RU2819762C1 - Compound as cyclin-dependent kinase 9 inhibitor and use thereof - Google Patents

Compound as cyclin-dependent kinase 9 inhibitor and use thereof Download PDF

Info

Publication number
RU2819762C1
RU2819762C1 RU2022118743A RU2022118743A RU2819762C1 RU 2819762 C1 RU2819762 C1 RU 2819762C1 RU 2022118743 A RU2022118743 A RU 2022118743A RU 2022118743 A RU2022118743 A RU 2022118743A RU 2819762 C1 RU2819762 C1 RU 2819762C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mmol
added
dichloromethane
mixture
reaction mixture
Prior art date
Application number
RU2022118743A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Чжэньюй Ван
Янь Чжан
Юнчжао МУ
Цзяньцяо ГО
Хуэй АНЬ
На ГАО
Чаоцзай ЧЖАН
Цзя ВАН
Original Assignee
СиЭсПиСи ЧЖУНЦИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ ТЕКНОЛОДЖИ (ШИЦЗЯЧЖУАН) КО., ЛТД.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by СиЭсПиСи ЧЖУНЦИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ ТЕКНОЛОДЖИ (ШИЦЗЯЧЖУАН) КО., ЛТД. filed Critical СиЭсПиСи ЧЖУНЦИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ ТЕКНОЛОДЖИ (ШИЦЗЯЧЖУАН) КО., ЛТД.
Application granted granted Critical
Publication of RU2819762C1 publication Critical patent/RU2819762C1/en

Links

Abstract

FIELD: chemistry.
SUBSTANCE: group of inventions relates to organic chemistry and includes individual compounds presented in the claim, pharmaceutically acceptable salts thereof, a pharmaceutical composition based thereon and use.
EFFECT: pyridine derivatives having selective inhibitory activity on cyclin-dependent kinase 9 (CDK9).
8 cl, 9 tbl, 95 ex

Description

Область ТехникиField of Technology

Настоящее изобретение относится к области медицинской технологии, в частности, к новому соединению, обладающему активностью ингибитора циклинзависимой киназы 9 (CDK9) или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру, изотопному производному, или пролекарству, и его применению в качестве пролекарства.The present invention relates to the field of medical technology, in particular to a new compound having the activity of a cyclin-dependent kinase 9 (CDK9) inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer, an isotopic derivative, or a prodrug, and its use as a prodrug.

Уровень ТехникиTechnology Level

Циклинзависимые киназы (CDK) представляют собой группу серин/треониновых протеинкиназ, которые играют ключевую роль в регуляции клеточного цикла и транскрипции. На сегодняшний день у людей присутствует около 20 CDK и около 30 генов циклинов (Cao et al. 2014). Эти CDK могут активироваться циклинами и выполнять различные биологические функции. Среди них CDK1, CDK2, CDK3, CDK4 и CDK6 непосредственно участвуют в клеточном цикле. CDK5 не регулирует клеточный цикл, но играет ключевую роль в сложной миграции постмитотических нейронов. Тогда как CDK7 лишь косвенно действует как активатор этих CDK. Кроме того, CDK9, CDK7 и CDK8 участвуют в контроле транскрипции, опосредованной РНК-полимеразой II (RNAPII).Cyclin-dependent kinases (CDKs) are a group of serine/threonine protein kinases that play key roles in the regulation of cell cycle and transcription. Today, about 20 CDKs and about 30 cyclin genes are present in humans (Cao et al. 2014). These CDKs can be activated by cyclins and perform various biological functions. Among them, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4 and CDK6 are directly involved in the cell cycle. CDK5 does not regulate the cell cycle but plays a key role in the complex migration of postmitotic neurons. Whereas CDK7 only indirectly acts as an activator of these CDKs. In addition, CDK9, CDK7, and CDK8 are involved in the control of RNA polymerase II (RNAPII)-mediated transcription.

CDK9 была первоначально обнаружена в 1990-х годах и охарактеризована мотивом Pro-Ile-Thr-Ala-Leu-Arg-Glu и была идентифицирована как родственная CDC2 киназа, называемая PITALRE (Grana et al, 1994). При дальнейших исследованиях было обнаружено, что это должна быть протеинкиназа, зависящая от клеточного цикла, и существуют два изофермента, CDK9-42 (372 а.о., 42 кДа) и CDK9-55 (489 а.о., 55 кДа), которые связываются с четырьмя циклинами: циклин Т1, циклин Т2а, циклин T2b и циклин K (Fu et al., 1999). CDK9 не участвует в регуляции клеточного цикла, но играет решающую роль в регуляции транскрипции (de Falco & Giordano 1998). CDK9 и его регуляторная субъединица циклин Τ или циклин К (Fu et al. 1999) являются основными компонентами так называемого положительного фактора b элонгации транскрипции (Р-TEFb). CDK9 и циклин Τ образуют комплекс P-TEFb, который обеспечивает фосфорилирование С-концевого домена (CTD) РНК-полимеразы II (RNAPII) и активирует продуктивное удлинение транскриптов мРНК.CDK9 was originally discovered in the 1990s and characterized by the Pro-Ile-Thr-Ala-Leu-Arg-Glu motif and was identified as a CDC2-related kinase called PITALRE (Grana et al, 1994). Upon further research, it was discovered that this must be a cell cycle dependent protein kinase, and there are two isoenzymes, CDK9-42 (372 aa, 42 kDa) and CDK9-55 (489 aa, 55 kDa), which bind to four cyclins: cyclin T1, cyclin T2a, cyclin T2b and cyclin K (Fu et al., 1999). CDK9 is not involved in cell cycle regulation but plays a critical role in transcriptional regulation (de Falco & Giordano 1998). CDK9 and its regulatory subunit cyclin T or cyclin K (Fu et al. 1999) are the main components of the so-called positive transcription elongation factor b (P-TEFb). CDK9 and cyclin T form the P-TEFb complex, which mediates phosphorylation of the C-terminal domain (CTD) of RNA polymerase II (RNAPII) and activates the productive elongation of mRNA transcripts.

CDK9 представляет собой каталитическую субъединицу позитивных факторов элонгации транскрипции. Когда негативные факторы элонгации транскрипции (NELF, NELFs) участвуют в негативной регуляции клеточной транскрипции, транскрипция ингибируется, и P-TEFb рекрутируется в систему, в которой элонгация транскрипции ингибируется негативными факторами элонгации транскрипции, он катализирует фосфорилирование на С-конце RNAPII и одновременно катализирует фосфорилирование субъединицы SPT5 NELF и субъединицы RD NELF, что приводит к отделению негативных факторов элонгации транскрипции от транскрипционного комплекса, тем самым позволяя транскрипции продолжаться. Следовательно, путем ингибирования CDK9 для блокировки фосфорилирования P-TEFb в С-концевой области RNAPII транскрипция ингибируется, а уровни внутриклеточной мРНК и белков с короткими периодами полужизни быстро снижаются, что может привести к апоптозу опухолевых клеток.CDK9 is a catalytic subunit of positive transcription elongation factors. When negative transcription elongation factors (NELFs) are involved in the negative regulation of cellular transcription, transcription is inhibited and P-TEFb is recruited into the system in which transcription elongation is inhibited by negative transcription elongation factors, it catalyzes phosphorylation at the C terminus of RNAPII and simultaneously catalyzes phosphorylation the SPT5 subunit of NELF and the RD subunit of NELF, which results in the dissociation of negative transcription elongation factors from the transcription complex, thereby allowing transcription to continue. Therefore, by inhibiting CDK9 to block phosphorylation of P-TEFb at the C-terminal region of RNAPII, transcription is inhibited and the levels of intracellular mRNA and proteins with short half-lives are rapidly reduced, which can lead to tumor cell apoptosis.

Опухоли обычно вызываются потерей экспрессии ингибиторов циклинзависимых киназ (CDKI) или сверхэкспрессией циклинов, что делает клетки нерегулируемыми и чрезмерно пролиферирующими. Ингибиторы CDK9 предотвращают фосфорилирование С-конца RNAPII с помощью CDK9, еще больше препятствуют отходу NEFL, усиливают отрицательное ингибирование и в конечном итоге вызывают остановку транскрипции. CDK9 стал потенциальной белковой мишенью для разработки эффективной терапии рака, поэтому нацеливание на ингибирование CDK9 будет полезно для лечения заболеваний человека. Недавно фармацевтические компании начали исследования по использованию ингибиторов CDK9 для лечения рака, включая AZD4573, который в настоящее время проходит фазу I клинических испытаний компании AstraZeneca, для лечения рецидивов гематологических злокачественных новообразований, включая острый миелоидный лейкоз (AML) и неходжкинскую лимфому. Кроме того, компания Bayer также изучает применение ингибитора CDK9 BAY-1251152 при прогрессирующих солидных опухолях и гематомах, который в настоящее время проходит I фазу клинических испытаний.Tumors are usually caused by loss of expression of cyclin-dependent kinase inhibitors (CDKIs) or overexpression of cyclins, which renders cells dysregulated and overproliferating. CDK9 inhibitors prevent phosphorylation of the C terminus of RNAPII by CDK9, further interfere with NEFL waste, enhance negative inhibition, and ultimately cause transcriptional arrest. CDK9 has emerged as a potential protein target for the development of effective cancer therapy, so targeting CDK9 inhibition will be beneficial for the treatment of human diseases. Pharmaceutical companies have recently begun studies using CDK9 inhibitors to treat cancer, including AZD4573, which is currently in phase I clinical trials from AstraZeneca, to treat relapsed hematologic malignancies, including acute myeloid leukemia (AML) and non-Hodgkin's lymphoma. In addition, Bayer is also studying the CDK9 inhibitor BAY-1251152 in advanced solid tumors and hematomas, which is currently in Phase I clinical trials.

Это показано по опубликованным данным: WO 2009047359 относится к производным полициклических амидов, которые можно использовать для лечения гиперпролиферативных заболеваний, WO 2014076091 относится к производным 5-фтор-N-(пиридин-2-ил)пиридин-2-амина, содержащим сульфоксиминовую группу (для лечения и/или предотвращения заболеваний, в частности, гиперпролиферативных заболеваний, вирусных инфекционных заболеваний и/или сердечно-сосудистых заболеваний), и способу их получения, в WO 2011116951 раскрыты производные замещенного триазина в качестве селективных ингибиторов CDK9, в WO 2011110612 раскрыт ингибитор протеинкиназы для противовоспалительного действия, обладающий эффектом селективного ингибирования CDK9. Таким образом, ингибирование CDK9 теоретически может обеспечить терапевтический эффект при вышеупомянутых заболеваниях.This is shown by published data: WO 2009047359 relates to polycyclic amide derivatives that can be used for the treatment of hyperproliferative diseases, WO 2014076091 relates to 5-fluoro-N-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfoximine group ( for the treatment and/or prevention of diseases, in particular hyperproliferative diseases, viral infectious diseases and/or cardiovascular diseases), and the method for their preparation, WO 2011116951 discloses substituted triazine derivatives as selective CDK9 inhibitors, WO 2011110612 discloses a protein kinase inhibitor for anti-inflammatory action, having the effect of selective inhibition of CDK9. Thus, inhibition of CDK9 could theoretically provide therapeutic benefits for the above-mentioned diseases.

Хотя в настоящее время раскрыты некоторые низкомолекулярные ингибиторы CDK9, все еще необходимо разработать новые соединения с более высокой эффективностью и меньшей токсичностью, а также более благоприятные для получения лекарственных средств. Путем непрерывных исследований было разработано соединение со структурой, показанной в общей формуле (I), и эксперименты in vitro и in vivo показывают, что соединение со структурой демонстрирует превосходные эффекты и функции, в частности, эффективная активность in vivo явно выше, чем у аналогичных молекул предшествующего уровня техники, и соединение с этой структурой имеет более высокую вероятность стать лекарственным средством.Although some small molecule CDK9 inhibitors have now been discovered, there is still a need to develop new compounds with higher efficacy and less toxicity, as well as more favorable druggability. Through continuous research, a compound with the structure shown in general formula (I) has been developed, and in vitro and in vivo experiments show that the compound with the structure exhibits superior effects and functions, in particular, the effective activity in vivo is clearly higher than that of similar molecules prior art, and a compound with this structure has a higher likelihood of becoming a drug.

Краткое Описание ИзобретенияBrief Description of the Invention

Технические проблемыTechnical problems

Настоящее изобретение направлено на решение одной из следующих технических проблем:The present invention is aimed at solving one of the following technical problems:

- предоставление низкомолекулярного соединения с новой структурой, то есть ингибитора CDK9 с превосходной ингибирующей активностью в отношении CDK9, селективностью и ингибирующей активностью в отношении опухолевых клеток;- providing a small molecule compound with a new structure, that is, a CDK9 inhibitor with excellent CDK9 inhibitory activity, selectivity and inhibitory activity against tumor cells;

- предоставление низкомолекулярного соединения, которое представляет собой ингибитор CDK9, обладающего лучшей противоопухолевой активностью in vivo по сравнению с известным соединением и сохраняющего относительно хорошую ингибирующую активность в отношении CDK9, селективность и ингибирующую активность в отношении опухолевых клеток;- providing a small molecule compound that is a CDK9 inhibitor having better in vivo antitumor activity compared to a known compound and maintaining relatively good CDK9 inhibitory activity, selectivity and inhibitory activity against tumor cells;

- предоставление низкомолекулярного соединения, которое представляет собой ингибитор CDK9, которое имеет более высокую безопасность по сравнению с известным соединением и сохраняет относительно хорошую ингибирующую активность в отношении CDK9, селективность и ингибирующую активность в отношении опухолевых клеток;- providing a small molecule compound that is a CDK9 inhibitor that has improved safety compared to a known compound and retains relatively good CDK9 inhibitory activity, selectivity and tumor cell inhibitory activity;

- предоставление низкомолекулярного соединения, которое представляет собой ингибитор CDK9, обладающего лучшей противоопухолевой активностью in vivo и лучшей безопасностью по сравнению с известными соединениями; и- providing a small molecule compound that is a CDK9 inhibitor having better in vivo antitumor activity and better safety compared to known compounds; And

- предоставление низкомолекулярного соединения, которое представляет собой ингибитор CDK9, обладающего лучшей противоопухолевой активностью in vivo и лучшей безопасностью по сравнению с известными соединениями и сохраняющего относительно хорошую ингибирующую активность в отношении CDK9, селективность и ингибирующую активность в отношении опухолевых клеток.- providing a small molecule compound that is a CDK9 inhibitor having better in vivo antitumor activity and better safety compared to known compounds and maintaining relatively good CDK9 inhibitory activity, selectivity and tumor cell inhibitory activity.

Технические решения настоящего раскрытияTechnical Solutions of the Present Disclosure

Настоящее изобретение направлено на предоставление соединения или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомера, изотопного производного или пролекарства, а также относится к применению соединения или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомера, изотопного производного или пролекарства в качестве ингибитора циклинзависимой киназы 9 (CDK9).The present invention is directed to providing a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer, isotopic derivative or prodrug thereof, and also relates to the use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer, isotopic derivative or prodrug thereof as a cyclin-dependent kinase 9 (CDK9) inhibitor. .

В частности, настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомеру, изотопному производному, или пролекарству,In particular, the present invention relates to the compound represented by formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer, isotopic derivative, or prodrug thereof,

где,Where,

X представляет собой Cl или F, предпочтительно F;X represents Cl or F, preferably F;

R1 представляет собой замещенный или незамещенный ар ил или замещенный или незамещенный гетероарил; термин «замещенный» в R1 относится к замещению 1, 2, 3, 4 или 5 группой(ами), каждая из которых независимо выбрана из -F, -Cl, -Br, -NH2, -ОН, -SH, -CN, -NO2, -N3, -С≡СН, -СООН, -R3, -(CH2)wO(CH2)nR3, -(CH2)wNH(CH2)nR3, -(CH2)wNR3(CH2)nR4, -(CH2)wS(CH2)nR3, -(CH2)wC(O)(CH2)nR3, -(CH2)wCO(CH2)nR3, -(CH2)wOC(O)(CH2)nR3, -(CH2)wC(O)nH(CH2)nR3, -(CH2)wNHC(O)(CH2)nR3, -(CH2)wC(O)nR3(CH2)nR4, -(CH2)wNR3C(O)(CH2)nR4, -(CH2)wOS(O)2(CH2)nR3 и -(CH2)wS(O)2O(CH2)nR3; где w и n в каждом случае независимо выбраны из 0, 1, 2, 3 и 4; каждый из R3 и R4 независимо выбирается из замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного C1-6галогеналкила, замещенного или незамещенного С2-6алкенила, замещенного или незамещенного С2-6алкинила, замещенного или незамещенного C1-6алкилокси, замещенного или незамещенного С1-6галогеналкилокси, замещенного или незамещенного циклоалкила и замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, или когда R3 и R4 оба присоединены к одному и тому же атому азота, R3, R4 и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют замещенный или незамещенный гетероциклоалкил; термин «замещенный» в R3 и R4 относится к замещению 1, 2 или 3 группой(ами), каждая из которых независимо выбрана из -F, -Cl, -Br, -NH2, -ОН, -SH, -CN, -NO2, -N3, -С≡СН, -СООН, C1-6алкила, С1-6галогеналкила, C1-6алкилокси, C1-6галогеналкилокси и тому подобного;R 1 represents substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl; the term "substituted" in R 1 refers to the substitution of 1, 2, 3, 4 or 5 group(s), each independently selected from -F, -Cl, -Br, -NH 2 , -OH, -SH, - CN, -NO 2 , -N 3 , -C≡CH, -COOH, -R 3 , -(CH 2 ) w O(CH 2 ) n R 3 , -(CH 2 ) w NH(CH 2 ) n R 3 , -(CH 2 ) w NR 3 (CH 2 ) n R 4 , -(CH 2 ) w S(CH 2 ) n R 3 , -(CH 2 ) w C(O)(CH 2 ) n R 3 , -(CH 2 ) w CO(CH 2 ) n R 3 , -(CH 2 ) w OC(O)(CH 2 ) n R 3 , -(CH 2 ) w C(O) n H(CH 2 ) n R 3 , -(CH 2 ) w NHC(O)(CH 2 ) n R 3 , -(CH 2 ) w C(O) n R 3 (CH 2 ) n R 4 , -(CH 2 ) w NR 3 C(O)(CH 2 ) n R 4 , -(CH 2 ) w OS(O) 2 (CH 2 ) n R 3 and -(CH 2 ) w S(O) 2 O(CH 2 ) n R 3 ; where w and n are in each case independently selected from 0, 1, 2, 3 and 4; each of R 3 and R 4 is independently selected from substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 haloalkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyloxy, substituted or unsubstituted C 1-6 haloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl and substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, or when R 3 and R 4 are both attached to the same nitrogen atom , R 3 , R 4 and the nitrogen atom to which they are attached together form a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl; the term “substituted” in R 3 and R 4 refers to substitution with 1, 2 or 3 group(s), each independently selected from -F, -Cl, -Br, -NH 2 , -OH, -SH, -CN , -NO 2 , -N 3 , -C≡CH, -COOH, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyloxy, C 1-6 haloalkyloxy and the like;

Кольцо А представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил; термин «замещенный» в кольце А относится к замещению 1, 2, 3, 4 или 5 группой(ами), каждая из которых независимо выбрана из -F, -С1, -Br, ОН, NH2, SH, CN, NO2, -N3, -C≡CH, COOH, R5, OR5, -NHR5, -NR5R6, -SR5, -NHCOR5, -CONHR5, -NHS(O)2R5, -S(O)2NHR5, -NR5S(O)2R6 и -S(O)2NR5R6, или одна, две или более группа(ы) -СН2- в структуре кольца А может быть необязательно замещена группой(ами) -С(О)-; где R5 и R6 независимо представляют собой C1-6алкил или С1-6галогеналкил;Ring A is substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl; the term "substituted" in ring A refers to substitution with 1, 2, 3, 4 or 5 group(s), each independently selected from -F, -C1, -Br, OH, NH2 , SH, CN, NO2 , -N 3 , -C≡CH, COOH, R 5 , OR 5 , -NHR 5 , -NR 5 R6, -SR 5 , -NHCOR 5 , -CONHR 5 , -NHS(O) 2 R 5 , -S (O) 2 NHR 5 , -NR 5 S(O) 2 R 6 and -S(O) 2 NR 5 R 6 , or one, two or more -CH 2 group(s) in the A ring structure may be optional substituted with group(s) -C(O)-; where R 5 and R 6 independently represent C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;

R2 выбирается из Н, R7, -(CH2)xR7, -(CH2)xNH(CH2)yR7, -(CH2)xO(CH2)yR7, -(CH2)xNR7(CH2)yR8, -(СН2)хС(O)(СН2)уН, -(CH2)xC(O)(CH2)yR7, -(CH2)xS(O)2(CH2)yR7, -(CH2)xC(O)C(O)(CH2)yR7, -(CH2)xS(O)2NH2, -(CH2)xNHS(O)2H, -(CH2)xS(O)2NH(CH2)yR7, -(CH2)xNHS(O)2(CH2)yR7, -(CH2)xS(O)2NR7(CH2)yR8, -(CH2)xNR7S(O)2(CH2)yR8, -(CH2)xC(O)O(CH2)yR7, -(CH2)xOC(O)(CH2)yR7, -(CH2)xC(O)nH2, -(CH2)xNHC(O)H, -(CH2)xC(O)nH(CH2)yR7, -(CH2)xNHC(O)(CH2)yR7, -(CH2)xC(O)nR7(CH2)yR8 и -(CH2)xNR7C(O)(CH2)yR8; где одна, две или более группа(ы) -СН2- может быть необязательно замещена группой(ами) -С(О)-; х и у в каждом случае каждый независимо выбирается из 0, 1, 2, 3 и 4;R 2 is selected from H, R 7 , -(CH 2 ) x R 7 , -(CH 2 ) x NH(CH 2 )yR 7 , -(CH 2 ) x O(CH 2 ) y R 7 , -(CH 2 ) x NR 7 (CH 2 ) y R 8 , -(CH 2 ) x C(O)(CH 2 ) y H, -(CH 2 ) x C(O)(CH 2 ) y R 7 , -( CH 2 ) x S(O) 2 (CH 2 ) y R 7 , -(CH 2 ) x C(O)C(O)(CH 2 ) y R 7 , -(CH 2 ) x S(O) 2 NH 2 , -(CH 2 ) x NHS(O) 2 H, -(CH 2 ) x S(O) 2 NH(CH 2 ) y R 7 , -(CH 2 ) x NHS(O) 2 (CH 2 ) y R 7 , -(CH 2 ) x S(O) 2 NR 7 (CH 2 ) y R 8 , -(CH 2 ) x NR 7 S(O) 2 (CH 2 ) y R 8 , -(CH 2 ) x C(O)O(CH 2 ) y R 7 , -(CH 2 ) x OC(O)(CH 2 ) y R 7 , -(CH 2 ) x C(O) n H 2 , -( CH 2 ) x NHC(O)H, -(CH 2 ) x C(O) n H(CH 2 ) y R 7 , -(CH 2 ) x NHC(O)(CH 2 ) y R 7 , -( CH 2 ) x C(O) n R 7 (CH 2 ) y R 8 and -(CH 2 ) x NR 7 C(O)(CH 2 ) y R 8 ; wherein one, two or more -CH 2 - group(s) may be optionally substituted with -C(O)- group(s); x and y are in each case independently selected from 0, 1, 2, 3 and 4;

R7 и R8 независимо выбираются из следующих замещенных или незамещенных групп: R9, OR9, -R10-O-R9, -R10-NH-R9, -R10-C(O)-R9, -R10-NHC(O)-R9, -R10-C(O)nH-R9, -R10-S-R9, -R10-S(O)-R9, -R10-S-C(O)-R9, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, -R10-арил, R10-гетероарил, -О-R10-арил, -О-R10-гетероарил, R10-О-арил, -R10-O-гетероарил, - циклоалкиларил, -циклоалкилгетероарил, -гетероциклоалкиларил, гетероциклоалкилгетероарил, С2-6алкенил и С2-6алкинил, или когда R7 и R8 оба присоединены к одному и тому же атому азота, R7 и R8 и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют замещенный или незамещенный гетероциклоалкил; где R9 представляет собой С1-6алкил, R10 представляет собой С1-6алкилен, С2-6алкенилен или С2-6алкинилен; термин «замещенный» в R7 и R8 относится к замещению 1, 2 или 3 группой(ами), каждая из которых независимо выбрана из -F, -Cl, -Br, -ОН, -NH2, -SH, -CN, -NO2, -N3, -C≡CH, -COOH, C1-6алкила, C1-6алкилокси, C1-6галогеналкил, C1-6галогеналкилокси, -NHCN, -NHCONH2, NHC(O)CH3, N(CH3)2, N(C2H5)2, -SC(O)CH3, -ОС(O)-С1-6алкила и тому подобного;R 7 and R 8 are independently selected from the following substituted or unsubstituted groups: R 9 , OR 9 , -R 10 -OR 9 , -R 10 -NH-R 9 , -R 10 -C(O)-R 9 , -R 10 -NHC(O)-R 9 , -R 10 -C(O) n HR 9 , -R 10 -SR 9 , -R 10 -S(O)-R 9 , -R 10 -SC(O)- R 9 , cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -R 10 -aryl, R 10 -heteroaryl, -O-R 10 -aryl, -O-R 10 -heteroaryl, R 10 -O-aryl, -R 10 -O -heteroaryl, -cycloalkylaryl, -cycloalkylheteroaryl, -heterocycloalkylaryl, heterocycloalkylheteroaryl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl, or when R 7 and R 8 are both attached to the same nitrogen atom, R 7 and R 8 and atom the nitrogen to which they are attached together form a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl; where R 9 represents C 1-6 alkyl, R 10 represents C 1-6 alkylene, C 2-6 alkenylene or C 2-6 alkynylene; the term "substituted" in R 7 and R 8 refers to substitution with 1, 2 or 3 group(s), each independently selected from -F, -Cl, -Br, -OH, -NH 2 , -SH, -CN , -NO 2 , -N 3 , -C≡CH, -COOH, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkyloxy, -NHCN, -NHCONH 2 , NHC( O)CH 3 , N(CH 3 ) 2 , N(C 2 H 5 ) 2 , -SC(O)CH 3 , -OC(O)-C 1-6 alkyl and the like;

Предпочтительно изотопное производное представляет собой производное в дейтерированной форме.Preferably the isotopic derivative is a derivative in deuterated form.

Определения «арила», «гетероарила», «циклоалкила» и «гетероциклоалкила» в настоящем описании приведены в части «Определения» следующим образом.The definitions of “aryl,” “heteroaryl,” “cycloalkyl,” and “heterocycloalkyl” as used herein are set forth in the “Definitions” section as follows.

В предпочтительных вариантах выполнения изобретения арил предпочтительно содержит 6-10 атомов углерода, циклоалкил предпочтительно содержит 3-6 атомов углерода, гетероарил предпочтительно представляет собой 5-10-членный гетероарил, и гетероциклоалкил предпочтительно представляет собой 3-8-членный гетероциклоалкил; гетероарил или гетероциклоалкил предпочтительно содержат один, два или три гетероатома(ов), каждый из которых независимо выбран из N, О и S, а остальные представляют собой атом(ы) углерода.In preferred embodiments, aryl preferably contains 6-10 carbon atoms, cycloalkyl preferably contains 3-6 carbon atoms, heteroaryl preferably represents 5-10 membered heteroaryl, and heterocycloalkyl preferably represents 3-8 membered heterocycloalkyl; heteroaryl or heterocycloalkyl preferably contain one, two or three heteroatom(s), each of which is independently selected from N, O and S, the remainder being carbon atom(s).

Как описано выше, каждый из «w», «n», «x» и «у» в настоящем раскрытии может быть независимо выбран из 0, 1, 2, 3 и 4. Когда «w» и «n» или «х» и «у» одновременно существуют в группе, в частности, комбинации числовых значений «w» и «n» и «х» и «у» могут быть выбраны из (0,0), (0,1), (0,2), (0,3), (0,4), (1,0), (1,1), (1,2), (1,3), (1,4), (2,0), (2,1), (2,2), (2,3), (2,4), (3,0), (3,1), (3,2), (3,3), (3,4), (4,0), (4,1), (4,2), (4,3) и (4,4). Комбинация числовых значений применяется к каждой соответствующей группе в определениях R1 и R2. Например, -(CH2)wO(CH2)nR3 в определении R1 эквивалентно раскрытию таких групп, как -OR3, -OCH2R3, -O(CH2)2R3, -O(CH2)3R3, -O(CH2)4R3, -CH2OR3, -CH2OCH2R3, -CH2O(CH2)2R3, -CH2O(CH2)3R3, -CH2O(CH2)4R3, -(CH2)2OR3, -(CH2)2OCH2R3, -(CH2)2O(CH2)2R3, -(CH2)2(CH2)3R3, -(CH2)2O(CH2)4R3, -(CH2)3OR3, -(CH2)3OCH2R3, -(CH2)3O(CH2)3R3, -(CH2)3O(CH2)3R3, -(CH2)3O(CH2)4R3, -(CH2)4OR3, -(CH2)4OCH2R3, -(CH2)4O(CH2)4R3, -(CH2)4O(CH2)3R3, -(CH2)4O(CH2)4R3 и тому подобных. Подобным образом, другие соответствующие группы в R1 и/или R2 также раскрывают такие варианты выбора и не будут подробно описаны.As described above, each of "w", "n", "x" and "y" in the present disclosure may be independently selected from 0, 1, 2, 3 and 4. When "w" and "n" or "x " and "y" simultaneously exist in the group, in particular, combinations of numerical values "w" and "n" and "x" and "y" can be selected from (0,0), (0,1), (0, 2), (0.3), (0.4), (1.0), (1.1), (1.2), (1.3), (1.4), (2.0) , (2,1), (2,2), (2,3), (2,4), (3,0), (3,1), (3,2), (3,3), ( 3,4), (4,0), (4,1), (4,2), (4,3) and (4,4). The combination of numerical values is applied to each corresponding group in the definitions of R 1 and R 2 . For example, -(CH 2 ) w O(CH 2 ) n R 3 in the definition of R 1 is equivalent to the disclosure of groups such as -OR 3 , -OCH 2 R 3 , -O(CH 2 )2R 3 , -O(CH 2 ) 3 R 3 , -O(CH 2 ) 4 R 3 , -CH 2 OR 3 , -CH 2 OCH 2 R 3 , -CH 2 O(CH 2 ) 2 R 3 , -CH 2 O(CH 2 ) 3 R 3 , -CH 2 O(CH 2 ) 4 R 3 , -(CH 2 ) 2 OR 3 , -(CH 2 ) 2 OCH 2 R 3 , -(CH 2 ) 2 O(CH 2 )2R 3 , - (CH 2 ) 2 (CH 2 )3R 3 , -(CH 2 ) 2 O(CH 2 ) 4 R 3 , -(CH 2 ) 3 OR 3 , -(CH 2 ) 3 OCH 2 R 3 , -(CH 2 ) 3 O(CH 2 ) 3 R 3 , -(CH 2 ) 3 O(CH 2 ) 3 R 3 , -(CH 2 ) 3 O(CH 2 ) 4 R 3 , -(CH 2 ) 4 OR 3 , -(CH 2 ) 4 OCH 2 R 3 , -(CH 2 ) 4 O(CH 2 ) 4 R 3 , -(CH 2 ) 4 O(CH 2 ) 3 R 3 , -(CH 2 ) 4 O( CH 2 ) 4 R 3 and the like. Likewise, other appropriate groups in R 1 and/or R 2 also disclose such choices and will not be described in detail.

Предпочтительно настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомеру, изотопному производному или пролекарству, где кольцо А выбирается из замещенного или незамещенного 4-6-членного циклоалкила, замещенного или незамещенного 4-6-членного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного 5-6-членного циклоалкила и замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероциклоалкила; более предпочтительно кольцо А представляет собой замещенный или незамещенный 5-6-членный циклоалкил или замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероциклоалкил; еще более предпочтительно кольцо А представляет собой замещенный или незамещенный 5-6-членный циклоалкил; в другом предпочтительном варианте выполнения изобретения кольцо А выбирается из циклогексанила, тетрагидропирролила, пиперидинила, пиперазинила и морфолинила, более предпочтительно кольцо А представляет собой циклогексанил или тетрагидропирролил.Preferably, the present invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer, isotopic derivative or prodrug thereof, wherein ring A is selected from substituted or unsubstituted 4-6 membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 4-6 membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted 5 -6-membered cycloalkyl and substituted or unsubstituted 5-6-membered heterocycloalkyl; more preferably, ring A is a substituted or unsubstituted 5-6 membered cycloalkyl or a substituted or unsubstituted 5-6 membered heterocycloalkyl; even more preferably, ring A is a substituted or unsubstituted 5-6 membered cycloalkyl; in another preferred embodiment of the invention, ring A is selected from cyclohexanyl, tetrahydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl, more preferably ring A is cyclohexanyl or tetrahydropyrrolyl.

Дополнительно предпочтительно настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомеру, изотопному производному или пролекарству, причем термин «замещенный» в кольце А означает замещение 1, 2, 3, 4 или 5 группой(ами), каждая из которых независимо выбрана из -F, -Cl, -Br, ОН, NH2, SH, CN, R5 и OR5, где R5 представляет собой C1-6алкил или C1-6алкилокси, R5 может дополнительно представлять собой С1-4алкил или С1-4алкилокси.Additionally preferably, the present invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer, isotopic derivative or prodrug thereof, wherein the term "substituted" in ring A means substitution with 1, 2, 3, 4 or 5 group(s), each of which is independently selected from -F, -Cl, -Br, OH, NH 2 , SH, CN, R 5 and OR 5 , where R 5 represents C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyloxy, R 5 may additionally represent C 1-4 alkyl or C 1-4 alkyloxy.

Более предпочтительно настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомеру, изотопному производному или пролекарству, где указанное соединение имеет структуру, представленную формулой (II):More preferably, the present invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer, isotopic derivative or prodrug thereof, wherein said compound has the structure represented by formula (II):

где R1, R2 и X показаны в формуле (I).where R 1 , R 2 and X are shown in formula (I).

Более предпочтительно настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомеру, изотопному производному или пролекарству, где указанное соединение имеет структуру, представленную формулой (IIa):More preferably, the present invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer, isotopic derivative or prodrug thereof, wherein said compound has the structure represented by formula (IIa):

где R1, R2 и X показаны в формуле (I).where R 1 , R 2 and X are shown in formula (I).

Более предпочтительно настоящее раскрытие относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомеру, изотопному производному или пролекарству, где указанное соединение имеет структуру, представленную формулой (III):More preferably, the present disclosure relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer, isotopic derivative or prodrug thereof, wherein said compound has the structure represented by formula (III):

где R1, R2 и X показаны в формуле (I).where R 1 , R 2 and X are shown in formula (I).

Более предпочтительно настоящее раскрытие относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомеру, изотопному производному или пролекарству, где указанное соединение имеет структуру, представленную формулой (IIIa):More preferably, the present disclosure relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer, isotopic derivative or prodrug thereof, wherein said compound has the structure represented by formula (IIIa):

где R1, R2 и X показаны в формуле (I).where R 1 , R 2 and X are shown in formula (I).

Предпочтительно настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомеру, изотопному производному или пролекарству, где R1 представляет собой замещенный или незамещенный 6-10-членный арил, или замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил; гетероарил содержит 1 или 2 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N и О; число заместителей равно 1, 2 или 3.Preferably, the present invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer, isotopic derivative or prodrug thereof, wherein R 1 is a substituted or unsubstituted 6-10 membered aryl, or a substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl; heteroaryl contains 1 or 2 heteroatoms, each of which is independently selected from N and O; the number of substituents is 1, 2 or 3.

Более предпочтительно настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру, изотопному производному или пролекарству, где R1 выбирается из замещенного или незамещенного бензольного кольца, замещенного или незамещенного пиридинового кольца, замещенного или незамещенного индольного кольца, замещенного или незамещенного индазольного кольца, замещенного или незамещенного бензофуранового кольца и замещенного или незамещенного пирролопиридинового кольца; предпочтительно выбирается из замещенного или незамещенного бензольного кольца, замещенного или незамещенного пиридинового кольца, замещенного или незамещенного индольного кольца, замещенного или незамещенного бензофуранового кольца и замещенного или незамещенного пирролопиридинового кольца; более предпочтительно выбирается из замещенного бензольного кольца, замещенного пиридинового кольца, незамещенного индольного кольца, незамещенного бензофуранового кольца и незамещенного пирролопиридинового кольца; еще более предпочтительно замещенного бензольного кольца.More preferably, the present invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, isotopic derivative or prodrug thereof, wherein R 1 is selected from a substituted or unsubstituted benzene ring, a substituted or unsubstituted pyridine ring, a substituted or unsubstituted indole ring, a substituted or unsubstituted indazole ring, a substituted or an unsubstituted benzofuran ring and a substituted or unsubstituted pyrrolopyridine ring; preferably selected from a substituted or unsubstituted benzene ring, a substituted or unsubstituted pyridine ring, a substituted or unsubstituted indole ring, a substituted or unsubstituted benzofuran ring and a substituted or unsubstituted pyrrolopyridine ring; more preferably selected from a substituted benzene ring, a substituted pyridine ring, an unsubstituted indole ring, an unsubstituted benzofuran ring and an unsubstituted pyrrolopyridine ring; even more preferably a substituted benzene ring.

Более предпочтительно настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомеру, изотопному производному или пролекарству, где каждый из заместителей указанного R1 независимо выбирается из -F, -Cl, -ОН, -NH2, -R3, -(CH2)wO(CH2)nR3 и -(CH2)wOC(O)(CH2)nR3; w и n в каждом случае независимо выбираются из 0, 1 и 2, где R3 определен, как описано в формуле (I). Предпочтительно каждый из заместителей указанного R1 независимо выбирается из -F, -Cl, -OH, -R3 и -(CH2)wO(CH2)nR3; более предпочтительно каждый из заместителей указанного R1 независимо выбирается из -F, -ОН, -R3 и -(CH2)wO(CH2)nR3. Например, когда R1 представляет собой замещенное бензольное кольцо, заместитель выбирается из -F, -ОН и алкокси, предпочтительно он замещен одним или двумя атомами фтора и одним -ОН или алкокси.More preferably, the present invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer, isotopic derivative or prodrug thereof, wherein each of the substituents on said R 1 is independently selected from -F, -Cl, -OH, -NH 2 , -R 3 , - (CH 2 ) w O(CH 2 ) n R 3 and -(CH 2 ) w OC(O)(CH 2 ) n R 3 ; w and n are in each case independently selected from 0, 1 and 2, where R 3 is defined as described in formula (I). Preferably, each of the substituents on said R 1 is independently selected from -F, -Cl, -OH, -R 3 and -(CH 2 ) w O(CH 2 ) n R 3 ; more preferably, each of the substituents on said R 1 is independently selected from -F, -OH, -R 3 and -(CH 2 ) w O(CH 2 ) n R 3 . For example, when R 1 is a substituted benzene ring, the substituent is selected from -F, -OH and alkoxy, preferably it is substituted with one or two fluorine atoms and one -OH or alkoxy.

Предпочтительно настоящее изобретениеи относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомеру, изотопному производному или пролекарству, где каждый из R3 и R4 независимо выбираются из замещенного или незамещенного 6-членного арила, замещенного или незамещенного 5-6-членного арила, замещенного или незамещенного С1-3алкила, замещенного или незамещенного С1-3алкилокси, замещенного или незамещенного С3-6циклоалкила и замещенного или незамещенного С3-6гетероциклоалкила, или когда R3 и R4 оба присоединены к одному и тому же атому азота, R3, R4 и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют 3-7-членный замещенный или незамещенный гетероциклоалкил; гетероциклоалкил содержит один или два гетероатома(ов), независимо выбранных из N, О и S; термин «замещенный» в R3 и R4 относится к замещению 1, 2 или 3 заместителем(ями), каждый из которых независимо выбран из -F, -Cl, -Br, -ОН, -СН3, -С2Н5, -ОСН3 и -ОС2Н5; предпочтительно каждый из R3 и R4 независимо выбирается из замещенного или незамещенного С1-3алкила и замещенного или незамещенного C1-3алкилокси.Preferably, the present invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer, isotopic derivative or prodrug thereof, wherein each of R3 and R4 is independently selected from substituted or unsubstituted 6-membered aryl, substituted or unsubstituted 5-6-membered aryl, substituted or unsubstituted C 1-3 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-3 alkyloxy, substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl and substituted or unsubstituted C 3-6 heterocycloalkyl, or when R 3 and R 4 are both attached to the same nitrogen atom, R 3 , R 4 and the nitrogen atom to which they are attached together form a 3-7 membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl; heterocycloalkyl contains one or two heteroatoms(s) independently selected from N, O and S; the term "substituted" in R 3 and R 4 refers to the substitution of 1, 2 or 3 substituent(s), each independently selected from -F, -Cl, -Br, -OH, -CH 3 , -C 2 H 5 , -OSH 3 and -OS 2 H 5 ; preferably each of R 3 and R 4 is independently selected from substituted or unsubstituted C 1-3 alkyl and substituted or unsubstituted C 1-3 alkyloxy.

Более предпочтительно настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомеру, изотопному производному или пролекарству, где каждый из R3 и R4 независимо выбирается из следующих замещенных или незамещенных групп: бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, метил, этил, пропил, изопропил, метилокси, этилокси, пропилокси, изопропилокси, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, термин «замещенный» в R3 и R4 означает замещение 1, 2 или 3 заместителем(ями), каждый из которых независимо выбран из -F, -Cl, -Br, -ОН, -СН3, -С2Н5, -ОСН3 и -ОС2Н5. предпочтительно каждый из R3 и R4 независимо выбирается из следующих замещенных или незамещенных групп: метил, этил, изопропил, метилокси, этилокси, изопропилокси, циклопропил и пиридиновое кольцо; более предпочтительно каждый из R3 и R4 независимо выбирается из следующих замещенных или незамещенных групп: метил, этил, изопропил, метилокси, этилокси и изопропилокси; еще более предпочтительно каждый из R3 и R4 независимо выбирается из следующих замещенных или незамещенных групп: метил и метилокси.More preferably, the present invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer, isotopic derivative or prodrug thereof, wherein each of R 3 and R 4 is independently selected from the following substituted or unsubstituted groups: benzene ring, pyridine ring, methyl, ethyl, propyl , isopropyl, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl, the term "substituted" in R 3 and R 4 means substitution with 1, 2 or 3 substituent(s), each independently selected from -F, -Cl, -Br, -OH, -CH 3 , -C 2 H 5 , -OSH 3 and -OS 2 H 5 . preferably each of R 3 and R 4 is independently selected from the following substituted or unsubstituted groups: methyl, ethyl, isopropyl, methyloxy, ethyloxy, isopropyloxy, cyclopropyl and pyridine ring; more preferably, each of R 3 and R 4 is independently selected from the following substituted or unsubstituted groups: methyl, ethyl, isopropyl, methyloxy, ethyloxy and isopropyloxy; even more preferably, each of R 3 and R 4 is independently selected from the following substituted or unsubstituted groups: methyl and methyloxy.

Предпочтительно настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомеру, изотопному производному или пролекарству, где R2 выбирается из R7, -(CH2)xR7, -(CH2)xNH(CH2)yR7, -(CH2)xC(O)(CH2)yR7, -(CH2)xS(O)2(CH2)yR7, -(СН2)хС(O)С(O)(СН2)yR7, (CH2)xC(O)O(CH2)yR7, -(CH2)xC(O)nH(CH2)yR7, -(CH2)xC(O)nR7(CH2)yR8 и (CH2)xNR7C(O)(CH2)yR8, где R7 и R8 имеют значения, определенные в формуле (I). Более предпочтительно R2 выбирается из R7, -(CH2)xR7, -(CH2)xC(O)(CH2)yR7, (CH2)xS(O)2(CH2)yR7, -(CH2)xC(O)C(O)(CH2)yR7, -(CH2)xC(O)O(CH2)yR7 и -(CH2)xC(O)nH(CH2)yR7; еще более предпочтительно R2 выбирается из R7, -(CH2)xR7 и -(CH2)xC(O)(CH2)yR7.Preferably, the present invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer, isotopic derivative or prodrug thereof, wherein R 2 is selected from R 7 , -(CH 2 ) x R 7 , -(CH 2 ) x NH(CH 2 ) y R 7 , -(CH 2 ) x C(O)(CH 2 ) y R 7 , -(CH 2 ) x S(O) 2 (CH 2 ) y R 7 , -(CH 2 ) x C(O) C(O)(CH 2 ) y R 7 , (CH 2 ) x C(O)O(CH 2 ) y R 7 , -(CH 2 ) x C(O) n H(CH 2 ) y R 7 , -(CH 2 ) x C(O) n R 7 (CH 2 ) y R 8 and (CH 2 ) x NR 7 C(O)(CH 2 ) y R 8 , where R 7 and R 8 have the meanings defined in formula (I). More preferably, R 2 is selected from R 7 , -(CH 2 ) x R 7 , -(CH 2 ) x C(O)(CH 2 ) y R 7 , (CH 2 ) x S(O) 2 (CH 2 ) y R 7 , -(CH 2 ) x C(O)C(O)(CH 2 ) y R 7 , -(CH 2 ) x C(O)O(CH 2 ) y R 7 and -(CH 2 ) x C(O) n H(CH 2 ) y R 7 ; even more preferably, R 2 is selected from R 7 , -(CH 2 ) x R 7 and -(CH 2 ) x C(O)(CH 2 ) y R 7 .

Более предпочтительно настоящее раскрытие относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру, изотопному производному или пролекарству, где каждый из R7 и R8 независимо выбран из следующих замещенных или незамещенных групп: R9, OR9, -R10-O-R9, -R10-NH-R9, -R10-C(O)-R9, -R10-NHC(O)-R9, -R10-C(O)nH-R9, -R10-S-R9, -R10-S-C(O)-R9, С3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил, -R10-C6-10арил, -R10-5-10-членный гетероарил, -O-R10-C6-10арил, -O-R10-5-10-членный гетероарил, -R10-O-C6-10арил, R10-О-5-10-членный гетероарил, С2-6алкен и С2-6алкин, или когда R7 и R8 оба присоединены к одному и тому же атому азота, R7 и R8 и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил; где R9 представляет собой C1-6алкил, R10 представляет собой C1-6алкилен, С2-6алкенилен или С2-6алкинилен; термин «замещенный» в R7 и R8 относится к замещению 1, 2 или 3 группой(ами), каждая из которых независимо выбрана из -F, -Cl, -Br, -ОН, -NH2, -SH, -CN, С1-3алкила, С1-3алкилокси, C1-3галогеналкила, С1-3галогеналкилокси, -NHCN, -NHCONH2, NHC(O)CH3, N(CH3)2, N(C2H5)2, -SC(O)CH3, -ОС(O)-С1-6алкила и тому подобного; предпочтительно R7 независимо выбран из следующих замещенных или незамещенных групп: R9, OR9, -R10-O-R9, -R10-NHC(O)-R9, С3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил, С2-6алкен и С2-6алкин, или когда R7 и R8 оба присоединены к одному и тому же атому азота, R7 и R8 и атом азота, к которому они присоединены, вместе образуют замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил; более предпочтительно R7 независимо выбирается из следующих замещенных или незамещенных групп: R9, OR9, -R10-O-R9, С3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, С6-10арил и 5-10-членный гетероарил; еще более предпочтительно R7 независимо выбирается из следующих замещенных или незамещенных групп: R9, OR9, -R10-O-R9, С3-6циклоалкил и 3-6-членный гетероциклоалкил; термин «замещенный» в R7 относится к замещению 1, 2 или 3 группой(ами), каждая из которых независимо выбрана из -F, -Cl, -Br, -ОН, -NH2, -SH, -CN, C1-3алкила, C1-3алкилокси, C1-3галогеналкила, C1-3галогеналкилокси, -NHCN, -NHCONH2, NHC(O)CH3, N(CH3)2, N(C2H5)2, -SC(O)CH3, -ОС(O)-С1-6алкила и тому подобного; предпочтительно термин «замещенный» в R7 относится к замещению 1, 2 или 3 группой(ами), каждая из которых независимо выбрана из -F, -ОН, -NH2, -SH, -CN, С1-3алкила, C1-3алкилокси, C1-3галогеналкила, NHC(O)CH3, N(СН3)2, -ОС(O)-С1-6алкила и тому подобного; более предпочтительно термин «замещенный» в R7 относится к замещению 1, 2 или 3 группой(ами), каждая из которых независимо выбрана из -F, -ОН, -NH2, -CN, С1-3алкила, C1-3алкилокси и тому подобного.More preferably, the present disclosure relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, isotopic derivative or prodrug thereof, wherein each of R 7 and R 8 is independently selected from the following substituted or unsubstituted groups: R 9 , OR 9 , -R 10 -OR 9 . -R 10 -NH-R 9 , -R 10 -C(O)-R 9 , -R 10 -NHC(O)-R 9 , -R 10 -C(O) n HR 9 , -R 10 -SR 9 , -R 10 -SC(O)-R 9 , C 3-6 cycloalkyl, 3-6-membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10-membered heteroaryl, -R 10 -C 6-10 aryl, -R 10 -5-10-membered heteroaryl, -OR 10 -C 6-10 aryl, -OR 10 -5-10-membered heteroaryl, -R 10 -OC 6-10 aryl, R 10 -O-5-10 -membered heteroaryl, C 2-6 alkene and C 2-6 alkyne, or when R 7 and R 8 are both attached to the same nitrogen atom, R 7 and R 8 and the nitrogen atom to which they are attached together form a substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocycloalkyl; where R 9 represents C 1-6 alkyl, R 10 represents C 1-6 alkylene, C 2-6 alkenylene or C 2-6 alkynylene; the term "substituted" in R 7 and R 8 refers to substitution with 1, 2 or 3 group(s), each independently selected from -F, -Cl, -Br, -OH, -NH 2 , -SH, -CN , C 1-3 alkyl, C 1-3 alkyloxy, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 haloalkyloxy, -NHCN, -NHCONH 2 , NHC(O)CH 3 , N(CH 3 ) 2 , N(C 2 H 5 ) 2 , -SC(O)CH 3 , -OC(O)-C 1-6 alkyl and the like; preferably R 7 is independently selected from the following substituted or unsubstituted groups: R 9 , OR 9 , -R 10 -OR 9 , -R 10 -NHC(O)-R 9 , C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 2-6 alkene and C 2-6 alkyne, or when R 7 and R 8 are both attached to the same nitrogen atom, R 7 and R 8 and a nitrogen atom , to which they are attached, together form a substituted or unsubstituted 3-6-membered heterocycloalkyl; more preferably, R 7 is independently selected from the following substituted or unsubstituted groups: R 9 , OR 9 , -R 10 -OR 9 , C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl; even more preferably, R 7 is independently selected from the following substituted or unsubstituted groups: R 9 , OR 9 , -R 10 -OR 9 , C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocycloalkyl; the term "substituted" in R 7 refers to substitution with 1, 2 or 3 group(s), each independently selected from -F, -Cl, -Br, -OH, -NH 2 , -SH, -CN, C 1 -3 alkyl, C 1-3 alkyloxy, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 haloalkyloxy, -NHCN, -NHCONH 2 , NHC(O)CH 3 , N(CH 3 ) 2 , N(C 2 H 5 ) 2 , -SC(O)CH 3 , -OC(O)-C 1-6 alkyl and the like; preferably, the term "substituted" in R 7 refers to substitution with 1, 2 or 3 group(s), each independently selected from -F, -OH, -NH 2 , -SH, -CN, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkyloxy, C 1-3 haloalkyl, NHC(O)CH 3 , N(CH 3 ) 2 , -OC(O)-C 1-6 alkyl and the like; more preferably, the term "substituted" in R 7 refers to substitution with 1, 2 or 3 group(s), each independently selected from -F, -OH, -NH 2 , -CN, C 1-3 alkyl, C 1- 3 alkyloxy and the like.

Дополнительно предпочтительно настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру, изотопному производному или пролекарству, где каждый из R7 и R8 независимо выбирается из следующих замещенных или незамещенных групп: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, пентил, метилокси, этилокси, пропилокси, изопропилокси, -СН2ОСН3, -СН2ОСН2СН3, -СН2СН2ОСН3, -СН2СН2ОСН2СН3, циклопропил, циклобутил, цикло пентил, циклогексил, азиридинил, азетидинил, пиррол ид инил, пиперидил, оксиранил, оксетанил, оксациклопентил, оксациклогексил, фенил, пиридил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиенил, тиазолил, бензил, фенилэтил, винил, пропенил, этинил и пропинил. Предпочтительно R7 независимо выбирается из следующих замещенных или незамещенных групп: метил, этил, метилокси, этилокси, циклопропил, циклобутил, азетидинил, пиперидил, оксетанил, оксациклогексил, фенил, пиридил, пиразолил, изоксазолил, тиенил, тиазолил, бензил, винил, пропенил и этинил; более предпочтительно R7 независимо выбирается из следующих замещенных или незамещенных групп: метил, этил, метилокси, циклопропил, циклобутил, пиперидил, оксетанил, оксациклогексил, пиридил, пиразолил, изоксазолил, винил, пропенил и этинил; еще более предпочтительно R7 независимо выбирается из метила, этила, циклопропила, пиперидила, оксетанила, пиразолила, винила, пропенила и этинила; еще более предпочтительно R7 независимо выбирается из метила, этила и циклопропила. Термин «замещенный» в R7 и R8 относится к замещению 1, 2 или 3 группой(ами), каждая из которых независимо выбрана из -F, -Cl, -Br, -ОН, -NH2, -SH, -CN, C1-3алкила, C1-3алкилокси, C1-3галогеналкила, C1-3галогеналкилокси, -NHCN, -NHCONH2, NHC(O)CH3, N(CH3)2, N(C2H5)2, -SC(O)CH3, -ОС(O)-С1-6алкила и тому подобного; предпочтительно термин «замещенный» в R7 и R8 относится к замещению 1, 2 или 3 группой(ами), каждая из которых независимо выбрана из -F, -ОН, -SH, -CN, C1-3алкила, C1-3алкилокси, C1-3галогеналкилокси, NHC(O)CH3, N(СН3)2, N(C2H5)2, -ОС(O)-C1-6алкила и тому подобного; более предпочтительно термин «замещенный» в R7 и R8 относится к замещению 1, 2 или 3 группой(ами), каждая из которых независимо выбрана из -F, -ОН, -NH2, -CN, C1-3галогеналкилокси и тому подобного; еще более предпочтительно термин «замещенный» в R7 и R8 относится к замещению 1, 2 или 3 группой(ами), каждая из которых независимо выбрана из -F, -ОН, -CN и тому подобного.Additionally preferably, the present invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, isotopic derivative or prodrug thereof, wherein each of R 7 and R 8 is independently selected from the following substituted or unsubstituted groups: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, methyloxy , ethyloxy, propyloxy , isopropyloxy, -CH 2 OCH 3 , -CH 2 OCH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 OCH 3 , -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 3 , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, aziridinyl, azetidinyl, pyrroleide inyl, piperidyl, oxiranyl, oxetanyl, oxacyclopentyl, oxacyclohexyl, phenyl, pyridyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thienyl, thiazolyl, benzyl, phenylethyl, vinyl, propenyl, ethynyl and propynyl. Preferably, R 7 is independently selected from the following substituted or unsubstituted groups: methyl, ethyl, methyloxy, ethyloxy, cyclopropyl, cyclobutyl, azetidinyl, piperidyl, oxetanyl, oxacyclohexyl, phenyl, pyridyl, pyrazolyl, isoxazolyl, thienyl, thiazolyl, benzyl, vinyl, propenyl and ethynyl; more preferably, R 7 is independently selected from the following substituted or unsubstituted groups: methyl, ethyl, methyloxy, cyclopropyl, cyclobutyl, piperidyl, oxetanyl, oxacyclohexyl, pyridyl, pyrazolyl, isoxazolyl, vinyl, propenyl and ethynyl; even more preferably, R 7 is independently selected from methyl, ethyl, cyclopropyl, piperidyl, oxetanyl, pyrazolyl, vinyl, propenyl and ethynyl; even more preferably, R 7 is independently selected from methyl, ethyl and cyclopropyl. The term "substituted" in R 7 and R 8 refers to substitution with 1, 2 or 3 group(s), each independently selected from -F, -Cl, -Br, -OH, -NH 2 , -SH, -CN , C 1-3 alkyl, C 1-3 alkyloxy, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 haloalkyloxy, -NHCN, -NHCONH 2 , NHC(O)CH 3 , N(CH 3 ) 2 , N(C 2 H 5 ) 2 , -SC(O)CH 3 , -OC(O)-C1-6alkyl and the like; preferably, the term "substituted" in R 7 and R 8 refers to substitution with 1, 2 or 3 group(s), each independently selected from -F, -OH, -SH, -CN, C 1-3 alkyl, C 1 -3 alkyloxy, C 1-3 haloalkyloxy, NHC(O)CH 3 , N(CH 3 ) 2 , N(C 2 H 5 ) 2 , -OC(O)-C 1-6 alkyl and the like; more preferably, the term “substituted” in R 7 and R 8 refers to substitution with 1, 2 or 3 group(s), each independently selected from -F, -OH, -NH 2 , -CN, C 1-3 haloalkyloxy and the like; even more preferably, the term “substituted” in R 7 and R 8 refers to substitution with 1, 2 or 3 group(s), each independently selected from -F, -OH, -CN and the like.

Еще более предпочтительно настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру, изотопному производному или пролекарству, где R9 представляет собой C1-4алкил, R10 представляет собой С1-4алкилен.Even more preferably, the present invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, isotopic derivative or prodrug thereof, wherein R 9 is C 1-4 alkyl and R 10 is C 1-4 alkylene.

Предпочтительно настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомеру, изотопному производному или пролекарству, где соединения имеют следующие структуры:Preferably, the present invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer, isotopic derivative or prodrug thereof, wherein the compounds have the following structures:

В другом аспекте настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, или его стереоизомер, изотопное производное или пролекарство.In another aspect, the present invention also relates to a pharmaceutical composition containing a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer, isotopic derivative or prodrug thereof.

В другом аспекте настоящее изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомера, изотопного производного или пролекарства, или фармацевтической композиции по настоящему изобретению в производстве медикамента для предотвращения и/или лечения заболеваний, опосредованных активностью циклинзависимой киназы 9 (CDK9); предпочтительно заболевание представляет собой гиперпролиферативное заболевание или воспалительное заболевание; более предпочтительно гиперпролиферативное заболевание представляет собой гематологическую опухоль или солидную опухоль; еще более предпочтительно гематологическая опухоль представляет собой лейкоз; еще более предпочтительно лейкоз представляет собой острый миелоидный лейкоз.In another aspect, the present invention also relates to the use of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer, isotopic derivative or prodrug thereof, or a pharmaceutical composition of the present invention in the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment of diseases mediated by cyclin-dependent kinase 9 activity (CDK9); preferably the disease is a hyperproliferative disease or an inflammatory disease; more preferably, the hyperproliferative disease is a hematological tumor or a solid tumor; even more preferably, the hematological tumor is leukemia; even more preferably, the leukemia is acute myeloid leukemia.

В другом аспекте настоящее изобретение также относится к соединению по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомеру, изотопному производному или пролекарству, или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для применения в медикаменте.In another aspect, the present invention also provides a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer, isotopic derivative or prodrug thereof, or a pharmaceutical composition of the present invention for use in a medicament.

Дополнительно в соответствии с применением в медикаменте, предусмотренным настоящим изобретением, медикамент применяется для лечения гиперпролиферативных заболеваний или воспалительных заболеваний.Additionally, in accordance with the use in the medicament provided by the present invention, the medicament is used for the treatment of hyperproliferative diseases or inflammatory diseases.

Дополнительно в соответствии с применением в медикаменте, предусмотренным настоящим изобретением, гиперпролиферативное заболевание представляет собой гематологическую опухоль или солидную опухоль; предпочтительно гематологическая опухоль представляет собой лейкоз; более предпочтительно лейкоз представляет собой острый миелоидный лейкоз.Additionally, according to the use in the medicament provided by the present invention, the hyperproliferative disease is a hematological tumor or a solid tumor; preferably the hematological tumor is leukemia; more preferably the leukemia is acute myeloid leukemia.

В другом аспекте настоящее изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомера, изотопного производного или пролекарства, или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для применения в предотвращении и/или лечении заболеваний, опосредованных активностью циклинзависимой киназы 9 (CDK9); предпочтительно заболевание представляет собой гиперпролиферативное заболевание или воспалительное заболевание; более предпочтительно гиперпролиферативное заболевание представляет собой гематологическую опухоль или солидную опухоль; еще более предпочтительно гематологическая опухоль представляет собой лейкоз; еще более предпочтительно лейкоз представляет собой острый миелоидный лейкоз.In another aspect, the present invention also relates to the use of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer, isotopic derivative or prodrug thereof, or a pharmaceutical composition of the present invention for use in the prevention and/or treatment of diseases mediated by the activity of cyclin-dependent kinase 9 ( CDK9); preferably the disease is a hyperproliferative disease or an inflammatory disease; more preferably, the hyperproliferative disease is a hematological tumor or a solid tumor; even more preferably, the hematological tumor is leukemia; even more preferably, the leukemia is acute myeloid leukemia.

В другом аспекте настоящее изобретение также относится к соединению по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомеру, изотопному производному или пролекарству, или фармацевтическаой композиции по настоящему изобретению для применения в лечении гиперпролиферативных заболеваний или воспалительных заболеваний, предпочтительно гиперпролиферативное заболевание представляет собой гематологическую опухоль или солидную опухоль; более предпочтительно гематологическая опухоль представляет собой лейкоз; еще более предпочтительно лейкоз представляет собой острый миелоидный лейкоз.In another aspect, the present invention also relates to a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer, isotopic derivative or prodrug thereof, or a pharmaceutical composition of the present invention for use in the treatment of hyperproliferative diseases or inflammatory diseases, preferably the hyperproliferative disease is a hematological tumor or solid tumor; more preferably, the hematological tumor is leukemia; even more preferably, the leukemia is acute myeloid leukemia.

В другом аспекте настоящее изобретение также относится к способу лечения заболеваний и/или состояний, включающему введение вышеупомянутого соединения или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомера, изотопного производного или пролекарства, или фармацевтической композиции, субъекту, нуждающемуся в этом, где указанные заболевания и/или состояния у субъекта представляют собой заболевания, опосредованные активностью циклинзависимой киназы 9 (CDK9); предпочтительно заболевание представляет собой гиперпролиферативное заболевание или воспалительное заболевание; более предпочтительно гиперпролиферативное заболевание представляет собой гематологическую опухоль или солидную опухоль; еще более предпочтительно гематологическая опухоль представляет собой лейкоз; еще более предпочтительно лейкоз представляет собой острый миелоидный лейкоз.In another aspect, the present invention also relates to a method of treating diseases and/or conditions, comprising administering the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer, isotopic derivative or prodrug or pharmaceutical composition thereof, to a subject in need thereof, wherein said diseases and/or or the subject's conditions are diseases mediated by cyclin-dependent kinase 9 (CDK9) activity; preferably the disease is a hyperproliferative disease or an inflammatory disease; more preferably, the hyperproliferative disease is a hematological tumor or a solid tumor; even more preferably, the hematological tumor is leukemia; even more preferably, the leukemia is acute myeloid leukemia.

В другом аспекте настоящее изобретение также относится к способу лечения заболеваний и/или состояний, включающему введение вышеупомянутого соединения или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомера, изотопного производного или пролекарства, или фармацевтической композиции, субъекту, нуждающемуся в этом, где указанное заболевание и/или состояние у субъекта представляет собой гиперпролиферативное заболевание или воспалительное заболевание; предпочтительно гиперпролиферативное заболевание представляет собой гематологическую опухоль или солидную опухоль; более предпочтительно гематологическая опухоль представляет собой лейкоз; еще более предпочтительно лейкоз представляет собой острый миелоидный лейкоз.In another aspect, the present invention also relates to a method of treating diseases and/or conditions, comprising administering the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer, isotopic derivative or prodrug or pharmaceutical composition thereof, to a subject in need thereof, wherein said disease and/or or the subject's condition is a hyperproliferative disease or an inflammatory disease; preferably the hyperproliferative disease is a hematological tumor or a solid tumor; more preferably, the hematological tumor is leukemia; even more preferably, the leukemia is acute myeloid leukemia.

Соединение по настоящему изобретению может обладать оптической активностью. Соединение по настоящему изобретению может присутствовать в виде рацемата, оптического изомера или их смеси. Для того чтобы синтезировать оптический изомер соединения по настоящему изобретению, его можно получить из оптического изомера исходного материала или можно получить путем разделения рацемата соединения по настоящему изобретению.The compound of the present invention may have optical activity. The compound of the present invention may be present as a racemate, an optical isomer, or a mixture thereof. In order to synthesize the optical isomer of the compound of the present invention, it can be obtained from the optical isomer of the starting material or can be obtained by resolving the racemate of the compound of the present invention.

ОпределениеDefinition

Термин «алкил» относится к одновалентной насыщенной алифатической углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-20 атомов углерода, предпочтительно содержащей 1-10 атомов углерода (т.е. С1-10алкил), более предпочтительно содержащей 1-8 атомов углерода (С1-8алкил), еще более предпочтительно содержащей 1-6 атомов углерода (т.е. C1-6алкил). Например, «С1-6алкил» относится к такой группе, которая представляет собой алкильную группу, и число атомов углерода в углеродной цепи составляет от 1 до 6 (в частности, 1, 2, 3, 4, 5 или 6). Примеры включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, неопентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, н-гептил, н-октил и тому подобное.The term "alkyl" refers to a straight or branched monovalent saturated aliphatic hydrocarbon group containing 1-20 carbon atoms, preferably containing 1-10 carbon atoms (i.e. C 1-10 alkyl), more preferably containing 1-8 atoms carbon (C 1-8 alkyl), even more preferably containing 1-6 carbon atoms (ie C 1-6 alkyl). For example, "C 1-6 alkyl" refers to a group which is an alkyl group and the number of carbon atoms in the carbon chain is from 1 to 6 (in particular, 1, 2, 3, 4, 5 or 6). Examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, sec-butyl, n-pentyl, neopentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl and the like.

Термин «циклоалкил» относится к моноциклической насыщенной алифатической углеводородной группе, имеющей определенное число атомов углерода, предпочтительно содержащей 3-12 атомов углерода (т.е. С3-12циклоалкил), более предпочтительно содержащей 3-10 атомов углерода (С3-10циклоалкил), еще более предпочтительно 3-6 атомов углерода (С3-6циклоалкил), 4-6 атомов углерода (С4-6циклоалкил) и 5-6 атомов углерода (С5-6циклоалкил). Примеры включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метилциклопропил, 2-этилциклопентил, диметилциклобутил и тому подобное.The term "cycloalkyl" refers to a monocyclic saturated aliphatic hydrocarbon group having a specified number of carbon atoms, preferably containing 3-12 carbon atoms (i.e. C 3-12 cycloalkyl), more preferably containing 3-10 carbon atoms (C 3-10 cycloalkyl), even more preferably 3-6 carbon atoms (C 3-6 cycloalkyl), 4-6 carbon atoms (C 4-6 cycloalkyl) and 5-6 carbon atoms (C 5-6 cycloalkyl). Examples include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclopropyl, 2-ethylcyclopentyl, dimethylcyclobutyl and the like.

Термин «алкилокси» относится к -О-алкильной группе, где алкил является таким, как определено выше, т.е. содержит 1-20 атомов углерода, предпочтительно 1-10 атомов углерода, более предпочтительно 1-8 атомов углерода, еще более предпочтительно 1-6 атомов углерода (в частности, 1, 2, 3, 4, 5 или 6). Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваются ими, метилокси, этилокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, 1-метилпропилокси, 2-метилпропилокси, трет-бутилокси, пентилокси, 1-метилбутилокси, 2-метилбутилокси, 3-метилбутилокси, 1,1-диметилпропилокси, 1,2-диметилпропилокси, 2,2-диметилпропилокси, 1-этилпропилокси и тому подобное.The term "alkyloxy" refers to an -O-alkyl group, where alkyl is as defined above, i.e. contains 1-20 carbon atoms, preferably 1-10 carbon atoms, more preferably 1-8 carbon atoms, even more preferably 1-6 carbon atoms (especially 1, 2, 3, 4, 5 or 6). Representative examples include, but are not limited to, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, 1-methylpropyloxy, 2-methylpropyloxy, tert-butyloxy, pentyloxy, 1-methylbutyloxy, 2-methylbutyloxy, 3-methylbutyloxy, 1,1-dimethylpropyloxy , 1,2-dimethylpropyloxy, 2,2-dimethylpropyloxy, 1-ethylpropyloxy and the like.

Термин «галоген» или «гало» относится к F, Cl, Br и I. Термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, как определено выше, в которой один, два, более или все атом(ы) водорода замещен(ы) атомом(ами) галогена. Репрезентативные примеры галогеналкилов включают CCl3, CF3, CHCl2, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2CF3, CF2CF3 и тому подобное.The term "halogen" or "halo" refers to F, Cl, Br and I. The term "haloalkyl" refers to an alkyl group as defined above in which one, two, more or all of the hydrogen atom(s) are replaced by an (s) of halogen. Representative examples of haloalkyl include CCl 3 , CF 3 , CHCl 2 , CH 2 Cl , CH 2 Br , CH 2 I , CH 2 CF 3 , CF 2 CF 3 and the like.

Термин «гетероциклическая группа» относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому, бициклическому или полициклическому циклоуглеводородному заместителю, который представляет собой неароматическую структуру, содержащую 3-20 атомов в кольце (в которой 1, 2, 3 или более атом(ов) в кольце представляет собой/выбираются из N, О и S, а остальные атомы кольца представляют собой С), предпочтительно содержащую 3-12 атомов в кольце (С3-12 гетероциклическая группа), более предпочтительно содержащую 3-10 атомов в кольце (С3-10 гетероциклическая группа), или 3-8 атомов в кольце (С3-8 гетероциклическая группа), или 3-6 атомов в кольце (С3-6 гетероциклическая группа), или 4-6 атомов в кольце (С4-6 гетероциклическая группа), или 5-6 атомов в кольце (С5-6 гетероциклическая группа); и предпочтительно имеющую 1-4 гетероатома, более предпочтительно 1-3 (т.е. 1, 2 или 3) гетероатома. Примеры моноциклических гетероциклических групп включают пирролидинил, имидазолидинил, тетрагидрофуранил, дигидропирролил, пиперидинил, пиперазинил, пиранил и тому подобное. Полициклические гетероциклические группы включают спиро, конденсированные и мостиковые гетероциклические группы.The term "heterocyclic group" refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic, bicyclic or polycyclic cyclohydrocarbon substituent that is a non-aromatic structure containing 3-20 ring atoms (in which 1, 2, 3 or more ring atom(s) are /selected from N, O and S, and the remaining ring atoms are C), preferably containing 3-12 ring atoms (C 3-12 heterocyclic group), more preferably containing 3-10 ring atoms (C 3-10 heterocyclic group), or 3-8 atoms in the ring (C 3-8 heterocyclic group), or 3-6 atoms in the ring (C 3-6 heterocyclic group), or 4-6 atoms in the ring (C 4-6 heterocyclic group) , or 5-6 atoms in the ring (C 5-6 heterocyclic group); and preferably having 1-4 heteroatoms, more preferably 1-3 (ie 1, 2 or 3) heteroatoms. Examples of monocyclic heterocyclic groups include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl, pyranyl and the like. Polycyclic heterocyclic groups include spiro, fused and bridged heterocyclic groups.

Термин «гетероциклоалкил» относится к насыщенной «гетероциклической группе», как определено выше, содержащей 3-20 атомов в кольце (где 1, 2, 3 или более атом(ов) в кольце представляет собой/выбираются из N, О и S, а остальные атомы кольца представляют собой С), предпочтительно содержащей 3-12 атомов в кольце (С3-12 гетероциклоалкил), более предпочтительно содержащей 3-10 атомов в кольце (С3-10 гетероциклоалкил) или 3-8 атомов в кольце (С3-8 гетероциклоалкил), или 3-7 атомов в кольце (С3-7 гетероциклоалкил), или 3-6 атомов в кольце (С3-6 гетероциклоалкил), или 4-6 атомов в кольце (С4-6 гетероциклоалкил), или 5-6 атомов в кольце (С5-6 гетероциклоалкил); и предпочтительно имеющей 1-4 гетероатома, более предпочтительно 1-3 (т.е. 1, 2 или 3) гетероатома. Примеры включают азиридинил, оксиранил, тииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, оксациклогексанил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил, дитиациклогексил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиразолидинил, имидазолидинил и тому подобное.The term “heterocycloalkyl” refers to a saturated “heterocyclic group” as defined above containing 3-20 ring atoms (wherein 1, 2, 3 or more ring atom(s) are/selected from N, O and S, and the remaining ring atoms are C), preferably containing 3-12 ring atoms (C 3-12 heterocycloalkyl), more preferably containing 3-10 ring atoms (C 3-10 heterocycloalkyl) or 3-8 ring atoms (C 3 -8 heterocycloalkyl), or 3-7 atoms in the ring (C 3-7 heterocycloalkyl), or 3-6 atoms in the ring (C 3-6 heterocycloalkyl), or 4-6 atoms in the ring (C 4-6 heterocycloalkyl), or 5-6 ring atoms (C 5-6 heterocycloalkyl); and preferably having 1-4 heteroatoms, more preferably 1-3 (ie 1, 2 or 3) heteroatoms. Examples include aziridinyl, oxiranyl, thiiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, oxacyclohexanyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxanyl, dithiacyclohexyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, and the like.

Термин «арил» относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим ароматическим углеродным кольцевым системам, содержащим 6-16 атомов углерода, или 6-14 атомов углерода, или 6-12 атомов углерода, или 6-10 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода. Термин «арил» может использоваться взаимозаменяемо с термином «ароматическое кольцо». Примеры арильных групп могут включать, но не ограничиваются ими, фенил, нафталенил, антраценил, фенантренил, пиренил и тому подобное.The term "aryl" refers to monocyclic, bicyclic and tricyclic aromatic carbon ring systems containing 6-16 carbon atoms, or 6-14 carbon atoms, or 6-12 carbon atoms, or 6-10 carbon atoms, preferably 6-10 carbon atoms . The term "aryl" may be used interchangeably with the term "aromatic ring". Examples of aryl groups may include, but are not limited to, phenyl, naphthalenyl, anthracenyl, phenanthrenyl, pyrenyl, and the like.

Термин «гетероарил» относится к ароматической моноциклической или полициклической кольцевой системе, содержащей 5-12-членную структуру или предпочтительно 5-10-членную структуру, 5-8-членную структуру и более предпочтительно 5-6-членную структуру, где 1, 2, 3 или более атом(ов) в кольце представляет(ют) собой гетероатом(ы), а остальные атомы представляют собой углерод, гетероатомы независимо выбираются из О, N и S, а количество гетероатомов предпочтительно равно 1, 2 или 3. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, фурил, тиенил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тиодиазолил, триазинил, фталазинил, хинолинил, изохинолинил, птеридил, пуринил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензопиридил, бензо пиримидинил, бензопиразинил, бензимидазолил, бензо фталазинил, пирроло [2,3-b] пиридил, имидазо[1,2-а]пиридил, пиразоло [1,5-а]пиридил, пиразоло[1,5-а]пиримидинил, имидазо[1,2-b] пиридазинил, [1,2,4]триазоло [4,3-b] пиридазинил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридил и тому подобное.The term "heteroaryl" refers to an aromatic monocyclic or polycyclic ring system containing a 5-12 membered structure, or preferably a 5-10 membered structure, a 5-8 membered structure, and more preferably a 5-6 membered structure, wherein 1, 2, 3 or more atom(s) in the ring are heteroatom(s), and the remaining atoms are carbon, the heteroatoms are independently selected from O, N and S, and the number of heteroatoms is preferably 1, 2 or 3. Examples of heteroaryl groups include, but are not limited to, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, thiodiazolyl, triazinyl, phthalazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, teridil , purinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzopyridyl, benzopyrimidinyl, benzopyrazinyl, benzimidazolyl, benzophthalazinyl, pyrrolo[2,3-b]pyridyl, imidazo[1,2-a]pyridyl, pyrazolo[1,5 -a]pyridyl, pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl, imidazo[1,2-b]pyridazinyl, [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinyl, [1,2,4]triazolo [1,5-a]pyrimidyl, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridyl and the like.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям, которые, согласно здравому медицинскому мнению, подходят для использования в контакте с тканями млекопитающих, в частности, человека, без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, и соизмеримы разумному соотношению польза/риск. Например, фармацевтически приемлемые соли аминов, карбоновых кислот и других типов соединений хорошо известны в данной области техники.The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to those salts which, according to sound medical opinion, are suitable for use in contact with the tissues of mammals, particularly humans, without undue toxicity, irritation, allergic reaction, or the like, and are commensurate with a reasonable benefit/benefit ratio. risk. For example, pharmaceutically acceptable salts of amines, carboxylic acids and other types of compounds are well known in the art.

Термин «соль» включает соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная кислота, серная кислота, сернистая кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромоводородная кислота и тому подобных, а также включает соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, салициловая кислота и тому подобных. Когда соединение по настоящему изобретению является кислым, его соответствующую соль можно легко получить из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включая неорганические основания и органические основания. Соли, полученные из таких неорганических оснований, включают соль алюминия, соль аммония, соль кальция, соль меди (ic и ous), соль трехвалентного железа, соль двухвалентного железа, соль лития, соль магния, соль цинка и тому подобные. Соли, полученные из органических нетоксичных оснований, включают соль первичного амина, соль вторичного амина, соль третичного амина и тому подобные.The term "salt" includes salts derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, sulfurous acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid and the like, and also includes salts derived from organic acids such as acetic acid, propionic acid, succinic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, maleic acid, fumaric acid, salicylic acid and the like. When the compound of the present invention is acidic, its corresponding salt can be easily prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases, including inorganic bases and organic bases. Salts derived from such inorganic bases include aluminum salt, ammonium salt, calcium salt, copper salt (ic and ous), ferric salt, ferrous salt, lithium salt, magnesium salt, zinc salt and the like. Salts derived from organic non-toxic bases include a primary amine salt, a secondary amine salt, a tertiary amine salt and the like.

Термин «стереоизомер» относится к изомерам, образованным различным расположением атомов в молекуле в пространстве, включая конфигурационные изомеры и конформационные изомеры, где конфигурационные изомеры, в свою очередь, включают геометрические изомеры (или цис-транс-изомеры) и оптические изомеры (включая энантиомеры и диастереомеры).The term "stereoisomer" refers to isomers formed by different arrangements of atoms in a molecule in space, including configurational isomers and conformational isomers, where configurational isomers in turn include geometric isomers (or cis-trans isomers) and optical isomers (including enantiomers and diastereomers).

В настоящих соединениях могут существовать геометрические изомеры. Соединения по данному изобретению могут содержать двойные углерод-углеродные связи или двойные углерод-азотные связи в конфигурации Ε или Ζ, где термин «Е» представляет заместители более высокого порядка на противоположных сторонах двойной углерод-углеродной или углерод-азотной связи, и термин «Ζ» представляет заместители более высокого порядка на той же стороне двойной углерод-углеродной или углерод-азотной связи, как определено Правилами Приоритета Кана-Ингольда-Прелога. Соединения по этому изобретению также могут существовать в виде смеси изомеров «Е» и «Ζ». Заместители вокруг циклоалкила или гетероциклоалкила обозначены как имеющие цис- или транс-конфигурацию.Geometric isomers may exist in these compounds. The compounds of this invention may contain carbon-carbon double bonds or carbon-nitrogen double bonds in the E or Z configuration, where the term "E" represents higher order substituents on opposite sides of the carbon-carbon or carbon-nitrogen double bond, and the term "Z" " represents higher order substituents on the same side of a double carbon-carbon or carbon-nitrogen bond, as defined by the Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules. The compounds of this invention may also exist as a mixture of "E" and "Z" isomers. Substituents around cycloalkyl or heterocycloalkyl are designated as having a cis or trans configuration.

Оптические изомеры относятся к веществам с одинаковыми молекулярными структурами, сходными физическими и химическими свойствами, но с разным оптическими вращениями.Optical isomers refer to substances with the same molecular structures, similar physical and chemical properties, but different optical rotations.

Соединения по этому изобретению могут содержать асимметрично замещенные атомы углерода в R- или S-конфигурации, в которой термины «R» и «S» определены в Рекомендациях IUPAC 1974 г. для Section Ε, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Соединения, имеющие асимметрично замещенные атомы углерода с равным количеством R- и S-конфигураций, являются рацемическими по этим атомам углерода. Атомам с избытком одной конфигурации над другой присваивается конфигурация, присутствующая в большем количестве, предпочтительно с избытком около 85%-90%, более предпочтительно с избытком около 95%-99% и еще более предпочтительно с избытком более чем около 99%. Соответственно, данное изобретение включает рацемические смеси, относительные и абсолютные стереоизомеры и смеси относительных и абсолютных стереоизомеров.The compounds of this invention may contain asymmetrically substituted carbon atoms in the R or S configuration, in which the terms "R" and "S" are defined in the 1974 IUPAC Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Compounds having asymmetrically substituted carbon atoms with equal numbers of R and S configurations are racemic at these carbon atoms. Atoms with an excess of one configuration over another are assigned the configuration present in greater abundance, preferably with an excess of about 85%-90%, more preferably with an excess of about 95%-99%, and even more preferably with an excess of greater than about 99%. Accordingly, this invention includes racemic mixtures, relative and absolute stereoisomers, and mixtures of relative and absolute stereoisomers.

Соединения по этому изобретению могут существовать в меченной изотопами или обогащенной изотопами форме, содержащей один или несколько атомов, имеющих атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, наиболее часто встречающихся в природе. Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными изотопами. Изотопы атомов, таких как водород, углерод, фосфор, сера, фтор, хлор и йод, включают, но не ограничиваются ими, 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18O, 32Р, 35S, 18F, 36Cl и 125I. Соединения, которые содержат другие изотопы этих и/или других атомов, входят в объем настоящего изобретения.The compounds of this invention may exist in an isotopically labeled or isotopically enriched form containing one or more atoms having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number most commonly found in nature. Isotopes can be radioactive or non-radioactive isotopes. Isotopes of atoms such as hydrogen, carbon, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine and iodine include, but are not limited to, 2H , 3H , 13C , 14C , 15N , 18O , 32P , 35S , 18 F, 36 Cl and 125 I. Compounds which contain other isotopes of these and/or other atoms are within the scope of the present invention.

В другом варианте выполнения изобретения меченные изотопом соединения содержат изотопы дейтерия (2Н), трития (3Н) или 14С. Меченные изотопами соединения по настоящему изобретению могут быть получены обычными способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. В этом аспекте соответствующая литература включает Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al, J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, В et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003).In another embodiment of the invention, the isotopically labeled compounds contain isotopes of deuterium ( 2H ), tritium ( 3H ) or 14C. The isotopically labeled compounds of the present invention can be prepared by conventional methods well known to those skilled in the art. In this aspect, relevant literature includes Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S. J. et al, J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003).

Содержащие изотопы соединения использовались в фармацевтических исследованиях для изучения метаболического изменения соединений in vivo путем оценки механизма действия и метаболического пути исходного соединения, не меченного изотопом (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Такие метаболические исследования важны для разработки безопасных, эффективных терапевтических препаратов либо потому, что активное in vivo соединение вводили пациенту либо потому, что метаболиты, полученные из исходного соединения, оказываются токсичными или канцерогенными (Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999); Foster et al., Advances in Drug Research Vol.14, pp.2-36, Academic Press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Сотр. Radiopharmaceut, 36(10):927-932 (1995)).Isotope-containing compounds have been used in pharmaceutical research to study the metabolic changes of compounds in vivo by assessing the mechanism of action and metabolic pathway of the parent compound without isotope labeling (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Such metabolic studies are important for the development of safe, effective therapeutics, either because the in vivo active compound is administered to a patient or because metabolites derived from the parent compound appear to be toxic or carcinogenic (Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol. , 77, 79-88 (1999); Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic Press, London, 1985; 10):927-932 (1995)).

Кроме того, для лечения заболеваний и состояний можно использовать нерадиоактивные изотопсодержащие препараты, такие как дейтерированные препараты, называемые «тяжелыми лекарственными средствами». Увеличение количества изотопа, присутствующего в соединении, выше его естественного содержания, называется обогащением. Примеры количества обогащения включают от около 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 до около 100 мол. %.In addition, non-radioactive isotope-containing drugs, such as deuterated drugs, called “heavy drugs,” can be used to treat diseases and conditions. Increasing the amount of an isotope present in a compound above its natural abundance is called enrichment. Examples of fortification amounts include from about 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 to about 100 mol. %.

Замещение изотопами может присутствовать в любом возможном месте молекулярной структуры для получения изотопных производных. Например, замещение дейтерием (2Н) может присутствовать в любом возможном месте молекулы с образованием производных в дейтерированной форме.Isotopic substitution can be present at any possible location in the molecular structure to produce isotopic derivatives. For example, substitution with deuterium (2H) can be present at any possible location on the molecule to produce derivatives in deuterated form.

Лекарственные средства, меченные стабильными изотопами, могут изменять свои физико-химические свойства, такие как pKa и растворимость в липидах. Если изотопное замещение влияет на области, участвующие во взаимодействиях лиганд-рецептор, то эти эффекты и изменения могут повлиять на фармакодинамический ответ молекулы лекарственного средства. Хотя некоторые физические свойства молекул, меченных стабильными изотопами, отличаются от свойств немеченых молекул, химические и биологические свойства одинаковы, с одним важным отличием: из-за увеличенной массы тяжелых изотопов участие тяжелых изотопов и любая связь с другим атомом сильнее, чем такая же связь между легким изотопом и этим атомом. Соответственно, связывание изотопа в месте метаболизма или ферментативного превращения потенциально может замедлить реакцию, что может изменить фармакокинетические свойства или эффекты по сравнению с неизотопными соединениями.Drugs labeled with stable isotopes may change their physicochemical properties such as pKa and lipid solubility. If isotopic substitution affects regions involved in ligand-receptor interactions, then these effects and changes can affect the pharmacodynamic response of the drug molecule. Although some physical properties of molecules labeled with stable isotopes differ from those of unlabeled molecules, the chemical and biological properties are the same, with one important difference: due to the increased mass of heavy isotopes, the participation of heavy isotopes and any bond with another atom is stronger than the same bond between light isotope and this atom. Accordingly, binding of an isotope at the site of metabolism or enzymatic conversion can potentially slow the reaction, which may alter the pharmacokinetic properties or effects compared to non-isotopic compounds.

Пролекарства представляют собой разработанные производные активных лекарственных средств, которые улучшают определенные нежелательные физические или биологические свойства. Физические свойства обычно связаны с растворимостью (излишняя или недостаточная растворимость в липидах или воде) или стабильностью, в то время как проблемные биологические свойства включают слишком быстрый метаболизм или плохую биодоступность, которые сами по себе могут быть связаны с физико-химическими свойствами.Prodrugs are engineered derivatives of active drugs that improve certain undesirable physical or biological properties. Physical properties are usually related to solubility (over or under-solubility in lipids or water) or stability, while problematic biological properties include too rapid metabolism or poor bioavailability, which may themselves be related to physicochemical properties.

Пролекарства обычно получают путем: а) образования сложных эфиров, полу сложных эфиров, карбонатных сложных эфиров, нитратных сложных эфиров, амидов, гидроксамовых кислот, карбаматов, иминов, оснований Манниха, фосфатов, фосфатных сложных эфиров и енаминов активного лекарственного средства, b) функционализации лекарственного средства азо-, гликозидными, пептидными и простоэфирными функциональными группами, с) применения аминалей, полуаминалей, полимеров, солей, комплексов, фосфорамидов, ацеталей, полуацеталей и кетальных форм лекарственных средств. Например, см. Andrejus Korolkovas's, "Essentials of Medicinal Chemistry", John Wiley-Interscience Pulications, John Wiley and Sons, New York (1988), pp.97-118, которая полностью включена в настоящий документ посредством ссылки. Сложные эфиры могут быть получены из субстратов, содержащих либо гидроксильную группу, либо карбоксильную группу, общими способами, известными специалистам в данной области техники. Типичными реакциями этих соединений являются замещения одного из гетероатомов другим атомом. Аналогичным образом амиды могут быть получены из субстратов, содержащих либо аминогруппу, либо карбоксильную группу. Сложные эфиры также могут реагировать с аминами или аммиаком с образованием амидов. Другой способ получения амидов состоит в совместном нагревании карбоновой кислоты и амина.Prodrugs are usually prepared by: a) the formation of esters, semi-esters, carbonate esters, nitrate esters, amides, hydroxamic acids, carbamates, imines, Mannich bases, phosphates, phosphate esters and enamines of the active drug, b) functionalization of the drug agents with azo-, glycosidic, peptide and ether functional groups, c) the use of aminals, semi-aminals, polymers, salts, complexes, phosphoramides, acetals, hemiacetals and ketal forms of drugs. For example, see Andrejus Korolkovas's, "Essentials of Medicinal Chemistry", John Wiley-Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York (1988), pp. 97-118, which is incorporated herein by reference in its entirety. Esters can be prepared from substrates containing either a hydroxyl group or a carboxyl group by general methods known to those skilled in the art. Typical reactions of these compounds are the replacement of one of the heteroatoms with another atom. Similarly, amides can be prepared from substrates containing either an amino group or a carboxyl group. Esters can also react with amines or ammonia to form amides. Another method for preparing amides is to heat a carboxylic acid and an amine together.

Благоприятные эффекты настоящего изобретения заключаются в следующем:The beneficial effects of the present invention are as follows:

В настоящем изобретении разработан ряд соединений с новыми структурами, что обеспечивает новое направление для лечения гиперпролиферативных заболеваний, особенно для лечения развития гематологических опухолей и солидных опухолей.The present invention has developed a number of compounds with new structures, which provides a new direction for the treatment of hyperproliferative diseases, especially for the treatment of the development of hematological tumors and solid tumors.

Результаты анализа активности киназы in vitro и анализа клеток показывают, что соединения по настоящему изобретению обладают хорошей in vitro ингибирующей активностью киназы в отношении CDK9, хорошей селективностью в отношении других субъединиц CDK; и относительно сильным ингибирующим действием на клетки MV4;11. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению имеют IC50 ниже 300 нМ, предпочтительно ниже 200 нМ, более предпочтительно ниже 100 нМ и еще более предпочтительно ниже десятков нМ в отношении ингибирующей активности клеток MV4; 11 in vitro.The results of the in vitro kinase activity assay and cell assay show that the compounds of the present invention have good in vitro kinase inhibitory activity against CDK9, good selectivity for other CDK subunits; and a relatively strong inhibitory effect on MV4;11 cells. Preferred compounds of the present invention have an IC 50 below 300 nM, preferably below 200 nM, more preferably below 100 nM and even more preferably below tens of nM for MV4 cell inhibitory activity; 11 in vitro.

Анализы ингибирующей активности hERG in vitro показывают, что соединения по настоящему изобретению имеют более низкий риск кардиотоксичности.In vitro hERG inhibitory activity assays indicate that the compounds of the present invention have a lower risk of cardiotoxicity.

Результаты анализа in vivo показывают, что по сравнению с контрольным соединением соединения по настоящему изобретению обладают лучшим in vivo противоопухолевым действием, меньшей токсичностью и более высокой вероятностью стать лекарственнным средством, что обеспечивает лучший выбор для лекарственных средств, ингибирующих целевую CDK9.The results of the in vivo analysis show that, compared with the control compound, the compounds of the present invention have better in vivo antitumor effect, less toxicity and a higher likelihood of becoming a drug, which provides a better choice for drugs that inhibit the target CDK9.

Разработка соединений по настоящему изобретению расширила выбор лекарственных средств для лечения рака. Кроме того, в настоящем изобретении исследуется конкретный способ синтеза, который является простым в процессе, удобным в работе и способствует крупномасштабному промышленному производству и применению.The development of the compounds of the present invention has expanded the choice of drugs for the treatment of cancer. Moreover, the present invention explores a specific synthesis method that is simple in process, convenient in operation, and conducive to large-scale industrial production and application.

Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention

Настоящее изобретение дополнительно описано ниже в сочетании с конкретными примерами. Следует понимать, что эти примеры используются только для иллюстрации настоящего изобретения, а не для ограничения объема настоящего изобретения. Экспериментальные методы без конкретных условий в следующих примерах выполняются в соответствии с обычными условиями или в соответствии с условиями, предложенными производителем. Если не указано иное, все используемые в настоящем документе профессиональные и научные термины имеют те же значения, что и термины, известные специалистам в данной области техники. Кроме того, в способах по настоящему изобретению можно использовать любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящем документе. Предпочтительные реализации и материалы, показанные в настоящем документе, представлены только в иллюстративных целях.The present invention is further described below in conjunction with specific examples. It should be understood that these examples are used only to illustrate the present invention and not to limit the scope of the present invention. Experimental methods without specific conditions in the following examples are performed under normal conditions or according to the conditions suggested by the manufacturer. Unless otherwise specified, all professional and scientific terms used herein have the same meanings as those known to those skilled in the art. In addition, any methods and materials similar or equivalent to those described herein can be used in the methods of the present invention. The preferred implementations and materials shown herein are presented for illustrative purposes only.

Пример 1:Example 1:

Синтез Промежуточного соединения 1а:Synthesis of Intermediate 1a:

4-бром-5-хлорпиридин-2-амин (3,00 г, 14,50 ммоль) растворяли в диметиловом эфире этиленгликоля (50 мл) и воде (10 мл) с последующим добавлением 4-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты (2,50 г, 14,70 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (1,06 г, 1,45 ммоль) и карбоната калия (6,00 г, 44,10 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и заполняли N2 (3 раза). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником при 100°С в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол=50:1-10:1) с получением 1а (3,11 г, выход 85%).4-bromo-5-chloropyridin-2-amine (3.00 g, 14.50 mmol) was dissolved in ethylene glycol dimethyl ether (50 ml) and water (10 ml) followed by the addition of 4-fluoro-2-methoxyphenylboronic acid (2 .50 g, 14.70 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (1.06 g, 1.45 mmol) and potassium carbonate (6.00 g, 44.10 mmol). The reaction mixture was degassed and filled with N 2 (3 times). The reaction mixture was stirred and refluxed at 100°C for 4 hours until no starting material was detected by TLC. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography (dichloromethane:methanol=50:1-10:1) to give 1a (3.11 g, 85% yield).

Синтез Промежуточного соединения 1b:Synthesis of Intermediate 1b:

1a (0,89 г, 3,50 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) и затем добавляли (1S,3R)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклопентанкарбоновую кислоту (0,85 г, 3,50 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (1,60 г, 4,20 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,91 г, 7,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционной смеси добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол=50:1-20:1) с получением 1b (0,96 г, выход 59%).1a (0.89 g, 3.50 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (30 ml) and then (1S,3R)-3-[(tert-butyloxycarbonyl)amino]cyclopentanecarboxylic acid (0.85 g, 3.50 mmol), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (1.60 g, 4.20 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0. 91 g, 7.00 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction mixture. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol=50:1-20:1) to give 1b (0.96 g, 59% yield).

Синтез Промежуточного соединения 1с:Synthesis of Intermediate 1c:

1b (0,96 г, 2,07 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Затем смесь доводили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до рН 9-10 и экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 млх2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол=50:1-8:1) с получением 1 с (0,66 г, выход 88%).1b (0.96 g, 2.07 mmol) was dissolved in dichloromethane (30 ml) and then trifluoroacetic acid (2 ml) was added in an ice bath. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was then adjusted to pH 9-10 with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 mlx2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol=50:1-8:1) to give 1 s (0.66 g, 88% yield).

Синтез конечного продукта 1:Synthesis of final product 1:

1с (0,66 г, 1,80 ммоль) растворяли в дихлорметане (35 мл), затем добавляли уксусный ангидрид (0,92 г, 9,00 ммоль) итриэтиламин (0,91 г, 9,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 млх2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат=10:1-2:1) с получением конечного продукта 1 (0,48 г, выход 64%). MS m/z (ESI): 406,1 [М+Н]+.1c (0.66 g, 1.80 mmol) was dissolved in dichloromethane (35 ml), then acetic anhydride (0.92 g, 9.00 mmol) and triethylamine (0.91 g, 9.00 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 mlx2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=10:1-2:1) to give final product 1 (0.48 g, 64% yield). MS m/z (ESI): 406.1 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 9.16 (s, 1 Η), 8.28-8.25 (m, 2Η), 7.55 (s, 1Η), 7.18 (d, J=7.2 Гц, 1H), 6.79-6.71 (m, 2Н), 4.44 (s, 1H), 3.80 (s, 3Н), 2.98 (t, J=4.8 Гц,1 Η), 2.20-2.17 (m, 3Н), 1.97 (s, 3Н), 1.88-1.82 (m, 3Н). 1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 ) δ 9.16 (s, 1 Η), 8.28-8.25 (m, 2Η), 7.55 (s, 1Η), 7.18 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.79-6.71 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.98 (t, J=4.8 Hz, 1 Η), 2.20-2.17 (m, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.88 -1.82 (m, 3H).

Пример 2:Example 2:

Синтез Промежуточного соединения 2а:Synthesis of Intermediate 2a:

5-фтор-4-йодпиридин-2-амин (1,00 г, 4,20 ммоль) растворяли в диметиловом эфире этиленгликоля (20 мл) и воде (4 мл) и затем добавляли 4-фтор-2-метоксифенилбороновую кислоту (0,71 г, 4,20 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (0,31 г, 0,42 ммоль) и карбонат калия (1,70 г, 12,60 ммоль). Смесь дегазировали и заполняли N2 (3 раза). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником при 100°С в течение 4 часов. Исходный материал не был обнаружен с помощью ТСХ. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол=50:1-10:1) с получением 2а (0,80 г, выход 81%).5-fluoro-4-iodopyridin-2-amine (1.00 g, 4.20 mmol) was dissolved in ethylene glycol dimethyl ether (20 ml) and water (4 ml) and then 4-fluoro-2-methoxyphenylboronic acid (0 .71 g, 4.20 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (0.31 g, 0.42 mmol) and potassium carbonate (1.70 g, 12.60 mmol). The mixture was degassed and filled with N 2 (3 times). The reaction mixture was stirred and refluxed at 100°C for 4 hours. The starting material was not detected by TLC. The mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol=50:1-10:1) to give 2a (0.80 g, 81% yield).

Синтез Промежуточного соединения 2b:Synthesis of Intermediate 2b:

2а (0,80 г, 3,40 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) и затем добавляли (1S,3R)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклопентанкарбоновую кислоту (0,83 г, 3,40 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (1,56 г, 4,10 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,88 г, 6,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, и с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол=50:1-20:1) с получением 2b (0,82 г, выход 54%).2a (0.80 g, 3.40 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (30 ml) and then (1S,3R)-3-[(tert-butyloxycarbonyl)amino]cyclopentanecarboxylic acid (0.83 g, 3.40 mmol), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (1.56 g, 4.10 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0. 88 g, 6.80 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol=50:1-20:1) to give 2b (0.82 g, 54% yield).

Синтез Промежуточного соединения 2 с:Synthesis of Intermediate 2 with:

2b (0,82 г, 1,83 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) на бане со льдом и водой. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Затем смесь доводили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до рН 9-10 и экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией2b (0.82 g, 1.83 mmol) was dissolved in dichloromethane (30 ml) and then trifluoroacetic acid (2 ml) was added in an ice-water bath. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was then adjusted to pH 9-10 with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography

(дихлорметан:метанол=50:1-8:1) с получением 2 с (0,59 г, выход 93%).(dichloromethane:methanol=50:1-8:1) to give 2 s (0.59 g, 93% yield).

Синтез конечного продукта 2:Synthesis of final product 2:

2 с (0,59 г, 1,70 ммоль) растворяли в дихлорметане (35 мл), затем добавляли уксусный ангидрид (0,87 г, 8,50 ммоль) итриэтиламин (0,86 г, 8,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат=10:1-2:1) с получением конечного продукта 2 (0,42 г, выход 63%).2 s (0.59 g, 1.70 mmol) was dissolved in dichloromethane (35 ml), then acetic anhydride (0.87 g, 8.50 mmol) and triethylamine (0.86 g, 8.50 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=10:1-2:1) to obtain the final product 2 (0.42 g, 63% yield).

MS m/z (ESI): 390,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 390.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.30 (d, J=6.6 Гц, 1Η), 6.82-6.75 (m, 3H), 4.44 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.99 (q, J=3.6 Гц,1Н), 2.22-2.15 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.89-1.85 (m, 3H). 1H NMR (600 MHz, CDCl 3 ) δ 9.20 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.30 (d, J=6.6 Hz, 1H), 6.82-6.75 (m, 3H), 4.44 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.99 (q, J=3.6 Hz,1H), 2.22-2.15 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.89-1.85 (m , 3H).

Пример 3:Example 3:

Синтез Промежуточного соединения За:Synthesis of Intermediate For:

2а (0,80 г, 3,40 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) и затем добавляли цис-3- [(трет-бутилоксикарбонил)амино] циклогексанкарбоновую кислоту (0,83 г, 3,40 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (1,56 г, 4,10 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,88 г, 6,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, и с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол=50:1-20:1) с получением За (0,90 г, выход 57%).2a (0.80 g, 3.40 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (30 ml) and then cis-3-[(tert-butyloxycarbonyl)amino]cyclohexanecarboxylic acid (0.83 g, 3.40 mmol) was added ), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (1.56 g, 4.10 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0.88 g, 6 .80 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol=50:1-20:1) to give 3a (0.90 g, 57% yield).

Синтез Промежуточного соединения 3b:Synthesis of Intermediate 3b:

За (0,90 г, 1,95 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, и с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Затем смесь доводили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до рН 9-10 и экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол=50:1-8:1) с получением 3b (0,61 г, выход 87%).Ca (0.90 g, 1.95 mmol) was dissolved in dichloromethane (30 ml) and then trifluoroacetic acid (2 ml) was added in an ice bath. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was then adjusted to pH 9-10 with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol=50:1-8:1) to give 3b (0.61 g, 87% yield).

Синтез конечного продукта 3:Synthesis of final product 3:

3b (0,61 г, 1,69 ммоль) растворяли в дихлорметане (35 мл) и затем добавляли уксусный ангидрид (0,86 г, 8,40 ммоль) итриэтиламин (0,85 г, 8,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, и с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат=10:1-2:1) с получением конечного продукта 3 (0,38 г, выход 56%).3b (0.61 g, 1.69 mmol) was dissolved in dichloromethane (35 ml) and then acetic anhydride (0.86 g, 8.40 mmol) and triethylamine (0.85 g, 8.40 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature and no starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=10:1-2:1) to obtain the final product 3 (0.38 g, 56% yield).

MS m/z (ESI): 404,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 404.2 [M+H] + .

1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.77-6.72 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.52-2.49 (m, 1H), 2.24-2.22 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.48-1.38 (m, 3H), 1.18-1.13 (m, 1H). 1H NMR (600 MHz, CDCl 3 ) δ 8.88 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.77-6.72 (m, 3H), 3.82 ( s, 3H), 2.52-2.49 (m, 1H), 2.24-2.22 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.48-1.38 (m, 3H), 1.18- 1.13 (m, 1H).

Пример 4:Example 4:

Синтез Промежуточного соединения 4а:Synthesis of Intermediate 4a:

1а (0.40 г, 1.58 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) и затем добавляли (1R,3S)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновую кислоту (0,38 г, 1,58 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (0,72 г, 1,90 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,41 г, 3,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, и с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол=50:1-20:1) с получением 4а (0,45 г, выход 60%).1a (0.40 g, 1.58 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (30 ml) and then (1R,3S)-3-[(tert-butyloxycarbonyl)amino]cyclohexanecarboxylic acid (0.38 g, 1.58 mmol) was added ), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (0.72 g, 1.90 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0.41 g, 3 .16 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol=50:1-20:1) to give 4a (0.45 g, 60% yield).

Синтез Промежуточного соединения 4b:Synthesis of Intermediate 4b:

4а (0,45 г, 0,94 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) на бане со льдом и водой. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Затем смесь доводили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до рН 9-10 и экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол=50:1-8:1) с получением 4b (0,30 г, выход 85%).4a (0.45 g, 0.94 mmol) was dissolved in dichloromethane (30 ml) and then trifluoroacetic acid (2 ml) was added in an ice-water bath. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was then adjusted to pH 9-10 with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol=50:1-8:1) to give 4b (0.30 g, 85% yield).

Синтез конечного продукта 4:Synthesis of final product 4:

4b (0,30 г, 0,80 ммоль) растворяли в дихлорметане (35 мл) и затем добавляли уксусный ангидрид (0,24 г, 2,39 ммоль) итриэтиламин (0,24 г, 2,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, и с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол=50:1-10:1) с получением конечного продукта 4 (0,17 г, выход 51%).4b (0.30 g, 0.80 mmol) was dissolved in dichloromethane (35 ml) and then acetic anhydride (0.24 g, 2.39 mmol) and triethylamine (0.24 g, 2.39 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature and no starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol=50:1-10:1) to give the final product 4 (0.17 g, 51% yield).

MS m/z (ESI): 420,14 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 420.14 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, CDCb) δ 10.69 (s, 1Н), 8.41 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.57-3.54 (m, 1H), 2.62-2.59 (m, 1 H), 1.86 (d, J=12.6 Гц, 1H), 1.76 (s, 6H), 1.31-1.23 (m, 3H), 1.07-1.05 (m, 1H). 1H NMR (600 MHz, CDCb) δ 10.69 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.10 -7.08 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.57-3.54 (m, 1H), 2.62-2.59 (m, 1H), 1.86 (d, J=12.6 Hz, 1H), 1.76 (s, 6H), 1.31-1.23 (m, 3H), 1.07-1.05 (m, 1H).

Пример 5:Example 5:

Синтез Промежуточного соединения 5а:Synthesis of Intermediate 5a:

2а (0,80 г, 3,40 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) и затем добавляли (1S,3R)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновую кислоту (0,83 г, 3,40 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (1,56 г, 4,10 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,88 г, 6,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол=50:1-20:1) с получением 5а (0,90 г, выход 58%).2a (0.80 g, 3.40 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (30 ml) and then (1S,3R)-3-[(tert-butyloxycarbonyl)amino]cyclohexanecarboxylic acid (0.83 g, 3.40 mmol), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (1.56 g, 4.10 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0. 88 g, 6.80 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol=50:1-20:1) to give 5a (0.90 g, 58% yield).

Синтез Промежуточного соединения 5b:Synthesis of Intermediate 5b:

5а (0,90 г, 1,95 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) на бане со льдом и водой. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Затем смесь доводили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до рН 9-10 и экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол=50:1-8:1) с получением 5b (0,61 г, выход 87%).5a (0.90 g, 1.95 mmol) was dissolved in dichloromethane (30 ml) and then trifluoroacetic acid (2 ml) was added in an ice-water bath. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was then adjusted to pH 9-10 with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol=50:1-8:1) to give 5b (0.61 g, 87% yield).

Синтез конечного продукта 5:Synthesis of final product 5:

5b (0,61 г, 1,69 ммоль) растворяли в дихлорметане (35 мл) и затем добавляли уксусный ангидрид (0,86 г, 8,40 ммоль) итриэтиламин (0,85 г, 8,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат=10:1-2:1) с получением конечного продукта 5 (0,38 г, выход 56%).5b (0.61 g, 1.69 mmol) was dissolved in dichloromethane (35 ml) and then acetic anhydride (0.86 g, 8.40 mmol) and triethylamine (0.85 g, 8.40 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=10:1-2:1) to give final product 5 (0.38 g, 56% yield).

MS m/z (ESI): 404,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 404.2 [M+H] + .

1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1Н), 6.94 (d, J=10.8 Гц, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76-3.72 (m, 1H), 2.60-2.57 (m, 1H), 2.06 (d, J=12.0 Гц, 1H), 1.96-1.90 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.51-1.39 (m, 3H), 1.24-1.21 (m, 1H). 1 H NMR (600 MHz, CD 3 OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 6.94 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76-3.72 (m, 1H), 2.60-2.57 (m, 1H), 2.06 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.96-1.90 (m, 3H ), 1.93 (s, 3H), 1.51-1.39 (m, 3H), 1.24-1.21 (m, 1H).

Пример 6:Example 6:

Синтез Промежуточного соединения 6а:Synthesis of Intermediate 6a:

3,4-дифтор-2-метоксифенилбороновую кислоту (0,57 г, 3,03 ммоль) растворяли в диоксане (50 мл) и затем добавляли 5-фтор-4-йодпиридин-2-амин (0,60 г, 2,52 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (150 мг, 0,13 ммоль) и тригидрат фосфата калия (1,00 г, 3,78 ммоль). Реакционную смесь нагревали вплоть до 100°С в атмосфере азота и оставляли реагировать в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат=10:1-1:1) с получением 6а (0,40 г, выход 52%).3,4-difluoro-2-methoxyphenylboronic acid (0.57 g, 3.03 mmol) was dissolved in dioxane (50 ml) and then 5-fluoro-4-iodopyridin-2-amine (0.60 g, 2. 52 mmol), tetrakis(triphenylphosphine) palladium (150 mg, 0.13 mmol) and potassium phosphate trihydrate (1.00 g, 3.78 mmol). The reaction mixture was heated up to 100°C under nitrogen and allowed to react for 4 hours until no starting material was detected by TLC. The reaction solution was cooled to room temperature. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=10:1-1:1) to give 6a (0.40 g, 52% yield).

Синтез Промежуточного соединения 6b:Synthesis of Intermediate 6b:

(1S,3R)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновую кислоту (348 мг, 1,43 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл) и затем добавляли пиридин (572 мг, 7,24 ммоль) и тионилхлорид (300 мг, 2,52 ммоль). Полученную смесь оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 4 часов, и затем непосредственно к указанному выше реакционному раствору добавляли 6а (400 мг, 1,57 ммоль). Реакционная смесь продолжала реагировать при комнатной температуре в течение ночи до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (30 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат=10:1-2:1) с получением 6b (250 мг, выход 33%).(1S,3R)-3-[(tert-butyloxycarbonyl)amino]cyclohexanecarboxylic acid (348 mg, 1.43 mmol) was dissolved in dichloromethane (50 ml) and then pyridine (572 mg, 7.24 mmol) and thionyl chloride ( 300 mg, 2.52 mmol). The resulting mixture was allowed to react at room temperature for 4 hours, and then 6a (400 mg, 1.57 mmol) was added directly to the above reaction solution. The reaction mixture continued to react at room temperature overnight until no starting material was detected by TLC. Water (30 ml) was added to the reaction solution. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (20 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=10:1-2:1) to give 6b (250 mg, 33% yield).

Синтез Промежуточного соединения 6с:Synthesis of Intermediate 6c:

6b (250 мг, 0,52 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Полученную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1,5 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 6 с (130 мг, выход 65%).6b (250 mg, 0.52 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 ml) and then trifluoroacetic acid (1 ml) was added. The resulting mixture was reacted at room temperature for 1.5 hours until no starting material was detected by TLC. A saturated sodium bicarbonate solution (30 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with dichloromethane (20 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (20 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give 6 s (130 mg, 65% yield).

Синтез конечного продукта 6:Synthesis of final product 6:

6 с (130 мг, 0,34 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и затем добавляли уксусный ангидрид (45 мг, 0,44 ммоль) и триэтиламин (44 мг, 0,44 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1,5 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол=50:1-30:1) с получением конечного продукта 6 (120 мг, выход 84%).6 s (130 mg, 0.34 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 ml) and then acetic anhydride (45 mg, 0.44 mmol) and triethylamine (44 mg, 0.44 mmol) were added. The reaction mixture was reacted at room temperature for 1.5 hours until no starting material was detected by TLC. A saturated sodium bicarbonate solution (30 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with dichloromethane (20 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (20 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol=50:1-30:1) to obtain the final product 6 (120 mg, 84% yield).

MS m/z (ESI): 422,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 422.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.33(t, 7=7.8 Гц, 1H), 7.21(t, 7=7.8 Гц, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.59-3.54 (m, 1H), 2.63-2.59 (m, 1H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.31-1.25 (m, 3H), 1.10-1.04 (m, 1H). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.68 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.33(t, 7=7.8 Hz, 1H), 7.21(t, 7=7.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.59-3.54 (m, 1H), 2.63-2.59 (m, 1H), 1.88-1.84 (m , 1H), 1.80-1.72 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.31-1.25 (m, 3H), 1.10-1.04 (m, 1H).

Пример 7:Example 7:

Синтез Промежуточного соединения 7а:Synthesis of Intermediate 7a:

2-амино-5-фтор-4-йодпиридин (0,50 г, 2,10 ммоль) и 5-фтор-2-этоксифенилбороновую кислоту (0,46 г, 2,50 ммоль) растворяли в диметиловом эфире этиленгликоля (10 мл) и воде (2 мл) и затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (71 мг, 0,10 ммоль) и карбонат калия (0,87 г, 6,30 ммоль). Смесь дегазировали и заполняли N2 (3 раза). Реакционную смесь подвергали реакции при 100°С в течение 2 часов. До тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала, смесь охлаждали и затем растворитель удаляли путем концентрирования. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат=10:1-2:1) с получением 7а (0,50 г, выход 95%).2-amino-5-fluoro-4-iodopyridine (0.50 g, 2.10 mmol) and 5-fluoro-2-ethoxyphenylboronic acid (0.46 g, 2.50 mmol) were dissolved in ethylene glycol dimethyl ether (10 ml ) and water (2 ml) and then [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (71 mg, 0.10 mmol) and potassium carbonate (0.87 g, 6.30 mmol) were added. The mixture was degassed and filled with N 2 (3 times). The reaction mixture was reacted at 100°C for 2 hours. Until no starting material was detected by TLC, the mixture was cooled and then the solvent was removed by concentration. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=10:1-2:1) to give 7a (0.50 g, 95% yield).

Синтез Промежуточного соединения 7b:Synthesis of Intermediate 7b:

Соединение (1S,3R)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновую кислоту (0,29 г, 1,20 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли пиридин (395 мг, 5,00 ммоль) и тионилхлорид (202 мг, 1,70 ммоль) на бане со льдом. Реакционную смесь оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали для удаления растворителя и избыточного тионилхлорида. Затем добавляли дихлорметан (10 мл) и соединение 7а (250 мг, 1,00 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение ночи до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат=10:1-1:1) с получением 7b (100 мг, выход 21%).Compound (1S,3R)-3-[(tert-butyloxycarbonyl)amino]cyclohexanecarboxylic acid (0.29 g, 1.20 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 ml) and pyridine (395 mg, 5.00 mmol) was added and thionyl chloride (202 mg, 1.70 mmol) in an ice bath. The reaction mixture was allowed to react at room temperature for 2 hours and concentrated to remove solvent and excess thionyl chloride. Dichloromethane (10 ml) and compound 7a (250 mg, 1.00 mmol) were then added. The reaction mixture was reacted at room temperature overnight until no starting material was detected by TLC. The mixture was concentrated. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=10:1-1:1) to give 7b (100 mg, 21% yield).

Синтез Промежуточного соединения 7с:Synthesis of Intermediate 7c:

7b (47 мг, 0,10 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1 часа до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Смесь концентрировали с получением 7с (50 мг, неочищенный продукт). Продукт не подвергали дальнейшей очистке и сразу использовали в реакции следующей стадии.7b (47 mg, 0.10 mmol) was dissolved in dichloromethane (5 ml) and trifluoroacetic acid (2 ml) was added. The reaction mixture was reacted at room temperature for 1 hour until no starting material was detected by TLC. The mixture was concentrated to give 7c (50 mg, crude product). The product was not further purified and was immediately used in the next step reaction.

Синтез конечного продукта 7:Synthesis of final product 7:

7с (37 мг, 0,10 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл), добавляли триэтиламин (20 мг, 0,20 ммоль) и уксусный ангидрид (20 мг, 0,20 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1 часа до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Смесь концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали тонкослойной хроматографией (дихлорметан:метанол=10:1) с получением конечного продукта 7 (30 мг, выход 72%).7c (37 mg, 0.10 mmol) was dissolved in dichloromethane (2 ml), triethylamine (20 mg, 0.20 mmol) and acetic anhydride (20 mg, 0.20 mmol) were added. The reaction mixture was reacted at room temperature for 1 hour until no starting material was detected by TLC. The mixture was concentrated. The resulting crude product was purified by thin layer chromatography (dichloromethane:methanol=10:1) to give final product 7 (30 mg, 72% yield).

MS:(m/z, ESI): 417,2 [М+Н]+.MS:(m/z, ESI): 417.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.79(d, J=7.8 Гц, 1H), 7.35 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.09 (d,.7=11.4 Гц, 1H), 6.90 (d, J=7.8 Гц, 1H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.57-3.55 (m, 1H), 2.59-2.57 (m, 1H), 1.87-1.84 (m, 1H), 1.77-1.75 (m, 5H), 1.70-1.50 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 3H), 1.24-1.21 (m, 3H), 1.07-1.05 (m, 1H). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.57 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.79(d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.35 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.09 (d,.7=11.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.57-3.55 (m, 1H), 2.59-2.57 (m, 1H), 1.87-1.84 (m, 1H), 1.77-1.75 (m, 5H), 1.70-1.50 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 3H) , 1.24-1.21 (m, 3H), 1.07-1.05 (m, 1H).

Пример 8:Example 8:

Синтез Промежуточного соединения 8а:Synthesis of Intermediate 8a:

5-фтор-4-йодпиридин-2-амин (1,00 г, 4,20 ммоль) растворяли в диметиловом эфире этиленгликоля (20 мл) и воде (4 мл) и затем добавляли 4-фтор-2-изопропоксифенилбороновую кислоту (0,83 г, 4,20 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (0,31 г, 0,42 ммоль) и карбонат калия (1,74 г, 12,60 ммоль). Смесь дегазировали и заполняли N2 (3 раза). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником при 100°С и подвергали реакции в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол=50:1-10:1) с получением 8а (0,85 г, выход 77%).5-Fluoro-4-iodopyridin-2-amine (1.00 g, 4.20 mmol) was dissolved in ethylene glycol dimethyl ether (20 ml) and water (4 ml) and then 4-fluoro-2-isopropoxyphenylboronic acid (0 .83 g, 4.20 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (0.31 g, 0.42 mmol) and potassium carbonate (1.74 g, 12.60 mmol). The mixture was degassed and filled with N 2 (3 times). The reaction mixture was stirred at reflux at 100°C and reacted for 4 hours until no starting material was detected by TLC. The mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol=50:1-10:1) to give 8a (0.85 g, 77% yield).

Синтез Промежуточного соединения 8b:Synthesis of Intermediate 8b:

8а (0,85 г, 3,20 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) и затем добавляли (1S,3R)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновую кислоту (0,78 г, 3,20 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (1,44 г, 3,80 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,83 г, 6,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол=50:1-20:1) с получением 8b (0,90 г, выход 57%).8a (0.85 g, 3.20 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (30 ml) and then (1S,3R)-3-[(tert-butyloxycarbonyl)amino]cyclohexanecarboxylic acid (0.78 g, 3.20 mmol), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (1.44 g, 3.80 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0. 83 g, 6.40 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol=50:1-20:1) to give 8b (0.90 g, 57% yield).

Синтез Промежуточного соединения 8с:Synthesis of Intermediate 8c:

8b (0,90 г, 1,84 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) на бане со льдом и водой. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Затем смесь доводили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до рН 9-10 и экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол=50:1-8:1) с получением 8 с (0,64 г, выход 89%).8b (0.90 g, 1.84 mmol) was dissolved in dichloromethane (30 ml) and then trifluoroacetic acid (2 ml) was added in an ice-water bath. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was then adjusted to pH 9-10 with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol=50:1-8:1) to give 8 s (0.64 g, 89% yield).

Синтез конечного продукта 8:Synthesis of final product 8:

8с (0,64 г, 1,64 ммоль) растворяли в дихлорметане (35 мл), затем добавляли уксусный ангидрид (0,84 г, 8,20 ммоль) итриэтиламин (0,83 г, 8,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат=10:1-2:1) с получением конечного продукта 8 (0,42 г, выход 59%).8c (0.64 g, 1.64 mmol) was dissolved in dichloromethane (35 ml), then acetic anhydride (0.84 g, 8.20 mmol) and triethylamine (0.83 g, 8.20 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=10:1-2:1) to obtain the final product 8 (0.42 g, 59% yield).

MS:(m/z, ESI): 431,2 [М+Н]+.MS:(m/z, ESI): 431.2 [M+H] + .

1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1Н), 8.12 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.34 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.88 (d, 7=8.4 Гц, 1H), 4.72-4.69 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 1.78 (s, 6H), 1.31-1.23 (m, 4H), 1.20 (s, 6H), 1.09-1.04 (m, 1H). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.88 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 4.72-4.69 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H ), 1.78 (s, 6H), 1.31-1.23 (m, 4H), 1.20 (s, 6H), 1.09-1.04 (m, 1H).

Пример 9:Example 9:

Синтез Промежуточного соединения 9а:Synthesis of Intermediate 9a:

1-бром-2-дифторметокси-4-фторбензол (1,00 г, 4,15 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,26 г, 4,98 ммоль), ацетат калия (1,22 г, 12,45 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (0,24 г, 0,33 ммоль) и диметиловый эфир этиленгликоля (30 мл) добавляли в реактор. Реакционную смесь нагревали до 100°С в атмосфере азота и подвергали реакции в течение 8 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат=10:1) с получением 9а (0,50 г, выход 42%).1-Bromo-2-difluoromethoxy-4-fluorobenzene (1.00 g, 4.15 mmol), bis(pinacolato)diboron (1.26 g, 4.98 mmol), potassium acetate (1.22 g, 12. 45 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (0.24 g, 0.33 mmol) and ethylene glycol dimethyl ether (30 ml) were added to the reactor. The reaction mixture was heated to 100°C under nitrogen and reacted for 8 hours until starting material was detected by TLC. The reaction mixture was cooled to room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure and the crude product was purified by column chromatography (n-hexane:ethyl acetate=10:1) to give 9a (0.50 g, 42% yield).

Синтез Промежуточного соединения 9b:Synthesis of Intermediate 9b:

9а (0,50 г, 1,74 ммоль), 5-фтор-4-йодпиридин-2-амин (0,33 г, 1,39 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,12 г, 0,10 ммоль), тригидрат трикалийфосфата (0,60 г, 2,26 ммоль) и диоксан (30 мл) добавляли в реактор. Реакционную смесь нагревали до 100°С в атмосфере азота и подвергали реакции в течение 8 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Нагрев прекращали и реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат=1:1) с получением 9b (0,39 г, выход 83%).9a (0.50 g, 1.74 mmol), 5-fluoro-4-iodopyridin-2-amine (0.33 g, 1.39 mmol), tetrakis(triphenylphosphine) palladium (0.12 g, 0.10 mmol), tripotassium phosphate trihydrate (0.60 g, 2.26 mmol) and dioxane (30 ml) were added to the reactor. The reaction mixture was heated to 100°C under nitrogen and reacted for 8 hours until starting material was detected by TLC. Heating was stopped and the reaction mixture was cooled to room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure and the crude product was purified by column chromatography (n-hexane:ethyl acetate=1:1) to give 9b (0.39 g, 83% yield).

Синтез Промежуточного соединения 9с:Synthesis of Intermediate 9c:

9b (0,39 г, 1,43 ммоль), (1S,3R)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновую кислоту (0,35 г, 1,43 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (0,65 г, 1,72 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,37 г, 2,86 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (20 мл) добавляли в реактор. Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 15 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат=1:1) с получением 9 с (0,16 г, выход 23%).9b (0.39 g, 1.43 mmol), (1S,3R)-3-[(tert-butyloxycarbonyl)amino]cyclohexanecarboxylic acid (0.35 g, 1.43 mmol), 2-(7-azabenzotriazole- 1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (0.65 g, 1.72 mmol), N,N-diisopropylethylamine (0.37 g, 2.86 mmol) and N,N- dimethylformamide (20 ml) was added to the reactor. The reaction mixture was reacted at room temperature for 15 hours until no starting material was detected by TLC. Water (30 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (30 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (n-hexane:ethyl acetate=1:1) to give 9 s (0.16 g, 23% yield).

Синтез Промежуточного соединения 9d:Synthesis of Intermediate 9d:

9с (0,16 г, 0,33 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (4 мл). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Реакционный раствор промывали водой (20 мл×3) и водные фазы объединяли. Объединенную водную фазу доводили карбонатом натрия до рН 8-9 и экстрагировали дихлорметаном (30 мл×3). Органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 9d (0,10 г, выход 76%).9c (0.16 g, 0.33 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 ml) and then trifluoroacetic acid (4 ml) was added. The reaction mixture was reacted at room temperature for 4 hours until no starting material was detected by TLC. The reaction solution was washed with water (20 ml×3) and the aqueous phases were combined. The combined aqueous phase was adjusted to pH 8-9 with sodium carbonate and extracted with dichloromethane (30 ml×3). The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give 9d (0.10 g, 76% yield).

Синтез конечного продукта 9:Synthesis of final product 9:

9d (0,10 г, 0,26 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и добавляли уксусный ангидрид (0,05 г, 0,52 ммоль) и триэтиламин (0,05 г, 0,52 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 2 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Реакционный раствор очищали непосредственно колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол=25:1) с получением конечного продукта 9 (0,05 г, выход 44%).9d (0.10 g, 0.26 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 ml) and acetic anhydride (0.05 g, 0.52 mmol) and triethylamine (0.05 g, 0.52 mmol) were added. The reaction mixture was reacted at room temperature for 2 hours until no starting material was detected by TLC. The reaction solution was purified directly by column chromatography (dichloromethane:methanol=25:1) to obtain the final product 9 (0.05 g, 44% yield).

MS m/z (ESI):440,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI):440.2 [M+H] + .

1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.67 (s, 1H), 8.41 (s, 1Н), 8.12 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.78 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 3.57-3.56 (m, 1H), 2.61-2.59 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 4H), 1.77 (s, 3H), 1.31-1.24 (m, 3H), 1.08-1.06 (m, 1H). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.67 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.12 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.58-7.56 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 3.57-3.56 (m, 1H), 2.61-2.59 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 4H), 1.77 (s, 3H), 1.31-1.24 (m, 3H), 1.08-1.06 (m, 1H).

Пример 10:Example 10:

Синтез Промежуточного соединения 10а:Synthesis of Intermediate 10a:

5-фтор-4-йодпиридин-2-амин (500 мг, 2,10 ммоль) растворяли в смешанном растворителе из ДМЭ (20 мл) и воды (4 мл) и затем добавляли 2-бензилокси-4-фторфенилбороновую кислоту (620 мг, 2,52 ммоль), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия дихлорметана (90 мг, 0,11 ммоль) и карбонат калия (870 мг, 6,30 ммоль). Смесь дегазировали и заполняли N2 (3 раза). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником при 100°С и подвергали реакции в течение 4 часов до полной конверсии исходного материала, что контролировали с помощью ТСХ. Реакционный раствор очищали непосредственно колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат=5:1-2:1) с получением 10а (0,50 г, выход 76%).5-fluoro-4-iodopyridin-2-amine (500 mg, 2.10 mmol) was dissolved in a mixed solvent of DME (20 ml) and water (4 ml) and then 2-benzyloxy-4-fluorophenylboronic acid (620 mg) was added , 2.52 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium dichloromethane complex (90 mg, 0.11 mmol) and potassium carbonate (870 mg, 6.30 mmol). The mixture was degassed and filled with N 2 (3 times). The reaction mixture was stirred and refluxed at 100°C and reacted for 4 hours until complete conversion of the starting material, which was monitored by TLC. The reaction solution was purified directly by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=5:1-2:1) to give 10a (0.50 g, 76% yield).

Синтез Промежуточного соединения 10b:Synthesis of Intermediate 10b:

10а (0,30 г, 0,96 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) и затем добавляли (1S,3R)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновую кислоту (0,25 г, 1,01 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (0,43 г, 1,15 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,25 г, 1,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат=10:1-2:1) с получением 10b (0,30 г, выход 58%).10a (0.30 g, 0.96 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (30 ml) and then (1S,3R)-3-[(tert-butyloxycarbonyl)amino]cyclohexanecarboxylic acid (0.25 g, 1.01 mmol), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (0.43 g, 1.15 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0. 25 g, 1.92 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=10:1-2:1) to give 10b (0.30 g, 58% yield).

Синтез Промежуточного соединения 10с:Synthesis of Intermediate 10c:

10b (0,30 г, 0,56 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) на бане со льдом и водой. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Затем смесь доводили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до рН 9-10. Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол=50:1-8:1) с получением 10 с (0,20 г, выход 82%).10b (0.30 g, 0.56 mmol) was dissolved in dichloromethane (30 ml) and then trifluoroacetic acid (2 ml) was added in an ice-water bath. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was then adjusted to a pH of 9-10 with saturated aqueous sodium bicarbonate. The mixture was extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol=50:1-8:1) to give 10 s (0.20 g, 82% yield).

Синтез конечного продукта 10:Synthesis of final product 10:

10с (0,20 г, 0,46 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и затем добавляли уксусный ангидрид (94 мг, 0,92 ммоль) и триэтиламин (93 мг, 0,92 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1,5 часов, и исходный материал полностью прореагировал, что контролировали с помощью ТСХ (этилацетат). К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол=50:1-20:1) с получением конечного продукта 10 (150 мг, выход 68%).10c (0.20 g, 0.46 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 ml) and then acetic anhydride (94 mg, 0.92 mmol) and triethylamine (93 mg, 0.92 mmol) were added. The reaction mixture was reacted at room temperature for 1.5 hours, and the starting material was completely reacted, as monitored by TLC (ethyl acetate). A saturated sodium bicarbonate solution (30 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with dichloromethane (20 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (20 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol=50:1-20:1) to give final product 10 (150 mg, 68% yield).

MS m/z (ESI): 480,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 480.2 [M+H] + .

1Н ЯМР(600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.76 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.37 (dd, J=7.8 Гц, J=7.2 Гц, 1H), 7.32-7.27 (m, 5H), 7.16 (d,.7=11.4 Гц, 1H), 6.92 (dd, J=8.4 Гц, J=8.4 Гц, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.55-3.54 (m, 1H), 2.58-2.56 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 6H), 1.33-1.15 (m, 4H). 1 H NMR(600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.37 (dd, J=7.8 Hz, J=7.2 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 5H), 7.16 (d,.7=11.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=8.4 Hz, J =8.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.55-3.54 (m, 1H), 2.58-2.56 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 6H), 1.33-1.15 (m, 4H).

Пример 11:Example 11:

Синтез Промежуточного соединения 11а:Synthesis of Intermediate 11a:

5 (0,10 г, 0,25 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и добавляли трибромид бора (0,12 г, 0,50 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Реакционный раствор доводили водным раствором бикарбоната натрия до рН около 6 и органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением Па (0,08 г, выход 82%).5 (0.10 g, 0.25 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 ml) and boron tribromide (0.12 g, 0.50 mmol) was added. The reaction mixture was reacted at room temperature for 4 hours until no starting material was detected by TLC. The reaction solution was adjusted to a pH of about 6 with an aqueous sodium bicarbonate solution, and the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give Pa (0.08 g, 82% yield).

Синтез конечного продукта 11:Synthesis of final product 11:

11а (0,08 г, 0,21 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) и добавляли 2-бромэтилметиловый простой эфир (0,03 г, 0,25 ммоль) и карбонат калия (0,06 г, 0,42 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 8 и с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Органические фазы очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 25:1) с получением конечного продукта 11 (0,05 г, выход 53%).11a (0.08 g, 0.21 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (10 ml) and 2-bromoethyl methyl ether (0.03 g, 0.25 mmol) and potassium carbonate (0.06 g, 0.42 mmol). The reaction mixture was reacted at room temperature for 8 and no starting material was detected by TLC. Water (20 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml×3). The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic phases were purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 25:1) to give the final product 11 (0.05 g, 53% yield).

MS m/z (ESI): 448,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 448.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.56 (s, 1Н), 8.31 (s, 1Н), 8.11-8.10 (m, 1Н), 7.78-7.58 (m, 1Н), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.12-7.01 (m, 1Н), 6.92-6.89 (m, 1Н), 4.15-4.13 (m, 2Н), 3.55-3.54 (m, 2Н), 3.53-3.52 (m, 1H), 3.15 (s, 3Н), 2.59-2.58 (m, 1H), 1.85 (s, 3Н), 1.83-1.47 (m, 4Н), 1.29-1.04 (m, 4Н). 1H NMR (600 MHz, DMSO- d6 ) δ 10.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11-8.10 (m, 1H), 7.78-7.58 (m, 1H), 7.36-7.33 (m , 1H), 7.12-7.01 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 4.15-4.13 (m, 2H), 3.55-3.54 (m, 2H), 3.53-3.52 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.59-2.58 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.83-1.47 (m, 4H), 1.29-1.04 (m, 4H).

Пример 12:Example 12:

Синтез Промежуточного соединения 12а:Synthesis of Intermediate 12a:

2-амино-5-фтор-4-йодпиридин (0,50 г, 2,10 ммоль) и 5-хлор-2-метоксифенилбороновую кислоту (0,47 г, 2,50 ммоль) растворяли в диметиловом эфире этиленгликоля (10 мл) и добавляли [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (73 мг, 0,10 ммоль), карбонат калия (0,87 г, 6,3 ммоль) и воду (2 мл). Смесь дегазировали и заполняли N2 (3 раза). Реакционную смесь подвергали реакции при 100°С в течение 2 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Смесь охлаждали и затем концентрировали для удаления растворителя. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 10:1-2:1) с получением 12а (0,50 г, выход 95%).2-amino-5-fluoro-4-iodopyridine (0.50 g, 2.10 mmol) and 5-chloro-2-methoxyphenylboronic acid (0.47 g, 2.50 mmol) were dissolved in ethylene glycol dimethyl ether (10 ml ) and [1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (73 mg, 0.10 mmol), potassium carbonate (0.87 g, 6.3 mmol) and water (2 ml) were added. The mixture was degassed and filled with N 2 (3 times). The reaction mixture was reacted at 100°C for 2 hours until no starting material was detected by TLC. The mixture was cooled and then concentrated to remove the solvent. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 10:1-2:1) to give 12a (0.50 g, 95% yield).

Синтез Промежуточного соединения 12b:Synthesis of Intermediate 12b:

(1S,3R)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновую кислоту (0,29 г, 1,20 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли пиридин (0,40 г, 5,00 ммоль) и тионилхлорид (0,20 г, 1,70 ммоль) на бане со льдом. Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали. Затем добавляли дихлорметан (10 мл) и соединение 12а (0,25 г, 1,00 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение ночи. После того как с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала, реакционную смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 10:1-1:1) с получением 12b (0,10 г, выход 21%).(1S,3R)-3-[(tert-butyloxycarbonyl)amino]cyclohexanecarboxylic acid (0.29 g, 1.20 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 ml) and pyridine (0.40 g, 5.00 mmol) was added. and thionyl chloride (0.20 g, 1.70 mmol) in an ice bath. The reaction mixture was reacted at room temperature for 2 hours and concentrated. Dichloromethane (10 ml) and compound 12a (0.25 g, 1.00 mmol) were then added. The reaction mixture was reacted at room temperature overnight. After no starting material was detected by TLC, the reaction mixture was concentrated. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 10:1-1:1) to give 12b (0.10 g, 21% yield).

Синтез Промежуточного соединения 12с:Synthesis of Intermediate 12c:

12b (48 мг, 0,10 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 1 часа до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Смесь концентрировали с получением 12 с (50 мг, неочищенный продукт). Продукт не подвергали дальнейшей очистке и сразу использовали в реакции следующей стадии.12b (48 mg, 0.10 mmol) was dissolved in dichloromethane (5 ml) and trifluoroacetic acid (2 ml) was added. The reaction was carried out at room temperature for 1 hour until no starting material was detected by TLC. The mixture was concentrated to give 12 s (50 mg, crude product). The product was not further purified and was immediately used in the next step reaction.

Синтез конечного продукта 12:Synthesis of final product 12:

12 с (50 мг, 0,10 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) и добавляли триэтиламин (20 мг, 0,20 ммоль) и уксусный ангидрид (20 мг, 0,20 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 1 часа до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Реакционную смесь концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали тонкослойной хроматографией (дихлорметан:метанол = 10:1) с получением конечного продукта 12 (30 мг, выход 72%).12 s (50 mg, 0.10 mmol) was dissolved in dichloromethane (2 ml) and triethylamine (20 mg, 0.20 mmol) and acetic anhydride (20 mg, 0.20 mmol) were added. The reaction mixture was kept at room temperature for 1 hour until no starting material was detected by TLC. The reaction mixture was concentrated. The resulting crude product was purified by thin layer chromatography (dichloromethane:methanol = 10:1) to give final product 12 (30 mg, 72% yield).

MS:(m/z, ESI): 420,1 [М+Н]+.MS:(m/z, ESI): 420.1 [M+H] + .

1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.78 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 3.80 (s, 3Н), 3.65-3.55 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.76-1.55 (m, 6Н), 1.28-1.23 (m, 3Н), 1.15-1.10 (m, 1H). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.60 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.65-3.55 (m, 1H), 2.68-2.62 (m , 1H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.76-1.55 (m, 6H), 1.28-1.23 (m, 3H), 1.15-1.10 (m, 1H).

Пример 13:Example 13:

Синтез Промежуточного соединения 13а:Synthesis of Intermediate 13a:

3-метокси-4-бромфенол (3,00 г, 14,80 ммоль) растворяли в ацетоне (50 мл) и затем добавляли бромметилциклопропан (2,20 г, 16,30 ммоль), йодид натрия (1,11 г, 7,40 ммоль) и карбонат цезия (9,64 г, 29,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником и подвергали реакции в течение 8 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Ацетон удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 13а (3,70 г, выход 97%).3-methoxy-4-bromophenol (3.00 g, 14.80 mmol) was dissolved in acetone (50 ml) and then bromomethylcyclopropane (2.20 g, 16.30 mmol), sodium iodide (1.11 g, 7 .40 mmol) and cesium carbonate (9.64 g, 29.60 mmol). The reaction mixture was stirred at reflux and reacted for 8 hours until no starting material was detected by TLC. The reaction mixture was cooled to room temperature. Acetone was removed under reduced pressure. Water (50 ml) was added to the residue. The mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give 13a (3.70 g, 97% yield).

Синтез Промежуточного соединения 13b:Synthesis of Intermediate 13b:

13а (3,20 г, 12,40 ммоль) растворяли в диметиловом эфире этиленгликоля (50 мл) и затем добавляли бис(пинаколато)дибор (3,79 г, 14,90 ммоль), ацетат калия (3,65 г, 37,2 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (0,88 г, 1,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в атмосфере азота и подвергали реакции в течение 8 часов и с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Нагрев прекращали и смесь охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат = 5:1) с получением 13b (2,50 г, выход 66%).13a (3.20 g, 12.40 mmol) was dissolved in ethylene glycol dimethyl ether (50 ml) and then bis(pinacolato)diboron (3.79 g, 14.90 mmol), potassium acetate (3.65 g, 37 .2 mmol) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (0.88 g, 1.2 mmol). The reaction mixture was heated to 100°C under nitrogen and reacted for 8 hours and no starting material was detected by TLC. Heating was stopped and the mixture was cooled to room temperature. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (n-hexane:ethyl acetate = 5:1) to give 13b (2.50 g, 66% yield).

Синтез Промежуточного соединения 13с:Synthesis of Intermediate 13c:

13b (2,19 г, 7,20 ммоль) растворяли в диоксане (50 мл) и затем добавляли 5-фтор-4-иодпиридин-2-амин (1,38 г, 5,80 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,46 г, 0,40 ммоль) и тригидрат фосфата калия (2,50 г, 9,40 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в атмосфере азота и подвергали реакции в течение 8 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Нагрев прекращали и реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат = 1:1) с получением 13 с (1,90 г, выход 92%).13b (2.19 g, 7.20 mmol) was dissolved in dioxane (50 ml) and then 5-fluoro-4-iodopyridin-2-amine (1.38 g, 5.80 mmol), tetrakis(triphenylphosphine) palladium was added (0.46 g, 0.40 mmol) and potassium phosphate trihydrate (2.50 g, 9.40 mmol). The reaction mixture was heated to 100°C under nitrogen and reacted for 8 hours until starting material was detected by TLC. Heating was stopped and the reaction mixture was cooled to room temperature. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (n-hexane:ethyl acetate = 1:1) to give 13 s (1.90 g, 92% yield).

Синтез Промежуточного соединения 13d:Synthesis of Intermediate 13d:

13с (0,60 г, 2,10 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл) и затем добавляли (1S,3R-3-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновую кислоту (0,51 г, 2,10 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (0,95 г, 2,50 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,54 г, 4,20 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 15 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат = 1:1) с получением 13d (0,50 г, выход 46%).13c (0.60 g, 2.10 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (20 ml) and then (1S,3R-3-[(tert-butyloxycarbonyl)amino]cyclohexanecarboxylic acid (0.51 g, 2 .10 mmol), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (0.95 g, 2.50 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0.54 g, 4.20 mmol). The reaction mixture was reacted at room temperature for 15 hours until no starting material was detected by TLC. Water (50 mL) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL×). 3) The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (n-hexane:ethyl acetate = 1:1) to obtain 13d. (0.50 g, yield 46%).

Синтез Промежуточного соединения 13е:Synthesis of Intermediate 13e:

13d (0,50 г, 0,97 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (4 мл). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Реакционный раствор промывали водой (30 мл×3) и водные фазы объединяли. Объединенную водную фазу доводили карбонатом натрия до рН 8-9 и экстрагировали дихлорметаном (30 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 13е (0,35 г, выход 88%).13d (0.50 g, 0.97 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 ml) and trifluoroacetic acid (4 ml) was added. The reaction mixture was reacted at room temperature for 4 hours until no starting material was detected by TLC. The reaction solution was washed with water (30 ml×3) and the aqueous phases were combined. The combined aqueous phase was adjusted to pH 8-9 with sodium carbonate and extracted with dichloromethane (30 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give 13e (0.35 g, 88% yield).

Синтез конечного продукта 13:Synthesis of final product 13:

13е (0,06 г, 0,14 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и затем добавляли уксусный ангидрид (0,03 г, 0,28 ммоль) итриэтиламин (0,03 г, 0,28 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 2 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Реакционный раствор очищали непосредственно колоночной хроматографией (DCM:MeOH=25:l) с получением конечного продукта 13 (0,02 г, выход 31%).13e (0.06 g, 0.14 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 ml) and then acetic anhydride (0.03 g, 0.28 mmol) and triethylamine (0.03 g, 0.28 mmol) were added. The reaction mixture was reacted at room temperature for 2 hours until no starting material was detected by TLC. The reaction solution was purified directly by column chromatography (DCM:MeOH=25:l) to obtain the final product 13 (0.02 g, 31% yield).

MS m/z (ESI): 456,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 456.2 [M+H] + .

1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.52 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06 (d, J=4.8 Гц, 1H), 7.78 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.63 (d, J=8.4 Гц, 1H), 3.89 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 3.76 (s, 3Н), 3.57-3.55 (m, 1H), 2.61-2.60 (m, 1H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.77 (s, 3Н), 1.76-1.75 (m, 3Н), 1.31-1.23 (m, 4Н), 1.09-1.04 (m, 1H), 0.60-0.59 (m, 2Н), 0.35-0.34 (m, 2Н). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.52 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.89 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H) , 3.57-3.55 (m, 1H), 2.61-2.60 (m, 1H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.76-1.75 (m, 3H), 1.31-1.23 (m, 4H), 1.09-1.04 (m, 1H), 0.60-0.59 (m, 2H), 0.35-0.34 (m, 2H).

Пример 14:Example 14:

Синтез Промежуточного соединения 14а:Synthesis of Intermediate 14a:

4-бром-3-метоксифенол (0,40 г, 2,00 ммоль) растворяли в диоксане (50 мл) и затем добавляли бис(пинаколато)дибор (0,60 г, 2,40 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (0,12 г, 0,16 ммоль) и ацетат калия (0,59 г, 6,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции в течение 5 часов при 100°С в атмосфере азота, и исходный материал полностью прореагировал, что контролировали с помощью ТСХ. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир-петролейный эфир:этилацетат = 4:1) с получением 14а (0,36 г, выход 72%).4-bromo-3-methoxyphenol (0.40 g, 2.00 mmol) was dissolved in dioxane (50 ml) and then bis(pinacolato)dibor (0.60 g, 2.40 mmol) was added, [1,1' -bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (0.12 g, 0.16 mmol) and potassium acetate (0.59 g, 6.00 mmol). The reaction mixture was stirred and reacted for 5 hours at 100°C under nitrogen atmosphere, and the starting material was completely reacted, as monitored by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether-petroleum ether:ethyl acetate = 4:1) to give 14a (0.36 g, 72% yield).

Синтез Промежуточного соединения 14b:Synthesis of Intermediate 14b:

14а (0,36 г, 1,44 ммоль) растворяли в диметиловом эфире диэтиленгликоля (50 мл) и воде (10 мл) и затем добавляли 5-фтор-4-йодпиридин-2-амин (0,29 г, 1,20 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (0,44 г, 0,60 ммоль) и карбонат калия (0,50 г, 3,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 4:1-2:3) с получением 14b (0,25 г, выход 74%).14a (0.36 g, 1.44 mmol) was dissolved in diethylene glycol dimethyl ether (50 ml) and water (10 ml) and then 5-fluoro-4-iodopyridin-2-amine (0.29 g, 1.20 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (0.44 g, 0.60 mmol) and potassium carbonate (0.50 g, 3.60 mmol). The reaction mixture was stirred at 80°C for 5 hours until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (100 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 4:1-2:3) to give 14b (0.25 g, 74% yield).

Синтез Промежуточного соединения 14с:Synthesis of Intermediate 14c:

14b (0,15 г, 0,64 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл) и затем добавляли (1S,3R)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновую кислоту (0,18 г, 0,72 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (0,58 г, 0,72 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,20 мл, 1,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при 25°С в течение 15 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 4:1-2:1) с получением 14 с (0,15 г, выход 51%).14b (0.15 g, 0.64 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (50 ml) and then (1S,3R)-3-[(tert-butyloxycarbonyl)amino]cyclohexanecarboxylic acid (0.18 g, 0.72 mmol), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (0.58 g, 0.72 mmol) and diisopropylethylamine (0.20 ml, 1 .20 mmol). The reaction mixture was stirred and reacted at 25°C for 15 hours until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (100 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 4:1-2:1) to give 14 s (0.15 g, 51% yield).

Синтез конечного продукта 14:Synthesis of final product 14:

14с (0,15 г, 0,32 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К смеси добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия. Значение рН реакционной смеси доводили до 9-10. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли и концентрировали до объема около 50 мл. Добавляли триэтиламин (2 мл) и уксусный ангидрид (2 мл). Смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 30 минут. Для промывки органической фазы добавляли водный раствор карбоната натрия. Водную фазу отделяли и затем экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (этилацетат) с получением конечного продукта 14 (90 мг, выход 63%).14c (0.15 g, 0.32 mmol) was dissolved in dichloromethane (50 ml) and then trifluoroacetic acid (2 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours until no starting material was detected by TLC. A saturated aqueous sodium carbonate solution was added to the mixture. The pH value of the reaction mixture was adjusted to 9-10. The reaction mixture was extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined and concentrated to a volume of about 50 ml. Triethylamine (2 ml) and acetic anhydride (2 ml) were added. The mixture was reacted at room temperature for 30 minutes. An aqueous solution of sodium carbonate was added to wash the organic phase. The aqueous phase was separated and then extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by column chromatography (ethyl acetate) to give the final product 14 (90 mg, 63% yield).

MS m/z (ESI): 444,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 444.2 [M+H] + .

1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.29 (d, J=7.8 Гц, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.78 (t, J=7.8 Гц, 1H), 3.79 (s, 3Н), 3.78-3.73 (m, 1H), 2.72 (t, J=12.0 Гц, 1H), 2.31-2.29 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 6Н), 1.51-1.38 (m, 3Н), 1.27-1.21 (m, 2Н). 1 H NMR (600 MHz, CD 3 OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.78 (t, J =7.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.78-3.73 (m, 1H), 2.72 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.31-2.29 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 6H), 1.51-1.38 (m, 3H), 1.27-1.21 (m, 2H).

Пример 15:Example 15:

Синтез Промежуточного соединения 15а:Synthesis of Intermediate 15a:

3-метокси-4-бромфенол (540 мг, 2,66 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл) и затем добавляли карбонат калия (735 мг, 5,32 ммоль) и бензилбромид (910 мг, 5,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 15 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир-петролейный эфир:этилацетат = 4:1) с получением 15а (662 мг, выход 85%).3-methoxy-4-bromophenol (540 mg, 2.66 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (50 ml) and then potassium carbonate (735 mg, 5.32 mmol) and benzyl bromide (910 mg, 5.32 mmol) were added mmol). The reaction mixture was stirred and reacted at room temperature for 15 hours until starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction mixture. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated aqueous sodium chloride (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether-petroleum ether:ethyl acetate = 4:1) to give 15a (662 mg, 85% yield).

Синтез Промежуточного соединения 15b:Synthesis of Intermediate 15b:

Соединение 15а (662 мг, 2,27 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,15 г, 4,54 ммоль), ацетат калия (667 мг, 6,81 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (146 мг, 0,20 ммоль) растворяли в безводном 1,4-диоксане (100 мл). Реакционную смесь подвергали реакции под защитой газообразного азота при 100°С в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционной смеси добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир-петролейный эфир:этилацетат = 4:1) с получением 15b (510 мг, выход 65%).Compound 15a (662 mg, 2.27 mmol), bis(pinacolato)diboron (1.15 g, 4.54 mmol), potassium acetate (667 mg, 6.81 mmol) and [1,1'-bis(diphenylphosphino )ferrocene]dichloropalladium (146 mg, 0.20 mmol) was dissolved in anhydrous 1,4-dioxane (100 ml). The reaction mixture was reacted under the protection of nitrogen gas at 100°C for 4 hours until starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction mixture. The mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml×3). The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether-petroleum ether:ethyl acetate = 4:1) to give 15b (510 mg, 65% yield).

Синтез Промежуточного соединения 15 с:Synthesis of Intermediate 15 s:

15b (510 мг, 1,50 ммоль) растворяли в диметиловом эфире диэтиленгликоля (150 мл). 5-фтор-4-йодпиридин-2-амин (536 мг, 2,25 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (110 мг, 0,15 ммоль) и карбонат калия (621 мг, 4,50 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционной смеси добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир-петролейный эфир:этилацетат = 1:1) с получением 15 с (263 мг, выход 54%).15b (510 mg, 1.50 mmol) was dissolved in diethylene glycol dimethyl ether (150 ml). 5-fluoro-4-iodopyridin-2-amine (536 mg, 2.25 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (110 mg, 0.15 mmol) and potassium carbonate (621 mg, 4.50 mmol) was added at room temperature. The reaction mixture was stirred at 80°C for 4 hours until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction mixture. The mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml×3). The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether-petroleum ether:ethyl acetate = 1:1) to give 15 s (263 mg, 54% yield).

Синтез Промежуточного соединения 15d:Synthesis of Intermediate 15d:

15с (263 мг, 0,81 ммоль) и (1S,3R)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновую кислоту (290 мг, 1,23 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл). Последовательно добавляли 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (470 мг, 1,23 ммоль) и диизопропилэтиламин (480 мг, 3,69 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционной смеси добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 4:1-2:1) с получением 15d (250 мг, выход 56%).15c (263 mg, 0.81 mmol) and (1S,3R)-3-[(tert-butyloxycarbonyl)amino]cyclohexanecarboxylic acid (290 mg, 1.23 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (20 ml). 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (470 mg, 1.23 mmol) and diisopropylethylamine (480 mg, 3.69 mmol) were added sequentially. The reaction mixture was reacted at room temperature for 4 hours until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction mixture. The mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml×3). The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 4:1-2:1) to give 15d (250 mg, 56% yield).

Синтез Промежуточного соединения 15е:Synthesis of Intermediate 15e:

15d (250 мг, 0,45 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К смеси добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия. Значение рН реакционной смеси доводили до 9-10. Водную фазу отделяли и затем экстрагировали дихлорметаном (100 мл×3). Органические фазы объединяли и концентрировали до объема около 50 мл. Добавляли триэтиламин (2 мл) и уксусный ангидрид (2 мл). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 30 минут. Для промывки органической фазы добавляли водный раствор карбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл×3). Органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (этилацетат) с получением 15е (176 мг, выход 79%).15d (250 mg, 0.45 mmol) was dissolved in dichloromethane (50 ml) and then trifluoroacetic acid (5 ml) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours until no starting material was detected by TLC. A saturated aqueous sodium carbonate solution was added to the mixture. The pH value of the reaction mixture was adjusted to 9-10. The aqueous phase was separated and then extracted with dichloromethane (100 ml×3). The organic phases were combined and concentrated to a volume of about 50 ml. Triethylamine (2 ml) and acetic anhydride (2 ml) were added. The reaction mixture was reacted at room temperature for 30 minutes. An aqueous sodium carbonate solution was added to wash the organic phase and the mixture was extracted with dichloromethane (20 ml×3). The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (ethyl acetate) to give 15e (176 mg, 79% yield).

Синтез конечного продукта 15:Synthesis of final product 15:

15е (175 мг, 0,36 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли палладий/уголь (10 мг). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре под защитой газообразного водорода в течение 10 часов до тех пор, пока с помощью LC-MS не было обнаружено исходного материала. Палладий/уголь отфильтровывали и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением конечного продукта 15 (117 мг, выход 81%).15e (175 mg, 0.36 mmol) was dissolved in methanol (20 ml) and palladium/carbon (10 mg) was added. The reaction mixture was reacted at room temperature under the protection of hydrogen gas for 10 hours until no starting material was detected by LC-MS. The palladium/carbon was filtered off and the reaction solution was concentrated under reduced pressure to give the final product 15 (117 mg, 81% yield).

MS m/z (ESI): 402,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 402.2 [M+H] + .

1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.49 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (s, J=5.4 Гц, 1H), 7.78 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.07 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.55 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.71 (s, 3Н), 3.55-3.53 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 1Н), 1.87 (d, J=11.4 Гц, 1H), 1.77 (s, 3Н), 1.77-1.75 (m, 3Н), 1.29-1.27 (m, 4Н). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.49 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (s, J=5.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.55-3.53 ( m, 1H), 2.61-2.57 (m, 1H), 1.87 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.77-1.75 (m, 3H), 1.29-1.27 (m, 4H) .

Пример 16:Example 16:

Синтез Промежуточного соединения 16а:Synthesis of Intermediate 16a:

2-(3,4-диметоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (150 мг, 0,57 ммоль) и 5-фтор-4-йодпиридин-2-амин (202 мг, 0,85 ммоль) растворяли в диметиловом эфире диэтиленгликоля (50 мл) и последовательно добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (37 мг, 0,05 ммоль), карбонат калия (117 мг, 0,85 ммоль) и воду (10 мл). Реакционную смесь подвергали реакции при 80°С под защитой газообразного азота в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 4:1-1:1) с получением 16а (124 мг, выход 88%).2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (150 mg, 0.57 mmol) and 5-fluoro-4-iodopyridin-2-amine (202 mg, 0.85 mmol) was dissolved in diethylene glycol dimethyl ether (50 ml) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (37 mg, 0.05 mmol), potassium carbonate (117 mg, 0. 85 mmol) and water (10 ml). The reaction mixture was reacted at 80°C under the protection of nitrogen gas for 4 hours until no starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml×3). The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 4:1-1:1) to give 16a (124 mg, 88% yield).

Синтез Промежуточного соединения 16b:Synthesis of Intermediate 16b:

Соединение 16а (36 мг, 0,15 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) и затем добавляли (1S,3R)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновую кислоту (71 мг, 0,29 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (ПО мг, 0,29 ммоль) и диизопропилэтиламин (57 мг, 0,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при 25°С в течение 15 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (15 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 4:1-2:1) с получением 16b (35 мг, выход 49%).Compound 16a (36 mg, 0.15 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (10 ml) and then (1S,3R)-3-[(tert-butyloxycarbonyl)amino]cyclohexanecarboxylic acid (71 mg, 0.29) was added mmol), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (PO mg, 0.29 mmol) and diisopropylethylamine (57 mg, 0.44 mmol). The reaction mixture was stirred and reacted at 25°C for 15 hours until no starting material was detected by TLC. Water (15 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 4:1-2:1) to give 16b (35 mg, 49% yield).

Синтез конечного продукта 16:Synthesis of final product 16:

16b (35 мг, 0,074 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К смеси добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия. Значение рН реакционной смеси доводили до 9-10. Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли и концентрировали до объема около 20 мл. Добавляли триэтиламин (2 мл) и уксусный ангидрид (2 мл). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 30 минут. Для промывки органической фазы добавляли водный раствор карбоната натрия. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат) с получением конечного продукта 16 (15 мг, выход 49%).16b (35 mg, 0.074 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 ml) and then trifluoroacetic acid (2 ml) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours until no starting material was detected by TLC. A saturated aqueous sodium carbonate solution was added to the mixture. The pH value of the reaction mixture was adjusted to 9-10. The mixture was extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined and concentrated to a volume of about 20 ml. Triethylamine (2 ml) and acetic anhydride (2 ml) were added. The reaction mixture was reacted at room temperature for 30 minutes. An aqueous solution of sodium carbonate was added to wash the organic phase. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (20 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give final product 16 (15 mg, 49% yield).

MS m/z (ESI): 416,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 416.2 [M+H] + .

1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8.12 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.19 (d, 7=8.4 Гц, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.88 (s, 3Н), 3.79 (s, 3Н), 3.71 (t, J=4.8 Гц, 2Н), 2.71-2.57 (m, 1H), 2.24-2.22 (m, 1H), 1.91 (s, 3Н), 1.89 (s, 2Н), 1.49-1.19 (m, 6Н). 1 H NMR (600 MHz, CD 3 OD) δ 8.12 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.19 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.71-2.57 (m, 1H), 2.24-2.22 (m, 1H) , 1.91 (s, 3H), 1.89 (s, 2H), 1.49-1.19 (m, 6H).

Пример 17:Example 17:

Синтез Промежуточного соединения 17а:Synthesis of Intermediate 17a:

2-метоксифенилбороновую кислоту (0,42 г, 2,77 ммоль) растворяли в диметиловом эфире диэтиленгликоля (30 мл) и воде (6 мл) и затем добавляли 5-фтор-4-йодпиридин-2-амин (0,60 г, 2,52 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (95 мг, 0,13 ммоль) и карбонат калия (1,04 г, 7,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при 100°С в атмосфере азота в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 4:1-2:3) с получением 17а (0,60 г, выход 99%).2-methoxyphenylboronic acid (0.42 g, 2.77 mmol) was dissolved in diethylene glycol dimethyl ether (30 ml) and water (6 ml) and then 5-fluoro-4-iodopyridin-2-amine (0.60 g, 2.52 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (95 mg, 0.13 mmol) and potassium carbonate (1.04 g, 7.56 mmol). The reaction mixture was stirred and reacted at 100°C under nitrogen atmosphere for 4 hours until starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction mixture. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 4:1-2:3) to give 17a (0.60 g, 99% yield).

Синтез Промежуточного соединения 17b:Synthesis of Intermediate 17b:

17а (0,60 г, 2,77 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл) и затем добавляли (1S,3R)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновую кислоту (0,79 г, 3,20 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (1,22 г, 3,20 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,2 мл, 7,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционной смеси добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 4:1-2:3) с получением 17b (0,60 г, выход 49%).17a (0.60 g, 2.77 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (50 ml) and then (1S,3R)-3-[(tert-butyloxycarbonyl)amino]cyclohexanecarboxylic acid (0.79 g, 3.20 mmol), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (1.22 g, 3.20 mmol) and diisopropylethylamine (1.2 ml, 7 .00 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction mixture. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 4:1-2:3) to give 17b (0.60 g, 49% yield).

Синтез Промежуточного соединения 17с:Synthesis of Intermediate 17c:

17b (0,60 г, 1,35 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл). Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при 25°С до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли водный раствор карбоната натрия (50 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт 17 с может быть непосредственно использован в следующей стадии реакции.17b (0.60 g, 1.35 mmol) was dissolved in dichloromethane (50 ml) and then trifluoroacetic acid (3 ml) was added. The reaction mixture was stirred and reacted at 25°C until no starting material was detected by TLC. An aqueous sodium carbonate solution (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product 17c can be directly used in the next reaction step.

Синтез конечного продукта 17:Synthesis of final product 17:

17с растворяли в дихлорметане (50 мл) и затем добавляли триэтиламин (0,4 мл, 2,70 ммоль) и уксусный ангидрид (0,3 мл, 2,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и исходный материал полностью прореагировал, что контролировали с помощью ТСХ. К смеси добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия. Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 4:1-2:1) с получением конечного продукта 17 (0,35 г, выход 68%).17c was dissolved in dichloromethane (50 ml) and then triethylamine (0.4 ml, 2.70 mmol) and acetic anhydride (0.3 ml, 2.70 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and the starting material was completely reacted, as monitored by TLC. A saturated aqueous sodium carbonate solution was added to the mixture. The mixture was extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 4:1-2:1) to give the final product 17 (0.35 g, 68% yield).

MS m/z (ESI): 386,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 386.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.30 (s, 1Н), 8.07 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.76 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.46 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.27 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.15 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.06 (t, J=7.8 Гц, 1H), 3.75 (s, 3Н), 3.55-3.54 (m, 1H), 2.56-2.48 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 1H), 1.77-1.74 (m, 6Н), 1.31-1.02 (m, 4Н). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.55-3.54 (m, 1H), 2.56-2.48 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 1H), 1.77-1.74 (m, 6H), 1.31-1.02 (m, 4H) .

Пример 18:Example 18:

Синтез Промежуточного соединения 18а:Synthesis of Intermediate 18a:

Гидробромид 4-(бромметил)пиридина (1,72 г, 6,81 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл) и затем добавляли 2-йодофенол (1,50 г, 6,81 ммоль), карбонат калия (2,83 г, 20,45 ммоль) и йодид натрия (1,02 г, 6,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Реакционный раствор очищали непосредственно колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 2:1-петролейный эфир:этилацетат = 1:1) с получением 18а (1,90 г, выход 90%).4-(bromomethyl)pyridine hydrobromide (1.72 g, 6.81 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (20 ml) and then 2-iodophenol (1.50 g, 6.81 mmol), potassium carbonate ( 2.83 g, 20.45 mmol) and sodium iodide (1.02 g, 6.81 mmol). The reaction mixture was stirred and reacted at room temperature for 4 hours until no starting material was detected by TLC. The reaction solution was purified directly by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 2:1-petroleum ether:ethyl acetate = 1:1) to give 18a (1.90 g, 90% yield).

Синтез Промежуточного соединения 18b:Synthesis of Intermediate 18b:

18а (1,00 г, 3,21 ммоль) растворяли в диметиловом эфире этиленгликоля (15 мл) и затем добавляли бис(пинаколато)дибор (980 мг, 3,85 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (234 мг, 0,32 ммоль) и ацетат калия (0,95 г, 9,64 ммоль). Смесь дегазировали и заполняли N2 (3 раза). Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при 100°С в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Реакционный раствор очищали непосредственно колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 2:1-петролейный эфир:этилацетат = 1:1) с получением 18b (0,80 г, выход 80%).18a (1.00 g, 3.21 mmol) was dissolved in ethylene glycol dimethyl ether (15 ml) and then bis(pinacolato)dibor (980 mg, 3.85 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene ]dichloropalladium (234 mg, 0.32 mmol) and potassium acetate (0.95 g, 9.64 mmol). The mixture was degassed and filled with N 2 (3 times). The reaction mixture was stirred and reacted at 100°C for 4 hours until no starting material was detected by TLC. The reaction solution was purified directly by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 2:1-petroleum ether:ethyl acetate = 1:1) to give 18b (0.80 g, 80% yield).

Синтез Промежуточного соединения 18с:Synthesis of Intermediate 18c:

5-фтор-4-йодпиридин-2-амин (802 мг, 3,37 ммоль) растворяли в диметиловом эфире этиленгликоля (20 мл) и затем добавляли 18b (700 мг, 2,25 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (168 мг, 0,23 ммоль) и карбонат калия (932 мг, 6,75 ммоль). Смесь дегазировали и заполняли N2 (3 раза). Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при 100°С в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Реакционный раствор очищали непосредственно колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-дихлорметан:метанол = 10:1) с получением 18 с (220 мг, выход 33%).5-fluoro-4-iodopyridin-2-amine (802 mg, 3.37 mmol) was dissolved in ethylene glycol dimethyl ether (20 ml) and then 18b (700 mg, 2.25 mmol), [1,1'-bis (diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (168 mg, 0.23 mmol) and potassium carbonate (932 mg, 6.75 mmol). The mixture was degassed and filled with N 2 (3 times). The reaction mixture was stirred and reacted at 100°C for 4 hours until no starting material was detected by TLC. The reaction solution was purified directly by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-dichloromethane:methanol = 10:1) to obtain 18 s (220 mg, 33% yield).

Синтез Промежуточного соединения 18d:Synthesis of Intermediate 18d:

18с (220 мг, 0,75 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) и затем добавляли (1S,3R)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновую кислоту (217 мг, 0,89 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (340 мг, 0,89 ммоль) и N,N-диметилэтиламин (192 мг, 1,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-дихлорметан:метанол = 20:1) с получением 18d (300 мг, выход 77%).18c (220 mg, 0.75 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (10 ml) and then (1S,3R)-3-[(tert-butyloxycarbonyl)amino]cyclohexanecarboxylic acid (217 mg, 0.89 mmol) was added ), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (340 mg, 0.89 mmol) and N,N-dimethylethylamine (192 mg, 1.49 mmol) . The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-dichloromethane:methanol = 20:1) to give 18d (300 mg, 77% yield).

Синтез Промежуточного соединения 18е:Synthesis of Intermediate 18e:

18d (0,30 г, 0,58 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) на бане со льдом и водой. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Затем смесь доводили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до рН 9-10. Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-дихлорметан:метанол = 8:1) с получением 18е (0,16 г, выход 66%).18d (0.30 g, 0.58 mmol) was dissolved in dichloromethane (30 ml) and then trifluoroacetic acid (2 ml) was added in an ice-water bath. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was then adjusted to a pH of 9-10 with saturated aqueous sodium bicarbonate. The mixture was extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-dichloromethane:methanol = 8:1) to give 18e (0.16 g, 66% yield).

Синтез конечного продукта 18:Synthesis of final product 18:

18е (160 мг, 0,38 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и затем добавляли уксусный ангидрид (116 мг, 1,14 ммоль) и триэтиламин (115 мг, 1,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 10:1-петролейный эфир:этилацетат = 2:1) с получением конечного продукта 18 (60 мг, выход 34%).18e (160 mg, 0.38 mmol) was dissolved in dichloromethane (5 ml) and then acetic anhydride (116 mg, 1.14 mmol) and triethylamine (115 mg, 1.14 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml 2 ) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 10:1-petroleum ether:ethyl acetate = 2:1) to give final product 18 (60 mg, 34% yield).

MS m/z (ESI): 463,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 463.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.4 Гц, 2Н), 8.36 (s, 1Н), 8.20 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.80 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.35 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.30 (d, J=5.4 Гц, 2Н), 7.18 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.15 (t, J=7.8 Гц, 1H), 5.22 (s, 2Н), 3.58-3.57 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 7Н), 1.30-1.04 (m, 4Н). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.61 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.4 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (d, J=5.4 Hz, 1H) , 7.80 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.35 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=5.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.58-3.57 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 1.89-1.75 (m , 7H), 1.30-1.04 (m, 4H).

Пример 19:Example 19:

Синтез Промежуточного соединения 19а:Synthesis of Intermediate 19a:

7-бромбензофуран (600 мг, 3,00 ммоль) растворяли в диметиловом эфире этиленгликоля (50 мл) и затем добавляли бис(пинаколато)дибор (928 мг, 3,70 ммоль), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия дихлорметана (163 мг, 0,20 ммоль) и ацетат калия (892 мг, 9,10 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С под защитой газообразного азота и подвергали реакции в течение 4 часов. Исходный материал полностью прореагировал, что контролировалось с помощью ТСХ. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 100:1-50:1) с получением 19а (450 мг, выход 62%).7-bromobenzofuran (600 mg, 3.00 mmol) was dissolved in ethylene glycol dimethyl ether (50 ml) and then bis(pinacolato)diboron (928 mg, 3.70 mmol), complex [1,1'-bis(diphenylphosphino) ferrocene]dichloropalladium dichloromethane (163 mg, 0.20 mmol) and potassium acetate (892 mg, 9.10 mmol). The reaction mixture was heated to 100°C under the protection of nitrogen gas and reacted for 4 hours. The starting material reacted completely, as monitored by TLC. The reaction solution was cooled to room temperature. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 100:1-50:1) to give 19a (450 mg, 62% yield).

Синтез Промежуточного соединения 19b:Synthesis of Intermediate 19b:

19а (450 мг, 1,84 ммоль) растворяли в диметиловом эфире этиленгликоля (50 мл) и воде (10 мл) и затем добавляли 5-фтор-4-йодпиридин-2-амин (350 мг, 1,47 ммоль), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия дихлорметана (ПО мг, 0,15 ммоль) и карбонат калия (405 мг, 2,94 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С под защитой газообразного азота и подвергали реакции в течение 4 часов. Исходный материал полностью прореагировал, что контролировалось с помощью ТСХ. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 10:1-2:1) с получением 19b (300 мг, выход 71%).19a (450 mg, 1.84 mmol) was dissolved in ethylene glycol dimethyl ether (50 ml) and water (10 ml) and then 5-fluoro-4-iodopyridin-2-amine (350 mg, 1.47 mmol) complex was added [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium dichloromethane (PO mg, 0.15 mmol) and potassium carbonate (405 mg, 2.94 mmol). The reaction mixture was heated to 100°C under the protection of nitrogen gas and reacted for 4 hours. The starting material reacted completely, as monitored by TLC. The reaction solution was cooled to room temperature. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 10:1-2:1) to give 19b (300 mg, 71% yield).

Синтез Промежуточного соединения 19 с:Synthesis of Intermediate 19 s:

(1S,3R)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновую кислоту (292 мг, 1,20 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл) и затем добавляли пиридин (474 мг, 6,00 ммоль) и тионилхлорид (242 мг, 2,04 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 4 часов, и затем к указанному выше реакционному раствору добавляли 19b (300 мг, 1,32 ммоль). Реакцию продолжали проводить при комнатной температуре в течение ночи до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Реакционный раствор разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали. Органическую фазу собирали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 10:1-2:1) с получением 19 с (200 мг, выход 39%).(1S,3R)-3-[(tert-butyloxycarbonyl)amino]cyclohexanecarboxylic acid (292 mg, 1.20 mmol) was dissolved in dichloromethane (50 ml) and then pyridine (474 mg, 6.00 mmol) and thionyl chloride ( 242 mg, 2.04 mmol). The reaction mixture was reacted at room temperature for 4 hours, and then 19b (300 mg, 1.32 mmol) was added to the above reaction solution. The reaction was continued at room temperature overnight until no starting material was detected by TLC. The reaction solution was diluted with water (30 ml) and extracted. The organic phase was collected and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 10:1-2:1) to give 19 s (200 mg, 39% yield).

Синтез Промежуточного соединения 19d:Synthesis of Intermediate 19d:

19с (200 мг, 0,47 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1,5 часов до полной конверсии исходного материала, что контролировалось с помощью ТСХ. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 19d (128 мг, выход 83%).19c (200 mg, 0.47 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 ml) and then trifluoroacetic acid (1 ml) was added. The reaction mixture was reacted at room temperature for 1.5 hours until complete conversion of the starting material, which was monitored by TLC. A saturated sodium bicarbonate solution (30 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with dichloromethane (20 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (20 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give 19d (128 mg, 83% yield).

Синтез конечного продукта 19:Synthesis of final product 19:

19d (128 мг, 0,39 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и затем добавляли уксусный ангидрид (48 мг, 0,47 ммоль) и триэтиламин (47 мг, 0,47 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1,5 часов до полной конверсии исходного материала, что контролировалось с помощью ТСХ. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-20:1) с получением конечного продукта 19 (117 мг, выход 76%).19d (128 mg, 0.39 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 ml) and then acetic anhydride (48 mg, 0.47 mmol) and triethylamine (47 mg, 0.47 mmol) were added. The reaction mixture was reacted at room temperature for 1.5 hours until complete conversion of the starting material, which was monitored by TLC. A saturated sodium bicarbonate solution (30 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with dichloromethane (20 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (20 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-20:1) to give the final product 19 (117 mg, 76% yield).

MS m/z (ESI): 396,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 396.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.41 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 8.09 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 2Н), 7.46 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 7.41 (dd, J=7.2 Гц, 7=7.2 Гц, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.58-3.56 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.78-1.76 (m, 6Н), 1.31-1.25 (m, 3Н), 1.10-1.06 (m, 1H). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.41 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83-7.78 ( m, 2H), 7.46 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=7.2 Hz, 7=7.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.58-3.56 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.78-1.76 (m, 6H), 1.31-1.25 (m, 3H), 1.10-1.06 (m, 1H).

Пример 20:Example 20:

Синтез Промежуточного соединения 20а:Synthesis of Intermediate 20a:

2,6-дифторпиридин-3-бороновую кислоту (550 мг, 3,14 ммоль) и 5-фтор-4-йодпиридин-2-амин (898 мг, 3,77 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (15 мл), и последовательно добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (219 мг, 0,30 ммоль) и карбонат калия (1,30 г, 9,42 ммоль), и затем добавляли воду (6 мл). Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции в течение 5 часов при 100°С под защитой газообразного азота до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 4:1-2:3) с получением 20а (700 мг, выход 99%).2,6-difluoropyridine-3-boronic acid (550 mg, 3.14 mmol) and 5-fluoro-4-iodopyridin-2-amine (898 mg, 3.77 mmol) were dissolved in 1,4-dioxane (15 ml ), and 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (219 mg, 0.30 mmol) and potassium carbonate (1.30 g, 9.42 mmol) were added sequentially, and then water (6 ml) was added. The reaction mixture was stirred and reacted for 5 hours at 100°C under the protection of nitrogen gas until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 4:1-2:3) to give 20a (700 mg, 99% yield).

Синтез Промежуточного соединения 20b:Synthesis of Intermediate 20b:

20а (700 мг, 3,14 ммоль) растворяли в ацетонитриле (50 мл) и затем добавляли (1S,3R)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновую кислоту (778 мг, 3,20 ммоль), гексафторфосфат тетраметилхлорформамидиния (898 мг, 3,20 ммоль) и N-метилимидазол (0,87 мл, 11,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Растворитель удаляли концентрированием и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 4:1-2:3) с получением 20b (1,40 г, выход 99%).20a (700 mg, 3.14 mmol) was dissolved in acetonitrile (50 ml) and then (1S,3R)-3-[(tert-butyloxycarbonyl)amino]cyclohexanecarboxylic acid (778 mg, 3.20 mmol), tetramethylchloroformamidinium hexafluorophosphate was added (898 mg, 3.20 mmol) and N-methylimidazole (0.87 ml, 11.00 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours until no starting material was detected by TLC. The solvent was removed by concentration and the resulting crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 4:1-2:3) to give 20b (1.40 g, 99% yield).

Синтез конечного продукта 20:Synthesis of final product 20:

20b (1,40 г, 3,14 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь подвергали реакции в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия до слабой щелочности и экстрагировали дихлорметаном (30 мл×3). Органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали до 50 мл и затем добавляли триэтиламин (2 мл) и уксусный ангидрид (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Смесь промывали безводным раствором карбоната натрия и затем экстрагировали дихлорметаном (30 мл×3). Органические фазы объединяли. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением конечного продукта 20 (750 мг, выход 61%).20b (1.40 g, 3.14 mmol) was dissolved in dichloromethane (50 ml) and trifluoroacetic acid (5 ml) was added at room temperature. The reaction mixture was reacted for 4 hours until no starting material was detected by TLC. The reaction mixture was washed with saturated aqueous sodium carbonate until slightly alkaline and extracted with dichloromethane (30 ml×3). The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was concentrated to 50 ml and then triethylamine (2 ml) and acetic anhydride (2 ml) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes until no starting material was detected by TLC. The mixture was washed with anhydrous sodium carbonate solution and then extracted with dichloromethane (30 ml×3). The organic phases were combined. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography to give final product 20 (750 mg, 61% yield).

MS m/z (ESI): 393,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 393.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.74 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (dd, J=16.8 Гц, J=7.8 Гц, 1H), 8.26 (d, J=6.0 Гц, 1Н), 7.79 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.41 (dd, J=7.8 Гц, J=2.4 Гц, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.78-1.76 (m, 6Н), 1.29-1.27 (m, 3Н), 1.09-1.06 (m, 1H). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.74 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (dd, J=16.8 Hz, J=7.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=7.8 Hz, J=2.4 Hz, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.78-1.76 (m, 6H), 1.29-1.27 (m, 3H), 1.09-1.06 (m, 1H).

Пример 21:Example 21:

Синтез Промежуточного соединения 21а:Synthesis of Intermediate 21a:

5-фтор-4-йодпиридин-2-амин (1,00 г, 4,20 ммоль) растворяли в диметиловом эфире этиленгликоля (20 мл) и воде (4 мл) и затем добавляли индазол-4-бороновую кислоту (0,68 г, 4,20 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (0,34 г, 0,42 ммоль) и карбонат калия (1,74 г, 12,60 ммоль). Смесь дегазировали и заполняли N2 (3 раза). Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при 100°С в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-10:1) с получением 21а (0,77 г, выход 80%).5-fluoro-4-iodopyridin-2-amine (1.00 g, 4.20 mmol) was dissolved in ethylene glycol dimethyl ether (20 ml) and water (4 ml) and then indazole-4-boronic acid (0.68 g, 4.20 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (0.34 g, 0.42 mmol) and potassium carbonate (1.74 g, 12.60 mmol). The mixture was degassed and filled with N 2 (3 times). The reaction mixture was stirred and reacted at 100°C for 4 hours until no starting material was detected by TLC. The mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-10:1) to give 21a (0.77 g, 80% yield).

Синтез Промежуточного соединения 21b:Synthesis of Intermediate 21b:

21а (0,75 г, 3,30 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл) и затем добавляли (1S,3R)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновую кислоту (0,80 г, 3,30 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (1,56 г, 4,10 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,85 г, 6,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-20:1) с получением 21b (0,91 г, выход 60%).21a (0.75 g, 3.30 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (30 ml) and then (1S,3R)-3-[(tert-butyloxycarbonyl)amino]cyclohexanecarboxylic acid (0.80 g, 3.30 mmol), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (1.56 g, 4.10 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0. 85 g, 6.60 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-20:1) to give 21b (0.91 g, 60% yield).

Синтез Промежуточного соединения 21с:Synthesis of Intermediate 21c:

21b (0,91 г, 2,00 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) на бане со льдом и водой. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Затем смесь доводили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до рН 9-10 и экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-8:1) с получением 21 с (0,61 г, выход 86%).21b (0.91 g, 2.00 mmol) was dissolved in dichloromethane (30 ml) and then trifluoroacetic acid (2 ml) was added in an ice-water bath. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was then adjusted to pH 9-10 with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-8:1) to give 21 s (0.61 g, 86% yield).

Синтез конечного продукта 21:Synthesis of final product 21:

21с (0,61 г, 1,72 ммоль) растворяли в дихлорметане (35 мл) и затем добавляли уксусный ангидрид (0,53 г, 5,20 ммоль) итриэтиламин (0,52 г, 5,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 10:1-2:1) с получением конечного продукта 21 (0,32 г, выход 47%).21c (0.61 g, 1.72 mmol) was dissolved in dichloromethane (35 ml) and then acetic anhydride (0.53 g, 5.20 mmol) and triethylamine (0.52 g, 5.20 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 10:1-2:1) to give the final product 21 (0.32 g, 47% yield).

MS m/z (ESI): 396,1 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 396.1 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.63 (d, 7=7.8 Гц, 1H), 7.51 (d, 7=7.8 Гц, 1H), 7.39 (d, 7=6.6 Гц, 1H), 7.15 (d, 7=7.2 Гц, 1H), 3.89-3.87 (m, 1Н), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.29 (d, 7=12.0 Гц, 1H), 1.79-1.77 (m, 6H), 1.44-1.28 (m, 3H), 1.12-1.09 (m, 1H). 1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 ) δ 8.60 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.63 (d, 7=7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, 7= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, 7=6.6 Hz, 1H), 7.15 (d, 7=7.2 Hz, 1H), 3.89-3.87 (m, 1H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.29 ( d, 7=12.0 Hz, 1H), 1.79-1.77 (m, 6H), 1.44-1.28 (m, 3H), 1.12-1.09 (m, 1H).

Пример 22:Example 22:

Синтез Промежуточного соединения 22а:Synthesis of Intermediate 22a:

5-фтор-4-йодпиридин-2-амин (1,00 г, 4,20 ммоль) растворяли в диметиловом эфире этиленгликоля (20 мл) и воде (4 мл) и затем добавляли индол-4-бороновую кислоту (0,68 г, 4,20 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (0,34 г, 0,42 ммоль) и карбонат калия (1,74 г, 12,60 ммоль). Смесь дегазировали и заполняли N2 (3 раза). Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при 100°С в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-10:1) с получением 22а (0,78 г, выход 82%).5-fluoro-4-iodopyridin-2-amine (1.00 g, 4.20 mmol) was dissolved in ethylene glycol dimethyl ether (20 ml) and water (4 ml) and then indole-4-boronic acid (0.68 g, 4.20 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (0.34 g, 0.42 mmol) and potassium carbonate (1.74 g, 12.60 mmol). The mixture was degassed and filled with N 2 (3 times). The reaction mixture was stirred and reacted at 100°C for 4 hours until no starting material was detected by TLC. The mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-10:1) to give 22a (0.78 g, 82% yield).

Синтез Промежуточного соединения 22b:Synthesis of Intermediate 22b:

22а (0,78 г, 3,40 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл) и затем добавляли (1S,3R)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновую кислоту (0,83 г, 3,40 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (1,56 г, 4,10 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,88 г, 6,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-20:1) с получением 22b (0,92 г, выход 59%).22a (0.78 g, 3.40 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (30 ml) and then (1S,3R)-3-[(tert-butyloxycarbonyl)amino]cyclohexanecarboxylic acid (0.83 g, 3.40 mmol), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (1.56 g, 4.10 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0. 88 g, 6.80 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-20:1) to give 22b (0.92 g, 59% yield).

Синтез Промежуточного соединения 22 с:Synthesis of Intermediate 22 with:

22b (0,92 г, 2,03 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) на бане со льдом и водой. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Затем смесь доводили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до рН 9-10 и экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-8:1) с получением 22с (0,61 г, выход 85%).22b (0.92 g, 2.03 mmol) was dissolved in dichloromethane (30 ml) and then trifluoroacetic acid (2 ml) was added in an ice-water bath. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was then adjusted to pH 9-10 with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-8:1) to give 22c (0.61 g, 85% yield).

Синтез конечного продукта 22:Synthesis of final product 22:

22с (0,61 г, 1,73 ммоль) растворяли в дихлорметане (35 мл) и затем добавляли уксусный ангидрид (0,53 г, 5,20 ммоль) итриэтиламин (0,52 г, 5,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 10:1-2:1) с получением конечного продукта 22 (0,35 г, выход 51%). MS m/z (ESI): 395,1 [М+Н]+.22c (0.61 g, 1.73 mmol) was dissolved in dichloromethane (35 ml) and then acetic anhydride (0.53 g, 5.20 mmol) and triethylamine (0.52 g, 5.20 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 10:1-2:1) to give the final product 22 (0.35 g, 51% yield). MS m/z (ESI): 395.1 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 11.38 (s, 1Н), 10.59 (s, 1H), 8.42 (s, 1Н), 8.36 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.77 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.54 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.46 (d, J=3.0 Гц, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.15 (d, J=7.2 Гц, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 1.89 (d, J=12.0 Гц, 1H), 1.77-1.76 (m, 6Н), 1.34-1.23 (m, 3Н), 1.10-1.08 (m, 1Н). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.38 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 1.89 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.77-1.76 (m, 6H ), 1.34-1.23 (m, 3H), 1.10-1.08 (m, 1H).

Пример 23:Example 23:

Синтез Промежуточного соединения 23а:Synthesis of Intermediate 23a:

5-фтор-4-йодпиридин-2-амин (1,00 г, 4,20 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл) и затем добавляли (1S,3R)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновую кислоту (1,32 г, 5,40 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (2,39 г, 6,29 ммоль) и М,М-диметилэтиламин (2,08 мл, 12,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-20:1) с получением 23а (806 мг, выход 41%).5-fluoro-4-iodopyridin-2-amine (1.00 g, 4.20 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (20 ml) and then (1S,3R)-3-[(tert-butyloxycarbonyl) was added amino]cyclohexanecarboxylic acid (1.32 g, 5.40 mmol), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (2.39 g, 6.29 mmol ) and M,M-dimethylethylamine (2.08 ml, 12.6 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-20:1) to give 23a (806 mg, 41% yield).

Синтез Промежуточного соединения 23b:Synthesis of Intermediate 23b:

23а (806 мг, 1,74 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) на бане со льдом и водой. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Затем смесь доводили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до рН 9-10. Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 23b (770 мг, неочищенный продукт).23a (806 mg, 1.74 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 ml) and then trifluoroacetic acid (5 ml) was added in an ice-water bath. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was then adjusted to a pH of 9-10 with saturated aqueous sodium bicarbonate. The mixture was extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure to give 23b (770 mg, crude product).

Синтез Промежуточного соединения 23с:Synthesis of Intermediate 23c:

23b (770 мг, неочищенный продукт) растворяли в дихлорметане (10 мл) и затем добавляли триэтиламин (883 мкл, 6,35 ммоль) и уксусный ангидрид (297 мкл, 3,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (этилацетат) с получением 23 с (490 мг, выход 69%).23b (770 mg, crude product) was dissolved in dichloromethane (10 mL) and then triethylamine (883 μL, 6.35 mmol) and acetic anhydride (297 μL, 3.18 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (ethyl acetate) to give 23 s (490 mg, 69% yield).

Синтез Промежуточного соединения 23d:Synthesis of Intermediate 23d:

23с (100 мг, 0,25 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (5 мл) и затем добавляли трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-карбоксилат (167 мг, 0,49 ммоль), [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (15 мг, 0,02 ммоль) и карбонат калия (68 мг, 0,49 ммоль). Смесь дегазировали и заполняли N2 (3 раза). Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при 100°С в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Реакционный раствор очищали непосредственно колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-10:1) с получением 23d (122 мг, выход 99%).23c (100 mg, 0.25 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (10 ml) and water (5 ml) and then tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3, 2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate (167 mg, 0.49 mmol), [1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (15 mg, 0.02 mmol) and potassium carbonate (68 mg, 0.49 mmol). The mixture was degassed and filled with N 2 (3 times). The reaction mixture was stirred and reacted at 100°C for 4 hours until no starting material was detected by TLC. The reaction solution was purified directly by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-10:1) to give 23d (122 mg, 99% yield).

Синтез конечного продукта 23:Synthesis of final product 23:

23d (122 мг, 0,24 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) на бане со льдом и водой. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Затем смесь доводили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до рН 9-10. Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-10:1) с получением конечного продукта 23 (57 мг, выход 59%).23d (122 mg, 0.24 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 ml) and then trifluoroacetic acid (5 ml) was added in an ice-water bath. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was then adjusted to a pH of 9-10 with saturated aqueous sodium bicarbonate. The mixture was extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-10:1) to give the final product 23 (57 mg, 59% yield).

MS m/z (ESI): 396,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 396.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 11.97 (s, 1Н), 10.70 (s, 1H), 8.42 (s, 1Н), 8.41 (s, 1H), 8.36 (d, J=4.8 Гц, 1H), 7.79 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.23 (d, J=4.2 Гц, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.58-3.56 (m, 1H), 2.62-2.61 (m, 1H), 1.99 (d, 7=4.8 Гц, 1H), 1.91-1.89 (m, 6Н), 1.39-1.21 (m, 3Н), 1.20-1.09 (m, 1Н). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.97 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.23 (d, J=4.2 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.58-3.56 (m, 1H ), 2.62-2.61 (m, 1H), 1.99 (d, 7=4.8 Hz, 1H), 1.91-1.89 (m, 6H), 1.39-1.21 (m, 3H), 1.20-1.09 (m, 1H).

Пример 24:Example 24:

Синтез Промежуточного соединения 24а:Synthesis of Intermediate 24a:

(1-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)бороновую кислоту (176 мг, 1,00 ммоль) и 23а (461 мг, 1,00 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) и последовательно добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (73 мг, 0,10 ммоль) и карбонат калия (414 мг, 3,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при 100°С под защитой газообразного азота в течение 4,5 часов, и исходный материал полностью прореагировал, что контролировали с помощью ТСХ. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 4:1-петролейный эфир:этилацетат = 1:1) с получением 24а (400 мг, выход 86%).(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)boronic acid (176 mg, 1.00 mmol) and 23a (461 mg, 1.00 mmol) were dissolved in 1,4-dioxane (20 ml) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (73 mg, 0.10 mmol) and potassium carbonate (414 mg, 3.00 mmol) were added sequentially. The reaction mixture was stirred and reacted at 100°C under the protection of nitrogen gas for 4.5 hours, and the starting material was completely reacted, as monitored by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 4:1-petroleum ether:ethyl acetate = 1:1) to give 24a (400 mg, 86% yield).

Синтез конечного продукта 24:Synthesis of final product 24:

24а (400 мг, 0,86 ммоль) растворяли в дихлорметане (25 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Смесь промывали насыщенным раствором карбоната натрия до слабой щелочности. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (30 мл×3). Органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали до объема 15 мл. Добавляли триэтиламин (2 мл) и уксусный ангидрид (2 мл). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 30 минут до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором карбоната натрия и растворитель удаляли путем концентрирования. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол = 50:1-10:1) с получением конечного продукта 24 (169 мг, выход 48%).24a (400 mg, 0.86 mmol) was dissolved in dichloromethane (25 ml) and trifluoroacetic acid (3 ml) was added at room temperature. The reaction mixture was reacted at room temperature for 4 hours until no starting material was detected by TLC. The mixture was washed with saturated sodium carbonate solution until slightly alkaline. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (30 ml×3). The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was concentrated to a volume of 15 ml. Triethylamine (2 ml) and acetic anhydride (2 ml) were added. The reaction mixture was reacted at room temperature for 30 minutes until no starting material was detected by TLC. The reaction mixture was washed with saturated sodium carbonate solution and the solvent was removed by concentration. The crude product was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-10:1) to give final product 24 (169 mg, 48% yield).

MS m/z (ESI): 410,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 410.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.69 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.68 (d, J=3.6 Гц, 1H), 7.26 (d, J=4.8 Гц, 1H), 6.47 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 3.89 (s, 3H), 3.58-3.56 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1Н), 1.91-1.89 (m, 1H), 1.79-1.77 (m, 6H), 1.30-1.26 (m, 3Н), 1.09-1.07 (m, 1H). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.69 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58-3.56 ( m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 1.91-1.89 (m, 1H), 1.79-1.77 (m, 6H), 1.30-1.26 (m, 3H), 1.09-1.07 (m, 1H).

Пример 25:Example 25:

Синтез конечного продукта 25:Synthesis of final product 25:

5b (0,61 г, 1,69 ммоль) растворяли в дихлорметане (35 мл) и затем добавляли метилсульфонилхлорид (0,29 г, 2,54 ммоль) и триэтиламин (0,34 г, 3,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 10:1-2:1) с получением конечного продукта 25 (0,41 г, выход 55%).5b (0.61 g, 1.69 mmol) was dissolved in dichloromethane (35 ml) and then methylsulfonyl chloride (0.29 g, 2.54 mmol) and triethylamine (0.34 g, 3.38 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 10:1-2:1) to give final product 25 (0.41 g, 55% yield).

MS m/z (ESI): 440,1 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 440.1 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.33 (s, 1Н), 8.08 (d, J=4.8 Гц, 1H), 7.34 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.10 (d, J=7.8 Гц, 2Н), 6.92 (d, J=8.4 Гц, 1H), 3.80 (s, 3Н), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.03 (d,.7=12 Гц, 1H), 2.25 (d, 7=12 Гц, 1H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.36-1.11 (m, 4H). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.60 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.10 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.62- 2.57 (m, 1H), 2.03 (d,.7=12 Hz, 1H), 2.25 (d, 7=12 Hz, 1H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.36-1.11 (m, 4H).

Пример 26:Example 26:

Синтез Промежуточного соединения 26а:Synthesis of Intermediate 26a:

5-фтор-4-йодпиридин-2-амин (0,50 г, 2,10 ммоль) растворяли в диметиловом эфире этиленгликоля (20 мл) и воде (4 мл) и затем добавляли 4,5-дифтор-2-метоксифенилбороновую кислоту (0,39 г, 2,10 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (0,15 г, 0,21 ммоль) и карбонат калия (0,87 г, 6,3 ммоль). Смесь дегазировали и заполняли N2 (3 раза). Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при 100°С в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Реакционный раствор очищали непосредственно колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-10:1) с получением 26а (0,40 г, выход 75%).5-fluoro-4-iodopyridin-2-amine (0.50 g, 2.10 mmol) was dissolved in ethylene glycol dimethyl ether (20 ml) and water (4 ml) and then 4,5-difluoro-2-methoxyphenylboronic acid was added (0.39 g, 2.10 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (0.15 g, 0.21 mmol) and potassium carbonate (0.87 g, 6.3 mmol) . The mixture was degassed and filled with N 2 (3 times). The reaction mixture was stirred and reacted at 100°C for 4 hours until no starting material was detected by TLC. The reaction solution was purified directly by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-10:1) to give 26a (0.40 g, 75% yield).

Синтез Промежуточного соединения 26b:Synthesis of Intermediate 26b:

26а (0,30 г, 1,18 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл) и затем добавляли (1S,3R)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновую кислоту (0,35 г, 1,42 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (0,54 г, 1,42 ммоль) и N,N-диметилэтиламин (0,30 г, 2,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-20:1) с получением 26b (0,33 г, выход 58%).26a (0.30 g, 1.18 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (30 ml) and then (1S,3R)-3-[(tert-butyloxycarbonyl)amino]cyclohexanecarboxylic acid (0.35 g, 1.42 mmol), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (0.54 g, 1.42 mmol) and N,N-dimethylethylamine (0. 30 g, 2.36 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-20:1) to give 26b (0.33 g, 58% yield).

Синтез Промежуточного соединения 26с:Synthesis of Intermediate 26c:

26b (0,20 г, 0,42 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) на бане со льдом и водой. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Затем смесь доводили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до рН 9-10 и экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-8:1) с получением 26 с (0,11 г, выход 70%).26b (0.20 g, 0.42 mmol) was dissolved in dichloromethane (30 ml) and then trifluoroacetic acid (2 ml) was added in an ice-water bath. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was then adjusted to pH 9-10 with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-8:1) to give 26 s (0.11 g, 70% yield).

Синтез конечного продукта 26:Synthesis of final product 26:

26с (0,11 г, 0,29 ммоль) растворяли в дихлорметане (35 мл) и затем добавляли метилсульфонилхлорид (0,40 г, 0,35 ммоль) и триэтиламин (44 мг, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 10:1-2:1) с получением конечного продукта 26 (40 мг, выход 30%).26c (0.11 g, 0.29 mmol) was dissolved in dichloromethane (35 ml) and then methylsulfonyl chloride (0.40 g, 0.35 mmol) and triethylamine (44 mg, 0.46 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 10:1-2:1) to give the final product 26 (40 mg, 30% yield).

MS m/z (ESI): 458,1 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 458.1 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1Н), 8.14 (d, J=10.8 Гц, 1H), 7.17 (d, J=9.0 Гц, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.82 (s, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.27-2.25 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 5H), 1.45-1.16 (m, 4H). 1H NMR (600 MHz, CDCl 3 ) δ 8.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.85 -6.82 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.82 (s, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.27-2.25 (m, 1H ), 2.05-1.94 (m, 5H), 1.45-1.16 (m, 4H).

Пример 27:Example 27:

Синтез конечного продукта 27:Synthesis of final product 27:

5b (0,61 г, 1,69 ммоль) растворяли в дихлорметане (35 мл) и затем добавляли тиофенсульфонилхлорид (0,46 г, 2,53 ммоль) и триэтиламин (0,34 г, 3,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 10:1-2:1) с получением конечного продукта 27 (0,52 г, выход 61%).5b (0.61 g, 1.69 mmol) was dissolved in dichloromethane (35 ml) and then thiophenesulfonyl chloride (0.46 g, 2.53 mmol) and triethylamine (0.34 g, 3.38 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight until no starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 10:1-2:1) to give the final product 27 (0.52 g, 61% yield).

MS m/z (ESI): 508,1 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 508.1 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.32 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 7.15 (s, 1Н), 7.08 (d, J=11.4 Гц, 1H), 6.89 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.02 (s, 3Н), 3.04-3.03 (m, 1Н), 1.78-1.62 (m, 5Н), 1.17-1.08 (m, 4Н). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.32 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.04-3.03 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 5H), 1.17-1.08 (m, 4H).

Пример 28:Example 28:

Синтез конечного продукта 28:Synthesis of final product 28:

5b (79 мг, 0,22 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и добавляли карбонат натрия (47 мг, 0,44 ммоль) и бензилбромид (37 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение ночи до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Растворитель удаляли концентрированием. Неочищенный продукт очищали тонкослойной хроматографией (дихлорметан:метанол = 10:1) с получением конечного продукта 28 (30 мг, выход 30%).5b (79 mg, 0.22 mmol) was dissolved in acetonitrile (5 ml) and sodium carbonate (47 mg, 0.44 mmol) and benzyl bromide (37 mg, 0.22 mmol) were added. The reaction mixture was reacted at room temperature overnight until no starting material was detected by TLC. The solvent was removed by concentration. The crude product was purified by thin layer chromatography (dichloromethane:methanol = 10:1) to give the final product 28 (30 mg, 30% yield).

MS:(m/z, ESI): 451,2 [М+Н]+.MS:(m/z, ESI): 451.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.09 (d, J=4.8 Гц, 1H), 7.37-7.32 (m, 4Н), 7.30-7.26 (m, 2Н), 6.93 (d, J=11.4 Гц, 1H), 6.80 (dd, J=8.4 Гц, 1H), 3.86 (s, 2Н), 3.81 (s, 3Н), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.51-2.47 (m, 1H), 2.20-2.18 (m, 1H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.89-1.85 (m, 2Н), 1.49-1.39 (m, 3Н), 1.21-1.16 (m, 1H). 1H NMR (600 MHz, CD 3 OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.09 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 2H), 6.93 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.51-2.47 ( m, 1H), 2.20-2.18 (m, 1H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 3H), 1.21-1.16 (m, 1H).

Пример 29:Example 29:

Синтез конечного продукта 29:Synthesis of final product 29:

5b (0,61 г, 1,69 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (35 мл) и затем добавляли бромэтилметиловый эфир (0,26 г, 1,86 ммоль) и карбонат калия (0,47 г, 3,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-20:1) с получением конечного продукта 29 (0,42 г, выход 59%).5b (0.61 g, 1.69 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (35 ml) and then bromoethyl methyl ether (0.26 g, 1.86 mmol) and potassium carbonate (0.47 g, 3. 38 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-20:1) to give the final product 29 (0.42 g, 59% yield).

MS m/z (ESI): 420,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 420.2 [M+H] + .

1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8.25 (d, J=5.4 Гц, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.25 (d, J=6.6 Гц, 1H), 6.75-6.70 (m, 2Н), 3.80 (s, 3Н), 3.57 (t, J=4.8 Гц, 2Н), 3.36 (s, 3Н), 2.90 (t, J=4.8 Гц, 2Н), 2.70 (s, 1H), 2.37 (t, J=5.4 Гц, 1H), 2.26 (d, J=12.0 Гц, 1H), 2.05-1.90 (m, 3Н), 1.52-1.22 (m, 4Н). 1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 ) δ 8.25 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.25 (d, J=6.6 Hz, 1H), 6.75-6.70 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H), 3.57 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.90 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.37 (t, J=5.4 Hz, 1H), 2.26 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.05-1.90 (m, 3H), 1.52-1.22 (m, 4H).

Пример 30:Example 30:

Синтез конечного продукта 30:Synthesis of final product 30:

5b (155 мг, 0,43 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и добавляли триэтиламин (86 мг, 0,86 ммоль), бромэтанол (54 мг, 0,43 ммоль) и йодид натрия (10 мг, 0,06 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при 60°С в течение 12 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Смесь охлаждали и затем концентрировали для удаления растворителя. Неочищенный продукт очищали тонкослойной хроматографией (дихлорметан:метанол:триэтиламин = 40:2:1) с получением конечного продукта 30 (30 мг, выход 17%).5b (155 mg, 0.43 mmol) was dissolved in acetonitrile (5 ml) and triethylamine (86 mg, 0.86 mmol), bromoethanol (54 mg, 0.43 mmol) and sodium iodide (10 mg, 0.06) were added mmol). The reaction mixture was reacted at 60°C for 12 hours until no starting material was detected by TLC. The mixture was cooled and then concentrated to remove the solvent. The crude product was purified by thin layer chromatography (dichloromethane:methanol:triethylamine = 40:2:1) to give final product 30 (30 mg, 17% yield).

MS m/z (ESI): 406,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 406.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J=4.8 Гц, 1H), 7.28 (d, J=7.2 Гц, 1H), 6.92 (d, J=11.4 Гц, 1H), 6.79 (d, J=8.4, 1H), 3.82-3.80 (m, 5Н), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.31-2.29 (m, 1H), 2.18-2.16 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 1H), 1.53-1.34 (m, 3H). 1 H NMR (600 MHz, CD 3 OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.4, 1H), 3.82-3.80 (m, 5H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.65-2.62 (m, 1H ), 2.31-2.29 (m, 1H), 2.18-2.16 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 1H), 1.53-1.34 (m, 3H).

Пример 31:Example 31:

Синтез конечного продукта 31:Synthesis of final product 31:

5b (79 мг, 0,22 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл) и затем добавляли 2-бром-6-метоксипиридин (40 мг, 0,22 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (20 мг, 0,022 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (12,7 мг, 0,022 ммоль) и карбонат цезия (215 мг, 0,66 ммоль). Смесь дегазировали и заполняли N2 (3 раза). Реакционную смесь подвергали реакции при 120°С в течение 2 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Смесь охлаждали и затем концентрировали для удаления растворителя. Неочищенный продукт очищали тонкослойной хроматографией (дихлорметан:метанол = 10:1) с получением конечного продукта 31 (30 мг, выход 29%).5b (79 mg, 0.22 mmol) was dissolved in dioxane (5 ml) and then 2-bromo-6-methoxypyridine (40 mg, 0.22 mmol), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (20 mg, 0.022 mmol) was added. 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (12.7 mg, 0.022 mmol) and cesium carbonate (215 mg, 0.66 mmol). The mixture was degassed and filled with N 2 (3 times). The reaction mixture was reacted at 120°C for 2 hours until starting material was detected by TLC. The mixture was cooled and then concentrated to remove the solvent. The crude product was purified by thin layer chromatography (dichloromethane:methanol = 10:1) to give the final product 31 (30 mg, 29% yield).

MS:(m/z, ESI): 469,2 [М+Н]+.MS:(m/z, ESI): 469.2 [M+H] + .

1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.32 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.24 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.08 (d, J=11.4 Гц, 1H), 6.89 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.33 (d, J=7.2 Гц, 1H), 5.97 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 5.80 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 3.76 (s, 3Н), 3.72 (s, 3Н), 3.63-3.61 (m, 1H), 2.64-2.62 (m, 1Н), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.97-1.95 (m, 1Н), 1.79-1.77 (m, 2Н), 1.36-1.30 (m, 3Н), 1.11-1.09 (m, 1H). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.24 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.97 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.80 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.63-3.61 (m, 1H), 2.64-2.62 ( m, 1H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.97-1.95 (m, 1H), 1.79-1.77 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 3H), 1.11-1.09 (m, 1H).

Пример 32:Example 32:

Синтез конечного продукта 32:Synthesis of final product 32:

5b (61 мг, 0,17 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и затем добавляли цианоуксусную кислоту (16 мг, 0,18 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (69 мг, 0,18 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (83 мкл, 0,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 10 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 40:1-20:1) с получением конечного продукта 32 (50 мг, выход 71%).5b (61 mg, 0.17 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (5 ml) and then cyanoacetic acid (16 mg, 0.18 mmol), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N was added, N,N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (69 mg, 0.18 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (83 μl, 0.50 mmol). The reaction mixture was stirred and reacted at room temperature for 10 hours until starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 40:1-20:1) to give the final product 32 (50 mg, 71% yield).

MS m/z (ESI): 429,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 429.2 [M+H] + .

1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (d, J=7.8 Гц, 1H), 8.06 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.32 (t, J=7.2 Гц, 1H), 7.08 (d, J=11.4 Гц, 1H), 6.90 (t, J=8.4 Гц, 1H), 3.77 (s, 3Н), 3.56 (m, 3Н), 2.61-2.57 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 4Н), 1.30-1.07 (m, 4Н). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=5.4 Hz, 1H) , 7.32 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.90 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (m, 3H) , 2.61-2.57 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 4H), 1.30-1.07 (m, 4H).

Пример 33:Example 33:

Синтез конечного продукта 33:Synthesis of final product 33:

5b (0,16 г, 0,43 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл) и затем добавляли 1-циано-1-циклопропанкарбоновую кислоту (72 мг, 0,65 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (178 мг, 0,47 ммоль) и М,М-диизопропилэтиламин (111 мг, 0,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан: метанол = 50:1-20:1) с получением конечного продукта 33 (96 мг, выход 49%).5b (0.16 g, 0.43 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (30 ml) and then 1-cyano-1-cyclopropanecarboxylic acid (72 mg, 0.65 mmol), 2-(7-azabenzotriazole) was added -1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (178 mg, 0.47 mmol) and M,M-diisopropylethylamine (111 mg, 0.86 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-20:1) to give the final product 33 (96 mg, 49% yield).

MS m/z (ESI): 455,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 455.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (d, J=4.8 Гц, 1H), 8.09 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.32 (dd, J=7.8 Гц, J=7.2 Гц, 1Н), 7.09 (d, J=11.4 Гц, 1H), 6.90 (dd, J=8.4 Гц, J=7.8 Гц, 1Н), 3.77 (s, 3Н), 3.68-3.56 (m, 1Н), 3.59-3.55 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 4Н), 1.53-1.46 (m, 5Н)), 1.28-1.23 (m, 3Н). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.32 (dd, J=7.8 Hz, J=7.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.4 Hz, J=7.8 Hz, 1H), 3.77 (s , 3H), 3.68-3.56 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 4H), 1.53-1.46 (m, 5H)), 1.28-1.23 (m, 3H).

Пример 34:Example 34:

Синтез конечного продукта 34:Synthesis of final product 34:

5b (0,16 г, 0,43 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл) и затем добавляли 1-цианоциклобутанкарбоновую кислоту (81 мг, 0,65 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (178 мг, 0,47 ммоль) и М,К-диизопропилэтиламин (111 мг, 0,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-20:1) с получением конечного продукта 34 (119 мг, выход 59%).5b (0.16 g, 0.43 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (30 ml) and then 1-cyanocyclobutanecarboxylic acid (81 mg, 0.65 mmol), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl) was added )-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (178 mg, 0.47 mmol) and M,K-diisopropylethylamine (111 mg, 0.86 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-20:1) to give the final product 34 (119 mg, 59% yield).

MS m/z (ESI): 469,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 469.2 [M+H] + .

1H ЯМР(600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 8.09 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.77 (s, 3Н), 3.68-3.56 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 4Н), 1.53-1.46 (m, 5Н), 1.30-1.23 (m, 5Н). 1 H NMR(600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.34-7.31 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68-3.56 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 1H) , 1.81-1.67 (m, 4H), 1.53-1.46 (m, 5H), 1.30-1.23 (m, 5H).

Пример 35:Example 35:

Синтез Промежуточного соединения 35а:Synthesis of Intermediate 35a:

2,2'-дибромдиэтиловый эфир (12,85 г, 55,60 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) и затем добавляли метилцианоацетат (5,00 г, 50,45 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (11,50 г, 75,68 ммоль). Смесь дегазировали и заполняли N2 (3 раза). Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при 85°С в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 1:1) с получением 35а (5,00 г, выход 59%).2,2'-Dibromodiethyl ether (12.85 g, 55.60 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (10 ml) and then methyl cyanoacetate (5.00 g, 50.45 mmol) and 1,8-diazabicyclo were added [5.4.0]undec-7-ene (11.50 g, 75.68 mmol). The mixture was degassed and filled with N 2 (3 times). The reaction mixture was stirred and reacted at 85°C for 4 hours until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 1:1) to give 35a (5.00 g, 59% yield).

Синтез Промежуточного соединения 35b:Synthesis of Intermediate 35b:

35а (2,37 г, 14,00 ммоль) растворяли в этаноле (36 мл) и воде (5 мл) и затем добавляли гидроксид натрия (2,24 г, 56,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь доводили водным раствором бикарбоната натрия до рН 8. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 35b (1,50 г, выход 69%).35a (2.37 g, 14.00 mmol) was dissolved in ethanol (36 ml) and water (5 ml) and then sodium hydroxide (2.24 g, 56.00 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was adjusted to pH 8 with aqueous sodium bicarbonate. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give 35b (1.50 g, 69% yield).

Синтез конечного продукта 35:Synthesis of final product 35:

35b (123 мг, 0,79 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и затем добавляли (1S,3R)-3-амино-N-(5-фтор-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-2-ил)циклогексанкарбоксамид (260 мг, 0,72 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (548 мг, 1,44 ммоль) и М,М-диизопропилэтиламин (357 мкл, 2,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 10 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 40:1-20:1) с получением конечного продукта 35 (214 мг, выход 60%).35b (123 mg, 0.79 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (5 ml) and then (1S,3R)-3-amino-N-(5-fluoro-4-(4-fluoro-2- methoxyphenyl)pyridin-2-yl)cyclohexanecarboxamide (260 mg, 0.72 mmol), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (548 mg, 1.44 mmol) and M,M-diisopropylethylamine (357 μl, 2.16 mmol). The reaction mixture was stirred and reacted at room temperature for 10 hours until starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 40:1-20:1) to give final product 35 (214 mg, 60% yield).

MS m/z (ESI): 499,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 499.2 [M+H] + .

1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (d, J=7.8 Гц, 1H), 8.08 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 2Н), 3.78 (s, 3Н), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.52-3.51 (m, 2Н), 2.63 (m, 1H), 1.97-1.96 (m, 4Н), 1.85-1.75 (m, 4Н), 1.38-1.21 (m, 4Н). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J=6.0 Hz, 1H) , 7.35-7.33 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.52-3.51 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 1.97-1.96 (m, 4H), 1.85-1.75 (m, 4H), 1.38-1.21 (m, 4H).

Пример 36:Example 36:

Синтез конечного продукта 36:Synthesis of final product 36:

Трифосген (33 мг, 0,11 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) и затем по каплям добавляли раствор 5b (61 мг, 0,17 ммоль) и триэтиламин (22 мг, 0,22 ммоль), растворенный в дихлорметане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 2 часов, и затем добавляли раствор метанола (2 мл). Реакция продолжалась в течение 3 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 40:1-20:1) с получением конечного продукта 36 (30 мг, выход 42%).Triphosgene (33 mg, 0.11 mmol) was dissolved in dichloromethane (2 ml) and then solution 5b (61 mg, 0.17 mmol) and triethylamine (22 mg, 0.22 mmol) dissolved in dichloromethane (2 ml). The reaction mixture was stirred and reacted at room temperature for 2 hours, and then a methanol solution (2 ml) was added. The reaction continued for 3 hours until no starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 40:1-20:1) to give the final product 36 (30 mg, 42% yield).

MS m/z (ESI): 420,2[М+Н]+.MS m/z (ESI): 420.2[M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1Н), 8.06 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.33 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.10-7.07 (m, 2Н), 6.90 (d, J=8.4 Гц, 1H), 3.77 (s, 3Н), 3.48 (s, 3Н), 3.32 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.87-1.71 (m, 4H), 1.31-1.06 (m, 4H). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.10-7.07 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.87-1.71 (m, 4H), 1.31-1.06 (m, 4H).

Пример 37:Example 37:

Синтез конечного продукта 37:Synthesis of final product 37:

Трифосген (33 мг, 0,11 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) и затем по каплям добавляли раствор 5b (61 мг, 0,17 ммоль) и триэтиламин (22 мг, 0,22 ммоль), растворенный в дихлорметане. Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 2 часов, и затем добавляли раствор метиламина в этаноле (33%, 3 мл). Реакция продолжалась в течение 3 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 40:1-20:1) с получением конечного продукта 37 (15 мг, выход 21%).Triphosgene (33 mg, 0.11 mmol) was dissolved in dichloromethane (2 ml) and then solution 5b (61 mg, 0.17 mmol) and triethylamine (22 mg, 0.22 mmol) dissolved in dichloromethane were added dropwise. The reaction mixture was stirred and reacted at room temperature for 2 hours, and then a solution of methylamine in ethanol (33%, 3 ml) was added. The reaction continued for 3 hours until no starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 40:1-20:1) to give the final product 37 (15 mg, 21% yield).

MS m/z (ESI): 419,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 419.2 [M+H] + .

1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (d, J=5A Гц, 1Н), 7.33 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.78 (d, J=8.4 Гц, 1H), 5.56 (d, J=4.8 Гц, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.36-3.34 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.88-1.73 (m, 4H), 1.28-0.82 (m, 4H). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (d, J=5A Hz, 1H), 7.33 (t, J=8.4 Hz, 1H) , 7.10-7.07 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.56 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.36-3.34 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.88-1.73 (m, 4H), 1.28-0.82 (m, 4H).

Пример 38:Example 38:

Синтез конечного продукта 38:Synthesis of final product 38:

5b (0,61 г, 1,69 ммоль) растворяли в дихлорметане (35 мл) и затем добавляли диметилкарбаминхлорид (0,27 г, 2,54 ммоль) и триэтиламин (0,34 г, 3,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 100:1-40:1) с получением конечного продукта 38 (0,38 г, выход 53%).5b (0.61 g, 1.69 mmol) was dissolved in dichloromethane (35 ml) and then dimethylcarbamine chloride (0.27 g, 2.54 mmol) and triethylamine (0.34 g, 3.38 mmol) were added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with dichloromethane (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 100:1-40:1) to give the final product 38 (0.38 g, 53% yield).

MS m/z (ESI): 433,1 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 433.1 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8.28-8.25 (m, 2Н), 8.11 (s, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.76-6.70 (m, 2H), 3.81 (s, 3Н), 3.76-3.73 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.30 (d, J=12.0 Гц, 1H), 2.02-1.90 (m, 3Н), 1.47-1.12 (m, 4H). 1H NMR (600 MHz, CDCl 3 ) δ 8.28-8.25 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.76-6.70 (m, 2H), 3.81 (s, 3H ), 3.76-3.73 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.30 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.02-1.90 (m, 3H), 1.47- 1.12 (m, 4H).

Пример 39:Example 39:

Синтез Промежуточного соединения 39а:Synthesis of Intermediate 39a:

5b (0,12 г, 0,33 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) и добавляли (S)-2-((трет-бутилоксикарбонил)амино)-2-(4-гидроксифенил)уксусную кислоту (0,10 г, 0,36 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (0,15 г, 0,40 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,09 г, 0,66 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 8 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (15 мл×3). Органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу очищали непосредственно колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 10:1) с получением 39а (0,12 г, выход 60%).5b (0.12 g, 0.33 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (10 ml) and (S)-2-((tert-butyloxycarbonyl)amino)-2-(4-hydroxyphenyl)acetic acid was added ( 0.10 g, 0.36 mmol), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (0.15 g, 0.40 mmol), N,N -diisopropylethylamine (0.09 g, 0.66 mmol). The reaction mixture was reacted at room temperature for 8 hours until no starting material was detected by TLC. Water (20 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (15 ml×3). The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic phase was purified directly by column chromatography (dichloromethane:methanol = 10:1) to give 39a (0.12 g, 60% yield).

Синтез конечного продукта 39:Synthesis of final product 39:

39а (0,12 г, 0,20 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (4 мл). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Реакционный раствор промывали водой (20 мл×3) и водные фазы объединяли. Объединенную водную фазу доводили карбонатом натрия до рН 8-9 и экстрагировали дихлорметаном (30 мл×3). Органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу удаляли выпариванием при пониженном давлении с получением конечного продукта 39 (0,04 г, выход 39%).39a (0.12 g, 0.20 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 ml) and trifluoroacetic acid (4 ml) was added. The reaction mixture was reacted at room temperature for 4 hours until no starting material was detected by TLC. The reaction solution was washed with water (20 ml×3) and the aqueous phases were combined. The combined aqueous phase was adjusted to pH 8-9 with sodium carbonate and extracted with dichloromethane (30 ml×3). The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic phase was removed by evaporation under reduced pressure to give the final product 39 (0.04 g, 39% yield).

MS m/z (ESI): 511,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 511.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1Н), 7.17-7.15 (m, 2Н), 7.12-7.10 (m, 1Н), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.68-6.66 (m, 2Н), 4.19 (s, 1H), 4.04 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 3.80 (s, 3Н), 3.58-3.57 (m, 1H), 2.59-2.57 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 4Н), 1.33-1.25 (m, 4Н). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.90-7.89 ( m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.68-6.66 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 4.04 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.58-3.57 (m, 1H), 2.59-2.57 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 4H), 1.33-1.25 (m, 4H).

Пример 40:Example 40:

Синтез конечного продукта 40:Synthesis of final product 40:

5b (0,20 г, 0,55 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл) и затем добавляли N,N-диметилглицин (67 мг, 0,65 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (178 мг, 0,47 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (111 мг, 0,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-20:1) с получением конечного продукта 40 (100 мг, выход 41%).5b (0.20 g, 0.55 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (30 ml) and then N,N-dimethylglycine (67 mg, 0.65 mmol), 2-(7-azabenzotriazole-1- yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (178 mg, 0.47 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (111 mg, 0.86 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-20:1) to give final product 40 (100 mg, 41% yield).

MS m/z (ESI): 447,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 447.2 [M+H] + .

1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1Н), 8.06 (d, J=4.2 Гц, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.32 (dd, J=7.8 Гц, J=7.2 Гц, 1H), 7.08(d, J=10.8 Гц, 1H), 6.90 (dd, J=7.8 Гц, J=7.8 Гц, 1H), 3.76 (s, 3Н), 3.65-3.63 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 2Н), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.16 (s, 6Н), 1.85-1.84 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 3Н), 1.41-1.35 (m, 1H), 1.32-1.23 (m, 3Н). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.32 (dd, J=7.8 Hz, J=7.2 Hz, 1H), 7.08(d, J=10.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=7.8 Hz, J=7.8 Hz, 1H), 3.76 (s , 3H), 3.65-3.63 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.85-1.84 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 3H), 1.41-1.35 (m, 1H), 1.32-1.23 (m, 3H).

Пример 41:Example 41:

Синтез соединения 41:Synthesis of compound 41:

Трифосген (0,027 г, 0,09 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (20 мл) и добавляли раствор 3-метилизоксазол-5-амина (0,027 г, 0,28 ммоль) в тетрагидрофуране и триэтиламин (0,028 г, 0,28 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционному раствору добавляли раствор 5b (0,10 г, 0,28 ммоль) в тетрагидрофуране и триэтиламин (0,028 г, 0,28 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С и подвергали реакции в течение 6 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционный раствор очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 1:1) с получением конечного продукта 41 (45 мг, выход 33%).Triphosgene (0.027 g, 0.09 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (20 ml) and a solution of 3-methylisoxazol-5-amine (0.027 g, 0.28 mmol) in tetrahydrofuran and triethylamine (0.028 g, 0.28 mmol) was added. . The reaction mixture was reacted at room temperature for 6 hours. A solution of 5b (0.10 g, 0.28 mmol) in tetrahydrofuran and triethylamine (0.028 g, 0.28 mmol) was added to the reaction solution. The reaction mixture was heated to 70°C and reacted for 6 hours until starting material was detected by TLC. The reaction mixture was cooled to room temperature. The reaction solution was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 1:1) to obtain the final product 41 (45 mg, 33% yield).

MS m/z (ESI): 486,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 486.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8.65 (s, 1Н), 8.29 (s, 1Н), 8.12 (s, 1H), 6.76-6.71 (m, 2Н), 6.23 (s, 2Н), 5.43 (s, 1H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.81 (s, 3Н), 2.54-2.53 (m, 1Н), 2.35 (s, 3Н), 2.36-2.24 (m, 2Н), 2.05-1.94 (m, 3Н), 1.56-1.50 (m, 3Н). 1H NMR (600 MHz, CDCl 3 ) δ 8.65 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.76-6.71 (m, 2H), 6.23 (s, 2H), 5.43 ( s, 1H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.54-2.53 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.36-2.24 (m, 2H), 2.05-1.94 ( m, 3H), 1.56-1.50 (m, 3H).

Пример 42:Example 42:

Синтез конечного продукта 42:Synthesis of final product 42:

5b (100 мг, 0,28 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и затем добавляли трифторуксусный ангидрид (56 мг, 0,55 ммоль) и триэтиламин (56 мг, 0,55 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1,5 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (30 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-20:1) с получением конечного продукта 42 (100 мг, выход 78%).5b (100 mg, 0.28 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 ml) and then trifluoroacetic anhydride (56 mg, 0.55 mmol) and triethylamine (56 mg, 0.55 mmol) were added. The reaction mixture was reacted at room temperature for 1.5 hours until no starting material was detected by TLC. A saturated sodium bicarbonate solution (30 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with dichloromethane (20 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (20 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-20:1) to give the final product 42 (100 mg, 78% yield).

MS m/z (ESI): 458,1 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 458.1 [M+H] + .

1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.59 (s, 1H), 9.33 (d, J=8.4 Гц, 1H), 8.31 (s, 1Н), 8.05 (d, J=6 Гц, 1H), 7.32 (dd, J=7.8 Гц, J=7.2 Гц, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 3.76 (s, 3Н), 3.70-3.68 (m, 1H), 2.63-2.59 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 2Н), 1.51-1.44 (m, 1H), 1.33-1.24 (m, 4Н). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.59 (s, 1H), 9.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (d, J=6 Hz, 1H) , 7.32 (dd, J=7.8 Hz, J=7.2 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70-3.68 (m, 1H), 2.63- 2.59 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.51-1.44 (m, 1H), 1.33-1.24 (m, 4H).

Пример 43:Example 43:

Синтез соединения 43:Synthesis of compound 43:

5b (0,11 г, 0,30 ммоль) и 2-пиридинкарбоновую кислоту (0,04 г, 0,33 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (15 мл) и добавляли 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (0,14 г, 0,36 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,08 г, 0,6 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 8 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (30 мл). Твердое вещество осаждали и фильтровали с получением конечного продукта 43 (0,07 г, 50%).5b (0.11 g, 0.30 mmol) and 2-pyridinecarboxylic acid (0.04 g, 0.33 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (15 ml) and 2-(7-azabenzotriazole-1- yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (0.14 g, 0.36 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0.08 g, 0.6 mmol). The reaction mixture was reacted at room temperature for 8 hours until no starting material was detected by TLC. Water (30 ml) was added to the reaction solution. The solid precipitated and filtered to give final product 43 (0.07 g, 50%).

MS m/z (ESI): 467,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 467.2 [M+H] + .

1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.63 (s, 1Н), 8.63-8.62 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Гц, 1H), 8.01 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.71-2.63 (m, 1H), 1.92-1.91 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 3H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1.45-1.28 (m, 3H). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.63 (s, 1H), 8.63-8.62 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.01 ( d, J=7.8 Hz, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.91-6.88 ( m, 1H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.71-2.63 (m, 1H), 1.92-1.91 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 3H), 1.61- 1.55 (m, 1H), 1.45-1.28 (m, 3H).

Пример 44:Example 44:

Синтез соединения конечного продукта 44:Synthesis of final product compound 44:

5b (188 мг, 0,52 ммоль) и 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (161 мг, 1,04 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). Последовательно добавляли 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (395 мг, 1,04 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,26 мл, 1,56 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 15 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 4:1-2:1) с получением конечного продукта 44 (230 мг, выход 88%).5b (188 mg, 0.52 mmol) and 1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (161 mg, 1.04 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (5 ml). 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (395 mg, 1.04 mmol) and diisopropylethylamine (0.26 ml, 1.56 mmol) were added sequentially. The reaction mixture was reacted at room temperature for 15 hours until no starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 4:1-2:1) to give the final product 44 (230 mg, 88% yield).

MS m/z (ESI): 498,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 498.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.63 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.4 Гц, 1H), 8.09 (d, J=6.0 Гц, 1Н), 7.35 (m, 1Н), 7.11 (m, 1Н), 6.92 (m, 1Н), 6.59 (s, 1H), 4.38 (dd, J=7.2 Гц,7=3.0 Гц, 2Н), 3.79 (s, 4Н), 2.15 (s, 3Н), 2.00 (d,J=11.4ni, 1H), 1.84-1.80 (m, 4Н), 1.49-1.46 (m, 2Н), 5 1.32-1.30 (m, 5Н). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.63 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J=6.0 Hz, 1H) , 7.35 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.38 (dd, J=7.2 Hz, 7=3.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.00 (d,J=11.4ni, 1H), 1.84-1.80 (m, 4H), 1.49-1.46 (m, 2H), 5 1.32-1.30 (m, 5H).

Пример 45:Example 45:

Синтез конечного продукта 45:Synthesis of final product 45:

5b (50 мг, 0,138 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и затем добавляли гидроксиуксусную кислоту (16 мг, 0,21 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметлурония гексафторфосфат (80 мг, 0,21 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (69 мкл, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 10 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 40:1-20:1) с получением конечного продукта 45 (30 мг, выход 52%).5b (50 mg, 0.138 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (5 ml) and then hydroxyacetic acid (16 mg, 0.21 mmol), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N, was added. N',N'-tetrametluronium hexafluorophosphate (80 mg, 0.21 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (69 μl, 0.42 mmol). The reaction mixture was stirred and reacted at room temperature for 10 hours until starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 40:1-20:1) to give the final product 45 (30 mg, 52% yield).

MS m/z (ESI): 420,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 420.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.56 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.38-5.36 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 5Н), 3.66-3.63 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 1H), 1.83-1.68 (m, 4Н), 1.34-1.26 (m, 4Н). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 7.34-7.31 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.38-5.36 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 5H), 3.66-3.63 ( m, 1H), 2.61-2.57 (m, 1H), 1.83-1.68 (m, 4H), 1.34-1.26 (m, 4H).

Пример 46:Example 46:

Синтез конечного продукта 46:Synthesis of final product 46:

5b (0,20 г, 0,55 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл) и затем добавляли этоксиуксусную кислоту (68 мг, 0,65 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (178 мг, 0,47 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (111 мг, 0,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-20:1) с получением конечного продукта 46 (96 мг, выход 39%).5b (0.20 g, 0.55 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (30 ml) and then ethoxyacetic acid (68 mg, 0.65 mmol), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)- N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (178 mg, 0.47 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (111 mg, 0.86 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-20:1) to give the final product 46 (96 mg, 39% yield).

MS m/z (ESI): 448,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 448.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1Н), 8.07 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 5Н), 3.69-3.67 (m, 1Н), 3.47-3.44 (m, 2H), 2.63-2.61 (m, 1H), 1.84-1.69 (m, 4H), 1.47-1.43(m, 1H), 1.30-1.28(m, 6H). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.35-7.33 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 5H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.47-3.44 ( m, 2H), 2.63-2.61 (m, 1H), 1.84-1.69 (m, 4H), 1.47-1.43(m, 1H), 1.30-1.28(m, 6H).

Пример 47:Example 47:

Синтез конечного продукта 47:Synthesis of final product 47:

45 (0,20 г, 0,48 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл) и затем добавляли ацетилхлорид (45 мг, 0,57 ммоль) и триэтиламин (97 мг, 0,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-20:1) с получением конечного продукта 47 (100 мг, выход 45%).45 (0.20 g, 0.48 mmol) was dissolved in dichloromethane (30 ml) and then acetyl chloride (45 mg, 0.57 mmol) and triethylamine (97 mg, 0.96 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours until no starting material was detected by TLC. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-20:1) to obtain the final product 47 (100 mg, 45% yield).

MS m/z (ESI): 462,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 462.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.33-7.11 (m, 1H), 7.09-6.90 (m, 1H), 4.39 (s, 2Н), 3.78 (s, 3Н), 3.65-3.63 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.58 (s, 3Н), 1.85-1.84 (m, 1Н), 1.75-1.69 (m, 3Н), 1.39-1.24 (m, 3Н), 1.16-1.14 (m, 1H). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.35-7.34 (m, 1H), 7.33-7.11 (m, 1H), 7.09-6.90 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.65-3.63 (m, 1H) , 2.66-2.60 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.85-1.84 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 3H), 1.39-1.24 (m, 3H), 1.16-1.14 (m, 1H).

Пример 48:Example 48:

Синтез конечного продукта 48:Synthesis of final product 48:

5b (0,20 г, 0,55 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл) и затем добавляли L-молочную кислоту (58,5 мг, 0,65 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (178 мг, 0,47 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (111 мг, 0,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении.5b (0.20 g, 0.55 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (30 ml) and then L-lactic acid (58.5 mg, 0.65 mmol), 2-(7-azabenzotriazole-1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (178 mg, 0.47 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (111 mg, 0.86 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure.

Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-20:1) с получением конечного продукта 48 (96 мг, выход 40%).The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-20:1) to give the final product 48 (96 mg, 40% yield).

MS m/z (ESI): 434,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 434.2 [M+H] + .

1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (d, J=6 Гц, 1H), 7.51 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.38 (d, J=5.4 Гц, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.77 (s, 3Н), 3.62-3.59 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 1.83-1.81 (m, 1H), 1.77-1.72 (m, 2Н), 1.41-1.35 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 4Н), 1.23 (d, J=13.2 Гц, 3Н). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.57 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (d, J=6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.34-7.31 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.38 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62-3.59 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 1.83-1.81 (m, 1H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.41-1.35 (m, 1H) , 1.31-1.26 (m, 4H), 1.23 (d, J=13.2 Hz, 3H).

Пример 49:Example 49:

Синтез конечного продукта 49:Synthesis of final product 49:

5b (0,20 г, 0,55 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл) и затем добавляли D-молочную кислоту (58,5 мг, 0,65 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (178 мг, 0,47 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (111 мг, 0,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-20:1) с получением конечного продукта 49 (100 мг, выход 42%).5b (0.20 g, 0.55 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (30 ml) and then D-lactic acid (58.5 mg, 0.65 mmol), 2-(7-azabenzotriazole-1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (178 mg, 0.47 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (111 mg, 0.86 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml x 3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml x 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-20:1) to give the final product 49 (100 mg, 42% yield).

MS m/z (ESI): 434,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 434.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.57 (s, 1Н), 8.30 (s, 1H), 8.05 (d, J=4.8 Гц, 1H), 7.51 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.33(t, J=7.8 Гц, 1H), 7.08 (d, J=11.4 Гц, 1H), 6.89 (t, J=7.8 Гц, 1H), 5.38 (d, J=5.4 Гц, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.77 (s, 3Н), 3.62-3.59 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 1.81 (d,J=12 Гц, 1H), 1.77-1.72 (m, 2Н), 1.67 (d, J=11.4 Гц, 1H), 1.41-1.35 (m, 1H), 1.31-1.25 (m, 4Н), 1.23(s, 3Н). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.57 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.33(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.89 (t, J=7.8 Hz, 1H), 5.38 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.92 -3.88 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62-3.59 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 1.81 (d,J=12 Hz, 1H), 1.77-1.72 (m , 2H), 1.67 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.41-1.35 (m, 1H), 1.31-1.25 (m, 4H), 1.23(s, 3H).

Пример 50:Example 50:

Синтез конечного продукта 50:Synthesis of final product 50:

5b (50 мг, 0,138 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и затем добавляли 3-гидроксилпропионовую кислоту (19 мг, 0,21 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафосфат (79 мг, 0,21 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (69 мкл, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 10 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол=40:1-20:1) с получением конечного продукта 50 (32 мг, выход 53%).5b (50 mg, 0.138 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (5 ml) and then 3-hydroxypropionic acid (19 mg, 0.21 mmol), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N was added, N,N',N'-tetramethyluronium hexaphosphate (79 mg, 0.21 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (69 μl, 0.42 mmol). The reaction mixture was stirred and reacted at room temperature for 10 hours until starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml x 3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol=40:1-20:1) to give final product 50 (32 mg, 53% yield).

MS m/z (ESI): 434,2[М+Н]+.MS m/z (ESI): 434.2[M+H] + .

1Н ЯМР (600МГц, ДМСО-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06-8.05 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.57-7.55 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 7.34-7.31 (m, 1Н),7.09-7.07 (m, 1Н), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.38-5.36 (t, J=5.4 Гц, 1Н), 3.77-3.75 (m, 5H), 3.66-3.63 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 3H), 1.83-1.68 (m, 4H), 1.34-1.26 (m, 4H). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06-8.05 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.57-7.55 (d, J=9.0 Hz , 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.38-5.36 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.77-3.75 (m , 5H), 3.66-3.63 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 3H), 1.83-1.68 (m, 4H), 1.34-1.26 (m, 4H).

Пример 51:Example 51:

Синтез конечного продукта 51:Synthesis of final product 51:

5b (50 мг, 0,138 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и затем добавляли 1-гидроксициклопропанкарбоновую кислоту (21 мг, 0,21 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (79 мг, 0,21 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (69 мкл, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 10 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 40:1-20:1) с получением конечного продукта 51 (36 мг, выход 59%).5b (50 mg, 0.138 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (5 ml) and then 1-hydroxycyclopropanecarboxylic acid (21 mg, 0.21 mmol), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N, was added. N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (79 mg, 0.21 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (69 μl, 0.42 mmol). The reaction mixture was stirred and reacted at room temperature for 10 hours until starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 40:1-20:1) to give the final product 51 (36 mg, 59% yield).

MS m/z (ESI): 446,2[М+Н]+.MS m/z (ESI): 446.2[M+H] + .

1Н ЯМР (600МГц, ДМСО-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H),7.13-7.10 (m, 1H),6.95-6.91 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.61-2.55 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 4H), 1.50-1.47 (m, 1H), 1.32-1.30 (m, 3H), 1.00-0.98 (m, 2H), 0.81-0.80 (m, 2H). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.61 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H),7.13-7.10 (m, 1H),6.95-6.91 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.61-2.55 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 4H), 1.50-1.47 ( m, 1H), 1.32-1.30 (m, 3H), 1.00-0.98 (m, 2H), 0.81-0.80 (m, 2H).

Пример 52:Example 52:

Синтез конечного продукта 52:Synthesis of final product 52:

5b (50 мг, 0,138 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и затем добавляли 3-оксетанкарбоновую кислоту (21 мг, 0,21 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (79 мг, 0,21 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (69 мкл, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 10 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол=40:1-20:1) с получением конечного продукта 52 (36 мг, выход 59%).5b (50 mg, 0.138 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (5 ml) and then 3-oxetanecarboxylic acid (21 mg, 0.21 mmol), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N, was added. N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (79 mg, 0.21 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (69 μl, 0.42 mmol). The reaction mixture was stirred and reacted at room temperature for 10 hours until starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol=40:1-20:1) to give the final product 52 (36 mg, 59% yield).

MS m/z (ESI): 446,2[М+Н]+.MS m/z (ESI): 446.2[M+H] + .

1Н ЯМР (600МГц, ДМСО-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07-8.06 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 4.61-4.56 (m, 2Н), 3.78 (s, 3Н), 3.69-3.67 (m, 2Н), 3.42-3.40 (m, 1H), 2.69-2.55 (m, 2Н), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.77-1.75 (m, 3Н), 1.29-1.25 (m, 3Н), 1.18-1.09 (m, 1H). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.59 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07-8.06 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 4.61-4.56 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.42-3.40 ( m, 1H), 2.69-2.55 (m, 2H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.77-1.75 (m, 3H), 1.29-1.25 (m, 3H), 1.18-1.09 (m, 1H).

Пример 53:Example 53:

Синтез конечного продукта 53:Synthesis of final product 53:

5b (50 мг, 0,138 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и затем добавляли 1-метилциклопропан-1-карбоновую кислоту (21 мг, 0,21 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (79 мг, 0,21 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (69 мкл, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 10 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол=40:1-20:1) с получением конечного продукта 53 (40 мг, выход 65%).5b (50 mg, 0.138 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (5 ml) and then 1-methylcyclopropan-1-carboxylic acid (21 mg, 0.21 mmol), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl) was added )-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (79 mg, 0.21 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (69 μl, 0.42 mmol). The reaction mixture was stirred and reacted at room temperature for 10 hours until starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol=40:1-20:1) to give the final product 53 (40 mg, 65% yield).

MS m/z (ESI): 444,2[М+Н]+.MS m/z (ESI): 444.2[M+H] + .

1H ЯМР (600МГц, ДМСО-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 1Н), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 1Н), 3.78 (s, 3Н), 3.66-3.58 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 4Н), 1.47-1.44 (m, 1H), 1.30-1.22 (m, 6Н), 0.92-0.90 (m, 2Н), 0.46-0.44 (m, 2Н). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.66-3.58 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 1.80-1.69 ( m, 4H), 1.47-1.44 (m, 1H), 1.30-1.22 (m, 6H), 0.92-0.90 (m, 2H), 0.46-0.44 (m, 2H).

Пример 54:Example 54:

Синтез конечного продукта 54:Synthesis of final product 54:

5b (50 мг, 0,138 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и затем добавляли 1-фторциклопропанкарбоновую кислоту (22 мг, 0,21 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (79 мг, 0,21 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (69 мкл, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 10 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 ×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 40:1-20:1) с получением конечного продукта 54 (37 мг, выход 60%).5b (50 mg, 0.138 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (5 ml) and then 1-fluorocyclopropanecarboxylic acid (22 mg, 0.21 mmol), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N, was added. N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (79 mg, 0.21 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (69 μl, 0.42 mmol). The reaction mixture was stirred and reacted at room temperature for 10 hours until starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 40:1-20:1) to give the final product 54 (37 mg, 60% yield).

MS m/z (ESI): 448,2[М+Н]+.MS m/z (ESI): 448.2[M+H] + .

1Н ЯМР (600МГц, CDCl3) δ 8.23-8.20 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.80-6.70 (m, 2H), 6.40-6.25 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.55-1.45 (m, 3H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 3H). 1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 ) δ 8.23-8.20 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.80-6.70 (m, 2H) , 6.40-6.25 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.55-1.45 (m, 3H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 3H).

Пример 55:Example 55:

Синтез конечного продукта 55:Synthesis of final product 55:

5b (50 мг, 0,138 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и затем добавляли 1-трифторметилциклопропан-1-карбоновую кислоту (32 мг, 0,21 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (79 мг, 0,21 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (69 мкл, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 10 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 40:1-20:1) с получением конечного продукта 55 (45 мг, выход 65%).5b (50 mg, 0.138 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (5 ml) and then 1-trifluoromethylcyclopropan-1-carboxylic acid (32 mg, 0.21 mmol), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl) was added )-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (79 mg, 0.21 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (69 μl, 0.42 mmol). The reaction mixture was stirred and reacted at room temperature for 10 hours until starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 40:1-20:1) to give the final product 55 (45 mg, 65% yield).

MS m/z (ESI): 498,2[М+Н]+.MS m/z (ESI): 498.2[M+H] + .

1Н ЯМР (600МГц, CDCl3) δ 8.23-8.20 (m, 1Н), 8.13 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.79-6.69 (m, 2H), 6.05-5.95 (m, 1H), 4.00-3.86(m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 3H), 1.56-1.35 (m, 5H), 1.21-1.15 (m, 3H). 1H NMR (600MHz, CDCl 3 ) δ 8.23-8.20 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.79-6.69 (m, 2H) , 6.05-5.95 (m, 1H), 4.00-3.86(m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 3H), 1.56-1.35 (m, 5H), 1.21-1.15 (m, 3H).

Пример 56:Example 56:

Синтез Промежуточного соединения 56а:Synthesis of Intermediate 56a:

Глицин (500 мг, 6,70 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и воде (10 мл) и добавляли триэтиламин (1,40 г, 14,40 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,74 г, 8,00 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение ночи. Исходный материал полностью прореагировал, что контролировалось с помощью ТСХ. Смесь концентрировали. Добавляли водный раствор карбоната натрия (100 мл). Смесь промывали этилацетатом (100 × 3). Водную фазу доводили разбавленной соляной кислотой до рН 3 и экстрагировали этилацетатом (100 × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 56а (1,00 г, выход 85%).Glycine (500 mg, 6.70 mmol) was dissolved in dioxane (10 ml) and water (10 ml) and triethylamine (1.40 g, 14.40 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (1.74 g, 8 .00 mmol). The reaction mixture was reacted at room temperature overnight. The starting material reacted completely, as monitored by TLC. The mixture was concentrated. An aqueous sodium carbonate solution (100 ml) was added. The mixture was washed with ethyl acetate (100×3). The aqueous phase was adjusted to pH 3 with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (100 × 3). The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to give 56a (1.00 g, 85% yield).

Синтез Промежуточного соединения 56b:Synthesis of Intermediate 56b:

56а (46 мг, 0,26 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл) и добавляли 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (125 мг, 0,33 ммоль) и диизопропилэтиламин (57 мг, 0,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 5b (78 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение ночи. Исходный материал полностью прореагировал, что контролировалось с помощью ТСХ. К реакционной смеси добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали тонкослойной хроматографией (дихлорметан:метанол = 10:1) с получением 56b (80 мг, выход 70%).56a (46 mg, 0.26 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (3 ml) and 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (125 mg) was added , 0.33 mmol) and diisopropylethylamine (57 mg, 0.44 mmol). The reaction mixture was stirred for 10 minutes and then 5b (78 mg, 0.22 mmol) was added. The reaction mixture was reacted at room temperature overnight. The starting material reacted completely, as monitored by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction mixture. The mixture was extracted with ethyl acetate (100×3). The organic phases were combined, washed with brine (50 x 3), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated. The crude product was purified by thin layer chromatography (dichloromethane:methanol = 10:1) to give 56b (80 mg, 70% yield).

Синтез конечного продукта 56:Synthesis of final product 56:

56b (80 мг, 0,22 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 2 часов до полной конверсии исходного материала, что контролировалось с помощью ТСХ. Реакционную смесь концентрировали.56b (80 mg, 0.22 mmol) was dissolved in dichloromethane (4 ml) and trifluoroacetic acid (1 ml) was added. The reaction mixture was reacted at room temperature for 2 hours until complete conversion of the starting material, which was monitored by TLC. The reaction mixture was concentrated.

Неочищенный продукт очищали тонкослойной хроматографией (дихлорметан:метанол = 10:1) с получением конечного продукта 56 (40 мг, выход 43%).The crude product was purified by thin layer chromatography (dichloromethane:methanol = 10:1) to give the final product 56 (40 mg, 43% yield).

MS m/z(ESI): 419,2 [М+Н]+.MS m/z(ESI): 419.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1Н), 8.05 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.94 (br, 2Н), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1Н), 6.91-6.88 (m, 1Н), 3.76 (s, 3Н), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.15(d,J=4.8 Гц, 2Н), 2.62-2.59 (m, 1H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.79-1.77 (m, 3Н), 1.34-1.28 (m, 3Н), 1.18-1.10 (m, 1Н). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.94 (br, 2H), 7.32-7.30 ( m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.15(d,J=4.8 Hz, 2H) , 2.62-2.59 (m, 1H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.79-1.77 (m, 3H), 1.34-1.28 (m, 3H), 1.18-1.10 (m, 1H).

Пример 57:Example 57:

Синтез конечного продукта 57:Synthesis of final product 57:

Соединение 56 (205 мг, 0,49 ммоль) растворяли в дихлорметане (35 мл) и затем добавляли уксусный ангидрид (149 мг, 1,47 ммоль) и триэтиламин (148 мг, 1,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 10:1-2:1) с получением конечного продукта 57 (138 мг, выход 61%).Compound 56 (205 mg, 0.49 mmol) was dissolved in dichloromethane (35 ml) and then acetic anhydride (149 mg, 1.47 mmol) and triethylamine (148 mg, 1.47 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours until no starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with dichloromethane (50 × 3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 10:1-2:1) to give the final product 57 (138 mg, 61% yield).

MS m/z (ESI): 461,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 461.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.95-7.92 (m, 2Н), 7.35-7.33 (m, 1Н), 7.11 (d, J=1.8 Гц, 1Н), 6.93-6.90 (m, 1H), 4.09 (s, 2Н), 3.79 (s, 3Н), 3.58-3.56 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 4Н), 1.83 (s, 3Н), 1.39-1.14 (m, 4Н). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.60 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.35- 7.33 (m, 1H), 7.11 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.58-3.56 (m, 1H) , 2.59-2.50 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.39-1.14 (m, 4H).

Пример 58:Example 58:

Синтез конечного продукта 58:Synthesis of final product 58:

5b (0,20 г, 0,55 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл) и затем добавляли N-ацетил-L-лейцин (112 мг, 0,65 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (178 мг, 0,47 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (111 мг, 0,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-20:1) с получением конечного продукта 58 (190 мг, выход 67%).5b (0.20 g, 0.55 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (30 ml) and then N-acetyl-L-leucine (112 mg, 0.65 mmol), 2-(7-azabenzotriazole- 1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (178 mg, 0.47 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (111 mg, 0.86 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-20:1) to give the final product 58 (190 mg, 67% yield).

MS m/z (ESI): 517,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 517.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.60(s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.94 (dd, J=10.2, Гц, 7=8.4 Гц, 2Н), 7.35(dd, J=7.8 Гц, J=7.2 Гц, 1H), 7.11-7.10 (m, 1Н), 6.93-6.90 (m, 1H), 4.24-4.23 (m, 1H), 3.79(s, 3Н), 3.58-3.56 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 7Н), 1.53-1.51 (m, 1H), 1.38-1.36 (m, 2Н), 1.31-1.28 (m, 6Н), 0.91 (m, 6Н). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.60(s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=10.2, Hz, 7 =8.4 Hz, 2H), 7.35(dd, J=7.8 Hz, J=7.2 Hz, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 4.24-4.23 (m, 1H) , 3.79(s, 3H), 3.58-3.56 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 7H), 1.53-1.51 (m, 1H), 1.38-1.36 (m, 2H), 1.31-1.28 (m, 6H), 0.91 (m, 6H).

Пример 59:Example 59:

Синтез конечного продукта 59:Synthesis of final product 59:

5b (200 мг, 0,55 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл) и затем добавляли N-ацетил-D-лейцин (112 мг, 0,65 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (178 мг, 0,47 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (111 мг, 0,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-20:1) с получением конечного продукта 59 (181 мг, выход 64%).5b (200 mg, 0.55 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (30 ml) and then N-acetyl-D-leucine (112 mg, 0.65 mmol), 2-(7-azabenzotriazole-1- yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (178 mg, 0.47 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (111 mg, 0.86 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-20:1) to give the final product 59 (181 mg, 64% yield).

MS m/z (ESI): 517,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 517.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.33 (s, 1Н), 8.07 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.93 (dd, J=10.2, Гц, J=8.4 Гц, 2Н), 7.34 (dd, J=7.8 Гц, J=7.2 Гц, 1Н), 7.11-7.10 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 4.24-4.23 (m, 1H), 3.80 (s, 3Н), 3.57-3.55 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 7Н), 1.53-1.51 (m, 1H), 1.38-1.36 (m, 2Н), 1.30-1.27 (m, 6Н), 0.91 (m, 6Н). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.59 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=10.2, Hz, J =8.4 Hz, 2H), 7.34 (dd, J=7.8 Hz, J=7.2 Hz, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 4.24-4.23 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H), 3.57-3.55 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 7H), 1.53-1.51 (m, 1H), 1.38-1.36 (m, 2H), 1.30-1.27 (m, 6H), 0.91 (m, 6H).

Пример 60:Example 60:

Синтез Промежуточного соединения 60а:Synthesis of Intermediate 60a:

5b (500 мг, 1,385 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (15 мл) и затем добавляли l-Boc-4-пиперидинкарбоновую кислоту (380 мг, 1,66 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (787 мг, 2,07 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (687 мкл, 4,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 10 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут, фильтровали и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 60а (623 мг, выход 79%).5b (500 mg, 1.385 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (15 ml) and then l-Boc-4-piperidinecarboxylic acid (380 mg, 1.66 mmol), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl) was added )-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (787 mg, 2.07 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (687 μl, 4.15 mmol). The reaction mixture was stirred and reacted at room temperature for 10 hours until starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was stirred for 30 minutes, filtered and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure to give 60a (623 mg, 79% yield).

Синтез Промежуточного соединения 60b:Synthesis of Intermediate 60b:

60а (623 мг, 1,09 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь доводили бикарбонатом натрия до рН 8 и экстрагировали этилацетатом (50 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 60b (500 мг, выход 97%).60a (623 mg, 1.09 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 ml) and then trifluoroacetic acid (5 ml) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was adjusted to pH 8 with sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate (50 x 3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure to give 60b (500 mg, 97% yield).

Синтез конечного продукта 60:Synthesis of final product 60:

60b (300 мг, 0,63 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и затем добавляли водный раствор формальдегида (1 мл), триацетоксиборгидрид натрия (269 мг, 1,27 ммоль) и одну каплю уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 10 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь доводили бикарбонатом натрия до рН 8 и экстрагировали этилацетатом (50 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением конечного продукта 60 (214 мг, выход 70%).60b (300 mg, 0.63 mmol) was dissolved in methanol (10 ml) and then aqueous formaldehyde (1 ml), sodium triacetoxyborohydride (269 mg, 1.27 mmol) and one drop of acetic acid were added. The reaction mixture was stirred and reacted at room temperature for 10 hours until starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was adjusted to pH 8 with sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate (50 x 3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give the final product 60 (214 mg, 70% yield).

MS m/z (ESI): 487,2[М+Н]+.MS m/z (ESI): 487.2[M+H] + .

1Н ЯМР (600МГц, ДМСО-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 (d, J=4.8 Гц, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.35 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.11 (d, J=11.4 Гц, 1H), 6.93 (d,J=8.4Hi, 1H), 3.79 (s, 3Н), 3.58-3.56 (m, 1H), 2.76-2.74 (m, 2Н), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.51 (s, 3Н), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 5Н), 1.57-1.53 (m, 4Н), 1.31-1.24 (m, 3Н), 1.18-1.08 (m, 1H). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.59 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4Hi, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.58-3.56 (m, 1H ), 2.76-2.74 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 1H), 1.81-1.72 (m , 5H), 1.57-1.53 (m, 4H), 1.31-1.24 (m, 3H), 1.18-1.08 (m, 1H).

Пример 61:Example 61:

Синтез конечного продукта 61:Synthesis of final product 61:

5b (0,07 г, 0,19 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) и добавляли циклопропилуксусную кислоту (0,02 г, 0,21 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (0,09 г, 0,23 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,05 г, 0,38 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 8 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (15 × 3). Органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 20:1) с получением конечного продукта 61 (0,04 г, выход 47%).5b (0.07 g, 0.19 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (10 ml) and cyclopropylacetic acid (0.02 g, 0.21 mmol), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl) was added -N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (0.09 g, 0.23 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0.05 g, 0.38 mmol). The reaction mixture was reacted at room temperature for 8 hours until no starting material was detected by TLC. Water (20 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (15 x 3). The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure and the crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 20:1) to obtain the final product 61 (0.04 g, 47% yield).

MS m/z (ESI): 444,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 444.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.58 (s, 1H), 5 8.33 (s, 1Н), 8.07 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 3.79 (s, 3Н), 3.60-3.57 (m, 1H), 2.60-2.61 (m, 1H), 1.94-1.93 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 4H), 1.32-1.23 (m, 4H), 1.10-1.08 (m, 1H), 0.54-0.45 (m, 2H), 0.19-0.15 (m, 2H). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.58 (s, 1H), 5 8.33 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H ), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.60-3.57 (m, 1H), 2.60-2.61 (m , 1H), 1.94-1.93 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 4H), 1.32-1.23 (m, 4H), 1.10-1.08 (m, 1H), 0.54-0.45 (m, 2H), 0.19 -0.15 (m, 2H).

Пример 62:Example 62:

Синтез конечного продукта 62:Synthesis of final product 62:

5b (0,07 г, 0,19 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и добавляли циклопропилкарбоновую кислоту (0,02 г, 0,21 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (0,07 г, 0,38 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (2,3 мг, 0,019 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 8 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Реакционный раствор последовательно промывали водой и водным раствором бикарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу очищали непосредственно колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1) с получением конечного продукта 62 (0,04 г, выход 48%).5b (0.07 g, 0.19 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 ml) and cyclopropylcarboxylic acid (0.02 g, 0.21 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0. 07 g, 0.38 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (2.3 mg, 0.019 mmol). The reaction mixture was reacted at room temperature for 8 hours until no starting material was detected by TLC. The reaction solution was washed successively with water and an aqueous sodium bicarbonate solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic phase was purified directly by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1) to obtain the final product 62 (0.04 g, 48% yield).

MS m/z (ESI): 430,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 430.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.99 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.36-7.33 (m, 1Н), 7.11-7.09 (m, 1Н), 6.93-6.90 (m, 1Н), 3.79 (s, 3Н), 3.60-3.58 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 4Н), 1.50-1.47 (m, 1H), 1.34-1.26 (m, 3Н), 1.10-1.08 (m, 1H), 0.64-0.60 (m, 4Н). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.58 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.36-7.33 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.60-3.58 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 4H), 1.50-1.47 (m, 1H), 1.34-1.26 (m, 3H), 1.10-1.08 (m, 1H), 0.64-0.60 (m, 4H).

Пример 63:Example 63:

Синтез конечного продукта 63:Synthesis of final product 63:

5b (0,10 г, 0,28 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (25 мл) и затем добавляли 2-циклопропил-2-карбонилуксусную кислоту (35 мг, 0,31 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (118 мг, 0,31 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,07 г, 0,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 100:1-40:1) с получением конечного продукта 63 (54 мг, выход 43%).5b (0.10 g, 0.28 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (25 ml) and then 2-cyclopropyl-2-carbonylacetic acid (35 mg, 0.31 mmol), 2-(7-azabenzotriazole) was added -1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (118 mg, 0.31 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0.07 g, 0.55 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with dichloromethane (50 × 3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 100:1-40:1) to give the final product 63 (54 mg, 43% yield).

MS m/z (ESI): 458,1 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 458.1 [M+H] + .

1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.32 (d, J=6.0 Гц, 1H), 8.11 (s, 1Н), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.77-6.71 (m, 2H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.48-2.46 (m, 1H), 2.25 (d, J=12.0 Гц, 1H), 2.04-1.95 (m, 3H), 1.53-1.47 (m, 3H), 1.26-1.24 (m, 1H), 1.18-1.15 (m, 4H). 1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 ) δ 8.55 (s, 1H), 8.32 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.77-6.71 (m, 2H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.48-2.46 (m, 1H) , 2.25 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.04-1.95 (m, 3H), 1.53-1.47 (m, 3H), 1.26-1.24 (m, 1H), 1.18-1.15 (m, 4H).

Пример 64:Example 64:

Синтез конечного продукта 64:Synthesis of final product 64:

5b (0,16 г, 0,44 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и добавляли триэтиламин (0,05 г, 0,53 ммоль). На бане со льдом добавляли акрилоилхлорид (0,05 г, 0,53 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (30 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (20 × 3). Органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1) с получением конечного продукта 64 (0,10 г, выход 55%).5b (0.16 g, 0.44 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 ml) and triethylamine (0.05 g, 0.53 mmol) was added. Acryloyl chloride (0.05 g, 0.53 mmol) was added in an ice bath. The reaction mixture was reacted at room temperature for 4 hours until no starting material was detected by TLC. Water (30 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with dichloromethane (20 × 3). The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1) to give the final product 64 (0.10 g, 55% yield).

MS m/z (ESI): 416,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 416.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (d, J=6.0 Гц, 1H), 8.02 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.34-7.31(m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.18-6.14 (m, 1H), 6.06-6.03 (m, 1H), 5.55-5.53 (m, 1H), 3.77 (s, 3Н), 3.65-3.63 (m, 1H), 2.61-2.60 (m, 1H), 1.90-1.77 (m, 4Н), 1.34-1.08 (m, 4Н). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.34-7.31(m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.18-6.14 (m, 1H), 6.06-6.03 (m, 1H), 5.55-5.53 ( m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.65-3.63 (m, 1H), 2.61-2.60 (m, 1H), 1.90-1.77 (m, 4H), 1.34-1.08 (m, 4H).

Пример 65:Example 65:

Синтез конечного продукта 65:Synthesis of final product 65:

5b (180 мг, 0,50 ммоль) и пропиоловую кислоту (70 мг, 1,00 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл). Последовательно добавляли 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (380 мг, 1,00 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,25 мл, 1,50 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 15 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 4:1-2:1) с получением конечного продукта 65 (200 мг, выход 97%).5b (180 mg, 0.50 mmol) and propiolic acid (70 mg, 1.00 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (20 ml). 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (380 mg, 1.00 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0.25 ml, 1.50 mmol) were added sequentially. mmol). The reaction mixture was reacted at room temperature for 15 hours until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 4:1-2:1) to obtain the final product 65 (200 mg, 97% yield).

MS m/z (ESI): 414,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 414.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.73 (d, J=7.8 Гц, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.35 (dd, J=8.4 Гц, J=7.8 Гц, 1H), 7.11 (dd, J=11.4 Гц, J=2.4 Гц, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.79 (s, 3Н), 3.64-3.62 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 4Н), 1.35-1.23 (m, 4Н). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.60 (s, 1H), 8.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (d, J=5.4 Hz, 1H) , 7.35 (dd, J=8.4 Hz, J=7.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=11.4 Hz, J=2.4 Hz, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 4.12 (s, 1H) , 3.79 (s, 3H), 3.64-3.62 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 4H), 1.35-1.23 (m, 4H).

Пример 66:Example 66:

Синтез конечного продукта 66:Synthesis of final product 66:

5b (0,25 г, 0,69 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл) и добавляли гидрохлорид транс-4-диметиламинокротоновой кислоты (0,13 г, 0,76 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (0,32 г, 0,83 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,27 г, 2,07 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 8 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 × 5). Органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу очищали непосредственно колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол=10:1) с получением конечного продукта 66 (0,18 г, выход 55%).5b (0.25 g, 0.69 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (20 ml) and trans-4-dimethylaminocrotonic acid hydrochloride (0.13 g, 0.76 mmol), 2-(7-azabenzotriazole) was added -1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (0.32 g, 0.83 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0.27 g, 2.07 mmol). The reaction mixture was reacted at room temperature for 8 hours until no starting material was detected by TLC. Water (30 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (20×5). The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic phase was purified directly by column chromatography (dichloromethane:methanol=10:1) to obtain the final product 66 (0.18 g, 55% yield).

MS m/z (ESI): 472,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 472.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (d, J=6.0 Гц, 1H), 8.01 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.56-6.51 (m, 1H), 6.04 (d, J=15.0 Гц, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.91-1.90 (m, 1H), 1.84-1.78 (m, 3H), 1.35-1.13 (m, 4H). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.61 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=6.0 Hz, 1H) , 7.35-7.33 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.56-6.51 (m, 1H), 6.04 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.91-1.90 (m, 1H), 1.84-1.78 (m , 3H), 1.35-1.13 (m, 4H).

Пример 67:Example 67:

Синтез конечного продукта 67:Synthesis of final product 67:

26 с (99 мг, 0,26 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и затем добавляли 1-циано-1-циклопропанкарбоновую кислоту (44 мг, 0,40 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (152 мг, 0,40 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (131 мкл, 0,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-20:1) с получением конечного продукта 67 (50 мг, выход 41%).26 s (99 mg, 0.26 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (5 ml) and then 1-cyano-1-cyclopropanecarboxylic acid (44 mg, 0.40 mmol), 2-(7-azabenzotriazole- 1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (152 mg, 0.40 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (131 μl, 0.79 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-20:1) to give the final product 67 (50 mg, 41% yield).

MS m/z (ESI): 473,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 473.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8.32-8.31 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.38-6.37 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.49-2.47 (m, 1H), 2.27-2.25 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 3H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.60-48 (m, 5H), 1.32-1.23 (m, 1H). 1H NMR (600 MHz, CDCl 3 ) δ 8.32-8.31 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.38-6.37 (m , 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.49-2.47 (m, 1H), 2.27-2.25 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 3H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.60-48 (m, 5H), 1.32-1.23 (m, 1H).

Пример 68:Example 68:

Синтез конечного продукта 68:Synthesis of final product 68:

26 с (99 мг, 0,26 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и затем добавляли гидроксилуксусную кислоту (20 мг, 0,26 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (152 мг, 0,40 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (131 мкл, 0,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-20:1) с получением конечного продукта 68 (50 мг, выход 44%).26 s (99 mg, 0.26 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (5 ml) and then hydroxyacetic acid (20 mg, 0.26 mmol), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N was added ,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (152 mg, 0.40 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (131 μl, 0.79 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-20:1) to give the final product 68 (50 mg, 44% yield).

MS m/z (ESI): 438,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 438.2 [M+H] + .

1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1Н), 8.08 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 5.38 (t, J=6.0 Гц, 1H), 3.82 (s, 5Н), 3.74-3.63 (m,1Н), 2.69-2.61 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 4Н), 1.33-1.22 (m, 4Н). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.08 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.53- 7.51 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 5.38 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 5H), 3.74-3.63 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 4H), 1.33-1.22 (m, 4H).

Пример 69:Example 69:

Синтез Промежуточного соединения 69а:Synthesis of Intermediate 69a:

5b (0,07 г, 0,19 ммоль) растворяли в абсолютном этиловом спирте (20 мл) и добавляли триэтиламин (0,02 г, 0,19 ммоль) и бисульфид углерода (0,02 г, 0,26 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0,04 г, 0,19 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (2,3 мг, 0,019 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Этанол удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали непосредственно колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1) с получением 69а (0,03 г, выход 39%).5b (0.07 g, 0.19 mmol) was dissolved in absolute ethyl alcohol (20 ml) and triethylamine (0.02 g, 0.19 mmol) and carbon bisulfide (0.02 g, 0.26 mmol) were added. The reaction mixture was reacted at room temperature for 30 minutes. Di-tert-butyl dicarbonate (0.04 g, 0.19 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (2.3 mg, 0.019 mmol) were added to the reaction solution. The reaction mixture was reacted at room temperature for 4 hours until no starting material was detected by TLC. Ethanol was removed under reduced pressure. The residue was purified directly by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1) to give 69a (0.03 g, 39% yield).

Синтез конечного продукта 69:Synthesis of final product 69:

69а (0,03 г, 0,07 ммоль) растворяли в абсолютном этиловом спирте (10 мл) и добавляли раствор амина/этанола (2,0 М, 0,004 г, 0,28 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С и подвергали реакции в течение 4 часов в запаянной пробирке до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в абсолютном этиловом спирте (10 мл). Добавляли водный раствор дихлорацетальдегида (40%, 0,005 г, 0,07 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С и подвергали реакции в течение 8 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Абсолютный этиловый спирт удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали непосредственно колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол=25:1) с получением конечного продукта 69 (0,02 г, выход 64%).69a (0.03 g, 0.07 mmol) was dissolved in absolute ethyl alcohol (10 ml) and an amine/ethanol solution (2.0 M, 0.004 g, 0.28 mmol) was added. The reaction mixture was heated to 90°C and reacted for 4 hours in a sealed tube until no starting material was detected by TLC. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in absolute ethyl alcohol (10 ml). An aqueous solution of dichloroacetaldehyde (40%, 0.005 g, 0.07 mmol) was added. The reaction mixture was heated to 90°C and reacted for 8 hours until starting material was detected by TLC. Absolute ethyl alcohol was removed under reduced pressure. The residue was purified directly by column chromatography (dichloromethane:methanol=25:1) to give the final product 69 (0.02 g, 64% yield).

MS m/z (ESI): 445,1 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 445.1 [M+H] + .

1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.67 (s, 1Н), 8.33 (s, 1Н), 8.33-8.08 (m, 1H), 7.50 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.11 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.09 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 6.58 (d, J=4.2 Гц, 1H), 3.79 (s, 3Н), 3.52-3.50 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 2.02-2.00 (m, 1H), 1.82-1.78 (m, 2Н), 1.36-1.30 (m, 3Н), 1.14-1.12 (m, 1H). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.67 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.33-8.08 (m, 1H), 7.50 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.35- 7.33 (m, 1H), 7.11 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 6.58 (d, J=4.2 Hz, 1H ), 3.79 (s, 3H), 3.52-3.50 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 2.02-2.00 (m, 1H), 1.82-1.78 (m, 2H ), 1.36-1.30 (m, 3H), 1.14-1.12 (m, 1H).

Пример 70:Example 70:

Синтез Промежуточного соединения 70а:Synthesis of Intermediate 70a:

2а (160 мг, 0,68 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), затем добавляли фенилхлорформиат (191 мг, 1,22 ммоль) и карбонат калия (187 мг, 1,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Реакционный раствор очищали непосредственно колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 10:1-2:1) с получением 70а (200 мг, выход 83%).2a (160 mg, 0.68 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), then phenyl chloroformate (191 mg, 1.22 mmol) and potassium carbonate (187 mg, 1.35 mmol) were added. The reaction mixture was stirred overnight until no starting material was detected by TLC. The reaction solution was purified directly by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 10:1-2:1) to give 70a (200 mg, 83% yield).

Синтез Промежуточного соединения 70b:Synthesis of Intermediate 70b:

(R)-1-трет-бутилоксикарбонил-3-аминопиперидин (1,00 г, 5,00 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл) и затем добавляли триэтиламин (1,52 г, 15,0 ммоль) и уксусный ангидрид (701 мкл, 7,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 70b (1,17 г, выход 97%).(R)-1-tert-butyloxycarbonyl-3-aminopiperidine (1.00 g, 5.00 mmol) was dissolved in dichloromethane (30 ml) and then triethylamine (1.52 g, 15.0 mmol) and acetic anhydride ( 701 µl, 7.50 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with dichloromethane (50 × 3). The organic phases were combined, washed with saturated aqueous sodium chloride (50 x 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give 70b (1.17 g, 97% yield).

Синтез Промежуточного соединения 70 с:Synthesis of Intermediate 70 s:

70b (1,17 г, 4,83 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) на бане со льдом и водой. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 70 с (1,50 г), который непосредственно использовали на следующей стадии.70b (1.17 g, 4.83 mmol) was dissolved in dichloromethane (30 ml) and then trifluoroacetic acid (10 ml) was added in an ice-water bath. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was removed under reduced pressure to obtain 70 s (1.50 g), which was directly used in the next step.

Синтез конечного продукта 70:Synthesis of final product 70:

70а (235 мг, 0,66 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и затем добавляли 70 с (339 мг, 1,32 ммоль) и триэтиламин (458 мкл, 3,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 40:1-20:1) с получением конечного продукта 70 (80 мг, выход 30%).70a (235 mg, 0.66 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) and then 70 s (339 mg, 1.32 mmol) and triethylamine (458 μl, 3.30 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 hours until no starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with dichloromethane (50 × 3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 40:1-20:1) to give final product 70 (80 mg, 30% yield).

MS m/z (ESI): 405,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 405.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 7.75 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.33 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.10 (d, J=11.4 Гц, 1H), 6.92 (t, J=7.8 Гц, 1Н), 3.93 (d, J=12.6 Гц, 1H), 3.83 (d, J=12.6 Гц, 1H), 3.80 (s, 3Н), 3.64-3.59 (m, 1H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.79-2.76 (m, 1H), 1.82-1.79 (m, 4Н), 1.71-1.69 (m, 1H), 1.45-1.36 (m, 2Н). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=5.4 Hz, 1H) , 7.33 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.83 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.64-3.59 (m, 1H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.79-2.76 (m, 1H), 1.82-1.79 (m , 4H), 1.71-1.69 (m, 1H), 1.45-1.36 (m, 2H).

Пример 71:Example 71:

Синтез Промежуточного соединения 71а:Synthesis of Intermediate 71a:

1а (0,40 г, 1,58 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл) и затем добавляли (1S,3R)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновую кислоту (0,38 г, 1,58 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (0,72 г, 1,90 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,41 г, 3,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-20:1) с получением 71а (0,45 г, выход 60%).1a (0.40 g, 1.58 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (30 ml) and then (1S,3R)-3-[(tert-butyloxycarbonyl)amino]cyclohexanecarboxylic acid (0.38 g, 1.58 mmol), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (0.72 g, 1.90 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0. 41 g, 3.16 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-20:1) to give 71a (0.45 g, 60% yield).

Синтез Промежуточного соединения 71b:Synthesis of Intermediate 71b:

71а (0,45 г, 0,94 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) на бане со льдом и водой. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Затем смесь доводили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до рН 9-10 и экстрагировали дихлорметаном (50 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-8:1) с получением 71b (0,31 г, выход 87%).71a (0.45 g, 0.94 mmol) was dissolved in dichloromethane (30 ml) and then trifluoroacetic acid (2 ml) was added in an ice-water bath. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was then adjusted to pH 9-10 with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane (50 x 3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-8:1) to give 71b (0.31 g, 87% yield).

Синтез конечного продукта 71:Synthesis of final product 71:

71b (0,31 г, 0,82 ммоль) растворяли в дихлорметане (35 мл) и затем добавляли уксусный ангидрид (0,25 г, 2,47 ммоль) итриэтиламин (0,25 г, 2,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-10:1) с получением конечного продукта 71 (0,18 г, выход 52%).71b (0.31 g, 0.82 mmol) was dissolved in dichloromethane (35 ml) and then acetic anhydride (0.25 g, 2.47 mmol) and triethylamine (0.25 g, 2.47 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with dichloromethane (50 x 3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-10:1) to give the final product 71 (0.18 g, 52% yield).

MS m/z (ESI): 420,1 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 420.1 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 10.69 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.25 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.09 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.76 (s, 3Н), 3.57-3.54 (m, 1H), 2.62-2.59 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 1H), 1.76-1.74 (m, 6H), 1.31-1.23 (m, 3H), 1.07-1.05 (m, 1H). 1 H NMR (600 MHz, CDCl 3 ) δ 10.69 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.57-3.54 (m, 1H), 2.62-2.59 (m, 1H ), 1.86-1.84 (m, 1H), 1.76-1.74 (m, 6H), 1.31-1.23 (m, 3H), 1.07-1.05 (m, 1H).

Пример 72:Example 72:

Синтез Промежуточного соединения 72а:Synthesis of Intermediate 72a:

6-бром-1-метил-1Н-индазол (211 мг, 1,00 ммоль), бис(пинаколато)дибор (508 мг, 2,00 ммоль), ацетат калия (294 мг, 3,00 ммоль) и [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (73 мг, 0,10 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл). Реакционную смесь подвергали реакции под защитой газообразного азота при 100°С в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала, нагревание прекращали. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир-петролейный эфир:этилацетат = 4:1) с получением 72а (240 мг, выход 93%).6-Bromo-1-methyl-1H-indazole (211 mg, 1.00 mmol), bis(pinacolato)diboron (508 mg, 2.00 mmol), potassium acetate (294 mg, 3.00 mmol) and [1 ,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (73 mg, 0.10 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (20 ml). The reaction mixture was reacted under the protection of nitrogen gas at 100°C for 4 hours until no starting material was detected by TLC and heating was stopped. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (100×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (100×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether-petroleum ether:ethyl acetate = 4:1) to give 72a (240 mg, 93% yield).

Синтез Промежуточного соединения 72b:Synthesis of Intermediate 72b:

72а (258 мг, 1,00 ммоль) растворяли в диметиловом эфире диэтиленгликоля (40 мл) и при комнатной температуре добавляли 5-фтор-4-йодпиридин-2-амин (286 мг, 1,20 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (73 мг, 0,10 ммоль), карбонат калия (414 мг, 3,00 ммоль) и воду (10 мл) Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала, реакцию останавливали. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир-петролейный эфир:этилацетат = 1:1) с получением 72b (175 мг, выход 72%).72a (258 mg, 1.00 mmol) was dissolved in diethylene glycol dimethyl ether (40 ml) and 5-fluoro-4-iodopyridin-2-amine (286 mg, 1.20 mmol) was added at room temperature, [1,1' -bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (73 mg, 0.10 mmol), potassium carbonate (414 mg, 3.00 mmol) and water (10 ml) The reaction mixture was stirred at 80°C for 4 hours until until no starting material was detected by TLC, the reaction was stopped. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (100×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (100×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether-petroleum ether:ethyl acetate = 1:1) to give 72b (175 mg, 72% yield).

Синтез Промежуточного соединения 72 с:Synthesis of Intermediate 72 with:

72b (175 мг, 0,72 ммоль) и (1S,3R)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновую кислоту (350 мг, 1,44 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл). Последовательно добавляли 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (548 мг, 1,44 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,36 мл, 2,16 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 4:1-2:1) с получением 72 с (200 мг, выход 56%).72b (175 mg, 0.72 mmol) and (1S,3R)-3-[(tert-butyloxycarbonyl)amino]cyclohexanecarboxylic acid (350 mg, 1.44 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (20 ml). 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (548 mg, 1.44 mmol) and diisopropylethylamine (0.36 ml, 2.16 mmol) were added sequentially. The reaction mixture was reacted at room temperature for 4 hours until no starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (100×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (100×2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 4:1-2:1) to give 72 s (200 mg, 56% yield).

Синтез конечного продукта 72:Synthesis of final product 72:

72 с (200 мг, 0,40 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (5,00 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия. Значение рН реакционной смеси доводили до слабощелочного. Водную фазу отделяли и экстрагировали дихлорметаном (100 × 3). Органические фазы объединяли и концентрировали до объема около 50 мл. Добавляли триэтиламин (2,00 мл) и уксусный ангидрид (2,00 мл). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 30 минут. Для промывки органической фазы добавляли водный раствор карбоната натрия. Водную фазу отделяли и затем экстрагировали дихлорметаном (20 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (этилацетат) с получением конечного продукта 72 (135 мг, выход 83%).72 s (200 mg, 0.40 mmol) was dissolved in dichloromethane (50 ml) and then trifluoroacetic acid (5.00 ml) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours until no starting material was detected by TLC. A saturated aqueous sodium carbonate solution was added to the reaction mixture. The pH of the reaction mixture was adjusted to slightly alkaline. The aqueous phase was separated and extracted with dichloromethane (100 × 3). The organic phases were combined and concentrated to a volume of about 50 ml. Triethylamine (2.00 ml) and acetic anhydride (2.00 ml) were added. The reaction mixture was reacted at room temperature for 30 minutes. An aqueous solution of sodium carbonate was added to wash the organic phase. The aqueous phase was separated and then extracted with dichloromethane (20 × 3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (ethyl acetate) to give the final product 72 (135 mg, 83% yield).

MS m/z (ESI): 410,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 410.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.64 (s, 1Н), 8.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1Н), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.33 (d, J=7.8 Гц, 1H), 4.12 (s, 3Н), 3.59-3.58 (т.1H), 2.99-2.95 (m, 1H), 1.91 (s, 3Н), 1.82-1.78 (m, 4Н), 1.14-1.12 (m, 4Н). 1H NMR (600 MHz, DMSO- d6 ) δ 10.64 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 ( s, 1H), 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.59-3.58 (t.1H), 2.99-2.95 (m , 1H), 1.91 (s, 3H), 1.82-1.78 (m, 4H), 1.14-1.12 (m, 4H).

Пример 73:Example 73:

Синтез конечного продукта 73:Synthesis of final product 73:

23 с (101 мг, 0,25 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (5 мл) и затем добавляли 1-изопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (106 мг, 0,37 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (15 мг, 0,02 ммоль) и калий карбонат (68 мг, 0,49 ммоль). Смесь дегазировали и заполняли N2 (3 раза). Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при кипячении с обратным холодильником при 100°С в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Реакционный раствор очищали непосредственно колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-10:1) с получением конечного продукта 73 (60 мг, выход 55%).23 s (101 mg, 0.25 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (10 ml) and water (5 ml) and then 1-isopropyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1, 3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (106 mg, 0.37 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (15 mg, 0 .02 mmol) and potassium carbonate (68 mg, 0.49 mmol). The mixture was degassed and filled with N 2 (3 times). The reaction mixture was stirred and refluxed at 100°C for 4 hours until no starting material was detected by TLC. The reaction solution was purified directly by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-10:1) to obtain the final product 73 (60 mg, 55% yield).

MS m/z (ESI): 438,2 [М+Н]+ MS m/z (ESI): 438.2 [M+H] +

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41-8.38 (m, 2Н), 7.83 (d, J=3.6 Гц, 1Н), 7.79 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.25-7.24 (m, 1Н), 6.50-6.49 (m, 1H), 5.17-5.15 (m, 1H), 3.58-3.56 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1Н), 1.90-1.88 (m, 1Н), 1.77-1.76 (m, 6Н), 1.51 (s, 3Н), 1.49 (s, 3Н), 1.40-1.25 (m, 3Н), 1.15-1.05 (m, 1Н). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.70 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41-8.38 (m, 2H), 7.83 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.79 ( d, J=7.8 Hz, 1H), 7.25-7.24 (m, 1H), 6.50-6.49 (m, 1H), 5.17-5.15 (m, 1H), 3.58-3.56 (m, 1H), 2.64-2.60 ( m, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.77-1.76 (m, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.40-1.25 (m, 3H), 1.15-1.05 ( m, 1H).

Пример 74:Example 74:

Синтез Промежуточного соединения 74а:Synthesis of Intermediate 74a:

2,3-дихлорпиридин-4-бороновую кислоту (1,05 г, 5,50 ммоль) растворяли в диоксане (30 мл) и воде (5 мл) и затем добавляли 5-фтор-4-йодпиридин-2-амин (1,00 г, 4,20 ммоль), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия и дихлорметана (0,34 г, 0,42 ммоль) и карбонат калия (1,74 г, 12,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в атмосфере азота и подвергали реакции в течение 8 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционный раствор очищали непосредственно колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат = 1:1) с получением промежуточного соединения 74а (0,40 г, выход 37%).2,3-Dichloropyridine-4-boronic acid (1.05 g, 5.50 mmol) was dissolved in dioxane (30 ml) and water (5 ml) and then 5-fluoro-4-iodopyridin-2-amine (1 .00 g, 4.20 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium dichloromethane complex (0.34 g, 0.42 mmol) and potassium carbonate (1.74 g, 12.6 mmol ). The reaction mixture was heated to 100°C under nitrogen and reacted for 8 hours until starting material was detected by TLC. The reaction mixture was cooled to room temperature. The reaction solution was purified directly by column chromatography (n-hexane:ethyl acetate = 1:1) to give intermediate 74a (0.40 g, 37% yield).

Синтез Промежуточного соединения 74b:Synthesis of Intermediate 74b:

74а (0,13 г, 0,50 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и затем добавляли (1S,3R)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновую кислоту (0,16 г, 0,65 ммоль), N,N,N',N'-тетраметилхлорформамидиния гексафторфосфат (0,17 г, 0,60 ммоль) и N-метилимидазол (0,14 г, 1,75 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 12 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Реакционный раствор очищали непосредственно колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат = 2:1) с получением 74b (0,12 г, выход 50%).74a (0.13 g, 0.50 mmol) was dissolved in acetonitrile (10 ml) and then (1S,3R)-3-[(tert-butyloxycarbonyl)amino]cyclohexanecarboxylic acid (0.16 g, 0.65 mmol) was added ), N,N,N',N'-tetramethylchloroformamidinium hexafluorophosphate (0.17 g, 0.60 mmol) and N-methylimidazole (0.14 g, 1.75 mmol). The reaction mixture was reacted at room temperature for 12 hours until no starting material was detected by TLC. The reaction solution was purified directly by column chromatography (n-hexane:ethyl acetate = 2:1) to give 74b (0.12 g, 50% yield).

Синтез Промежуточного соединения 74 с:Synthesis of Intermediate 74 s:

74b (0,12 г, 0,25 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (4 мл). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 4 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Реакционный раствор промывали водой (30 × 3) и водные фазы объединяли. Объединенную водную фазу доводили карбонатом натрия до рН 8-9 и экстрагировали дихлорметаном (30 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 74 с (0,08 г, выход 84%).74b (0.12 g, 0.25 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 ml) and trifluoroacetic acid (4 ml) was added. The reaction mixture was reacted at room temperature for 4 hours until no starting material was detected by TLC. The reaction solution was washed with water (30×3) and the aqueous phases were combined. The combined aqueous phase was adjusted to pH 8-9 with sodium carbonate and extracted with dichloromethane (30×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give 74 s (0.08 g, 84% yield).

Синтез конечного продукта 74:Synthesis of final product 74:

74 с (0,08 г, 0,21 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл), затем добавляли уксусный ангидрид (0,04 г, 0,42 ммоль) итриэтиламин (0,04 г, 0,42 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 2 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Реакционный раствор очищали непосредственно колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1) с получением конечного продукта 74 (0,02 г, выход 22%).74 s (0.08 g, 0.21 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 ml), then acetic anhydride (0.04 g, 0.42 mmol) and triethylamine (0.04 g, 0.42 mmol) were added. The reaction mixture was reacted at room temperature for 2 hours until no starting material was detected by TLC. The reaction solution was purified directly by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1) to obtain the final product 74 (0.02 g, 22% yield).

MS m/z (ESI): 426,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 426.2 [M+H] + .

1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.55-8.54(m, 2Н), 8.18 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.80 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.6 (d, J=5.4 Гц, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.77-1.76 (m, 6Н), 1.40-1.20 (m, 3Н), 1.19-1.05 (m, 1H). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.81 (s, 1H), 8.55-8.54 (m, 2H), 8.18 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.6 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.77-1.76 (m, 6H) , 1.40-1.20 (m, 3H), 1.19-1.05 (m, 1H).

Синтез Промежуточного соединения 76а:Synthesis of Intermediate 76a:

5b (500 мг, 1,385 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (15 мл) и затем добавляли 1-[(трет-бутокси)карбонил]-3-цианоазетидин-3-карбоновую кислоту (375 мг, 1,66 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (787 мг, 2,07 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (687 мкл, 4,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 10 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, фильтровали и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 76а (497 мг, выход 63%).5b (500 mg, 1.385 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (15 ml) and then 1-[(tert-butoxy)carbonyl]-3-cyanoazetidine-3-carboxylic acid (375 mg, 1.66 mmol) was added , 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (787 mg, 2.07 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (687 μl, 4.15 mmol). The reaction mixture was stirred and reacted at room temperature for 10 hours until starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The reaction mixture was stirred for 30 minutes, filtered and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure to give 76a (497 mg, 63% yield).

Синтез конечного продукта 76:Synthesis of final product 76:

76а (497 мг, 0,87 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь доводили бикарбонатом натрия до рН 8 и экстрагировали этилацетатом (50 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 40:1) с получением конечного продукта 76 (396 мг, выход 97%).76a (497 mg, 0.87 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 ml) and then trifluoroacetic acid (5 ml) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was adjusted to pH 8 with sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate (50 x 3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 40:1) to give the final product 76 (396 mg, 97% yield).

MS m/z (ESI): 470,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 470.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.75 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.50-7.42 (m, 1Н), 7.04 (d, J=10.8 Гц, 1H), 6.96-6.86 (m, 1H), 4.60-4.32 (m, 4Н), 3.93-3.76 (m, 4Н), 2.70 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.00 (m, 3Н), 1.71-1.46 (m, 3Н), 1.43-1.27 (m, 1H). 1 H NMR (600 MHz, CD 3 OD) δ 8.38 (s, 1H), 7.75 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.04 (d, J=10.8 Hz, 1H ), 6.96-6.86 (m, 1H), 4.60-4.32 (m, 4H), 3.93-3.76 (m, 4H), 2.70 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.00 (m, 3H), 1.71-1.46 (m, 3H), 1.43-1.27 (m, 1H).

Пример 77:Example 77:

Синтез конечного продукта 77:Synthesis of final product 77:

76 (296 мг, 0,63 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и затем добавляли водный раствор формальдегида (1 мл), триацетоксиборогидрид натрия (249 мг, 1,27 ммоль) и одну каплю уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 10 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь доводили бикарбонатом натрия до рН 8 и экстрагировали этилацетатом (50 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением конечного продукта 77 (186 мг, выход 61%).76 (296 mg, 0.63 mmol) was dissolved in methanol (10 ml) and then aqueous formaldehyde (1 ml), sodium triacetoxyborohydride (249 mg, 1.27 mmol) and one drop of acetic acid were added. The reaction mixture was stirred and reacted at room temperature for 10 hours until starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was adjusted to pH 8 with sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate (50 x 3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give the final product 77 (186 mg, 61% yield).

MS m/z (ESI): 484,2[М+Н]+ MS m/z (ESI): 484.2[M+H] +

1Н ЯМР(600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.05 (d, J=4.8 Гц, 1H), 8.10 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.79 (s, 3Н), 3.68-3.56 (m, 1H), 2.98-2.73 (m, 4Н), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.42 (s, 3Н), 1.81-1.67 (m, 4Н), 1.30-1.09 (m, 4Н). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.05 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.34-7.31 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68-3.56 (m, 1H), 2.98-2.73 (m, 4H) , 2.59-2.55 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.81-1.67 (m, 4H), 1.30-1.09 (m, 4H).

Пример 78:Example 78:

Синтез Промежуточного соединения 78а:Synthesis of Intermediate 78a:

5b (500 мг, 1,385 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (15 мл) и затем добавляли 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-цианопиперидин-4-карбоновую кислоту (422 мг, 1,66 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (787 мг, 2,07 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (687 мкл, 4,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 10 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут, фильтровали и сушили над безводным сульфатом натрия с получением 78а (504 мг, выход 61%).5b (500 mg, 1.385 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (15 ml) and then 1-(tert-butoxycarbonyl)-4-cyanopiperidine-4-carboxylic acid (422 mg, 1.66 mmol) was added, 2- (7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (787 mg, 2.07 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (687 μl, 4.15 mmol). The reaction mixture was stirred and reacted at room temperature for 10 hours until starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was stirred for 30 minutes, filtered and dried over anhydrous sodium sulfate to give 78a (504 mg, 61% yield).

Синтез конечного продукта 78:Synthesis of final product 78:

78а (504 мг, 0,84 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь доводили бикарбонатом натрия до рН 8 и экстрагировали этилацетатом (50 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 40:1) с получением конечного продукта 78 (384 мг, выход 92%).78a (504 mg, 0.84 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 ml) and then trifluoroacetic acid (5 ml) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was adjusted to pH 8 with sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate (50 x 3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 40:1) to give the final product 78 (384 mg, 92% yield).

MS m/z (ESI): 498,7 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 498.7 [M+H] + .

1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.35-7.33 (m, 1Н), 7.11-7.10 (m, 1H), 7.08-6.91 (m, 1H), 3.78 (s, 3Н), 3.78-3.66 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 2Н), 2.99-2.97 (m, 2Н), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 4Н), 1.79-1.77 (m, 4Н), 1.46-1.43 (m, 1H), 1.29-1.26 (m, 3Н). 1 H NMR (600 MHz, CD 3 OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H), 7.08 -6.91 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.78-3.66 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 1H) , 2.30-2.22 (m, 4H), 1.79-1.77 (m, 4H), 1.46-1.43 (m, 1H), 1.29-1.26 (m, 3H).

Пример 79:Example 79:

Синтез конечного продукта 79:Synthesis of final product 79:

5b (0,16 г, 0,43 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл) и затем добавляли N,N-диэтилглицина гидрохлорид (109 мг, 0,65 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (178 мг, 0,47 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (111 мг, 0,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией5b (0.16 g, 0.43 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (30 ml) and then N,N-diethylglycine hydrochloride (109 mg, 0.65 mmol), 2-(7-azabenzotriazole-1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (178 mg, 0.47 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (111 mg, 0.86 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (100 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography

(дихлорметан:метанол=50:1-20:1) с получением конечного продукта 79 (116 мг, выход 57%).(dichloromethane:methanol=50:1-20:1) to give final product 79 (116 mg, 57% yield).

MS m/z (ESI): 475,3 [М+Н]+ MS m/z (ESI): 475.3 [M+H] +

1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8.23 (d, J=7.8 Гц, 1H). 8.13 (s, 1H), 8.07 (s,lH), 7.40 (m, 1H), 7.277.22 (m, 1H), 6.87-6.60 (m, 2H), 3.94-3.84 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.45 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.96 (m, 3H), 1.56-1.36 (m, 3H), 1.26-1.12 (m, 1H), 1.01 (m, 6H). 1H NMR (600 MHz, CDCl 3 ) δ 8.23 (d, J=7.8 Hz, 1H). 8.13 (s, 1H), 8.07 (s,lH), 7.40 (m, 1H), 7.277.22 (m, 1H), 6.87-6.60 (m, 2H), 3.94-3.84 (m, 1H), 3.81 ( s, 3H), 3.01 (s, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.45 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.96 (m, 3H), 1.56-1.36 (m, 3H), 1.26 -1.12 (m, 1H), 1.01 (m, 6H).

Пример 80:Example 80:

Синтез Промежуточного соединения 80а:Synthesis of Intermediate 80a:

5b (0,30 г, 0,83 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и затем добавляли триэтиламин (420 мг, 4,15 ммоль) и хлорацетилхлорид (186 мг, 1,66 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (10 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (10 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат = 1:0-0:1) с получением 80а (200 мг, выход 55%).5b (0.30 g, 0.83 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 ml) and then triethylamine (420 mg, 4.15 mmol) and chloroacetyl chloride (186 mg, 1.66 mmol) were added at 0°C. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (20 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (10 x 3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (10 × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (n-hexane:ethyl acetate = 1:0-0:1) to give 80a (200 mg, 55% yield).

Синтез конечного продукта 80:Synthesis of final product 80:

80а (200 мг, 0,46 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) и затем добавляли тиоацетат калия (78,25 мг, 0,69 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 2 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. Реакционный раствор добавляли к водному раствору HCl (1 М, 10 мл) и затем добавляли воду (10 мл) и дихлорметан (15 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (10 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (10 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат=1:0-0:1) с получением конечного продукта 80 (200 мг, выход 91%).80a (200 mg, 0.46 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (10 ml) and then potassium thioacetate (78.25 mg, 0.69 mmol) was added. The reaction mixture was reacted at room temperature for 2 hours until no starting material was detected by TLC. The reaction solution was added to an aqueous solution of HCl (1 M, 10 ml), and then water (10 ml) and dichloromethane (15 ml) were added. The mixture was extracted with dichloromethane (10 × 3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (10 × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (n-hexane:ethyl acetate=1:0-0:1) to obtain the final product 80 (200 mg, 91% yield).

MS m/z (ESI): 478,2 [М+Н]+ MS m/z (ESI): 478.2 [M+H] +

1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1Н), 8.07 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.33-7.11 (m, 1H), 7.09-6.90 (m, 1H), 4.39 (s, 2Н), 3.78 (s, 3Н), 3.65-3.63 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.58 (s, 3Н), 1.85-1.69 (m, 4Н), 1.24-1.14 (m, 4Н). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.35-7.34 (m, 1H), 7.33-7.11 (m, 1H), 7.09-6.90 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.65-3.63 (m, 1H) , 2.66-2.60 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.85-1.69 (m, 4H), 1.24-1.14 (m, 4H).

Пример 81:Example 81:

Синтез конечного продукта 81:Synthesis of final product 81:

80 (220 мг, 0,46 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и затем добавляли карбонат калия (317 мг, 2,30 ммоль). Реакционную смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 20 минут, а затем нагревали вплоть до 55°С и подвергали реакции в течение 40 минут до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (10 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (10 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат=1:0-0:1) с получением конечного продукта 81 (41 мг, выход 20%).80 (220 mg, 0.46 mmol) was dissolved in methanol (5 ml) and then potassium carbonate (317 mg, 2.30 mmol) was added. The reaction mixture was reacted at room temperature for 20 minutes and then heated up to 55°C and reacted for 40 minutes until no starting material was detected by TLC. Water (20 ml) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (10 x 3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (10 × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (n-hexane:ethyl acetate=1:0-0:1) to obtain the final product 81 (41 mg, 20% yield).

MS m/z (ESI): 436,2 [М+Н]+ MS m/z (ESI): 436.2 [M+H] +

1H ЯМР (600МГц, ДМСО-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.56 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 4Н), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.24-3.22 (m, 2Н), 2.61-2.57 (m, 1H), 1.83-1.68 (m, 4Н), 1.34-1.26 (m, 4Н). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 4H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.24-3.22 (m , 2H), 2.61-2.57 (m, 1H), 1.83-1.68 (m, 4H), 1.34-1.26 (m, 4H).

Пример 82:Example 82:

Синтез конечного продукта 82:Synthesis of final product 82:

78 (300 мг, 0,60 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и затем добавляли водный раствор формальдегида (1 мл), триацетоксиборгидрид натрия (235 мг, 1,20 ммоль) и одну каплю уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 10 часов до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала. К реакционному раствору добавляли воду (50 мл). Смесь доводили бикарбонатом натрия до рН 8 и экстрагировали этилацетатом (50 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением конечного продукта 82 (205 мг, выход 67%).78 (300 mg, 0.60 mmol) was dissolved in methanol (10 ml) and then aqueous formaldehyde (1 ml), sodium triacetoxyborohydride (235 mg, 1.20 mmol) and one drop of acetic acid were added. The reaction mixture was stirred and reacted at room temperature for 10 hours until starting material was detected by TLC. Water (50 ml) was added to the reaction solution. The mixture was adjusted to pH 8 with sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate (50 x 3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give the final product 82 (205 mg, 67% yield).

MS m/z (ESI): 512,2[М+Н]+ MS m/z (ESI): 512.2[M+H] +

1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22-8.09 (m, 1H), 8.05 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 3.80 (s, 3Н), 3.75-3.66 (m, 1Н), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.16-2.96 (m, 2Н), 2.81-2.59 (m, 4Н), 2.50-2.48 (m, 2Н), 2.43-2.31 (m, 3Н), 2.00-1.74 (m, 4Н), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.41-1.22 (m, 3Н). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.28 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22-8.09 (m, 1H), 8.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.32- 7.30 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.16-2.96 (m, 2H), 2.81-2.59 (m, 4H), 2.50-2.48 (m, 2H), 2.43-2.31 (m, 3H), 2.00-1.74 (m, 4H), 1.52-1.48 (m , 1H), 1.41-1.22 (m, 3H).

Пример 83:Example 83:

Синтез конечного продукта 83:Synthesis of final product 83:

5b (0,20 г, 0,55 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл) и затем добавляли 2-гидр о кс и из о масляную кислоту (68 мг, 0,65 ммоль), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (178 мг, 0,47 ммоль) и N,N-диизопропилэгиламин (111 мг, 0,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до тех пор, пока с помощью ТСХ не было обнаружено исходного материала К реакционному раствору добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (50 × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл × 2) и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан:метанол = 50:1-20:1) с получением конечного продукта 83 (81 мг, выход 33%).5b (0.20 g, 0.55 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (30 ml) and then 2-hydrox and isobutyric acid (68 mg, 0.65 mmol), 2-(7 -azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (178 mg, 0.47 mmol) and N,N-diisopropylehylamine (111 mg, 0.86 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature until no starting material was detected by TLC. Water (100 mL) was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (50×3). The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution (50 ml x 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then removed under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography (dichloromethane:methanol = 50:1-20:1) to give the final product 83 (81 mg, 33% yield).

MS m/z (ESI): 448,2 [М+Н]+ MS m/z (ESI): 448.2 [M+H] +

1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.24 (d, j=8.4 Гц, 1H), 8.12 (s, 1Н), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.76-6.73 (m, 2H), 6.63 (d, J=12.6 Гц, 1H), 3.90-3.82 (m, 1Н), 3.81 (s, 3Н), 2.65 (s, 1H), 2.56-2.42 (m, 1H), 2.26-2.23 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 3Н), 1.61-1.49 (m, 2H), 1.45 (d, J=4.8 Гц, 6H), 1.30-1.18 (m, 1H). 1H NMR (600 MHz, CDCl 3 ) δ 8.31 (s, 1H), 8.24 (d, j=8.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.76-6.73 ( m, 2H), 6.63 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.56-2.42 (m, 1H), 2.26 -2.23 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 3H), 1.61-1.49 (m, 2H), 1.45 (d, J=4.8 Hz, 6H), 1.30-1.18 (m, 1H).

Примеры 75 и 84-90:Examples 75 and 84-90:

В соответствии со способами синтеза Примеров 1-72 были выбраны соответствующие исходные материалы для синтеза соединений 75 и 84-90, которые имели следующие структуры:In accordance with the synthesis methods of Examples 1-72, appropriate starting materials were selected for the synthesis of compounds 75 and 84-90, which had the following structures:

Пример Анализа 1: Анализ ингибирующего действия соединений по настоящему изобретению на CDK9, CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6 и CDK7Assay Example 1: Assay of the inhibitory effect of the compounds of the present invention on CDK9, CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6 and CDK7

1. Объект анализа1. Object of analysis

Тестировали ингибирующее действие соединений на киназы CDK 1/2/4/5/6/7/9 и путем подгонки и расчета получили эффективные значения IC50.The inhibitory effect of the compounds on CDK 1/2/4/5/6/7/9 kinases was tested and effective IC 50 values were obtained by fitting and calculation.

2. Семейство тестируемых CDK2. Family of tested CDKs

CDK1/CD/K2/CDK4/CDK5/CDK6/CDK7/CDK9CDK1/CD/K2/CDK4/CDK5/CDK6/CDK7/CDK9

3. Процедур а тестирования3. Testing procedure

3.1 Разбавление соединений3.1 Dilution of compounds

Соединения разбавляли ДМСО до 11 концентраций путем 3-кратного разведения, при этом самая высокая концентрация референсного соединения стауроспорина составляла 1 мкМ, а самая высокая концентрация тестируемых соединений составляла 10 мкМ.Compounds were diluted in DMSO to 11 concentrations by 3-fold dilution, with the highest concentration of the reference compound staurosporine being 1 μM and the highest concentration of test compounds being 10 μM.

3.2 Киназная реакция3.2 Kinase reaction

Соединение, растворенное в ДМСО (50 нл), переносили на планшет для киназной реакции с использованием акустической технологии (Echo). 5 мкл раствора для разведения киназы CDK добавляли в планшет для киназной реакции и инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут после центрифугирования. В планшет добавляли 5 мкл раствора премикса субстрата и конечные концентрации субстрата и АТФ в каждой лунке показаны в Таблице 1. После центрифугирования реакцию проводили при 30°С в течение 120 минут.The compound dissolved in DMSO (50 nL) was transferred to a kinase reaction plate using acoustic technology (Echo). 5 μl of CDK kinase dilution solution was added to the kinase reaction plate and incubated at room temperature for 10 minutes after centrifugation. 5 μl of substrate premix solution was added to the plate and the final concentrations of substrate and ATP in each well are shown in Table 1. After centrifugation, the reaction was carried out at 30°C for 120 minutes.

3.3 Остановка реакции и обнаружение сигнала3.3 Stopping the reaction and detecting the signal

В каждую лунку добавляли по 10 мкл стоп-раствора, и после центрифугирования планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 120 минут, и затем инкубировали при 4°С в течение ночи. Значения сигналов считывали на приборе Envision с использованием программы HTRF и проводили анализ данных. Значения IC50 (ингибирующая концентрация при 50% максимального эффекта) выражали в нМ. Результаты показаны в Таблице 2.10 μl of stop solution was added to each well, and after centrifugation, the plate was incubated at room temperature for 120 minutes, and then incubated at 4°C overnight. Signal values were read on an Envision instrument using HTRF software and data analysis was performed. IC50 values (inhibitory concentration at 50% maximal effect) were expressed in nM. The results are shown in Table 2.

Приведенный выше анализ показал, что соединения, оцененные в настоящем раскрытии, проявляют селективность в отношении CDK9 и обладают сильным ингибирующим действием в отношении CDK9.The above analysis showed that the compounds evaluated in the present disclosure exhibit CDK9 selectivity and have potent CDK9 inhibitory effects.

Пример Анализа 2: Ингибирующее действие ингибитора CDK9 in vitro на пролиферацию клеток MV4; 11Assay Example 2: In vitro inhibitory effect of CDK9 inhibitor on MV4 cell proliferation; eleven

1. Объект анализа1. Object of analysis

Исследовали ингибирующее действие in vitro синтезированных соединений на пролиферацию клеток.The inhibitory effect of in vitro synthesized compounds on cell proliferation was studied.

2. Принцип анализа2. Principle of analysis

Торговое название МТТ представляло собой тиазоловый синий, который является тетразолиевой солью красителя, способного принимать атомы водорода. Сукцинатдегидрогеназа в митохондриях живых клеток могла восстанавливать экзогенный МТТ до нерастворимых сине-фиолетовых кристаллов и откладываться в клетках, но мертвые клетки не обладали этой функцией. Диметилсульфоксид может растворять сине-фиолетовые комплексы в клетках, а его показатель светопоглощения можно измерить при длине волны 490-550 нм с помощью иммуноферментного детектора, который может косвенно отражать количество клеток. В определенном диапазоне числа клеток количество образовавшихся кристаллов МТТ было пропорционально числу клеток. Исследуемое лекарственное средство последовательно разводили до различных концентраций и добавляли в 96-луночный планшет. Величину OD определяли после воздействия лекарственного средства в течение определенного времени. Размер величины OD мог отражать количество живых клеток, и его значение IC50 рассчитывали с помощью SPSS 19.0.The trade name MTT was thiazole blue, which is a tetrazolium salt of a dye that can accept hydrogen atoms. Succinate dehydrogenase in the mitochondria of living cells could reduce exogenous MTT to insoluble blue-violet crystals and be deposited in cells, but dead cells did not have this function. Dimethyl sulfoxide can dissolve blue-violet complexes in cells, and its light absorption index can be measured at a wavelength of 490-550 nm by enzyme immunoassay detector, which can indirectly reflect the number of cells. Within a certain cell number range, the number of MTT crystals formed was proportional to the number of cells. The test drug was serially diluted to various concentrations and added to a 96-well plate. The OD value was determined after exposure to the drug for a certain time. The size of the OD value could reflect the number of living cells, and its IC 50 value was calculated using SPSS 19.0.

3. Аппарат для анализа3. Analysis apparatus

СО2-Инкубатор Модели 371: ThermoCO 2 -Incubator Model 371: Thermo

Инвертированный Флуоресцентный Микроскоп Модели IX70-142: OlympusInverted Fluorescence Microscope Models IX70-142: Olympus

Шкаф биологической безопасности HFsafe-1500 Type: Shanghai Lishen Scientific Instrument Co., Ltd.Biological Safety Cabinet HFsafe-1500 Type: Shanghai Lishen Scientific Instrument Co., Ltd.

Флэш-ридер для Микропланшетов Varloskan: Thermo CompanyFlash Reader for Varloskan Microplates: Thermo Company

Прецизионные электронные весы: Mettler AL204 TypePrecision electronic scales: Mettler AL204 Type

4. Материал для анализа:4. Material for analysis:

4.1 Клетки и культуральная среда4.1 Cells and culture medium

4.2 Материал для анализа4.2 Material for analysis

4.3 Подготовка реагентов4.3 Reagent preparation

Рабочий раствор МТТ 5 мг/мл: 0,5 г МТТ растворяли в 100 мл PBS, стерилизовали фильтрованием через микропористый фильтр 0,22 мкм и хранили при 4°С в холодильнике (использование в течение двух недель) или при -20°С для длительного хранения.MTT 5 mg/ml working solution: 0.5 g MTT was dissolved in 100 ml PBS, sterilized by filtration through a 0.22 µm microporous filter and stored at 4°C in the refrigerator (use within two weeks) or at -20°C for long-term storage.

5. Метод анализа5. Method of analysis

5.1 Посев5.1 Sowing

Суспензия клеток: Клетки ресуспендировали центрифугированием и подсчитывали. Суспензию клеток определенной плотности готовили с полной культуральной средой, равномерно продували, инокулировали на 96-луночный планшет по 100 мкл на лунку и затем культивировали в CO2-инкубаторе.Cell suspension: Cells were resuspended by centrifugation and counted. A cell suspension of a certain density was prepared with complete culture medium, purged evenly, inoculated into a 96-well plate with 100 μl per well and then cultured in a CO 2 incubator.

5.2 Состав лекарственного средства5.2 Composition of the medicinal product

Соответствующее количество лекарственного средства добавляли к рассчитанному количеству ДМСО и растворяли. Полученную смесь распределяли и хранили при -20°С. Концентрация лекарственного средства составляла 10 мМ.An appropriate amount of drug was added to the calculated amount of DMSO and dissolved. The resulting mixture was distributed and stored at -20°C. The drug concentration was 10 mM.

5.3 Добавление лекарственного средства5.3 Addition of drug

Исходный раствор соединения с концентрацией 10 мМ разводили в различных концентрациях (8 концентраций) растворов соединения в ДМСО (3-кратное разведение, 20-кратная конечная концентрация). Каждую концентрацию растворов (10 мкл) соединения в ДМСО соответственно разбавляли средой для культивирования клеток (90 мкл) для приготовления рабочих растворов (2хконечная концентрация). Рабочие растворы каждой концентрации (100 мкл) соединения добавляли в 96-луночный планшет, инокулированный клетками (1х конечная концентрация, самая высокая конечная концентрация составляет 1000 нМ). Полученный планшет продолжали культивировать в СО2-инкубаторе.The 10 mM stock solution of the compound was diluted into various concentrations (8 concentrations) of solutions of the compound in DMSO (3-fold dilution, 20-fold final concentration). Each concentration of solutions (10 μl) of the compound in DMSO was correspondingly diluted with cell culture medium (90 μl) to prepare working solutions (2x final concentration). Working solutions of each concentration (100 μl) of compound were added to a 96-well plate inoculated with cells (1x final concentration, highest final concentration being 1000 nM). The resulting tablet continued to be cultivated in a CO 2 incubator.

6. Тестирование6. Testing

Извлекали 96-луночный планшет и наблюдали за плотностью клеток под микроскопом. Исследование проводили методом МТТ.The 96-well plate was removed and cell density was observed under a microscope. The study was carried out using the MTT method.

Метод МТТ: в каждую лунку добавляли по 20 мкл МТТ; планшет культивировали около 4 часов в инкубаторе; жидкость из лунке удаляли; в каждую лунку добавляли по 150 мкл ДМСО; планшет помещали в шейкер и встряхивали в течение 5-10 минут, а исследование проводили с помощью устройства для считывания микропланшетов при длине волны 550 нм.MTT method: 20 μl of MTT was added to each well; the plate was cultured for about 4 hours in an incubator; the liquid was removed from the well; 150 μl of DMSO was added to each well; The plate was placed in a shaker and shaken for 5-10 minutes, and the assay was performed using a microplate reader at a wavelength of 550 nm.

7. Анализ данных: значение IC50 лекарственного средства рассчитывали с помощью статистического программного обеспечения SPSS 19.0.7. Data Analysis: The IC 50 value of the drug was calculated using SPSS 19.0 statistical software.

Результат применения соединений на ингибирование пролиферации клеток показан в Таблице 3:The result of using compounds to inhibit cell proliferation is shown in Table 3:

Заключение анализа: Согласно данным в таблице, соединения по настоящему изобретению обладают относительно сильным ингибирующим действием на CDK9, и ингибирующая активность клеток in vitro была существенно ниже 300 нМ, и оптимальное значение может достигать нескольких нМ.Conclusion of the analysis: According to the data in the table, the compounds of the present invention have a relatively strong inhibitory effect on CDK9, and the cell inhibitory activity in vitro was significantly lower than 300 nM, and the optimal value can reach several nM.

Пример Анализа 3: Исследование ингибирующей активности hERG in vitroAssay Example 3: In vitro hERG inhibitory activity assay

1. Объект анализа:1. Object of analysis:

Быстрый компонент выпрямляющего тока (IKr) в основном опосредуется ионным каналом hERG и участвует в реполяризации кардиомиоцитов человека. Ингибирование IKr было ведущей причиной клинического синдрома удлинения интервала QT, даже острой сердечной аритмии и даже внезапной смерти. С использованием технологии патч-кламп для цельных клеток блокирующий эффект соединения на канал hERG был обнаружен на клеточной линии СНО-К1, стабильно экспрессирующей канал hERG, и была определена концентрация половинного ингибирования IC50 соединения. Она использовалась как часть комплексной оценки безопасности для сердца и первоначально оценивалась в ходе скрининга безопасности in vitro на кардиотоксичность.The fast component of the rectifying current (IKr) is mainly mediated by the hERG ion channel and is involved in the repolarization of human cardiomyocytes. IKr inhibition has been a leading cause of clinical long QT syndrome, even acute cardiac arrhythmia, and even sudden death. Using whole cell patch clamp technology, the blocking effect of the compound on the hERG channel was detected in the CHO-K1 cell line stably expressing the hERG channel, and the half-inhibitory concentration IC 50 of the compound was determined. It was used as part of a comprehensive cardiac safety assessment and was initially evaluated in an in vitro safety screening for cardiotoxicity.

2. Метод анализа:2. Analysis method:

Этот анализ включал следующие аспекты:This analysis included the following aspects:

- Регистрировали ток hERG на клеточной линии СНО-K1, стабильно экспрессирующей канал hERG, с использованием ручной технологии патч-кламп;- hERG current was recorded on the CHO-K1 cell line stably expressing the hERG channel using manual patch clamp technology;

- Степень ингибирования при каждой концентрации рассчитывали в соответствии с хвостовым током hERG;- The degree of inhibition at each concentration was calculated according to the hERG tail current;

- Измерение проводили при 5 концентрациях каждого соединения для расчета значения IC50;- Measurement was carried out at 5 concentrations of each compound to calculate the IC 50 value;

- Тестировали по 3 клетки при каждой концентрации;- Tested 3 cells at each concentration;

- Был предоставлен один положительный контрольный препарат.- One positive control was provided.

Ток hERG регистрировали с использованием технологии патч-кламп для целых клеток. Клеточную суспензию добавляли в чашку, и чашку помещали на предметный столик прямого микроскопа. После адгезии клеток осуществляли перфузию внеклеточной жидкостью со скоростью 1-2 мл/мин. Стеклянный микроэлектрод вытягивали с помощью съемника микроэлектрода посредством двухэтапного процесса, а сопротивление разрыву пипетки составляло 2-5 МОм. После того как была установлена регистрация целых клеток, зажимной потенциал удерживался на уровне -80 мВ. Клетки были деполяризованы до +60 мВ путем применения стимула напряжения, и затем реполяризованы до -50 мВ, чтобы вызвать хвостовой ток hERG. Все записи проводились после того, как ток стабилизировался. Внеклеточное перфузионное введение начинали с наименьшей концентрации, выдерживая при каждой концентрации по 5-10 мин до стабилизации тока, и затем проводили со следующей концентрацией. Концентрацию половинного ингибирования (IC50) соединения получали путем наилучшего соответствия Логистическому уравнению.hERG current was recorded using whole cell patch clamp technology. The cell suspension was added to the dish, and the dish was placed on the stage of an upright microscope. After cell adhesion, extracellular fluid was perfused at a rate of 1-2 ml/min. The glass microelectrode was pulled out using a microelectrode puller through a two-step process, and the tear resistance of the pipette was 2–5 MΩ. Once whole-cell recording was established, the clamp potential was held at −80 mV. Cells were depolarized to +60 mV by applying a voltage stimulus and then repolarized to −50 mV to induce a hERG tail current. All recordings were made after the current had stabilized. Extracellular perfusion was started with the lowest concentration, held at each concentration for 5-10 minutes until the current stabilized, and then carried out with the next concentration. The half-inhibition concentration (IC 50 ) of the compound was obtained by best fitting the Logistic equation.

Амитриптилин был одним из наиболее широко используемых препаратов для блокирования тока hERG. Поэтому он использовался в качестве положительного контрольного лекарственного средства в исследовании.Amitriptyline has been one of the most widely used drugs to block hERG current. Therefore, it was used as a positive control drug in the study.

3. Результат показан в Таблице 4:3. The result is shown in Table 4:

IC50 положительного контрольного лекарственного средства Амитриптилин в отношении ингибирования тока hERG согласуется с предыдущими результатами партии анализов, а также с результатами, опубликованными в литературе, что указывает на то, что результаты этого анализа заслуживают доверия. Результаты вышеуказанного анализа показали, что исследуемые соединения не могли достичь половинного ингибирования тока hERG при самой высокой тестируемой концентрации, поэтому IC50 не могла быть определена, что указывает на то, что соединения по настоящему изобретению не оказывали очевидного ингибирующего действия на канал hERG в пределах диапазона исследованных концентраций в этом анализе. В определенной степени это может отражать то, что соединения по настоящему изобретению обладают более низкой кардиотоксичностью или не обладают ею, и имеют положительное значение для оценки безопасности лекарственных средств.The IC 50 of the positive control drug Amitriptyline for hERG current inhibition is consistent with previous batch assay results as well as results published in the literature, indicating that the results of this assay are reliable. The results of the above analysis showed that the test compounds could not achieve half inhibition of hERG current at the highest concentration tested, so the IC 50 could not be determined, indicating that the compounds of the present invention did not have an obvious inhibitory effect on the hERG channel within the range concentrations tested in this assay. To a certain extent, this may reflect that the compounds of the present invention have lower or no cardiotoxicity and have positive implications for drug safety assessment.

Пример Анализа 4: Исследование противоопухолевой активности лекарственных средств in vivo - фармакодинамика соединений по настоящему изобретению на модели подкожного ксенотрансплантата опухоли MV4; 11-клеточного острого миелоцитарного лейкоза человекаExample Assay 4: In vivo study of antitumor activity of drugs - pharmacodynamics of compounds of the present invention in a subcutaneous xenograft tumor MV4 model; Human 11-cell acute myelocytic leukemia

Культура клеток: культуральная среда IMDM, содержащая 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS), 37°С, 5% CO2.Cell culture: IMDM culture medium containing 10% fetal bovine serum (FBS), 37°C, 5% CO 2 .

Мыши NOD-SCID, самки, 6-8 недель (18-22 г), каждой мыши подкожно инокулировали 0,1 мл (1×108) клеток MV4; 11 в правую часть спины каждой мыши. Когда средний объем опухоли достигал 150 мм3, начинали введение лекарственного средства. Дозировка и способ введения указаны в таблице ниже. Объем опухоли измеряли два раза в неделю, и объем рассчитывали в кубических миллиметрах. Когда средний объем опухоли в группе, получавшей носитель, достигал более 800 мм3, введение прекращали для сравнения разницы в среднем объеме опухоли между группами, получавшими соединение, и группой, получавшей носитель. Противоопухолевую эффективность соединений оценивали по TGI (%). TGI (%) отражал скорость ингибирования роста опухоли.NOD-SCID mice, female, 6-8 weeks (18-22 g), each mouse was inoculated subcutaneously with 0.1 ml (1×10 8 ) MV4 cells; 11 to the right side of the back of each mouse. When the average tumor volume reached 150 mm 3 , drug administration began. The dosage and route of administration are shown in the table below. Tumor volume was measured twice a week and volume was calculated in cubic millimeters. When the mean tumor volume in the vehicle group reached more than 800 mm 3 , administration was stopped to compare the difference in mean tumor volume between the compound-treated groups and the vehicle-treated group. The antitumor efficacy of the compounds was assessed by TGI (%). TGI (%) reflected the rate of tumor growth inhibition.

Расчет TGI(%): TGI(%) = [1-(средний объем опухоли в группе в конце введения соединения - средний объем опухоли в группе в начале введения соединенийя) / (средний объем опухоли в группе в конце введения носителя - средний объем опухоли в группе в начале введения носителя)] × 100%.Calculation of TGI(%): TGI(%) = [1-(average tumor volume in the group at the end of administration of the compound - average tumor volume in the group at the beginning of administration of the compound) / (average tumor volume in the group at the end of administration of the vehicle - average tumor volume in the group at the beginning of vehicle administration)] × 100%.

Результаты показаны в Таблицах 5-8.The results are shown in Tables 5-8.

Заключение анализа:Conclusion of the analysis:

Соединения по настоящему изобретению показали хорошую эффективность на модели in vivo подкожного ксенотрансплантата опухоли MV4; 11-клеточного острого миелоцитарного лейкоза человека и имели значительный противоопухолевый эффект.The compounds of the present invention showed good efficacy in an in vivo subcutaneous xenograft MV4 tumor model; 11-cell human acute myelocytic leukemia and had a significant antitumor effect.

Пример Анализа 5: Исследование противоопухолевой активности лекарственных средств in vivo - фармакодинамика соединений по настоящему изобретению на модели подкожного ксенотрансплантата опухоли HL-60-клеточного острого промиелоцитарного лейкоза человекаExample Assay 5: In Vivo Study of Antitumor Activity of Drugs - Pharmacodynamics of Compounds of the Present Invention in a Subcutaneous Xenograft Tumor Model of HL-60 Cell Human Acute Promyelocytic Leukemia

Культура клеток: культуральная среда IMDM, содержащая 20% фетальной бычьей сыворотки (FBS), 37°С, 5% CO2;Cell culture: IMDM culture medium containing 20% fetal bovine serum (FBS), 37°C, 5% CO 2 ;

Мыши Nu/Nu, самки, 6-8 недель (18-22 г), каждой мыши подкожно инокулировали 0,1 мл клеточной суспензии HL-60 (содержащей около 1×107 клеток) в подмышечную область правой передней конечности. Когда средний объем опухоли достигал 150 мм3, начинали введение лекарственного средства. Дозировка и способ введения указаны в таблице ниже. Объем опухоли измеряли 2-3 раза в неделю и объем рассчитывали в кубических миллиметрах. Когда средний объем опухоли в группе, получавшей носитель, достигал более 800 мм3, введение прекращали для сравнения разницы в среднем объеме опухоли между группой, получавшей соединение, и группой, получавшей носитель. Противоопухолевую эффективность соединений оценивали по TGI (%). TGI (%) отражал скорость ингибирования роста опухоли.Nu/Nu mice, female, 6-8 weeks (18-22 g), each mouse was inoculated subcutaneously with 0.1 ml of HL-60 cell suspension (containing approximately 1×10 7 cells) in the axillary region of the right forelimb. When the average tumor volume reached 150 mm 3 , drug administration began. The dosage and route of administration are shown in the table below. Tumor volume was measured 2-3 times per week and volume was calculated in cubic millimeters. When the mean tumor volume in the vehicle-treated group reached more than 800 mm 3 , administration was stopped to compare the difference in mean tumor volume between the compound-treated group and the vehicle-treated group. The antitumor efficacy of the compounds was assessed by TGI (%). TGI (%) reflected the rate of tumor growth inhibition.

Расчет TGI(%): TGI(%) = [1-(средний объем опухоли в группе в конце введения соединения - средний объем опухоли в группе в начале введения соединения) / (средний объем опухоли в контрольной группе в конце введения носителя - средний объем опухоли в контрольной группе в начале введения носителя)] × 100%.Calculation of TGI(%): TGI(%) = [1-(average tumor volume in the group at the end of administration of the compound - average tumor volume in the group at the beginning of administration of the compound) / (average tumor volume in the control group at the end of administration of the vehicle - average volume tumors in the control group at the beginning of vehicle administration)] × 100%.

Результаты показаны в Таблице 9.The results are shown in Table 9.

Заключение анализа:Conclusion of the analysis:

Соединения по настоящему изобретению показали хорошую эффективность на модели in vivo подкожного ксенотрансплантата опухоли HL-60-клеточного острого промиелоцитарного лейкоза человека. Через девять дней после начала введения соединения по настоящему изобретению показали значительный противоопухолевый эффект.The compounds of the present invention have shown good efficacy in an in vivo subcutaneous tumor xenograft model of human HL-60 cell acute promyelocytic leukemia. Nine days after the start of administration, the compounds of the present invention showed significant antitumor effect.

Несмотря на то, что вышеприведенное раскрытие было описано достаточно подробно посредством описания и примеров с целью ясного понимания, из идей раскрытия будет очевидно, что специалисты в данной области техники, как правило, могут вносить определенные изменения и модификации в прилагаемую формулу изобретения без отклонения от сущности или объема прилагаемой формулы изобретения.Although the foregoing disclosure has been described in sufficient detail by description and examples for the purpose of clear understanding, it will be apparent from the teachings of the disclosure that those skilled in the art can generally make certain changes and modifications to the appended claims without departing from the spirit. or the scope of the attached claims.

Claims (16)

1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где соединения имеют следующие структуры: 1. A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, wherein the compounds have the following structures: . .
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где соединения имеют следующие структуры:2. A compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, wherein the compounds have the following structures: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,, , , и , , , , , , And . . 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где соединения имеют следующие структуры:3. A compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, wherein the compounds have the following structures: . .
4. Фармацевтическая композиция с ингибирующей активностью в отношении циклинзависимой киназы 9, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую соль, или его стереоизомер. 4. A pharmaceutical composition with inhibitory activity against cyclin-dependent kinase 9, containing a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof. 5. Применение соединения по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомера, или фармацевтической композиции по п.4 для предотвращения и/или лечения заболеваний, опосредованных активностью циклинзависимой киназы 9.5. Use of a compound according to any one of claims 1 to 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutical composition according to claim 4 for the prevention and/or treatment of diseases mediated by the activity of cyclin-dependent kinase 9. 6. Применение соединения по п. 5, где заболевание представляет собой гематологическую опухоль или солидную опухоль. 6. Use of a compound according to claim 5, wherein the disease is a hematological tumor or a solid tumor. 7. Применение соединения по п. 6, где гематологическая опухоль представляет собой лейкоз.7. Use of a compound according to claim 6, wherein the hematological tumor is leukemia. 8. Применение соединения по п. 7, где лейкоз представляет собой острый миелоидный лейкоз и острый промиелоцитарный лейкоз.8. Use of a compound according to claim 7, wherein the leukemia is acute myeloid leukemia and acute promyelocytic leukemia.
RU2022118743A 2019-12-09 2020-12-09 Compound as cyclin-dependent kinase 9 inhibitor and use thereof RU2819762C1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911252575.1 2019-12-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2819762C1 true RU2819762C1 (en) 2024-05-23

Family

ID=

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011026904A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Novartis Ag Pyrazinylpyridines useful for the treatment of proliferative diseases
WO2011026917A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Novartis Ag Heteroaryl compounds as kinase inhibitors
WO2011026911A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Novartis Ag Bipyridines useful for the treatment of proliferative diseases
WO2011110612A1 (en) * 2010-03-10 2011-09-15 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitors of protein kinases
EA201890094A1 (en) * 2015-06-29 2018-07-31 Астразенека Аб POLYCYCLIC AMIDA DERIVATIVES AS CDK9 INHIBITORS

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011026904A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Novartis Ag Pyrazinylpyridines useful for the treatment of proliferative diseases
WO2011026917A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Novartis Ag Heteroaryl compounds as kinase inhibitors
WO2011026911A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Novartis Ag Bipyridines useful for the treatment of proliferative diseases
WO2011110612A1 (en) * 2010-03-10 2011-09-15 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitors of protein kinases
EA201890094A1 (en) * 2015-06-29 2018-07-31 Астразенека Аб POLYCYCLIC AMIDA DERIVATIVES AS CDK9 INHIBITORS

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Albert T.K. et al. Characterization of molecular and cellular functions of the cyclin-dependent kinase CDK9 using a novel specific inhibitor. British Journal of Pharmacology, 2014, v.171, pp.55-68. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102482673B1 (en) Aromatic acetylenic or aromatic ethylenic compounds, their intermediates, manufacturing methods, drug compositions and uses
EP3555070B1 (en) Amine-substituted heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors and methods of use thereof
JP2022518591A (en) Heterocyclic compound benzopyridone and its use
EP4074699A1 (en) Compound as cyclin-dependent kinase 9 inhibitor and use thereof
JP2019503395A (en) Pyrrolopyrimidine 5-membered azacyclic derivatives and uses thereof
JP7030776B2 (en) Use as aminopyridine derivatives and their selective ALK-2 inhibitors
WO2012022121A1 (en) Fused ring compound for use as mineralocorticoid receptor antagonist
CA3214014A1 (en) Bicyclic substituted aromatic carboxylic acid compounds
JP2024519543A (en) Pyridazinone Compounds as PARP7 Inhibitors
EP3283487B1 (en) Pyridopyrimidinones and their use as nmda receptor modulators
EP4328228A1 (en) Heterocyclic compound for inhibiting shp2 activity, preparation method therefor and use thereof
AU2021353722A1 (en) Benzamide compound and use thereof
CN111718332B (en) 2-substituted pyrazol amino-4-substituted amino-5-pyrimidine formamide compound, composition and application thereof
RU2819762C1 (en) Compound as cyclin-dependent kinase 9 inhibitor and use thereof
CN116425770A (en) Tetrafused ring compounds as Cdc7 inhibitors
TW202341987A (en) Pol[Theta] inhibitor
CN116120296A (en) Polycyclic compound, pharmaceutical composition containing polycyclic compound, preparation method and application of polycyclic compound
EP4206197A1 (en) Preparation method for novel rho-related protein kinase inhibitor and intermediate in preparation method
TW202322812A (en) Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-one compound and medical use thereof
WO2022169798A2 (en) Substituted pyrrolopyrimidine and pyrazolopyrimidine as bruton's tyrosine kinase (btk) degraders
CN117479934A (en) HIPK2 inhibitors for the treatment of renal fibrosis
CN116102533A (en) Aromatic heterocyclic compound and application thereof
JP7275053B2 (en) Compounds as GLS1 inhibitors
JP2021531331A (en) Its use as a thiadiazole derivative and a GLS1 inhibitor
CN114127077B (en) Tetrafused ring compounds useful as Cdc7 inhibitors