50 (m, 1Н), 4.97-4.81 (m, 4Н), 4.55 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 3.87 (s, 3Н).
6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(4-метоксипиримидин-2-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А34")
из F1 и D14; бледно-желтое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.500 мин, [М+Н]+ 441.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.64 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 8.52 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 8.16 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.95 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.67 (d, J=5.3 Гц, 1Н), 7.52 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.92 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.65 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 3.98 (s, 4Н), 3.87 (s, 3Н).
[4-(3-амино-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-амин ("A35")
из F1 и D15; белое твердое вещество; т.пл. 271-272°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 427.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.17-8.13 (m, 1Н), 7.88 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.65 (s, 1Н), 7.42 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.34-7.28 (m, 2Н), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.91-6.86 (m, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.59 (s, 2Н), 4.52 (s, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 3.60 (s, 3Н).
6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиофен-2-ил]метил}пиримидин-4-амин ("А36")
из F1 и D16; бледно-желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.24 мин, [М+Н]+ 418.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.56 (s, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 7.93 (d, J=0.7 Гц, 1Н), 7.88 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.62 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 7.01-6.94 (m, 4Н), 6.91 (s, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.69 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 3.88 (s, 3Н), 3.81 (s, 3Н).
6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(2-метил-2Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("A37")
из F1 и D17; желтый порошок; СВЭЖХ/МС 0.476 мин, [М+Н]+ 414.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 8.02 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.93 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.54 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.92 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.65 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 4.41 (s, 3Н), 3.88 (s, 3Н).
[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-[4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-бензил]-амин ("А38")
из F1 и D18; желтое твердое вещество; т.пл. 201-202°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 443.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.68 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.23 -8.02 (m, 1Н), 7.77 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.29-7.16 (m, 2Н), 7.08 (s, 1Н), 6.92-6.66 (m, 4Н), 4.51-4.27 (m, 4Н), 3.87 (s, 3Н), 3.43-3.35 (m, 1Н), 3.32-3.26 (m, 1Н), 2.79-2.69 (m, 2Н), 1.93-1.71 (m, 4Н).
6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А39")
из F1 и D19; желтый порошок; СВЭЖХ/МС 0.342 мин, ([М+2Н]2+)/2 206.5.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.80 (s, 1Н), 9.14 (s, 1Н), 8.60 (s, 1Н), 8.28 (s, 1Н), 7.83 (d, J=1.5 Гц, 1Н), 7.67-7.43 (m, 5Н), 7.28 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 7.26-7.12 (m, 1Н), 7.03 (s, 1Н), 4.68 (s, 2Н), 3.98 (s, 3Н), 3.82 (s, 3Н).
6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(6-метилпиридазин-3-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А40")
из F1 и D20; не совсем белая смола; СВЭЖХ/МС 0.452 мин, [М+Н]+ 424.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.73 (s, 1Н), 8.63 (s, 1Н), 8.37 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 8.14 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 8.11 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.69 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.52 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 7.26 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 7.05 (s, 1Н), 4.70 (bs, 2Н), 4.02 (s, 3Н), 2.66 (s, 3Н).
6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(2-метилпиримидин-5-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А41")
из F1 и D21; бледно-желтый порошок; СВЭЖХ/МС 0.456 мин, [М+Н]+ 424.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.73 (s, 1Н), 9.00 (s, 2Н), 8.52 (s, 1Н), 8.23 (s, 1Н), 7.98 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.82-7.69 (m, 2Н), 7.51 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.09 (s, 1Н), 6.92 (s, 1Н), 6.81 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 4.62 (s, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 2.65 (s, 3Н).
6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А42")
из F1 и D22; не совсем белый порошок; СВЭЖХ/МС 0.495 мин, [М+Н]+ 495.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8.51 (s, 1Н), 8.40 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 7.86 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.70 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.40 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.90 (s, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.58 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 3.87 (s, 2Н), 2.45 (s, 3Н).
5-(4-{[(6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-ил)амино]метил}фенил)-2-метилпиримидин-4-амин ("А43")
из F1 и D23; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 0.95 мин, [М+Н]+ 439.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 7.91 (t, J=6.5 Гц, 1Н), 7.89 (s, 1Н), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.38 (s, 1Н), 7.36 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 7.09-7.06 (m, 1Н), 6.91 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 6.42 (s, 3Н), 4.61 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 3.88 (s, 3Н), 2.35 (s, 3Н).
[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-[5-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-пиридин-2-илметил]-амин ("А44")
из F1 и D24; белое твердое вещество; т.пл. 254-256°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 414.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.99 (d, J=2.1 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.31 (s, 1Н), 8.15 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.96 (s, 1Н), 7.44 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.99 (s, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.70 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.21 (s, 3Н), 3.87 (s, 3Н).
[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-[6-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-пиридин-3-илметил]-амин ("А45")
из F1 и D25; желтое твердое вещество; т.пл. 260-261°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 414.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.27 (s, 1Н), 8.86 (s, 1H), 8.79 (s, 3H), 8.59 (s, 1H), 8.40 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.43 (d, J=2.6 Гц, 2H), 7.28 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.27 (s, 3H), 3.98 (s, 3H).
N-({4-[2-(2-метоксиэтил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил]фенил}метил)-6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амин ("A46")
из F1 и D26; бледно-коричневое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.491 мин, [М+Н]+ 457.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.74-9.68 (m, 1Н), 8.52 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 8.19 (s, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 7.95-7.86 (m, 1Н), 7.80 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.46 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.92 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1Н), 4.67-4.53 (m, 5Н), 3.88 (s, 3Н), 3.85 (t, J=5.3 Гц, 2Н), 3.23 (s, 3Н).
6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А47")
из F1; бежевый порошок; СВЭЖХ/МС 0.488 мин, [М+Н]+ 414.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 8.06 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.98 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.59 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.93 (s, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1Н), 4.68 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 3.88 (s, 3Н), 2.40 (s, 3Н).
[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-[4-(2-метилоксазол-5-ил)-бензил]-амин ("А48")
из F1; белое твердое вещество; т.пл. 225-226°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 413.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.25 -8.13 (m, 1Н), 7.91 (t, J=6.3 Гц, 1Н), 7.66-7.60 (m, 2Н), 7.49-7.40 (m, 3Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.90 (s, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.63-4.54 (m, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 2.46 (s, 3Н).
[4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-амин ("А49")
из F1 и D27; белое твердое вещество; т.пл. 261-262°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 438.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.20-8.09 (m, 2Н), 7.89-7.78 (m, 2Н), 7.56-7.50 (m, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1Н), 4.61-4.51 (m, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 3.72 (tt, J=7.3, 3.8 Гц, 1Н), 1.10-1.00 (m, 2Н), 0.96 (ddd, J=7.7, 6.4, 4.4 Гц, 2Н).
N-{[4-(3-метокси-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амин ("А50")
из F1 и D28; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (В) 0.753 мин, [М+Н]+ 442.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 7.92 (s, 1Н), 7.81 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.54 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.31 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.88 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.52 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 3.87 (s, 6Н), 3.70 (s, 3Н).
[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-(4-оксазол-4-илбензил)-амин ("А51")
из F1 и D29; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 268-269°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 399.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.57 (d, J=1.0 Гц, 1Н), 8.50 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 8.42 (d, J=1.0 Гц, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 7.90 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.79-7.70 (m, 2Н), 7.41 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.06 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.78 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1Н), 4.57 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 3.85 (s, 3Н).
[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-[4-(3-метилизоксазол-5-ил)-бензил]-амин ("А52")
из F1 и D30; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 198-199°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 413.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.20-8.14 (m, 1Н), 7.95 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.79 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.49 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.91 (s, 1Н), 6.85-6.75 (m, 2Н), 4.66-4.58 (m, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 2.27 (s, 3Н).
[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-[4-(5-метилоксазол-2-ил)-бензил]-амин ("А53")
из F1 и D31; желтое твердое вещество; т.пл. 281-282°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 413.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 8.19-8.14 (m, 1Н), 7.95 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.92-7.86 (m, 2Н), 7.48 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 6.99-6.89 (m, 2Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1Н), 4.69-4.55 (m, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 2.37 (s, 3Н).
Пример 2
Синтез 6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина ("Н1")
Суспензию 6-[(Е)-2-этоксиэтенил]-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина (G1) (335 мг, 1.00 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (4.5 мл) и воды (1.5 мл) охлаждают до 0°С и порциями добавляют N-бромсукцинимид (196 мг, 1.10 ммоль) на протяжении 15 минут. После последнего добавления, реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут при 0°С. Добавляют 2-амино-4-фторпиридин (118 мг, 1.00 ммоль). Реакционный раствор нагревают до 60°С и перемешивают при этой температуре в течение 2 часов. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и выливают в 1 н. водный раствор NaOH (25 мл). Получающуюся в результате смесь перемешивают в течение нескольких часов. Получающееся в результате твердое вещество отфильтровывают, промывают водой, сушат и хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси дихлорметан/метанол в качестве элюента с получением 6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества; ВЭЖХ/МС (В) 0.794 мин, [М+Н]+ 400.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.94-9.85 (m, 1Н), 8.55 (s, 1Н), 8.28 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.91 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=0.9 Гц, 1Н), 7.57 (dd, J=9.8, 2.7 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.15 (td, J=7.6, 2.8 Гц, 1Н), 6.96 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 4.55 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
{6-[7-(2-метокси-1-метоксиметилэтокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А54")
из G1 и Е2; желтое твердое вещество; т.пл. 52-53°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 452.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.80 (s, 1Н), 8.71 (s, 1Н), 8.60 (s, 1Н), 8.31 (s, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.82 (s, 1Н), 7.55-7.44 (m, 3Н), 7.38-7.23 (m, 3Н), 7.02 (s, 1Н), 5.02 (t, J=4.9 Гц, 1Н), 4.63-4.48 (m, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 3.73-3.51 (m, 4Н), 3.27 (s, 6Н).
[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(тетрагидропиран-4-илокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А55")
из G1 и Е3; белое твердое вещество; т.пл. 215-216°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 482.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.59-8.41 (m, 1Н), 8.41-8.02 (m, 2Н), 7.95-7.85 (m, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.50 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.30 (m, 2Н), 7.20 (s, 1Н), 6.97-6.71 (m, 2Н), 4.79-4.77 (m, 1Н), 4.62-4.48 (m, 2Н), 3.94-3.80 (m, 5Н), 3.52 (t, J=10.4 Гц, 2Н), 2.15-1.92 (m, 2Н), 1.71-1.51 (m, 2Н).
[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(2-морфолин-4-илэтокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А56")
из G1 и Е4; не совсем белое твердое вещество; т.пл. 220-221°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 511.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.68 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.86 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.50 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.87 (s, 1Н), 6.84-6.75 (m, 1Н), 4.52 (s, 2Н), 4.19 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 3.57 (t, J=4.7 Гц, 4Н), 2.72 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 2.51-2.42 (s, 4Н).
[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(тетрагидрофуран-3-илокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А57")
из G1 и Е5; не совсем белое твердое вещество; т.пл. 283-294°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 468.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.87 (t, J=6.0 Гц, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.50 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.8 Гц, 2H), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.88 (s, 1Н), 6.85-6.67 (m, 1H), 5.22-5.15 (m, 1H), 4.62-4.51 (m, 2H), 3.96-3.72 (m, 7H), 2.39-2.21 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H).
6-[7-(циклопропилметокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А58")
из G1 и Е6; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 236-237°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 452.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.12 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.86 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.54-7.46 (m, 2Н), 7.32 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.00 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.87 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.52 (d, 2Н), 3.92 (d, J=7.1 Гц, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 1.31-1.19 (m, 1Н), 0.65-0.50 (m, 2Н), 0.42-0.28 (m, 2Н).
6-{7-[2-(диметиламино)этокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А59")
из G1 и Е7; не совсем белое твердое вещество; т.пл. 235-236°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 469.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.86 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.50 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.87 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.57-4.49 (m, 2Н), 4.14 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 2.65 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 2.21 (s, 6Н).
[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(2-пирролидин-1-илэтокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А60")
из G1 и Е8; не совсем белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.376 мин, [М+Н]+ 495.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.84 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=4.8 Гц, 2Н), 4.19 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 2.87 (bs, 2Н), 2.57 (bs, 4Н), 1.71 (bs, 4Н).
(6-{7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А61")
из G1 и Е9; белое твердое вещество; т.пл. 200-201°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 524.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.86 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.50 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.87 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.59-4.47 (m, 2Н), 4.16 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 2.71 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 2.57 (s, 2Н), 2.44 (s, 2Н), 2.30 (s, 4Н), 2.13 (s, 3Н).
{6-[7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А62")
из G1 и Е10; белое твердое вещество; т.пл. 238-239°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 509.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.86 (t, J=6.0 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.50 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 6.87 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.78 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.55-4.49 (m, 2Н), 3.93 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 2.77 (d, J=11.0 Гц, 2Н), 2.14 (s, 3Н), 1.86 (t, J=11.5 Гц, 2Н), 1.73 (d, J=11.7 Гц, 3Н), 1.40-1.25 (m, 2Н).
{6-[7-(1-метилпиперидин-4-илокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А63")
из G1 и Е11; не совсем белое твердое вещество; т.пл. 224-225°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 495.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.86 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.50 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.12 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.87 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.77 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.70-4.46 (m, 3Н), 3.83 (s, 3Н), 2.65-2.54 (m, 2Н), 2.31-2.12 (m, 5Н), 2.08-1.88 (m, 2Н), 1.83-1.59 (m, 2Н).
2-метил-1-(3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-пропан-2-ол ("А64")
из G1 и Е12; не совсем белое твердое вещество; т.пл. 229-230°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 480.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.19-8.03 (m, 2Н), 7.91-7.77 (m, 2Н), 7.50 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.07-7.01 (m, 1Н), 6.88 (s, 1Н), 6.85-6.76 (m, 1Н), 4.71 (s, 1Н), 4.60-4.42 (m, 2Н), 3.83 (s, 5Н), 1.21 (s, 6Н).
[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[2-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амин ("А65")
из G1 и Е13; желтое твердое вещество; т.пл. 209-210°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 566.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.68 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.16 -8.05 (m, 2Н), 7.93-7.85 (m, 1Н), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.50 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.87 (s, 1Н), 6.79 (dd, J=7.8, 2.6 Гц, 1Н), 4.50 (t, J=6.5 Гц, 4Н)
[6-(7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А66")
из G1; не совсем белое твердое вещество; т.пл. 229-230°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 396.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.71 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.20 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.90 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.55-7.44 (m, 3Н), 7.33 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 6.98-6.88 (m, 2Н), 4.59-4.46 (m, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 2.38 (s, 3Н).
(6-{7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-(4-[1,2,3]триазол-1-илбензил)-амин ("А67")
из G2 и Е9; белое твердое вещество; т.пл. 233-234°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 511.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d6) δ 9.72 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.53 (d, J=8.0, 1.2 Гц, 2Н), 8.07 (s, 1Н), 7.90 (s, 1Н), 7.88-7.82 (m, 2Н), 7.62 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.00 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.90 (s, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.74 (s, 2Н), 4.27 (t, J=5.4 Гц, 2Н), 2.90 (t, J=5.4 Гц, 2Н), 2.72-2.67 (m, 4Н), 2.57-2.53 (m, 4Н), 2.31 (s, 3Н).
{6-[7-(2-морфолин-4-илэтокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-(4-[1,2,3]триазол-1-илбензил)-амин ("А68")
из G2 и Е4; белое твердое вещество; т.пл. 234-235°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 498.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.77 (s, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 8.02-7.93 (m, 2Н), 7.86 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.57 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.10 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.92 (s, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.67-4.61 (m, 2H), 4.20 (t, J=5.6 Гц, 2H), 3.58 (t, J=4.6 Гц, 4H), 2.73 (t, J=5.5 Гц, 2H), 2.50-2.45 (m, 4H).
[6-(6-фтор-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А69")
из G1; желтое твердое вещество; т.пл. 299-300°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 430.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.58 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 8.44 (s, 1Н), 8.27 (s, 1Н), 8.23-8.13 (m, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 7.74-7.65 (m, 2Н), 7.51 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.37-7.26 (m, 2Н), 4.60-4.48 (m, 2Н), 3.95 (s, 3Н), 3.84 (s, 3Н).
{6-[7-(2-пирролидин-1-илэтокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-(4-[1,2,3]триазол-1-илбензил)-амин ("А70")
из G2 и Е8; белое твердое вещество; т.пл. 250-251°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 482.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.78 (s, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 8.02-7.93 (m, 2Н), 7.90-7.83 (m, 2Н), 7.57 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.92 (s, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.64 (d, J=5.3 Гц, 2Н), 4.18 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 2.83 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 2.57-2.51 (m, 4Н), 1.75-1.65 (m, 4Н).
{6-[7-(2-метоксиэтокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А71")
из G3 и El; белое твердое вещество; т.пл. 240-241°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 457.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.71 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.24-8.12 (m, 2Н), 7.94 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.49-7.40 (m, 2Н), 7.10 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.91 (s, 1Н), 6.83 (dd, J=7.8, 2.7 Гц, 1Н), 4.66-4.55 (m, 2Н), 4.26-4.20 (m, 2Н), 4.18 (s, 3Н), 3.74-3.68 (m, 2Н), 3.31 (s, 3Н).
6-[7-(бензилокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А72")
из G1; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.43 мин, [М+Н]+ 488.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.71 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.84 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 7.54-7.46 (m, 4Н), 7.46-7.38 (m, 2Н), 7.40-7.31 (m, 3Н), 7.17 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (s, 1Н), 6.87 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1Н), 5.23 (s, 2Н), 4.54 (bs, 2Н), 3.84 (s, 3Н).
[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(2-пирролидин-1-илэтокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А73")
из G3 и Е8; белое твердое вещество; т.пл. 235-236°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 496.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.21-8.16 (m, 1Н), 7.94 (t, 1Н), 7.85-7.75 (m, 2Н), 7.45 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.10 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.94-6.89 (m, 1Н), 6.82 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.68-4.55 (m, 2Н), 4.35-4.06 (m, 5Н), 2.83 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 2.56-2.52 (m, 4Н), 1.81-1.59 (m, 4Н).
[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(3-морфолин-4-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А74")
из G1 и Е14; белое твердое вещество; т.пл. 213-214°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 496.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.17-8.12 (m, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.87 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.84 (s, 1Н), 7.55-7.48 (m, 2Н), 7.37-7.31 (m, 2Н), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.86 (s, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.55-4.48 (m, 2Н), 4.13 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.58 (t, J=4.6 Гц, 4Н), 2.44 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 2.40-2.35 (m, 4Н), 1.92 (р, J=6.6 Гц, 2Н).
[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(3-пирролидин- 1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А75")
из G1 и Е15; не совсем белое твердое вещество; т.пл. 213°С; СВЭЖХ/МС 0.377 мин [М+Н]+ 509.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.83 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.52 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.35 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.06 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 4.14 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 2.55 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 2.49-2.41 (m, 4Н), 1.93 (р, J=6.7 Гц, 2Н), 1.75-1.63 (m, 4Н).
[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(1-оксетан-3-илпиперидин-4-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А76")
из G3 и Е17; желтое твердое вещество; т.пл. 181-182°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 552.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.20-8.07 (m, 2Н), 7.92 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.82-7.73 (m, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (s, 1Н), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.70-4.47 (m, 4Н), 4.40 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 3.94 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 3.40-3.33 (m, 1Н), 2.78-2.62 (m, 2Н), 1.87-1.62 (m, 5Н), 1.43-1.22 (m, 2Н).
6-{7-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А77")
из G1 и Е18; бледно-оранжевое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.439 мин, [М+Н]+ 531.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.83 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.10 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=5.3 Гц, 2Н), 4.20 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.00 (t, J=13.5 Гц, 2Н), 2.88 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 2.82 (t, J=7.0 Гц, 2Н), 2.24 (tt, J=15.3, 7.0 Гц, 2Н).
[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(1-оксетан-3-илпиперидин-4-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А78")
из G1 и Е17; белое твердое вещество; т.пл. 241-242°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 551.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.22-8.06 (m, 2Н), 7.91-7.80 (m, 2Н), 7.55-7.48 (m, 2Н), 7.37-7.27 (m, 2Н), 7.09-7.04 (m, 1Н), 6.89 (s, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.59-4.37 (m, 6Н), 3.96 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.42-3.36 (m, 1Н), 2.75-2.68 (m, 2Н), 1.84-1.68 (m, 5Н), 1.41-1.27 (m, 2Н).
{6-[7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А79")
из G3 и Е19; белое твердое вещество; т.пл. 240-241°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 510.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 9.70 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.24-8.09 (m, 2Н), 7.93 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.79 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.51-7.39 (m, 2Н), 7.09-7.04 (m, 1Н), 6.90 (s, 1Н), 6.80 (dd, J=7.8, 2.6 Гц, 1Н), 4.66-4.51 (m, 2Н), 4.18 (s, 3Н), 3.94 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 2.78 (d, J=11.0 Гц, 2Н), 2.15 (s, 3Н), 1.85 (t, 2Н), 1.78-1.67 (m, 3Н), 1.39-1.25 (m, 2Н).
{6-[7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-(4-[1,2,3]триазол-1-илбензил)-амин ("А80")
из G2 и Е19; белое твердое вещество; т.пл. 221-222°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 496
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.79 (s, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.23-8.11 (m, 1Н), 8.03-7.93 (m, 2Н), 7.91-7.83 (m, 2Н), 7.57 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.92 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.69-4.59 (m, 2Н), 3.95 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 2.80 (d, J=11.0 Гц, 2Н), 2.17 (s, 3Н), 1.98-1.70 (m, 2Н), 1.75 (d, J=11.5 Гц, 3Н), 1.39-1.22 (m, 2Н).
N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-{7-нитроимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амин ("А81")
из G1; желтый порошок; СВЭЖХ/МС 0.740 мин, [М+Н]+ 427.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.99 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.73-8.53 (m, 3Н), 8.08 (d, J=5.0 Гц, 2Н), 7.85 (dd, J=7.7, 2.5 Гц, 1Н), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.66-7.47 (m, 2Н), 7.35 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.10 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 4.58 (s, 2Н), 3.84 (s, 3Н).
6-{7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А82")
из G1; не совсем белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.645 мин, [М+Н]+ 416.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.85 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 8.56 (s, 1Н), 8.32 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.95 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.88 (dd, J=2.2, 0.8 Гц, 1Н), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 7.18 (dd, J=7.5, 2.3 Гц, 1Н), 6.98 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 4.55 (s, 2Н), 3.84 (s, 3Н).
{6-[7-(1-оксетан-3-илпиперидин-4-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-(4-[1,2,3]триазол-1-илбензил)-амин ("А83")
из G2 и Е17; не совсем белое твердое вещество; т.пл. 272-273°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 538.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.81-8.76 (m, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 8.03-7.93 (m, 2Н), 7.87 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.57 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.95-6.90 (m, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.64 (s, 2Н), 4.52 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 4.42 (t, J=6.1 Гц, 2Н), 3.96 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 2.75-2.68 (m, 2Н), 2.72(d, J=8.2 Гц, 2Н), 1.77 (t, J=10.1 Гц, 5Н), 1.35 (t, J=12.2 Гц, 2Н).
[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А84")
из G3 и Е15; желтое твердое вещество; т.пл. 251-242°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 510.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.22-8.11 (m, 2Н), 7.93 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.79 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.44 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.06 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.90 (s, 1Н), 6.80 (dd, J=7.8, 2.6 Гц, 1Н), 4.68-4.52 (m, 2Н), 4.17 (s, 3Н), 4.12 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 2.60-2.53 (m, 2Н), 2.47-2.41 (m, 3Н), 1.92 (р, J=6.7 Гц, 2Н), 1.77-1.60 (m, 4Н).
2-метил-1-(3-{6-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-пропан-2-ол ("А85")
из G3 и Е12; белое твердое вещество; т.пл. 195-196°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 471.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.53 (s, 1Н), 8.22-8.10 (m, 2Н), 7.94 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.45 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.06 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.91 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.83 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.73 (s, 1Н), 4.60 (s, 2Н), 4.18 (s, 3Н), 3.84 (s, 2Н), 1.23 (s, 6Н).
7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-этокси]-3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензилокси]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин ("А86")
из G4 и Е9; бледно-коричневое твердое вещество; т.пл. 210-211°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 525.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.75 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.83 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 8.48 (s, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 7.85 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.63-7.52 (m, 2Н), 7.47 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 7.45 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.15 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.87 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 5.42 (s, 2Н), 4.18 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.84 (s, 4Н), 2.71 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 2.55-2.23 (m, 8Н), 2.14 (s, 3Н).
3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензилокси]-пиримидин-4-ил}-7-(2-пирролидин-1-илэтокси)-имидазо[1,2-а]пиридин ("А87")
из G4 и Е8; белое твердое вещество; т.пл. 177-178°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 496.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.75 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.83 (d, J=1.0 Гц, 1Н), 8.48 (s, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 7.57 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.49-7.42 (m, 3Н), 7.14 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.87 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 5.42 (s, 2Н), 4.17 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 2.81 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 2.55-2.46 (m, 4Н), 1.67 (р, J=3.0 Гц, 4Н).
4-[3-({3-[6-({[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}амино)пиримидин-4-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}окси)пропил]морфолин-3-он ("А88")
из G1 и Е20; не совсем белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.478 мин, [М+Н]+ 539.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.83 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 4.11 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 4.01 (s, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.84-3.81 (m, 3Н), 3.50 (t, J=7.1 Гц, 2Н), 3.38 (dd, J=5.9, 4.4 Гц, 2Н), 2.02 (р, J=6.5 Гц, 2Н).
6-{7-[2-(3-фторпирролидин-1-ил)этокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А89")
из G1 и Е21; не совсем белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.382 мин, [М+Н]+ 513.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.75 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.53 (s, 1Н), 8.24 (s, 1Н), 8.07 (d, J=0.9 Гц, 1Н), 7.92 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2H), 7.22 (d, J=2.6 Гц, 1H), 5.46 (d, J=53.8 Гц, 1H), 4.55 (d, J=5.9 Гц, 2H), 4.49 (t, J=5.0 Гц, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.9-3.1 (m, 6H), 2.22 (bs, 2H).
7-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-этокси]-3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензилокси]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин ("A90")
из G4 и Е18; белое твердое вещество; т.пл. 178-179°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 532.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.76 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.84 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 7.57 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.47 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 7.45 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.16 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 6.89 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 5.42 (s, 2Н), 4.20 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 2.99 (t, J=13.5 Гц, 2Н), 2.87 (t, J=5.4 Гц, 2Н), 2.80 (t, J=7.0 Гц, 2Н), 2.23 (tt, J=15.0, 7.0 Гц, 2Н).
{6-[7-(2,2-диметил-3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А91")
из G1 и Е22; белое твердое вещество; т.пл. 251-252°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 537.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.08 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.87 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (s, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.82 (s, 2Н), 2.57-2.51 (m, 4Н), 2.45 (s, 2Н), 1.63 (р, J=3.0 Гц, 4Н), 0.98 (s, 6Н).
4-[2-({3-[6-({[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}амино)пиримидин-4-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}окси)этил]морфолин-3-он ("А92")
из G1 и Е24; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.19 мин, [М+Н]+ 525.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.83 (t, 3=6.1 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.13 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=5.7 Гц, 2Н), 4.27 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 4.05 (s, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.84-3.81 (m, 2Н), 3.75 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.54-3.48 (m, 2Н).
1-метил-4-[2-({3-[6-({[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}амино)пиримидин-4-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}окси)этил]пиперазин-2-он ("А93")
из G1 и Е26; бледно-желтая смола; СВЭЖХ/МС 0.424 мин, [М+Н]+ 538.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.83 (s, 1Н), 8.60 (s, 1Н), 8.17 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.58-7.47 (m, 2Н), 7.37-7.30 (m, 3Н), 7.24-7.14 (m, 1Н), 7.01 (s, 1Н), 4.57 (s, 2Н), 4.50 (t, J=5.0 Гц, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 3.64 (s, 2Н), 3.52-3.41 (m, 4Н), 3.42-3.19 (m, 4Н), 2.87 (s, 3Н).
N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-{7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амин ("А94")
из G1 и Е27; желтая смола; СВЭЖХ/МС 0.376 мин, [М+Н]+ 538.
1-[2-({3-[6-({[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}амино)пиримидин-4-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}окси)этил]-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-2-он ("А95")
из G1 и Е28; не совсем белые иглы; ВЭЖХ/МС (А) 1.16 мин, [М+Н]+ 580.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.83 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.13 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (t, J=6.6 Гц, 2Н), 4.44 (t, J=6.1 Гц, 2Н), 4.25 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.72 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.52 (р, J=6.2 Гц, 1Н), 3.47 (dd, J=6.1, 4.8 Гц, 2Н), 2.97 (s, 2Н), 2.58 (dd, J=6.2, 4.7 Гц, 2Н).
N-{[4-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]метил}-6-{7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амин ("А96")
из G3 и Е27; бледно-желтое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.367 мин, [М+Н]+ 539.
5-фтор-6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А97")
из G5; не совсем белый порошок; СВЭЖХ/МС 0.519 мин, [М+Н]+ 430.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.77 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.37 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 8.28 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 8.14 (d, J=3.9 Гц, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.81 (d, J=0.6 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.15 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.85 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1Н), 4.65 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 3.91 (s, 3Н).
(6-{7-[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А98")
из G3 и Е30; белое твердое вещество т.пл. 240-241°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 507.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.23 (s, 1Н), 8.78 (d, J=19.4 Гц, 2Н), 8.18 (s, 1Н), 8.12 (s, 2Н), 7.79 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.63 (dd, J=17.3, 1.9 Гц, 2Н), 7.48 (d, J=2.5 Гц, 3Н), 7.40-7.26 (m, 2Н), 4.75 (s, 2Н), 4.66 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 4.14 (s, 3Н), 3.86 (s, 3Н), 3.58 (s, 2Н).
6-{7-[2-(азетидин-1-ил)этокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А99")
из G1 и Е31; белый порошок; СВЭЖХ/МС 0.362 мин, [М+Н]+ 481.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.52 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.35 (d, J=7.8 Гц, 2H), 7.05 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1H), 6.78 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.55 (d, J=6.0 Гц, 2H), 4.03 (t, J=5.5 Гц, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.20 (t, J=6.9 Гц, 4H), 2.74 (t, J=5.5 Гц, 2H), 1.98 (p, J=6.9 Гц, 2H).
6-{7-[2-(азетидин-1-ил)этокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А100")
из G3 и Е31; не совсем белый порошок; СВЭЖХ/МС 0.364 мин, [М+Н]+ 482.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 7.89 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.45 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.91 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.78 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.60 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.03 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 3.20 (t, J=6.9 Гц, 4Н), 2.75 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 1.98 (р, J=6.9 Гц, 2Н).
трифторацетат 6-{7-[3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(l-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина ("А101")
из G1 и Е32; не совсем белый порошок; СВЭЖХ/МС 0.408 мин, [М+Н]+ 545.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.83 (s, 1Н), 8.60 (s, 1Н), 8.16 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.28 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 7.14 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.00 (s, 1Н), 4.57 (s, 2Н), 4.28 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 2.15 (р, J=5.9 Гц, 3Н), 4.0-3.0 (широкие сигналы).
Пример 3
Синтез 6-{7-[3-(азетидин-1-ил)пропокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина ("А102")
К суспензии 6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина (H1) в диоксане (48 мл) добавляют 3-(азетидин-1-ил)пропан-1-ол (415 мг, 3.60 ммоль), и смесь продувают аргоном. Порциями добавляют трет-бутанолат калия (1.01 г, 9.01 ммоль). Смесь нагревают до 100°С и перемешивают при этой температуре в течение 18 часов. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры, обрабатывают метанолом и упаривают. Остаток вносят в воду. Твердые вещества отфильтровывают, промывают водой и сушат. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси дихлорметан/метанол в качестве элюента с получением 6-{7-[3-(азетидин-1-ил)пропокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина в виде не совсем белого твердого вещества; ВЭЖХ/МС (В) 0.639 мин, [М+Н]+ 495.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8.51 (s, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.82 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.03 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.78 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.09 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.17 (s, 1Н), 3.09 (t, J=6.9 Гц, 4Н), 2.46 (t, J=6.9 Гц, 2Н), 1.94 (р, J=6.9 Гц, 2Н), 1.73 (р, J=6.6 Гц, 2Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[2-(6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гепт-3-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амин ("А103")
из H1; белое твердое вещество; т.пл. 185-187°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 523.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.22-8.14 (m, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 7.89 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.82 (s, 1Н), 7.52 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.39-7.28 (m, 2Н), 7.14 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.90 (s, 1Н), 6.83 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.58-4.49 (m, 2Н), 4.44 (d, J=6.2 Гц, 2Н), 4.26 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 3.17-3.09 (m, 2Н), 3.05-2.96 (m, 2Н), 2.88-2.82 (m, 1Н), 2.81-2.74 (m, 2Н), 2.22-2.16 (m, 1Н).
{6-[7-(2-амино-2-метилпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А104")
из H1; белое твердое вещество; т.пл. 224-225°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 469.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 7.88 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.82 (s, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.03 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.83 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (s, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.77 (s, 2Н), 1.23 (s, 2Н), 1.12 (s, 6Н).
(6-{7-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А105")
из Н2; белое твердое вещество; т.пл. 257-258°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 532.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 7.93 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.78 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.10 (s, 1Н), 6.89 (s, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.3 Гц, 1Н), 4.58 (s, 2Н), 4.28-3.98 (m, 5Н), 2.99 (t, J=13.5 Гц, 2Н), 2.86 (t, J=5.3 Гц, 2Н), 2.79 (t, J=7.0 Гц, 2Н), 2.23 (tt, J=15.2, 6.9 Гц, 2Н).
[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(пиридин-2-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А106")
из Н2; белое твердое вещество; т.пл. 240-241°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 490.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.72 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.59 (dt, J=4.7, 1.5 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 7.92 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.85 (td, J=7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.78 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.57 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.36 (ddd, J=7.6, 4.8, 1.2 Гц, 1Н), 7.16 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.93-6.88 (m, 2Н), 5.28 (s, 2Н), 4.58 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н).
{6-[7-(2-метил-2-морфолин-4-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А107")
из H1; белое твердое вещество; т.пл. 233-234°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 539.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.87 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.13 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.82 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.53 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 3.96 (s, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.55 (t, J=4.5 Гц, 4Н), 2.61 (t, J=4.5 Гц, 4Н), 1.12 (s, 6Н).
[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амин ("А108")
из Н2; белое твердое вещество; т.пл. 245-246°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 524.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 7.91 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.77 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.03 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.76 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.62-4.54 (m, 6Н), 4.16 (s, 3Н), 4.00 (t, J=5.4 Гц, 2Н), 3.30 (s, 4Н), 2.70 (t, J=5.3 Гц, 2Н).
{6-[7-(2-метил-2-морфолин-4-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А109")
из Н2; белое твердое вещество; т.пл. 220-221°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 540.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.15 (d, J=6.9 Гц, 2Н), 7.91 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.77 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.12 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.92-6.78 (m, 2Н), 4.58 (s, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 3.95 (s, 2Н), 3.54 (t, J=4.5 Гц, 4H), 2.60 (d, J=4.9 Гц, 4H), 1.11 (s, 6Н).
{6-[7-(1-метил-1Н-имидазол-2-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А110")
из Н3; белое твердое вещество; т.пл. 255-256°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 493.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.4 Гц, 1Н), 8.48 (d, J=15.2 Гц, 2Н), 7.78 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.43 (s, 2Н), 7.34 (s, 1H), 7.20 (s, 1Н), 6.86 (d, J=21.4 Гц, 3Н), 5.25 (s, 2Н), 4.06 (s, 3Н), 3.68 (s, 3Н).
(6-{7-[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А111")
из H1; белое твердое вещество; т.пл. 215-216°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 506.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.21-8.12 (m, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.87 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.81 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.07 (dd, J=12.6, 1.9 Гц, 2Н), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1H), 6.83-6.74 (m, 2Н), 4.53 (s, 2Н), 4.42 (t, J=6.5 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.63 (s, 3Н), 3.15 (t, J=6.5 Гц, 2Н).
[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(пиридин-3-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А112")
из Н2; белое твердое вещество; т.пл. 280-281°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 490.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.71 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.71 (d, J=2.2 Гц, 1H), 8.60-8.47 (m, 2Н), 8.16 (s, 2Н), 7.98-7.85 (m, 2Н), 7.78 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.52-7.36 (m, 3Н), 7.22 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.93-6.82 (m, 2Н), 5.27 (s, 2Н), 4.58 (s, 2Н), 4.16 (s, 3Н).
{6-[7-(1-метил-1Н-имидазол-2-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А113")
из H1; белое твердое вещество; т.пл. 271-272°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 492.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.23-8.12 (m, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.87 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.80 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 2Н), 7.42-7.28 (m, 3Н), 7.20 (s, 1Н), 6.92-6.75 (m, 3Н), 5.25 (s, 2Н), 4.55-4.49 (m, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 3.68 (s, 3Н).
[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амин ("А114")
из H1; желтое твердое вещество; т.пл. 234-235°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 523.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.19-8.10 (m, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.86 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.80 (s, 1H), 7.54-7.45 (m, 2Н), 7.36-7.25 (m, 2Н), 7.03 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.87 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.76 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.58 (s, 4Н), 4.55-4.45 (m, 2Н), 4.00 (t, J=5.3 Гц, 2Н), 3.34 (s, 4Н), 2.70 (t, J=5.3 Гц, 2Н).
[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[2-(1-метилпирролидин-3-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амин ("А115")
из H1; белое твердое вещество; т.пл. 219-220°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 509.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.25-8.05 (m, 2Н), 7.88 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.82 (s, 1Н), 7.57-7.49 (m, 2Н), 7.35 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (s, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.62-4.45 (m, 2Н), 4.08 (t, J=6.6 Гц, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 3.49-3.31 (m, 1H), 2.68 (t, J=8.9, 7.3 Гц, 1H), 2.45-2.34 (m, 1Н), 2.34-2.21 (m, 4Н), 2.18-2.09 (m, 1Н), 2.04-1.91 (m, 1Н), 1.91-1.75 (m, 2Н), 1.44 (ddt, J=12.3, 8.3, 6.1 Гц).
(6-{7-[2-(1-метилпирролидин-3-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А116")
из Н2; белое твердое вещество; т.пл. 220-221°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 510.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.15 (d, J=7.5 Гц, 2Н), 7.90 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.81-7.74 (m, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.77 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.58 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 4.06 (t, J=6.6 Гц, 2Н), 2.64 (dd, J=8.7, 7.3 Гц, 1H), 2.45-2.29 (m, 2Н), 2.20 (s, 4Н), 2.09 (dd, J=8.8, 6.6 Гц, 1Н), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 2Н), 1.46-1.34 (m, 1H).
{6-[7-((R)-4-метилморфолин-2-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А117")
из H1; белое твердое вещество; т.пл. 221-222°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 511.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.25-8.12 (m, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.87 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.81 (s, 1H), 7.56-7.47 (m, 2Н), 7.38-7.29 (m, 2Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (s, 1Н), 6.82 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.64-4.49 (m, 2Н), 4.09 (d, J=5.0 Гц, 2Н), 3.84 (s, 4Н), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 2.82 (d, J=10.5 Гц, 1H), 2.64 (d, J=11.1 Гц, 1H), 2.29-2.20 (m, 3Н), 2.09-1.89 (m, 2Н).
{6-[7-((S)-4-метилморфолин-2-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("A118")
из H1; белое твердое вещество; т.пл. 224-225°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 511.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.22-8.12 (m, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.87 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.81 (s, 1H), 7.56-7.47 (m, 2Н), 7.38-7.29 (m, 2Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.82 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.60-4.46 (m, 2Н), 4.09 (d, J=5.0 Гц, 2Н), 3.84 (s, 4Н), 3.82-3.78 (m, 1Н), 3.62-3.49 (m, 1H), 2.81 (d, J=11.2 Гц, 1H), 2.63 (d, J=11.3 Гц, 1H), 2.29-2.17 (m, 3Н), 2.06-1.87 (m, 2Н).
[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[2-(1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амин ("А119")
из Н2; белое твердое вещество; т.пл. 224-225°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 552.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.15 (d, J=7.5 Гц, 2Н), 7.91 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.82-7.71 (m, 2Н), 7.42 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.06 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.77 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.53 (td, J=6.5, 1.8 Гц, 4Н), 4.42 (td, J=6.0, 1.5 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 4.07 (t, J=6.5 Гц, 2Н), 3.53 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 2.70 (t, J=7.9 Гц, 1H), 2.39 (q, J=8.2 Гц, 1H), 2.25 (q, J=7.8 Гц, 1Н), 2.15-2.04 (m, 1H), 2.03-1.08 (m, 1Н), 1.81 (q, J=6.7 Гц, 2Н), 1.51-1.36 (m, 1Н).
{6-[7-(3-азетидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А120")
из Н2; белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.372 мин, [М+Н]+ 496.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.17 (s, 1H), 8.15 (s, 1Н), 7.89 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.80 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.45 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.91 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.61 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 4.18 (s, 3Н), 4.10 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.10 (t, J=6.9 Гц, 4Н), 2.47 (t, J=7.0 Гц, 2Н), 1.95 (р, J=6.9 Гц, 2Н), 1.74 (р, J=6.7 Гц, 2Н).
{6-[7-((R)-4-метилморфолин-2-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А121")
из Н2; белое твердое вещество; т.пл. 225-226°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 512.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (d, J=1.1 Гц, 1H), 8.16 (s, 2Н), 7.91 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.82-7.73 (m, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.58 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 4.07 (d, J=5.0 Гц, 2Н), 3.85-3.75 (m, 2Н), 3.53 (td, J=11.2, 2.4 Гц, 1H), 2.77 (d, J=11.2 Гц, 1H), 2.59 (d, J=11.8 Гц, 1H), 2.18 (s, 3Н), 2.04-1.81 (m, 2Н).
{6-[7-((S)-4-метилморфолин-2-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А122")
из Н2; белое твердое вещество; т.пл. 200-201°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 512.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.16 (s, 2Н), 7.91 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.58 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 4.07 (d, J=5.0 Гц, 2Н), 3.85-3.75 (m, 2Н), 3.59-3.47 (m, 1H), 2.77 (d, J=11.0 Гц, 1H), 2.59 (d, J=11.5 Гц, 1H), 2.19 (s, 3Н), 1.99 (td, J=11.4, 3.4 Гц, 1H), 1.88 (t, J=10.6 Гц, 1Н).
[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[2-(1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амин ("А 123")
из H1; белое твердое вещество; т.пл. 231-232°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 551.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.23-8.13 (m, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 7.88 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.82 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 2Н), 7.35 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.56 (td, J=6.4, 2.4 Гц, 4Н), 4.45 (td, J=5.9, 1.9 Гц, 2Н), 4.10 (t, J=6.6 Гц, 2H), 3.85 (s, 3Н), 3.61-3.50 (m, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.41 (td, J=8.6, 5.5 Гц, 1H), 2.34-2.21 (m, 1H), 2.12 (dd, J=8.8, 7.0 Гц, 1H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.84 (q, J=6.9 Гц, 2H), 1.45 (ddt, J=12.6, 8.3, 6.3 Гц, 1H).
N-{[4-(l-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-(7-{[(3R)-4-метилморфолин-3-ил]метокси}имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин ("A124")
из H1; не совсем белый порошок; ВЭЖХ/МС (А) 1.034 мин, [М+Н]+ 511.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.83 (t, 3=6.1 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.13 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 4.22 (dd, J=10.4, 4.2 Гц, 1H), 4.02 (dd, J=10.4, 6.0 Гц, 1H), 3.89-3.85 (m, 1Н), 3.70 (dt, J=11.0, 3.1 Гц, 1H), 3.56 3.48 (m, 1H), 3.38 (dd, J=11.2, 9.3 Гц, 1Н), 2.69 (dt, J=11.8, 2.7 Гц, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.25 (ddd, J=11.8, 10.3, 3.3 Гц, 1Н).
N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-(7-{[(3S)-4-метилморфолин-3-ил]метокси}имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин ("А125")
из H1; не совсем белый порошок; ВЭЖХ/МС (А) 1.034 мин, [М+Н]+ 511.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.83 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.13 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 4.22 (dd, J=10.4, 4.2 Гц, 1H), 4.02 (dd, J=10.4, 6.0 Гц, 1H), 3.89-3.85 (m, 1Н), 3.70 (dt, J=11.0, 3.1 Гц, 1H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.38 (dd, J=11.2, 9.3 Гц, 1Н), 2.69 (dt, J=11.8, 2.7 Гц, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.25 (ddd, J=11.8, 10.3, 3.3 Гц, 1H).
[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(2-пиридин-3-илэтокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("A126")
из H2; ВЭЖХ/МС [M+H]+ 504.
(6-{7-[2-(3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А127")
из H1; белое твердое вещество; т.пл. 219-220°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 507.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.22-8.12 (m, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.87 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.81 (s, 1H), 7.56-7.47 (m, 2Н), 7.38-7.29 (m, 2Н), 7.11-7.05 (m, 1Н), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.58-4.49 (m, 2Н), 4.21-4.07 (m, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.01 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 2.91-2.76 (m, 2Н), 2.42-2.33 (m, 2Н), 1.42-1.31 (m, 2Н), 0.58 (d, J=3.9 Гц, 1Н), 0.37-0.24 (m, 1H).
(6-{7-[2-(3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А128")
из Н2; белое твердое вещество; т.пл. 220-221°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 508.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.16 (s, 2Н), 7.94-7.75 (m, 3Н), 7.43 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.06 (s, 1H), 6.90-6.75 (m, 2Н), 4.58 (s, 2Н), 4.13 (d, J=16.6 Гц, 5Н), 3.00 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 2.80 (s, 2Н), 2.36 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 1.34 (s, 2Н), 0.57 (s, 1Н), 0.28 (s, 1Н).
(6-{7-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А129")
из H1; белое твердое вещество; т.пл. 261-262°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 523.
(6-{7-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А 130")
из Н2; белое твердое вещество; т.пл. 230-231°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 524.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.15 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.91 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.78 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (s, 1Н), 6.77 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.58 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 4.10 (t, J=6.6 Гц, 2Н), 2.71 (d, J=11.1 Гц, 2Н), 2.11 (s, 3Н), 1.80 (t, J=11.3 Гц, 2Н), 1.72-1.61 (m, 4Н), 1.40 (s, 1Н), 1.22 (t, J=12.3 Гц, 2Н)
3-(3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-пропан-1-ол ("А131")
из H1; желтое твердое вещество; т.пл. 216-217°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 456.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1Н), 7.86 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.81 (s, 1Н), 7.51 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.06 (d, J=2.7 Гц, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.58 (t, J=5.2 Гц, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 2Н), 4.15 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.58 (q, J=5.9 Гц, 2Н), 1.91 (р, J=6.3 Гц, 2Н).
{6-[7-(3-диметиламинопропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А132")
из H1; белое твердое вещество; т.пл. 232-233°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 483.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.19-8.10 (m, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.86 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.81 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.60-4.48 (m, 2Н), 4.11 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 2.37 (t, J=7.1 Гц, 2Н), 2.15 (s, 6Н), 1.89 (р, J=6.7 Гц, 2Н).
(6-{7-[2-(1-метилпирролидин-3-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А133")
из Н2; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 526.
3-(3-{6-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-пропан-1-ол ("А134")
из H2; белое твердое вещество; т.пл. 240-241°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 457.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.68 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.53-8.47 (m, 1Н), 8.16 (s, 2Н), 7.90 (t, J=6.3 Гц, 1Н), 7.82-7.73 (m, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.04 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.78 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.57 (t, J=5.1 Гц, 3Н), 4.15 (d, J=7.7 Гц, 5Н), 3.56 (q, J=5.9 Гц, 2Н), 1.89 (р, J=6.1 Гц, 2Н).
{6-[7-(3-диметиламинопропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А135")
из H2; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 250-251°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 484.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.15 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 7.90 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.82-7.73 (m, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.03 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.78 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.58 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 4.09 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 2.35 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 2.14 (s, 6Н), 1.87 (р, J=6.6 Гц, 2Н).
6-{7-[2-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)этокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А136")
из H1; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (В) 0.695 мин, [М+Н]+ 545.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.82 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.13-7.08 (m, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.54 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.21 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 2.86 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 2.79 (t, J=11.7 Гц, 2Н), 2.55 (t, J=5.4 Гц, 2Н), 1.87 (tt, J=13.9, 6.4 Гц, 2Н), 1.71-1.57 (m, 2Н).
6-{7-[3-(диэтиламино)пропокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил- 1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А137")
из H1; не совсем белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.395 мин, [М+Н]+ 511.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52-8.46 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.82 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.04 (d, J=2.7 Гц, 1H), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1H), 6.78 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.12 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 2.53 (t, J=7.0 Гц, 2Н), 2.46 (q, J=7.1 Гц, 4Н), 1.85 (р, J=6.6 Гц, 2Н), 0.95 (t, J=7.1 Гц, 6Н).
4-[2-({3-[6-({[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}амино)пиримидин-4-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}окси)этил]-1 лямбда6-тиоморфолин-1,1-дион ("А138")
из H1; не совсем белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.467 мин, [М+Н]+ 559.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.83 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.11 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.54 (d, J=6.0 Гц, 2H), 4.21 (t, J=5.5 Гц, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.16-3.02 (m, 8H), 2.97 (t, J=5.5 Гц, 2H).
6-{7-[2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А139")
из H1; не совсем белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.443 мин, [М+Н]+ 517.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.83 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.12 (t, J=5.3 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.69 (t, J=12.4 Гц, 4Н), 2.96 (t, J=5.3 Гц, 2Н).
6-{7-[2-(3-фторазетидин-1-ил)этокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А140")
из H1; не совсем белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.372 мин, [М+Н]+ 499.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.83 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.78 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 5.15 (dddd, J=57.9, 10.2, 5.6, 4.6 Гц, 1H), 4.69 4.45 (m, 2Н), 4.07 (t, J=5.3 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.64 (dddd, J=15.3, 7.6, 5.6, 2.0 Гц, 2Н), 3.21 (dddd, J=23.9, 7.5, 4.6, 2.1 Гц, 2Н), 2.86 (t, J=5.3 Гц, 2Н).
4-метил-1-[2-({3-[6-({[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}амино)пиримидин-4-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}окси)этил]пиперазин-2-он ("А141")
из H1; не совсем белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.380 мин, [М+Н]+ 538.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.7 Гц, 1H), 7.83 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.12 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.24 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.70 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.44 (dd, J=6.1, 4.9 Гц, 2Н), 2.94 (s, 2Н), 2.68-2.54 (m, 2Н), 2.20 (s, 3Н).
6-{7-[3-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пропокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А142")
из H1; не совсем белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.413 мин, [M+2H]/2 266.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.82 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.78 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 4.11 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.58 (t, J=12.5 Гц, 4Н), 2.72-2.66 (m, 2Н), 1.81 (р, J=6.6 Гц, 2Н).
{6-[7-(3-метансульфонилпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А143")
из H1; белое твердое вещество; т.пл. 300°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 518.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.10 (d, J=23.3 Гц, 2Н), 7.91-7.75 (m, 2Н), 7.54-7.45 (m, 2Н), 7.32 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.88 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.52 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 4.20 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 3.30-3.19 (m, 2Н), 3.02 (s, 3Н), 2.26-2.10 (m, 2Н).
N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-{7-[(1-метилазетидин-3-ил)метокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амин ("А144")
из H1; не совсем белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.365 мин, [M+2H]/2 241.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1Н), 7.83 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.81 (s, 1Н), 7.52 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.35 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.90 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.54 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 4.21 (d, J=6.9 Гц, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 3.32-3.27 (m, 2Н), 2.98 (dd, J=7.0, 5.6 Гц, 2Н), 2.79 (tt, J=7.4, 5.8 Гц, 1Н), 2.22 (s, 3Н).
1-[3-({3-[6-({[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}амино)пиримидин-4-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}окси)пропил]пирролидин-2-он ("А145")
из H1; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (В) 0.734 мин, [М+Н]+ 518.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1Н), 7.83 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.04 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=5.5 Гц, 2Н), 4.08 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.36 (dt, J=9.2, 7.0 Гц, 4Н), 2.21 (t, J=8.1 Гц, 2Н), 2.04-1.77 (m, 4Н).
{6-[7-(3-амино-3-метилбутокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А223")
из H1; белое твердое вещество; т.пл. 252-253°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 483.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1Н), 7.82 (d, J=16.2 Гц, 2Н), 7.54-7.45 (m, 2Н), 7.32 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.87 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.75 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.52 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 4.18 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 1.80 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 1.09 (s, 6Н)
{6-[7-(2-метансульфонилэтокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А224")
из H1; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 504.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1Н), 7.87 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.54-7.45 (m, 2Н), 7.32 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.19 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.88 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.82 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.49 (dt, J=11.4, 5.6 Гц, 4Н), 3.82 (s, 3Н), 3.67 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.08 (s, 3Н).
{6-[7-(3-метансульфонилпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А231")
из Н2; белое твердое вещество; т.пл. 300°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 519.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.16 (s, 2Н), 7.91 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.77 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.58 (s, 2Н), 4.21 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 3.26 (s, 2Н), 3.02 (s, 3Н), 2.18 (t, J=7.9 Гц, 2Н).
(6-{7-[2-(3-аминооксетан-3-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А233")
из H1; белое твердое вещество; т.пл. 240-241°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 497.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.73-9.63 (m, 1Н), 8.49 (s, 1H), 8.10 (d, J=19.3 Гц, 2Н), 7.92-7.82 (m, 1Н), 7.80 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.10-7.02 (m, 1Н), 6.91-6.74 (m, 2Н), 4.52 (s, 2Н), 4.42 (d, J=5.7 Гц, 1Н), 4.31 (d, J=5.8 Гц, 1Н), 4.21 (t, J=6.6 Гц, 1Н), 3.98 (s, 1Н), 3.82 (s, 4Н), 3.55 (dd, J=79.3, 8.5 Гц, 1H), 2.17 (t, J=6.7 Гц, 2Н), 2.00-1.88 (m, 1Н), 1.72 (dt, J=11.7, 5.7 Гц, 1Н)
2-[2-(3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-этокси]-этанол ("А234")
из H1; белое твердое вещество; т.пл. 240-241°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 486.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1Н), 7.86 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.80 (s, 1Н), 7.50 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.87 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.66-4.60 (m, 1Н), 4.52 (s, 2Н), 4.19 (dd, J=5.9, 3.2 Гц, 2Н), 3.82 (s, 3Н), 3.77 (dd, J=5.5, 3.4 Гц, 2Н), 3.50 (dt, J=8.1, 3.9 Гц, 4Н).
2-(3-{6-[4-(2-метилоксазол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-этанол ("А236")
из Н4; белое твердое вещество; т.пл. 266-267°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 443.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.71 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.42 (s, 1H), 8.17-8.13 (m, 1Н), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.71 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.40 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.90 (s, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1H), 4.95 (t, J=5.6 Гц, 1Н), 4.63-4.52 (m, 2Н), 4.10 (t, J=4.7 Гц, 2Н), 3.80-3.72 (m, 2Н), 2.45 (s, 3Н).
N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-{7-[3-(пиперидин-1-ил)пропокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амин ("А237")
из H1; белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.396 мин, [М+Н]+ 523.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.7 Гц, 1H), 7.82 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.88 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.78 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 4.11 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 2.39 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 2.37-2.31 (m, 4Н), 1.90 (р, J=6.7 Гц, 2Н), 1.50 (р, J=5.5 Гц, 4Н), 1.42-1.33 (m, 2Н).
2-{3-[6-(4-оксазол-4-илбензиламино)-пиримидин-4-ил]-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси}-этанол ("А251")
из Н6; не совсем белое твердое вещество; т.пл. 244-245°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 429.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.58 (s, 1Н), 8.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 7.91 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.74 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.41 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.06 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (dd, J=7.8, 2.6 Гц, 1H), 4.94 (t, J=5.4 Гц, 1H), 4.57 (s, 2Н), 4.09 (t, J=4.7 Гц, 2Н), 3.80-3.71 (m, 2Н).
(4-оксазол-4-илбензил)-{6-[7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А252")
белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 496.
N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-(7-{[1-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-ил]метокси}имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин ("А254")
из H1; белое кристаллическое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (В) 0.717 мин, [М+Н]+ 549.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.83 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 2Н), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 4.23 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.53 (t, J=7.4 Гц, 2Н), 3.26-3.17 (m, 4Н), 2.93 (hept, J=6.9 Гц, 1H).
N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-{7-[2-(1Н-пиразол-1-ил)этокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амин ("А255")
из H1; белое кристаллическое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (В) 1.345 мин, [М+Н]+ 492.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.15 (s, 1H), 8.08 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.88 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.81 (dd, J=3.0, 0.8 Гц, 2Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.47 (dd, J=1.9, 0.7 Гц, 1H), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2H), 7.12 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1H), 6.75 (dd, J=7.8, 2.7 Гц, 1H), 6.25 (t, J=2.1 Гц, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 4H), 4.47 (t, J=4.9 Гц, 2H), 3.84 (s, 3H).
6-{7-[(3-фтор-1-метилазетидин-3-ил)метокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А256")
из H1; не совсем белый порошок; СВЭЖХ/МС 0.379 мин, [М+Н]+ 499.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.71 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.15 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.84 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.17 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.90 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.85 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.42 (d, J=24.4 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.58-3.51 (m, 2Н), 3.17 (dd, J=21.7, 9.5 Гц, 2Н), 2.34 (s, 3Н).
N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-{7-[3-(1Н-пиразол-1-ил)пропокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амин ("А257")
из H1; не совсем белый порошок; СВЭЖХ/МС 0.511 мин, [М+Н]+ 506.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.83 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.74 (dd, J=2.2, 0.7 Гц, 1H), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.44 (dd, J=1.8, 0.7 Гц, 1H), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2H), 7.02 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 6.23 (t, J=2.0 Гц, 1H), 4.54 (d, J=6.1 Гц, 2H), 4.30 (t, J=6.9 Гц, 2H), 4.06 (t, J=6.1 Гц, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.26 (p, J=6.5 Гц, 2H).
N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-(7-{3-[(оксетан-3-ил)амино]пропокси}имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин ("А258")
из H1; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 511.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.15 (s, 1H), 8.08 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.86 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.82 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.55-7.49 (m, 2Н), 7.35 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.67-4.61 (m, 2Н), 4.54 (s, 2Н), 4.33 (t, J=6.1 Гц, 2Н), 4.14 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.85 (s, 3Н), 2.60 (t, J=6.8 Гц, 2Н), 1.85 (р, J=6.6 Гц, 2Н).
Соединение также может называться "[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[3-(оксетан-3-иламино)-пропокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амин".
N-{[4-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]метил}-6-(7-{3-[(оксетан-3-ил)амино]пропокси}имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин ("А259")
из Н2; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 512.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.18 (s, 1H), 8.16 (s, 1Н), 7.92 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.82-7.78 (m, 2Н), 7.44 (d, J=7.5 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.8 Гц, 1H), 6.91 (s, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.63 (t, J=6.6 Гц, 2Н), 4.60 (s, 2Н), 4.33 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 4.18 (s, 3Н), 4.14 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.86 (р, J=6.7 Гц, 1H), 2.60 (t, J=6.7 Гц, 2Н), 1.85 (р, J=6.6 Гц, 2Н).
N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-[7-(3-{[(3R)-оксолан-3-ил]амино}пропокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амин ("А260")
из H1; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 524.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.72 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.16 (s, 1H), 8.09 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.89 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.82 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.55-7.49 (m, 2Н), 7.35 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.11 (A, J=2.6 Гц, 1Н), 6.91 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.82 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.54 (s, 2Н), 4.21 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 3.96-3.81 (m, 5Н), 3.78 (dd, J=9.6, 5.8 Гц, 1Н), 3.67 (td, J=8.2, 6.3 Гц, 1Н), 3.07 (q, J=8.6, 6.9 Гц, 2Н), 2.21 (dtd, J=13.9, 8.0, 6.0 Гц, 1Н), 2.14 (q, J=6.9 Гц, 2Н), 2.05-1.96 (m, 1Н).
Соединение также может называться "[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-[6-(7-{3-[(R)-(тетрагидрофуран-3-ил)амино]-пропокси}-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-амин".
4-метил-1-[2-({3-[6-({[4-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)фенил]метил}амино)пиримидин-4-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}окси)этил]-1,4-диазепан-5-он ("А261")
из Н4; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 553.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.40 (s, 1H), 8.14 (s, 1Н), 7.86 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.70 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.40 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (s, 1H), 6.79 (dd, J=7.6, 2.6 Гц, 1H), 4.57 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 4.20 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.45-3.40 (m, 2Н), 2.86 (d, J=13.7 Гц, 5Н), 2.71-2.61 (m, 4Н), 2.56-2.50 (m, 2Н), 2.44 (s, 3Н).
6-{7-[3-(4-фтор-4-метилпиперидин-1-ил)пропокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А262")
из H1; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 555.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.08 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.86 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.54-7.48 (m, 2Н), 7.34 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 7.07 (s, 1H), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (s, 2Н), 4.13 (s, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 2.60 (s, 1H), 2.49 (s, 2Н), 2.23 (s, 2Н), 1.93 (s, 2Н), 1.73 (s, 4Н), 1.32 (d, J=21.5 Гц, 3Н).
Соединение также может называться "(6-{7-[3-(4-фтор-4-метилпиперидин-1-ил)-пропокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин".
6-{7-[3-(4-фтор-4-метилпиперидин-1-ил)пропокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А263")
из Н6; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 543.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.58 (d, J=1.0 Гц, 1H), 8.51 (s, 1Н), 8.43 (d, J=1.0 Гц, 1Н), 8.15 (s, 1H), 7.89 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.79-7.72 (m, 2Н), 7.43 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.06 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.90 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.79 (dd, J=1.1, 2.1 Гц, 1H), 4.58 (s, 2Н), 4.12 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.28 (s, 3Н), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.46 (t, J=7.1 Гц, 2Н), 2.22 (t, J=10.6 Гц, 2Н), 1.92 (р, J=6.6 Гц, 2Н), 1.71 (dd, J=13.5, 9.3 Гц, 2Н), 1.69-1.57 (m, 1Н), 1.30 (d, J=21.5 Гц, 3Н).
N-{[4-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)фенил]метил}-6-[7-(2-{4Н,5Н,6Н,7Н-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5-ил}этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амин ("А264")
из Н4; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 543.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.74-7.67 (m, 2Н), 7.53 (s, 1H), 7.40 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.14 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.90 (d, J=1.3 Гц, 1H), 6.82 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.59-4.54 (m, 1H), 4.37 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 4.30 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 3.88 (s, 2Н), 3.09 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.03 (t, J=5.4 Гц, 2Н), 2.45 (s, 3Н).
6-[7-(2-{4Н,5Н,6Н,7Н-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5-ил}этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-N-{[4-(трифторметокси)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А265")
из Н7; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 552.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1H), 8.52-8.51 (m, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 7.91 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 2Н), 7.35-7.31 (m, 2Н), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.90 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.82 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.62-4.57 (m, 2Н), 4.39-4.35 (m, 2Н), 4.30 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 3.89-3.88 (m, 2Н), 3.11-3.08 (m, 2Н), 3.03 (t, J=5.5 Гц, 2Н).
Пример 4
Синтез 6-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-({6-[(3R)-3-метоксипирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}метил)пиримидин-4-амина ("А 146")
Не совсем белое твердое вещество; т.пл. 161-163°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 402.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.85 (d, J=7.1 Гц, 1Н), 8.56 (s, 1Н), 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1Н), 7.82 (t, J=6.0 Гц, 1H), 7.71 (dt, J=8.9, 1.2 Гц, 1H), 7.56-7.48 (m, 1Н), 7.41 (ddd, J=9.2, 6.7, 1.3 Гц, 1Н), 7.10 (td, J=6.9, 1.3 Гц, 1Н), 6.94 (s, 1H), 6.43 (d, J=8.6 Гц, 1H), 4.40 (s, 2Н), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.44 (d, J=3.7 Гц, 3Н), 3.33-3.29 (m, 1Н), 3.24 (s, 3Н), 2.03 (td, J=8.1, 4.4 Гц, 2Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
(6-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-илметил)-амин ("А147")
желтое твердое вещество; т.пл. 176-177°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 372.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.85 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 8.56 (s, 1Н), 8.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1Н), 7.80 (t, J=6.0 Гц, 1H), 7.71 (dt, J=9.1, 1.2 Гц, 1H), 7.51 (dd, J=8.7, 2.4 Гц, 1H), 7.41 (m, J=9.0, 6.7, 1.3 Гц, 1H), 7.10 (td, J=6.9, 1.3 Гц, 1Н), 6.94 (s, 1H), 6.42 (d, J=8.7 Гц, 1H), 4.40 (s, 2Н), 3.35-3.32 (m, 4Н), 1.94-1.90 (m, 4Н).
N-({6-[(3S)-3-фторпирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}метил)-6-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амин ("А 148")
не совсем белое твердое вещество; т.пл. 190-192°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 390.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.85 (d, J=7.1 Гц, 1Н), 8.57 (s, 1Н), 8.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1Н), 7.84 (t, J=6.0 Гц, 1H), 7.71 (dt, J=9.0, 1.2 Гц, 1H), 7.59-7.52 (m, 1Н), 7.42 (ddd, J=9.0, 6.8, 1.3 Гц, 1Н), 7.10 (td, J=6.9, 1.3 Гц, 1Н), 6.95 (s, 1H), 6.49 (dd, J=8.6, 0.8 Гц, 1H), 5.43 (d, J=53.6 Гц, 1H), 4.42 (s, 2Н), 3.74-3.48 (m, 3Н), 3.44-3.37 (m, 1H), 2.28-2.07 (m, 2Н).
[6-(3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-пиридин-3-илметил]-(6-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)-амин ("А149")
белое твердое вещество; т.пл. 185-187°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 384.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.85 (d, J=6.9 Гц, 1Н), 8.56 (s, 1Н), 8.09 (s, 1H), 7.82 (t, J=6.0 Гц, 1H), 7.71 (dt, J=9.0, 1.2 Гц, 1Н), 7.50 (d, J=8.6 Гц, 1Н), 7.41 (ddd, J=9.1, 6.8, 1.4 Гц, 1H), 7.10 (td, J=6.9, 1.3 Гц, 1Н), 6.93 (s, 1H), 6.42 (d, J=8.6 Гц, 1H), 4.39 (s, 2Н), 3.60 (d, J=10.1 Гц, 2Н), 3.29 (dt, J=10.1, 1.9 Гц, 2Н), 1.69-1.61 (m, 2Н), 0.70 (td, J=7.8, 4.4 Гц, 1H), 0.15 (q, J=4.1 Гц, 1H).
[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3-илметил]-(6-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)-амин ("А150")
белое твердое вещество; т.пл. 192-194°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 408.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.85 (d, J=7.0 Гц, 1Н), 8.56 (s, 1Н), 8.30 (s, 1H), 8.16 (s, 1Н), 7.86 (t, J=6.0 Гц, 1H), 7.71 (dt, J=9.0, 1.2 Гц, 1H), 7.60 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.42 (ddd, J=9.0, 6.8, 1.3 Гц, 1H), 7.10 (td, J=6.9, 1.3 Гц, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.54 (dd, J=8.6, 0.8 Гц, 1H), 4.44 (s, 2Н), 3.80 (t, J=13.4 Гц, 2Н), 3.58 (t, J=7.3 Гц, 2Н), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.47 (d, J=7.3 Гц, 1Н).
6-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-({6-[(3S)-3-метоксипирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}метил)пиримидин-4-амин ("А151")
белое твердое вещество; т.пл. 159-161°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 402.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.85 (d, J=7.0 Гц, 1Н), 8.56 (s, 1Н), 8.28 (s, 1H), 8.11 (s, 1Н), 7.83 (t, J=6.0 Гц, 1H), 7.71 (dt, J=9.0, 1.2 Гц, 1H), 7.56-7.48 (m, 1Н), 7.41 (ddd, J=9.0, 6.8, 1.3 Гц, 1Н), 7.09 (td, J=6.9, 1.3 Гц, 1Н), 6.94 (s, 1H), 6.47-6.38 (m, 1Н), 4.40 (s, 2Н), 4.04 (р, J=3.6 Гц, 1H), 3.47-3.38 (m, 3Н), 3.36 (s, 3Н), 3.31 (td, J=9.9, 9.4, 7.6 Гц, 1H), 2.02 (td, J=8.6, 8.2, 4.5 Гц, 2Н).
(4-фтор-6-пирролидин-1-илпиридин-3-илметил)-(6-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)-амин ("А152")
не совсем белое твердое вещество; т.пл. 239-241°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 390.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.85 (d, J=7.1 Гц, 1Н), 8.58 (s, 1Н), 8.28 (s, 1H), 8.13 (d, J=11.3 Гц, 1H), 7.77 (s, 1Н), 7.71 (dt, J=9.0, 1.2 Гц, 1H), 7.42 (ddd, J=9.0, 6.8, 1.3 Гц, 1H), 7.10 (td, J=6.9, 1.3 Гц, 1Н), 6.96 (s, 1H), 6.27 (d, J=13.1 Гц, 1Н), 4.45 (d, J=5.6 Гц, 2Н), 3.35 (d, J=2.7 Гц, 4Н), 1.98-1.88 (m, 4Н).
N-({6-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}метил)-6-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амин ("А153")
белое твердое вещество; т.пл. 188-190°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 390.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.85 (d, J=7.0 Гц, 1Н), 8.56 (s, 1Н), 8.29 (s, 1H), 8.13 (s, 1Н), 7.84 (t, J=6.0 Гц, 1H), 7.71 (dt, J=9.0, 1.2 Гц, 1H), 7.62-7.51 (m, 1Н), 7.41 (ddd, J=9.0, 6.7, 1.3 Гц, 1Н), 7.10 (td, J=6.9, 1.3 Гц, 1Н), 6.94 (s, 1H), 6.48 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.52-5.31 (m, 1Н), 4.42 (s, 2Н), 3.75-3.46 (m, 3Н), 3.39 (dd, J=10.4, 6.9 Гц, 1H), 2.28-2.05 (m, 2Н).
Пример 5
Синтез (6-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)-(4-метил-6-пирролидин-1-илпиридин-3-илметил)-амина ("А154")
He совсем белое твердое вещество; т.пл. 195-197°С.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.85 (d, J=7.0 Гц, 1Н), 8.58 (s, 1Н), 7.98 (s, 1H), 7.71 (dd, J=9.0, 1.2 Гц, 1H), 7.63 (t, J=5.4 Гц, 1Н), 7.46-7.37 (m, 1Н), 7.10 (td, J=6.9, 1.3 Гц, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.38-3.35 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.97-1.87 (m, 4H).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
[6-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)-4-метилпиридин-3-илметил]-(6-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)-амин ("А155")
белое твердое вещество; т.пл. 187-190°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 404.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.85 (d, J=6.9 Гц, 1Н), 8.58 (s, 1Н), 8.28 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 8.01 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.65 (t, J=5.5 Гц, 1Н), 7.46-7.37 (m, 1Н), 7.15-7.06 (m, 1Н), 6.95 (s, 1H), 6.37 (s, 1Н), 5.42 (d, J=53.8 Гц, 1Н), 4.49-4.38 (m, 2Н), 3.75-3.47 (m, 4Н), 2.29 (s, 3Н), 2.24- 2.04 (m, 2Н).
[6-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)-4-метилпиридин-3-илметил]-(6-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)-амин ("А156"),
белое твердое вещество; т.пл. 184-197°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 404.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.85 (d, J=7.0 Гц, 1Н), 8.58 (s, 1Н), 8.35-8.13 (m, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 7.71 (dd, J=9.0, 1.2 Гц, 1Н), 7.65 (t, J=5.5 Гц, 1H), 7.45-7.38 (m, 1Н), 7.15-7.06 (m, 1Н), 6.95 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.52-5.32 (m, 1H), 4.44 (s, 2Н), 3.75-3.40 (m, 4Н), 2.29 (s, 3Н), 2.25-2.06 (m, 2Н).
Пример 6
Синтез (6-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)-[4-(1Н-имидазол-2-ил)-бензил]-амина ("А157")
Белое твердое вещество; т.пл. 300°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 368.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.44 (s, 1Н), 9.85 (d, J=7.0 Гц, 1Н), 8.57 (s, 1H), 8.30 (s, 1Н), 7.97 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.92-7.86 (m, 2Н), 7.71 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 3Н), 7.21 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.99 (d, J=1.6 Гц, 2Н), 4.61 (s, 2Н).
Пример 7
Синтез 7-метокси-3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензилокси]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридина ("А158")
Белое твердое вещество; т.пл. 216-218°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 413.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.77 (d, J=8 Гц, 1H), 8.85 (d, J=1.1 Гц, 1H), 8.50 (s, 1Н), 8.15 (s, 1H), 7.87 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.63-7.55 (m, 2Н), 7.51-7.43 (m, 3Н), 7.15 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 6.88 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1H), 5.44 (s, 2Н), 3.89-3.83 (m, 6Н).
Пример 8
Синтез трифторацетата N-[(4-{1-[(азетидин-3-ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}фенил)метил]-6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амина ("А159")
Желтая смола; ВЭЖХ/МС (В) 1.017 мин, [М+Н]+ 467.
Пример 9
Синтез 3-[6-({[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}амино)пиримидин-4-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ола ("А160")
Из "А72"; бледно-коричневый порошок; СВЭЖХ/МС 0.450 мин, [М+Н]+ 398.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.52 (s, 1Н), 9.68 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1H), 8.25-8.02 (m, 3Н), 7.84 (t, J=6.3 Гц, 1Н), 7.82 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 6.86 (d, J=1.3 Гц, 1H), 6.81 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6.72 (dd, J=7.6, 2.6 Гц, 1Н), 4.53 (s, 2Н), 3.84 (s, 3Н).
Пример 10
Синтез [4-(4-{[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-2-метил-2Н-пиразол-3-ил]-метанола ("А161")
Не совсем белое твердое вещество; т.пл. 263-264°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 442.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.17 (s, 1H), 7.92 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49-7.33 (m, 5Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.91 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.82 (dd, J=7.9, 2.6 Гц, 1H), 5.36 (t, J=5.2 Гц, 1Н), 4.57 (s, 2Н), 4.52 (d, J=5.2 Гц, 2Н), 3.88 (s, 3Н), 3.87 (s, 3Н).
Пример 11
Синтез 6-{7-аминоимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина ("А162")
Из "А81"; бледно-коричневый порошок; СВЭЖХ/МС 0.446 мин, [М+Н]+ 397.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.49 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 8.45 (s, 1Н), 8.09 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.33 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 6.78 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.52 (dd, J=7.6, 2.3 Гц, 1Н), 6.46 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 5.94 (s, 2Н), 4.55-4.48 (m, 2Н), 3.84 (s, 3Н).
Пример 12
Синтез 2-метил-2-(3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-иламино)-пропан-1-ола ("А163")
Белое твердое вещество; т.пл. 228-229°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 469.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.42 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.45 (s, 1Н), 8.09 (s, 1H), 7.96 (s, 1Н), 7.81 (s, 1H), 7.74 (t, J=6.0 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.33 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 6.78 (s, 1H), 6.63 (dd, J=7.8, 2.2 Гц, 1H), 6.51 (d, J=2.3 Гц, 1H), 5.94 (s, 1Н), 4.91 (t, J=5.7 Гц, 1H), 4.51 (d, J=5.7 Гц, 2Н), 3.84 (s, 2Н), 3.45 (d, J=5.7 Гц, 2Н), 1.29 (s, 6Н).
Пример 13
Синтез N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-[7-(пиперидин-4-илокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амина ("А164")
Суспензию 6-[(Е)-2-этоксиэтенил]-N-{[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина (G1) (168 мг, 0.50 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (1.5 мл) и воды (0.5 мл) охлаждают до 0°С, добавляют N-бромсукцинимид (98 мг, 0.55 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут при 0°С.Добавляют трет-бутил 4-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилат (Е23) (147 мг, 0.50 ммоль). Реакционный раствор нагревают до 60°С и перемешивают при этой температуре в течение 5 часов. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и выливают в 1 н. водный раствор NaOH (13 мл). Получающийся в результате осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси дихлорметан/метанол в качестве элюента с получением трет-бутил 4-({3-[6-({[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}амино)пиримидин-4-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилата в виде бледно-бежевого твердого вещества; ВЭЖХ/МС (А) 1.50 мин, [М+Н]+ 581.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.83 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2H), 7.19 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.88 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.75 (tt, J=8.0, 3.7 Гц, 1H), 4.54 (d, J=6.0 Гц, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (dt, J=13.1, 4.8 Гц, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.57 (dtd, J=12.9, 8.8, 3.7 Гц, 2H), 1.41 (s, 9H).
Суспензию трет-бутил 4-({3-[6-({[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил] метил }амино)пиримидин-4-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилата в 4 н. растворе хлористоводородной кислоты в диоксане перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 часов. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и остаток растирают с mpem-бутилметиловым эфиром с получением гидрохлорида N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-[7-(пиперидин-4-илокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амина в виде бежевого твердого вещества; ВЭЖХ/МС (А) 1.06 мин, [М+Н]+ 481.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.83 (s, 1Н), 9.02 (s, 2Н), 8.70 (s, 1Н), 8.61 (s, 1H), 8.28 (s, 1Н), 8.08 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.81 (d, J=0.9 Гц, 1Н), 7.52 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.45 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.27 (dd, J=7.7, 2.5 Гц, 1H), 7.05 (s, 1Н), 5.03 (р, J=3.8 Гц, 1Н), 4.58 (s, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 3.40-3.22 (m, 2Н), 3.21-3.09 (m, 2Н), 2.32-2.08 (m, 2Н), 2.04-1.85 (m, 2Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(пиперидин-4-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А165")
желтое твердое вещество; т.пл. 224-225°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 496.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1Н), 7.94 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.80 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.44 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.91 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.60 (s, 2Н), 4.18 (s, 3Н), 3.93 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 2.99 (d, J=11.9 Гц, 2Н), 2.01-1.82 (m, 1H), 1.72 (d, J=11.9 Гц, 2Н), 1.32-1.11 (m, 2Н).
[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(пиперидин-4-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А166")
из G1 и Е16; белое твердое вещество; т.пл. 211-212°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 495.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1Н), 7.89 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.82 (s, 1Н), 7.52 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.54 (s, 2Н), 3.93 (d, J=6.3 Гц, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 3.00 (d, J=11.9 Гц, 2Н), 1.95-1.83 (m, 1Н), 1.73 (d, J=12.7 Гц, 2Н), 1.33-1.17 (m, 2Н).
6-{7-[(азетидин-3-ил)метокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А167")
из G1 и Е29; не совсем белый порошок; СВЭЖХ/МС 0.358 мин, [М+Н]+ 467.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1Н), 7.86 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.80 (s, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.54 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 4.32-4.12 (m, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.69 (t, J=7.7 Гц, 1H), 3.64-3.51 (m, 1Н), 3.46-3.30 (m, 2Н), 3.09-2.92 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 1H).
Пример 14
Синтез [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(2-пирролидин-1-илэтил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амина ("А168")
Белое твердое вещество; т.пл. 214-215°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 479.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.77 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 8.56 (d, J=1.2 Гц, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.59-7.49 (m, 3Н), 7.43-7.36 (m, 2Н), 7.03 (dd, J=7.2, 1.7 Гц, 1Н), 6.91 (s, 1H), 4.66-4.57 (m, 2Н), 3.93 (s, 3Н), 3.03-2.96 (m, 2Н), 2.92-2.85 (m, 2Н), 2.76-2.66 (m, 4Н), 1.94-1.80 (m, 4Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
(6-{7-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-этил]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А169")
желтое твердое вещество; т.пл. 205-206°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 515.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.73 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 8.55 (s, 1Н), 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1Н), 7.91 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.82 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.57 (s, 1Н), 7.53 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.35 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.03 (dd, J=7.2, 1.8 Гц, 1Н), 6.94 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 4.56 (s, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 2.96 (t, J=13.5 Гц, 2Н), 2.85 (t, J=7.0 Гц, 2Н), 2.81-2.71 (m, 4Н), 2.23 (tt, J=14.9, 6.9 Гц, 2Н).
[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[2-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-этил]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амин ("А170")
белое твердое вещество; т.пл. 220-221°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 550.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.72 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 8.55 (s, 1Н), 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1Н), 7.91 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.82 (s, 1Н), 7.63-7.46 (m, 3Н), 7.35 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.02 (dd, J=7.3, 1.7 Гц, 1Н), 6.94 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 4.62-4.47 (m, 4Н), 4.42 (t, J=6.1 Гц, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 2.84 (t, J=7.4 Гц, 2Н), 2.62 (t, J=7.4 Гц, 2Н), 2.26 (bs, 4Н).
Пример 15
Синтез 7-метокси-3-(6-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-фенил]-этокси}-пиримидин-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридина ("А171")
Белое твердое вещество; т.пл. 195-196°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 427.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.73 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.77 (d, J=1.1 Гц, 1H), 8.49 (s, 1Н), 8.10 (s, 1H), 7.82 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.54 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.46 (d, J=1.2 Гц, 1H), 7.43 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.14 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.86 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1H), 6.27 (q, J=6.5 Гц, 1H), 3.88 (s, 3Н), 3.85 (s, 3Н), 1.63 (d, J=6.5 Гц, 3Н).
Пример 16
Синтез 2-({3-[6-({[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]метил}амино)пиримидин-4-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}окси)этан-1-ола ("А172")
Из G1 и Е25. Синтез проводят по аналогии с примером 2. Перед выделением продукта реакции, реакционную смесь обрабатывают 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (В) 0.686 мин, [М+Н]+ 442.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.7 Гц, 1H), 7.83 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.90 (t, J=5.5 Гц, 1H), 4.60 4.51 (m, 2Н), 4.11 (t, J=4.8 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.76 (q, J=5.1 Гц, 2Н).
Следующее соединение получают аналогичным образом:
2-({3-[6-({[4-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]метил}амино)пиримидин-4-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}окси)этан-1-ол ("А173")
из G3 и Е25; не совсем белый порошок; СВЭЖХ/МС 0.443 мин, [М+Н]+ 443.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (d, J=1.2 Гц, 1H), 8.16 (s, 1Н), 8.15 (s, 1H), 7.88 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.79 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.44 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.90 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.90 (t, J=5.4 Гц, 1Н), 4.64-4.38 (m, 2Н), 4.17 (s, 4Н), 4.11 (t, J=4.8 Гц, 2Н), 3.76 (q, J=5.0 Гц, 2Н).
Пример 17
Синтез [5-(4-{[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]-метанола ("А174")
Желтое твердое вещество; т.пл. 255-256°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 442.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.71 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.53 (s, 1Н), 8.18 (s, 1H), 7.96 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.56-7.38 (m, 4Н), 7.10 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.93 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.91 (s, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1Н), 5.32 (t, J=5.5 Гц, 1H), 4.62 (s, 2Н), 4.53 (d, J=5.5 Гц, 2Н), 3.88 (s, 3Н), 3.63 (s, 3Н).
Пример 18
Синтез [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(2-пирролидин-3-илэтокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амина ("А 175")
Белое твердое вещество; т.пл. 278 279°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 495.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.25-8.12 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.34 (d, J=7.9 Гц, 2H), 7.10 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1H), 6.79 (dd, J=7.8, 2.5 Гц, 1H), 4.67-4.48 (m, 2H), 4.13 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.32-3.21 (m, 1H), 3.21-3.08 (m, 1H), 3.08-2.93 (m, 1H), 2.77-2.66 (m, 1H), 2.38-2.23 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.87 (d, J=7.1 Гц, 2H), 1.62-1.43 (m, 1H).
Следующее соединение получают аналогичным образом: [4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(2-пирролидин-3-илэтокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А176")
из Н2; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 496.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.17 (s, 2Н), 7.96 (s, 1Н), 7.78 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.06-6.75 (m, 3Н), 4.58 (s, 2Н), 4.14 (d, J=14.5 Гц, 5Н), 2.71 (s, 1H), 2.30 (s, 2Н), 1.95 (d, J=55.5 Гц, 3Н), 1.52 (s, 1Н).
Пример 19
Синтез [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-[6-(7-пирролидин-1-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-амина ("А177")
К суспензии 6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина (H1) (79.9 мг, 0.20 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляют пирролидин (21.3 мг, 0.30 ммоль) и 1,3-диметил-1,3-диазинан-2-он (диметилпропиленмочевина, DMPU, 77 мг, 0.60 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при 110°С. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси дихлорметан/метанол в качестве элюента с получением N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил] метил}-6-[7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-а] пир идин-3-ил]пиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества; т.пл. 241-242°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 451.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.59 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.48 (s, 1Н), 8.08 (s, 1H), 7.81 (s, 1Н), 7.78 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 6.82 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.71 (dd, J=7.8, 2.5 Гц, 1Н), 6.38 (d, J=2.4 Гц, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.42-3.31 (m, 4Н), 2.06-1.91 (m, 4Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом: 2-[1-(3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-пирролидин-3-ил]-этанол ("А 178")
из H1; белое твердое вещество; т.пл. 251-252°С; ВЭЖХ/МС (В) 0.720 мин, [М+Н]+ 495.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.58 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.46 (d, J=1.1 Гц, 1H), 8.07 (s, 1Н), 8.00 (s, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.69 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 6.79 (s, 1H), 6.65 (dd, J=7.8, 2.5 Гц, 1H), 6.35 (d, J=2.4 Гц, 1H), 4.52 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 4.45 (t, J=5.1 Гц, 1Н), 3.84 (s, 3Н), 3.59-3.47 (m, 3Н), 3.43 (td, J=9.2, 8.3, 3.0 Гц, 1H), 3.32 (dd, J=9.6, 7.4 Гц, 1Н), 3.00-2.94 (m, 1Н), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.23-2.08 (m, 1Н), 1.72-1.53 (m, 3Н).
2-[1-(3-{6-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-пирролидин-3-ил]-этанол ("А179")
из Н2; бледно-коричневое твердое вещество; т.пл. 200 201°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 496.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.57 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.45 (s, 1Н), 8.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1Н), 7.77 (d, J=8.1 Гц, 3Н), 7.42 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 6.79 (s, 1Н), 6.64 (d, J=6.3 Гц, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.61-4.44 (m, 3Н), 4.16 (s, 3Н), 3.48 (q, J=6.7 Гц 4Н), 2.99-2.91 (m, 1Н), 1.58 (d, J=6.9 Гц, 3Н).
[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-[6-(7-морфолин-4-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-амин ("А180")
из H1; желтое твердое вещество; т.пл. 241-242°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 467
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.61 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.12-8.05 (m, 3Н), 7.83-7.75 (m, 3Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.01 (dd, J=7.9, 2.6 Гц, 1Н), 6.88-6.80 (m, 2Н), 4.53 (s, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.76 (t, J=4.8 Гц, 4Н), 3.26 (t, J=5.0 Гц, 4Н).
{6-[7-(4-метилпиперазин-1-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А 181")
из H1; белое твердое вещество; т.пл. 252-253°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 480.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.58 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.08 (s, 2Н), 7.83-7.75 (m, 2Н), 7.51 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.00 (dd, J=8.0, 2.6 Гц, 1H), 6.86-6.77 (m, 2Н), 4.57-4.48 (m, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.30-3.25 (m, 4Н), 2.48-2.45 (m, 4Н), 2.24 (s, 3Н).
[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А230")
[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-[6-(7-пирролидин-1-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-амин ("А232")
Пример 20
Синтез N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-(7-{[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]окси}имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4-амина ("А182")
Из "А164"; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (В) 0.635 мин, [М+Н]+ 537.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.82 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.13 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.88 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.60 (tt, J=7.9, 3.9 Гц, 1H), 4.54 (t, J=6.5 Гц, 4Н), 4.43 (t, J=6.1 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.43 (р, J=6.4 Гц, 1H), 2.58-2.51 (m, 2Н), 2.19-2.12 (m, 2Н), 2.06-1.97 (m, 2Н), 1.70 (dtt, J=12.3, 8.6, 3.5 Гц, 2Н).
Следующее соединение получают аналогичным образом:
N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-(7-{[1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил]метокси}имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин ("А183")
из "А167"; не совсем белый порошок; СВЭЖХ/МС 0.367 мин, [М+Н]+ 523.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1Н), 7.84 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.52 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.35 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.10 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.90 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.62-4.51 (m, 5Н), 4.39 (dd, J=6.4, 5.3 Гц, 2Н), 4.25 (d, J=6.8 Гц, 2H), 3.85 (s, 3Н), 3.72 (tt, J=6.8, 5.2 Гц, 1H), 3.39 (t, J=7.4 Гц, 2H), 3.10 (dd, J=7.1, 5.8 Гц, 2H), 2.89 (tt, J=7.6, 6.0 Гц, 1H).
Пример 21
Синтез [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[3-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-пропокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амина ("А184")
Из "А131"; желтое твердое вещество; т.пл. 300 301°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 580.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1Н), 7.85 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.59-4.47 (m, 4Н), 4.41 (t, J=6.1 Гц, 2Н), 4.12 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.38 (р, J=6.3 Гц, 1H), 2.49-2.39 (m, 6Н), 2.27 (bs, 4Н), 1.91 (р, J=6.6 Гц, 2Н).
Следующее соединение получают аналогичным образом: [4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[3-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-пропокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амин ("А185")
из "А134"; белое твердое вещество; т.пл. 225-226°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 581.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.67 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.15 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 7.89 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.77 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.04 (d, J=2.7 Гц, 1H), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1H), 6.77 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.58 (d, J=6.2 Гц, 2Н), 4.50 (t, J=6.5 Гц, 2Н), 4.39 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 4.10 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.37 (q, J=6.4 Гц, 1H), 2.47-2.38 (m, 6Н), 2.25 (s, 4Н), 1.89 (t, J=6.7 Гц, 2Н).
Пример 22
Синтез {6-[7-(1-циклопропилпиперидин-4-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амина ("А186")
Из "А165"; белое твердое вещество; т.пл. 238-240°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 536.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, м.д.) 9.73-9.63 (m, 1Н), 8.51 (s, 1H), 8.20-8.09 (m, 2Н), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 2Н), 7.47-7.39 (m, 2Н), 7.06-7.02 (m, 1Н), 6.90 (s, 1Н), 6.83-6.75 (m, 1H), 4.63-4.54 (m, 2Н), 4.17 (s, 3Н), 3.97-3.89 (m, 2Н), 3.00-2.90 (m, 2Н), 2.22-2.10 (m, 2Н), 1.84-1.69 (m, 3Н), 1.61-1.55 (m, 1H), 1.26 (s, 1H), 1.24-1.17 (m, 2H), 0.43-0.36 (m, 2H), 0.31-0.24 (m, 2H).
Следующее соединение получают аналогичным образом:
{6-[7-(1-циклопропилпиперидин-4-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А187")
из "А166"; белое твердое вещество; т.пл. 236-238°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 535.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70-9.66 (m, 1Н), 8.51 (s, 1H), 8.17-8.05 (m, 2Н), 7.89-7.78 (m, 2Н), 7.53-7.45 (m, 2Н), 7.38-7.29 (m, 2Н), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1Н), 6.83-6.76 (m, 1H), 4.59-4.44 (m, 2Н), 3.97-3.89 (m, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.00-2.89 (m, 2Н), 2.21-2.10 (m, 2Н), 1.84-1.70 (m, 3Н), 1.61-1.53 (m, 1Н), 1.27-1.18 (m, 2Н), 0.44-0.36 (m, 2Н), 0.29-0.23 (m, 2Н).
Пример 23
Синтез [4-(3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илоксиметил)-пиперидин-1-ил]-ацетонитрила ("А188")
Из "А166"; белое твердое вещество; т.пл. 211-212°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 534.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.19-8.12 (m, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.85 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.81 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (s, 1Н), 6.80 (dd, J=7.8, 2.6 Гц, 1H), 4.61-4.50 (m, 2Н), 3.96 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.71 (s, 2Н), 2.83 (d, J=10.8 Гц, 2Н), 2.19 (t, J=11.2 Гц, 2Н), 1.82 (d, J=12.7 Гц, 3Н), 1.36 (d, J=13.0 Гц, 2Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
[4-(3-{6-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илоксиметил)-пиперидин-1-ил]-ацетонитрил ("А189")
из "А165"; белое твердое вещество; т.пл. 265-266°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 535.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.15 (d, J=6.9 Гц, 2Н), 7.90 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.77 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (s, 1Н), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.58 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 3.94 (d, J=5.7 Гц, 2Н), 3.69 (s, 2Н), 2.82 (d, J=10.8 Гц, 2Н), 2.17 (t, J=11.1 Гц, 2Н), 1.80 (d, J=12.3 Гц, 3Н), 1.34 (d, J=12.9 Гц, 2Н)
[4-(3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илоксиметил)-пиперидин-1-ил]-ацетонитрил ("А 190")
из "А166" и 1-бром-2-метоксиэтана; белое твердое вещество; т.пл. 255-256°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 553.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.26-8.11 (m, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.85 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.81 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (s, 1Н), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.66-4.48 (m, 2Н), 3.94 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.42 (t, J=5.9 Гц, 2Н), 2.89 (d, J=11.0 Гц, 2Н), 2.45 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 1.96 (t, J=11.3 Гц, 2Н), 1.74 (d, J=11.6 Гц, 3Н), 1.41-1.25 (m, 2Н).
(6-{7-[1-(2-метоксиэтил)-пиперидин-4-илметокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А191")
из "А165" и 1-бром-2-метоксиэтана; белое твердое вещество; т.пл. 270-271°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 554.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.15 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.89 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.77 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.04 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (s, 1Н), 6.78 (dd, J=7.8, 2.6 Гц, 1H), 4.58 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 3.93 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 3.41 (t, J=5.9 Гц, 2Н), 2.89 (d, J=10.9 Гц, 2Н), 2.45 (s, 2Н), 1.97 (t, J=11.6 Гц, 2Н), 1.73 (d, J=11.0 Гц, 3Н), 1.30 (d, J=11.9 Гц, 2Н).
(6-{7-[1-(2,2-дифторэтил)-пиперидин-4-илметокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А 192")
из "А166" и 1,1-дифтор-2-йодэтана; белое твердое вещество; т.пл. 215 216°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 559.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.09 (d, J=18.3 Гц, 2Н), 7.89-7.76 (m, 2Н), 7.50 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.04 (d, J=2.7 Гц, 1H), 6.87 (d, J=1.3 Гц, 1H), 6.78 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 6.11 (t, J=4.3 Гц, 1H), 4.52 (s, 2Н), 3.93 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 2.91 (d, J=11.0 Гц, 2Н), 2.75-2.62 (m, 2Н), 2.15 (t, J=11.4 Гц, 2Н), 1.73 (d, J=12.3 Гц, 3Н), 1.32 (q, J=11.3 Гц, 2Н).
(6-{7-[1-(2,2-дифторэтил)-пиперидин-4-илметокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А193")
из "А165" и 1,1-дифтор-2-йодэтана; белое твердое вещество; т.пл. 255-256°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 560.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.15 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 7.90 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.77 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.04 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.78 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 6.14-5.88 (m, 1H), 4.58 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 3.93 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 2.91 (d, J=11.0 Гц, 2Н), 2.69 (td, J=15.6, 4.3 Гц, 2Н), 2.21-2.10 (m, 2Н), 1.73 (d, J=11.4 Гц, 3Н), 1.40-1.27 (m, 2Н)
Пример 24
Синтез [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[2-(1-оксо-1,4-тиоморфолин-4-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амина ("А194")
Из "А172". К суспензии 2-({3-[6-({[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил }амино)пиримидин-4-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}окси)этан-1-ола (10.0 г, 22.6 ммоль) в ДМФА (150 мл) добавляют трифенилфосфин (8.91 г, 34.0 ммоль). Затем при перемешивании и охлаждении смеси на бане с холодной водой порциями добавляют четырехбромистый углерод (11.27 г, 34.0 ммоль) в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растирают с диэтиловым эфиром и этилацетатом. Получающееся в результате твердое вещество хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси метанол/хлороформ в качестве элюента с получением 6-[7-(2-бромэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества.
В реакционную пробирку загружают 6-[7-(2-бромэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин (50.0 мг, 0.1 ммоль), соответствующий амин (0.2 ммоль) и ДМФА (0.3 мл), и смесь нагревают в течение 18 часов при 90°С. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и упаривают. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием смеси метанол/водный раствор аммиака в качестве элюента.
Следующие соединения получают аналогичным образом:
(6-{7-[2-(1,3-дигидропирроло[3,4-с]пиридин-2-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А195")
(6-{7-[2-(4-фтор-4-метилпиперидин-1-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А 196")
(6-{7-[2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А 197")
(6-{7-[2-(3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А198")
[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[2-(2-оксо-2,4-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амин ("А 199")
(6-{7-[2-(6,6-дифтор-[1,4]оксазепан-4-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А 200")
(6-{7-[2-(гексагидропиразино[2,1-с] [1,4]оксазин-8-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А 201")
(6-{7-[2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А 202")
(6-{7-[2-(5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А 203")
(6-{7-[2-(2-метил-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-7-ил)-этокси]-имидазо [1,2-а] пиридин-3-ил }-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А 204")
{метил-[2-(3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-этил]-амино}-ацетонитрил ("А 205")
[3-метил-1-[2-(3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-этил]-азетидин-3-карбонитрил ("А 206")
[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[2-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амин ("А 207")
[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-[6-(7-{2-[метил-(2,2,2-трифторэтил)-амино]-этокси}-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-амин ("А 208")
(6-{7-[2-((3S,4R)-3,4-дифторпирролидин-1-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А 209")
(6-{7-[(3aS,7aS)-2-(гексагидрофуро[3,2-b]пиридин-4-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А210")
(6-{7-[(4aS,8aS)-2-(гексагидропирано[3,4-b][1,4]оксазин-1-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А 211")
(6-{7-[2-(1,4-диазабицикло[3.2.1]окт-4-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А 212")
[6-(7-{2-[3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-азетидин-1-ил]-этокси}-имидазо [1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А213")
(6-{7-[2-(2,2-дифторморфолин-4-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А214")
(6-{7-[2-(3-метансульфонилазетидин-1-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А215")
(6-{7-[2-(6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-ил)-этокси]-имидазо [1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А216")
(6-{7-[2-(6,7-дигидро-4Н-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А217")
светло-коричневое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (В): 1.18 мин [М+Н]+ = 548.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.73-9.65 (m, 1H), 8.50 (s, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 8.08 (s, 1H), 7.86 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.56-7.48 (m, 3Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.14 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.82 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.52 (s, 2Н), 4.37 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 4.30 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 3.88 (s, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.09 (dd, J=6.2, 5.0 Гц, 2Н), 3.03 (t, J=5.5 Гц, 2Н).
(6-{7-[2-(3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А218")
4-метил-1-[2-(3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-этил]-[1,4]диазепан-5-он ("А219")
(6-{7-[2-(4-метокси-4-метилпиперидин-1-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А220")
(6-{7-[2-(3-метил-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А221")
4-метил-1-[2-(3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-этил]-пиперидин-4-карбонитр ил ("А222")
7-метил-2-[2-(3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-этил]-5-окса-2,7-диазаспиро[3.4]октан-6-он ("А248")
Пример 25
Синтез {6-[7-(4-азетидин-1-илбутокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амина ("А225")
Белое твердое вещество; т.пл. 187-195°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+509.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.10 (d, J=17.9 Гц, 2Н), 7.83 (d, J=19.4 Гц, 2Н), 7.50 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.87 (s, 1H), 6.77 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.52 (s, 2Н), 4.05 (t, J=6.5 Гц, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 3.06 (t, J=6.9 Гц, 4Н), 2.36 (t, J=7.1 Гц, 2Н), 1.92 (р, J=6.9 Гц, 2Н), 1.73 (t, J=7.4 Гц, 2Н), 1.40 (q, J=7.3 Гц, 2Н).
Пример 26
Синтез 6-[7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина ("А226")
Желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (В) 0.741 мин, [М+Н]+ 462.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.77 (dd, J=7.3, 0.9 Гц, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 2Н), 7.89-7.85 (m, 2Н), 7.80 (d, J=0.9 Гц, 1H), 7.55-7.49 (m, 3Н), 7.38-7.30 (m, 4Н), 6.94 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 4.55 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 3.89 (s, 3Н), 3.84 (s, 3Н).
Пример 27
Синтез {6-[7-(2-метил-3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амина ("А227")
Белое твердое вещество; т.пл. 230-231°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+524.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.15 (d, J=7.5 Гц, 2Н), 7.90 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.82-7.73 (m, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.04 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.58 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 4.04 (dd, J=9.7, 4.7 Гц, 1H), 3.94 (t, J=7.8 Гц, 1H), 2.13 (s, 1Н), 1.69 (s, 4Н), 1.02 (d, J=6.6 Гц, 3Н).
Следующее соединение получают аналогичным образом [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(2-метил-3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А235")
белое твердое вещество; т.пл. 217-220°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+523.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.10 (d, J=19.0 Гц, 2Н), 7.82 (d, J=15.6 Гц, 2Н), 7.50 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.03 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 6.87 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.78 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 4.04 (dd, J=9.6, 4.7 Гц, 1H), 3.92 (dd, J=9.6, 6.2 Гц, 1H), 3.83 (s, 3Н), 2.53 (s, 1H), 2.43 (s, 4Н), 2.29 (dd, J=11.9, 7.3 Гц, 1H), 2.16-2.04 (m, 1Н), 1.66 (d, J=6.8 Гц, 4Н), 1.01 (d, J=6.6 Гц, 3Н).
Пример 28
Синтез 1-[3-({3-[6-({[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}амино)пиримидин-4-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}окси)пропил]пирролидин-1-ий-1-олат ("А228")
из "А75".
Не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (В) 0.651 мин, [М+2Н]2+/2263.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.85 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.25 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.39-3.34 (m, 2Н), 3.34-3.29 (m, 2Н), 3.15-3.07 (m, 2Н), 2.41-2.32 (m, 2Н), 2.25-2.11 (m, 2Н), 1.90-1.78 (m, 2Н).
Пример 29
Синтез 1-[3-амино-4-(4-{[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-пиразол-1-ил]-2-метилпропан-2-ола ("А229")
Белое твердое вещество; т.пл. 298-299°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 485.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 6 9.69 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.16 (s, 1H), 7.90 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 2Н), 7.32 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=2.7 Гц, 1H), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.70 (s, 1H), 4.66 (s, 2Н), 4.53 (s, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 3.77 (s, 2Н), 1.14 (s, 1Н), 1.06 (s, 6Н).
Пример 30
Синтез [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[3-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-пропокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амина ("А238")
Белое твердое вещество; т.пл. 175-180°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+537.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.10 (d, J=18.1 Гц, 2Н), 7.87 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.80 (s, 1Н), 7.50 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.03 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.87 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.76 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.58 (s, 6Н), 4.05 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 1.72 (t, J=6.6 Гц, 2Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[3-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-пропокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амин ("А239")
белое твердое вещество; т.пл. 230-231°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+538.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.15 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.90 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.82-7.73 (m, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.02 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.88 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.76 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.57 (s, 6H), 4.16 (s, 3H), 4.05 (t, J=6.3 Гц, 2H), 2.42 (t, J=6.9 Гц, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H).
(6-{7-[3-(3-фторазетидин-1-ил)-пропокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А240")
белое твердое вещество; т.пл. 190 195°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+513.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.10 (d, J=18.3 Гц, 2Н), 7.91-7.77 (m, 2Н), 7.50 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.03 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.87 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.77 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 5.22-5.00 (m, 1H), 4.52 (s, 2Н), 4.07 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.82 (s, 3Н), 3.63-3.47 (m, 2Н), 3.14-2.95 (m, 2Н), 2.57 (t, J=6.9 Гц, 2Н), 1.75 (t, J=6.6 Гц, 2Н).
[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[3-(1-оксо-1,4-тиоморфолин-4-ил)-пропокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амин ("А241")
белое твердое вещество; т.пл. 211-215°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+557.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.10 (d, J=19.6 Гц, 2Н), 7.87 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.50 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.06 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.87 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.78 (dd, J=7.8, 2.6 Гц, 1Н), 4.52 (s, 2Н), 4.11 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.82 (s, 3Н), 2.86 (d, J=9.2 Гц, 4Н), 2.76-2.58 (m, 4Н), 2.53 (d, J=7.0 Гц, 2Н), 1.91 (t, J=6.8 Гц, 2Н), 1.21 (s, 1H).
[4-(2-метилоксазол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А242")
из промежуточного соединения Н4; белое твердое вещество; т.пл. 288-289°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+510.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.42 (s, 1H), 8.19-8.10 (m, 1Н), 7.90 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.76-7.67 (m, 2Н), 7.40 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 7.06 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 6.89 (s, 1H), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.57 (s, 2Н), 4.12 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 2.58-2.52 (m, 2Н), 2.49-2.39 (m, 7Н), 1.98-1.88 (m, 2Н), 1.74-1.62 (m, 4Н).
(6-{7-[3-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-пропокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А243")
бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 215-219°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+564.
1Я ЯМР (300 МГц, ДМСО-dg) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.10 (d, J=19.4 Гц, 2Н), 7.86 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.54-7.45 (m, 2Н), 7.32 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.04 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.87 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.77 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.52 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 4.09 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.82 (s, 3Н), 2.38 (dd, J=17.6, 10.4 Гц, 6Н), 1.89 (q, J=6.7 Гц, 2Н), 1.55 (dq, J=6.7, 3.3 Гц, 1Н), 0.36 (dt, J=6.0, 2.9 Гц, 2Н), 0.28-0.19 (m, 2Н).
{6-[7-(3-азетидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-фенил]-этил}-амин ("А249")
из Н5; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+509.
{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-фенил]-этил}-{6-[7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А250")
из Н5; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]+523.
(6-{7-[3-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-пропокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А253")
из Н2; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 225-226°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+565.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-с1б) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.16 (s, 2Н), 7.91 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.82-7.73 (m, 2Н), 7.42 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.04 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.77 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.57 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 4.09 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 2.38 (dd, J=17.3, 10.2 Гц, 6Н), 1.88 (t, J=6.9 Гц, 2H), 1.55 (tt, J=6.5, 3.5 Гц, 1H), 0.36 (dt, J=6.1, 2.8 Гц, 2H), 0.33-0.19 (m, 2H).
Пример 31
Синтез [4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амина ("А244")
Белое твердое вещество; т.пл. 300°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+523.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9.58 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.48 (s, 1Н), 8.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1Н), 7.85 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.77 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.00 (dd, J=7.9, 2.5 Гц, 1Н), 6.87-6.76 (m, 2Н), 4.56 (t, J=6.4 Гц, 4Н), 4.46 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 3.44 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 2.40 (d, J=5.4 Гц, 4Н)
Следующие соединения получают аналогичным образом: 1-(3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-пирролидин-3-ол ("А245")
белое твердое вещество; т.пл. 282 283°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 467.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.59 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.46 (s, 1Н), 8.08 (s, 1H), 8.05-7.96 (m, 1Н), 7.81 (s, 1H), 7.75 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.33 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 6.80 (s, 1Н), 6.66 (dd, J=7.8, 2.5 Гц, 1Н), 6.36 (d, J=2.4 Гц, 1H), 5.04 (d, J=3.7 Гц, 1H), 4.57-4.47 (m, 2Н), 4.45-4.40 (m, 1H), 3.84 (s, 3Н), 3.49 (dd, J=10.6, 4.7 Гц, 1H), 3.46-3.37 (m, 2H), 3.20 (d, J=10.0 Гц, 1H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 1H).
[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("A246")
белое твердое вещество; т.пл. 292 293°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 479.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.61 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.47 (s, 1Н), 8.09-8.02 (m, 2Н), 7.83-7.74 (m, 2Н), 7.54-7.48 (m, 2Н), 7.33 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 6.81 (s, 1H), 6.47 (dd, J=7.6, 2.4 Гц, 1H), 6.35 (d, J=2.4 Гц, 1H), 4.73 (s, 4Н), 4.56-4.47 (m, 2Н), 4.12 (s, 4Н), 3.84 (s, 3Н).
[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А247")
белое твердое вещество; т.пл. 284-285°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 493.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.61 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.48 (s, 1Н), 8.09 (s, 1H), 8.07-7.99 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.52 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.39-7.29 (m, 2Н), 6.81 (s, 1H), 6.68 (dd, J=7.9, 2.5 Гц, 1Н), 6.40 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 4.61 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.58-4.43 (m, 4Н), 3.85 (s, 3Н), 3.63 (s, 2Н), 3.40-3.35 (m, 2Н), 2.30 (t, J=6.9 Гц, 2Н).
N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-[7-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амин ("А266")
из H1; белое твердое вещество; т.пл. 272-273°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 449.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.93 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 9.48 (s, 1Н), 8.55 (s, 1H), 8.40-8.28 (m, 2Н), 8.20 (dd, J=2.3, 0.8 Гц, 1Н), 8.05 (s, 1Н), 7.95 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.79 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.66 (dd, J=7.7, 2.3 Гц, 1Н), 7.53-7.46 (m, 2Н), 7.33 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 6.97 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 4.53 (s, 2Н), 3.82 (s, 3Н).
Соединение также может называться "[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-[6-(7-[1,2,4]триазол-1-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-амин".
6-[7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А267")
из HI; белое твердое вещество; т.пл. 268-269°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 462.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.89 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.57 (s, 1Н), 8.39 (s, 1H), 8.-5-8.30 (m, 1Н), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.95 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.82 (s, 1Н), 7.67 (s, 1H), 7.-5-7.48 (m, 3Н), 7.35 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 6.97 (s, 1H), 4.56 (s, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 2.19 (s, 3Н).
Соединение также может называться "{6-[7-(4-метилимидазол-1-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин".
N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-{7-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амин ("А268")
из HI; белое твердое вещество; т.пл. 243-244°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]+ 466.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.60 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.48 (s, 1Н), 8.07 (s, 1H), 8.05-8.02 (m, 1Н), 7.81 (s, 1H), 7.77 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 6.82 (s, 1Н), 6.45 (dd, J=7.6, 2.3 Гц, 1Н), 6.30 (d, J=2.4 Гц, 1H), 4.55-4.50 (m, 2Н), 4.13-4.04 (m, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.64-3.56 (m, 3Н), 2.25 (s, 3Н).
Соединение также может называться "{6-[7-(3-метиламиноазетидин-1-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин".
Пример 32
Соли "А75":
малеат [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амина
К [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амину (25 мг, 49 мкмоль) добавляют 2-пропанол (2.5 мл), и суспензию нагревают до 50°С. К суспензии добавляют малеиновую кислоту (6.0 мг, 52 мкмоль), и смесь перемешивают в течение 30 мин при 50°С. Смесь медленно охлаждают до 5°С. Путем центрифугирования (5 мин, 14000 об/мин) выполняют разделение на жидкую и твердую фазы, и получающуюся в результате соль сушат при комнатной температуре в течение 1 дня с получением малеата [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амина в виде белого порошка.
гидрохлорид [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амина
К [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амину (25 мг, 49 мкмоль) добавляют ТГФ (2 мл), и суспензию нагревают до 50°С. К суспензии добавляют водный раствор хлористоводородной кислоты (53 мкл 1 М раствора, 53 мкмоль), и смесь перемешивают в течение 30 мин при 50°С. Смесь медленно охлаждают до 5°С. Путем центрифугирования (5 мин, 14000 об/мин) выполняют разделение на жидкую и твердую фазы, и получающуюся в результате соль сушат при комнатной температуре в течение 1 дня с получением гидрохлорида [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амина в виде белого порошка.
фосфат [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амина
К [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амину (25 мг, 49 мкмоль) добавляют ТГФ (2 мл), и суспензию нагревают до 50°С. К суспензии добавляют водный раствор фосфорной кислоты (37 мкл 1.4 М раствора, 53 мкмоль), и смесь перемешивают в течение 30 мин при 50°С. Смесь медленно охлаждают до 5°С. Путем центрифугирования (5 мин, 14000 об/мин) выполняют разделение на жидкую и твердую фазы, и получающуюся в результате соль сушат при комнатной температуре в течение 1 дня с получением фосфата [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амина в виде белого порошка.
Гидрохлорид А75:
IC50 [М] c-Kit (V654A) = 5.8Е-09
IC50 [М] GIST = 2.1Е-09.
Следующие примеры относятся к лекарственным средствам:
Пример А: Флаконы для инъекций
рН раствора 100 г активного компонента формулы I и 5 г Na2HPO4 в 3 л бидистиллированной воды устанавливают на 6.5, используя 2 н. соляную кислоту, стерилизуют фильтрацией, переносят во флаконы для инъекций, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного компонента.
Пример В: Суппозитории
Смесь 20 г активного компонента формулы I с 100 г соевого лецитина и 1400 г какаового масла расплавляют, разливают в пресс-формы и позволяют охладиться. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного компонента.
Пример С: Раствор
Раствор приготавливают из 1 г активного компонента формулы I, 9.38 г NaH2PO4 ⋅ 2 H2O, 28.48 г Na2HPO4 ⋅ 12 H2O и 0.1 г бензалконийхлорида в 940 мл бидистиллированной воды. рН раствора устанавливают на 6.8 и объем раствора доводят до 1 л и стерилизуют путем облучения. Этот раствор может использоваться в форме гла3Ных капель.
Пример D: Мазь
500 мг активного компонента формулы I смешивают с 99.5 г вазелина в асептических условиях.
Пример Е: Таблетки
Смесь 1 кг активного компонента формулы I, 4 кг лактозы, 1.2 кг картофельного крахмала, 0.2 кг талька и 0.1 кг стеарата магния спрессовывают для получения таблеток обычным способом таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного компонента.
Пример F: Драже
Таблетки спрессовывают аналогично примеру Е и затем покрывают обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.
Пример G: Капсулы
2 кг активного компонента формулы I помещают в твердые желатиновые капсулы обычным способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного компонента.
Пример Н: Ампулы
Раствор 1 кг активного компонента формулы I в 60 л бидистиллированной воды стерилизуют фильтрацией, переносят в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного компонента.
Claims (147)
1. Соединение формулы I
где R1 означает Н, Hal, CF3, NO2, A, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nHet1, OR3, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nS(O)mR3, O[C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nN(R3)Het1, O[C(R3)2]nPh или O[C(R3)2]nCyc,
R2 означает H или СН3,
R3 означает H или А,
V означает Н или Hal,
X означает О или N(R3),
Y означает фенилен, пиридиндиил или тиофендиил, каждый из которых не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal и/или А,
Z означает CON(R3)2, фенил, Het4 или -О-А,
Het1 означает 4-7-членный моноциклический ароматический или насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 3 атомов N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2R3, Het2, оксетанила и/или =O
и в котором атом N может быть окислен,
или означает 6-10-членный бициклический или спироциклический ароматический, ненасыщенный или насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А и/или =O,
Het2 означает 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 3 атомов N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А,
Het3 означает 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов N и/или О,
Het4 означает 4-7-членный моноциклический ароматический, ненасыщенный или насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N и/или О, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, OR3, [C(R3)2]nHet3, -N(R3)2 и/или =O,
или означает 6-10-членный бициклический ароматический, ненасыщенный или насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов N и/или О,
А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-3 СН- и/или СН2-группы, не расположенные рядом, могут быть заменены на атомы О и в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на R5,
или означает (СН2)nCyc,
Сус означает циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С,
R5 означает F, Cl, CN или ОН,
Ph означает фенил,
Hal означает F, Cl, Br или I,
m означает 0, 1 или 2,
n означает 0, 1, 2, 3 или 4,
и/или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер.
2. Соединение по п. 1, где
Het1 означает морфолинил, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидрофуран-3-ил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридинил, пиридазинил, имидазолил, азетидинил, 1-лямбда-6-тиоморфолинил, 1,4-тиоморфолинил, [1,4]оксазепанил, пиразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,4-диазепанил, триазолил или оксетанил, каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2R3, Het2, оксетанила и/или =O, и в которых атом N может быть окислен,
или 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил, 1,3-дигидропирроло[3,4-с]пиридинил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил, 2,4-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил, гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8-ил, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-7-ил, 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил, гексагидрофуро[3,2-b]пиридин-4-ил, гексагидропирано[3,4-b][1,4]оксазин-1-ил, 1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-ил, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-ил, 6,7-дигидро-4Н-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5-ил или 3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил, которые могут быть незамещенными или моно- или дизамещенными посредством А и/или =O,
и/или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер.
3. Соединение по п. 1 или 2, где
Het2 означает фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, пиридазинил, пиразинил, 1,3-бензодиазолил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, изоиндолил или индазолил, каждый из которых может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А,
и/или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер.
4. Соединение по одному из пп. 1-3, где
Het3 означает морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, оксетанил или азетидинил,
и/или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер.
5. Соединение по одному из пп. 1-4, где
Het4 означает пирролидинил, пиразолил, пиридинил, имидазолил, 4,5-дигидро-1Н-имидазолил, триазолил, оксадиазолил, пиримидинил, тетразолил, пиридазинил, оксазолил, изоксазолил, каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, OR3, [C(R3)2]nHet3, -N(R3)2 и/или =O,
или 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил, 4Н,5Н,6Н-пирроло[1,2-b]пиразол-3-ил, 1,3-бензодиазолил или 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил,
и/или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер.
6. Соединение по одному из пп. 1-5, где
R1 означает Н, F, ОСН2СН2ОСН3, ОСН3, CF3, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nN(R3)Het1, OCH(CH2OCH3)2, O[C(R3)2]nCyc, OCH2C(CH3)2OH, СН3, O[C(R3)2]nPh, NO2, Cl, OH, OCH2C(CH3)2NH2, NHCH2C(CH3)2OH, [C(R3)2]nHet1, OCH2CH2OH, OCH2CH2CH2OH, O[C(R3)2]nS(O)mR3 или OCH2CH2OCH2CH2OH,
и/или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер.
7. Соединение по одному из пп. 1-6, где
R1 означает Н, F, ОСН2СН2ОСН3, ОСН3, CF3, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nN(R3)Het1, OCH(CH2OCH3)2, O[C(R3)2]nCyc, OCH2C(CH3)2OH, CH3, O[C(R3)2]nPh, NO2, Cl, OH, OCH2C(CH3)2NH2, NHCH2C(CH3)2OH, [C(R3)2]nHet1, OCH2CH2OH, OCH2CH2CH2OH, O[C(R3)2]nS(O)mR3 или OCH2CH2OCH2CH2OH,
R2 означает H или CH3,
R3 означает H или A,
V означает H или Hal,
X означает О или N(R3),
Y означает фенилен, пиридиндиил или тиофендиил, каждый из которых не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal и/или А,
Z означает CON(R3)2, фенил, Het4 или -О-А,
Het1 означает морфолинил, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидрофуран-3-ил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридинил, пиридазинил, имидазолил, азетидинил, 1-лямбда-6-тиоморфолинил, 1,4-тиоморфолинил, [1,4]оксазепанил, пиразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,4-диазепанил, триазолил или оксетанил, каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2R3, Het2, оксетанила и/или =O
и в которых атом N может быть окислен,
или 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил, 1,3-дигидропирроло[3,4-с]пиридинил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил, 2,4-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил, гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8-ил, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-7-ил, 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил, гексагидрофуро[3,2-b]пиридин-4-ил, гексагидропирано[3,4-b][1,4]оксазин-1-ил, 1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-ил, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-ил, 6,7-дигидро-4Н-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5-ил, 3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил, которые могут быть незамещенными или моно- или дизамещенными посредством А и/или =O,
Het2 означает фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, пиридазинил, пиразинил, 1,3-бензодиазолил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, изоиндолил или индазолил, каждый из которых может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А,
Het3 означает морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, оксетанил или азетидинил,
Het4 означает пирролидинил, пиразолил, пиридинил, имидазолил, 4,5-дигидро-1H-имидазолил, триазолил, оксадиазолил, пиримидинил, тетразолил, пиридазинил, оксазолил, изоксазолил, каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, OR3, [C(R3)2]nHet3 и/или =O,
или 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил, 4Н,5Н,6Н-пирроло[1,2-b]пиразол-3-ил, 1,3-бензодиазолил или 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил,
А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-3 СН- и/или СН2-группы, не расположенные рядом, могут быть заменены на атомы О и в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на R5,
или означает (СН2)nCyc,
Сус означает циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С,
R5 означает F, Cl, CN или ОН,
Ph означает фенил,
Hal означает F, Cl, Br или I,
m означает 0, 1 или 2,
n означает 0, 1, 2, 3 или 4,
и/или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер.
8. Соединение по п. 1, где
R1 означает O[С(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nN(R3)Het1 или [C(R3)2]nHet1,
R2 означает Н,
R3 означает Н или А,
V означает Н,
X означает NH,
Y означает фенилен, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal и/или А,
Z означает Het4 или -О-А,
Het1 означает тетрагидрофуран-3-ил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, имидазолил, 1,4-диазепанил, триазолил или оксетанил, каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, оксетанила и/или =O и в которых атом N может быть окислен,
или 6,7-дигидро-4Н-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5-ил,
Het4 означает пиразолил, триазолил или оксазолил, каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством А,
А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-3 СН- и/или СН2-группы, не расположенные рядом, могут быть заменены на атомы О и в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на R5,
или означает (СН2)nCyc,
Сус означает циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С,
R5 означает F, Cl или ОН,
Hal означает F или Cl,
n означает 0, 1, 2, 3 или 4,
и/или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер.
9. Соединение по п. 1, выбранное из группы:
и/или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер.
10. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой
или его фармацевтически приемлемую соль и/или стереоизомер.
11. Способ получения соединения формулы I по любому из пп. 1-10 и/или его фармацевтически приемлемой соли и стереоизомера, отличающийся тем, что для получения соединения формулы I, в котором X означает N(R3),
соединение формулы II
где R1 и V имеют значения, указанные в любом из пп. 1-8, подвергают реакции с соединением формулы III
где R2, Y и Z имеют значения, указанные в любом из пп. 1-8,
и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его (ее) солей.
12. Способ получения соединения формулы I по любому из пп. 1-10 и/или его фармацевтически приемлемой соли и стереоизомера, отличающийся тем, что для получения соединения формулы I
соединение формулы IV
где R1 и V имеют значения, указанные в любом из пп. 1-8,
подвергают реакции с соединением формулы V
где R2, V, X, Y и Z имеют значения, указанные в любом из пп. 1-8,
и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его (ее) солей.
13. Способ получения соединения формулы I по любому из пп. 1-10 и/или его фармацевтически приемлемой соли и стереоизомера, отличающийся тем, что для получения соединения формулы I соединение формулы I, в котором R1 означает F, превращают в другое соединение формулы I, где R1 означает O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nN(R3)Het1 или O[C(R3)2]nHet1,
и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его (ее) солей.
14. Способ получения соединения формулы I по любому из пп. 1-10 и/или его фармацевтически приемлемой соли и стереоизомера, отличающийся тем, что для получения соединения формулы I, в котором Z означает Het4,
соединение формулы VI
где R1, R2, V, X и Y имеют значения, указанные в любом из пп. 1-8, подвергают реакции с соединением формулы VII
где Z означает Het4,
и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его (ее) солей.
15. Лекарственное средство для ингибирования c-KIT киназы, содержащее в эффективном количестве по меньшей мере одно соединение формулы I по любому из пп. 1-10 и/или его фармацевтически приемлемую соль и/или стереоизомер и необязательно фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или среду для лекарственного средства.
16. Соединение формулы I по любому из пп. 1-10 и/или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер для применения для лечения и/или предотвращения злокачественного новообразования, где злокачественное новообразование представляет собой желудочно-кишечную стромальную опухоль.
17. Промежуточное соединение, выбранное из группы:
6-хлор-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-фенил]-метил}-пиримидин-4-амин
6-[(Е)-2-этоксиэтенил]-N-{[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин
4-хлор-6-[(Е)-2-этоксиэтенил]пиримидин
4-хлор-6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP19188031.9 | 2019-07-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2022104019A RU2022104019A (ru) | 2023-08-24 |
RU2822388C2 true RU2822388C2 (ru) | 2024-07-04 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010009155A2 (en) * | 2008-07-14 | 2010-01-21 | Gilead Colorado, Inc. | Fused heterocyclyc inhibitor compounds |
WO2015030847A1 (en) * | 2013-08-30 | 2015-03-05 | Ptc Therapeutics, Inc. | Substituted pyrimidine bmi-1 inhibitors |
RU2612972C2 (ru) * | 2011-07-27 | 2017-03-14 | Аб Сьянс | Селективные ингибиторы протеинкиназ |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010009155A2 (en) * | 2008-07-14 | 2010-01-21 | Gilead Colorado, Inc. | Fused heterocyclyc inhibitor compounds |
RU2612972C2 (ru) * | 2011-07-27 | 2017-03-14 | Аб Сьянс | Селективные ингибиторы протеинкиназ |
WO2015030847A1 (en) * | 2013-08-30 | 2015-03-05 | Ptc Therapeutics, Inc. | Substituted pyrimidine bmi-1 inhibitors |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2014224975B2 (en) | Triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives for the treatment of diseases such as cancer | |
US11939314B2 (en) | Quinolin-2-one derivatives | |
CN113474334B (zh) | 用于治疗例如癌症的疾病的吲唑基-异噁唑衍生物 | |
AU2014365904B2 (en) | N1-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxo-2-methylpropionyl)-piperidine derivatives as inhibitors of pyruvate dehydrogenase kinase | |
CN114174293B (zh) | 4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-嘧啶衍生物 | |
AU2016304182A1 (en) | Bicyclic heterocyclic derivatives | |
RU2822388C2 (ru) | 4-(ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИН-3-ИЛ)-ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ | |
BUCHSTALLER | Patent 2933927 Summary |