RU2820629C2 - Полиспецифические связывающие белки, нацеленные на nkg2d, cd16 и trop2 - Google Patents
Полиспецифические связывающие белки, нацеленные на nkg2d, cd16 и trop2 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2820629C2 RU2820629C2 RU2020137306A RU2020137306A RU2820629C2 RU 2820629 C2 RU2820629 C2 RU 2820629C2 RU 2020137306 A RU2020137306 A RU 2020137306A RU 2020137306 A RU2020137306 A RU 2020137306A RU 2820629 C2 RU2820629 C2 RU 2820629C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ser
- seq
- gly
- thr
- leu
- Prior art date
Links
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 title claims description 80
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 title description 55
- 230000008685 targeting Effects 0.000 title description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 160
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 160
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 102
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 claims abstract description 49
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 claims abstract description 49
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 claims abstract description 44
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 20
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 297
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 175
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 175
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 175
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 claims description 141
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 137
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 claims description 133
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 113
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 104
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 87
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 claims description 85
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 85
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 55
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 39
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 10
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 9
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000001608 potassium adipate Substances 0.000 claims description 4
- 239000001601 sodium adipate Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 2
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 claims 25
- 101150117918 Tacstd2 gene Proteins 0.000 claims 22
- 102100027212 Tumor-associated calcium signal transducer 2 Human genes 0.000 claims 22
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 abstract description 9
- 108010001657 NK Cell Lectin-Like Receptor Subfamily K Proteins 0.000 abstract description 8
- 102000000812 NK Cell Lectin-Like Receptor Subfamily K Human genes 0.000 abstract description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 6
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 abstract description 5
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 abstract description 2
- 210000002993 trophoblast Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 157
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 91
- 101000737793 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related antigen 1 Proteins 0.000 description 90
- -1 NCR Proteins 0.000 description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 67
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 description 63
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 description 61
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 48
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 46
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 44
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 42
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 40
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 39
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 39
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 29
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 29
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 28
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 28
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 27
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 27
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 27
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 26
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 25
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 25
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 25
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 25
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 24
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 24
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 24
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 23
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 23
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 23
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 23
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 23
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 23
- BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N Ala-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 22
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 22
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 22
- WLRYGVYQFXRJDA-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Pro Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 WLRYGVYQFXRJDA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 22
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 22
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 22
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 22
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 22
- QRCBQDPRKMYTMB-IHPCNDPISA-N Tyr-Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N QRCBQDPRKMYTMB-IHPCNDPISA-N 0.000 description 22
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 22
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 22
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 22
- SGYSTDWPNPKJPP-GUBZILKMSA-N Arg-Ala-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SGYSTDWPNPKJPP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 21
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 21
- RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 21
- UESYBOXFJWJVSB-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UESYBOXFJWJVSB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 21
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 21
- ISSDODCYBOWWIP-GJZGRUSLSA-N Gly-Pro-Trp Chemical compound [H]NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O ISSDODCYBOWWIP-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 21
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 21
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 21
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 21
- LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 21
- HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 21
- OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 21
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 21
- HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 21
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 21
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 21
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 21
- GQHAIUPYZPTADF-FDARSICLSA-N Trp-Ile-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 GQHAIUPYZPTADF-FDARSICLSA-N 0.000 description 21
- SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N Tyr-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 21
- OVLIFGQSBSNGHY-KKHAAJSZSA-N Val-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O OVLIFGQSBSNGHY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 21
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 21
- 108010091092 arginyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 21
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 21
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 21
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 20
- ICZWAZVKLACMKR-CIUDSAMLSA-N Asp-His-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CN=CN1 ICZWAZVKLACMKR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 20
- STVHDEHTKFXBJQ-LAEOZQHASA-N Gly-Glu-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O STVHDEHTKFXBJQ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 20
- UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 20
- HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N Leu-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N 0.000 description 20
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 20
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DMNANGOFEUVBRV-GJZGRUSLSA-N Pro-Trp-Gly Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 DMNANGOFEUVBRV-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 20
- UGTZYIPOBYXWRW-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UGTZYIPOBYXWRW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 20
- FEZASNVQLJQBHW-CABZTGNLSA-N Trp-Gly-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEZASNVQLJQBHW-CABZTGNLSA-N 0.000 description 20
- GUIYPEKUEMQBIK-JSGCOSHPSA-N Val-Tyr-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)NCC(O)=O GUIYPEKUEMQBIK-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 20
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 20
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 20
- 108010090333 leucyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 20
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 20
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 20
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 19
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 19
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 19
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 19
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- SVFOIXMRMLROHO-SRVKXCTJSA-N Asp-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SVFOIXMRMLROHO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 18
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 18
- JAGGEZACYAAMIL-CQDKDKBSSA-N Tyr-Lys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N JAGGEZACYAAMIL-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 18
- DBUNZBWUWCIELX-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DBUNZBWUWCIELX-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 17
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 17
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 17
- 101001023379 Homo sapiens Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Proteins 0.000 description 16
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 16
- 102100035133 Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Human genes 0.000 description 16
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 15
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 15
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 14
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 14
- VCAWFLIWYNMHQP-UKJIMTQDSA-N Val-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VCAWFLIWYNMHQP-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 14
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 12
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 11
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 11
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 11
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 10
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 10
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 10
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 10
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 10
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 10
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 10
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 9
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 9
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 9
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 9
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 9
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 9
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 9
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 9
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 9
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 8
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 8
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 8
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 8
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 8
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 8
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 7
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 7
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 7
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 6
- 101710145634 Antigen 1 Proteins 0.000 description 6
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 6
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 6
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 6
- 108020003285 Isocitrate lyase Proteins 0.000 description 6
- 102100030301 MHC class I polypeptide-related sequence A Human genes 0.000 description 6
- 230000006051 NK cell activation Effects 0.000 description 6
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 6
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 6
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 6
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 6
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 102000044042 human KLRK1 Human genes 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 6
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N Ala-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 5
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 5
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N Gly-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)CNC(=O)C[NH3+] XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LBRCLQMZAHRTLV-ZKWXMUAHSA-N Ile-Gly-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LBRCLQMZAHRTLV-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 5
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 5
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 5
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 5
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 5
- RWDVVSKYZBNDCO-MELADBBJSA-N Ser-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O RWDVVSKYZBNDCO-MELADBBJSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 5
- WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N Tyr-Tyr-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 5
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 5
- KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N brefeldin A Chemical compound O[C@@H]1\C=C\C(=O)O[C@@H](C)CCC\C=C\[C@@H]2C[C@H](O)C[C@H]21 KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N 0.000 description 5
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 5
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 5
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 5
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 5
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 5
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 5
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 5
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 5
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 5
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N Asp-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 4
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N Gln-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- OACQOWPRWGNKTP-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OACQOWPRWGNKTP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- SGVGIVDZLSHSEN-RYUDHWBXSA-N Gln-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O SGVGIVDZLSHSEN-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 4
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N Gly-Arg-Pro Natural products NCC(=O)NC(CCNC(=N)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- PXHCFKXNSBJSTQ-KKUMJFAQSA-N Lys-Asn-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O PXHCFKXNSBJSTQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 4
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 4
- 229930191564 Monensin Natural products 0.000 description 4
- GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N Monensin A Natural products O1C(CC)(C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CCC1C(O1)(C)CCC21CC(O)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100404853 Mus musculus Klrk1 gene Proteins 0.000 description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMIZSYUAZJSOFL-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YMIZSYUAZJSOFL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 4
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Lys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N Ser-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N 0.000 description 4
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 4
- 201000007180 bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N brefeldin-A Natural products CC1CCCC=CC2(C)CC(O)CC2(C)C(O)C=CC(=O)O1 JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 108010054812 diprotin A Proteins 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000018463 endometrial serous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 4
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 4
- 201000003911 head and neck carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 229960005358 monensin Drugs 0.000 description 4
- GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N monensin A Chemical compound C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N 0.000 description 4
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 201000002025 prostate sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 4
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 4
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N Ala-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- VWADICJNCPFKJS-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VWADICJNCPFKJS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- 101100506090 Caenorhabditis elegans hil-2 gene Proteins 0.000 description 3
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 3
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 3
- WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- UBRQJXFDVZNYJP-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Ser Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O UBRQJXFDVZNYJP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N Glu-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 3
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N Gly-Thr-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N 0.000 description 3
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102000002698 KIR Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 description 3
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 3
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N Ser-Asn-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 3
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 3
- PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N Trp-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N 0.000 description 3
- VTFWAGGJDRSQFG-MELADBBJSA-N Tyr-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)O VTFWAGGJDRSQFG-MELADBBJSA-N 0.000 description 3
- ZYVAAYAOTVJBSS-GMVOTWDCSA-N Tyr-Trp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZYVAAYAOTVJBSS-GMVOTWDCSA-N 0.000 description 3
- ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N Val-Pro-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 3
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 3
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 3
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010074027 glycyl-seryl-phenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- JNTMAZFVYNDPLB-PEDHHIEDSA-N (2S,3S)-2-[[[(2S)-1-[(2S,3S)-2-amino-3-methyl-1-oxopentyl]-2-pyrrolidinyl]-oxomethyl]amino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JNTMAZFVYNDPLB-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- KVWLTGNCJYDJET-LSJOCFKGSA-N Ala-Arg-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KVWLTGNCJYDJET-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- XQJAFSDFQZPYCU-UWJYBYFXSA-N Ala-Asn-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N XQJAFSDFQZPYCU-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N Ala-Gln-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- MUGAESARFRGOTQ-IGNZVWTISA-N Ala-Tyr-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N MUGAESARFRGOTQ-IGNZVWTISA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100022992 Anoctamin-1 Human genes 0.000 description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N Arg-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N Arg-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- YVTHEZNOKSAWRW-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YVTHEZNOKSAWRW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- IGFJVXOATGZTHD-UHFFFAOYSA-N Arg-Phe-His Natural products NC(CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccccc1)C(=O)NC(Cc2c[nH]cn2)C(=O)O IGFJVXOATGZTHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N Arg-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N 0.000 description 2
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- DNLQVHBBMPZUGJ-BQBZGAKWSA-N Arg-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O DNLQVHBBMPZUGJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- DNYRZPOWBTYFAF-IHRRRGAJSA-N Asn-Arg-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O DNYRZPOWBTYFAF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- JPPLRQVZMZFOSX-UWJYBYFXSA-N Asn-Tyr-Ala Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JPPLRQVZMZFOSX-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- DXHINQUXBZNUCF-MELADBBJSA-N Asn-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O DXHINQUXBZNUCF-MELADBBJSA-N 0.000 description 2
- QXHVOUSPVAWEMX-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QXHVOUSPVAWEMX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 101100355609 Caenorhabditis elegans rae-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000010864 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 description 2
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 2
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 2
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 2
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 102000002029 Claudin Human genes 0.000 description 2
- 108050009302 Claudin Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 108010009540 DNA (Cytosine-5-)-Methyltransferase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100036279 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 229940126289 DNA-PK inhibitor Drugs 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N Gln-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N Gln-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 2
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N Gln-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- CMBXOSFZCFGDLE-IHRRRGAJSA-N Gln-Tyr-Gln Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O CMBXOSFZCFGDLE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- WIMVKDYAKRAUCG-IHRRRGAJSA-N Gln-Tyr-Glu Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O WIMVKDYAKRAUCG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- BJVBMSTUUWGZKX-JYJNAYRXSA-N Gln-Tyr-His Chemical compound N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O BJVBMSTUUWGZKX-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- WATXSTJXNBOHKD-LAEOZQHASA-N Glu-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WATXSTJXNBOHKD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N Glu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- WJZLEENECIOOSA-WDSKDSINSA-N Gly-Asn-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)O WJZLEENECIOOSA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- AAHSHTLISQUZJL-QSFUFRPTSA-N Gly-Ile-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AAHSHTLISQUZJL-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 2
- BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N Gly-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 2
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 2
- OCRQUYDOYKCOQG-IRXDYDNUSA-N Gly-Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OCRQUYDOYKCOQG-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 2
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- WEGGKZQIJMQCGR-RECQUVTISA-N Hemorphin-4 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WEGGKZQIJMQCGR-RECQUVTISA-N 0.000 description 2
- ZPVJJPAIUZLSNE-DCAQKATOSA-N His-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZPVJJPAIUZLSNE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 101000757261 Homo sapiens Anoctamin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 2
- LVQDUPQUJZWKSU-PYJNHQTQSA-N Ile-Arg-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N LVQDUPQUJZWKSU-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 2
- IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- PRTZQMBYUZFSFA-XEGUGMAKSA-N Ile-Tyr-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)NCC(=O)O)N PRTZQMBYUZFSFA-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 2
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 2
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- PNDCUTDWYVKBHX-IHRRRGAJSA-N Met-Asp-Tyr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PNDCUTDWYVKBHX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002231 Muscle Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 2
- FSPGBMWPNMRWDB-AVGNSLFASA-N Phe-Cys-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N FSPGBMWPNMRWDB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- QPVFUAUFEBPIPT-CDMKHQONSA-N Phe-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QPVFUAUFEBPIPT-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- KIQUCMUULDXTAZ-HJOGWXRNSA-N Phe-Tyr-Tyr Chemical compound N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O KIQUCMUULDXTAZ-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N Pro-Arg-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- JARJPEMLQAWNBR-GUBZILKMSA-N Pro-Asp-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JARJPEMLQAWNBR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- BCNRNJWSRFDPTQ-HJWJTTGWSA-N Pro-Ile-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O BCNRNJWSRFDPTQ-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 2
- LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N Pro-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 2
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 2
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N Ser-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- MQQBBLVOUUJKLH-HJPIBITLSA-N Ser-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MQQBBLVOUUJKLH-HJPIBITLSA-N 0.000 description 2
- FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- KJKQUQXDEKMPDK-FXQIFTODSA-N Ser-Met-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KJKQUQXDEKMPDK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- PJIQEIFXZPCWOJ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PJIQEIFXZPCWOJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N Ser-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 2
- VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- OSFZCEQJLWCIBG-BZSNNMDCSA-N Ser-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OSFZCEQJLWCIBG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- UKBSDLHIKIXJKH-HJGDQZAQSA-N Thr-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UKBSDLHIKIXJKH-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- PAXANSWUSVPFNK-IUKAMOBKSA-N Thr-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N PAXANSWUSVPFNK-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 2
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- VTMGKRABARCZAX-OSUNSFLBSA-N Thr-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O VTMGKRABARCZAX-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 2
- LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 2
- AVYVKJMBNLPWRX-WFBYXXMGSA-N Trp-Ala-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 AVYVKJMBNLPWRX-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 2
- CNLKDWSAORJEMW-KWQFWETISA-N Tyr-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CNLKDWSAORJEMW-KWQFWETISA-N 0.000 description 2
- GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N Tyr-Leu-Ala Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=C(O)C=C1 GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 2
- OGPKMBOPMDTEDM-IHRRRGAJSA-N Tyr-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N OGPKMBOPMDTEDM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- NVZVJIUDICCMHZ-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NVZVJIUDICCMHZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- SOAUMCDLIUGXJJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SOAUMCDLIUGXJJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N Tyr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- ZZDYJFVIKVSUFA-WLTAIBSBSA-N Tyr-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O ZZDYJFVIKVSUFA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 2
- AGDDLOQMXUQPDY-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AGDDLOQMXUQPDY-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N Val-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N 0.000 description 2
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N Val-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 2
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 2
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000011398 antitumor immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 108010089975 arginyl-glycyl-aspartyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 108010069926 arginyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 201000010918 connective tissue cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 238000002022 differential scanning fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 229930004094 glycosylphosphatidylinositol Natural products 0.000 description 2
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010047748 hemorphin 4 Proteins 0.000 description 2
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 2
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 2
- 201000002077 muscle cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N (4S)-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- DKZYXHCYPUVGAF-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-4-[[4-[(dimethylamino)methyl]cyclohexyl]amino]-1,5-naphthyridin-3-yl]ethanone Chemical compound CN(C)CC1CCC(CC1)Nc1c(cnc2ccc(nc12)-c1cc(Cl)c(O)c(Cl)c1)C(C)=O DKZYXHCYPUVGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCPRYBYMKVYVND-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-(2-amino-4-methylpentanoyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O SCPRYBYMKVYVND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTNPSHCJMZAHQ-QMMMGPOBSA-N 2-[[2-[[2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XWTNPSHCJMZAHQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N Ala-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KQFRUSHJPKXBMB-BHDSKKPTSA-N Ala-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 KQFRUSHJPKXBMB-BHDSKKPTSA-N 0.000 description 1
- JAMAWBXXKFGFGX-KZVJFYERSA-N Ala-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JAMAWBXXKFGFGX-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- MKZCBYZBCINNJN-DLOVCJGASA-N Ala-Asp-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MKZCBYZBCINNJN-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- WGDNWOMKBUXFHR-BQBZGAKWSA-N Ala-Gly-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N WGDNWOMKBUXFHR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ZPXCNXMJEZKRLU-LSJOCFKGSA-N Ala-His-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CN=CN1 ZPXCNXMJEZKRLU-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- IFKQPMZRDQZSHI-GHCJXIJMSA-N Ala-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IFKQPMZRDQZSHI-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 108010011667 Ala-Phe-Ala Proteins 0.000 description 1
- BDQNLQSWRAPHGU-DLOVCJGASA-N Ala-Phe-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N BDQNLQSWRAPHGU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- RUXQNKVQSKOOBS-JURCDPSOSA-N Ala-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RUXQNKVQSKOOBS-JURCDPSOSA-N 0.000 description 1
- WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N Ala-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- XSLGWYYNOSUMRM-ZKWXMUAHSA-N Ala-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XSLGWYYNOSUMRM-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940122531 Anaplastic lymphoma kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- JAYIQMNQDMOBFY-KKUMJFAQSA-N Arg-Glu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JAYIQMNQDMOBFY-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OQCWXQJLCDPRHV-UWVGGRQHSA-N Arg-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OQCWXQJLCDPRHV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N Arg-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NMRHDSAOIURTNT-RWMBFGLXSA-N Arg-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N NMRHDSAOIURTNT-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- HIMXTOIXVXWHTB-DCAQKATOSA-N Arg-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N HIMXTOIXVXWHTB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FIQKRDXFTANIEJ-ULQDDVLXSA-N Arg-Phe-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N FIQKRDXFTANIEJ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- DNBMCNQKNOKOSD-DCAQKATOSA-N Arg-Pro-Gln Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DNBMCNQKNOKOSD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N Arg-Pro-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- AWMAZIIEFPFHCP-RCWTZXSCSA-N Arg-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AWMAZIIEFPFHCP-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- AOJYORNRFWWEIV-IHRRRGAJSA-N Arg-Tyr-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AOJYORNRFWWEIV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- CPTXATAOUQJQRO-GUBZILKMSA-N Arg-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CPTXATAOUQJQRO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QLSRIZIDQXDQHK-RCWTZXSCSA-N Arg-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QLSRIZIDQXDQHK-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- LDSFSKFATNBTBV-UHFFFAOYSA-N Asn-Asn-Gly-His Chemical compound NC(=O)CC(N)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 LDSFSKFATNBTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GJFYPBDMUGGLFR-NKWVEPMBSA-N Asn-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O GJFYPBDMUGGLFR-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- GOKCTAJWRPSCHP-VHWLVUOQSA-N Asn-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N GOKCTAJWRPSCHP-VHWLVUOQSA-N 0.000 description 1
- UYRPHDGXHKBZHJ-CIUDSAMLSA-N Asn-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N UYRPHDGXHKBZHJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BIGRHVNFFJTHEB-UBHSHLNASA-N Asn-Trp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BIGRHVNFFJTHEB-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- NECWUSYTYSIFNC-DLOVCJGASA-N Asp-Ala-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 NECWUSYTYSIFNC-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- SBHUBSDEZQFJHJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O SBHUBSDEZQFJHJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SVABRQFIHCSNCI-FOHZUACHSA-N Asp-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SVABRQFIHCSNCI-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- OOXKFYNWRVGYFM-XIRDDKMYSA-N Asp-His-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N OOXKFYNWRVGYFM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- SPKCGKRUYKMDHP-GUDRVLHUSA-N Asp-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N SPKCGKRUYKMDHP-GUDRVLHUSA-N 0.000 description 1
- VSMYBNPOHYAXSD-GUBZILKMSA-N Asp-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VSMYBNPOHYAXSD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SARSTIZOZFBDOM-FXQIFTODSA-N Asp-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SARSTIZOZFBDOM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N Asp-Thr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- KCOPOPKJRHVGPE-AQZXSJQPSA-N Asp-Thr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O KCOPOPKJRHVGPE-AQZXSJQPSA-N 0.000 description 1
- ITGFVUYOLWBPQW-KKHAAJSZSA-N Asp-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ITGFVUYOLWBPQW-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- CZIVKMOEXPILDK-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CZIVKMOEXPILDK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N Asp-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- GGBQDSHTXKQSLP-NHCYSSNCSA-N Asp-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GGBQDSHTXKQSLP-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- GYNUXDMCDILYIQ-QRTARXTBSA-N Asp-Val-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GYNUXDMCDILYIQ-QRTARXTBSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 229940124290 BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940125814 BTK kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100038077 CD226 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 1
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 102100034744 Cell division cycle 7-related protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000002038 Claudin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108050009324 Claudin-18 Proteins 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- 229940122560 Cyclin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N Cys-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BYALSSDCQYHKMY-XGEHTFHBSA-N Cys-Arg-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CS)N)O BYALSSDCQYHKMY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- ZEXHDOQQYZKOIB-ACZMJKKPSA-N Cys-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZEXHDOQQYZKOIB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NIXHTNJAGGFBAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ser Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N NIXHTNJAGGFBAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 201000005171 Cystadenoma Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010052167 Dihydroorotate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100032823 Dihydroorotate dehydrogenase (quinone), mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010061825 Duodenal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005431 Endometrioid Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000004057 Focal Nodular Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RRYLMJWPWBJFPZ-ACZMJKKPSA-N Gln-Asn-Asp Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N RRYLMJWPWBJFPZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N Gln-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- LVNILKSSFHCSJZ-IHRRRGAJSA-N Gln-Gln-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LVNILKSSFHCSJZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N Gln-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZBKUIQNCRIYVGH-SDDRHHMPSA-N Gln-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N ZBKUIQNCRIYVGH-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- SWDSRANUCKNBLA-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Asp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SWDSRANUCKNBLA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KUBFPYIMAGXGBT-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KUBFPYIMAGXGBT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OKARHJKJTKFQBM-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N OKARHJKJTKFQBM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N Gln-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- KVQOVQVGVKDZNW-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KVQOVQVGVKDZNW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KPNWAJMEMRCLAL-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KPNWAJMEMRCLAL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GHAXJVNBAKGWEJ-AVGNSLFASA-N Gln-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O GHAXJVNBAKGWEJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N Gln-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 1
- HPBKQFJXDUVNQV-FHWLQOOXSA-N Gln-Tyr-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O HPBKQFJXDUVNQV-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- BBFCMGBMYIAGRS-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BBFCMGBMYIAGRS-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- QZQYITIKPAUDGN-GVXVVHGQSA-N Gln-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N QZQYITIKPAUDGN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- WZZSKAJIHTUUSG-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WZZSKAJIHTUUSG-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- JPHYJQHPILOKHC-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JPHYJQHPILOKHC-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LGYCLOCORAEQSZ-PEFMBERDSA-N Glu-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LGYCLOCORAEQSZ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N Glu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SJJHXJDSNQJMMW-SRVKXCTJSA-N Glu-Lys-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O SJJHXJDSNQJMMW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VNCNWQPIQYAMAK-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNCNWQPIQYAMAK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- RMWAOBGCZZSJHE-UMNHJUIQSA-N Glu-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RMWAOBGCZZSJHE-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N Gly-Arg-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- FUTAPPOITCCWTH-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FUTAPPOITCCWTH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LLXVQPKEQQCISF-YUMQZZPRSA-N Gly-Asp-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)CN LLXVQPKEQQCISF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LXXLEUBUOMCAMR-NKWVEPMBSA-N Gly-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)CN)C(=O)O LXXLEUBUOMCAMR-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- DTRUBYPMMVPQPD-YUMQZZPRSA-N Gly-Gln-Arg Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DTRUBYPMMVPQPD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HHSOPSCKAZKQHQ-PEXQALLHSA-N Gly-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)CN HHSOPSCKAZKQHQ-PEXQALLHSA-N 0.000 description 1
- HAXARWKYFIIHKD-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ile-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAXARWKYFIIHKD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N Gly-Ile-Thr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- TWTPDFFBLQEBOE-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O TWTPDFFBLQEBOE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- LHYJCVCQPWRMKZ-WEDXCCLWSA-N Gly-Leu-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LHYJCVCQPWRMKZ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- RVGMVLVBDRQVKB-UWVGGRQHSA-N Gly-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN RVGMVLVBDRQVKB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- OMOZPGCHVWOXHN-BQBZGAKWSA-N Gly-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)CN OMOZPGCHVWOXHN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- GAFKBWKVXNERFA-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 GAFKBWKVXNERFA-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- YYXJFBMCOUSYSF-RYUDHWBXSA-N Gly-Phe-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YYXJFBMCOUSYSF-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- NSVOVKWEKGEOQB-LURJTMIESA-N Gly-Pro-Gly Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O NSVOVKWEKGEOQB-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- IALQAMYQJBZNSK-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IALQAMYQJBZNSK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- VNNRLUNBJSWZPF-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ser-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNNRLUNBJSWZPF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- POJJAZJHBGXEGM-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN POJJAZJHBGXEGM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N Gly-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C(=O)O ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N Gly-Thr-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 1
- SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N Gly-Val-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 1
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 1
- 208000002125 Hemangioendothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010073073 Hepatobiliary cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- CJGDTAHEMXLRMB-ULQDDVLXSA-N His-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O CJGDTAHEMXLRMB-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- XJFITURPHAKKAI-SRVKXCTJSA-N His-Pro-Gln Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C1=CN=CN1 XJFITURPHAKKAI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZHHLTWUOWXHVQJ-YUMQZZPRSA-N His-Ser-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZHHLTWUOWXHVQJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JVEKQAYXFGIISZ-HOCLYGCPSA-N His-Trp-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CN=CN1 JVEKQAYXFGIISZ-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000884298 Homo sapiens CD226 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000945740 Homo sapiens Cell division cycle 7-related protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000991061 Homo sapiens MHC class I polypeptide-related sequence B Proteins 0.000 description 1
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101000589301 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000589305 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000744394 Homo sapiens Oxidized purine nucleoside triphosphate hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001136592 Homo sapiens Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 description 1
- 101100101727 Homo sapiens RAET1L gene Proteins 0.000 description 1
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000777293 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk1 Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 1
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000679903 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000621390 Homo sapiens Wee1-like protein kinase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- ASCFJMSGKUIRDU-ZPFDUUQYSA-N Ile-Arg-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ASCFJMSGKUIRDU-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- DMHGKBGOUAJRHU-UHFFFAOYSA-N Ile-Arg-Pro Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O DMHGKBGOUAJRHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYZYJFXHXYUZMZ-UGYAYLCHSA-N Ile-Asn-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N QYZYJFXHXYUZMZ-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- SLQVFYWBGNNOTK-BYULHYEWSA-N Ile-Gly-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N SLQVFYWBGNNOTK-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- APDIECQNNDGFPD-PYJNHQTQSA-N Ile-His-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N APDIECQNNDGFPD-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- HXIDVIFHRYRXLZ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N HXIDVIFHRYRXLZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- WXLYNEHOGRYNFU-URLPEUOOSA-N Ile-Thr-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N WXLYNEHOGRYNFU-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- NSPNUMNLZNOPAQ-SJWGOKEGSA-N Ile-Tyr-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N NSPNUMNLZNOPAQ-SJWGOKEGSA-N 0.000 description 1
- NXRNRBOKDBIVKQ-CXTHYWKRSA-N Ile-Tyr-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N NXRNRBOKDBIVKQ-CXTHYWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101150069255 KLRC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N L-valyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N Leu-Arg-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- USTCFDAQCLDPBD-XIRDDKMYSA-N Leu-Asn-Trp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N USTCFDAQCLDPBD-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HUEBCHPSXSQUGN-GARJFASQSA-N Leu-Cys-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N HUEBCHPSXSQUGN-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- CSFVADKICPDRRF-KKUMJFAQSA-N Leu-His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CN=CN1 CSFVADKICPDRRF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MVVSHHJKJRZVNY-ACRUOGEOSA-N Leu-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MVVSHHJKJRZVNY-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- VULJUQZPSOASBZ-SRVKXCTJSA-N Leu-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VULJUQZPSOASBZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PWPBLZXWFXJFHE-RHYQMDGZSA-N Leu-Pro-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PWPBLZXWFXJFHE-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HWMQRQIFVGEAPH-XIRDDKMYSA-N Leu-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 HWMQRQIFVGEAPH-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- RNYLNYTYMXACRI-VFAJRCTISA-N Leu-Thr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O RNYLNYTYMXACRI-VFAJRCTISA-N 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 208000036241 Liver adenomatosis Diseases 0.000 description 1
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- VMTYLUGCXIEDMV-QWRGUYRKSA-N Lys-Leu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN VMTYLUGCXIEDMV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- JMNRXRPBHFGXQX-GUBZILKMSA-N Lys-Ser-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O JMNRXRPBHFGXQX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N Lys-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FPQMQEOVSKMVMA-ACRUOGEOSA-N Lys-Tyr-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O FPQMQEOVSKMVMA-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124787 MELK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100030300 MHC class I polypeptide-related sequence B Human genes 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 101100404845 Macaca mulatta NKG2A gene Proteins 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000015021 Meningeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QEVRUYFHWJJUHZ-DCAQKATOSA-N Met-Ala-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QEVRUYFHWJJUHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ULNXMMYXQKGNPG-LPEHRKFASA-N Met-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N ULNXMMYXQKGNPG-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- FVKRQMQQFGBXHV-QXEWZRGKSA-N Met-Asp-Val Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O FVKRQMQQFGBXHV-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- WXJXYMFUTRXRGO-UWVGGRQHSA-N Met-His-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CNC=N1 WXJXYMFUTRXRGO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 206010057269 Mucoepidermoid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101100174574 Mus musculus Pikfyve gene Proteins 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N N-L-tyrosyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010066427 N-valyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 102100022682 NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 102100032851 Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029461 Nodal marginal zone B-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010029488 Nodular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102100039792 Oxidized purine nucleoside triphosphate hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004091 Parotid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061336 Pelvic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- BEEVXUYVEHXWRQ-YESZJQIVSA-N Phe-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O BEEVXUYVEHXWRQ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- QTVUPXHPSXZJKH-ULQDDVLXSA-N Phe-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N QTVUPXHPSXZJKH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- FQUUYTNBMIBOHS-IHRRRGAJSA-N Phe-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N FQUUYTNBMIBOHS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 108010064218 Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 Proteins 0.000 description 1
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- ALJGSKMBIUEJOB-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ALJGSKMBIUEJOB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- IWNOFCGBMSFTBC-CIUDSAMLSA-N Pro-Ala-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IWNOFCGBMSFTBC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- ODPIUQVTULPQEP-CIUDSAMLSA-N Pro-Gln-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ODPIUQVTULPQEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UPJGUQPLYWTISV-GUBZILKMSA-N Pro-Gln-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UPJGUQPLYWTISV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ULIWFCCJIOEHMU-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 ULIWFCCJIOEHMU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N Pro-Gly-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- FXGIMYRVJJEIIM-UWVGGRQHSA-N Pro-Leu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FXGIMYRVJJEIIM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- BRJGUPWVFXKBQI-XUXIUFHCSA-N Pro-Leu-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BRJGUPWVFXKBQI-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N Pro-Pro-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- SNSYSBUTTJBPDG-OKZBNKHCSA-N Pro-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N4CCC[C@@H]4C(=O)O SNSYSBUTTJBPDG-OKZBNKHCSA-N 0.000 description 1
- DYJTXTCEXMCPBF-UFYCRDLUSA-N Pro-Tyr-Phe Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=CC=C3)C(=O)O DYJTXTCEXMCPBF-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N Pro-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 206010051807 Pseudosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008183 Pulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- WTWGOQRNRFHFQD-JBDRJPRFSA-N Ser-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WTWGOQRNRFHFQD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- IDQFQFVEWMWRQQ-DLOVCJGASA-N Ser-Ala-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O IDQFQFVEWMWRQQ-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- WXUBSIDKNMFAGS-IHRRRGAJSA-N Ser-Arg-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WXUBSIDKNMFAGS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- CNIIKZQXBBQHCX-FXQIFTODSA-N Ser-Asp-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O CNIIKZQXBBQHCX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N Ser-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- RNMRYWZYFHHOEV-CIUDSAMLSA-N Ser-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RNMRYWZYFHHOEV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- UICKAKRRRBTILH-GUBZILKMSA-N Ser-Glu-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N UICKAKRRRBTILH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N Ser-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KZPRPBLHYMZIMH-MXAVVETBSA-N Ser-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KZPRPBLHYMZIMH-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZKBKUWQVDWWSRI-BZSNNMDCSA-N Ser-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKBKUWQVDWWSRI-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BVLGVLWFIZFEAH-BPUTZDHNSA-N Ser-Pro-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O BVLGVLWFIZFEAH-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- JURQXQBJKUHGJS-UHFFFAOYSA-N Ser-Ser-Ser-Ser Chemical compound OCC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(O)=O JURQXQBJKUHGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQHKXWODKJDZRC-LKXGYXEUSA-N Ser-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SQHKXWODKJDZRC-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- VLMIUSLQONKLDV-HEIBUPTGSA-N Ser-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VLMIUSLQONKLDV-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- LLSLRQOEAFCZLW-NRPADANISA-N Ser-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LLSLRQOEAFCZLW-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031081 Serine/threonine-protein kinase Chk1 Human genes 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032383 Soft tissue cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010042553 Superficial spreading melanoma stage unspecified Diseases 0.000 description 1
- 230000006043 T cell recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 1
- 210000000173 T-lymphoid precursor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEGBFULVYKYJRD-LFSVMHDDSA-N Thr-Ala-Phe Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KEGBFULVYKYJRD-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 1
- DIPIPFHFLPTCLK-LOKLDPHHSA-N Thr-Gln-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O DIPIPFHFLPTCLK-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 1
- DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N Thr-Gly-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- GUHLYMZJVXUIPO-RCWTZXSCSA-N Thr-Met-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GUHLYMZJVXUIPO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- HSQXHRIRJSFDOH-URLPEUOOSA-N Thr-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HSQXHRIRJSFDOH-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N Thr-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- VGNKUXWYFFDWDH-BEMMVCDISA-N Thr-Trp-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N3CCC[C@@H]3C(=O)O)N)O VGNKUXWYFFDWDH-BEMMVCDISA-N 0.000 description 1
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- HQVKQINPFOCIIV-BVSLBCMMSA-N Trp-Arg-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 HQVKQINPFOCIIV-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- YRXXUYPYPHRJPB-RXVVDRJESA-N Trp-Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)O)N YRXXUYPYPHRJPB-RXVVDRJESA-N 0.000 description 1
- KIMOCKLJBXHFIN-YLVFBTJISA-N Trp-Ile-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O)=CNC2=C1 KIMOCKLJBXHFIN-YLVFBTJISA-N 0.000 description 1
- YXSSXUIBUJGHJY-SFJXLCSZSA-N Trp-Thr-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)[C@H](O)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 YXSSXUIBUJGHJY-SFJXLCSZSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 1
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 1
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100022203 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Human genes 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 1
- GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N Tyr-Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- OLWFDNLLBWQWCP-STQMWFEESA-N Tyr-Gly-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O OLWFDNLLBWQWCP-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N Tyr-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- VPEFOFYNHBWFNQ-UFYCRDLUSA-N Tyr-Pro-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VPEFOFYNHBWFNQ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- MDXLPNRXCFOBTL-BZSNNMDCSA-N Tyr-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MDXLPNRXCFOBTL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N Tyr-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N Tyr-Tyr-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N 0.000 description 1
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- HZDQUVQEVVYDDA-ACRUOGEOSA-N Tyr-Tyr-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 HZDQUVQEVVYDDA-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- FZADUTOCSFDBRV-RNXOBYDBSA-N Tyr-Tyr-Trp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 FZADUTOCSFDBRV-RNXOBYDBSA-N 0.000 description 1
- 102100040013 UL16-binding protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 101150013568 US16 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124674 VEGF-R inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 1
- VLOYGOZDPGYWFO-LAEOZQHASA-N Val-Asp-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VLOYGOZDPGYWFO-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- XLDYBRXERHITNH-QSFUFRPTSA-N Val-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C XLDYBRXERHITNH-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- XGJLNBNZNMVJRS-NRPADANISA-N Val-Glu-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XGJLNBNZNMVJRS-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- VVZDBPBZHLQPPB-XVKPBYJWSA-N Val-Glu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O VVZDBPBZHLQPPB-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- KVRLNEILGGVBJX-IHRRRGAJSA-N Val-His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CN=CN1 KVRLNEILGGVBJX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- CKTMJBPRVQWPHU-JSGCOSHPSA-N Val-Phe-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)O)N CKTMJBPRVQWPHU-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- QSPOLEBZTMESFY-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QSPOLEBZTMESFY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AJNUKMZFHXUBMK-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N AJNUKMZFHXUBMK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N Val-Ser-Pro Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N Val-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVNYJIZDIRKMBF-UHFFFAOYSA-N Vesnarinone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 ZVNYJIZDIRKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100023037 Wee1-like protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000012018 Yolk sac tumor Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000583 acral lentiginous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000002517 adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001256 adenosarcoma Diseases 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004178 amaranth Substances 0.000 description 1
- 229950001537 amatuximab Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 206010002449 angioimmunoblastic T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002494 anti-cea effect Effects 0.000 description 1
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010084758 arginyl-tyrosyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 208000029336 bartholin gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 description 1
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 description 1
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011118 depth filtration Methods 0.000 description 1
- 230000015155 detection of stimulus involved in sensory perception Effects 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024558 digestive system cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 208000001991 endodermal sinus tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000003908 endometrial adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000000330 endometrial stromal sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000028730 endometrioid adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029179 endometrioid stromal sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GOZRRIWDZQPGMN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-(7h-purin-6-ylsulfanyl)pentanoylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CCCCSC1=NC=NC2=C1NC=N2 GOZRRIWDZQPGMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N etretinate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N 0.000 description 1
- 229960002199 etretinate Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 210000001752 female genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 210000000285 follicular dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011555 gastric fundus cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010231 gastrointestinal system cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229950002026 girentuximab Drugs 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 230000006545 glycolytic metabolism Effects 0.000 description 1
- 108010072405 glycyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010023364 glycyl-histidyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010028188 glycyl-histidyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010082286 glycyl-seryl-alanine Proteins 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002312 ileal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 208000020082 intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 1
- 229950000518 labetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010073093 leucyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010051673 leucyl-glycyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 201000000966 lung oat cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000007919 lymphoplasmacytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 201000005831 male reproductive organ cancer Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000030883 malignant astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000022006 malignant tumor of meninges Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 201000008203 medulloepithelioma Diseases 0.000 description 1
- 210000005033 mesothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012434 mixed-mode chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 208000025402 neoplasm of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011682 nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 description 1
- 201000000032 nodular malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000890 orbital cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005163 papillary serous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024641 papillary serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001219 parotid gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000016732 phototransduction Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006037 primary mediastinal B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960003857 proglumide Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108700042769 prolyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010015796 prolylisoleucine Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000007048 respiratory system cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- ULRUOUDIQPERIJ-PQURJYPBSA-N sacituzumab govitecan Chemical compound N([C@@H](CCCCN)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)COC(=O)O[C@]1(CC)C(=O)OCC2=C1C=C1N(C2=O)CC2=C(C3=CC(O)=CC=C3N=C21)CC)C(=O)COCC(=O)NCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCN(N=N1)C=C1CNC(=O)C(CC1)CCC1CN1C(=O)CC(SC[C@H](N)C(O)=O)C1=O ULRUOUDIQPERIJ-PQURJYPBSA-N 0.000 description 1
- 229950000143 sacituzumab govitecan Drugs 0.000 description 1
- 201000007416 salivary gland adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 208000004548 serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000037968 sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000008410 smoothened signaling pathway Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 201000011096 spinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014618 spinal cord cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010062113 splenic marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000030457 superficial spreading melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 1
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 229950005577 vesnarinone Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, в частности к полиспецифическим антителам, и может быть использовано в медицине. Изобретение раскрывает новые белки, которые специфически связываются с рецептором NKG2D, CD16 и опухолеспецифическим антигеном клеточной поверхности трофобласта (TROP2). Изобретение может быть применимо в медицинской практике в качестве терапевтического средства при лечении ряда злокачественных новообразований, например, рака желудочно–кишечного тракта, колоректального рака, рака поджелудочной железы, немелкоклеточного рака легкого и рака молочной железы. 5 н. и 20 з.п. ф-лы, 37 ил., 14 табл., 10 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА СВЯЗАННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Эта заявка испрашивает преимущество и приоритет заявки США № 62/464 341, поданной 27 февраля 2017 г., заявки США № 62/464 344, поданной 27 февраля 2017 г., заявки США № 62/464 347, поданной 27 февраля 2017 г., заявки США № 62/467 557, поданной 6 марта 2017 г., заявки США № 62/473 652, поданной 20 марта 2017 г., и заявки США № 62/473 659, поданной 20 марта 2017г., полное содержание каждой из которых настоящим включено в качестве ссылки в полном объеме для всех целей.
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
[0002] Настоящая заявка содержит список последовательностей, который представлен в электронном виде в формате ASCII и включен в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме. Указанная копия ASCII, созданная 27 февраля 2018 года, имеет имя DFY–012WO_ST25.txt и имеет размер 212 480 байтов.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0003] Изобретение относится к полиспецифическим связывающим белкам, которые связываются с рецептором NKG2D, CD16, и с опухолеспецифическим антигеном, выбранным из карбоангидразы 9 (CAIX), аноктамина–1 (ANO1), мезотелина, антигена клеточной поверхности трофобласта (TROP2), карциноэмбрионального антигена (СЕА) и клаудина–18.2.
Уровень техники
[0004] Злокачественное новообразование продолжает оставаться серьезной проблемой для здоровья, несмотря на значительные исследовательские усилия и научные достижения для лечения этого заболевания, о которых сообщается в литературе. Некоторые из наиболее часто диагностируемых видов злокачественных новообразований включают рак предстательной железы, рак молочной железы и рак легкого. Рак предстательной железы является наиболее распространенной формой злокачественных новообразований у мужчин. Рак молочной железы остается основной причиной смерти у женщин. Мелкоклеточный рак легкого остается одним из самых смертоносных злокачественных новообразований. Существующие методы лечения этих видов злокачественных новообразований не эффективны для всех пациентов и/или могут иметь существенные побочные эффекты. Другие виды злокачественных новообразований также остаются сложными для лечения с использованием существующих методов лечения.
[0005] Противоопухолевая иммунотерапия желательна, потому что она высокоспецифична и может способствовать разрушению опухолевых клеток с использованием собственной иммунной системы пациента. Слитые белки, такие как биспецифичные белки, рекрутирующие T–клетки, представляют собой противоопухолевые иммунотерапевтические средства, описанные в литературе, которые связываются с опухолевыми клетками и T–клетками для облегчения разрушения опухолевых клеток. Антитела, которые связываются с определенными опухолеспецифическими антигенами и с определенными иммунными клетками, описаны в литературе. См., например, WO 2016/134371 и WO 2015/095412.
[0006] Клетки–натуральные киллеры (NK) являются компонентом врожденной иммунной системы и составляют приблизительно 15% циркулирующих лимфоцитов. NK–клетки проникают практически во все ткани, и первоначально характеризовались своей способностью эффективно уничтожать опухолевые клетки без необходимости предварительной сенсибилизации. Активированные NK–клетки уничтожают клетки–мишени с помощью средств, аналогичных цитотоксическим Т–клеткам, то есть с помощью цитолитических гранул, которые содержат перфорин и гранзимы, а также посредством путей рецепторов клеточной смерти. Активированные NK–клетки также секретируют воспалительные цитокины, такие как IFN–γ и хемокины, которые способствуют рекрутингу других лейкоцитов в ткани–мишени.
[0007] NK–клетки реагируют на сигналы через различные активирующие и ингибирующие рецепторы на своей поверхности. Например, когда NK–клетки встречают здоровые аутоклетки, их активность ингибируется активацией иммуноглобулино–подобных рецепторов (KIR) клеток–киллеров. Альтернативно, когда NK–клетки встречают чужеродные клетки или опухолевые клетки, они активируются через свои активирующие рецепторы (например, NKG2D, NCR, DNAM1). NK–клетки также активируются константной областью некоторых иммуноглобулинов через рецепторы CD16 на их поверхности. Общая чувствительность NK–клеток к активации зависит от суммы стимулирующих и ингибирующих сигналов.
[0008] Карбоангидраза 9 (CAIX) является металлоферментом цинка и относится к семейству ферментов, которые участвуют в обратимой гидратации углекислого газа с образованием бикарбоната и ионов водорода. CAIX имеет ограниченную экспрессию в нормальных тканях, но сверхэкспрессируется в широком спектре солидных опухолей и играет важную роль в развитии опухоли. CAIX, индуцированная гипоксическим опухолевым микроокружением, функционирует для борьбы с вредными эффектами высокого уровня гликолитического метаболизма в опухолевых клетках, поддерживая внутриклеточный рН, благоприятный для роста и выживания опухолевых клеток, в то же время создавая кислое внеклеточное пространство, облегчающее инвазивность опухолевых клеток. До настоящего времени сверхэкспрессия CAIX была обнаружена при почечно–клеточной карциноме, раке молочной железы, глиобластоме, раке головы и шеи, раке желудка, раке мочевого пузыря, раке яичников, а также при распространенных эпителиальных злокачественных новообразованиях, таких как карциномы пищевода, легкого, толстой кишки, почки, шейки матки, и при немелкоклеточной карциноме легкого.
[0009] Мезотелин представляет собой гликозилфосфатидилинозитол (GPI), закрепленный на клеточной поверхности белка, и экспрессируется в мезотелиальных клетках плевры, брюшины и перикарда. В дополнение к своей нормальной экспрессии, мезотелин сверхэкспрессируется при различных видах злокачественных новообразований, включающих мезотелиому, рак яичников, рак поджелудочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, холангиокарциному, рак желудка, серозную карциному матки, карциному тимуса и острый миелоидный лейкоз. Предполагается, что мезотелин может играть важную роль в развитии опухоли, включая клеточную адгезию, выживание/пролиферацию клеток и химиорезистентность.
[0010] Аноктамин–1 (ANO1) представляет собой чувствительный к напряжению кальций–активированный хлоридный канал. Он также известен под другими названиями, такими как TMEM16, TAOS2, ORAOV2 и DOG–1. Кальций–активированные хлоридные каналы функционируют во многих физиологических процессах, включая трансэпителиальную секрецию, возбуждение сердца и нейронов, сенсорную трансдукцию, сокращение гладких мышц и фертилизацию. ANO1 потенциально участвует в секреции эпителиальной жидкости, обонятельной и фототрансдукции, возбудимости нейронов и сердца и регуляции тонуса сосудов, включая моторику кишечника. ANO1 также высоко экспрессируется при некоторых злокачественных новообразованиях, где считается, что он увеличивает пролиферацию клеток, миграцию клеток и метастазирование, например, при плоскоклеточном раке пищевода (ESCC), стромальной опухоли желудочно–кишечного тракта (GIST), плоскоклеточной карциноме головы и шеи (HNSCC), раке поджелудочной железы, раке молочной железы, раке предстательной железы и саркоме. Обнаружено, что ~85% опухолей HNSCC являются ANO1–положительными, а у пациентов с HNSCC с высоким уровнем опухолевой экспрессии ANO1 общая выживаемость снижается; также установлено, что сверхэкспрессия ANO1 тесно связана со злокачественной опухолью рака предстательной железы и плохим прогнозом при раке молочной железы.
[0011] TROP2 представляет собой трансмембранный гликопротеин и трансдуктор сигнала Ca2+. В дополнение к его экспрессии в некоторых нормальных тканях, TROP2 сверхэкспрессируется при множестве злокачественных новообразований, включая рак молочной железы, легких, желудка, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, предстательной железы, шейки матки, рак головы и шеи, карцинома носоглотки и карцинома яичника. Он передает сигналы опухолевым клеткам о пролиферации, инвазии и выживании.
[0012] Карциноэмбриональный антиген (СЕА), также известный как CD66e или CEACAM5, является членом суперсемейства иммуноглобулинов. Это гликопротеин с большой клеточной поверхностью, который в основном служит молекулой клеточной адгезии, опосредующей межклеточный контакт. Помимо функций клеточной адгезии и миграции, CEA сверхэкспрессируется при высоком проценте злокачественных новообразований человека, включая 90% рака желудочно–кишечного тракта, колоректального рака и поджелудочной железы, 70% немелкоклеточного рака легкого и 50% рака молочной железы. Было показано, что сверхэкспрессия СЕА коррелирует с онкогенностью и повышенной инвазивностью опухоли.
[0013] Клаудин–18.2 является одной из двух изоформ Клаудина–18, основным компонентом плотных контактов, которые регулируют проницаемость, барьерную функцию и полярность эпителиальных слоев. Claudin–18.2 экспрессируется только в короткоживущих дифференцированных клетках слизистой оболочки желудка в здоровых тканях. Тем не менее, он сверхэкспрессируется в до 80% желудочно–кишечных аденокарцином и 60% опухолей поджелудочной железы. Кроме того, его экспрессия наблюдалась у отдельных групп людей с раком пищевода, немелкоклеточной карциномой легкого, раком яичника, раком толстой кишки и некоторыми формами карциномы желчных протоков.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0014] Изобретение относится к полиспецифическим связывающим белкам, которые связываются с CAIX, ANO1, мезотелином, TROP2, CEA или Клаудином–18.2 на опухолевой клетке и с рецептором NKG2D и рецептором CD16 на клетках–натуральных киллерах. Такие белки могут взаимодействовать более чем с одним типом рецепторов, активирующих NK, и могут блокировать связывание природных лигандов с NKG2D. В некоторых вариантах осуществления белок может быть агонистом NK–клеток у людей и у других видов, таких как грызуны и яванские макаки. Различные аспекты и варианты осуществления изобретения описаны более подробно ниже.
[0015] Соответственно, один аспект изобретения относится к белку, который включает первый антигенсвязывающий сайт, который связывается с NKG2D; второй антигенсвязывающий сайт, который связывается с CAIX, ANO1, мезотелином, TROP2, CEA или Клаудином–18.2; и Fc–домен антитела, его часть, достаточную для связывания CD16, или третий антигенсвязывающий сайт, который связывается с CD16. Каждый антигенсвязывающий сайт может включать вариабельный домен тяжелой цепи антитела и вариабельный домен легкой цепи антитела (например, расположенный как в антителе или слитый вместе с scFv), или один или более антигенсвязывающих сайтов могут быть однодоменным антителом, таким как антитело VHH, такое как верблюжье антитело, или антитело VNAR, подобное тем, которые обнаружены у хрящевых рыб.
[0016] В одном варианте осуществления первый антигенсвязывающий сайт, который связывается с NKG2D, , включает вариабельный домен тяжелой цепи, связанный с SEQ ID NO: 1, как например, благодаря присутствию аминокислотной последовательности по меньшей мере на 90% (например, на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%), идентичной SEQ ID NO: 1, и/или включая аминокислотные последовательности, идентичные последовательностям CDR1 (SEQ ID NO: 51), CDR2 (SEQ ID NO: 52) и CDR3 (SEQ ID NO: 53) SEQ ID NO: 1. Вариабельный домен тяжелой цепи, связанный с SEQ ID NO: 1, может быть связан с различными вариабельными доменами легкой цепи с образованием сайта связывания NKG2D. Например, первый антигенсвязывающий сайт, который включает вариабельный домен тяжелой цепи, связанный с SEQ ID NO: 1, может дополнительно включать вариабельный домен легкой цепи, выбранный из любой из последовательностей, связанных с SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36 и 40. Например, первый антигенсвязывающий сайт включает вариабельный домен тяжелой цепи с аминокислотными последовательностями, по меньшей мере, на 90% (например, на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичными SEQ ID NO: 1, и вариабельный домен легкой цепи с аминокислотными последовательностями, по меньшей мере, на 90% (например, на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичными любой из последовательностей, выбранных из SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36 и 40. Альтернативно, первый антигенсвязывающий сайт может включать вариабельный домен тяжелой цепи, связанный с SEQ ID NO: 41, и вариабельный домен легкой цепи, связанный с SEQ ID NO: 42. Например, вариабельный домен тяжелой цепи первого антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 41 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные последовательностям CDR1 (SEQ ID NO: 54), CDR2 (SEQ ID NO: 55) и CDR3 (SEQ ID NO: 56) SEQ ID NO: 41. Аналогично, вариабельный домен легкой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 42 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные последовательностям CDR1 (SEQ ID NO: 57), CDR2 (SEQ ID NO: 58) и CDR3 (SEQ ID NO: 59) SEQ ID NO: 42. В других вариантах осуществления первый антигенсвязывающий сайт может включать вариабельный домен тяжелой цепи, связанный с SEQ ID NO: 43, и вариабельный домен легкой цепи, связанный с SEQ ID NO: 44. Например, вариабельный домен тяжелой цепи первого антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 43 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные последовательностям CDR1 (SEQ ID NO: 60), CDR2 (SEQ ID NO: 61) и CDR3 (SEQ ID NO: 62) SEQ ID NO: 43. Аналогично, вариабельный домен легкой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 44 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные последовательностям CDR1 (SEQ ID NO: 63), CDR2 (SEQ ID NO: 64) и CDR3 (SEQ ID NO: 65) SEQ ID NO: 44. В других вариантах осуществления первый антигенсвязывающий сайт может включать вариабельный домен тяжелой цепи, связанный с SEQ ID NO: 45, и вариабельный домен легкой цепи, связанный с SEQ ID NO: 46. Например, вариабельный домен тяжелой цепи первого антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 45 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные последовательностям CDR1 (SEQ ID NO: 66), CDR2 (SEQ ID NO: 67) и CDR3 (SEQ ID NO: 68) SEQ ID NO: 45. Аналогично, вариабельный домен легкой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 46 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные последовательностям CDR1 (SEQ ID NO: 69), CDR2 (SEQ ID NO: 70) и CDR3 (SEQ ID NO: 71) SEQ ID NO: 46.
[0017] Альтернативно, первый антигенсвязывающий сайт может включать вариабельный домен тяжелой цепи, связанный с SEQ ID NO: 47, и вариабельный домен легкой цепи, связанный с SEQ ID NO: 48, например, путем наличия аминокислотных последовательностей, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичных SEQ ID NO: 47 и SEQ ID NO: 48, соответственно. В другом варианте осуществления первый антигенсвязывающий сайт может включать вариабельный домен тяжелой цепи, связанный с SEQ ID NO: 49, и вариабельный домен легкой цепи, связанный с SEQ ID NO: 50, например, благодаря наличию аминокислотных последовательностей, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичных SEQ ID NO: 49 и SEQ ID NO: 50, соответственно.
[0018] В других вариантах осуществления первый антигенсвязывающий сайт может включать вариабельный домен тяжелой цепи, связанный с SEQ ID NO: 132, и вариабельный домен легкой цепи, связанный с SEQ ID NO: 133. Например, вариабельный домен тяжелой цепи первого антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 132 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные последовательностям CDR1 (SEQ ID NO: 134), CDR2 (SEQ ID NO: 135) и CDR3 (SEQ ID NO: 136) SEQ ID NO: 132. Аналогично, вариабельный домен легкой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 133 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные последовательностям CDR1 (SEQ ID NO: 137), CDR2 (SEQ ID NO: 138) и CDR3 (SEQ ID NO: 139) последовательности SEQ ID NO: 133.
[0019] В других вариантах осуществления первый антигенсвязывающий сайт может включать вариабельный домен тяжелой цепи, связанный с SEQ ID NO: 140, и вариабельный домен легкой цепи, связанный с SEQ ID NO: 141. Например, вариабельный домен тяжелой цепи первого антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 140 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные последовательностям CDR1 (SEQ ID NO: 142), CDR2 (SEQ ID NO: 143) и CDR3 (SEQ ID NO: 144) SEQ ID NO: 140. Аналогично, вариабельный домен легкой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 141 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные CDR1 (SEQ ID NO: 145), CDR2 (SEQ ID NO: 146) и CDR3 (SEQ ID NO: 147) последовательности SEQ ID NO: 141.
[0020] В других вариантах осуществления первый антигенсвязывающий сайт может включать вариабельный домен тяжелой цепи, связанный с SEQ ID NO: 148, и вариабельный домен легкой цепи, связанный с SEQ ID NO: 149. Например, вариабельный домен тяжелой цепи первого антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 148 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные последовательностям CDR1 (SEQ ID NO: 150), CDR2 (SEQ ID NO: 151) и CDR3 (SEQ ID NO: 152) SEQ ID NO: 148. Аналогично, вариабельный домен легкой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 149 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные последовательностям CDR1 (SEQ ID NO: 153), CDR2 (SEQ ID NO: 154) и CDR3 (SEQ ID NO: 155) SEQ ID NO: 149.
[0021] В других вариантах осуществления первый антигенсвязывающий сайт может включать вариабельный домен тяжелой цепи, связанный с SEQ ID NO: 156, и вариабельный домен легкой цепи, связанный с SEQ ID NO: 157. Например, вариабельный домен тяжелой цепи первого антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 156 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные последовательностям CDR1 (SEQ ID NO: 158), CDR2 (SEQ ID NO: 159) и CDR3 (SEQ ID NO: 160) SEQ ID NO: 156. Аналогично, вариабельный домен легкой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 157 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные последовательностям CDR1 (SEQ ID NO: 161), CDR2 (SEQ ID NO: 162) и CDR3 (SEQ ID NO: 163) SEQ ID NO: 157.
[0022] В других вариантах осуществления первый антигенсвязывающий сайт может включать вариабельный домен тяжелой цепи, связанный с SEQ ID NO: 164, и вариабельный домен легкой цепи, связанный с SEQ ID NO: 165. Например, вариабельный домен тяжелой цепи первого антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 164 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные последовательностям CDR1 (SEQ ID NO: 166), CDR2 (SEQ ID NO: 167) и CDR3 (SEQ ID NO: 168) SEQ ID NO: 164. Аналогично, вариабельный домен легкой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 165 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные последовательностям CDR1 (SEQ ID NO: 169), CDR2 (SEQ ID NO: 170) и CDR3 (SEQ ID NO: 171) SEQ ID NO: 165.
[0023] Второй антигенсвязывающий сайт может связываться с CAIX, ANO1, мезотелином, TROP2, CEA или Клаудином–18.2. В некоторых вариантах осуществления второй антигенсвязывающий сайт связывается с CAIX и включает вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи, которые могут быть связаны с образованием сайта связывания CAIX. Например, второй антигенсвязывающий сайт может включать вариабельный домен тяжелой цепи, связанный с SEQ ID NO: 72, и вариабельный домен легкой цепи, связанный с SEQ ID NO: 73. Например, вариабельный домен тяжелой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 72 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные последовательностям CDR1 (SEQ ID NO: 74), CDR2 (SEQ ID NO: 75) и CDR3 (SEQ ID NO: 76) SEQ ID NO: 72. Аналогично, вариабельный домен легкой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 73 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные последовательностям CDR1 (SEQ ID NO: 77), CDR2 (SEQ ID NO: 78) и CDR3 (SEQ ID NO: 79) последовательности SEQ ID NO: 73.
[0024] Альтернативно, второй антигенсвязывающий сайт может включать вариабельный домен тяжелой цепи, связанный с SEQ ID NO: 80, и вариабельный домен легкой цепи, связанный с SEQ ID NO: 81. Например, вариабельный домен тяжелой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 80 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные последовательностям CDR1 (SEQ ID NO: 82), CDR2 (SEQ ID NO: 83) и CDR3 (SEQ ID NO: 84) последовательности SEQ ID NO: 80. Аналогично, вариабельный домен легкой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 81 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные CDR1 (SEQ ID NO: 85), CDR2 (SEQ ID NO: 86) и CDR3 (SEQ ID NO: 87) последовательности SEQ ID NO: 81.
[0025] Альтернативно, второй антигенсвязывающий сайт может включать вариабельный домен тяжелой цепи, связанный с SEQ ID NO: 88, и вариабельный домен легкой цепи, связанный с SEQ ID NO: 89. Например, вариабельный домен тяжелой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 88 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные последовательностям CDR1 (SEQ ID NO: 90), CDR2 (SEQ ID NO: 91) и CDR3 (SEQ ID NO: 92) последовательности SEQ ID NO: 88. Аналогично, вариабельный домен легкой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 89 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные последовательностям CDR1 (SEQ ID NO: 93), CDR2 (SEQ ID NO: 94) и CDR3 (SEQ ID NO: 95) последовательности SEQ ID NO: 89.
[0026] В некоторых вариантах осуществления второй антигенсвязывающий сайт связывается с ANO1 и включает вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи, которые могут связываться с образованием сайта связывания ANO1. Например, второй антигенсвязывающий сайт может включать комплекс вариабельного домена тяжелой цепи, связанного с SEQ ID NO: 97, и вариабельного домена легкой цепи, связанного с SEQ ID NO: 98. Например, вариабельный домен тяжелой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 97 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные последовательностям CDR1 (SEQ ID NO: 99), CDR2 (SEQ ID NO: 100) и CDR3 (SEQ ID NO: 101) последовательности SEQ ID NO: 97. Аналогично, вариабельный домен легкой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 98 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные последовательностям CDR1 (SEQ ID NO: 102), CDR2 (SEQ ID NO: 103) и CDR3 (SEQ ID NO: 104) последовательности SEQ ID NO: 98.
[0027] В некоторых вариантах осуществления второй антигенсвязывающий сайт связывается с мезотелином и включает вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи, которые могут быть связаны с образованием сайта связывания мезотелина. Например, второй антигенсвязывающий сайт может включать набор вариабельного домена тяжелой цепи, связанного с SEQ ID NO: 106, и вариабельного домена легкой цепи, связанного с SEQ ID NO: 107. Например, вариабельный домен тяжелой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 106 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные CDR1 (SEQ ID NO: 108), CDR2 (SEQ ID NO: 109) и CDR3 (SEQ ID NO: 110) последовательности SEQ ID NO: 106. Аналогично, вариабельный домен легкой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 107 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные CDR1 (SEQ ID NO: 111), CDR2 (SEQ ID NO: 112) и CDR3 (SEQ ID NO: 113) последовательности SEQ ID NO: 107. Альтернативно, второй антигенсвязывающий сайт может включать набор вариабельного домена тяжелой цепи, связанного с SEQ ID NO: 114, и вариабельного домена легкой цепи, связанного с SEQ ID NO: 115. Например, вариабельный домен тяжелой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 114 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные CDR1 (SEQ ID NO: 116), CDR2 (SEQ ID NO: 117) и CDR3 (SEQ ID NO: 118) последовательности SEQ ID NO: 115. Аналогично, вариабельный домен легкой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 115 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные CDR1 (SEQ ID NO: 119), CDR2 (SEQ ID NO: 120) и CDR3 (SEQ ID NO: 121) последовательности SEQ ID NO: 115. Альтернативно, второй антигенсвязывающий сайт может включать набор вариабельного домена тяжелой цепи, связанного с SEQ ID NO: 122, и вариабельного домена легкой цепи, связанного с SEQ ID NO: 123. Например, вариабельный домен тяжелой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 122 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные CDR1 (SEQ ID NO: 124), CDR2 (SEQ ID NO: 125) и CDR3 (SEQ ID NO: 126) последовательности SEQ ID NO: 122. Аналогично, вариабельный домен легкой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 123 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные CDR1 (SEQ ID NO: 127), CDR2 (SEQ ID NO: 128) и CDR3 (SEQ ID NO: 129) последовательности SEQ ID NO: 123.
[0028] В некоторых вариантах осуществления второй антигенсвязывающий сайт связывается с TROP2 и включает вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи, которые могут связываться с образованием сайта связывания TROP2. Например, второй антигенсвязывающий сайт может включать вариабельный домен тяжелой цепи, связанный с SEQ ID NO: 172, и вариабельный домен легкой цепи, связанный с SEQ ID NO: 173. Например, вариабельный домен тяжелой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 172 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные CDR1 (SEQ ID NO: 174), CDR2 (SEQ ID NO: 175) и CDR3 (SEQ ID NO: 176) последовательности SEQ ID NO: 172. Аналогично, вариабельный домен легкой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 173 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные CDR1 (SEQ ID NO: 177), CDR2 (SEQ ID NO: 178) и CDR3 (SEQ ID NO: 179) последовательности SEQ ID NO: 173. Альтернативно, второй антигенсвязывающий сайт может включать вариабельный домен тяжелой цепи, связанный с SEQ ID NO: 180, и вариабельный домен легкой цепи, связанный с SEQ ID NO: 181. Например, вариабельный домен тяжелой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 180 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные CDR1 (SEQ ID NO: 182), CDR2 (SEQ ID NO: 183) и CDR3 (SEQ ID NO: 184) последовательности SEQ ID NO: 180. Аналогично, вариабельный домен легкой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 181 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные CDR1 (SEQ ID NO: 185), CDR2 (SEQ ID NO: 186) и CDR3 (SEQ ID NO: 187) последовательности SEQ ID NO: 181. Альтернативно, второй антигенсвязывающий сайт может включать вариабельный домен тяжелой цепи, связанный с SEQ ID NO: 188, и вариабельный домен легкой цепи, связанный с SEQ ID NO: 189. Например, вариабельный домен тяжелой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 188, и вариабельный домен легкой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть по меньшей мере на 90% (например, на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%), идентичен SEQ ID NO: 189. Альтернативно, второй антигенсвязывающий сайт может включать вариабельный домен тяжелой цепи, связанный с SEQ ID NO: 190, и вариабельный домен легкой цепи, связанный с SEQ ID NO: 191. Например, вариабельный домен тяжелой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 190, и вариабельный домен легкой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть по меньшей мере на 90% (например, на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%), идентичен SEQ ID NO: 191. Альтернативно, второй антигенсвязывающий сайт может включать вариабельный домен тяжелой цепи, связанный с SEQ ID NO: 192, и вариабельный домен легкой цепи, связанный с SEQ ID NO: 193. Например, вариабельный домен тяжелой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 192, и вариабельный домен легкой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть по меньшей мере на 90% (например, на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%), идентичен SEQ ID NO: 193.
[0029] В некоторых вариантах осуществления второй антигенсвязывающий сайт связывается с СЕА и включает вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи, которые могут быть связаны с образованием сайта связывания СЕА. Например, второй сайт связывания антигена может включать вариабельный домен тяжелой цепи, связанный с SEQ ID NO: 195, и вариабельный домен легкой цепи, связанный с SEQ ID NO: 196. Например, вариабельный домен тяжелой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 195 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные CDR1 (SEQ ID NO: 197), CDR2 (SEQ ID NO: 198) и CDR3 (SEQ ID NO: 199) последовательности SEQ ID NO: 195. Аналогично, вариабельный домен легкой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 196 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные CDR1 (SEQ ID NO: 200), CDR2 (SEQ ID NO: 201) и CDR3 (SEQ ID NO: 202) последовательности SEQ ID NO: 196. Альтернативно, второй антигенсвязывающий сайт может включать вариабельный домен тяжелой цепи, связанный с SEQ ID NO: 203, и вариабельный домен легкой цепи, связанный с SEQ ID NO: 204. Например, вариабельный домен тяжелой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 203 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные CDR1 (SEQ ID NO: 205), CDR2 (SEQ ID NO: 206) и CDR3 (SEQ ID NO: 207) последовательности SEQ ID NO: 203. Аналогично, вариабельный домен легкой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 204 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные CDR1 (SEQ ID NO: 208), CDR2 (SEQ ID NO: 209) и CDR3 (SEQ ID NO: 210) последовательности SEQ ID NO: 204. Альтернативно, второй антигенсвязывающий сайт может включать вариабельный домен тяжелой цепи, связанный с SEQ ID NO: 211, и вариабельный домен легкой цепи, связанный с SEQ ID NO: 212. Например, вариабельный домен тяжелой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 211 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные CDR1 (SEQ ID NO: 213), CDR2 (SEQ ID NO: 214) и CDR3 (SEQ ID NO: 215) последовательности SEQ ID NO: 212. Аналогично, вариабельный домен легкой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 196 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные CDR1 (SEQ ID NO: 216), CDR2 (SEQ ID NO: 217) и CDR3 (SEQ ID NO: 218) последовательности SEQ ID NO: 212.
[0030] В некоторых вариантах осуществления второй антигенсвязывающий сайт связывается с Клаудином–18.2 и включает вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи, которые могут быть связаны с образованием сайта связывания Клаудина–18.2. Например, второй антигенсвязывающий сайт может включать вариабельный домен тяжелой цепи, связанный с SEQ ID NO: 220, и вариабельный домен легкой цепи, связанный с SEQ ID NO: 221. Например, вариабельный домен тяжелой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 220 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные CDR1 (SEQ ID NO: 222), CDR2 (SEQ ID NO: 223) и CDR3 (SEQ ID NO: 224) последовательности SEQ ID NO: 220. Аналогично, вариабельный домен легкой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 221 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные CDR1 (SEQ ID NO: 225), CDR2 (SEQ ID NO: 226) и CDR3 (SEQ ID NO: 227) последовательности SEQ ID NO: 221. Например, второй сайт связывания антигена может включать вариабельный домен тяжелой цепи, связанный с SEQ ID NO: 228, и вариабельный домен легкой цепи, связанный с SEQ ID NO: 229. Например, вариабельный домен тяжелой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 228 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные CDR1 (SEQ ID NO: 230), CDR2 (SEQ ID NO: 231) и CDR3 (SEQ ID NO: 232) последовательности SEQ ID NO: 228. Аналогично, вариабельный домен легкой цепи второго антигенсвязывающего сайта может быть, по меньшей мере, на 90% (например, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%) идентичен SEQ ID NO: 229 и/или включает аминокислотные последовательности, идентичные CDR1 (SEQ ID NO: 233), CDR2 (SEQ ID NO: 234) и CDR3 (SEQ ID NO: 235) последовательности SEQ ID NO: 229.
[0031] В некоторых вариантах осуществления второй антигенсвязывающий сайт включает вариабельный домен легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, идентичную аминокислотной последовательности вариабельного домена легкой цепи, присутствующей в первом антигенсвязывающем сайте.
[0032] В некоторых вариантах осуществления белок включает часть Fc–домена антитела, достаточную для связывания CD16, где Fc–домен антитела содержит шарнирные и CH2–домены и/или аминокислотные последовательности, по меньшей мере, на 90% идентичные аминокислотной последовательности 234–332 последовательности человеческого антитела IgG.
[0033] Предложены составы, содержащие один из этих белков; клетки, содержащие одну или более нуклеиновых кислот, экспрессирующих эти белки, и способы усиления гибели опухолевых клеток с использованием этих белков.
[0034] Другой аспект изобретения относится к способу лечения злокачественного новообразования у пациента. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества описанного в настоящем документе полиспецифичного связывающего белка. Злокачественные новообразования, подлежащие лечению с использованием CAIX–нацеленных полиспецифических связывающих белков, включают, например, почечно–клеточную карциному, рак молочной железы, глиобластому, рак головы и шеи, рак желудка, рак мочевого пузыря, рак яичников, опухоли пищевода, легких, толстой кишки, рак почки, шейки матки и немелкоклеточную карциному легкого. Злокачественные новообразования, подлежащие лечению с использованием мезотелин–нацеленных полиспецифических связывающих белков, включают, например, мезотелиому, рак яичников, рак поджелудочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, холангиокарциному, рак желудка, серозную карциному матки, карциному тимуса и острый миелоидный лейкоз. Злокачественные новообразования, подлежащие лечению с использованием ANO1–нацеленных полиспецифических связывающих белков, включают, например, плоскоклеточный рак пищевода (ESCC), желудочно–кишечную стромальную опухоль (GIST), плоскоклеточную карциному головы и шеи (HNSCC), рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак предстательной железы и саркому. Злокачественные новообразования, подлежащие лечению с использованием TROP2–нацеленных полиспецифических связывающих белков, включают, например, рак молочной железы, легких, желудка, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, предстательной железы, шейки матки, рак головы и шеи, карциному носоглотки и карциному яичника. Злокачественные новообразования, подлежащие лечению с использованием CEA–нацеленных полиспецифических связывающих белков, включают, например, рак желудочно–кишечного тракта, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, немелкоклеточный рак легкого и рак молочной железы. Злокачественные новообразования, подлежащие лечению с использованием клаудин–18.2–нацеленных полиспецифических связывающих белков, включают, например, рак пищевода, немелкоклеточную карциному легкого, рак яичника, рак толстой кишки и несколько форм карциномы желчных протоков.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0035] ФИГ. 1 представляет гетеродимерное полиспецифическое антитело. Каждое плечо может представлять собой либо NKG2D–связывающий домен, либо один из опухолеспецифических антигенсвязывающих доменов, выбранный из доменов, связывающихся с CAIX, ANO1, мезотелином, TROP2, CEA и Клаудином–18.2. В некоторых вариантах осуществления NKG2D– и опухолеспецифические антигенсвязывающие домены могут иметь общую легкую цепь.
[0036] ФИГ. 2 представляет гетеродимерное полиспецифическое антитело. Либо NKG2D–, либо опухолеспецтфтческий антигенсвязывающий домен, выбранный из доменов, связывающихся с CAIX, ANO1, мезотелином, TROP2, CEA и Клаудином–18.2, может принимать формат scFv (правое плечо).
[0037] ФИГ. 3 представляет собой линейные графики, демонстрирующие аффинность связывания NKG2D–связывающих доменов (перечисленных в виде клонов) с рекомбинантным NKG2D человека в анализе ИФА.
[0038] ФИГ. 4 представляет собой линейные графики, демонстрирующие аффинность связывания NKG2D–связывающих доменов (перечисленных в виде клонов) с рекомбинантным NKG2D яванской макаки в анализе ИФА.
[0039] ФИГ. 5 представляет собой линейные графики, демонстрирующие аффинность связывания NKG2D–связывающих доменов (перечисленных в виде клонов) с рекомбинантным NKG2D мыши в анализе ИФА.
[0040] ФИГ. 6 представляет собой гистограммы, демонстрирующие с помощью проточной цитометрии связывание NKG2D–связывающих доменов (перечисленных в виде клонов) с клетками EL4, экспрессирующими NKG2D человека, демонстрируя кратное превышение средней интенсивности флуоресценции (MFI) относительно фона.
[0041] ФИГ. 7 представляет собой гистограммы, демонстрирующие с помощью проточной цитометрии связывание NKG2D–связывающих доменов (перечисленных в виде клонов) с клетками EL4, экспрессирующими мышиный NKG2D, демонстрируя кратное превышение средней интенсивности флуоресценции (MFI) относительно фона.
[0042] ФИГ. 8 представляет собой линейные графики, демонстрирующие специфическую аффинность связывания NKG2D–связывающих доменов (перечисленных в виде клонов) с рекомбинантным человеческим NKG2D–Fc путем конкуренции с природным лигандом ULBP–6.
[0043] ФИГ. 9 представляет собой линейные графики, демонстрирующие специфическую аффинность связывания NKG2D–связывающих доменов (перечисленных в виде клонов) с рекомбинантным человеческим NKG2D–Fc путем конкуренции с природным лигандом MICA.
[0044] ФИГ. 10 представляет собой линейные графики, демонстрирующие специфическую аффинность связывания NKG2D–связывающих доменов (перечисленных в виде клонов) с рекомбинантным мышиным NKG2D–Fc путем конкуренции с природным лигандом Rae–1 дельта.
[0045] ФИГ. 11 представляет собой гистограммы, показывающие активацию человеческого NKG2D посредством NKG2D–связывающих доменов (перечисленных в виде клонов) путем количественного определения процента TNF–альфа–положительных клеток, которые экспрессируют слитые белки человеческий NKG2D–CD3 дзета.
[0046] ФИГ. 12 представляет собой гистограммы, показывающие активацию мышиного NKG2D с помощью NKG2D–связывающих доменов (перечисленных в виде клонов) путем количественного определения процента TNF–альфа–положительных клеток, которые экспрессируют слитые белки мышиный NKG2D–CD3 дзета.
[0047] ФИГ. 13 представляет собой гистограммы, показывающие активацию человеческих NK–клеток NKG2D–связывающими доменами (перечислены в виде клонов).
[0048] ФИГ. 14 представляет собой гистограммы, показывающие активацию человеческих NK–клеток NKG2D–связывающими доменами (перечислены в виде клонов).
[0049] ФИГ. 15 представляет собой гистограммы, показывающие активацию мышиных NK–клеток NKG2D–связывающими доменами (перечислены в виде клонов).
[0050] ФИГ. 16 представляет собой гистограммы, показывающие активацию мышиных NK–клеток NKG2D–связывающими доменами (перечислены в виде клонов).
[0051] ФИГ. 17 представляет собой гистограммы, показывающие цитотоксический эффект NKG2D–связывающих доменов (перечисленных в виде клонов) в отношении опухолевых клеток.
[0052] ФИГ. 18 представляет собой гистограммы, показывающие температуру плавления NKG2D–связывающих доменов (перечисленных в виде клонов), измеренную с помощью дифференциальной сканирующей флуориметрии.
[0053] ФИГ. 19А–19С представляет собой гистограммы синергетической активации NK–клеток с использованием связывания CD16 и NKG2D. ФИГ. 19А демонстрирует уровень CD107a; ФИГ. 19В демонстрирует уровень IFN–γ; ФИГ 19С демонстрирует уровень продуцирования CD107a и IFN–γ. Графики показывают среднее (n=2) ± SD. Данные представляют пять независимых экспериментов с использованием пяти разных здоровых доноров.
[0054] ФИГ. 20 представляет собой TriNKET в форме Triomab, которое представляет собой трифункциональное биспецифичное антитело, которое поддерживает IgG–подобную форму. Эта химера состоит из двух половинных антител, каждое с одной легкой и одной тяжелой цепью, которые происходят от двух родительских антител. Форма Triomab может представлять собой гетеродимерную конструкцию, содержащую 1/2 антитела крысы и 1/2 антитела мыши.
[0055] ФИГ. 21 представляет собой TriNKET в форме общей легкой цепи (LC) KiH, которая включает технологию «выступы–во–впадины» (KIH). KiH представляет собой гетеродимер, содержащий 2 Fab, связывающихся с мишенью 1 и 2, и Fc, стабилизированный мутациями гетеродимеризации. TriNKET в формате KiH может представлять собой гетеродимерную конструкцию с 2 Fab, связывающимися с мишенью 1 и мишенью 2, и содержит 2 различных тяжелых цепи и общую легкую цепь, которая спаривается с обеими тяжелыми цепями.
[0056] ФИГ. 22 представляет собой TriNKET в форме иммуноглобулина с двумя вариабельными доменами (DVD–Ig™), который объединяет домены, связывающиеся с мишенью двух моноклональных антител через гибкие встречающиеся в природе линкеры с получением четырехвалентной IgG–подобной молекулы. DVD–Ig™ представляет собой гомодимерную конструкцию, в которой вариабельный домен, нацеленный на антиген 2, слит с N–концом вариабельного домена Fab, нацеленного на антиген 1. Конструкция содержит нормальный Fc.
[0057] ФИГ. 23 представляет собой TriNKET в форме интерфейса ортогонального Fab (Орто–Fab), который представляет собой гетеродимерную конструкцию, которая содержит 2 Fab–фрагмента, связывающихся с мишенью 1 и мишенью 2, слитых с Fc. Спаривание LC–HC обеспечивается ортогональным интерфейсом. Гетеродимеризация обеспечивается мутациями в Fc.
[0058] ФИГ. 24 представляет собой TrinKET в формате 2–в–1 Ig.
[0059] ФИГ. 25 представляет собой TriNKET в форме ES, которая представляет собой гетеродимерную конструкцию, содержащую 2 различных Fab–фрагмента, связывающихся с мишенью 1 и мишенью 2, слитых с Fc. Гетеродимеризация обеспечивается мутациями электростатической регуляции в Fc.
[0060] ФИГ. 26 представляет собой TriNKET в форме с обменом Fab–фрагментами: антитела, которые обмениваются Fab–фрагментами путем замены тяжелой цепи и присоединенной легкой цепи (полу–молекулы) с парой тяжелых–легких цепей из другой молекулы, с получением биспецифичных антител. KiH представляет собой гетеродимер, содержащий 2 Fab, связывающихся с мишенью 1 и 2, и Fc, стабилизированный мутациями гетеродимеризации.
[0061] ФИГ. 27 представляет собой TriNKET в форме SEED Body, который представляет собой гетеродимер, содержащий 2 Fab–фрагмента, связывающихся с мишенью 1 и 2, и FC, стабилизированный мутациями гетеродимеризации.
[0062] ФИГ. 28 представляет собой TriNKET в форме LuZ–Y, в котором домен лейциновой застежки используется для индуцирования гетеродимеризации двух различных HC. LuZ–Y форма представляет собой гетеродимер, содержащий 2 разных scFab, связывающихся с мишенью 1 и 2, слитых с Fc. Гетеродимеризация обеспечивается благодаря мотивам лейциновой застежки, слитым с С–концом Fc.
[0063] ФИГ. 29 представляет собой TriNKET в форме Cov–X–Body.
[0064] ФИГ. 30A–30B – представляют собой TriNKET в формах ĸλ–Body, которые представляют собой гетеродимерные конструкции с двумя различными Fab, слитыми с Fc, стабилизированными мутациями гетеродимеризации: Fab 1, нацеленный на антиген 1, содержит каппа LC, а второй Fab, нацеленный на антиген 2, содержит лямбда LC. ФИГ. 30А является иллюстративным изображением одной формы ĸλ–Body; ФИГ. 30B является иллюстративным изображением другого ĸλ–Body.
[0065] ФИГ. 31 представляет собой гетеродимерную конструкцию Oasc–Fab, которая включает Fab, связывающийся с мишенью 1, и scFab, связывающийся с мишенью 2, слитые с Fc. Гетеродимеризация обеспечивается мутациями в Fc.
[0066] ФИГ. 32 представляет собой DuetMab, который представляет собой гетеродимерную конструкцию, содержащую 2 разных Fab, связывающихся с антигеном 1 и 2, и Fc, стабилизированный мутациями гетеродимеризации. Fab 1 и 2 содержат различные SS–мостики, которые обеспечивают правильное спаривание легкой цепи (LC) и тяжелой цепи (HC).
[0067] ФИГ. 33 представляет собой CrossmAb, который представляет собой гетеродимерную конструкцию с 2 различными Fab, связывающимися с мишенью 1 и 2, слитыми с Fc, стабилизированным гетеродимеризацией. Домены CL и CH1 и домены VH и VL переключаются, например, CH1 сливается в одной линии с VL, в то время как CL сливается в одной линии с VH.
[0068] ФИГ. 34 представляет собой Fit–Ig, который представляет собой гомодимерные конструкции, в которых Fab, связывающийся с антигеном 2, слит с N–концом HC Fab, который связывается с антигеном 1. Конструкция содержит Fc дикого типа.
[0069] ФИГ. 35 показывает связывание TriNKET, которые включают CAIX–связывающий домен и NKG2D–связывающий домен с NKG2D, экспрессируемым на клетках EL4.
[0070] ФИГ. 36 показывает связывание TriNKET, которые включают CAIX–связывающий домен и NKG2D–связывающий домен, с CAIX, экспрессируемым на клетках почечной клеточной карциномы человека A498.
[0071] ФИГ. 37A показывает TriNKET–опосредованную цитотоксичность эффекторных клеток KHYG–1 по отношению к CAIX–положительным клеткам почечно–клеточной карциномы A498. Пунктирная линия указывает на фоновое уничтожение клеток A498 во время совместного культивирования с покоящимися клетками KHYG–1 без добавления TriNKET. ФИГ. 37B показывает TriNKET–опосредованную цитотоксичность покоящихся NK–клеток в отношении CAIX–положительных клеток почечной карциномы A498.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[0072] Изобретение относится к полиспецифическим связывающим белкам, которые связываются с CAIX, ANO1, мезотелином, TROP2, CEA или Клаудином–18.2 на опухолевой клетке и с рецептором NKG2D и рецептором CD16 на клетках–натуральных киллерах, чтобы активировать клетки–натуральные киллеры, к фармацевтическим композициям, содержащим такие полиспецифические связывающие белки, и к терапевтическим способам с использованием таких полиспецифических белков и фармацевтических композиций, в том числе для лечения злокачественного новообразования. Различные аспекты изобретения изложены ниже в разделах; однако аспекты изобретения, описанные в одном конкретном разделе, не должны быть ограничены каким–либо конкретным разделом.
[0073] Чтобы облегчить понимание настоящего изобретения, ряд терминов и выражений определены ниже.
[0074] Термин в единственном числе, используемый в настоящем описании, означает «один или более» и включают множественное число, если контекст не является неподходящим. Используемый в настоящем описании термин «антигенсвязывающий сайт» относится к части молекулы иммуноглобулина, которая участвует в связывании антигена. В антителах человека антигенсвязывающий сайт образуется аминокислотными остатками N–концевых вариабельных («V») областей тяжелой («H») и легкой («L») цепей. Три сильно расходящихся участка в V–областях тяжелой и легкой цепей называются «гипервариабельными областями», которые расположены между более консервативными фланкирующими участками, известными как «каркасные области» или «FR». Таким образом, термин «FR» относится к аминокислотным последовательностям, которые естественным образом находятся между и по соседству с гипервариабельными областями в иммуноглобулинах. В молекуле человеческого антитела три гипервариабельные области легкой цепи и три гипервариабельные области тяжелой цепи располагаются относительно друг друга в трехмерном пространстве с образованием антигенсвязывающей поверхности. Антигенсвязывающая поверхность комплементарна трехмерной поверхности связанного антигена, и три гипервариабельные области каждой из тяжелых и легких цепей обозначаются как «области, определяющие комплементарность» или «CDR». У некоторых животных, таких как верблюды и хрящевые рыбы, антигенсвязывающий сайт образован одной цепью антитела, образующей «однодоменное антитело». Антигенсвязывающие сайты могут существовать в интактном антителе, в антигенсвязывающем фрагменте антитела, который сохраняет антигенсвязывающую поверхность, или в рекомбинантном полипептиде, таком как scFv, с использованием пептидного линкера для соединения вариабельного домена тяжелой цепи с вариабельным доменом легкой цепи в одном полипептиде.
[0075] Используемый в настоящем описании термин «опухолеспецифический антиген» означает любой антиген, включая, но не ограничиваясь этим, белок, гликопротеин, ганглиозид, углевод, липид, который ассоциирован со злокачественным новообразованием. Такой антиген может экспрессироваться на злокачественных клетках или в микроокружении опухоли, как например, на кровеносных сосудах, ассоциированных с опухолью, внеклеточном матриксе, мезенхимальной строме или иммунных инфильтратах.
[0076] Используемые в настоящем описании термины «субъект» и «пациент» относятся к организму, подлежащему лечению способами и композициями, описанными в настоящем документе. Такие организмы предпочтительно включают, но не ограничиваются ими, млекопитающих (например, мышей, обезьян, лошадей, крупный рогатый скот, свиней, собак, кошек и тому подобное) и, более предпочтительно, включают человека.
[0077] Используемый в настоящем описании термин «эффективное количество» относится к количеству соединения (например, соединения по настоящему изобретению), достаточному для достижения полезных или желаемых результатов. Эффективное количество может быть введено за одно или более введений, применений или дозировок и не предназначено для ограничения конкретным составом или путем введения. Используемый в настоящем описании термин «лечение» включает любой эффект, например уменьшение, снижение, модуляцию, улучшение или устранение, которое приводит к улучшению состояния, заболевания, расстройства и т. п. или ослаблению его симптома.
[0078] Используемый в настоящем описании термин «фармацевтическая композиция» относится к комбинации активного агента с носителем, инертным или активным, что делает композицию особенно подходящей для диагностического или терапевтического применения in vivo или ex vivo.
[0079] Используемый в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к любому из стандартных фармацевтических носителей, таких как фосфатно–буферный солевой раствор, вода, эмульсии (например, такие как эмульсии масло/вода или вода/масло) и различные типы смачивающих агентов. Композиции также могут включать стабилизаторы и консерванты. Для примеров носителей, стабилизаторов и адъювантов см., например, Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975].
[0080] Используемый в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к любой фармацевтически приемлемой соли (например, кислоты или основания) соединения по настоящему изобретению, которая при введении пациенту способна обеспечить соединение по настоящему изобретению или активный метаболит или его остаток. Как известно специалистам в данной области техники, «соли» соединений по настоящему изобретению могут быть получены из неорганических или органических кислот и оснований. Примеры кислот включают, но не ограничиваются ими, соляную, бромводородную, серную, азотную, хлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол–п–сульфоновую, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин–2–сульфоновую, бензолсульфоновую кислота и тому подобное. Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, хотя сами по себе они не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы при получении солей, полезных в качестве промежуточных соединений при получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых кислотно–аддитивных солей.
[0081] Примеры оснований включают, но не ограничиваются ими, гидроксиды щелочных металлов (например, натрия), гидроксиды щелочноземельных металлов (например, магния), аммиак и соединения формулы NW4 +, где W представляет собой C1–4алкил и тому подобное.
[0082] Примеры солей включают, но не ограничиваются ими: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, флукогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2–гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2–нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат, ундеканоат и тому подобное. Другие примеры солей включают анионы соединений по настоящему изобретению, соединенные с подходящим катионом, таким как Na+, NH4 + и NW4 + (где W представляет собой C1–4алкильную группу), и тому подобное.
[0083] Для терапевтического применения соли соединений по настоящему изобретению рассматриваются как фармацевтически приемлемые. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения.
[0084] Во всем описании, где композиции описаны как имеющие, включающие или содержащие конкретные компоненты, или где процессы и способы описаны как имеющие, включающие или содержащие конкретные стадии, предполагается, что дополнительно существуют композиции по настоящему изобретению, которые состоят по существу или состоят из перечисленных компонентов и что существуют процессы и способы согласно настоящему изобретению, которые состоят по существу или состоят из перечисленных стадий обработки.
[0085] Как правило, если в композиции указан процент, то это процент по массе, если не указано иное. Кроме того, если переменная не сопровождается определением, то предыдущее определение переменной является приоритетным.
I. Белки
[0086] Изобретение относится к полиспецифическим связывающим белкам, которые связываются с CAIX, ANO1, мезотелином, TROP2, CEA или Клаудином–18.2 на опухолевой клетке и рецептором NKG2D и рецептором CD16 на клетках–натуральных киллерах, чтобы активировать клетку–натуральный киллер. Полиспецифические связывающие белки пригодны в фармацевтических композициях и терапевтических способах, описанных в настоящем документе. Связывание полиспецифического связывающего белка с рецептором NKG2D и рецептором CD16 на клетке–натуральном киллере усиливает активность клетки–натурального киллера в отношении разрушения опухолевой клетки. Связывание полиспецифического связывающего белка с CAIX, ANO1, мезотелином, TROP2, CEA или Клаудином–18.2 на опухолевой клетке приводит к тому, что опухолевая клетка приближается к клетке–натуральному киллеру, что облегчает прямое и косвенное разрушение опухолевой клетки клеткой–натуральным киллером. Дальнейшее описание примеров полиспецифических связывающих белков приведено ниже.
[0087] Первый компонент полиспецифических связывающих белков связывается с клетками, экспрессирующими рецептор NKG2D, которые могут включать, но не ограничиваются ими, NK–клетки, γδ T–клетки и CD8+ αβ T–клетки. При NKG2D–связывании полиспецифические связывающие белки могут блокировать природные лиганды, такие как ULBP6 и MICA, от связывания с NKG2D и активации рецепторов NKG2D.
[0088] Второй компонент полиспецифических связывающих белков связывается с клетками, экспрессирующими CAIX, ANO1, мезотелин, TROP2, CEA или Клаудин–18.2. CAIX–экспрессирующие клетки включают, но не ограничиваются ими, почечно–клеточную карциному, рак молочной железы, глиобластому, рак головы и шеи, рак желудка, рак мочевого пузыря, рак яичников, опухоли пищевода, легких, толстой кишки, почек, шейки матки и немелкоклеточную карциному легких. Мезотелин–экспрессирующие клетки включают, но не ограничиваются ими, мезотелиому, рак яичника, рак поджелудочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, холангиокарциному, рак желудка, серозную карциному матки, карциному тимуса и острый миелоидный лейкоз. ANO1–экспрессирующие клетки включают, но не ограничиваются ими, плоскоклеточный рак пищевода (ESCC), желудочно–кишечную стромальную опухоль (GIST), плоскоклеточную карциному головы и шеи (HNSCC), рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак предстательной железы и саркому. TROP2–экспрессирующие клетки включают, но не ограничиваются ими, рак молочной железы, легких, желудка, колоректального, поджелудочной железы, предстательной железы, шейки матки, рак головы и шеи, карциному носоглотки и карциному яичника. CEA–экспрессирующие клетки включают, но не ограничиваются ими, рак желудочно–кишечного тракта, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, немелкоклеточный рак легкого и рак молочной железы. Клаудин–18.2–экспрессирующие клетки включают, но не ограничиваются ими, рак пищевода, немелкоклеточную карциному легкого, рак яичников, рак толстой кишки и несколько форм карциномы желчных протоков.
[0089] Третий компонент для полиспецифических связывающих белков связывается с клетками, экспрессирующими CD16, Fc–рецептор на поверхности лейкоцитов, включая клетки–натуральные киллеры, макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, тучные клетки и фолликулярные дендритные клетки.
[0090] Описанные в настоящем документе полиспецифические связывающие белки могут принимать различные форматы. Например, один формат представляет собой гетеродимерное полиспецифическое антитело, которое включает первую тяжелую цепь иммуноглобулина, первую легкую цепь иммуноглобулина и вторую тяжелую цепь иммуноглобулина и вторую легкую цепь иммуноглобулина (ФИГ. 1). Первая тяжелая цепь иммуноглобулина включает первый Fc–домен (шарнир–CH2–CH3), первый вариабельный домен тяжелой цепи и необязательный первый домен CH1 тяжелой цепи. Первая легкая цепь иммуноглобулина включает первый вариабельный домен легкой цепи и первый константный домен легкой цепи. Первая легкая цепь иммуноглобулина вместе с первой тяжелой цепью иммуноглобулина образует антигенсвязывающий сайт, который связывается с NKG2D. Вторая тяжелая цепь иммуноглобулина содержит второй Fc–домен (шарнир–CH2–CH3), второй вариабельный домен тяжелой цепи и, необязательно, второй домен CH1 тяжелой цепи. Вторая легкая цепь иммуноглобулина включает второй вариабельный домен легкой цепи и второй константный домен легкой цепи. Вторая легкая цепь иммуноглобулина вместе со второй тяжелой цепью иммуноглобулина образует антигенсвязывающий сайт, который связывается с CAIX, ANO1, мезотелином, TROP2, CEA или Клаудином–18.2. Первый Fc–домен и второй Fc–домен вместе могут связываться с CD16 (ФИГ.1). В некоторых вариантах осуществления первая легкая цепь иммуноглобулина идентична второй легкой цепи иммуноглобулина.
[0091] Другой примерный формат включает гетеродимерное полиспецифическое антитело, включающее первую тяжелую цепь иммуноглобулина, вторую тяжелую цепь иммуноглобулина и легкую цепь иммуноглобулина (ФИГ. 2). Первая тяжелая цепь иммуноглобулина включает первый Fc–домен (шарнир–CH2–CH3), слитый либо через линкер, либо за счет шарнира антитела с одноцепочечным вариабельным фрагментом (scFv), состоящим из вариабельного домена тяжелой цепи и вариабельного домена легкой цепи, которые спариваются и связываются с NKG2D или связываются с одним из опухолеспецифических антигенов, выбранных из CAIX, ANO1, мезотелина, TROP2, CEA и Клаудина–18.2. Вторая тяжелая цепь иммуноглобулина включает второй Fc–домен (шарнир–CH2–CH3), второй вариабельный домен тяжелой цепи и, необязательно, домен тяжелой цепи CH1. Легкая цепь иммуноглобулина включает вариабельный домен легкой цепи и константный домен легкой цепи. Вторая тяжелая цепь иммуноглобулина соединяется с легкой цепью иммуноглобулина и связывается с NKG2D или связывается с одним из опухолеспецифических антигенов, выбранных из CAIX, ANO1, мезотелина, TROP2, CEA и Клаудина–18.2. Первый Fc–домен и второй Fc–домен вместе могут связываться с CD16 (ФИГ. 2).
[0092] Один или более дополнительных мотивов связывания могут быть слиты с С–концом домена СН3 константной области, необязательно через линкерную последовательность. В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий сайт может представлять собой одноцепочечную или стабилизированную дисульфидной цепью вариабельную область (scFv), или может образовывать четырехвалентную или трехвалентную молекулу.
[0093] В некоторых вариантах осуществления полиспецифический связывающий белок находится в форме Triomab, который представляет собой трифункциональное биспецифичное антитело, которое поддерживает IgG–подобную форму. Эта химера состоит из двух половинных антител, каждое с одной легкой и одной тяжелой цепью, которые происходят от двух родительских антител.
[0094] В некоторых вариантах осуществления полиспецифический связывающий белок представляет собой форму с общей легкой цепью (LC) KiH, в которой используется технология «выступы во впадины» (KIH). KIH включает сконструированные домены CH3 для создания либо «выступа», либо «впадины» в каждой тяжелой цепи для содействия гетеродимеризации. Концепция технологии Fc «выступы–во–впадины (KiH)» заключалась в том, чтобы ввести «выступ» в одном домене CH3 (CH3A) путем замены небольшого остатка на объемный (например, T366WCH3A в нумерации EU). Чтобы приспособить «выступ», на другом домене CH3 (CH3B) была создана комплементарная поверхность «впадины» путем замены ближайших соседних к выступу остатков на меньшие (т. е. T366S/L368A/Y407VCH3B). Мутация «впадины» была оптимизирована путем структурно–управляемого скрининга фаговой библиотеки (Atwell S, Ridgway JB, Wells JA, Carter P. Stable heterodimers from remodeling the domain interface of a homodimer using a phage display library. Biol. (1997) 270(1):26–35). Рентгенокристаллические структуры вариантов KiH Fc (Elliott JM, Ultsch M, Lee J, Tong R, Takeda K, Spiess C, et al., Antiparallel conformation of knob and hole aglycosylated half–antibody homodimers is mediated by a CH2–CH3 hydrophobic interaction. J. Mol. Biol. (2014) 426(9):1947–57; Mimoto F, Kadono S, Katada H, Igawa T, Kamikawa T, Hattori K. Crystal structure of a novel asymmetrically engineered Fc variant with improved affinity for FcgammaRs. Mol. Immunol. (2014) 58 (1): 132–8) продемонстрировали, что гетеродимеризация термодинамически поддерживается гидрофобными взаимодействиями, обусловленными стерической комплементарностью в коровом интерфейсе между CH3–доменами, тогда как интерфейсы выступ–выступ и впадина–впадина не благоприятствуют гомодимеризация вследствие стерических помех и нарушения благоприятных взаимодействий, соответственно.
[0095] В некоторых вариантах осуществления полиспецифический связывающий белок находится в форме иммуноглобулина с двумя вариабельными доменами (DVD–Ig™), который объединяет домены связывания мишеней двух моноклональных антител через гибкие природные линкеры с получением четырехвалентной IgG–подобной молекулы.
[0096] В некоторых вариантах осуществления полиспецифический связывающий белок находится в форме ортогонального Fab–интерфейса (Орто–Fab). В подходе ortho–Fab IgG (Lewis SM, Wu X, Pustilnik A, Sereno A, Huang F, Rick HL, et al., Generation of bispecific IgG antibodies by structure–based design of an orthogonal Fab interface. Nat. Biotechnol. (2014) 32 (2): 191–8), региональный дизайн на основе структуры вводит комплементарные мутации в интерфейсе LC и HCVH–CH1 только в одном Fab без каких–либо изменений в другом Fab.
[0097] В некоторых вариантах осуществления полиспецифический связывающий белок имеет формат 2–в–1 Ig. В некоторых вариантах осуществления полиспецифический связывающий белок находится в форме ES, которая представляет собой гетеродимерную конструкцию, содержащую 2 различных Fab, связывающихся с мишенью 1 и мишенью 2, слитых с Fc. Гетеродимеризация обеспечивается мутациями электростатического взаимодействия в Fc.
[0098] В некоторых вариантах осуществления полиспецифический связывающий белок находится в форме κλ–Body, которая представляет собой гетеродимерные конструкции с 2 различными Fab, слитыми с Fc, стабилизированными мутациями гетеродимеризации: Fab1, нацеленный на антиген 1, содержит каппа–LC, тогда как второй Fab, нацеленный на антиген 2, содержит лямбда LC. ФИГ. 30А является примерным представлением одной формы ĸλ–Body; ФИГ. 30B является примерным представлением другого ĸλ–Body.
[0099] В некоторых вариантах осуществления полиспецифический связывающий белок находится в форме с обменом Fab–фрагментов (антитела, которые обмениваются Fab–фрагментами путем замены тяжелой цепи и присоединенной легкой цепи (полу–молекулы) на пару тяжелых–легких цепей из другой молекулы, что приводит к получению биспецифичных антител).
[00100] В некоторых вариантах осуществления полиспецифический связывающий белок имеет форму SEED Body. Сконструированная доменная платформа с обменом цепей (SEED) была разработана для генерирования асимметричных и биспецифичных антителоподобных молекул, что позволяет расширять терапевтические применения природных антител. Эта платформа, сконструированная белками, основана на обмене структурно родственных последовательностей иммуноглобулина в консервативных доменах СН3. Конструкция SEED позволяет эффективно генерировать гетеродимеры AG/GA, в то же время препятствуя гомодимеризации доменов AG и GA SEED CH3. (Muda M. et al., Protein Eng. Des. Sel. (2011, 24 (5): 447–54).
[00101] В некоторых вариантах осуществления полиспецифический связывающий белок находится в форме LuZ–Y, в которой домен лейциновой застежки используется для индуцирования гетеродимеризации двух разных HC. (Wranik, BJ. Et al., J. Biol. Chem. (2012), 287: 43331–9).
[00102] В некоторых вариантах осуществления полиспецифический связывающий белок находится в форме Cov–X–Body. В биспецифических CovX–Body два разных пептида соединяются вместе с использованием разветвленного азетидинонового линкера и сливаются с каркасным антителом в мягких условиях сайтспецифичным образом. В то время как фармакофоры отвечают за функциональную активность, каркас антител обеспечивает длительный период полужизни и Ig–подобное распределение. Фармакофоры могут быть химически оптимизированы или заменены другими фармакофорами для получения оптимизированных или уникальных биспецифичных антител. (Doppalapudi VR et al., PNAS (2010), 107 (52); 22611–22616).
[00103] В некоторых вариантах осуществления полиспецифический связывающий белок находится в гетеродимерной форме Oasc–Fab, которая включает Fab, связывающийся с мишенью 1, и scFab, связывающийся с мишенью 2, слитые с Fc. Гетеродимеризация обеспечивается мутациями в Fc.
[00104] В некоторых вариантах осуществления полиспецифический связывающий белок находится в форме DuetMab, которая представляет собой гетеродимерную конструкцию, содержащую 2 различных Fab, связывающихся с антигеном 1 и 2, и Fc, стабилизированный мутациями гетеродимеризации. Fab 1 и 2 содержат дифференциальные SS–мостики, которые обеспечивают правильное спаривание LC и HC.
[00105] В некоторых вариантах осуществления полиспецифический связывающий белок находится в форме CrossmAb, которая представляет собой гетеродимерную конструкцию с 2 различными Fab, связывающимися с мишенью 1 и 2, слитыми с Fc, стабилизированными гетеродимеризацией. Домены CL и CH1 и домены VH и VL переключаются, например, CH1 сливается в одной линии с VL, в то время как CL сливается в одной линии с VH.
[00106] В некоторых вариантах осуществления полиспецифический связывающий белок находится в форме Fit–Ig, которая представляет собой гомодимерные конструкции, где Fab, связывающийся с антигеном 2, слит с N–концом HC Fab, который связывается с антигеном 1. Конструкция содержит Fc дикого типа.
[00107] В Таблице 1 перечислены пептидные последовательности вариабельных доменов тяжелой цепи и вариабельных доменов легкой цепи, которые в комбинации могут связываться с NKG2D. NKG2D–связывающие домены могут различаться по своей аффинности связывания с NKG2D, тем не менее, все они активируют человеческие NKG2D и NK–клетки.
Таблица 1 | ||
Клоны | Аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи | Аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи |
ADI–27705 | QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARARGPWSFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:1) CDR1 (SEQ ID NO:51) – GSFSGYYWS CDR2 (SEQ ID NO:52) – EIDHSGSTNYNPSLKS CDR3 (SEQ ID NO:53) – ARARGPWSFDP |
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYPITFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:2) |
ADI–27724 | QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARARGPWSFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:3) |
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPITFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:4) |
ADI–27740 | QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARARGPWSFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:5) |
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSIGSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYHSFYTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:6) |
ADI–27741 | QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARARGPWSFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:7) |
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSIGSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSNSYYTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:8) |
ADI–27743 | QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARARGPWSFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:9) |
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYPTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:10) |
ADI–28153 | QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARARGPWGFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:11) |
ELQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQSISSYLNWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDSATYYCQQSYDIPYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO:12) |
ADI–28226 | QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARARGPWSFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:13) |
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYGSFPITFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:14) |
ADI–28154 | QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARARGPWSFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:15) |
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDFATYYCQQSKEVPWTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO:16) |
ADI–29399 | QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARARGPWSFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:17) |
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSFPTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:18) |
ADI–29401 | QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARARGPWSFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:19) |
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSIGSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYDIYPTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:20) |
ADI–29403 | QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARARGPWSFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:21) |
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYDSYPTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:22) |
ADI–29405 | QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARARGPWSFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:23) |
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYGSFPTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:24) |
ADI–29407 | QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARARGPWSFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:25) |
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYQSFPTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:26) |
ADI–29419 | QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARARGPWSFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:27) |
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYSSFSTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:28) |
ADI–29421 | QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARARGPWSFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:29) |
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYESYSTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:30) |
ADI–29424 | QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARARGPWSFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:31) |
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYDSFITFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:32) |
ADI–29425 | QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARARGPWSFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:33) |
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYQSYPTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:34) |
ADI–29426 | QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARARGPWSFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:35) |
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSIGSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYHSFPTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:36) |
ADI–29429 | QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARARGPWSFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:37) |
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSIGSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYELYSYTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:38) |
ADI–29447 | QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARARGPWSFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:39) |
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYDTFITFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:40) |
ADI–27727 | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGDSSIRHAYYYYGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:41) CDR1 (SEQ ID NO:54) – GTFSSYAIS CDR2 (SEQ ID NO:55) – GIIPIFGTANYAQKFQG CDR3 (SEQ ID NO:56) – ARGDSSIRHAYYYYGMDV |
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPITFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:42) CDR1 (SEQ ID NO:57) – KSSQSVLYSSNNKNYLA CDR2 (SEQ ID NO:58) – WASTRES CDR3 (SEQ ID NO:59) – QQYYSTPIT |
ADI–29443 | QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSSYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIYYSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGSDRFHPYFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:43) CDR1 (SEQ ID NO:60) – GSISSSSYYWG CDR2 (SEQ ID NO:61) – SIYYSGSTYYNPSLKS CDR3 (SEQ ID NO:62) – ARGSDRFHPYFDY |
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSRYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQFDTWPPTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:44) CDR1 (SEQ ID NO:63) – RASQSVSRYLA CDR2 (SEQ ID NO:64) – DASNRAT CDR3 (SEQ ID NO:65) – QQFDTWPPT |
ADI–28200 | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRGRKASGSFYYYYGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:45) CDR1 (SEQ ID NO:66) – GTFSSYAIS CDR2 (SEQ ID NO:67) – GIIPIFGTANYAQKFQG CDR3 (SEQ ID NO:68) – ARRGRKASGSFYYYYGMDV |
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCESSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKPLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQNDYSYPYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO:46) CDR1 (SEQ ID NO:69) – ESSQSLLNSGNQKNYLT CDR2 (SEQ ID NO:70) – WASTRES CDR3 (SEQ ID NO:71) – QNDYSYPYT |
ADI–27744 (A44) |
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDGGYYDSGAGDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:132) CDR1 (SEQ ID NO:134) – FTFSSYAMS CDR2 (SEQ ID NO:135) – AISGSGGSTYYADSVKG CDR3 (SEQ ID NO:136) – AKDGGYYDSGAGDY |
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGIDSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGVSYPRTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:133) CDR1 (SEQ ID NO:137) – RASQGIDSWLA CDR2 (SEQ ID NO:138) – AASSLQS CDR3 (SEQ ID NO:139) – QQGVSYPRT |
ADI–27749 (A49) |
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGAPMGAAAGWFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:140) CDR1 (SEQ ID NO:142) – FTFSSYSMN CDR2 (SEQ ID NO:143) – SISSSSSYIYYADSVKG CDR3 (SEQ ID NO:144) – ARGAPMGAAAGWFDP |
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGVSFPRTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:141) CDR1 (SEQ ID NO:145) – RASQGISSWLA CDR2 (SEQ ID NO:146) – AASSLQS CDR3 (SEQ ID NO:147) – QQGVSFPRT |
ADI–29463 (F63) |
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDTGEYYDTDDHGMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:148) CDR1 (SEQ ID NO:150) – YTFTGYYMH CDR2 (SEQ ID NO:151) – WINPNSGGTNYAQKFQG CDR3 (SEQ ID NO:152) – ARDTGEYYDTDDHGMDV |
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQDDYWPPTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:149) CDR1 (SEQ ID NO:153) – RASQSVSSNLA CDR2 (SEQ ID NO:154) – GASTRAT CDR3 (SEQ ID NO:155) – QQDDYWPPT |
ADI–29379 (E79) |
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGAPNYGDTTHDYYYMDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO:156) CDR1 (SEQ ID NO:158) – YTFTSYYMH CDR2 (SEQ ID NO:159) – IINPSGGSTSYAQKFQG CDR3 (SEQ ID NO:160) – ARGAPNYGDTTHDYYYMDV |
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYDDWPFTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:157) CDR1 (SEQ ID NO:161) – RASQSVSSNLA CDR2 (SEQ ID NO:162) – GASTRAT CDR3 (SEQ ID NO:163) – QQYDDWPFT |
ADI–29447 (F47) |
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEIDHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARARGPWSFDPWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:164) CDR1 (SEQ ID NO:166) – GSFSGYYWS CDR2 (SEQ ID NO:167) – EIDHSGSTNYNPSLKS CDR3 (SEQ ID NO:168) – ARARGPWSFDP |
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYDTFITFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:165) CDR1 (SEQ ID NO:169) – RASQSISSWLA CDR2 (SEQ ID NO:170) – KASSLES CDR3 (SEQ ID NO:171) – QQYDTFIT |
[00108] Альтернативно, вариабельный домен тяжелой цепи, определенный SEQ ID NO: 47, может спариваться с вариабельным доменом легкой цепи, определенным SEQ ID NO: 48, с образованием антигенсвязывающего сайта, который может связываться с NKG2D, как проиллюстрировано в патенте США 9273136.
SEQ ID NO:47 QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIRYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDRGLGDGTYFDYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO:75:
QSALTQPASVSGSPGQSITISCSGSSSNIGNNAVNWYQQLPGKAPKLLIYYDDLLPSGVSDRFSGSKSGTSAFLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGPVFGGGTKLTVL
[00109] Альтернативно, вариабельный домен тяжелой цепи, определенный SEQ ID NO: 49, может спариваться с вариабельным доменом легкой цепи, определенным SEQ ID NO: 50, с образованием антигенсвязывающего сайта, который может связываться с NKG2D, как проиллюстрировано в патенте США 7879985.
SEQ ID NO:49
QVHLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSDDSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGHISYSGSANYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCANWDDAFNIWGQGTMVTVSS
SEQ ID NO:50
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPWTFGQGTKVEIK
[00110] В Таблице 2 перечислены пептидные последовательности вариабельных доменов тяжелой цепи и вариабельных доменов легкой цепи, которые в комбинации могут связываться с CAIX.
Таблица 2 | ||
Клоны | Аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой цепи | Аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой цепи |
Гирентуксимаб (PCT/EP2002/001283) | DVKLVESGGGLVKLGGSLKLSCAASGFTFSNYYMSWVRQTPEKRLELVAAINSDGGITYYLDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTALFYCARHRSGYFSMDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO:72) CDR1 (SEQ ID NO:74) – GFTFSNY CDR2 (SEQ ID NO:75) – NSDGGI CDR3 (SEQ ID NO:76) – HRSGYFSMDY |
DIVMTQSQRFMSTTVGDRVSITCKASQNVVSAVAWYQQKPGQSPKLLIYSASNRYTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNMQSEDLADFFCQQYSNYPWTFGGGTKLEIKR (SEQ ID NO:73) CDR1(SEQ ID NO:77) – QNVVSAVA CDR2 (SEQ ID NO:78) – SASNRYT CDR3 (SEQ ID NO:79) – QQYSNYPWT |
BAY79–4620 (US 8168758) |
QVELVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMSWVRQAPGKGLEWVSGISSLGSTTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTGSPGTFMHGDHWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:80) CDR1 (SEQ ID NO:82) – GFTFSSYGMS CDR2 (SEQ ID NO:83) – GISSLGSTTYYADSVKG CDR3 (SEQ ID NO:84) – TGSPGTFMHGDH |
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDINNYLSWYQQKPGKAPKLLIYGASNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQYYGRPTTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO:81) CDR1 (SEQ ID NO:85) – RASQDINNYLS CDR2 (SEQ ID NO:86) – YGASNLQS CDR3 (SEQ ID NO:87) – QQYYGRPT |
анти–CAIX (US 12/016884) |
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYYMSWVRQAPGQRLELVSAINSDGGITYYLDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMGSLRAEDMAVYYCARHRSGYFSMDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:88) CDR1 (SEQ ID NO:90) – GFTFSNY CDR2 (SEQ ID NO:91) – NSDGGI CDR3 (SEQ ID NO:92) – HRSGYFSMDY |
DIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQNVVSAVAWYLQKPGKSPKLLIYSASNRYTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQYSNYPWTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO:89) CDR1 (SEQ ID NO:93) – QNVVSAVA CDR2 (SEQ ID NO:94) – SASNRYT CDR3 (SEQ ID NO:95) – QQYSNYPWT |
[00111] Альтернативно, новые антигенсвязывающие сайты, которые связываются с CAIX, могут быть идентифицированы путем скрининга на связывание с аминокислотной последовательностью, определенной SEQ ID NO: 96.
SEQ ID NO:96
MAPLCPSPWLPLLIPAPAPGLTVQLLLSLLLLVPVHPQRLPRMQEDSPLGGGSSGEDDPLGEEDLPSEEDSPREEDPPGEEDLPGEEDLPGEEDLPEVKPKSEEEGSLKLEDLPTVEAPGDPQEPQNNAHRDKEGDDQSHWRYGGDPPWPRVSPACAGRFQSPVDIRPQLAAFCPALRPLELLGFQLPPLPELRLRNNGHSVQLTLPPGLEMALGPGREYRALQLHLHWGAAGRPGSEHTVEGHRFPAEIHVVHLSTAFARVDEALGRPGGLAVLAAFLEEGPEENSAYEQLLSRLEEIAEEGSETQVPGLDISALLPSDFSRYFQYEGSLTTPPCAQGVIWTVFNQTVMLSAKQLHTLSDTLWGPGDSRLQLNFRATQPLNGRVIEASFPAGVDSSPRAAEPVQLNSCLAAGDILALVFGLLFAVTSVAFLVQMRRQHRRGTKGGVSYRPAEVAETGA
[00112] В Таблице 3 перечислены пептидные последовательности вариабельных доменов тяжелой цепи и вариабельных доменов легкой цепи, которые в комбинации могут связываться с ANO1.
Таблица 3 | ||
Клоны | Аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой цепи | Аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой цепи |
ANO1 антитело (PCT/US2012/067430) | QVQLKESGPGLVQPSQTLTLTCTVSGFSLSNYDMHWVRQSPGKGLDWMGVIWGNGKTQYNSGLTSRLSISRDTSKSQVFLKMNSLQTEDTAIYFCTRSGYYYDGSYYSLFDYWGQGVMVTVSS (SEQ ID NO:97) CDR1 (SEQ ID NO:99) – NYDMH CDR2 (SEQ ID NO:100) – VIWGNGKTQYNSGLTS CDR3 (SEQ ID NO:101) – SGYYYDGSYYSLFDY |
DVVLTQTPPTLSATIGQSVSISCRSSQSLLHSNGNTYLNWLLQRPGQPPQLLIYLVSRLESGVPNRFSGSGSGTDFTLKISGVEAEDLGVYYCVQSTHAPAFGGGTKLELK (SEQ ID NO:98) CDR1(SEQ ID NO:102) – RSSQSLLHSNGNTYLN CDR2 (SEQ ID NO:103) – LVSRLES CDR3 (SEQ ID NO:104) – VQSTHAPA |
[00113] Альтернативно, новые антигенсвязывающие сайты, которые связываются с ANO1, могут быть идентифицированы путем скрининга на связывание с аминокислотной последовательностью, определенной SEQ ID NO: 105.
SEQ ID NO:105
MRVNEKYSTLPAEDRSVHIINICAIEDIGYLPSEGTLLNSLSVDPDAECKYGLYFRDGRRKVDYILVYHHKRPSGNRTLVRRVQHSDTPSGARSVKQDHPLPGKGASLDAGSGEPPMDYHEDDKRFRREEYEGNLLEAGLELERDEDTKIHGVGFVKIHAPWNVLCREAEFLKLKMPTKKMYHINETRGLLKKINSVLQKITDPIQPKVAEHRPQTMKRLSYPFSREKQHLFDLSDKDSFFDSKTRSTIVYEILKRTTCTKAKYSMGITSLLANGVYAAAYPLHDGDYNGENVEFNDRKLLYEEWARYGVFYKYQPIDLVRKYFGEKIGLYFAWLGVYTQMLIPASIVGIIVFLYGCATMDENIPSMEMCDQRHNITMCPLCDKTCSYWKMSSACATARASHLFDNPATVFFSVFMALWAATFMEHWKRKQMRLNYRWDLTGFEEEEEAVKDHPRAEYEARVLEKSLKKESRNKEKRRHIPEESTNKWKQRVKTAMAGVKLTDKVKLTWRDRFPAYLTNLVSIIFMIAVTFAIVLGVIIYRISMAAALAMNSSPSVRSNIRVTVTATAVIINLVVIILLDEVYGCIARWLTKIEVPKTEKSFEERLIFKAFLLKFVNSYTPIFYVAFFKGRFVGRPGDYVYIFRSFRMEECAPGGCLMELCIQLSIIMLGKQLIQNNLFEIGIPKMKKLIRYLKLKQQSPPDHEECVKRKQRYEVDYNLEPFAGLTPEYMEMIIQFGFVTLFVASFPLAPLFALLNNIIEIRLDAKKFVTELRRPVAVRAKDIGIWYNILRGIGKLAVIINAFVISFTSDFIPRLVYLYMYSKNGTMHGFVNHTLSSFNVSDFQNGTAPNDPLDLGYEVQICRYKDYREPPWSENKYDISKDFWAVLAARLAFVIVFQNLVMFMSDFVDWVIPDIPKDISQQIHKEKVLMVELFMREEQDKQQLLETWMEKERQKDEPPCNHHNTKACPDSLGSPAPSHAYHGGVL
[00114] В Таблице 4 перечислены пептидные последовательности вариабельных доменов тяжелой цепи и вариабельных доменов легкой цепи, которые в комбинации могут связываться с мезотелином.
Таблица 4 | ||
Аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой цепи | Аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой цепи | |
Клоны | Heavy chain variable domain amino acid sequence | Light chain variable domain amino acid sequence |
Аматуксимаб (US 7592426) | QVQLQQSGPELEKPGASVKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKSLEWIGLITPYNGASSYNQKFRGKATLTVDKSSSTAYMDLLSLTSEDSAVYFCARGGYDGRGFDYWGSGTPVTVSSA (SEQ ID NO:106) CDR1 (SEQ ID NO:108) – GYSFTGY CDR2 (SEQ ID NO:109) – TPYNGA CDR3 (SEQ ID NO:110) – GGYDGRGFDY |
DIELTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPGRFSGSGSGNSYSLTISSVEAEDDATYYCQQWSKHPLTFGSGTKVEIKR (SEQ ID NO:107) CDR1(SEQ ID NO:111) – SSVSYMH CDR2 (SEQ ID NO:112) – DTSKLAS CDR3 (SEQ ID NO:113) – QQWSKHPLT |
анти–мезотелин (US 8425904) |
EVHLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAQGKGLEWVASIKQAGSEKTYVDSVKGRFTISRDNAKNSLSLQMNSLRAEDTAVYYCAREGAYYYDSASYYPYYYYYSMDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:114) CDR1 (SEQ ID NO:116) – GFTFSRY CDR2 (SEQ ID NO:117) – KQAGSE CDR3 (SEQ ID NO:118) – EGAYYYDSASYYPYYYYYSMDV |
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSQYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO:115) CDR1 (SEQ ID NO:119) – QSVSSSYLA CDR2 (SEQ ID NO:120) – GASSRAT CDR3 (SEQ ID NO:121) – QQYGSSQYT |
Анетумаб (US 9023351) |
QVELVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIGWVRQAPGKGLEWMGIIDPGDSRTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARGQLYGGTYMDGWGQGTLVTVSSA (SEQ ID NO:122) CDR1 (SEQ ID NO:124) – GYSFTSY CDR2 (SEQ ID NO:125) – DPGDSR CDR3 (SEQ ID NO:126) – GQLYGGTYMDG |
DIALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDIGGYNSVSWYQQHPGKAPKLMIYGVNNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYDIESATPVFGGGTKLTVLG (SEQ ID NO:123) CDR1 (SEQ ID NO:127) – SSDIGGYNSVS CDR2 (SEQ ID NO:128) – GVNNRPS CDR3 (SEQ ID NO:129) – SSYDIESATPV |
[00115] Альтернативно, новые антигенсвязывающие сайты, которые связываются с мезотелином, могут быть идентифицированы путем скрининга на связывание с аминокислотной последовательностью, определенной SEQ ID NO: 130.
SEQ ID NO:130
MALPTARPLLGSCGTPALGSLLFLLFSLGWVQPSRTLAGETGQEAAPLDGVLANPPNISSLSPRQLLGFPCAEVSGLSTERVRELAVALAQKNVKLSTEQLRCLAHRLSEPPEDLDALPLDLLLFLNPDAFSGPQACTRFFSRITKANVDLLPRGAPERQRLLPAALACWGVRGSLLSEADVRALGGLACDLPGRFVAESAEVLLPRLVSCPGPLDQDQQEAARAALQGGGPPYGPPSTWSVSTMDALRGLLPVLGQPIIRSIPQGIVAAWRQRSSRDPSWRQPERTILRPRFRREVEKTACPSGKKAREIDESLIFYKKWELEACVDAALLATQMDRVNAIPFTYEQLDVLKHKLDELYPQGYPESVIQHLGYLFLKMSPEDIRKWNVTSLETLKALLEVNKGHEMSPQAPRRPLPQVATLIDRFVKGRGQLDKDTLDTLTAFYPGYLCSLSPEELSSVPPSSIWAVRPQDLDTCDPRQLDVLYPKARLAFQNMNGSEYFVKIQSFLGGAPTEDLKALSQQNVSMDLATFMKLRTDAVLPLTVAEVQKLLGPHVEGLKAEERHRPVRDWILRQRQDDLDTLGLGLQGGIPNGYLVLDLSMQEALSGTPCLLGPGPVLTVLALLLASTLA
[00116] В Таблице 5 перечислены пептидные последовательности вариабельных доменов тяжелой цепи и вариабельных доменов легкой цепи, которые в комбинации могут связываться с TROP2.
Таблица 5 | ||
Клоны | Аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой цепи | Аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой цепи |
IMMU–132 (US 7238785) | SVQLQQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGQGLKWMGWINTYTGEPTYTDDFKGRFAFSLDTSVSTAYLQISSLKADDTAVYFCARGGFGSSYWYFDVWGQGSLVTVSS (SEQ ID NO:172) CDR1 (SEQ ID NO:174) – GYTFTNY CDR2 (SEQ ID NO:175) – NTYTGE CDR3 (SEQ ID NO:176) – GGFGSSYWYFDV |
DIQLTQSPSSLSASVGDRVSITCKASQDVSIAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRYTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQHYITPLTFGAGTKVEIKR (SEQ ID NO:173) CDR1(SEQ ID NO:177) – QDVSIAVA CDR2 (SEQ ID NO:178) – SASYRYT CDR3 (SEQ ID NO:179) – QQHYITPLT |
анти–TROP2 антитело (PCT/CA08/000979) |
QIQLVQSGHEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTKTGEPTYAEEFKGRFVFSLETSASTAYLQISSLKAEDTAMYFCGRGGYGSSYWYFDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO:180) CDR1 (SEQ ID NO:182) – GYTFTNY CDR2 (SEQ ID NO:183) – NTKTGE CDR3 (SEQ ID NO:184) – GGYGSSYWYFDV |
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVSIAVAWYQQKPGKAPKVLIYSASYRYTGVPDRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIAVYYCQQHYITPLTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO:181) CDR1 (SEQ ID NO:185) – QDVSIAVA CDR2 (SEQ ID NO:186) – SASYRYT CDR3 (SEQ ID NO:187) – QQHYITPLT |
анти–TROP2 антитело (US15/187179) |
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTAGMQWVRQAPGQGLEWMGWINTHSGVPKYAEDFKGRVTISADTSTSTAYLQLSSLKSEDTAVYYCARSGFGSSYWYFDVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:188) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTAGMQWVRQAPGQGLEWMGWINTHSGVPKYAEDFKGRVTISLDTSTSTAYLQLSSLKSEDTAVYYCARSGFGSSYWYFDVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:190) QIQLVQSGAEVKKPGESVKVSCKASGYTFTTAGMQWVQQMPGKGLEWMGWINTHSGVPKYAEDFKGRVTFSLDTSTSTAYLQLSSLKSEDTAVYYCARSGFGSSYWYFDVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:192) |
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRYTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQHYITPLTFGQGTKLEIKRT (SEQ ID NO:189) DIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRYTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQHYITPLTFGQGTKLEIKRT (SEQ ID NO:191) DIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVSTAVAWYQQKPGKQPKLLIYSASYRYTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQHYITPLTFGQGTKLEIKR (SEQ ID NO:193) |
[00117] Альтернативно, новые антигенсвязывающие сайты, которые связываются с TROP2, могут быть идентифицированы путем скрининга на связывание с аминокислотной последовательностью, определенной SEQ ID NO: 194.
SEQ ID NO:194
MARGPGLAPPPLRLPLLLLVLAAVTGHTAAQDNCTCPTNKMTVCSPDGPGGRCQCRALGSGMAVDCSTLTSKCLLLKARMSAPKNARTLVRPSEHALVDNDGLYDPDCDPEGRFKARQCNQTSVCWCVNSVGVRRTDKGDLSLRCDELVRTHHILIDLRHRPTAGAFNHSDLDAELRRLFRERYRLHPKFVAAVHYEQPTIQIELRQNTSQKAAGDVDIGDAAYYFERDIKGESLFQGRGGLDLRVRGEPLQVERTLIYYLDEIPPKFSMKRLTAGLIAVIVVVVVALVAGMAVLVITNRRKSGKYKKVEIKELGELRKEPSL
[00118] В Таблице 6 перечислены пептидные последовательности вариабельных доменов тяжелой цепи и вариабельных доменов легкой цепи, которые в комбинации могут связываться с CEA.
Таблица 6 | |||
Клоны | Аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой цепи | Аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой цепи | |
лабетузумаб | EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCSASGFDFTTYWMSWVRQAPGKGLEWIGEIHPDSSTINYAPSLKDRFTISRDNAKNTLFLQMDSLRPEDTGVYFCASLYFGFPWFAYWGQGTPVTVSS (SEQ ID NO:195) CDR1 (SEQ ID NO:197) – GFDFTTY CDR2 (SEQ ID NO:198) – HPDSST CDR3 (SEQ ID NO:199) – LYFGFPWFAY |
DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTSVAWYQQKPGKAPKLLIYWTSTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYSLYRSFGQGTKVEIK (SEQ ID NO:196) CDR1(SEQ ID NO:200) – QDVGTSVA CDR2 (SEQ ID NO:201) – WTSTRHT CDR3 (SEQ ID NO:202) – QQYSLYRS |
|
цергутузумаб | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTEFGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTKTGEATYVEEFKGRVTFTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARWDFAYYVEAMDYWGQGTTVTVSSA (SEQ ID NO:203) CDR1 (SEQ ID NO:205) – GYTFTEF CDR2 (SEQ ID NO:206) – NTKTGE CDR3 (SEQ ID NO:207) – WDFAYYVEAMDY |
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASAAVGTYVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRKRGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQYYTYPLFTFGQGTKLEIKR (SEQ ID NO:204) CDR1 (SEQ ID NO:208) – AAVGTYVA CDR2 (SEQ ID NO:209) – SASYRKR CDR3 (SEQ ID NO:210) – HQYYTYPLFT |
|
Анти–CEA (US 9056911) |
QVQLQQSGAELVRSGASIKLSCTASGFNIKHYYMHWVKQRPEQGLEWIGWINPENVDTEYAPKFQGKATMTADTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVYYCNHYRYAGGGALDYWGQGTTVTVSSA (SEQ ID NO:211) CDR1 (SEQ ID NO:213) – GFNIKHY CDR2 (SEQ ID NO:214) – NPENVD CDR3 (SEQ ID NO:215) – YRYAGGGALDY |
DIQLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYIHWYQQKSGTSPKRWVYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISTMEAEDAATYYCQQWNNNPYSFGGGTKVVIKTV (SEQ ID NO:212) CDR1 (SEQ ID NO:216) – SSVSYIH CDR2 (SEQ ID NO:217) – DTSKLAS CDR3 (SEQ ID NO:218) – QQWNNNPYS |
[00119] Альтернативно, новые антигенсвязывающие сайты, которые связываются с CEA, могут быть идентифицированы путем скрининга на связывание с аминокислотной последовательностью, определенной SEQ ID NO: 219.
SEQ ID NO:219
MESPSAPPHRWCIPWQRLLLTASLLTFWNPPTTAKLTIESTPFNVAEGKEVLLLVHNLPQHLFGYSWYKGERVDGNRQIIGYVIGTQQATPGPAYSGREIIYPNASLLIQNIIQNDTGFYTLHVIKSDLVNEEATGQFRVYPELPKPSISSNNSKPVEDKDAVAFTCEPETQDATYLWWVNNQSLPVSPRLQLSNGNRTLTLFNVTRNDTASYKCETQNPVSARRSDSVILNVLYGPDAPTISPLNTSYRSGENLNLSCHAASNPPAQYSWFVNGTFQQSTQELFIPNITVNNSGSYTCQAHNSDTGLNRTTVTTITVYAEPPKPFITSNNSNPVEDEDAVALTCEPEIQNTTYLWWVNNQSLPVSPRLQLSNDNRTLTLLSVTRNDVGPYECGIQNKLSVDHSDPVILNVLYGPDDPTISPSYTYYRPGVNLSLSCHAASNPPAQYSWLIDGNIQQHTQELFISNITEKNSGLYTCQANNSASGHSRTTVKTITVSAELPKPSISSNNSKPVEDKDAVAFTCEPEAQNTTYLWWVNGQSLPVSPRLQLSNGNRTLTLFNVTRNDARAYVCGIQNSVSANRSDPVTLDVLYGPDTPIISPPDSSYLSGANLNLSCHSASNPSPQYSWRINGIPQQHTQVLFIAKITPNNNGTYACFVSNLATGRNNSIVKSITVSASGTSPGLSAGATVGIMIGVLVGVALI
[00120] В Таблице 7 перечислены пептидные последовательности вариабельных доменов тяжелой цепи и вариабельных доменов легкой цепи, которые в комбинации могут связываться с Клаудином–18.2.
Таблица 7 | ||
Клоны | Аминокислотная последовательность вариабельного домена тяжелой цепи | Аминокислотная последовательность вариабельного домена легкой цепи |
1 (PCT/EP2015/058206) | QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGKGLKWMGWINTNTGEPTY AEEFKGRFAFSLETSASTAYLQINNLKNEDTATYFCARLGFGNAMDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO:220) CDR1 (SEQ ID NO:222) – GYTFTNYG CDR2 (SEQ ID NO:223) – INTNTGEP CDR3 (SEQ ID NO:224) – ARLGFGNAMDY |
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTR ESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO:221) CDR1(SEQ ID NO:225) – QSLLNSGNQKNY CDR2 (SEQ ID NO:226) – WAS CDR3 (SEQ ID NO:227) – QNDYSYPLT |
2 (PCT/EP2015/058206) | QVQLQQPGAELVRPGASVKLSCKASGYTFTSYWINWVKQRPGQGLEWIGNIYPSDSYTNY NQKFKDKATLTVDKSSSTAYMQLSSPTSEDSAVYYCTRSWRGNSFDYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO:228) CDR1 (SEQ ID NO:230) – GYTFTSYW CDR2 (SEQ ID NO:231) – IYPSDSYT CDR3 (SEQ ID NO:232) – TRSWRGNSFDY |
DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTR ESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPFTFGSGTKLEIK (SEQ ID NO:229) CDR1 (SEQ ID NO:233) – QSLLNSGNQKNY CDR2 (SEQ ID NO:234) – WAS CDR3 (SEQ ID NO:235) – QNDYSYPFT |
[00121] Альтернативно, новые антигенсвязывающие сайты, которые связываются с Клаудином–18.2, могут быть идентифицированы путем скрининга на связывание с аминокислотной последовательностью, определенной SEQ ID NO: 236.
SEQ ID NO:236
MAVTACQGLGFVVSLIGIAGIIAATCMDQWSTQDLYNNPVTAVFNYQGLWRSCVRESSGFTECRGYFTLLGLPAMLQAVRALMIVGIVLGAIGLLVSIFALKCIRIGSMEDSAKANMTLTSGIMFIVSGLCAIAGVSVFANMLVTNFWMSTANMYTGMGGMVQTVQTRYTFGAALFVGWVAGGLTLIGGVMMCIACRGLAPEETNYKAVSYHASGHSVAYKPGGFKASTGFGSNTKNKKIYDGGARTEDEVQSYPSKHDYV
[00122] Внутри Fc–домена связывание CD16 опосредуется шарнирной областью и доменом CH2. Например, в человеческом IgG1 взаимодействие с CD16, главным образом, сосредоточено на аминокислотных остатках Asp 265 – Glu 269, Asn 297 – Thr 299, Ala 327 – Ile 332, Leu 234 – Ser 239 и углеводном остатке N–ацетил–D –глюкозамин в домене СН2 (см. Sondermann et al., Nature, 406 (6793): 267–273). На основе известных доменов мутации могут быть выбраны для усиления или уменьшения аффинности связывания с CD16, например, с использованием представленных на фаге библиотек или библиотек кДНК, представленных на поверхности дрожжей, или могут быть сконструированы на основе известной трехмерной структуры взаимодействия.
[00123] Сборка гетеродимерных тяжелых цепей антител может быть осуществлена путем экспрессии двух разных последовательностей тяжелых цепей антител в одной и той же клетке, что может привести к сборке гомодимеров каждой тяжелой цепи антитела, а также сборке гетеродимеров. Стимулирование преимущественной сборки гетеродимеров может быть достигнуто путем включения различных мутаций в домен СН3 каждой константной области тяжелой цепи антитела, как показано в US13/494870, US16/028850, US11/533709, US12/875015, US13/289934, US14/773418, US12/811207, US13/866756, US14/647480, US14/830336. Например, мутации могут быть сделаны в домене CH3 на основе человеческого IgG1 и включают различные пары аминокислотных замен в первом полипептиде и втором полипептиде, которые позволяют этим двум цепям селективно гетеродимеризоваться друг с другом. Положения аминокислотных замен, показанные ниже, пронумерованы в соответствии с индексом EU, как в Kabat.
[00124] В одном сценарии аминокислотная замена в первом полипептиде заменяет исходную аминокислоту более крупной аминокислотой, выбранной из аргинина (R), фенилаланина (F), тирозина (Y) или триптофана (W) и, по меньшей мере, одна аминокислотная замена во втором полипептиде заменяет исходную аминокислоту (аминокислоты) меньшей аминокислотой(аминокислотами), выбранной из аланина (A), серина (S), треонина (T) или валина (V), так что более крупная аминокислотная замена (выпуклость) вписывается в поверхность более мелких аминокислотных замен (полость). Например, один полипептид может включать замену T366W, а другой может включать три замены, включая T366S, L368A и Y407V.
[00125] Вариабельный домен тяжелой цепи антитела по изобретению необязательно может быть связан с аминокислотной последовательностью, по меньшей мере, на 90% идентичной константной области антитела, такой как константная область IgG, включая шарнирные домены, домены СН2 и СН3 с доменом СН1 или без него. В некоторых вариантах осуществления аминокислотная последовательность константной области, по меньшей мере, на 90% идентична константной области человеческого антитела, такой как константная область человеческого IgG1, константная область IgG2, константная область IgG3 или константная область IgG4. В некоторых других вариантах осуществления аминокислотная последовательность константной области, по меньшей мере, на 90% идентична константной области антитела другого млекопитающего, такого как кролик, собака, кошка, мышь или лошадь. Одна или более мутаций могут быть включены в константную область по сравнению с константной областью человеческого IgG1, например, в Q347, Y349, L351, S354, E356, E357, K360, Q362, S364, T366, L368, K370, N390, K392, T394, D399, S400, D401, F405, Y407, K409, T411 и/или K439. Типичные замены включают, например, Q347E, Q347R, Y349S, Y349K, Y349T, Y349D, Y349E, Y349C, T350V, L351K, L351D, L351Y, S354C, E356K, E357Q, E357L, E357W, K360E, K360W, Q362E, S364K, S364E, S364H, S364D, T366V, T366I, T366L, T366M, T366K, T366W, T366S, L368E, L368A, L368D, K370S, N390D, N390E, K392L, K392M, K392V, K392F, K392D, K392E, T394F, T394W, D399R, D399K, D399V, S400K, S400R, D401K, F405A, F405T, Y407A, Y407I , Y407V, K409F, K409W, K409D, T411D, T411E, K439D, и K439E.
[00126] В некоторых вариантах осуществления мутации, которые могут быть включены в CH1 константной области человеческого IgG1, могут находиться в аминокислоте V125, F126, P127, T135, T139, A140, F170, P171 и/или V173. В некоторых вариантах осуществления мутации, которые могут быть включены в Cκ константной области человеческого IgG1, могут находиться в аминокислоте E123, F116, S176, V163, S174 и/или T164.
[00127] Альтернативно, аминокислотные замены могут быть выбраны из следующих наборов замен, показанных в Таблице 8.
Таблица 8 | ||
Первый полипептид | Второй полипептид | |
Набор 1 | S364E/F405A | Y349K/T394F |
Набор 2 | S364H/D401K | Y349T/T411E |
Набор 3 | S364H/T394F | Y349T/F405A |
Набор 4 | S364E/T394F | Y349K/F405A |
Набор 5 | S364E/T411E | Y349K/D401K |
Набор 6 | S364D/T394F | Y349K/F405A |
Набор 7 | S364H/F405A | Y349T/T394F |
Набор 8 | S364K/E357Q | L368D/K370S |
Набор 9 | L368D/K370S | S364K |
Набор 10 | L368E/K370S | S364K |
Набор 11 | K360E/Q362E | D401K |
Набор 12 | L368D/K370S | S364K/E357L |
Набор 13 | K370S | S364K/E357Q |
Набор 14 | F405L | K409R |
Набор 15 | K409R | F405L |
[00128] Альтернативно, аминокислотные замены могут быть выбраны из следующих наборов замен, показанных в Таблице 9.
Таблица 9 | ||
Первый полипептид | Второй полипептид | |
Набор 1 | K409W | D399V/F405T |
Набор 2 | Y349S | E357W |
Набор 3 | K360E | Q347R |
Набор 4 | K360E/K409W | Q347R/D399V/F405T |
Набор 5 | Q347E/K360E/K409W | Q347R/D399V/F405T |
Набор 6 | Y349S/K409W | E357W/D399V/F405T |
[00129] Альтернативно, аминокислотные замены могут быть выбраны из следующего набора замен, показанного в Таблице 10.
Таблица 10 | ||
Первый полипептид | Второй полипептид | |
Набор 1 | T366K/L351K | L351D/L368E |
Набор 2 | T366K/L351K | L351D/Y349E |
Набор 3 | T366K/L351K | L351D/Y349D |
Набор 4 | T366K/L351K | L351D/Y349E/L368E |
Набор 5 | T366K/L351K | L351D/Y349D/L368E |
Набор 6 | E356K/D399K | K392D/K409D |
[00130] Альтернативно, по меньшей мере, одна аминокислотная замена в каждой полипептидной цепи может быть выбрана из Таблицы 11.
Таблица 11 | |
Первый полипептид | Второй полипептид |
L351Y, D399R, D399K, S400K, S400R, Y407A, Y407I, Y407V | T366V, T366I, T366L, T366M, N390D, N390E, K392L, K392M, K392V, K392F K392D, K392E, K409F, K409W, T411D и T411E |
[00131] Альтернативно, по меньшей мере, одна аминокислотная замена может быть выбрана из следующего набора замен в Таблице 12, где положение(я), указанное в столбце «Первый полипептид», заменено любой известной отрицательно заряженной аминокислотой, и положение(я), указанное в столбце «Второй полипептид», заменено любой известной положительно заряженной аминокислотой.
Таблица 12 | |
Первый полипептид | Второй полипептид |
K392, K370, K409, или K439 | D399, E356, или E357 |
[00132] Альтернативно, по меньшей мере, одна аминокислотная замена может быть выбрана из следующего набора в Таблице 13, где положение(я), указанное в столбце «Первый полипептид», заменено любой известной положительно заряженной аминокислотой, и указанное положение(я), указанное в столбце «Второй полипептид», заменено любой известная отрицательно заряженной аминокислотой.
Таблица 13 | |
Первый полипептид | Второй полипептид |
D399, E356, или E357 | K409, K439, K370, или K392 |
[00133] Альтернативно, аминокислотные замены могут быть выбраны из следующего набора в Таблице 14.
Таблица 14 | |
Первый полипептид | Второй полипептид |
T350V, L351Y, F405A, и Y407V | T350V, T366L, K392L, и T394W |
[00134] Альтернативно или дополнительно, структурная стабильность гетеромультимерного белка может быть повышена путем введения S354C либо на первой, либо на второй полипептидной цепи, и Y349C на противоположной полипептидной цепи, которая образует искусственный дисульфидный мостик внутри интерфейса двух полипептидов.
[00135] Полиспецифические белки, описанные выше, могут быть получены с использованием технологии рекомбинантных ДНК, хорошо известных специалисту в данной области. Например, первая последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая первую тяжелую цепь иммуноглобулина, может быть клонирована в первый экспрессирующий вектор; вторая последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая вторую тяжелую цепь иммуноглобулина, может быть клонирована во второй экспрессирующий вектор; третью последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую легкую цепь иммуноглобулина, можно клонировать в третий экспрессирующий вектор; первый, второй и третий экспрессирующие векторы могут стабильно трансфецироваться вместе в клетки–хозяева для продуцирования мультимерных белков.
[00136] Для достижения наибольшего выхода полиспецифического белка можно изучить различные соотношения первого, второго и третьего экспрессирующего вектора, чтобы определить оптимальное соотношение для трансфекции в клетки–хозяева. После трансфекции отдельные клоны могут быть выделены для генерации банка клеток с использованием методов, известных в данной области, таких как лимитированное разведение, ИФА, FACS, микроскопия или Clonepix.
[00137] Клоны можно культивировать в условиях, подходящих для масштабирования для биореактора и поддержания экспрессии полиспецифического белка. Полиспецифические белки могут быть выделены и очищены с использованием методов, известных в данной области, включая центрифугирование, глубинную фильтрацию, лизис клеток, гомогенизацию, замораживание–оттаивание, аффинную очистку, гель–фильтрацию, ионообменную хроматографию, обменную хроматографию гидрофобного взаимодействия и смешанный режим хроматографии.
II. Характеристика полиспецифических белков
[00138] В некоторых вариантах осуществления полиспецифические белки, описанные в настоящем документе, которые включают в себя NKG2D–связывающий домен и связывающий домен для CAIX, ANO1, мезотелина, TROP2, CEA или Клаудина–18.2, связываются с клетками, экспрессирующими NKG2D человека. В некоторых вариантах осуществления полиспецифические белки связываются с опухолеспецифическим антигеном CAIX, ANO1, мезотелином, TROP2, CEA или Клаудином–18.2 на уровне, сопоставимом с уровнем моноклонального антитела, имеющего такой же соответствующий связывающий домен для CAIX, ANO1, мезотелина, TROP2, CEA или Клаудина–18.2. Однако описанные в настоящем документе полиспецифические белки могут быть более эффективными в снижении роста опухолей и уничтожении опухолевых клеток, экспрессирующих CAIX, ANO1, мезотелин, TROP2, CEA или Клаудин–18.2, чем моноклональные антитела, соответствующие CAIX, ANO1, мезотелину, TROP2, CEA или Клаудину– 18,2.
[00139] В некоторых вариантах осуществления описанные в настоящем документе полиспецифические белки, которые включают в себя NKG2D–связывающий домен и связывающий домен для CAIX, ANO1, мезотелина, TROP2, CEA или Клауидина–18.2, могут активировать первичные NK–клетки человека при культивировании с опухолевыми клетками, экспрессирующими антиген CAIX, ANO1, мезотелин, TROP2, CEA или Клаудин–18.2. Активация NK–клеток отмечена увеличением дегрануляции CD107a и продуцированием цитокинов IFNγ. Кроме того, по сравнению с моноклональным антителом, которое включает в себя тот же CAIX–, ANO1–, мезотелин–, TROP2–, CEA– или Клаудин–18.2–связывающий домен, полиспецифические белки демонстрируют превосходную активацию человеческих NK–клеток в присутствии опухолевых клеток, экспрессирующих антиген CAIX, ANO1, мезотелин, TROP2, CEA или Клаудин–18.2.
[00140] В некоторых вариантах осуществления описанные в настоящем документе полиспецифические белки, которые включают в себя NKG2D–связывающий домен и связывающий домен для CAIX, ANO1, мезотелина, TROP2, CEA или Клаудина–18.2, могут усиливать активность покоящихся и IL–2–активированных NK–клеток человека в присутствии опухолевых клеток, экспрессирующих антиген CAIX, ANO1, мезотелин, TROP2, CEA или Клаудин–18.2.
[00141] В некоторых вариантах осуществления описанные в настоящем документе полиспецифические белки, которые включают в себя NKG2D–связывающий домен и связывающий домен для опухолеспецифического антигена CAIX, ANO1, мезотелина, TROP2, CEA или Клаудина–18.2, могут усиливать цитотоксическую активность покоящихся и IL–2–активированных NK–клеток человека в присутствии опухолевых клеток, экспрессирующих антиген CAIX, ANO1, мезотелин, TROP2, CEA или Клауидин–18.2. В некоторых вариантах осуществления по сравнению с соответствующими моноклональными антителами полиспецифические белки могут давать преимущество против опухолевых клеток, экспрессирующих на среднем и низком уровне CAIX, ANO1, мезотелин, TROP2, CEA или Клаудин–18.2.
[00142] В некоторых вариантах осуществления полиспецифические белки, описанные в настоящем документе, могут быть полезны при лечении злокачественного новообразования с высокой экспрессией рецептора Fc (FcR) или злокачественного новообразования, находящегося в микроокружении опухоли с высоким уровнем FcR, по сравнению с соответствующими моноклональными антителами CAIX, ANO1, мезотелина, TROP2, CEA или Клаудина–18.2. Моноклональные антитела оказывают свое влияние на рост опухоли посредством множества механизмов, включая среди прочего ADCC, CDC, фагоцитоз и сигнальную блокаду. Среди FcγR CD16 имеет самую низкую аффинность к Fc IgG; FcγRI (CD64) является высокоаффинным FcR, который примерно в 1000 раз сильнее связывается с Fc IgG, чем CD16. CD64 обычно экспрессируется на многих клетках гемопоэтических линий, таких как миелоидная линия, и может экспрессироваться на опухолях, происходящих из этих типов клеток, таких как острый миелолейкоз (AML). Иммунные клетки, инфильтрующиеся в опухоль, такие как MDSC и моноциты, также экспрессируют CD64 и, как известно, инфильтруются в микроокружение опухоли. Экспрессия CD64 опухолью или в микроокружении опухоли может оказывать вредное влияние на терапию моноклональными антителами. Экспрессия CD64 в микроокружении опухоли затрудняет взаимодействие этих антител с CD16 на поверхности NK–клеток, поскольку антитела предпочитают связываться с высокоаффинным рецептором. Полиспецифические белки, направленно воздействуя на два активирующих рецептора на поверхности NK–клеток, могут преодолеть пагубное влияние экспрессии CD64 (либо на опухоль, либо на микроокружение опухоли) на терапию моноклональными антителами. Независимо от экспрессии CD64 на опухолевых клетках, полиспецифические белки способны опосредовать ответы человеческих NK–клеток против всех опухолевых клеток, поскольку двойное нацеливание двух активирующих рецепторов на NK–клетки обеспечивает более сильное специфическое связывание с NK–клетками.
[00143] В некоторых вариантах осуществления полиспецифические белки, описанные в настоящем документе, могут обеспечить лучший профиль безопасности за счет уменьшения ошибочного нацеливания вне опухоли. Клетки–натуральные киллеры и CD8 T–клетки способны непосредственно лизировать опухолевые клетки, хотя механизмы, посредством которых NK–клетки и CD8 T–клетки отличают собственные нормальные клетки от опухолевых клеток, различаются. Активность NK–клеток регулируется балансом сигналов от активирующих (NCR, NKG2D, CD16 и т. д.) и ингибирующих (KIR, NKG2A и т. д.) рецепторов. Баланс этих активирующих и ингибирующих сигналов позволяет NK–клеткам определять здоровые собственные клетки из стрессированных, инфицированных вирусом или трансформированных собственных клеток. Этот «встроенный» механизм аутотолерантности поможет защитить нормальную здоровую ткань от ответов NK–клеток. Чтобы расширить этот принцип, аутотолерантность NK–клеток позволит TriNKET нацеливаться как на антигены, экспрессируемые собственными клетками, так и опухолью, без побочных эффектов, связанных с ошибочным нацеливанием, или с увеличенным терапевтическим окном. В отличие от клеток–натуральных киллеров, Т–клетки требуют распознавания специфического пептида, презентированного молекулами МНС для активации и эффекторных функций. Т–клетки были основной целью иммунотерапии, и было разработано много стратегий для перенаправления Т–клеточных ответов против опухоли. Биспецифические Т–клетки, ингибиторы контрольных точек и CAR–T–клетки были одобрены FDA, но часто страдают от дозолимитирующей токсичности. Биспецифические Т–клетки и CAR–T–клетки функционируют вокруг системы распознавания TCR–MHC, используя связывающие домены для нацеливания на антигены на поверхности опухолевых клеток и используя сконструированные сигнальные домены для передачи сигналов активации в эффекторную клетку. Несмотря на то, что эти методы лечения эффективны для выявления противоопухолевого иммунного ответа, они часто сочетаются с синдромом высвобождения цитокинов (CRS) и побочными эффектами, связанными с ошибочным нацеливанием вне опухоли. Полиспецифические белки уникальны в этом контексте, поскольку они не будут «перекрывать» природные системы активации и ингибирования NK–клеток. Вместо этого, полиспецифические белки предназначены для поддержания баланса и обеспечения дополнительных сигналов активации для NK–клеток, сохраняя при этом толерантность NK к собственным клеткам.
[00144] В некоторых вариантах осуществления полиспецифические белки, описанные в настоящем документе, могут более эффективно задерживать прогрессирование опухоли, чем соответствующие моноклональные антитела CAIX, ANO1, мезотелина, TROP2, CEA или Клаудина–18.2, которые включают один и тот же антигенсвязывающий домен. В некоторых вариантах осуществления полиспецифические белки, описанные в настоящем документе, могут быть более эффективными против метастазов рака, чем соответствующие моноклональные антитела CAIX, ANO1, мезотелина, TROP2, CEA или Клаудина–18.2, которые включают в себя один и тот же антигенсвязывающий домен.
III. Терапевтические применения
[00145] Изобретение относится к способам лечения злокачественного новообразования с использованием полиспецифического связывающего белка, описанного в настоящем документе, и/или к фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Способы могут быть использованы для лечения различных видов злокачественных новообразований, клетки которых экспрессируют CAIX, ANO1, мезотелин, TROP2, CEA или Клаудин–18.2, путем введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества полиспецифического связывающего белка, описанного в настоящем документе.
[00146] Терапевтический способ может быть охарактеризован в зависимости от злокачественного новообразования, подлежащего лечению. Рак, подлежащий лечению с использованием CAIX–нацеленных полиспецифических связывающих белков, включает, например, почечно–клеточную карциному, рак молочной железы, глиобластому, рак головы и шеи, рак желудка, рак мочевого пузыря, рак яичников, опухоли пищевода, легких, толстой кишки, рак почки, шейки матки и немелкоклеточную карциному легкого. Злокачественные новообразования, подлежащие лечению с использованием мезотелин–нацеленных полиспецифических связывающих белков, включают, например, мезотелиому, рак яичников, рак поджелудочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, холангиокарциному, рак желудка, серозную карциному матки, карциному тимуса и острый миелоидный лейкоз. Злокачественные новообразования, подлежащие лечению с использованием ANO1–нацеленных полиспецифических связывающих белков, включают, например, плоскоклеточный рак пищевода (ESCC), желудочно–кишечную стромальную опухоль (GIST), плоскоклеточную карциному головы и шеи (HNSCC), рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак предстательной железы и саркому. Злокачественные новообразования, подлежащие лечению с использованием TROP2–нацеленных полиспецифических связывающих белков, включают, например, рак молочной железы, легких, желудка, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, предстательной железы, шейки матки, рак головы и шеи, карциному носоглотки и карциному яичника. Злокачественные новообразования, подлежащие лечению с использованием CEA–нацеленных полиспецифических связывающих белков, включают, например, рак желудочно–кишечного тракта, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, немелкоклеточный рак легкого и рак молочной железы. Злокачественные новообразования, подлежащие лечению с использованием Клаудин–18.2–нацеленных полиспецифических связывающих белков, включают, например, рак пищевода, немелкоклеточную карциному легкого, рак яичника, рак толстой кишки и несколько форм карциномы желчных протоков.
[00147] В некоторых других вариантах осуществления злокачественное новообразование представляет собой рак мозга, рак шейки матки, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак эндометрия, рак пищевода, лейкоз, рак легкого, рак печени, меланому, рак яичников, рак поджелудочной железы, ректальный рак, рак почки, рак желудка, рак яичка или рак матки. Еще в других вариантах осуществления злокачественное новообразование представляет собой плоскоклеточную карциному, аденокарциному, мелкоклеточную карциному, меланому, нейробластому, саркому (например, ангиосаркому или хондросаркому), рак гортани, рак околоушной железы, рак желчных путей, рак щитовидной железы, акрально–лентигинозную меланому, актинический кератоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, аденоидно–кистозную карциному, аденому, аденосаркому, железисто–плоскоклеточную карциному, рак анального канала, анальный рак, ректальный рак, астроцитарную опухоль, карциному бартолиновой железы, базальноклеточную карциному, рак печени, рак костей, рак костного мозга, рак бронхов, карциному бронхиальной железы, карциноид, холангиокарциному, хондосаркому, хориодпапиллому/карциному, хронический лимфолейкоз, хронический миелоидный лейкоз, светлоклеточную карциному, рак соединительной ткани, цистаденому, рак пищеварительной системы, рак двенадцатиперстной кишки, рак эндокринной системы, опухоль эндодермальной пазухи, гиперплазию эндометрия, стромальную саркому эндометрия, эндометриоидную аденокарциному, эндотелиальный рак, эпендимальный рак, эпителиально–клеточный рак, саркому Юинга, рак глаз и глазной орбиты, рак женских половых органов, фокальную нодулярную гиперплазию, рак желчного пузыря, рак полости желудка, рак дна желудка, гастриному, глиобластому, глюкагоному, рак сердца, гемангибластомы, гемангиоэндотелиому, гемангиомы, печеночную аденому, печеночный аденоматоз, гепатобилиарный рак, гепатоцеллюлярную карциному, болезнь Ходжкина, рак подвздошной кишки, инсулиному, интраэпителиальную неоплазию, интраэпителиальную плоскоклеточную неоплазию, рак внутрипеченочных желчных протоков, инвазивную плоскоклеточную карциному, рак тонкой кишки, рак соединительной ткани, саркому Капоши, рак малого таза, крупноклеточный рак, рак толстой кишки, лейомиосаркому, лентиго–меланому, лимфому, рак мужских половых органов, злокачественную меланому, злокачественные мезотелиальные опухоли, медуллобластому, медуллоэпителиому, менингеальный рак, мезотелиальный рак, метастатический рак, рак полости рта, мукоэпидермоидную карциному, множественную миелому, рак мышц, рак носового канала, рак нервной системы, нейроэпителиальную аденокарциному, нодулярную меланому, неэпителиальный рак кожи, неходжкинскую лимфому, овсяно–клеточный рак, олигодендроглиальный рак, рак полости рта, остеосаркому, папиллярную серозную аденокарциному, опухоли гипофиза, плазмоцитому, псевдосаркому, легочную бластому, рак прямой кишки, почечно–клеточный рак, рак дыхательной системы, ретинобластому, рабдомиосаркому, саркому, серозную карциному, рак пазухи, рак кожи, мелкоклеточный рак, рак тонкого кишечника, рак мягких тканей, соматостатин–секретирующую опухоль, рак позвоночника, плоскоклеточную карциному, рак поперечно–полосатых мышц, субмезотелиальный рак, меланому поверхностного распространения, Т–клеточный лейкоз, рак языка, недифференцированный рак, рак мочеточника, рак мочеиспускательного канала, рак мочевого пузыря, рак мочеполовой системы, рак шейки матки, рак тела матки, увеальную меланому, рак влагалища, бородавчатый рак, Випому, рак вульвы, хорошо дифференцированную карциному или опухоль Вильмса.
[00148] В некоторых других вариантах осуществления злокачественное новобразование представляет собой неходжкинскую лимфому, такую как В–клеточная лимфома или Т–клеточная лимфома. В некоторых вариантах осуществления неходжкинская лимфома представляет собой В–клеточную лимфому, такую как диффузная крупноклеточная В–клеточная лимфома, первичная средостенная В–клеточная лимфома, фолликулярная лимфома, малкоклеточная лимфоцитарная лимфома, лимфома мантийных клеток, В–клеточная лимфома маргинальной зоны, B–клеточная лимфома экстранодальной маргинальной зоны, B–клеточная лимфома узловой маргинальной зоны, B–клеточная лимфома маргинальной зоны селезенки, лимфома Беркитта, лимфоплазмоцитарная лимфома, волосатоклеточный лейкоз или лимфома первичной центральной нервной системы (ЦНС). В некоторых других вариантах осуществления неходжкинская лимфома представляет собой Т–клеточную лимфому, такую как лимфобластная лимфома предшественников Т–клеток, периферическая Т–клеточная лимфома, кожная Т–клеточная лимфома, ангиоиммунобластная Т–клеточная лимфома, экстранодальная лимфома клеток–натуральных киллеров/Т–клеток, узловая Т–клеточная лимфома, кожная Т–клеточная лимфома, Т–клеточная лимфома энтеропатического типа, Т–клеточная лимфома типа подкожного панникулита, анапластическая крупноклеточная лимфома или узловая Т–клеточная лимфома.
[00149] Злокачественное новообразование, подлежащее лечению, можно охарактеризовать в соответствии с наличием определенного антигена, экспрессируемого на поверхности опухолевой клетки. В некоторых вариантах осуществления опухолевая клетка может экспрессировать один или более из следующих: CD2, CD19, CD20, CD30, CD38, CD40, CD52, CD70, EGFR/ERBB1, IGF1R, HER3/ERBB3, HER4/ERBB4, MUC1, cMET, SLAMF7, PSCA, MICA, MICB, TRAILR1, TRAILR2, MAGE–A3, B7.1, B7.2, CTLA4 и PD1.
IV. Комбинированная терапия
[00150] Еще один аспект изобретения предусматривает комбинированную терапию. Полиспецифические связывающие белки, описанные в настоящем документе, используются в комбинации с дополнительными терапевтическими агентами для лечения злокачественного новообразования.
[00151] Типичные терапевтические агенты, которые могут быть использованы в качестве части комбинированной терапии при лечении злокачественного новообразования, включают, например, облучение, митомицин, третиноин, рибомустин, гемцитабин, винкристин, этопозид, кладрибин, митобронит, метотрексат, доксорубицин, карбоквон, пентостатин, нитракрин, зиностатин, цетрореликс, летрозол, ралтитрексед, даунорубицин, фадрозол, фотемустин, тималфазин, собузоксан, недаплатин, цитарабин, бикалутамид, винорелбина, веснаринон, аминоглютетимид, амсакрин, проглумид, эллиптиния ацетат, кетансерин, доксифлуридин, этретинат, изотретиноин, стрептозоцин, нимустин, виндезины, флутамид, дрогенил, бутоцин, кармофур, разоксан, сизофилан, карбоплатин, митолактол, тегафур, ифосфамид, преднимустин, пицибанил, левамизол, тенипозид, импросульфан, эноцитабин, лизурид, оксимететолон, тамоксифен, прогестерон, мепитиостан, эпитиостанол, форместан, интерферон альфа, интерферон–2 альфа, интерферон–бета, интерферон–гамма, колониестимулирующий фактор–1, колониестимулирующий фактор–2, денилейкин дифитокс, интерлейкин–2, фактор высвобождения лютеинизирующего гормона и вариации вышеупомянутых агентов, которые могут проявлять дифференциальное связывание с их родственным рецептором, а также увеличивать или уменьшать период полужизни в сыворотке.
[00152] Дополнительный класс агентов, которые могут быть использованы в качестве части комбинированной терапии при лечении злокачественного новообразования, относится к ингибиторам иммунной контрольной точки. Типичные ингибиторы иммунной контрольной точки включают агенты, которые ингибируют один или более из (i) антигена 4 (CTLA–4), ассоциированного с цитотоксическими Т–лимфоцитами, (ii) белка 1 программированной клеточной смерти (PD1), (iii) PDL1, (iv) LAG–3, (v) B7–H3, (vi) B7–H4 и (vii) TIM3. Ингибитор CTLA4 ипилимумаб был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения меланомы.
[00153] Другие агенты, которые могут быть использованы в качестве части комбинированной терапии при лечении злокачественного новообразования, представляют собой агенты моноклональных антител, которые нацелены на мишени, отличные от контрольных точек (например, герцептин), и нецитотоксические агенты (например, ингибиторы тирозинкиназы).
[00154] Другие категории противоопухолевых агентов включают, например: (i) ингибитор, выбранный из ингибитора ALK, ингибитора ATR, антагониста A2A, ингибитора репарации исключения оснований, ингибитора Bcr–Abl тирозинкиназы, ингибитора тирозинкиназы Брутона, ингибитора CDC7, ингибитора CHK1, ингибитора циклин–зависимой киназы, ингибитора DNA–PK, ингибитора как DNA–PK, так и mTOR, ингибитора DNMT1, ингибитора DNMT1 плюс 2–хлор–дезоксиаденозин, ингибитора HDAC , ингибитора сигнального пути Hedgehog, ингибитора IDO, ингибитора JAK, ингибитора mTOR, ингибитора MEK, ингибитора MELK, ингибитора MTH1, ингибитора PARP, ингибитора фосфоинозитид–3–киназы, ингибитора обоих PARP1 и DHODH, протеосомного ингибитора, ингибитора топоизомеразы–II, ингибитора тирозинкиназы, ингибитора VEGFR и ингибитора WEE1; (ii) агонист OX40, CD137, CD40, GITR, CD27, HVEM, TNFRSF25 или ICOS; и (iii) цитокин, выбранный из IL–12, IL–15, GM–CSF и G–CSF.
[00155] Белки по изобретению также можно использовать в качестве дополнения к хирургическому удалению первичного поражения.
[00156] Количество полиспецифического связывающего белка и дополнительного терапевтического агента и относительные сроки введения могут быть выбраны для достижения желаемого комбинированного терапевтического эффекта. Например, при назначении комбинированной терапии пациенту, нуждающемуся в таком введении, терапевтические агенты в комбинации или фармацевтическую композицию или композиции, содержащие терапевтические агенты, можно вводить в любом порядке, таком как, например, последовательно, одновременно, вместе, одновременно и тому подобное. Кроме того, например, полиспецифический связывающий белок может быть введен в течение времени, когда дополнительный терапевтический агент(ы) оказывает свое профилактическое или терапевтическое действие, или наоборот.
V. Фармацевтические композиции
[00157] Настоящее раскрытие также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат терапевтически эффективное количество белка, описанного в настоящем документе. Композиция может быть приготовлена для использования в различных системах доставки лекарственных средств. Одно или более физиологически приемлемых вспомогательных веществ или носителей также могут быть включены в композицию для подходящего состава. Подходящие составы для использования в настоящем раскрытии есть в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed., 1985. Для краткого обзора способов доставки лекарственных средств см., например, Langer (Science 249: 1527–1533, 1990).
[00158] Композиция для внутривенной доставки лекарственного средства по настоящему изобретению может содержаться в пакете, ручке или шприце. В некоторых вариантах осуществления пакет может быть соединен с каналом, содержащим трубку и/или иглу. В определенных вариантах осуществления состав может представлять собой лиофилизированный состав или жидкий состав. В определенных вариантах осуществления состав может быть заморожен–высушен (лиофилизирован) и может содержаться примерно в 12–60 флаконах. В некоторых вариантах осуществления композиция может быть лиофилизирована, и 45 мг лиофилизированной композиции может содержаться в одном флаконе. В некоторых вариантах осуществления примерно 40–100 мг лиофилизированной композиции может содержаться в одном флаконе. В некоторых вариантах осуществления лиофилизированный состав из 12, 27 или 45 флаконов объединяют для получения терапевтической дозы белка в составе внутривенного лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления композиция может представлять собой жидкую композицию и храниться в концентрации примерно от 250 мг/флакон примерно до 1000 мг/флакон. В определенных вариантах осуществления композиция может представлять собой жидкую композицию и храниться в концентрации примерно 600 мг/флакон. В некоторых вариантах осуществления композиция может представлять собой жидкую композицию и храниться в концентрации примерно 250 мг/флакон.
[00159] Настоящее раскрытие может существовать в жидкой водной фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество белка в буферном растворе с образованием композиции.
[00160] Эти композиции могут быть стерилизованы обычными методами стерилизации или могут быть стерильно отфильтрованы. Полученные водные растворы могут быть упакованы для использования как есть или лиофилизированы, причем лиофилизированный препарат объединяют со стерильным водным носителем перед введением. РН препаратов обычно составляет от 3 до 11, более предпочтительно от 5 до 9 или от 6 до 8, и наиболее предпочтительно от 7 до 8, например от 7 до 7,5. Полученные композиции в твердой форме могут быть упакованы в виде нескольких однодозовых единиц, каждая из которых содержит фиксированное количество вышеупомянутого агента или агентов. Композиция в твердой форме также может быть упакована в контейнер для гибкого количества.
[00161] В некоторых вариантах осуществления настоящее раскрытие относится к составу с увеличенным сроком хранения, включающему белок по настоящему изобретению, в сочетании с маннитом, моногидратом лимонной кислоты, цитратом натрия, дигидратом динатрийфосфата, дигидратом дигидрофосфата натрия, хлоридом натрия, полисорбатом 80, вода и гидроксидом натрия.
[00162] В некоторых вариантах осуществления готовят водный состав, включающий белок по настоящему изобретению в рН–буферном растворе. Буфер данного изобретения может иметь рН в диапазоне примерно от 4 примерно до 8, например, примерно от 4,5 примерно до 6 или примерно от 4,8 примерно до 5,5, или может иметь рН примерно от 5 примерно до 5,2. Диапазоны, промежуточные по отношению к указанным выше значениям pH, также должны быть частью этого раскрытия. Например, диапазоны значений, использующие комбинацию любого из приведенных выше значений в качестве верхнего и/или нижнего пределов, предназначены для включения. Примеры буферов, которые будут контролировать рН в этом диапазоне, включают ацетатные (например, ацетат натрия), сукцинатные (такие как сукцинат натрия), глюконатные, гистидиновые, цитратные и другие буферы органических кислот.
[00163] В определенных вариантах осуществления композиция включает буферную систему, которая содержит цитрат и фосфат для поддержания рН в диапазоне примерно от 4 примерно до 8. В некоторых вариантах осуществления диапазон рН может составлять примерно от 4,5 примерно до 6, или примерно от рН 4,8 примерно до 5,5, или в диапазоне рН примерно от 5 примерно до 5,2. В некоторых вариантах осуществления буферная система включает моногидрат лимонной кислоты, цитрат натрия, дигидрат динатрийфосфата и/или дигидрат дигидрофосфата натрия. В некоторых вариантах осуществления буферная система включает в себя примерно 1,3 мг/мл лимонной кислоты (например, 1,305 мг/мл), примерно 0,3 мг/мл цитрата натрия (например, 0,305 мг/мл), примерно 1,5 мг/мл динатрийфосфата. дигидрат (например, 1,53 мг/мл), примерно 0,9 мг/мл дигидрата дигидрофосфата натрия (например, 0,86) и примерно 6,2 мг/мл хлорида натрия (например, 6,165 мг/мл). В некоторых вариантах осуществления буферная система включает от 1 до 1,5 мг/мл лимонной кислоты, от 0,25 до 0,5 мг/мл цитрата натрия, от 1,25 до 1,75 мг/мл дигидрата динатрийфосфата, от 0,7 до 1,1 мг/мл дигидрата дигидрофосфата натрия, и от 6 до 6,4 мг/мл хлорида натрия. В некоторых вариантах осуществления pH композиции доводят с помощью гидроксида натрия.
[00164] Полиол, который действует как тонизирующий агент и может стабилизировать антитело, также может быть включен в состав. Полиол добавляют к составу в количестве, которое может варьироваться в зависимости от желаемой изотоничности состава. В некоторых вариантах осуществления водная композиция может быть изотонической. Количество добавляемого полиола также может быть изменено по отношению к молекулярной массе полиола. Например, может быть добавлено меньшее количество моносахарида (например, маннита) по сравнению с дисахаридом (таким как трегалоза). В некоторых вариантах осуществления полиол, который может быть использован в составе в качестве средства для повышения тоничности, представляет собой маннит. В определенных вариантах осуществления концентрация маннита может составлять примерно от 5 примерно до 20 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация маннита может составлять примерно 7,5–15 мг/мл. В некоторых вариантах концентрация маннита может составлять примерно 10–14 мг/мл. В определенных вариантах концентрация маннита может составлять примерно 12 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления полиол сорбит может быть включен в состав.
[00165] Детергент или поверхностно–активное вещество также могут быть добавлены в состав. Типичные детергенты включают неионогенные детергенты, такие как полисорбаты (например, полисорбаты 20, 80 и т. д.) или полоксамеры (например, полоксамер 188). Количество добавляемого детергента таково, что оно уменьшает агрегацию антитела в составе и/или сводит к минимуму образование частиц в составе, и/или уменьшает адсорбцию. В определенных вариантах осуществления состав может включать поверхностно–активное вещество, которое представляет собой полисорбат. В некоторых вариантах осуществления композиция может содержать детергент полисорбат 80 или Tween 80. Tween 80 – это термин, используемый для описания полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеата (см. Fiedler, Lexikon der Hifsstoffe, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 4th ed., 1996). В некоторых вариантах осуществления композиция может содержать примерно от 0,1 примерно до 10 мг/мл полисорбата 80 или примерно от 0,5 примерно до 5 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления в композицию можно добавлять примерно 0,1% полисорбата 80.
[00166] В некоторых вариантах осуществления белковый продукт по настоящему изобретению приготовлен в виде жидкой композиции. Жидкий состав может быть представлен в концентрации 10 мг/мл во флаконе любого типа USP/Ph Eur типа I 50R, закрытом резиновой пробкой и запечатанном с использованием алюминиевого обжимного уплотнения. Пробка может быть изготовлена из эластомера, соответствующего USP и Ph Eur. В некоторых вариантах осуществления флаконы могут быть заполнены 61,2 мл раствора белкового продукта, чтобы обеспечить экстрагируемый объем 60 мл. В некоторых вариантах осуществления жидкая композиция может быть разбавлена 0,9% солевым раствором.
[00167] В некоторых вариантах осуществления жидкая композиция по изобретению может быть приготовлена в виде раствора с концентрацией 10 мг/мл в комбинации с сахаром на стабилизирующем уровне. В некоторых вариантах осуществления жидкая композиция может быть приготовлена в водном носителе. В некоторых вариантах осуществления стабилизатор может быть добавлен в количестве, не превышающем того, которое может привести к вязкости, нежелательной или непригодной для внутривенного введения. В некоторых вариантах осуществления сахар может представлять собой дисахариды, например сахарозу. В некоторых вариантах осуществления жидкая композиция также может включать один или более из буферного агента, поверхностно–активного вещества и консерванта.
[00168] В некоторых вариантах осуществления pH жидкого состава может быть установлено путем добавления фармацевтически приемлемой кислоты и/или основания. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемая кислота может представлять собой соляную кислоту. В некоторых вариантах осуществления основание может представлять собой гидроксид натрия.
[00169] В дополнение к агрегации, дезамидирование является распространенным вариантом продукта пептидов и белков, который может возникать во время ферментации, сбора/осветления клеток, очистки, хранения лекарственного вещества/лекарственного продукта и во время анализа образца. Дезамидирование представляет собой потерю NH3 из белка с образованием промежуточного сукцинимида, который может подвергаться гидролизу. Промежуточный сукцинимид приводит к снижению массы исходного пептида на 17 дальтон. Последующий гидролиз приводит к увеличению массы на 18 дальтон. Выделение промежуточного сукцинимида затруднено из–за нестабильности в водных условиях. По существу, дезамидирование обычно определяется как увеличение массы на 1 дальтон. Дезамидирование аспарагина приводит к получению аспарагиновой или изоаспарагиновой кислоты. Параметры, влияющие на скорость дезамидирования, включают pH, температуру, диэлектрическую постоянную растворителя, ионную силу, первичную последовательность, локальную конформацию полипептида и третичную структуру. Аминокислотные остатки, соседствующие с Asn в пептидной цепи, влияют на скорости дезамидирования. Gly и Ser, следующие за Asn в белковых последовательностях, приводят к более высокой чувствительности к дезамидированию.
[00170] В некоторых вариантах осуществления жидкая композиция по настоящему изобретению может быть сохранена в условиях pH и влажности для предотвращения дезаминирования белкового продукта.
[00171] Представляющий интерес водный носитель в настоящем описании является фармацевтически приемлемым (безопасным и нетоксичным для введения человеку) и полезным для приготовления жидкой композиции. Иллюстративные носители включают стерильную воду для инъекций (SWFI), бактериостатическую воду для инъекций (BWFI), рН–буферный раствор (например, фосфатно–буферный солевой раствор), стерильный физиологический раствор, раствор Рингера или раствор декстрозы.
[00172] Консервант необязательно может быть добавлен в составы для уменьшения бактериального действия. Добавление консерванта может, например, способствовать получению многоразового (многодозового) состава.
[00173] Внутривенные (IV) составы могут быть предпочтительным путем введения в конкретных случаях, например, когда пациент находится в больнице после трансплантации, получая все лекарственные средства посредством IV пути. В некоторых вариантах осуществления жидкую композицию разбавляют 0,9% раствором хлорида натрия перед введением. В некоторых вариантах осуществления разбавленный лекарственный продукт для инъекций является изотоническим и пригодным для введения путем внутривенной инфузии.
[00174] В некоторых вариантах осуществления соли или буферные компоненты могут быть добавлены в количестве 10–200 мМ. Соли и/или буферы являются фармацевтически приемлемыми и получены из различных известных кислот (неорганических и органических) с металлами или аминами, образующими основание. В некоторых вариантах осуществления буфер может представлять собой фосфатный буфер. В некоторых вариантах осуществления буфер может представлять собой глицинатный, карбонатный, цитратный буферы, и в этом случае ионы натрия, калия или аммония могут служить в качестве противоиона.
[00175] Консервант может быть необязательно добавлен в составы для уменьшения бактериального действия. Добавление консерванта может, например, способствовать получению многоразового (многодозового) состава.
[00176] Представляющий интерес водный носитель в настоящем описании является фармацевтически приемлемым (безопасным и нетоксичным для введения человеку) и полезным для приготовления жидкой композиции. Иллюстративные носители включают стерильную воду для инъекций (SWFI), бактериостатическую воду для инъекций (BWFI), рН–буферный раствор (например, фосфатно–буферный солевой раствор), стерильный физиологический раствор, раствор Рингера или раствор декстрозы.
[00177] Настоящее раскрытие может существовать в лиофилизированной композиции, включающей белки и лиопротектор. Лиопротектором может быть сахар, например дисахариды. В некоторых вариантах осуществления ликопротектор может представлять собой сахарозу или мальтозу. Лиофилизированный состав может также включать один или более из буферного агента, поверхностно–активного вещества, наполнителя и/или консерванта.
[00178] Количество сахарозы или мальтозы, полезное для стабилизации лиофилизированного лекарственного продукта, может быть в массовом соотношении по меньшей мере 1:2 белка к сахарозе или мальтозе. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение белок/сахароза или мальтоза может составлять от 1:2 до 1:5.
[00179] В некоторых вариантах осуществления pH композиции перед лиофилизацией может быть установлено путем добавления фармацевтически приемлемой кислоты и/или основания. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемая кислота может представлять собой соляную кислоту. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемым основанием может быть гидроксид натрия.
[00180] Перед лиофилизацией pH раствора, содержащего белок по настоящему изобретению, можно доводить в диапазоне от 6 до 8. В некоторых вариантах осуществления диапазон pH для лиофилизированного лекарственного продукта может составлять от 7 до 8.
[00181] В некоторых вариантах осуществления соли или буферные компоненты могут быть добавлены в количестве 10–200 мМ. Соли и/или буферы являются фармацевтически приемлемыми и получены из различных известных кислот (неорганических и органических) с металлами или аминами, образующими основание. В некоторых вариантах осуществления буфер может представлять собой фосфатный буфер. В некоторых вариантах осуществления буфер может представлять собой глицинатный, карбонатный, цитратный буферы, и в этом случае ионы натрия, калия или аммония могут служить в качестве противоиона.
[00182] В некоторых вариантах осуществления может быть добавлен «наполнитель». «Наполнитель» представляет собой соединение, которое добавляет массу к лиофилизированной смеси и способствует физической структуре лиофилизированной таблетки (например, облегчает производство по существу однородной лиофилизированной таблетки, которая поддерживает структуру с открытыми порами). Иллюстративные наполнители включают маннит, глицин, полиэтиленгликоль и сорбит. Лиофилизированные составы по настоящему изобретению могут содержать такие наполнители.
[00183] Консервант может быть необязательно добавлен в составы для уменьшения бактериального действия. Добавление консерванта может, например, способствовать получению многоразового (многодозового) состава.
[00184] В некоторых вариантах осуществления лиофилизированный лекарственный продукт может состоять из водного носителя. Представляющий интерес водный носитель настоящего описания является фармацевтически приемлемым (например, безопасным и нетоксичным для введения человеку) и полезным для приготовления жидкой композиции после лиофилизации. Иллюстративные разбавители включают стерильную воду для инъекций (SWFI), бактериостатическую воду для инъекций (BWFI), рН–буферный раствор (например, фосфатно–буферный солевой раствор), стерильный физиологический раствор, раствор Рингера или раствор декстрозы.
[00185] В некоторых вариантах осуществления лиофилизированный лекарственный продукт по настоящему изобретению восстанавливается либо стерильной водой для инъекций, USP (SWFI), либо 0,9% инъекцией хлорида натрия, USP. Во время восстановления лиофилизированный порошок растворяется в растворе.
[00186] В некоторых вариантах осуществления лиофилизированный белковый продукт по настоящему изобретению состоит из примерно 4,5 мл воды для инъекций и разбавляется 0,9% солевым раствором (раствор хлорида натрия).
[00187] Фактические уровни дозировки активных ингредиентов в фармацевтических композициях могут варьироваться так, чтобы получить количество активного ингредиента, которое эффективно для достижения искомого терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и режима введения, без токсичности для пациента.
[00188] Конкретная доза может представлять собой унифицированную дозу для каждого пациента, например, 50–5000 мг белка. Альтернативно, доза для пациента может быть адаптирована к приблизительной массе тела или площади поверхности пациента. Другие факторы в определении подходящей дозировки могут включать заболевание или состояние, которое подлежит лечению или предотвращению, тяжесть заболевания, способ введения, а также возраст, пол и состояние здоровья пациента. Специалисты в данной области обычно проводят дальнейшее уточнение расчетов, необходимых для определения подходящей дозировки для лечения, особенно в свете информации о дозировке и анализах, раскрытых в настоящем документе. Дозировка также может быть определена путем использования известных анализов для определения доз, используемых в сочетании с соответствующими данными доза–ответ. Дозировка индивидуального пациента может быть скорректирована по мере наблюдения за развитием заболевания. Уровни в крови нацеливающей конструкции или комплекса у пациента могут быть измерены, чтобы увидеть, нужно ли корректировать дозировку для достижения или поддержания эффективной концентрации. Фармакогеномика может быть использована для определения того, какие нацеливающие конструкции и/или комплексы и их дозы наиболее вероятно будут эффективны для данного индивидуума (Schmitz et al., Clinica Chimica Acta 308: 43–53, 2001; Steimer et al. Clinica Chimica Acta 308: 33–41, 2001).
[00189] Как правило, дозы на основе массы тела, составляют примерно от 0,01 мкг примерно до 100 мг на кг массы тела, например, примерно от 0,01 мкг примерно до 100 мг/кг массы тела, примерно от 0,01 мкг примерно до 50 мг/кг массы тела, примерно от 0,01 мкг примерно до 10 мг/кг массы тела, примерно от 0,01 мкг примерно до 1 мг/кг массы тела, примерно от 0,01 мкг примерно до 100 мкг/кг массы тела, примерно от 0,01 мкг примерно до 50 мкг/кг массы тела, примерно от 0,01 мкг примерно до 10 мкг/кг массы тела, примерно от 0,01 мкг примерно до 1 мкг/кг массы тела, примерно от 0,01 мкг примерно до 0,1 мкг/кг массы тела, примерно от 0,1 мкг примерно до 100 мг/кг массы тела, примерно от 0,1 мкг примерно до 50 мг/кг массы тела, примерно от 0,1 мкг примерно до 10 мг/кг массы тела, примерно от 0,1 мкг примерно до 1 мг/кг массы тела, примерно от 0,1 мкг примерно до 100 мкг/кг массы тела, примерно от 0,1 мкг примерно до 50 мкг/кг массы тела, примерно от 0,1 мкг примерно до 10 мкг/кг массы тела, примерно от 0,1 мкг примерно до 1 мкг/кг массы тела, примерно от 1 мкг примерно до 100 мг/кг массы тела, примерно от 1 мкг примерно до 50 мг/кг массы тела, примерно от 1 мкг примерно до 10 мг/кг массы тела, примерно от 1 мкг примерно до 1 мг/кг массы тела, примерно от 1 мкг примерно до 100 мкг/кг массы тела, примерно от 1 мкг примерно до 50 мкг/кг массы тела, примерно от 1 мкг примерно до 10 мкг/кг массы тела, примерно от 10 мкг примерно до 100 мг/кг массы тела, примерно от 10 мкг примерно до 50 мг/кг массы тела, примерно от 10 мкг примерно до 10 мг/кг массы тела, примерно от 10 мкг примерно до 1 мг/кг массы тела, примерно от 10 мкг примерно до 100 мкг/кг массы тела, примерно от 10 мкг примерно до 50 мкг/кг массы тела, примерно от 50 мкг примерно до 100 мг/кг массы тела, примерно от 50 мкг примерно до 50 мг/кг массы тела, примерно от 50 мкг примерно до 10 мг/кг массы тела, примерно от 50 мкг примерно до 1 мг/кг массы тела, примерно от 50 мкг примерно до 100 мкг/кг массы тела, примерно от 100 мкг примерно до 100 мг/кг массы тела, примерно от 100 мкг примерно до 50 мг/кг массы тела, примерно от 100 мкг примерно до 10 мг/кг массы тела, примерно от 100 мкг примерно до 1 мг/кг массы тела, примерно от 1 мг примерно до 100 мг/кг массы тела, примерно от 1 мг примерно до 50 мг/кг массы тела, примерно от 1 мг примерно до 10 мг/кг массы тела, примерно от 10 мг примерно до 100 мг/кг массы тела, примерно от 10 мг примерно до 50 мг/кг массы тела, примерно от 50 мг примерно до 100 мг/кг массы тела.
[00190] Дозы могут вводиться один или более раз в день, еженедельно, ежемесячно или ежегодно, или даже один раз каждые 2–20 лет. Специалисты в данной области техники могут легко оценить частоту повторения для дозирования на основании измеренного времени удерживания и концентраций нацеливающей конструкции или комплекса в жидкостях или тканях организма. Введение по настоящему изобретению может быть внутривенным, внутриартериальным, внутрибрюшинным, внутримышечным, подкожным, внутриплевральным, интратекальным, внутриполостным, путем перфузии через катетер или путем прямой внутриклеточной инъекции. Это может осуществляться один или более раз в день, один или более раз в неделю, один или более раз в месяц и один или более раз в год.
[00191] Вышеприведенное описание описывает множество аспектов и вариантов осуществления изобретения. В заявке на патент конкретно рассматриваются все комбинации и перестановки аспектов и вариантов осуществления.
ПРИМЕРЫ
[00192] Настоящее изобретение теперь в целом описано, оно будет более понятно с помощью ссылок на следующие примеры, которые включены только в целях иллюстрации некоторых аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения и не предназначены для ограничения изобретения каким–либо образом.
Пример 1 – NKG2D–связывающие домены связываются с NKG2D
NKG2D–связывающие домены связываются с очищенным рекомбинантным NKG2D
[00193] Последовательности нуклеиновых кислот эктодоменов NKG2D человека, мыши или яванской макаки были слиты с последовательностями нуклеиновых кислот, кодирующими Fc–домены IgG1 человека, и введены в клетки млекопитающих для экспрессии. После очистки слитые белки NKG2D–Fc были адсорбированы в лунках микропланшетов. После блокирования лунок бычьим сывороточным альбумином для предотвращения неспецифического связывания, NKG2D–связывающие домены титровали и добавляли в лунки, на которые предварительно адсорбировали слитые белки NKG2D–Fc. Связывание первичного антитела определяли с использованием вторичного антитела, которое конъюгировано с пероксидазой хрена и специфически распознает легкую цепь каппа человека, чтобы избежать перекрестной реактивности Fc. 3,3',5,5'–тетраметилбензидин (TMB), субстрат для пероксидазы хрена, добавляли в лунки для визуализации сигнала связывания, поглощение которого измеряли при 450 нМ и корректировали при 540 нМ. Клон NKG2D–связывающего домена, контроль изотипа или положительный контроль (выбранный из SEQ ID NO: 47–50 или антимышиные клоны NKG2D MI–6 и CX–5, доступные в eBioscience) добавляли в каждую лунку.
[00194] Контроль изотипа показал минимальное связывание с рекомбинантными белками NKG2D–Fc, в то время как положительный контроль наиболее сильно связывался с рекомбинантными антигенами. NKG2D–связывающие домены, продуцируемые всеми клонами, демонстрировали связывание с рекомбинантными белками NKG2D–Fc человека, мыши и яванской макаки, хотя с разными аффинностями от клона к клону. Как правило, каждый анти–NKG2D–клон связывается с рекомбинантным NKG2D–Fc человека (ФИГ. 3) и яванской макаки (ФИГ. 4) с аналогичной аффинностью, но с более низкой аффинностью к рекомбинантному NKG2D–Fc мыши (ФИГ. 5).
NKG2D–связывающие домены связываются с клетками, экспрессирующими NKG2D
[00195] Клеточные линии мышиной лимфомы EL4 были сконструированы для экспрессии химерного антигенного рецептора NKG2D и сигнального домена CD3–дзета человека или мыши. NKG2D–связывающий клон, изотипический контроль или положительный контроль использовали в концентрации 100 нМ для окрашивания внеклеточного NKG2D, экспрессированного на клетках EL4. Связывание антител определяли с использованием вторичных антител против человеческого IgG, конъюгированных с флуорофором. Клетки анализировали с помощью проточной цитометрии и рассчитывали превышение относительно фона (fold–over–background) (FOB) с использованием средней интенсивности флуоресценции (MFI) NKG2D–экспрессирующих клеток по сравнению с родительскими клетками EL4.
[00196] NKG2D–связывающие домены, продуцируемые всеми клонами, связывались с клетками EL4, экспрессирующими NKG2D человека и мыши. Антитела положительного контроля (выбранные из SEQ ID NO: 45–48 или анти–мышиные клоны NKG2D MI–6 и CX–5, доступные на eBioscience) давали лучший сигнал связывания FOB.Аффинность связывания NKG2D для каждого клона была сходной между клетками, экспрессирующими NKG2D человека (ФИГ. 6) и мыши (ФИГ. 7).
Пример 2 – NKG2D–связывающие домены блокируют связывание природного лиганда с NKG2D
Конкуренция с ULBP–6
[00197] Рекомбинантные белки NKG2D–Fc человека адсорбировали в лунках микропланшета, и лунки блокировали бычьим сывороточным альбумином для снижения неспецифического связывания. Насыщенную концентрацию ULBP–6–His–биотин добавляли в лунки с последующим добавлением клонов NKG2D–связывающего домена. После 2–часовой инкубации лунки промывали и ULBP–6–His–биотин, который оставался связанным с лунками, покрытыми NKG2D–Fc, детектировали стрептавидином, конъюгированным с пероксидазой хрена и субстратом TMB. Поглощение измеряли при 450 нМ и корректировали при 540 нМ. После вычитания фона специфическое связывание NKG2D–связывающих доменов с белками NKG2D–Fc рассчитывали по проценту ULBP–6–His–биотина, который блокировался от связывания с белками NKG2D–Fc в лунках. Антитело положительного контроля (выбранное из SEQ ID NO: 47–50) и различные NKG2D–связывающие домены блокировали связывание ULBP–6 с NKG2D, в то время как изотипический контроль показал небольшую конкуренцию с ULBP–6 (ФИГ. 8).
[00198] Последовательность ULBP–6 представлена SEQ ID NO: 131
MAAAAIPALLLCLPLLFLLFGWSRARRDDPHSLCYDITVIPKFRPGPRWCAVQGQVDEKTFLHYDCGNKTVTPVSPLGKKLNVTMAWKAQNPVLREVVDILTEQLLDIQLENYTPKEPLTLQARMSCEQKAEGHSSGSWQFSIDGQTFLLFDSEKRMWTTVHPGARKMKEKWENDKDVAMSFHYISMGDCIGWLEDFLMGMDSTLEPSAGAPLAMSSGTTQLRATATTLILCCLLIILPCFILPGI (SEQ ID NO: 131)
Конкуренция с MICA
[00199] Рекомбинантные белки MICA–Fc человека адсорбировали в лунках микропланшета, и лунки блокировали бычьим сывороточным альбумином для уменьшения неспецифического связывания. NKG2D–Fc–биотин добавляли в лунки, за которыми следовало добавление NKG2D–связывающих доменов. После инкубации и промывания NKG2D–Fc–биотин, который оставался связанным с лунками, покрытыми MICA–Fc, детектировали с использованием субстрата стрептавидин–HRP и TMB. Поглощение измеряли при 450 нМ и корректировали при 540 нМ. После вычитания фона специфическое связывание NKG2D–связывающих доменов с белками NKG2D–Fc рассчитывали по проценту NKG2D–Fc–биотина, который блокировался от связывания с MICA–Fc в лунках. Антитело позитивного контроля (выбранное из SEQ ID NO: 47–50) и различные NKG2D–связывающие домены блокировали связывание MICA с NKG2D, в то время как изотипический контроль показал небольшую конкуренцию с MICA (ФИГ. 9).
Конкуренция с Rae–1 дельта
[00200] Рекомбинантный мышиный Rae–1delta–Fc (приобретенный у R & D Systems) адсорбировали в лунках микропланшета, и лунки блокировали бычьим сывороточным альбумином для снижения неспецифического связывания. Мышиный NKG2D–Fc–биотин добавляли в лунки с последующим добавлением NKG2D–связывающих доменов. После инкубации и промывания NKG2D–Fc–биотин, который оставался связанным с лунками, покрытыми Rae–1delta–Fc, детектировали с использованием субстрата стрептавидин–HRP и TMB. Поглощение измеряли при 450 нМ и корректировали при 540 нМ. После вычитания фона специфическое связывание NKG2D–связывающих доменов с белками NKG2D–Fc рассчитывали по проценту NKG2D–Fc–биотина, который блокировался от связывания с лунками, покрытыми Rae–1delta–Fc. Положительный контроль (выбранный из SEQ ID NO: 47–50 или анти–мышиных клонов NKG2D MI–6 и CX–5, доступных на eBioscience) и различные клоны NKG2D–связывающего домена блокировали связывание Rae–1–дельта с мышиным NKG2D, в то время как антитело изотипического контроля демонстрировало небольшую конкуренцию с Rae–1delta (ФИГ. 10).
Пример 3 – клоны NKG2D–связывающего домена активируют NKG2D
[00201] Последовательности нуклеиновой кислоты NKG2D человека и мыши были слиты с последовательностями нуклеиновой кислоты, кодирующими сигнальный домен CD3 дзета, с получением конструкций химерного антигенного рецептора (CAR). Конструкции NKG2D–CAR затем клонировали в ретровирусный вектор с использованием сборки Гибсона и трансфицировали в клетки expi293 с получением ретровируса. Клетки EL4 инфицировали вирусами, содержащими NKG2D–CAR вместе с 8 мкг/мл полибрена. Через 24 часа после инфекции уровни экспрессии NKG2D–CAR в клетках EL4 анализировали проточной цитометрией и отбирали клоны, которые экспрессируют на высоком уровне NKG2D–CAR на клеточной поверхности.
[00202] Чтобы определить, активируют ли NKG2D–связывающие домены NKG2D, их адсорбировали в лунки микропланшета, и клетки NKG2D–CAR EL4 культивировали в лунках, покрытых фрагментом антитела, в течение 4 часов в присутствии брефельдина–A и монензина. Внутриклеточное продуцирование TNF–альфа, индикатора активации NKG2D, анализировали с помощью проточной цитометрии. Процент TNF–альфа–положительных клеток был нормализован по отношению к клеткам, обработанным положительным контролем. Все NKG2D–связывающие домены активировали как NKG2D человека (ФИГ. 11), так и мыши (ФИГ. 12).
Пример 4 – NKG2D–связывающие домены активируют NK–клетки
Первичные человеческие NK–клетки
[00203] Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) выделяли из лейкотромбоцитарного слоя периферической крови с использованием центрифугирования в градиенте плотности. NK–клетки (CD3–CD56+) выделяли с использованием отрицательного отбора с помощью магнитных гранул из PBMC, и чистота выделенных NK–клеток обычно составляла> 95%. Затем выделенные NK–клетки культивировали в среде, содержащей 100 нг/мл IL–2, в течение 24–48 часов, после чего их переносили в лунки микропланшета, на котором были адсорбированы NKG2D–связывающие домены, и культивировали в среде, содержащей конъюгированный с флуорофором антитело против CD107a, брефелдин–А и монензин. После культивирования NK–клетки анализировали проточной цитометрией с использованием антител, конъюгированных с флуорофором, против CD3, CD56 и IFN–γ. Окрашивание CD107a и IFN–γ анализировали в клетках CD3–CD56+ для оценки активации NK–клеток. Увеличение количества CD107a/IFN–γ–двойных положительных клеток свидетельствует о лучшей активации NK–клеток за счет рекрутирования двух активирующих рецепторов, а не одного рецептора. NKG2D–связывающие домены и положительный контроль (выбранный из SEQ ID NO: 45–48) показали более высокий процент NK–клеток, становящихся CD107a+ и IFN–γ+, чем изотипический контроль (ФИГ. 13 и ФИГ. 14 представляют два независимых эксперимента, в каждом из которых использовали разных доноров PBMC для приготовления NK–клеток).
Первичные мышиные NK–клетки
[00204] Селезенки получали от мышей C57Bl/6 и измельчали через сито для клеток 70 мкм для получения суспензии отдельных клеток. Клетки осаждали и ресуспендировали в лизирующем буфере ACK (приобретенном у Thermo Fisher Scientific # A1049201; 155 мМ хлорида аммония, 10 мМ бикарбоната калия, 0,01 мМ EDTA) для удаления эритроцитов. Оставшиеся клетки культивировали с 100 нг/мл hIL–2 в течение 72 часов, а затем собирали и готовили для выделения NK–клеток. NK–клетки (CD3–NK1.1+) затем выделяли из клеток селезенки с использованием метода отрицательного истощения с использованием магнитных гранул с чистотой> 90%. Очищенные NK–клетки культивировали в среде, содержащей 100 нг/мл mIL–15, в течение 48 часов, после чего их переносили в лунки микропланшета, на котором были адсорбированы NKG2D–связывающие домены, и культивировали в среде, содержащей конъюгированный с флуорофором антитело против CD107a, брефелдин–А и монензин. После культивирования в лунках, покрытых NKG2D–связывающим доменом, NK–клетки анализировали проточной цитометрией с использованием антител, конъюгированных с флуорофором, против CD3, NK1.1 и IFN–γ. Окрашивание CD107a и IFN–γ анализировали в клетках CD3–NK1.1+ для оценки активации NK–клеток. Увеличение количества CD107a/IFN–γ–двойных положительных клеток свидетельствует о лучшей активации NK–клеток за счет вовлечения двух активирующих рецепторов, а не одного рецептора. NKG2D–связывающие домены и положительный контроль (выбранный из анти–мышиных NKG2D–клонов MI–6 и CX–5, доступных в eBioscience) показали более высокий процент NK–клеток, становящихся CD107a+ и IFN–γ+, чем изотипический контроль (ФИГ. 15 и ФИГ. 16 представляют два независимых эксперимента, в каждом из которых использовали разных мышей для приготовления NK–клеток).
Пример 5 – NKG2D–связывающие домены обеспечивают цитотоксичность опухолевых клеток–мишеней
[00205] Анализы активации первичных NK–клеток человека и мыши демонстрируют повышенный уровень маркеров цитотоксичности для NK–клеток после инкубации с NKG2D–связывающими доменами. Чтобы определить, приводит ли это к усилению лизиса опухолевых клеток, был использован клеточный анализ, в котором каждый NKG2D–связывающий домен превращался в моноспецифическое антитело. Fc–область использовали в качестве одного нацеливающего фрагмента, тогда как Fab–область (NKG2D–связывающий домен) действовала как другой нацеливающий фрагмент для активации NK–клеток. Клетки THP–1, которые имеют человеческое происхождение и экспрессируют на высоком уровне Fc–рецепторы, использовали в качестве опухолевой мишени и использовали набор для цитотоксичности Perkin Elmer DELFIA. Клетки THP–1 метили реагентом BATDA и ресуспендировали в количестве 105/мл в культуральной среде. Меченые клетки THP–1 затем объединяли с антителами NKG2D и выделенными мышиными NK–клетками в лунках микропланшета при 37 °С в течение 3 часов. После инкубации удаляли 20 мкл культурального супернатанта, смешивали с 200 мкл раствора европия и инкубировали при встряхивании в течение 15 минут в темноте. Флуоресценцию измеряли во времени с помощью планшет–ридера PheraStar, оборудованного модулем флуоресценции с разрешением по времени (возбуждение 337 нм, излучение 620 нм), и специфический лизис рассчитывали в соответствии с инструкциями набора.
[00206] Положительный контроль, ULBP–6 – естественный лиганд для NKG2D, показал повышенный специфический лизис клеток–мишеней THP–1 мышиными NK–клетками. Антитела NKG2D также увеличивали специфический лизис клеток–мишеней THP–1, тогда как антитело изотипического контроля показало снижение специфического лизиса. Пунктирная линия указывает на специфический лизис клеток THP–1 мышиными NK–клетками без добавления антител (ФИГ. 17).
Пример 6 – антитела NKG2D показывают высокую термостабильность
[00207] Температуру плавления NKG2D–связывающих доменов анализировали с использованием дифференциальной сканирующей флуориметрии. Экстраполированные кажущиеся температуры плавления являются высокими по сравнению с типичными антителами IgG1 (ФИГ. 18).
Пример 7. Синергическая активация человеческих NK–клеток путем перекрестного связывания NKG2D и CD16.
Анализ активации первичных человеческих NK–клеток
[00208] Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) выделяли из лейкотромбоцитарного слоя периферической крови с использованием центрифугирования в градиенте плотности. NK–клетки очищали из РВМС с использованием отрицательных магнитных гранул (StemCell # 17955). NK–клетки были> 90% CD3–CD56+, как определено проточной цитометрией. Затем клетки наращивали 48 часов в среде, содержащей 100 нг/мл hIL–2 (Peprotech # 200–02), перед использованием в анализах активации. Антитела наносили на 96–луночный планшет с плоским дном в концентрации 2 мкг/мл (анти–CD16, Biolegend # 302013) и 5 мкг/мл (анти–NKG2D, R & D # MAB139) в 100 мкл стерильного PBS в течение ночи при 4 °С с последующим тщательным промыванием лунок для удаления избытка антител. Для оценки дегрануляции IL–2–активированные NK–клетки ресуспендировали в количестве 5х105 клеток/мл в культуральной среде, дополненной 100 нг/мл hIL2 и 1 мкг/мл APC–конъюгированного анти–CD107a mAb (Biolegend # 328619). Затем на планшеты, покрытые антителами, добавляли 1х105 клеток/лунку. Ингибиторы транспорта белка Брефельдин А (BFA, Biolegend # 420601) и Монензин (Biolegend # 420701) добавляли в конечном разведении 1:1000 и 1:270, соответственно. Посеянные клетки инкубировали в течение 4 часов при 37 °С в 5% СО2. Для внутриклеточного окрашивания IFN–γ NK–клетки метили анти–CD3 (Biolegend # 300452) и анти–CD56 mAb (Biolegend # 318328), а затем фиксировали и пермеабилизовали и метили анти–IFN–γ mAb (Biolegend # 506507). NK–клетки анализировали на экспрессию CD107a и IFN–γ методом проточной цитометрии после гейтинга живых CD56+CD3–клеток.
[00209] Чтобы исследовать относительную эффективность комбинации рецепторов, проводили перекрестное связывание NKG2D или CD16 и совместное связывание обоих рецепторов посредством стимулирования в состоянии, связанном с планшетом. Как показано на Фигуре. 19 (ФИГ. 19A–19C), комбинированное стимулирование CD16 и NKG2D приводило к сильно повышенным уровням CD107a (дегрануляция) (ФИГ. 19A) и/или к продуцированию IFN–γ (ФИГ. 19B). Пунктирные линии представляют аддитивный эффект отдельных стимулирований каждого рецептора.
[00210] Уровни CD107a и внутриклеточное продуцирование IFN–γ активированных IL–2 NK–клеток анализировали через 4 часа стимулирования, связанного с планшетом, с помощью анти–CD16, анти–NKG2D или комбинацией обоих моноклональных антител. Графики показывают среднее (n=2) ± SD. ФИГ. 19А демонстрирует уровень CD107a; ФИГ. 19B демонстрирует уровень IFNγ; ФИГ.19C демонстрирует уровень CD107a и IFNγ. Данные, показанные на ФИГ. 19А–19С представляют пять независимых экспериментов с использованием пяти различных здоровых доноров.
Пример 8 – Полиспецифические связывающие белки связываются с NKG2D
[00211] Клеточные линии мышиной лимфомы EL4 были сконструированы для экспрессии NKG2D человека. Триспецифические связывающие белки (TriNKET), каждый из которых содержит NKG2D–связывающий домен, опухолеспецифический антигенсвязывающий домен (CAIX–связывающий домен) и Fc–домен, который связывается с CD16, как показано на ФИГ. 1, тестировали на их аффинность к внеклеточному NKG2D, экспрессированному на клетках EL4. Связывание полиспецифических связывающих белков с NKG2D определяли, используя конъюгированные с флуорофором вторичные антитела против человеческого IgG. Клетки анализировали с помощью проточной цитометрии и рассчитывали превышение относительно фона (fold–over–background) (FOB) с использованием средней интенсивности флуоресценции (MFI) NKG2D–экспрессирующих клеток по сравнению с родительскими клетками EL4.
[00212] Тестированные TriNKET включают A44–TriNKET–CAIX (ADI–27744 и CAIX–связывающий домен), F63–TriNKET–CAIX (ADI–29404 и CD33–связывающий домен), E79–TriNKET–CAIX (ADI–29379 и CAIX– связывающий домен), F47–TriNKET–CAIX (ADI–29447 и CAIX–связывающий домен) и A49–TriNKET–CAIX (ADI–27749 и CAIX–связывающий домен). CAIX–связывающий домен состоял из вариабельного домена тяжелой цепи SEQ ID NO: 80 и вариабельного домена легкой цепи SEQ ID NO: 81.
[00213] ФИГ. 35 показывает, что TriNKET, каждый из которых включает CAIX–связывающий домен и другой NKG2D–связывающий домен, связываются с NKG2D, экспрессируемым на клетках EL4.
Пример 9 – Полиспецифические связывающие белки связываются с опухолевыми антигенами человека
Триспецифические связывающие белки связываются с CAIX
[00214] Линию почечно–клеточной карциномы человека A498, экспрессирующую CAIX, использовали для анализа связывания TriNKET с опухолеспецифическим антигеном CAIX. TriNKET и, необязательно, родительское моноклональное антитело против CAIX инкубировали с клетками и связывание детектировали с использованием вторичных антител против человеческого IgG, конъюгированных с флуорофором. Клетки анализировали с помощью проточной цитометрии и рассчитывали превышение относительно фона (FOB), используя среднюю интенсивность флуоресценции (MFI) от TriNKET и родительского моноклонального антитела против CAIX, нормализованного к контролям вторичных антител. TriNKET, нацеленные на CAIX, демонстрируют сопоставимые уровни связывания с CAIX на клетках A498 по сравнению с родительским антителом против CAIX (ФИГ. 36). Общий сигнал связывания сопоставим среди TriNKET, поскольку они содержат один и тот же домен связывания CAIX.
Пример 10 – Триспецифические связывающиеся белки обеспечивают цитотоксичность опухолевых клеток–мишеней.
[00215] Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) выделяли из лейкотромбоцитарного слоя периферической крови с использованием центрифугирования в градиенте плотности. NK–клетки (CD3–CD56+) выделяли с использованием отрицательного отбора с помощью магнитных гранул из PBMC, и чистота выделенных NK–клеток обычно составляла> 90%. Выделенные NK–клетки культивировали в среде, содержащей 100 нг/мл IL–2 для активации, или оставляли на ночь без цитокина. IL–2–активированные или покоящиеся NK–клетки использовали на следующий день в анализах на цитотоксичность.
[00216] NK/NK Т–клеточные линии KHYG–1 поддерживали в 10% HI–FBS–RPMI–1640 с 10 нг/мл IL–2. За день до использования в качестве эффекторных клеток клетки KHYG–1 собирали из культуры и клетки отмывали от среды, содержащей IL–2. После промывки клетки KHYG–1 ресуспендировали в 10% HI–FBS–RPMI–1640 и оставляли на ночь без цитокина.
Анализ цитотоксичности DELFIA:
[00217] Опухолевые клетки A498 человека, экспрессирующие CAIX, собирали из культуры; клетки промывали PBS и ресуспендировали в ростовой среде в количестве 106/мл для мечения реагентом BATDA (Perkin Elmer AD0116). Следовали инструкциям производителя по мечению клеток–мишеней. После мечения клетки промывали 3 раза PBS и ресуспендировали в количестве 0,5–1,0х105/мл в культуральной среде. Для приготовления фоновых лунок отбирали аликвоту меченых клеток, и клетки извлекали из среды. 100 мкл среды осторожно добавляли в лунки в трех экземплярах, чтобы не повредить осажденные клетки. 100 мкл BATDA–меченных клеток добавляли в каждую лунку 96–луночного планшета. Лунки предохраняли для спонтанного высвобождения из клеток–мишеней, и лунки были подготовлены для максимального лизиса клеток–мишеней путем добавления 1% Triton–X. TriNKET против интересующей опухоли–мишени разводили в культуральной среде, 50 мкл разведенного TriNKET добавляли в каждую лунку. Покоящиеся NK–клетки, активированные NK–клетки или клетки KHYG–1 собирали из культуры, промывали и ресуспендировали в количестве 105–2,0х106/мл в культуральной среде в зависимости от желаемого соотношения эффектора к мишени (Е:Т). 50 мкл NK–клеток добавляли в каждую лунку планшета, чтобы получить в общей сложности 200 мкл культурального объема. Планшет инкубировали при 37°C с 5% CO2 в течение 2–3 часов, прежде чем проводить анализ.
[00218] После культивирования в течение 2–3 часов планшет извлекали из инкубатора, и клетки осаждали центрифугированием при 200g в течение 5 минут. 20 мкл культурального супернатанта переносили в чистый микропланшет, предоставленный производителем, и 200 мкл раствора европия при комнатной температуре добавляли в каждую лунку. Планшет защищали от света и инкубировали на шейкере для планшетов при 250 об/мин в течение 15 минут. Планшет считывался с использованием инструментов Victor 3 или SpectraMax i3X. % специфического лизиса рассчитывали следующим образом: %Специфического лизиса = ((Экспериментальное высвобождение – спонтанное высвобождение)/(Максимальное высвобождение – спонтанное высвобождение)) * 100%.
[00219] TriNKET опосредуют цитотоксичность NK–клеток человека по отношению к CAIX–положительным опухолевым клеткам человека. Совместное культивирование покоящихся клеток KHYG–1 с клетками–мишенями A498 приводило к ~38% специфического лизиса опухоли (показано пунктирной линией на ФИГ. 37A). Добавление трех различных TriNKET, нацеленных на CAIX (A49–TriNKET–CAIX; E79–TriNKET–CAIX; и A44–TriNKET–CAIX), к совместной культуре усиливало специфический лизис опухолевых клеток примерно на 20% для всех трех NKG2D–связывающих доменов (ФИГ. 37А).
[00220] Покоящиеся человеческие NK–клетки смешивали с опухолевыми клетками A498. Покоящиеся человеческие NK–клетки не обладали цитотоксической активностью в отношении клеток A498 без добавления CAIX mAb или TriNKET. Моноклональное антитело против CAIX (вариабельные домены BAY79–4620 с hIgG1 в качестве mAb (гомодимер) смогли увеличить специфический лизис примерно на 9%. TriNKET (например, A49–TriNKET–CAIX, E79–TriNKET–CAIX и A44–TriNKET–CAIX) усиливали цитотоксическую активность покоящихся человеческих NK–клеток в отношении опухолевых клеток по сравнению с моноклональным антителом (ФИГ. 37B).
ВКЛЮЧЕНИЕ С ПОМОЩЬЮ ССЫЛКИ
[00221] Полное раскрытие каждого из патентных документов и научных статей, упомянутых в настоящем документе, включено в качестве ссылки для всех целей.
ЭКВИВАЛЕНТЫ
[00222] Изобретение может быть воплощено в других конкретных формах без отклонения от его сущности или существенных характеристик. Таким образом, вышеприведенные варианты осуществления следует рассматривать во всех отношениях как иллюстративные, а не ограничивающие изобретение, описанное в настоящем документе. Таким образом, объем изобретения обозначен прилагаемой формулой изобретения, а не предшествующим описанием, и все изменения, которые входят в значение и диапазон эквивалентности формулы изобретения, предназначены для включения в нее.
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
--->
<110> ADIMAB, LLC.
<120> ПОЛИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ СВЯЗЫВАЮЩИЕ БЕЛКИ, НАЦЕЛЕННЫЕ НА CAIX, ANO1, МЕЗОТЕЛИН, TROP2, СЕА ИЛИ КЛАУДИН-18.2
<130> DFY-012WO
<140>
<141>
<150> 62/473,659
<151> 2017-03-20
<150> 62/473,652
<151> 2017-03-20
<150> 62/467,557
<151> 2017-03-06
<150> 62/464,347
<151> 2017-02-27
<150> 62/464,344
<151> 2017-02-27
<150> 62/464,341
<151> 2017-02-27
<160> 236
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 117
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 1
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 2
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 3
<211> 117
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 3
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 4
<211> 108
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 4
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 5
<211> 117
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 5
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 6
<211> 106
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 6
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Phe Tyr Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 7
<211> 117
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 7
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 8
<211> 106
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 8
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Tyr Tyr Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 9
<211> 117
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 9
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 10
<211> 106
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 11
<211> 117
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 11
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Gly Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 12
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 12
Glu Leu Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asp Ile Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 13
<211> 117
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 13
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 14
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 14
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Phe Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 15
<211> 117
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 15
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 16
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 16
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys Glu Val Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 17
<211> 117
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 17
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 18
<211> 106
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 18
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Phe Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 19
<211> 117
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 19
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 20
<211> 106
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 20
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ile Tyr Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 21
<211> 117
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 21
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 22
<211> 106
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 22
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 23
<211> 117
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 23
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 24
<211> 106
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 24
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Phe Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 25
<211> 117
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 25
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 26
<211> 106
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 26
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gln Ser Phe Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 27
<211> 117
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 27
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 28
<211> 106
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 28
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Phe Ser Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 29
<211> 117
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 29
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 30
<211> 106
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 30
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Ser Tyr Ser Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 31
<211> 117
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 31
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 32
<211> 106
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 32
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Phe Ile Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 33
<211> 117
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 33
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 34
<211> 106
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 34
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gln Ser Tyr Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 35
<211> 117
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 35
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 36
<211> 106
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 36
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Phe Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 37
<211> 117
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 37
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 38
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 38
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Leu Tyr Ser Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 39
<211> 117
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 39
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 40
<211> 106
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 40
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Thr Phe Ile Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 41
<211> 125
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 41
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Ser Ser Ile Arg His Ala Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 42
<211> 113
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 42
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 43
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 43
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Ser Asp Arg Phe His Pro Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 44
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 44
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asp Thr Trp Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 45
<211> 126
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 45
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Arg Lys Ala Ser Gly Ser Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 46
<211> 113
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 46
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Glu Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 47
<211> 121
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 47
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Arg Gly Leu Gly Asp Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 48
<211> 110
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 48
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Tyr Asp Asp Leu Leu Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Phe Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 49
<211> 115
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 49
Gln Val His Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Asp Asp Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly His Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Ala Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Asn Trp Asp Asp Ala Phe Asn Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 50
<211> 108
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 50
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 51
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 51
Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr Trp Ser
1 5
<210> 52
<211> 16
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 52
Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 53
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 53
Ala Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 54
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 54
Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 55
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 55
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 56
<211> 18
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 56
Ala Arg Gly Asp Ser Ser Ile Arg His Ala Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 57
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 57
Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 58
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 58
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 59
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 59
Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Ile Thr
1 5
<210> 60
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 60
Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly
1 5 10
<210> 61
<211> 16
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 61
Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 62
<211> 13
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 62
Ala Arg Gly Ser Asp Arg Phe His Pro Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 63
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 63
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 64
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 64
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 65
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 65
Gln Gln Phe Asp Thr Trp Pro Pro Thr
1 5
<210> 66
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 66
Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 67
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 67
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 68
<211> 19
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 68
Ala Arg Arg Gly Arg Lys Ala Ser Gly Ser Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 69
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 69
Glu Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Thr
<210> 70
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 70
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 71
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 71
Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 72
<211> 119
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 72
Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Leu Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Leu Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Ser Asp Gly Gly Ile Thr Tyr Tyr Leu Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Leu Phe Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Arg Ser Gly Tyr Phe Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 73
<211> 108
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 73
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Arg Phe Met Ser Thr Thr Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Val Ser Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Met Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Phe Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 74
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 74
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
1 5
<210> 75
<211> 6
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 75
Asn Ser Asp Gly Gly Ile
1 5
<210> 76
<211> 10
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 76
His Arg Ser Gly Tyr Phe Ser Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 77
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 77
Gln Asn Val Val Ser Ala Val Ala
1 5
<210> 78
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 78
Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr
1 5
<210> 79
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 79
Gln Gln Tyr Ser Asn Tyr Pro Trp Thr
1 5
<210> 80
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 80
Gln Val Glu Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Ser Leu Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Gly Ser Pro Gly Thr Phe Met His Gly Asp His Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 81
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 81
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Gly Arg Pro Thr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 82
<211> 10
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 82
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met Ser
1 5 10
<210> 83
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 83
Gly Ile Ser Ser Leu Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 84
<211> 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 84
Thr Gly Ser Pro Gly Thr Phe Met His Gly Asp His
1 5 10
<210> 85
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 85
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr Leu Ser
1 5 10
<210> 86
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 86
Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Gln Ser
1 5
<210> 87
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 87
Gln Gln Tyr Tyr Gly Arg Pro Thr
1 5
<210> 88
<211> 119
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 88
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ala Ile Asn Ser Asp Gly Gly Ile Thr Tyr Tyr Leu Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Arg Ser Gly Tyr Phe Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 89
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 89
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Val Ser Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Asn Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 90
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 90
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
1 5
<210> 91
<211> 6
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 91
Asn Ser Asp Gly Gly Ile
1 5
<210> 92
<211> 10
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 92
His Arg Ser Gly Tyr Phe Ser Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 93
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 93
Gln Asn Val Val Ser Ala Val Ala
1 5
<210> 94
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 94
Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr
1 5
<210> 95
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 95
Gln Gln Tyr Ser Asn Tyr Pro Trp Thr
1 5
<210> 96
<211> 459
<212> Белок
<213> Неизвестный
<220>
<223> Описание неизвестного:
CAIX полипептид
<400> 96
Met Ala Pro Leu Cys Pro Ser Pro Trp Leu Pro Leu Leu Ile Pro Ala
1 5 10 15
Pro Ala Pro Gly Leu Thr Val Gln Leu Leu Leu Ser Leu Leu Leu Leu
20 25 30
Val Pro Val His Pro Gln Arg Leu Pro Arg Met Gln Glu Asp Ser Pro
35 40 45
Leu Gly Gly Gly Ser Ser Gly Glu Asp Asp Pro Leu Gly Glu Glu Asp
50 55 60
Leu Pro Ser Glu Glu Asp Ser Pro Arg Glu Glu Asp Pro Pro Gly Glu
65 70 75 80
Glu Asp Leu Pro Gly Glu Glu Asp Leu Pro Gly Glu Glu Asp Leu Pro
85 90 95
Glu Val Lys Pro Lys Ser Glu Glu Glu Gly Ser Leu Lys Leu Glu Asp
100 105 110
Leu Pro Thr Val Glu Ala Pro Gly Asp Pro Gln Glu Pro Gln Asn Asn
115 120 125
Ala His Arg Asp Lys Glu Gly Asp Asp Gln Ser His Trp Arg Tyr Gly
130 135 140
Gly Asp Pro Pro Trp Pro Arg Val Ser Pro Ala Cys Ala Gly Arg Phe
145 150 155 160
Gln Ser Pro Val Asp Ile Arg Pro Gln Leu Ala Ala Phe Cys Pro Ala
165 170 175
Leu Arg Pro Leu Glu Leu Leu Gly Phe Gln Leu Pro Pro Leu Pro Glu
180 185 190
Leu Arg Leu Arg Asn Asn Gly His Ser Val Gln Leu Thr Leu Pro Pro
195 200 205
Gly Leu Glu Met Ala Leu Gly Pro Gly Arg Glu Tyr Arg Ala Leu Gln
210 215 220
Leu His Leu His Trp Gly Ala Ala Gly Arg Pro Gly Ser Glu His Thr
225 230 235 240
Val Glu Gly His Arg Phe Pro Ala Glu Ile His Val Val His Leu Ser
245 250 255
Thr Ala Phe Ala Arg Val Asp Glu Ala Leu Gly Arg Pro Gly Gly Leu
260 265 270
Ala Val Leu Ala Ala Phe Leu Glu Glu Gly Pro Glu Glu Asn Ser Ala
275 280 285
Tyr Glu Gln Leu Leu Ser Arg Leu Glu Glu Ile Ala Glu Glu Gly Ser
290 295 300
Glu Thr Gln Val Pro Gly Leu Asp Ile Ser Ala Leu Leu Pro Ser Asp
305 310 315 320
Phe Ser Arg Tyr Phe Gln Tyr Glu Gly Ser Leu Thr Thr Pro Pro Cys
325 330 335
Ala Gln Gly Val Ile Trp Thr Val Phe Asn Gln Thr Val Met Leu Ser
340 345 350
Ala Lys Gln Leu His Thr Leu Ser Asp Thr Leu Trp Gly Pro Gly Asp
355 360 365
Ser Arg Leu Gln Leu Asn Phe Arg Ala Thr Gln Pro Leu Asn Gly Arg
370 375 380
Val Ile Glu Ala Ser Phe Pro Ala Gly Val Asp Ser Ser Pro Arg Ala
385 390 395 400
Ala Glu Pro Val Gln Leu Asn Ser Cys Leu Ala Ala Gly Asp Ile Leu
405 410 415
Ala Leu Val Phe Gly Leu Leu Phe Ala Val Thr Ser Val Ala Phe Leu
420 425 430
Val Gln Met Arg Arg Gln His Arg Arg Gly Thr Lys Gly Gly Val Ser
435 440 445
Tyr Arg Pro Ala Glu Val Ala Glu Thr Gly Ala
450 455
<210> 97
<211> 123
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 97
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Asp Met His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Trp Gly Asn Gly Lys Thr Gln Tyr Asn Ser Gly Leu Thr
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Phe Cys Thr
85 90 95
Arg Ser Gly Tyr Tyr Tyr Asp Gly Ser Tyr Tyr Ser Leu Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 98
<211> 111
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 98
Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Pro Thr Leu Ser Ala Thr Ile Gly
1 5 10 15
Gln Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Val Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asn Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Gly Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Val Gln Ser
85 90 95
Thr His Ala Pro Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110
<210> 99
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 99
Asn Tyr Asp Met His
1 5
<210> 100
<211> 16
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 100
Val Ile Trp Gly Asn Gly Lys Thr Gln Tyr Asn Ser Gly Leu Thr Ser
1 5 10 15
<210> 101
<211> 15
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 101
Ser Gly Tyr Tyr Tyr Asp Gly Ser Tyr Tyr Ser Leu Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 102
<211> 16
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 102
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asn
1 5 10 15
<210> 103
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 103
Leu Val Ser Arg Leu Glu Ser
1 5
<210> 104
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 104
Val Gln Ser Thr His Ala Pro Ala
1 5
<210> 105
<211> 986
<212> Белок
<213> Неизвестный
<220>
<223> Описание неизвестного:
ANO1 полипептид
<400> 105
Met Arg Val Asn Glu Lys Tyr Ser Thr Leu Pro Ala Glu Asp Arg Ser
1 5 10 15
Val His Ile Ile Asn Ile Cys Ala Ile Glu Asp Ile Gly Tyr Leu Pro
20 25 30
Ser Glu Gly Thr Leu Leu Asn Ser Leu Ser Val Asp Pro Asp Ala Glu
35 40 45
Cys Lys Tyr Gly Leu Tyr Phe Arg Asp Gly Arg Arg Lys Val Asp Tyr
50 55 60
Ile Leu Val Tyr His His Lys Arg Pro Ser Gly Asn Arg Thr Leu Val
65 70 75 80
Arg Arg Val Gln His Ser Asp Thr Pro Ser Gly Ala Arg Ser Val Lys
85 90 95
Gln Asp His Pro Leu Pro Gly Lys Gly Ala Ser Leu Asp Ala Gly Ser
100 105 110
Gly Glu Pro Pro Met Asp Tyr His Glu Asp Asp Lys Arg Phe Arg Arg
115 120 125
Glu Glu Tyr Glu Gly Asn Leu Leu Glu Ala Gly Leu Glu Leu Glu Arg
130 135 140
Asp Glu Asp Thr Lys Ile His Gly Val Gly Phe Val Lys Ile His Ala
145 150 155 160
Pro Trp Asn Val Leu Cys Arg Glu Ala Glu Phe Leu Lys Leu Lys Met
165 170 175
Pro Thr Lys Lys Met Tyr His Ile Asn Glu Thr Arg Gly Leu Leu Lys
180 185 190
Lys Ile Asn Ser Val Leu Gln Lys Ile Thr Asp Pro Ile Gln Pro Lys
195 200 205
Val Ala Glu His Arg Pro Gln Thr Met Lys Arg Leu Ser Tyr Pro Phe
210 215 220
Ser Arg Glu Lys Gln His Leu Phe Asp Leu Ser Asp Lys Asp Ser Phe
225 230 235 240
Phe Asp Ser Lys Thr Arg Ser Thr Ile Val Tyr Glu Ile Leu Lys Arg
245 250 255
Thr Thr Cys Thr Lys Ala Lys Tyr Ser Met Gly Ile Thr Ser Leu Leu
260 265 270
Ala Asn Gly Val Tyr Ala Ala Ala Tyr Pro Leu His Asp Gly Asp Tyr
275 280 285
Asn Gly Glu Asn Val Glu Phe Asn Asp Arg Lys Leu Leu Tyr Glu Glu
290 295 300
Trp Ala Arg Tyr Gly Val Phe Tyr Lys Tyr Gln Pro Ile Asp Leu Val
305 310 315 320
Arg Lys Tyr Phe Gly Glu Lys Ile Gly Leu Tyr Phe Ala Trp Leu Gly
325 330 335
Val Tyr Thr Gln Met Leu Ile Pro Ala Ser Ile Val Gly Ile Ile Val
340 345 350
Phe Leu Tyr Gly Cys Ala Thr Met Asp Glu Asn Ile Pro Ser Met Glu
355 360 365
Met Cys Asp Gln Arg His Asn Ile Thr Met Cys Pro Leu Cys Asp Lys
370 375 380
Thr Cys Ser Tyr Trp Lys Met Ser Ser Ala Cys Ala Thr Ala Arg Ala
385 390 395 400
Ser His Leu Phe Asp Asn Pro Ala Thr Val Phe Phe Ser Val Phe Met
405 410 415
Ala Leu Trp Ala Ala Thr Phe Met Glu His Trp Lys Arg Lys Gln Met
420 425 430
Arg Leu Asn Tyr Arg Trp Asp Leu Thr Gly Phe Glu Glu Glu Glu Glu
435 440 445
Ala Val Lys Asp His Pro Arg Ala Glu Tyr Glu Ala Arg Val Leu Glu
450 455 460
Lys Ser Leu Lys Lys Glu Ser Arg Asn Lys Glu Lys Arg Arg His Ile
465 470 475 480
Pro Glu Glu Ser Thr Asn Lys Trp Lys Gln Arg Val Lys Thr Ala Met
485 490 495
Ala Gly Val Lys Leu Thr Asp Lys Val Lys Leu Thr Trp Arg Asp Arg
500 505 510
Phe Pro Ala Tyr Leu Thr Asn Leu Val Ser Ile Ile Phe Met Ile Ala
515 520 525
Val Thr Phe Ala Ile Val Leu Gly Val Ile Ile Tyr Arg Ile Ser Met
530 535 540
Ala Ala Ala Leu Ala Met Asn Ser Ser Pro Ser Val Arg Ser Asn Ile
545 550 555 560
Arg Val Thr Val Thr Ala Thr Ala Val Ile Ile Asn Leu Val Val Ile
565 570 575
Ile Leu Leu Asp Glu Val Tyr Gly Cys Ile Ala Arg Trp Leu Thr Lys
580 585 590
Ile Glu Val Pro Lys Thr Glu Lys Ser Phe Glu Glu Arg Leu Ile Phe
595 600 605
Lys Ala Phe Leu Leu Lys Phe Val Asn Ser Tyr Thr Pro Ile Phe Tyr
610 615 620
Val Ala Phe Phe Lys Gly Arg Phe Val Gly Arg Pro Gly Asp Tyr Val
625 630 635 640
Tyr Ile Phe Arg Ser Phe Arg Met Glu Glu Cys Ala Pro Gly Gly Cys
645 650 655
Leu Met Glu Leu Cys Ile Gln Leu Ser Ile Ile Met Leu Gly Lys Gln
660 665 670
Leu Ile Gln Asn Asn Leu Phe Glu Ile Gly Ile Pro Lys Met Lys Lys
675 680 685
Leu Ile Arg Tyr Leu Lys Leu Lys Gln Gln Ser Pro Pro Asp His Glu
690 695 700
Glu Cys Val Lys Arg Lys Gln Arg Tyr Glu Val Asp Tyr Asn Leu Glu
705 710 715 720
Pro Phe Ala Gly Leu Thr Pro Glu Tyr Met Glu Met Ile Ile Gln Phe
725 730 735
Gly Phe Val Thr Leu Phe Val Ala Ser Phe Pro Leu Ala Pro Leu Phe
740 745 750
Ala Leu Leu Asn Asn Ile Ile Glu Ile Arg Leu Asp Ala Lys Lys Phe
755 760 765
Val Thr Glu Leu Arg Arg Pro Val Ala Val Arg Ala Lys Asp Ile Gly
770 775 780
Ile Trp Tyr Asn Ile Leu Arg Gly Ile Gly Lys Leu Ala Val Ile Ile
785 790 795 800
Asn Ala Phe Val Ile Ser Phe Thr Ser Asp Phe Ile Pro Arg Leu Val
805 810 815
Tyr Leu Tyr Met Tyr Ser Lys Asn Gly Thr Met His Gly Phe Val Asn
820 825 830
His Thr Leu Ser Ser Phe Asn Val Ser Asp Phe Gln Asn Gly Thr Ala
835 840 845
Pro Asn Asp Pro Leu Asp Leu Gly Tyr Glu Val Gln Ile Cys Arg Tyr
850 855 860
Lys Asp Tyr Arg Glu Pro Pro Trp Ser Glu Asn Lys Tyr Asp Ile Ser
865 870 875 880
Lys Asp Phe Trp Ala Val Leu Ala Ala Arg Leu Ala Phe Val Ile Val
885 890 895
Phe Gln Asn Leu Val Met Phe Met Ser Asp Phe Val Asp Trp Val Ile
900 905 910
Pro Asp Ile Pro Lys Asp Ile Ser Gln Gln Ile His Lys Glu Lys Val
915 920 925
Leu Met Val Glu Leu Phe Met Arg Glu Glu Gln Asp Lys Gln Gln Leu
930 935 940
Leu Glu Thr Trp Met Glu Lys Glu Arg Gln Lys Asp Glu Pro Pro Cys
945 950 955 960
Asn His His Asn Thr Lys Ala Cys Pro Asp Ser Leu Gly Ser Pro Ala
965 970 975
Pro Ser His Ala Tyr His Gly Gly Val Leu
980 985
<210> 106
<211> 120
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 106
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Glu Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Thr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Leu Ile Thr Pro Tyr Asn Gly Ala Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Arg Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Ser Gly
100 105 110
Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120
<210> 107
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 107
Asp Ile Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Asn Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Asp Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Lys His Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 108
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 108
Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
1 5
<210> 109
<211> 6
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 109
Thr Pro Tyr Asn Gly Ala
1 5
<210> 110
<211> 10
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 110
Gly Gly Tyr Asp Gly Arg Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 111
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 111
Ser Ser Val Ser Tyr Met His
1 5
<210> 112
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 112
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser
1 5
<210> 113
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 113
Gln Gln Trp Ser Lys His Pro Leu Thr
1 5
<210> 114
<211> 131
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 114
Glu Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Gln Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Lys Gln Ala Gly Ser Glu Lys Thr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Ser
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ala Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ala Ser Tyr Tyr Pro Tyr
100 105 110
Tyr Tyr Tyr Tyr Ser Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
115 120 125
Val Ser Ser
130
<210> 115
<211> 108
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 115
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Gln
85 90 95
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 116
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 116
Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
1 5
<210> 117
<211> 6
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 117
Lys Gln Ala Gly Ser Glu
1 5
<210> 118
<211> 22
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 118
Glu Gly Ala Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ala Ser Tyr Tyr Pro Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Tyr Tyr Ser Met Asp Val
20
<210> 119
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 119
Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5
<210> 120
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 120
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 121
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 121
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Gln Tyr Thr
1 5
<210> 122
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 122
Gln Val Glu Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asp Pro Gly Asp Ser Arg Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gln Leu Tyr Gly Gly Thr Tyr Met Asp Gly Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120
<210> 123
<211> 112
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 123
Asp Ile Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Ser Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Gly Val Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Asp Ile Glu
85 90 95
Ser Ala Thr Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 124
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 124
Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
1 5
<210> 125
<211> 6
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 125
Asp Pro Gly Asp Ser Arg
1 5
<210> 126
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 126
Gly Gln Leu Tyr Gly Gly Thr Tyr Met Asp Gly
1 5 10
<210> 127
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 127
Ser Ser Asp Ile Gly Gly Tyr Asn Ser Val Ser
1 5 10
<210> 128
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 128
Gly Val Asn Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 129
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 129
Ser Ser Tyr Asp Ile Glu Ser Ala Thr Pro Val
1 5 10
<210> 130
<211> 630
<212> Белок
<213> Неизвестный
<220>
<223> Описание неизвестного:
полипептид мезотелина
<400> 130
Met Ala Leu Pro Thr Ala Arg Pro Leu Leu Gly Ser Cys Gly Thr Pro
1 5 10 15
Ala Leu Gly Ser Leu Leu Phe Leu Leu Phe Ser Leu Gly Trp Val Gln
20 25 30
Pro Ser Arg Thr Leu Ala Gly Glu Thr Gly Gln Glu Ala Ala Pro Leu
35 40 45
Asp Gly Val Leu Ala Asn Pro Pro Asn Ile Ser Ser Leu Ser Pro Arg
50 55 60
Gln Leu Leu Gly Phe Pro Cys Ala Glu Val Ser Gly Leu Ser Thr Glu
65 70 75 80
Arg Val Arg Glu Leu Ala Val Ala Leu Ala Gln Lys Asn Val Lys Leu
85 90 95
Ser Thr Glu Gln Leu Arg Cys Leu Ala His Arg Leu Ser Glu Pro Pro
100 105 110
Glu Asp Leu Asp Ala Leu Pro Leu Asp Leu Leu Leu Phe Leu Asn Pro
115 120 125
Asp Ala Phe Ser Gly Pro Gln Ala Cys Thr Arg Phe Phe Ser Arg Ile
130 135 140
Thr Lys Ala Asn Val Asp Leu Leu Pro Arg Gly Ala Pro Glu Arg Gln
145 150 155 160
Arg Leu Leu Pro Ala Ala Leu Ala Cys Trp Gly Val Arg Gly Ser Leu
165 170 175
Leu Ser Glu Ala Asp Val Arg Ala Leu Gly Gly Leu Ala Cys Asp Leu
180 185 190
Pro Gly Arg Phe Val Ala Glu Ser Ala Glu Val Leu Leu Pro Arg Leu
195 200 205
Val Ser Cys Pro Gly Pro Leu Asp Gln Asp Gln Gln Glu Ala Ala Arg
210 215 220
Ala Ala Leu Gln Gly Gly Gly Pro Pro Tyr Gly Pro Pro Ser Thr Trp
225 230 235 240
Ser Val Ser Thr Met Asp Ala Leu Arg Gly Leu Leu Pro Val Leu Gly
245 250 255
Gln Pro Ile Ile Arg Ser Ile Pro Gln Gly Ile Val Ala Ala Trp Arg
260 265 270
Gln Arg Ser Ser Arg Asp Pro Ser Trp Arg Gln Pro Glu Arg Thr Ile
275 280 285
Leu Arg Pro Arg Phe Arg Arg Glu Val Glu Lys Thr Ala Cys Pro Ser
290 295 300
Gly Lys Lys Ala Arg Glu Ile Asp Glu Ser Leu Ile Phe Tyr Lys Lys
305 310 315 320
Trp Glu Leu Glu Ala Cys Val Asp Ala Ala Leu Leu Ala Thr Gln Met
325 330 335
Asp Arg Val Asn Ala Ile Pro Phe Thr Tyr Glu Gln Leu Asp Val Leu
340 345 350
Lys His Lys Leu Asp Glu Leu Tyr Pro Gln Gly Tyr Pro Glu Ser Val
355 360 365
Ile Gln His Leu Gly Tyr Leu Phe Leu Lys Met Ser Pro Glu Asp Ile
370 375 380
Arg Lys Trp Asn Val Thr Ser Leu Glu Thr Leu Lys Ala Leu Leu Glu
385 390 395 400
Val Asn Lys Gly His Glu Met Ser Pro Gln Ala Pro Arg Arg Pro Leu
405 410 415
Pro Gln Val Ala Thr Leu Ile Asp Arg Phe Val Lys Gly Arg Gly Gln
420 425 430
Leu Asp Lys Asp Thr Leu Asp Thr Leu Thr Ala Phe Tyr Pro Gly Tyr
435 440 445
Leu Cys Ser Leu Ser Pro Glu Glu Leu Ser Ser Val Pro Pro Ser Ser
450 455 460
Ile Trp Ala Val Arg Pro Gln Asp Leu Asp Thr Cys Asp Pro Arg Gln
465 470 475 480
Leu Asp Val Leu Tyr Pro Lys Ala Arg Leu Ala Phe Gln Asn Met Asn
485 490 495
Gly Ser Glu Tyr Phe Val Lys Ile Gln Ser Phe Leu Gly Gly Ala Pro
500 505 510
Thr Glu Asp Leu Lys Ala Leu Ser Gln Gln Asn Val Ser Met Asp Leu
515 520 525
Ala Thr Phe Met Lys Leu Arg Thr Asp Ala Val Leu Pro Leu Thr Val
530 535 540
Ala Glu Val Gln Lys Leu Leu Gly Pro His Val Glu Gly Leu Lys Ala
545 550 555 560
Glu Glu Arg His Arg Pro Val Arg Asp Trp Ile Leu Arg Gln Arg Gln
565 570 575
Asp Asp Leu Asp Thr Leu Gly Leu Gly Leu Gln Gly Gly Ile Pro Asn
580 585 590
Gly Tyr Leu Val Leu Asp Leu Ser Met Gln Glu Ala Leu Ser Gly Thr
595 600 605
Pro Cys Leu Leu Gly Pro Gly Pro Val Leu Thr Val Leu Ala Leu Leu
610 615 620
Leu Ala Ser Thr Leu Ala
625 630
<210> 131
<211> 246
<212> Белок
<213> Неизвестный
<220>
<223> Описание неизвестного:
ULBP-6 полипептид
<400> 131
Met Ala Ala Ala Ala Ile Pro Ala Leu Leu Leu Cys Leu Pro Leu Leu
1 5 10 15
Phe Leu Leu Phe Gly Trp Ser Arg Ala Arg Arg Asp Asp Pro His Ser
20 25 30
Leu Cys Tyr Asp Ile Thr Val Ile Pro Lys Phe Arg Pro Gly Pro Arg
35 40 45
Trp Cys Ala Val Gln Gly Gln Val Asp Glu Lys Thr Phe Leu His Tyr
50 55 60
Asp Cys Gly Asn Lys Thr Val Thr Pro Val Ser Pro Leu Gly Lys Lys
65 70 75 80
Leu Asn Val Thr Met Ala Trp Lys Ala Gln Asn Pro Val Leu Arg Glu
85 90 95
Val Val Asp Ile Leu Thr Glu Gln Leu Leu Asp Ile Gln Leu Glu Asn
100 105 110
Tyr Thr Pro Lys Glu Pro Leu Thr Leu Gln Ala Arg Met Ser Cys Glu
115 120 125
Gln Lys Ala Glu Gly His Ser Ser Gly Ser Trp Gln Phe Ser Ile Asp
130 135 140
Gly Gln Thr Phe Leu Leu Phe Asp Ser Glu Lys Arg Met Trp Thr Thr
145 150 155 160
Val His Pro Gly Ala Arg Lys Met Lys Glu Lys Trp Glu Asn Asp Lys
165 170 175
Asp Val Ala Met Ser Phe His Tyr Ile Ser Met Gly Asp Cys Ile Gly
180 185 190
Trp Leu Glu Asp Phe Leu Met Gly Met Asp Ser Thr Leu Glu Pro Ser
195 200 205
Ala Gly Ala Pro Leu Ala Met Ser Ser Gly Thr Thr Gln Leu Arg Ala
210 215 220
Thr Ala Thr Thr Leu Ile Leu Cys Cys Leu Leu Ile Ile Leu Pro Cys
225 230 235 240
Phe Ile Leu Pro Gly Ile
245
<210> 132
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 132
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Gly Ala Gly Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 133
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 133
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Val Ser Tyr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 134
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 134
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 135
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 135
Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 136
<211> 14
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 136
Ala Lys Asp Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Gly Ala Gly Asp Tyr
1 5 10
<210> 137
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 137
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 138
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 138
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 139
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 139
Gln Gln Gly Val Ser Tyr Pro Arg Thr
1 5
<210> 140
<211> 122
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 140
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Met Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 141
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 141
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Val Ser Phe Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 142
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 142
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn
1 5
<210> 143
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 143
Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 144
<211> 15
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 144
Ala Arg Gly Ala Pro Met Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 145
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 145
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 146
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 146
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 147
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 147
Gln Gln Gly Val Ser Phe Pro Arg Thr
1 5
<210> 148
<211> 124
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 148
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Thr Gly Glu Tyr Tyr Asp Thr Asp Asp His Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 149
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 149
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Asp Tyr Trp Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 150
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 150
Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 151
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 151
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 152
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 152
Ala Arg Asp Thr Gly Glu Tyr Tyr Asp Thr Asp Asp His Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 153
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 153
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 154
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 154
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
<210> 155
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 155
Gln Gln Asp Asp Tyr Trp Pro Pro Thr
1 5
<210> 156
<211> 126
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 156
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Asn Tyr Gly Asp Thr Thr His Asp Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 157
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 157
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 158
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 158
Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 159
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 159
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 160
<211> 19
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 160
Ala Arg Gly Ala Pro Asn Tyr Gly Asp Thr Thr His Asp Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 161
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 161
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 162
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 162
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
<210> 163
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 163
Gln Gln Tyr Asp Asp Trp Pro Phe Thr
1 5
<210> 164
<211> 117
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 164
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 165
<211> 106
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 165
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Thr Phe Ile Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 166
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 166
Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr Trp Ser
1 5
<210> 167
<211> 16
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 167
Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 168
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 168
Ala Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 169
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 169
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 170
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 170
Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1 5
<210> 171
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 171
Gln Gln Tyr Asp Thr Phe Ile Thr
1 5
<210> 172
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 172
Ser Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Phe Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Ser Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 173
<211> 108
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 173
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ile Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 174
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 174
Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
1 5
<210> 175
<211> 6
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 175
Asn Thr Tyr Thr Gly Glu
1 5
<210> 176
<211> 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 176
Gly Gly Phe Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 177
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 177
Gln Asp Val Ser Ile Ala Val Ala
1 5
<210> 178
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 178
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
1 5
<210> 179
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 179
Gln Gln His Tyr Ile Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 180
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 180
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly His Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Lys Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Glu Glu Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys
85 90 95
Gly Arg Gly Gly Tyr Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 181
<211> 107
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 181
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ile Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 182
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 182
Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
1 5
<210> 183
<211> 6
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 183
Asn Thr Lys Thr Gly Glu
1 5
<210> 184
<211> 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 184
Gly Gly Tyr Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 185
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 185
Gln Asp Val Ser Ile Ala Val Ala
1 5
<210> 186
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 186
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
1 5
<210> 187
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 187
Gln Gln His Tyr Ile Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 188
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 188
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Ala
20 25 30
Gly Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr His Ser Gly Val Pro Lys Tyr Ala Glu Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gly Phe Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 189
<211> 109
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 189
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ile Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr
100 105
<210> 190
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 190
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Ala
20 25 30
Gly Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr His Ser Gly Val Pro Lys Tyr Ala Glu Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Leu Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gly Phe Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 191
<211> 109
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 191
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ile Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr
100 105
<210> 192
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 192
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Ala
20 25 30
Gly Met Gln Trp Val Gln Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr His Ser Gly Val Pro Lys Tyr Ala Glu Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Phe Ser Leu Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gly Phe Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 193
<211> 108
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 193
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Gln Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ile Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 194
<211> 323
<212> Белок
<213> Неизвестный
<220>
<223> Описание неизвестного:
TROP2 полипептид
<400> 194
Met Ala Arg Gly Pro Gly Leu Ala Pro Pro Pro Leu Arg Leu Pro Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Val Leu Ala Ala Val Thr Gly His Thr Ala Ala Gln Asp
20 25 30
Asn Cys Thr Cys Pro Thr Asn Lys Met Thr Val Cys Ser Pro Asp Gly
35 40 45
Pro Gly Gly Arg Cys Gln Cys Arg Ala Leu Gly Ser Gly Met Ala Val
50 55 60
Asp Cys Ser Thr Leu Thr Ser Lys Cys Leu Leu Leu Lys Ala Arg Met
65 70 75 80
Ser Ala Pro Lys Asn Ala Arg Thr Leu Val Arg Pro Ser Glu His Ala
85 90 95
Leu Val Asp Asn Asp Gly Leu Tyr Asp Pro Asp Cys Asp Pro Glu Gly
100 105 110
Arg Phe Lys Ala Arg Gln Cys Asn Gln Thr Ser Val Cys Trp Cys Val
115 120 125
Asn Ser Val Gly Val Arg Arg Thr Asp Lys Gly Asp Leu Ser Leu Arg
130 135 140
Cys Asp Glu Leu Val Arg Thr His His Ile Leu Ile Asp Leu Arg His
145 150 155 160
Arg Pro Thr Ala Gly Ala Phe Asn His Ser Asp Leu Asp Ala Glu Leu
165 170 175
Arg Arg Leu Phe Arg Glu Arg Tyr Arg Leu His Pro Lys Phe Val Ala
180 185 190
Ala Val His Tyr Glu Gln Pro Thr Ile Gln Ile Glu Leu Arg Gln Asn
195 200 205
Thr Ser Gln Lys Ala Ala Gly Asp Val Asp Ile Gly Asp Ala Ala Tyr
210 215 220
Tyr Phe Glu Arg Asp Ile Lys Gly Glu Ser Leu Phe Gln Gly Arg Gly
225 230 235 240
Gly Leu Asp Leu Arg Val Arg Gly Glu Pro Leu Gln Val Glu Arg Thr
245 250 255
Leu Ile Tyr Tyr Leu Asp Glu Ile Pro Pro Lys Phe Ser Met Lys Arg
260 265 270
Leu Thr Ala Gly Leu Ile Ala Val Ile Val Val Val Val Val Ala Leu
275 280 285
Val Ala Gly Met Ala Val Leu Val Ile Thr Asn Arg Arg Lys Ser Gly
290 295 300
Lys Tyr Lys Lys Val Glu Ile Lys Glu Leu Gly Glu Leu Arg Lys Glu
305 310 315 320
Pro Ser Leu
<210> 195
<211> 119
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 195
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile His Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Ser Leu Tyr Phe Gly Phe Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 196
<211> 106
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 196
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ser
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Thr Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Leu Tyr Arg Ser
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 197
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 197
Gly Phe Asp Phe Thr Thr Tyr
1 5
<210> 198
<211> 6
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 198
His Pro Asp Ser Ser Thr
1 5
<210> 199
<211> 10
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 199
Leu Tyr Phe Gly Phe Pro Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 200
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 200
Gln Asp Val Gly Thr Ser Val Ala
1 5
<210> 201
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 201
Trp Thr Ser Thr Arg His Thr
1 5
<210> 202
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 202
Gln Gln Tyr Ser Leu Tyr Arg Ser
1 5
<210> 203
<211> 122
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 203
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Phe
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Lys Thr Gly Glu Ala Thr Tyr Val Glu Glu Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Phe Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Asp Phe Ala Tyr Tyr Val Glu Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120
<210> 204
<211> 109
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 204
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Ala Ala Val Gly Thr Tyr
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Lys Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Tyr Thr Tyr Pro Leu
85 90 95
Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 205
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 205
Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Phe
1 5
<210> 206
<211> 6
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 206
Asn Thr Lys Thr Gly Glu
1 5
<210> 207
<211> 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 207
Trp Asp Phe Ala Tyr Tyr Val Glu Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 208
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 208
Ala Ala Val Gly Thr Tyr Val Ala
1 5
<210> 209
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 209
Ser Ala Ser Tyr Arg Lys Arg
1 5
<210> 210
<211> 10
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 210
His Gln Tyr Tyr Thr Tyr Pro Leu Phe Thr
1 5 10
<210> 211
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 211
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Ser Gly Ala
1 5 10 15
Ser Ile Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys His Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Glu Asn Val Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Asn His Tyr Arg Tyr Ala Gly Gly Gly Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120
<210> 212
<211> 108
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 212
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Val Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Thr Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Asn Asn Asn Pro Tyr Ser
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Val Ile Lys Thr Val
100 105
<210> 213
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 213
Gly Phe Asn Ile Lys His Tyr
1 5
<210> 214
<211> 6
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 214
Asn Pro Glu Asn Val Asp
1 5
<210> 215
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 215
Tyr Arg Tyr Ala Gly Gly Gly Ala Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 216
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 216
Ser Ser Val Ser Tyr Ile His
1 5
<210> 217
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 217
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser
1 5
<210> 218
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 218
Gln Gln Trp Asn Asn Asn Pro Tyr Ser
1 5
<210> 219
<211> 702
<212> Белок
<213> Неизвестный
<220>
<223> Описание неизвестного:
CEA полипептид
<400> 219
Met Glu Ser Pro Ser Ala Pro Pro His Arg Trp Cys Ile Pro Trp Gln
1 5 10 15
Arg Leu Leu Leu Thr Ala Ser Leu Leu Thr Phe Trp Asn Pro Pro Thr
20 25 30
Thr Ala Lys Leu Thr Ile Glu Ser Thr Pro Phe Asn Val Ala Glu Gly
35 40 45
Lys Glu Val Leu Leu Leu Val His Asn Leu Pro Gln His Leu Phe Gly
50 55 60
Tyr Ser Trp Tyr Lys Gly Glu Arg Val Asp Gly Asn Arg Gln Ile Ile
65 70 75 80
Gly Tyr Val Ile Gly Thr Gln Gln Ala Thr Pro Gly Pro Ala Tyr Ser
85 90 95
Gly Arg Glu Ile Ile Tyr Pro Asn Ala Ser Leu Leu Ile Gln Asn Ile
100 105 110
Ile Gln Asn Asp Thr Gly Phe Tyr Thr Leu His Val Ile Lys Ser Asp
115 120 125
Leu Val Asn Glu Glu Ala Thr Gly Gln Phe Arg Val Tyr Pro Glu Leu
130 135 140
Pro Lys Pro Ser Ile Ser Ser Asn Asn Ser Lys Pro Val Glu Asp Lys
145 150 155 160
Asp Ala Val Ala Phe Thr Cys Glu Pro Glu Thr Gln Asp Ala Thr Tyr
165 170 175
Leu Trp Trp Val Asn Asn Gln Ser Leu Pro Val Ser Pro Arg Leu Gln
180 185 190
Leu Ser Asn Gly Asn Arg Thr Leu Thr Leu Phe Asn Val Thr Arg Asn
195 200 205
Asp Thr Ala Ser Tyr Lys Cys Glu Thr Gln Asn Pro Val Ser Ala Arg
210 215 220
Arg Ser Asp Ser Val Ile Leu Asn Val Leu Tyr Gly Pro Asp Ala Pro
225 230 235 240
Thr Ile Ser Pro Leu Asn Thr Ser Tyr Arg Ser Gly Glu Asn Leu Asn
245 250 255
Leu Ser Cys His Ala Ala Ser Asn Pro Pro Ala Gln Tyr Ser Trp Phe
260 265 270
Val Asn Gly Thr Phe Gln Gln Ser Thr Gln Glu Leu Phe Ile Pro Asn
275 280 285
Ile Thr Val Asn Asn Ser Gly Ser Tyr Thr Cys Gln Ala His Asn Ser
290 295 300
Asp Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val Thr Thr Ile Thr Val Tyr Ala
305 310 315 320
Glu Pro Pro Lys Pro Phe Ile Thr Ser Asn Asn Ser Asn Pro Val Glu
325 330 335
Asp Glu Asp Ala Val Ala Leu Thr Cys Glu Pro Glu Ile Gln Asn Thr
340 345 350
Thr Tyr Leu Trp Trp Val Asn Asn Gln Ser Leu Pro Val Ser Pro Arg
355 360 365
Leu Gln Leu Ser Asn Asp Asn Arg Thr Leu Thr Leu Leu Ser Val Thr
370 375 380
Arg Asn Asp Val Gly Pro Tyr Glu Cys Gly Ile Gln Asn Lys Leu Ser
385 390 395 400
Val Asp His Ser Asp Pro Val Ile Leu Asn Val Leu Tyr Gly Pro Asp
405 410 415
Asp Pro Thr Ile Ser Pro Ser Tyr Thr Tyr Tyr Arg Pro Gly Val Asn
420 425 430
Leu Ser Leu Ser Cys His Ala Ala Ser Asn Pro Pro Ala Gln Tyr Ser
435 440 445
Trp Leu Ile Asp Gly Asn Ile Gln Gln His Thr Gln Glu Leu Phe Ile
450 455 460
Ser Asn Ile Thr Glu Lys Asn Ser Gly Leu Tyr Thr Cys Gln Ala Asn
465 470 475 480
Asn Ser Ala Ser Gly His Ser Arg Thr Thr Val Lys Thr Ile Thr Val
485 490 495
Ser Ala Glu Leu Pro Lys Pro Ser Ile Ser Ser Asn Asn Ser Lys Pro
500 505 510
Val Glu Asp Lys Asp Ala Val Ala Phe Thr Cys Glu Pro Glu Ala Gln
515 520 525
Asn Thr Thr Tyr Leu Trp Trp Val Asn Gly Gln Ser Leu Pro Val Ser
530 535 540
Pro Arg Leu Gln Leu Ser Asn Gly Asn Arg Thr Leu Thr Leu Phe Asn
545 550 555 560
Val Thr Arg Asn Asp Ala Arg Ala Tyr Val Cys Gly Ile Gln Asn Ser
565 570 575
Val Ser Ala Asn Arg Ser Asp Pro Val Thr Leu Asp Val Leu Tyr Gly
580 585 590
Pro Asp Thr Pro Ile Ile Ser Pro Pro Asp Ser Ser Tyr Leu Ser Gly
595 600 605
Ala Asn Leu Asn Leu Ser Cys His Ser Ala Ser Asn Pro Ser Pro Gln
610 615 620
Tyr Ser Trp Arg Ile Asn Gly Ile Pro Gln Gln His Thr Gln Val Leu
625 630 635 640
Phe Ile Ala Lys Ile Thr Pro Asn Asn Asn Gly Thr Tyr Ala Cys Phe
645 650 655
Val Ser Asn Leu Ala Thr Gly Arg Asn Asn Ser Ile Val Lys Ser Ile
660 665 670
Thr Val Ser Ala Ser Gly Thr Ser Pro Gly Leu Ser Ala Gly Ala Thr
675 680 685
Val Gly Ile Met Ile Gly Val Leu Val Gly Val Ala Leu Ile
690 695 700
<210> 220
<211> 118
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 220
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Glu Glu Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Gly Phe Gly Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 221
<211> 113
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 221
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu
100 105 110
Lys
<210> 222
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 222
Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Gly
1 5
<210> 223
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 223
Ile Asn Thr Asn Thr Gly Glu Pro
1 5
<210> 224
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 224
Ala Arg Leu Gly Phe Gly Asn Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 225
<211> 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 225
Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 226
<211> 3
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 226
Trp Ala Ser
1
<210> 227
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 227
Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 228
<211> 118
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 228
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ser Trp Arg Gly Asn Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 229
<211> 113
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
полипептид
<400> 229
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 230
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 230
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp
1 5
<210> 231
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 231
Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Tyr Thr
1 5
<210> 232
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 232
Thr Arg Ser Trp Arg Gly Asn Ser Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 233
<211> 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 233
Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 234
<211> 3
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 234
Trp Ala Ser
1
<210> 235
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический
пептид
<400> 235
Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr
1 5
<210> 236
<211> 261
<212> Белок
<213> Неизвестный
<220>
<223> Описание неизвестного:
Клаудин-18.2 полипептид
<400> 236
Met Ala Val Thr Ala Cys Gln Gly Leu Gly Phe Val Val Ser Leu Ile
1 5 10 15
Gly Ile Ala Gly Ile Ile Ala Ala Thr Cys Met Asp Gln Trp Ser Thr
20 25 30
Gln Asp Leu Tyr Asn Asn Pro Val Thr Ala Val Phe Asn Tyr Gln Gly
35 40 45
Leu Trp Arg Ser Cys Val Arg Glu Ser Ser Gly Phe Thr Glu Cys Arg
50 55 60
Gly Tyr Phe Thr Leu Leu Gly Leu Pro Ala Met Leu Gln Ala Val Arg
65 70 75 80
Ala Leu Met Ile Val Gly Ile Val Leu Gly Ala Ile Gly Leu Leu Val
85 90 95
Ser Ile Phe Ala Leu Lys Cys Ile Arg Ile Gly Ser Met Glu Asp Ser
100 105 110
Ala Lys Ala Asn Met Thr Leu Thr Ser Gly Ile Met Phe Ile Val Ser
115 120 125
Gly Leu Cys Ala Ile Ala Gly Val Ser Val Phe Ala Asn Met Leu Val
130 135 140
Thr Asn Phe Trp Met Ser Thr Ala Asn Met Tyr Thr Gly Met Gly Gly
145 150 155 160
Met Val Gln Thr Val Gln Thr Arg Tyr Thr Phe Gly Ala Ala Leu Phe
165 170 175
Val Gly Trp Val Ala Gly Gly Leu Thr Leu Ile Gly Gly Val Met Met
180 185 190
Cys Ile Ala Cys Arg Gly Leu Ala Pro Glu Glu Thr Asn Tyr Lys Ala
195 200 205
Val Ser Tyr His Ala Ser Gly His Ser Val Ala Tyr Lys Pro Gly Gly
210 215 220
Phe Lys Ala Ser Thr Gly Phe Gly Ser Asn Thr Lys Asn Lys Lys Ile
225 230 235 240
Tyr Asp Gly Gly Ala Arg Thr Glu Asp Glu Val Gln Ser Tyr Pro Ser
245 250 255
Lys His Asp Tyr Val
260
<---
Claims (28)
1. Полиспецифический связывающий белок, который связывает NKG2D, TROP2 и CD16, содержащий:
(а) первый антигенсвязывающий сайт, содержащий вариабельный домен тяжелой цепи (VH) и вариабельный домен легкой цепи (VL) антитела против NKG2D;
(b) второй антигенсвязывающий сайт, содержащий VH и VL антитела против TROP2; и
(c) Fc–домен антитела или его часть, достаточную для связывания CD16, или третий антигенсвязывающий сайт, который связывается с CD16.
2. Полиспецифический связывающий белок, который связывает NKG2D, TROP2 и CD16, по п.1, где VH и VL первого антигенсвязывающего сайта связываются с NKG2D у человека и приматов, отличных от человека.
3. Полиспецифический связывающий белок, который связывает NKG2D, TROP2 и CD16, по п.1 или 2, где VH и VL первого антигенсвязывающего сайта присутствуют в одном и том же полипептиде.
4. Полиспецифический связывающий белок, который связывает NKG2D, TROP2 и CD16, по любому из пп.1-3, где VH и VL второго антигенсвязывающего сайта присутствуют в одном и том же полипептиде.
5. Полиспецифический связывающий белок, который связывает NKG2D, TROP2 и CD16, по п.4, где VL первого антигенсвязывающего сайта имеет аминокислотную последовательность, идентичную аминокислотной последовательности VL второго антигенсвязывающего сайта.
6. Полиспецифический связывающий белок, который связывает NKG2D, TROP2 и CD16, по любому из пп.1-5, где VH первого антигенсвязывающего сайта содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO: 1.
7. Полиспецифический связывающий белок, который связывает NKG2D, TROP2 и CD16, по любому из пп.1-5, где VH первого антигенсвязывающего сайта содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO: 41, и VL первого антигенсвязывающего сайта содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO: 42.
8. Полиспецифический связывающий белок, который связывает NKG2D, TROP2 и CD16, по любому из пп.1-5, где VH первого антигенсвязывающего сайта содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO: 43, и VL первого антигенсвязывающего сайта содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO: 44.
9. Полиспецифический связывающий белок, который связывает NKG2D, TROP2 и CD16, по любому из пп.1-5, где VH первого антигенсвязывающего сайта содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO: 45, и VL первого антигенсвязывающего сайта содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO: 46.
10. Полиспецифический связывающий белок, который связывает NKG2D, TROP2 и CD16, по любому из пп.1-5, где VH первого антигенсвязывающего сайта содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO: 47, и VL первого антигенсвязывающего сайта содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO: 48.
11. Полиспецифический связывающий белок, который связывает NKG2D, TROP2 и CD16, по любому из пп.1-5, где VH первого антигенсвязывающего сайта содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO: 49, и VL первого антигенсвязывающего сайта содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO: 50.
12. Полиспецифический связывающий белок, который связывает NKG2D, TROP2 и CD16, по любому из пп.1-11, где VH второго антигенсвязывающего сайта содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO: 172, и VL второго антигенсвязывающего сайта содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO: 173.
13. Полиспецифический связывающий белок, который связывает NKG2D, TROP2 и CD16, по любому из пп.1-11, где VH второго антигенсвязывающего сайта содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO: 180, и VL второго антигенсвязывающего сайта содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO: 181.
14. Полиспецифический связывающий белок, который связывает NKG2D, TROP2 и CD16, по любому из пп.1-11, где VH второго антигенсвязывающего сайта содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO: 188, и VL второго антигенсвязывающего сайта содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO: 189.
15. Полиспецифический связывающий белок, который связывает NKG2D, TROP2 и CD16, по любому из пп.1-11, где VH второго антигенсвязывающего сайта содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO: 190, и VL второго антигенсвязывающего сайта содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO: 191.
16. Полиспецифический связывающий белок, который связывает NKG2D, TROP2 и CD16, по любому из пп.1-11, где VH второго антигенсвязывающего сайта содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO: 192, и VL второго антигенсвязывающего сайта содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную SEQ ID NO: 193.
17. Полиспецифический связывающий белок, который связывает NKG2D, TROP2 и CD16, по любому из пп.1-16, где белок содержит часть Fc–домена антитела, достаточную для связывания CD16, где Fc–домен антитела содержит шарнирный и CH2–домены.
18. Полиспецифический связывающий белок, который связывает NKG2D, TROP2 и CD16, по п.17, где Fc–домен антитела содержит шарнирный и СН2–домены человеческого антитела IgG1.
19. Полиспецифический связывающий белок, который связывает NKG2D, TROP2 и CD16, по п.17 или 18, где Fc–домен содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную аминокислотам 234–332 человеческого антитела IgG1.
20. Полиспецифический связывающий белок, который связывает NKG2D, TROP2 и CD16, по любому из пп.17-19, где Fc–домен содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере, на 90% идентичную Fc–домену человеческого IgG1, и отличается в одном или более положениях, выбранных из группы, состоящей из Q347, Y349, L351, S354, E356, E357, K360, Q362, S364, T366, L368, K370, N390, K392, T394, D399, S400, D401, F405, Y407, K409, T411, K439.
21. Фармацевтическая композиция для лечения злокачественного новообразования, содержащая эффективное количество полиспецифического связывающего белка по любому из пп.1-20 и фармацевтически приемлемый носитель.
22. Клетка-хозяин для получения полиспецифического связывающего белка, который связывает NKG2D, TROP2 и CD16, содержащая одну или более нуклеиновых кислот, кодирующих полиспецифический связывающий белок по любому из пп.1-20.
23. Способ прямого или косвенного усиления гибели опухолевых клеток, включающий воздействие полиспецифического связывающего белка по любому из пп.1-20 на опухоль и на клетки–натуральные киллеры.
24. Способ лечения злокачественного новообразования, где указанный способ включает введение пациенту полиспецифического связывающего белка по любому из пп.1-20 или фармацевтической композиции по п.21.
25. Способ по п.24, где злокачественное новообразование, подлежащее лечению, выбирают из группы, состоящей из рака молочной железы, легкого, желудка, колоректального рака, поджелудочной железы, предстательной железы, шейки матки, рака головы и шеи, карциномы носоглотки и карциномы яичников.
Applications Claiming Priority (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762464344P | 2017-02-27 | 2017-02-27 | |
US201762464341P | 2017-02-27 | 2017-02-27 | |
US201762464347P | 2017-02-27 | 2017-02-27 | |
US62/464,341 | 2017-02-27 | ||
US62/464,347 | 2017-02-27 | ||
US62/464,344 | 2017-02-27 | ||
US201762467557P | 2017-03-06 | 2017-03-06 | |
US62/467,557 | 2017-03-06 | ||
US201762473659P | 2017-03-20 | 2017-03-20 | |
US201762473652P | 2017-03-20 | 2017-03-20 | |
US62/473,652 | 2017-03-20 | ||
US62/473,659 | 2017-03-20 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019130323A Division RU2792671C2 (ru) | 2017-02-27 | 2018-02-27 | Полиспецифические связывающие белки, нацеленные на caix, ano1, мезотелин, trop2, сea или клаудин-18.2 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020137306A RU2020137306A (ru) | 2021-01-12 |
RU2820629C2 true RU2820629C2 (ru) | 2024-06-06 |
Family
ID=
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20150056206A1 (en) * | 2011-05-16 | 2015-02-26 | Hongxing Zhou | Multi-specific fab fusion proteins and methods of use |
US20150079088A1 (en) * | 2013-07-25 | 2015-03-19 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Multispecific antibodies, multispecific activatable antibodies and methods of using the same |
US20150166636A1 (en) * | 2012-06-14 | 2015-06-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule containing modified fc region |
US20160077105A1 (en) * | 2013-04-29 | 2016-03-17 | Adimab, Llc | Polyspecificity reagents, methods for their preparation and use |
RU2015143457A (ru) * | 2013-03-14 | 2017-04-19 | Макродженикс, Инк. | Биспецифичные молекулы, иммунореактивные с иммунными эффекторными клетками, экспрессирующими активирующий рецептор |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20150056206A1 (en) * | 2011-05-16 | 2015-02-26 | Hongxing Zhou | Multi-specific fab fusion proteins and methods of use |
US20150166636A1 (en) * | 2012-06-14 | 2015-06-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule containing modified fc region |
RU2015143457A (ru) * | 2013-03-14 | 2017-04-19 | Макродженикс, Инк. | Биспецифичные молекулы, иммунореактивные с иммунными эффекторными клетками, экспрессирующими активирующий рецептор |
US20160077105A1 (en) * | 2013-04-29 | 2016-03-17 | Adimab, Llc | Polyspecificity reagents, methods for their preparation and use |
US20150079088A1 (en) * | 2013-07-25 | 2015-03-19 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Multispecific antibodies, multispecific activatable antibodies and methods of using the same |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
RAAB S. et al., "Fc-optimized NKG2D-Fc constructs induce NK cell antibody-dependent cellular cytotoxicity against breast cancer cells independently of HER2/neu expression status", J. Immunol., 2014, v. 193(8): 4261-4272. STEINBACHER J. et al., "An Fc-optimized NKG2D-immunoglobulin G fusion protein for induction of natural killer cell reactivity against leukemia", Int. J. Cancer, 2014, v. 136(5): 1073-1084. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2020267226B2 (en) | Multispecific binding proteins targeting nkg2d, cd16. and trop2 | |
US20210261668A1 (en) | Proteins binding nkg2d, cd16, and egfr, ccr4, or pd-l1 | |
US20230357409A1 (en) | Proteins binding nkg2d, cd16 and nectin4 | |
US11884732B2 (en) | Proteins binding HER2, NKG2D and CD16 | |
US20190375838A1 (en) | Proteins binding bcma, nkg2d and cd16 | |
US20200277384A1 (en) | Proteins binding nkg2d, cd16, and c-type lectin-like molecule-1 (cll-1) | |
US20200157227A1 (en) | Proteins binding nkg2d, cd16 and a tumor-associated antigen | |
US20240018266A1 (en) | Proteins binding cd123, nkg2d and cd16 | |
US20200157226A1 (en) | Proteins binding nkg2d, cd16 and a tumor-associated antigen | |
US20200024353A1 (en) | Proteins binding psma, nkg2d and cd16 | |
US20220153848A1 (en) | Proteins binding nkg2d, cd16 and a tumor-associated antigen | |
RU2820629C2 (ru) | Полиспецифические связывающие белки, нацеленные на nkg2d, cd16 и trop2 | |
RU2792671C2 (ru) | Полиспецифические связывающие белки, нацеленные на caix, ano1, мезотелин, trop2, сea или клаудин-18.2 | |
RU2788531C2 (ru) | Белок, связывающийся с nkg2d, cd16 и с опухолеспецифическим антигеном | |
RU2809125C2 (ru) | Полиспецифические связывающие белки для активации клеток-натуральных киллеров и их терапевтическое применение для лечения злокачественного новообразования | |
RU2805254C2 (ru) | Белки, связывающие всма, nkg2d и cd16 | |
RU2816716C2 (ru) | Белки, связывающие NKG2D, CD16 и опухолеассоциированный антиген | |
RU2820603C2 (ru) | Белки, связывающие cd33, nkg2d и cd16 | |
KR20240078657A (ko) | Bcma, nkg2d 및 cd16에 결합하는 단백질 |