RU2816908C1 - Transdermal therapeutic system with antihistamine effect and method for its preparation - Google Patents
Transdermal therapeutic system with antihistamine effect and method for its preparation Download PDFInfo
- Publication number
- RU2816908C1 RU2816908C1 RU2023114444A RU2023114444A RU2816908C1 RU 2816908 C1 RU2816908 C1 RU 2816908C1 RU 2023114444 A RU2023114444 A RU 2023114444A RU 2023114444 A RU2023114444 A RU 2023114444A RU 2816908 C1 RU2816908 C1 RU 2816908C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methanol
- desloratadine
- organic phase
- polysorbate
- polyvinylpyrrolidone
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 title claims abstract description 18
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 59
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims abstract description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims abstract 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims abstract 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 17
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- -1 for this Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 7
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- ISHXLNHNDMZNMC-VTKCIJPMSA-N (3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 ISHXLNHNDMZNMC-VTKCIJPMSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229930010796 primary metabolite Natural products 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- KBFRRZPPJPKFHQ-WOMZHKBXSA-N (8R,9S,10R,13S,14S,17R)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol (8R,9S,13S,14S,17R)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.ON=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 KBFRRZPPJPKFHQ-WOMZHKBXSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 201000003585 eunuchism Diseases 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 208000037106 male hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960002667 norelgestromin Drugs 0.000 description 1
- 229940071844 ortho evra Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000010668 rosemary oil Substances 0.000 description 1
- 229940058206 rosemary oil Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к новым лекарственным препаратам для применения в качестве препарата с целью профилактики аллергических заболеваний.The invention relates to the field of pharmacology and medicine, namely to new drugs for use as a drug for the prevention of allergic diseases.
Аллергия является патологией, способная проявляться рядом различных заболеваний, отличающихся по клинической картине и симптоматикой: от сезонного/хронического ринита и крапивницы до развития бронхиальной астмы, тяжелых заболеваний кожи, анафилактических реакций, способных поставить под угрозу жизнь человека (Barnes P. Histamine receptors in the lung / P. Barnes // Agents Actions Suppl. – 1991. – Vol. 33. – pp. 103–122).Allergy is a pathology that can manifest itself in a number of different diseases that differ in clinical picture and symptoms: from seasonal/chronic rhinitis and urticaria to the development of bronchial asthma, severe skin diseases, anaphylactic reactions that can threaten human life (Barnes P. Histamine receptors in the lung / P. Barnes // Agents Actions Suppl. – 1991. – Vol. 33. – pp. 103–122).
В настоящее время в клинической практике применяются антигистаминные препараты трех поколений. Первое и второе поколения способны вызывать серьезные побочные эффекты. Препараты 3-го поколения, активные метаболиты 2-го, характеризуются улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими показателями. Одним из популярных представителей данной группы является дезлоратадин.Currently, three generations of antihistamines are used in clinical practice. The first and second generations can cause serious side effects. 3rd generation drugs, active metabolites of the 2nd, are characterized by improved pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters. One of the popular representatives of this group is desloratadine.
Трансдермальная терапевтическая система – дозированная мягкая лекарственная форма для наружного применения в форме пластырей или плёнок, замедленно высвобождающая лекарственное средство. Трансдермальная форма удобна тем, что пластырь (или плёнка для трансбуккального применения) наклеивается на кожу, и лекарство через верхние слои кожи (дерма) быстро проникает в кровь (кровеносные сосуды).Transdermal therapeutic system is a dosed soft dosage form for external use in the form of patches or films that slowly releases the drug. The transdermal form is convenient in that the patch (or film for buccal use) is glued to the skin, and the medicine quickly penetrates through the upper layers of the skin (dermis) into the blood (blood vessels).
Преимущества трансдермальной терапевтической системы: удобство применения, лекарство быстро попадает в кровь, предотвращение желудочного/ферментативного расщепления, возможность регулирования скорости высвобождения лекарства и использование гидрофильных и липофильных веществ. Этим путем можно достичь устойчивых концентраций препарата в плазме.The advantages of a transdermal therapeutic system are: ease of use, the drug quickly enters the bloodstream, prevention of gastric/enzymatic breakdown, the ability to control the rate of drug release, and the use of hydrophilic and lipophilic substances. In this way, stable plasma concentrations of the drug can be achieved.
В последние годы трансдермальные пластыри также все чаще используются для доставки гормональных контрацептивов, антидепрессантов и болеутоляющих средств (Abrams L. Pharmacokinetics of a contraceptive patch (Evra/Ortho Evra) containing norelgestromin and ethinyloestradiol at four application sites / L. Abrams, D. Skee, J. Natarajan, [и др.] – 2002. – Vol. 53. – pp. 141-146; Ahmed S. Transdermal testosterone therapy in the treatment of male hypogonadism / S. Ahmed, A. Boucher, A. Manni, [и др.] // J Clin Endocrinol Metab. – 1988. – Vol. 66. – pp. 546-551). In recent years, transdermal patches have also increasingly been used to deliver hormonal contraceptives, antidepressants and painkillers (Abrams L. Pharmacokinetics of a contraceptive patch (Evra/Ortho Evra) containing norelgestromin and ethinyloestradiol at four application sites / L. Abrams, D. Skee, J. Natarajan, [et al.] - 2002. - Vol. 53. - pp. 141-146; Ahmed S. Transdermal testosterone therapy in the treatment of male hypogonadism / S. Ahmed, A. Boucher, A. Manni, [ etc.] // J Clin Endocrinol Metab. – 1988. – Vol. 66. – pp. 546-551).
Известна трансдермальная доставка лоратадина. Заявленное изобретение содержит антиаллергически эффективное количество лоратадина или продукта его декарбалкоксилирования, примерно 40-70%, фармацевтически приемлемого летучего растворителя, примерно 5-50% эфира жирной кислоты и примерно 2-70% фармацевтически приемлемого летучего растворителя, 60% эфирного масла (US 4910205, МПК A61K 9/70, опубл. 20.03.1990).Transdermal delivery of loratadine is known. The claimed invention contains an antiallergic effective amount of loratadine or its decarbalkoxylation product, about 40-70%, a pharmaceutically acceptable volatile solvent, about 5-50% fatty acid ester and about 2-70% a pharmaceutically acceptable volatile solvent, 60% essential oil (US 4910205, IPC A61K 9/70, published 03/20/1990).
Недостатками заявленного изобретения является то, что не было изучено кинетики in vitro, также розмариновое масло может оказывать негативное действие на кожу в виде раздражения или проявлением нежелательной аллергической реакции, наличие в составе лоратадина, который способен реализовывать свое действие в значительно больших дозах, чем дезлоратадин.The disadvantages of the claimed invention are that the kinetics in vitro have not been studied, and rosemary oil can have a negative effect on the skin in the form of irritation or the manifestation of an undesirable allergic reaction, the presence of loratadine in the composition, which is able to realize its effect in much higher doses than desloratadine.
Известна антигистаминная композиция. Композиция выполнена в виде сиропа и содержит, г/100 мл: лоратадин 0,01-5,0; сахарид 10,0-70,0; спирт 0,5-45,0; фармацевтически приемлемая кислота - до создания рН 2-4, вода - до 100 мл. pН композиции предпочтительно 2,5-3,5. Она может дополнительно содержать ароматизатор и краситель. Композиция устойчива при хранении длительное время (не менее 2 лет) и имеет хорошее органолептические свойства (RU 2165255, МПК A61K 31/4545, A61K 9/08, A61P 37/08, опубл. 20.04.2001).A known antihistamine composition. The composition is made in the form of a syrup and contains, g/100 ml: loratadine 0.01-5.0; saccharide 10.0-70.0; alcohol 0.5-45.0; pharmaceutically acceptable acid - to create a pH of 2-4, water - up to 100 ml. The pH of the composition is preferably 2.5-3.5. It may additionally contain flavoring and coloring. The composition is shelf stable for a long time (at least 2 years) and has good organoleptic properties (RU 2165255, IPC A61K 31/4545, A61K 9/08, A61P 37/08, publ. 04/20/2001).
Недостатком заявленной композиции является отсутствие пролонгированного эффекта, необходимость приема лекарственной формы каждый день для купирования симптоматики, наличие в составе корригентов вкуса, цвета и запаха, на которые возможны аллергические реакции, наличие в составе лоратадина, который способен реализовывать свое действие в значительно больших дозах, чем дезлоратадин. The disadvantage of the claimed composition is the lack of a prolonged effect, the need to take the dosage form every day to relieve symptoms, the presence of taste, color and smell in the composition of flavoring agents, to which allergic reactions are possible, the presence in the composition of loratadine, which is able to realize its effect in significantly higher doses than desloratadine.
Известно антиаллергическое средство. Композиция содержит антигистаминное средство в качестве активного начала, представляющее собой 1-(пара-хлорфенил)-1(2-пиридил)-3-N,N-диметилпропиламин или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, включающий микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, кросповидон, стеарат магния (RU 2253451, МПК A61K 31/4402, A61P 37/08, опубл. 10.06.2005).A known antiallergic agent. The composition contains an antihistamine as an active principle, which is 1-(para-chlorophenyl)-1(2-pyridyl)-3-N,N-dimethylpropylamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier including microcrystalline cellulose, lactose, crospovidone, magnesium stearate (RU 2253451, IPC A61K 31/4402, A61P 37/08, published 06/10/2005).
Недостатком заявленного средства является низкая эффективность, недостаточная выраженность противовоспалительного действия. The disadvantage of the claimed product is its low efficiency and insufficient anti-inflammatory effect.
Наиболее близким решением к заявляемому изобретению является трансдермальный препарат, содержащий метаболит лоратадина с антигистаминной активностью. Фармацевтическая композиция для системного чрескожного введения содержит активный метаболит лоратадина в качестве антигистаминного средства, причем указанная фармацевтическая композиция имеет структуру чрескожного пластыря, состоящего, по существу, из акрилатного полимера и указанного активного метаболита лоратадина. Способ изготовления трансдермального пластыря, имеющего полимерную матрицу, содержащую в себе активный ингредиент и подходящую для системного чрескожного введения, при этом усовершенствование включает выбор указанной полимерной матрицы, состоящей, по существу, из акрилатного полимера и указанного активного метаболита лоратадина. Фармацевтическая композиция для системного чрескожного введения, содержащая активный метаболит лоратадина в качестве антигистаминного средства, причем указанная фармацевтическая композиция имеет структуру чрескожного пластыря, состоящего, по существу, из акрилатного полимера и указанного активного метаболита лоратидина (US 6165498, МПК A61K 9/70, опубл. 26.12.2000).The closest solution to the claimed invention is a transdermal drug containing a metabolite of loratadine with antihistamine activity. A pharmaceutical composition for systemic transdermal administration contains an active metabolite of loratadine as an antihistamine, said pharmaceutical composition having a transdermal patch structure consisting essentially of an acrylate polymer and said active metabolite of loratadine. A method of making a transdermal patch having a polymer matrix containing an active ingredient and suitable for systemic transdermal administration, the improvement comprising selecting said polymer matrix consisting essentially of an acrylate polymer and said active metabolite loratadine. A pharmaceutical composition for systemic transdermal administration containing an active metabolite of loratadine as an antihistamine, wherein said pharmaceutical composition has the structure of a transdermal patch consisting essentially of an acrylate polymer and said active metabolite of loratidine (US 6165498, IPC A61K 9/70, publ. 12/26/2000).
Недостатками заявленного изобретения является расплывчатый состав мембраны, отсутствия длительного изучения кинетики высвобождения препарата, необходимость дополнительной обработки кожного покрова азидом натрия, наличие в составе лоратадина, который способен реализовывать свое действие в значительно больших дозах, чем дезлоратадин. The disadvantages of the claimed invention are the vague composition of the membrane, the lack of long-term study of the kinetics of drug release, the need for additional treatment of the skin with sodium azide, and the presence of loratadine in the composition, which is capable of realizing its effect in much higher doses than desloratadine.
Технический результат заключается в повышении антигистаминного эффекта, снижении побочных эффектов, увеличении времени поддержания постоянной концентрации препарата за счет использования в качестве основного действующего вещества дезлоратадина – первичного метаболита лоратадина, обладающего высоким сродством к H1 – гистаминовым рецепторам и медленной диссоциацией из связи с ними. The technical result is to increase the antihistamine effect, reduce side effects, increase the time of maintaining a constant concentration of the drug due to the use of desloratadine as the main active ingredient - the primary metabolite of loratadine, which has a high affinity for H1 - histamine receptors and slow dissociation from connection with them.
Сущность изобретения заключается в том, что трансдерамальная терапевтическая система для антигистаминного эффекта содержит дезлоратадин, метанол, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, полисорбат 80 и воду при следующем соотношении компонентов, мас. %:The essence of the invention is that the transdermal therapeutic system for the antihistamine effect contains desloratadine, methanol, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, polysorbate 80 and water in the following ratio of components, wt. %:
Способ получения трансдермальной терапевтической системы заключается том, что сначала получают органическую фазу путем перемешивания дезлоратадина в форме порошка с метанолом до полного растворения, затем к полученному раствору добавляется навеска полиэтиленгликоля и вся смесь перемешивается 20 мин до полного растворения. Затем происходит смешивание водной и органической фазы со образованием мицелл. К диализованной воде добавляют при постоянном перемешивании полисорбат 80, через 20 минут дозатором приливают органическую фазу к водной со скоростью 1 мл/мин, после оставляют раствор перемешиваться на 10 минут, далее поливинилпирролидон растворяют в метаноле и полученный раствор приливают к водно-органической фазе. Полученную смесь ставят в термовакуумную сушку на 2 часа до упаривания на 50%, затем переливают раствор на парафиновую подложку и помещают в лиофильную сушку при -80°С и давлении 46,6 Па на 6 часов для удаления остатков метанола. The method of obtaining a transdermal therapeutic system consists in first obtaining an organic phase by mixing desloratadine in powder form with methanol until completely dissolved, then a weighed portion of polyethylene glycol is added to the resulting solution and the whole mixture is stirred for 20 minutes until completely dissolved. Then the aqueous and organic phases are mixed to form micelles. Polysorbate 80 is added to dialyzed water with constant stirring, after 20 minutes the organic phase is poured into the aqueous phase with a dispenser at a rate of 1 ml/min, then the solution is left to stir for 10 minutes, then polyvinylpyrrolidone is dissolved in methanol and the resulting solution is poured into the aqueous-organic phase. The resulting mixture is placed in thermal vacuum drying for 2 hours until evaporated by 50%, then the solution is poured onto a paraffin substrate and placed in freeze drying at -80°C and a pressure of 46.6 Pa for 6 hours to remove residual methanol.
В качестве действующего вещества был выбран первичный метаболит лоратадина – дезлоратадин, обладающий высоким сродством к H1-рецепторам. Обладает способностью подавлять высвобождения гистамина и провоспалительных цитокинов, которые могут индуцировать развитие характерных симптомов проявления аллергических заболеваний (бронхоспазм, эритема, зуд кожи и слизистых оболочек, чиханье, слезотечение, заложенность носовых ходов, развитие ангионевротического отека).The primary metabolite of loratadine, desloratadine, which has a high affinity for H1 receptors, was chosen as the active substance. It has the ability to suppress the release of histamine and pro-inflammatory cytokines, which can induce the development of characteristic symptoms of allergic diseases (bronchospasm, erythema, itching of the skin and mucous membranes, sneezing, lacrimation, nasal congestion, the development of angioedema).
Преимуществом заявляемого изобретения является изученная кинетика высвобождения препарата, использование дезлоратадина для нивелирования побочных эффектов антигистаминных препаратов, отсутствие в составе раздражающих кожный покров агентов. The advantage of the claimed invention is the studied kinetics of drug release, the use of desloratadine to neutralize the side effects of antihistamines, and the absence of agents that irritate the skin.
Пример 1. Трансдермальная терапевтическая система с антигистаминным эффектом и способ её полученияExample 1. Transdermal therapeutic system with antihistamine effect and method for its preparation
Получение органической фазы: в стакан поместили 0,725 мас. % дезлоратадина в форме порошка, затем в него прилили 5,56 мас.% метанола и перемешали до полного растворения. Далее к полученному раствору добавили 4,545 мас. % навески полиэтиленгликоля и перемешивали смесь 20 мин до полного растворения. Preparation of the organic phase: 0.725 wt. was placed in a glass. % desloratadine in powder form, then 5.56 wt.% methanol was added to it and stirred until completely dissolved. Next, 4.545 wt. was added to the resulting solution. % weighed portion of polyethylene glycol and stirred the mixture for 20 minutes until complete dissolution.
Получение водной фазы: в другой стакан налили 33,57 мас. % диализованной воды и добавили при постоянном перемешивании 9,1 мас. % полисорбата 80. Preparation of the aqueous phase: 33.57 wt. was poured into another glass. % dialyzed water and added with constant stirring 9.1 wt. % polysorbate 80.
Через 20 минут дозатором приливали органическую фазу к водной со скоростью 1 мл/мин. При перемешивании фаз происходило мицеллообразование. Оставили раствор перемешиваться на 10 минут. В это время 36,35 мас. % поливинилпирролидона растворили в 10,15 мас. % метанола и полученный раствор прилили к водно-органической фазе. Смесь поставили в термовакуумную сушку на 2 часа до упаривания на 50%, затем перелили раствор на парафиновую подложку и поместили в лиофильную сушку при -80°С и давлении 46,6 Па на 6 часов для удаления остатков метанола. After 20 minutes, the organic phase was added to the aqueous phase using a dispenser at a rate of 1 ml/min. When the phases were mixed, micellization occurred. Leave the solution to stir for 10 minutes. At this time 36.35 wt. % polyvinylpyrrolidone was dissolved in 10.15 wt. % methanol and the resulting solution was added to the aqueous-organic phase. The mixture was placed in a thermal vacuum dryer for 2 hours until evaporated by 50%, then the solution was poured onto a paraffin substrate and placed in freeze drying at -80°C and a pressure of 46.6 Pa for 6 hours to remove residual methanol.
Изучение эффективности включения трансдермальной терапевтической системы с антигистаминным эффектом в мицеллы представлено ниже.A study of the effectiveness of incorporating a transdermal therapeutic system with an antihistamine effect into micelles is presented below.
Высушенный пластырь поместили в 1 литр 9 %-го физиологического раствора, полученного растворением 9 г NaCl в 1 литре диализованной воды, при температуре 37℃ и постоянном перемешивании. Через определенные промежутки времени брали 1 мл раствора и добавляли к нему 9 мл метанола, тем самым приготавливая серии стандартных растворов с различной концентрацией. В исходный раствор приливали 1 мл свежеприготовленного физиологического раствора для постоянства объема. Раствор перемешивали встряхиванием в течение 30 секунд. Количество высвобожденного дезлоратадина определяли при помощи спектрофотометрического метода в УФ-области спектра.The dried patch was placed in 1 liter of 9% physiological solution, obtained by dissolving 9 g of NaCl in 1 liter of dialyzed water, at a temperature of 37℃ and constant stirring. At certain intervals, 1 ml of solution was taken and 9 ml of methanol was added to it, thereby preparing a series of standard solutions with different concentrations. 1 ml of freshly prepared physiological solution was added to the initial solution to maintain volume constant. The solution was mixed by shaking for 30 seconds. The amount of released desloratadine was determined using a spectrophotometric method in the UV region of the spectrum.
Результаты спектрофотометрического анализа высвобождения дезлоратадина из мицелл представлены в табл. 1 и на фиг. 1.The results of spectrophotometric analysis of the release of desloratadine from micelles are presented in table. 1 and Fig. 1.
В ходе проведенных испытаний было выявлено, что максимальная концентрация дезлоратадина достигалась на 24-х часовой точке и оставалась неизменной в течение 2-х суток.During the tests, it was revealed that the maximum concentration of desloratadine was achieved at the 24-hour point and remained unchanged for 2 days.
Из фиг. 1 видно, что трансдермальная терапевтическая система с антигистаминным эффектом в мицеллах имеет более долгий период высвобождения дезлоратадина, нежели безмицелльная трансдермальная система. Предельно допустимая концентрация лекарственного препарата может быть достигнута в течение 4-6 суток.From fig. 1 shows that the transdermal therapeutic system with an antihistamine effect in micelles has a longer release period of desloratadine than the micelles-free transdermal system. The maximum permissible concentration of the drug can be achieved within 4-6 days.
После проведения синтеза трансдермальной терапевтической системы с антигистаминным эффектом в мицеллах был измерен размер полученных мицелл методом динамического светорассеяния с помощью анализатора размеров наночастиц. Результаты измерений приведены на фиг. 2.After the synthesis of a transdermal therapeutic system with an antihistamine effect in micelles, the size of the resulting micelles was measured by dynamic light scattering using a nanoparticle size analyzer. The measurement results are shown in Fig. 2.
Из результатов видно, что основной размер мицелл после диспергирования равен 19,6 ± 2 нм. Полученный результат удовлетворяет требованиям для использования препарата для чрескожного транспорта.The results show that the main size of the micelles after dispersion is 19.6 ± 2 nm. The obtained result meets the requirements for using the drug for transdermal transport.
По сравнению с известными решениями предлагаемое позволяет повысить антигистаминное действие, снизить побочные эффекты, поддержать постоянную концентрацию препарата на протяжении 4-6 суток за счет заключения дезлоратадина в мицеллы.Compared to known solutions, the proposed one makes it possible to increase the antihistamine effect, reduce side effects, and maintain a constant concentration of the drug for 4-6 days by enclosing desloratadine in micelles.
Изобретение создано за счет средств Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (соглашение № 16868ГУ/2021 от 08.06.2021).The invention was created at the expense of the Fund for Assistance to the Development of Small Enterprises in the Scientific and Technical Field (agreement No. 16868GU/2021 dated 06/08/2021).
Таблица 1Table 1
Claims (4)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2816908C1 true RU2816908C1 (en) | 2024-04-08 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6165498A (en) * | 1994-12-02 | 2000-12-26 | Hexal Ag | Transdermal preparation containing a loratidine metabolite with antihistaminic activity |
| US20040258896A1 (en) * | 2001-10-12 | 2004-12-23 | Monosolrx Llc. | Thin film with non-self-aggregating uniform heterogeneity and drug delivery systems made therefrom |
| WO2008136699A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Igor Alexandrovich Bazikov | Transdermal patch with microcapsules and a method for the production thereof |
| RU2553350C2 (en) * | 2010-03-30 | 2015-06-10 | Фосфейдженикс Лимитед | Transdermal plaster |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6165498A (en) * | 1994-12-02 | 2000-12-26 | Hexal Ag | Transdermal preparation containing a loratidine metabolite with antihistaminic activity |
| US20040258896A1 (en) * | 2001-10-12 | 2004-12-23 | Monosolrx Llc. | Thin film with non-self-aggregating uniform heterogeneity and drug delivery systems made therefrom |
| WO2008136699A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Igor Alexandrovich Bazikov | Transdermal patch with microcapsules and a method for the production thereof |
| RU2553350C2 (en) * | 2010-03-30 | 2015-06-10 | Фосфейдженикс Лимитед | Transdermal plaster |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ШЕСТАКОВ Н.В. и др. Современные аспекты использования вспомогательных веществ на примере технологии трансдермальных терапевтических систем. Фармация, 2019, Т. 68, N.8, с. 10-14, [онлайн], [найдено 15.01.2024]. Найдено из Интернет:https://doi.org/10.29296/25419218-2019-08-02. MOHAMED E.M. et al. In Vitro and In Vivo Characterization of the Transdermal Gel Formulation of Desloratadine for Prevention of Obesity and Metabolic Syndrome. Pharmaceuticals (Basel), 2023 Apr 12, V. 16(4), 578, [онлайн], [найдено 10.01.2024]. Найдено в PubMed, PMID: 37111335, doi: 10.3390/ph16040578. * |
| ШЛЯПКИНА В.И. и др. Технология и химия перспективной трансдермальной системы антигистаминного действия. Сборник тезисов Международного конгресса молодых ученых в фармации "Drug Research", 19 октября 2021, Казань, ДПО "ОЦВМТ", 2021, с. 16. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9415005B2 (en) | Parenteral formulations of dopamine agonists | |
| CA2663062C (en) | Galenic form for the trans-mucosal delivery of active ingredients | |
| AU2008216867B2 (en) | Transoral dosage forms comprising sufentanil and naloxone | |
| Li et al. | Mucoadhesive buccal films of tramadol for effective pain management | |
| JP6209495B2 (en) | Pharmaceutical preparation for upper digestive tract treatment | |
| CZ386099A3 (en) | Controlled release of sublingually or buccally administered medicaments | |
| US20210401824A1 (en) | Parenteral Formulations of Dopamine Agonists | |
| WO2011050728A1 (en) | Stable composition of rasagiline | |
| EP1112064B1 (en) | Method for preparing novel fenofibrate galenic formulations, galenic formulations obtained and applications | |
| CN111465391A (en) | Compositions of epinephrine and prodrug with enhanced delivery | |
| RU2816908C1 (en) | Transdermal therapeutic system with antihistamine effect and method for its preparation | |
| Huang et al. | Combined use of borneol or menthol with labrasol promotes penetration of baicalin through rabbit cornea in vitro. | |
| RU2745196C2 (en) | Oral celecoxib composition for pain treatment | |
| CN115475152A (en) | External preparation of flurbiprofen and preparation method thereof | |
| JP5811404B2 (en) | Formulation for buccal transmucosal administration of setron | |
| AU2022338032A1 (en) | Co-crystals | |
| KR102413426B1 (en) | Orally disintegrating film comprising naratriptan | |
| US12011430B2 (en) | Compositions and dosage forms for oral delivery | |
| ARI et al. | Formulation development of eucalyptus oil microemulsion for intranasal delivery | |
| Thassu et al. | Controlled transdermal mucolytic delivery system | |
| US11980686B1 (en) | Agomelatine oral transmucosal film | |
| Bhanushali et al. | Design and development of thermoreversible mucoadhesive microemulsion for intranasal delivery of sumatriptan succinate | |
| EP3071202A1 (en) | A combination of dosage units for use in the treatment of pre-term labour condition | |
| RU2574946C2 (en) | Dosage form for oral transmucosal administration of setrons | |
| EP3423045A1 (en) | Pharmaceutical compositions for on demand anticoagulant therapy |