RU2822388C2 - 4-(ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИН-3-ИЛ)-ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы I и/или его фармацевтически приемлемым солям и/или стереоизомерам, которые являются ингибиторами c-KIT киназы и могут найти применение для лечения злокачественного новообразования, представляющего собой желудочно-кишечную стромальную опухоль. В формуле I R¹ означает Н, Hal, CF₃, NO₂, A, [C(R³)₂]_nN(R³)₂, [C(R³)₂]_nHet¹, OR³, O[C(R³)₂]_nN(R³)₂, O[C(R³)₂]_nS(O)_mR³, O[C(R³)₂]_nHet¹, O[C(R³)₂]_nN(R³)Het¹, O[C(R³)₂]_nPh или O[C(R³)₂]_nCyc, R² означает H или СН₃, R³ означает H или А, V означает Н или Hal, X означает О или N(R³), Y означает фенилен, пиридиндиил или тиофендиил, каждый из которых не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal и/или А, Z означает CON(R³)₂, фенил, Het⁴ или -О-А, Het¹ означает 4-7-членный моноциклический ароматический или насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 3 атомов N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, CN, OR³, [C(R³)₂]_nN(R³)₂, [C(R³)₂]_nSO₂R³, Het², оксетанила и/или =O и в котором атом N может быть окислен, или означает 6-10-членный бициклический или спироциклический ароматический, ненасыщенный или насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А и/или =O, Het² означает 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 3 атомов N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А, Het³ означает 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов N и/или О, Het⁴ означает 4-7-членный моноциклический ароматический, ненасыщенный или насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N и/или О, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, OR³, [C(R³)₂]_nHet³, -N(R³)₂ и/или =O, или означает 6-10-членный бициклический ароматический, ненасыщенный или насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов N и/или О, А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-3 СН- и/или СН₂-группы, не расположенные рядом, могут быть заменены на атомы О и в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на R⁵, или означает (СН₂)_nCyc, Сус означает циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С, R⁵ означает F, Cl, CN или ОН, m означает 0, 1 или 2, n означает 0, 1, 2, 3 или 4. Изобретение относится также к способам получения указанного соединения, лекарственному средству на его основе и промежуточным соединениям. 7 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 табл., 32 пр.

Description

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей изобретения являлось обнаружение новых соединений, которые обладают ценными свойствами, в частности, таких, которые можно применять для приготовления лекарственных средств.

Настоящее изобретение относится к 4-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидиновым производным, которые ингибируют c-KIT киназу в широком диапазоне мутаций и вторичных мутаций с-KIT (вторичная мутация резистентности V654A в экзоне 13), которые могут возникать у пациентов с GIST (желудочно-кишечная стромальная опухоль). Таким образом, соединения в соответствии с настоящим изобретением являются полезными для лечения заболеваний, таких как злокачественное новообразование. Настоящее изобретение также обеспечивает способы получения этих соединений, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, соединения для применения для лечения заболеваний и способы лечения заболеваний с использованием фармацевтических композиций, содержащих эти соединения. Желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST) являются наиболее распространенными мезенхимальными опухолями желудочно-кишечного (ЖК) тракта.

C-KIT представляет собой рецепторную тирозинкиназу типа III и играет важную роль в возникновении злокачественного новообразования. Мутировавшие формы рецепторной тирозинкиназы c-KIT являются движущими силами некоторых злокачественных новообразований, таких как GIST, SM (системный мастоцитоз), определенные виды AML и меланомы, и поэтому являются привлекательными мишенями для терапии. Мутации KIT с приобретением функций играют важную роль в патогенезе желудочно-кишечных опухолей (GIST).

GIST определяют как c-KIT (CD117, рецептор фактора стволовых клеток)-положительные мезенхимальные веретеноклеточные или эпителиоидные новообразования. GIST обычно имеют первичные активирующие мутации KIT гена (90%), приводящие к лиганд-независимой активации рецепторной тирозинкиназы c-KIT, что делает опухоль зависимой от онкогенной активности KIT.

В то время, как была получена польза от применения ингибиторов активности KIT киназы, таких как иматиниб, в особенности, при GIST, при определенных онкогенных мутациях возникает первичная резистентность. Более того, резистентность часто развивается вследствие вторичных мутаций (L.K.Ashman & R.Griffith (2013) Expert Opinion on Investigational Drugs, 22:1, 103-115). Сообщалось, что лечение GIST с первичной мутацией иматинибом дает показатель первоначального ответа ~ 70%, однако в 40-50% случаев в среднем в течение двух лет развивается приобретенная резистентность. Вторичная мутация V654A в экзоне 13 является наиболее частой мутацией резистентности после иматиниба.

L.L. Chen и др. описывают "A Missense Mutation in KIT kinase domain 1 correlates with imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors" в Cancer res. 2004; 64:5913-5919. K.G. Roberts и др. описывают "Resistance to c-KIT kinase inhibitors conferred by V654A mutation" в Mol. Cancer Ther. 2007; 6:1159-1166.

Существует острая неудовлетворенная медицинская потребность в разработке безопасного и специфического ингибитора в целях предотвращения мутации резистентности KIT V654A.

Было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением и их соли обладают чрезвычайно ценными фармакологическими свойствами при хорошей переносимости.

В особенности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, которые ингибируют c-KIT киназу, предпочтительно мутант V654A c-KIT киназы.

Кроме того, соединения формулы I ингибируют PDGFRα(V65ID). Мутации PDGFRα с приобретением функции, по-видимому, играют важную роль в развитии GIST без мутаций KIT (S. Hirota и др., Gastroenterology 2003; 125:660-667).

Хозяин или пациент может принадлежать к любому из видов млекопитающих, например, к видам приматов, в частности, к людям; грызунам, включая мышей, крыс и хомяков; кроликам, лошадям, коровам, собакам, кошкам и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, обеспечивая модель для лечения болезней человека.

Чувствительность определенной клетки к лечению с помощью соединений в соответствии с изобретением можно определить с помощью тестов in-vitro. Типично, культуру клеток объединяют с соединением в соответствии с изобретением при различных концентрациях на период времени, который является достаточным для того, чтобы позволить активным агентам, таким, как анти IgM, индуцировать клеточный ответ, такой как экспрессия поверхностного маркера, обычно в интервале от приблизительно одного часа до одной недели. In-vitro тестирование можно проводить при использовании культивируемых клеток, полученных из крови или из образца биопсии. Количество экспрессированного поверхностного маркера оценивают с помощью проточной цитометрии при использовании специфических антител, которые распознают маркер.

Доза варьируется в зависимости от используемого специфического соединения, специфического заболевания, состояния пациента, и т.д. Терапевтическая доза типично является достаточной для того, чтобы значительно уменьшить численность нежелательной клеточной популяции в целевой ткани при поддержании жизнеспособности пациента. Лечение в общем случае продолжают до возникновения значительного снижения, например, снижения, которое составляет, по крайней мере, 50% клеточной нагрузки, и может продолжаться до отсутствия существенного обнаружения нежелательных клеток в организме.

ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

WO 2010/009155 раскрывает другие конденсированные гетероциклические соединения в качестве ингибиторов гистондеацилазы и/или циклинзависимой киназы. WO 2011/076419 раскрывает имидазопиридины в качестве ингибиторов JAK киназ.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к соединениям формулы I

где

R¹ означает Н, Hal, CF₃, NO₂, A, [C(R³)₂]_nN(R³)₂, [C(R³)₂]_nHet¹, OR³, O[C(R³)₂]_nN(R³)₂, O[C(R³)₂]_nS(O)_mR³, O[C(R³)₂]_nCOOR³, O[C(R³)₂]_nCOON(R³)₂, O[C(R³)₂]_nHet¹, O[C(R³)₂]_nN(R³)Het¹, O[C(R³)₂]_nPh или O[C(R³)₂]_nCyc,

R² означает H или CH₃,

R³ означает H или A,

V означает H или Hal,

X означает О или N(R³),

Y означает фенилен, пиридиндиил, тиофендиил, 1,3-тиазолдиил или пиразолдиил, каждый из которых не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal и/или А,

Z, означает CON(R³)₂, фенил, Het⁴ или -О-А,

Het¹ означает 4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический ароматический, ненасыщенный или насыщенный гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, CN, OR³, [C(R³)₂]_nN(R³)₂, [C(R³)₂]_nSO₂R³, Het², оксетанила, =NR³ и/или =О,

и в котором атом N может быть окислен,

или

означает 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членный бициклический или спироциклический ароматический, ненасыщенный или насыщенный гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, CN, OR³, [C(R³)₂]_nN(R³)₂, [C(R³)₂]_nSO₂R³, Het², оксетанила, =NR³ и/или =O,

и в котором атом N может быть окислен,

Het² означает 5-6-членный моноциклический ароматический или ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А и/или Hal,

или

означает 7-, 8-, 9- или 10-членный бициклический ароматический или ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А и/или Hal,

Het³ означает 4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома N и/или О, который может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством A, Hal, OR и/или =О,

Het⁴ означает 4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический ароматический, ненасыщенный или насыщенный гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома N и/или О, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, OR³, [C(R³)₂]_nHet³, -N(R³)₂ и/или =О,

или

означает 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членный бициклический ароматический, ненасыщенный или насыщенный гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома N и/или О, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, OR³, [C(R³)₂]_nHet³ и/или =O,

А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов С, в котором 1, 2 или 3 СН- и/или СН₂-группы, не расположенные рядом, могут быть заменены на атомы О или группы NH, и в котором 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 атомов Н могут быть заменены на R⁵,

или означает (СН₂)_nCyc,

Сус означает циклический алкил, содержащий 3, 4, 5, 6 или 7 атомов С,

R⁵ означает F, Cl, CN или ОН,

Ph означает фенил, который может быть незамещенным или моно-, ди-или тризамещенным посредством A, OR и/или Hal

Hal означает F, Cl, Br или I,

m означает 0, 1 или 2,

n означает 0, 1, 2, 3 или 4,

и/или их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам и/или стереоизомерам.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

где

R¹ означает Н, Hal, CF₃, NO₂, A, [C(R³)₂]_nN(R³)₂, [C(R³)₂]_nHet¹, OR³, O[C(R³)₂]_nN(R³)₂, O[C(R³)₂]_nS(O)_mR³, O[C(R³)₂]_nCOOR³, O[C(R³)₂]_nCOON(R³)₂, O[C(R³)₂]_nHet¹, O[C(R³)₂]_nPh или O[C(R³)₂]_nCyc,

R² означает H или СН₃,

R³ означает H или А,

V означает Н или Hal,

X означает О или N(R³),

Y означает фенилен, пиридиндиил, тиофендиил, 1,3-тиазолдиил или пиразолдиил, каждый из которых не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal и/или А,

Z, означает CON(R³)₂, фенил или Het⁴,

Het¹ означает 4-7-членный моноциклический ароматический, ненасыщенный или насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, CN, OR³, [C(R³)₂]_nN(R³)₂, [C(R³)₂]_nSO₂R³, Het², оксетанила, =NR³ и/или =O,

и в котором атом N может быть окислен,

или

означает 7-10-членный бициклический или спироциклический ароматический, ненасыщенный или насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, CN, OR³, [C(R³)₂]_nN(R³)₂, [C(R)₂]_nSO₂R³, Het², оксетанила, =NR и/или =O,

и в котором атом N может быть окислен,

Het² означает 5-6-членный моноциклический ароматический или ненасыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А и/или Hal,

или

означает 7-10-членный бициклический ароматический или ненасыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А и/или Hal,

Het³ означает 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N и/или О, который может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством A, Hal, OR³ и/или =O,

Het⁴ означает 4-7-членный моноциклический ароматический, ненасыщенный или насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N и/или О, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, OR³, [C(R³)₂]Het³ и/или =O,

или

означает 6-10-членный бициклический ароматический, ненасыщенный или насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N и/или О, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством А, Hal, OR³, [C(R³)₂]Het³ и/или =O,

А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-3 СН- и/или СН₂-группы, не расположенные рядом, могут быть заменены на атомы О или группы NH, и в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на R⁵,

или означает (СН₂)_nCyc,

Сус означает циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С,

R⁵ означает F, Cl, CN или ОН,

Ph означает фенил, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, OR³ и/или Hal,

Hal означает F, Cl, Br или I,

m означает 0, 1 или 2,

n означает 0, 1, 2, 3 или 4,

и их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях.

Изобретение также охватывает оптически активные формы (стереоизомеры), энантиомеры, рацематы (рацемические смеси), диастереомеры, таутомеры и сольваты этих соединений, а также способы их получения. Любую ссылку на соединение или его соль следует понимать как включающую их сольваты.

Под термином "сольваты соединений" понимают аддукции молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, гидраты, включая моно- или дигидраты, или алкоксиды.

Следует понимать, что изобретение также охватывает сольваты солей.

Изобретение также относится к смесям соединений формулы I, например, смесям двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000.

Особенно предпочтительными являются смеси стереоизомерных соединений.

"Таутомеры" относятся к изомерным формам соединения, которые находятся в равновесии друг с другом. Концентрации изомерных форм будут зависеть от окружения, в котором находится соединение, и могут отличаться в зависимости от того, например, является ли соединение твердым веществом или находится в органическом или водном растворе.

Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам и стереоизомерам, и к способу получения соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров, отличающемуся тем, что

а) для получения соединений формулы I,

где X означает N(R³),

соединение формулы II

где R¹ и V имеют значения, указанные выше и ниже, соответственно, в любом из пунктов 1-8,

подвергают реакции с соединением формулы III

где R², Y и Z имеют значения, указанные выше и ниже, соответственно, в любом из пунктов 1-8, или

b) для получения соединений формулы I, соединение формулы IV

где R¹ и V имеют значения, указанные выше и ниже, соответственно, в любом из пунктов 1-8, подвергают реакции с соединением формулы V

где R², V, X, Y и Z имеют значения, указанные выше и ниже, соответственно, в любом из пунктов 1-8, или

c) для получения соединений формулы I, соединение формулы I, где R¹ означает F, превращают в другое соединение формулы I, где R¹ означает O[C(R³)₂]_nN(R³)₂, O[C(R³)₂]_nN(R³)Het¹ или O[C(R³)₂]_nHet¹, где R³ и Het¹ имеют значения, указанные выше и ниже, соответственно, в любом из пунктов 1-8,

или

d) для получения соединений формулы I,

где Z означает Het⁴,

соединение формулы VI

где R¹, R², V, X и Y имеют значения, указанные выше и ниже, соответственно, в любом из пунктов 1-8,

подвергают реакции с соединением формулы VII

где Z означает Het⁴, и/или

основание или кислоту формулы I, т.е. соединение формулы I (которое может реагировать как основание или кислота) превращают в одну из его(ее) солей.

В случае всех радикалов, которые встречаются более одного раза, таких как, например, R³, их значения являются независимыми друг от друга. Выше и ниже, радикалы R¹, R², V, X, Y и Z имеют значения, указанные для формулы I, если явным образом не указано иное. То же самое относится к переменным n и m, и радикалам, которые могут быть приведены под вышеупомянутыми обозначениями.

Иллюстративные варианты радикалов и переменных, раскрытых в данной заявке в связи с соединениями изобретения, в равной степени применимы для вышеуказанных способов их получения.

"А" означает алкил, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным, и содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов С. Как указано выше, 1-3 СН- и/или СН₂-группы, не расположенные рядом, могут быть заменены на атомы О или группы NH, и 1-7 атомов Н могут быть заменены на R⁵, или "А" означает (СН₂)_nCyc. "А" может, например, означать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, более того, предпочтительно трифторметил.

В предпочтительном варианте осуществления, "А" означает алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, который может быть незамещенным или замещенным, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил. Сус предпочтительно означает циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В другом предпочтительном варианте осуществления, "А" означает СН₂ОСН₃, СН₂СН₂ОН, ОСН₂СН₂ОН, ОСН₂СН₂ОСН₃, СН₂СН₂ОСН₃, ОСН(СН₂ОСН₃)₂ или ОСН₂С(СН₃)₂ОН.

В иллюстративных вариантах осуществления:

R¹ предпочтительно означает Н, F, ОСН₂СН₂ОСН₃, ОСН₃, CF₃, O[C(R³)₂]_nN(R³)₂, O[C(R³)₂]_nHet¹, O[C(R³)₂]_nN(R³)Het¹, ОСН(СН₂ОСН₃)₂, O[C(R³)₂]_nCyc, ОСН₂С(СН₃)₂ОН, СН₃, O[C(R³)₂]_nPh, NO₂, Cl, ОН, OCH₂C(CH₃)₂NH₂, NHCH₂C(CH₃)₂OH, [C(R³)₂]_nHet¹, OCH₂CH₂OH, OCH₂CH₂CH₂OH, O[C(R³)₂]_nS(O)_mR³ или OCH₂CH₂OCH₂CH₂OH.

R предпочтительно означает H или А, наиболее предпочтительно Н или СН₃.

V предпочтительно означает Н или F, наиболее предпочтительно Н.

X предпочтительно означает О или NH, наиболее предпочтительно NH.

Y предпочтительно означает 1,4-фенилен, 1,3-фенилен, пиридин-3,6-диил, 4-метилпиридин-3,6-диил, 4-фторпиридин-3,6-диил, 3-фтор-1,4-фенилен, тиофен-2,5-диил или пиридин-2,5-диил.

Бициклические соединения также включают спиросоединения.

Независимо от дальнейших замещений, Het¹ означает, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, более того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или 5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, индазолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7- бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2Н-бензо-1,4-оксазинил, пирролопиридинил, пуринил, более предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4- или -5-ил, 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил, азабицикло[3.2.1]-октил или дибензофуранил. Гетероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрированными. Таким образом, независимо от дальнейших замещений, Het¹ может также означать, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или 5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, более того 2,3-метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или -6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-6-или -7-ил, более того 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидро-2-оксофуранил, 3,4-дигидро-2-оксо-1Н-хиназолинил, 2,3-дигидробензоксазолил, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолил, 2,3-дигидробензимидазолил, 1,3-дигидроиндол, 2-оксо-1,3-дигидроиндол или 2-оксо-2,3-дигидробензимидазолил.

Het¹ предпочтительно означает морфолинил, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидрофуран-3-ил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил, пиридинил, пиридазинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил, имидазолил, азетидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил, 1 лямбдаб-тиоморфолинил, 1,4-тиоморфолинил, 1,3-дигидропирроло[3,4-с]пиридинил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил, 2,4-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил, [1,4]оксазепанил, гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8-ил, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-7-ил, 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил, гексагидрофуро[3,2-b]пиридин-4-ил, гексагидропирано[3,4-b] [1,4]оксазин-1-ил, пиразолил, 1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-ил, 1,2,4-оксадиазолил, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-ил, 6,7-дигидро-4Н-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5-ил, 3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил, 1,4-диазепанил, триазолил или оксетанил,

каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, CN, OR³, [C(R³)₂]_nN(R³)₂, [C(R³)₂]_nSO₂R³, Het², оксетанила, =NR³ и/или =O,

и в которых атом N может быть окислен.

Независимо от дальнейших замещений, Het² может означать, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, более того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, индазолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2Н-бензо-1,4-оксазинил, пирролопиридинил, пуринил, более предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4- или -5-ил, 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил, азабицикло[3.2.1]-октил или дибензофуранил.

Het² предпочтительно означает фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, пиридазинил, пиразинил, 1,3-бензодиазолил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, изоиндолил или индазолил, каждый из которых может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А и/или Hal.

Het предпочтительно означает морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, оксетанил или азетидинил,

каждый из которых может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством A, Hal, OR и/или =O.

Независимо от дальнейших замещений, Het⁴ может означать, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, более того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, индазолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2Н-бензо-1,4-оксазинил, пирролопиридинил, пуринил, более предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4- или -5-ил, 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил, азабицикло[3.2.1]-октил или дибензофуранил. Гетероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрированными. Таким образом, независимо от дальнейших замещений, Het⁴ может также означать, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, более того 2,3-метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или -6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, более того 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидро-2-оксофуранил, 3,4-дигидро-2-оксо-Ш-хиназолинил, 2,3-дигидробензоксазолил, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолил, 2,3-дигидробензимидазолил, 1,3-дигидроиндол, 2-оксо-1,3-дигидроиндол или 2-оксо-2,3-дигидробензимидазолил.

Het⁴ предпочтительно означает пирролидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил, пиразолил, пиридинил, имидазолил, 4,5-дигидро-1Н-имидазолил, триазолил, 4Н,5Н,6Н-пирроло[1,2-b]пиразол-3-ил, оксадиазолил, 1,3-бензодиазолил, пиримидинил, тетразолил, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил, пиридазинил, оксазолил, изоксазолил, каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, OR, [C(R)₂]_nHet³, -N(R³)₂ и/или =О.

Как уже упоминалось выше, по всему объему изобретения, все радикалы, которые встречаются более одного раза, могут быть одинаковыми или различными, то есть являются независимыми друг от друга.

Соединения формулы I могут иметь один или несколько хиральных центров и поэтому могут встречаться в различных стереоизомерных формах. Формула I охватывает все эти формы.

Соответственно, изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I, в которой по меньшей мере один из указанных радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть изображены с помощью следующих подформул Ia - Iw, которые соответствуют формуле I и в которых радикалы, не определенные более подробно, имеют значения, указанные для формулы I, но в которых

в Ia R¹ означает Н, F, ОСН₂СН₂ОСН₃, ОСН₃, CF₃, O[C(R³)₂]_nN(R³)₂, O[C(R³)₂]_nHet¹, O[C(R³)₂]_nN(R³)Het¹, OCH(CH₂OCH₃)₂, O[C(R³)₂]_nCyc, OCH₂C(CH₃)₂OH, CH₃, O[C(R³)₂]_nPh, NO₂, Cl, OH, OCH₂C(CH₃)₂NH₂, NHCH₂C(CH₃)₂OH, [C(R³)₂]_nHet¹, OCH₂CH₂OH, OCH₂CH₂CH₂OH, O[C(R³)₂]_nS(O)_mR³ или OCH₂CH₂OCH₂CH₂OH,

в Ib R означает H или A;

в Ic R³ означает H или CH₃;

в Id X означает О или NH;

в Ie Y означает 1,4-фенилен, 1,3-фенилен, пиридин-3,6-диил, 4-метилпиридин-3,6-диил, 4-фторпиридин-3,6-диил, 3-фтор-1,4-фенилен, тиофен-2,5-диил или пиридин-2,5-диил;

в If Het¹ означает морфолинил, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидрофуран-3-ил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил, пиридинил, пиридазинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил, имидазолил, азетидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил, 1лямбда6-тиоморфолинил, 1,4-тиоморфолинил, 1,3-дигидропирроло[3,4-с]пиридинил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил, 2,4-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил, [1,4]оксазепанил, гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8-ил, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-7-ил, 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил, гексагидрофуро[3,2-b]пиридин-4-ил, гексагидропирано[3,4-b][1,4]оксазин-1-ил, пиразолил, 1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-ил, 1,2,4-оксадиазолил, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-ил, 6,7-дигидро-4Н-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5-ил, 3,4-дигидро- 1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил, 1,4-диазепанил, триазолил или оксетанил,

каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, CN, OR³, [C(R³)₂]_nN(R³)₂, [C(R³)₂]_nSO₂R³, Het², оксетанила, =NR³ и/или =O,

и в которых атом N может быть окислен;

в Ig Het² означает фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, пиридазинил, пиразинил, 1,3-бензодиазолил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, изоиндолил или индазолил,

каждый из которых может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А и/или Hal;

в Ih Het³ означает морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, оксетанил или азетидинил,

каждый из которых может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством A, Hal, OR и/или =O;

в Ii Het⁴ означает пирролидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил, пиразолил, пиридинил, имидазолил, 4,5-дигидро-1Н-имидазолил, триазолил, 4Н,5Н,6Н-пирроло[1,2-b]пиразол-3-ил, оксадиазолил, 1,3-бензодиазолил, пиримидинил, тетразолил, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил, пиридазинил, оксазолил, изоксазолил,

каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, OR³, [C(R)₂]_nHet³ и/или =O;

в Ij R¹ означает H, Hal, CF₃, NO₂, A, [C(R³)₂]_nN(R³)₂, [C(R³)₂]_nHet¹, OR³, O[C(R³)₂]_nN(R³)₂, O[C(R³)₂]_nS(O)_mR³, O[C(R³)₂]_nCOOR³, O[C(R³)₂]_nCOON(R³)₂, O[C(R³)₂]_nHet¹, O[C(R³)₂]_nPh или O[C(R³)₂]_nCyc,

R² означает H или СН₃,

R³ означает H или А,

V означает Н или Hal,

X означает О или N(R³),

Y означает фенилен, пиридиндиил, тиофендиил, 1,3-тиазолдиил или пиразолдиил, каждый из которых не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal и/или А,

Z, означает CON(R³)₂, ф енил, Het⁴ или -OA,

Het¹ означает морфолинил, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидрофуран-3-ил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил, пиридинил, пиридазинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил, имидазолил, азетидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил, 1 лямбда6-тиоморфолинил, 1,4-тиоморфолинил, 1,3-дигидропирроло[3,4-с]пиридинил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил, 2,4-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил, [1,4]оксазепанил, гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8-ил, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-7-ил, 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил, гексагидрофуро[3,2-Ь]пиридин-4-ил, гексагидропирано[3,4-Ь][1,4]оксазин-1-ил, пиразолил, 1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-ил, 1,2,4-оксадиазолил, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-ил, 6,7-дигидро-4Н-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5-ил, 3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил, 1,4-диазепанил, триазолил или оксетанил,

каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, CN, OR³, [C(R³)₂]_nN(R³)₂, [C(R³)₂]_nSO₂R³, Het², оксетанила, =NR³ и/или =O,

и в которых атом N может быть окислен,

Het означает фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, пиридазинил, пиразинил, 1,3-бензодиазолил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, изоиндолил или индазолил,

каждый из которых может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А и/или Hal,

Het³ означает морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, оксетанил или азетидинил,

каждый из которых может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством A, Hal, OR³ и/или =O,

Het⁴ означает пирролидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил, пиразолил, пиридинил, имидазолил, 4,5-дигидро-1Н-имидазолил, триазолил, 4Н,5Н,6Н-пирроло[1,2-b]пиразол-3-ил, оксадиазолил, 1,3-бензодиазолил, пиримидинил, тетразолил, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил, пиридазинил, оксазолил, изоксазолил,

каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, OR³, [C(R³)₂]_nHet³ и/или =O,

А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-3 СН- и/или СН₂-группы, не расположенные рядом, могут быть заменены на атомы О или группы NH, и в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на R⁵,

или означает (СН₂)_nCyc,

Сус означает циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С,

R⁵ означает F, Cl, CN или ОН,

Ph означает фенил, который может быть незамещенным или моно-, ди-или тризамещенным посредством A, OR³ и/или Hal,

Hal означает F, Cl, Br или I,

m означает 0, 1 или 2,

n означает 0, 1, 2, 3 или 4;

в Ik R¹ означает Н, F, ОСН₂СН₂ОСН₃, ОСН₃, CF₃, O[C(R³)₂]_nN(R³)₂, O[C(R³)₂]_nHet¹, O[C(R³)₂]_nN(R³)Het¹, OCH(CH₂OCH₃)₂, O[C(R³)₂]_nCyc, OCH₂C(CH₃)₂OH, CH₃, O[C(R³)₂]_nPh, NO₂, Cl, OH, OCH₂C(CH₃)₂NH₂, NHCH₂C(CH₃)₂OH, [C(R³)₂]_nHet¹, OCH₂CH₂OH, OCH₂CH₂CH₂OH, O[C(R³)₂]_nS(O)_mR³ или OCH₂CH₂OCH₂CH₂OH, и

R², R³, V, X, Y, Z, Het¹, Het², Het³, Het⁴, A, Cyc, R⁵,

Ph, Hal, тип имеет значения, как и в подформуле Ij,

в Im: R¹ означает O[C(R³)₂]_nHet¹, O[C(R³)₂]_nN(R³)Het¹ или

в In: R означает Н,

в Io: R³ означает Н или А,

в Ip: V означает Н,

в Iq: X означает NH,

в Ir: Y означает фенилен, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal и/или А, в Is: Z означает Het⁴ или -OA,

в It: Het¹ означает тетрагидрофуран-3-ил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, имидазолил, 6,7-дигидро-4Н-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5-ил, 1,4-диазепанил, триазолил или оксетанил,

каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, оксетанила и/или =O,

и в которых атом N может быть окислен,

в Iu: Het⁴ означает пиразолил, триазолил или оксазолил, каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством А, и/или

в Iv: R⁵ означает F, Cl, или ОН,

в Iw: Hal означает F или Cl,

и также, в случае каждой подформулы, включают их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

Таким образом, в определенных предпочтительных вариантах осуществления,

R¹ означает O[C(R³)₂]_nHet¹, O[C(R³)₂]_nN(R³)Het¹ или [C(R³)₂]_nHet¹, и/или

R означает Н, и/или

R³ означает Н или А, и/или

V означает Н, и/или X означает NH, и/или

Y означает фенилен, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal и/или А, и/или

Z означает Het⁴ или -OA, и/или

Het¹ означает тетрагидрофуран-3-ил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, имидазолил, 6,7-дигидро-4Н-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5-ил, 1,4-диазепанил, триазолил или оксетанил,

каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, оксетанила и/или =O,

и в которых атом N может быть окислен, и/или

Het⁴ означает пиразолил, триазолил или оксазолил, каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством А, и/или

А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-3 СН- и/или СН₂-группы, не расположенные рядом, могут быть заменены на атомы О или группы NH, и в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на R⁵,

или означает (СН₂)_nCyc, и/или

Сус означает циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С, и/или R⁵ означает F, Cl, или ОН, и/или Hal означает F или Cl, и/или n означает 0, 1, 2, 3 или 4,

и любые последующие радикалы и переменные определены также, как и для формулы I или любой из подформул, приведенных выше.

В определенных предпочтительных вариантах осуществления соединений формулы I в соответствии с настоящим изобретением,

R¹ означает O[C(R³)₂]_nHet¹, O[CR³)₂]_nN(R³)Het¹, [C(R³)₂]_nHet¹,

R означает Н,

R³ означает Н или А,

V означает Н, X означает NH,

Y означает фенилен, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal и/или А,

Z означает Het⁴ или -OA,

Het¹ означает тетрагидрофуран-3-ил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, имидазолил, 6,7-дигидро-4Н-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5-ил, 1,4-диазепанил, триазолил или оксетанил,

каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, оксетанила и/или =O,

и в которых атом N может быть окислен,

Het⁴ означает пиразолил, триазолил или оксазолил, каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством А,

А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-3 СН- и/или СН₂-группы, не расположенные рядом, могут быть заменены на атомы О или группы NH, и в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на R⁵,

или означает (СН₂)_nCyc,

Сус означает циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С,

R⁵ означает F, Cl, или ОН,

Hal означает F или Cl,

п означает 0, 1, 2, 3 или 4,

причем вышеприведенное в равной степени относится к их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам и/или стереоизомерам.

Иллюстративные варианты соединений в соответствии с настоящим изобретением приведены в Таблице 1 ниже, и они также должны включать их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры, стереоизомеры и рацемические смеси, а также сольваты.

Примеры А75, А185, А217 и А258-268 являются особенно предпочтительными. Также предпочтительными являются соединения, которые, как было обнаружено, обладают хорошей растворимостью, как описано ниже, и те, которые перечислены в Таблица 3.

Получение и свойства этих иллюстративных вариантов соединений дополнительно обсуждается ниже.

Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения, кроме того, получают с помощью способов, известных per se, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт), точнее, в условиях реакций, которые известны и являются пригодными для указанных реакций. Также можно применять разнообразные модификации, которые известны per se, но о которых здесь подробно не упоминается.

Соединения формулы I, где X означает N(R³), предпочтительно можно получить по реакции соединения формулы II с соединением формулы III.

Исходные соединения формул II и III, как правило, известны. Тем не менее, если они являются новыми, то их можно получить с помощью методов, известных per se. Реакцию обычно проводят в присутствии гидроксида, карбоната или бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла, или другой соли слабой кислоты и щелочного или щелочноземельного металла, предпочтительно калия, натрия, кальция или цезия, или в присутствии органического основания, такого как диизопропиламин (DIPEA). Предпочтительно реакцию проводят в присутствии соединений, таких как K₂CO₃ и/или KI.

В зависимости от используемых условий, время реакции находится в диапазоне между несколькими минутами и 14 днями, температура реакции находится в диапазоне между приблизительно -30° и 140°С, как правило, между 60° и 130°С, в частности, между приблизительно 80° и приблизительно 110°С. Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые гликолевые эфиры, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид, 1-метилпирролидин-2-он или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси вышеуказанных растворителей. Особое предпочтение отдают ДМСО.

Соединения формулы I предпочтительно можно получить по реакции соединения формулы IV с соединением формулы V. Исходные соединения формулы IV и V, как правило, известны. Тем не менее, если они являются новыми, то их можно получить с помощью методов, известных per se. Предпочтительно реакцию проводят в присутствии соединений, таких как N-бромсукцинимид (NBS). В зависимости от используемых условий, время реакции находится в диапазоне между несколькими минутами и 14 днями, температура реакции находится в диапазоне между приблизительно -30° и 120°С, как правило, между -10° и 80°С, в частности, между приблизительно -5° и приблизительно 70°С. Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые гликолевые эфиры, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси вышеуказанных растворителей. Особое предпочтение отдают 1,4-диоксану и/или воде.

Соединения формулы I предпочтительно можно получить путем превращения соединения формулы I, где R¹ означает F, в другое соединение формулы, где R¹ означает O[C(R³)²]_nN(R³)₂ или O[C(R³)_nHet¹.

Соединение формулы I, где R¹ означает F, подвергают реакции со спиртом HO[C(R³)₂]_nN(R³)₂, где R³ и n имеют значения, указанные выше или в любом из пунктов 1-8, или со спиртом HO[C(R³)₂]_nHet¹, где R³, Het¹ и n имеют значения, указанные выше или в любом из пунктов 1-8.

Предпочтительно реакцию проводят в присутствии соединений, таких как трет-бутанолат калия (KO^tBu). В зависимости от используемых условий, время реакции находится в диапазоне между несколькими минутами и 14 днями, температура реакции находится в диапазоне между приблизительно -10° и 140°С, как правило, между 0° и 120°С, в частности, между приблизительно 20° и приблизительно 110°С. Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые гликолевые эфиры, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси вышеуказанных растворителей. Особое предпочтение отдают 1,4-диоксану.

Соединения формулы I, где Z означает Het⁴, предпочтительно можно получить по реакции соединения формулы VI с соединением формулы VII.

Исходные соединения формулы VI и VII, как правило, известны. Тем не менее, если они являются новыми, то их можно получить с помощью методов, известных per se. Реакцию обычно проводят в присутствии гидроксида, карбоната или бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла или другой соли слабой кислоты и щелочного или щелочноземельного металла, предпочтительно калия, натрия, кальция или цезия. Предпочтительно реакцию проводят в присутствии соединений, таких как K₂CO₃. В зависимости от используемых условий, время реакции находится в диапазоне между несколькими минутами и 14 днями, температура реакции находится в диапазоне между приблизительно -30° и 140°С, как правило, между 60° и 130°С, в частности, между приблизительно 80° и приблизительно 110°С. Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые гликолевые эфиры, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси вышеуказанных растворителей.

Особое предпочтение отдают ацетонитрилу.

Фармацевтические соли и другие формы

Соединения в соответствии с изобретением могут применяться в своей заключительной несолевой форме, т.е. в свободной форме. С другой стороны, настоящее изобретение также охватывает применение таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены с помощью разнообразных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые солевые формы соединений формулы I получают, главным образом, при использовании традиционных способов. В случае, если соединение формулы I содержит карбоксильную группу, то его приемлемая соль может быть образована с помощью реакции соединения с приемлемым основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие, как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например, этанолят калия и пропанолят натрия; а также различные органические основания, такие, как пиперидин, диэтаноламин и N-метилглутамин. Сюда также включены соли алюминия соединений формулы I. Для некоторых соединений формулы I соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например, гидрогалогенидами, такими как гидрохлорид, гидробромид или гидройодид, другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как, сульфат, нитрат или фосфат, и т.п., и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат, и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и т.п. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы I включают следующие соли, но не ограничиваются только ими: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, формиат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат.

Кроме того, соли соединений в соответствии с изобретением с основанием включают, но не ограничиваются только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(III), железа(II), лития, магния, марганца(III), марганца(II), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются аммонийные, соли щелочных металлов - натрия и калия, и соли щелочноземельных металлов - кальция и магния. Соли соединений формулы I, которые имеют происхождение от фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваются только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например, аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, N-метил-D-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис-(гидроксиметил)метиламин (трометамин).

Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые содержат основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с использованием таких агентов, как (С₁-С₄-алкилгалогениды, например, метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлорид, бромид и йодид; ди-(С₁-С₄)-алкилсульфаты, например, диметил-, диэтил- и диамилсульфат; (C₁₀-C₁₈)-алкилгалогениды, например, децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлорид, бромид и йодид; и арил-(С₁-С₄)-алкилгалогениды, например, бензилхлорид и фенетилбромид. Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением.

Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваются только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изетионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин.

Особенно предпочтительными являются гидрохлорид, дигидрохлорид, гидробромид, малеат, мезилат, фосфат, сульфат и сукцинат.

Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы I получают путем приведения в контакт формы свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт солевой формы с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Формы свободного основания в некоторой степени отличаются от своих соответствующих солевых форм своими определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных оснований для целей настоящего изобретения.

Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания к соединению формулы I образуют с металлами или аминами, такими как щелочные металлы и щелочноземельные металлы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метил-D-глюкамин и прокаин.

Соли присоединения основания к кислым соединениям в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Свободную кислоту может быть регенерировать путем приведения в контакт солевой формы с кислотой и выделения свободной кислоты известным способом. Формы свободной кислоты в некоторой степени отличаются от своих соответствующих солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных кислот для целей настоящего изобретения.

Если соединение в соответствии с изобретением содержит более, чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает составные соли. Примеры типичных составных солевых форм включают, но не ограничиваются только ими, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид.

В свете описанного выше можно увидеть, что выражение "фармацевтически приемлемая соль" в контексте данной заявки предназначено для обозначения активного компонента, который включает соединение формулы I в форме одной из его солей, особенно в том случае, если указанная солевая форма обеспечивает указанному активному компоненту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного компонента или любой другой солевой формой указанного активного компонента, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая солевая форма активного компонента может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному компоненту, которым он ранее не обладал, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного компонента в отношении его терапевтической активности в организме.

Изотопы

Более того, также полагают, что соединение формулы I включает его изотопно-меченные формы. Изотопно-меченная форма соединения формулы I является идентичной указанному соединению, за исключением того факта, что один или несколько атомов указанного соединения заменены на атом или атомы, которые имеют атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа упомянутого атома, который обычно существует в природе. Примеры изотопов, которые являются легко доступными коммерчески и которые могут быть введены в соединение формулы I хорошо известными способами, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например, ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹Р, ³²Р, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶CI, соответственно. Соединение формулы I, его пролекарственная форма или фармацевтически приемлемая соль, которые содержат один или несколько указанных выше изотопов и/или другие изотопы других атомов также составляют часть настоящего изобретения. Изотопно-меченное соединение формулы I может применяться в ряде выгодных способов. Например, меченное изотопами соединение формулы I, например, в которое введен радиоактивный изотоп, такой, как ³Н или ¹⁴С, будет полезным в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Такие радиоактивные изотопы, например, тритий (³Н) и углерод-14 (¹⁴С), являются особенно предпочтительными вследствие простоты получения и высокой способности к выявлению. Введение более тяжелых изотопов, например, дейтерия (²Н), в соединение формулы I, будет обеспечивать терапевтические преимущества, основывающиеся на большей метаболической стабильности указанного соединения, меченного изотопами. Большая метаболическая стабильность проявляется непосредственно в повышении времени полураспада in-vivo или снижении требуемой дозы, что при большинстве условий будет составлять предпочтительный вариант указанного изобретения. Меченное изотопом соединение формулы I обычно получают путем осуществления методик, раскрытых в схемах синтеза и в описании, относящемся к ним, в разделах, касающихся примеров и способов получения, описанных в данной заявке, путем замены немеченого изотопами реагента его соответствующим легко доступным реагентом, меченным изотопом.

Дейтерий (²Н) также может быть введен в соединение формулы I с целью изменения окислительного метаболизма соединения путем первичного кинетического изотопного эффекта. Первичный кинетический изотопный эффект представляет собой изменение скорости химической реакции, которое происходит по причине замещения изотопного ядра, что, в свою очередь, вызывается изменением энергий основного состояния, что необходимо для образования ковалентной связи после указанного изотопного замещения. Замещение тяжелым изотопом обычно приводит к снижению энергии основного состояния для химической связи, вызывая, таким образом, уменьшение скорости скорость-лимитирующей стадии разрушения связи. Когда происходит разрушение связи в или поблизости участка седлообразной конфигурации вдоль координаты реакции образования нескольких продуктов, коэффициент распределения продуктов может существенно изменяться. Например, в случае если дейтерий присоединен к атому углерода в положении, в котором не происходит обмен, различия скорости k_M/k_D=2-7 являются типичными. Такое отличие в скорости, которое успешно применяется к соединению формулы I, чувствительному к окислению, может в значительной степени влиять на профиль указанного соединения in-vivo и приводить к улучшению фармакокинетических свойств.

В процессе обнаружения и совершенствования терапевтических средств специалист в данной области ищет пути оптимизации фармакокинетических параметров при сохранении желательных in-vitro свойств. Рационально предположить, что многие соединения со слабыми фармакокинетическими профилями страдают неустойчивостью к окислительному метаболизму. Исследования in-vitro микросом печени, которые сейчас являются доступными, обеспечивают ценную информацию о процессе окислительного метаболизма такого типа, что, в свою очередь, позволяет получить рациональную модель меченных дейтерием соединений формулы I с улучшенной стабильностью вплоть до резистентности к такому окислительному метаболизму. Таким образом, получают значительное улучшение фармакокинетических профилей соединений формулы I, что может быть количественно выражено в величинах увеличения периода полураспада in-vivo (t1/2), в концентрации при максимальном терапевтическом эффекте (C_max), площадью под кривой ответа на определенную дозу (AUC) и F; и в величинах уменьшения клиренса, дозы и материальных затрат.

Приведенное далее предназначено для иллюстрации сказанного выше: соединение формулы I, которое имеет многочисленные потенциальные сайты для окислительного метаболизма, например, атомы водорода бензила и атомы водорода, соединенные с атомом азота, получают как серии аналогов, в которых различные комбинации атомов водорода заменяют на атомы дейтерия так, что некоторые, большинство или все указанные атомы водорода заменяются на атомы дейтерия. Определение периода полураспада обеспечивает подходящее и точное определение степени улучшения резистентности к окислительному метаболизму. Таким образом определяют, что период полураспада исходного соединения может быть продлен вплоть до 100% как результат такого замещения водорода дейтерием.

Замещение водорода дейтерием в соединении формулы I может также использоваться для достижения благоприятного изменения спектра метаболитов исходного соединения как пути уменьшения или устранения нежелательных токсических метаболитов. Например, когда токсический метаболит возникает при окислительном расщеплении углерод-водородной связи (С-Н), то с достаточной вероятностью предполагается, что меченый дейтерием аналог значительно уменьшит или устранит выработку нежелательного метаболита, даже в случае, когда отдельное окисление не является лимитирующей скорость стадией. Дополнительная информация, относящаяся к уровню техники в отношении замещения водорода дейтерием, может быть найдена, например, в работе Hanzlik и др., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990; Reider и др., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987; Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985; Gillette и др., Biochemistry 33 (10) 2927-2937, 1994; и Jarman и др. Carcinogenesis 16 (4), 683-688, 1993.

Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически приемлемые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества. Само собой разумеется, следует понимать, что в данном случае включены и сольваты соединений и их солей.

Фармацевтические составы можно вводить в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Такая единица может включать, например, от 0.5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, особенно предпочтительно от 5 мг до 100 мг, соединения в соответствии с изобретением, в зависимости от состояния, подвергаемого лечению, способа введения, а также возраста, массы тела и состояния пациента, или фармацевтические составы можно вводить в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Предпочтительными составами дозированных единиц являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую ей порцию активного компонента. Кроме того, фармацевтические составы этого типа могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики.

Фармацевтические составы могут адаптироваться для введения с помощью любого подходящего способа, например, путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального, местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие препараты могут быть приготовлены с использованием любого способа, известного в области фармацевтики, например, путем объединения активного компонента с наполнителем(-ями) или вспомогательным(-ыми) веществом(-ами).

Фармацевтические составы, адаптированные для перорального введения, можно вводить в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошков или гранул; растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.

Так, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы, активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем, измельченным аналогичным способом, таким как, например, пищевой углеводород, такой как, например, крахмал или маннит. Также можно добавлять ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель.

Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполнения ею желатиновых капсул определенной формы. Перед заполнением капсул к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.

Дополнительно, если это является желательным или необходимым, в смесь также можно добавлять подходящие связующие, смазывающие вещества и дезинтеграторы, а также красители. Подходящие связующие включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза, подсластители, полученные из кукурузы, природные и синтетические смолы, такие как, например, аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые могут применяться в таких дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваются только ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Лекарственные средства в виде таблеток получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной смеси в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием, как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин, усилителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ, и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции, порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы, которые разбивают, образуя гранулы. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения слипания в таблетировочной литейной форме. После этого смазанную смесь спрессовывают, получая таблетки. Соединения в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, получая таблетки без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для возможности различения между разными дозируемыми единицами.

Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде дозируемых единиц таким образом, чтобы они содержали заранее установленное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры готовят с применением нетоксичной спиртовой среды для лекарственного средства. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичное среде для лекарственного средства. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульсификаторы, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной, или натуральные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т.п.

Составы для перорального введения в виде дозированных единиц могут быть инкапсулированы в микрокапсулы, если это является желательным. Также состав может быть приготовлен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания вещества в форме частиц в полимеры, воск и т.п.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, таутомеры и стереоизомеры также можно вводить в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Соединения формулы I и их соли, таутомеры и стереоизомеры также могут доставляться с использованием моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такими полимерами могут являться поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с биоразлагаемыми полимерами, которые пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.

Фармацевтические составы, адаптированные для трансдермального введения, можно вводить в виде независимых пластырей для удлиненного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный компонент может доставляться из пластыря путем ионофореза, как в общих чертах описано в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Фармацевтические соединения, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.

Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, предпочтительно применяются составы в виде местной мази или крема. Для приготовления состава в виде мази, активный компонент может применяться либо с парафиновым, либо со смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, для получения крема активный компонент может быть приготовлен с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле.

Фармацевтические составы, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в подходящем носителе, предпочтительно в водном растворителе.

Фармацевтические составы, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта.

Фармацевтические составы, адаптированные для ректального введения, можно вводить в виде суппозиториев или клизм.

Фармацевтические составы, адаптированные для назального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в интервале 20-500 микрон, который вводится путем вдыхания, то есть путем быстрого вдоха через нос из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа. Подходящие составы для введения в виде назального спрея или носовых капель с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного вещества в воде или в масле.

Фармацевтические составы, адаптированные для введения путем ингаляции, включают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением с аэрозолями, небулайзеров или инсуффляторов.

Фармацевтические составы, адаптированные для вагинального введения, можно вводить в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей.

Фармацевтические составы, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых состав поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Составы можно вводить с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например, запечатанных ампул и флаконов, и хранить в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например, воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.

Также является очевидным, что дополнительно к предпочтительным вышеописанным составляющим, составы также могут содержать другие вещества, которые используются в данной области для конкретных типов составов; например, составы, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.

Терапевтически эффективное количество соединения формулы I зависит от многих факторов, включая, например, возраст и массу животного, определенное состояние, которое необходимо лечить, и его тяжесть, природу лекарственного средства и способ введения, и в конечном счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Тем не менее, эффективное количество соединения в соответствии с изобретением, как правило, находится в интервале от 0.1 до 100 мг/кг массы тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в интервале от 1 до 10 мг/кг массы тела в сутки. Следовательно, действующее суточное количество для взрослого млекопитающего массой 70 кг обычно составляет от 70 до 700 мг, причем это количество может вводиться в виде отдельной дозы один раз в день или обычно в виде циклов частичных доз (как, например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в день, таким образом, что общая суточная доза является аналогичной. Эффективное количество его соли, сольвата или физиологически функционального производного может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобретением per se. Также можно предположить, что аналогичные дозы пригодны для лечения других состояний, описанных выше.

Комбинированное лечение этого типа можно осуществлять с помощью одновременного, последовательного или раздельного дозирования индивидуальных компонентов лечения. В комбинированных продуктах такого типа применяются соединения в соответствии с изобретением.

Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически приемлемые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по меньшей мере один дополнительный фармацевтически активный компонент (который отождествляется с активным компонентом лекарственного средства.

Изобретение также относится к комплекту (набору), состоящему из отдельных упаковок

(a) эффективного количества соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и

(b) эффективного количества дополнительного фармацевтически активного компонента.

Набор включает подходящие емкости, такие как коробки, индивидуальные бутылки, пакеты или ампулы. Набор может включать, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного компонента лекарственного средства в растворенной или лиофилизированной форме.

"Лечение", как используется в настоящей заявке, обозначает облегчение, полностью или частично, симптомов, связанных с нарушением или заболеванием, или замедление, или остановку дальнейшего прогрессирования или ухудшения этих симптомов, или предотвращение или профилактику заболевания или нарушения у субъекта, имеющего риск развития такого заболевания или нарушения.

Термин "эффективное количество" применительно к соединению формулы I может обозначать количество, способное облегчать, полностью или частично, симптомы, связанные с нарушением или заболеванием, или замедлять или останавливать дальнейшее прогрессирование или ухудшение этих симптомов, или предотвращать или обеспечивать профилактику заболевание(-я) или нарушение(-я) у субъекта, имеющего заболевание или с риском развития заболевания, раскрытого в настоящей заявке, такого как воспалительные состояния, иммунологические состояния, злокачественные новообразования или метаболические состояния.

Выражение "эффективное количество" означает количество лекарственного средства или фармацевтического активного компонента, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую предполагает или желает получить, например, исследователь или лечащий врач. Дополнительно, выражение "терапевтически эффективное количество" означает количество, которое по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества, имеет следующие последствия: улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминация заболевания, синдрома, состояния, жалобы, нарушения или побочных действий, или также уменьшение прогрессирования заболевания, жалобы или нарушения.

Выражение "терапевтически эффективное количество" также охватывает количества, которые эффективны для усиления нормальной физиологической функции.

В одном варианте осуществления эффективное количество соединения формулы I представляет собой количество, которое ингибирует c-KIT киназу в клетке, такой как, например, in vitro или in vivo. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество соединения формулы I ингибирует с-Kit в клетке на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 99%, по сравнению с активностью c-KIT киназы в необработанной клетке. Эффективное количество соединения формулы I, например, в фармацевтической композиции, может находиться на уровне, который будет оказывать желаемое действие; например, от приблизительно 0.005 мг/кг массы тела субъекта до приблизительно 10 мг/кг массы тела субъекта в виде однократной дозировки как для перорального, так и для парентерального введения.

ПРИМЕНЕНИЕ

Соединения в соответствии с настоящим изобретением пригодны в качестве фармацевтических активных компонентов для млекопитающих, в особенности, для людей, для лечения злокачественного новообразования, такого как желудочно-кишечная стромальная опухоль.

Настоящее изобретение охватывает применение соединений формулы I и/или их фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения злокачественного новообразования, предпочтительно для лечения желудочно-кишечной стромальной опухоли.

Предпочтительно, настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, где заболевание представляет собой злокачественное новообразование, предпочтительно желудочно-кишечную стромальную опухоль.

Особенно предпочтительно, настоящее изобретение относится к способу, где заболевание представляет собой злокачественное новообразование, и где введение является одновременным, последовательным или попеременным с введением по меньшей мере одного другого активного компонента лекарственного препарата.

Раскрытые соединения формулы I можно вводить в комбинации с другими известными терапевтическими средствами, включая противораковые средства. Как используется в настоящем изобретении, термин "противораковое средство" относится к любому средству, которое вводят пациенту со злокачественным новообразованием для лечения такого злокачественного новообразования.

Противораковое лечение, определенное выше, может применяться в виде монотерапии, или, может включать, дополнительно к применению соединений формулы I, раскрытых в данной заявке, обычные хирургические методы или радиотерапию или лекарственную терапию. Такая лекарственная терапия, например, химиотерапия или таргетная терапия, может включать применение одного или нескольких, однако предпочтительно одного, противоопухолевого(-ых) средства(-в), выбранного(-ых) из следующих:

Алкилирующие агенты

такие как алтретамин, бендамустин, бусульфан, кармустин, хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамид, дакарбазин, ифосфамид, импросульфан тозилат, ломустин, мельфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, ранимустин, темозоломид, тиотепа, треосульфан, мехлорэтамин, карбоквон;

апазиквон, фотемустин, глуфосфамид, палифосфамид, пипоброман, трофосфамид, урамустин ТН-302⁴, VAL-083⁴;

Соединения платины

такие как карбоплатин, цисплатин, эптаплатин, мириплатин гидрат, оксалиплатин, лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин; лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин;

Средства, изменяющие ДНК

такие как амрубицин, бисантрен, децитабин, митоксантрон, прокарбазин, трабектедин, клофарабин;

амсакрин, бросталлицин, пиксантрон, ларомустин^1,3;

Ингибиторы топоизомеразы

такие как этопозид, иринотекан, разоксан, собузоксан, тенипозид, топотекан;

амонафид, белотекан, эллиптиния ацетат, ворелоксин;

Модификаторы микротрубочек

такие как кабазитаксел, доцетаксел, эрибулин, иксабепилон, паклитаксел, винбластин, винкристин, винорелбин, виндезин, винфлунин, фосбретабулин, тезетаксел;

Антиметаболиты

такие как аспарагиназа³, азацитидин, левофолинат кальция, капецитабин, кладрибин, цитарабин, эноцитабин, флоксуридин, флударабин, фторурацил, гемцитабин, меркаптопурин, метотрексат, неларабин, пеметрексед, пралатрексат, азатиоприн, тиогуанин, кармофур;

доксифлуридин, элацитарабин, ралтитрексед, сапацитабин, тегафур^2,3, триметрексат;

Противораковые антибиотики

такие как блеомицин, дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, левамизол, милтефозин, митомицин С, ромидепсин, стрептозоцин, валрубицин, зиностатин, зорубицин, даунуробицин, пликамицин;

акларубицин, пепломицин,пирарубицин;

Гормоны/антагонисты

такие как абареликс, абиратерон, бикалутамид, бусерелин, калустерон, хлортрианизен, дегареликс, дексаметазон, эстрадиол, флуокортолон,

флуоксиместерон, флутамид, фулвестрант, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин, мегестрол, митотан, нафарелин, нандролон, нилутамид, октреотид, преднизолон, ралоксифен, тамоксифен, тиротропин альфа, торемифен, трилостан, трипторелин, диэтилстильбэстрол;

аколбифен, даназол, деслорелин, эпитиостанол, ортеронел, энзалутамид^1,3;

Ингибиторы ароматазы

такие как аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, фадрозол, летрозол, тестолактон;

форместан;

Низкомолекулярные ингибиторы киназ

такие как кризотиниб, дазатиниб, эрлотиниб, иматиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, регорафениб, руксолитиниб, сорафениб, санитиниб, вандетаниб, вемурафениб, босутиниб, гефитиниб, акситиниб;

афатиниб, алисертиб, дабрафениб, дакомитиниб, динациклиб, довитиниб, энзастаурин, нинтеданиб, ленватиниб, линифаниб, линситиниб, маситиниб, мидостаурин, мотесаниб, нератиниб, орантиниб, перифосин, понатиниб, радотиниб, ригосертиб, типифарниб, тивантиниб, тивозаниб, траметиниб, пимазертиб, бриваниб аланинат, седираниб, апатиниб⁴, кабозантиниб S-малат^1,3, ибрутиниб^1,3, икотиниб⁴, бупарлисиб², ципатиниб⁴, кобиметиниб^1,3, иделалисиб^1,3, федратиниб¹, XL-647⁴;

Фотосенсибилизаторы

такие как метоксален³;

порфимер натрия, талапорфин, темопорфин;

Антитела

такие как алемтузумаб, бесилесомаб, брентуксимаб ведотин, цетуксимаб, деносумаб, ипилимумаб, офатумумаб, панитумумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб, бевацизумаб, пертузумаб^2,3;

катумаксомаб, элотузумаб, эпратузумаб, фарлетузумаб, могамулизумаб, нецитумумаб, нимотузумаб, обинутузумаб, окаратузумаб, ореговомаб, рамуцирумаб, рилотумумаб, силтуксимаб, тоцилизумаб, залутумумаб, занолимумаб, матузумаб, далотузумаб^1,2,3, онартузумаб^1,3, ракотумомаб¹, табалумаб^1,3, EMD-525797⁴, ниволумаб^1,3;

Цитокины

такие как альдеслейкин, интерферон альфа², интерферон альфа2а³, интерферон альфа2b^2,3; целмолейкин, тазонермин, тецелейкин, опрелвекин^1,3, рекомбинантный интерферон бета-1а⁴;

Конъюгаты лекарственных препаратов

такие как денилейкин дифтитокс, ибритумомаб тиуксетан, йобенгуан I123, преднимустин, трастузумаб эмтансин, эстрамустин, гемтузумаб, озогамицин, афлиберцепт;

цинтредекин бесудотокс, эдотреотид, инотузумаб озогамицин, наптумомаб эстафенатокс, опортузумаб монатокс, технеций (99 mTc) арцитумомаб^1,3,

винтафолид^1,3;

Вакцины

такие как сипулейцел³, витеспен³, эмепепимут-S³, онковакс⁴, риндопепимут³, тровакс⁴, MGN-1601⁴, MGN-1703⁴;

Прочие препараты

алитретиноин, бексаротен, бортезомиб, эверолимус, ибандроновая кислота, имиквимод, леналидомид, лентинан, метирозин, мифамуртид, памидроновая кислота, пэгаспаргаза, пентостатин, сипулейцел³, сизофиран, тамибаротен, темсиролимус, талидомид, третиноин, висмодегиб, золедроновая кислота, вориностат;

целекоксиб, циленгитид, энтиностат, этанидазол, ганетеспиб, идроноксил, инипариб, иксазомиб, лонидамин, ниморазол, панобиностат, перетиноин, плитидепсин, помалидомид, прокодазол, ридафоролимус, тасквинимод, телотристат, тимальфазин, тирапазамин, тоседостат, трабедерсен, убенимекс, вальсподар, гендицин⁴, пицибанил⁴, реолизин⁴, гидрохлорид ретаспимицина^1,3, требананиб^2,3, вирулизин⁴, карфилзомиб^1,3, эндостатин⁴, иммукотел⁴, белиностат³, MGN-1703⁴;

¹Предл. МНН (предложенное международное непатентованное название)

²Рекоменд. МНН (рекомендуемое международное непатентованное название))

³Название в США (наименование препарата по Справочнику национальных непатентованных названий США)

⁴нет МНН.

Кроме того, изобретение относится к промежуточным соединениям, выбранным из:

6-хлор-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-фенил]-метил}-пиримидин-4-амина

6-[I-2-этоксиэтенил]-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина

4-хлор-6-[(Е)-2-этоксиэтенил]пиримидина

4-хлор-6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидина

По всему объему данного документа используются следующие сокращения.

водн. (водный), ч (час), г (грам), л (литр), мг (миллиграм), МГц (мегагерц), мин. (минута), мм (милиметр), ммоль (милимоль), мМ (милимолярный), т.пл. (температура плавления), экв. (эквивалент), мл (милилитр), мкл (микролитр), ACN (ацетонитрил), АсОН (уксусная кислота), CDCl₃ (дейтерированный хлороформ), CD₃OD (дейтерированный метанол), CH₃CN (ацетонитрил), c-hex (циклогексан), DCC (дициклогексил карбодиимид), ДХМ (дихлорметан), DIC (диизопропил карбодиимид), DIPEA (диизопропилэтиламин), ДМФА (диметилформамид), ДМСО (диметилсульфоксид), ДМСО-d₆ (дейтерированный диметилсульфоксид), EDC (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид), ESI (электрораспылительная ионизация), EtOAc (этилацетат), Et₂O (диэтиловый эфир), EtOH (этанол), HATU гексафторфосфат (диметиламино-([1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-метилен]-диметиламмония), ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), i-PrOH (2-пропанол), K₂CO₃ (карбонат калия), ЖХ (жидкостная хроматография), МеОН (метанол), MgSO₄ (сульфат магния), МС (масс-спектрометрия), МТВЕ (метил-трет-бутиловый эфир), NaHCO₃ (бикарбонат натрия), NaBH₄ (борогидрид натрия), NMM (N-метилморфолин), ЯМР (ядерный магнитный резонанс), РуВОР гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси-трис-пирролидинофосфония), к.т. (комнатная температура), Rt (время удержания), SPE (твердофазная экстракция), TBTU тетрафторборат (2-(1-Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония), TEA (триэтиламин), ТФУ (трифторуксусная кислота), ТГФ (тетрагидрофуран), ТСХ (тонкослойная хроматография), СВЭЖХ (сверхэффективная жидкостная хроматография), УФ (ультрафиолет).

Выше и ниже все температуры указаны в °С.

¹Н ЯМР записывали на спектрометре Bruker DPX-300, DRX-400, AVII-400 или 500 МГц, используя остаточный сигнал дейтерированного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги (δ) представлены в виде м.д. относительного остаточного сигнала растворителя (δ=2.49 м.д. для ¹Н ЯМР в ДМСО-d₆). Данные ¹H ЯМР представлены следующим образом: химический сдвиг (мультиплетность, константы взаимодействия и число водородов). Обозначение мультиплетности представлено сокращенно следующим образом: s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет), br (широкий), bs (широкий синглет), p (пентет).

ВЭЖХ/МС, условия А:

ВЭЖХ/МС: Agilent 1200/6100

элюент А: вода + 0.05% муравьиной кислоты

элюент В: ацетонитрил + 0.04% муравьиной кислоты

колонка: Chromolith HR RP-18e; 50-4.6 мм

скорость потока: 3.3 мл/мин

градиент: 0% -> 100% В: 0.0 -> 2.0 мин | 100% В: 2.0 -> 2.5 мин

УФ-детектирование: 220 нм

МС-детектирование: 65-800 а.е.м., положительные ионы

ВЭЖХ/МС, условия В:

ВЭЖХ/МС: Agilent 1200/6100

элюент А: вода + 0.05% муравьиной кислоты

элюент В: ацетонитрил + 0.04% муравьиной кислоты +1% H₂O

колонка: Kinetex ХВ-С18; 2.6 мкм; 50-4.6 мм

скорость потока: 3.3 мл/мин

температура колонки: 40°С

градиент: 1% -> 99% В: 0.0 -> 0.8 мин 99% В: 0.8 -> 1.1 мин

УФ-детектирование: 220 нм

МС-детектирование: 65-800 а.е.м., положительные ионы

Условия СВЭЖХ/МС:

СВЭЖХ/МС: Waters Acquity/SQD

элюент А: вода + 0.05% муравьиной кислоты

элюент В: ацетонитрил + 0.04% муравьиной кислоты + 1% H₂O

колонка: Kinetex ХВ-С18; 1.7 мкм; 50-2.1 мм

скорость потока: 0.9 мл/мин

градиент: 1% -> 99% В: 0.0 -> 1.0 мин 99% В: 1.0 -> 1.3 мин

температура колонки: 40°С

УФ-детектирование: 220 нм

МС-детектирование: 61-800 а.е.м., положительные ионы + 46-1000 а.е.м., отрицательные ионы

Анализы и измерения

c-Kit(V654A) анализ:

c-Kit(V654A) (N-терминальная GST-меченная, рекомбинантная человеческая c-Kit, 544-аминокислотный конец, содержащий мутацию V654A) инкубируют с 8 мМ MOPS рН 7.0, 0.2 мМ EDTA, 250 мкМ GGMEDIYEFMGGKKK, 10 мМ ацетатом Mg и [гамма-33Р-АТФ] (специфическая активность прибл. 500 имп. в мин/пмоль, концентрация 200 мкМ). Реакцию инициируют путем добавления Mg-АТФ смеси. После инкубирования в течение 40 минут при комнатной температуре, реакцию останавливают путем добавления 3% раствора фосфорной кислоты. Затем 10 мкл реакционной смеси точечно наносят на плоский фильтр Р30 и три раза промывают в течение 5 минут в 75 мМ фосфорной кислоте и один раз в метаноле перед сушкой и сцинтилляционными измерениями.

Принцип анализа клеточного тестирования ингибиторов мутанта cKIT

Клеточную линию GIST430, экспрессирующую конститутивно активную рецепторную тирозинкиназу cKIT (делеция Δ560-576), и резистентную к иматинибу клеточную линию GIST430/654, экспрессирующую мутировавшую конститутивно активную рецепторную тирозинкиназу cKIT (делеция Δ560-576 и точковая мутация V654A), использовали для оценки клеточной действенности соединений. Клеточную активность мутанта cKIT определяли по степени аутофосфорилирования cKIT по тирозину 307, используя анализ на основе Luminex с микросферами. Клетки GIST430 высевали с плотностью 22,000 клеток на лунку 96-луночного планшета в 100 мкл среды (85% IMDM / 15% FCS), и клетки GIST430/654 высевали с плотностью 25,000 клеток на лунку 96-луночного планшета в 100 мкл среды (85% IMDM / 15% FCS, дополненная 100 нМ иматиниба). На следующий день добавляли соединения в серийном разведении на 45 мин. Затем клетки лизировали с помощью 90 мкл лизирующего буфера (20 мМ Hepes рН 7.5, 200 мМ NaCl, 1.5 мМ MgCl₂x6H₂O, 0.4 мМ EDTA, 1% Тритон-Х-100, 1% ингибитора фосфатазы II, 20 мМ β-глицеринфосфат, 0.1% смеси ингибиторов протеаз III, 0.01% бензоназы), и лизаты очищали с помощью центрифугирования через 96-луночный фильтровальный планшет (0.65 мкм). Образцы инкубировали с микросферами Luminex, которые были связаны с антителом к общей cKIT, в течение ночи при 4°С при осторожном перемешивании. Для детектирования фосфо-Y307-cKIT осуществляли добавление фосфоспецифического антитела и видоспецифического РЕ-меченного вторичного антитела. Количество фосфо-Y307-cKIT определяли на приборе Luminex 200, измеряя 100 событий на лунку в течение 60 секунд.

Число отсчетов, полученное от образцов, обработанных соединениями, рассчитывали как процент от контроля из образцов, обработанных растворителем (0.3% ДМСО). Строили кривые зависимости "доза-эффект", и значения IC₅₀ определяли, используя программное обеспечение Genedata Screener.

Определение коэффициента эффлюкса (ER) в клетках Сасо-2

Коэффициент эффлюкса тестируемых соединений определяли в клеточной линии эпителиальной колоректальной аденокарциномы человека Сасо-2 (клон ТС7) с использованием вычисления кажущейся проницаемости (Р_арр). Клеточные монослои дифференцировали in vitro за 14 дней до эксперимента. Затем тестируемое соединение (в HBSS рН 7.4, при конечной концентрации 1 мкМ) наносили с донорной стороны, в то время как буфер HBSS (рН 7.4) добавляли в приемные ячейки. Конечная концентрация ДМСО при инкубировании не превышала 1%. Затем планшет инкубировали в инкубаторе с 5% CO₂ (37°С, влажность 100%). По истечении 2-часового периода инкубации, 50 мкл образцы отбирали как из донорных, так и приемных ячеек, и разбавляли 1:1 равными объемами ацетонитрила для ЖХ-МС/МС анализа. В анализе ЖХ-МС/МС использовали метод одноточечной калибровки по 1 мкМ стандартному раствору, разбавленному 1:1 равным объемом ацетонитрила (в соответствии с тестируемыми образцами).

Данные использовали для вычисления значений кажущейся проницаемости соединений как от апикального к базолатеральному (Р_арр,АВ) направлению, так и от базолатерального к апикальному (Р_арр,ВА) направлению при концентрации 1 мкМ в двух повторностях. Значения Р_арр вычисляли, исходя из концентраций в донорной и приемной ячейках с использованием следующей формулы:

Коэффициент эффлюкса рассчитывали по следующей формуле:

Р_арр = Кажущаяся проницаемость через монослой клеток (10^-6 см/с)

Δc_rec/Δt = Изменение концентрации в приемной ячейке с течением времени (нМ/с)

V_don, V_rec = Объем донорной/приемной ячеек = 0.25 мл (апикальное) или 0.75 25 мл (базолатеральное)

c_don, с_асс = Концентрация в донорной/приемной ячейке в конце эксперимента (нМ)

c_t0.don = Концентрация в донорной ячейке в начале эксперимента (нМ)

А = Площадь поверхности мембраны ячеек = 0.33 см²

Определение растворимости

В 96-луночном фильтрационном планшете, 2 мкл 10 мМ раствора тестируемого соединения в ДМСО добавляют к 98 мкл 20 мМ фосфатного буфера Соренсена с рН 7.4. Смесь инкубируют при комнатной температуре в течение 120 мин при перемешивании со скоростью 250 об/мин с последующим центрифугированием со скоростью 2500 об/мин в течение 3 мин. После разбавления в 2 раза, концентрацию тестируемого соединения определяют с использованием ВЭЖХ/СВЭЖХ с детектированием на подходящей длине волны и путем сравнения с соответствующим стандартом соединения.

ПРИМЕРЫ

Как очерчено и описано в примерах ниже, в определенных иллюстративных вариантах осуществления изобретения, соединения получают в соответствии со следующими общими методиками. Следует понимать, что, хотя общие способы очерчивают синтез определенных соединений настоящего изобретения, дополнительные общие способы и другие способы, известные среднему специалисту в данной области, также могут быть применены ко всем соединениям и подклассам и типам каждого из этих соединений согласно настоящему описанию.

Следующие данные, определенные с помощью анализов, описанных выше, и приведенные в Таблицах 2 и 3 ниже, иллюстрируют действенность вариантов соединений настоящего изобретения с точки зрения ингибирования cKit(V654A), соответственно, GIST 430/654. Как видно из таблиц, соединения имеют отличные значения IC₅₀, многие из которых находятся в низком наномолярном диапазоне. Кроме того, соединения являются селективными, в частности, по сравнению с близкородственной киназой FLT3 ("fms-подобная тирозинкиназа 3"). Было обнаружено, что варианты соединений, которые были протестированы против более широкой группы киназ, включая JAK, также показали очень хорошую селективность по сравнению с этими киназами.

В дополнение к отличной ингибирующей активности, определенные предпочтительные варианты соединений настоящего изобретения, как было обнаружено, обладают как оптимальным сочетанием многообещающих фармакокинетических свойств, включая биодоступность, экспериментально определенную путем исследования растворимости и эффлюкса, так и значениями, касающимися нежелательной блокировки калиевых каналов hERG, в диапазоне от приемлемых до отличных. Результаты экспериментальных измерений эффлюкса приведены в Таблице 4 ниже.

Было определено, что иллюстративные варианты - соединения А8, А12, А15, А60, А73, А75, А83, А84, А99, А100, А102, А120, А149, А153, А154, А156, А168, А170, А212, А242 и А252 обладают выгодной растворимостью, составляющей по меньшей мере 25 мкМ.

Фармакологические данные

Пояснение: 1,4Е-06 означает 1x10^-6. Таким образом, "Е" означает "умножить на десять в указанной степени".

А: ≤ 15; В: > 15-50; С > 50

Синтез промежуточных соединений

Арилметиламины

Синтез 1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-метанамина (D1)

К раствору N-Boc-4-бромбензиламина (29.4 г, 103 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (275 мл) добавляют сложный пинаколовый эфир 1-метил-1Н-пиразол-4-бороновой кислоты (25.5 г, 122.6 ммоль), воду (105 мл) и карбонат натрия (16.3 г, 154 ммоль), и получающуюся в результате суспензию продувают аргоном. В атмосфере аргона добавляют хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (2.9 г, 4.13 ммоль). Смесь нагревают до 80°С и перемешивают при этой температуре в течение 2 дней. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и обрабатывают водой и этилацетатом. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют два раза этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси циклогексан/этилацетат в качестве элюента с получением трет-бутил N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}карбамата в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества; СВЭЖХ/МС 0.709 мин, [М+Н]⁺ 288.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.07 (s, 1Н), 7.81 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.33 (t, J=6.3 Гц, 1H), 7.20 (d, J=8.1 Гц, 2H), 4.09 (d, J=6.2 Гц, 2H), 3.85 (s, 3Н), 1.39 (s, 9H).

К раствору трет-бутил N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}карбамата (24.7 г, 85.6 ммоль) в 1,4-диоксане (170 мл) добавляют 4 н. раствор хлороводорода в диоксане, и смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Получающийся в результате осадок отфильтровывают, промывают трет-бутилметиловым эфиром и сушат в вакууме с получением дигидрохлорида 1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-метанамина в виде бледно-желтого порошка; СВЭЖХ/МС 0.286 мин, [M-NH₂]⁺ 171.

К раствору дигидрохлорида 1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-метанамина (22.4 г, 86.0 ммоль) в воде (500 мл) при перемешивании по каплям добавляют 2 н. водный раствор гидроксида натрия (129 мл). Получающийся в результате осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в течение 3 дней при 50°С в вакууме с получением 1-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]метанамина в виде бледно-коричневого порошка; СВЭЖХ/МС 0.286 мин, [M-NH₂]⁺ 171.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.08 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.82 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.48 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.29 (d, J=8.2 Гц, 2H), 3.85 (s, 3Н), 3.68 (s, 2H), 1.76 (s, 2H).

Синтез 1-[4-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]метанамина (D2)

К раствору 4-бром-2-метил-2Н-1,2,3-триазола (3.23 г, 19.9 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) добавляют 4-N-(Вос)аминометилфенилбороновую кислоту (5.24 г, 20.9 ммоль), воду (4.0 мл) и гидрокарбонат калия (4.0 г, 40.0 ммоль), и получающуюся в результате суспензию продувают аргоном. В атмосфере аргона добавляют хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (710 мг, 1.01 ммоль). Смесь нагревают до 80°С и перемешивают при этой температуре в течение 18 часов. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и обрабатывают водой и дихлорметаном. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют два раза дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси циклогексан/этилацетат в качестве элюента с получением трет-бутил N-{[4-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]метил}карбамата в виде белого кристаллического твердого вещества; СВЭЖХ/МС 0.739 мин, [M-BocNH₂]⁺ 172.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.17 (s, 1Н), 7.77 (d, J=8.1 Гц, 2H), 7.38 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Гц, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.15 (d, J=6.2 Гц, 2H), 1.40 (s, 9H).

трет-бутил N-{[4-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]метил}карбамат (3.2 г, 11.1 ммоль) растворяют в 4 н. растворе хлороводорода в диоксане (75 мл), и смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Получающийся в результате осадок отфильтровывают и промывают дихлорметаном. Остаток обрабатывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия до тех пор, пока не будет достигнуто основное значение рН, равное 14. Твердые вещества отфильтровывают и промывают водой. Остаток вносят в ацетонитрил и фильтруют.Фильтрат упаривают и сушат в вакууме с получением 1-[4-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]метанамина в виде белого кристаллического твердого вещества; СВЭЖХ/МС 0.302 мин, [M-NH₂]⁺ 172.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.16 (s, 1Н), 7.75 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.51-7.02 (m, 2Н), 4.18 (s, 3Н), 3.72 (s, 2Н), NH₂ пик не виден.

4-(5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-3-ил)-бензиламин (D3)

Это соединение получают по аналогии с D1; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 0.93 мин, [М+Н]⁺ 214.

1-{4-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}метанамин (D4)

Это соединение получают по аналогии с D2; желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 215.

1-[4-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)фенил]метанамин (D5)

Это соединение получают по аналогии с D2; желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 188.

1-{4-[1-(циклопропилметил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}метанамин (D6)

Это соединение получают по аналогии с D2; желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 228.

1-(4-{1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}фенил)метанамин (D7)

Это соединение получают по аналогии с D2; желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 287.

1-(4-{1-[2-(пирролидин-1-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}фенил)метанамин (D8)

Это соединение получают по аналогии с D2; желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 271.

1-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метанамин (D9)

Это соединение получают по аналогии с D2; желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 188.

1-[3-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метанамин (D10)

Это соединение получают по аналогии с D1; не совсем белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.315 мин, [M-NH₂]⁺ 189.

2-{4-[4-(аминометил)фенил]-1Н-пиразол-1-ил}этан-1-ол (D11)

Это соединение получают по аналогии с D2; желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [M-NH₂]⁺ 201.

1-[4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]метанамин (D12)

Это соединение получают по аналогии с D2; желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 189.

Синтез 1-{4-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}метанамина (D13)

К раствору mpem-бутил N-({4-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}метил)карбамата (168 мг, 0.51 ммоль), который получают по аналогии с первой стадией реакции получения промежуточного соединения D1, в дихлорметане (5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (393 мкл, 5.1 ммоль), и смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу отделяют и упаривают с получением 1-{4-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}метанамина в виде бледно-желтого твердого вещества; СВЭЖХ/МС 0.307 мин, [M-NH₂]⁺ 213.

1-[4-(4-метоксипиримидин-2-ил)фенил]метанамин (D14)

Это соединение получают по аналогии с D2; не совсем белое кристаллическое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 0.89 мин, [М+Н]⁺ 216.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.63 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 8.14 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.68 (d, J=5.2 Гц, 1H), 7.50 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 3.99 (s, 3Н), 3.79 (s, 2Н), 1.90 (bs, 2Н).

4-[4-(аминометил)фенил]-1-метил-1H-пиразол-3-амин (D15)

Это соединение получают по аналогии с D2; желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 203.

6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиофен-2-ил]метил}пиримидин-4-амин (D16)

Это соединение получают по аналогии с D1; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 0.84 мин, [M-NH₂]⁺ 177.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.92 (d, J=0.7 Гц, 1Н), 7.62 (d, J=0.8 Гц, 1H), 6.94 (d, J=3.5 Гц, 1H), 6.80 (dt, J=3.5, 1.0 Гц, 1Н), 3.84 (d, J=1.1 Гц, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 1.89 (bs, 2Н).

1-[4-(2-метил-2Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)фенил]метанамин (D17)

Это соединение получают по аналогии с D2; желтое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.294 мин, [M-NH₂-N₂]⁺ 145.

Синтез 1-(4-{8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил}фенил)метанамина (D18)

К перемешиваемому раствору 4-фторбензонитрила (474 мг, 3.92 ммоль) и 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана (443 мг, 3.92 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавляют карбонат цезия (2.55 г, 7.84 ммоль). Получающуюся в результате смесь перемешивают в течение 16 ч при 80°С. Получающуюся в результате смесь фильтруют, осадок на фильтре промывают метанолом и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью РЕ/EtOAc (1:1) с получением 4-[8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]бензонитрила в виде белого твердого вещества; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 215.

К перемешиваемому раствору 4-[8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]бензонитрила (165 мг, 0.77 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляют алюмогидрид лития (116 мг, 3.06 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Получающуюся в результате смесь перемешивают в течение 3 часов при 25°С в атмосфере азота. Реакционную смесь гасят путем добавления воды (10 мл) при 0°С. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Органическую фазу упаривают при пониженном давлении с получением 1-(4-[8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]фенил)метанамина в виде белого твердого вещества; ВЭЖХ/МС [M-NH₂]⁺ 202.

1-[4-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]метанамин (D19)

Это соединение получают по аналогии с D1; оранжево-красная смола; СВЭЖХ/МС 0.113 мин, [М+Н]⁺ 188.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.67 (d, J=1.3 Гц, 1H), 7.41 (s, 4H), 7.00 (d, J=1.2 Гц, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), NH₂ пик не виден.

1-[4-(6-метилпиридазин-3-ил)фенил] метан амин (D20)

Это соединение получают по аналогии с D2; не совсем белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.288 мин, [М+Н]⁺ 200.

1-[4-(6-метилпиридазин-3-ил)фенил]метанамин (D21)

Это соединение получают по аналогии с D2; не совсем белый порошок; СВЭЖХ/МС 0.299 мин, [M-NH₂]⁺ 183.

Синтез 1-[4-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)фенил]метанамина (D22)

К раствору 4-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)бензонитрила (369 мг, 2.00 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляют 20% раствор аммиака в метаноле (15 мл) и влажный никель Ренея (300 мг). Смесь гидрируют при давлении 5 бар и температуре 60°С. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток растирают с mpem-бутилметиловым эфиром с получением 1-[4-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)фенил]метанамина в виде не совсем белого порошка; СВЭЖХ/МС 0.319 мин, [M-NH₂]⁺ 202.

5-[4-(аминометил)фенил]-2-метилпиримидин-4-амин (D23)

Это соединение получают по аналогии с D2; не совсем белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.118 мин, [М+Н]⁺ 215.

Синтез 1-[5-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-2-ил]метанамина (D24)

Желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 186.

1-[6-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-3-ил]метанамин (D25)

Это соединение получают по аналогии с D24; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 190.

1-{4-[2-(2-метоксиэтил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил]фенил}метанамин (D26)

Это соединение получают по аналогии с D2; белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.311 мин, [М+Н]⁺ 233.

Синтез 1-[4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метанамина (D27)

Светло-желтое масло; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 214.

1-[4-(3-метокси-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метанамин (D28)

Это соединение получают по аналогии с D2; бледно-желтое масло; ВЭЖХ/МС (В) 0.601 мин, [М+Н]⁺ 218.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.92 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.31-7.18 (m, 2Н), 3.88 (s, 3Н), 3.71 (s, 3Н), 3.67 (s, 2Н), 2.00 (bs, 2Н).

Синтез 1-[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]метанамина (D29)

Желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 171.

Синтез 1-[4-(3-метил-1,2-оксазол-5-ил)фенил]метанамина (D30)

Желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 189.

Синтез 1-[4-(5-метил-1,3-оксазол-2-ил)фенил]метанамина (D31)

Желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 189.

Синтез 1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]этан-1-амина (D32)

Коричневое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 185.

Алкоксипиридиламины

Синтез 4-(2-метоксиэтокси)-пиридин-2-иламина (Е1)

В атмосфере азота в реакционную колбу загружают диметиловый эфир диэтиленгликоля (20 мл) и гидрид натрия (60% суспензия в парафиновом масле, 915 мг, 23.0 ммоль). Медленно добавляют раствор монометилового эфира этиленгликоля (1.16 г, 15.3 ммоль) в диметиловом эфире диэтиленгликоля (10 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревают до 40°С и перемешивают при этой температуре в течение 1 часа. Добавляют 2-амино-4-хлорпиридин (980 мг, 7.62 ммоль). Смесь нагревают до 160°С и перемешивают при этой температуре в течение 20 часов. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и уменьшают в объеме в вакууме. Остаток обрабатывают водой и дихлорметаном. Органическую фазу отделяют и водную фазу несколько раз экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси этилацетат/метанол в качестве элюента с получением 4-(2-метоксиэтокси)-пиридин-2-иламина в виде коричневого твердого вещества; ВЭЖХ/МС (А) 0.79 мин, [М+Н]⁺ 261.

4-[(1,3-диметоксипропан-2-ил)окси]пиридин-2-амин (Е2)

Соединение получают по аналогии с Е1; коричневое масло; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 213.

4-(оксан-4-илокси)пиридин-2-амин (Е3)

Соединение получают по аналогии с Е1; коричневое масло; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 195.

4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]пиридин-2-амин (Е4)

Соединение получают по аналогии с Е1; не совсем белые кристаллы; ВЭЖХ/МС (А) 0.273 мин, [М+Н]⁺ 224.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.70 (d, J=5.8 Гц, 1Н), 6.12 (dd, J=5.8, 2.3 Гц, 1Н), 5.95 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 5.75 (s, 2Н), 4.03 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 3.60-3.53 (m, 4Н), 2.66 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 2.48-2.40 (m, 4Н).

4-(оксолан-3-илокси)пиридин-2-амин (Е5)

Соединение получают по аналогии с Е1; коричневое масло; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 181.

4-(циклопропилметокси)пиридин-2-амин (Е6)

Соединение получают по аналогии с Е1; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 165

4-[2-(диметиламино)этокси]пиридин-2-амин (Е7)

Соединение получают по аналогии с Е1; желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 182.

4-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]пиридин-2-амин (Е8)

Соединение получают по аналогии с Е1; бледно-оранжевое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.113 мин, [М+Н]⁺ 208.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.70 (d, J=5.8 Гц, 1Н), 6.11 (dd, J=5.8, 2.3 Гц, 1Н), 5.94 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 5.76 (s, 2Н), 4.00 (t, J=5.9 Гц, 2Н), 2.74 (t, J=5.9 Гц, 2Н), 2.48 (m, 4Н), 1.73 1.61 (m, 4Н).

4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]пиридин-2-амин (Е9)

Соединение получают по аналогии с Е1; бледно-коричневое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 237.

4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-2-амин (Е10)

Соединение получают по аналогии с Е1; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 222.

4-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-2-амин (Е11)

Соединение получают по аналогии с Е1; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 208.

Синтез 1-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]-2-метилпропан-2-ола (Е12)

К раствору 2-аминопиридин-4-ола (200 мг, 1.73 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют 2,2-диметилоксиран (393 мг, 5.18 ммоль) и карбонат цезия (1.13 г, 3.46 ммоль), и получающуюся в результате взвесь перемешивают в течение 18 часов при 40°С. Твердые вещества отфильтровывают и промывают дихлорметаном. Фильтрат упаривают и хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси дихлорметан/метанол в качестве элюента с получением 1-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]-2-метилпропан-2-ола в виде белого твердого вещества; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 183.

Синтез 2-[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]этан-1-ола (Е13)

К раствору 1-(оксетан-3-ил)пиперазина (284 мг, 1.73 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляют карбонат калия (554 мг, 3.98 ммоль) и 2-бромэтан-1-ол (524 мг, 3.98 ммоль), и получающуюся в результате взвесь перемешивают в течение 18 часов при 40°С. Твердые вещества отфильтровывают и промывают дихлорметаном. Фильтрат упаривают с получением 2-[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]этан-1-ола в виде белого твердого вещества; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 187.

Следующую стадию синтеза выполняют по аналогии с синтезом Е1 с получением 4-{2-[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]этокси}пиридин-2-амина в виде желтого масла; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 279.

4-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]пиридин-2-амин (Е14)

Соединение получают по аналогии с Е1; желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 238.

Синтез 4-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-2-амина (Е15)

В атмосфере азота в реакционную колбу загружают диметиловый эфир диэтиленгликоля (75 мл) и гидрид натрия (60% суспензия в парафиновом масле, 6.15 г, 154 ммоль). Медленно добавляют 3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-ол (10.2 г, 79.1 ммоль), и смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. По каплям добавляют раствор 2-амино-4-фторпиридина (8.87 г, 79.1 ммоль) в диметиловом эфире диэтиленгликоля (60 мл). Смесь нагревают до 100°С и перемешивают при этой температуре в течение 18 часов. Реакционной смеси дать охладиться до комнатной температуры и уменьшают в объеме в вакууме. Остаток вносят в ацетонитрил. Твердые вещества отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток вносят в этилацетат и сушат над сульфатом натрия. Отфильтровывают сульфат натрия, и фильтрат охлаждают до 0°С. Кристаллическое твердое вещество, которое впоследствии образуется, отфильтровывают, промывают холодным этилацетатом и сушат в вакууме с получением 4-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-2-амина в виде бежевого твердого вещества; СВЭЖХ/МС 0.116 мин, [М+Н]⁺ 222.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.70 (d, J=5.8 Гц, 1Н), 6.10 (dd, J=5.9, 2.3 Гц, 1Н), 5.95 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 5.72 (s, 2Н), 3.96 (t, J=6.5 Гц, 2Н), 2.54-2.46 (m, 3Н), 2.48-2.36 (m, 4Н), 1.85 (р, J=6.8 Гц, 2Н), 1.75-1.61 (m, 4Н).

трет-бутил 4-{[(2-аминопиридин-4-ил)окси]метил}пиперидин-1-карбоксилат (Е16)

Соединение получают по аналогии с Е15; бледно-желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.24 мин, [М+Н]⁺ 308.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.69 (d, J=5.8 Гц, 1Н), 6.10 (dd, J=5.8, 2.2 Гц, 1Н), 5.93 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 5.76 (s, 2Н), 4.10-3.92 (m, 4Н), 3.78 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 2.72 (bs, 4Н), 2.00-1.81 (m, 1H), 1.71 (dd, J=13.4, 3.4 Гц, 4Н), 1.12 (qd, J=12.5, 4.3 Гц, 4Н).

Синтез 4-{[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-2-амина (Е17)

трет-бутил 4-{[(2-аминопиридин-4-ил)окси]метил}пиперидин-1-карбоксилат (Е16) (1.80 г, 4.98 ммоль) растворяют в 4 н. растворе хлороводорода в диоксане (15 мл) и перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Воду и насыщенный раствор гидрокарбоната натрия добавляют до тех пор, пока не будет достигнуто нейтральное значение рН. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу упаривают с получением 4-[(пиперидин-4-ил)метокси]пиридин-2-амина в виде желтого твердого вещества; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 208.

Раствор 4-[(пиперидин-4-ил)метокси]пиридин-2-амина (1.00 г, 4.68 ммоль) и оксетан-3-она (355 мг, 4.68 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляют 3.96 г (18.7 ммоль) триацетоксиборогидрида натрия, и получающуюся в результате смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают водой и дихлорметаном. Органическую фазу отделяют и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси дихлорметан/метанол в качестве элюента с получением 4-{[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-2-амина в виде желтого твердого вещества; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 264.

4-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этокси]пиридин-2-амин (Е18)

Соединение получают по аналогии с Е1; оранжевая смола; СВЭЖХ/МС 0.164 мин, [М+Н]⁺ 244.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.71 (d, J=5.9 Гц, 1Н), 6.12 (dd, J=5.9, 2.3 Гц, 1Н), 5.95 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 5.74 (s, 2Н), 4.02 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 2.96 (t, J=13.5 Гц, 2Н), 2.87-2.72 (m, 4Н), 2.22 (tt, J=15.3, 7.0 Гц, 2Н).

4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-2-амин (Е19)

Соединение получают по аналогии с Е15; желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 222.

4-{3-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]пропил}морфолин-3-он (Е20)

Соединение получают по аналогии с Е15; бесцветная смола; СВЭЖХ/МС 0.288 мин, [М+Н]⁺ 252.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.70 (d, J=5.9 Гц, 1Н), 6.10 (dd, J=5.9, 2.3 Гц, 1Н), 5.92 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 5.78 (s, 2Н), 4.01 (s, 2Н), 3.93 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.82 (dd, J=5.9, 4.3 Гц, 2Н), 3.44 (t, J=7.0 Гц, 2Н), 3.38-3.34 (m, 2Н), 1.93 (р, J=6.6 Гц, 2Н).

4-[2-(3-фторпирролидин-1-ил)этокси]пиридин-2-амин (Е21)

Соединение получают по аналогии с Е15; бесцветная смола; СВЭЖХ/МС 0.112 мин, [М+Н]⁺ 226.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.70 (d, J=5.9 Гц, 1Н), 6.12 (dd, J=5.9, 2.2 Гц, 1Н), 5.94 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 5.77 (s, 2Н), 5.18 (dt, J=56.1, 6.3 Гц, 1Н), 4.02 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 2.97-2.80 (m, 2Н), 2.78 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 2.65 (ddd, J=31.7, 11.6, 5.1 Гц, 1H), 2.37 (q, J=8.0 Гц, 1H), 2.11 (ddq, J=27.8, 14.0, 7.0 Гц, 1Н), 1.85 (ddt, J=29.4, 14.3, 7.2 Гц, 1H).

4-[2-(3-фторпирролидин-1-ил)этокси]пиридин-2-амин (Е22)

Соединение получают по аналогии с Е15; желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 250.

трет-бутил 4-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилат (Е23)

Соединение получают по аналогии с Е15; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.17 мин, [М+Н]⁺ 294.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.71 (d, J=5.9 Гц, 1Н), 6.14 (dd, J=5.9, 2.3 Гц, 1Н), 5.98 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 5.71 (s, 2Н), 4.51 (tt, J=7.9, 3.7 Гц, 1H), 3.64 (ddd, J=13.4, 6.6, 4.3 Гц, 2Н), 3.23-3.01 (m, 2Н), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.50 (ddt, J=17.1, 8.6, 3.9 Гц, 2Н), 1.40 (s, 9Н).

4-{2-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]этил}морфолин-3-он (Е24)

Соединение получают по аналогии с Е15; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 0.76 мин, [М+Н]⁺ 238.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.72 (d, J=5.9 Гц, 1Н), 6.13 (dd, J=5.8, 2.3 Гц, 1Н), 5.96 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 5.75 (s, 2Н), 4.09 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 4.03 (s, 2Н), 3.87-3.74 (m, 2Н), 3.66 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.50-3.41 (m, 2Н).

4-[2-(оксан-2-илокси)этокси]пиридин-2-амин (Е25)

Соединение получают по аналогии с Е1; коричневое масло; ВЭЖХ/МС (А) 1.82 мин, [М+Н]⁺ 239.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.71 (d, J=5.9 Гц, 1Н), 6.12 (dd, J=5.9, 2.3 Гц, 1Н), 5.95 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 5.72 (s, 2Н), 4.63 (dd, J=4.4, 3.1 Гц, 1Н), 4.07 (td, J=4.1, 1.9 Гц, 1Н), 3.93 3.83 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 1Н), 3.73 3.66 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 1Н), 1.81-1.66 (m, 1Н), 1.62 (tdd, J=9.9, 4.8, 2.7 Гц, 1Н), 1.53-1.38 (m, 5Н).

4-{2-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]этил}-1-метилпиперазин-2-он (Е26)

Соединение получают по аналогии с Е15; коричневая смола; СВЭЖХ/МС 0.196 мин, [М+Н]⁺ 251.

4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]пиридин-2-амин (Е27)

Соединение получают по аналогии с Е15; белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.115 мин, [М+Н]⁺ 251.

Синтез 1-{2-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]этил}-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-2-она (Е28)

Бледно-оранжевый воск; ВЭЖХ/МС (А) 0.772 мин, [М+Н]⁺ 293.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.72 (d, J=5.8 Гц, 1Н), 6.13 (dd, J=5.8, 2.2 Гц, 1Н), 5.95 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 5.73 (s, 2Н), 4.53 (t, J=6.6 Гц, 2Н), 4.44 (t, J=6.1 Гц, 2Н), 4.07 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.63 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 2Н), 2.95 (s, 2Н), 2.65-2.53 (m, 2Н).

трет-бутил 3-{[(2-аминопиридин-4-ил)окси]метил}азетидин-1-карбоксилат (Е29)

Соединение получают по аналогии с Е15; не совсем белый порошок; СВЭЖХ/МС 0.407 мин, [М+Н]⁺ 280.

4-[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)этокси]пиридин-2-амин (Е30)

Соединение получают по аналогии с Е15; желтое масло; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 219.

4-[2-(азетидин-1-ил)этокси]пиридин-2-амин (Е31)

Соединение получают по аналогии с Е15; желтый порошок; СВЭЖХ/МС 0.109 мин, [М+2Н]⁺⁺/2 97.5.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.70 (d, J=5.8 Гц, 1Н), 6.08 (dd, J=5.9, 2.3 Гц, 1Н), 5.92 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 5.72 (s, 2Н), 3.85 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 3.16 (t, J=6.9 Гц, 4Н), 2.66 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 1.96 (р, J=6.9 Гц, 2Н).

4-[3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропокси]пиридин-2-амин (Е32)

Соединение получают по аналогии с Е15; бежевое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (В) 0.165 мин, [М+Н]⁺ 258.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7.69 (d, J=5.8 Гц, 1Н), 6.09 (dd, J=5.9, 2.2 Гц, 1Н), 5.94 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 5.72 (s, 2Н), 3.95 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 2.87 (t, J=13.5 Гц, 2Н), 2.69 (t, J=7.0 Гц, 2Н), 2.53 (t, J=7.1 Гц, 2Н), 2.22 (tt, J=15.4, 7.0 Гц, 2Н), 1.84 (р, J=6.7 Гц, 2Н).

Хлоримидазопиридинилпиримидины

Синтез 3-(6-хлорпиримидин-4-ил)-7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридина (F1)

К раствору 7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридина (3.70 г, 25 ммоль) и 4-хлор-6-метилтиопиримидина (6.02 г, 37.5 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (34 мл) и этанола (17 мл) добавляют карбонат калия (6.91 г, 50.0 ммоль) и трифенилфосфин (2.1 г, 8.0 ммоль). Суспензию продувают аргоном и добавляют ацетат палладия(II) (898 мг, 4.00 ммоль). Смесь перемешивают в закрытой колбе при 100°С в течение 18 часов. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и добавляют 150 мл воды. Получающийся в результате осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси метанол/дихлорметан в качестве элюента с получением 7-метокси-3-(6-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридина в виде бледно-коричневого твердого вещества; ВЭЖХ/МС (А) 1.17 мин, [М+Н]⁺ 273.

К суспензии 7-метокси-3-(6-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридина (3.23 г, 11.9 ммоль) в ацетонитриле (31 мл) добавляют 37% раствор хлористоводородной кислоты, сразу же с последующим добавлением сульфурилхлорида (4.33 мл, 53.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут при комнатной температуре и затем выливают в ледяную воду (150 мл). Смесь перемешивают в течение 45 минут при комнатной температуре. Насыщенный раствор гидрокарбоната натрия добавляют до тех пор, пока не будет достигнуто значение рН 10-11. Получающийся в результате осадок отфильтровывают и промывают водой. Остаток кристаллизуют из метанола с получением 3-(6-хлорпиримидин-4-ил)-7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридина в виде не совсем белого твердого вещества; ВЭЖХ/МС (А) 1.13 мин, [М+Н]⁺ 261.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.74 (dd, J=7.7, 0.7 Гц, 1H), 8.97 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 8.67 (s, 1H), 8.20 (d, J=1.1 Гц, 1H), 7.21 (dd, J=2.7, 0.6 Гц, 1Н), 6.95 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1Н), 3.91 (s, 3H).

Синтез 3-(6-хлорпиримидин-4-ил)-7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридина (F2)

К раствору 4-(2-метоксиэтокси)-пиридин-2-иламина (879 мг, 5.23 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляют хлорацетальдегид (прибл. 50% раствор в воде, 903 мг, 5.75 ммоль). Смесь нагревают до 80°С и перемешивают при этой температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь уменьшают в объеме в вакууме и остаток обрабатывают водой и раствором гидр о карбоната натрия. Органическую фазу отделяют и водную фазу два раза экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси дихлорметан/метанол в качестве элюента с получением 7-(2-метоксиэтокси)-имидазо[1,2-а]пиридина в виде коричневого твердого вещества;

Система СВЭЖХ-МС:

Waters Acquity Н Class-SQD

метод: полярный, МС положит.; полярный, МС отрицат.

колонка: ВЕН С-18 2,1-50 1,7 мкм; темп, колонки: 40°С

элюент А: вода+0,1% НСООН

элюент В: ацетонитрил+0,08% НСООН

поток: 0,9 мл/мин

градиент: 0 мин - 4% В, за 1 мин - вплоть до 100%В

до 1.3 мин - 100% В

до 1.4 мин - вплоть до 4% В

до 2 мин - 4% В

Rt=0.556 мин, [М+Н]⁺ 193.

Оставшиеся стадии выполняют по аналогии с синтезом 3-(6-хлорпиримидин-4-ил)-7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридина (F1); бледно-коричневое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.14 мин, [М+Н]⁺ 305.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.75 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.98 (s, 1Н), 8.67 (s, 1H), 8.21 (s, 1Н), 7.22 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.97 (dd, J=7.6, 2.7 Гц, 1H), 4.36-4.16 (m, 2Н), 3.83-3.55 (m, 2Н), 3.33 (s, 3H).

Синтез 4-хлор-6-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидина (F3)

В атмосфере азота к раствору 3-(трибутилстаннил)имидазо[1,2-а]пиридина (11.0 г, 20.3 ммоль) и 4,6-дихлорпиримидина (4.80 г, 30.6 ммоль) в ДМФА (25 мл) добавляют тетракис(трифенилфосфан)палладий (1.64 г, 1.42 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при 110°С. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси дихлорметан/метанол в качестве элюента с получением 4-хлор-6-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидина в виде не совсем белого твердого вещества; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 231.

3-(6-метилсульфанилпиримидин-4-ил)-7-трифторметилимидазо[1,2-а]пиридин (F4)

Это соединение получают по аналогии с F1; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.66 мин, [М+Н]⁺ 299.

Этоксиэтенилпиримидины

6-[(Е)-2-этоксиэтенил]-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин (G1)

К суспензии 1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метанамина (10.8 г, 54.6 ммоль) (D1) и 4,6-дихлорпиримидина (8.95 г, 60.1 ммоль) в ДМФА (80 мл) добавляют триметиламин (9.09 мл, 65.6 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 30°С. Твердые вещества отфильтровывают и промывают ДМФА. Фильтрат упаривают в вакууме и остаток обрабатывают водой и перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Остаток взвешивают в mpem-бутилметиловом эфире и перемешивают в течение 10 минут. Твердые вещества отфильтровывают, промывают mpem-бутилметиловым эфиром и сушат в вакууме с получением 6-хлор-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-фенил]-метил}-пиримидин-4-амина в виде бежевого твердого вещества; ВЭЖХ/МС (В) 0.682 мин, [М+Н]⁺ 300.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.28 (s, 1H), 8.15 (s, 1Н), 8.08 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.29 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 6.58 (s, 1H), 4.52 (s, 2Н), 3.85 (s, 3H).

Суспензию 6-хлор-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-метил}-пиримидин-4-амина (5.15 г, 17.2 ммоль), сложного пинаколового эфира (Е)-1-этоксиэтен-2-бороновой кислоты (5.11 г, 25.8 ммоль) и трикалийфосфата (7.30 г, 34.4 ммоль) в ДМФА продувают аргоном. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)-палладий (994 мг, 0.86 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 100°С и перемешивают при этой температуре в течение 16 часов. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и обрабатывают водой. Осадок отфильтровывают и сушат. Фильтрат несколько раз экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток объединяют с ранее полученным осадком и хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси дихлорметан/метанол в качестве элюента. Содержащие продукт фракции объединяют и упаривают. Остаток растирают с трет-бутилметиловым эфиром с получением 6-[(Е)-2-этоксиэтенил]-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина в виде бежевого кристаллического твердого вещества; ВЭЖХ/МС (В) 0.696 мин, [М+Н]⁺ 336.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.21 (d, J=1.0 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.72-7.57 (m, 2Н), 7.49 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.27 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 6.19 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 5.65 (d, J=12.4 Гц, 1Н), 4.46 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 3.93 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 3.85 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.0 Гц, 3H).

6-[(Е)-2-этоксиэтенил]-N-{[4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин (G2)

Соединение получают по аналогии с G1; желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 323.

6-[(Е)-2-этоксиэтенил]-N-{[4-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин (G3)

Соединение получают по аналогии с G1; не совсем белое кристаллическое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (В) 0.708 мин, [М+Н]⁺ 337.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.21 (s, 1Н), 8.16 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.69 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.64 (d, J=12.4 Гц, 1H), 7.37 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 6.20 (s, 1H), 5.66 (d, J=12.4 Гц, 1Н), 4.51 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.18 (s, 3H), 3.93 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 1.25 (t, J=7.0 Гц, 3H).

4-[(Е)-2-этоксиэтенил]-6-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метокси}пиримидин (G4)

Коричневое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 337.

6-[(Е)-2-этоксиэтенил]-5-фтор-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин (G5)

Соединение получают по аналогии с G1; не совсем белый порошок; СВЭЖХ/МС 0.635 мин, [М+Н]⁺ 354.

6-[(Е)-2-этоксиэтенил]-N-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}пиримидин-4-амин (G6)

Соединение получают из D32 по аналогии с G1; коричневое масло; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 350.

Фторимидазопиридины

6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин (H1)

Суспензию 6-[(Е)-2-этоксиэтенил]-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина (G1) (335 мг, 1.00 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (4.5 мл) и воды (1.5 мл) охлаждают до 0°С и порциями добавляют N-бромсукцинимид (196 мг, 1.10 ммоль) на протяжении 15 минут. После последнего добавления, реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут при 0°С. Добавляют 2-амино-4-фторпиридин (118 мг, 1.00 ммоль). Реакционный раствор нагревают до 60°С и перемешивают при этой температуре в течение 2 часов. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и выливают в 1 н. водный раствор NaOH (25 мл). Получающуюся в результате смесь перемешивают в течение нескольких часов. Получающееся в результате твердое вещество отфильтровывают, промывают водой, сушат и хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси дихлорметан/метанол в качестве элюента с получением 6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества; ВЭЖХ/МС (В) 0.794 мин, [М+Н]⁺ 400.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.94-9.85 (m, 1H), 8.55 (s, 1Н), 8.28 (s, 1Н), 8.07 (s, 1H), 7.91 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=0.9 Гц, 1Н), 7.57 (dd, J=9.8, 2.7 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.15 (td, J=7.6, 2.8 Гц, 1H), 6.96 (d, J=1.2 Гц, 1H), 4.55 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3H).

6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин (Н2)

Соединение получают по аналогии с H1; не совсем белый порошок; СВЭЖХ/МС 0.574 мин, [М+Н]⁺ 401.

¹Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.90 (t, J=6.9 Гц, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1Н), 7.95 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.56 (dd, J=9.8, 2.7 Гц, 1H), 7.44 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.15 (td, J=7.6, 2.7 Гц, 1Н), 6.97 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 4.61 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.17 (s, 3H).

6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин (Н3)

Соединение получают по аналогии с H1; коричневое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 401.

6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин (Н4)

Соединение получают из промежуточного соединения D22 по аналогии с альтернативным синтезом H1; желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 401.

6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}пиримидин-4-амин (Н5)

Соединение получают из G6 по аналогии с H1; коричневое масло; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 414.

6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин (Н6)

Соединение получают из промежуточного соединения D29 по аналогии с альтернативным синтезом H1; коричневое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 387.

6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(трифторметокси)фенил]метил}пиримидин-4-амин (Н7)

Соединение получают из [4-(трифторметокси)фенил]метанамина по аналогии с альтернативным синтезом H1; коричневое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 404.

Альтернативный синтез фторимидазопиридинов

6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(l-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("H1")

К раствору 4,6-дихлорпиримидина (9.87 г, 66.3 ммоль) и 2-[(Е)-2-этоксиэтенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (12.5 г, 63.1 ммоль) в диоксане (90 мл) добавляют воду (10 мл) и трикалийфосфат (26.8 г, 126 ммоль). Через смесь барботируют аргон, и добавляют тетракис(трифенилфосфин)-палладий (3.65 г, 3.16 ммоль). Смесь нагревают до 80°С и перемешивают при этой температуре в атмосфере аргона в течение трех часов. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между водой и дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси циклогексан/этилацетат в качестве элюента с получением 4-хлор-6-[(Е)-2-этоксиэтенил]пиримидина в виде не совсем белого кристаллического твердого вещества; СВЭЖХ/МС 0.645 мин, [М+Н]⁺ 185.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.73 (d, J=1.0 Гц, 1Н), 7.97 (d, J=12.5 Гц, 1H), 7.48 (d, J=1.0 Гц, 1H), 5.89 (d, J=12.5 Гц, 1H), 4.05 (q, J=7.0 Гц, 3H), 1.29 (t, J=7.0 Гц, 4Н).

К раствору 4-хлор-6-[(Е)-2-этоксиэтенил]пиримидина (9.70 г, 52.5 ммоль) в диоксане (375 мл) добавляют воду (125 мл) и N-бромсукцинимид (8.88 г, 49.9 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем добавляют 4-фторпиридин-2-амин (7.07 г, 63.1 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 60°С и перемешивают при этой температуре в течение 2 часов. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры, и насыщенный карбонат натрия раствор добавляют до тех пор, пока не будет достигнуто значение рН 9. Смесь концентрируют в вакууме. Твердые вещества отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Остаток растирают с небольшим количеством ацетонитрила и небольшим количеством трет-бутилметилового эфира с получением 4-хлор-6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидина в виде коричневого порошка; СВЭЖХ/МС 0.577 мин, [М+Н]⁺ 249.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.96 (ddd, J=7.8, 6.0, 0.8 Гц, 1Н), 9.05 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 8.32 (d, J=1.2 Гц, 1H), 7.73 (ddd, J=9.7, 2.8, 0.7 Гц, 1H), 7.32 (td, J=7.6, 2.8 Гц, 1Н).

К раствору 4-хлор-6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидина (497 мг, 2.00 ммоль) и 1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метанамина (D1, 497 мг, 2.00 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (4 мл) добавляют карбонат калия (553 мг, 4.00 ммоль), и получающуюся в результате смесь нагревают в течение 16 часов при 80°С. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и добавляют воду. Получающийся в результате осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси дихлорметан/метанол в качестве элюента с получением 6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества; ВЭЖХ/МС (В) 0.794 мин, [М+Н]⁺ 400.

Пример 1

Синтез [6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амина ("А1")

К раствору 4-хлор-6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидина (F1) (75.6 мг, 0.29 ммоль) и 1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метанамина (D1) (56 мг, 0.30 ммоль) в диметилсульфоксиде (1.3 мл) добавляют карбонат калия (81 мг, 0.59 ммоль) и йодид калия (5.0 мг, 30 мкмоль). Смесь нагревают до 100°С и перемешивают при этой температуре в течение 18 часов. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и обрабатывают избытком воды. Получающийся в результате осадок отфильтровывают и промывают водой. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси метанол/дихлорметан в качестве элюента с получением [6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амина в виде бледно-желтого порошка; ВЭЖХ/МС (А) 1.23 мин, [М+Н]⁺ 412.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1Н), 7.84 (t, J=6.4 Гц, 1H), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).

Следующие соединения получают аналогичным образом: N-({[1,1'-бифенил]-4-ил}метил)-6-[7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амин ("А2")

из F2; бледно-коричневый порошок; ВЭЖХ/МС (А) 1.99 мин, [М+Н]⁺ 452.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.71 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.53 (s, 1Н), 8.17 (s, 1H), 7.94 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.69-7.56 (m, 4Н), 7.45 (t, J=7.7 Гц, 4Н), 7.40-7.31 (m, 1Н), 7.10 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.92 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.83 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.62 (s, 2Н), 4.28-4.19 (m, 2Н), 3.78-3.68 (m, 2Н), 3.33 (s, 3H).

N-({[1,1'-бифенил]-4-ил}метил)-6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амин ("A3")

из F1; не совсем белые кристаллы; ВЭЖХ/МС (А) 1.55 мин, [М+Н]⁺ 408.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.16 (s, 1H), 7.91 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.69-7.61 (m, 5Н), 7.52-7.40 (m, 7Н), 7.40-7.28 (m, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.91 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1H), 4.61 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 3.87 (s, 3H).

6-[7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А4")

из D1 и F2; бледно-желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.30 мин, [М+Н]⁺ 456.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.84 (t, J=6.3 Гц, 1H), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.82 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.29-4.17 (m, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.73-3.67 (m, 2Н), 3.32 (s, 3Н).

6-[7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-N-{[4-(пиридин-3-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А5")

из F2; бледно-желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.15 мин, ([М+2Н]2⁺)/2 227.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.87 (dd, J=2.5, 0.9 Гц, 1Н), 8.55 (dd, J=4.8, 1.6 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1H), 8.16 (s, 1Н), 8.07 8.01 (m, 1H), 7.93 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.70 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.92 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.82 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.62 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.26-4.12 (m, 2Н), 3.80-3.67 (m, 2Н), 3.33 (s, 3H).

6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(пиридин-3-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А6")

из F1; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.06 мин, [М+Н]⁺ 409.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.87 (dd, J=2.5, 0.9 Гц, 1Н), 8.55 (dd, J=4.8, 1.6 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1H), 8.16 (s, 1Н), 8.05 (ddd, J=7.9, 2.5, 1.7 Гц, 1H), 7.93 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.70 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.92 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.62 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 3.87 (s, 3H).

6-[7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А7")

из F2; бледно-желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.06 мин, [М+Н]⁺ 456.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.76-9.63 (m, 1H), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 7.87 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.74 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.69 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.37 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.90 (d, J=1.3 Гц, 1H), 6.82 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 6.64 (d, J=2.2 Гц, 1H), 4.57 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 4.32-4.16 (m, 2Н), 3.86 (s, 3H), 3.77-3.64 (m, 2Н), 3.33 (s, 3H).

(6-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)-(4-имидазол- 1-илбензил)-амин ("А8")

из F3; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 368.

(6-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)-(4-пиразол-1-илбензил)-амин ("А9")

из F3; не совсем белое твердое вещество; т.пл. 217-219°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 368.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 9.86 (d, J=7.0 Гц, 1H), 8.57 (s, 1Н), 8.46 (d, J=2.5 Гц, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.85-7.77 (m, 2Н), 7.75-7.68 (m, 2Н), 7.49 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.42 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.00 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.53 (m, 1Н), 4.62 (s, 2Н).

N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-[7-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амин ("А10")

из F4 и D1; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.64 мин, [М+Н]⁺ 450.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10.01 (d, J=7.4 Гц, 1H), 8.60 (s, 1Н), 8.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1Н), 8.08 (s, 1H), 8.02 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.81 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.05 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 4.60-4.52 (m, 2Н), 3.85 (s, 3H).

6-[7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-N-{[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]метил}пиримидин-4-амин ("A11")

из F2; не совсем белый порошок; ВЭЖХ/МС (А) 1.02 мин, [М+Н]⁺ 457.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.71 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.56-8.49 (m, 2Н), 8.22 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (d, J=0.7 Гц, 1H), 7.88 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.73 (dd, J=8.2, 2.2 Гц, 1Н), 7.59 (dd, J=8.1, 0.9 Гц, 1H), 7.10 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.91 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.83 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.55 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.28-4.16 (m, 2Н), 3.87 (s, 3H), 3.78-3.64 (m, 2Н).

1-(4-{[(6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-ил)амино]метил}фенил)пиперидин-2-он ("А12")

из F1; бледно-коричневый порошок; ВЭЖХ/МС (А) 1.18 мин, [М+Н]⁺ 429.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 7.87 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.35 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.27-7.16 (m, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.90 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.61 4.46 (m, 2Н), 3.87 (s, 3H), 3.63-3.49 (m, 2Н), 2.36 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 1.89-1.77 (m, 4Н).

4-{[(6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-ил)амино]метил}-N,N-диметилбензамид ("А13")

из F1; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.19 мин, [М+Н]⁺ 403.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.79 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.59 (s, 1Н), 8.20 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.45-7.31 (m, 4Н), 7.26 (d, J=2.6 Гц, 1H), 7.15 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 7.00 (s, 1Н), 4.63 (s, 2Н), 3.98 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.90 (s, 3H).

(6-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-бензил]-амин ("А14")

из F3; белое твердое вещество; т.пл. 165-166°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 382.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.83 (d, J=7.0 Гц, 1Н), 8.54 (s, 1Н), 8.28 (s, 1H), 7.99-7.92 (m, 1Н), 7.86-7.66 (m, 5Н), 7.37 (dd, J=7.5, 5.0 Гц, 2Н), 7.07 (t, J=6.8 Гц, 1Н), 6.96 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.63 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 4.57 (s, 2Н), 3.84 (s, 3H).

[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-бензил]-(6-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)-амин ("А15")

из F3; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 370.

6-[7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-N-{[4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А16")

из F2; бледно-желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.17 мин, [М+Н]⁺ 443.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.71 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.79 (d, J=1.3 Гц, 1H), 8.52 (s, 1Н), 8.18 (s, 1H), 8.00 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.96 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 7.92-7.70 (m, 2Н), 7.66-7.51 (m, 2Н), 7.10 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.93 (d, J=1.3 Гц, 1H), 6.83 (dd, J=7.8, 2.6 Гц, 1H), 4.64 (d, J=5.9 Гц, 2H), 4.32-4.14 (m, 2H), 3.87-3.51 (m, 2H), 3.32 (s, 3H).

6-[7-(2-метоксиэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-N-[(4-{4Н,5Н,6Н-пирроло[1,2-b]пиразол-3-ил}фенил)метил]пиримидин-4-амин ("A17")

из F2 и D3; бледно-желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.29 мин, [М+Н]⁺ 482.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.16 (s, 1H), 7.89 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 2Н), 7.35 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.10 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1H), 6.83 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (s, 2Н), 4.24-4.18 (m, 2Н), 4.07 (t, J=7.3 Гц, 2Н), 3.76-3.61 (m, 2Н), 3.32 (s, 3H), 3.04 (t, J=7.3 Гц, 2Н).

6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А18")

из F1; бледно-коричневое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.18 мин, [М+Н]⁺ 399.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.79 (d, J=1.2 Гц, 1H), 8.52 (s, 1Н), 8.18 (s, 1H), 8.00 (t, J=6.3 Гц, 1Н), 7.96 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 7.87 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.58 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.93 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1Н), 4.65 (s, 2Н), 3.87 (s, 3H).

{4-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-бензил}-[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-амин ("А19")

из F1 и D4; не совсем белое твердое вещество; т.пл. 212-213°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 456.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.12 (s, 1H), 7.86 (s, 1Н), 7.92-7.82 (m, 2Н), 7.53 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.80 (d, J=2.7 Гц, 1H), 4.54 (s, 2Н), 4.25 (t, J=5.3 Гц, 2Н), 3.87 (s, 3H), 3.70 (t, J=5.3 Гц, 2H), 3.24 (s, 3H).

[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-[4-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-бензил]-амин ("А20")

из F1 и D5; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 234-235°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 412.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 7.87 (t, J=5.6 Гц, 1Н), 7.69 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.60 (s, 1Н), 7.55 (s, 1Н), 7.33 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 6.89 (s, 1Н), 6.80 (dd, J=7.6, 2.4 Гц, 1Н), 4.55 (s, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 3.67 (s, 3Н).

[4-(1-циклопропилметил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-амин ("А21")

из F1 и D6; белое твердое вещество; т.пл. 248-249°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 452.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.6 Гц, 1 Н), 8.51 (s, 1 Н), 8.16 (s, 2 Н), 7.88 (t, J=6.1 Гц, 1 Н), 7.83 (s, 1 Н), 7.53 (d, J=8.4 Гц, 2 Н), 7.35 (d, J=7.6 Гц, 2 Н), 7.08 (d, J=2.4 Гц, 1 Н), 6.90 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=6.4, 2.8 Гц, 1Н), 4.54 (s, 2 Н), 3.96 (d, J=7.2 Гц, 2 Н), 3.87 (s, 3 Н), 1.29-1.21 (m, 1 Н), 0.55-0.51 (m, 2 Н), 0.37-0.34 (m, 2 Н).

[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-{4-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-бензил}-амин ("А22")

из F1 и D7; белое твердое вещество; т.пл. 217-218°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 511.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.87 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.83 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.52 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.35 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1Н), 4.54 (s, 2Н), 4.22 (t, J=6.6 Гц, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 3.57-3.50 (m, 4Н), 2.72 (t, J=6.6 Гц, 2Н), 2.40 (t, J=4.6 Гц, 4Н).

[4-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-амин ("А23")

из F1; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 251-252°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 426.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.15 (d, J=0.8 Гц, 2Н), 7.89 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.83 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.58-7.47 (m, 2Н), 7.35 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.90 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.85-6.77 (m, 1Н), 4.64-4.52 (m, 2Н), 4.18-4.08 (m, 2Н), 3.88 (s, 3Н), 1.39 (t, J=7.3 Гц, 3Н).

[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-{4-[1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-бензил}-амин ("А24")

из F1 и D8; белое твердое вещество; т.пл. 203-205°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 495.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1 Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (d, J=0.9 Гц, 2 Н), 7.88 (t, J=6.2 Гц, 1 Н), 7.83 (d, J=0.8 Гц, 1 Н), 7.55-7.49 (m, 2 Н), 7.35-7.33 (m, 2 Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1 Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1 Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1 Н), 4.54 (s, 2 Н), 4.20 (t, J=6.6 Гц, 2 Н), 3.87 (s, 3 Н), 2.83 (t, J=6.6 Гц, 2 Н), 2.50-2.45 (m, 4 Н), 1.66-1.62 (m, 4 Н).

[4-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-амин ("А25")

из F1; белое твердое вещество; т.пл. 264-265°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 426.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 7.90 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.84 (s, 1Н), 7.37 (s, 4Н), 7.09 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 6.90 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.56 (s, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 3.76 (s, 3Н), 2.26 (s, 3Н).

6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А26")

из F1; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.28 мин, [М+Н]⁺ 414.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 8.04-7.90 (m, 3Н), 7.53 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 6.92 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.65 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 2.65 (s, 3Н).

N-{[4-(1Н-1,3-бензодиазол-1-ил)фенил]метил}-6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амин ("А27")

из F1; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.21 мин, [М+Н]⁺ 448.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.53 (s, 1Н), 8.18-8.13 (m, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 7.90 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.83 (s, 1Н), 7.58 (s, 1Н), 7.44 (d, J=7.6, 1.5 Гц, 1Н), 7.32 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.20-7.17 (m, 1Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.92 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.60-4.52 (m, 2Н), 3.89-3.83 (m, 6Н).

[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А28")

из F1 и D9; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 258-259°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 412.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.54 (s, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 7.99 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.79-7.72 (m, 1Н), 7.69-7.53 (m, 5Н), 7.37-7.25 (m, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.95 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1Н), 4.68 (d, J=5.7 Гц, 2Н), 3.88 (s, 3Н).

N-{[3-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амин ("А29")

из F1 и D10; не совсем белый порошок; С; ВЭЖХ/МС 0.799 мин, [М+Н]⁺ 430.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 8.08 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 7.89 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.84 (dd, J=1.5, 0.8 Гц, 1Н), 7.65 (t, J=8.2 Гц, 1Н), 7.25-7.17 (m, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.91 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.80 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1H), 4.57 (d, J=5.9 Гц, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (s, 3H).

2-[4-(4-{[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-пиразол-1-ил]-этанол ("A30")

из F1 и D11; не совсем белое твердое вещество; т.пл. 257-258°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 442.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.17-8.12 (m, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 7.91-7.82 (m, 2Н), 7.53 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.90 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.91 (t, J=5.3 Гц, 1Н), 4.54 (s, 2Н), 4.14 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 3.81-3.71 (m, 2Н).

[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-[4-(1-метил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("A31")

из F1 и D12; белое твердое вещество; т.пл. 254-255°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 413.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.47 (s, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 7.92 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.83-7.76 (m, 2Н), 7.43 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.93-6.91-6.90 (m, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.59 (s, 2Н), 4.08 (s, 3Н), 3.87 (s, 3Н).

[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А32")

из F1 и D2; белое твердое вещество; т.пл. 253-254°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 413.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.18-8.17 (m, 2Н), 7.93 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.83-7.76 (m, 2Н), 7.44 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.93-6.88 (m, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1Н), 4.60 (s, 2Н), 4.18 (s, 3Н), 3.87 (s, 3Н).

6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-({4-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]фенил}метил)пиримидин-4-амин ("А33")

из F1 и D13; бледно-желтый порошок; СВЭЖХ/МС 0.478 мин, [М+Н]⁺ 454.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.31 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 7.98 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.85 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.56 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.36 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 5.62-5.50 (m, 1Н), 4.97-4.81 (m, 4Н), 4.55 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 3.87 (s, 3Н).

6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(4-метоксипиримидин-2-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А34")

из F1 и D14; бледно-желтое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.500 мин, [М+Н]⁺ 441.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.64 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 8.52 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 8.16 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.95 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.67 (d, J=5.3 Гц, 1Н), 7.52 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.92 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.65 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 3.98 (s, 4Н), 3.87 (s, 3Н).

[4-(3-амино-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-амин ("A35")

из F1 и D15; белое твердое вещество; т.пл. 271-272°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 427.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.17-8.13 (m, 1Н), 7.88 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.65 (s, 1Н), 7.42 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.34-7.28 (m, 2Н), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.91-6.86 (m, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.59 (s, 2Н), 4.52 (s, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 3.60 (s, 3Н).

6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиофен-2-ил]метил}пиримидин-4-амин ("А36")

из F1 и D16; бледно-желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.24 мин, [М+Н]⁺ 418.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.56 (s, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 7.93 (d, J=0.7 Гц, 1Н), 7.88 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.62 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 7.01-6.94 (m, 4Н), 6.91 (s, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.69 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 3.88 (s, 3Н), 3.81 (s, 3Н).

6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(2-метил-2Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("A37")

из F1 и D17; желтый порошок; СВЭЖХ/МС 0.476 мин, [М+Н]⁺ 414.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 8.02 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.93 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.54 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.92 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.65 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 4.41 (s, 3Н), 3.88 (s, 3Н).

[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-[4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-бензил]-амин ("А38")

из F1 и D18; желтое твердое вещество; т.пл. 201-202°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 443.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.68 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.23 -8.02 (m, 1Н), 7.77 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.29-7.16 (m, 2Н), 7.08 (s, 1Н), 6.92-6.66 (m, 4Н), 4.51-4.27 (m, 4Н), 3.87 (s, 3Н), 3.43-3.35 (m, 1Н), 3.32-3.26 (m, 1Н), 2.79-2.69 (m, 2Н), 1.93-1.71 (m, 4Н).

6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А39")

из F1 и D19; желтый порошок; СВЭЖХ/МС 0.342 мин, ([М+2Н]²⁺)/2 206.5.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.80 (s, 1Н), 9.14 (s, 1Н), 8.60 (s, 1Н), 8.28 (s, 1Н), 7.83 (d, J=1.5 Гц, 1Н), 7.67-7.43 (m, 5Н), 7.28 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 7.26-7.12 (m, 1Н), 7.03 (s, 1Н), 4.68 (s, 2Н), 3.98 (s, 3Н), 3.82 (s, 3Н).

6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(6-метилпиридазин-3-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А40")

из F1 и D20; не совсем белая смола; СВЭЖХ/МС 0.452 мин, [М+Н]⁺ 424.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.73 (s, 1Н), 8.63 (s, 1Н), 8.37 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 8.14 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 8.11 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.69 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.52 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 7.26 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 7.05 (s, 1Н), 4.70 (bs, 2Н), 4.02 (s, 3Н), 2.66 (s, 3Н).

6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(2-метилпиримидин-5-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А41")

из F1 и D21; бледно-желтый порошок; СВЭЖХ/МС 0.456 мин, [М+Н]⁺ 424.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.73 (s, 1Н), 9.00 (s, 2Н), 8.52 (s, 1Н), 8.23 (s, 1Н), 7.98 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.82-7.69 (m, 2Н), 7.51 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.09 (s, 1Н), 6.92 (s, 1Н), 6.81 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 4.62 (s, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 2.65 (s, 3Н).

6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А42")

из F1 и D22; не совсем белый порошок; СВЭЖХ/МС 0.495 мин, [М+Н]⁺ 495.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.51 (s, 1Н), 8.40 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 7.86 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.70 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.40 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.90 (s, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.58 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 3.87 (s, 2Н), 2.45 (s, 3Н).

5-(4-{[(6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-ил)амино]метил}фенил)-2-метилпиримидин-4-амин ("А43")

из F1 и D23; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 0.95 мин, [М+Н]⁺ 439.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 7.91 (t, J=6.5 Гц, 1Н), 7.89 (s, 1Н), 7.45 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.38 (s, 1Н), 7.36 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 7.09-7.06 (m, 1Н), 6.91 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 6.42 (s, 3Н), 4.61 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 3.88 (s, 3Н), 2.35 (s, 3Н).

[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-[5-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-пиридин-2-илметил]-амин ("А44")

из F1 и D24; белое твердое вещество; т.пл. 254-256°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 414.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.99 (d, J=2.1 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.31 (s, 1Н), 8.15 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.96 (s, 1Н), 7.44 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.99 (s, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.70 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.21 (s, 3Н), 3.87 (s, 3Н).

[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-[6-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-пиридин-3-илметил]-амин ("А45")

из F1 и D25; желтое твердое вещество; т.пл. 260-261°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 414.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.27 (s, 1Н), 8.86 (s, 1H), 8.79 (s, 3H), 8.59 (s, 1H), 8.40 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.43 (d, J=2.6 Гц, 2H), 7.28 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.27 (s, 3H), 3.98 (s, 3H).

N-({4-[2-(2-метоксиэтил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил]фенил}метил)-6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амин ("A46")

из F1 и D26; бледно-коричневое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.491 мин, [М+Н]⁺ 457.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.74-9.68 (m, 1Н), 8.52 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 8.19 (s, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 7.95-7.86 (m, 1Н), 7.80 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.46 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.92 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1Н), 4.67-4.53 (m, 5Н), 3.88 (s, 3Н), 3.85 (t, J=5.3 Гц, 2Н), 3.23 (s, 3Н).

6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А47")

из F1; бежевый порошок; СВЭЖХ/МС 0.488 мин, [М+Н]⁺ 414.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 8.06 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.98 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.59 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.93 (s, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1Н), 4.68 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 3.88 (s, 3Н), 2.40 (s, 3Н).

[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-[4-(2-метилоксазол-5-ил)-бензил]-амин ("А48")

из F1; белое твердое вещество; т.пл. 225-226°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 413.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.25 -8.13 (m, 1Н), 7.91 (t, J=6.3 Гц, 1Н), 7.66-7.60 (m, 2Н), 7.49-7.40 (m, 3Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.90 (s, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.63-4.54 (m, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 2.46 (s, 3Н).

[4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-амин ("А49")

из F1 и D27; белое твердое вещество; т.пл. 261-262°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 438.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.20-8.09 (m, 2Н), 7.89-7.78 (m, 2Н), 7.56-7.50 (m, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1Н), 4.61-4.51 (m, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 3.72 (tt, J=7.3, 3.8 Гц, 1Н), 1.10-1.00 (m, 2Н), 0.96 (ddd, J=7.7, 6.4, 4.4 Гц, 2Н).

N-{[4-(3-метокси-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амин ("А50")

из F1 и D28; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (В) 0.753 мин, [М+Н]⁺ 442.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 7.92 (s, 1Н), 7.81 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.54 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.31 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.88 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.52 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 3.87 (s, 6Н), 3.70 (s, 3Н).

[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-(4-оксазол-4-илбензил)-амин ("А51")

из F1 и D29; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 268-269°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 399.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.57 (d, J=1.0 Гц, 1Н), 8.50 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 8.42 (d, J=1.0 Гц, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 7.90 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.79-7.70 (m, 2Н), 7.41 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.06 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.78 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1Н), 4.57 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 3.85 (s, 3Н).

[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-[4-(3-метилизоксазол-5-ил)-бензил]-амин ("А52")

из F1 и D30; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 198-199°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 413.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.20-8.14 (m, 1Н), 7.95 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.79 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.49 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.91 (s, 1Н), 6.85-6.75 (m, 2Н), 4.66-4.58 (m, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 2.27 (s, 3Н).

[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-[4-(5-метилоксазол-2-ил)-бензил]-амин ("А53")

из F1 и D31; желтое твердое вещество; т.пл. 281-282°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 413.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 8.19-8.14 (m, 1Н), 7.95 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.92-7.86 (m, 2Н), 7.48 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 6.99-6.89 (m, 2Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1Н), 4.69-4.55 (m, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 2.37 (s, 3Н).

Пример 2

Синтез 6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина ("Н1")

Суспензию 6-[(Е)-2-этоксиэтенил]-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина (G1) (335 мг, 1.00 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (4.5 мл) и воды (1.5 мл) охлаждают до 0°С и порциями добавляют N-бромсукцинимид (196 мг, 1.10 ммоль) на протяжении 15 минут. После последнего добавления, реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут при 0°С. Добавляют 2-амино-4-фторпиридин (118 мг, 1.00 ммоль). Реакционный раствор нагревают до 60°С и перемешивают при этой температуре в течение 2 часов. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и выливают в 1 н. водный раствор NaOH (25 мл). Получающуюся в результате смесь перемешивают в течение нескольких часов. Получающееся в результате твердое вещество отфильтровывают, промывают водой, сушат и хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси дихлорметан/метанол в качестве элюента с получением 6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества; ВЭЖХ/МС (В) 0.794 мин, [М+Н]⁺ 400.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.94-9.85 (m, 1Н), 8.55 (s, 1Н), 8.28 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.91 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=0.9 Гц, 1Н), 7.57 (dd, J=9.8, 2.7 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.15 (td, J=7.6, 2.8 Гц, 1Н), 6.96 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 4.55 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н).

Следующие соединения получают аналогичным образом:

{6-[7-(2-метокси-1-метоксиметилэтокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А54")

из G1 и Е2; желтое твердое вещество; т.пл. 52-53°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 452.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.80 (s, 1Н), 8.71 (s, 1Н), 8.60 (s, 1Н), 8.31 (s, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.82 (s, 1Н), 7.55-7.44 (m, 3Н), 7.38-7.23 (m, 3Н), 7.02 (s, 1Н), 5.02 (t, J=4.9 Гц, 1Н), 4.63-4.48 (m, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 3.73-3.51 (m, 4Н), 3.27 (s, 6Н).

[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(тетрагидропиран-4-илокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А55")

из G1 и Е3; белое твердое вещество; т.пл. 215-216°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 482.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.59-8.41 (m, 1Н), 8.41-8.02 (m, 2Н), 7.95-7.85 (m, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.50 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.30 (m, 2Н), 7.20 (s, 1Н), 6.97-6.71 (m, 2Н), 4.79-4.77 (m, 1Н), 4.62-4.48 (m, 2Н), 3.94-3.80 (m, 5Н), 3.52 (t, J=10.4 Гц, 2Н), 2.15-1.92 (m, 2Н), 1.71-1.51 (m, 2Н).

[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(2-морфолин-4-илэтокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А56")

из G1 и Е4; не совсем белое твердое вещество; т.пл. 220-221°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 511.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.68 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.86 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.50 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.87 (s, 1Н), 6.84-6.75 (m, 1Н), 4.52 (s, 2Н), 4.19 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 3.57 (t, J=4.7 Гц, 4Н), 2.72 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 2.51-2.42 (s, 4Н).

[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(тетрагидрофуран-3-илокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А57")

из G1 и Е5; не совсем белое твердое вещество; т.пл. 283-294°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 468.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.87 (t, J=6.0 Гц, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.50 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.8 Гц, 2H), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.88 (s, 1Н), 6.85-6.67 (m, 1H), 5.22-5.15 (m, 1H), 4.62-4.51 (m, 2H), 3.96-3.72 (m, 7H), 2.39-2.21 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H).

6-[7-(циклопропилметокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А58")

из G1 и Е6; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 236-237°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 452.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.12 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.86 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.54-7.46 (m, 2Н), 7.32 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.00 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.87 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.52 (d, 2Н), 3.92 (d, J=7.1 Гц, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 1.31-1.19 (m, 1Н), 0.65-0.50 (m, 2Н), 0.42-0.28 (m, 2Н).

6-{7-[2-(диметиламино)этокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А59")

из G1 и Е7; не совсем белое твердое вещество; т.пл. 235-236°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 469.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.86 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.50 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.87 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.57-4.49 (m, 2Н), 4.14 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 2.65 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 2.21 (s, 6Н).

[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(2-пирролидин-1-илэтокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А60")

из G1 и Е8; не совсем белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.376 мин, [М+Н]⁺ 495.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.84 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=4.8 Гц, 2Н), 4.19 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 2.87 (bs, 2Н), 2.57 (bs, 4Н), 1.71 (bs, 4Н).

(6-{7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А61")

из G1 и Е9; белое твердое вещество; т.пл. 200-201°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 524.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.86 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.50 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.87 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.59-4.47 (m, 2Н), 4.16 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 2.71 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 2.57 (s, 2Н), 2.44 (s, 2Н), 2.30 (s, 4Н), 2.13 (s, 3Н).

{6-[7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А62")

из G1 и Е10; белое твердое вещество; т.пл. 238-239°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 509.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.86 (t, J=6.0 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.50 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 6.87 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.78 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.55-4.49 (m, 2Н), 3.93 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 2.77 (d, J=11.0 Гц, 2Н), 2.14 (s, 3Н), 1.86 (t, J=11.5 Гц, 2Н), 1.73 (d, J=11.7 Гц, 3Н), 1.40-1.25 (m, 2Н).

{6-[7-(1-метилпиперидин-4-илокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А63")

из G1 и Е11; не совсем белое твердое вещество; т.пл. 224-225°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 495.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.86 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.50 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.12 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.87 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.77 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.70-4.46 (m, 3Н), 3.83 (s, 3Н), 2.65-2.54 (m, 2Н), 2.31-2.12 (m, 5Н), 2.08-1.88 (m, 2Н), 1.83-1.59 (m, 2Н).

2-метил-1-(3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-пропан-2-ол ("А64")

из G1 и Е12; не совсем белое твердое вещество; т.пл. 229-230°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 480.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.19-8.03 (m, 2Н), 7.91-7.77 (m, 2Н), 7.50 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.07-7.01 (m, 1Н), 6.88 (s, 1Н), 6.85-6.76 (m, 1Н), 4.71 (s, 1Н), 4.60-4.42 (m, 2Н), 3.83 (s, 5Н), 1.21 (s, 6Н).

[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[2-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амин ("А65")

из G1 и Е13; желтое твердое вещество; т.пл. 209-210°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 566.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.68 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.16 -8.05 (m, 2Н), 7.93-7.85 (m, 1Н), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.50 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.87 (s, 1Н), 6.79 (dd, J=7.8, 2.6 Гц, 1Н), 4.50 (t, J=6.5 Гц, 4Н)

[6-(7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А66")

из G1; не совсем белое твердое вещество; т.пл. 229-230°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 396.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.71 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.20 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.90 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.55-7.44 (m, 3Н), 7.33 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 6.98-6.88 (m, 2Н), 4.59-4.46 (m, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 2.38 (s, 3Н).

(6-{7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-(4-[1,2,3]триазол-1-илбензил)-амин ("А67")

из G2 и Е9; белое твердое вещество; т.пл. 233-234°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 511.

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₆) δ 9.72 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.53 (d, J=8.0, 1.2 Гц, 2Н), 8.07 (s, 1Н), 7.90 (s, 1Н), 7.88-7.82 (m, 2Н), 7.62 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.00 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.90 (s, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.74 (s, 2Н), 4.27 (t, J=5.4 Гц, 2Н), 2.90 (t, J=5.4 Гц, 2Н), 2.72-2.67 (m, 4Н), 2.57-2.53 (m, 4Н), 2.31 (s, 3Н).

{6-[7-(2-морфолин-4-илэтокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-(4-[1,2,3]триазол-1-илбензил)-амин ("А68")

из G2 и Е4; белое твердое вещество; т.пл. 234-235°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 498.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.77 (s, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 8.02-7.93 (m, 2Н), 7.86 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.57 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.10 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.92 (s, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.67-4.61 (m, 2H), 4.20 (t, J=5.6 Гц, 2H), 3.58 (t, J=4.6 Гц, 4H), 2.73 (t, J=5.5 Гц, 2H), 2.50-2.45 (m, 4H).

[6-(6-фтор-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А69")

из G1; желтое твердое вещество; т.пл. 299-300°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 430.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.58 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 8.44 (s, 1Н), 8.27 (s, 1Н), 8.23-8.13 (m, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 7.74-7.65 (m, 2Н), 7.51 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.37-7.26 (m, 2Н), 4.60-4.48 (m, 2Н), 3.95 (s, 3Н), 3.84 (s, 3Н).

{6-[7-(2-пирролидин-1-илэтокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-(4-[1,2,3]триазол-1-илбензил)-амин ("А70")

из G2 и Е8; белое твердое вещество; т.пл. 250-251°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 482.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.78 (s, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 8.02-7.93 (m, 2Н), 7.90-7.83 (m, 2Н), 7.57 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.92 (s, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.64 (d, J=5.3 Гц, 2Н), 4.18 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 2.83 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 2.57-2.51 (m, 4Н), 1.75-1.65 (m, 4Н).

{6-[7-(2-метоксиэтокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А71")

из G3 и El; белое твердое вещество; т.пл. 240-241°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 457.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.71 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.24-8.12 (m, 2Н), 7.94 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.49-7.40 (m, 2Н), 7.10 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.91 (s, 1Н), 6.83 (dd, J=7.8, 2.7 Гц, 1Н), 4.66-4.55 (m, 2Н), 4.26-4.20 (m, 2Н), 4.18 (s, 3Н), 3.74-3.68 (m, 2Н), 3.31 (s, 3Н).

6-[7-(бензилокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А72")

из G1; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.43 мин, [М+Н]⁺ 488.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.71 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.84 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 7.54-7.46 (m, 4Н), 7.46-7.38 (m, 2Н), 7.40-7.31 (m, 3Н), 7.17 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (s, 1Н), 6.87 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1Н), 5.23 (s, 2Н), 4.54 (bs, 2Н), 3.84 (s, 3Н).

[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(2-пирролидин-1-илэтокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А73")

из G3 и Е8; белое твердое вещество; т.пл. 235-236°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 496.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.21-8.16 (m, 1Н), 7.94 (t, 1Н), 7.85-7.75 (m, 2Н), 7.45 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.10 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.94-6.89 (m, 1Н), 6.82 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.68-4.55 (m, 2Н), 4.35-4.06 (m, 5Н), 2.83 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 2.56-2.52 (m, 4Н), 1.81-1.59 (m, 4Н).

[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(3-морфолин-4-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А74")

из G1 и Е14; белое твердое вещество; т.пл. 213-214°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 496.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.17-8.12 (m, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.87 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.84 (s, 1Н), 7.55-7.48 (m, 2Н), 7.37-7.31 (m, 2Н), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.86 (s, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.55-4.48 (m, 2Н), 4.13 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.58 (t, J=4.6 Гц, 4Н), 2.44 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 2.40-2.35 (m, 4Н), 1.92 (р, J=6.6 Гц, 2Н).

[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(3-пирролидин- 1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А75")

из G1 и Е15; не совсем белое твердое вещество; т.пл. 213°С; СВЭЖХ/МС 0.377 мин [М+Н]⁺ 509.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.83 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.52 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.35 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.06 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 4.14 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 2.55 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 2.49-2.41 (m, 4Н), 1.93 (р, J=6.7 Гц, 2Н), 1.75-1.63 (m, 4Н).

[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(1-оксетан-3-илпиперидин-4-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А76")

из G3 и Е17; желтое твердое вещество; т.пл. 181-182°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 552.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.20-8.07 (m, 2Н), 7.92 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.82-7.73 (m, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (s, 1Н), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.70-4.47 (m, 4Н), 4.40 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 3.94 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 3.40-3.33 (m, 1Н), 2.78-2.62 (m, 2Н), 1.87-1.62 (m, 5Н), 1.43-1.22 (m, 2Н).

6-{7-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А77")

из G1 и Е18; бледно-оранжевое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.439 мин, [М+Н]⁺ 531.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.83 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.10 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=5.3 Гц, 2Н), 4.20 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.00 (t, J=13.5 Гц, 2Н), 2.88 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 2.82 (t, J=7.0 Гц, 2Н), 2.24 (tt, J=15.3, 7.0 Гц, 2Н).

[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(1-оксетан-3-илпиперидин-4-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А78")

из G1 и Е17; белое твердое вещество; т.пл. 241-242°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 551.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.22-8.06 (m, 2Н), 7.91-7.80 (m, 2Н), 7.55-7.48 (m, 2Н), 7.37-7.27 (m, 2Н), 7.09-7.04 (m, 1Н), 6.89 (s, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.59-4.37 (m, 6Н), 3.96 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.42-3.36 (m, 1Н), 2.75-2.68 (m, 2Н), 1.84-1.68 (m, 5Н), 1.41-1.27 (m, 2Н).

{6-[7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А79")

из G3 и Е19; белое твердое вещество; т.пл. 240-241°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 510.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) 9.70 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.24-8.09 (m, 2Н), 7.93 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.79 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.51-7.39 (m, 2Н), 7.09-7.04 (m, 1Н), 6.90 (s, 1Н), 6.80 (dd, J=7.8, 2.6 Гц, 1Н), 4.66-4.51 (m, 2Н), 4.18 (s, 3Н), 3.94 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 2.78 (d, J=11.0 Гц, 2Н), 2.15 (s, 3Н), 1.85 (t, 2Н), 1.78-1.67 (m, 3Н), 1.39-1.25 (m, 2Н).

{6-[7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-(4-[1,2,3]триазол-1-илбензил)-амин ("А80")

из G2 и Е19; белое твердое вещество; т.пл. 221-222°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 496

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.79 (s, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.23-8.11 (m, 1Н), 8.03-7.93 (m, 2Н), 7.91-7.83 (m, 2Н), 7.57 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.92 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.69-4.59 (m, 2Н), 3.95 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 2.80 (d, J=11.0 Гц, 2Н), 2.17 (s, 3Н), 1.98-1.70 (m, 2Н), 1.75 (d, J=11.5 Гц, 3Н), 1.39-1.22 (m, 2Н).

N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-{7-нитроимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амин ("А81")

из G1; желтый порошок; СВЭЖХ/МС 0.740 мин, [М+Н]⁺ 427.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.99 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.73-8.53 (m, 3Н), 8.08 (d, J=5.0 Гц, 2Н), 7.85 (dd, J=7.7, 2.5 Гц, 1Н), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.66-7.47 (m, 2Н), 7.35 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.10 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 4.58 (s, 2Н), 3.84 (s, 3Н).

6-{7-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А82")

из G1; не совсем белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.645 мин, [М+Н]⁺ 416.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.85 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 8.56 (s, 1Н), 8.32 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.95 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.88 (dd, J=2.2, 0.8 Гц, 1Н), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 7.18 (dd, J=7.5, 2.3 Гц, 1Н), 6.98 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 4.55 (s, 2Н), 3.84 (s, 3Н).

{6-[7-(1-оксетан-3-илпиперидин-4-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-(4-[1,2,3]триазол-1-илбензил)-амин ("А83")

из G2 и Е17; не совсем белое твердое вещество; т.пл. 272-273°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 538.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.81-8.76 (m, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 8.03-7.93 (m, 2Н), 7.87 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.57 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.95-6.90 (m, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.64 (s, 2Н), 4.52 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 4.42 (t, J=6.1 Гц, 2Н), 3.96 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 2.75-2.68 (m, 2Н), 2.72(d, J=8.2 Гц, 2Н), 1.77 (t, J=10.1 Гц, 5Н), 1.35 (t, J=12.2 Гц, 2Н).

[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А84")

из G3 и Е15; желтое твердое вещество; т.пл. 251-242°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 510.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.22-8.11 (m, 2Н), 7.93 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.79 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.44 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.06 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.90 (s, 1Н), 6.80 (dd, J=7.8, 2.6 Гц, 1Н), 4.68-4.52 (m, 2Н), 4.17 (s, 3Н), 4.12 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 2.60-2.53 (m, 2Н), 2.47-2.41 (m, 3Н), 1.92 (р, J=6.7 Гц, 2Н), 1.77-1.60 (m, 4Н).

2-метил-1-(3-{6-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-пропан-2-ол ("А85")

из G3 и Е12; белое твердое вещество; т.пл. 195-196°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 471.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.53 (s, 1Н), 8.22-8.10 (m, 2Н), 7.94 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.45 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.06 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.91 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.83 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.73 (s, 1Н), 4.60 (s, 2Н), 4.18 (s, 3Н), 3.84 (s, 2Н), 1.23 (s, 6Н).

7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-этокси]-3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензилокси]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин ("А86")

из G4 и Е9; бледно-коричневое твердое вещество; т.пл. 210-211°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 525.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.75 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.83 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 8.48 (s, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 7.85 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.63-7.52 (m, 2Н), 7.47 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 7.45 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.15 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.87 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 5.42 (s, 2Н), 4.18 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.84 (s, 4Н), 2.71 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 2.55-2.23 (m, 8Н), 2.14 (s, 3Н).

3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензилокси]-пиримидин-4-ил}-7-(2-пирролидин-1-илэтокси)-имидазо[1,2-а]пиридин ("А87")

из G4 и Е8; белое твердое вещество; т.пл. 177-178°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 496.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.75 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.83 (d, J=1.0 Гц, 1Н), 8.48 (s, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 7.57 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.49-7.42 (m, 3Н), 7.14 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.87 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 5.42 (s, 2Н), 4.17 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 2.81 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 2.55-2.46 (m, 4Н), 1.67 (р, J=3.0 Гц, 4Н).

4-[3-({3-[6-({[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}амино)пиримидин-4-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}окси)пропил]морфолин-3-он ("А88")

из G1 и Е20; не совсем белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.478 мин, [М+Н]⁺ 539.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.83 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 4.11 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 4.01 (s, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.84-3.81 (m, 3Н), 3.50 (t, J=7.1 Гц, 2Н), 3.38 (dd, J=5.9, 4.4 Гц, 2Н), 2.02 (р, J=6.5 Гц, 2Н).

6-{7-[2-(3-фторпирролидин-1-ил)этокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А89")

из G1 и Е21; не совсем белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.382 мин, [М+Н]⁺ 513.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.75 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.53 (s, 1Н), 8.24 (s, 1Н), 8.07 (d, J=0.9 Гц, 1Н), 7.92 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2H), 7.22 (d, J=2.6 Гц, 1H), 5.46 (d, J=53.8 Гц, 1H), 4.55 (d, J=5.9 Гц, 2H), 4.49 (t, J=5.0 Гц, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.9-3.1 (m, 6H), 2.22 (bs, 2H).

7-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-этокси]-3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензилокси]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин ("A90")

из G4 и Е18; белое твердое вещество; т.пл. 178-179°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 532.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.76 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.84 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 7.57 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.47 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 7.45 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.16 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 6.89 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 5.42 (s, 2Н), 4.20 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 2.99 (t, J=13.5 Гц, 2Н), 2.87 (t, J=5.4 Гц, 2Н), 2.80 (t, J=7.0 Гц, 2Н), 2.23 (tt, J=15.0, 7.0 Гц, 2Н).

{6-[7-(2,2-диметил-3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А91")

из G1 и Е22; белое твердое вещество; т.пл. 251-252°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 537.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.08 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.87 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (s, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.82 (s, 2Н), 2.57-2.51 (m, 4Н), 2.45 (s, 2Н), 1.63 (р, J=3.0 Гц, 4Н), 0.98 (s, 6Н).

4-[2-({3-[6-({[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}амино)пиримидин-4-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}окси)этил]морфолин-3-он ("А92")

из G1 и Е24; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (А) 1.19 мин, [М+Н]⁺ 525.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.83 (t, 3=6.1 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.13 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=5.7 Гц, 2Н), 4.27 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 4.05 (s, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.84-3.81 (m, 2Н), 3.75 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.54-3.48 (m, 2Н).

1-метил-4-[2-({3-[6-({[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}амино)пиримидин-4-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}окси)этил]пиперазин-2-он ("А93")

из G1 и Е26; бледно-желтая смола; СВЭЖХ/МС 0.424 мин, [М+Н]⁺ 538.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.83 (s, 1Н), 8.60 (s, 1Н), 8.17 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.58-7.47 (m, 2Н), 7.37-7.30 (m, 3Н), 7.24-7.14 (m, 1Н), 7.01 (s, 1Н), 4.57 (s, 2Н), 4.50 (t, J=5.0 Гц, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 3.64 (s, 2Н), 3.52-3.41 (m, 4Н), 3.42-3.19 (m, 4Н), 2.87 (s, 3Н).

N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-{7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амин ("А94")

из G1 и Е27; желтая смола; СВЭЖХ/МС 0.376 мин, [М+Н]⁺ 538.

1-[2-({3-[6-({[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}амино)пиримидин-4-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}окси)этил]-4-(оксетан-3-ил)пиперазин-2-он ("А95")

из G1 и Е28; не совсем белые иглы; ВЭЖХ/МС (А) 1.16 мин, [М+Н]⁺ 580.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.83 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.13 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (t, J=6.6 Гц, 2Н), 4.44 (t, J=6.1 Гц, 2Н), 4.25 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.72 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.52 (р, J=6.2 Гц, 1Н), 3.47 (dd, J=6.1, 4.8 Гц, 2Н), 2.97 (s, 2Н), 2.58 (dd, J=6.2, 4.7 Гц, 2Н).

N-{[4-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]метил}-6-{7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амин ("А96")

из G3 и Е27; бледно-желтое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.367 мин, [М+Н]⁺ 539.

5-фтор-6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А97")

из G5; не совсем белый порошок; СВЭЖХ/МС 0.519 мин, [М+Н]⁺ 430.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.77 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.37 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 8.28 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 8.14 (d, J=3.9 Гц, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.81 (d, J=0.6 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.15 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.85 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1Н), 4.65 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 3.91 (s, 3Н).

(6-{7-[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А98")

из G3 и Е30; белое твердое вещество т.пл. 240-241°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 507.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.23 (s, 1Н), 8.78 (d, J=19.4 Гц, 2Н), 8.18 (s, 1Н), 8.12 (s, 2Н), 7.79 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.63 (dd, J=17.3, 1.9 Гц, 2Н), 7.48 (d, J=2.5 Гц, 3Н), 7.40-7.26 (m, 2Н), 4.75 (s, 2Н), 4.66 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 4.14 (s, 3Н), 3.86 (s, 3Н), 3.58 (s, 2Н).

6-{7-[2-(азетидин-1-ил)этокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А99")

из G1 и Е31; белый порошок; СВЭЖХ/МС 0.362 мин, [М+Н]⁺ 481.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.52 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.35 (d, J=7.8 Гц, 2H), 7.05 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1H), 6.78 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.55 (d, J=6.0 Гц, 2H), 4.03 (t, J=5.5 Гц, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.20 (t, J=6.9 Гц, 4H), 2.74 (t, J=5.5 Гц, 2H), 1.98 (p, J=6.9 Гц, 2H).

6-{7-[2-(азетидин-1-ил)этокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А100")

из G3 и Е31; не совсем белый порошок; СВЭЖХ/МС 0.364 мин, [М+Н]⁺ 482.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 7.89 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.45 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.91 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.78 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.60 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.03 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 3.20 (t, J=6.9 Гц, 4Н), 2.75 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 1.98 (р, J=6.9 Гц, 2Н).

трифторацетат 6-{7-[3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(l-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина ("А101")

из G1 и Е32; не совсем белый порошок; СВЭЖХ/МС 0.408 мин, [М+Н]⁺ 545.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.83 (s, 1Н), 8.60 (s, 1Н), 8.16 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.28 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 7.14 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.00 (s, 1Н), 4.57 (s, 2Н), 4.28 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 2.15 (р, J=5.9 Гц, 3Н), 4.0-3.0 (широкие сигналы).

Пример 3

Синтез 6-{7-[3-(азетидин-1-ил)пропокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина ("А102")

К суспензии 6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина (H1) в диоксане (48 мл) добавляют 3-(азетидин-1-ил)пропан-1-ол (415 мг, 3.60 ммоль), и смесь продувают аргоном. Порциями добавляют трет-бутанолат калия (1.01 г, 9.01 ммоль). Смесь нагревают до 100°С и перемешивают при этой температуре в течение 18 часов. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры, обрабатывают метанолом и упаривают. Остаток вносят в воду. Твердые вещества отфильтровывают, промывают водой и сушат. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси дихлорметан/метанол в качестве элюента с получением 6-{7-[3-(азетидин-1-ил)пропокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина в виде не совсем белого твердого вещества; ВЭЖХ/МС (В) 0.639 мин, [М+Н]⁺ 495.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.51 (s, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.82 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.03 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.78 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.09 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.17 (s, 1Н), 3.09 (t, J=6.9 Гц, 4Н), 2.46 (t, J=6.9 Гц, 2Н), 1.94 (р, J=6.9 Гц, 2Н), 1.73 (р, J=6.6 Гц, 2Н).

Следующие соединения получают аналогичным образом:

[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[2-(6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гепт-3-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амин ("А103")

из H1; белое твердое вещество; т.пл. 185-187°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 523.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.22-8.14 (m, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 7.89 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.82 (s, 1Н), 7.52 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.39-7.28 (m, 2Н), 7.14 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.90 (s, 1Н), 6.83 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.58-4.49 (m, 2Н), 4.44 (d, J=6.2 Гц, 2Н), 4.26 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 3.17-3.09 (m, 2Н), 3.05-2.96 (m, 2Н), 2.88-2.82 (m, 1Н), 2.81-2.74 (m, 2Н), 2.22-2.16 (m, 1Н).

{6-[7-(2-амино-2-метилпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А104")

из H1; белое твердое вещество; т.пл. 224-225°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 469.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 7.88 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.82 (s, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.03 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.83 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (s, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.77 (s, 2Н), 1.23 (s, 2Н), 1.12 (s, 6Н).

(6-{7-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А105")

из Н2; белое твердое вещество; т.пл. 257-258°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 532.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 7.93 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.78 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.10 (s, 1Н), 6.89 (s, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.3 Гц, 1Н), 4.58 (s, 2Н), 4.28-3.98 (m, 5Н), 2.99 (t, J=13.5 Гц, 2Н), 2.86 (t, J=5.3 Гц, 2Н), 2.79 (t, J=7.0 Гц, 2Н), 2.23 (tt, J=15.2, 6.9 Гц, 2Н).

[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(пиридин-2-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А106")

из Н2; белое твердое вещество; т.пл. 240-241°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 490.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.72 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.59 (dt, J=4.7, 1.5 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 7.92 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.85 (td, J=7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.78 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.57 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.36 (ddd, J=7.6, 4.8, 1.2 Гц, 1Н), 7.16 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.93-6.88 (m, 2Н), 5.28 (s, 2Н), 4.58 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н).

{6-[7-(2-метил-2-морфолин-4-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А107")

из H1; белое твердое вещество; т.пл. 233-234°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 539.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.87 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.13 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.82 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.53 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 3.96 (s, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.55 (t, J=4.5 Гц, 4Н), 2.61 (t, J=4.5 Гц, 4Н), 1.12 (s, 6Н).

[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амин ("А108")

из Н2; белое твердое вещество; т.пл. 245-246°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 524.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 7.91 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.77 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.03 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.76 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.62-4.54 (m, 6Н), 4.16 (s, 3Н), 4.00 (t, J=5.4 Гц, 2Н), 3.30 (s, 4Н), 2.70 (t, J=5.3 Гц, 2Н).

{6-[7-(2-метил-2-морфолин-4-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А109")

из Н2; белое твердое вещество; т.пл. 220-221°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 540.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.15 (d, J=6.9 Гц, 2Н), 7.91 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.77 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.12 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.92-6.78 (m, 2Н), 4.58 (s, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 3.95 (s, 2Н), 3.54 (t, J=4.5 Гц, 4H), 2.60 (d, J=4.9 Гц, 4H), 1.11 (s, 6Н).

{6-[7-(1-метил-1Н-имидазол-2-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А110")

из Н3; белое твердое вещество; т.пл. 255-256°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 493.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.4 Гц, 1Н), 8.48 (d, J=15.2 Гц, 2Н), 7.78 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.43 (s, 2Н), 7.34 (s, 1H), 7.20 (s, 1Н), 6.86 (d, J=21.4 Гц, 3Н), 5.25 (s, 2Н), 4.06 (s, 3Н), 3.68 (s, 3Н).

(6-{7-[2-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А111")

из H1; белое твердое вещество; т.пл. 215-216°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 506.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.21-8.12 (m, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.87 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.81 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.07 (dd, J=12.6, 1.9 Гц, 2Н), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1H), 6.83-6.74 (m, 2Н), 4.53 (s, 2Н), 4.42 (t, J=6.5 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.63 (s, 3Н), 3.15 (t, J=6.5 Гц, 2Н).

[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(пиридин-3-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А112")

из Н2; белое твердое вещество; т.пл. 280-281°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 490.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.71 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.71 (d, J=2.2 Гц, 1H), 8.60-8.47 (m, 2Н), 8.16 (s, 2Н), 7.98-7.85 (m, 2Н), 7.78 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.52-7.36 (m, 3Н), 7.22 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.93-6.82 (m, 2Н), 5.27 (s, 2Н), 4.58 (s, 2Н), 4.16 (s, 3Н).

{6-[7-(1-метил-1Н-имидазол-2-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А113")

из H1; белое твердое вещество; т.пл. 271-272°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 492.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.23-8.12 (m, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.87 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.80 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 2Н), 7.42-7.28 (m, 3Н), 7.20 (s, 1Н), 6.92-6.75 (m, 3Н), 5.25 (s, 2Н), 4.55-4.49 (m, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 3.68 (s, 3Н).

[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амин ("А114")

из H1; желтое твердое вещество; т.пл. 234-235°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 523.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.19-8.10 (m, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.86 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.80 (s, 1H), 7.54-7.45 (m, 2Н), 7.36-7.25 (m, 2Н), 7.03 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.87 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.76 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.58 (s, 4Н), 4.55-4.45 (m, 2Н), 4.00 (t, J=5.3 Гц, 2Н), 3.34 (s, 4Н), 2.70 (t, J=5.3 Гц, 2Н).

[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[2-(1-метилпирролидин-3-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амин ("А115")

из H1; белое твердое вещество; т.пл. 219-220°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 509.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.25-8.05 (m, 2Н), 7.88 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.82 (s, 1Н), 7.57-7.49 (m, 2Н), 7.35 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (s, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.62-4.45 (m, 2Н), 4.08 (t, J=6.6 Гц, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 3.49-3.31 (m, 1H), 2.68 (t, J=8.9, 7.3 Гц, 1H), 2.45-2.34 (m, 1Н), 2.34-2.21 (m, 4Н), 2.18-2.09 (m, 1Н), 2.04-1.91 (m, 1Н), 1.91-1.75 (m, 2Н), 1.44 (ddt, J=12.3, 8.3, 6.1 Гц).

(6-{7-[2-(1-метилпирролидин-3-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А116")

из Н2; белое твердое вещество; т.пл. 220-221°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 510.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.15 (d, J=7.5 Гц, 2Н), 7.90 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.81-7.74 (m, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.77 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.58 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 4.06 (t, J=6.6 Гц, 2Н), 2.64 (dd, J=8.7, 7.3 Гц, 1H), 2.45-2.29 (m, 2Н), 2.20 (s, 4Н), 2.09 (dd, J=8.8, 6.6 Гц, 1Н), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 2Н), 1.46-1.34 (m, 1H).

{6-[7-((R)-4-метилморфолин-2-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А117")

из H1; белое твердое вещество; т.пл. 221-222°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 511.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.25-8.12 (m, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.87 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.81 (s, 1H), 7.56-7.47 (m, 2Н), 7.38-7.29 (m, 2Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (s, 1Н), 6.82 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.64-4.49 (m, 2Н), 4.09 (d, J=5.0 Гц, 2Н), 3.84 (s, 4Н), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 2.82 (d, J=10.5 Гц, 1H), 2.64 (d, J=11.1 Гц, 1H), 2.29-2.20 (m, 3Н), 2.09-1.89 (m, 2Н).

{6-[7-((S)-4-метилморфолин-2-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("A118")

из H1; белое твердое вещество; т.пл. 224-225°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 511.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.22-8.12 (m, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.87 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.81 (s, 1H), 7.56-7.47 (m, 2Н), 7.38-7.29 (m, 2Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.82 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.60-4.46 (m, 2Н), 4.09 (d, J=5.0 Гц, 2Н), 3.84 (s, 4Н), 3.82-3.78 (m, 1Н), 3.62-3.49 (m, 1H), 2.81 (d, J=11.2 Гц, 1H), 2.63 (d, J=11.3 Гц, 1H), 2.29-2.17 (m, 3Н), 2.06-1.87 (m, 2Н).

[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[2-(1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амин ("А119")

из Н2; белое твердое вещество; т.пл. 224-225°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 552.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.15 (d, J=7.5 Гц, 2Н), 7.91 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.82-7.71 (m, 2Н), 7.42 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.06 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.77 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.53 (td, J=6.5, 1.8 Гц, 4Н), 4.42 (td, J=6.0, 1.5 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 4.07 (t, J=6.5 Гц, 2Н), 3.53 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 2.70 (t, J=7.9 Гц, 1H), 2.39 (q, J=8.2 Гц, 1H), 2.25 (q, J=7.8 Гц, 1Н), 2.15-2.04 (m, 1H), 2.03-1.08 (m, 1Н), 1.81 (q, J=6.7 Гц, 2Н), 1.51-1.36 (m, 1Н).

{6-[7-(3-азетидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А120")

из Н2; белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.372 мин, [М+Н]⁺ 496.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.17 (s, 1H), 8.15 (s, 1Н), 7.89 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.80 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.45 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.91 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.61 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 4.18 (s, 3Н), 4.10 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.10 (t, J=6.9 Гц, 4Н), 2.47 (t, J=7.0 Гц, 2Н), 1.95 (р, J=6.9 Гц, 2Н), 1.74 (р, J=6.7 Гц, 2Н).

{6-[7-((R)-4-метилморфолин-2-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А121")

из Н2; белое твердое вещество; т.пл. 225-226°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 512.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (d, J=1.1 Гц, 1H), 8.16 (s, 2Н), 7.91 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.82-7.73 (m, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.58 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 4.07 (d, J=5.0 Гц, 2Н), 3.85-3.75 (m, 2Н), 3.53 (td, J=11.2, 2.4 Гц, 1H), 2.77 (d, J=11.2 Гц, 1H), 2.59 (d, J=11.8 Гц, 1H), 2.18 (s, 3Н), 2.04-1.81 (m, 2Н).

{6-[7-((S)-4-метилморфолин-2-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А122")

из Н2; белое твердое вещество; т.пл. 200-201°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 512.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.16 (s, 2Н), 7.91 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.58 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 4.07 (d, J=5.0 Гц, 2Н), 3.85-3.75 (m, 2Н), 3.59-3.47 (m, 1H), 2.77 (d, J=11.0 Гц, 1H), 2.59 (d, J=11.5 Гц, 1H), 2.19 (s, 3Н), 1.99 (td, J=11.4, 3.4 Гц, 1H), 1.88 (t, J=10.6 Гц, 1Н).

[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[2-(1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амин ("А 123")

из H1; белое твердое вещество; т.пл. 231-232°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 551.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.23-8.13 (m, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 7.88 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.82 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 2Н), 7.35 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.56 (td, J=6.4, 2.4 Гц, 4Н), 4.45 (td, J=5.9, 1.9 Гц, 2Н), 4.10 (t, J=6.6 Гц, 2H), 3.85 (s, 3Н), 3.61-3.50 (m, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.41 (td, J=8.6, 5.5 Гц, 1H), 2.34-2.21 (m, 1H), 2.12 (dd, J=8.8, 7.0 Гц, 1H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.84 (q, J=6.9 Гц, 2H), 1.45 (ddt, J=12.6, 8.3, 6.3 Гц, 1H).

N-{[4-(l-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-(7-{[(3R)-4-метилморфолин-3-ил]метокси}имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин ("A124")

из H1; не совсем белый порошок; ВЭЖХ/МС (А) 1.034 мин, [М+Н]⁺ 511.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.83 (t, 3=6.1 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.13 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 4.22 (dd, J=10.4, 4.2 Гц, 1H), 4.02 (dd, J=10.4, 6.0 Гц, 1H), 3.89-3.85 (m, 1Н), 3.70 (dt, J=11.0, 3.1 Гц, 1H), 3.56 3.48 (m, 1H), 3.38 (dd, J=11.2, 9.3 Гц, 1Н), 2.69 (dt, J=11.8, 2.7 Гц, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.25 (ddd, J=11.8, 10.3, 3.3 Гц, 1Н).

N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-(7-{[(3S)-4-метилморфолин-3-ил]метокси}имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин ("А125")

из H1; не совсем белый порошок; ВЭЖХ/МС (А) 1.034 мин, [М+Н]⁺ 511.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.83 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.13 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 4.22 (dd, J=10.4, 4.2 Гц, 1H), 4.02 (dd, J=10.4, 6.0 Гц, 1H), 3.89-3.85 (m, 1Н), 3.70 (dt, J=11.0, 3.1 Гц, 1H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.38 (dd, J=11.2, 9.3 Гц, 1Н), 2.69 (dt, J=11.8, 2.7 Гц, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.25 (ddd, J=11.8, 10.3, 3.3 Гц, 1H).

[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(2-пиридин-3-илэтокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("A126")

из H2; ВЭЖХ/МС [M+H]⁺ 504.

(6-{7-[2-(3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А127")

из H1; белое твердое вещество; т.пл. 219-220°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 507.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.22-8.12 (m, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.87 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.81 (s, 1H), 7.56-7.47 (m, 2Н), 7.38-7.29 (m, 2Н), 7.11-7.05 (m, 1Н), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.58-4.49 (m, 2Н), 4.21-4.07 (m, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.01 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 2.91-2.76 (m, 2Н), 2.42-2.33 (m, 2Н), 1.42-1.31 (m, 2Н), 0.58 (d, J=3.9 Гц, 1Н), 0.37-0.24 (m, 1H).

(6-{7-[2-(3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А128")

из Н2; белое твердое вещество; т.пл. 220-221°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 508.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.16 (s, 2Н), 7.94-7.75 (m, 3Н), 7.43 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.06 (s, 1H), 6.90-6.75 (m, 2Н), 4.58 (s, 2Н), 4.13 (d, J=16.6 Гц, 5Н), 3.00 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 2.80 (s, 2Н), 2.36 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 1.34 (s, 2Н), 0.57 (s, 1Н), 0.28 (s, 1Н).

(6-{7-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А129")

из H1; белое твердое вещество; т.пл. 261-262°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 523.

(6-{7-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А 130")

из Н2; белое твердое вещество; т.пл. 230-231°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 524.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.15 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.91 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.78 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (s, 1Н), 6.77 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.58 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 4.10 (t, J=6.6 Гц, 2Н), 2.71 (d, J=11.1 Гц, 2Н), 2.11 (s, 3Н), 1.80 (t, J=11.3 Гц, 2Н), 1.72-1.61 (m, 4Н), 1.40 (s, 1Н), 1.22 (t, J=12.3 Гц, 2Н)

3-(3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-пропан-1-ол ("А131")

из H1; желтое твердое вещество; т.пл. 216-217°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 456.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1Н), 7.86 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.81 (s, 1Н), 7.51 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.06 (d, J=2.7 Гц, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.58 (t, J=5.2 Гц, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 2Н), 4.15 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.58 (q, J=5.9 Гц, 2Н), 1.91 (р, J=6.3 Гц, 2Н).

{6-[7-(3-диметиламинопропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А132")

из H1; белое твердое вещество; т.пл. 232-233°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 483.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.19-8.10 (m, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.86 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.81 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.60-4.48 (m, 2Н), 4.11 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 2.37 (t, J=7.1 Гц, 2Н), 2.15 (s, 6Н), 1.89 (р, J=6.7 Гц, 2Н).

(6-{7-[2-(1-метилпирролидин-3-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А133")

из Н2; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 526.

3-(3-{6-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-пропан-1-ол ("А134")

из H2; белое твердое вещество; т.пл. 240-241°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 457.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.68 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.53-8.47 (m, 1Н), 8.16 (s, 2Н), 7.90 (t, J=6.3 Гц, 1Н), 7.82-7.73 (m, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.04 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.78 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.57 (t, J=5.1 Гц, 3Н), 4.15 (d, J=7.7 Гц, 5Н), 3.56 (q, J=5.9 Гц, 2Н), 1.89 (р, J=6.1 Гц, 2Н).

{6-[7-(3-диметиламинопропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А135")

из H2; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 250-251°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 484.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.15 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 7.90 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.82-7.73 (m, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.03 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.78 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.58 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 4.09 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 2.35 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 2.14 (s, 6Н), 1.87 (р, J=6.6 Гц, 2Н).

6-{7-[2-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)этокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А136")

из H1; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (В) 0.695 мин, [М+Н]⁺ 545.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.82 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.13-7.08 (m, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.54 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.21 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 2.86 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 2.79 (t, J=11.7 Гц, 2Н), 2.55 (t, J=5.4 Гц, 2Н), 1.87 (tt, J=13.9, 6.4 Гц, 2Н), 1.71-1.57 (m, 2Н).

6-{7-[3-(диэтиламино)пропокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил- 1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А137")

из H1; не совсем белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.395 мин, [М+Н]⁺ 511.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52-8.46 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.82 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.04 (d, J=2.7 Гц, 1H), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1H), 6.78 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.12 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 2.53 (t, J=7.0 Гц, 2Н), 2.46 (q, J=7.1 Гц, 4Н), 1.85 (р, J=6.6 Гц, 2Н), 0.95 (t, J=7.1 Гц, 6Н).

4-[2-({3-[6-({[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}амино)пиримидин-4-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}окси)этил]-1 лямбда6-тиоморфолин-1,1-дион ("А138")

из H1; не совсем белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.467 мин, [М+Н]⁺ 559.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.83 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.11 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.54 (d, J=6.0 Гц, 2H), 4.21 (t, J=5.5 Гц, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.16-3.02 (m, 8H), 2.97 (t, J=5.5 Гц, 2H).

6-{7-[2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А139")

из H1; не совсем белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.443 мин, [М+Н]⁺ 517.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.83 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.12 (t, J=5.3 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.69 (t, J=12.4 Гц, 4Н), 2.96 (t, J=5.3 Гц, 2Н).

6-{7-[2-(3-фторазетидин-1-ил)этокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А140")

из H1; не совсем белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.372 мин, [М+Н]⁺ 499.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.83 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.78 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 5.15 (dddd, J=57.9, 10.2, 5.6, 4.6 Гц, 1H), 4.69 4.45 (m, 2Н), 4.07 (t, J=5.3 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.64 (dddd, J=15.3, 7.6, 5.6, 2.0 Гц, 2Н), 3.21 (dddd, J=23.9, 7.5, 4.6, 2.1 Гц, 2Н), 2.86 (t, J=5.3 Гц, 2Н).

4-метил-1-[2-({3-[6-({[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}амино)пиримидин-4-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}окси)этил]пиперазин-2-он ("А141")

из H1; не совсем белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.380 мин, [М+Н]⁺ 538.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.7 Гц, 1H), 7.83 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.12 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.24 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.70 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.44 (dd, J=6.1, 4.9 Гц, 2Н), 2.94 (s, 2Н), 2.68-2.54 (m, 2Н), 2.20 (s, 3Н).

6-{7-[3-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пропокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А142")

из H1; не совсем белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.413 мин, [M+2H]/2 266.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.82 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.78 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 4.11 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.58 (t, J=12.5 Гц, 4Н), 2.72-2.66 (m, 2Н), 1.81 (р, J=6.6 Гц, 2Н).

{6-[7-(3-метансульфонилпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А143")

из H1; белое твердое вещество; т.пл. 300°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 518.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.10 (d, J=23.3 Гц, 2Н), 7.91-7.75 (m, 2Н), 7.54-7.45 (m, 2Н), 7.32 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.88 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.52 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 4.20 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 3.30-3.19 (m, 2Н), 3.02 (s, 3Н), 2.26-2.10 (m, 2Н).

N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-{7-[(1-метилазетидин-3-ил)метокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амин ("А144")

из H1; не совсем белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.365 мин, [M+2H]/2 241.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1Н), 7.83 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.81 (s, 1Н), 7.52 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.35 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.90 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.54 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 4.21 (d, J=6.9 Гц, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 3.32-3.27 (m, 2Н), 2.98 (dd, J=7.0, 5.6 Гц, 2Н), 2.79 (tt, J=7.4, 5.8 Гц, 1Н), 2.22 (s, 3Н).

1-[3-({3-[6-({[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}амино)пиримидин-4-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}окси)пропил]пирролидин-2-он ("А145")

из H1; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (В) 0.734 мин, [М+Н]⁺ 518.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1Н), 7.83 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.04 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=5.5 Гц, 2Н), 4.08 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.36 (dt, J=9.2, 7.0 Гц, 4Н), 2.21 (t, J=8.1 Гц, 2Н), 2.04-1.77 (m, 4Н).

{6-[7-(3-амино-3-метилбутокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А223")

из H1; белое твердое вещество; т.пл. 252-253°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 483.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1Н), 7.82 (d, J=16.2 Гц, 2Н), 7.54-7.45 (m, 2Н), 7.32 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.87 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.75 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.52 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 4.18 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 1.80 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 1.09 (s, 6Н)

{6-[7-(2-метансульфонилэтокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А224")

из H1; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 504.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1Н), 7.87 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.54-7.45 (m, 2Н), 7.32 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.19 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.88 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.82 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.49 (dt, J=11.4, 5.6 Гц, 4Н), 3.82 (s, 3Н), 3.67 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.08 (s, 3Н).

{6-[7-(3-метансульфонилпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А231")

из Н2; белое твердое вещество; т.пл. 300°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 519.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.16 (s, 2Н), 7.91 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.77 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.58 (s, 2Н), 4.21 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 3.26 (s, 2Н), 3.02 (s, 3Н), 2.18 (t, J=7.9 Гц, 2Н).

(6-{7-[2-(3-аминооксетан-3-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А233")

из H1; белое твердое вещество; т.пл. 240-241°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 497.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.73-9.63 (m, 1Н), 8.49 (s, 1H), 8.10 (d, J=19.3 Гц, 2Н), 7.92-7.82 (m, 1Н), 7.80 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.10-7.02 (m, 1Н), 6.91-6.74 (m, 2Н), 4.52 (s, 2Н), 4.42 (d, J=5.7 Гц, 1Н), 4.31 (d, J=5.8 Гц, 1Н), 4.21 (t, J=6.6 Гц, 1Н), 3.98 (s, 1Н), 3.82 (s, 4Н), 3.55 (dd, J=79.3, 8.5 Гц, 1H), 2.17 (t, J=6.7 Гц, 2Н), 2.00-1.88 (m, 1Н), 1.72 (dt, J=11.7, 5.7 Гц, 1Н)

2-[2-(3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-этокси]-этанол ("А234")

из H1; белое твердое вещество; т.пл. 240-241°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 486.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1Н), 7.86 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.80 (s, 1Н), 7.50 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.87 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.66-4.60 (m, 1Н), 4.52 (s, 2Н), 4.19 (dd, J=5.9, 3.2 Гц, 2Н), 3.82 (s, 3Н), 3.77 (dd, J=5.5, 3.4 Гц, 2Н), 3.50 (dt, J=8.1, 3.9 Гц, 4Н).

2-(3-{6-[4-(2-метилоксазол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-этанол ("А236")

из Н4; белое твердое вещество; т.пл. 266-267°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 443.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.71 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.42 (s, 1H), 8.17-8.13 (m, 1Н), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.71 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.40 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.90 (s, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1H), 4.95 (t, J=5.6 Гц, 1Н), 4.63-4.52 (m, 2Н), 4.10 (t, J=4.7 Гц, 2Н), 3.80-3.72 (m, 2Н), 2.45 (s, 3Н).

N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-{7-[3-(пиперидин-1-ил)пропокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амин ("А237")

из H1; белое твердое вещество; СВЭЖХ/МС 0.396 мин, [М+Н]⁺ 523.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.7 Гц, 1H), 7.82 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.88 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.78 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 4.11 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 2.39 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 2.37-2.31 (m, 4Н), 1.90 (р, J=6.7 Гц, 2Н), 1.50 (р, J=5.5 Гц, 4Н), 1.42-1.33 (m, 2Н).

2-{3-[6-(4-оксазол-4-илбензиламино)-пиримидин-4-ил]-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси}-этанол ("А251")

из Н6; не совсем белое твердое вещество; т.пл. 244-245°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 429.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.58 (s, 1Н), 8.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 7.91 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.74 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.41 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.06 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (dd, J=7.8, 2.6 Гц, 1H), 4.94 (t, J=5.4 Гц, 1H), 4.57 (s, 2Н), 4.09 (t, J=4.7 Гц, 2Н), 3.80-3.71 (m, 2Н).

(4-оксазол-4-илбензил)-{6-[7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А252")

белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 496.

N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-(7-{[1-(2,2,2-трифторэтил)азетидин-3-ил]метокси}имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин ("А254")

из H1; белое кристаллическое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (В) 0.717 мин, [М+Н]⁺ 549.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.83 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 2Н), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 4.23 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.53 (t, J=7.4 Гц, 2Н), 3.26-3.17 (m, 4Н), 2.93 (hept, J=6.9 Гц, 1H).

N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-{7-[2-(1Н-пиразол-1-ил)этокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амин ("А255")

из H1; белое кристаллическое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (В) 1.345 мин, [М+Н]⁺ 492.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.15 (s, 1H), 8.08 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.88 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.81 (dd, J=3.0, 0.8 Гц, 2Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.47 (dd, J=1.9, 0.7 Гц, 1H), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2H), 7.12 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1H), 6.75 (dd, J=7.8, 2.7 Гц, 1H), 6.25 (t, J=2.1 Гц, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 4H), 4.47 (t, J=4.9 Гц, 2H), 3.84 (s, 3H).

6-{7-[(3-фтор-1-метилазетидин-3-ил)метокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А256")

из H1; не совсем белый порошок; СВЭЖХ/МС 0.379 мин, [М+Н]⁺ 499.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.71 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.15 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.84 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.17 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.90 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.85 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.42 (d, J=24.4 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.58-3.51 (m, 2Н), 3.17 (dd, J=21.7, 9.5 Гц, 2Н), 2.34 (s, 3Н).

N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-{7-[3-(1Н-пиразол-1-ил)пропокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амин ("А257")

из H1; не совсем белый порошок; СВЭЖХ/МС 0.511 мин, [М+Н]⁺ 506.

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.83 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.74 (dd, J=2.2, 0.7 Гц, 1H), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.44 (dd, J=1.8, 0.7 Гц, 1H), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2H), 7.02 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 6.23 (t, J=2.0 Гц, 1H), 4.54 (d, J=6.1 Гц, 2H), 4.30 (t, J=6.9 Гц, 2H), 4.06 (t, J=6.1 Гц, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.26 (p, J=6.5 Гц, 2H).

N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-(7-{3-[(оксетан-3-ил)амино]пропокси}имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин ("А258")

из H1; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 511.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.15 (s, 1H), 8.08 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.86 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.82 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.55-7.49 (m, 2Н), 7.35 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.67-4.61 (m, 2Н), 4.54 (s, 2Н), 4.33 (t, J=6.1 Гц, 2Н), 4.14 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.85 (s, 3Н), 2.60 (t, J=6.8 Гц, 2Н), 1.85 (р, J=6.6 Гц, 2Н).

Соединение также может называться "[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[3-(оксетан-3-иламино)-пропокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амин".

N-{[4-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]метил}-6-(7-{3-[(оксетан-3-ил)амино]пропокси}имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин ("А259")

из Н2; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 512.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.18 (s, 1H), 8.16 (s, 1Н), 7.92 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.82-7.78 (m, 2Н), 7.44 (d, J=7.5 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.8 Гц, 1H), 6.91 (s, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.63 (t, J=6.6 Гц, 2Н), 4.60 (s, 2Н), 4.33 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 4.18 (s, 3Н), 4.14 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.86 (р, J=6.7 Гц, 1H), 2.60 (t, J=6.7 Гц, 2Н), 1.85 (р, J=6.6 Гц, 2Н).

N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-[7-(3-{[(3R)-оксолан-3-ил]амино}пропокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амин ("А260")

из H1; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 524.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.72 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.16 (s, 1H), 8.09 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.89 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.82 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.55-7.49 (m, 2Н), 7.35 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.11 (A, J=2.6 Гц, 1Н), 6.91 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.82 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.54 (s, 2Н), 4.21 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 3.96-3.81 (m, 5Н), 3.78 (dd, J=9.6, 5.8 Гц, 1Н), 3.67 (td, J=8.2, 6.3 Гц, 1Н), 3.07 (q, J=8.6, 6.9 Гц, 2Н), 2.21 (dtd, J=13.9, 8.0, 6.0 Гц, 1Н), 2.14 (q, J=6.9 Гц, 2Н), 2.05-1.96 (m, 1Н).

Соединение также может называться "[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-[6-(7-{3-[(R)-(тетрагидрофуран-3-ил)амино]-пропокси}-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-амин".

4-метил-1-[2-({3-[6-({[4-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)фенил]метил}амино)пиримидин-4-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}окси)этил]-1,4-диазепан-5-он ("А261")

из Н4; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 553.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.40 (s, 1H), 8.14 (s, 1Н), 7.86 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.70 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.40 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (s, 1H), 6.79 (dd, J=7.6, 2.6 Гц, 1H), 4.57 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 4.20 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.45-3.40 (m, 2Н), 2.86 (d, J=13.7 Гц, 5Н), 2.71-2.61 (m, 4Н), 2.56-2.50 (m, 2Н), 2.44 (s, 3Н).

6-{7-[3-(4-фтор-4-метилпиперидин-1-ил)пропокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А262")

из H1; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 555.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.08 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.86 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.54-7.48 (m, 2Н), 7.34 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 7.07 (s, 1H), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (s, 2Н), 4.13 (s, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 2.60 (s, 1H), 2.49 (s, 2Н), 2.23 (s, 2Н), 1.93 (s, 2Н), 1.73 (s, 4Н), 1.32 (d, J=21.5 Гц, 3Н).

Соединение также может называться "(6-{7-[3-(4-фтор-4-метилпиперидин-1-ил)-пропокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин".

6-{7-[3-(4-фтор-4-метилпиперидин-1-ил)пропокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1,3-оксазол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А263")

из Н6; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 543.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.58 (d, J=1.0 Гц, 1H), 8.51 (s, 1Н), 8.43 (d, J=1.0 Гц, 1Н), 8.15 (s, 1H), 7.89 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.79-7.72 (m, 2Н), 7.43 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.06 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.90 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.79 (dd, J=1.1, 2.1 Гц, 1H), 4.58 (s, 2Н), 4.12 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.28 (s, 3Н), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.46 (t, J=7.1 Гц, 2Н), 2.22 (t, J=10.6 Гц, 2Н), 1.92 (р, J=6.6 Гц, 2Н), 1.71 (dd, J=13.5, 9.3 Гц, 2Н), 1.69-1.57 (m, 1Н), 1.30 (d, J=21.5 Гц, 3Н).

N-{[4-(2-метил-1,3-оксазол-4-ил)фенил]метил}-6-[7-(2-{4Н,5Н,6Н,7Н-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5-ил}этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амин ("А264")

из Н4; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 543.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.74-7.67 (m, 2Н), 7.53 (s, 1H), 7.40 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.14 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.90 (d, J=1.3 Гц, 1H), 6.82 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.59-4.54 (m, 1H), 4.37 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 4.30 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 3.88 (s, 2Н), 3.09 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 3.03 (t, J=5.4 Гц, 2Н), 2.45 (s, 3Н).

6-[7-(2-{4Н,5Н,6Н,7Н-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5-ил}этокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-N-{[4-(трифторметокси)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А265")

из Н7; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 552.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1H), 8.52-8.51 (m, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 7.91 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 2Н), 7.35-7.31 (m, 2Н), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.90 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.82 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.62-4.57 (m, 2Н), 4.39-4.35 (m, 2Н), 4.30 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 3.89-3.88 (m, 2Н), 3.11-3.08 (m, 2Н), 3.03 (t, J=5.5 Гц, 2Н).

Пример 4

Синтез 6-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-({6-[(3R)-3-метоксипирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}метил)пиримидин-4-амина ("А 146")

Не совсем белое твердое вещество; т.пл. 161-163°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 402.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.85 (d, J=7.1 Гц, 1Н), 8.56 (s, 1Н), 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1Н), 7.82 (t, J=6.0 Гц, 1H), 7.71 (dt, J=8.9, 1.2 Гц, 1H), 7.56-7.48 (m, 1Н), 7.41 (ddd, J=9.2, 6.7, 1.3 Гц, 1Н), 7.10 (td, J=6.9, 1.3 Гц, 1Н), 6.94 (s, 1H), 6.43 (d, J=8.6 Гц, 1H), 4.40 (s, 2Н), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.44 (d, J=3.7 Гц, 3Н), 3.33-3.29 (m, 1Н), 3.24 (s, 3Н), 2.03 (td, J=8.1, 4.4 Гц, 2Н).

Следующие соединения получают аналогичным образом:

(6-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-илметил)-амин ("А147")

желтое твердое вещество; т.пл. 176-177°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 372.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.85 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 8.56 (s, 1Н), 8.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1Н), 7.80 (t, J=6.0 Гц, 1H), 7.71 (dt, J=9.1, 1.2 Гц, 1H), 7.51 (dd, J=8.7, 2.4 Гц, 1H), 7.41 (m, J=9.0, 6.7, 1.3 Гц, 1H), 7.10 (td, J=6.9, 1.3 Гц, 1Н), 6.94 (s, 1H), 6.42 (d, J=8.7 Гц, 1H), 4.40 (s, 2Н), 3.35-3.32 (m, 4Н), 1.94-1.90 (m, 4Н).

N-({6-[(3S)-3-фторпирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}метил)-6-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амин ("А 148")

не совсем белое твердое вещество; т.пл. 190-192°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 390.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.85 (d, J=7.1 Гц, 1Н), 8.57 (s, 1Н), 8.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1Н), 7.84 (t, J=6.0 Гц, 1H), 7.71 (dt, J=9.0, 1.2 Гц, 1H), 7.59-7.52 (m, 1Н), 7.42 (ddd, J=9.0, 6.8, 1.3 Гц, 1Н), 7.10 (td, J=6.9, 1.3 Гц, 1Н), 6.95 (s, 1H), 6.49 (dd, J=8.6, 0.8 Гц, 1H), 5.43 (d, J=53.6 Гц, 1H), 4.42 (s, 2Н), 3.74-3.48 (m, 3Н), 3.44-3.37 (m, 1H), 2.28-2.07 (m, 2Н).

[6-(3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-пиридин-3-илметил]-(6-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)-амин ("А149")

белое твердое вещество; т.пл. 185-187°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 384.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.85 (d, J=6.9 Гц, 1Н), 8.56 (s, 1Н), 8.09 (s, 1H), 7.82 (t, J=6.0 Гц, 1H), 7.71 (dt, J=9.0, 1.2 Гц, 1Н), 7.50 (d, J=8.6 Гц, 1Н), 7.41 (ddd, J=9.1, 6.8, 1.4 Гц, 1H), 7.10 (td, J=6.9, 1.3 Гц, 1Н), 6.93 (s, 1H), 6.42 (d, J=8.6 Гц, 1H), 4.39 (s, 2Н), 3.60 (d, J=10.1 Гц, 2Н), 3.29 (dt, J=10.1, 1.9 Гц, 2Н), 1.69-1.61 (m, 2Н), 0.70 (td, J=7.8, 4.4 Гц, 1H), 0.15 (q, J=4.1 Гц, 1H).

[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3-илметил]-(6-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)-амин ("А150")

белое твердое вещество; т.пл. 192-194°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 408.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.85 (d, J=7.0 Гц, 1Н), 8.56 (s, 1Н), 8.30 (s, 1H), 8.16 (s, 1Н), 7.86 (t, J=6.0 Гц, 1H), 7.71 (dt, J=9.0, 1.2 Гц, 1H), 7.60 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.42 (ddd, J=9.0, 6.8, 1.3 Гц, 1H), 7.10 (td, J=6.9, 1.3 Гц, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.54 (dd, J=8.6, 0.8 Гц, 1H), 4.44 (s, 2Н), 3.80 (t, J=13.4 Гц, 2Н), 3.58 (t, J=7.3 Гц, 2Н), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.47 (d, J=7.3 Гц, 1Н).

6-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-({6-[(3S)-3-метоксипирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}метил)пиримидин-4-амин ("А151")

белое твердое вещество; т.пл. 159-161°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 402.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.85 (d, J=7.0 Гц, 1Н), 8.56 (s, 1Н), 8.28 (s, 1H), 8.11 (s, 1Н), 7.83 (t, J=6.0 Гц, 1H), 7.71 (dt, J=9.0, 1.2 Гц, 1H), 7.56-7.48 (m, 1Н), 7.41 (ddd, J=9.0, 6.8, 1.3 Гц, 1Н), 7.09 (td, J=6.9, 1.3 Гц, 1Н), 6.94 (s, 1H), 6.47-6.38 (m, 1Н), 4.40 (s, 2Н), 4.04 (р, J=3.6 Гц, 1H), 3.47-3.38 (m, 3Н), 3.36 (s, 3Н), 3.31 (td, J=9.9, 9.4, 7.6 Гц, 1H), 2.02 (td, J=8.6, 8.2, 4.5 Гц, 2Н).

(4-фтор-6-пирролидин-1-илпиридин-3-илметил)-(6-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)-амин ("А152")

не совсем белое твердое вещество; т.пл. 239-241°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 390.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.85 (d, J=7.1 Гц, 1Н), 8.58 (s, 1Н), 8.28 (s, 1H), 8.13 (d, J=11.3 Гц, 1H), 7.77 (s, 1Н), 7.71 (dt, J=9.0, 1.2 Гц, 1H), 7.42 (ddd, J=9.0, 6.8, 1.3 Гц, 1H), 7.10 (td, J=6.9, 1.3 Гц, 1Н), 6.96 (s, 1H), 6.27 (d, J=13.1 Гц, 1Н), 4.45 (d, J=5.6 Гц, 2Н), 3.35 (d, J=2.7 Гц, 4Н), 1.98-1.88 (m, 4Н).

N-({6-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}метил)-6-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амин ("А153")

белое твердое вещество; т.пл. 188-190°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 390.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.85 (d, J=7.0 Гц, 1Н), 8.56 (s, 1Н), 8.29 (s, 1H), 8.13 (s, 1Н), 7.84 (t, J=6.0 Гц, 1H), 7.71 (dt, J=9.0, 1.2 Гц, 1H), 7.62-7.51 (m, 1Н), 7.41 (ddd, J=9.0, 6.7, 1.3 Гц, 1Н), 7.10 (td, J=6.9, 1.3 Гц, 1Н), 6.94 (s, 1H), 6.48 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.52-5.31 (m, 1Н), 4.42 (s, 2Н), 3.75-3.46 (m, 3Н), 3.39 (dd, J=10.4, 6.9 Гц, 1H), 2.28-2.05 (m, 2Н).

Пример 5

Синтез (6-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)-(4-метил-6-пирролидин-1-илпиридин-3-илметил)-амина ("А154")

He совсем белое твердое вещество; т.пл. 195-197°С.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.85 (d, J=7.0 Гц, 1Н), 8.58 (s, 1Н), 7.98 (s, 1H), 7.71 (dd, J=9.0, 1.2 Гц, 1H), 7.63 (t, J=5.4 Гц, 1Н), 7.46-7.37 (m, 1Н), 7.10 (td, J=6.9, 1.3 Гц, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.38-3.35 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.97-1.87 (m, 4H).

Следующие соединения получают аналогичным образом:

[6-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)-4-метилпиридин-3-илметил]-(6-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)-амин ("А155")

белое твердое вещество; т.пл. 187-190°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 404.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.85 (d, J=6.9 Гц, 1Н), 8.58 (s, 1Н), 8.28 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 8.01 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.65 (t, J=5.5 Гц, 1Н), 7.46-7.37 (m, 1Н), 7.15-7.06 (m, 1Н), 6.95 (s, 1H), 6.37 (s, 1Н), 5.42 (d, J=53.8 Гц, 1Н), 4.49-4.38 (m, 2Н), 3.75-3.47 (m, 4Н), 2.29 (s, 3Н), 2.24- 2.04 (m, 2Н).

[6-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)-4-метилпиридин-3-илметил]-(6-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)-амин ("А156"),

белое твердое вещество; т.пл. 184-197°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 404.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.85 (d, J=7.0 Гц, 1Н), 8.58 (s, 1Н), 8.35-8.13 (m, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 7.71 (dd, J=9.0, 1.2 Гц, 1Н), 7.65 (t, J=5.5 Гц, 1H), 7.45-7.38 (m, 1Н), 7.15-7.06 (m, 1Н), 6.95 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.52-5.32 (m, 1H), 4.44 (s, 2Н), 3.75-3.40 (m, 4Н), 2.29 (s, 3Н), 2.25-2.06 (m, 2Н).

Пример 6

Синтез (6-имидазо[1,2-а]пиридин-3-илпиримидин-4-ил)-[4-(1Н-имидазол-2-ил)-бензил]-амина ("А157")

Белое твердое вещество; т.пл. 300°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 368.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12.44 (s, 1Н), 9.85 (d, J=7.0 Гц, 1Н), 8.57 (s, 1H), 8.30 (s, 1Н), 7.97 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.92-7.86 (m, 2Н), 7.71 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 3Н), 7.21 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.99 (d, J=1.6 Гц, 2Н), 4.61 (s, 2Н).

Пример 7

Синтез 7-метокси-3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензилокси]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридина ("А158")

Белое твердое вещество; т.пл. 216-218°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 413.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.77 (d, J=8 Гц, 1H), 8.85 (d, J=1.1 Гц, 1H), 8.50 (s, 1Н), 8.15 (s, 1H), 7.87 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.63-7.55 (m, 2Н), 7.51-7.43 (m, 3Н), 7.15 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 6.88 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1H), 5.44 (s, 2Н), 3.89-3.83 (m, 6Н).

Пример 8

Синтез трифторацетата N-[(4-{1-[(азетидин-3-ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}фенил)метил]-6-{7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амина ("А159")

Желтая смола; ВЭЖХ/МС (В) 1.017 мин, [М+Н]⁺ 467.

Пример 9

Синтез 3-[6-({[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}амино)пиримидин-4-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ола ("А160")

Из "А72"; бледно-коричневый порошок; СВЭЖХ/МС 0.450 мин, [М+Н]⁺ 398.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10.52 (s, 1Н), 9.68 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1H), 8.25-8.02 (m, 3Н), 7.84 (t, J=6.3 Гц, 1Н), 7.82 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 6.86 (d, J=1.3 Гц, 1H), 6.81 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6.72 (dd, J=7.6, 2.6 Гц, 1Н), 4.53 (s, 2Н), 3.84 (s, 3Н).

Пример 10

Синтез [4-(4-{[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-2-метил-2Н-пиразол-3-ил]-метанола ("А161")

Не совсем белое твердое вещество; т.пл. 263-264°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 442.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.17 (s, 1H), 7.92 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49-7.33 (m, 5Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.91 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.82 (dd, J=7.9, 2.6 Гц, 1H), 5.36 (t, J=5.2 Гц, 1Н), 4.57 (s, 2Н), 4.52 (d, J=5.2 Гц, 2Н), 3.88 (s, 3Н), 3.87 (s, 3Н).

Пример 11

Синтез 6-{7-аминоимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина ("А162")

Из "А81"; бледно-коричневый порошок; СВЭЖХ/МС 0.446 мин, [М+Н]⁺ 397.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.49 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 8.45 (s, 1Н), 8.09 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.33 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 6.78 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.52 (dd, J=7.6, 2.3 Гц, 1Н), 6.46 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 5.94 (s, 2Н), 4.55-4.48 (m, 2Н), 3.84 (s, 3Н).

Пример 12

Синтез 2-метил-2-(3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-иламино)-пропан-1-ола ("А163")

Белое твердое вещество; т.пл. 228-229°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 469.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.42 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.45 (s, 1Н), 8.09 (s, 1H), 7.96 (s, 1Н), 7.81 (s, 1H), 7.74 (t, J=6.0 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.33 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 6.78 (s, 1H), 6.63 (dd, J=7.8, 2.2 Гц, 1H), 6.51 (d, J=2.3 Гц, 1H), 5.94 (s, 1Н), 4.91 (t, J=5.7 Гц, 1H), 4.51 (d, J=5.7 Гц, 2Н), 3.84 (s, 2Н), 3.45 (d, J=5.7 Гц, 2Н), 1.29 (s, 6Н).

Пример 13

Синтез N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-[7-(пиперидин-4-илокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амина ("А164")

Суспензию 6-[(Е)-2-этоксиэтенил]-N-{[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина (G1) (168 мг, 0.50 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (1.5 мл) и воды (0.5 мл) охлаждают до 0°С, добавляют N-бромсукцинимид (98 мг, 0.55 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут при 0°С.Добавляют трет-бутил 4-[(2-аминопиридин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилат (Е23) (147 мг, 0.50 ммоль). Реакционный раствор нагревают до 60°С и перемешивают при этой температуре в течение 5 часов. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и выливают в 1 н. водный раствор NaOH (13 мл). Получающийся в результате осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси дихлорметан/метанол в качестве элюента с получением трет-бутил 4-({3-[6-({[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}амино)пиримидин-4-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилата в виде бледно-бежевого твердого вещества; ВЭЖХ/МС (А) 1.50 мин, [М+Н]⁺ 581.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.83 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2H), 7.19 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.88 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.75 (tt, J=8.0, 3.7 Гц, 1H), 4.54 (d, J=6.0 Гц, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (dt, J=13.1, 4.8 Гц, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.57 (dtd, J=12.9, 8.8, 3.7 Гц, 2H), 1.41 (s, 9H).

Суспензию трет-бутил 4-({3-[6-({[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил] метил }амино)пиримидин-4-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилата в 4 н. растворе хлористоводородной кислоты в диоксане перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 часов. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и остаток растирают с mpem-бутилметиловым эфиром с получением гидрохлорида N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-[7-(пиперидин-4-илокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амина в виде бежевого твердого вещества; ВЭЖХ/МС (А) 1.06 мин, [М+Н]⁺ 481.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.83 (s, 1Н), 9.02 (s, 2Н), 8.70 (s, 1Н), 8.61 (s, 1H), 8.28 (s, 1Н), 8.08 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.81 (d, J=0.9 Гц, 1Н), 7.52 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.45 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.27 (dd, J=7.7, 2.5 Гц, 1H), 7.05 (s, 1Н), 5.03 (р, J=3.8 Гц, 1Н), 4.58 (s, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 3.40-3.22 (m, 2Н), 3.21-3.09 (m, 2Н), 2.32-2.08 (m, 2Н), 2.04-1.85 (m, 2Н).

Следующие соединения получают аналогичным образом:

[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(пиперидин-4-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А165")

желтое твердое вещество; т.пл. 224-225°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 496.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1Н), 7.94 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.80 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.44 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.91 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.60 (s, 2Н), 4.18 (s, 3Н), 3.93 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 2.99 (d, J=11.9 Гц, 2Н), 2.01-1.82 (m, 1H), 1.72 (d, J=11.9 Гц, 2Н), 1.32-1.11 (m, 2Н).

[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(пиперидин-4-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А166")

из G1 и Е16; белое твердое вещество; т.пл. 211-212°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 495.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1Н), 7.89 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.82 (s, 1Н), 7.52 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.54 (s, 2Н), 3.93 (d, J=6.3 Гц, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 3.00 (d, J=11.9 Гц, 2Н), 1.95-1.83 (m, 1Н), 1.73 (d, J=12.7 Гц, 2Н), 1.33-1.17 (m, 2Н).

6-{7-[(азетидин-3-ил)метокси]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А167")

из G1 и Е29; не совсем белый порошок; СВЭЖХ/МС 0.358 мин, [М+Н]⁺ 467.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1Н), 7.86 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.80 (s, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.54 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 4.32-4.12 (m, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.69 (t, J=7.7 Гц, 1H), 3.64-3.51 (m, 1Н), 3.46-3.30 (m, 2Н), 3.09-2.92 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 1H).

Пример 14

Синтез [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(2-пирролидин-1-илэтил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амина ("А168")

Белое твердое вещество; т.пл. 214-215°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 479.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 9.77 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 8.56 (d, J=1.2 Гц, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.59-7.49 (m, 3Н), 7.43-7.36 (m, 2Н), 7.03 (dd, J=7.2, 1.7 Гц, 1Н), 6.91 (s, 1H), 4.66-4.57 (m, 2Н), 3.93 (s, 3Н), 3.03-2.96 (m, 2Н), 2.92-2.85 (m, 2Н), 2.76-2.66 (m, 4Н), 1.94-1.80 (m, 4Н).

Следующие соединения получают аналогичным образом:

(6-{7-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-этил]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А169")

желтое твердое вещество; т.пл. 205-206°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 515.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.73 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 8.55 (s, 1Н), 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1Н), 7.91 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.82 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.57 (s, 1Н), 7.53 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.35 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.03 (dd, J=7.2, 1.8 Гц, 1Н), 6.94 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 4.56 (s, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 2.96 (t, J=13.5 Гц, 2Н), 2.85 (t, J=7.0 Гц, 2Н), 2.81-2.71 (m, 4Н), 2.23 (tt, J=14.9, 6.9 Гц, 2Н).

[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[2-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-этил]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амин ("А170")

белое твердое вещество; т.пл. 220-221°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 550.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.72 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 8.55 (s, 1Н), 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1Н), 7.91 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.82 (s, 1Н), 7.63-7.46 (m, 3Н), 7.35 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.02 (dd, J=7.3, 1.7 Гц, 1Н), 6.94 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 4.62-4.47 (m, 4Н), 4.42 (t, J=6.1 Гц, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 2.84 (t, J=7.4 Гц, 2Н), 2.62 (t, J=7.4 Гц, 2Н), 2.26 (bs, 4Н).

Пример 15

Синтез 7-метокси-3-(6-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-фенил]-этокси}-пиримидин-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридина ("А171")

Белое твердое вещество; т.пл. 195-196°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 427.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.73 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.77 (d, J=1.1 Гц, 1H), 8.49 (s, 1Н), 8.10 (s, 1H), 7.82 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.54 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.46 (d, J=1.2 Гц, 1H), 7.43 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.14 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.86 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1H), 6.27 (q, J=6.5 Гц, 1H), 3.88 (s, 3Н), 3.85 (s, 3Н), 1.63 (d, J=6.5 Гц, 3Н).

Пример 16

Синтез 2-({3-[6-({[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]метил}амино)пиримидин-4-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}окси)этан-1-ола ("А172")

Из G1 и Е25. Синтез проводят по аналогии с примером 2. Перед выделением продукта реакции, реакционную смесь обрабатывают 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (В) 0.686 мин, [М+Н]⁺ 442.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.7 Гц, 1H), 7.83 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.90 (t, J=5.5 Гц, 1H), 4.60 4.51 (m, 2Н), 4.11 (t, J=4.8 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.76 (q, J=5.1 Гц, 2Н).

Следующее соединение получают аналогичным образом:

2-({3-[6-({[4-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]метил}амино)пиримидин-4-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}окси)этан-1-ол ("А173")

из G3 и Е25; не совсем белый порошок; СВЭЖХ/МС 0.443 мин, [М+Н]⁺ 443.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (d, J=1.2 Гц, 1H), 8.16 (s, 1Н), 8.15 (s, 1H), 7.88 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.79 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.44 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.90 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.90 (t, J=5.4 Гц, 1Н), 4.64-4.38 (m, 2Н), 4.17 (s, 4Н), 4.11 (t, J=4.8 Гц, 2Н), 3.76 (q, J=5.0 Гц, 2Н).

Пример 17

Синтез [5-(4-{[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-ил]-метанола ("А174")

Желтое твердое вещество; т.пл. 255-256°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 442.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.71 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.53 (s, 1Н), 8.18 (s, 1H), 7.96 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.56-7.38 (m, 4Н), 7.10 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.93 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.91 (s, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.7 Гц, 1Н), 5.32 (t, J=5.5 Гц, 1H), 4.62 (s, 2Н), 4.53 (d, J=5.5 Гц, 2Н), 3.88 (s, 3Н), 3.63 (s, 3Н).

Пример 18

Синтез [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(2-пирролидин-3-илэтокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амина ("А 175")

Белое твердое вещество; т.пл. 278 279°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 495.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.25-8.12 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.34 (d, J=7.9 Гц, 2H), 7.10 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1H), 6.79 (dd, J=7.8, 2.5 Гц, 1H), 4.67-4.48 (m, 2H), 4.13 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.32-3.21 (m, 1H), 3.21-3.08 (m, 1H), 3.08-2.93 (m, 1H), 2.77-2.66 (m, 1H), 2.38-2.23 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.87 (d, J=7.1 Гц, 2H), 1.62-1.43 (m, 1H).

Следующее соединение получают аналогичным образом: [4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(2-пирролидин-3-илэтокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А176")

из Н2; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 496.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.5 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.17 (s, 2Н), 7.96 (s, 1Н), 7.78 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.06-6.75 (m, 3Н), 4.58 (s, 2Н), 4.14 (d, J=14.5 Гц, 5Н), 2.71 (s, 1H), 2.30 (s, 2Н), 1.95 (d, J=55.5 Гц, 3Н), 1.52 (s, 1Н).

Пример 19

Синтез [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-[6-(7-пирролидин-1-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-амина ("А177")

К суспензии 6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина (H1) (79.9 мг, 0.20 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляют пирролидин (21.3 мг, 0.30 ммоль) и 1,3-диметил-1,3-диазинан-2-он (диметилпропиленмочевина, DMPU, 77 мг, 0.60 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при 110°С. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси дихлорметан/метанол в качестве элюента с получением N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил] метил}-6-[7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-а] пир идин-3-ил]пиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества; т.пл. 241-242°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 451.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.59 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.48 (s, 1Н), 8.08 (s, 1H), 7.81 (s, 1Н), 7.78 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 6.82 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.71 (dd, J=7.8, 2.5 Гц, 1Н), 6.38 (d, J=2.4 Гц, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.42-3.31 (m, 4Н), 2.06-1.91 (m, 4Н).

Следующие соединения получают аналогичным образом: 2-[1-(3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-пирролидин-3-ил]-этанол ("А 178")

из H1; белое твердое вещество; т.пл. 251-252°С; ВЭЖХ/МС (В) 0.720 мин, [М+Н]⁺ 495.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.58 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.46 (d, J=1.1 Гц, 1H), 8.07 (s, 1Н), 8.00 (s, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.69 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 6.79 (s, 1H), 6.65 (dd, J=7.8, 2.5 Гц, 1H), 6.35 (d, J=2.4 Гц, 1H), 4.52 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 4.45 (t, J=5.1 Гц, 1Н), 3.84 (s, 3Н), 3.59-3.47 (m, 3Н), 3.43 (td, J=9.2, 8.3, 3.0 Гц, 1H), 3.32 (dd, J=9.6, 7.4 Гц, 1Н), 3.00-2.94 (m, 1Н), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.23-2.08 (m, 1Н), 1.72-1.53 (m, 3Н).

2-[1-(3-{6-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-пирролидин-3-ил]-этанол ("А179")

из Н2; бледно-коричневое твердое вещество; т.пл. 200 201°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 496.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.57 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.45 (s, 1Н), 8.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1Н), 7.77 (d, J=8.1 Гц, 3Н), 7.42 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 6.79 (s, 1Н), 6.64 (d, J=6.3 Гц, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.61-4.44 (m, 3Н), 4.16 (s, 3Н), 3.48 (q, J=6.7 Гц 4Н), 2.99-2.91 (m, 1Н), 1.58 (d, J=6.9 Гц, 3Н).

[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-[6-(7-морфолин-4-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-амин ("А180")

из H1; желтое твердое вещество; т.пл. 241-242°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 467

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.61 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.12-8.05 (m, 3Н), 7.83-7.75 (m, 3Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.01 (dd, J=7.9, 2.6 Гц, 1Н), 6.88-6.80 (m, 2Н), 4.53 (s, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.76 (t, J=4.8 Гц, 4Н), 3.26 (t, J=5.0 Гц, 4Н).

{6-[7-(4-метилпиперазин-1-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А 181")

из H1; белое твердое вещество; т.пл. 252-253°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 480.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.58 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.08 (s, 2Н), 7.83-7.75 (m, 2Н), 7.51 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.00 (dd, J=8.0, 2.6 Гц, 1H), 6.86-6.77 (m, 2Н), 4.57-4.48 (m, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.30-3.25 (m, 4Н), 2.48-2.45 (m, 4Н), 2.24 (s, 3Н).

[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А230")

[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-[6-(7-пирролидин-1-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-амин ("А232")

Пример 20

Синтез N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-(7-{[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]окси}имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4-амина ("А182")

Из "А164"; не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (В) 0.635 мин, [М+Н]⁺ 537.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.82 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.13 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.88 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.60 (tt, J=7.9, 3.9 Гц, 1H), 4.54 (t, J=6.5 Гц, 4Н), 4.43 (t, J=6.1 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.43 (р, J=6.4 Гц, 1H), 2.58-2.51 (m, 2Н), 2.19-2.12 (m, 2Н), 2.06-1.97 (m, 2Н), 1.70 (dtt, J=12.3, 8.6, 3.5 Гц, 2Н).

Следующее соединение получают аналогичным образом:

N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-(7-{[1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил]метокси}имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиримидин-4-амин ("А183")

из "А167"; не совсем белый порошок; СВЭЖХ/МС 0.367 мин, [М+Н]⁺ 523.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1Н), 7.84 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.52 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.35 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.10 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.90 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.62-4.51 (m, 5Н), 4.39 (dd, J=6.4, 5.3 Гц, 2Н), 4.25 (d, J=6.8 Гц, 2H), 3.85 (s, 3Н), 3.72 (tt, J=6.8, 5.2 Гц, 1H), 3.39 (t, J=7.4 Гц, 2H), 3.10 (dd, J=7.1, 5.8 Гц, 2H), 2.89 (tt, J=7.6, 6.0 Гц, 1H).

Пример 21

Синтез [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[3-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-пропокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амина ("А184")

Из "А131"; желтое твердое вещество; т.пл. 300 301°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 580.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1Н), 7.85 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.59-4.47 (m, 4Н), 4.41 (t, J=6.1 Гц, 2Н), 4.12 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.38 (р, J=6.3 Гц, 1H), 2.49-2.39 (m, 6Н), 2.27 (bs, 4Н), 1.91 (р, J=6.6 Гц, 2Н).

Следующее соединение получают аналогичным образом: [4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[3-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-пропокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амин ("А185")

из "А134"; белое твердое вещество; т.пл. 225-226°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 581.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.67 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.15 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 7.89 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.77 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.04 (d, J=2.7 Гц, 1H), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1H), 6.77 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.58 (d, J=6.2 Гц, 2Н), 4.50 (t, J=6.5 Гц, 2Н), 4.39 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 4.10 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.37 (q, J=6.4 Гц, 1H), 2.47-2.38 (m, 6Н), 2.25 (s, 4Н), 1.89 (t, J=6.7 Гц, 2Н).

Пример 22

Синтез {6-[7-(1-циклопропилпиперидин-4-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амина ("А186")

Из "А165"; белое твердое вещество; т.пл. 238-240°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 536.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, м.д.) 9.73-9.63 (m, 1Н), 8.51 (s, 1H), 8.20-8.09 (m, 2Н), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 2Н), 7.47-7.39 (m, 2Н), 7.06-7.02 (m, 1Н), 6.90 (s, 1Н), 6.83-6.75 (m, 1H), 4.63-4.54 (m, 2Н), 4.17 (s, 3Н), 3.97-3.89 (m, 2Н), 3.00-2.90 (m, 2Н), 2.22-2.10 (m, 2Н), 1.84-1.69 (m, 3Н), 1.61-1.55 (m, 1H), 1.26 (s, 1H), 1.24-1.17 (m, 2H), 0.43-0.36 (m, 2H), 0.31-0.24 (m, 2H).

Следующее соединение получают аналогичным образом:

{6-[7-(1-циклопропилпиперидин-4-илметокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А187")

из "А166"; белое твердое вещество; т.пл. 236-238°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 535.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70-9.66 (m, 1Н), 8.51 (s, 1H), 8.17-8.05 (m, 2Н), 7.89-7.78 (m, 2Н), 7.53-7.45 (m, 2Н), 7.38-7.29 (m, 2Н), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1Н), 6.83-6.76 (m, 1H), 4.59-4.44 (m, 2Н), 3.97-3.89 (m, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.00-2.89 (m, 2Н), 2.21-2.10 (m, 2Н), 1.84-1.70 (m, 3Н), 1.61-1.53 (m, 1Н), 1.27-1.18 (m, 2Н), 0.44-0.36 (m, 2Н), 0.29-0.23 (m, 2Н).

Пример 23

Синтез [4-(3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илоксиметил)-пиперидин-1-ил]-ацетонитрила ("А188")

Из "А166"; белое твердое вещество; т.пл. 211-212°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 534.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.19-8.12 (m, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.85 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.81 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.07 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (s, 1Н), 6.80 (dd, J=7.8, 2.6 Гц, 1H), 4.61-4.50 (m, 2Н), 3.96 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.71 (s, 2Н), 2.83 (d, J=10.8 Гц, 2Н), 2.19 (t, J=11.2 Гц, 2Н), 1.82 (d, J=12.7 Гц, 3Н), 1.36 (d, J=13.0 Гц, 2Н).

Следующие соединения получают аналогичным образом:

[4-(3-{6-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илоксиметил)-пиперидин-1-ил]-ацетонитрил ("А189")

из "А165"; белое твердое вещество; т.пл. 265-266°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 535.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.15 (d, J=6.9 Гц, 2Н), 7.90 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.77 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (s, 1Н), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.58 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 3.94 (d, J=5.7 Гц, 2Н), 3.69 (s, 2Н), 2.82 (d, J=10.8 Гц, 2Н), 2.17 (t, J=11.1 Гц, 2Н), 1.80 (d, J=12.3 Гц, 3Н), 1.34 (d, J=12.9 Гц, 2Н)

[4-(3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илоксиметил)-пиперидин-1-ил]-ацетонитрил ("А 190")

из "А166" и 1-бром-2-метоксиэтана; белое твердое вещество; т.пл. 255-256°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 553.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.26-8.11 (m, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.85 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.81 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (s, 1Н), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.66-4.48 (m, 2Н), 3.94 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.42 (t, J=5.9 Гц, 2Н), 2.89 (d, J=11.0 Гц, 2Н), 2.45 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 1.96 (t, J=11.3 Гц, 2Н), 1.74 (d, J=11.6 Гц, 3Н), 1.41-1.25 (m, 2Н).

(6-{7-[1-(2-метоксиэтил)-пиперидин-4-илметокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А191")

из "А165" и 1-бром-2-метоксиэтана; белое твердое вещество; т.пл. 270-271°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 554.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.15 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.89 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.77 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.04 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (s, 1Н), 6.78 (dd, J=7.8, 2.6 Гц, 1H), 4.58 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 3.93 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 3.41 (t, J=5.9 Гц, 2Н), 2.89 (d, J=10.9 Гц, 2Н), 2.45 (s, 2Н), 1.97 (t, J=11.6 Гц, 2Н), 1.73 (d, J=11.0 Гц, 3Н), 1.30 (d, J=11.9 Гц, 2Н).

(6-{7-[1-(2,2-дифторэтил)-пиперидин-4-илметокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А 192")

из "А166" и 1,1-дифтор-2-йодэтана; белое твердое вещество; т.пл. 215 216°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 559.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.09 (d, J=18.3 Гц, 2Н), 7.89-7.76 (m, 2Н), 7.50 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.04 (d, J=2.7 Гц, 1H), 6.87 (d, J=1.3 Гц, 1H), 6.78 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 6.11 (t, J=4.3 Гц, 1H), 4.52 (s, 2Н), 3.93 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 2.91 (d, J=11.0 Гц, 2Н), 2.75-2.62 (m, 2Н), 2.15 (t, J=11.4 Гц, 2Н), 1.73 (d, J=12.3 Гц, 3Н), 1.32 (q, J=11.3 Гц, 2Н).

(6-{7-[1-(2,2-дифторэтил)-пиперидин-4-илметокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А193")

из "А165" и 1,1-дифтор-2-йодэтана; белое твердое вещество; т.пл. 255-256°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 560.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.15 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 7.90 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.77 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.04 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.78 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 6.14-5.88 (m, 1H), 4.58 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 3.93 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 2.91 (d, J=11.0 Гц, 2Н), 2.69 (td, J=15.6, 4.3 Гц, 2Н), 2.21-2.10 (m, 2Н), 1.73 (d, J=11.4 Гц, 3Н), 1.40-1.27 (m, 2Н)

Пример 24

Синтез [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[2-(1-оксо-1,4-тиоморфолин-4-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амина ("А194")

Из "А172". К суспензии 2-({3-[6-({[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил }амино)пиримидин-4-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}окси)этан-1-ола (10.0 г, 22.6 ммоль) в ДМФА (150 мл) добавляют трифенилфосфин (8.91 г, 34.0 ммоль). Затем при перемешивании и охлаждении смеси на бане с холодной водой порциями добавляют четырехбромистый углерод (11.27 г, 34.0 ммоль) в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растирают с диэтиловым эфиром и этилацетатом. Получающееся в результате твердое вещество хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием смеси метанол/хлороформ в качестве элюента с получением 6-[7-(2-бромэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества.

В реакционную пробирку загружают 6-[7-(2-бромэтокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин (50.0 мг, 0.1 ммоль), соответствующий амин (0.2 ммоль) и ДМФА (0.3 мл), и смесь нагревают в течение 18 часов при 90°С. Реакционной смеси дают достичь комнатной температуры и упаривают. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием смеси метанол/водный раствор аммиака в качестве элюента.

Следующие соединения получают аналогичным образом:

(6-{7-[2-(1,3-дигидропирроло[3,4-с]пиридин-2-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А195")

(6-{7-[2-(4-фтор-4-метилпиперидин-1-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А 196")

(6-{7-[2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А 197")

(6-{7-[2-(3-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А198")

[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[2-(2-оксо-2,4-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амин ("А 199")

(6-{7-[2-(6,6-дифтор-[1,4]оксазепан-4-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А 200")

(6-{7-[2-(гексагидропиразино[2,1-с] [1,4]оксазин-8-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А 201")

(6-{7-[2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А 202")

(6-{7-[2-(5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А 203")

(6-{7-[2-(2-метил-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-7-ил)-этокси]-имидазо [1,2-а] пиридин-3-ил }-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А 204")

{метил-[2-(3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-этил]-амино}-ацетонитрил ("А 205")

[3-метил-1-[2-(3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-этил]-азетидин-3-карбонитрил ("А 206")

[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[2-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амин ("А 207")

[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-[6-(7-{2-[метил-(2,2,2-трифторэтил)-амино]-этокси}-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-амин ("А 208")

(6-{7-[2-((3S,4R)-3,4-дифторпирролидин-1-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А 209")

(6-{7-[(3aS,7aS)-2-(гексагидрофуро[3,2-b]пиридин-4-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А210")

(6-{7-[(4aS,8aS)-2-(гексагидропирано[3,4-b][1,4]оксазин-1-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А 211")

(6-{7-[2-(1,4-диазабицикло[3.2.1]окт-4-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А 212")

[6-(7-{2-[3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-азетидин-1-ил]-этокси}-имидазо [1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А213")

(6-{7-[2-(2,2-дифторморфолин-4-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А214")

(6-{7-[2-(3-метансульфонилазетидин-1-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А215")

(6-{7-[2-(6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-ил)-этокси]-имидазо [1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А216")

(6-{7-[2-(6,7-дигидро-4Н-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А217")

светло-коричневое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (В): 1.18 мин [М+Н]⁺ = 548.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.73-9.65 (m, 1H), 8.50 (s, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 8.08 (s, 1H), 7.86 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.81 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.56-7.48 (m, 3Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.14 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.82 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.52 (s, 2Н), 4.37 (t, J=5.6 Гц, 2Н), 4.30 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 3.88 (s, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.09 (dd, J=6.2, 5.0 Гц, 2Н), 3.03 (t, J=5.5 Гц, 2Н).

(6-{7-[2-(3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А218")

4-метил-1-[2-(3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-этил]-[1,4]диазепан-5-он ("А219")

(6-{7-[2-(4-метокси-4-метилпиперидин-1-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А220")

(6-{7-[2-(3-метил-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил)-этокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А221")

4-метил-1-[2-(3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-этил]-пиперидин-4-карбонитр ил ("А222")

7-метил-2-[2-(3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-илокси)-этил]-5-окса-2,7-диазаспиро[3.4]октан-6-он ("А248")

Пример 25

Синтез {6-[7-(4-азетидин-1-илбутокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амина ("А225")

Белое твердое вещество; т.пл. 187-195°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺509.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.10 (d, J=17.9 Гц, 2Н), 7.83 (d, J=19.4 Гц, 2Н), 7.50 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.87 (s, 1H), 6.77 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.52 (s, 2Н), 4.05 (t, J=6.5 Гц, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 3.06 (t, J=6.9 Гц, 4Н), 2.36 (t, J=7.1 Гц, 2Н), 1.92 (р, J=6.9 Гц, 2Н), 1.73 (t, J=7.4 Гц, 2Н), 1.40 (q, J=7.3 Гц, 2Н).

Пример 26

Синтез 6-[7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амина ("А226")

Желтое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (В) 0.741 мин, [М+Н]⁺ 462.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.77 (dd, J=7.3, 0.9 Гц, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 2Н), 7.89-7.85 (m, 2Н), 7.80 (d, J=0.9 Гц, 1H), 7.55-7.49 (m, 3Н), 7.38-7.30 (m, 4Н), 6.94 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 4.55 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 3.89 (s, 3Н), 3.84 (s, 3Н).

Пример 27

Синтез {6-[7-(2-метил-3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амина ("А227")

Белое твердое вещество; т.пл. 230-231°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺524.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.15 (d, J=7.5 Гц, 2Н), 7.90 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.82-7.73 (m, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.04 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.58 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 4.04 (dd, J=9.7, 4.7 Гц, 1H), 3.94 (t, J=7.8 Гц, 1H), 2.13 (s, 1Н), 1.69 (s, 4Н), 1.02 (d, J=6.6 Гц, 3Н).

Следующее соединение получают аналогичным образом [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(2-метил-3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А235")

белое твердое вещество; т.пл. 217-220°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺523.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.10 (d, J=19.0 Гц, 2Н), 7.82 (d, J=15.6 Гц, 2Н), 7.50 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.03 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 6.87 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.78 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.52 (d, J=5.9 Гц, 2Н), 4.04 (dd, J=9.6, 4.7 Гц, 1H), 3.92 (dd, J=9.6, 6.2 Гц, 1H), 3.83 (s, 3Н), 2.53 (s, 1H), 2.43 (s, 4Н), 2.29 (dd, J=11.9, 7.3 Гц, 1H), 2.16-2.04 (m, 1Н), 1.66 (d, J=6.8 Гц, 4Н), 1.01 (d, J=6.6 Гц, 3Н).

Пример 28

Синтез 1-[3-({3-[6-({[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}амино)пиримидин-4-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил}окси)пропил]пирролидин-1-ий-1-олат ("А228")

из "А75".

Не совсем белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС (В) 0.651 мин, [М+2Н]²⁺/2263.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.70 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Гц, 1H), 7.85 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 7.08 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.79 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.54 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.25 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.39-3.34 (m, 2Н), 3.34-3.29 (m, 2Н), 3.15-3.07 (m, 2Н), 2.41-2.32 (m, 2Н), 2.25-2.11 (m, 2Н), 1.90-1.78 (m, 2Н).

Пример 29

Синтез 1-[3-амино-4-(4-{[6-(7-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-иламино]-метил}-фенил)-пиразол-1-ил]-2-метилпропан-2-ола ("А229")

Белое твердое вещество; т.пл. 298-299°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 485.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) 6 9.69 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.16 (s, 1H), 7.90 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 2Н), 7.32 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=2.7 Гц, 1H), 6.89 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.81 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.70 (s, 1H), 4.66 (s, 2Н), 4.53 (s, 2Н), 3.87 (s, 3Н), 3.77 (s, 2Н), 1.14 (s, 1Н), 1.06 (s, 6Н).

Пример 30

Синтез [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[3-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-пропокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амина ("А238")

Белое твердое вещество; т.пл. 175-180°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺537.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.10 (d, J=18.1 Гц, 2Н), 7.87 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.80 (s, 1Н), 7.50 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.03 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.87 (d, J=1.2 Гц, 1Н), 6.76 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.58 (s, 6Н), 4.05 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 1.72 (t, J=6.6 Гц, 2Н).

Следующие соединения получают аналогичным образом:

[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[3-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-пропокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амин ("А239")

белое твердое вещество; т.пл. 230-231°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺538.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.15 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.90 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.82-7.73 (m, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.02 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.88 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.76 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.57 (s, 6H), 4.16 (s, 3H), 4.05 (t, J=6.3 Гц, 2H), 2.42 (t, J=6.9 Гц, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H).

(6-{7-[3-(3-фторазетидин-1-ил)-пропокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А240")

белое твердое вещество; т.пл. 190 195°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺513.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.10 (d, J=18.3 Гц, 2Н), 7.91-7.77 (m, 2Н), 7.50 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.03 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.87 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.77 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 5.22-5.00 (m, 1H), 4.52 (s, 2Н), 4.07 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.82 (s, 3Н), 3.63-3.47 (m, 2Н), 3.14-2.95 (m, 2Н), 2.57 (t, J=6.9 Гц, 2Н), 1.75 (t, J=6.6 Гц, 2Н).

[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-(6-{7-[3-(1-оксо-1,4-тиоморфолин-4-ил)-пропокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-амин ("А241")

белое твердое вещество; т.пл. 211-215°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺557.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.10 (d, J=19.6 Гц, 2Н), 7.87 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.50 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.32 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.06 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.87 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.78 (dd, J=7.8, 2.6 Гц, 1Н), 4.52 (s, 2Н), 4.11 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.82 (s, 3Н), 2.86 (d, J=9.2 Гц, 4Н), 2.76-2.58 (m, 4Н), 2.53 (d, J=7.0 Гц, 2Н), 1.91 (t, J=6.8 Гц, 2Н), 1.21 (s, 1H).

[4-(2-метилоксазол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А242")

из промежуточного соединения Н4; белое твердое вещество; т.пл. 288-289°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺510.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 8.42 (s, 1H), 8.19-8.10 (m, 1Н), 7.90 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.76-7.67 (m, 2Н), 7.40 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 7.06 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 6.89 (s, 1H), 6.80 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.57 (s, 2Н), 4.12 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 2.58-2.52 (m, 2Н), 2.49-2.39 (m, 7Н), 1.98-1.88 (m, 2Н), 1.74-1.62 (m, 4Н).

(6-{7-[3-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-пропокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин ("А243")

бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 215-219°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺564.

1Я ЯМР (300 МГц, ДМСО-dg) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 8.10 (d, J=19.4 Гц, 2Н), 7.86 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.54-7.45 (m, 2Н), 7.32 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.04 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.87 (d, J=1.2 Гц, 1H), 6.77 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1Н), 4.52 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 4.09 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 3.82 (s, 3Н), 2.38 (dd, J=17.6, 10.4 Гц, 6Н), 1.89 (q, J=6.7 Гц, 2Н), 1.55 (dq, J=6.7, 3.3 Гц, 1Н), 0.36 (dt, J=6.0, 2.9 Гц, 2Н), 0.28-0.19 (m, 2Н).

{6-[7-(3-азетидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-фенил]-этил}-амин ("А249")

из Н5; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺509.

{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-фенил]-этил}-{6-[7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А250")

из Н5; белое твердое вещество; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺523.

(6-{7-[3-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-пропокси]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-пиримидин-4-ил)-[4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-амин ("А253")

из Н2; бледно-желтое твердое вещество; т.пл. 225-226°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺565.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-с1б) δ 9.67 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.16 (s, 2Н), 7.91 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.82-7.73 (m, 2Н), 7.42 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 7.04 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 6.77 (dd, J=7.7, 2.6 Гц, 1H), 4.57 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 4.09 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 2.38 (dd, J=17.3, 10.2 Гц, 6Н), 1.88 (t, J=6.9 Гц, 2H), 1.55 (tt, J=6.5, 3.5 Гц, 1H), 0.36 (dt, J=6.1, 2.8 Гц, 2H), 0.33-0.19 (m, 2H).

Пример 31

Синтез [4-(2-метил-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амина ("А244")

Белое твердое вещество; т.пл. 300°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺523.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.58 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.48 (s, 1Н), 8.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1Н), 7.85 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.77 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.00 (dd, J=7.9, 2.5 Гц, 1Н), 6.87-6.76 (m, 2Н), 4.56 (t, J=6.4 Гц, 4Н), 4.46 (t, J=6.0 Гц, 2Н), 4.16 (s, 3Н), 3.44 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 2.40 (d, J=5.4 Гц, 4Н)

Следующие соединения получают аналогичным образом: 1-(3-{6-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензиламино]-пиримидин-4-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-пирролидин-3-ол ("А245")

белое твердое вещество; т.пл. 282 283°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 467.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.59 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.46 (s, 1Н), 8.08 (s, 1H), 8.05-7.96 (m, 1Н), 7.81 (s, 1H), 7.75 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.33 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 6.80 (s, 1Н), 6.66 (dd, J=7.8, 2.5 Гц, 1Н), 6.36 (d, J=2.4 Гц, 1H), 5.04 (d, J=3.7 Гц, 1H), 4.57-4.47 (m, 2Н), 4.45-4.40 (m, 1H), 3.84 (s, 3Н), 3.49 (dd, J=10.6, 4.7 Гц, 1H), 3.46-3.37 (m, 2H), 3.20 (d, J=10.0 Гц, 1H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 1H).

[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("A246")

белое твердое вещество; т.пл. 292 293°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 479.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.61 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.47 (s, 1Н), 8.09-8.02 (m, 2Н), 7.83-7.74 (m, 2Н), 7.54-7.48 (m, 2Н), 7.33 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 6.81 (s, 1H), 6.47 (dd, J=7.6, 2.4 Гц, 1H), 6.35 (d, J=2.4 Гц, 1H), 4.73 (s, 4Н), 4.56-4.47 (m, 2Н), 4.12 (s, 4Н), 3.84 (s, 3Н).

[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амин ("А247")

белое твердое вещество; т.пл. 284-285°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 493.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.61 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.48 (s, 1Н), 8.09 (s, 1H), 8.07-7.99 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (t, J=6.1 Гц, 1H), 7.52 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.39-7.29 (m, 2Н), 6.81 (s, 1H), 6.68 (dd, J=7.9, 2.5 Гц, 1Н), 6.40 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 4.61 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 4.58-4.43 (m, 4Н), 3.85 (s, 3Н), 3.63 (s, 2Н), 3.40-3.35 (m, 2Н), 2.30 (t, J=6.9 Гц, 2Н).

N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-[7-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]пиримидин-4-амин ("А266")

из H1; белое твердое вещество; т.пл. 272-273°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 449.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.93 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 9.48 (s, 1Н), 8.55 (s, 1H), 8.40-8.28 (m, 2Н), 8.20 (dd, J=2.3, 0.8 Гц, 1Н), 8.05 (s, 1Н), 7.95 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.79 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 7.66 (dd, J=7.7, 2.3 Гц, 1Н), 7.53-7.46 (m, 2Н), 7.33 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 6.97 (d, J=1.3 Гц, 1Н), 4.53 (s, 2Н), 3.82 (s, 3Н).

Соединение также может называться "[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-[6-(7-[1,2,4]триазол-1-илимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-пиримидин-4-ил]-амин".

6-[7-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин ("А267")

из HI; белое твердое вещество; т.пл. 268-269°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 462.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.89 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.57 (s, 1Н), 8.39 (s, 1H), 8.-5-8.30 (m, 1Н), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.95 (t, J=6.2 Гц, 1H), 7.82 (s, 1Н), 7.67 (s, 1H), 7.-5-7.48 (m, 3Н), 7.35 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 6.97 (s, 1H), 4.56 (s, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 2.19 (s, 3Н).

Соединение также может называться "{6-[7-(4-метилимидазол-1-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин".

N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-6-{7-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин-4-амин ("А268")

из HI; белое твердое вещество; т.пл. 243-244°С; ВЭЖХ/МС [М+Н]⁺ 466.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.60 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.48 (s, 1Н), 8.07 (s, 1H), 8.05-8.02 (m, 1Н), 7.81 (s, 1H), 7.77 (t, J=6.1 Гц, 1Н), 7.51 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 6.82 (s, 1Н), 6.45 (dd, J=7.6, 2.3 Гц, 1Н), 6.30 (d, J=2.4 Гц, 1H), 4.55-4.50 (m, 2Н), 4.13-4.04 (m, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 3.64-3.56 (m, 3Н), 2.25 (s, 3Н).

Соединение также может называться "{6-[7-(3-метиламиноазетидин-1-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-амин".

Пример 32

Соли "А75":

малеат [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амина

К [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амину (25 мг, 49 мкмоль) добавляют 2-пропанол (2.5 мл), и суспензию нагревают до 50°С. К суспензии добавляют малеиновую кислоту (6.0 мг, 52 мкмоль), и смесь перемешивают в течение 30 мин при 50°С. Смесь медленно охлаждают до 5°С. Путем центрифугирования (5 мин, 14000 об/мин) выполняют разделение на жидкую и твердую фазы, и получающуюся в результате соль сушат при комнатной температуре в течение 1 дня с получением малеата [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амина в виде белого порошка.

гидрохлорид [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амина

К [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амину (25 мг, 49 мкмоль) добавляют ТГФ (2 мл), и суспензию нагревают до 50°С. К суспензии добавляют водный раствор хлористоводородной кислоты (53 мкл 1 М раствора, 53 мкмоль), и смесь перемешивают в течение 30 мин при 50°С. Смесь медленно охлаждают до 5°С. Путем центрифугирования (5 мин, 14000 об/мин) выполняют разделение на жидкую и твердую фазы, и получающуюся в результате соль сушат при комнатной температуре в течение 1 дня с получением гидрохлорида [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амина в виде белого порошка.

фосфат [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амина

К [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амину (25 мг, 49 мкмоль) добавляют ТГФ (2 мл), и суспензию нагревают до 50°С. К суспензии добавляют водный раствор фосфорной кислоты (37 мкл 1.4 М раствора, 53 мкмоль), и смесь перемешивают в течение 30 мин при 50°С. Смесь медленно охлаждают до 5°С. Путем центрифугирования (5 мин, 14000 об/мин) выполняют разделение на жидкую и твердую фазы, и получающуюся в результате соль сушат при комнатной температуре в течение 1 дня с получением фосфата [4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-{6-[7-(3-пирролидин-1-илпропокси)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиримидин-4-ил}-амина в виде белого порошка.

Гидрохлорид А75:

IC₅₀ [М] c-Kit (V654A) = 5.8Е-09

IC₅₀ [М] GIST = 2.1Е-09.

Следующие примеры относятся к лекарственным средствам:

Пример А: Флаконы для инъекций

рН раствора 100 г активного компонента формулы I и 5 г Na₂HPO₄ в 3 л бидистиллированной воды устанавливают на 6.5, используя 2 н. соляную кислоту, стерилизуют фильтрацией, переносят во флаконы для инъекций, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного компонента.

Пример В: Суппозитории

Смесь 20 г активного компонента формулы I с 100 г соевого лецитина и 1400 г какаового масла расплавляют, разливают в пресс-формы и позволяют охладиться. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного компонента.

Пример С: Раствор

Раствор приготавливают из 1 г активного компонента формулы I, 9.38 г NaH₂PO₄ ⋅ 2 H₂O, 28.48 г Na₂HPO₄ ⋅ 12 H₂O и 0.1 г бензалконийхлорида в 940 мл бидистиллированной воды. рН раствора устанавливают на 6.8 и объем раствора доводят до 1 л и стерилизуют путем облучения. Этот раствор может использоваться в форме гла3Ных капель.

Пример D: Мазь

500 мг активного компонента формулы I смешивают с 99.5 г вазелина в асептических условиях.

Пример Е: Таблетки

Смесь 1 кг активного компонента формулы I, 4 кг лактозы, 1.2 кг картофельного крахмала, 0.2 кг талька и 0.1 кг стеарата магния спрессовывают для получения таблеток обычным способом таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного компонента.

Пример F: Драже

Таблетки спрессовывают аналогично примеру Е и затем покрывают обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.

Пример G: Капсулы

2 кг активного компонента формулы I помещают в твердые желатиновые капсулы обычным способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного компонента.

Пример Н: Ампулы

Раствор 1 кг активного компонента формулы I в 60 л бидистиллированной воды стерилизуют фильтрацией, переносят в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного компонента.

Claims (147)

1. Соединение формулы I

где R¹ означает Н, Hal, CF₃, NO₂, A, [C(R³)₂]_nN(R³)₂, [C(R³)₂]_nHet¹, OR³, O[C(R³)₂]_nN(R³)₂, O[C(R³)₂]_nS(O)_mR³, O[C(R³)₂]_nHet¹, O[C(R³)₂]_nN(R³)Het¹, O[C(R³)₂]_nPh или O[C(R³)₂]_nCyc,

R² означает H или СН₃,

R³ означает H или А,

V означает Н или Hal,

X означает О или N(R³),

Y означает фенилен, пиридиндиил или тиофендиил, каждый из которых не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal и/или А,

Z означает CON(R³)₂, фенил, Het⁴ или -О-А,

Het¹ означает 4-7-членный моноциклический ароматический или насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 3 атомов N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, CN, OR³, [C(R³)₂]_nN(R³)₂, [C(R³)₂]_nSO₂R³, Het², оксетанила и/или =O

и в котором атом N может быть окислен,

или означает 6-10-членный бициклический или спироциклический ароматический, ненасыщенный или насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А и/или =O,

Het² означает 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 3 атомов N, О и/или S, который может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А,

Het³ означает 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов N и/или О,

Het⁴ означает 4-7-членный моноциклический ароматический, ненасыщенный или насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N и/или О, который может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, OR³, [C(R³)₂]_nHet³, -N(R³)₂ и/или =O,

или означает 6-10-членный бициклический ароматический, ненасыщенный или насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов N и/или О,

А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-3 СН- и/или СН₂-группы, не расположенные рядом, могут быть заменены на атомы О и в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на R⁵,

или означает (СН₂)_nCyc,

Сус означает циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С,

R⁵ означает F, Cl, CN или ОН,

Ph означает фенил,

Hal означает F, Cl, Br или I,

m означает 0, 1 или 2,

n означает 0, 1, 2, 3 или 4,

и/или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер.

2. Соединение по п. 1, где

Het¹ означает морфолинил, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидрофуран-3-ил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридинил, пиридазинил, имидазолил, азетидинил, 1-лямбда-6-тиоморфолинил, 1,4-тиоморфолинил, [1,4]оксазепанил, пиразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,4-диазепанил, триазолил или оксетанил, каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, CN, OR³, [C(R³)₂]_nN(R³)₂, [C(R³)₂]_nSO₂R³, Het², оксетанила и/или =O, и в которых атом N может быть окислен,

или 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил, 1,3-дигидропирроло[3,4-с]пиридинил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил, 2,4-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил, гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8-ил, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-7-ил, 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил, гексагидрофуро[3,2-b]пиридин-4-ил, гексагидропирано[3,4-b][1,4]оксазин-1-ил, 1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-ил, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-ил, 6,7-дигидро-4Н-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5-ил или 3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил, которые могут быть незамещенными или моно- или дизамещенными посредством А и/или =O,

и/или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер.

3. Соединение по п. 1 или 2, где

Het² означает фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, пиридазинил, пиразинил, 1,3-бензодиазолил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, изоиндолил или индазолил, каждый из которых может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А,

и/или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер.

4. Соединение по одному из пп. 1-3, где

Het³ означает морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, оксетанил или азетидинил,

и/или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер.

5. Соединение по одному из пп. 1-4, где

Het⁴ означает пирролидинил, пиразолил, пиридинил, имидазолил, 4,5-дигидро-1Н-имидазолил, триазолил, оксадиазолил, пиримидинил, тетразолил, пиридазинил, оксазолил, изоксазолил, каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, OR³, [C(R³)₂]_nHet³, -N(R³)₂ и/или =O,

или 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил, 4Н,5Н,6Н-пирроло[1,2-b]пиразол-3-ил, 1,3-бензодиазолил или 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил,

и/или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер.

6. Соединение по одному из пп. 1-5, где

R¹ означает Н, F, ОСН₂СН₂ОСН₃, ОСН₃, CF₃, O[C(R³)₂]_nN(R³)₂, O[C(R³)₂]_nHet¹, O[C(R³)₂]_nN(R³)Het¹, OCH(CH₂OCH₃)₂, O[C(R³)₂]_nCyc, OCH₂C(CH₃)₂OH, СН₃, O[C(R³)₂]_nPh, NO₂, Cl, OH, OCH₂C(CH₃)₂NH₂, NHCH₂C(CH₃)₂OH, [C(R³)₂]_nHet¹, OCH₂CH₂OH, OCH₂CH₂CH₂OH, O[C(R³)₂]_nS(O)_mR³ или OCH₂CH₂OCH₂CH₂OH,

и/или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер.

7. Соединение по одному из пп. 1-6, где

R¹ означает Н, F, ОСН₂СН₂ОСН₃, ОСН₃, CF₃, O[C(R³)₂]_nN(R³)₂, O[C(R³)₂]_nHet¹, O[C(R³)₂]_nN(R³)Het¹, OCH(CH₂OCH₃)₂, O[C(R³)₂]_nCyc, OCH₂C(CH₃)₂OH, CH₃, O[C(R³)₂]_nPh, NO₂, Cl, OH, OCH₂C(CH₃)₂NH₂, NHCH₂C(CH₃)₂OH, [C(R³)₂]_nHet¹, OCH₂CH₂OH, OCH₂CH₂CH₂OH, O[C(R³)₂]_nS(O)_mR³ или OCH₂CH₂OCH₂CH₂OH,

R² означает H или CH₃,

R³ означает H или A,

V означает H или Hal,

X означает О или N(R³),

Y означает фенилен, пиридиндиил или тиофендиил, каждый из которых не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal и/или А,

Z означает CON(R³)₂, фенил, Het⁴ или -О-А,

Het¹ означает морфолинил, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидрофуран-3-ил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридинил, пиридазинил, имидазолил, азетидинил, 1-лямбда-6-тиоморфолинил, 1,4-тиоморфолинил, [1,4]оксазепанил, пиразолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,4-диазепанил, триазолил или оксетанил, каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, CN, OR³, [C(R³)₂]_nN(R³)₂, [C(R³)₂]_nSO₂R³, Het², оксетанила и/или =O

и в которых атом N может быть окислен,

или 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил, 1,3-дигидропирроло[3,4-с]пиридинил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил, 2,4-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил, гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8-ил, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7-ил, 5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-7-ил, 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил, гексагидрофуро[3,2-b]пиридин-4-ил, гексагидропирано[3,4-b][1,4]оксазин-1-ил, 1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-ил, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиразин-5-ил, 6,7-дигидро-4Н-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5-ил, 3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил, которые могут быть незамещенными или моно- или дизамещенными посредством А и/или =O,

Het² означает фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, пиридазинил, пиразинил, 1,3-бензодиазолил, 1,3-бензодиоксолил, индолил, изоиндолил или индазолил, каждый из которых может быть незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А,

Het³ означает морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, оксетанил или азетидинил,

Het⁴ означает пирролидинил, пиразолил, пиридинил, имидазолил, 4,5-дигидро-1H-имидазолил, триазолил, оксадиазолил, пиримидинил, тетразолил, пиридазинил, оксазолил, изоксазолил, каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, OR³, [C(R³)₂]_nHet³ и/или =O,

или 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил, 4Н,5Н,6Н-пирроло[1,2-b]пиразол-3-ил, 1,3-бензодиазолил или 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил,

А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-3 СН- и/или СН₂-группы, не расположенные рядом, могут быть заменены на атомы О и в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на R⁵,

или означает (СН₂)_nCyc,

Сус означает циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С,

R⁵ означает F, Cl, CN или ОН,

Ph означает фенил,

Hal означает F, Cl, Br или I,

m означает 0, 1 или 2,

n означает 0, 1, 2, 3 или 4,

и/или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер.

8. Соединение по п. 1, где

R¹ означает O[С(R³)₂]_nHet¹, O[C(R³)₂]_nN(R³)Het¹ или [C(R³)₂]_nHet¹,

R² означает Н,

R³ означает Н или А,

V означает Н,

X означает NH,

Y означает фенилен, который не замещен или моно-, ди- или тризамещен посредством Hal и/или А,

Z означает Het⁴ или -О-А,

Het¹ означает тетрагидрофуран-3-ил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, имидазолил, 1,4-диазепанил, триазолил или оксетанил, каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, оксетанила и/или =O и в которых атом N может быть окислен,

или 6,7-дигидро-4Н-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5-ил,

Het⁴ означает пиразолил, триазолил или оксазолил, каждый из которых может быть незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством А,

А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-3 СН- и/или СН₂-группы, не расположенные рядом, могут быть заменены на атомы О и в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на R⁵,

или означает (СН₂)_nCyc,

Сус означает циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С,

R⁵ означает F, Cl или ОН,

Hal означает F или Cl,

n означает 0, 1, 2, 3 или 4,

и/или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер.

9. Соединение по п. 1, выбранное из группы:

и/или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер.

10. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль и/или стереоизомер.

11. Способ получения соединения формулы I по любому из пп. 1-10 и/или его фармацевтически приемлемой соли и стереоизомера, отличающийся тем, что для получения соединения формулы I, в котором X означает N(R³),

соединение формулы II

где R¹ и V имеют значения, указанные в любом из пп. 1-8, подвергают реакции с соединением формулы III

где R², Y и Z имеют значения, указанные в любом из пп. 1-8,

и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его (ее) солей.

12. Способ получения соединения формулы I по любому из пп. 1-10 и/или его фармацевтически приемлемой соли и стереоизомера, отличающийся тем, что для получения соединения формулы I

соединение формулы IV

где R¹ и V имеют значения, указанные в любом из пп. 1-8,

подвергают реакции с соединением формулы V

где R², V, X, Y и Z имеют значения, указанные в любом из пп. 1-8,

и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его (ее) солей.

13. Способ получения соединения формулы I по любому из пп. 1-10 и/или его фармацевтически приемлемой соли и стереоизомера, отличающийся тем, что для получения соединения формулы I соединение формулы I, в котором R¹ означает F, превращают в другое соединение формулы I, где R¹ означает O[C(R³)₂]_nN(R³)₂, O[C(R³)₂]_nN(R³)Het¹ или O[C(R³)₂]_nHet¹,

и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его (ее) солей.

14. Способ получения соединения формулы I по любому из пп. 1-10 и/или его фармацевтически приемлемой соли и стереоизомера, отличающийся тем, что для получения соединения формулы I, в котором Z означает Het⁴,

соединение формулы VI

где R¹, R², V, X и Y имеют значения, указанные в любом из пп. 1-8, подвергают реакции с соединением формулы VII

где Z означает Het⁴,

и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его (ее) солей.

15. Лекарственное средство для ингибирования c-KIT киназы, содержащее в эффективном количестве по меньшей мере одно соединение формулы I по любому из пп. 1-10 и/или его фармацевтически приемлемую соль и/или стереоизомер и необязательно фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или среду для лекарственного средства.

16. Соединение формулы I по любому из пп. 1-10 и/или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер для применения для лечения и/или предотвращения злокачественного новообразования, где злокачественное новообразование представляет собой желудочно-кишечную стромальную опухоль.

17. Промежуточное соединение, выбранное из группы:

6-хлор-N-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-фенил]-метил}-пиримидин-4-амин

6-[(Е)-2-этоксиэтенил]-N-{[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиримидин-4-амин

4-хлор-6-[(Е)-2-этоксиэтенил]пиримидин

4-хлор-6-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}пиримидин