RU2816583C1 - Use of peptide of formula met-glu-his-phe-pro-gly-pro for treating anosmia in covid-19 - Google Patents
Use of peptide of formula met-glu-his-phe-pro-gly-pro for treating anosmia in covid-19 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2816583C1 RU2816583C1 RU2023125058A RU2023125058A RU2816583C1 RU 2816583 C1 RU2816583 C1 RU 2816583C1 RU 2023125058 A RU2023125058 A RU 2023125058A RU 2023125058 A RU2023125058 A RU 2023125058A RU 2816583 C1 RU2816583 C1 RU 2816583C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- pro
- patients
- covid
- smell
- Prior art date
Links
- 206010002653 Anosmia Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 235000019558 anosmia Nutrition 0.000 title claims abstract description 24
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- AFEHBIGDWIGTEH-AQRCPPRCSA-N semax Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CNC=N1 AFEHBIGDWIGTEH-AQRCPPRCSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 108700019404 Pro-Gly-Pro- ACTH (4-7) Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 210000001706 olfactory mucosa Anatomy 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000008786 sensory perception of smell Effects 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 102100035765 Angiotensin-converting enzyme 2 Human genes 0.000 description 4
- 108090000975 Angiotensin-converting enzyme 2 Proteins 0.000 description 4
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 4
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 101000638154 Homo sapiens Transmembrane protease serine 2 Proteins 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 210000001052 bipolar neuron Anatomy 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 3
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 3
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 3
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- HAAUASBAIUJHAN-LXOXETEGSA-N (4s)-4-[[(2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-(carboxymethylamino)-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1h-imidazol- Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CN=CN1 HAAUASBAIUJHAN-LXOXETEGSA-N 0.000 description 2
- 108010068681 ACTH (4-10) Proteins 0.000 description 2
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- 102100031989 Transmembrane protease serine 2 Human genes 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 210000004504 adult stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 2
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000001067 neuroprotector Effects 0.000 description 2
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- BRPMXFSTKXXNHF-IUCAKERBSA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H]1NCCC1 BRPMXFSTKXXNHF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- KQLBIAPXHRBJMR-UDNSVAPOSA-N (4s)-4-amino-2-[(2s)-2-amino-3-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-phenylethyl]amino]-3-(4h-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-oxopropyl]-6-methylsulfanyl-3-oxohexanoic acid Chemical group C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C(=O)[C@@H](N)CCSC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1C=NC=N1 KQLBIAPXHRBJMR-UDNSVAPOSA-N 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000494545 Cordyline virus 2 Species 0.000 description 1
- 102100031673 Corneodesmosin Human genes 0.000 description 1
- 101710139375 Corneodesmosin Proteins 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 101710180643 Leishmanolysin Proteins 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 201000009859 Osteochondrosis Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000723 chemosensory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006592 excitoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000004171 ischemic cascade Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000006724 microglial activation Effects 0.000 description 1
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 238000011859 neuroprotective therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005156 neurotropism Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 210000004415 olfactory epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007436 olfactory function Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 108010014614 prolyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 1
- VXPLXMJHHKHSOA-UHFFFAOYSA-N propham Chemical compound CC(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1 VXPLXMJHHKHSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 210000003370 receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000011120 smear test Methods 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000013179 statistical model Methods 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002182 synaptic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням, заболеваниям ЛОР-органов, и может быть использовано для лечения аносмии при COVID-19.The invention relates to medicine, namely to infectious diseases, diseases of the ENT organs, and can be used to treat anosmia in COVID-19.
Аносмия является одним из характерных симптомов SARS-CoV-2 (CoV-2, 2019-nCoV) и ряда других ОРВИ. Главным характерным отличием от аносмии, которая возникает при всех вирусных заболеваниях (например: риновирус, грипп и аденовирус), особенностью коронавирусной инфекции является внезапная потеря обоняния без признаков насморка и отеков слизистой носа.Anosmia is one of the characteristic symptoms of SARS-CoV-2 (CoV-2, 2019-nCoV) and a number of other acute respiratory viral infections. The main characteristic difference from anosmia, which occurs with all viral diseases (for example: rhinovirus, influenza and adenovirus), a feature of coronavirus infection is a sudden loss of smell without signs of a runny nose and swelling of the nasal mucosa.
Так, по результатам анализа данных, полученных после начала эпидемии COVID-19, была подтверждена корреляция между потерей обоняния и COVID-19, а также внезапное начало аносмии (Bagheri SH, Asghari A, Farhadi M, Shamshiri AR, Kabir A, Kamrava SK, et al. Coincidence of COVID-19 epidemic and olfactory dysfunction outbreak in Iran. Medical journal of the Islamic Republic of Iran. 2020;34:62). В ряде случаев аносмия являлась единственным симптомом коронавирусной инфекции (Hopkins C, Surda P, Whitehead E, Kumar BN. Early recovery following new onset anosmia during the COVID-19 pandemic – an observational cohort study. Journal of Otolaryngology - Head & Neck Surgery. 2020 May 4;49(1):26).Thus, based on the results of an analysis of data obtained after the onset of the COVID-19 epidemic, a correlation was confirmed between the loss of smell and COVID-19, as well as the sudden onset of anosmia (Bagheri SH, Asghari A, Farhadi M, Shamshiri AR, Kabir A, Kamrava SK, et al. Coincidence of COVID-19 epidemic and olfactory dysfunction outbreak in Iran. Medical journal of the Islamic Republic of Iran. 2020;34:62). In some cases, anosmia was the only symptom of coronavirus infection (Hopkins C, Surda P, Whitehead E, Kumar BN. Early recovery following new onset anosmia during the COVID-19 pandemic – an observational cohort study. Journal of Otolaryngology - Head & Neck Surgery. 2020 May 4;49(1):26).
Возможными механизмами развития аносмии при COVID-19 являются: синдром обонятельной расщелины, местная воспалительная реакция в эпителии носовой полости, ранний апоптоз обонятельных клеток, структурные изменения обонятельных ресничек и нарушения передачи запаха, повреждение микроглии клеток, влияние на обонятельные луковицы, повреждения обонятельного эпителия, повреждении обонятельных нейронов и стволовых клеток. В качестве наиболее вероятной причины аносмии выделяют повреждение рецепторных клеток обонятельного нейроэпителия (Najafloo R, Majidi J, Asghari A, Aleemardani M, Kamrava SK, Simorgh S, et al. Mechanism of Anosmia Caused by Symptoms of COVID-19 and Emerging Treatments. ACS Chem Neurosci. 2021 Oct 20;12(20):3795–80).Possible mechanisms for the development of anosmia in COVID-19 are: olfactory cleft syndrome, local inflammatory reaction in the epithelium of the nasal cavity, early apoptosis of olfactory cells, structural changes in olfactory cilia and disturbances in odor transmission, damage to microglial cells, effects on the olfactory bulbs, damage to the olfactory epithelium, damage olfactory neurons and stem cells. The most likely cause of anosmia is damage to the receptor cells of the olfactory neuroepithelium (Najafloo R, Majidi J, Asghari A, Aleemardani M, Kamrava SK, Simorgh S, et al. Mechanism of Anosmia Caused by Symptoms of COVID-19 and Emerging Treatments. ACS Chem Neurosci 2021 Oct 20;12(20):3795–80).
Обонятельный нейроэпителий, включает в себя различные виды клеток: обонятельные биполярные нейроны, поддерживающие клетки, базальные стволовые клетки. Особенность биполярных нейронов состоит в том, что они постоянно растут, разрушаются и замещаются новыми нейронами. Базальная стволовая клетка будет превращаться в молодой биполярный обонятельный нейрон, срок жизни которого около месяца. Дендриты от биполярных нейронов обращены к апикальной поверхности, и представляют собой рецепторные окончания - обонятельные реснички. Поддерживающие клетки, помимо опорной функции, выполняют также фагоцитарную и секреторную (для того, чтобы поддержать местный солевой и водный баланс), а также осуществляют функцию детоксикации различных повреждающих агентов, которые проникают в эпителий из окружающей среды ( Najafloo R, Majidi J, Asghari A, Aleemardani M, Kamrava SK, Simorgh S, et al. Mechanism of Anosmia Caused by Symptoms of COVID-19 and Emerging Treatments. ACS Chem Neurosci. 2021 Oct 20;12(20):3795–808).The olfactory neuroepithelium includes various types of cells: olfactory bipolar neurons, supporting cells, basal stem cells. The peculiarity of bipolar neurons is that they constantly grow, break down and are replaced by new neurons. The basal stem cell will develop into a young bipolar olfactory neuron, which has a lifespan of about a month. Dendrites from bipolar neurons face the apical surface and represent receptor endings - olfactory cilia. Supporting cells, in addition to their supporting function, also perform phagocytic and secretory (in order to maintain local salt and water balance), and also perform the function of detoxifying various damaging agents that penetrate the epithelium from the environment (Najafloo R, Majidi J, Asghari A , Aleemardani M, Kamrava SK, Simorgh S, et al. Mechanism of Anosmia Caused by Symptoms of COVID-19 and Emerging Treatments. ACS Chem Neurosci. 2021 Oct 20;12(20):3795–808).
В свою очередь было показано, что коронавирус SARS-CoV заражает клетки посредством взаимодействия между его спайковым (S) белком и белком ACE2 (ангиотензинпревращающий фермент 2) на клетках-мишенях; это взаимодействие требует расщепления S белка протеазой клеточной поверхности TMPRSS2 (мембрано-связанная сериновая протеаза, продукт гена TMPRSS2). Результаты показывают, что только опорные и стволовые (но не рецепторные) клетки в обонятельном эпителии коэкспрессируют молекулы ACE2 и TMPRSS2. Следовательно, вирус напрямую не входит в сенсорные нейроны, а вместо этого нацеливается на опорные и стволовые клетки, инфицирование которых может быть причиной аносмии и связанной с ней обонятельной дисфункции у пациентов с COVID-19 (Choi R, Goldstein BJ. Olfactory epithelium: Cells, clinical disorders, and insights from an adult stem cell niche. Laryngoscope investigative otolaryngology. 2018;3(1):35–42).In turn, the coronavirus SARS-CoV has been shown to infect cells through the interaction between its spike (S) protein and the ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2) protein on target cells; this interaction requires cleavage of the S protein by the cell surface protease TMPRSS2 (membrane-bound serine protease, product of the TMPRSS2 gene). The results show that only supporting and stem (but not receptor) cells in the olfactory epithelium coexpress ACE2 and TMPRSS2 molecules. Therefore, the virus does not directly enter sensory neurons, but instead targets supporting and stem cells, the infection of which may cause anosmia and associated olfactory dysfunction in patients with COVID-19 (Choi R, Goldstein BJ. Olfactory epithelium: Cells, clinical disorders, and insights from an adult stem cell niche. Laryngoscope investigative otolaryngology. 2018;3(1):35–42).
В большинстве случаев обонятельные нарушения при COVID-19 являются транзиторными и длятся 2÷3 недели, поскольку обонятельный эпителий регулярно обновляется, замещая поврежденные клетки. При значительном повреждении обонятельного эпителия, особенно при вовлечении в процесс базальных клеток эпителия, которые экспрессируют большое количество АПФ2 рецепторов, хроническом воспалении и повышенном апоптозе клеток обонятельного эпителия, возможно развитие устойчивой аносмии, которая может персистировать до 12 мес. и больше ( Liang F, Wang DY. COVID-19 Anosmia: High Prevalence, Plural Neuropathogenic Mechanisms, and Scarce Neurotropism of SARS-CoV-2? Viruses. 2021 Nov;13(11):2225).In most cases, olfactory disorders with COVID-19 are transient and last 2–3 weeks, since the olfactory epithelium is regularly renewed, replacing damaged cells. With significant damage to the olfactory epithelium, especially when basal epithelial cells are involved in the process, which express a large number of ACE2 receptors, chronic inflammation and increased apoptosis of olfactory epithelial cells, the development of stable anosmia is possible, which can persist for up to 12 months. and more (Liang F, Wang DY. COVID-19 Anosmia: High Prevalence, Plural Neuropathogenic Mechanisms, and Scarce Neurotropism of SARS-CoV-2? Viruses. 2021 Nov;13(11):2225).
Задача, решаемая при создании настоящего изобретения, состоит в расширении арсенала средств для лечения аносмии при COVID-19. Техническим результатом, достигаемым при решении такой задачи, является повышение эффективности лечения последствий COVID-19 у человека.The problem solved in creating the present invention is to expand the arsenal of drugs for treating anosmia in COVID-19. The technical result achieved by solving this problem is to increase the effectiveness of treating the consequences of COVID-19 in humans.
Для достижения поставленного результата предлагается в качестве лечебного средства при аносмии, развивающейся на фоне COVID-19, применить пептид общей формулы Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (семакс).To achieve the desired result, it is proposed to use a peptide of the general formula Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (Semax) as a therapeutic agent for anosmia developing against the background of COVID-19.
Возможность реализации заявленного обозначения обусловлена следующим.The possibility of implementing the claimed designation is due to the following.
Основной причиной формирования аносмии при COVID-19 является повреждение клеток обонятельного эпителия, обонятельных луковиц и центральных мозговых структур. Следовательно, одним из возможных способов профилактики развития устойчивой, длительной аносмии является применение средств, обладающих цито- и нейропротекторными свойствами, как и в случае с терапией пациентов в остром периоде ишемического инсульта, для которых цитопротективную терапию в отношении всех клеток головного мозга (нейронов, глиальных и эндотелиальных клеток) определяют как одну из наиболее перспективных тактик лечения (Шетова И.М. Возможности нейропептидной цитопротекции при церебральном инсульте. Эффективная фармакотерапия. 2012;(1):16–9).The main reason for the formation of anosmia in COVID-19 is damage to the cells of the olfactory epithelium, olfactory bulbs and central brain structures. Consequently, one of the possible ways to prevent the development of stable, long-term anosmia is the use of drugs with cyto- and neuroprotective properties, as is the case with the treatment of patients in the acute period of ischemic stroke, for whom cytoprotective therapy against all brain cells (neurons, glial and endothelial cells) are identified as one of the most promising treatment tactics (Shetova I.M. Possibilities of neuropeptide cytoprotection in cerebral stroke. Effective pharmacotherapy. 2012;(1):16–9).
В настоящее время, единственным индивидуальным пептидом, применяемым в клинике как нейропротекторное средство, является Семакс - пептид общей формулы Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (Аубекова О.М., Климова Е.А. Терапевтическая эффективность «Семакса 1%» при ишемическом инсульте различной степени тяжести // Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии, 2015, 2, 41-47; Полякова А.В. Нейропротективная терапия вне «терапевтического окна»: возможности семакса // Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии, 2014, №5, с.54-60). Он является синтетическим олигопептидом, созданным на основе фрагмента АКТГ4-7 (Met-Glu-His-Phe), обладающего выраженной физиологической активностью в отношении центральной нервной системы (ЦНС) при отсутствии какой-либо гормональной активности. Для защиты от гидролизующего действия пептидаз к нему был присоединен трипептид Pro-Gly-Pro, обладающий, в свою очередь, нейропротективной активностью (Ашмарин И.П., Незавибатьков Н.Н., Мясоедов Н.Ф., Каменский А.А. и др. Ноотропный аналог адренокортикотропина 4-10 – Семакс (15-летний опыт разработки и изучения) //Журнал высшей нервной деятельности. -1997. –т.47. –с.419-425). Currently, the only individual peptide used in the clinic as a neuroprotective agent is Semax - a peptide of the general formula Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (Aubekova O.M., Klimova E.A. Therapeutic effectiveness of Semax 1%" for ischemic stroke of varying severity // Bulletin of neurology, psychiatry and neurosurgery, 2015, 2, 41-47; Polyakova A.V. Neuroprotective therapy outside the "therapeutic window": the possibilities of Semax // Bulletin of neurology, psychiatry and neurosurgery, 2014, No. 5, pp. 54-60). It is a synthetic oligopeptide created on the basis of the ACTH 4-7 fragment (Met-Glu-His-Phe), which has pronounced physiological activity in relation to the central nervous system (CNS) in the absence of any hormonal activity. To protect against the hydrolyzing effect of peptidases, the tripeptide Pro-Gly-Pro was added to it, which, in turn, has neuroprotective activity (Ashmarin I.P., Nezavibatkov N.N., Myasoedov N.F., Kamensky A.A. and etc. Nootropic analogue of adrenocorticotropin 4-10 - Semax (15 years of experience in development and study) // Journal of Higher Nervous Activity. - 1997. - Vol. 47. - pp. 419-425).
Как известно, нейропептиды, структурно связанные с АКТГ, могут влиять на текучесть синаптических мембран, модулировать рецепторные функции (воздействуя на процессы фосфорилирования белков), тормозить активацию микроглии и избыточный синтез нейротоксических цитокинов и лигантов к NMDA-рецепторам, обладать самостоятельным нейротрофическим эффектом (Зарубина И.В. Фармакологическая коррекция пептидами функционально-метаболических нарушений головного мозга в постишемическом периоде//Пептидная нейропротекция. Под редакцией М.М. Дьяконова, А.А. Каменского. – СПб.: Наука, 2009.- с.126-185). В качестве первичного нейропротектора Семакс оказывает влияние на одно из первых (и поэтому наиболее важных) звеньев патогенеза ишемического каскада: он подавляет глутаматную эксайтоксичность (повышает способность глиальных клеток захватывать свободный глутамат и аспартат из синаптической щели). Препарат также снижает интенсивность оксидантного стресса, повышая активность супероксиддисмутазы и подавляя образование свободных радикалов и избыточного количества NO-иона, а также препятствует нарушению структуры клеточных мембран. Как вторичный нейропротектор Семакс снижает интенсивность локального воспаления и отека мозговой ткани, вследствие устранения дисбаланса между уровнем про- и противовоспалительных цитокинов; активирует синтез нейротрофинов (регуляторов роста и дифференцировки нервной ткани: NGF, BDNF, NF-3 и -5), снижает скорость патологического апоптоза. Все это вместе взятое препятствует гибели нервных клеток и способствует восстановлению функциональной активности головного мозга (Левицкая Н.Г., Глазова Н.Ю., Себенцова Е.А., Манченко Д.М., Виленский Д.А., Андреева Л.А., Каменский А.А., Мясоедов Н.Ф. Исслелование спектра физиологической активности аналога АКТГ4-10 гептапептида семакс / Нейрохимия, 2008, т.25, №1, 111-118; Dolotov O.V., Karpenko E.A., Inozemtseva L.S., Seredenina T.S., Levitskaya N.G., Rozyczka J., Dubynina E.V., Novosadova E.V., Andreeva L.A., Alfeeva L.Y., Kamensky A.A., Grivennikov I.A., Myasoedov N.F., Engele J. Semax, an analog of ACTH(4-10) with cognitive effects, regulates BDNF and trkB expression in the rat hippocampus. Brain Res., 2006, v. 1117, №1, p. 54-60). Важными фармакологическими свойствами Семакса являются также нейрометаболическое и ноотропное действие. Так, его нейрометаболическое (антигипоксическое) действие связано со способностью препарата повышать эффективность метаболизма нервных клеток (в том числе и глиальных) в неблагоприятных условиях (гипоксия, ишемия, оксидантный стресс и др.) (Ашмарин И.П., Незавибатьков Н.Н., Мясоедов Н.Ф., Каменский А.А. и др. Ноотропный аналог адренокортикотропина 4-10 – Семакс (15-летний опыт разработки и изучения) //Журнал высшей нервной деятельности. -1997. – т.47. – с.419-425). Немаловажным для медицинской практики является его низкая токсичность и безопасность приема.As is known, neuropeptides structurally related to ACTH can influence the fluidity of synaptic membranes, modulate receptor functions (affecting protein phosphorylation processes), inhibit microglial activation and excessive synthesis of neurotoxic cytokines and ligants for NMDA receptors, and have an independent neurotrophic effect (Zarubina I .V. Pharmacological correction of functional and metabolic disorders of the brain with peptides in the post-ischemic period//Peptide neuroprotection. Edited by M.M. Dyakonov, A.A. Kamensky. - St. Petersburg: Nauka, 2009. - pp. 126-185). As a primary neuroprotector, Semax affects one of the first (and therefore most important) links in the pathogenesis of the ischemic cascade: it suppresses glutamate excitoxicity (increases the ability of glial cells to capture free glutamate and aspartate from the synaptic cleft). The drug also reduces the intensity of oxidative stress by increasing the activity of superoxide dismutase and suppressing the formation of free radicals and excess NO ion, and also prevents damage to the structure of cell membranes. As a secondary neuroprotector, Semax reduces the intensity of local inflammation and swelling of brain tissue, due to the elimination of the imbalance between the level of pro- and anti-inflammatory cytokines; activates the synthesis of neurotrophins (regulators of growth and differentiation of nervous tissue: NGF, BDNF, NF-3 and -5), reduces the rate of pathological apoptosis. All this taken together prevents the death of nerve cells and helps restore the functional activity of the brain (Levitskaya N.G., Glazova N.Yu., Sebentsova E.A., Manchenko D.M., Vilensky D.A., Andreeva L.A. ., Kamensky A.A., Myasoedov N.F. Study of the spectrum of physiological activity of the ACTH4-10 analogue heptapeptide Semax / Neurochemistry, 2008, v. 25, No. 1, 111-118; Dolotov O.V., Karpenko E.A., Inozemtseva L.S., Seredenina T.S. , Levitskaya N.G., Rozyczka J., Dubynina E.V., Novosadova E.V., Andreeva L.A., Alfeeva L.Y., Kamensky A.A., Grivennikov I.A., Myasoedov N.F., Engele J. Semax, an analog of ACTH(4-10) with cognitive effects, regulates BDNF and trkB expression in the rat hippocampus. Brain Res., 2006, v. 1117, No. 1, p. 54-60). Important pharmacological properties of Semax are also neurometabolic and nootropic effects. Thus, its neurometabolic (antihypoxic) effect is associated with the ability of the drug to increase the efficiency of metabolism of nerve cells (including glial cells) under unfavorable conditions (hypoxia, ischemia, oxidative stress, etc.) (Ashmarin I.P., Nezavibatkov N.N. , Myasoedov N.F., Kamensky A.A., etc. Nootropic analogue of adrenocorticotropin 4-10 - Semax (15 years of experience in development and study) // Journal of Higher Nervous Activity. - 1997. - vol. 47. - p. 419-425). Important for medical practice is its low toxicity and safety of administration.
Вследствие всего вышесказанного представляется перспективным изучение препарата Семакс®, капли назальные 0,1%, производства АО «ИНПЦ «Пептоген», на пациентах с нарушением хемосенсорных функций, особенно с учетом фармакокинетики и фармакодинамики препарата.Due to all of the above, it seems promising to study the drug Semax ® , nasal drops 0.1%, produced by JSC Research and Production Center Peptogen, in patients with impaired chemosensory functions, especially taking into account the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the drug.
Нижеследующие результаты многоцентрового рандомизированного двойного-слепого плацебо-контролируемого исследования, подтверждающего реализацию заявленного назначения, поясняются с учетом следующих графических материалов:The following results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study confirming the implementation of the stated purpose are explained in light of the following graphic materials:
фиг.1 - схематическое участие пациентов в исследовании;Fig.1 - schematic participation of patients in the study;
фиг.2 – график времени (в днях) от начала лечения до полного восстановления обоняния по данным субъективной оценки без учета времени отсутствия обоняния до включения в исследование: кривые выживаемости, метод Kaplan-Meier;Fig. 2 – time graph (in days) from the start of treatment to complete restoration of smell according to subjective assessment without taking into account the time of absence of smell before inclusion in the study: survival curves, Kaplan-Meier method;
фиг.3 – график времени (в днях) от начала лечения до полного восстановления обоняния по данным субъективной оценки с учетом времени отсутствия обоняния до включения в исследование: кривые выживаемости, метод Kaplan-Meier Fig. 3 – time graph (in days) from the start of treatment to complete restoration of smell according to subjective assessment, taking into account the time of absence of smell before inclusion in the study: survival curves, Kaplan-Meier method
Со ссылкой на фиг.1, в исследовании был проведен скрининг, а затем рандомизация 80 пациентов, которые были распределены на группы следующим образом:Referring to Figure 1, the study screened and then randomized 80 patients, who were assigned to groups as follows:
группа 1-40 пациентов, получавших Семакс®, капли назальные 0,1%, производства АО «ИНПЦ «Пептоген». group of 1-40 patients who received Semax ® , nasal drops 0.1%, produced by JSC "Industrial Research and Production Center "Peptogen".
группа 2-40 пациентов, получавших плацебо (капли назальные производства АО «ИНПЦ «Пептоген»). group of 2-40 patients who received placebo (nasal drops produced by JSC "INPC "Peptogen").
В ходе исследование все 40 пациентов из группы 1 завершили исследование. В группе 2 один из участников отказался от участия в исследовании после Визита 2 и соответственно завершил участие в исследовании преждевременно. During the study, all 40 patients in group 1 completed the study. In Group 2, one participant withdrew from the study after Visit 2 and consequently ended the study prematurely.
Полный набор данных для анализа включал в себя всех рандомизированных пациентов (по 40 (100%) пациентов в группе), все рандомизированные пациенты фактически получили лечение препаратов в соответствие с группой, назначенной при рандомизации. 79 из 80 пациентов в настоящем исследовании завершили все визиты исследования и не имели значимых отклонений от протокола. The complete data set for analysis included all randomized patients (40 (100%) patients per group), all randomized patients actually received treatment with drugs in accordance with the group assigned at randomization. 79 of the 80 patients in the present study completed all study visits and had no significant protocol deviations.
Демографические и антропометрические исходные характеристики пациентов по группам представлены в таблице 1. Группы оказались высокосопоставимы по всем оцененным показателям, что говорит об успешности проведенной рандомизации, статистически значимых различий по возрасту, весу, росту и индексу массы тела (ИМТ) участников между группами выявлены не были. Demographic and anthropometric baseline characteristics of patients by group are presented in Table 1. The groups were highly comparable in all assessed indicators, which indicates the success of the randomization; no statistically significant differences in age, weight, height and body mass index (BMI) of participants were identified between the groups .
Таблица 1 Table 1
Половой состав групп также был сопоставим (таблица 2), между группами статистически значимых различий не выявлено (p=0,502, критерий «хи-квадрат»).The gender composition of the groups was also comparable (Table 2); no statistically significant differences were found between the groups (p=0.502, chi-square test).
Таблица 2 table 2
Включенные в исследование пациенты не отличались по расовому составу. Подавляющее большинство пациентов относились к европеоидной расе (97,5% в группе 1 и 92,5% в группе 2 (p=0,612 точный тест Фишера).The patients included in the study did not differ in racial composition. The vast majority of patients were Caucasian (97.5% in group 1 and 92.5% in group 2 (p=0.612 Fisher's exact test).
При анализе медицинского анамнеза выявлено, что большинство пациентов не имели хирургических вмешательств в анамнезе (82,5% в группе 1, 85% в группе 2, p=1,000 (критерий «хи-квадрат»). Сопутствующие заболевания выявлены у 55% пациентов из группы 1 и у 52,5% пациентов из группы 2, к наиболее частым (частота 10% и более хотя бы в одной группе) относились: сопутствующая вирусная инфекция верхних дыхательных путей, остеохондроз, миопия и артериальная гипертензия. Частота применения сопутствующей терапии была сопоставимой (65% в группе 1, 60% в группе 2, p=0,817 (критерий «хи-квадрат»), ни у одного пациента не было выявлено отягощенного аллергического анамнеза, все пациенты участвовали в клинических исследованиях в первый раз в жизни.When analyzing the medical history, it was revealed that the majority of patients did not have a history of surgical interventions (82.5% in group 1, 85% in group 2, p = 1.000 (chi-square test). Concomitant diseases were identified in 55% of patients from group 1 and in 52.5% of patients from group 2, the most common (frequency 10% or more in at least one group) included: concomitant viral infection of the upper respiratory tract, osteochondrosis, myopia and arterial hypertension. The frequency of use of concomitant therapy was comparable (65% in group 1, 60% in group 2, p = 0.817 (chi-square test), not a single patient had a burdened allergic history, all patients participated in clinical trials for the first time in their lives.
Большинство пациентов обеих групп не употребляли алкоголь: 87,5% в группе 1 и 92,5% в группе 2 (p=0,282 точный тест Фишера); не курили: 97% в группе 1 и 95% в группе 2 (p=0,494 точный тест Фишера); ни один из участников исследования не употреблял наркотики.The majority of patients in both groups did not drink alcohol: 87.5% in group 1 and 92.5% in group 2 (p=0.282 Fisher's exact test); did not smoke: 97% in group 1 and 95% in group 2 (p=0.494 Fisher's exact test); None of the study participants used drugs.
10% участников в группе 1 и 5% участников в группе 2 не имели репродуктивного потенциала (p=0,675, точный тест Фишера), все пациенты с сохраненным репродуктивным потенциалом использовали надежные методы контрацепции. У всех участниц женского пола с сохраненным репродуктивным потенциалом тест на беременность был отрицательным и на момент включения в исследования, и на момент его планового либо преждевременного завершения.10% of participants in group 1 and 5% of participants in group 2 were not of reproductive potential (p=0.675, Fisher's exact test), all patients with preserved reproductive potential used reliable methods of contraception. All female participants with preserved reproductive potential had a negative pregnancy test both at the time of inclusion in the study and at the time of its planned or premature completion.
Все пациенты, участвовавшие в исследовании, имели положительный результат исследования мазка на SARS-CoV-2. Приверженность назначенному лечению в исследовании была высокой: у всех пациентов она превышала 87% и в среднем составляла 97,8% в группе 1 и 98,77% в группе 2 (p=0,335, критерий Манна-Уитни).All patients in the study had a positive smear test for SARS-CoV-2. Adherence to the prescribed treatment in the study was high: in all patients it exceeded 87% and on average was 97.8% in group 1 and 98.77% in group 2 (p = 0.335, Mann-Whitney test).
Анализ эффективностиPerformance Analysis
Препарат применялся согласно инструкции интраназально в суточной дозе 600 мкг (0,6 мг) в течение 5 дней. Если не было полного восстановления обоняния через 5 дней терапии, терапия продлевалась еще на 5 дней.The drug was used according to the instructions intranasally at a daily dose of 600 mcg (0.6 mg) for 5 days. If there was no complete restoration of smell after 5 days of therapy, therapy was extended for another 5 days.
Первичным показателем (конечной точкой) эффективности в проведенном исследовании было среднее время полного восстановления обоняния в днях по данным субъективной оценки по группам без учета времени отсутствия обоняния до включения пациентов в исследование. Для анализа указанного первичного показателя эффективности применялся групповой последовательный дизайн (group sequential design) с одним промежуточным анализом. Промежуточный анализ был проведен в соответствии с протоколом после набора планируемого количества пациентов (40 рандомизаций в каждой группе).The primary indicator (end point) of effectiveness in the study was the average time to complete recovery of smell in days according to subjective assessment by group, excluding the time of absence of smell before patients were included in the study. A group sequential design with one interim analysis was used to analyze this primary outcome measure. The interim analysis was carried out according to the protocol after the planned number of patients was recruited (40 randomizations in each group).
Статистическая модель анализа, представленная в обосновании размера выборки, заключалась в сравнении рисков/опасностей (hazards) между группами (нулевая гипотеза H0: h1 – h2 ≤ 0; альтернативная гипотеза HA: h1 – h2 > 0) с последующим расчетом отношения рисков (hazard ratio), при этом предполагалось, что отношение рисков/опасностей будет равно или превысит значение 1,75, что приблизительно соответствует разнице в 3 дня во времени полного восстановления обоняния в днях по данным субъективной оценки по группам без учета времени отсутствия обоняния до включения пациентов в исследование.The statistical model of analysis presented in the sample size rationale was to compare risks/hazards between groups (null hypothesis H0: h1 – h2 ≤ 0; alternative hypothesis HA: h1 – h2 > 0) followed by calculation of the hazard ratio ), and it was assumed that the risk/hazard ratio would be equal to or greater than 1.75, which approximately corresponds to a difference of 3 days in the time to full recovery of smell in days according to subjective assessment by group without taking into account the time of absence of smell before patients were included in the study .
Статистический анализ был выполнен в соответствии с руководством ICH E9 «Statistical Principles For Clinical Trials».Statistical analysis was performed in accordance with ICH E9 Statistical Principles For Clinical Trials.
Контроль аносмии и динамики ее восстановления проводился с использованием ольфактометрии, которая проводилась дважды. Была использована методика «Sniff Magnitude test» (Brann Choi, R., Goldstein, B. J. Olfactory epithelium: Cells, clinical disorders, and insights from an adult stem cell niche. Laryngoscope Investigative Otolaryngology. 2018, Vol. 3, 1, pp. 35-42), суть которой заключается в количественном снижении объема вдыхаемого дурно пахнущего одоранта - пациент, имеющий нормальную обонятельную функцию, немедленно прекращает вдыхать этот запах, тогда как человек, страдающий нарушением обоняния, продолжает нормально или почти нормально дышать данным одорантом.Anosmia and the dynamics of its recovery were monitored using olfactometry, which was performed twice. The “Sniff Magnitude test” technique was used (Brann Choi, R., Goldstein, BJ Olfactory epithelium: Cells, clinical disorders, and insights from an adult stem cell niche. Laryngoscope Investigative Otolaryngology. 2018, Vol. 3, 1, pp. 35 -42), the essence of which is a quantitative reduction in the volume of inhaled foul-smelling odorant - a patient with normal olfactory function immediately stops inhaling this odor, while a person suffering from a disorder of smell continues to breathe normally or almost normally with this odorant.
Данные по времени полного восстановления обоняния (в днях) по данным субъективной оценки по группам без учета времени отсутствия обоняния до включения пациентов в исследование по группам представлены в таблице 3, а также на фиг.2. Data on the time of complete restoration of smell (in days) according to subjective assessment by group, excluding the time of absence of smell before inclusion of patients in the study by group, are presented in Table 3, as well as in Fig.2.
Таблица 3Table 3
Отношение рисков/опасностей (hazard ratio), доверительный интервал и значение p представлены в таблице 4. В качестве базовой группы использована группа 1 (Препарат Семакс®). Полученное значение – 2,953, 97,66% ДИ от 1,769 до 4,931, значение p<0,001. Таким образом, в результате анализа первичного показателя эффективности было получено значение, существенно превышающее запланированный порог (1,75), кроме того, запланированный порог превышала и нижняя граница доверительного интервала (1,762). The hazard ratio, confidence interval and p value are presented in Table 4. Group 1 (Semax ® drug) was used as the base group. The resulting value is 2.953, 97.66% CI 1.769 to 4.931, p value <0.001. Thus, as a result of the analysis of the primary effectiveness indicator, a value was obtained that significantly exceeded the planned threshold (1.75); in addition, the lower limit of the confidence interval (1.762) also exceeded the planned threshold.
Таблица 4 Table 4
Вторичные показатели (конечные точки) эффективности были представлены тремя параметрами:Secondary indicators (endpoints) of effectiveness were presented by three parameters:
среднее время полного восстановления обоняния в днях по данным субъективной оценки за время исследования по группам с учетом времени отсутствия обоняния до включения в исследование;the average time for complete restoration of the sense of smell in days according to subjective assessment during the study by group, taking into account the time of absence of smell before inclusion in the study;
доля пациентов с полностью восстановившимся обонянием по данным субъективной оценки к 5, 11, 21 и 30 дням;the proportion of patients with completely restored sense of smell according to subjective assessment at 5, 11, 21 and 30 days;
доля пациентов с частично восстановившимся обонянием по данным субъективной оценки к 5, 11, 21 и 30 дням.proportion of patients with partially restored sense of smell according to subjective assessment at 5, 11, 21 and 30 days.
Среднее время полного восстановления обоняния в днях по данным субъективной оценки за время исследования по группам с учетом времени отсутствия обоняния до включения в исследование данные представлены в таблице 5, а также на фиг.3. Как и для первичного показателя эффективности, необходимо отметить, что различия в среднем времени восстановления обоняния в днях по данным субъективной оценки за время исследования по группам с учетом времени отсутствия обоняния до включения в исследование достигли почти 9 дней, таким образом, выявленный эффект в отношении влияния на длительность аносмии не зависел от того, учитывается ли длительность потери обоснования до включения в исследование или же отсчитывается только от момента включения в исследование.The average time for complete restoration of smell in days according to subjective assessment during the study by group, taking into account the time of absence of smell before inclusion in the study, the data is presented in Table 5, as well as in Fig.3. As for the primary efficacy measure, it should be noted that the differences in the average time to recovery of smell in days according to subjective assessment during the study by group, taking into account the time of absence of smell before inclusion in the study, reached almost 9 days, thus the identified effect in relation to the effect the duration of anosmia was independent of whether the duration of loss of justification was taken into account before enrollment in the study or was counted only from the moment of inclusion in the study.
Таблица 5 Table 5
Доля пациентов с полностью восстановившимся обонянием представлена в таблице 6. Необходимо отметить, что в группе 1 частота и скорость восстановления обоняния существенно выше по сравнению с группой 2 и в среднем время составляет 10 дней. Так, в группе 1 на моменты дня 5, дня 11 и дня 21 32,5% (13 участников), 67,5% (27 участников) и 97,5% пациентов (то есть 39 участников из 40) уже имели восстановившееся обоняние. В группе 2 на момент дня 5 отсутствовали пациенты с полным восстановлением обоняния; на моменты дня 11 и дня 21 полное восстановление обоняния наблюдалось лишь у 45,0% (18 участников) и 57,5% (то есть 23 участников из 39) пациентов. К дню 30 данные различия начали нивелироваться за счет того, что в группе 2 также началось восстановление обоняния.The proportion of patients with completely restored sense of smell is presented in Table 6. It should be noted that in group 1 the frequency and speed of smell recovery is significantly higher compared to group 2 and the average time is 10 days. Thus, in group 1, at the moments of day 5, day 11 and day 21, 32.5% (13 participants), 67.5% (27 participants) and 97.5% of patients (that is, 39 out of 40 participants) already had a restored sense of smell . In group 2 at the time of day 5 there were no patients with complete restoration of smell; at Day 11 and Day 21, complete recovery of smell was observed in only 45.0% (18 participants) and 57.5% (i.e., 23 of 39 participants) of patients. By day 30, these differences began to level out due to the fact that in group 2 the restoration of smell also began.
Таблица 6 Table 6
Доля пациентов с частично восстановившимся обонянием представлена в таблице 7. В обеих популяциях различия в пользу группы 1 выявлены на день 5 и на день 21.The proportion of patients with partially restored sense of smell is presented in Table 7. In both populations, differences in favor of group 1 were detected on day 5 and day 21.
Таблица 7 Table 7
Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало высокую клиническую эффективность исследуемого препарата Семакс® при лечении аносмии, развивающейся на фоне при COVID-19.Thus, the study demonstrated the high clinical effectiveness of the investigational drug Semax® in the treatment of anosmia developing against the background of COVID-19.
Claims (1)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2816583C1 true RU2816583C1 (en) | 2024-04-02 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2584234C1 (en) * | 2015-06-17 | 2016-05-20 | Закрытое акционерное общество "Инновационный научно-производственный центр "Пептоген" | Using preparation "semax" as means of activation of adaptive immunity |
| WO2021194893A1 (en) * | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Cyrano Therapeutics, Inc. | Treatment of chemosensory dysfunction from a coronavirus infection |
| RU2773135C1 (en) * | 2022-03-22 | 2022-05-30 | федеральное государственное автономное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for treatment of bilateral optic nerve edema after covid-19 |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2584234C1 (en) * | 2015-06-17 | 2016-05-20 | Закрытое акционерное общество "Инновационный научно-производственный центр "Пептоген" | Using preparation "semax" as means of activation of adaptive immunity |
| WO2021194893A1 (en) * | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Cyrano Therapeutics, Inc. | Treatment of chemosensory dysfunction from a coronavirus infection |
| RU2773135C1 (en) * | 2022-03-22 | 2022-05-30 | федеральное государственное автономное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for treatment of bilateral optic nerve edema after covid-19 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| AHMED A. K. et al. "Anosmia" the mysterious collateral damage of COVID-19 // Journal of NeuroVirology. - 2022. - Vol. 28. - No. 2. - P. 189-200. KOROLEVA S. V., MYASOEDOV N. F. Semax as a universal drug for therapy and research // Biology Bulletin. - 2018. - Vol. 45. - P. 589-600. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Nguyen et al. | Budesonide irrigation with olfactory training improves outcomes compared with olfactory training alone in patients with olfactory loss | |
| RU2403012C2 (en) | Mucoadhesive xyloglucan-containing preparations effective in medical devices and pharmaceutical preparations | |
| US20210283108A1 (en) | Method for treating neurodegenerative diseases | |
| US20120135084A1 (en) | Use of Deuterium Oxide for Treating Viral Diseases of the Eye | |
| JP5970465B2 (en) | Composition comprising peptide and viral neuraminidase inhibitor | |
| US11479591B2 (en) | Recombinant modified fibroblast growth factors and therapeutic uses thereof | |
| JP2021059554A (en) | Methotrexate for proliferative vitreoretinopathy | |
| Vitar et al. | Modulating ocular surface pain through neurokinin-1 receptor blockade | |
| CN115605215A (en) | Treatment to improve or reduce impairment of mitochondrial function | |
| US9919034B2 (en) | Methods of treating and prophylactically protecting mammalian patients infected by viruses classified in Baltimore group V | |
| JP2018530616A (en) | Use of drugs with neuroprotective properties to prevent or reduce the risk of ischemia-reperfusion injury in a subject | |
| RU2816583C1 (en) | Use of peptide of formula met-glu-his-phe-pro-gly-pro for treating anosmia in covid-19 | |
| US20240156783A1 (en) | Eye drops to treat chemically induced corneal damage | |
| EP3636275B1 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating neovascular disease, containing collagen type i and pigment epithelium derived factor peptide as active ingredients | |
| WO2019024433A1 (en) | Ophthalmic composition of amino amantadine mononitrate compound and preparation and application thereof | |
| CN116056714A (en) | Method for preventing coronavirus and/or respiratory fusion virus infection | |
| Franks et al. | A 6-week, double-masked, paralle-group study of the efficacy and safety of travoprost 0.004% compared with latanoprost 0: 005%/timolol 0.5% in patients with primary open-angle glaucoma or ocular hypertension | |
| US9636364B2 (en) | Methods for treating ocular contusion and blunt injury and traumatic injury to the optic nerve | |
| ES2862324T3 (en) | Gabapentin ophthalmic for the treatment of corneal ulcers | |
| Li et al. | Trehalose protects motorneuron after brachial plexus root avulsion by activating autophagy and inhibiting apoptosis mediated by the AMPK signaling pathway | |
| KR101924162B1 (en) | Aerosolized dapsone as a therapy for inflammation of the airway and abnormal mucociliary transport | |
| CN115919835A (en) | Application of procyanidine in preparation of medicine for promoting central nervous system inflammatory demyelination regeneration | |
| WO2010107069A1 (en) | Amino acid-containing ophthalmic composition | |
| RU2789513C1 (en) | Interferon-containing composition for the treatment of chronic diseases of the upper respiratory ways | |
| US20220233503A1 (en) | Methods of treating sepsis with synaptic vesicle 2a and/or 2b binding chemical entities |