RU2818431C2 - Pharmaceutical compositions for delivery and use thereof - Google Patents
Pharmaceutical compositions for delivery and use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2818431C2 RU2818431C2 RU2021123504A RU2021123504A RU2818431C2 RU 2818431 C2 RU2818431 C2 RU 2818431C2 RU 2021123504 A RU2021123504 A RU 2021123504A RU 2021123504 A RU2021123504 A RU 2021123504A RU 2818431 C2 RU2818431 C2 RU 2818431C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- biologically active
- accordance
- propolis
- optionally
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 331
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims abstract description 137
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 68
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 51
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 241000241413 Propolis Species 0.000 claims description 95
- 229940069949 propolis Drugs 0.000 claims description 95
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 70
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 68
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 68
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 60
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims description 49
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 36
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 36
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 claims description 31
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 27
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 claims description 24
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 20
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 20
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 claims description 20
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 20
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 20
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 20
- ZTOKUMPYMPKCFX-CZNUEWPDSA-N (E)-17-[(2R,3R,4S,5S,6R)-6-(acetyloxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5S,6R)-6-(acetyloxymethyl)-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-2-yl]oxyoctadec-9-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC/C=C/CCCCCCC(C)O[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(C)=O)O1 ZTOKUMPYMPKCFX-CZNUEWPDSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 17
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims description 17
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 14
- 239000003230 hygroscopic agent Substances 0.000 claims description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 14
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 13
- FCBUKWWQSZQDDI-UHFFFAOYSA-N rhamnolipid Chemical compound CCCCCCCC(CC(O)=O)OC(=O)CC(CCCCCCC)OC1OC(C)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 FCBUKWWQSZQDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000007672 methylcobalamin Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 claims description 11
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 11
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 11
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 claims description 10
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 10
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 claims description 10
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 claims description 10
- JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M methylcobalamin Chemical compound C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M 0.000 claims description 10
- 239000011585 methylcobalamin Substances 0.000 claims description 10
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 10
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 235000013709 carrot oil Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 8
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 claims description 8
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 8
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 8
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 8
- 235000004866 D-panthenol Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011703 D-panthenol Substances 0.000 claims description 7
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 claims description 7
- 241001480978 Pyropia haitanensis Species 0.000 claims description 7
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims description 7
- 229960003949 dexpanthenol Drugs 0.000 claims description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 7
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 7
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 claims description 6
- 241000015177 Saccharina japonica Species 0.000 claims description 6
- 241000893983 Ulva linza Species 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 6
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 5
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims description 5
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 4
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 4
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- IPQKDIRUZHOIOM-UHFFFAOYSA-N Oroxin A Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC(C(=C1O)O)=CC2=C1C(=O)C=C(C=1C=CC=CC=1)O2 IPQKDIRUZHOIOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003321 baicalin Drugs 0.000 claims description 4
- IKIIZLYTISPENI-ZFORQUDYSA-N baicalin Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C(=C1O)O)=CC2=C1C(=O)C=C(C=1C=CC=CC=1)O2 IKIIZLYTISPENI-ZFORQUDYSA-N 0.000 claims description 4
- AQHDANHUMGXSJZ-UHFFFAOYSA-N baicalin Natural products OC1C(O)C(C(O)CO)OC1OC(C(=C1O)O)=CC2=C1C(=O)C=C(C=1C=CC=CC=1)O2 AQHDANHUMGXSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 4
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 244000144927 Aloe barbadensis Species 0.000 claims description 3
- 235000002961 Aloe barbadensis Nutrition 0.000 claims description 3
- BOJKULTULYSRAS-OTESTREVSA-N Andrographolide Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@H](O)[C@]([C@H]2CCC1=C)(CO)C)\C=C1/[C@H](O)COC1=O BOJKULTULYSRAS-OTESTREVSA-N 0.000 claims description 3
- 241001252600 Baccharis dracunculifolia Species 0.000 claims description 3
- 241000196251 Ulva arasakii Species 0.000 claims description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 claims description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 claims description 3
- ASLUCFFROXVMFL-UHFFFAOYSA-N andrographolide Natural products CC1(CO)C(O)CCC2(C)C(CC=C3/C(O)OCC3=O)C(=C)CCC12 ASLUCFFROXVMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims description 3
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 claims description 3
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims description 2
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000008439 repair process Effects 0.000 abstract description 7
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 abstract description 4
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 abstract 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 52
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 49
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 41
- -1 mannosylerythritol lipid Chemical class 0.000 description 38
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 38
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 26
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 26
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 24
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 241000894007 species Species 0.000 description 16
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 16
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 15
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 15
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 15
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 14
- WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N geranial Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=O WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N 0.000 description 14
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 14
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 description 13
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 13
- 241000196252 Ulva Species 0.000 description 13
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000199919 Phaeophyceae Species 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 10
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 10
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000206572 Rhodophyta Species 0.000 description 10
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 10
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 10
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 10
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 10
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 10
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 10
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 9
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 9
- DOUMFZQKYFQNTF-WUTVXBCWSA-N (R)-rosmarinic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 DOUMFZQKYFQNTF-WUTVXBCWSA-N 0.000 description 8
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 8
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 8
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 238000001804 debridement Methods 0.000 description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 8
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 7
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 7
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 7
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 7
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 7
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 7
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 7
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 7
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 7
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 7
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 7
- 241000195628 Chlorophyta Species 0.000 description 6
- WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N Citral Natural products CC(C)=CCCC(C)=CC=O WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 6
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 6
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 6
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 241000192700 Cyanobacteria Species 0.000 description 5
- 229920000855 Fucoidan Polymers 0.000 description 5
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 5
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 5
- 229930013032 isoflavonoid Natural products 0.000 description 5
- 150000003817 isoflavonoid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 235000012891 isoflavonoids Nutrition 0.000 description 5
- 229930003658 monoterpene Natural products 0.000 description 5
- WTEVQBCEXWBHNA-YFHOEESVSA-N neral Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C/C=O WTEVQBCEXWBHNA-YFHOEESVSA-N 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- 241001290342 Caulerpa Species 0.000 description 4
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000196222 Codium fragile Species 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 4
- GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N Geraniol Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCO GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 4
- 208000025157 Oral disease Diseases 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Chemical class 0.000 description 4
- ZZAFFYPNLYCDEP-HNNXBMFYSA-N Rosmarinsaeure Natural products OC(=O)[C@H](Cc1cccc(O)c1O)OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2 ZZAFFYPNLYCDEP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 4
- 150000001789 chalcones Chemical class 0.000 description 4
- NEHNMFOYXAPHSD-UHFFFAOYSA-N citronellal Chemical compound O=CCC(C)CCC=C(C)C NEHNMFOYXAPHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940010007 cobalamins Drugs 0.000 description 4
- 150000001867 cobalamins Chemical class 0.000 description 4
- FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+3].N#[C-].N([C@@H]([C@]1(C)[N-]\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C(\C)/C1=N/C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 4
- CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N linalool Chemical compound CC(C)=CCCC(C)(O)C=C CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 150000002948 pantothenic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 4
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 4
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- DOUMFZQKYFQNTF-MRXNPFEDSA-N rosemarinic acid Natural products C([C@H](C(=O)O)OC(=O)C=CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 DOUMFZQKYFQNTF-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 4
- TVHVQJFBWRLYOD-UHFFFAOYSA-N rosmarinic acid Natural products OC(=O)C(Cc1ccc(O)c(O)c1)OC(=Cc2ccc(O)c(O)c2)C=O TVHVQJFBWRLYOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- NPNUFJAVOOONJE-ZIAGYGMSSA-N β-(E)-Caryophyllene Chemical compound C1CC(C)=CCCC(=C)[C@H]2CC(C)(C)[C@@H]21 NPNUFJAVOOONJE-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- FAMPSKZZVDUYOS-UHFFFAOYSA-N 2,6,6,9-tetramethylcycloundeca-1,4,8-triene Chemical compound CC1=CCC(C)(C)C=CCC(C)=CCC1 FAMPSKZZVDUYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 3
- 241000134874 Geraniales Species 0.000 description 3
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- 241001466453 Laminaria Species 0.000 description 3
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000037048 Prodromal Symptoms Diseases 0.000 description 3
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 3
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 3
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 3
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 3
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 3
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 3
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 3
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 description 3
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- CWVRJTMFETXNAD-JUHZACGLSA-N chlorogenic acid Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CWVRJTMFETXNAD-JUHZACGLSA-N 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 239000004053 dental implant Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 3
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 150000002773 monoterpene derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 3
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 3
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 239000001490 (3R)-3,7-dimethylocta-1,6-dien-3-ol Substances 0.000 description 2
- CDOSHBSSFJOMGT-JTQLQIEISA-N (R)-linalool Natural products CC(C)=CCC[C@@](C)(O)C=C CDOSHBSSFJOMGT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- GHPVDCPCKSNJDR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxydecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)C(O)=O GHPVDCPCKSNJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWVRJTMFETXNAD-FWCWNIRPSA-N 3-O-Caffeoylquinic acid Natural products O[C@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CWVRJTMFETXNAD-FWCWNIRPSA-N 0.000 description 2
- VLKSXJAPRDAENT-OWGHDAAGSA-N 3-[(3r,6r,9s,16s,19r,22s,25s)-3,9-bis(2-amino-2-oxoethyl)-16-[(1r)-1-hydroxyethyl]-19-(hydroxymethyl)-6-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-octyl-2,5,8,11,15,18,21,24-octaoxo-1,4,7,10,14,17,20,23-octazabicyclo[23.3.0]octacosan-22-yl]propanoic acid Chemical compound C([C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CC(NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC1=O)CCCCCCCC)C1=CC=C(O)C=C1 VLKSXJAPRDAENT-OWGHDAAGSA-N 0.000 description 2
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVEQFIOZRFFVFW-UHFFFAOYSA-N 9-epi-beta-caryophyllene oxide Natural products C=C1CCC2OC2(C)CCC2C(C)(C)CC21 NVEQFIOZRFFVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCCDQYPEOIRVGX-UHFFFAOYSA-N Acetyleugenol Chemical compound COC1=CC(CC=C)=CC=C1OC(C)=O SCCDQYPEOIRVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N Astaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C(=C/C=C/C1=C(C)C(=O)C(O)CC1(C)C)/C)C=CC=C(/C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)C(=O)C(O)CC2(C)C JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000196261 Bryopsis Species 0.000 description 2
- AFWTZXXDGQBIKW-UHFFFAOYSA-N C14 surfactin Natural products CCCCCCCCCCCC1CC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CC(O)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)O1 AFWTZXXDGQBIKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZIRUHCJZBGLDY-UHFFFAOYSA-N Caffeoylquinic acid Natural products CC(CCC(=O)C(C)C1C(=O)CC2C3CC(O)C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(=O)O PZIRUHCJZBGLDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196298 Chaetomorpha Species 0.000 description 2
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 2
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 2
- 241000196224 Codium Species 0.000 description 2
- 241001646999 Corallococcus Species 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 2
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 2
- 241000746421 Dalbergia ecastaphyllum Species 0.000 description 2
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 2
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 2
- 241000199924 Dictyota Species 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 2
- BXNJHAXVSOCGBA-UHFFFAOYSA-N Harmine Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=C(OC)C=C3NC2=C1C BXNJHAXVSOCGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241001184005 Hyptis Species 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 2
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000207923 Lamiaceae Species 0.000 description 2
- 241001134698 Lyngbya Species 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 2
- 241000893951 Monostroma Species 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWVRJTMFETXNAD-KLZCAUPSSA-N Neochlorogenin-saeure Natural products O[C@H]1C[C@@](O)(C[C@@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)C(=O)O CWVRJTMFETXNAD-KLZCAUPSSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192656 Nostoc Species 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 2
- 241000219000 Populus Species 0.000 description 2
- 241000206609 Porphyra Species 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000030951 Spatoglossum Species 0.000 description 2
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 2
- 241000406704 Ulva clathrata Species 0.000 description 2
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 2
- 229930003571 Vitamin B5 Natural products 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- ANVAOWXLWRTKGA-XHGAXZNDSA-N all-trans-alpha-carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1C(C)=CCCC1(C)C ANVAOWXLWRTKGA-XHGAXZNDSA-N 0.000 description 2
- 235000014104 aloe vera supplement Nutrition 0.000 description 2
- QMAYBMKBYCGXDH-UHFFFAOYSA-N alpha-amorphene Natural products C1CC(C)=CC2C(C(C)C)CC=C(C)C21 QMAYBMKBYCGXDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUEHVOLRMXNRKQ-KHMAMNHCSA-N alpha-cubebene Chemical compound CC(C)[C@@H]([C@H]12)CC[C@@H](C)[C@]32[C@@H]1C(C)=CC3 XUEHVOLRMXNRKQ-KHMAMNHCSA-N 0.000 description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 2
- 235000010208 anthocyanin Nutrition 0.000 description 2
- 239000004410 anthocyanin Substances 0.000 description 2
- 229930002877 anthocyanin Natural products 0.000 description 2
- 150000004636 anthocyanins Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013793 astaxanthin Nutrition 0.000 description 2
- 239000001168 astaxanthin Substances 0.000 description 2
- 229940022405 astaxanthin Drugs 0.000 description 2
- MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N astaxanthin Chemical compound C([C@H](O)C(=O)C=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C(=O)[C@@H](O)CC1(C)C MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPNUFJAVOOONJE-UHFFFAOYSA-N beta-cariophyllene Natural products C1CC(C)=CCCC(=C)C2CC(C)(C)C21 NPNUFJAVOOONJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- WWVKQTNONPWVEL-UHFFFAOYSA-N caffeic acid phenethyl ester Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WWVKQTNONPWVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 2
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- NPNUFJAVOOONJE-UONOGXRCSA-N caryophyllene Natural products C1CC(C)=CCCC(=C)[C@@H]2CC(C)(C)[C@@H]21 NPNUFJAVOOONJE-UONOGXRCSA-N 0.000 description 2
- NVEQFIOZRFFVFW-RGCMKSIDSA-N caryophyllene oxide Chemical compound C=C1CC[C@H]2O[C@]2(C)CC[C@H]2C(C)(C)C[C@@H]21 NVEQFIOZRFFVFW-RGCMKSIDSA-N 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 2
- 235000001368 chlorogenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940074393 chlorogenic acid Drugs 0.000 description 2
- FFQSDFBBSXGVKF-KHSQJDLVSA-N chlorogenic acid Natural products O[C@@H]1C[C@](O)(C[C@@H](CC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)C(=O)O FFQSDFBBSXGVKF-KHSQJDLVSA-N 0.000 description 2
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMRSEYFENKXDIS-KLZCAUPSSA-N cis-3-O-p-coumaroylquinic acid Natural products O[C@H]1C[C@@](O)(C[C@@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)cc2)[C@@H]1O)C(=O)O BMRSEYFENKXDIS-KLZCAUPSSA-N 0.000 description 2
- 229930003633 citronellal Natural products 0.000 description 2
- 235000000983 citronellal Nutrition 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- YOCDGWMCBBMMGJ-UHFFFAOYSA-N delta-cadinene Natural products C1C=C(C)CC2C(C(C)C)CCC(=C)C21 YOCDGWMCBBMMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L dermatan sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C([O-])=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L 0.000 description 2
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N eugenol Chemical compound COC1=CC(CC=C)=CC=C1O RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000912 exopolymer Polymers 0.000 description 2
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 2
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- CUOJDWBMJMRDHN-VIHUIGFUSA-N fengycin Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)OC2=CC=C(C=C2)C[C@@H](C(N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)[C@@H](CCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 CUOJDWBMJMRDHN-VIHUIGFUSA-N 0.000 description 2
- 108010002015 fengycin Proteins 0.000 description 2
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 2
- 150000002213 flavones Chemical class 0.000 description 2
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 2
- HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N flavonol Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002216 flavonol derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000011957 flavonols Nutrition 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 description 2
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 description 2
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000037313 granulation tissue formation Effects 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-LECHCGJUSA-N iduronic acid Chemical compound O=C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-LECHCGJUSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229930007744 linalool Natural products 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008258 liquid foam Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 2
- 235000002577 monoterpenes Nutrition 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 2
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- VSMOENVRRABVKN-UHFFFAOYSA-N oct-1-en-3-ol Chemical compound CCCCCC(O)C=C VSMOENVRRABVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N octan-3-ol Chemical compound CCCCCC(O)CC NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- SWUARLUWKZWEBQ-VQHVLOKHSA-N phenethyl caffeate Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C\C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 SWUARLUWKZWEBQ-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 2
- SWUARLUWKZWEBQ-UHFFFAOYSA-N phenylethyl ester of caffeic acid Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C=CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 SWUARLUWKZWEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUOJDWBMJMRDHN-UHFFFAOYSA-N plipastatin Chemical compound N1C(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCN)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CC(O)CCCCCCCCCCCCC)CC(C=C2)=CC=C2OC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 CUOJDWBMJMRDHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010069329 plipastatin Proteins 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000003244 pro-oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 210000000413 sensory ganglia Anatomy 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USDOQCCMRDNVAH-UHFFFAOYSA-N sigma-cadinene Natural products C1C=C(C)CC2C(C(C)C)CC=C(C)C21 USDOQCCMRDNVAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- NJGWOFRZMQRKHT-UHFFFAOYSA-N surfactin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC1CC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CC(O)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)O1 NJGWOFRZMQRKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJGWOFRZMQRKHT-WGVNQGGSSA-N surfactin C Chemical group CC(C)CCCCCCCCC[C@@H]1CC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O1 NJGWOFRZMQRKHT-WGVNQGGSSA-N 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 2
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 2
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 2
- QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N trans-caffeic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 2
- 235000009492 vitamin B5 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011675 vitamin B5 Substances 0.000 description 2
- 229940046001 vitamin b complex Drugs 0.000 description 2
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 2
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YIRAHEODBQONHI-ZQNQSHIBSA-N β-bourbonene Chemical compound C1CC(=C)[C@@H]2[C@H]3[C@H](C(C)C)CC[C@@]3(C)[C@@H]21 YIRAHEODBQONHI-ZQNQSHIBSA-N 0.000 description 2
- USDOQCCMRDNVAH-KKUMJFAQSA-N β-cadinene Chemical compound C1C=C(C)C[C@H]2[C@H](C(C)C)CC=C(C)[C@@H]21 USDOQCCMRDNVAH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- NEHNMFOYXAPHSD-SNVBAGLBSA-N (+)-Citronellal Chemical compound O=CC[C@H](C)CCC=C(C)C NEHNMFOYXAPHSD-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- WRHGORWNJGOVQY-KKUMJFAQSA-N (+)-gamma-cadinene Chemical compound C1CC(C)=C[C@H]2[C@H](C(C)C)CCC(=C)[C@@H]21 WRHGORWNJGOVQY-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FUCYIEXQVQJBKY-ZFWWWQNUSA-N (+)-δ-Cadinene Chemical compound C1CC(C)=C[C@H]2[C@H](C(C)C)CCC(C)=C21 FUCYIEXQVQJBKY-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- GAIBLDCXCZKKJE-QRYCCKSOSA-N (-)-Germacrene D Natural products C(C)(C)[C@H]1/C=C/C(=C)CC/C=C(/C)\CC1 GAIBLDCXCZKKJE-QRYCCKSOSA-N 0.000 description 1
- RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N (-)-alpha-Bisabolol Chemical compound CC(C)=CCC[C@](C)(O)[C@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- LHYHMMRYTDARSZ-GBJTYRQASA-N (-)-alpha-Cadinol Natural products C1CC(C)=C[C@@H]2[C@H](C(C)C)CC[C@@](C)(O)[C@@H]21 LHYHMMRYTDARSZ-GBJTYRQASA-N 0.000 description 1
- 239000001500 (2R)-6-methyl-2-[(1R)-4-methyl-1-cyclohex-3-enyl]hept-5-en-2-ol Substances 0.000 description 1
- UJEADPSEBDCWPS-SGJODSJKSA-N (2R,3R)-1-[(3S,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]butane-1,2,3,4-tetrol Chemical class C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)C([C@H](O)[C@H](O)CO)O UJEADPSEBDCWPS-SGJODSJKSA-N 0.000 description 1
- WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N (3beta)-3-hydroxyurs-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N 0.000 description 1
- XBZYWSMVVKYHQN-MYPRUECHSA-N (4as,6as,6br,8ar,9r,10s,12ar,12br,14bs)-10-hydroxy-2,2,6a,6b,9,12a-hexamethyl-9-[(sulfooxy)methyl]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-icosahydropicene-4a-carboxylic acid Chemical compound C1C[C@H](O)[C@@](C)(COS(O)(=O)=O)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C XBZYWSMVVKYHQN-MYPRUECHSA-N 0.000 description 1
- ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N (E)-3,4,5-trihydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M (E)-Ferulic acid Natural products COC1=CC(\C=C\C([O-])=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M 0.000 description 1
- WUIFRGYQELQKDN-NTMALXAHSA-N (E)-Ocimene Natural products CC(C)CC\C=C(\C)C=C WUIFRGYQELQKDN-NTMALXAHSA-N 0.000 description 1
- IHPKGUQCSIINRJ-CSKARUKUSA-N (E)-beta-ocimene Chemical compound CC(C)=CC\C=C(/C)C=C IHPKGUQCSIINRJ-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- TYDDWHVJHGIJCW-OLKPEBQYSA-N (Z)-Ocimene Natural products O[C@@H](C(=C)C)C/C=C(/C=C)\C TYDDWHVJHGIJCW-OLKPEBQYSA-N 0.000 description 1
- IHPKGUQCSIINRJ-NTMALXAHSA-N (Z)-beta-ocimene Chemical compound CC(C)=CC\C=C(\C)C=C IHPKGUQCSIINRJ-NTMALXAHSA-N 0.000 description 1
- UFLHIIWVXFIJGU-ARJAWSKDSA-N (Z)-hex-3-en-1-ol Chemical compound CC\C=C/CCO UFLHIIWVXFIJGU-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- KABCFARPAMSXCC-JXMROGBWSA-N (e)-3-[4-hydroxy-3,5-bis(3-methylbut-2-enyl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound CC(C)=CCC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC(CC=C(C)C)=C1O KABCFARPAMSXCC-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- VSMOENVRRABVKN-MRVPVSSYSA-N 1-Octen-3-ol Natural products CCCCC[C@H](O)C=C VSMOENVRRABVKN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- DZWUBJQDQFKBCH-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexa-1,3-dien-1-yl-3-cyclohexa-1,5-dien-1-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C=1C=CCCC=1C(=O)C=CC1=CCCC=C1 DZWUBJQDQFKBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- YEDFEBOUHSBQBT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroflavon-3-ol Chemical class O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=CC=C1 YEDFEBOUHSBQBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBZYPBGPOGJMBF-UHFFFAOYSA-N 3,6 anhydrogalactose Natural products CCC=CCC1C(CC(=O)NC(C(C)CC)C(O)=O)CCC1=O IBZYPBGPOGJMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMRPBPVERJPACX-QMMMGPOBSA-N 3-Octanol Natural products CCCCC[C@@H](O)CC NMRPBPVERJPACX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YDXQPTHHAPCTPP-UHFFFAOYSA-N 3-Octen-1-ol Natural products CCCCC=CCCO YDXQPTHHAPCTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIAOVIPSKUPPQW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[1-[(4-methyl-5-oxo-1h-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-2-oxo-4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]oxybenzonitrile Chemical compound N1C(=O)N(C)C(CN2C(C(OC=3C=C(C=C(Cl)C=3)C#N)=C(C=C2)C(F)(F)F)=O)=N1 ZIAOVIPSKUPPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 3beta-hydroxyolean-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 0.000 description 1
- DCQFFOLNJVGHLW-UHFFFAOYSA-N 4'-Me ether-Punctatin+ Natural products O1C(O)C(O)C2OCC1C2O DCQFFOLNJVGHLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012260 Accidental injury Diseases 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 244000118350 Andrographis paniculata Species 0.000 description 1
- 101710107631 Andropin Proteins 0.000 description 1
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 description 1
- 241000256837 Apidae Species 0.000 description 1
- 241000512259 Ascophyllum nodosum Species 0.000 description 1
- 241000208838 Asteraceae Species 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 1
- 241000282672 Ateles sp. Species 0.000 description 1
- 241000132016 Baccharis Species 0.000 description 1
- 241000189524 Baccharis halimifolia Species 0.000 description 1
- 229930194845 Bahia Natural products 0.000 description 1
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 1
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000192685 Calothrix Species 0.000 description 1
- 244000012254 Canarium album Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000659323 Canistrocarpus cervicornis Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241001200840 Capsosiphon Species 0.000 description 1
- 241001200842 Capsosiphon fulvescens Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 241000269333 Caudata Species 0.000 description 1
- 241001339221 Caulerpa cupressoides Species 0.000 description 1
- 241001339217 Caulerpa lentillifera Species 0.000 description 1
- 241001290346 Caulerpa prolifera Species 0.000 description 1
- 241001290352 Caulerpa racemosa Species 0.000 description 1
- 241001290350 Caulerpa sertularioides Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N Chavibetol Natural products COC1=CC=C(CC=C)C=C1O NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018380 Chemical injury Diseases 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000862448 Chlorocebus Species 0.000 description 1
- 241000196319 Chlorophyceae Species 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241001249666 Clusia <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 241000988860 Codia Species 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- VLXDPFLIRFYIME-GZBLMMOJSA-N Copaene Natural products C1C=C(C)[C@H]2[C@]3(C)CC[C@H](C(C)C)[C@H]2[C@@H]31 VLXDPFLIRFYIME-GZBLMMOJSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166675 Cymbopogon nardus Species 0.000 description 1
- 235000018791 Cymbopogon nardus Nutrition 0.000 description 1
- YDDUMTOHNYZQPO-RVXRWRFUSA-N Cynarine Chemical compound O([C@@H]1C[C@@](C[C@H]([C@@H]1O)O)(OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDUMTOHNYZQPO-RVXRWRFUSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000157278 Dacus <genus> Species 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- JDRSMPFHFNXQRB-CMTNHCDUSA-N Decyl beta-D-threo-hexopyranoside Chemical compound CCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)C(O)[C@H](O)C1O JDRSMPFHFNXQRB-CMTNHCDUSA-N 0.000 description 1
- 206010061619 Deformity Diseases 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 1
- 241000172189 Dictyopteris Species 0.000 description 1
- 241001398242 Dictyopteris delicatula Species 0.000 description 1
- 241001369261 Dictyota menstrualis Species 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010014970 Ephelides Diseases 0.000 description 1
- JKLISIRFYWXLQG-UHFFFAOYSA-N Epioleonolsaeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)(C)CC5C4CCC3C21C JKLISIRFYWXLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005770 Eugenol Substances 0.000 description 1
- 241000220485 Fabaceae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 239000005792 Geraniol Substances 0.000 description 1
- GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N Geraniol Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/CO GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- GAIBLDCXCZKKJE-YZJXYJLZSA-N Germacren D Chemical compound CC(C)C/1CC\C(C)=C\CCC(=C)\C=C\1 GAIBLDCXCZKKJE-YZJXYJLZSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N Harmaline hydrochloride Natural products C1CN=C(C)C2=C1C1=CC=C(OC)C=C1N2 RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000440 Herpetic Stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 241001428259 Hypnea Species 0.000 description 1
- 241001428258 Hypnea musciformis Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 208000005168 Intussusception Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- OJLMARCQPSGYNE-UXBLZVDNSA-N Isocitral Chemical compound CC(C)=CC\C=C(/C)CC=O OJLMARCQPSGYNE-UXBLZVDNSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPMPLIBYTIWXPG-MSJADDGSSA-N L-rhamnosyl-3-hydroxydecanoyl-3-hydroxydecanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(CC(O)=O)OC(=O)CC(CCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O PPMPLIBYTIWXPG-MSJADDGSSA-N 0.000 description 1
- 244000147568 Laurus nobilis Species 0.000 description 1
- 235000017858 Laurus nobilis Nutrition 0.000 description 1
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016799 Leukocyte elastase Human genes 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010055082 Lip injury Diseases 0.000 description 1
- 241001258830 Lyngbya sordida Species 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000003351 Melanosis Diseases 0.000 description 1
- 241000192701 Microcystis Species 0.000 description 1
- 241000192710 Microcystis aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241001143831 Monostroma angicava Species 0.000 description 1
- 241001095018 Monostroma latissimum Species 0.000 description 1
- 241000989762 Monostroma nitidum Species 0.000 description 1
- 241001226558 Moorea bouillonii Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010008211 N-Formylmethionine Leucyl-Phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GLZPCOQZEFWAFX-JXMROGBWSA-N Nerol Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C\CO GLZPCOQZEFWAFX-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- 241000320437 Nostoc linckia Species 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- YBRJHZPWOMJYKQ-UHFFFAOYSA-N Oleanolic acid Natural products CC1(C)CC2C3=CCC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC4(C)C3(C)CCC2(C1)C(=O)O YBRJHZPWOMJYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJYXULNPSFWEK-UHFFFAOYSA-N Oleanolinsaeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)(C)CC5C4=CCC3C21C MIJYXULNPSFWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000009595 Osmundaria Species 0.000 description 1
- 241001156788 Osmundaria obtusiloba Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000030950 Padina Species 0.000 description 1
- 241001590116 Padina tetrastromatica Species 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000005827 Phyllostachys nigra Species 0.000 description 1
- 229920002564 Polyethylene Glycol 3500 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- ZZTYPLSBNNGEIS-OPAXANQDSA-N Pomolic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@](O)(C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C ZZTYPLSBNNGEIS-OPAXANQDSA-N 0.000 description 1
- JYEJQUHSBMDABO-SYKQLJDKSA-N Pomolic acid Natural products C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC=C3[C@@H]2[C@]1(C)O)C(=O)O JYEJQUHSBMDABO-SYKQLJDKSA-N 0.000 description 1
- 241000282405 Pongo abelii Species 0.000 description 1
- 241000218979 Populus sp. Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N Pseudoeugenol Natural products COC1=CC(C(C)=C)=CC=C1O UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001223926 Pterocladiella Species 0.000 description 1
- 241001223925 Pterocladiella capillacea Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000031074 Reinjury Diseases 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 241000288961 Saguinus imperator Species 0.000 description 1
- 241000282695 Saimiri Species 0.000 description 1
- 241000195474 Sargassum Species 0.000 description 1
- 241001282801 Sargassum filipendula Species 0.000 description 1
- 241000138938 Sargassum wightii Species 0.000 description 1
- 240000004534 Scutellaria baicalensis Species 0.000 description 1
- 235000017089 Scutellaria baicalensis Nutrition 0.000 description 1
- 241000632296 Scutellaria lateriflora Species 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N Stachyose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)O1 UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 241001512067 Symploca Species 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 1
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 1
- XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N Triclosan Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 241001601363 Ulva armoricana Species 0.000 description 1
- 241000894477 Ulva compressa Species 0.000 description 1
- 241000158200 Ulva fasciata Species 0.000 description 1
- 241000196245 Ulva intestinalis Species 0.000 description 1
- 241000196259 Ulva pertusa Species 0.000 description 1
- 241000196253 Ulva prolifera Species 0.000 description 1
- 241001277525 Ulva rigida Species 0.000 description 1
- 241001046504 Ulva rotundata Species 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 1
- 229930003537 Vitamin B3 Natural products 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 150000004347 all-trans-retinol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N alpha-Bisabolol Natural products CC(C)=CCC[C@@](C)(O)[C@@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- FAIMMSRDTUMTQR-UHFFFAOYSA-N alpha-bourbonen Natural products C1C=C(C)C2C3C(C(C)C)CCC3(C)C21 FAIMMSRDTUMTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHYHMMRYTDARSZ-BYNSBNAKSA-N alpha-cadinol Chemical compound C1CC(C)=C[C@H]2[C@H](C(C)C)CC[C@@](C)(O)[C@@H]21 LHYHMMRYTDARSZ-BYNSBNAKSA-N 0.000 description 1
- DMVUUDMWVRKRFV-UHFFFAOYSA-N alpha-cadinol Natural products CC(O)C1CCC(C)(C)C2CCC(=CC12)C DMVUUDMWVRKRFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003903 alpha-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011795 alpha-carotene Substances 0.000 description 1
- ANVAOWXLWRTKGA-HLLMEWEMSA-N alpha-carotene Natural products C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=1C(C)(C)CCCC=1C)/C)\C)(\C=C\C=C(/C=C/[C@H]1C(C)=CCCC1(C)C)\C)/C ANVAOWXLWRTKGA-HLLMEWEMSA-N 0.000 description 1
- PSVBPLKYDMHILE-UHFFFAOYSA-N alpha-humulene Natural products CC1=C/CC(C)(C)C=CCC=CCC1 PSVBPLKYDMHILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000010692 aromatic oil Substances 0.000 description 1
- KABCFARPAMSXCC-UHFFFAOYSA-N artepillin C Natural products CC(C)=CCC1=CC(C=CC(O)=O)=CC(CC=C(C)C)=C1O KABCFARPAMSXCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 1
- 230000029586 bacterial cell surface binding Effects 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- SMLYHFLJQMKHQU-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid 5-methyl-2-propan-2-ylphenol Chemical compound C(CCC(=O)O)(=O)O.C1=C(C)C=CC(C(C)C)=C1O SMLYHFLJQMKHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M caesium bicarbonate Chemical compound [Cs+].OC([O-])=O ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000004883 caffeic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940074360 caffeic acid Drugs 0.000 description 1
- SWGKAHCIOQPKFW-GHMZBOCLSA-N caffeoyltartaric acid Natural products OC(=O)[C@H](O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 SWGKAHCIOQPKFW-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940117948 caryophyllene Drugs 0.000 description 1
- RSYBQKUNBFFNDO-UHFFFAOYSA-N caryophyllene oxide Natural products CC1(C)CC2C(=C)CCC3OC3(C)CCC12C RSYBQKUNBFFNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 230000002925 chemical effect Effects 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid group Chemical class C(C=CC1=CC=CC=C1)(=O)O WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZYRMLAWNVOIEX-UHFFFAOYSA-N cinnamtannin B-2 Natural products O=CC(O)C1OCC(O)C1O WZYRMLAWNVOIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N cis-caffeic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N cobicistat Chemical compound S1C(C(C)C)=NC(CN(C)C(=O)N[C@@H](CCN2CCOCC2)C(=O)N[C@H](CC[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2SC=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N 0.000 description 1
- 229960002402 cobicistat Drugs 0.000 description 1
- MRUAUOIMASANKQ-UHFFFAOYSA-N cocamidopropyl betaine Chemical group CCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O MRUAUOIMASANKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073507 cocamidopropyl betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- VLXDPFLIRFYIME-BTFPBAQTSA-N copaene Chemical compound C1C=C(C)[C@H]2[C@]3(C)CC[C@@H](C(C)C)[C@H]2[C@@H]31 VLXDPFLIRFYIME-BTFPBAQTSA-N 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 150000001893 coumarin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229950009125 cynarine Drugs 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 1
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940073499 decyl glucoside Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 239000000551 dentifrice Substances 0.000 description 1
- 210000004268 dentin Anatomy 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229950003141 doravirine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 1
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960002217 eugenol Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002413 ferric citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000001785 ferulic acid Nutrition 0.000 description 1
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N ferulic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- 229940114124 ferulic acid Drugs 0.000 description 1
- KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N ferulic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229930182497 flavan-3-ol Natural products 0.000 description 1
- 150000002206 flavan-3-ols Chemical class 0.000 description 1
- 229930003949 flavanone Natural products 0.000 description 1
- 150000002208 flavanones Chemical class 0.000 description 1
- 235000011981 flavanones Nutrition 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 description 1
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- SJWWTRQNNRNTPU-ABBNZJFMSA-N fucoxanthin Chemical compound C[C@@]1(O)C[C@@H](OC(=O)C)CC(C)(C)C1=C=C\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)C(=O)C[C@]1(C(C[C@H](O)C2)(C)C)[C@]2(C)O1 SJWWTRQNNRNTPU-ABBNZJFMSA-N 0.000 description 1
- AQLRNQCFQNNMJA-UHFFFAOYSA-N fucoxanthin Natural products CC(=O)OC1CC(C)(C)C(=C=CC(=CC=CC(=CC=CC=C(/C)C=CC=C(/C)C(=O)CC23OC2(C)CC(O)CC3(C)C)C)CO)C(C)(O)C1 AQLRNQCFQNNMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002256 galaktoses Chemical class 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBHJOURGKXURIW-UHFFFAOYSA-N gamma-cadinene Natural products CC(C)C1CCC(=C2CCC(=C)CC12)C JBHJOURGKXURIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- HIGQPQRQIQDZMP-UHFFFAOYSA-N geranil acetate Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCOC(C)=O HIGQPQRQIQDZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113087 geraniol Drugs 0.000 description 1
- HIGQPQRQIQDZMP-DHZHZOJOSA-N geranyl acetate Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\COC(C)=O HIGQPQRQIQDZMP-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- OJIGFVZZEVQUNV-UHFFFAOYSA-N germacrene D Natural products CC(C)C1CCC=C(/C)CCC(=C)C=C1 OJIGFVZZEVQUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229940074046 glyceryl laurate Drugs 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- VJHLDRVYTQNASM-UHFFFAOYSA-N harmine Natural products CC1=CN=CC=2NC3=CC(=CC=C3C=21)OC VJHLDRVYTQNASM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- UFLHIIWVXFIJGU-UHFFFAOYSA-N hex-3-en-1-ol Natural products CCC=CCCO UFLHIIWVXFIJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- LMHJFKYQYDSOQO-UHFFFAOYSA-N hydroxydecanoic acid Natural products CCCCCC(O)CCCC(O)=O LMHJFKYQYDSOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K iron(III) citrate Chemical compound [Fe+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- GAIBLDCXCZKKJE-UHFFFAOYSA-N isogermacrene D Natural products CC(C)C1CCC(C)=CCCC(=C)C=C1 GAIBLDCXCZKKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- LAPRIVJANDLWOK-UHFFFAOYSA-N laureth-5 Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCO LAPRIVJANDLWOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYIDGJJWBIBVIA-UYTYNIKBSA-N lauryl glucoside Chemical compound CCCCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O PYIDGJJWBIBVIA-UYTYNIKBSA-N 0.000 description 1
- 229940048848 lauryl glucoside Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 description 1
- 150000005692 lignans Chemical class 0.000 description 1
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- PEFNSGRTCBGNAN-QNDFHXLGSA-N luteolin 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C=C(C=3C=C(O)C(O)=CC=3)OC2=C1 PEFNSGRTCBGNAN-QNDFHXLGSA-N 0.000 description 1
- SUTSVCLKBLJSPQ-UHFFFAOYSA-N luteolin 7-glucoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1=CC(O)=C2C(=O)C=C(C=3C=C(O)C(O)=CC=3)OC2=C1 SUTSVCLKBLJSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 1
- 238000002803 maceration Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- QWDJLDTYWNBUKE-UHFFFAOYSA-L magnesium bicarbonate Chemical compound [Mg+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O QWDJLDTYWNBUKE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000022 magnesium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014824 magnesium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002370 magnesium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- PALNZFJYSCMLBK-UHFFFAOYSA-K magnesium;potassium;trichloride;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+] PALNZFJYSCMLBK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 1
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000002745 methylcobalamins Chemical class 0.000 description 1
- JPTOCTSNXXKSSN-UHFFFAOYSA-N methylheptenone Chemical compound CCCC=CC(=O)CC JPTOCTSNXXKSSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005609 naphthenate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013188 needle biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid amide Natural products NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- YYELLDKEOUKVIQ-UHFFFAOYSA-N octaethyleneglycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO YYELLDKEOUKVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VECVSKFWRQYTAL-UHFFFAOYSA-N octyl benzoate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 VECVSKFWRQYTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940100243 oleanolic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020957 pantothenol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011619 pantothenol Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002379 periodontal ligament Anatomy 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007965 phenolic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000009048 phenolic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940044652 phenolsulfonate Drugs 0.000 description 1
- 150000003000 phloroglucinols Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- IYDGMDWEHDFVQI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxotungsten Chemical compound O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.OP(O)(O)=O IYDGMDWEHDFVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Chemical class 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 1
- HZLWUYJLOIAQFC-UHFFFAOYSA-N prosapogenin PS-A Natural products C12CC(C)(C)CCC2(C(O)=O)CCC(C2(CCC3C4(C)C)C)(C)C1=CCC2C3(C)CCC4OC1OCC(O)C(O)C1O HZLWUYJLOIAQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000037309 reepithelialization Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 230000008263 repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012260 resinous material Substances 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 150000008264 rhamnoses Chemical class 0.000 description 1
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229960002814 rilpivirine Drugs 0.000 description 1
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 description 1
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 description 1
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229930004725 sesquiterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004354 sesquiterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003600 silver sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N silver(1+) sulfadiazinate Chemical compound [Ag+].C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)[N-]C1=NC=CC=N1 UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036560 skin regeneration Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N stachyose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)O2)O)O1 UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N stilbene Chemical class C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000194 supercritical-fluid extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 239000012209 synthetic fiber Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- LHYHMMRYTDARSZ-YJNKXOJESA-N t-cadinol Natural products C1CC(C)=C[C@@H]2[C@H](C(C)C)CC[C@](C)(O)[C@@H]21 LHYHMMRYTDARSZ-YJNKXOJESA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- NGSWKAQJJWESNS-ZZXKWVIFSA-N trans-4-coumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 NGSWKAQJJWESNS-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- XJPBRODHZKDRCB-UHFFFAOYSA-N trans-alpha-ocimene Natural products CC(=C)CCC=C(C)C=C XJPBRODHZKDRCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N trans-isoferulic acid Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1O QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960003500 triclosan Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000002137 ultrasound extraction Methods 0.000 description 1
- 229940096998 ursolic acid Drugs 0.000 description 1
- PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N ursolic acid Natural products CC1CCC2(CCC3(C)C(C=CC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC34C)C2C1C)C(=O)O PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 1
- 235000019160 vitamin B3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011708 vitamin B3 Substances 0.000 description 1
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- XOSXWYQMOYSSKB-LDKJGXKFSA-L water blue Chemical compound CC1=CC(/C(\C(C=C2)=CC=C2NC(C=C2)=CC=C2S([O-])(=O)=O)=C(\C=C2)/C=C/C\2=N\C(C=C2)=CC=C2S([O-])(=O)=O)=CC(S(O)(=O)=O)=C1N.[Na+].[Na+] XOSXWYQMOYSSKB-LDKJGXKFSA-L 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 239000004711 α-olefin Substances 0.000 description 1
Abstract
Description
Родственные заявкиRelated applications
[001] Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с 35 U.S.С. 119(e) в соответствии с датой подачи предварительной заявки США с №62/791005, поданной 10 января 2019 года, озаглавленной «КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ», полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.[001] This application claims priority under 35 U.S.C. 119(e) as filed on U.S. Provisional Application No. 62/791005, filed January 10, 2019, entitled “COMPOSITIONS FOR DRUG DELIVERY AND USE,” the entire contents of which are incorporated herein by reference.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION
[002] Способы лечения поврежденной ткани, такой как кожа или слизистые оболочки, обычно предусматривают местное или системное применение терапевтических средств (например, антибактериальных лекарственных средств) в сочетании с перевязкой раны и механической или ферментативной санацией раны. И хотя таких способов лечения обычно достаточно для ускорения заживления мелких порезов и инфекций, более серьезно поврежденная ткань, такая как хронические раны, инфицированная кожа и т.д., зачастую не поддается надлежащему лечению с помощью таких методов. Основной проблемой для существующих способов является создание тканевой микросреды, которая как была бы невосприимчива к росту микроорганизмов, так и создавала бы молекулярные условия, способствующие регенерации и заживлению тканей.[002] Methods for treating damaged tissue, such as skin or mucous membranes, typically involve topical or systemic application of therapeutic agents (eg, antibacterial drugs) in combination with wound dressing and mechanical or enzymatic debridement. While these treatments are usually sufficient to speed up the healing of minor cuts and infections, more severely damaged tissue such as chronic wounds, infected skin, etc. often cannot be properly treated with these methods. The main challenge for existing methods is to create a tissue microenvironment that is both impervious to microbial growth and creates molecular conditions that promote tissue regeneration and healing.
Краткое раскрытие настоящего изобретенияBrief Disclosure of the Present Invention
[003] Аспекты настоящего изобретения относятся к композициям и способам, полезным для лечения поврежденной кожи. Настоящее изобретение отчасти основано на композициях (системах) для доставки лекарственных средств, содержащих одно или несколько из следующих компонентов: поверхностно-активное вещество (например, сурфактант), гидратирующее средство (например, гигроскопичное средство) и карбонатный буфер, который поддерживает рН композиции в диапазоне от приблизительно рН 7,5 до рН 9,5. Без желания привязываться к какой-либо конкретной теории, при применении на поврежденной ткани (например, коже, слизистой оболочке и т.д.) субъекта (например, субъекта-человека) описываемые настоящим раскрытием композиции создают микросреду, которая способствует заживлению и регенерации тканей, одновременно обеспечивая 1) молекулярную санацию раны; 2) надлежащую гидратацию; и 3) противовоспалительное и противомикробное действие (например, удаление бактериальной биопленки в результате нарушения структуры каркасного экзополимерного полисахарида). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, свойства и/или активности описываемых настоящим раскрытием композиций являются неожиданными с точки зрения доступных в настоящее время композиций для заживления ран, которые обычно имеют значения рН в диапазоне от нейтральных (например, приблизительно рН 7,0) до кислых (например, приблизительно рН 5,0-6,0).[003] Aspects of the present invention relate to compositions and methods useful for treating damaged skin. The present invention is based in part on drug delivery compositions (systems) containing one or more of the following components: a surfactant (eg, a surfactant), a hydrating agent (eg, a hygroscopic agent), and a carbonate buffer that maintains the pH of the composition in the range from approximately pH 7.5 to pH 9.5. Without wishing to be bound by any particular theory, when applied to damaged tissue (e.g., skin, mucous membrane, etc.) of a subject (e.g., a human subject), the compositions described herein create a microenvironment that promotes tissue healing and regeneration, simultaneously providing 1) molecular sanitation of the wound; 2) proper hydration; and 3) anti-inflammatory and antimicrobial effects (eg, removal of bacterial biofilm as a result of disruption of the structure of the exopolymeric polysaccharide framework). In accordance with some embodiments, the properties and/or activities of the compositions described herein are unexpected from the perspective of currently available wound healing compositions, which typically have pH values ranging from neutral (e.g., approximately pH 7.0) to acidic (eg approximately pH 5.0-6.0).
[004] Соответственно, согласно некоторым аспектам, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей систему для доставки лекарственных средств, содержащую карбонатный буферный раствор, по меньшей мере два различных биологических поверхностно-активных вещества, по меньшей мере одно гигроскопичное средство и по меньшей мере один антиоксидант; а также по меньшей мере одно биологически активное средство, причем композиция имеет рН в диапазоне от приблизительно 7,5 до приблизительно 9,5.[004] Accordingly, in some aspects, the present invention provides a composition comprising a drug delivery system comprising a carbonate buffer solution, at least two different biological surfactants, at least one hygroscopic agent, and at least one antioxidant ; and at least one biologically active agent, the composition having a pH in the range from about 7.5 to about 9.5.
[005] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, карбонатный буферный раствор содержит один из следующих ионов: натрий, калий, кальций и магний. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, карбонатный буферный раствор представляет собой буферный раствор бикарбоната натрия.[005] In accordance with some embodiments, the carbonate buffer solution contains one of the following ions: sodium, potassium, calcium, and magnesium. In accordance with some embodiments, the carbonate buffer solution is a sodium bicarbonate buffer solution.
[006] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологические поверхностно-активные вещества композиции выбраны из гликолипида, липопептида и полимерного биологического поверхностно-активного вещества.[006] In accordance with some embodiments, the biological surfactants of the composition are selected from a glycolipid, a lipopeptide, and a polymeric biological surfactant.
[007] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гликолипид выбран из рамнолипида, софоролипида, трегалолипида, целлобиолипида, маннозилэритрит-липида и любой их комбинации. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологические поверхностно-активные вещества содержат по меньшей мере один рамнолипид и по меньшей мере один софоролипид.[007] In accordance with some embodiments, the glycolipid is selected from rhamnolipid, sophorolipid, trehalolipid, cellobiolipid, mannosylerythritol lipid, and any combination thereof. In accordance with some embodiments, the biological surfactants contain at least one rhamnolipid and at least one sophorolipid.
[008] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, липопептид выбран из сурфактина, плипастатина, бацилломицина, фенгицина, субтилизина, грамицидина, полимиксина и любой их комбинации.[008] In accordance with some embodiments, the lipopeptide is selected from surfactin, plipastatin, bacillomycin, fengycin, subtilisin, gramicidin, polymyxin, and any combination thereof.
[009] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, полимерное биологическое поверхностно-активное вещество выбрано из эмульсана, биодисперсана, липозана, комплекса маннан-липид-белок, комплекса углевод-липид-белок и любой их комбинации.[009] In accordance with some embodiments, the polymeric biological surfactant is selected from emulsan, biodispersan, liposan, mannan-lipid-protein complex, carbohydrate-lipid-protein complex, and any combination thereof.
[010] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общее количество биологических поверхностно-активных веществ в композиции находится в диапазоне от приблизительно 1,5% (мас./мас.) до приблизительно 10% (мае./мае). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соотношение рамнолипида к софоролипиду в композиции находится в диапазоне от приблизительно 1:9 (например, от 1% (мас./мас.) до 99% (мас./мас.)) до приблизительно 9:1 (например, от 99% (мас./мас.) до приблизительно 1% (мас./мас.)). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соотношение составляет приблизительно 50% к 50% (например, 1:1).[010] In accordance with some embodiments, the total amount of biological surfactants in the composition ranges from about 1.5% (w/w) to about 10% (w/w). In some embodiments, the ratio of rhamnolipid to sophorolipid in the composition ranges from about 1:9 (e.g., 1% (w/w) to 99% (w/w)) to about 9:1 (eg, from 99% (w/w) to about 1% (w/w)). In some embodiments, the ratio is approximately 50% to 50% (eg, 1:1).
[011] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, к гигроскопичному средству относится средство, выбранное из гликолевого полимера, гликозаминогликана и целлюлозного полимера. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, к гликолевому полимеру относится полиэтиленгликолевый полимер, необязательно причем полиэтиленгликолевый полимер содержит от 2 субъединиц полимера до приблизительно 50000 субъединиц полимера. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гликозаминогликан представляет собой гиалуроновую кислоту. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, к целлюлозному полимеру относится карбоксиметилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, количество гигроскопичного средства в композиции находится в диапазоне от приблизительно 1% (мас./мас.) до приблизительно 10% (мас./мас).[011] In accordance with some embodiments, the hygroscopic agent includes an agent selected from a glycol polymer, a glycosaminoglycan, and a cellulose polymer. In some embodiments, the glycol polymer includes a polyethylene glycol polymer, optionally the polyethylene glycol polymer containing from 2 polymer subunits to about 50,000 polymer subunits. In accordance with some embodiments, the glycosaminoglycan is hyaluronic acid. In some embodiments, the cellulosic polymer includes carboxymethylcellulose or hydroxyethylcellulose. In accordance with some embodiments, the amount of hygroscopic agent in the composition ranges from about 1% (w/w) to about 10% (w/w).
[012] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере один антиоксидант в композиции представляет собой липофильный антиоксидант. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, липофильный антиоксидант представляет собой бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол (ВНА) и/или токоферол. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, токоферол представляет собой альфа-токоферол.[012] In accordance with some embodiments, at least one antioxidant in the composition is a lipophilic antioxidant. In some embodiments, the lipophilic antioxidant is butylated hydroxytoluene (BHT), butylated hydroxyanisole (BHA), and/or tocopherol. In accordance with some embodiments, the tocopherol is alpha-tocopherol.
[013] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит по меньшей мере одно биологически активное средство. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активное средство представляет собой малую молекулу, белок, нуклеиновую кислоту или биологически активный экстракт.[013] In accordance with some embodiments, the composition contains at least one biologically active agent. In accordance with some embodiments, the biologically active agent is a small molecule, protein, nucleic acid, or biologically active extract.
[014] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт получен (например, экстрагирован) из одного или нескольких типов прополиса (например, прополисной смеси). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, к прополису (например, прополисной смеси) относится зеленый прополис, бурый прополис, красный прополис или их комбинация (например, зеленый и бурый прополис, красный, зеленый и бурый прополис и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, натуральный биологически активный экстракт (например, экстракт прополиса) содержит одно или несколько из следующих: флавоноид, артепиллин С, тритерпеноид, изофлавонид и ароматическую кислоту. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соотношение зеленого прополиса к бурому прополису в композиции находится в диапазоне от приблизительно 1:9 до приблизительно 9:1. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общее количество биологически активного экстракта прополиса в композиции находится в диапазоне от приблизительно 5% (мас./мас.) до приблизительно 20% (мас./мас).[014] In accordance with some embodiments, the biologically active extract is obtained (eg, extracted) from one or more types of propolis (eg, propolis mixture). In some embodiments, the propolis (eg, propolis mixture) includes green propolis, brown propolis, red propolis, or a combination thereof (eg, green and brown propolis, red, green and brown propolis, etc.). In accordance with some embodiments, the natural bioactive extract (eg, propolis extract) contains one or more of the following: a flavonoid, artepillin C, a triterpenoid, an isoflavonoid, and an aromatic acid. In accordance with some embodiments, the ratio of green propolis to brown propolis in the composition ranges from about 1:9 to about 9:1. In accordance with some embodiments, the total amount of biologically active propolis extract in the composition ranges from about 5% (w/w) to about 20% (w/w).
[015] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный натуральный экстракт получен (например, экстрагирован) из одного или нескольких видов морских водорослей (например, смеси морских водорослей). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, один или несколько видов морских водорослей выбраны из рода Enteromorpha, Ulva, Monostroma, Codium, Caulerpa, Bryopsis, Porphyra и Laminaria. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный натуральный экстракт (например, экстракт морских водорослей) содержит один или несколько сульфатированных полисахаридов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, один или несколько сульфатированных полисахаридов выбраны из каррагинана, галактана, ульвана и фукоидана. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт дополнительно содержит экстракт Aloe vera. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общее количество биологически активного экстракта морских водорослей в композиции находится в диапазоне от приблизительно 5% (мас./мас.) до приблизительно 20% (мас./мас).[015] In accordance with some embodiments, the biologically active natural extract is obtained (eg, extracted) from one or more species of seaweed (eg, a mixture of seaweed). In some embodiments, the one or more seaweed species is selected from the genus Enteromorpha, Ulva, Monostroma, Codium, Caulerpa, Bryopsis, Porphyra, and Laminaria. In accordance with some embodiments, the biologically active natural extract (eg, seaweed extract) contains one or more sulfated polysaccharides. In accordance with some embodiments, the one or more sulfated polysaccharides are selected from carrageenan, galactan, ulvan, and fucoidan. In accordance with some embodiments, the biologically active extract further comprises Aloe vera extract. In accordance with some embodiments, the total amount of bioactive seaweed extract in the composition ranges from about 5% (w/w) to about 20% (w/w).
[016] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный натуральный экстракт содержит один или несколько каротиноидов и/или витамин А (или его производное). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт, содержащий каротиноиды, получен (например, экстрагирован) из морковного масла. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный натуральный экстракт морковного масла содержит один или несколько комплексов витаминов группы В. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, один или несколько комплексов витаминов группы В представляют собой производное пантотеновой кислоты или его производное или аналог. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комплекс витаминов В включает декспантенол. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общее количество биологически активного натурального экстракта морковного масла в композиции находится в диапазоне от приблизительно 1% (мас./мас.) до приблизительно 5% (мас./мас).[016] In accordance with some embodiments, the biologically active natural extract contains one or more carotenoids and/or vitamin A (or a derivative thereof). In accordance with some embodiments, the bioactive extract containing carotenoids is obtained (eg, extracted) from carrot oil. In some embodiments, the bioactive natural carrot oil extract contains one or more B vitamin complexes. In some embodiments, the one or more B vitamin complexes are a pantothenic acid derivative or a derivative or analog thereof. In accordance with some embodiments, the vitamin B complex includes dexpanthenol. In accordance with some embodiments, the total amount of biologically active natural carrot oil extract in the composition ranges from about 1% (w/w) to about 5% (w/w).
[017] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция дополнительно содержит один или несколько белков (например, животные белки, белки внеклеточного матрикса и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, к белку относится коллаген, альбумин или их комбинация.[017] In accordance with some embodiments, the composition further comprises one or more proteins (eg, animal proteins, extracellular matrix proteins, etc.). In some embodiments, the protein includes collagen, albumin, or a combination thereof.
[018] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный натуральный экстракт получен (например, экстрагирован) из растения. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный натуральный экстракт получен (например, экстрагирован) из Melissa officinalis. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный натуральный экстракт Melissa officinalis содержит один или несколько комплексов витаминов группы В. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, один или несколько комплексов витаминов группы В содержат метилкобаламин и/или цианокобаламин. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, один или несколько комплексов витаминов группы В представляют собой производное пантотеновой кислоты или его производное или аналог, необязательно причем комплекс витаминов группы В содержит декспантенол. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общее количество биологически активного натурального экстракта Melissa officinalis в композиции находится в диапазоне от приблизительно 1% (мас./мас.) до приблизительно 5% (мас./мас).[018] In accordance with some embodiments, the biologically active natural extract is obtained (eg, extracted) from a plant. In accordance with some embodiments, the biologically active natural extract is obtained (eg, extracted) from Melissa officinalis. In some embodiments, the bioactive natural extract of Melissa officinalis contains one or more B vitamin complexes. In some embodiments, the one or more B vitamin complexes contain methylcobalamin and/or cyanocobalamin. In some embodiments, the one or more B vitamin complexes are a pantothenic acid derivative or a derivative or analog thereof, optionally wherein the B vitamin complex comprises dexpanthenol. In accordance with some embodiments, the total amount of biologically active natural extract of Melissa officinalis in the composition ranges from about 1% (w/w) to about 5% (w/w).
[019] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемая настоящим раскрытием композиция составлена в виде твердого вещества (например, порошка, такого как лиофилизированный порошок), жидкости, геля (например, гидрогеля) или пены. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, жидкость представляет собой ополаскиватель для полости рта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гель или пена составлены в виде аэрозольного спрея или гидрогеля. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемая настоящим раскрытием композиция представлена на твердой подложке или в ней. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, твердая подложка содержит хлопковые волокна. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, твердая подложка представляет собой повязку или тканевую маску.[019] In accordance with some embodiments, the composition described herein is formulated as a solid (eg, a powder, such as a lyophilized powder), liquid, gel (eg, hydrogel), or foam. In accordance with some embodiments, the liquid is a mouth rinse. In accordance with some embodiments, the gel or foam is formulated as an aerosol spray or hydrogel. In accordance with some embodiments, the composition described by the present disclosure is presented on or in a solid support. In accordance with some embodiments, the solid support contains cotton fibers. In accordance with some embodiments, the solid support is a bandage or fabric mask.
[020] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к твердой подложке, содержащей описываемую в настоящем документе композицию. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, набор дополнительно содержит одну или несколько эластичных повязок. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция составлена в виде пены, геля или жидкости.[020] In accordance with some embodiments, the present invention relates to a solid support containing a composition described herein. In accordance with some embodiments, the kit further includes one or more elastic bands. In accordance with some embodiments, the composition is formulated as a foam, gel, or liquid.
[021] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, твердая подложка содержит хлопковые волокна. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, твердая подложка представляет собой повязку (например, неклейкую повязку) или маску (например, тканевую маску для лица).[021] In accordance with some embodiments, the solid support contains cotton fibers. In accordance with some embodiments, the solid support is a bandage (eg, a non-adhesive bandage) or a mask (eg, a cloth face mask).
[022] Согласно некоторым аспектам, настоящее изобретение относится к набору, содержащему описываемую в настоящем документе композицию и неклейкую повязку на рану. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, неклейкая повязка на рану содержит хлопковые волокна.[022] In some aspects, the present invention provides a kit comprising a composition described herein and a non-adhesive wound dressing. In accordance with some embodiments, the non-adhesive wound dressing contains cotton fibers.
[023] Согласно некоторым аспектам, настоящее изобретение относится к набору, содержащему описываемую в настоящем документе композицию и одно или несколько противовирусных средств, эффективных для лечения от вируса простого герпеса.[023] In some aspects, the present invention provides a kit comprising a composition described herein and one or more antiviral agents effective for treating herpes simplex virus.
[024] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одно или несколько противовирусных средств выбраны из ацикловира, валацикловира и фамцикловира. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вирус простого герпеса представляет собой простой губной герпес (HSL). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция, противовирусное средство или их комбинация составлены для местного применения.[024] In accordance with some embodiments, one or more antiviral agents is selected from acyclovir, valacyclovir, and famciclovir. In accordance with some embodiments, the herpes simplex virus is herpes simplex labialis (HSL). In accordance with some embodiments, the composition, antiviral agent, or combination thereof is formulated for topical use.
[025] Согласно некоторым аспектам, настоящее изобретение относится к способу лечения очагов поражений в полости рта у субъекта (например, субъекта-человека), при этом способ предусматривает применение описываемой в настоящем документе композиции на субъекте, имеющем один или несколько очагов поражений в полости рта.[025] In some aspects, the present invention provides a method of treating oral lesions in a subject (e.g., a human subject), the method comprising administering a composition described herein to a subject having one or more oral lesions .
[026] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъект имеет мукозитоз или подозревается в его наличии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъект ранее был подвергнут химиотерапии, лучевой терапии или комбинации химиотерапии и лучевой терапии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъект перенес челюстно-лицевую операцию.[026] In accordance with some embodiments, the subject has or is suspected of having mucositosis. In accordance with some embodiments, the subject has previously been subjected to chemotherapy, radiation therapy, or a combination of chemotherapy and radiation therapy. In accordance with some embodiments, the subject has undergone maxillofacial surgery.
[027] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композицию применяют непосредственно на полости рта субъекта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, применение осуществляют с помощью спрея для полости рта или ополаскивателя для полости рта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, на субъекте применяют композицию более одного раза в сутки (например, 2, 3, 4 или более раз в сутки). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композицию применяют на субъекте до еды, после еды или как до, так и после еды. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, применение композиции ингибирует образование и/или рост бактериальной биопленки.[027] In accordance with some embodiments, the composition is applied directly to the oral cavity of a subject. In some embodiments, application is carried out using a mouth spray or mouth rinse. In accordance with some embodiments, the composition is administered to a subject more than once per day (eg, 2, 3, 4, or more times per day). In accordance with some embodiments, the composition is administered to a subject before a meal, after a meal, or both before and after a meal. In accordance with some embodiments, use of the composition inhibits the formation and/or growth of a bacterial biofilm.
[028] Согласно некоторым аспектам, настоящее изобретение относится к способу, предусматривающему применение описываемой в настоящем документе композиции на коже нуждающегося в том субъекта.[028] In some aspects, the present invention provides a method of applying a composition described herein to the skin of a subject in need thereof.
[029] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кожа субъекта была подвергнута косметической процедуре. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, косметическая процедура представляет собой лазерный пилинг кожи.[029] In accordance with some embodiments, the subject's skin has been subjected to a cosmetic procedure. In accordance with some embodiments, the cosmetic procedure is a laser skin peel.
[030] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кожа субъекта повреждена. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, поврежденная кожа представляет собой рану (например, хирургический разрез и т.д.), язву или волдырь.[030] In accordance with some embodiments, the subject's skin is damaged. In accordance with some embodiments, the damaged skin is a wound (eg, surgical incision, etc.), ulcer, or blister.
[031] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, применение предусматривает приведение кожи субъекта в контакт с твердой подложкой, содержащей композицию. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, твердая подложка представляет собой неклейкую повязку или тканевую маску для лица.[031] In accordance with some embodiments, the use involves bringing the subject's skin into contact with a solid support containing the composition. In accordance with some embodiments, the solid support is a non-adhesive bandage or fabric face mask.
[032] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композицию применяют местно. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, применение имеет место по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 раз в сутки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, применение имеет место по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 раз в неделю.[032] In accordance with some embodiments, the composition is applied topically. In accordance with some embodiments, application occurs at least 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 times per day. In accordance with some embodiments, application occurs at least 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 times per week.
[033] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъект имеет сахарный диабет (например, сахарный диабет I типа или сахарный диабет II типа) или подозревается в его наличии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъект имеет хроническую рану, возникшую в результате сахарного диабета, или поврежденную кожу, что является следствием недостаточного кровотока, например, варикозное расширение вен или пролежень. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъект имеет диабетическую язву, например, диабетическую язву стопы, или подозревается в ее наличии.[033] In accordance with some embodiments, the subject has or is suspected of having diabetes mellitus (eg, type I diabetes mellitus or type II diabetes mellitus). In some embodiments, the subject has a chronic wound resulting from diabetes mellitus or damaged skin resulting from insufficient blood flow, such as varicose veins or a bedsore. In accordance with some embodiments, the subject has or is suspected of having a diabetic ulcer, such as a diabetic foot ulcer.
[034] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъект инфицирован или подозревается в инфицировании вирусом простого герпеса. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вирус представляет собой простой губной герпес.[034] In some embodiments, the subject is infected or suspected of being infected with herpes simplex virus. In accordance with some embodiments, the virus is herpes simplex labialis.
[035] Согласно некоторым аспектам, настоящее изобретение относится к способу регенерации окончания периферического нерва у нуждающегося в том субъекта, при этом способ предусматривает применение на субъекте первой композиции, содержащей биологически активный экстракт Melissa officinalis, и второй композиции, содержащей метилкобаламин и/или цианокобаламин.[035] In some aspects, the present invention provides a method for regenerating a peripheral nerve terminal in a subject in need, the method comprising administering to the subject a first composition comprising a biologically active extract of Melissa officinalis and a second composition containing methylcobalamin and/or cyanocobalamin.
[036] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первую композицию и вторую композицию применяют в виде единой композиции. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, первую и/или вторую композицию применяют местно.[036] In accordance with some embodiments, the first composition and the second composition are administered as a single composition. In accordance with some embodiments, the first and/or second composition is applied topically.
[037] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кожа субъекта повреждена. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, поврежденная кожа представляет собой рану, язву или волдырь. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъект инфицирован или подозревается в инфицировании вирусом простого герпеса. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вирус простого герпеса представляет собой простой губной герпес.[037] In accordance with some embodiments, the subject's skin is damaged. In accordance with some embodiments, the damaged skin is a wound, ulcer, or blister. In accordance with some embodiments, the subject is infected or suspected of being infected with herpes simplex virus. In accordance with some embodiments, the herpes simplex virus is herpes simplex labialis.
Краткое описание чертежейBrief description of drawings
[038][038]
На фиг. 1 показаны репрезентативные данные по эффективности составов для восстановления тканей против 3-суточных биопленок MRSA S. aureus. Оценивали как ежесуточные, так и однократные нанесения. Следует обратить внимание, что данные представлены в виде выживших микроорганизмов. Ех = наполнитель.In fig. Figure 1 shows representative data on the effectiveness of tissue repair formulations against 3-day MRSA S. aureus biofilms. Both daily and single applications were evaluated. Please note that data are presented in terms of surviving microorganisms. Ex = filler.
На фиг. 2 показаны репрезентативные данные по эффективности составов для восстановления тканей против 3-суточных биопленок P. aeruginosa. Оценивали как ежесуточные, так и однократные нанесения. Следует обратить внимание, что данные представлены в виде выживших микроорганизмов. Ех = наполнитель.In fig. Figure 2 shows representative data on the effectiveness of tissue repair formulations against 3-day P. aeruginosa biofilms. Both daily and single applications were evaluated. Please note that data are presented in terms of surviving microorganisms. Ex = filler.
На фиг. 3 показаны репрезентативные данные по эффективности составов для восстановления тканей против 3-суточных биопленок С. albicans. Оценивали как ежесуточные, так и однократные нанесения. Следует обратить внимание, что данные представлены в виде выживших микроорганизмов. Ех = наполнитель.In fig. Figure 3 shows representative data on the effectiveness of tissue repair formulations against 3-day C. albicans biofilms. Both daily and single applications were evaluated. Please note that data are presented in terms of surviving microorganisms. Ex = filler.
На фиг. 4 представлены схематические изображения участков ран на спине свиньи, случайно выбранных для каждой обработки.In fig. Figure 4 shows schematic representations of wound sites on the back of a pig randomly selected for each treatment.
На фиг. 5А-5Н представлены фотографии, на которых изображен процесс заживления сквозных хирургических ран на коже свиньи с различной обработкой и контролем. На фиг. 5А показаны данные для состава А. На фиг. 5В показаны данные для состава В. На фиг. 5С показаны данные для состава С. На фиг. 5D показаны данные для состава D. На фиг. 5Е показаны данные для контроля в виде солевого раствора (SAL). На фиг. 5F показаны данные для геля Plurogel. На фиг. 5G показаны данные для геля Medihoney. На фиг. 5Н показаны данные для геля Amerigel.In fig. 5A-5H are photographs showing the healing process of penetrating surgical wounds on pig skin with various treatments and controls. In fig. 5A shows data for composition A. FIG. 5B shows data for composition B. FIG. 5C shows data for composition C. FIG. 5D shows data for composition D. FIG. 5E shows data for the saline control (SAL). In fig. 5F shows data for Plurogel gel. In fig. 5G shows data for Medihoney gel. In fig. Figure 5H shows data for Amerigel gel.
На фиг. 6 показано уменьшение в процентах площади раны при обработке композициями для заживления ран и контролем в виде солевого раствора. А - состав А; В - состав В; С - состав С; D - состав D; PG - Plurogel; МН - Medihoney; AMG - Amerigel; SAL - солевой раствор.In fig. 6 shows the percentage reduction in wound area when treated with wound healing compositions and saline control. A - composition A; B - composition B; C - composition C; D - composition D; PG - Plurogel; MN - Medihoney; AMG - Amerigel; SAL - saline solution.
Подробное раскрытие настоящего изобретенияDetailed Disclosure of the Present Invention
[039] Хронические раны, которые не прогрессируют по нормальной схеме заживления ран, но остаются в состоянии хронического воспаления, обычно представляют собой богатую протеазами и прооксидантно враждебную микросреду. Такая микросреда обычно способствует разрушению факторов роста и избыточной выработке активных форм кислорода (ROS), что приводит к большему повреждению тканей и более замедленному восстановлению тканей. Присутствующие в ране микроорганизмы также способствуют нарушению восстановления тканей.[039] Chronic wounds that do not progress through the normal wound healing pattern but remain in a state of chronic inflammation typically present a protease-rich and pro-oxidatively hostile microenvironment. This microenvironment typically promotes the destruction of growth factors and excess production of reactive oxygen species (ROS), leading to greater tissue damage and delayed tissue repair. Microorganisms present in the wound also contribute to impaired tissue repair.
[040] Настоящее изобретение относится к системам для доставки лекарственных средств и композициям лекарственных средств для ускорения заживления ран и образования тканей. Настоящее изобретение отчасти основано на композициях (системах) для доставки лекарственных средств, содержащих одно или несколько из следующих: поверхностно-активное вещество (например, сурфактант), гидратирующее средство (например, гигроскопичное средство) и карбонатный буфер, который поддерживает рН композиции в диапазоне от приблизительно рН 8,0 до рН 9,5. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция дополнительно содержит один или несколько биологически активных средств.[040] The present invention relates to drug delivery systems and drug compositions for promoting wound healing and tissue formation. The present invention is based in part on drug delivery compositions (systems) containing one or more of the following: a surfactant (eg, a surfactant), a hydrating agent (eg, a hygroscopic agent), and a carbonate buffer that maintains the pH of the composition in the range of approximately pH 8.0 to pH 9.5. In accordance with some embodiments, the composition further comprises one or more biologically active agents.
[041] Без желания привязываться к какой-либо конкретной теории, при применении на поврежденной ткани (например, коже, слизистой оболочке и т.д.) субъекта описываемые настоящим раскрытием композиции создают микросреду, которая способствует заживлению и регенерации тканей, одновременно обеспечивая 1) молекулярную санацию раны; 2) надлежащую гидратацию; и 3) противовоспалительное и противомикробное действие. Например, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемые настоящим раскрытием композиции способствуют удалению бактериальной биопленки в результате разрушения структуры каркасного экзополимерного полисахарида. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, свойства и/или активности описываемых настоящим раскрытием композиций являются неожиданными с точки зрения доступных в настоящее время композиций для заживления ран, которые обычно имеют значения рН в диапазоне от нейтральных (например, приблизительно рН 7) до кислых (например, приблизительно рН 5,0-6,0).[041] Without wishing to be bound by any particular theory, when applied to damaged tissue (e.g., skin, mucous membrane, etc.) of a subject, the compositions described herein create a microenvironment that promotes tissue healing and regeneration while providing 1) molecular sanitation of the wound; 2) proper hydration; and 3) anti-inflammatory and antimicrobial effects. For example, in accordance with some embodiments, the compositions described herein assist in the removal of bacterial biofilm by disrupting the structure of the exopolymer polysaccharide framework. In accordance with some embodiments, the properties and/or activities of the compositions described herein are unexpected from the perspective of currently available wound healing compositions, which typically have pH values ranging from neutral (e.g., approximately pH 7) to acidic (e.g. , approximately pH 5.0-6.0).
[042] Соответственно, согласно некоторым аспектам, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей систему для доставки лекарственного средства, содержащую карбонатный буферный раствор, по меньшей мере два различных биологических поверхностно-активных вещества, по меньшей мере одно гигроскопичное средство и по меньшей мере один антиоксидант; а также по меньшей мере одно биологически активное средство, причем композиция имеет рН в диапазоне от приблизительно 8,0 до приблизительно 9,5.[042] Accordingly, in some aspects, the present invention provides a composition comprising a drug delivery system comprising a carbonate buffer solution, at least two different biological surfactants, at least one hygroscopic agent, and at least one antioxidant ; and at least one biologically active agent, the composition having a pH in the range from about 8.0 to about 9.5.
Средства для регулировки поверхностного натяженияMeans for adjusting surface tension
[043] Настоящее изобретение частично относится к композициям, содержащим одно или несколько средств для регулировки поверхностного натяжения. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, средство для регулировки поверхностного натяжения представляет собой поверхностно-активное вещество.[043] The present invention relates in part to compositions containing one or more surface tension adjusting agents. In accordance with some embodiments, the surface tension adjusting agent is a surfactant.
[044] Как правило, описываемая в настоящем документе композиция может содержать одно или несколько поверхностно-активных веществ (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более 10 поверхностно-активных веществ). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, каждое поверхностно-активное вещество композиции выбрано из биологического поверхностно-активного вещества, анионогенного поверхностно-активного вещества, цвиттерионного поверхностно-активного вещества и неионогеногенного поверхностно-активного вещества. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемая в настоящем документе композиция не имеет (например, не содержит) поверхностно-активного вещества.[044] Typically, the composition described herein may contain one or more surfactants (for example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or more than 10 surfactants) . In accordance with some embodiments, each surfactant of the composition is selected from a biological surfactant, an anionic surfactant, a zwitterionic surfactant, and a nonionic surfactant. In accordance with some embodiments, the composition described herein does not have (eg, does not contain) a surfactant.
[045] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество представляет собой биологическое поверхностно-активное вещество. Применяемый в настоящем документе термин «биологическое поверхностно-активное вещество» относится к поверхностно-активным биомолекулам, продуцируемым микроорганизмами (например, определенными бактериальными клетками), которые снижают поверхностное натяжение клеток (например, поверхностное натяжение клеточных мембран, таких как мембраны клеток млекопитающих).[045] In accordance with some embodiments, the at least one surfactant is a biological surfactant. As used herein, the term “biological surfactant” refers to surfactant biomolecules produced by microorganisms (eg, certain bacterial cells) that reduce the surface tension of cells (eg, the surface tension of cell membranes, such as mammalian cell membranes).
[046] Примеры биологических поверхностно-активных веществ включают без ограничения гликолипиды (например, рамнолипиды, софоролипиды, трегалолипиды, целлобиолипиды, маннозилэритрит-липиды и т.д.), липопептиды (например, сурфактин, плипастатин, бацилломицин, фенгицин, субтилизин, грамицидин, полимиксины и т.д.) и полимерные биологические поверхностно-активные вещества (например, эмульсан, биодисперсан, липозан, маннан-липид-белок, углевод-липид-белок и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологическое поверхностно-активное вещество выбрано из гликолипида, липопептида и полимерного биологического поверхностно-активного вещества.[046] Examples of biological surfactants include, but are not limited to, glycolipids (e.g., rhamnolipids, sophorolipids, trehalolipids, cellobiolipids, mannosylerythritol lipids, etc.), lipopeptides (e.g., surfactin, plipastatin, bacillomycin, fengycin, subtilisin, gramicidin, polymyxins, etc.) and polymeric biological surfactants (for example, emulsan, biodispersan, liposan, mannan-lipid-protein, carbohydrate-lipid-protein, etc.). In accordance with some embodiments, the biological surfactant is selected from a glycolipid, a lipopeptide, and a polymeric biological surfactant.
[047] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологические поверхностно-активные вещества в раскрываемом настоящем изобретении представляют собой одно или несколько биологических поверхностно-активных веществ, выбранных из гликолипидов. Гликолипиды представляют собой углеводы, связанные сложноэфирной группой с длинноцепочечными алифатическими кислотами или гидроксиалифатическими кислотами. Примеры гликолипидов включают без ограничения рамнолипиды, трегалолипиды и софоролипиды. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гликолипиды продуцируются бактериальными клетками Pseudomonas aeruginosa.[047] In accordance with some embodiments, the biological surfactants disclosed herein are one or more biological surfactants selected from glycolipids. Glycolipids are carbohydrates linked by an ester group to long-chain aliphatic acids or hydroxyaliphatic acids. Examples of glycolipids include, but are not limited to, rhamnolipids, trehalolipids, and sophorolipids. In accordance with some embodiments, the glycolipids are produced by bacterial cells of Pseudomonas aeruginosa.
[048] Применяемый в настоящем документе термин «рамнолипид» относится к гликолипидам, у которых одна или две молекулы рамнозы связаны с одной или двумя молекулами гидроксидекановой кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, рамнолипид представляет собой 3-[3-[(2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-тригидрокси-6-метилоксан-2-ил]оксидеканоилокси]декановую кислоту, также называемую в настоящем документе «рамнолипидом RI».[048] As used herein, the term “rhamnolipid” refers to glycolipids in which one or two rhamnose molecules are associated with one or two hydroxydecanoic acid molecules. In some embodiments, the rhamnolipid is 3-[3-[(2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid, also referred to herein as "rhamnolipid RI".
[049] Применяемый в настоящем документе термин «софоролипид» относится к гликолипидам, которые продуцируются дрожжами и состоят из димерной углеводной софорозы, связанной гликозидной связью с длинноцепочечной гидроксильной жирной кислотой. Софоролипиды могут представлять собой смесь по меньшей мере шести - девяти различных гидрофобных софоролипидов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, софоролипид представляет собой лактоновую форму софоролипида. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, софоролипид представляет собой (E)-17-[(2R,3R,4S,5S,6R)-6-(ацетилоксиметил)-3-[(2S,3R,4S,5S,6R)-6-(ацетилоксиметил)-3,4,5-тригидроксиоксан-2-ил]окси-4,5-дигидроксиоксан-2-ил]оксиоктадец-9-еновую кислоту.[049] As used herein, the term “sophorolipid” refers to glycolipids that are produced by yeast and consist of a dimeric carbohydrate sophorolipid linked by a glycosidic bond to a long-chain hydroxyl fatty acid. Sophorolipids can be a mixture of at least six to nine different hydrophobic sophorolipids. In accordance with some embodiments, the sophorolipid is the lactone form of the sophorolipid. According to some embodiments, the sophorolipid is (E)-17-[(2R,3R,4S,5S,6R)-6-(acetyloxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5S,6R)- 6-(acetyloxymethyl)-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-2-yl]oxyoctadec-9-enoic acid.
[050] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит комбинацию поверхностно-активных веществ, такую как рамнолипид и софоролипид (например, по меньшей мере один рамнолипид и по меньшей мере один софоролипид). Относительные количества (например, соотношение) поверхностно-активных веществ (например, рамнолипида и софоролипида) в композиции могут варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соотношение рамнолипида к софоролипиду находится в диапазоне от приблизительно 1:9 до приблизительно 9:1 (например, любое соотношение от 1:9 до 9:1, например, 1:1, 2:8, 8:2, 7:3, 3:7, 6:4, 4:6 и т.д.).[050] In accordance with some embodiments, the composition contains a combination of surfactants, such as rhamnolipid and sophorolipid (eg, at least one rhamnolipid and at least one sophorolipid). The relative amounts (eg, ratio) of surfactants (eg, rhamnolipid and sophorolipid) in the composition may vary. In some embodiments, the ratio of rhamnolipid to sophorolipid ranges from about 1:9 to about 9:1 (e.g., any ratio from 1:9 to 9:1, e.g., 1:1, 2:8, 8: 2, 7:3, 3:7, 6:4, 4:6, etc.).
[051] Соотношение или количество биологических поверхностно-активных веществ в композиции (например, соотношение рамнолипида к софоролипиду) можно измерять, например, в % по массе (мас./мас), % по объему (об./об.), мольной концентрации и т.д. относительно всей композиции.[051] The ratio or amount of biological surfactants in the composition (for example, the ratio of rhamnolipid to sophorolipid) can be measured, for example, in % by weight (w/w), % by volume (v/v), molar concentration etc. relative to the entire composition.
[052] Общее количество биологического поверхностно-активного вещества в композиции может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общее количество биологического поверхностно-активного вещества в композиции находится в диапазоне от приблизительно 0,1% (мас./мас.) до приблизительно 8% (мас./мас). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общее количество биологического поверхностно-активного вещества в композиции составляет приблизительно 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 2,1%, 2,2%, 2,3%, 2,4%, 2,5%, 2,6%, 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4,0%, 4,1%, 4,2%, 4,3%, 4,4%, 4,5%, 4,6%, 4,7%, 4,8%, 4,9%, 5,0%, 5,1%, 5,2%, 5,3%, 5,4%, 5,5%, 5,6%, 5,7%, 5,8%, 5,9%, 6,0%, 6,1%, 6,2%, 6,3%, 6,4%, 6,5%, 6,6%, 6,7%, 6,8%, 6,9%, 7,0%, 7,1%, 7,2%, 7,3%, 7,4%, 7,5%, 7,6%, 7,7%, 7,8%, 7,9% или приблизительно 8,0%. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемая в настоящем документе композиция не содержит биологическое поверхностно-активное вещество.[052] The total amount of biological surfactant in the composition may vary. In accordance with some embodiments, the total amount of biological surfactant in the composition ranges from about 0.1% (w/w) to about 8% (w/w). According to some embodiments, the total amount of biological surfactant in the composition is about 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0. 7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1, 7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 2.1%, 2.2%, 2.3%, 2.4%, 2.5%, 2.6%, 2, 7%, 2.8%, 2.9%, 3.0%, 3.1%, 3.2%, 3.3%, 3.4%, 3.5%, 3.6%, 3, 7%, 3.8%, 3.9%, 4.0%, 4.1%, 4.2%, 4.3%, 4.4%, 4.5%, 4.6%, 4, 7%, 4.8%, 4.9%, 5.0%, 5.1%, 5.2%, 5.3%, 5.4%, 5.5%, 5.6%, 5, 7%, 5.8%, 5.9%, 6.0%, 6.1%, 6.2%, 6.3%, 6.4%, 6.5%, 6.6%, 6, 7%, 6.8%, 6.9%, 7.0%, 7.1%, 7.2%, 7.3%, 7.4%, 7.5%, 7.6%, 7, 7%, 7.8%, 7.9% or approximately 8.0%. In accordance with some embodiments, the composition described herein does not contain a biological surfactant.
[053] В растворе, в зависимости от концентрации и температуры, поверхностно-активные вещества структурно образуют сферическую мицеллу, называемую «унимером». Структура мицелл со временем меняется, сжимаясь и расширяясь, образуя мультимер. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, унимеры способны постоянно улавливать инородные вещества в ране, создавая ополаскивающее действие. Поскольку поверхностно-активное вещество снижает поверхностное натяжение между ложем раны и очищающей жидкостью, очищающая жидкость вступает в тесный контакт с ложем раны. Это облегчает отделение рыхлой, нежизнеспособной ткани и частиц микроорганизмов от жизнеспособного ложа раны, что ингибирует (например, предотвращает) образование биопленок и способствует уничтожению более старых, более неподатливых биопленок. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, поверхностно-активные вещества разрушают и предотвращают повторное образование биопленки после санации раны. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, присутствие очень растягивающихся биомолекул, таких как рамнолипиды и софоролипидные биологические поверхностно-активные вещества, в описываемых в настоящем документе композициях способствует биохимической микродебридизации, что обуславливает эффективное разрушение полисахаридной матрицы бактериальной биопленки и удаление девитализированных и некротизированных тканей, которые появляются вследствие клеточного повреждения.[053] In solution, depending on concentration and temperature, surfactants structurally form a spherical micelle called a "unimer". The structure of the micelles changes over time, contracting and expanding, forming a multimer. In accordance with some embodiments, the unimers are capable of permanently trapping foreign substances in the wound, creating a rinsing effect. Because the surfactant reduces the surface tension between the wound bed and the cleansing fluid, the cleansing fluid comes into close contact with the wound bed. This facilitates the separation of loose, nonviable tissue and microbial particles from the viable wound bed, which inhibits (eg, prevents) biofilm formation and promotes the destruction of older, more recalcitrant biofilms. In some embodiments, surfactants disrupt and prevent re-formation of biofilm following wound debridement. In accordance with some embodiments, the presence of highly stretchable biomolecules, such as rhamnolipids and sophorolipid biological surfactants, in the compositions described herein promotes biochemical microdebridization, which results in effective destruction of the polysaccharide matrix of the bacterial biofilm and removal of devitalized and necrotic tissue that appears due to cellular damage.
[054] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемые настоящим раскрытием композиции содержат одно или несколько анионогенных поверхностно-активных веществ. Примеры анионогенных поверхностно-активных веществ включают мыла, алкилбензолсульфонаты, алкилсульфонаты, алкилсульфонаты, алкилсульфаты, соли фторированных жирных кислот, силиконы, сульфаты жирных спиртов, сульфаты простых эфиров полиоксиэтилена и жирных спиртов, α-олефинсульфонат, простой полиоксиэтиленовый эфир фосфатов жирных спиртов, амид алкилового спирта, ацетамид алкилсульфоновой кислоты, соли алкилсукцинатсульфоната, алкилбензолсульфонаты аминоспиртов, нафтенаты, алкилфенолсульфонат и полиоксиэтиленмонолаурат.[054] In accordance with some embodiments, the compositions described herein contain one or more anionic surfactants. Examples of anionic surfactants include soaps, alkylbenzene sulfonates, alkyl sulfonates, alkyl sulfonates, alkyl sulfates, fluorinated fatty acid salts, silicones, fatty alcohol sulfates, polyoxyethylene fatty alcohol ether sulfates, α-olefin sulfonate, polyoxyethylene fatty alcohol phosphate ether, alkyl alcohol amide , alkyl sulfonic acid acetamide, alkyl succinate sulfonate salts, alkyl benzene sulfonates of amino alcohols, naphthenates, alkyl phenol sulfonate and polyoxyethylene monolaurate.
[055] Общее количество анионогенного поверхностно-активного вещества в композиции может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общее количество анионогенного поверхностно-активного вещества в композиции находится в диапазоне от приблизительно 0,1% (мас./мас.) до приблизительно 8% (мас./мас). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общее количество биологического поверхностно-активного вещества в композиции составляет приблизительно 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 2,1%, 2,2%, 2,3%, 2,4%, 2,5%, 2,6%, 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4,0%, 4,1%, 4,2%, 4,3%, 4,4%, 4,5%, 4,6%, 4,7%, 4,8%, 4,9%, 5,0%, 5,1%, 5,2%, 5,3%, 5,4%, 5,5%, 5,6%, 5,7%, 5,8%, 5,9%, 6,0%, 6,1%, 6,2%, 6,3%, 6,4%, 6,5%, 6,6%, 6,7%, 6,8%, 6,9%, 7,0%, 7,1%, 7,2%, 7,3%, 7,4%, 7,5%, 7,6%, 7,7%, 7,8%, 7,9% или приблизительно 8,0%. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемая в настоящем документе композиция не имеет (например, не содержит) анионогенного поверхностно-активного вещества.[055] The total amount of anionic surfactant in the composition may vary. In accordance with some embodiments, the total amount of anionic surfactant in the composition ranges from about 0.1% (w/w) to about 8% (w/w). According to some embodiments, the total amount of biological surfactant in the composition is about 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0. 7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1, 7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 2.1%, 2.2%, 2.3%, 2.4%, 2.5%, 2.6%, 2, 7%, 2.8%, 2.9%, 3.0%, 3.1%, 3.2%, 3.3%, 3.4%, 3.5%, 3.6%, 3, 7%, 3.8%, 3.9%, 4.0%, 4.1%, 4.2%, 4.3%, 4.4%, 4.5%, 4.6%, 4, 7%, 4.8%, 4.9%, 5.0%, 5.1%, 5.2%, 5.3%, 5.4%, 5.5%, 5.6%, 5, 7%, 5.8%, 5.9%, 6.0%, 6.1%, 6.2%, 6.3%, 6.4%, 6.5%, 6.6%, 6, 7%, 6.8%, 6.9%, 7.0%, 7.1%, 7.2%, 7.3%, 7.4%, 7.5%, 7.6%, 7, 7%, 7.8%, 7.9% or approximately 8.0%. In accordance with some embodiments, the composition described herein does not have (eg, does not contain) an anionic surfactant.
[056] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемые настоящим раскрытием композиции содержат одно или несколько неионогенных поверхностно-активных веществ. Примеры неионогенного поверхностно-активного вещества включают простые алкиловые эфиры полиэтиленгликоля (Brij), простой монододециловый эфир октаэтиленгликоля, простой монододециловый эфир пентаэтиленгликоля, простые алкиловые эфиры полипропиленгликоля, простые алкиловые эфиры глюкозидов, децилглюкозид, лаурилглюкозид, октилглюкозид, простые октилфениловые эфиры полиэтиленгликоля, простые алкилфениловые эфиры полиэтиленгликоля, сложные алкиловые эфиры глицерина, глицериллаурат, сложные алкиловые эфиры полиоксиэтиленгликольсорбитана, сложные алкиловые эфиры сорбитана, кокамид МЕА, кокамид DEA, блок-сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля: полоксамеры, полиэтоксилированный жирный амин (РОЕА).[056] In accordance with some embodiments, the compositions described herein contain one or more nonionic surfactants. Examples of the nonionic surfactant include polyethylene glycol alkyl ethers (Brij), octaethylene glycol monododecyl ether, pentaethylene glycol monododecyl ether, polypropylene glycol alkyl ethers, glucoside alkyl ethers, decyl glucoside, lauryl glucoside, octyl glucoside, octylphene polyethylene glycol yl ethers, polyethylene glycol alkylphenyl ethers , glycerol alkyl esters, glyceryl laurate, polyoxyethylene glycol sorbitan alkyl esters, sorbitan alkyl esters, cocamide MEA, cocamide DEA, block copolymers of polyethylene glycol and polypropylene glycol: poloxamers, polyethoxylated fatty amine (POEA).
[057] Общее количество неионогенных поверхностно-активных веществ в композиции может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общее количество неионогенных поверхностно-активных веществ в композиции находится в диапазоне от приблизительно 0,1% (мас./мас.) до приблизительно 8% (мас./мас). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общее количество неионогенных поверхностно-активных веществ в композиции составляет приблизительно 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 2,1%, 2,2%, 2,3%, 2,4%, 2,5%, 2,6%, 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4,0%, 4,1%, 4,2%, 4,3%, 4,4%, 4,5%, 4,6%, 4,7%, 4,8%, 4,9%, 5,0%, 5,1%, 5,2%, 5,3%, 5,4%, 5,5%, 5,6%, 5,7%, 5,8%, 5,9%, 6,0%, 6,1%, 6,2%, 6,3%, 6,4%, 6,5%, 6,6%, 6,7%, 6,8%, 6,9%, 7,0%, 7,1%, 7,2%, 7,3%, 7,4%, 7,5%, 7,6%, 7,7%, 7,8%, 7,9% или приблизительно 8,0%. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемая в настоящем документе композиция не имеет (например, не содержит) неионогенного поверхностно-активного вещества.[057] The total amount of nonionic surfactants in the composition may vary. In accordance with some embodiments, the total amount of nonionic surfactants in the composition ranges from about 0.1% (w/w) to about 8% (w/w). According to some embodiments, the total amount of nonionic surfactants in the composition is about 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0. 7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1, 7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 2.1%, 2.2%, 2.3%, 2.4%, 2.5%, 2.6%, 2, 7%, 2.8%, 2.9%, 3.0%, 3.1%, 3.2%, 3.3%, 3.4%, 3.5%, 3.6%, 3, 7%, 3.8%, 3.9%, 4.0%, 4.1%, 4.2%, 4.3%, 4.4%, 4.5%, 4.6%, 4, 7%, 4.8%, 4.9%, 5.0%, 5.1%, 5.2%, 5.3%, 5.4%, 5.5%, 5.6%, 5, 7%, 5.8%, 5.9%, 6.0%, 6.1%, 6.2%, 6.3%, 6.4%, 6.5%, 6.6%, 6, 7%, 6.8%, 6.9%, 7.0%, 7.1%, 7.2%, 7.3%, 7.4%, 7.5%, 7.6%, 7, 7%, 7.8%, 7.9% or approximately 8.0%. In accordance with some embodiments, the composition described herein does not have (eg, does not contain) a nonionic surfactant.
[058] Композиция также может содержать одно или несколько цвиттерионных поверхностно-активных веществ. Примеры цвиттерионных поверхностно-активных веществ включают без ограничения синтетические цвиттерионные поверхностно-активные вещества (например, один или несколько гидроксисультаинов) и/или встречающиеся в природе цвиттерионные поверхностно-активные вещества (например, один или несколько бетаинов, фосфатидилхолинов и/или лецитиновых компонентов). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, цвиттерионное поверхностно-активное вещество представляет собой кокамидопропилбетаин.[058] The composition may also contain one or more zwitterionic surfactants. Examples of zwitterionic surfactants include, but are not limited to, synthetic zwitterionic surfactants (eg, one or more hydroxysultaines) and/or naturally occurring zwitterionic surfactants (eg, one or more betaines, phosphatidylcholines, and/or lecithin components). In accordance with some embodiments, the zwitterionic surfactant is cocamidopropyl betaine.
[059] Общее количество цвиттерионных поверхностно-активных веществ в композиции может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общее количество цвиттерионных поверхностно-активных веществ в композиции находится в диапазоне от приблизительно 0,1% (мас./мас.) до приблизительно 8% (мас./мас). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общее количество цвиттерионных поверхностно-активных веществ в композиции составляет приблизительно 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 2,1%, 2,2%, 2,3%, 2,4%, 2,5%, 2,6%, 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4,0%, 4,1%, 4,2%, 4,3%, 4,4%, 4,5%, 4,6%, 4,7%, 4,8%, 4,9%, 5,0%, 5,1%, 5,2%, 5,3%, 5,4%, 5,5%, 5,6%, 5,7%, 5,8%, 5,9%, 6,0%, 6,1%, 6,2%, 6,3%, 6,4%, 6,5%, 6,6%, 6,7%, 6,8%, 6,9%, 7,0%, 7,1%, 7,2%, 7,3%, 7,4%, 7,5%, 7,6%, 7,7%, 7,8%, 7,9% или приблизительно 8,0%. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемая в настоящем документе композиция не имеет (например, не содержит) цвиттерионного поверхностно-активного вещества.[059] The total amount of zwitterionic surfactants in the composition may vary. In accordance with some embodiments, the total amount of zwitterionic surfactants in the composition ranges from about 0.1% (w/w) to about 8% (w/w). According to some embodiments, the total amount of zwitterionic surfactants in the composition is about 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0. 7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1, 7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 2.1%, 2.2%, 2.3%, 2.4%, 2.5%, 2.6%, 2, 7%, 2.8%, 2.9%, 3.0%, 3.1%, 3.2%, 3.3%, 3.4%, 3.5%, 3.6%, 3, 7%, 3.8%, 3.9%, 4.0%, 4.1%, 4.2%, 4.3%, 4.4%, 4.5%, 4.6%, 4, 7%, 4.8%, 4.9%, 5.0%, 5.1%, 5.2%, 5.3%, 5.4%, 5.5%, 5.6%, 5, 7%, 5.8%, 5.9%, 6.0%, 6.1%, 6.2%, 6.3%, 6.4%, 6.5%, 6.6%, 6, 7%, 6.8%, 6.9%, 7.0%, 7.1%, 7.2%, 7.3%, 7.4%, 7.5%, 7.6%, 7, 7%, 7.8%, 7.9% or approximately 8.0%. In accordance with some embodiments, the composition described herein does not have (eg, does not contain) a zwitterionic surfactant.
рН/буферные системыpH/buffer systems
[060] Применяемые в настоящее время композиции для ухода за кожей обычно имеют рН, который близок к естественному рН человеческой кожи (например, рН 6,8-7,0) или немного более кислый, чем рН кожи человека (например, рН 5,0-7,0). В основе настоящего раскрытия отчасти лежат композиции, имеющие рН более 7 (например, более основной или щелочной, чем нейтральный), которые создают микросреду, способствующую заживлению и регенерации тканей. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, заживляющая и/или регенерирующая активность описываемых в настоящем раскрытии композиций является неожиданной в свете более основного рН композиций в сравнении с типичными продуктами для ухода за ранами.[060] Current skin care compositions typically have a pH that is close to the natural pH of human skin (e.g., pH 6.8-7.0) or slightly more acidic than the pH of human skin (e.g., pH 5. 0-7.0). The present disclosure is based in part on compositions having a pH greater than 7 (eg, more basic or alkaline than neutral), which create a microenvironment that promotes tissue healing and regeneration. In accordance with some embodiments, the healing and/or regenerative activity of the compositions described herein is unexpected in light of the more basic pH of the compositions compared to typical wound care products.
[061] Значение рН описываемой настоящим раскрытием композиции находится в диапазоне от приблизительно 7,5 до приблизительно 10,0. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, значение рН описываемой настоящим раскрытием композиции находится в диапазоне от приблизительно 8,0 до приблизительно 9,5. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, рН описываемой настоящим раскрытием композиции составляет приблизительно 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9 или 10,0).[061] The pH value of the composition described herein is in the range from about 7.5 to about 10.0. In accordance with some embodiments, the pH value of the composition described herein is in the range from about 8.0 to about 9.5. In accordance with some embodiments, the pH of the composition described herein is approximately 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9, 6, 9.7, 9.8, 9.9 or 10.0).
[062] Известны способы измерения рН композиции, например, с помощью рН-метра, электродного измерения (например, стеклянных электродов, электродов сравнения, комбинированных электродов и т.д.), колориметрического измерения и т.д. Как правило, рН измеряют при комнатной температуре (например, от 18°С до 24°С). Однако следует понимать, что рН можно измерять и при других температурах (например, ниже 10°С, выше 25°С и т.д.).[062] Methods for measuring the pH of a composition are known, for example, using a pH meter, electrode measurement (eg, glass electrodes, reference electrodes, combination electrodes, etc.), colorimetric measurement, etc. Typically, pH is measured at room temperature (eg, 18°C to 24°C). However, it should be understood that pH can be measured at other temperatures (for example, below 10°C, above 25°C, etc.).
[063] Значение рН композиции можно поддерживать с помощью буферной системы. Примеры буферных систем включают без ограничения карбонатные буферные системы, фосфатные буферные системы, белковые буферные системы и т.д. Композиция может включать 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более буферных систем.[063] The pH of the composition can be maintained using a buffer system. Examples of buffer systems include, but are not limited to, carbonate buffer systems, phosphate buffer systems, protein buffer systems, etc. The composition may include 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or more buffer systems.
[064] В основе настоящего раскрытия отчасти лежат композиции, содержащие карбонатную буферную систему. Как правило, термин «карбонатная буферная система» означает раствор, содержащий слабую кислоту (например, угольную кислоту) и сопряженное с ней основание (например, бикарбонатный анион), который буферизирует изменения рН раствора. Сопряженное основание (например, бикарбонатный анион) может быть получено от любой сопряженной соли угольной кислоты, например: бикарбоната натрия (NaHCO3), бикарбоната калия (KHCO3), бикарбоната цезия (CsHCO3), бикарбоната магния (Mg(HCO3)2), бикарбоната кальция (Са(НСО3)2) и бикарбоната аммония (NH5CO3). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, карбонатная буферная система включает бикарбонат натрия (NaHCO3). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, карбонатная буферная система включает бикарбонат аммония (NH5CO3).[064] The present disclosure is based in part on compositions containing a carbonate buffer system. Generally, the term "carbonate buffer system" refers to a solution containing a weak acid (such as carbonic acid) and its conjugate base (such as a bicarbonate anion) that buffers changes in the pH of the solution. The conjugate base (e.g. bicarbonate anion) can be derived from any conjugate salt of carbonic acid, for example: sodium bicarbonate (NaHCO 3 ), potassium bicarbonate (KHCO 3 ), cesium bicarbonate (CsHCO 3 ), magnesium bicarbonate (Mg(HCO 3 ) 2 ), calcium bicarbonate (Ca(HCO 3 ) 2 ) and ammonium bicarbonate (NH 5 CO 3 ). In accordance with some embodiments, the carbonate buffer system includes sodium bicarbonate (NaHCO 3 ). In accordance with some embodiments, the carbonate buffer system includes ammonium bicarbonate (NH 5 CO 3 ).
[065] Помимо буферизации рН, определенные буферные системы (например, буферные системы на основе Na и на основе NH4) увеличивают концентрацию ионов Na+ или NH4 + в композиции или в микросреде, создаваемой при контакте композиции с поврежденной тканью (например, раной, волдырем, язвой и т.д.). Без желания привязываться к какой-либо конкретной теории, большие ионы (например, ионы натрия) связываются с определенными молекулами на поверхности клеток млекопитающих, такими как сульфат гепарина (HS), и предотвращают проникновение патогенов в клетки, например, как описано у Rabenstein et al. (2002) Nat. Prod. Rep.19:312-331. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, связывание больших ионов с клеточной мембраной также влияет на передачу сигнала от факторов роста, таких как FGF и EGF, которые важны для регенерации кожи.[065] In addition to pH buffering, certain buffer systems (eg, Na-based and NH 4 -based buffer systems) increase the concentration of Na + or NH 4 + ions in the composition or in the microenvironment created when the composition comes into contact with damaged tissue (for example, a wound , blister, ulcer, etc.). Without wishing to be bound by any particular theory, large ions (such as sodium ions) bind to certain molecules on the surface of mammalian cells, such as heparin sulfate (HS), and prevent pathogens from entering cells, for example as described by Rabenstein et al . (2002) Nat. Prod. Rep. 19:312-331. In accordance with some embodiments, the binding of large ions to the cell membrane also affects the signaling of growth factors such as FGF and EGF, which are important for skin regeneration.
[066] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемые настоящим раскрытием композиции содержат (или обеспечивают) некоторое количество ионов (например, ионов Na+ или NH4 +) в микросреде раны, достаточное для нарушения связи микроорганизмов, таких как бактерии и вирусы, с протеогликанами (например, HS и т.д.) на поверхности целевых клеток.[066] In accordance with some embodiments, the compositions described herein contain (or provide) a quantity of ions (e.g., Na + or NH 4 + ions) in the wound microenvironment sufficient to disrupt the association of microorganisms, such as bacteria and viruses, with proteoglycans (eg HS, etc.) on the surface of target cells.
[067] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемая настоящим раскрытием композиция содержит от приблизительно 0,5% (мас./мас.) до приблизительно 10% (мас./мас.) бикарбонатной соли (например, бикарбоната натрия). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит от приблизительно 2% до приблизительно 5% (мас./мас.) бикарбонатной соли (например, бикарбоната натрия), например, приблизительно 2%, 2,1%, 2,2%, 2,3%, 2,4%, 2,5%, 2,6%, 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4,0, 4,1%, 4,2%, 4,3%, 4,4%, 4,5%, 4,6%, 4,7%, 4,8%, 4,9% или 5% (мас./мас.) бикарбоната натрия. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемая в настоящем документе композиция не имеет (например, не содержит) карбонатной буферной системы.[067] In accordance with some embodiments, the composition described herein contains from about 0.5% (w/w) to about 10% (w/w) bicarbonate salt (eg, sodium bicarbonate). According to some embodiments, the composition contains from about 2% to about 5% (w/w) bicarbonate salt (e.g., sodium bicarbonate), such as about 2%, 2.1%, 2.2%, 2 ,3%, 2.4%, 2.5%, 2.6%, 2.7%, 2.8%, 2.9%, 3.0%, 3.1%, 3.2%, 3 ,3%, 3.4%, 3.5%, 3.6%, 3.7%, 3.8%, 3.9%, 4.0, 4.1%, 4.2%, 4, 3%, 4.4%, 4.5%, 4.6%, 4.7%, 4.8%, 4.9% or 5% (w/w) sodium bicarbonate. In accordance with some embodiments, the composition described herein does not have (eg, does not contain) a carbonate buffer system.
Гидратирующие средстваHydrating agents
[068] Композиции по настоящему изобретению могут содержать одно или несколько (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более) гидратирующих средств. «Гидратирующее средство» или «гигроскопичное средство» обычно относится к молекуле или молекулам, которые посредством либо абсорбции, либо адсорбции притягивают и/или удерживают молекулы воды из окружающей среды. Примеры гигроскопичных средств включают полимеры, такие как целлюлозные полимеры, гликолевые полимеры, гликозаминогликаны, мукополисахариды и т.д.[068] The compositions of the present invention may contain one or more (eg, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or more) hydrating agents. "Hydrating agent" or "hygroscopic agent" generally refers to a molecule or molecules that, through either absorption or adsorption, attract and/or retain water molecules from the environment. Examples of hygroscopic agents include polymers such as cellulose polymers, glycol polymers, glycosaminoglycans, mucopolysaccharides, etc.
[069] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гигроскопичное средство не является растворяющимся средством (например, молекулой, которая абсорбирует достаточное количество воды из своего окружения, чтобы образовать водный раствор). Примеры растворяющихся средств включают соли (например, хлорид кальция, хлорид магния, хлорид цинка, хлорид железа, карналлит, карбонат калия, фосфат калия, двойную соль лимоннокислого железа, нитрат аммония, гидроксид калия и гидроксид натрия).[069] In accordance with some embodiments, the hygroscopic agent is a non-solubilizing agent (eg, a molecule that absorbs enough water from its surroundings to form an aqueous solution). Examples of dissolving agents include salts (eg, calcium chloride, magnesium chloride, zinc chloride, ferric chloride, carnallite, potassium carbonate, potassium phosphate, ferric citrate, ammonium nitrate, potassium hydroxide and sodium hydroxide).
[070] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит один или несколько целлюлозных полимеров, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более целлюлозных полимеров. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция не имеет (например, не содержит) гидратирующего средства. Как правило, целлюлозные полимеры содержат две или более повторяющихся субъединиц (например, полимерных субъединиц) глюкозы. Примеры целлюлозных полимеров включают метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (НРС), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксиэтилцеллюлозу и карбоксиметилцеллюлозу (CMC). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере один из целлюлозных полимеров представляет собой гидроксиэтилцеллюлозу или карбоксиметилцеллюлозу.[070] In accordance with some embodiments, the composition contains one or more cellulose polymers, for example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or more cellulose polymers. In accordance with some embodiments, the composition does not have (eg, does not contain) a hydrating agent. Typically, cellulose polymers contain two or more repeating subunits (eg, polymer subunits) of glucose. Examples of cellulose polymers include methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxyethylcellulose and carboxymethylcellulose (CMC). In accordance with some embodiments, at least one of the cellulose polymers is hydroxyethylcellulose or carboxymethylcellulose.
[071] Количество одного или нескольких целлюлозных полимеров в композиции может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит от приблизительно 0,1% (мас./мас.) до приблизительно 5% (мас./мас.) целлюлозного полимера. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит приблизительно 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 2,1%, 2,2%, 2,3%, 2,4%, 2,5%, 2,6%, 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4,0%, 4,1%, 4,2%, 4,3%, 4,4%, 4,5%, 4,6%, 4,7%, 4,8%, 4,9% или 5,0% (мас./мас.) целлюлозного полимера.[071] The amount of one or more cellulose polymers in the composition can vary. In accordance with some embodiments, the composition contains from about 0.1% (w/w) to about 5% (w/w) cellulose polymer. According to some embodiments, the composition contains approximately 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 2.1%, 2.2%, 2.3%, 2.4%, 2.5%, 2.6%, 2.7%, 2.8%, 2.9%, 3.0%, 3.1%, 3.2%, 3.3%, 3.4%, 3.5%, 3.6%, 3.7%, 3.8%, 3.9%, 4.0%, 4.1%, 4.2%, 4.3%, 4.4%, 4.5%, 4.6%, 4.7%, 4.8%, 4.9% or 5.0% (w/w) cellulose polymer.
[072] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит один или несколько гликолевых полимеров, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более гликолевых полимеров. Как правило, гликолевые полимеры содержат две или более повторяющихся субъединиц (например, полимерных субъединиц) простого полиэфира, такого как этиленоксид. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гликолевый полимер представляет собой полиэтиленгликоль (PEG, также называемый PEG и РОЕ). Дополнительные примеры гликолевых полимеров включают метоксиполи(этиленгликоль) и полипропиленгликоль (PPG). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере один из гликолевых полимеров представляет собой PEG.[072] In accordance with some embodiments, the composition contains one or more glycol polymers, for example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or more glycol polymers. Typically, glycol polymers contain two or more repeating subunits (eg, polymer subunits) of a polyether, such as ethylene oxide. In accordance with some embodiments, the glycol polymer is polyethylene glycol (PEG, also referred to as PEG and POE). Additional examples of glycol polymers include methoxy poly(ethylene glycol) and polypropylene glycol (PPG). In accordance with some embodiments, at least one of the glycol polymers is PEG.
[073] Количество полимерных субъединиц в гликолевом полимере (например, PEG) может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гликолевый полимер (например, PEG) содержит от 2 до 10000000 полимерных субъединиц (например, любое целое число от 2 до 10000000 включительно). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гликолевый полимер (например, PEG) состоит из более чем 10000000 полимерных субъединиц.[073] The number of polymer subunits in a glycol polymer (eg, PEG) can vary. In accordance with some embodiments, the glycol polymer (eg, PEG) contains from 2 to 10,000,000 polymer subunits (eg, any integer from 2 to 10,000,000, inclusive). In accordance with some embodiments, the glycol polymer (eg, PEG) is composed of more than 10,000,000 polymer subunits.
[074] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гликолевый полимер, такой как полимер PEG, описывают по его молекулярной массе (например, измеряемой в г/моль). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гликолевый полимер представляет собой PEG 400 (например, полимер PEG со средней молекулярной массой 400 дальтон), PEG 500 (например, полимер PEG со средней молекулярной массой 500 дальтон), PEG 1000 (например, полимер PEG со средней молекулярной массой 1000 дальтон), PEG 3500 (например, полимер PEG со средней молекулярной массой 3500 дальтон), PEG 4000 (например, полимер PEG со средней молекулярной массой 4000 дальтон), PEG 10000 (например, полимер PEG со средней молекулярной массой 10000 дальтон), PEG 50000 (например, полимер PEG со средней молекулярной массой 50000 дальтон), PEG 100000 (например, полимер PEG со средней молекулярной массой 100000 дальтон) или PEG 1000000 (например, полимер PEG со средней молекулярной массой 1000000 дальтон).[074] In accordance with some embodiments, a glycol polymer, such as a PEG polymer, is described by its molecular weight (eg, measured in g/mol). In some embodiments, the glycol polymer is PEG 400 (e.g., a 400 dalton average molecular weight PEG polymer), PEG 500 (e.g., a 500 dalton average molecular weight PEG polymer), PEG 1000 (e.g., an average molecular weight PEG polymer). molecular weight 1000 dalton), PEG 3500 (for example, PEG polymer with an average molecular weight of 3500 dalton), PEG 4000 (for example, PEG polymer with an average molecular weight 4000 dalton), PEG 10000 (for example, PEG polymer with an average molecular weight 10000 dalton) , PEG 50000 (for example, a PEG polymer with an average molecular weight of 50,000 daltons), PEG 100,000 (for example, a PEG polymer with an average molecular weight of 100,000 daltons), or PEG 1,000,000 (for example, a PEG polymer with an average molecular weight of 1,000,000 daltons).
[075] Геометрия (например, структура) гликолевого полимера, такого как PEG, может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гликолевый полимер представляет собой линейный полимер (например, линейный PEG). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гликолевый полимер представляет собой разветвленный полимер (например, разветвленный PEG, такой как «звездчатый PEG»). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гликолевый полимер представляет собой гребенчатый PEG (например, несколько цепей PEG, привитых на остов полимера).[075] The geometry (eg, structure) of a glycol polymer such as PEG can vary. In accordance with some embodiments, the glycol polymer is a linear polymer (eg, linear PEG). In accordance with some embodiments, the glycol polymer is a branched polymer (eg, a branched PEG, such as a "star PEG"). In accordance with some embodiments, the glycol polymer is a comb PEG (eg, multiple PEG chains grafted onto a polymer backbone).
[076] Количество одного или нескольких гликолевых полимеров (например, PEG) в композиции может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит от приблизительно 0,1% (мас./мас.) до приблизительно 15% (мас./мас.) гликолевого полимера. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит приблизительно 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 2,1%, 2,2%, 2,3%, 2,4%, 2,5%, 2,6%, 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4,0%, 4,1%, 4,2%, 4,3%, 4,4%, 4,5%, 4,6%, 4,7%, 4,8%, 4,9% или 5,0% (мас./мас.) гликолевого полимера. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит приблизительно 10%, 11%, 12%, 13%, 14% или 15% (мас./мас.) гликолевого полимера. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит не более 15%-20% (мас./мас.) (например, не более 15%, 16%, 17%, 18%, 19% или 20% (мас./мас.)) гликолевого полимера.[076] The amount of one or more glycol polymers (eg, PEG) in the composition can vary. In accordance with some embodiments, the composition contains from about 0.1% (wt./wt.) to about 15% (wt./wt.) glycol polymer. In accordance with some embodiments, the composition contains approximately 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 2.1%, 2.2%, 2.3%, 2.4%, 2.5%, 2.6%, 2.7%, 2.8%, 2.9%, 3.0%, 3.1%, 3.2%, 3.3%, 3.4%, 3.5%, 3.6%, 3.7%, 3.8%, 3.9%, 4.0%, 4.1%, 4.2%, 4.3%, 4.4%, 4.5%, 4.6%, 4.7%, 4.8%, 4.9% or 5.0% (w/w) glycol polymer. In accordance with some embodiments, the composition contains approximately 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, or 15% (w/w) glycol polymer. According to some embodiments, the composition contains no more than 15%-20% (w/w) (e.g., no more than 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, or 20% (w/w) .)) glycol polymer.
[077] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит один или несколько гликозаминогликанов, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более гликозаминогликанов. Как правило, гликозаминогликаны представляют собой длинные неразветвленные полисахариды, содержащие две или более повторяющихся дисахаридных субъединиц (например, полимерных субъединиц), например, аминосахар и уроновый сахар (например, глюкуроновую кислоту, идуроновую кислоту) или галактозу. Примеры гликозаминогликанов включают гепарин (Hep) / гепаринсульфат (HS), хондроитинсульфат (CS) / дерматансульфат (DS) и гиалуроновую кислоту (НА) и т.д. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере один из гликозаминогликанов представляет собой гиалуроновую кислоту (НА).[077] In accordance with some embodiments, the composition contains one or more glycosaminoglycans, for example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or more glycosaminoglycans. In general, glycosaminoglycans are long, unbranched polysaccharides containing two or more repeating disaccharide subunits (eg, polymer subunits), such as an amino sugar and a uronic sugar (eg, glucuronic acid, iduronic acid) or galactose. Examples of glycosaminoglycans include heparin (Hep)/heparin sulfate (HS), chondroitin sulfate (CS)/dermatan sulfate (DS) and hyaluronic acid (HA), etc. In accordance with some embodiments, at least one of the glycosaminoglycans is hyaluronic acid (HA).
[078] Количество полимерных субъединиц и, следовательно, молекулярная масса (например, среднемассовая молекулярная масса) гиалуроновой кислоты (НА) может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гиалуроновая кислота (НА) имеет молекулярную массу приблизительно от 5000 до 20000000 дальтон. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, количество дисахаридных полимерных субъединиц в НА находится в диапазоне от приблизительно 2 полимерных субъединиц до приблизительно 50000 полимерных субъединиц (например, любое целое число от 2 до 50000 включительно).[078] The number of polymer subunits and therefore the molecular weight (eg, weight average molecular weight) of hyaluronic acid (HA) can vary. In accordance with some embodiments, hyaluronic acid (HA) has a molecular weight of about 5,000 to 20,000,000 daltons. In accordance with some embodiments, the number of disaccharide polymer subunits in the HA ranges from about 2 polymer subunits to about 50,000 polymer subunits (eg, any integer from 2 to 50,000, inclusive).
[079] Количество одного или нескольких гликозаминогликанов в композиции может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит от приблизительно 0,1% (мас./мас.) до приблизительно 5% (мас./мас.) гликозаминогликанов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит приблизительно 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 2,1%, 2,2%, 2,3%, 2,4%, 2,5%, 2,6%, 2,7%, 2,8%, 2,9%, 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4,0%, 4,1%, 4,2%, 4,3%, 4,4%, 4,5%, 4,6%, 4,7%, 4,8%, 4,9% или 5,0% (мас./мас.) гликозаминогликанов.[079] The amount of one or more glycosaminoglycans in the composition may vary. In accordance with some embodiments, the composition contains from about 0.1% (wt./wt.) to about 5% (wt./wt.) glycosaminoglycans. According to some embodiments, the composition contains approximately 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 2.1%, 2.2%, 2.3%, 2.4%, 2.5%, 2.6%, 2.7%, 2.8%, 2.9%, 3.0%, 3.1%, 3.2%, 3.3%, 3.4%, 3.5%, 3.6%, 3.7%, 3.8%, 3.9%, 4.0%, 4.1%, 4.2%, 4.3%, 4.4%, 4.5%, 4.6%, 4.7%, 4.8%, 4.9% or 5.0% (w/w) glycosaminoglycans.
[080] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемая настоящим раскрытием композиция для доставки лекарственных средств содержит воду. Количество воды в композиции может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит по меньшей мере 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99% (мас./мас.) воды.[080] In accordance with some embodiments, the drug delivery composition described herein comprises water. The amount of water in the composition may vary. According to some embodiments, the composition contains at least 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, or 99% (w/w) water.
Биологически активные средстваBiologically active agents
[081] Описываемые настоящим раскрытием композиции могут содержать одно или несколько биологически активных средств. Примеры биологически активных средств включают противомикробные средства (например, антибактериальные средства, противовирусные средства, противопаразитарные средства и т.д.), цитотоксические средства, противораковые средства, поглотители свободных радикалов, антиоксиданты, лиганды рецепторов (например, молекулы, которые индуцируют или ингибируют передачу сигналов в клетке, и т.д.) и т.д. Биологически активное средство может представлять собой малую молекулу (например, химическую), пептид, белок, полипептид, нуклеиновую кислоту (например, ДНК, РНК и т.д.) или биологически активный экстракт. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 биологически активных средств. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит более 20 биологически активных средств.[081] The compositions described herein may contain one or more biologically active agents. Examples of biologically active agents include antimicrobial agents (e.g., antibacterial agents, antiviral agents, antiparasitic agents, etc.), cytotoxic agents, anticancer agents, free radical scavengers, antioxidants, receptor ligands (e.g., molecules that induce or inhibit signaling in a cage, etc.) etc. The biologically active agent may be a small molecule (eg, chemical), peptide, protein, polypeptide, nucleic acid (eg, DNA, RNA, etc.) or biologically active extract. In accordance with some embodiments, the composition contains 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20 biologically active funds. In accordance with some embodiments, the composition contains more than 20 biologically active agents.
[082] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активное средство представляет собой противомикробное средство, такое как антибактериальное средство, противовирусное средство или противопаразитарное средство. Как правило, противомикробное средство может представлять собой малую молекулу (например, химическую), пептид, белок, полипептид, нуклеиновую кислоту (например, ДНК, РНК и т.д.). Примеры противомикробных средств включают без ограничения малые молекулы, полученные из бактерий и грибов (например, амоксициллин, доксициклин, цефалексин, ципрофлоксацин, метронидазол и т.д.), малые молекулы, полученные из растений (например, дубильные вещества, флавоны, фенолы, алкалоиды и т.д.), и противомикробные пептиды (например, максамин, дермицидин, мекропин, андропин и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активное средство представляет собой противомикробное средство растительного происхождения, например, байкалин (например, экстрагированный из Scutellaria baicalensis или Scutellaria lateriflora) или андрографолид (например, экстрагированный из Andrographispaniculata). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемая в настоящем документе композиция не имеет химического или элементарного противомикробного средства, например, серебра (например, соединений на основе серебра, таких как сульфадиазин серебра) или цинка (например, соединений на основе цинка, таких как оксид цинка).[082] In accordance with some embodiments, the biologically active agent is an antimicrobial agent, such as an antibacterial agent, an antiviral agent, or an antiparasitic agent. Typically, the antimicrobial agent may be a small molecule (eg, chemical), peptide, protein, polypeptide, nucleic acid (eg, DNA, RNA, etc.). Examples of antimicrobial agents include, but are not limited to, small molecules derived from bacteria and fungi (e.g., amoxicillin, doxycycline, cephalexin, ciprofloxacin, metronidazole, etc.), small molecules derived from plants (e.g., tannins, flavones, phenols, alkaloids) etc.), and antimicrobial peptides (for example, maxamine, dermicidin, mecropin, andropin, etc.). In some embodiments, the bioactive agent is a plant-derived antimicrobial agent, such as baicalin (eg, extracted from Scutellaria baicalensis or Scutellaria lateriflora) or andrographolide (eg, extracted from Andrographispaniculata). In accordance with some embodiments, the composition described herein does not have a chemical or elemental antimicrobial agent, such as silver (e.g., silver-based compounds such as silver sulfadiazine) or zinc (e.g., zinc-based compounds such as zinc oxide ).
[083] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активное средство представляет собой цитотоксическое средство. Примеры цитотоксических средств включают без ограничения алкилирующие средства (например, циклофосфамид, нитрозомочевины и т.д.), антрациклины (например, доксорубицин, даунорубицин и т.д.), таксаны (например, таксол, паклитаксел и т.д.), ингибиторы HD АС, аналоги нуклеотидов (например, гемцитабин и т.д.), соединения на основе платины (например, цисплатин и т.д.) и алкалоиды барвинка (например, винбластин и т.д.).[083] In accordance with some embodiments, the biologically active agent is a cytotoxic agent. Examples of cytotoxic agents include, but are not limited to, alkylating agents (eg, cyclophosphamide, nitrosoureas, etc.), anthracyclines (eg, doxorubicin, daunorubicin, etc.), taxanes (eg, taxol, paclitaxel, etc.), inhibitors HD AS, nucleotide analogues (eg, gemcitabine, etc.), platinum-based compounds (eg, cisplatin, etc.) and vinca alkaloids (eg, vinblastine, etc.).
[084] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активное средство представляет собой антиоксидант или поглотитель свободных радикалов. Примеры антиоксидантов и поглотителей свободных радикалов включают без ограничения определенные ферменты (например, супероксиддисмутазу, глутатионпероксидазу, глюкозооксидазу-каталазу и т.д.), каротиноиды (например, астаксантин, бета-каротин, токоферол и т.д.), фенольные соединения (например, полифенолы растительного происхождения, такие как антоцианы, флаван-3-олы (катехин), флавонолы (например, кверцетин и рутин), коричные кислоты (например, S-глутатионилкафтаровую кислоту), фенэтиловый эфир кофейной кислоты (САРЕ), хальконы, изофлавоноиды (например, 7-О-метилвеститол, медикарпин и 3,4,2',3'-тетрагидрохалькон) и т.д.[084] In accordance with some embodiments, the biologically active agent is an antioxidant or free radical scavenger. Examples of antioxidants and free radical scavengers include, but are not limited to, certain enzymes (e.g., superoxide dismutase, glutathione peroxidase, glucose oxidase catalase, etc.), carotenoids (e.g., astaxanthin, beta-carotene, tocopherol, etc.), phenolic compounds (e.g. , plant-derived polyphenols such as anthocyanins, flavan-3-ols (catechin), flavonols (e.g. quercetin and rutin), cinnamic acids (e.g. S-glutathionyl caftaric acid), caffeic acid phenethyl ester (CAPE), chalcones, isoflavonoids ( for example, 7-O-methylvestitol, medicarpine and 3,4,2',3'-tetrahydrochalcone), etc.
[085] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активное средство представляет собой молекулу сигнальной системы клетки, такую как лиганд рецептора. Примеры молекул сигнальной системы клетки включают без ограничения нейротрансмиттеры (например, GABA, глутамат, ацетилхолин, серотонин, дофамин и т.д.), цитокины (например, IL-4, IL-15, TNFα, IFNγ и т.д.), гормоны (например, эстроген и т.д.), малые молекулы (например, оксид азота и т.д.), определенные пептиды (например, нейропептиды, факторы роста и т.д.) и т.д.[085] In accordance with some embodiments, the biologically active agent is a cell signaling molecule, such as a receptor ligand. Examples of cell signaling molecules include, but are not limited to, neurotransmitters (e.g., GABA, glutamate, acetylcholine, serotonin, dopamine, etc.), cytokines (e.g., IL-4, IL-15, TNFα, IFNγ, etc.), hormones (eg, estrogen, etc.), small molecules (eg, nitric oxide, etc.), certain peptides (eg, neuropeptides, growth factors, etc.), etc.
[086] Применяемый в настоящем документе термин «биологически активный экстракт» относится к композиции, содержащей одно или несколько биологически активных средств, которые были экстрагированы (например, выделены) из органического источника, например, одного или нескольких растений или продуктов растительного происхождения, животных или продуктов животного происхождения, насекомых или продуктов, полученных из насекомых, микроорганизмов или продуктов, полученных из микроорганизмов, и т.д. Как правило, биологически активные экстракты можно получить с помощью любого подходящего способа, например, способами экстракции с растворителем (например, спиртовой экстракцией, углеводородной экстракцией и т.д.), способами экстракции мацерацией, ультразвуковой экстракцией (например, обработкой ультразвуком), экстракцией с помощью микроволн (МАЕ) и т.д. Тем не менее, специалист в настоящей области техники поймет, что соответствующий способ экстракции будет зависеть от типа материала, из которого предполагается выделить биологически активные средства, и подберет соответствующий способ экстракции.[086] As used herein, the term “bioactive extract” refers to a composition containing one or more biologically active agents that have been extracted (e.g., isolated) from an organic source, such as one or more plants or plant products, animals or products of animal origin, insects or products derived from insects, microorganisms or products derived from microorganisms, etc. In general, biologically active extracts can be obtained using any suitable method, for example, solvent extraction methods (eg, alcohol extraction, hydrocarbon extraction, etc.), maceration extraction methods, ultrasonic extraction (eg, sonication), extraction with using microwaves (MAE), etc. However, one skilled in the art will appreciate that the appropriate extraction method will depend on the type of material from which the bioactive agents are to be isolated and will select an appropriate extraction method.
[087] Количество биологически активного средства или экстракта в композиции может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, концентрация биологически активного средства или биологически активного экстракта в композиции находится в диапазоне от приблизительно 0% мас./мас. (отсутствует) до приблизительно 20% мас./мас (например, приблизительно 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% или 20%) от общей массы композиции.[087] The amount of biologically active agent or extract in the composition may vary. In accordance with some embodiments, the concentration of the biologically active agent or biologically active extract in the composition is in the range of about 0% wt./wt. (none) to about 20% w/w (e.g., about 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12% , 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% or 20%) of the total weight of the composition.
Биологически активные экстракты прополисаBiologically active propolis extracts
[088] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит биологически активный экстракт, полученный из прополиса. Термин «прополис» обычно относится к смолистому материалу, производимому медоносными пчелами (например, Apis и другими видами), который содержит множество химических веществ и молекул, в том числе разновидности воска, жирные кислоты, пыльцу, ароматические масла и определенные биологически активные молекулы (например, флавоноиды, изофлавиноиды, хальконы, птерокарпаны и т.д.). Прополис можно найти в нескольких регионах мира, в том числе в Северной и Центральной Америке (например, США, Канаде, Мексике, Кубе и т.д.), Южной Америке (например, Бразилии, Колумбии, Чили и т.д.), Азии (например, Китае) и Новой Зеландии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт прополиса получают из бленда (например, смеси), содержащего по меньшей мере один бразильский сорт прополиса. Биологически активный экстракт прополиса можно получить с помощью любого подходящего способа экстракции, например, экстракцией этанолом / гликолем или сверхкритической экстракцией СО2.[088] In accordance with some embodiments, the composition contains a biologically active extract derived from propolis. The term "propolis" generally refers to a resinous material produced by honey bees (e.g. Apis and other species) that contains a variety of chemicals and molecules, including varieties of wax, fatty acids, pollen, aromatic oils, and certain bioactive molecules (e.g. , flavonoids, isoflavinoids, chalcones, pterocarpanes, etc.). Propolis can be found in several regions of the world, including North and Central America (e.g. USA, Canada, Mexico, Cuba, etc.), South America (e.g. Brazil, Colombia, Chile, etc.), Asia (eg China) and New Zealand. In accordance with some embodiments, the biologically active propolis extract is obtained from a blend (eg, mixture) containing at least one Brazilian propolis variety. Biologically active propolis extract can be obtained using any suitable extraction method, for example, ethanol/glycol extraction or supercritical CO 2 extraction.
[089] Категоризация источников прополиса может варьировать. Например, бразильский прополис первоначально был классифицирован по географическому происхождению и/или физико-химическим свойствам, и было выявлено по меньшей мере 12 источников прополиса, в том числе без ограничения пять в группе южной Бразилии (3-я группа), один в группе юго-восточной Бразилии (12-я группа) и шесть в группе северовосточной Бразилии (6-я группа). Однако при классификации по ботаническому происхождению для одних и тех же сортов прополиса были выявлены три источника бразильского прополиса: тополиные деревья (например, Populus sp.), вакхарисы (например, Baccharis sp., такие как Baccharis dracunculifolia и т.д.) и кустарниковые (например, Hyptis sp., такие как Hyptis divaricata'). Известны и дополнительные источники прополиса, например, как описано у Park et al. (2002) J. Agric. Food Chem 50: 2502-2506, и Dezmirean et al. (2017) J. Apicultural Res 56(5): 588-597. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, прополис категоризируют по его цвету, например: красный прополис, зеленый прополис, бурый прополис и т.д.[089] Categorization of propolis sources may vary. For example, Brazilian propolis was initially classified by geographic origin and/or physicochemical properties, and at least 12 sources of propolis were identified, including but not limited to five in the southern Brazilian group (group 3), one in the south-Brazil group eastern Brazil (group 12) and six in the northeastern Brazil group (group 6). However, when classified by botanical origin, three sources of Brazilian propolis were identified for the same propolis varieties: poplar trees (e.g. Populus sp.), baccharis (e.g. Baccharis sp., such as Baccharis dracunculifolia, etc.) and shrubs (eg Hyptis sp. such as Hyptis divaricata'). Additional sources of propolis are also known, for example as described by Park et al. (2002) J. Agric. Food Chem 50: 2502-2506, and Dezmirean et al. (2017) J. Apicultural Res 56(5): 588-597. In some embodiments, propolis is categorized by its color, for example: red propolis, green propolis, brown propolis, etc.
[090] «Красный прополис» относится к прополису, полученному ботаническим методом из таких растений, как Dalbergia ecastophyllum(D. ecastophyllum) (L) Taub. (Fabaceae), которые широко известны в Бразилии как «rabo-de-bugio». В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, красный прополис получают из региона, выбранного из Бразилии, Кубы, Мексики, Китая и Нигерии. Источники красного прополиса описаны, например, у Corbellini Rufatto et al. (2017) Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine 7(7): 591-598.[090] "Red propolis" refers to propolis obtained botanically from plants such as Dalbergia ecastophyllum(D. ecastophyllum) (L) Taub. (Fabaceae), which are commonly known in Brazil as "rabo-de-bugio". In accordance with some embodiments, red propolis is obtained from a region selected from Brazil, Cuba, Mexico, China and Nigeria. Sources of red propolis are described, for example, by Corbellini Rufatto et al. (2017) Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine 7(7): 591-598.
[091] «Зеленый прополис» относится к прополису, полученному ботаническим методом из таких растений, как Baccharis dracunculifolia DC (Asteraceae), например, как описано у Lopes Machado et al, (2012) Evid Based Complement Alternat Med. 2012:157652. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, зеленый прополис получают из Бразилии (например, юго-восточной Бразилии, например, штата Баия, штата Минас-Жерайс, штата Сан-Паулу или штата Парана).[091] “Green propolis” refers to propolis obtained botanically from plants such as Baccharis dracunculifolia DC (Asteraceae), for example, as described in Lopes Machado et al, (2012) Evid Based Complement Alternat Med. 2012:157652. In some embodiments, green propolis is obtained from Brazil (eg, southeastern Brazil, such as the state of Bahia, the state of Minas Gerais, the state of Sao Paulo, or the state of Parana).
[092] «Бурый прополис» относится к прополису, полученному ботаническим методом из таких растений, как виды Populus (P. alba, P. nigra, P. tremuld) или виды Clusia. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, бурый прополис получают из региона, выбранного из Бразилии, Венесуэлы, Кубы и Европы.[092] "Brown propolis" refers to propolis obtained botanically from plants such as Populus spp. (P. alba, P. nigra, P. tremuld) or Clusia spp. In accordance with some embodiments, brown propolis is obtained from a region selected from Brazil, Venezuela, Cuba and Europe.
[093] Соотношение каждого типа прополиса в смеси, из которой получают биологически активный экстракт прополиса, может варьировать. Например, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, прополисная смесь содержит зеленый и бурый прополис в соотношении от приблизительно 9:1 до приблизительно 1:9 (например, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 2:1, 2:3, 2:4, 2:5, 2:6, 2:7, 2:8, 2:9, 3:1, 3:2, 3:4, 3:5, 3:6, 3:7, 3:8, 3:9, 4:1, 4:2, 4:3, 4:5, 4:6, 4:7, 4:8, 4:9, 5:1, 5:2, 5:3, 5:4, 5:6, 5:7, 5:8, 5:9, 6:1, 6:2, 6:3, 6:4, 6:5, 6:7, 6:8, 6:9, 7:1, 7:2, 7:3, 7:4, 7:5, 7:6, 7:8, 7:9, 8:1, 8:2, 8:3, 8:4, 8:5, 8:6, 8:7, 8:9, 9:8, 9:7, 9:6, 9:5, 9:4, 9:3, 9:2, 9:1 и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, прополисная смесь содержит зеленый и красный прополис в соотношении от приблизительно 9:1 до приблизительно 1:9 (например, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 2:1, 2:3, 2:4, 2:5, 2:6, 2:7, 2:8, 2:9, 3:1, 3:2, 3:4, 3:5, 3:6, 3:7, 3:8, 3:9, 4:1, 4:2, 4:3, 4:5, 4:6, 4:7, 4:8, 4:9, 5:1, 5:2, 5:3, 5:4, 5:6, 5:7, 5:8, 5:9, 6:1, 6:2, 6:3, 6:4, 6:5, 6:7, 6:8, 6:9, 7:1, 7:2, 7:3, 7:4, 7:5, 7:6, 7:8, 7:9, 8:1, 8:2, 8:3, 8:4, 8:5, 8:6, 8:7, 8:9, 9:8, 9:7, 9:6, 9:5, 9:4, 9:3, 9:2, 9:1 и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, прополисная смесь содержит бурый и красный прополис в соотношении от приблизительно 9:1 до приблизительно 1:9 (например, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 2:1, 2:3, 2:4, 2:5, 2:6, 2:7, 2:8, 2:9, 3:1, 3:2, 3:4, 3:5, 3:6, 3:7, 3:8, 3:9, 4:1, 4:2, 4:3, 4:5, 4:6, 4:7, 4:8, 4:9, 5:1, 5:2, 5:3, 5:4, 5:6, 5:7, 5:8, 5:9, 6:1, 6:2, 6:3, 6:4, 6:5, 6:7, 6:8, 6:9, 7:1, 7:2, 7:3, 7:4,7:5, 7:6, 7:8, 7:9, 8:1, 8:2, 8:3, 8:4, 8:5, 8:6, 8:7, 8:9, 9:8, 9:7, 9:6, 9:5, 9:4, 9:3, 9:2, 9:1 и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, прополисная смесь содержит зеленый, бурый и красный прополис в соотношении от приблизительно 9:1:1 до приблизительно 1:9:1, до приблизительно 1:1:9 (например, 1:1:1, 1:2:1, 2:1:1, 1:1:2 и т.д.).[093] The ratio of each type of propolis in the mixture from which the biologically active propolis extract is obtained may vary. For example, in some embodiments, the propolis mixture contains green and brown propolis in a ratio of about 9:1 to about 1:9 (e.g., 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 , 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 2:1, 2:3, 2:4, 2:5, 2:6, 2:7, 2:8, 2:9, 3 :1, 3:2, 3:4, 3:5, 3:6, 3:7, 3:8, 3:9, 4:1, 4:2, 4:3, 4:5, 4:6 , 4:7, 4:8, 4:9, 5:1, 5:2, 5:3, 5:4, 5:6, 5:7, 5:8, 5:9, 6:1, 6 :2, 6:3, 6:4, 6:5, 6:7, 6:8, 6:9, 7:1, 7:2, 7:3, 7:4, 7:5, 7:6 , 7:8, 7:9, 8:1, 8:2, 8:3, 8:4, 8:5, 8:6, 8:7, 8:9, 9:8, 9:7, 9 :6, 9:5, 9:4, 9:3, 9:2, 9:1, etc.). In some embodiments, the propolis mixture contains green and red propolis in a ratio of about 9:1 to about 1:9 (e.g., 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1 :6, 1:7, 1:8, 1:9, 2:1, 2:3, 2:4, 2:5, 2:6, 2:7, 2:8, 2:9, 3:1 , 3:2, 3:4, 3:5, 3:6, 3:7, 3:8, 3:9, 4:1, 4:2, 4:3, 4:5, 4:6, 4 :7, 4:8, 4:9, 5:1, 5:2, 5:3, 5:4, 5:6, 5:7, 5:8, 5:9, 6:1, 6:2 , 6:3, 6:4, 6:5, 6:7, 6:8, 6:9, 7:1, 7:2, 7:3, 7:4, 7:5, 7:6, 7 :8, 7:9, 8:1, 8:2, 8:3, 8:4, 8:5, 8:6, 8:7, 8:9, 9:8, 9:7, 9:6 , 9:5, 9:4, 9:3, 9:2, 9:1, etc.). In some embodiments, the propolis mixture contains brown and red propolis in a ratio of about 9:1 to about 1:9 (e.g., 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1 :6, 1:7, 1:8, 1:9, 2:1, 2:3, 2:4, 2:5, 2:6, 2:7, 2:8, 2:9, 3:1 , 3:2, 3:4, 3:5, 3:6, 3:7, 3:8, 3:9, 4:1, 4:2, 4:3, 4:5, 4:6, 4 :7, 4:8, 4:9, 5:1, 5:2, 5:3, 5:4, 5:6, 5:7, 5:8, 5:9, 6:1, 6:2 , 6:3, 6:4, 6:5, 6:7, 6:8, 6:9, 7:1, 7:2, 7:3, 7:4,7:5, 7:6, 7 :8, 7:9, 8:1, 8:2, 8:3, 8:4, 8:5, 8:6, 8:7, 8:9, 9:8, 9:7, 9:6 , 9:5, 9:4, 9:3, 9:2, 9:1, etc.). In some embodiments, the propolis mixture contains green, brown, and red propolis in a ratio of from about 9:1:1 to about 1:9:1, to about 1:1:9 (e.g., 1:1:1, 1 :2:1, 2:1:1, 1:1:2, etc.).
[094] Количество биологически активного экстракта прополиса в композиции по настоящему изобретению может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемая в настоящем документе композиция (например, композиция для доставки лекарственных средств) содержит от приблизительно 0,1% мас./мас. до приблизительно 20% мас./мас. биологически активного экстракта прополиса. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит от приблизительно 0,1% мас./мас. до приблизительно 4% мас./мас. биологически активного экстракта прополиса. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит от приблизительно 1% до приблизительно 5% мас./мас. биологически активного экстракта прополиса. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит от приблизительно 3% до приблизительно 7% мас./мас. биологически активного экстракта прополиса. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит от приблизительно 5% до приблизительно 20% мас./мас. биологически активного экстракта прополиса.[094] The amount of biologically active propolis extract in the composition of the present invention may vary. In accordance with some embodiments, the composition described herein (eg, a drug delivery composition) contains from about 0.1% wt./wt. up to approximately 20% w/w. biologically active propolis extract. In accordance with some embodiments, the composition contains from about 0.1% wt./wt. to approximately 4% w/w. biologically active propolis extract. In accordance with some embodiments, the composition contains from about 1% to about 5% wt./wt. biologically active propolis extract. In accordance with some embodiments, the composition contains from about 3% to about 7% wt./wt. biologically active propolis extract. In accordance with some embodiments, the composition contains from about 5% to about 20% wt./wt. biologically active propolis extract.
[095] Экстракты, полученные из прополиса (например, один или несколько типов прополиса, таких как бленд бурого прополиса, зеленого прополиса, красного прополиса или любая их комбинация), могут содержать ряд биологически активных средств. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт, полученный из прополиса, содержит по меньшей мере одно из следующих: жирные и фенольные кислоты и сложные эфиры, замещенные сложные фенольные эфиры, флавоноиды (например, флавоны, флаваноны, флавонолы, дигидрофлавонолы, хальконы и т.д.), моно-, полуторные, ди- и тритерпены, стероиды, ароматические альдегиды и спирты, производные нафталина и стильбена, производные кофеилхинной кислоты, лигнаны, кумарины, пренилированные и производные кумаринов. Биологически активные молекулы, полученные из прополиса, известны в настоящей области техники, например, как описано у Schindler Machado et al. (2016) Evid Based Complement Alternat Med. 2016:6057650, и Trusheva et al. (2006) Evid Based Complement Alternat Med. 3 (2): 249-254, и Huang et al. (2014) Molecules 19:19610-19632.[095] Extracts derived from propolis (eg, one or more types of propolis, such as a blend of brown propolis, green propolis, red propolis, or any combination thereof) may contain a number of biologically active agents. In accordance with some embodiments, the biologically active extract obtained from propolis contains at least one of the following: fatty and phenolic acids and esters, substituted phenolic esters, flavonoids (e.g., flavones, flavanones, flavonols, dihydroflavonols, chalcones, and etc.), mono-, sesqui-, di- and triterpenes, steroids, aromatic aldehydes and alcohols, naphthalene and stilbene derivatives, caffeoylquinic acid derivatives, lignans, coumarins, prenylated and coumarin derivatives. Biologically active molecules derived from propolis are known in the art, for example as described by Schindler Machado et al. (2016) Evid Based Complement Alternat Med. 2016:6057650, and Trusheva et al. (2006) Evid Based Complement Alternat Med. 3 (2): 249-254, and Huang et al. (2014) Molecules 19:19610–19632.
[096] В основе настоящего раскрытия отчасти лежат биологически активные экстракты прополиса, содержащие один или несколько (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6 и т.д.) антиоксидантов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, один или несколько антиоксидантов представляют собой флавоноиды (например, изофлавоноиды и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, флавоноидные биологически активные вещества в биологически активном экстракте прополиса способствуют удалению активных форм кислорода (ROS), образующихся в результате повреждения ДНК клеточных элементов, подвергшихся облучению, что вызывает уменьшение разрушения внеклеточного матрикса слизистой оболочки полости рта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, флавоноиды присутствуют в биологически активном экстракте прополиса в концентрации от приблизительно 100 мкг/мл до приблизительно 500 мкг/мл (например, приблизительно 100 мкг/мл, приблизительно 150 мкг/мл, приблизительно 200 мкг/мл, приблизительно 250 мкг/мл, приблизительно 300 мкг/мл, приблизительно 350 мкг/мл, приблизительно 400 мкг/мл, приблизительно 450 мкг/мл и т.д.), по результатам измерения гравиметрическими методами. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, флавоноиды присутствуют в биологически активном экстракте прополиса в концентрации от приблизительно 100 мкг/мл до приблизительно 200 мкг/мл, по результатам измерения гравиметрическими методами. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, флавоноиды присутствуют в биологически активном экстракте прополиса в концентрации от приблизительно 150 мкг/мл до приблизительно 300 мкг/мл, по результатам измерения гравиметрическими методами. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, флавоноиды присутствуют в биологически активном экстракте прополиса в концентрации от приблизительно 250 мкг/мл до приблизительно 400 мкг/мл, по результатам измерения гравиметрическими методами.[096] The present disclosure is based in part on biologically active propolis extracts containing one or more (eg, 1, 2, 3, 4, 5, 6, etc.) antioxidants. In accordance with some embodiments, the one or more antioxidants are flavonoids (eg, isoflavonoids, etc.). In some embodiments, the flavonoid bioactives in the bioactive propolis extract promote the removal of reactive oxygen species (ROS) generated by DNA damage in irradiated cellular elements, thereby causing a reduction in the destruction of the extracellular matrix of the oral mucosa. In some embodiments, flavonoids are present in the bioactive propolis extract at a concentration of from about 100 μg/ml to about 500 μg/ml (e.g., about 100 μg/ml, about 150 μg/ml, about 200 μg/ml, about 250 µg/ml, approximately 300 µg/ml, approximately 350 µg/ml, approximately 400 µg/ml, approximately 450 µg/ml, etc.), as measured by gravimetric methods. In some embodiments, flavonoids are present in the bioactive propolis extract at a concentration of from about 100 μg/ml to about 200 μg/ml, as measured by gravimetric methods. In some embodiments, flavonoids are present in the bioactive propolis extract at a concentration of from about 150 μg/ml to about 300 μg/ml, as measured by gravimetric methods. In some embodiments, flavonoids are present in the bioactive propolis extract at a concentration of from about 250 μg/ml to about 400 μg/ml, as measured by gravimetric methods.
[097] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт прополиса содержит один или несколько липидов, одну или несколько разновидностей воска или комбинацию из одного или нескольких липидов и одного или нескольких разновидностей воска. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общая концентрация липидов и разновидностей воска в биологически активном экстракте прополиса находится в диапазоне от приблизительно 25 мкг/мл до приблизительно 750 мкг/мл (например, приблизительно 25 мкг/мл, 50 мкг/мл, 75 мкг/мл, 100 мкг/мл, 150 мкг/мл, 200 мкг/мл, 300 мкг/мл, 350 мкг/мл, 500 мкг/мл, 650 мкг/мл и т.д.), по результатам измерения гравиметрическими методами. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общая концентрация липидов и разновидностей воска в биологически активном экстракте прополиса находится в диапазоне от приблизительно 25 мкг/мл до приблизительно 100 мкг/мл, по результатам измерения гравиметрическими методами. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общая концентрация липидов и разновидностей воска в биологически активном экстракте прополиса находится в диапазоне от приблизительно 75 мкг/мл до приблизительно 250 мкг/мл, по результатам измерения гравиметрическими методами. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, общая концентрация липидов и разновидностей воска в биологически активном экстракте прополиса находится в диапазоне от приблизительно 300 мкг/мл до приблизительно 550 мкг/мл, по результатам измерения гравиметрическими методами.[097] In accordance with some embodiments, the biologically active propolis extract contains one or more lipids, one or more waxes, or a combination of one or more lipids and one or more waxes. In some embodiments, the total concentration of lipids and wax species in the bioactive propolis extract ranges from about 25 μg/ml to about 750 μg/ml (e.g., about 25 μg/ml, 50 μg/ml, 75 μg/ml). ml, 100 µg/ml, 150 µg/ml, 200 µg/ml, 300 µg/ml, 350 µg/ml, 500 µg/ml, 650 µg/ml, etc.), as measured by gravimetric methods. In some embodiments, the total concentration of lipids and wax species in the bioactive propolis extract ranges from about 25 μg/ml to about 100 μg/ml, as measured by gravimetric methods. In some embodiments, the total concentration of lipids and wax species in the bioactive propolis extract ranges from about 75 μg/ml to about 250 μg/ml, as measured by gravimetric methods. In some embodiments, the total concentration of lipids and wax species in the bioactive propolis extract ranges from about 300 μg/ml to about 550 μg/ml, as measured by gravimetric methods.
[098][098]
Биологически активные экстракты морских водорослейBiologically active seaweed extracts
[099] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит биологически активный экстракт, полученный из морских водорослей. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт представляет собой порошок, полученный путем сушки и измельчения морских водорослей. Способы получения экстрактов морских водорослей (например, порошков) известный, например, описаны у Costa et al. (2010) Biomedicine and Pharmacology 64:21-28.[099] In accordance with some embodiments, the composition contains a biologically active extract derived from seaweed. In some embodiments, the bioactive extract is a powder obtained by drying and grinding seaweed. Methods for obtaining seaweed extracts (eg powders) are known, for example, described in Costa et al. (2010) Biomedicine and Pharmacology 64:21–28.
[100] Морские водоросли обычно подразделяют на четыре семейства: Rhodonphyceae (красные водоросли), Phaeophyceae (бурые водоросли), Cyanophaeceae (сине-зеленые водоросли) и Chlorophyceae (зеленые водоросли). Идентификация и классификация морских водорослей описаны, например, в AlgaeBase (Guiry, M.D. & Guiry, G.M. 2018. AlgaeBase. World-wide electronic publication, National University of Ireland, Galway; www.algaebase.org).[100] Seaweeds are generally classified into four families: Rhodonphyceae (red algae), Phaeophyceae (brown algae), Cyanophaeceae (blue-green algae), and Chlorophyceae (green algae). Identification and classification of seaweeds are described, for example, in AlgaeBase (Guiry, M.D. & Guiry, G.M. 2018. AlgaeBase. World-wide electronic publication, National University of Ireland, Galway; www.algaebase.org).
[101] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт морских водорослей содержит красные водоросли одного или нескольких типов. Примеры красных водорослей включают без ограничения виды Rhodophyta (например, Rhodophyta graciliara caudata и т.д.), виды Porphyra (например, Porphyra haitanensis и т.д.), виды Pterocladiella (например, Pterocladiella capillacea и т.д.), виды Osmundaria (например, Osmundaria obtusiloba и т.д.), виды Gelidium (например, Gelidium cartilagenium и т.д.), виды Chondrococcus (например, Chondrococcus hornemannii и т.д.) и виды Нурnеа (например, Hypnea musciformi и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт морских водорослей содержит Porphyra haitanensis.[101] In some embodiments, the bioactive seaweed extract comprises one or more types of red algae. Examples of red algae include, but are not limited to, Rhodophyta species (eg, Rhodophyta graciliara caudata, etc.), Porphyra species (eg, Porphyra haitanensis, etc.), Pterocladiella species (eg, Pterocladiella capillacea, etc.), Osmundaria (e.g. Osmundaria obtusiloba, etc.), Gelidium spp. (e.g. Gelidium cartilagenium, etc.), Chondrococcus spp. (e.g. Chondrococcus hornemannii, etc.) and Hypnea spp. (e.g. Hypnea musciformi, etc.) .d.). In accordance with some embodiments, the biologically active seaweed extract contains Porphyra haitanensis.
[102] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт морских водорослей содержит бурые водоросли одного или нескольких типов. Примеры бурых водорослей включают без ограничения виды Laminaria (например, Laminaria japonica и т.д.), виды Sargassum (например, Sargassum wightii, Sargassum filipendula и т.д.), виды Spatoglossum (например, Spatoglossum schroderi и т.д.), виды Padina (например, Padina tetrastromatica и т.д.), виды Dictyota (например, Dictyota cervicornis, Dictyota menstrualis, Dictyota myrtensii, и т.д.), виды Dictyopteris (например, Dictyopteris delicatula и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт морских водорослей содержит Laminaria japonica.[102] In some embodiments, the bioactive seaweed extract comprises one or more types of brown algae. Examples of brown algae include, but are not limited to, Laminaria species (e.g., Laminaria japonica, etc.), Sargassum species (e.g., Sargassum wightii, Sargassum filipendula, etc.), Spatoglossum species (e.g., Spatoglossum schroderi, etc.) , Padina spp. (eg Padina tetrastromatica, etc.), Dictyota spp. (eg, Dictyota cervicornis, Dictyota menstrualis, Dictyota myrtensii, etc.), Dictyopteris spp. (eg, Dictyopteris delicatula, etc.). In accordance with some embodiments, the biologically active seaweed extract comprises Laminaria japonica.
[103] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт морских водорослей содержит зеленые водоросли одного или нескольких типов. Примеры зеленых водорослей включают без ограничения виды Ulva (например, Ulva arasakii, Ulva armoricana, Ulva clathrata, Ulva conglobate, Ulvafasciata, Ulva pertusa, Ulva reticulate, Ulva rigida, Ulva rotundata и т.д.), виды Enteromorpha (например, Enteromorpha lima, Enteromorpha clathrata, Enteromorpha compressa, Enteromorpha intestinalis, Enteromorpha prolifera и т.д.), виды Monostroma (например, Monostroma latissimum, Monostroma nitidum, Monostroma angicava и т.д.), виды Codium, виды Caulerpa (например, Caulerpa brachyous, Caulerpa cupressoides, Caulerpa lentillifera, Caulerpaprolifera, Caulerpa racemosa, Caulerpa sertularioides и т.д.), виды Bryopsis (например, Bryopsisplumose и т.д.), виды Elalimeda (например, Elalimeda monile и т.д.), виды Capsosiphon (например, Capsosiphon fulvescens и т.д.) и виды Chaetomorpha (например, Chaetomorpha antennenina и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт морских водорослей содержит Ulva latuca. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт морских водорослей содержит Enteromorpha linza. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт морских водорослей содержит Ulva latuca и Enteromorpha linza.[103] In some embodiments, the bioactive seaweed extract comprises one or more types of green algae. Examples of green algae include, but are not limited to, Ulva species (e.g., Ulva arasakii, Ulva armoricana, Ulva clathrata, Ulva conglobate, Ulvafasciata, Ulva pertusa, Ulva reticulate, Ulva rigida, Ulva rotundata, etc.), Enteromorpha species (e.g., Enteromorpha lima , Enteromorpha clathrata, Enteromorpha compressa, Enteromorpha intestinalis, Enteromorpha prolifera, etc.), Monostroma spp. (e.g. Monostroma latissimum, Monostroma nitidum, Monostroma angicava, etc.), Codium spp., Caulerpa spp. (e.g. Caulerpa brachyous, Caulerpa cupressoides, Caulerpa lentillifera, Caulerpaprolifera, Caulerpa racemosa, Caulerpa sertularioides, etc.), Bryopsis species (e.g. Bryopsisplumose, etc.), Elalimeda species (e.g. Elalimeda monile, etc.), Capsosiphon species ( e.g. Capsosiphon fulvescens, etc.) and Chaetomorpha species (e.g. Chaetomorpha antennenina, etc.). In accordance with some embodiments, the biologically active seaweed extract contains Ulva latuca. In accordance with some embodiments, the biologically active seaweed extract contains Enteromorpha linza. In accordance with some embodiments, the biologically active seaweed extract contains Ulva latuca and Enteromorpha linza.
[104] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт морских водорослей содержит сине-зеленые водоросли одного или нескольких типов. Примеры сине-зеленых водорослей включают без ограничения виды Microcystis (например, Microcystis aeruginosa и т.д.), виды Nostoc (например, Nostoc linckia, Nostoc spongiaeform и т.д.), виды Lyngbya (например, Lyngbya majuscule, Lyngbya bouillonii, Lyngbya sordida и т.д.), виды Symploca, виды Calothrix и т.д.[104] In some embodiments, the bioactive seaweed extract comprises one or more types of blue-green algae. Examples of blue-green algae include, but are not limited to, Microcystis spp. (e.g., Microcystis aeruginosa, etc.), Nostoc spp. (e.g., Nostoc linckia, Nostoc spongiaeform, etc.), Lyngbya spp. (e.g., Lyngbya majuscule, Lyngbya bouillonii, Lyngbya sordida, etc.), Symploca spp., Calothrix spp., etc.
[105] Биологически активный экстракт может содержать комбинацию видов морских водорослей, например, по меньшей мере один вид зеленых морских водорослей (например, 2, 3, 4, 5 или более видов зеленых водорослей), по меньшей мере один вид красных морских водорослей (например, 2, 3, 4, 5 или более видов красных водорослей) и/или по меньшей мере один вид бурых морских водорослей (например, 2, 3, 4, 5 или более видов бурых водорослей). Например, биологически активный экстракт морских водорослей может содержать следующие виды: Enteromorpha linza, Ulva lactula, Porphyra haitanensis и Laminaria japonica. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, экстракт морских водорослей не содержит (например, не имеет) один или несколько классов видов морских водорослей, таких как красные водоросли, зеленые водоросли, бурые водоросли и сине-зеленые водоросли. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, экстракт морских водорослей не имеет сине-зеленых водорослей.[105] The biologically active extract may contain a combination of seaweed species, for example, at least one green seaweed species (for example, 2, 3, 4, 5 or more green seaweed species), at least one red seaweed species (for example, , 2, 3, 4, 5 or more species of red algae) and/or at least one species of brown algae (for example, 2, 3, 4, 5 or more species of brown algae). For example, the biologically active seaweed extract may contain the following species: Enteromorpha linza, Ulva lactula, Porphyra haitanensis and Laminaria japonica. In accordance with some embodiments, the seaweed extract does not contain (eg, does not have) one or more classes of seaweed species, such as red algae, green algae, brown algae, and blue-green algae. In accordance with some embodiments, the seaweed extract does not contain blue-green algae.
[106] Соотношение морских водорослей каждого типа в смеси, из которой получают биологически активный экстракт морских водорослей, может варьировать. Например, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, смесь содержит зеленые и бурые морские водоросли в соотношении от приблизительно 5:1 до приблизительно 1:5 (например, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 2:1, 2:3, 2:4, 2:5, 3:1, 3:2, 3:4, 3:5, 4:1, 4:2, 4:3, 4:5, 5:1, 5:2, 5:3, 5:4 и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, смесь содержит зеленые и красные водоросли в соотношении от приблизительно 5:1 до приблизительно 1:5 (например, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 2:1, 2:3, 2:4, 2:5, 3:1, 3:2, 3:4, 3:5, 4:1, 4:2, 4:3, 4:5, 5:1, 5:2, 5:3, 5:4 и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, смесь содержит бурые и красные водоросли в соотношении от приблизительно 5:1 до приблизительно 1:5 (например, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 2:1, 2:3, 2:4, 2:5, 3:1, 3:2, 3:4, 3:5, 4:1, 4:2, 4:3, 4:5, 5:1, 5:2, 5:3, 5:4 и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, прополисная смесь содержит зеленые, бурые и красные водоросли в соотношении от приблизительно 5:1:1 до приблизительно 1:5:1, до приблизительно 1:1:5 (например, 1:1:1, 1:2:1, 2:1:1, 1:1:2 и т.д.).[106] The proportion of each type of seaweed in the mixture from which the biologically active seaweed extract is obtained can vary. For example, in some embodiments, the mixture contains green and brown seaweed in a ratio of about 5:1 to about 1:5 (e.g., 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 , 2:1, 2:3, 2:4, 2:5, 3:1, 3:2, 3:4, 3:5, 4:1, 4:2, 4:3, 4:5, 5 :1, 5:2, 5:3, 5:4, etc.). In some embodiments, the mixture contains green and red algae in a ratio of about 5:1 to about 1:5 (e.g., 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 2: 1, 2:3, 2:4, 2:5, 3:1, 3:2, 3:4, 3:5, 4:1, 4:2, 4:3, 4:5, 5:1, 5:2, 5:3, 5:4, etc.). In some embodiments, the mixture contains kelp and red algae in a ratio of about 5:1 to about 1:5 (e.g., 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 2: 1, 2:3, 2:4, 2:5, 3:1, 3:2, 3:4, 3:5, 4:1, 4:2, 4:3, 4:5, 5:1, 5:2, 5:3, 5:4, etc.). In some embodiments, the propolis mixture contains green, brown, and red algae in a ratio of about 5:1:1 to about 1:5:1 to about 1:1:5 (e.g., 1:1:1, 1 :2:1, 2:1:1, 1:1:2, etc.).
[107] Количество биологически активного экстракта морских водорослей в композиции по настоящему изобретению может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемая в настоящем документе композиция (например, композиция для доставки лекарственных средств) содержит от приблизительно 0,1% мас./мас. до приблизительно 20% мас./мас. биологически активного экстракта морских водорослей. Количество экстракта морских водорослей можно выразить в процентах от массы экстракта морских водорослей каждого вида в композиции или в виде общего количества биологически активного экстракта морских водорослей в композиции. Например, композиция может содержать 20% мас./мас. от общего количества биологически активного экстракта морских водорослей, из которых экстракт каждого из четырех различных типов морских водорослей составляет 5% мас./мас.[107] The amount of biologically active seaweed extract in the composition of the present invention may vary. In accordance with some embodiments, the composition described herein (eg, a drug delivery composition) contains from about 0.1% wt./wt. up to approximately 20% w/w. biologically active seaweed extract. The amount of seaweed extract can be expressed as a percentage of the weight of each type of seaweed extract in the composition or as the total amount of biologically active seaweed extract in the composition. For example, the composition may contain 20% wt./wt. of the total amount of biologically active seaweed extract, of which the extract of each of the four different types of seaweed constitutes 5% w/w.
[108] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит от приблизительно 0,1% мас./мас. до приблизительно 5% мас./мас. биологически активного экстракта морских водорослей. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 3%, приблизительно 4% или приблизительно 5% мас./мас. биологически активного экстракта морских водорослей. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит от приблизительно 3% до приблизительно 7% мас./мас. биологически активного экстракта морских водорослей. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит от приблизительно 5% до приблизительно 20% мас./мас.биологически активного экстракта морских водорослей.[108] In accordance with some embodiments, the composition contains from about 0.1% wt./wt. to approximately 5% w/w. biologically active seaweed extract. In accordance with some embodiments, the composition contains about 1%, about 2%, about 3%, about 4%, or about 5% wt./wt. biologically active seaweed extract. In accordance with some embodiments, the composition contains from about 3% to about 7% wt./wt. biologically active seaweed extract. In accordance with some embodiments, the composition contains from about 5% to about 20% w/w biologically active seaweed extract.
[109] Экстракты, полученные из морских водорослей (например, одного или нескольких видов морских водорослей, например, бленда из двух, трех, четырех или более видов морских водорослей), могут содержать ряд биологически активных средств. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт морских водорослей содержит одно или несколько из следующих: сульфатированные полисахариды, форолотаннины, ксантины (например, фукоксантин, астаксантин и т.д.), флороглюцины, полифенолы, каротиноиды и сесквитерпены.[109] Extracts derived from seaweeds (eg, one or more types of seaweed, eg a blend of two, three, four or more types of seaweed) may contain a number of biologically active agents. In accordance with some embodiments, the bioactive seaweed extract contains one or more of the following: sulfated polysaccharides, phorolotannins, xanthines (eg, fucoxanthin, astaxanthin, etc.), phloroglucinols, polyphenols, carotenoids, and sesquiterpenes.
[110] В основе настоящего раскрытия отчасти лежат биологически активные экстракты морских водорослей, содержащие сульфатированные полисахариды (например, сульфатированные полисахариды неживотного происхождения). Сульфатированные полисахариды представляют собой анионные углеводные полимеры, которые обычно классифицируют, исходя из класса морских водорослей (например, бурых, зеленых, красных), из которых они получены. Как правило, бурые морские водоросли (например, Phaeophyceae) продуцируют сульфатированные фуканы или фукоиданы, которые могут включать фукозные, ксилозные, на основе уроновой кислоты и/или галактозные сахара. Красные морские водоросли (например, Rhodonphyceae) обычно продуцируют галактаны и каррагинаны, которые могут включать сульфатированные галактозные и 3,6-ангидрогалактозные сахара. Зеленые морские водоросли продуцируют ульваны, которые включают сульфатированную рамнозу, связанную либо с глюкуроновой кислотой, либо с идуроновой кислотой, либо с ксилозой. Классификация сульфатированных полисахаридов морских водорослей известна и, например, описана у Pater (2012) 3 Biotech 2(3): 171-185.[110] The present disclosure is based in part on bioactive seaweed extracts containing sulfated polysaccharides (eg, non-animal sulfated polysaccharides). Sulfated polysaccharides are anionic carbohydrate polymers that are usually classified based on the class of algae (eg, brown, green, red) from which they are derived. Typically, brown seaweeds (eg, Phaeophyceae) produce sulfated fucans or fucoidans, which may include fucose, xylose, uronic acid-based and/or galactose sugars. Red seaweeds (e.g., Rhodonphyceae) commonly produce galactans and carrageenans, which may include sulfated galactose and 3,6-anhydrogalactose sugars. Green seaweeds produce ulvans, which include sulfated rhamnose associated with either glucuronic acid, iduronic acid, or xylose. The classification of sulfated seaweed polysaccharides is known and, for example, described in Pater (2012) 3 Biotech 2(3): 171-185.
[111] Характеристики биологической активности сульфатированных полисахаридов могут варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт морских водорослей содержит один или несколько сульфатированных полисахаридов, обладающих антиоксидантной активностью. Примеры антиоксидантных сульфатированных полисахаридов включают без ограничения ульваны, экстрагированные из Codia, Ulva и Enteromorpha, галактаны, экстрагированные из Caulerpa, фуканы и фукоданы, экстрагированные из Laminaria japonicum, и галактаны и каррагинаны из Porphyra haitanensis. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт морских водорослей содержит один или несколько сульфатированных полисахаридов, обладающих биологической активностью, выбранной из антикоагулянтной активности, иммуно модулирующей активности, противоопухолевой активности, противовирусной активности и антиноцицептивной активности. Способы экстракции и изучения функциональных характеристик сульфатированных полисахаридов морских водорослей известны и описаны, например, у Costa et al. (2010 Biomedicine and Pharmacotherapy 64:21-28; Zhang et al. (2010) Carbohydrate Polymers (2010) 82:118- 121; и Wang et al. (2014) Mar. Drugs 12:4984-5020, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.[111] The biological activity characteristics of sulfated polysaccharides may vary. In accordance with some embodiments, the biologically active seaweed extract contains one or more sulfated polysaccharides having antioxidant activity. Examples of antioxidant sulfated polysaccharides include, but are not limited to, ulvans extracted from Codia, Ulva and Enteromorpha, galactans extracted from Caulerpa, fucans and fucodans extracted from Laminaria japonicum, and galactans and carrageenans from Porphyra haitanensis. In accordance with some embodiments, the biologically active seaweed extract contains one or more sulfated polysaccharides having biological activity selected from anticoagulant activity, immunomodulatory activity, antitumor activity, antiviral activity, and antinociceptive activity. Methods for extracting and studying the functional characteristics of sulfated seaweed polysaccharides are known and described, for example, by Costa et al. (2010 Biomedicine and Pharmacotherapy 64:21-28; Zhang et al. (2010) Carbohydrate Polymers (2010) 82:118-121; and Wang et al. (2014) Mar. Drugs 12:4984-5020, full contents of each which are incorporated herein by reference.
[112] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт морских водорослей содержит один или несколько сульфатированных полисахаридов, выбранных из ульвана, каррагинана и фукана или комбинации из указанных выше. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт содержит один или несколько ульванов, например, ульванов, полученных из Ulva latuca и/или Enteromorpha linza. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт содержит один или несколько галактанов и/или один или несколько каррагинанов, например, галактанов и/или каррагинанов, полученных из Porphyra haitanensis. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт содержит один или несколько фуканов и/или фукоиданов, например, один или несколько фуканов и/или фукоиданов, полученных из Laminaria japonica.[112] In some embodiments, the bioactive seaweed extract contains one or more sulfated polysaccharides selected from ulvan, carrageenan and fucan, or a combination of the above. In accordance with some embodiments, the biologically active extract contains one or more ulvans, for example, ulvans derived from Ulva latuca and/or Enteromorpha linza. In accordance with some embodiments, the biologically active extract contains one or more galactans and/or one or more carrageenans, for example, galactans and/or carrageenans derived from Porphyra haitanensis. In accordance with some embodiments, the biologically active extract contains one or more fucans and/or fucoidans, for example, one or more fucans and/or fucoidans derived from Laminaria japonica.
Биологически активные экстракты из морковиBiologically active extracts from carrots
[113] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к биологически активным экстрактам, содержащим комбинации молекул, которые полезны для стимуляции регенерации тканей (например, биологически активный экстракт для регенерации тканей). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт для регенерации тканей содержит одну или несколько биологически активных молекул, полученных из моркови (например, каротиноиды и т.д.), одно или несколько производных витамина А, одну или несколько каркасных молекул или комбинацию любых из вышеперечисленных.[113] In accordance with some embodiments, the present invention relates to bioactive extracts containing combinations of molecules that are useful for promoting tissue regeneration (eg, a bioactive extract for tissue regeneration). In accordance with some embodiments, the bioactive extract for tissue regeneration contains one or more bioactive molecules derived from carrots (e.g., carotenoids, etc.), one or more vitamin A derivatives, one or more scaffold molecules, or a combination of any from the above.
[114] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одно или несколько биологически активных средств получены (например, экстрагированы) из моркови (например, Dacus carota, или ее сорта или варианта). Обычно морковь содержит множество биологически активных молекул, например, каротиноиды и фенольные соединения. Примеры каротиноидов, экстрагируемых из моркови, включают без ограничения α-каротин и β-каротин. Примеры фенольных соединений, экстрагируемых из моркови, включают хлорогеновую кислоту, производные гидроксикоричной кислоты, феруловую кислоту, дикаффеоилхиновую кислоту и антоцианы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одна или несколько биологически активных молекул экстрагированы из моркови в форме «морковного масла», которое обычно получают способом экстракции либо с растворителем, либо под давлением, например, холодным отжимом липидов и биомолекул из семян и/или стержневого корня моркови; экстракции соединений с нейтральным маслом (например, минеральным маслом) из семян и/или стержневого корня моркови; спиртовой экстракции биомолекул из семян и/или стержневого корня моркови; способами сверхкритической экстракции с диоксидом углерода и т.д. Способы экстракции биологически активных молекул также описаны, например, в патенте США №7141083, публикации США №2008-0233238 и патенте Японии № JPH0676591.[114] In accordance with some embodiments, one or more biologically active agents are derived from (eg, extracted from) carrots (eg, Dacus carota, or a cultivar or variant thereof). Carrots typically contain many bioactive molecules, such as carotenoids and phenolic compounds. Examples of carotenoids extracted from carrots include, but are not limited to, α-carotene and β-carotene. Examples of phenolic compounds extracted from carrots include chlorogenic acid, hydroxycinnamic acid derivatives, ferulic acid, dicaffeoylquinic acid and anthocyanins. In some embodiments, one or more bioactive molecules are extracted from the carrot in the form of “carrot oil,” which is typically obtained by either a solvent or pressure extraction process, such as cold pressing lipids and biomolecules from the seeds and/or taproot carrots; extracting compounds with a neutral oil (eg, mineral oil) from the seeds and/or taproot of carrots; alcohol extraction of biomolecules from carrot seeds and/or taproot; methods of supercritical extraction with carbon dioxide, etc. Methods for extracting biologically active molecules are also described, for example, in US Patent No. 7141083, US Publication No. 2008-0233238 and Japanese Patent No. JPH0676591.
[115] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт для регенерации тканей содержит один или несколько комплексов витаминов группы В (например, один или несколько представителей комплекса витаминов группы В). Комплекс витаминов группы В обычно относится к комплексу, содержащему все незаменимые водорастворимые витамины, кроме витамина С. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комплекс витаминов группы В включает тиамин (витамин В1), рибофлавин (витамин В2), ниацин (витамин В3), пантотеновую кислоту (витамин В5), пиридоксин (витамин В6), биотин, фолиевую кислоту и кобаламины (витамин В12). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт для регенерации тканей содержит пантотеновую кислоту или ее производное, аналог или соль. Примеры производных и аналогов пантотеновой кислоты включают пантотенол и декспантенол. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, один или несколько комплексов витаминов группы В представляют собой производное пантотеновой кислоты или его производное или аналог. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, комплекс витаминов В включает декспантенол.[115] In some embodiments, the biologically active tissue regenerative extract comprises one or more B vitamin complexes (eg, one or more members of the B vitamin complex). A B vitamin complex generally refers to a complex containing all the essential water-soluble vitamins except vitamin C. In some embodiments, the B vitamin complex includes thiamine (vitamin B1), riboflavin (vitamin B2), niacin (vitamin B3), pantothenic acid (vitamin B5), pyridoxine (vitamin B6), biotin, folic acid and cobalamins (vitamin B12). In accordance with some embodiments, the bioactive extract for tissue regeneration contains pantothenic acid or a derivative, analogue or salt thereof. Examples of pantothenic acid derivatives and analogues include pantothenol and dexpanthenol. In accordance with some embodiments, the one or more B vitamin complexes are a pantothenic acid derivative or a derivative or analog thereof. In accordance with some embodiments, the vitamin B complex includes dexpanthenol.
[116] Общее количество биологически активного экстракта, полученного из моркови, в композиции может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, количество биологически активного экстракта, полученного из моркови (например, морковного масляного экстракта), находится в диапазоне от приблизительно 1% (мас./мас.) до приблизительно 5% (мас./мас), например: приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 3%, приблизительно 4% или приблизительно 5% мас./мас. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт для регенерации тканей не содержит (например, не имеет его) биологически активный экстракт, полученный из моркови. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт для регенерации тканей дополнительно содержит Aloe vera, например, экстракт Aloe vera.[116] The total amount of biologically active carrot-derived extract in the composition may vary. According to some embodiments, the amount of the biologically active carrot-derived extract (e.g., carrot oil extract) ranges from about 1% (w/w) to about 5% (w/w), for example: about 1%, about 2%, about 3%, about 4% or about 5% w/w. In accordance with some embodiments, the bioactive extract for tissue regeneration does not contain (eg, does not have) the bioactive extract derived from carrots. In accordance with some embodiments, the biologically active extract for tissue regeneration further comprises Aloe vera, for example, Aloe vera extract.
[117] В основе настоящего раскрытия отчасти лежат биологически активные экстракты для регенерации тканей, содержащие одну или несколько каркасных молекул. Применяемый в настоящем документе термин «каркасная молекула» обозначает молекулу, такую как белок или полимер, которая обеспечивает подложку, к которой клетки (например, стволовые клетки, такие как мезенхимальные стволовые клетки) могут прилипать и которая способствует прикреплению, росту и дифференцировке клеток. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одна или несколько каркасных молекул представляют собой белок (например, белок животного происхождения, белок внеклеточного матрикса (ЕСМ) и т.д.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, к белку относится коллаген, альбумин или их комбинация. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, белок содержит один или несколько сывороточных белков, например, альбумин (например, бычий сывороточный альбумин), рыбьи сывороточные белки, свиные сывороточные белки и т.д. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более каркасных молекул.[117] The present disclosure is based in part on bioactive extracts for tissue regeneration containing one or more scaffold molecules. As used herein, the term “scaffold molecule” refers to a molecule, such as a protein or polymer, that provides a scaffold to which cells (eg, stem cells, such as mesenchymal stem cells) can adhere and that promotes cell attachment, growth, and differentiation. In accordance with some embodiments, the one or more scaffold molecules are a protein (eg, an animal protein, an extracellular matrix (ECM) protein, etc.). In some embodiments, the protein includes collagen, albumin, or a combination thereof. In some embodiments, the protein comprises one or more whey proteins, such as albumin (eg, bovine serum albumin), fish whey proteins, porcine whey proteins, etc. In accordance with some embodiments, the composition contains 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or more framework molecules.
[118] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, каркасная молекула представляет собой полимер, например, полисахаридный полимер, например, гиалуроновую кислоту, хитозан или альгинат. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, полисахаридный полимер представляет собой гиалуроновую кислоту. Гиалуроновая кислота представляет собой гликозаминогликановый полимер, который содержит повторяющиеся субъединицы глюкуроновой кислоты и N-ацетил-D-глюкозамина. Как правило, гиалуроновую кислоту классифицируют по ее молекулярной массе. Гиалуроновая кислота с низкой молекулярной массой (MWHA) обычно имеет молекулярную массу менее 100 кДа. MWHA со средней массой обычно имеет молекулярную массу от 100 до 300 кДа. MWHA с высокой массой обычно имеет молекулярную массу выше 300 кДа. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, каркасная молекула содержит MWHA со средней массой.[118] In some embodiments, the scaffold molecule is a polymer, such as a polysaccharide polymer, such as hyaluronic acid, chitosan, or alginate. In accordance with some embodiments, the polysaccharide polymer is hyaluronic acid. Hyaluronic acid is a glycosaminoglycan polymer that contains the repeating subunits of glucuronic acid and N-acetyl-D-glucosamine. Generally, hyaluronic acid is classified by its molecular weight. Low molecular weight hyaluronic acid (MWHA) typically has a molecular weight of less than 100 kDa. Medium weight MWHA typically has a molecular weight between 100 and 300 kDa. High mass MWHA typically has a molecular weight above 300 kDa. In accordance with some embodiments, the framework molecule comprises medium weight MWHA.
[119] Общее количество каркасных молекул в композиции может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, количество каркасных молекул находится в диапазоне от приблизительно 0,1% (мас./мас.) до приблизительно 10% (мас./мас), например: приблизительно 0,1%, приблизительно 0,5%, приблизительно 1%, приблизительно 2%, приблизительно 3%, приблизительно 4%, приблизительно 5%, приблизительно 6%, приблизительно 7%, приблизительно 8%, приблизительно 9%, приблизительно 10%, приблизительно 11%, приблизительно 12%, приблизительно 13%, приблизительно 14%, приблизительно 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19% или приблизительно 20% мас./мас.[119] The total number of scaffold molecules in the composition may vary. In some embodiments, the amount of scaffold molecules ranges from about 0.1% (w/w) to about 10% (w/w), for example: about 0.1%, about 0.5% , approximately 1%, approximately 2%, approximately 3%, approximately 4%, approximately 5%, approximately 6%, approximately 7%, approximately 8%, approximately 9%, approximately 10%, approximately 11%, approximately 12%, approximately 13%, approximately 14%, approximately 15%, approximately 16%, approximately 17%, approximately 18%, approximately 19% or approximately 20% w/w.
[120] Соотношение биологически активных молекул к каркасным молекулам в биологически активном экстракте для регенерации тканей может варьировать. Например, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит биологически активные молекулы и каркасные молекулы в соотношении от приблизительно 10:1 до приблизительно 1:10 (например, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10 2:1, 2:3, 2:4, 2:5, 2:6, 2:7, 2:8, 2:9, 3:1, 3:2, 3:4, 3:5, 3:6, 3:7, 3:8, 3:9, 4:1, 4:2, 4:3, 4:5, 4:6, 4:7, 4:8, 4:9, 5:1, 5:2, 5:3, 5:4, 5:6, 5:7, 5:8, 5:9, 6:1, 6:2, 6:3, 6:4, 6:5, 6:7, 6:8, 6:9, 7:1, 7:2, 7:3, 7:4, 7:5, 7:6, 7:8, 7:9, 8:1, 8:2, 8:3, 8:4, 8:5, 8:6, 8:7, 8:9, 9:8, 9:7, 9:6, 9:5, 9:4, 9:3, 9:2, 9:1, 10:1 и т.д.).[120] The ratio of bioactive molecules to scaffold molecules in a bioactive extract for tissue regeneration can vary. For example, in accordance with some embodiments, the composition contains biologically active molecules and scaffold molecules in a ratio of from about 10:1 to about 1:10 (e.g., 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1: 5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10 2:1, 2:3, 2:4, 2:5, 2:6, 2:7, 2:8, 2 :9, 3:1, 3:2, 3:4, 3:5, 3:6, 3:7, 3:8, 3:9, 4:1, 4:2, 4:3, 4:5 , 4:6, 4:7, 4:8, 4:9, 5:1, 5:2, 5:3, 5:4, 5:6, 5:7, 5:8, 5:9, 6 :1, 6:2, 6:3, 6:4, 6:5, 6:7, 6:8, 6:9, 7:1, 7:2, 7:3, 7:4, 7:5 , 7:6, 7:8, 7:9, 8:1, 8:2, 8:3, 8:4, 8:5, 8:6, 8:7, 8:9, 9:8, 9 :7, 9:6, 9:5, 9:4, 9:3, 9:2, 9:1, 10:1, etc.).
Биологически активные экстракты из мелиссы лекарственнойBiologically active extracts from lemon balm
[121] Согласно некоторым аспектам, настоящее изобретение относится к биологически активным экстрактам, полученным из Melissa officinalis, которую также называют мелиссой лекарственной. Мелисса лекарственная является представителем семейства мятных, Lamiaceae. Мелисса лекарственная произрастает в Европе и Центральной Азии, но, как правило, ее можно выращивать по всему миру. К сортам М. officinalis относятся М. officinalis сорт «цитронелла», М. officinalis сорт «лимонелла», М. officinalis сорт «Quedlinburger», М. officinalis сорт «лайм», М. officinalis сорт «variegata», М. officinalis сорт «аигеа» иМ. officinalis сорт «Quedlinburger Niederliegende».[121] In some aspects, the present invention relates to biologically active extracts obtained from Melissa officinalis, which is also called lemon balm. Melissa officinalis is a member of the mint family, Lamiaceae. Melissa officinalis is native to Europe and central Asia, but can generally be grown throughout the world. The varieties of M. officinalis include M. officinalis variety "citronella", M. officinalis variety "limonella", M. officinalis variety "Quedlinburger", M. officinalis variety "lime", M. officinalis variety "variegata", M. officinalis variety "aigea" iM. officinalis variety "Quedlinburger Niederliegende".
[122] К биологически активным молекулам, вырабатываемым мелиссой лекарственной, относятся без ограничения полифенольные соединения, эвгенол, дубильные вещества и терпены (например, монотерпены, тритерпены, терпеноиды и т.д.), например (+)-цитронеллаль, 1-октен-3-ол, 10-α-кадинол, 3-октанол, 3-октанон, α-кубебен, α-гумулен, β-бурбонен, кофейная кислота, кариофиллен, оксид кариофиллена, катехин, хлорогеновая кислота, цис-3-гексенол, цис-оцимен, цитраль А, цитраль В, копаен, δ-кадинен, эвгенилацетат, γ-кадинен, гераниал, гераниол, геранилацетат, гермакрен D, изогераниал, линалоол, лютеолин-7-глюкозид, метилгептенон, нераль, нерол, октилбензоат, олеаноловая кислота, помоловая кислота ((1R)-гидроксиурзоловая кислота), протокатеховая кислота, рамназин, розмариновая кислота, стахиоза, янтарная кислота тимол, транс-оцимен, урзоловая кислота и гармин.[122] Bioactive molecules produced by lemon balm include, but are not limited to, polyphenolic compounds, eugenol, tannins, and terpenes (e.g., monoterpenes, triterpenes, terpenoids, etc.), such as (+)-citronellal, 1-octen- 3-ol, 10-α-cadinol, 3-octanol, 3-octanone, α-cubebene, α-humulene, β-bourbonene, caffeic acid, caryophyllene, caryophyllene oxide, catechol, chlorogenic acid, cis-3-hexenol, cis -ocimene, citral A, citral B, copaene, δ-cadinene, eugenylacetate, γ-cadinene, geranial, geraniol, geranyl acetate, germacrene D, isogeranial, linalool, luteolin-7-glucoside, methylheptenone, neral, nerol, octyl benzoate, oleanolic acid , pomolic acid ((1R)-hydroxyursolic acid), protocatechuic acid, rhamnazine, rosmarinic acid, stachyose, succinic acid thymol, trans-ocimene, ursolic acid and harmine.
[123] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активные молекулы продуцируются в листьях и стеблях мелиссы лекарственный. Как правило, биологически активные молекулы выделяют (например, экстрагируют) из листьев мелиссы лекарственной в форме «эфирного масла», также называемого «летучим маслом». Способы экстракции биологически активных соединений из мелиссы лекарственной известны из уровня техники, например, путем водной экстракции (например, как описано у Nolkemper et al. (2006) Planta Med. 72(15): 1378-1382) или экстракцией под давлением (например, как описано у Dastmalchi et al. (2008) LWT - Food Science and Technology, 41 (3):391-400).[123] In some embodiments, bioactive molecules are produced in the leaves and stems of lemon balm. Typically, bioactive molecules are isolated (eg, extracted) from lemon balm leaves in the form of an "essential oil", also called a "volatile oil". Methods for extracting biologically active compounds from lemon balm are known in the art, for example by aqueous extraction (eg as described in Nolkemper et al. (2006) Planta Med. 72(15): 1378-1382) or pressure extraction (eg as described in Dastmalchi et al. (2008) LWT - Food Science and Technology, 41 (3):391-400).
[124] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт, полученный из Melissa officinalis, содержит один или несколько монотерпенов или монотерпеноидов, например, цитронеллаль, нераль и/или гераниаль. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологически активный экстракт, полученный из Melissa officinalis, содержит розмариновую кислоту. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, терпены и розмариновая кислота, присутствующие в биологически активных экстрактах Melissa officinalis, обладают противовирусной (например, противоретровирусной, такой как против герпеса или против ВИЧ) активностью. Противовирусная активность биологически активных экстрактов, полученных из Melissa officinalis, описана, например, у Allahverdiyev et al. (2004) Phytomedicine 11(7-8):657-61, и Geuenich et al. (2008) Retrovirology 5:27.[124] In accordance with some embodiments, the biologically active extract obtained from Melissa officinalis contains one or more monoterpenes or monoterpenoids, for example, citronellal, neral and/or geranial. In accordance with some embodiments, the biologically active extract obtained from Melissa officinalis contains rosmarinic acid. In accordance with some embodiments, the terpenes and rosmarinic acid present in bioactive extracts of Melissa officinalis have antiviral (eg, antiretroviral, such as anti-herpes or anti-HIV) activity. The antiviral activity of biologically active extracts obtained from Melissa officinalis is described, for example, by Allahverdiyev et al. (2004) Phytomedicine 11(7-8):657-61, and Geuenich et al. (2008) Retrovirology 5:27.
[125] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемая настоящим раскрытием композиция содержит биологически активный экстракт, полученный из Melissa officinalis, и одно или несколько противовирусных средств, например: ацикловир, валацикловир, пенцикловир, фамцикловир, докозанол, авакавир, цидофовир, эфавиренц, энтекавир, имиквимод, лопинавир, эмтрицитабин, ламивудин, тенофовир, зидовудин, доравирин, этравин, невирапин, рилпивирин, атазанавир, дарунавир, фосампренавир, сасквинавир, типранивир, эфувиритид, маравирок, ралтеравир, ибалзумаб, кобицистат или любую их комбинацию.[125] In some embodiments, the composition described herein contains a biologically active extract derived from Melissa officinalis and one or more antiviral agents, for example: acyclovir, valacyclovir, penciclovir, famciclovir, docosanol, avacavir, cidofovir, efavirenz, entecavir , imiquimod, lopinavir, emtricitabine, lamivudine, tenofovir, zidovudine, doravirine, etravine, nevirapine, rilpivirine, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, sasquinavir, tipranivir, efuviritide, maraviroc, ralteravir, ibalzumab, cobicistat, or any combination thereof.
[126] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция, содержащая биологически активный экстракт, полученный из Melissa officinalis, дополнительно содержит один или несколько комплексов витаминов группы В (например, один или несколько представителей комплекса витаминов группы В). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, один или несколько представителей комплекса витаминов группы В представляют собой кобаламины (например, витамин В12). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кобаламины являются метилированными (например, метилкобаламины) или планированными (например, цианокобаламин). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит комбинацию из метилкобаламина и цианокобаламина. Без желания привязываться к какой-либо конкретной теории, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кобаламины полезны для стимуляции восстановления периферических нервов и уменьшения невропатической боли.[126] In accordance with some embodiments, a composition comprising a bioactive extract obtained from Melissa officinalis further comprises one or more B vitamin complexes (eg, one or more members of the B vitamin complex). In some embodiments, one or more members of the B complex vitamins are cobalamins (eg, vitamin B12). In accordance with some embodiments, the cobalamins are methylated (eg, methylcobalamins) or scheduled (eg, cyanocobalamin). In accordance with some embodiments, the composition contains a combination of methylcobalamin and cyanocobalamin. Without wishing to be bound by any particular theory, in accordance with some embodiments, cobalamins are useful for promoting peripheral nerve repair and reducing neuropathic pain.
[127] Количество кобаламина (например, метилкобаламина и/или цианокобаламина) в композиции может варьировать. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, количество метил кобаламина в композиции находится в диапазоне от приблизительно 0,1% (мас./мас.) до приблизительно 0,5% (мас./мас), например: приблизительно 0,1%, приблизительно 0,2%, приблизительно 0,3%, приблизительно 0,4% или приблизительно 0,5% мас./мас. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, количество цианокобаламина в композиции находится в диапазоне от приблизительно 0,1% (мас./мас.) до приблизительно 2% (мас./мас), например: приблизительно 0,1%, приблизительно 0,2%, приблизительно 0,3%, приблизительно 0,4%, приблизительно 0,5%, приблизительно 0,6%, приблизительно 0,7%, приблизительно 0,8%, приблизительно 0,9%, приблизительно 1,0%, приблизительно 1,1%, приблизительно 1,2%, приблизительно 1,3%, приблизительно 1,4%, приблизительно 1,5%, приблизительно 1,6, приблизительно 1,7, приблизительно 1,8, приблизительно 1,9 или приблизительно 2,0% мас./мас.[127] The amount of cobalamin (eg, methylcobalamin and/or cyanocobalamin) in the composition can vary. According to some embodiments, the amount of methyl cobalamin in the composition ranges from about 0.1% (w/w) to about 0.5% (w/w), for example: about 0.1%, about 0.2%, approximately 0.3%, approximately 0.4% or approximately 0.5% w/w. According to some embodiments, the amount of cyanocobalamin in the composition ranges from about 0.1% (w/w) to about 2% (w/w), for example: about 0.1%, about 0.2 %, approximately 0.3%, approximately 0.4%, approximately 0.5%, approximately 0.6%, approximately 0.7%, approximately 0.8%, approximately 0.9%, approximately 1.0%, approximately 1.1%, approximately 1.2%, approximately 1.3%, approximately 1.4%, approximately 1.5%, approximately 1.6, approximately 1.7, approximately 1.8, approximately 1.9 or approximately 2.0% w/w
[128] Соотношение метилкобаламина и цианокобаламина в композиции может варьировать. Например, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция содержит метилкобаламин и цианокобаламин в соотношении от приблизительно 10:1 до приблизительно 1:10 (например, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10 2:1, 2:3, 2:4, 2:5, 2:6, 2:7, 2:8, 2:9, 3:1, 3:2, 3:4, 3:5, 3:6, 3:7, 3:8, 3:9, 4:1, 4:2, 4:3, 4:5, 4:6, 4:7, 4:8, 4:9, 5:1, 5:2, 5:3, 5:4, 5:6, 5:7, 5:8, 5:9, 6:1, 6:2, 6:3, 6:4, 6:5, 6:7, 6:8, 6:9, 7:1, 7:2, 7:3, 7:4, 7:5, 7:6, 7:8, 7:9, 8:1, 8:2, 8:3, 8:4, 8:5, 8:6, 8:7, 8:9, 9:8, 9:7, 9:6, 9:5, 9:4, 9:3, 9:2, 9:1, 10:1 и т.д.).[128] The ratio of methylcobalamin to cyanocobalamin in the composition may vary. For example, in accordance with some embodiments, the composition contains methylcobalamin and cyanocobalamin in a ratio of from about 10:1 to about 1:10 (for example, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1 :6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10 2:1, 2:3, 2:4, 2:5, 2:6, 2:7, 2:8, 2:9, 3:1, 3:2, 3:4, 3:5, 3:6, 3:7, 3:8, 3:9, 4:1, 4:2, 4:3, 4:5, 4: 6, 4:7, 4:8, 4:9, 5:1, 5:2, 5:3, 5:4, 5:6, 5:7, 5:8, 5:9, 6:1, 6:2, 6:3, 6:4, 6:5, 6:7, 6:8, 6:9, 7:1, 7:2, 7:3, 7:4, 7:5, 7: 6, 7:8, 7:9, 8:1, 8:2, 8:3, 8:4, 8:5, 8:6, 8:7, 8:9, 9:8, 9:7, 9:6, 9:5, 9:4, 9:3, 9:2, 9:1, 10:1, etc.).
Терапевтические способыTherapeutic methods
[129] Согласно некоторым аспектам, настоящее изобретение относится к способам доставки композиций (например, терапевтических композиций) к клетке или субъекту. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемые настоящим раскрытием способы применения композиций полезны для лечения определенных заболеваний и нарушений, связанных с поврежденной тканью или поврежденной кожей (например, пораженной кожей или клетками), например, мукозита, язв, ран (например, хирургических разрезов и т.д.), ожогов и поражения ткани из-за вирусной инфекции (например, поражения периферических нервов в результате инфицирования вирусом герпеса 1 (HSV-1) или волдырей, возникающих в результате инфицирования вирусом герпеса 2 (HSV-2), инфекции ветряной оспы и т.д.).[129] In some aspects, the present invention relates to methods of delivering compositions (eg, therapeutic compositions) to a cell or subject. In accordance with some embodiments, the uses of the compositions described herein are useful for treating certain diseases and disorders associated with damaged tissue or damaged skin (e.g., diseased skin or cells), such as mucositis, ulcers, wounds (e.g., surgical incisions and etc.), burns and tissue damage due to viral infection (eg, peripheral nerve damage resulting from herpes virus 1 (HSV-1) infection or blisters resulting from herpes virus 2 (HSV-2) infection, chickenpox infection smallpox, etc.).
[130] Термины «лечение», «лечить» и «осуществлять лечение» относятся к обращению вспять, облегчению, отсрочке наступления или замедлению прогрессирования описываемого в настоящем документе «патологического состояния» (например, заболевания, нарушения или состояния или одного или нескольких их признаков или симптомов). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, лечение можно назначать после того, как проявились или были замечены один или несколько признаков или симптомов. В соответствии с другими вариантами осуществления, лечение можно назначать при отсутствии признаков или симптомов заболевания или патологического состояния. Например, лечение можно назначать восприимчивому индивидууму до появления симптомов (например, в свете анамнеза симптомов и/или в свете генетических факторов или других факторов предрасположенности). Лечение также можно продолжать после разрешения симптомов, например, для отсрочки или предупреждения развития рецидивов инфекций, вызываемых вирусом герпеса.[130] The terms “treating,” “treating,” and “treating” refer to reversing, alleviating, delaying the onset of, or slowing the progression of a “pathological condition” described herein (e.g., a disease, disorder, or condition, or one or more features thereof or symptoms). In accordance with some embodiments, treatment may be administered after one or more signs or symptoms have appeared or been noticed. In other embodiments, treatment may be administered in the absence of signs or symptoms of a disease or condition. For example, treatment may be administered to a susceptible individual prior to the onset of symptoms (eg, in light of a history of symptoms and/or in light of genetic factors or other predisposition factors). Treatment may also be continued after symptoms resolve, for example, to delay or prevent recurrences of herpes virus infections.
[131] Как раскрыто в настоящем документе, композиции можно применять любым подходящим путем. Например, эффективное количество композиции и/или других терапевтических средств можно применять на субъекте любым способом, который позволяет доставлять средство к требуемой ткани, например, коже, слизистой оболочке, ткани нервной системы, мышечной ткани и т.д. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиции применяют местно. К другим подходящим путям применения относятся без ограничения пероральный, парентеральный, внутривенный, внутрибрюшинный, интраназальный, внутримышечный, сублингвальный, интратрахеальный, ингаляционный, подкожный, глазной, вагинальный и ректальный. К системным путям относятся пероральный и парентеральный.[131] As disclosed herein, the compositions can be administered in any suitable manner. For example, an effective amount of the composition and/or other therapeutic agents can be administered to a subject in any manner that allows the agent to be delivered to the desired tissue, e.g., skin, mucosa, nervous system tissue, muscle tissue, etc. In accordance with some embodiments, the compositions are applied topically. Other suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, parenteral, intravenous, intraperitoneal, intranasal, intramuscular, sublingual, intratracheal, inhalation, subcutaneous, ophthalmic, vaginal, and rectal. Systemic routes include oral and parenteral.
[132] В случае перорального применения композиции можно применять в форме таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, ополаскивателей для полости рта, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и др. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к композициям в форме лечебного ополаскивателя для полости рта, спрея, геля, крема, мази или средства для ухода за зубами, которые, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, устраняют бактериальную биопленку, ответственную за инфекции и пародонтозные заболевания, и способствуют заживляющему раны действию на слизистую оболочку полости рта, обеспечивая более быстрое восстановление поврежденной ткани. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиции для пероральной доставки содержат комбинацию биологически активного экстракта прополиса и одного или нескольких поверхностно-активных веществ (например, одного или нескольких биологических поверхностно-активных веществ).[132] When administered orally, the compositions may be administered in the form of tablets, pills, dragees, capsules, liquids, mouth rinses, gels, syrups, slurries, suspensions, etc. In accordance with some embodiments, the present invention provides compositions in in the form of a medicated mouthwash, spray, gel, cream, ointment, or dentifrice that, in some embodiments, eliminates bacterial biofilm responsible for infections and periodontal disease and promotes wound-healing effects on the lining of the cavity mouth, providing faster recovery of damaged tissue. In accordance with some embodiments, compositions for oral delivery contain a combination of a biologically active propolis extract and one or more surfactants (eg, one or more biological surfactants).
[133] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция, составленная для пероральной доставки, совместима с применением методик аутологической трансплантации, например, биоматериалов, таких как богатый тромбоцитами фибрин (PRF). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиции по настоящему изобретению химически не взаимодействуют с трансплантированной тканью и связанными с ней сгустками крови, что делает композиции подходящими для применения на субъекте, подвергаемом стоматологическим процедурам (например, трансплантации зубных тканей и т.д.).[133] In accordance with some embodiments, the composition formulated for oral delivery is compatible with the use of autologous transplantation techniques, for example, biomaterials such as platelet-rich fibrin (PRF). In accordance with some embodiments, the compositions of the present invention do not chemically react with grafted tissue and associated blood clots, making the compositions suitable for use on a subject undergoing dental procedures (eg, dental tissue transplantation, etc.).
[134] Следовательно, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемые в настоящем документе композиции полезны для лечения мукозита (например, очагов поражений в полости рта, вызванных лучевой терапией и т.д.). Мукозит представляет собой воспаление и изъязвление слизистой оболочки полости рта, которое обычно обусловлено противораковой химиотерапией и/или лучевой терапией.[134] Therefore, in accordance with some embodiments, the compositions described herein are useful for treating mucositis (eg, oral lesions caused by radiation therapy, etc.). Mucositis is inflammation and ulceration of the oral mucosa that is usually caused by cancer chemotherapy and/or radiation therapy.
[135] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения очагов поражений в полости рта у субъекта (например, субъекта с мукозитом), при этом способ предусматривает применение композиции (например, композиции для ухода за полостью рта), которая описывается настоящим раскрытием, на субъекте с одним или несколькими очагами поражений в полости рта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция для ухода за полостью рта содержит биологически активный экстракт, полученный из прополиса. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, пероральную композицию применяют в форме ополаскивателя для полости рта или водного перорального раствора.[135] In accordance with some embodiments, the present invention provides a method of treating oral lesions in a subject (eg, a subject with mucositis), the method comprising using a composition (eg, an oral care composition) as described herein by this disclosure, on a subject with one or more lesions in the oral cavity. In accordance with some embodiments, the oral care composition contains a biologically active extract derived from propolis. In accordance with some embodiments, the oral composition is administered in the form of a mouth rinse or an aqueous oral solution.
[136] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъект, имеющий мукозит или подозреваемый в его наличии, уже был подвергнут химиотерапии (например, введению одной или нескольких доз химиотерапевтического средства) и/или лучевой терапии (например, подвергнут одной или нескольким дозам терапевтического излучения, например, лучевой терапии головы и шеи). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъект ранее был подвергнут химиотерапии, лучевой терапии или комбинации химиотерапии и лучевой терапии. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъект, имеющий мукозит или подозреваемый в его наличии, перед получением гемопоэтических стволовых клеток был подвергнут облучению всего тела.[136] In some embodiments, the subject having or suspected of having mucositis has already been subjected to chemotherapy (e.g., administration of one or more doses of a chemotherapeutic agent) and/or radiation therapy (e.g., exposure to one or more doses of therapeutic radiation eg radiation therapy to the head and neck). In accordance with some embodiments, the subject has previously been subjected to chemotherapy, radiation therapy, or a combination of chemotherapy and radiation therapy. In some embodiments, a subject having or suspected of having mucositis is subjected to whole body irradiation prior to receiving hematopoietic stem cells.
[137] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемые настоящим раскрытием композиции (например, пероральные композиции) полезны для лечения ткани, которая была повреждена механически. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъект с механически поврежденной тканью полости рта перенес челюстно-лицевую операцию, например, процедуру имплантации зубов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция для ухода за полостью рта, содержащая биологически активный экстракт, полученный из прополиса, совместима с биоматериалами, обычно применяемыми в хирургии полости рта (например, богатым тромбоцитами фибрином и т.д.), и снижает вероятность, по сравнению с применением композиций на спиртовой основе, таких как антисептические ополаскивателя для полости рта, отторжения зубного имплантата иммунной системой субъекта.[137] In accordance with some embodiments, the compositions described herein (eg, oral compositions) are useful for treating tissue that has been mechanically damaged. In accordance with some embodiments, a subject with mechanically damaged oral tissue has undergone oral surgery, such as a dental implant procedure. In accordance with some embodiments, an oral care composition comprising a bioactive extract derived from propolis is compatible with biomaterials commonly used in oral surgery (eg, platelet-rich fibrin, etc.) and reduces the likelihood Compared to the use of alcohol-based compositions, such as antiseptic mouth rinses, the rejection of a dental implant by the subject's immune system.
[138] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, применение описываемой в настоящем документе композиции для ухода за полостью рта ингибирует образование и/или рост бактериальной биопленки у субъекта (например, образование биопленки на слизистой оболочке и/или в полости рта субъекта). Удаление бактериальной биопленки из изъязвленной слизистой оболочки приводит, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, к уменьшению инфильтрации полиморфно-ядерных клеток и последующему уменьшению высвобождения провоспалительных медиаторов, таких как TNF-α, IL-1β, IL-6, и основных простагландинов, которые опосредуют гипералгезическую боль.[138] In accordance with some embodiments, use of an oral care composition described herein inhibits the formation and/or growth of a bacterial biofilm in a subject (eg, biofilm formation on the mucous membrane and/or in the oral cavity of the subject). Removal of bacterial biofilm from ulcerated mucosa results, in accordance with some embodiments, in a decrease in polymorphonuclear cell infiltration and a subsequent decrease in the release of proinflammatory mediators such as TNF-α, IL-1β, IL-6, and essential prostaglandins that mediate hyperalgesic pain.
[139] Согласно некоторым аспектам, настоящее изобретение относится к способам местного применения описываемых в настоящем документе композиций. К фармацевтическим составам для местного применения относятся трансдермальные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, спреи, суппозитории, жидкости и порошки. Кроме того, в фармацевтических препаратах для местного применения можно применять традиционные фармацевтические носители, водные, порошковые или масляные основы или загустители. Композиции по настоящему изобретению, которые составлены для местного применения, пригодны, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, для лечения поврежденной ткани, такой как кожа. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, состав представляет собой гидрогель. Как правило, термин «гидрогель» обозначает сеть полимерных цепей, которые являются гидрофильными и образуют коллоидный гель, в котором вода является дисперсионной средой. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гидрогель содержит по меньшей мере 10% мас./мас. воды (например, приблизительно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99% воды).[139] In some aspects, the present invention relates to methods for topical administration of the compositions described herein. Topical pharmaceutical formulations include transdermal patches, ointments, lotions, creams, gels, drops, sprays, suppositories, liquids, and powders. In addition, conventional pharmaceutical carriers, aqueous, powder or oily bases or thickeners can be used in topical pharmaceutical preparations. The compositions of the present invention, which are formulated for topical use, are useful, in accordance with some embodiments, for treating damaged tissue, such as skin. In accordance with some embodiments, the composition is a hydrogel. Typically, the term "hydrogel" refers to a network of polymer chains that are hydrophilic and form a colloidal gel in which water is the dispersion medium. In accordance with some embodiments, the hydrogel contains at least 10% wt./wt. water (for example, approximately 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% or 99% water).
[140] «Поврежденная ткань» (например, поврежденная кожа) относится к ткани, которая была химически или механически поражена. Примеры поврежденной ткани включают раны (например, порезы, царапины, колотые раны, хирургические разрезы, невропатические (диабетические) раны и т.д.), ожоги (например, химические ожоги, солнечные ожоги, ожоги от теплового воздействия и т.д.), волдыри, язвы, разрывы мышц и сухожилий и дегенерированную нервную ткань.[140] "Injured tissue" (eg, damaged skin) refers to tissue that has been chemically or mechanically damaged. Examples of damaged tissue include wounds (eg, cuts, scrapes, puncture wounds, surgical incisions, neuropathic (diabetic) wounds, etc.), burns (eg, chemical burns, sunburn, heat burns, etc.) , blisters, ulcers, muscle and tendon tears, and degenerated nerve tissue.
[141] Согласно некоторым аспектам, настоящее изобретение относится к способу лечения поврежденной ткани у субъекта, при этом способ предусматривает местное применение описываемой в настоящем документе композиции на нуждающемся в том субъекте. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъект имеет язву (например, диабетическую язву). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъект имеет ожог, например, химический ожог (например, в результате дерматологической или косметической процедуры, такой как химический пилинг кожи).[141] In some aspects, the present invention provides a method of treating damaged tissue in a subject, the method comprising topical application of a composition described herein to a subject in need. In accordance with some embodiments, the subject has an ulcer (eg, a diabetic ulcer). In accordance with some embodiments, the subject has a burn, such as a chemical burn (eg, as a result of a dermatological or cosmetic procedure, such as a chemical skin peel).
[142] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композицию применяют на субъекте местно в форме спрея, пены, геля или водного раствора. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композицию на субъекте применяют в качестве части устройства или аппарата (например, медицинского устройства), например, твердой подложки, пропитанной композицией или покрытой композицией. Примеры твердых подложек, которые можно пропитать или покрыть композицией, включают без ограничения волокна (например, натуральные хлопковые волокна, синтетические волокна, такие как нейлон, и т.д.), повязки, прокладки, покрытия (например, маски для лица), пластмассы, металлы (например, нержавеющую сталь, титан и т.д.) и др.[142] In accordance with some embodiments, the composition is applied topically to a subject in the form of a spray, foam, gel, or aqueous solution. In accordance with some embodiments, the composition is applied to a subject as part of a device or apparatus (eg, a medical device), such as a solid support impregnated with or coated with the composition. Examples of solid substrates that can be impregnated or coated with the composition include, but are not limited to, fibers (eg, natural cotton fibers, synthetic fibers such as nylon, etc.), dressings, pads, coverings (eg, face masks), plastics , metals (for example, stainless steel, titanium, etc.), etc.
[143] В соответствии с другими вариантами осуществления, описываемую настоящим раскрытием композицию применяют несколько раз. В некоторых случаях композицию можно применять ежесуточно, два раза в неделю, еженедельно, раз в две недели, раз в три недели, ежемесячно, раз в два месяца, раз в три месяца, раз в четыре месяца, раз в пять месяцев, раз в шесть месяцев или реже, чем раз в шесть месяцев. В некоторых случаях композицию применяют несколько раз в сутки, неделю, месяц и/или год. Например, композицию можно применять приблизительно каждый час, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов 10 часов, 12 часов или более двенадцати часов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композицию применяют 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более 10 раз в сутки.[143] In accordance with other embodiments, the composition described in the present disclosure is administered multiple times. In some cases, the composition can be applied daily, twice a week, weekly, every two weeks, every three weeks, monthly, every two months, every three months, every four months, every five months, every six months months or less than once every six months. In some cases, the composition is used several times a day, week, month and/or year. For example, the composition can be applied approximately every hour, 2 hours, 3 hours, 4 hours, 5 hours, 6 hours, 7 hours, 8 hours, 9 hours, 10 hours, 12 hours, or more than twelve hours. In accordance with some embodiments, the composition is administered 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, or more than 10 times per day.
[144] Для получения оптимального терапевтического ответа схемы применения можно скорректировать. Например, олигонуклеотид можно применять периодически, например, за сутки можно принимать несколько доз, или дозу можно пропорционально уменьшить в зависимости от потребностей терапевтической ситуации. Специалист в настоящей области техники без труда сможет определить подходящие дозы и схемы применения рассматриваемых композиций, независимо от того, следует ли применять композиции на клетках или субъектах.[144] Dosage regimens may be adjusted to achieve optimal therapeutic response. For example, the oligonucleotide can be administered intermittently, for example several doses per day, or the dose can be proportionally reduced depending on the needs of the therapeutic situation. One skilled in the art will readily be able to determine appropriate dosages and dosage schedules for the subject compositions, regardless of whether the compositions are to be administered to cells or subjects.
[145] Аспекты настоящего изобретения относятся к способам применения на субъекте (например, млекопитающем). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъектом-млекопитающим является человек или отличный от человека примат. Неограничивающие примеры субъектов, являющихся отличными от человека приматами, включают макак (например, яванских макак или макак-резусов), мартышек, тамаринов, паукообразных обезьян, трехполосых дурукули, зеленых мартышек, беличьих обезьян, бабуинов, горилл, шимпанзе и орангутанов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъектом является субъект-человек. Другие примеры субъектов включают домашних животных, таких как собаки и кошки; домашний скот, такой как лошади, крупный рогатый скот, свиньи, овцы, козы и куры; и другие животные, такие как мыши, крысы, морские свинки и хомяки.[145] Aspects of the present invention relate to methods of use in a subject (eg, a mammal). In accordance with some embodiments, the mammalian subject is a human or non-human primate. Non-limiting examples of non-human primate subjects include macaques (eg, cynomolgus or rhesus macaques), marmosets, tamarins, spider monkeys, three-lined monkeys, vervet monkeys, squirrel monkeys, baboons, gorillas, chimpanzees, and orangutans. In accordance with some embodiments, the subject is a human subject. Other examples of subjects include domestic animals such as dogs and cats; livestock such as horses, cattle, pigs, sheep, goats and chickens; and other animals such as mice, rats, guinea pigs and hamsters.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Пример 1. Композиции для доставки лекарственных средствExample 1 Compositions for drug delivery
[146] В данном примере описаны несколько вариантов осуществления композиций для доставки лекарственных средств по настоящему изобретению. Как правило, описываемые в настоящем документе композиции для доставки лекарственных средств содержат следующие компоненты: карбонатный буферный раствор, по меньшей мере два различных биологических поверхностно-активных вещества, по меньшей мере одно гигроскопичное средство, по меньшей мере один антиоксидант и по меньшей мере одно биологически активное средство.[146] This example describes several embodiments of the drug delivery compositions of the present invention. Typically, drug delivery compositions described herein contain the following components: a carbonate buffer solution, at least two different biological surfactants, at least one hygroscopic agent, at least one antioxidant and at least one biologically active means.
[147] Карбонатная буферная система имеет рН от 7,5 до приблизительно 9,5, предпочтительно от 8,0 до 9,0. При применении на поврежденной ткани субъекта описываемые настоящим раскрытием композиции для доставки лекарственных средств создают микросреду, которая способствует заживлению и регенерации тканей. Некоторые ионы, присутствующие в буферах, увеличивают концентрацию крупных ионов Na+ или NH4 + в композиции или в микросреде, создаваемой при контакте композиции с поврежденной тканью. Крупные ионы связываются с определенными молекулами на поверхности клеток млекопитающих, такими как сульфат гепарина (HS), и предотвращают проникновение патогенов в клетки, нарушая связывание микроорганизмов, таких как бактерии и вирусы, с HS на поверхности целевых клеток. Способность описываемых настоящим раскрытием композиций создавать такую среду при таком рН является неожиданной в свете доступных в настоящее время композиций для заживления ран, которые обычно имеют значения рН в диапазоне от нейтральных до кислых.[147] The carbonate buffer system has a pH of from 7.5 to about 9.5, preferably from 8.0 to 9.0. When applied to damaged tissue of a subject, the drug delivery compositions described herein create a microenvironment that promotes tissue healing and regeneration. Certain ions present in buffers increase the concentration of large Na + or NH 4 + ions in the composition or in the microenvironment created when the composition comes into contact with damaged tissue. Large ions bind to certain molecules on the surface of mammalian cells, such as heparin sulfate (HS), and prevent pathogens from entering cells by disrupting the binding of microorganisms such as bacteria and viruses to HS on the surface of target cells. The ability of the compositions described herein to create such an environment at such a pH is unexpected in light of currently available wound healing compositions, which typically have pH values in the neutral to acidic range.
[148] Комбинация двух биологических поверхностно-активных веществ в описываемых в настоящем документе композициях имеет несколько назначений. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, биологические поверхностно-активные вещества нарушают поверхностное натяжение клеток, таких как бактериальные клетки и клетки поврежденной ткани, тем самым способствуя молекулярной санации раны. Кроме того, поверхностно-активные вещества помогают биологически активным молекулам композиции проникать глубоко в поврежденную ткань.[148] The combination of two biological surfactants in the compositions described herein has several uses. In accordance with some embodiments, biological surfactants disrupt the surface tension of cells, such as bacterial cells and cells of damaged tissue, thereby promoting molecular debridement of the wound. In addition, surfactants help the biologically active molecules of the composition penetrate deep into the damaged tissue.
[149] Гигроскопичное средство обеспечивает увлажнение раневого ложа и способствует надлежащей гидратации ткани по мере ее заживления. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, гигроскопичные средства также создают матрицу, которая может служить каркасом для клеточной адгезии и дифференцировки при регенерации ткани.[149] The hygroscopic agent provides moisture to the wound bed and promotes proper hydration of the tissue as it heals. In accordance with some embodiments, the hygroscopic agents also provide a matrix that can serve as a scaffold for cell adhesion and differentiation during tissue regeneration.
[150] Антиоксиданты, присутствующие в композициях, улавливают свободные радикалы и уменьшают количество активных форм кислорода (ROS), что важно для уменьшения воспаления в поврежденной ткани по мере прохождения процесса заживления. Антиоксиданты также могут играть роль консервантов в композициях.[150] Antioxidants present in the formulations scavenge free radicals and reduce reactive oxygen species (ROS), which is important in reducing inflammation in damaged tissue as the healing process progresses. Antioxidants can also play a role as preservatives in compositions.
[151] Композиции также включают одно или несколько биологически активных средств, которые доставляются композицией. Как описано в представленных ниже примерах, биологически активное средство можно заменить или изменить для включения биологически активных молекул, которые позволяют достичь требуемый терапевтический результат. В представленной ниже таблице 1 приведен один вариант осуществления описываемого настоящим раскрытием состава с композицией для доставки лекарственных средств.[151] The compositions also include one or more biologically active agents that are delivered by the composition. As described in the examples below, the biologically active agent can be replaced or modified to include biologically active molecules that achieve the desired therapeutic result. Table 1 below shows one embodiment of the formulation described herein with a drug delivery composition.
[152] Таким образом, раскрываемые настоящим описанием композиции для доставки лекарственных средств создают микросреду, которая способствует заживлению и регенерации тканей путем одновременного обеспечения 1) молекулярной санации раны, 2) надлежащей гидратации и 3) противовоспалительного и противомикробного действия, такого как удаление бактериальной биопленки в результате нарушения структуры каркасного мукополисахарида или ингибирования связывания патогена с целевыми клетками субъекта.[152] Thus, the drug delivery compositions disclosed herein create a microenvironment that promotes tissue healing and regeneration by simultaneously providing 1) molecular debridement of the wound, 2) proper hydration, and 3) anti-inflammatory and antimicrobial effects, such as removal of bacterial biofilm in resulting from disruption of the mucopolysaccharide framework structure or inhibition of pathogen binding to target cells of the subject.
Пример 2. Композиция для восстановления тканейExample 2. Composition for tissue restoration
[153] В настоящее время основным краеугольным камнем при контроле RIOM считают уменьшение симптомов и осложнений RIOM, например, с помощью нутритивной поддержки, обезболивания, профилактики и/или лечения вторичных инфекций.[153] Currently, the main cornerstone of RIOM control is considered to be the reduction of symptoms and complications of RIOM, for example, through nutritional support, pain management, prevention and/or treatment of secondary infections.
[154] Регенеративная терапия в стоматологии предусматривает замену и/или регенерацию тканей полости рта, измененных в результате заболевания или травмы. Одним из упомянутых аспектов, осложняющих данное стремление, до настоящего момента была сложная природа тканей, находящихся в полости рта. К ним относятся как минерализованные ткани, такие как цементное вещество зубов, альвеолярная кость и дентин, так и мягкие ткани, связанные связками (периодонтальной связкой), каждая из которых содержит отдельные популяции клеток, происходящих из различных тканей (эктодермальных и мезодермальных).[154] Regenerative therapy in dentistry involves the replacement and/or regeneration of oral tissues that have been altered by disease or injury. One of the mentioned aspects complicating this endeavor until now has been the complex nature of the tissues found in the oral cavity. These include both mineralized tissues, such as the cementum of teeth, alveolar bone and dentin, and soft tissues bound by ligaments (periodontal ligament), each of which contains separate populations of cells derived from different tissues (ectodermal and mesodermal).
[155] Богатый тромбоцитами фибрин (PRF) получают путем простого центрифугирования периферической крови пациента без антикоагулянтов, и поэтому он является строго аутологичным. Данный фибриновый матрикс содержит тромбоциты и лейкоциты, а также различные факторы роста и цитокины, в том числе трансформирующий фактор роста-бета (TGF-β1), фактор роста тромбоцитов (PDGF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), интерлейкин (IL)-lp, IL-4 и IL-6. Кроме того, фибрин, образующийся на заключительных стадиях коагуляционного каскада, в сочетании с цитокинами, секретируемыми тромбоцитами, делает PRF высокобиосовместимым матриксом, особенно в пораженных участках, где фибриновая сеть также играет роль резервуара факторов роста тканей. По результатам нескольких контрольных рандомизированных испытаний (RCT) было продемонстрировано, что аутологичный PRF более эффективен для регенерации тканей полости рта, чем какой-либо доступный на рынке биоматериал. Однако традиционные ополаскиватели для полости рта предназначены для дезинфекции полости рта, облегчения удаления бактериальных бляшек и предупреждения образования кариеса и характеризуются высокими концентрациями активных соединений, таких как денатурирующие и противомикробные средства. Применение ополаскивателей для полости рта, содержащих этанол, триклозан и хлоргексидин, не рекомендуется для полоскания послеоперационного трансплантанта с применением PRF, поскольку они могут растворять сгусток крови и разрушать фибриновую мембрану, влияя на процесс заживления.[155] Platelet-rich fibrin (PRF) is obtained by simply centrifuging the patient's peripheral blood without anticoagulants and is therefore strictly autologous. This fibrin matrix contains platelets and white blood cells, as well as various growth factors and cytokines, including transforming growth factor-beta (TGF-β1), platelet-derived growth factor (PDGF), vascular endothelial growth factor (VEGF), interleukin (IL)- lp, IL-4 and IL-6. In addition, fibrin formed during the final stages of the coagulation cascade, in combination with cytokines secreted by platelets, makes PRF a highly biocompatible matrix, especially in affected areas where the fibrin network also acts as a reservoir of tissue growth factors. Autologous PRF has been demonstrated to be more effective in oral tissue regeneration than any commercially available biomaterial in several randomized control trials (RCTs). However, traditional mouth rinses are designed to disinfect the mouth, facilitate the removal of bacterial plaque and prevent the formation of caries and are characterized by high concentrations of active compounds such as denaturing and antimicrobial agents. The use of mouth rinses containing ethanol, triclosan, and chlorhexidine are not recommended for rinsing postoperative PRF grafts because they may dissolve the blood clot and disrupt the fibrin membrane, affecting the healing process.
[156] В данном примере описан раствор для восстановления тканей, полезный для предупреждения и заживления язвенной фазы RIOM, а также в качестве вспомогательного вещества при процедуре стоматологической имплантации. Как правило, ополаскиватель для полости рта применяют в виде раствора для опрыскивания непосредственно на пораженных участках полости рта до и после приема пищи, 3 раза в сутки. В представленной ниже таблице 2 описан пример раствора для восстановления тканей.[156] This example describes a tissue repair solution useful for the prevention and healing of the ulcerative phase of RIOM, and as an adjuvant in dental implant procedures. As a rule, mouth rinse is used in the form of a solution for spraying directly on the affected areas of the mouth before and after meals, 3 times a day. Table 2 below describes an example tissue repair solution.
[157] Композиция содержит композицию для доставки лекарственных средств, которая описана в примере 1, и включает биологически активные вещества из сбалансированного бленда экстракта высококачественного прополиса. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция оказывает несколько одновременных биологических действий, важных для восстановления тканей слизистой оболочки, таких как противовоспалительное, антиоксидантное, иммунологическое, противомикробное и противогрибковое действия. Композиция полностью совместима с применением методик аутопластической трансплантации, как и в случае с PRF, поскольку она не оказывает химического воздействия на сгусток крови и пересаженную ткань.[157] The composition contains a composition for drug delivery, which is described in example 1, and includes biologically active substances from a balanced blend of high-quality propolis extract. In accordance with some embodiments, the composition exerts multiple simultaneous biological actions important for mucosal tissue repair, such as anti-inflammatory, antioxidant, immunological, antimicrobial, and antifungal actions. The composition is fully compatible with the use of autoplastic transplantation techniques, as in the case of PRF, since it does not have a chemical effect on the blood clot and the transplanted tissue.
[158] Биологически активный комплекс прополиса содержит несколько групп флавоноидов, изофлавоноидов, хальконов и птерокарпанов, которые обладают антибактериальным, противогрибковым и антиоксидантным действиями, важными для заживления ран и удаления бактериальной биопленки с ложа очага поражения в слизистых и подслизистых слоях. Высокое антиоксидантное действие изофлавоноидных биологически активных веществ также способствует удалению активных форм кислорода (ROS), образующихся в результате повреждения ДНК клеточных элементов, подвергшихся облучению, что, в свою очередь, вызывает уменьшение разрушения внеклеточного матрикса слизистой оболочки полости рта.[158] The biologically active propolis complex contains several groups of flavonoids, isoflavonoids, chalcones and pterocarpanes, which have antibacterial, antifungal and antioxidant effects important for wound healing and removal of bacterial biofilm from the lesion bed in the mucous and submucosal layers. The high antioxidant effect of isoflavonoid biologically active substances also promotes the removal of reactive oxygen species (ROS) resulting from DNA damage in irradiated cellular elements, which in turn causes a decrease in the destruction of the extracellular matrix of the oral mucosa.
[159] Удаление бактериальной биопленки из изъязвленной слизистой оболочки, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, приводит к уменьшению инфильтрации полиморфно-ядерных клеток и последующему уменьшению высвобождения провоспалительных медиаторов, таких как TNF-α, IL-1β, IL-6, и основных простагландинов, которые опосредуют гипералгезическую боль.[159] Removal of bacterial biofilm from ulcerated mucosa, in accordance with some embodiments, results in a decrease in polymorphonuclear cell infiltration and a subsequent decrease in the release of proinflammatory mediators such as TNF-α, IL-1β, IL-6, and essential prostaglandins , which mediate hyperalgesic pain.
[160] Присутствие высокопрочных биомолекул, таких как рамнолипиды и софоролипидные биологические поверхностно-активные вещества, в системе для доставки лекарственных средств способствует биохимической микродебридизации, что обуславливает эффективное разрушение полисахаридной матрицы бактериальной биопленки и удаление девитализированных и некротизированных тканей, которые появляются вследствие клеточного повреждения.[160] The presence of high-strength biomolecules such as rhamnolipids and sophorolipid biological surfactants in the drug delivery system promotes biochemical microdebridization, which leads to the effective destruction of the polysaccharide matrix of the bacterial biofilm and the removal of devitalized and necrotic tissues that appear due to cellular damage.
[161] Все эти синергетические действия совместно способствуют быстрому и эффективному восстановлению тканей травмированной слизистой оболочки.[161] All these synergistic actions together contribute to the rapid and effective restoration of tissue of the injured mucosa.
Пример 3. Композиция для заживления ранExample 3 Composition for wound healing
[162] Хронические раны не прогрессируют по нормальной схеме заживления ран, а вместо этого остаются в состоянии хронического воспаления, преимущественно характеризующегося обильной инфильтрацией периферических мононуклеаров (PMN) и макрофагов (MF). Постоянно присутствующие воспалительные клетки играют важную роль в выработке провоспалительных цитокинов (например, IL-1, TNF-α, IL-6) и образовании богатой протеазами и прооксидантно враждебной микросреды. Повышенная протеолитическая активность (например, эластазы нейтрофилов, ММР-8 и желатиназы) приводит к разрушению факторов роста и структурных белков внеклеточного матрикса, критически важных для восстановления ткани. Повышение уровней ROS (Н2О2, О2 -) может привести к прямому повреждению клеток или молекул внеклеточного матрикса либо может способствовать повышенной экспрессии матриксных металлопротеиназ (ММР), таких как (ММР-1, -2, -3, -9 и -13). Бактериальные биопленки оказывают влияние на хронические незаживающие раны следующим образом: 1) раны, которые содержат биопленки, могут оставаться невыявленными; 2) неэффективное лечение от биопленки может замедлить заживление; 3) санация раны является одной из важнейших стратегий лечения от биопленок, но не удаляет всю биопленку, и поэтому ее нельзя применять в отдельности; 4) биопленки могут быстро заново образовываться; одна лишь периодическая санация раны вряд ли предупредит повторный рост биопленки; однако эффективное местное применение антисептика в пределах этого временного периода может подавить повторное образование биопленки; и 5) биопленки присутствуют в большинстве хронических ран и могут быть расположены как на поверхности, так и в более глубоких слоях раны. Компоненты биопленки (например, белок внеклеточной адгезии (Еар), формилметионилпептиды, N-ацетилмурамил-L-аланил-D-изоглутамин) могут вносить некоторый вклад в нарушение репарационных механизмов у хозяина, препятствуя взаимодействиям с клеточным матриксом или способствуя развитию воспалительного ответа.[162] Chronic wounds do not progress through the normal pattern of wound healing, but instead remain in a state of chronic inflammation, predominantly characterized by abundant infiltration of peripheral mononuclear cells (PMN) and macrophages (MF). The ever present inflammatory cells play an important role in the production of proinflammatory cytokines (eg, IL-1, TNF-α, IL-6) and the formation of a protease-rich and pro-oxidative hostile microenvironment. Increased proteolytic activity (eg, neutrophil elastase, MMP-8, and gelatinase) leads to the destruction of growth factors and extracellular matrix structural proteins critical for tissue repair. Increased levels of ROS (H 2 O 2 , O 2 - ) may lead to direct damage to cells or extracellular matrix molecules or may promote increased expression of matrix metalloproteinases (MMPs) such as (MMP-1, -2, -3, -9 and -13). Bacterial biofilms affect chronic non-healing wounds in the following ways: 1) wounds that contain biofilms may remain undetected; 2) ineffective biofilm treatment may delay healing; 3) wound debridement is one of the most important treatment strategies for biofilms, but does not remove all biofilm and therefore cannot be used alone; 4) biofilms can quickly re-form; Periodic wound debridement alone is unlikely to prevent biofilm regrowth; however, effective topical antiseptic application within this time period can suppress biofilm re-formation; and 5) biofilms are present in most chronic wounds and can be located both on the surface and in the deeper layers of the wound. Biofilm components (eg, extracellular adhesion protein (Eap), formylmethionyl peptides, N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamine) may contribute to the disruption of host repair mechanisms by interfering with interactions with the cellular matrix or promoting the development of an inflammatory response.
[163] В последующих примерах описаны фармацевтические композиции для доставки в форме жидкой пены, активирующей клетки, которая включает биологически активный экстракт, содержащий сульфатированные полисахариды из морских водорослей, со смягчающим и заживляющим действием для стимуляции роста грануляционной ткани, и гидрогеля, который включает ингибиторы образования бактериальных биопленок, такие как прополис, байкалин и адрографолид, для стимуляции санации и удаления мертвых тканей и инородных веществ, а также для поддержания влажной среды, способствующей заживлению раны. Один вариант осуществления жидкой пены, активирующей клетки, описан в таблице 3А и один вариант осуществления гидрогеля для смягчения бактериальной биопленки описан в представленной ниже таблице 3В.[163] The following examples describe pharmaceutical compositions for delivery in the form of a cell-activating liquid foam that includes a bioactive extract containing sulfated seaweed polysaccharides with emollient and healing effects to stimulate granulation tissue growth, and a hydrogel that includes inhibitors of granulation tissue formation. bacterial biofilms such as propolis, baicalin and adrografolide to promote debridement and removal of dead tissue and foreign matter, and to maintain a moist environment conducive to wound healing. One embodiment of a liquid cell activating foam is described in Table 3A and one embodiment of a hydrogel for mitigating bacterial biofilm is described in Table 3B below.
[164] Биологически активные компоненты, присутствующие в композиции, действуют синергетически на различных стадиях процесса заживления хронических ран. Например, сапониновые соединения, присутствующие в фитокомплексе Aloe vera, в сочетании с поверхностно-активными веществами против бактериальных липидов способствуют удалению бактериальных биопленок за счет разрушения мукополисахаридного матрикса, тем самым уменьшая инфекцию и воспалительный ответ в раневом ложе.[164] The biologically active components present in the composition act synergistically at various stages of the healing process of chronic wounds. For example, saponin compounds present in the Aloe vera phytocomplex, in combination with antibacterial lipid surfactants, promote the removal of bacterial biofilms by disrupting the mucopolysaccharide matrix, thereby reducing infection and the inflammatory response in the wound bed.
[165] Сульфатированные полисахариды морских водорослей, присутствующие в активирующей клетки жидкой пене, являются важными антиоксидантами и поглотителями свободных радикалов, таких как гидрокси и супероксид (Н2О2, О2), которые снижают прооксидантную и протеолитическую активность, предупреждая разрушение иммуноцитов, факторов роста и внеклеточного матрикса. Более того, они могут стимулировать иммунную систему, контролируя активность макрофагов. Сульфатированные полисахариды, такие как каррагинан, ульван и фукоидан, могут изменять активность макрофагов, увеличивая бактериальное связывание и цитолитическую активность в колонизированной ране. Антикоагулянтная и антитромботическая активность сульфатированных полисахаридов также способствует синергическому действию продукта, предупреждая образование микротромбов и, следовательно, способствуя ангиогенезу в новой растущей ткани.[165] Sulfated seaweed polysaccharides present in cell-activating liquid foam are important antioxidants and scavengers of free radicals such as hydroxy and superoxide (H 2 O 2 , O 2 ), which reduce pro-oxidant and proteolytic activity, preventing the destruction of immunocytes, factors growth and extracellular matrix. Moreover, they can stimulate the immune system by controlling macrophage activity. Sulfated polysaccharides such as carrageenan, ulvan, and fucoidan can alter macrophage activity by increasing bacterial binding and cytolytic activity in a colonized wound. The anticoagulant and antithrombotic activity of sulfated polysaccharides also contributes to the synergistic effect of the product, preventing the formation of microthrombi and therefore promoting angiogenesis in new growing tissue.
Пример 4. Косметическая композиция для восстановления кожиExample 4. Cosmetic composition for skin restoration
[166] В данном примере описана терапевтическая маска для восстановления кожи лица, пропитанная композицией, пригодной в качестве космецевтического средства при процедурах, производимых после кожного пилинга, например, импульсно-светового, химического и фракционного лазерного пилинга. Композицию также можно применять в качестве регенерирующего средства обработки после незначительных дерматологических процедур для удаления признаков болезни, пятен, кист и веснушек.[166] This example describes a therapeutic mask for facial skin restoration, impregnated with a composition suitable as a cosmeceutical agent in procedures performed after skin peeling, for example, pulsed light, chemical and fractional laser peels. The composition can also be used as a regenerative treatment after minor dermatological procedures to remove signs of disease, spots, cysts and freckles.
[167] Композиция представляет собой маску для лица из биоразлагаемых натуральных волокон, которая пропитана или покрыта композицией для доставки лекарственных средств, содержащей биологически активные вещества, такие как бета-каротин (например, полученный из морковного масла), альфа-токоферол и другие компоненты, важные в процессе регенерации дермы. Биологически активные вещества включены в жидкую матрицу из гиалуроновой кислоты - декспантенол, которая играет важную роль в сохранении оставшихся вегетативных тканей, например, после лазерного ожога.[167] The composition is a face mask made of biodegradable natural fibers that is impregnated or coated with a drug delivery composition containing biologically active substances such as beta-carotene (for example, derived from carrot oil), alpha-tocopherol and other components, important in the process of dermal regeneration. Biologically active substances are included in a liquid matrix of hyaluronic acid - dexpanthenol, which plays an important role in the preservation of remaining vegetative tissue, for example, after a laser burn.
[168] Гиалуроновая кислота (НА) также выполняет свою функцию в эпидермисе, поддерживая внеклеточное пространство и обеспечивая открытую, а также гидратированную структуру для прохождения питательных веществ. Биологически активные вещества и питательные вещества, такие как ретиноевая кислота (витамин А), альфа-токоферол (витамин Е) и витамин В5 (декспантенол), могут активно транспортироваться по матрице НА в восстанавливаемую ткань. Кроме того, НА, вероятно, играет многогранную роль в опосредовании клеточных и матриксных событий, с последующими травмами, воспалением, образованием грануляционной ткани, реэпителизацией и ремоделированием. В представленной ниже таблице 4 приведен один пример описываемой в настоящем примере композиции для доставки лекарственных средств.[168] Hyaluronic acid (HA) also performs its function in the epidermis by maintaining the extracellular space and providing an open as well as hydrated structure for the passage of nutrients. Biologically active substances and nutrients such as retinoic acid (vitamin A), alpha-tocopherol (vitamin E) and vitamin B5 (dexpanthenol) can be actively transported along the HA matrix into the repaired tissue. In addition, NA likely plays a multifaceted role in mediating cellular and matrix events, with subsequent injury, inflammation, granulation tissue formation, reepithelialization, and remodeling. Table 4 below shows one example of a drug delivery composition described in this example.
Пример 5. Терапевтическая композиция при герпетической инфекцииExample 5. Therapeutic composition for herpes infection
[169] Вирус HSV-1 находится в коже губ, вызывая простой губной герпес (HSL). Простой губной герпес (HSL), также известный как простудная болячка на губе или герпетическая лихорадка, поражает миллионы американцев. Согласно оценкам, только в США каждый год регистрируют 98 миллионов случаев HSL.[169] The HSV-1 virus resides in the skin of the lips, causing herpes simplex labialis (HSL). Herpes simplex labiali (HSL), also known as cold sore or cold sore, affects millions of Americans. It is estimated that there are 98 million cases of HSL each year in the United States alone.
[170] Первоначальное заражение вирусом происходит при прямом контакте между слизистыми оболочками или ободранной кожей губ или рта и слюной или другими выделениями человека с активной первичной или рецидивирующей инфекцией. Первичная инфекция HSV обычно возникает в раннем детстве, зачастую протекает бессимптомно, но может также проявляться в виде герпетического гингивостоматита, который характеризуется образованием пузырьков (крошечных волдырей) и язв в полости рта и периоральной области. Перед HSL появляются предупреждающие признаки, которые известны как «продромальные симптомы» - это чувство боли, жжения, зуда или покалывания в месте последующего развития пузырьков. На продромальной стадии также могут быть приступы головной боли. В течение 24 часов после продромальной стадии появляются множественные сгруппированные пузырьки, которые затем выделяют жидкую фазу, пока не образуют струпы. Такие струпы зачастую могут довольно легко кровоточить, образуя неприглядные черноватые струпы из-за засохшей крови, которые могут снова кровоточить при растяжении кожи, например, при употреблении пищи и улыбке. Обычно они заживают без рубцов за 5-15 суток. Простой губной герпес может вызывать боль, дискомфорт, неудобства и некоторые психологические и социальные проблемы из-за косметического обезображивания.[170] Initial infection with the virus occurs through direct contact between the mucous membranes or abraded skin of the lips or mouth and the saliva or other secretions of a person with an active primary or recurrent infection. Primary HSV infection usually occurs in early childhood and is often asymptomatic, but may also present as herpetic gingivostomatitis, which is characterized by the formation of vesicles (tiny blisters) and ulcers in the mouth and perioral area. Before HSL, warning signs appear that are known as "prodromal symptoms" - a feeling of pain, burning, itching or tingling at the site of subsequent development of blisters. During the prodromal stage, headache attacks may also occur. Within 24 hours of the prodromal stage, multiple grouped blisters appear, which then secrete a fluid phase until they form scabs. These scabs can often bleed quite easily, forming unsightly blackish scabs of dried blood that can bleed again when the skin is stretched, such as by eating and smiling. They usually heal without scars in 5-15 days. Herpes simplex can cause pain, discomfort, inconvenience and some psychological and social problems due to cosmetic disfigurement.
[171] После первичной инфекции вирус остается в сенсорных ганглиях (нервных окончаниях) в латентной форме. После реактивации HSV мигрирует из этих сенсорных ганглиев во внешний слой кожи губ или рта, вызывая рецидив HSL. Вирус реплицируется в нейронах, что приводит к рецидивным вспышкам. Вспышки зачастую вызываются воздействием ультрафиолета (солнечным светом и/или в солярии), стрессом, иммуносупрессией, простудой, усталостью, лихорадкой (отсюда и термин «простудная болячка на губе» или «герпетическая лихорадка»), чрезмерным воздействием ветра, экстремальных температур, менструальным циклом, беременностью, стоматологической процедурой или травмой губ. Вспышку могут спровоцировать периоральная лазерная шлифовка или инъекция периорального ботулотоксина или наполняющих материалов. В настоящее время нет лекарства от HSL, поэтому в теории после заражения инфекция остается на всю жизнь.[171] After the initial infection, the virus remains in the sensory ganglia (nerve endings) in a latent form. Once reactivated, HSV migrates from these sensory ganglia to the outer layer of skin of the lips or mouth, causing relapse of HSL. The virus replicates in neurons, leading to recurrent outbreaks. Flares are often caused by exposure to ultraviolet light (sunlight and/or tanning beds), stress, immunosuppression, colds, fatigue, fever (hence the term “cold sore” or “cold sore”), overexposure to wind, extreme temperatures, menstrual cycle , pregnancy, dental procedure, or lip injury. A flare can be triggered by perioral laser resurfacing or injection of perioral botulinum toxin or filling materials. There is currently no cure for HSL, so in theory, once infected, the infection remains for life.
[172] В данном примере описан медикаментозный раствор, содержащий натуральные противовирусные биологически активные экстракты в сочетании с факторами восстановления периферических нервов, для лечения простого губного герпеса (HSL) и генитального герпеса. Композиция представляет собой состав для местного применения, предназначенный лечения простудной болячки на губе и генитального герпеса. В настоящее время на рынке нет доступных продуктов для местного применения, предназначенных как для уменьшения вирусной инфекции, так и для восстановления поврежденной нервной ткани. В представленной ниже таблице 5 описан один вариант осуществления такой композиции для местного применения.[172] This example describes a medicinal solution containing natural antiviral bioactive extracts in combination with peripheral nerve repair factors for the treatment of herpes simplex labialis (HSL) and genital herpes. The composition is a composition for topical use intended for the treatment of cold sores on the lip and genital herpes. There are currently no topical products available on the market that are designed to both reduce viral infection and repair damaged nerve tissue. Table 5 below describes one embodiment of such a composition for topical use.
[173] Биологически активный экстракт Melissa officinalis содержит монотерпеноидные соединения, такие как гераниаль, α-бисаболол, β-кариофиллен, линалоол, нераль, цитронеллаль, α-кадинол, β-кадинен и другие, которые обладают синергическим противовирусным действием против HSV-1 и HSV-2. Помимо монотерпеноидных биологически активных веществ, биологически активные экстракты Melissa officinalis содержат полифенольные соединения, такие как розмариновая кислота, которые характеризуются противовирусной активностью как в отношении губного герпеса (HSV-1), так и в отношении генитального герпеса (HSV-2). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, композиция дополнительно содержит одно или несколько противовирусных средств (например, ацикловир и т.д.) (или ее применяют совместно с ними), которые в настоящее время применяют для лечения инфекции HSV.[173] The biologically active extract of Melissa officinalis contains monoterpenoid compounds such as geranial, α-bisabolol, β-caryophyllene, linalool, neral, citronellal, α-cadinol, β-cadinene and others, which have synergistic antiviral effects against HSV-1 and HSV-2. In addition to monoterpenoid bioactives, bioactive extracts of Melissa officinalis contain polyphenolic compounds such as rosmarinic acid, which are characterized by antiviral activity against both herpes labialis (HSV-1) and genital herpes (HSV-2). In some embodiments, the composition further comprises or is used in conjunction with one or more antiviral agents (eg, acyclovir, etc.) that are currently used to treat HSV infection.
[174] Было замечено, что метилированный витамин В12 и метилкобаламин участвуют в механизме восстановления разрушенных и поврежденных периферических нервов, а также в уменьшении невропатической боли и стимуляции роста нервов.[174] Methylated vitamin B12 and methylcobalamin have been observed to be involved in the mechanism of repair of destroyed and damaged peripheral nerves, as well as in reducing neuropathic pain and stimulating nerve growth.
[175] Биологические поверхностно-активные вещества и ионы, присутствующие (благодаря буферной системе) в композиции, могут, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, блокировать проникновение вируса в целевые клетки, препятствуя связыванию с HS на клеточной поверхности.[175] Biological surfactants and ions present (via a buffer system) in the composition can, in some embodiments, block virus entry into target cells by preventing binding to HS on the cell surface.
Пример 6. Оценка гидрогелевых составов для восстановления тканей на свиной кожной модели ex vivo с образованием биопленокExample 6: Evaluation of Hydrogel Formulations for Tissue Repair in an Ex Vivo Porcine Skin Model with Biofilm Formation
[176] В данном примере описаны эксперименты по исследованию эффективности четырех различных средств для обработки ран (составов А, В, С и D) на свиной кожной эксплантатной модели. Вкратце: 3-суточные зрелые эксплантаты обрабатывали гелевыми составами в течение 24 или 72 часов с последующим выделением выживших микроорганизмов. В данном исследовании использовали три репрезентативных вида микроорганизмов: устойчивые к метициллину Staphylococcus aureus (грамположительный), Pseudomonas aeruginosa (грамотрицательный) и Candida albicans (дрожжи).[176] This example describes experiments examining the effectiveness of four different wound debridements (formulations A, B, C and D) in a porcine dermal explant model. Briefly, 3-day-old mature explants were treated with gel formulations for 24 or 72 hours, followed by isolation of surviving microorganisms. Three representative species of microorganisms were used in this study: methicillin-resistant Staphylococcus aureus (Gram-positive), Pseudomonas aeruginosa (Gram-negative), and Candida albicans (yeast).
[177] В целом, у протестированных составов для заживления тканей наблюдали хорошие результаты через 72 часа после начала обработки, что свидетельствовало о значительно более высоком уровне эффективности обработки по сравнению с моментом времени 24 часа, с<1,5 log микробной нагрузки у всех оцениваемых видов.[177] Overall, tissue healing formulations tested showed good results at 72 hours post-treatment, indicating a significantly higher level of treatment efficacy compared to the 24 hour time point, with <1.5 log microbial load in all evaluated species.
[178] Здесь важно отметить, что средства обработки повторно не наносили, а вместо этого средство после исходной обработки оставляли на эксплантатах на 72-часовой период обработки.[178] It is important to note here that the treatments were not reapplied, but instead the treatment after the initial treatment was left on the explants for the 72 hour treatment period.
Материалы и способыMaterials and methods
[179] Тестируемые составы: тестировали пять различных содержащих прополис составов для заживления тканей (составы А, В, С и D). Каждый состав представляла собой гидрогель, содержащий разную концентрацию активного средства (например, прополиса). В качестве отрицательного контроля тестировали один гидрогель без активного средства (наполнитель). На каждый эксплантат, использованный в исследовании, наносили приблизительно 2 мл каждого гидрогелевого состава.[179] Formulations Tested: Five different propolis-containing tissue healing formulations (Formulations A, B, C and D) were tested. Each composition was a hydrogel containing a different concentration of the active agent (for example, propolis). One hydrogel without active agent (vehicle) was tested as a negative control. Approximately 2 ml of each hydrogel formulation was applied to each explant used in the study.
[180] Тестируемые организмы: тестировали эффективность против грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также видов грибков. В таблице 6 перечислены виды и соответствующие номера по АТСС.[180] Test organisms: Tested for effectiveness against gram-positive and gram-negative bacteria, as well as fungal species. Table 6 lists the types and corresponding ATCC numbers.
Создание биопленкиBiofilm creation
[181] Ткань свиней для эксплантатов приобретали на предприятии, имеющем лицензию Министерства сельского хозяйства США (USDA), на котором применяют технологию высокоточного нивелирования для подготовки кожи свиньи с определенной толщиной, составлявшей примерно 2 мм. С помощью пункционной биопсии ткань нарезали на круглые эксплантаты диаметром примерно 12 мм и искусственно ранили с помощью инструмента Dremel, создавая рану диаметром около 2 мм с полостью глубиной 1,5 мм. Затем эксплантаты тщательно промывали и стерилизовали с помощью газообразного хлора. Перед инокуляцией и нанесением тестируемых составов эксплантаты помещали на 0,5% агар в термостат с температурой 37°С примерно на 2 часа для уравновешивания. Затем эксплантаты инокулировали посредством 15-20 мкл находящихся в логарифмической фазе культур указанных бактерий или 48-часовой культурой С. albicans в количестве примерно 105 КОЕ на эксплантат и инкубировали в течение 3 суток на 0,5% агаре с ежедневным переносом на свежие агаровые среды.[181] Porcine explant tissue was purchased from a United States Department of Agriculture (USDA) licensed facility that uses precision leveling technology to prepare porcine skin to a specific thickness of approximately 2 mm. Using a needle biopsy, the tissue was cut into circular explants of approximately 12 mm in diameter and artificially wounded using a Dremel tool, creating a wound approximately 2 mm in diameter with a cavity depth of 1.5 mm. The explants were then thoroughly washed and sterilized using chlorine gas. Before inoculation and application of test compounds, explants were placed on 0.5% agar in a 37°C incubator for approximately 2 hours to equilibrate. The explants were then inoculated with 15-20 μl of log-phase cultures of the indicated bacteria or a 48-hour culture of C. albicans at approximately 10 5 CFU per explant and incubated for 3 days on 0.5% agar with daily transfer to fresh agar media .
ОбработкаTreatment
[182] 3-суточные эксплантаты промывали в течение 2 минут в 2 мл стерильного PBS с последующей обработкой тестируемыми композициями. Составы А, В, С и D загружали в 10-мл шприцы для осуществления контролируемого внесения в эксплантаты примерно 2 мл составов. После промывки эксплантаты переносили в отдельные лунки 24-луночного планшета с последующим добавлением тестируемых составов. Затем планшеты помещали в термостат на 24 часа. Во втором раунде скрининга время обработки увеличивали до 72 часов с целью оценки, есть ли польза от увеличения продолжительности обработки. Все четыре состава и контрольный наполнитель лекарственной формы использовали при обработке одинаково. После назначенного времени обработки сохранившуюся микрофлору выделяли из всех эксплантатов и подсчитывали с помощью серийных разведений и посева.[182] 3-day-old explants were washed for 2 minutes in 2 ml of sterile PBS followed by treatment with the test compositions. Formulations A, B, C and D were loaded into 10 ml syringes to allow controlled application of approximately 2 ml of the compositions to the explants. After washing, the explants were transferred to individual wells of a 24-well plate, followed by the addition of test compounds. Then the plates were placed in a thermostat for 24 hours. In the second round of screening, treatment time was extended to 72 hours to assess whether there was benefit from increasing treatment duration. All four formulations and the control excipient of the dosage form were used in the same treatment. After the designated treatment time, the remaining microflora was isolated from all explants and enumerated using serial dilutions and culture.
Выделение выживших бактерийIsolation of surviving bacteria
[183] После инкубации в течение 24 или 72 часов выжившие бактерии и дрожжи выделяли из ткани и подсчитывали. Сначала из эксплантатов осторожно удаляли оставшиеся составы путем опрокидывания эксплантатов с последующими двумя промываниями в 2 мл стерильного PBS (каждый раз по 2 минуты) для удаления каких-либо оставшихся материалов. Затем промытые эксплантаты помещали в 15-мл центрифужную пробирку, содержащую 2 мл бульона Dey/Engley, общего нейтрализатора. Эксплантаты встряхивали на вортексе в течение 10 с и подвергали серии из 5 стадий обработки ультразвуком: 90-секундная обработка ультразвуком/60-секундные интервалы паузы. Образцы снова встряхивали на вортексе для обеспечения однородности, подвергали серийному разведению и пятнышками наносили на среду (10 мкл образца/пятнышко, в трех повторностях) до разведения -6 и при необходимости наносили штрихами на среду (200 мкл неразведенного раствора для выделения).[183] After incubation for 24 or 72 hours, surviving bacteria and yeast were isolated from the tissue and counted. First, the remaining compounds were carefully removed from the explants by inverting the explants, followed by two washes in 2 ml of sterile PBS (2 minutes each) to remove any remaining materials. The washed explants were then placed in a 15-ml centrifuge tube containing 2 ml of Dey/Engley broth, a common neutralizer. Explants were vortexed for 10 s and subjected to a series of 5 sonication steps: 90 s sonication/60 s rest intervals. Samples were again vortexed to ensure homogeneity, serially diluted, and streaked onto medium (10 μl sample/spot, in triplicate) to a -6 dilution and streaked onto medium (200 μl undiluted isolation solution) if necessary.
Данные об эффективностиPerformance Data
[184] Данные сведены в таблице 7 и на фиг. 1-3.[184] The data is summarized in Table 7 and FIG. 1-3.
[185] Эффективность составов для восстановления тканей против 3-суточных биопленок устойчивых к метициллину S. aureus кратко подытожена на фиг. 1. В целом, у составов A-D наблюдали сравнимую эффективность с примерно 5 log выживаемости после 24 часов обработки по сравнению с приблизительно 7,5 log у необработанных контролей. Увеличенное время обработки значимо снижало выживаемость до уровней ниже 1 log в случае составов А-С и приблизительно 1,5 log в случае состава D. Интересно отметить, что в случае наполнителя также наблюдали снижение микробной нагрузки на 24-часовой отметке обработки, почти 2 log уменьшение, но увеличенное время обработки уменьшало выживаемость S. aureus лишь приблизительно на 1 log, тогда как в случае тестируемых составов наблюдали значимо более высокую эффективность.[185] The effectiveness of tissue repair formulations against 3-day methicillin-resistant S. aureus biofilms is summarized in FIG. 1. Overall, formulations A-D showed comparable efficacy with approximately 5 log survival after 24 hours of treatment compared to approximately 7.5 log for untreated controls. Increased treatment time significantly reduced survival to levels below 1 log for Formulations A-C and approximately 1.5 log for Formulation D. Interestingly, a reduction in microbial load at the 24-hour treatment mark of almost 2 log was also observed for the vehicle. reduced but increased treatment time reduced S. aureus survival by only approximately 1 log, whereas significantly higher efficacy was observed for the formulations tested.
[186] Эффективность составов для восстановления тканей против 3-суточных биопленок P. aeruginosa кратко подытожена на фиг. 2. Аналогично тому, что было зарегистрировано для S. aureus, продленное время обработки увеличивало эффективность всех составов. Для всех составов A-D наблюдали уменьшение более чем на 5 log за 24 часа и менее 1 log выживаемости спустя 72 часа. Эти составы, по-видимому, обладали большей эффективностью против P. aeruginosa, чем S. aureus через 24 часа обработки; однако только у наполнителя также наблюдали зависящее от времени повышение эффективности против биопленок P. aeruginosa, при этом время обработки 72 часа приводило к 2 log выживаемости.[186] The effectiveness of tissue repair formulations against 3-day P. aeruginosa biofilms is summarized in FIG. 2. Similar to what was reported for S. aureus, extended processing time increased the effectiveness of all formulations. For all formulations A-D, a reduction of more than 5 log was observed at 24 hours and less than 1 log in survival after 72 hours. These formulations appeared to be more effective against P. aeruginosa than S. aureus after 24 hours of treatment; however, vehicle alone also showed a time-dependent increase in efficacy against P. aeruginosa biofilms, with a treatment time of 72 hours resulting in 2 log survival.
[187] Эффективность составов для восстановления тканей против 3-суточных биопленок С. albicans кратко подытожена на фиг. 3. Профиль общей эффективности против С. albicans аналогичен тому, который наблюдали для грамположительных S. aureus, где для всех составов наблюдали повышение эффективности при увеличении времени обработки (72 ч в сравнении с 24 ч обработки), а эффективность в момент времени 72 ч обработки была значимо выше, чем эффективность у отдельно наполнителя.[187] The effectiveness of tissue repair formulations against 3-day C. albicans biofilms is summarized in FIG. 3. The overall efficacy profile against C. albicans is similar to that observed for Gram-positive S. aureus, where for all formulations an increase in efficacy was observed with increasing treatment time (72 hours versus 24 hours treatment) and effectiveness at the 72 hour treatment time point was significantly higher than the effectiveness of the filler alone.
[188] В целом, у всех оцениваемых в данном исследовании составов наблюдали очень высокую эффективность против биопленок всех трех оцениваемых репрезентативных видов микроорганизмов: грамположительных S. aureus, грамотрицательных P. aeruginosa и дрожжей С. albicans. Продленное время обработки 72 часа приводило к общему увеличению эффективности у всех составов, что давало <1,5 log жизнеспособных бактерий для всех видов микроорганизмов. У отдельно наполнителя также наблюдали снижение микробной нагрузки приблизительно на 2-3 log спустя 24 часа и 72 часа обработки в случае S. aureus и С. albicans, и на 3 log через 24 часа и почти на 7 log через 72 часа в случае P. aeruginosa.[188] Overall, all formulations evaluated in this study showed very high efficacy against biofilms of all three representative species of microorganisms evaluated: Gram-positive S. aureus, Gram-negative P. aeruginosa, and the yeast C. albicans. The extended treatment time of 72 hours resulted in an overall increase in potency for all formulations, resulting in <1.5 log viable bacteria for all microbial species. The excipient alone was also observed to reduce the microbial load by approximately 2-3 logs after 24 hours and 72 hours of treatment for S. aureus and C. albicans, and by 3 logs after 24 hours and almost 7 logs after 72 hours for P. aeruginosa.
[189] В данном случае следует отметить несколько важных моментов, которые могут иметь отношение к объяснению наблюдаемой эффективности наполнителя:[189] There are several important points to note here that may be relevant to explaining the observed effectiveness of the filler:
• в данном исследовании подсчитывали общую микробную нагрузку, т.е. бактерии биопленки + планктонные бактерии. Это может объяснить частичную эффективность наполнителя, особенно в случае 24 ч обработки. Для справки, если 3-суточные эксплантаты с биопленкой обрабатывать в течение 24 часов в растворе антибиотика или противогрибкового средства в концентрациях >200× значения MIC, обычно мы увидим снижение микробной нагрузки на <2 log.• in this study, the total microbial load was calculated, i.e. biofilm bacteria + planktonic bacteria. This may explain the partial effectiveness of the filler, especially in the case of 24 h treatment. For reference, if 3-day-old biofilm explants are treated for 24 hours in an antibiotic or antifungal solution at concentrations >200× MIC value, we will typically see a <2 log reduction in microbial load.
• P. aeruginosa производит биопленки с гораздо большей биомассой, чем другие виды. Если компоненты наполнителя разрушают биопленку P. aeruginosa, это может привести к увеличению наблюдаемой эффективности, хотя это может происходить не из-за уничтожения микроорганизмов, а из-за физического удаления биопленок из ткани.• P. aeruginosa produces biofilms with much higher biomass than other species. If vehicle components disrupt P. aeruginosa biofilm, this may result in an increase in the observed effectiveness, although this may not be due to killing of the microorganisms, but due to the physical removal of biofilms from the tissue.
Пример 7. Оценка заживления ран на свиной модели сквозной хирургической раны с гидрогелевыми составами, содержащими ингибиторы биопленкиExample 7: Evaluation of Wound Healing in a Porcine Penetrating Surgical Wound Model with Hydrogel Formulations Containing Biofilm Inhibitors
[190] В данном примере описана оценка четырех гидрогелевых составов для заживления тканей, содержащих в различных концентрациях прополис, байкалин и андрографолид, на свиной модели заживления сквозной хирургической раны кожи.[190] This case study describes the evaluation of four hydrogel tissue healing formulations containing varying concentrations of propolis, baicalin, and andrographolide in a porcine model of penetrating skin surgical wound healing.
[191] На свиной модели изучали лечебные свойства гидрогелей для восстановления тканей (например, гидрогелей, содержащих прополис) и три предиката для сквозных хирургических ран. Одного самца свиньи (большой белой) массой приблизительно 39,5 кг оставляли для акклиматизации на 3 суток и за 12 часов до операции ему не давали доступа к пище. Животному для седации вводили внутримышечный кетамин (5 мг/кг), мидазолам (0,5 мг/кг) и ацепромазин (0,05 мг/кг). После седации животное анестезировали внутривенной инъекцией пропофола (5 мг/кг) с одновременной ингаляцией изофлураном для поддержания седативного эффекта. В месте разреза производили анестезиологическую блокаду 2% лидокаином. Перед операцией дорсальную поверхность выбривали и стерилизовали 2% хлоргексидином. На спине свиньи с использованием шаблона из нержавеющей стали с помощью скальпеля №11 и ножниц симметрично в четыре ряда производили 16 сквозных операционных ран диаметром 2 см.[191] The therapeutic properties of hydrogels for tissue repair (eg, hydrogels containing propolis) and three predicates for penetrating surgical wounds were studied in a porcine model. One male (great white) pig weighing approximately 39.5 kg was allowed to acclimatize for 3 days and was not given access to food for 12 hours before surgery. The animal was sedated by intramuscular ketamine (5 mg/kg), midazolam (0.5 mg/kg), and acepromazine (0.05 mg/kg). After sedation, the animal was anesthetized with an intravenous injection of propofol (5 mg/kg) with simultaneous inhalation of isoflurane to maintain sedation. An anesthetic block with 2% lidocaine was performed at the incision site. Before surgery, the dorsal surface was shaved and sterilized with 2% chlorhexidine. On the back of the pig, using a stainless steel template, a No. 11 scalpel and scissors, 16 through-and-through surgical wounds with a diameter of 2 cm were made symmetrically in four rows.
[192] На данных раневых участках тестировали восемь средств обработки для заживления тканей в двух повторностях: гидрогель для повязок InnovaCorium Dressing Hydrogel (IWD) - состав А, В, С и D, Plurogel® (PG - Medline, Нортхилл, Иллинойс), Medihoney® (МН- Derma Sciences, Торонто, Канада), Amerigel® (AMG - Amerx, Клируотер, Флорида) и солевой раствор (SAL). Для каждого средства обработки участки выбирали случайным образом согласно фиг. 4. Количества выбранных компонентов в составах А, В, С и D показаны в представленной ниже таблице 8.[192] Eight tissue healing treatments were tested in duplicate on these wound sites: InnovaCorium Dressing Hydrogel (IWD) - Formulation A, B, C and D, Plurogel® (PG - Medline, Northhill, IL), Medihoney ® (MH - Derma Sciences, Toronto, Canada), Amerigel® (AMG - Amerx, Clearwater, FL) and saline (SAL). For each treatment, sites were randomly selected according to FIG. 4. The amounts of selected components in formulations A, B, C and D are shown in Table 8 below.
[193] Каждый продукт в количестве 0,5 г вводили на ложе раны каждые 24 часа в течение 22 суток исследования. Раны сначала промывали стерильным солевым раствором с целью удаления остатков продукта от предыдущего применения. Затем область вокруг раны протирали стерильной марлей для лучшей фиксации новой повязки. Для уменьшения стресса и боли у животного во время смены повязки в течение первой недели внутримышечно седировали кетамином (10 мг/кг) и мидазоламом (0,5 мг/кг). Места ран закрывали прозрачной пленкой Curatec (Urgo Medical, Франция) и хирургической лентой 3М™ Micropore™ (3М, Мэйплвуд, Миннесота). После обработки очагов животное перевязывали чистой хлопчатобумажной повязкой для большего комфорта и защиты от случайных травм.[193] Each product in an amount of 0.5 g was administered to the wound bed every 24 hours during the 22 day study. The wounds were first washed with sterile saline solution to remove any product residue from previous use. The area around the wound was then wiped with sterile gauze to better secure the new dressing. To reduce stress and pain during dressing changes, the animal was sedated intramuscularly with ketamine (10 mg/kg) and midazolam (0.5 mg/kg) during the first week. The wound sites were covered with Curatec clear film (Urgo Medical, France) and 3M™ Micropore™ surgical tape (3M, Maplewood, MN). After treatment of the lesions, the animal was bandaged with a clean cotton bandage for greater comfort and protection from accidental injury.
[194] Для оценки эффективности заживления ран раны фотографировали каждую неделю для оценки площади с помощью программного обеспечения Image J (NIH, США) с круглым шаблоном с известной площадью в качестве эталона. Для оценки гистологической стадии заживления ран из ложа раны на 15-е сутки (повторность 1) и 22-е сутки (повторность 2) брали биоптаты. Делали гистологические препараты с 3-микрометровыми срезами, а затем оставляли их на 30 минут в печи при температуре 75°С для слива парафина. Использовали окраску гематоксилином / эозином и трихромом по Массону. Вкратце: образцы депарафинизировали в 3 емкостях с ксилолом по 5 минут в каждой, затем гидратировали за 10 проходов в спирте с уменьшающимися концентрациями, т.е. 100%, 90%, 80%, 70%, и воде. Окрашивание ядер проводили гематоксилином по Гаррису в течение 3 минут с последующей промывкой в проточной воде в течение 1 минуты. Закрепление гематоксилина выполняли за 10 проходов в растворе Scoth и промыванием проточной водой в течение дополнительных 2 минут. Цитоплазму окрашивали эозином в течение 3 минут. Наконец, дегидратацию производили путем увеличения содержания спирта и осветления в 3 емкостях с ксилолом за 10 проходов в каждом для сборки в синтетической среде. Окрашивание трихромом по Массону проводили путем депарафинизации в 3 емкостях с ксилолом по 5 минут в каждой и окрашивания гематоксилином в течение 3 минут. Образцы закрепляли в растворе Scoth за 10 проходов. Затем образцы обрабатывали раствором алого бибриха - 15 минут, фосфорновольфрамовой кислотой/фосфолибденом - 10 минут, анилиновым синим - 5 минут и уксусной кислотой 1% - 2 мин. Дегидратация в возрастающих по концентрации спиртах, осветление и сборка в синтетической среде.[194] To evaluate wound healing efficiency, wounds were photographed every week to estimate area using Image J software (NIH, USA) with a circular template of known area as a reference. To assess the histological stage of wound healing, biopsies were taken from the wound bed on the 15th day (replication 1) and 22nd day (replication 2). Histological preparations were made with 3-μm sections and then left in an oven at 75°C for 30 minutes to drain the paraffin. Hematoxylin/eosin and Masson's trichrome staining was used. Briefly, samples were dewaxed in 3 xylene containers for 5 minutes each, then hydrated in 10 passes in decreasing concentrations of alcohol, i.e. 100%, 90%, 80%, 70%, and water. Nuclei were stained with hematoxylin according to Harris for 3 minutes, followed by washing in running water for 1 minute. Hematoxylin fixation was performed with 10 passes in Scoth solution and rinsing with running water for an additional 2 minutes. The cytoplasm was stained with eosin for 3 minutes. Finally, dehydration was carried out by increasing the alcohol content and clarifying in 3 xylene tanks with 10 passes each for assembly in a synthetic medium. Masson's trichrome staining was performed by dewaxing in 3 xylene containers for 5 minutes each and staining with hematoxylin for 3 minutes. Samples were fixed in Scoth solution in 10 passes. The samples were then treated with scarlet biebrich solution for 15 minutes, phosphotungstic acid/phospholybdenum for 10 minutes, aniline blue for 5 minutes, and acetic acid 1% for 2 minutes. Dehydration in alcohols of increasing concentration, clarification and assembly in a synthetic medium.
[195] На фиг. 5А-5Н представлены фотографии, на которых изображен процесс заживления сквозных хирургических ран на коже свиньи с различной обработкой и контролем. Спустя двадцать четыре после операции по созданию эксцизионных ран они были чистыми, без признаков кровотечения, инфекций, отеков и эритемы. После 7 суток обработки у всех ран, обработанных составом для восстановления тканей, независимо от того, был ли это состав А, В, С или D, наблюдали незначительную импрегнацию продукта на раневом ложе. В области вокруг раны была небольшая импрегнация продукта, которую трудно было смыть солевым раствором. Эти импрегнации были более выраженными в случае составов с наиболее высокой концентрацией прополиса (фиг. 5А и 5D). Раны, обработанные различными предикатами и контрольным солевым раствором, также имели импрегнации, но не такие темные и толстые, как в составах, содержащих прополис. Спустя 14 суток обработки на пораженных участках больше не было накопления продуктов раневого ложа. Среди составов состав С имел наибольшую площадь грануляционной ткани, связанную с наиболее низкой степенью уменьшения раны в процентах (фиг. 5С). Одна из ран, обработанных посредством МН, имела гипергрануляцию и отек, однако ни в одной из ран в течение всего периода исследования не наблюдали инфекции, экссудата и эритемы (фиг. 5G). Из данных видно, что в первую неделю обработки не наблюдали значимого уменьшения площади поражения ни при одном из типов обработки по сравнению с контрольным солевым раствором. Однако на второй неделе обработки у каждого состава наблюдали большую эффективность, чем у контрольного солевого раствора. В таблице 9 представлена площадь раны для каждого средства обработки и контроля за период наблюдения. К концу исследования у состава А наблюдали наиболее высокое процентное уменьшение раны (98,6%) по сравнению с контрольным солевым раствором (93,3%), как можно видеть на фиг. 6. Обработка посредством МН не приводила к заживлению ран во время данного исследования.[195] In FIG. 5A-5H are photographs showing the healing process of penetrating surgical wounds on pig skin with various treatments and controls. Twenty-four postoperatively, the excisional wounds were clean with no signs of bleeding, infection, swelling, or erythema. After 7 days of treatment, all wounds treated with the tissue repair composition, regardless of whether it was Formulation A, B, C or D, showed slight impregnation of the product on the wound bed. There was some product impregnation in the area around the wound that was difficult to wash off with saline solution. These impregnations were more pronounced in the case of formulations with the highest concentration of propolis (Fig. 5A and 5D). Wounds treated with the various predicates and the saline control solution were also impregnated, but not as dark and thick as those in the propolis-containing formulations. After 14 days of treatment, there was no more accumulation of wound bed products on the affected areas. Among the formulations, formulation C had the largest granulation tissue area associated with the lowest percentage wound reduction (Figure 5C). One of the wounds treated with MN had hypergranulation and edema, but no infection, exudate or erythema was observed in any of the wounds during the entire study period (Fig. 5G). The data shows that in the first week of treatment, no significant reduction in lesion area was observed with any type of treatment compared to the control saline solution. However, in the second week of treatment, each formulation was observed to be more effective than the control saline solution. Table 9 shows the wound area for each treatment and control during the observation period. At the end of the study, Formulation A had the highest percentage wound reduction (98.6%) compared to the saline control (93.3%), as can be seen in FIG. 6. Treatment with MN did not result in wound healing during this study.
[196] Оценивали гистологические характеристики неповрежденной свиной кожи и всех ран, обработанных различными продуктами. В биоптатах, взятых из неповрежденной интактной ткани, наблюдали очень характерную дермальную структуру свиных покровов с неизмененной плотной соединительной тканью с пучками коллагеновых волокон, отсутствием инфильтрата атипичных и/или воспалительных клеток и небольшим количеством дермальных сосочков. В целом, наблюдаемые фрагменты были полностью эпителизированы тонким несжатым кератиновым слоем. На гистологических срезах биоптатов, взятых из ран, наблюдали, что эпидермальные структуры были не так организованы, как интактная кожа, и в основном характеризовались наличием воспалительных инфильтратов и рыхлых отложений соединительной ткани с более редкими и менее плотными волокнами. На биоптатах, собранных из ран, наблюдали, что, в целом, составы А и D имели больший тканевой метаболизм за 15 суток с образованием эпидермиса с инвагинацией и отложением кератина стратифицированными кератиноцитами. В случае состава С данная стадия достигалась дольше всего. Среди предикатов AMG был одним из тех, которые быстрее всех восстанавливали эпидермальные и дермальные структуры. С другой стороны, продукту МН требовалось больше всего времени для восстановления кожных слоев. Спустя 21 сутки на гистологических срезах биоптатов ран, обработанных композицией для восстановления ткани, наблюдали полную организацию и стратификацию эпидермальных структур с различием между различными слоями эпидермиса, даже в очагах поражениях, обработанных составом С.С другой стороны, к концу 21 суток обработки раны, обработанные посредством МН и SAL, характеризовались неполным формированием эпидермиса.[196] The histological characteristics of intact porcine skin and all wounds treated with different products were evaluated. In biopsies taken from undamaged intact tissue, a very characteristic porcine dermal structure was observed with intact dense connective tissue with bundles of collagen fibers, the absence of an infiltrate of atypical and/or inflammatory cells and a small number of dermal papillae. In general, the observed fragments were completely epithelialized by a thin, uncompressed keratin layer. On histological sections of biopsies taken from wounds, it was observed that the epidermal structures were not as organized as intact skin, and were mainly characterized by the presence of inflammatory infiltrates and loose deposits of connective tissue with sparser and less dense fibers. On biopsies collected from wounds, it was observed that, in general, formulations A and D had greater tissue metabolism within 15 days with the formation of epidermis with intussusception and keratin deposition by stratified keratinocytes. In the case of composition C, this stage took the longest to reach. Among the predicates, AMG was one of those that restored epidermal and dermal structures the fastest. On the other hand, the MN product required the longest time to regenerate the skin layers. After 21 days, on histological sections of biopsy specimens of wounds treated with a composition for tissue restoration, complete organization and stratification of epidermal structures was observed with differences between different layers of the epidermis, even in lesions treated with composition C. On the other hand, by the end of 21 days of treatment, wounds treated through MN and SAL, were characterized by incomplete formation of the epidermis.
[197] Из описанных выше данных видно, что все составы для заживления тканей (например, А, В, С и D) демонстрировали эффективность заживления сквозных эксцизионных ран у свиней по сравнению с очагами поражения, обрабатываемыми солевым раствором. У продуктов PG и AMG также наблюдали заживляющую эффективность в ходе теста. Состав А и AMG давали наилучшие результаты, достигая за 21 сутки процент уменьшения раны свыше 98%. Для подтверждения реорганизации ткани в процессе восстановления кожи гистологическим методом изучали различия в стадиях заживления эксцизионных ран у свиней между различными средствами обработки и контролем. И в этот раз снова у состава А, состава D и AMG наблюдали продвинутую реструктуризацию эпидермального слоя спустя 15 суток обработки.[197] From the data described above, it is clear that all tissue healing formulations (e.g., A, B, C, and D) were effective in healing penetrating excisional wounds in pigs compared to saline-treated lesions. The PG and AMG products also showed healing efficacy in the test. Composition A and AMG gave the best results, achieving a wound reduction percentage of over 98% in 21 days. To confirm tissue reorganization during skin repair, differences in the healing stages of excisional wounds in pigs between different treatments and controls were examined histologically. And this time again, advanced restructuring of the epidermal layer was observed in composition A, composition D and AMG after 15 days of treatment.
ЭКВИВАЛЕНТЫEQUIVALENTS
[198] Описав таким образом несколько аспектов по меньшей мере одного варианта осуществления настоящего изобретения, следует принять во внимание, что специалисты в настоящей области техники без труда внесут различные изменения, модификации и усовершенствования. Предполагается, что такие изменения, модификации и усовершенствования являются частью настоящего раскрытия и подпадают под суть и объем настоящего изобретения. Следовательно, приведенное выше описание и чертежи приведены лишь в качестве примера.[198] Having thus described several aspects of at least one embodiment of the present invention, it will be appreciated that various changes, modifications and improvements will readily be made by those skilled in the art. Such changes, modifications and improvements are intended to form part of the present disclosure and fall within the spirit and scope of the present invention. Therefore, the above description and drawings are given by way of example only.
[199] Несмотря на то, что в настоящем документе были описаны и проиллюстрированы несколько вариантов осуществления настоящего изобретения, специалисты в настоящей области техники смогут легко представить себе множество других средств и/или структур для выполнения функций и/или получения результатов и/или одного или нескольких из описанные в настоящем документе преимуществ, и каждый из таких вариантов и/или каждая из таких модификаций считаются подпадающими в объем настоящего изобретения. В более общем смысле, специалисты в настоящей области техники легко поймут, что все параметры, размеры, материалы и конфигурации, описываемые в настоящем документе, подразумеваются как иллюстративные, и что фактические параметры, размеры, материалы и/или конфигурации будут зависеть от конкретной задачи или задач, для которых применяют идеи настоящего изобретения. Специалисты в настоящей области техники поймут или смогут установить с помощью постановки всего лишь стандартного эксперимента многие эквиваленты для конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения, описываемых в настоящем документе. Следовательно, следует понимать, что вышеупомянутые варианты осуществления представлены лишь в качестве примера, и что в объеме пунктов прилагаемой формулы изобретения и их эквивалентов настоящее изобретение можно на практике реализовать иначе, чем конкретно описано и заявлено в настоящем документе. Настоящее изобретение относится к каждому отдельному признаку, системе, изделию, материалу и/или способу, которые описаны в настоящем документе. Кроме того, в объем настоящего изобретения входит любая комбинация из двух или более таких признаков, систем, изделий, материалов и/или способов, если такие признаки, системы, изделия, материалы и/или способы не являются взаимно несовместимыми.[199] Although several embodiments of the present invention have been described and illustrated herein, those skilled in the art will readily envision many other means and/or structures for performing functions and/or obtaining results and/or one or several of the advantages described herein, and each of such variations and/or each of such modifications are considered to fall within the scope of the present invention. More generally, those skilled in the art will readily understand that all parameters, dimensions, materials and configurations described herein are intended to be illustrative and that actual parameters, dimensions, materials and/or configurations will depend on the particular application or tasks for which the ideas of the present invention are applied. Those skilled in the art will understand or be able to ascertain by merely routine experimentation many equivalents for the specific embodiments of the present invention described herein. Accordingly, it is to be understood that the above embodiments are presented by way of example only, and that within the scope of the appended claims and their equivalents, the present invention may be practiced other than as specifically described and claimed herein. The present invention relates to each individual feature, system, article, material and/or method that is described herein. Furthermore, any combination of two or more such features, systems, products, materials and/or methods is included within the scope of the present invention, unless such features, systems, products, materials and/or methods are mutually incompatible.
[200] Применяемые в настоящем документе в описании и формуле изобретения формы единственного числа, если явно не указано иное, следует понимать как означающие «по меньшей мере один».[200] As used herein in the specification and claims, the singular number forms, unless expressly indicated otherwise, are to be understood to mean “at least one.”
[201] Применяемую в настоящем документе в описании и формуле изобретения фразу «и/или» следует понимать как означающую «любой один или оба» из соединенных таким образом элементов, т.е. элементов, которые в некоторых случаях присутствуют совместно, а в других случаях - раздельно. При необходимости могут присутствовать и другие элементы, отличные от элементов, специально указанных формулировкой «и/или», независимо от того, связаны они или не связаны с теми элементами, которые конкретно указаны, если явно не сказано иное. Так, в качестве неограничивающего примера, отсылка к «А и/или В» при использовании в сочетании с открытой формулировкой, например, «содержащий», может отсылать в одном варианте осуществления к А без В (необязательно включая элементы, отличные от В); в другом варианте осуществления к В без А (необязательно включая элементы, отличные от А); в еще одном варианте осуществления как к А, так и к В (необязательно, включая другие элементы); и т.д.[201] As used herein in the specification and claims, the phrase “and/or” should be understood to mean “either one or both” of the elements so connected, i.e. elements that in some cases are present together, and in other cases - separately. Other elements other than those specifically identified by “and/or” may be present, as appropriate, whether or not related to those elements specifically identified, unless expressly stated otherwise. Thus, as a non-limiting example, a reference to "A and/or B" when used in conjunction with open language such as "comprising" may in one embodiment refer to A without B (optionally including elements other than B); in another embodiment, to B without A (optionally including elements other than A); in yet another embodiment, to both A and B (optionally including other elements); etc.
[202] Применяемую в настоящем документе в описании и формуле изобретения формулировку «или» следует понимать как имеющую то же значение, что и «и/или», определение которой дано выше. Например, при разделении элементов в перечне «или» или «и/или» следует интерпретировать как включительную, т.е. с включением по меньшей мере одного, но также как включающую более одного, из числа или перечня элементов, и, необязательно, дополнительные элементы, не указанные в данном перечне. Лишь такие термины, явно указывающие на обратное, как «только один из» или «исключительно один из» или, при использовании в формуле изобретения, «состоящий из» будут отсылать к включению исключительно одного элемента из числа или перечня элементов. Как правило, применяемый в настоящем документе термин «или» следует интерпретировать только как указывающий на исключительные альтернативы (т.е. «один или другой, но не оба»), когда ему предшествуют термины исключительности, такие как «любой один из», «один из», «лишь один из» или «исключительно один из». Фраза «фактически состоящий из» при использовании в пунктах формулы изобретения имеет обычное значение, используемое в области патентного права.[202] As used herein in the specification and claims, the phrase “or” is to be understood to have the same meaning as “and/or” as defined above. For example, when separating elements in a list, “or” or “and/or” should be interpreted as inclusive, i.e. including at least one, but also including more than one, of a number or list of elements, and, optionally, additional elements not specified in this list. Only terms clearly indicating the contrary, such as “only one of” or “exclusively one of” or, when used in a claim, “consisting of” will refer to the inclusion of exclusively one element from a number or list of elements. Generally, as used herein, the term “or” should be interpreted only as indicating exclusive alternatives (i.e., “one or the other, but not both”) when preceded by exclusivity terms such as “either one of,” “ one of", "only one of" or "exclusively one of". The phrase "substantially consisting of" when used in claims has its ordinary meaning as used in the field of patent law.
[203] Применяемую в настоящем документе в описании и формуле изобретения фразу «по меньшей мере один» в отношении перечня из одного или нескольких элементов следует понимать как означающую по меньшей мере один элемент, выбранный из любого одного или нескольких элементов в перечне элементов, но не обязательно включая по меньшей мере один из всех без исключения элементов, конкретно перечисленных в перечне элементов, и не исключая любые комбинации элементов в перечне элементов. Данное определение также допускает, что необязательно могут присутствовать элементы, отличные от тех элементов, которые специально указаны в перечне элементов, к которым относится фраза «по меньшей мере один», независимо от того, связаны они или не связаны с этими конкретно указанными элементами. Так, в качестве неограничивающего примера, «по меньшей мере один из А и В» (или, что эквивалентно, «по меньшей мере один из А или В», или, что эквивалентно, «по меньшей мере один из А и/или В») может отсылать в одном варианте осуществления по меньшей мере к одному, необязательно включая более одного, A, при отсутствии В (и необязательно включая элементы, отличные от В); в другом варианте осуществления по меньшей мере к одному, необязательно включая более одного, B, при отсутствии А (и необязательно включая элементы, отличные от А); в еще одном варианте осуществления по меньшей мере к одному, необязательно включая более одного А, и по меньшей мере к одному, необязательно включая более одного В (и необязательно включая другие элементы); и т.д.[203] As used herein in the specification and claims, the phrase "at least one" with respect to a list of one or more elements is to be understood to mean at least one element selected from any one or more elements in the list of elements, but not necessarily including at least one of each and every element specifically listed in the list of elements, and not excluding any combination of elements in the list of elements. This definition also allows that elements other than those specifically identified in the list of elements to which the phrase “at least one” refers may not necessarily be present, whether or not related to those specifically identified elements. Thus, by way of non-limiting example, “at least one of A and B” (or equivalently “at least one of A or B” or equivalently “at least one of A and/or B "") may refer in one embodiment to at least one, optionally including more than one, A, in the absence of B (and optionally including elements other than B); in another embodiment, to at least one, optionally including more than one, B, in the absence of A (and optionally including elements other than A); in yet another embodiment, to at least one, optionally including more than one A, and at least one, optionally including more than one B (and optionally including other elements); etc.
[204] В пунктах формулы изобретения, а также в приведенном выше описании все переходные фразы, такие как «охватывающий», «включающий», «несущий», «имеющий», «содержащий», «вовлекающий», «удерживающий» и т.д., следует понимать как открытые, т.е. означающие включающий без ограничения. Только переходные фразы «состоящий из» и «фактически состоящий из» должны быть закрытыми или полузакрытыми переходными фразами соответственно, как указано в Руководстве Патентного ведомства США по процедурам патентной экспертизы, раздел 2111.03.[204] In the claims, as well as in the description above, all transitional phrases such as “comprising”, “including”, “carrying”, “having”, “containing”, “involving”, “holding”, etc. etc., should be understood as open, i.e. meaning inclusive without limitation. Only the transitional phrases “consisting of” and “substantially consisting of” must be closed or semi-closed transitional phrases, respectively, as specified in the US Patent Office Manual of Patent Examination Procedures, Section 2111.03.
[205] Использование порядковых терминов, таких как «первый», «второй», «третий» и т.д., в пунктах формулы изобретения для модификации элемента пункта формулы изобретения само по себе не означает какого-либо приоритета, преимущества или порядка одного элемента пункта формулы изобретения над другим или временный порядок, в котором выполняют действия способа, но их используют лишь в качестве меток, чтобы отличить один элемент пункта формулы изобретения, имеющий определенное название, от другого элемента, имеющего такое же название (но при использовании порядкового термина), чтобы различать такие элементы пункта формулы изобретения.[205] The use of ordinal terms such as “first”, “second”, “third”, etc., in claims to modify an element of a claim does not of itself imply any priority, advantage or order of priority element of a claim over another, or a temporary order in which the steps of a method are performed, but they are used only as markers to distinguish one element of a claim having a specific name from another element having the same name (but using an ordinal term ) to distinguish such elements of a claim.
[206] Также следует понимать, что, если явно не указано иное, в любых заявляемых в настоящем документе способах, которые включают более одной стадии или более одного действия, порядок стадий или действий способа не обязательно ограничен таким порядком, в котором указаны стадии или действия данного способа.[206] It should also be understood that, unless expressly stated otherwise, in any methods claimed herein that involve more than one step or more than one act, the order of the steps or steps of the method is not necessarily limited to the order in which the steps or steps are stated. of this method.
Claims (33)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/791,005 | 2019-01-10 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2023124544A Division RU2023124544A (en) | 2019-01-10 | 2020-01-10 | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR DELIVERY AND THEIR APPLICATION |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021123504A RU2021123504A (en) | 2023-02-10 |
RU2818431C2 true RU2818431C2 (en) | 2024-05-02 |
Family
ID=
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20090117081A (en) * | 2008-05-08 | 2009-11-12 | 주식회사 엘지생활건강 | Conditioning shampoo composition containing biosurfactant |
WO2016209880A1 (en) * | 2015-06-22 | 2016-12-29 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Multi-layer topically-applied article for providing a benefit to skin |
WO2017215526A1 (en) * | 2016-06-15 | 2017-12-21 | 南京简庄生物技术有限公司 | A topical preparation for protection and reparation of skin tissue |
WO2018145966A1 (en) * | 2017-02-10 | 2018-08-16 | Evonik Degussa Gmbh | Oral care composition containing at least one biosurfactant and fluoride |
WO2018208530A1 (en) * | 2017-05-07 | 2018-11-15 | Locus Ip Company, Llc | Cosmetic compositions for skin health and methods of using same |
US10149816B2 (en) * | 2011-06-13 | 2018-12-11 | Phillip Levy | Skin cosmetic compositions comprising Malus domestica extract and Argania spinosa sprout extract for improving skin appearance |
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20090117081A (en) * | 2008-05-08 | 2009-11-12 | 주식회사 엘지생활건강 | Conditioning shampoo composition containing biosurfactant |
US10149816B2 (en) * | 2011-06-13 | 2018-12-11 | Phillip Levy | Skin cosmetic compositions comprising Malus domestica extract and Argania spinosa sprout extract for improving skin appearance |
WO2016209880A1 (en) * | 2015-06-22 | 2016-12-29 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Multi-layer topically-applied article for providing a benefit to skin |
WO2017215526A1 (en) * | 2016-06-15 | 2017-12-21 | 南京简庄生物技术有限公司 | A topical preparation for protection and reparation of skin tissue |
WO2018145966A1 (en) * | 2017-02-10 | 2018-08-16 | Evonik Degussa Gmbh | Oral care composition containing at least one biosurfactant and fluoride |
WO2018208530A1 (en) * | 2017-05-07 | 2018-11-15 | Locus Ip Company, Llc | Cosmetic compositions for skin health and methods of using same |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20220118035A1 (en) | Pharmaceutical delivery compositions and uses thereof | |
RU2640020C2 (en) | Composition for topical application, containing glycerin and tannin | |
Choi et al. | Effect of herbal mixture composed of Alchemilla vulgaris and Mimosa on wound healing process | |
US6979670B1 (en) | Matrix protein compositions for grafting | |
WO2010045969A1 (en) | New synergic association for the treatment of deep skin or mucosa injuries | |
Ofori-Kwakye et al. | Wound healing potential of methanol extract of Spathodea campanulata stem bark forumlated into a topical preparation | |
Abdulla et al. | Wound healing activities of Rafflesia hasseltii extract in rats | |
Premarathna et al. | In vitro and in vivo evaluation of the wound healing properties and safety assessment of two seaweeds (Sargassum ilicifolium and Ulva lactuca) | |
Fontes et al. | Bacterial cellulose/phytotherapic hydrogels as dressings for wound healing | |
Fard et al. | Wound healing properties of Eucheuma cottonii extracts in Sprague-Dawley rats | |
KR20210075051A (en) | Composition for for treating wound or scar comprising hydrogel patches | |
KR102606356B1 (en) | Cosmetic composition for regenerating skin and improving skin wrinkle | |
KR101904196B1 (en) | Skin wound healing composition | |
RU2818431C2 (en) | Pharmaceutical compositions for delivery and use thereof | |
Zakian et al. | Study on the effect of medicinal leech therapy (Hirudo medicinalis) on full-thickness excisional wound healing in the animal model | |
Najafpour et al. | Evaluation of wound healing effect of Solanum nigrum L. leaf extract-loaded sodium alginate nanoparticles embedded in chitosan hydrogel, In vivo study | |
US20180092833A1 (en) | Compositions having ginger-curcumin and certain additives | |
JP2018109032A (en) | Composition for topical application containing glycerol and tannin | |
Thahir et al. | The Effectiveness of Natural Virgin Coconut Oil in Periodontal Tissue Regeneration | |
Conceicao et al. | Histological, immunohistochemical and antioxidant analysis of skin wound healing influenced by the topical application of Brazilian red propolis. Antioxidants. 2022; 11 (11): 2188 | |
Wiart et al. | Review of Malaysian medicinal plants with potential wound healing activity | |
Alghabban et al. | Assessment of Skin Wound Healing Potentiality of the Topical Prosopis Juliflora Leaf Extract Vs. Sulphadiazine in Male Albino Rat; Histological and Immunohistochemical Study | |
Hammam et al. | Grape seed extract promotes Staphyloccous aureus infected skin wound Healing in diabetic rat model | |
Canales-Alvarez et al. | Effect of Mexican Propolis on Wound Healing in a Murine Model of Diabetes Mellitus | |
RU2021123504A (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR DELIVERY AND THEIR USE |