RU2815833C2 - Composition for relieving anxiety and/or stress - Google Patents
Composition for relieving anxiety and/or stress Download PDFInfo
- Publication number
- RU2815833C2 RU2815833C2 RU2022100081A RU2022100081A RU2815833C2 RU 2815833 C2 RU2815833 C2 RU 2815833C2 RU 2022100081 A RU2022100081 A RU 2022100081A RU 2022100081 A RU2022100081 A RU 2022100081A RU 2815833 C2 RU2815833 C2 RU 2815833C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- stress
- anxiety
- product
- cncm
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 116
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 title claims abstract description 39
- 241000218588 Lactobacillus rhamnosus Species 0.000 claims abstract description 41
- LWGJTAZLEJHCPA-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-nitrosomorpholine-4-carboxamide Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)N1CCOCC1 LWGJTAZLEJHCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 80
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 claims description 17
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 claims description 17
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 8
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 8
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims description 4
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 claims description 3
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 abstract description 14
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 abstract description 14
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 abstract description 13
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 230000035699 permeability Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 85
- 239000000047 product Substances 0.000 description 47
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 235000015140 cultured milk Nutrition 0.000 description 29
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 26
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 26
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 22
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 20
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 20
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 18
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 16
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 235000014048 cultured milk product Nutrition 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 11
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 11
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000194020 Streptococcus thermophilus Species 0.000 description 10
- 244000199885 Lactobacillus bulgaricus Species 0.000 description 9
- 235000013960 Lactobacillus bulgaricus Nutrition 0.000 description 9
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 9
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 9
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 8
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 7
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- 102100033770 Alpha-amylase 1C Human genes 0.000 description 6
- 108010026386 Salivary alpha-Amylases Proteins 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 6
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 6
- 229940004208 lactobacillus bulgaricus Drugs 0.000 description 6
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 6
- 235000010582 Pisum sativum Nutrition 0.000 description 5
- 240000004713 Pisum sativum Species 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- 241000194036 Lactococcus Species 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 4
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 235000010617 Phaseolus lunatus Nutrition 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 235000020247 cow milk Nutrition 0.000 description 3
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 235000021001 fermented dairy product Nutrition 0.000 description 3
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000004179 hypothalamic–pituitary–adrenal axis Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000003870 intestinal permeability Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 3
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 244000100170 Phaseolus lunatus Species 0.000 description 2
- 244000062793 Sorghum vulgare Species 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 235000011453 Vigna umbellata Nutrition 0.000 description 2
- 240000001417 Vigna umbellata Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 244000013123 dwarf bean Species 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 235000021107 fermented food Nutrition 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 235000021472 generally recognized as safe Nutrition 0.000 description 2
- 235000021331 green beans Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 210000005027 intestinal barrier Anatomy 0.000 description 2
- 230000007358 intestinal barrier function Effects 0.000 description 2
- 235000021332 kidney beans Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000021278 navy bean Nutrition 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 235000021262 sour milk Nutrition 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOIBFPKQHULHSQ-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-1-adamantyl) 2-methylprop-2-enoate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(O)CC1(OC(=O)C(=C)C)C3 OOIBFPKQHULHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 241000208223 Anacardiaceae Species 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 235000000832 Ayote Nutrition 0.000 description 1
- 241001430332 Bifidobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000186018 Bifidobacterium adolescentis Species 0.000 description 1
- 241001134770 Bifidobacterium animalis Species 0.000 description 1
- 241000901050 Bifidobacterium animalis subsp. lactis Species 0.000 description 1
- 241000186016 Bifidobacterium bifidum Species 0.000 description 1
- 241000186012 Bifidobacterium breve Species 0.000 description 1
- 241001608472 Bifidobacterium longum Species 0.000 description 1
- 241000186015 Bifidobacterium longum subsp. infantis Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 244000045232 Canavalia ensiformis Species 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- 241001112722 Carnobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000206594 Carnobacterium Species 0.000 description 1
- 235000009025 Carya illinoensis Nutrition 0.000 description 1
- 244000068645 Carya illinoensis Species 0.000 description 1
- 241001107116 Castanospermum australe Species 0.000 description 1
- 240000006162 Chenopodium quinoa Species 0.000 description 1
- 235000010523 Cicer arietinum Nutrition 0.000 description 1
- 244000045195 Cicer arietinum Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 241000723382 Corylus Species 0.000 description 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 1
- 240000004244 Cucurbita moschata Species 0.000 description 1
- 235000009854 Cucurbita moschata Nutrition 0.000 description 1
- 235000009804 Cucurbita pepo subsp pepo Nutrition 0.000 description 1
- 235000005853 Cyperus esculentus Nutrition 0.000 description 1
- 244000285774 Cyperus esculentus Species 0.000 description 1
- 241001609975 Enterococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 244000140063 Eragrostis abyssinica Species 0.000 description 1
- 235000014966 Eragrostis abyssinica Nutrition 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 235000003332 Ilex aquifolium Nutrition 0.000 description 1
- 241000209027 Ilex aquifolium Species 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 241000758791 Juglandaceae Species 0.000 description 1
- 238000001276 Kolmogorov–Smirnov test Methods 0.000 description 1
- 241001468155 Lactobacillaceae Species 0.000 description 1
- 240000001929 Lactobacillus brevis Species 0.000 description 1
- 241000186679 Lactobacillus buchneri Species 0.000 description 1
- 244000199866 Lactobacillus casei Species 0.000 description 1
- 235000013958 Lactobacillus casei Nutrition 0.000 description 1
- 241001134659 Lactobacillus curvatus Species 0.000 description 1
- 241000790171 Lactobacillus diolivorans Species 0.000 description 1
- 241000186840 Lactobacillus fermentum Species 0.000 description 1
- 241000186839 Lactobacillus fructivorans Species 0.000 description 1
- 240000002605 Lactobacillus helveticus Species 0.000 description 1
- 235000013967 Lactobacillus helveticus Nutrition 0.000 description 1
- 241000186685 Lactobacillus hilgardii Species 0.000 description 1
- 241001561398 Lactobacillus jensenii Species 0.000 description 1
- 241001339775 Lactobacillus kunkeei Species 0.000 description 1
- 241000186851 Lactobacillus mali Species 0.000 description 1
- 241001635183 Lactobacillus nagelii Species 0.000 description 1
- 241000186605 Lactobacillus paracasei Species 0.000 description 1
- 241000218587 Lactobacillus paracasei subsp. paracasei Species 0.000 description 1
- 240000006024 Lactobacillus plantarum Species 0.000 description 1
- 235000013965 Lactobacillus plantarum Nutrition 0.000 description 1
- 241000692127 Lactobacillus vini Species 0.000 description 1
- 241000194034 Lactococcus lactis subsp. cremoris Species 0.000 description 1
- 241000194037 Lactococcus raffinolactis Species 0.000 description 1
- 201000010538 Lactose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 240000004322 Lens culinaris Species 0.000 description 1
- 235000014647 Lens culinaris subsp culinaris Nutrition 0.000 description 1
- 241001609976 Leuconostocaceae Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 241000219745 Lupinus Species 0.000 description 1
- 241000208467 Macadamia Species 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 1
- 241001534756 Mungos Species 0.000 description 1
- 241000202223 Oenococcus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- ZTPNVPPLIDWEGE-UHFFFAOYSA-N P.S.S Chemical compound P.S.S ZTPNVPPLIDWEGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192001 Pediococcus Species 0.000 description 1
- 241001480169 Phaseolus maculatus Species 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- 235000012377 Salvia columbariae var. columbariae Nutrition 0.000 description 1
- 240000005481 Salvia hispanica Species 0.000 description 1
- 235000001498 Salvia hispanica Nutrition 0.000 description 1
- 241000209056 Secale Species 0.000 description 1
- 235000007238 Secale cereale Nutrition 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 244000040738 Sesamum orientale Species 0.000 description 1
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000194018 Streptococcaceae Species 0.000 description 1
- 235000014962 Streptococcus cremoris Nutrition 0.000 description 1
- 244000057717 Streptococcus lactis Species 0.000 description 1
- 235000014897 Streptococcus lactis Nutrition 0.000 description 1
- 241000500334 Tetragenococcus Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 235000004240 Triticum spelta Nutrition 0.000 description 1
- 240000003834 Triticum spelta Species 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 240000001717 Vaccinium macrocarpon Species 0.000 description 1
- 235000012545 Vaccinium macrocarpon Nutrition 0.000 description 1
- 235000002118 Vaccinium oxycoccus Nutrition 0.000 description 1
- 241000207194 Vagococcus Species 0.000 description 1
- 235000010749 Vicia faba Nutrition 0.000 description 1
- 240000006677 Vicia faba Species 0.000 description 1
- 235000002098 Vicia faba var. major Nutrition 0.000 description 1
- 244000042295 Vigna mungo Species 0.000 description 1
- 240000004922 Vigna radiata Species 0.000 description 1
- 235000010721 Vigna radiata var radiata Nutrition 0.000 description 1
- 235000011469 Vigna radiata var sublobata Nutrition 0.000 description 1
- 244000090207 Vigna sesquipedalis Species 0.000 description 1
- 235000005072 Vigna sesquipedalis Nutrition 0.000 description 1
- 241000202221 Weissella Species 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000020167 acidified milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 1
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020244 animal milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002223 anti-pathogen Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 229940118852 bifidobacterium animalis Drugs 0.000 description 1
- 229940002008 bifidobacterium bifidum Drugs 0.000 description 1
- 229940004120 bifidobacterium infantis Drugs 0.000 description 1
- 229940009289 bifidobacterium lactis Drugs 0.000 description 1
- 229940009291 bifidobacterium longum Drugs 0.000 description 1
- 235000021279 black bean Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 201000004050 brachyolmia-amelogenesis imperfecta syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 235000009120 camo Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000020226 cashew nut Nutrition 0.000 description 1
- 235000005607 chanvre indien Nutrition 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 235000014167 chia Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000011217 control strategy Methods 0.000 description 1
- 235000004634 cranberry Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 235000021121 fermented vegetables Nutrition 0.000 description 1
- -1 flavorings Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 1
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011487 hemp Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 235000015141 kefir Nutrition 0.000 description 1
- 229940017800 lactobacillus casei Drugs 0.000 description 1
- 229940012969 lactobacillus fermentum Drugs 0.000 description 1
- 229940054346 lactobacillus helveticus Drugs 0.000 description 1
- 229940072205 lactobacillus plantarum Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000011785 micronutrient Substances 0.000 description 1
- 235000013369 micronutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000019713 millet Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000013615 non-nutritive sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000000050 nutritive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019533 nutritive sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 235000020233 pistachio Nutrition 0.000 description 1
- 235000020245 plant milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009430 psychological distress Effects 0.000 description 1
- 235000015136 pumpkin Nutrition 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000010340 saliva test Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000031068 symbiosis, encompassing mutualism through parasitism Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
- 235000008924 yoghurt drink Nutrition 0.000 description 1
Abstract
Description
Область изобретенияField of invention
Настоящее изобретение относится к композиции для применения для профилактики, облегчения или лечения тревожности и/или психологического стресса у индивидуума.The present invention relates to a composition for use in the prevention, relief or treatment of anxiety and/or psychological stress in an individual.
Предшествующий уровень техникиPrior Art
Согласно определению, одобренному совместной консультацией экспертов Продовольственной и сельскохозяйственной организации ООН/Всемирной организации здравоохранения (ФАО/ВОЗ) по здоровью и питательным свойствам порошкового молока с живыми молочнокислыми бактериями в 2001 году, пробиотики представляют собой «живые микроорганизмы, которые при введении в достаточном количестве приносят пользу здоровью хозяина». Пробиотические бактерии были описаны среди видов, принадлежащих к родам Lactobacillus, Bifidobacterium, Streptococcus и Lactococcus, широко используемым в молочной промышленности. Считается, что пробиотики действуют на уровне микробиоты кишечника, препятствуя развитию патогенных микроорганизмов и/или воздействуя более прямо на иммунную систему.According to the definition endorsed by the joint Food and Agriculture Organization/World Health Organization (FAO/WHO) expert consultation on the health and nutritional properties of milk powder with live lactic acid bacteria in 2001, probiotics are “live microorganisms that, when administered in sufficient quantities, provide benefit the health of the owner." Probiotic bacteria have been described among species belonging to the genera Lactobacillus , Bifidobacterium , Streptococcus and Lactococcus , widely used in the dairy industry. Probiotics are thought to act at the level of the gut microbiota, inhibiting the development of pathogens and/or acting more directly on the immune system.
Lactobacillus rhamnosus является бактериальным видом, имеющим статус «общепризнанного как безопасный» (GRAS), присвоенный FDA, и статус «Соответствие презумпции безопасности» (QPS), рекомендованный Европейским агентством по безопасности пищевых продуктов (EFSA, 2013). L. rhamnosus CNCM I-3690 был изучен на разных моделях животных как единый штамм для исследования его положительного воздействия, включая антиоксидантное (WO2011083354), метаболическое воздействие (WO2014071633) и воздействие на микробиоту (WO201515924). Он был связан с иммуномодулирующими, антипатогенными механизмами (WO2009/122042) и механизмами целостности эпителиального кишечного барьера. Lactobacillus rhamnosus is a bacterial species with Generally Recognized as Safe (GRAS) status by the FDA and Qualified to Presumed Safety (QPS) status recommended by the European Food Safety Authority (EFSA, 2013). L. rhamnosus CNCM I-3690 has been studied in different animal models as a single strain to investigate its beneficial effects, including antioxidant (WO2011083354), metabolic (WO2014071633) and microbiota (WO201515924). It has been linked to immunomodulatory, antipathogen (WO2009/122042) and epithelial intestinal barrier integrity mechanisms .
Виды пробиотиков были исследованы на предмет их положительного воздействия на широкий спектр заболеваний и состояний, включая тревожность и стресс. Доклинические исследования на моделях крыс и мышей указывают на предполагаемые анксиолитические свойства штаммов L. rhamnosus HN001, R0011, LGG и JB-1. Однако клинические испытания этих штаммов на людях не смогли выполнить свои доклинические обещания, поскольку они либо не смогли подтвердить эффекты штаммов у людей, например, JB-1: Kelly et. al. Brain, Behavior, and Immunity 61 (2017) 50-59, HN001 Slykerman et al. Acta Paediatr. 2018 Dec;107(12):2172-2178, либо эффекты возникали после чрезвычайно длительного употребления, например, HN001 потребляли приблизительно в течение года, Slykerman et al. EBioMedicine. 2017 Oct;24:159-165.Types of probiotics have been studied for their beneficial effects on a wide range of diseases and conditions, including anxiety and stress. Preclinical studies in rat and mouse models indicate putative anxiolytic properties of L. rhamnosus strains HN001, R0011, LGG, and JB-1. However, clinical trials of these strains in humans have failed to fulfill their preclinical promise as they either failed to confirm the effects of the strains in humans, such as JB-1: Kelly et. al. Brain, Behavior, and Immunity 61 (2017) 50–59, HN001 Slykerman et al. Acta Paediatr. 2018 Dec;107(12):2172-2178, or the effects occurred after extremely long-term consumption, for example, HN001 was consumed for approximately a year, Slykerman et al. EBioMedicine. 2017 Oct;24:159-165.
Таким образом, существует необходимость найти средства профилактики, улучшения или лечения тревожности и/или психологического стресса с помощью пробиотиков, которые эффективны у людей, и где преимущества могут быть достигнуты с помощью посильного режима дозирования.Thus, there is a need to find means to prevent, improve, or treat anxiety and/or psychological stress with probiotics that are effective in humans and where benefits can be achieved through a feasible dosage regimen.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Настоящее изобретение является результатом неожиданного открытия авторами настоящего изобретения, что пероральное введение L. rhamnosus CNCM I-3690 снижает тревожность и психологический стресс у индивидуумов.The present invention results from the unexpected discovery by the present inventors that oral administration of L. rhamnosus CNCM I-3690 reduces anxiety and psychological stress in individuals.
Таким образом, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей L. rhamnosus CNCM I-3690, для применения для профилактики, облегчения или лечения тревожности и/или психологического стресса, предпочтительно самовоспринимаемого психологического стресса у индивидуума.Thus, the present invention relates to a composition containing L. rhamnosus CNCM I-3690 for use in the prevention, alleviation or treatment of anxiety and/or psychological stress, preferably self-perceived psychological stress, in an individual.
Настоящее изобретение также относится к применению, в частности к не терапевтическому применению, композиции, содержащей L. rhamnosus CNCM I-3690, для профилактики, облегчения или лечения тревожности и/или психологического стресса, предпочтительно самовоспринимаемого психологического стресса у индивидуума.The present invention also relates to the use, in particular the non-therapeutic use, of a composition containing L. rhamnosus CNCM I-3690 for the prevention, alleviation or treatment of anxiety and/or psychological stress, preferably self-perceived psychological stress, in an individual.
Как применяют в настоящем документе, термин «пищевая добавка» означает продукт, который предназначен для употребления в дополнение к обычному рациону индивидуума в целях питания и/или для обеспечения пользы для здоровья, например, для профилактики или лечения заболеваний или нарушений.As used herein, the term “dietary supplement” means a product that is intended to be used in addition to an individual's normal diet for nutritional purposes and/or to provide health benefits, such as for the prevention or treatment of diseases or disorders.
Как применяют в настоящем документе, термин «пробиотическая добавка» следует понимать как пищевую добавку, содержащую пробиотические виды для целей диетической добавки с пробиотиками.As used herein, the term “probiotic supplement” is to be understood as a dietary supplement containing a probiotic species for the purposes of a probiotic dietary supplement.
Как предусмотрено в настоящем документе, выражение «x% (масс./масс.)» считается эквивалентным «x г на 100 г».As provided herein, the expression "x% (w/w)" is considered equivalent to "x g per 100 g".
Как применяют в настоящем документе термин «по меньшей мере», также включает начальную точку открытого диапазона. Например, количество «по меньшей мере, 95,00% масс./масс.» означает любую сумму, равную 95,00 процентов по массе или выше.As used herein, the term “at least” also includes the starting point of the open range. For example, the amount is “at least 95.00% w/w.” means any amount equal to or greater than 95.00 percent by mass.
Как применяют в настоящем документе термин «приблизительно» определяет диапазон плюс или минус 10% от указанного значения. Например, количество «приблизительно 20 масс.%» означает любое количество в диапазоне от 18 до 22 масс.%.As used herein, the term “about” defines a range of plus or minus 10% of the stated value. For example, an amount of “about 20% by weight” means any amount in the range of 18 to 22% by weight.
Как предполагается в настоящем документе, термин «молочная композиция» относится к композиции на основе молока, подходящей для потребления животными, в частности для потребления человеком.As intended herein, the term “milk composition” refers to a milk-based composition suitable for animal consumption, in particular for human consumption.
Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention
Настоящее изобретение относится к L. rhamnosus CNCM I-3690 для применения для профилактики, облегчения или лечения тревожности и/или психологического стресса, предпочтительно самовоспринимаемого психологического стресса у индивидуума.The present invention relates to L. rhamnosus CNCM I-3690 for use in the prevention, relief or treatment of anxiety and/or psychological stress, preferably self-perceived psychological stress, in an individual.
Таким образом, в одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей L. rhamnosus CNCM I-3690, для применения для профилактики, облегчения или лечения тревожности и/или психологического стресса, предпочтительно самовоспринимаемого психологического стресса у индивидуума.Thus, in one embodiment, the present invention provides a composition comprising L. rhamnosus CNCM I-3690 for use in the prevention, alleviation or treatment of anxiety and/or psychological stress, preferably self-perceived psychological stress, in an individual.
ИндивидуумIndividual
«Индивидуум» по изобретению предпочтительно является человеком. Индивидуум по изобретению может страдать от заболевания или нарушения, такого как признанное тревожное расстройство. Однако, желательно, чтобы индивидуум по изобретению не страдал от такого заболевания или нарушения. В конкретном варианте осуществления изобретения индивидуум рассматривается как являющийся частью общей популяции или здоровый.The "individual" of the invention is preferably human. The subject of the invention may suffer from a disease or disorder, such as a recognized anxiety disorder. However, it is desirable that the individual of the invention does not suffer from such a disease or disorder. In a particular embodiment of the invention, the individual is considered to be part of the general population or healthy.
В вариантах осуществления, указанные индивидуумы имеют превышающие нормальные или чрезмерные уровни кортизола, тревожности и/или психологического стресса, в частности, самовоспринимаемого психологического стресса.In embodiments, said individuals have higher than normal or excessive levels of cortisol, anxiety and/or psychological stress, in particular self-perceived psychological stress.
Под «превышающим нормальный» или «чрезмерным» следует понимать вышеупомянутое среднее значение в случайной совокупности индивидуумов. В вариантах осуществления изобретения, предпочтительно, чтобы указанные индивидуумы находились в пределах десяти верхних процентилей (>P90) кортизола, тревожности и/или психологического стресса у случайной популяции индивидуумов при измерении на исходном уровне или во время событий, вызывающих стресс.By “above normal” or “excessive” is meant the above-mentioned average value in a random population of individuals. In embodiments of the invention, it is preferred that the individuals fall within the top ten percentiles (>P90) of cortisol, anxiety, and/or psychological stress in a random population of individuals when measured at baseline or during stress events.
В вариантах осуществления особенно предпочтительно, чтобы указанные индивидуумы, имеющие превышающие нормальные или чрезмерные уровни кортизола, тревожности и/или психологического стресса, имели уровень кортизола во время стресс-индуцирующего события, который находится в пределах десяти верхних процентилей кортизола, измеренных на исходном уровне у случайной популяции индивидуумов. Исходный уровень должен относиться к периоду среднего, нормального или обычного стресса или отсутствия стрессовых событий.In embodiments, it is particularly preferred that said individuals having above-normal or excessive levels of cortisol, anxiety and/or psychological stress have a cortisol level at the time of the stress-inducing event that is within the top ten percentile of cortisol measured at baseline in a randomized person. populations of individuals. The baseline should refer to a period of average, normal, or usual stress or no stressful events.
В вариантах осуществления пороговое значение находится выше 7, 8, 9 или 10 нг/мл исходного кортизола в слюне, таким образом, особенно предпочтительно, чтобы указанные индивидуумы имели уровни кортизола в слюне выше 7, 8, 9 или 10 нг/мл во время стресс-индуцирующих событий.In embodiments, the threshold value is above 7, 8, 9 or 10 ng/ml baseline salivary cortisol, such that it is particularly preferred that said individuals have salivary cortisol levels above 7, 8, 9 or 10 ng/ml during stress - inducing events.
Предпочтительно, указанное стресс-индуцирующее событие представляет собой событие, которое увеличивает средний STAI, (State-Trait Anxiety Inventory, шкала тревожности Спилбергера-Ханина) предпочтительно выше или равный 45 STAI в случайной популяции индивидуумов. Предпочтительно, указанное стресс-индуцирующее событие представляет собой событие, которое увеличивает среднее значение PSS (Perceived Stress Scale, шкала воспринимаемого стресса), предпочтительно выше или равное 10 PSS в случайной популяции индивидуумов.Preferably, said stress-inducing event is an event that increases the average STAI (State-Trait Anxiety Inventory, Spielberger-Hanin Anxiety Scale), preferably greater than or equal to 45 STAI in a random population of individuals. Preferably, said stress-inducing event is an event that increases the average PSS (Perceived Stress Scale), preferably greater than or equal to 10 PSS in a random population of individuals.
Способы оценки стресса известны в данной области и основаны преимущественно на опросниках, таких как State-Trait Anxiety Inventory (STAI, шкала тревожности Спилбергера-Ханина), Perceived Stress Scale (PSS, шкала воспринимаемого стресса), Beck Anxiety Inventory (BAI, опросник тревожности Бека); Hospital Anxiety and Depression Score (HADS, Госпитальная шкала тревоги и депрессии); Hopkins Symptom Checklist-90 (HSCL-90, вопросник симптомов Хопкинса-90); Depression Anxiety Stress Scales (DASS, шкалы депрессии, тревожности, стресса); Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA, шкала тревожности Гамильтона). Особенно предпочтительной по вариантам осуществления изобретения является шкала тревожности Спилбергера-Ханина (STAI).Methods for assessing stress are known in the art and are based primarily on questionnaires such as the State-Trait Anxiety Inventory (STAI), the Perceived Stress Scale (PSS), the Beck Anxiety Inventory (BAI). ); Hospital Anxiety and Depression Score (HADS, Hospital Anxiety and Depression Scale); Hopkins Symptom Checklist-90 (HSCL-90, Hopkins Symptom Checklist-90); Depression Anxiety Stress Scales (DASS, depression, anxiety, stress scales); Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA, Hamilton Anxiety Rating Scale). Particularly preferred in embodiments of the invention is the Spielberger-Hanin Anxiety Inventory (STAI).
Способы измерения кортизола известны в данной области, особенно предпочтительны анализы крови, мочи и/или слюны. В частности, способ определения уровня кортизола описан в примере 1.Methods for measuring cortisol are known in the art, with blood, urine and/or saliva tests being particularly preferred. In particular, the method for determining cortisol levels is described in example 1.
В вариантах осуществления изобретение относится к L. rhamnosus CNCM I-3690 для применения для профилактики, облегчения или лечения тревожности путем уменьшения или поддержания тревожности на клинически нерелевантном уровне, предпочтительно менее чем 45 STAI.In embodiments, the invention provides L. rhamnosus CNCM I-3690 for use in the prevention, relief or treatment of anxiety by reducing or maintaining anxiety at a clinically irrelevant level, preferably less than 45 STAI.
В вариантах осуществления изобретение относится к L. rhamnosus CNCM I-3690 для применения для профилактики, облегчения или лечения психологического стресса путем уменьшения или поддержания стресса на клинически нерелевантном уровне, предпочтительно 10 баллов PSS или меньше.In embodiments, the invention provides L. rhamnosus CNCM I-3690 for use in preventing, alleviating, or treating psychological stress by reducing or maintaining stress at a clinically irrelevant level, preferably a PSS score of 10 or less.
КомпозицияComposition
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей L. rhamnosus CNCM I-3690, для применения для профилактики, облегчения или лечения тревожности и/или психологического стресса, предпочтительно самовоспринимаемого психологического стресса у индивидуума.The present invention relates to a composition containing L. rhamnosus CNCM I-3690 for use in the prevention, alleviation or treatment of anxiety and/or psychological stress, preferably self-perceived psychological stress, in an individual.
Этот штамм был депонирован в Национальной коллекции культур микроорганизмов (CNCM) (Institut Pasteur, 25 Rue du Docteur Roux, Париж, Франция) в соответствии с Будапештским соглашением 19 ноября 2006 года под номером CNCM I-3690. Депонирование было произведено в соответствии с Будапештским договором о международном признании депонирования микроорганизмов для целей патентной процедуры.This strain was deposited in the National Collection of Cultures of Microorganisms (CNCM) (Institut Pasteur, 25 Rue du Docteur Roux, Paris, France) in accordance with the Budapest Agreement on November 19, 2006 under the number CNCM I-3690. The deposit was made in accordance with the Budapest Treaty for the International Recognition of the Deposit of Microorganisms for the Purposes of Patent Procedure.
В одном из вариантов осуществления композиция по изобретению содержит, по меньшей мере, 106, по меньшей мере, 107, по меньшей мере, 108 или наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 109 колониеобразующих единиц (КОЕ) L. rhamnosus CNCM I-3690 на грамм (г) композиции по изобретению. Предпочтительно, также композиция по изобретению содержит приблизительно до 1011, более предпочтительно, по меньшей мере, 1010 и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 109 колониеобразующих единиц (КОЕ) L. rhamnosus CNCM I-3690 на грамм (г) композиции по изобретению. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит 106, 107, 108, 109, 1010 или 1011 колониеобразующих единиц (КОЕ) L. rhamnosus CNCM I-3690 на грамм (г) композиции.In one embodiment, the composition of the invention contains at least 10 6 , at least 10 7 , at least 10 8 , or most preferably at least 10 9 colony forming units (CFU) of L. rhamnosus CNCM I -3690 per gram (g) of the composition according to the invention. Preferably, the composition of the invention also contains up to about 10 11 , more preferably at least 10 10 and most preferably at least 10 9 colony forming units (CFU) of L. rhamnosus CNCM I-3690 per gram (g) of the composition according to invention. In some embodiments, the composition contains 10 6 , 10 7 , 10 8 , 10 9 , 10 10 , or 10 11 colony forming units (CFU) of L. rhamnosus CNCM I-3690 per gram (g) of the composition.
Композиция по изобретению является подходящей для приема внутрь или проглатывания, предпочтительно пероральными способами. Таким образом, композиция содержит съедобные вещества или состоит в основном из съедобных веществ. Особенно предпочтительно, чтобы композиции по изобретению по существу не содержали патогенных или токсикогенных веществ.The composition of the invention is suitable for oral administration or ingestion, preferably by oral routes. Thus, the composition contains edible substances or consists mainly of edible substances. It is particularly preferred that the compositions of the invention are substantially free of pathogenic or toxicogenic substances.
Композиция по изобретению может быть фармацевтической композицией, нутрицевтической композицией, пищевой добавкой, пробиотической добавкой и/или пищевой композицией.The composition of the invention may be a pharmaceutical composition, a nutraceutical composition, a dietary supplement, a probiotic supplement and/or a nutritional composition.
В вариантах осуществления добавка находится в форме таблеток, порошка, капсул или в любой другой форме, как правило, не связанной с пищевыми продуктами. Если композиция по изобретению представляет собой пробиотик или пищевую добавку, она также может содержать приемлемые эксципиенты, ароматизаторы, подсластители, консерванты и/или эмульгаторы.In embodiments, the additive is in the form of tablets, powder, capsules, or any other form typically not associated with food. If the composition of the invention is a probiotic or nutritional supplement, it may also contain suitable excipients, flavorings, sweeteners, preservatives and/or emulsifiers.
Если композиция по изобретению является фармацевтической композицией или пищевой добавкой, она также может содержать, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент или носитель.If the composition of the invention is a pharmaceutical composition or a nutritional supplement, it may also contain at least one pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
Пищевые композиции, которые можно использовать по изобретению, включают молочные продукты, предпочтительно ферментированные молочные продукты. Ферментированные продукты могут быть в форме жидкости или в форме сухого порошка, полученного сушкой ферментированной жидкости. Примеры молочных продуктов включают кислое молоко и сквашенную сыворотку в твердой, перемешанной или питьевой форме, сыр и йогурт.Food compositions that can be used in the invention include dairy products, preferably fermented dairy products. Fermented foods can be in liquid form or in the form of a dry powder obtained by drying the fermented liquid. Examples of dairy products include sour milk and fermented whey in solid, mixed or drinkable form, cheese and yogurt.
Пищевые композиции, которые можно использовать по изобретению, также включают растительные кисломолочные продукты, в частности, из бобовых, орехов, злаков или семян. В вариантах осуществления бобовые выбраны из группы, состоящей из гороха, гороха колотого, гороха полевого, гороха сушеного, чечевицы, нута обыкновенного, турецких бобов, белых турецких бобов, фасоли гороховой белой, фасоли гороховой, коровьего гороха, конских бобов, фасоли стручковой, фасоли пино, пятнистой фасоли, малой красной фасоли, красной мексиканской фасоли, красной фасоли, черной фасоли, фасоли черной Прето, фасоли «кранберри», римской фасоли, крапчатой сахарной фасоли, фасоли лима, фасоли хаба, мадагаскарской фасоли, маша, зеленой фасоли, фасоли мунго, урад дала, сои и/или люпина. В вариантах осуществления орехи выбраны из группы, состоящей из миндаля, кешью, орехов пекан, макадамии, фундука, фисташек, грецких орехов или их сочетания. В вариантах осуществления, зерновые выбраны из группы, состоящей из пшеницы, ржи, полбы, ячменя, овса, проса, сорго, риса, тефф и их сочетания. В вариантах осуществления семена выбраны из группы, состоящей из конопли, тыквы, киноа, кунжута, тигрового ореха, льна, чиа, подсолнечника, кокоса или их сочетания. Ферментированный продукт может быть ферментированным овощем, таким как ферментированная соя, злаками и/или фруктами в твердой, перемешанной или питьевой формах.Food compositions that can be used according to the invention also include plant-based fermented milk products, in particular legumes, nuts, cereals or seeds. In embodiments, the legumes are selected from the group consisting of peas, split peas, field peas, dried peas, lentils, chickpeas, Turkish beans, white Turkish beans, white pea beans, pea beans, cow peas, fava beans, green beans, kidney beans pinot, spotted beans, small red beans, red mexican beans, red beans, black beans, black preto beans, cranberry beans, roman beans, speckled sugar beans, lima beans, haba beans, madagascar beans, mung beans, green beans, kidney beans mungo, urad dal, soya and/or lupine. In embodiments, the nuts are selected from the group consisting of almonds, cashews, pecans, macadamia nuts, hazelnuts, pistachios, walnuts, or a combination thereof. In embodiments, the grains are selected from the group consisting of wheat, rye, spelt, barley, oats, millet, sorghum, rice, teff, and combinations thereof. In embodiments, the seeds are selected from the group consisting of hemp, pumpkin, quinoa, sesame, tigernut, flax, chia, sunflower, coconut, or a combination thereof. The fermented product may be a fermented vegetable, such as fermented soybean, cereal and/or fruit in solid, blended or drinkable forms.
Пищевые композиции, которые можно использовать по изобретению, также включают детское питание, молочные смеси для младенцев и молочные смеси второго уровня. В предпочтительном варианте осуществления ферментированный продукт представляет собой свежий продукт. Свежий продукт, который не подвергался этапам жесткой термической обработки, имеет то преимущество, что присутствующие бактериальные штаммы находятся в живой форме.Nutritional compositions that can be used in accordance with the invention also include infant formula, infant formula and tier 2 formula. In a preferred embodiment, the fermented product is a fresh product. Fresh product, which has not undergone severe heat treatment steps, has the advantage that the bacterial strains present are in living form.
Молочная композицияMilk composition
Предпочтительно композиция по изобретению представляет собой композицию молочного продукта, в частности композицию кисломолочного продукта.Preferably, the composition of the invention is a dairy product composition, in particular a fermented milk product composition.
Предпочтительно, молочная композиция по настоящему изобретению состоит или происходит (в частности, путем ферментации) из композиции, содержащей от 30 до 100% (масс./масс.) молока, более предпочтительно от 50 до 100% (масс./масс.) молока и даже более предпочтительно от 70 до 100% (масс./масс.) молока.Preferably, the milk composition of the present invention consists of or is derived (in particular by fermentation) from a composition containing from 30 to 100% (w/w) milk, more preferably from 50 to 100% (w/w) milk and even more preferably from 70 to 100% (w/w) milk.
Предпочтительно также, молочная композиция по изобретению состоит или происходит (в частности, путем ферментации) из композиции, по существу состоящей из молока или состоящей только из молока. Как предусмотрено в настоящем документе, «молоко» предпочтительно относится к растительному или животному молоку.Preferably also, the milk composition according to the invention consists of or is derived (in particular by fermentation) from a composition consisting essentially of milk or consisting only of milk. As provided herein, "milk" preferably refers to plant or animal milk.
Предпочтительно, молочная композиция по настоящему изобретению состоит или происходит (в частности, путем ферментации) из композиции, содержащей одно или оба из обезжиренного или не обезжиренного молока. Предпочтительно, указанное молоко может быть в жидком, сухом и/или концентрированном виде. В одном из вариантов осуществления указанное молоко или может быть обогащено или усилено дополнительными компонентами молока или другими питательными веществами, такими как, но не ограничиваясь ими, витамины, минералы, микроэлементы или другие микронутриенты. Предпочтительно, композиция молочного продукта по настоящему изобретению представляет собой композицию кисломолочного продукта, более предпочтительно, композицию сквашенного молока, такого как, но не ограничиваясь этим, йогурт.Preferably, the milk composition of the present invention consists of or is derived (in particular by fermentation) from a composition containing one or both of skim or non-skim milk. Preferably, said milk may be in liquid, dry and/or concentrated form. In one embodiment, said milk may be fortified or fortified with additional milk components or other nutrients, such as, but not limited to, vitamins, minerals, trace elements or other micronutrients. Preferably, the dairy product composition of the present invention is a fermented milk product composition, more preferably a fermented milk composition such as, but not limited to, yogurt.
Как предполагается в настоящем документе, «кисломолочная композиция» получена из молочной композиции по изобретению за счет подкисляющего действия, по меньшей мере, одной молочнокислой бактерии, которая может содержаться в ферменте, инокуляте, культуре или закваске. Более предпочтительно, указанная молочная композиция по изобретению получена подкисляющим действием, по меньшей мере, одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или более штаммов молочнокислых бактерий. Таким образом, «кисломолочная композиция» включает, по меньшей мере, один, два, три, четыре, пять, шесть, семь или более штаммов молочнокислых бактерий.As contemplated herein, a “fermented milk composition” is derived from a dairy composition of the invention through the acidifying action of at least one lactic acid bacterium, which may be contained in an enzyme, inoculum, culture or starter. More preferably, said milk composition of the invention is obtained by the acidifying action of at least one, two, three, four, five, six, seven or more strains of lactic acid bacteria. Thus, a “fermented milk composition” includes at least one, two, three, four, five, six, seven or more strains of lactic acid bacteria.
Молочнокислая бактерия по изобретению предпочтительно принадлежит к семейству Aerococcaceae, Carnobacteriaceae, Enterococcaceae, Lactobacillaceae, Leuconostocaceae, Streptococcaceae или Bifidobacteriaceae и более предпочтительно к роду Aerococcus, Carnobacterium, Enterococcus, Lactobacillus, Lactococcus, Leuconostocus, Oenococcus, Pediococcus, Streptococcus, Tetragenococcus, Vagococcus, Weissella или Bifidobacterium.The lactic acid bacterium according to the invention preferably belongs to the familyAerococcaceae, Carnobacteriaceae, Enterococcaceae, Lactobacillaceae, Leuconostocaceae, Streptococcaceae or Bifidobacteriaceae andmore preferable to the familyAerococcus, Carnobacterium, Enterococcus, Lactobacillus, Lactococcus, Leuconostocus, Oenococcus, Pediococcus, Streptococcus, Tetragenococcus, Vagococcus, Weissella orBifidobacterium.
Более предпочтительно, молочнокислая бактерия по изобретению принадлежит к виду Lactobacillus brevis, Lactobacillus buchneri, Lactobacillus casei, Lactobacillus curvatus, Lactobacillus delbruckei, в частности L. delbruckei supsb. bulgaricus или lactis, Lactobacillus diolivorans, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus fructivorans, Lactobacillus helveticus, Lactobacillus hilgardii, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus kunkeei, Lactobacillus mali, Lactobacillus nagelii, Lactobacillus paracasei, в частности L. paracasei subsp. paracasei, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus vini, Lactobacillus rhamnosus, Streptococcus thermophilus, Streptococcus lactis, Streptococcus raffinolactis, Streptococcus cremoris, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium lactis, или Bifidobacterium longum.More preferably, the lactic acid bacterium according to the invention belongs to the species Lactobacillus brevis, Lactobacillus buchneri, Lactobacillus casei, Lactobacillus curvatus, Lactobacillus delbruckei, in particular L. delbruckei supsb. bulgaricus or lactis , Lactobacillus diolivorans, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus fructivorans, Lactobacillus helveticus, Lactobacillus hilgardii, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus kunkeei, Lactobacillus mali, Lactobacillus nagelii, Lactobacillus paracasei , in particular L. paracasei subsp. paracasei, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus vini, Lactobacillus rhamnosus, Streptococcus thermophilus, Streptococcus lactis, Streptococcus raffinolactis, Streptococcus cremoris, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis, Bifidobacter ium lactis, or Bifidobacterium longum .
Одну или несколько молочнокислых бактерий можно использовать для получения кисломолочной композиции по изобретению. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления множество видов молочнокислых бактерий, включающих Streptococcus thermophilus и Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus применяют для получения кисломолочной композиции по настоящему изобретению. В дополнительном варианте осуществления бактерии, состоящие из Streptococcus thermophilus, Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus, Bifidobacterium и Lactococcus, применяют для получения кисломолочной композиции по изобретению. Таким образом, в одном из вариантов осуществления изобретение относится к кисломолочной композиции, содержащей Streptococcus thermophilus и Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus, которая в дополнительном варианте осуществления может дополнительно включать бактерии Bifidobacterium и Lactococcus.One or more lactic acid bacteria can be used to prepare the fermented milk composition of the invention. Thus, in a preferred embodiment, a plurality of lactic acid bacteria species including Streptococcus thermophilus and Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus is used to obtain the fermented milk composition of the present invention. In a further embodiment, bacteria consisting of Streptococcus thermophilus , Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus , Bifidobacterium and Lactococcus , are used to obtain the fermented milk composition according to the invention. Thus, in one embodiment, the invention relates to a fermented milk composition containing Streptococcus thermophilus and Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus , which in a further embodiment may further include Bifidobacterium and Lactococcus bacteria.
В предпочтительном варианте осуществления молочнокислая бактерия представляет собой пробиотическую бактерию.In a preferred embodiment, the lactic acid bacterium is a probiotic bacterium.
Выражения «кислое молоко» и «йогурт» имеют обычные значения, приписываемые им, и могут в соответствующих обстоятельствах использоваться взаимозаменяемо, например, кисломолочная композиция, содержащая Lactobacillus bulgaricus, Streptococcus thermophilus и другие дополнительные бактерии (например, пробиотические штаммы) может быть обозначена как «кисломолочная» или альтернативно как «йогурт».The expressions "sour milk" and "yoghurt" have the usual meanings ascribed to them and may, in appropriate circumstances, be used interchangeably, for example, a fermented milk composition containing Lactobacillus bulgaricus , Streptococcus thermophilus and other additional bacteria (e.g. probiotic strains) may be referred to as " fermented milk" or alternatively as "yoghurt".
Способы приготовления кисломолочных продуктов, таких как йогурты или их эквиваленты, хорошо известны в данной области. Как правило, кисломолочный продукт получают путем культивирования термообработанного (например, пастеризованного) обезжиренного и/или не обезжиренного молока с подходящими микроорганизмами для снижения pH. Выбор подходящих микроорганизмов (например, термофильных молочнокислых бактерий) находится в пределах компетенции специалиста, и для получения йогурта, как правило, включает Lactobacillus bulgaricus (также обозначаемый как Lactobacillus delbruckei subsp. Bulgaricus) и Streptococcus thermophilus, необязательно с дополнительными микроорганизмами, такими как, но не ограничиваясь ими, пробиотические виды или другие виды, которые могут обеспечивать желаемые органолептические качества композиции.Methods for preparing fermented milk products such as yoghurts or their equivalents are well known in the art. Typically, a fermented milk product is produced by culturing heat-treated (eg, pasteurized) skim and/or non-skim milk with suitable microorganisms to lower the pH. The selection of suitable microorganisms (e.g. thermophilic lactic acid bacteria) is within the skill of the person skilled in the art, and for yoghurt production typically includes Lactobacillus bulgaricus (also referred to as Lactobacillus delbruckei subsp. Bulgaricus ) and Streptococcus thermophilus , optionally with additional microorganisms such as but not limited to, probiotic species or other species that may provide the desired organoleptic qualities of the composition.
Композиция молочного продукта, в частности, композиция кисломолочного продукта по изобретению, может необязательно содержать вторичные ингредиенты, такие как фрукты, овощи, питательные и непитательные подсластители, злаки, ароматизаторы, крахмал, загустители, консерванты или стабилизаторы. Предпочтительно композиция молочного продукта, в частности, композиция кисломолочного продукта по изобретению должна содержать приблизительно до 30% (масс./масс.) указанных вторичных ингредиентов, например, приблизительно до 10%, 15%, 20%, 25% (масс./масс.).The dairy product composition, particularly the fermented milk product composition of the invention, may optionally contain secondary ingredients such as fruits, vegetables, nutritive and non-nutritive sweeteners, grains, flavorings, starches, thickeners, preservatives or stabilizers. Preferably, the dairy product composition, in particular the fermented milk product composition of the invention, should contain up to about 30% (w/w) of said secondary ingredients, for example up to about 10%, 15%, 20%, 25% (w/w .).
Предпочтительно, молочная композиция по настоящему изобретению представляет собой ферментированную молочную композицию, более предпочтительно кисломолочную композицию, которая содержит, содержит по существу или включает молоко, которое было подвергнуто термической обработке, по меньшей мере, эквивалентной пастеризации, предпочтительно указанную термическую обработку проводят перед получением молочной композиции или кисломолочной композиции.Preferably, the milk composition of the present invention is a fermented milk composition, more preferably a fermented milk composition, which contains, contains essentially or includes milk that has been subjected to a heat treatment at least equivalent to pasteurization, preferably said heat treatment is carried out before preparing the milk composition or fermented milk composition.
Предпочтительно, композиция молочного продукта по настоящему изобретению представляет собой ферментированную молочную композицию, более предпочтительно кисломолочную композицию, которая содержит примерно 0,3 г на 100 г по массе свободной молочной кислоты, более предпочтительно изобретение относится к кисломолочной композиции, содержащей приблизительно 0,7 г или 0,6 г на 100 г по массе свободной молочной кислоты. Предпочтительно, композиция молочного продукта по настоящему изобретению представляет собой ферментированную молочную композицию, более предпочтительно кисломолочную композицию, содержание белка в которой, по меньшей мере, эквивалентно содержанию белка в молоке, из которого она получена.Preferably, the dairy product composition of the present invention is a fermented milk composition, more preferably a fermented milk composition that contains about 0.3 g per 100 g by weight of free lactic acid, more preferably the invention relates to a fermented milk composition containing about 0.7 g or 0.6 g per 100 g by weight of free lactic acid. Preferably, the dairy product composition of the present invention is a fermented milk composition, more preferably a fermented milk composition, the protein content of which is at least equivalent to the protein content of the milk from which it is derived.
Предпочтительно, композиция молочного продукта по настоящему изобретению представляет собой ферментированную молочную композицию, более предпочтительно кисломолочную композицию, которая имеет pH, равный или ниже 5, более предпочтительно, приблизительно от 3,5 и приблизительно до 4,5.Preferably, the dairy product composition of the present invention is a fermented milk composition, more preferably a fermented milk composition, that has a pH equal to or less than 5, more preferably between about 3.5 and about 4.5.
Предпочтительно, композиция молочного продукта по настоящему изобретению представляет собой ферментированную молочную композицию, более предпочтительно кисломолочную композицию, которая имеет вязкость ниже 200 мПа⋅с, более предпочтительно ниже 100 мПа⋅с и наиболее предпочтительно ниже 60 мПа⋅с, при 10°C, при скорости сдвига 64 сек-1. В одном из вариантов осуществления молочная композиция по изобретению представляет собой питьевую кисломолочную композицию, более предпочтительно кисломолочный напиток, такой как, но не ограничиваясь этим, йогуртовый напиток, кефир и т.д.Preferably, the dairy product composition of the present invention is a fermented milk composition, more preferably a fermented milk composition, which has a viscosity below 200 mPa⋅s, more preferably below 100 mPa⋅s and most preferably below 60 mPa⋅s, at 10°C, at shear rate 64 sec -1 . In one embodiment, the milk composition of the invention is a drinkable fermented milk composition, more preferably a fermented milk drink such as, but not limited to, a yogurt drink, kefir, etc.
В альтернативном варианте осуществления композиция молочного продукта по изобретению представляет собой ферментированную молочную композицию ферментированную молочную композицию, более предпочтительно кисломолочную композицию, которую можно употреблять ложкой. Как применяют в настоящем документе, термин «можно употреблять ложкой» означает твердое или полутвердое вещество, которое можно употреблять с помощью ложки или другой утвари.In an alternative embodiment, the dairy product composition of the invention is a fermented milk composition, a fermented milk composition, more preferably a fermented milk composition that can be consumed with a spoon. As used herein, the term "spoonable" means a solid or semi-solid substance that can be consumed using a spoon or other utensil.
Предпочтительно также, молочная композиция, в частности кисломолочная композиция по настоящему изобретению или продукт по настоящему изобретению, может храниться при температуре от 1°C до 10°C.Also preferably, the dairy composition, in particular the fermented milk composition of the present invention or the product of the present invention, can be stored at a temperature of 1°C to 10°C.
Отдельная порция молочной композиции, в частности, ферментированной молочной композиции по изобретению, более предпочтительно кисломолочной композиции или продукта по настоящему изобретению, предпочтительно составляет приблизительно 50 г, 60 г, 70 г, 75 г, 80 г, 85 г, 90 г, 95 г, 100 г, 105 г, 110 г, 115 г, 120 г, 125 г, 130 г, 135 г, 140 г, 145 г, 150 г, 200 г, 300 г или 320 г или альтернативно приблизительно 1 унцию, 2 унции, 3 унции, 4 унции, 5 унций, 6 унций или 12 унций по массе.A single serving of a dairy composition, particularly a fermented dairy composition of the invention, more preferably a fermented milk composition or product of the present invention, is preferably about 50 g, 60 g, 70 g, 75 g, 80 g, 85 g, 90 g, 95 g 100g, 105g, 110g, 115g, 120g, 125g, 130g, 135g, 140g, 145g, 150g, 200g, 300g or 320g or alternatively approximately 1 oz, 2 oz , 3 oz, 4 oz, 5 oz, 6 oz or 12 oz by weight.
Предпочтительно, композиция молочных продуктов, в частности композиция ферментированных молочных продуктов по настоящему изобретению, более предпочтительно композиция кисломолочных продуктов по настоящему изобретению содержит, по меньшей мере, 106, более предпочтительно, по меньшей мере, 107 и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 108 колониеобразующих единиц (КОЕ) Lactobacillus bulgaricus (также обозначаемый как Lactobacillus delbruckei subsp. bulgaricus) и Streptococcus thermophilus на грамм (г) композиции по изобретению, например, по меньшей мере, 5×106 Lactobacillus bulgaricus и 5×106 Streptococcus thermophilus. Предпочтительно также композиция по изобретению содержит приблизительно до 1011, более предпочтительно, по меньшей мере, 1010 и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 109 колониеобразующих единиц (КОЕ) бактерий Lactobacillus bulgaricus (также обозначаемых как Lactobacillus delbruckei subsp. Bulgaricus) и Streptococcus thermophilus на грамм (г) композиции по изобретению.Preferably, the dairy product composition, in particular the fermented dairy product composition of the present invention, more preferably the fermented milk product composition of the present invention contains at least 10 6 , more preferably at least 10 7 and most preferably at least 10 8 colony forming units (CFU) of Lactobacillus bulgaricus (also referred to as Lactobacillus delbruckei subsp. bulgaricus ) and Streptococcus thermophilus per gram (g) of the composition of the invention, for example, at least 5×10 6 Lactobacillus bulgaricus and 5×10 6 Streptococcus thermophilus . Preferably, the composition of the invention also contains up to about 10 11 , more preferably at least 10 10 and most preferably at least 10 9 colony forming units (CFU) of the bacteria Lactobacillus bulgaricus (also referred to as Lactobacillus delbruckei subsp. Bulgaricus ) and Streptococcus thermophilus per gram (g) of the composition according to the invention.
Способы приготовления кисломолочных продуктов, таких как йогурты или их эквиваленты, хорошо известны в данной области. Как правило, кисломолочный продукт получают путем культивирования термически обработанного (например, пастеризованного) обезжиренного и/или не обезжиренного молока с подходящими микроорганизмами для снижения pH. Выбор подходящих микроорганизмы (например, термофильная молочная кислота бактерии) находится в пределах компетенции специалиста, и для получения йогурта, как правило, включает Lactobacillus bulgaricus (также обозначаемый как Lactobacillus delbruckei subsp. Bulgaricus) и Streptococcus thermophilus, необязательно с дополнительные микроорганизмами, такими как, но не ограничиваясь ими, пробиотические виды и/или другие виды, которые могут обеспечивать желаемые органолептические качества композиции. Ферментированные молочные продукты могут быть или твердыми, или перемешанными после ферментации.Methods for preparing fermented milk products such as yoghurts or their equivalents are well known in the art. Typically, a fermented milk product is produced by culturing heat-treated (eg, pasteurized) skim and/or non-skim milk with suitable microorganisms to lower the pH. The selection of suitable microorganisms (e.g. thermophilic lactic acid bacteria) is within the skill of the person skilled in the art, and for yoghurt production typically includes Lactobacillus bulgaricus (also referred to as Lactobacillus delbruckei subsp. bulgaricus ) and Streptococcus thermophilus , optionally with additional microorganisms such as, but not limited to, probiotic species and/or other species that may provide the desired organoleptic qualities of the composition. Fermented dairy products can be either solid or mixed after fermentation.
СпособыMethods
Настоящее изобретение также относится к способу профилактики, облегчения или лечения тревожности и/или психологического стресса, предпочтительно самовоспринимаемого психологического стресса у нуждающегося в этом индивидуума, включая введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей L. rhamnosus CNCM I-3690. В вариантах осуществления индивидуумы имеют превышающие нормальные или чрезмерные уровни кортизола, тревожности и/или психологического стресса, в частности, самовоспринимаемого психологического стресса.The present invention also provides a method for preventing, alleviating or treating anxiety and/or psychological stress, preferably self-perceived psychological stress, in an individual in need thereof, including administering to the individual an effective amount of a composition comprising L. rhamnosus CNCM I-3690. In embodiments, individuals have higher than normal or excessive levels of cortisol, anxiety, and/or psychological stress, particularly self-perceived psychological stress.
В вариантах осуществления указанное количество эффективно для снижения или поддержания тревожности на клинически нерелевантном уровне, предпочтительно менее чем 45 STAI. В альтернативных вариантах осуществления указано количество, эффективное для снижения или поддержания психологического стресса на клинически нерелевантном уровне, предпочтительно с оценкой PSS 10 или меньше.In embodiments, said amount is effective to reduce or maintain anxiety at a clinically irrelevant level, preferably less than 45 STAI. In alternative embodiments, an amount effective to reduce or maintain psychological distress at a clinically irrelevant level is provided, preferably with a PSS score of 10 or less.
В вариантах осуществления, указанное эффективное количество включает дозу приблизительно от 108 и приблизительно до 1014 колониеобразующих единиц (КОЕ) L. rhamnosus CNCM I-3690, предпочтительно приблизительно от 109 и приблизительно до 1012, более предпочтительно приблизительно от 1011 колониеобразующих единиц (КОЕ) L. rhamnosus CNCM I-3690.In embodiments, said effective amount comprises a dose of from about 10 8 to about 10 14 colony forming units (CFU) of L. rhamnosus CNCM I-3690, preferably from about 10 9 to about 10 12 , more preferably from about 10 11 colony forming units (CFU) L. rhamnosus CNCM I-3690.
В дополнительных вариантах осуществления способ профилактики, облегчения или лечения тревожности и/или психологического стресса, предпочтительно самовоспринимаемого психологического стресса у нуждающегося в этом индивидуума, включает введение индивидууму эффективного количества композиции, содержащей L. rhamnosus CNCM I-3690, по меньшей мере, в одной, двух, трех или четырех дозах, предоставляемых в течение 24 часов. Далее предпочтительнее, чтобы ежедневный режим дозирования сохранялся, по меньшей мере, приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 суток, или в альтернативном варианте осуществления, по меньшей мере, примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 недель. В вариантах осуществления изобретения продукт потребляют, по меньшей мере, за 1, 2, 3, 4, 5, 6 или более недель до события, вызывающего стресс (например, экзаменов, интервью и т.п.).In additional embodiments, a method of preventing, alleviating, or treating anxiety and/or psychological stress, preferably self-perceived psychological stress, in an individual in need thereof, comprises administering to the individual an effective amount of a composition comprising L. rhamnosus CNCM I-3690 in at least one, two, three or four doses given over 24 hours. It is further preferred that the daily dosing regimen be maintained for at least about 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7 days, or in an alternative embodiment, at least about 1, 2, 3, 4, 5. 6 or 7 weeks. In embodiments of the invention, the product is consumed at least 1, 2, 3, 4, 5, 6 or more weeks before the stress-inducing event (eg, exams, interviews, etc.).
Режимы дозированияDosage regimens
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к потреблению или введению дозы приблизительно от 108 и приблизительно до 1014 колониеобразующих единиц (КОЕ) L. rhamnosus CNCM I-3690, предпочтительно приблизительно от 109 и приблизительно до 1012, более предпочтительно приблизительно 1011 колониеобразующих единиц (КОЕ) L. rhamnosus CNCM I-3690.In one embodiment, the present invention relates to the consumption or administration of a dose of from about 10 8 and about 10 14 colony forming units (CFU) of L. rhamnosus CNCM I-3690, preferably from about 10 9 and about 10 12 , more preferably about 10 11 colony forming units (CFU) L. rhamnosus CNCM I-3690.
В дополнительном варианте осуществления, по меньшей мере, 1, 2, 3 или 4 дозы вводятся в течение 24-часового периода. Далее предпочтительно, чтобы ежедневный режим дозирования сохранялся, по меньшей мере, приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 суток, или в альтернативном варианте осуществления, по меньшей мере, приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 недель. В вариантах осуществления изобретения продукт потребляют, по меньшей мере, за 1, 2, 3, 4, 5, 6 или более недель до события, вызывающего стресс (например, обследования, интервью и т.п.).In a further embodiment, at least 1, 2, 3 or 4 doses are administered over a 24 hour period. It is further preferred that the daily dosing regimen be maintained for at least about 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7 days, or in an alternative embodiment, at least about 1, 2, 3, 4, 5. 6 or 7 weeks. In embodiments of the invention, the product is consumed at least 1, 2, 3, 4, 5, 6 or more weeks before the stress-inducing event (eg, examinations, interviews, etc.).
Таким образом, в одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к ежедневному потреблению или введению порции композиции по изобретению, содержащей по меньшей мере 1, 2, 3 или 4 дозы L. rhamnosus CNCM I-3690, в фармацевтической композиции, нутрицевтической композиции, пищевой добавке, пробиотической добавке и/или пищевой композиции по настоящему изобретению, более предпочтительно молочной композиции или кисломолочной композиции по настоящему изобретению. Каждую порцию можно употреблять или вводить индивидуально, или можно употреблять или вводить множество порций за один раз. Каждую из указанных порций можно употреблять во время еды или между приемами пищи (например, в качестве закуски, после занятий спортом и т.д.).Thus, in one embodiment, the present invention relates to daily consumption or administration of a serving of a composition of the invention containing at least 1, 2, 3 or 4 doses of L. rhamnosus CNCM I-3690, in a pharmaceutical composition, nutraceutical composition, dietary supplement , a probiotic supplement and/or a food composition of the present invention, more preferably a milk composition or a fermented milk composition of the present invention. Each serving may be consumed or administered individually, or multiple servings may be consumed or administered at one time. Each of these servings may be consumed with meals or between meals (eg, as a snack, after exercise, etc.).
Например, в одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к ежедневному потреблению, по меньшей мере, двух порций по 100 г в порции кисломолочного продукта, содержащего приблизительно, по меньшей мере, 109 колониеобразующих единиц (КОЕ) бактерий L. rhamnosus CNCM I-3690 на г продукта. В дополнительном варианте осуществления указанный суточный уровень потребления сохраняется в течение, по меньшей мере, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или более недель. В вариантах осуществления изобретения продукт потребляют, по меньшей мере, за 1, 2, 3, 4, 5, 6 или более недель до события, вызывающего стресс (например, экзаменов, интервью и т.п.).For example, in one embodiment, the present invention relates to the daily consumption of at least two 100 g servings per serving of a fermented milk product containing at least about 10 9 colony forming units (CFU) of the bacteria L. rhamnosus CNCM I-3690 per g of product. In a further embodiment, said daily intake level is maintained for at least 1, 2, 3, 4, 5, 6 or more weeks. In embodiments of the invention, the product is consumed at least 1, 2, 3, 4, 5, 6 or more weeks before the stress-inducing event (eg, exams, interviews, etc.).
ПроизводствоProduction
Настоящее изобретение также относится к использованию L. rhamnosus CNCM I-3690 для получения композиции, предназначенной для профилактики, облегчения или лечения тревожности и/или психологического стресса, предпочтительно самовоспринимаемого психологического стресса у индивидуума.The present invention also relates to the use of L. rhamnosus CNCM I-3690 for the preparation of a composition intended for the prevention, relief or treatment of anxiety and/or psychological stress, preferably self-perceived psychological stress in an individual.
НаборыSets
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору (то есть, промышленному изделию) для описанных в настоящем документе применений композиции по изобретению, указанный набор включает:In a further embodiment, the present invention provides a kit (i.e., an article of manufacture) for the uses of a composition of the invention described herein, said kit comprising:
i) емкость, содержащую композицию по изобретению, содержащую L. rhamnosus CNCM I-3690, иi) a container containing a composition according to the invention containing L. rhamnosus CNCM I-3690, and
ii) Печатные материалы с описанием того, что указанную композицию можно использовать для профилактики, облегчения или лечения тревожности и/или психологического стресса, предпочтительно самовоспринимаемого психологического стресса.ii) Printed materials describing that the composition can be used for the prevention, relief or treatment of anxiety and/or psychological stress, preferably self-perceived psychological stress.
iii) В предпочтительном варианте осуществления указанная композиция содержит приблизительно от 108 и приблизительно до 1010 колониеобразующих единиц (КОЕ) L. rhamnosus CNCM I-3690, предпочтительно приблизительно от 108 и приблизительно до 109 и более предпочтительно приблизительно от 109 и приблизительно до 1010 колониеобразующих единиц ( КОЕ) L. rhamnosus CNCM I-3690.iii) In a preferred embodiment, said composition contains from about 10 8 and about 10 10 colony forming units (CFU) of L. rhamnosus CNCM I-3690, preferably from about 10 8 and about 10 9 and more preferably from about 10 9 and about up to 10 10 colony forming units (CFU) L. rhamnosus CNCM I-3690.
iv) Предпочтительно печатная продукция может быть в виде этикетки или вкладыша в упаковку.iv) Preferably the printed product may be in the form of a label or package insert.
Изобретение будет дополнительно проиллюстрировано следующими неограничивающими фигурами и Примером.The invention will be further illustrated by the following non-limiting figures and Example.
Краткое описание чертежейBrief description of drawings
Фигура 1. Дизайн исследования.Figure 1. Study design.
Фигура 2. Обзор исследования.Figure 2. Overview of the study.
Фигура 3. Обзор опросников STAI и PSS.Figure 3. Overview of STAI and PSS questionnaires.
Фигура 4. Поток пациентов.Figure 4. Patient flow.
Фигура 5. STAI у исследуемых групп.Figure 5. STAI in the study groups.
Фигура 6. PSS у исследуемых групп, имеющих высокий кортизол (>P90).Figure 6. PSS in study groups with high cortisol (>P90).
Фигура 7. Стресс-индуцированное увеличение фракционной экскреции маннитов у пациентов, получавших лечение (A), и анализ подгруппы испытуемых с кортизолом >P90 во время стресса (B). Медиационный анализ с оценками на исходном уровне и во время стресса для различных уровней стресс-индуцированного изменения кортизола при лечении плацебо (C) и тестируемым продуктом CNCM I-3690 (D). Обозначения: *p <0,05, **p <0,01.Figure 7. Stress-induced increase in fractional excretion of mannitols in treated patients (A) and subgroup analysis of subjects with cortisol >P90 during stress (B). Mediation analysis with baseline and stress assessments for different levels of stress-induced cortisol change during treatment with placebo (C) and test product CNCM I-3690 (D). Legend: *p <0.05, **p <0.01.
Фигура 8. Стресс-индуцированное увеличение шкалы воспринимаемого стресса в группе «всех включенных пациентов, в зависимости от лечения» (A) и анализ подгруппы субъектов с кортизолом в слюне >P90 во время стресса (B). Медиационный анализ с оценками на исходном уровне и во время стресса для различных уровней стресс-индуцированного изменения кортизола при лечении плацебо (C) и тестируемым продуктом CNCM I-3690 (D). Обозначения: °p<0,1, *p<0,05, **p<0,01.Figure 8. Stress-induced increase in perceived stress in the “all included patients, by treatment” group (A) and subgroup analysis of subjects with salivary cortisol >P90 during stress (B). Mediation analysis with baseline and stress assessments for different levels of stress-induced cortisol change during treatment with placebo (C) and test product CNCM I-3690 (D). Designations: °p<0.1, *p<0.05, **p<0.01.
Пример 1: Снижение стресса, вызванного устным экзаменом, посредством Example 1: Reducing oral exam stress by Lactobacillus rhamnosusLactobacillus rhamnosus CNCM I-3690. CNCM I-3690.
ВВЕДЕНИЕINTRODUCTION
Целью исследования («ProSPer»; www.clinicaltrials.gov ссылка NCT03408691) было определение у здоровых людей способности кисломолочного продукта, содержащего активный ингредиент Lactobacillus rhamnosus CNCM I-3690, снижать стресс, вызванный устным экзаменом.The purpose of the study (ProSPer; www.clinicaltrials.gov reference NCT03408691) was to determine in healthy subjects the ability of a fermented milk product containing the active ingredient Lactobacillus rhamnosus CNCM I-3690 to reduce oral exam stress.
Кисломолочные продукты содержат живые бактериальные клетки; некоторые считаются пробиотиками, остальные называются ферментами или йогуртовым симбиозом. Эти бактерии присутствуют в очень большом количестве в ферментированных продуктах (как правило, 107-109 КОЕ/г) и при приеме внутрь заселяют тонкий кишечник.Fermented milk products contain live bacterial cells; some are considered probiotics, others are called enzymes or yogurt symbiosis. These bacteria are present in very large numbers in fermented foods (typically 10 7 -10 9 CFU/g) and colonize the small intestine when ingested.
Питьевой молочный продукт, коровье молоко, ферментированное Lactobacillus rhamnosus CNCM I-3690, тестировали у здоровых студентов, подвергшихся стрессу, связанному с устным экзаменом в бакалавриат или магистратуру. Испытуемые (студенты) употребляли молочный продукт (2×100 мл) или контроль в течение 4 недель перед экзаменом.A drinkable dairy product, cow's milk fermented with Lactobacillus rhamnosus CNCM I-3690, was tested in healthy students exposed to the stress of an undergraduate or graduate oral examination. Subjects (students) consumed a dairy product (2x100 ml) or control for 4 weeks before the exam.
Проницаемость кишечного барьера оценивали с помощью двух сахаров: лактулозы и маннит, измеряя их соотношение в моче. Раствор сахаров вводили за несколько минут до устного экзамена и собирали мочу через два часа после введения. Во время исследования и за четыре недели перед устным экзаменом уровень стресса оценивали путем измерения кортизола в образцах слюны. Кроме того, в образцах слюны измеряли IgA и альфа-амилазу.The permeability of the intestinal barrier was assessed using two sugars: lactulose and mannitol, measuring their ratio in urine. The sugar solution was administered a few minutes before the oral examination and urine was collected two hours after administration. During the study and four weeks before the oral exam, stress levels were assessed by measuring cortisol in saliva samples. In addition, IgA and alpha-amylase were measured in saliva samples.
Исследуемый продукт не является коммерческим продуктом и содержит коровье молоко, ферментированное Lactobacillus rhamnosus CNCM I-3690, в концентрации 109 КОЕ/г живых бактериальных клеток, а также основной продукт ферментации, молочную кислоту. Продукт сравнивали с контрольным молоком, подкисленным неорганической кислотой (орто-фосфорной).The test product is not a commercial product and contains cow's milk fermented with Lactobacillus rhamnosus CNCM I-3690 at a concentration of 10 9 CFU/g of living bacterial cells, as well as the main fermentation product, lactic acid. The product was compared with control milk acidified with inorganic acid (ortho-phosphoric acid).
СПОСОБЫWAYS
Дизайн и процедуры исследованияStudy design and procedures
Дизайн этого одноцентрового исследования с рандомизированным, контролируемым и параллельным групповым дизайном показан на фигуре 1. Одна активная (тестовый продукт CNCM I-3690) и две контрольные группы, контрольный продукт (плацебо) и без вмешательства (открытое исследование), были включены в соотношении 2:2:1. Группу с открытым исследованием добавляли, чтобы исключить влияние молочного продукта на контрольную группу. Все посещения были расписаны в соответствии с запланированной публичной защитой диссертации (D0).The design of this single-center study with a randomized, controlled, and parallel group design is shown in Figure 1. One active (CNCM test product I-3690) and two control groups, control product (placebo) and no intervention (open-label study), were included at a ratio of 2 :2:1. An open-label group was added to exclude the influence of the dairy product on the control group. All visits were scheduled in accordance with the planned public dissertation defense (D0).
После проверочного визита на соответствие критериям до рандомизации проводился подготовительный период продолжительностью не менее 15 суток. Здоровые студенты были рандомизированы на группы с молоком, ферментированным L. rhamnosus, или плацебо (подкисленное молоко), потребляемыми ежедневно (2×100 г) в течение четырех недель перед публичным выступлением (устный экзамен) и еще две недели до введения НПВП (индометацин 125 мг; положительный контроль) (фигура 2). В частности, было запланировано базовое посещение через >1 месяца (от D-35 до D-27) и второе посещение за две недели до защиты диссертации (D-14±1 сутки) со сбором образцов и опросников. На сутки защиты диссертации (D0) получали и стандартные, и дополнительные образцы и анкеты. Последний визит был запланирован через 2 недели после диссертации (D+14±1 сутки), с обычными процедурами после приема индометацина, нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (НПВП) в качестве положительного контроля для увеличения кишечной проницаемости, измеренной с помощью LMR. После этого через 1-2 недели последовал телефонный звонок для проверки безопасности, чтобы проверить возможные побочные эффекты.After the screening visit for compliance with the criteria, a preparatory period of at least 15 days was carried out before randomization. Healthy students were randomized to either milk fermented with L. rhamnosus or placebo (acidified milk) consumed daily (2 x 100 g) for four weeks before a public speaking event (oral exam) and an additional two weeks before administration of an NSAID (indomethacin 125 mg; positive control) (Figure 2). Specifically, a baseline visit was scheduled >1 month later (D-35 to D-27) and a second visit two weeks before the dissertation defense (D-14±1 day) to collect samples and questionnaires. On the day of the dissertation defense (D0), both standard and additional samples and questionnaires were received. The final visit was scheduled 2 weeks after thesis (D+14±1 days), with routine procedures following administration of indomethacin, a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID), as a positive control for increased intestinal permeability as measured by LMR. This was followed 1-2 weeks later by a safety check telephone call to check for possible side effects.
Участники исследованияStudy participants
Испытуемые были здоровыми студентами женского или мужского пола в возрасте от 20 до 30 лет, набранными по рекламе с факультета (био) медицинских и фармацевтических наук или промышленной инженерии (бакалавр или магистр). Собирали структурированную историю болезни (анамнез) и проводили психиатрическое обследование для исключения хронических нарушений ЖКТ или психических заболеваний. Диагноз активного заболевания, такого как сахарный диабет (тип 1 или 2) и/или родственник первой степени с диабетом 1 типа, глютеновой болезнью или воспалительным заболеванием кишечника, были критериями исключения. Также были исключены пациенты с пищевой аллергией или с атопическими состояниями, требующими активного лечения, и с известной или предполагаемой непереносимостью лактозы.Subjects were healthy female or male students between 20 and 30 years of age, recruited by advertisement from the Faculty of (Bio)Medical and Pharmaceutical Sciences or Industrial Engineering (Bachelor's or Master's). A structured medical history (anamnesis) was collected and a psychiatric examination was performed to exclude chronic gastrointestinal disorders or mental illness. A diagnosis of active disease such as diabetes mellitus (type 1 or 2) and/or a first-degree relative with type 1 diabetes, celiac disease, or inflammatory bowel disease were exclusion criteria. Patients with food allergies or atopic conditions requiring active treatment and known or suspected lactose intolerance were also excluded.
Тестирование проницаемости in vivo In Vivo Permeability Testing
Проницаемость тонкого кишечника количественно определяли двухчасовым соотношением лактулоза-маннит (LMR), фракционным выведением маннита (FEM) и лактулозы (FEL) на исходном уровне и после исследования. В частности, концентрации лактулозы и маннита определяли способом ВЭЖХ-ELSD (высокоэффективная жидкостная хроматография с испарительным детектором светорассеяния) в двухчасовом сборе мочи после приема 5 г лактулозы и 2 г маннита в 200 мл воды. Пределы детекции составляли 1 мг/л для лактулозы и 1,2 мг/л для маннита. LMR определяли как концентрацию лактулозы, деленную на маннит. Кроме того, фракционное выведение лактулозы (FEL) и маннита (FEM) рассчитывали путем деления количества лактулозы и маннита, выделяемых за 2 часа, на 5 г или 2 г, соответственно.Small intestinal permeability was quantified by 2-hour lactulose-to-mannitol ratio (LMR), fractional excretion of mannitol (FEM) and lactulose (FEL) at baseline and post-study. Specifically, the concentrations of lactulose and mannitol were determined by HPLC-ELSD (high performance liquid chromatography with evaporative light scattering detector) in a two-hour urine collection after ingestion of 5 g lactulose and 2 g mannitol in 200 ml water. The detection limits were 1 mg/L for lactulose and 1.2 mg/L for mannitol. LMR was defined as lactulose concentration divided by mannitol. In addition, fractional excretion of lactulose (FEL) and mannitol (FEM) was calculated by dividing the amount of lactulose and mannitol excreted in 2 hours by 5 g or 2 g, respectively.
Слюнные маркеры объективного стрессаSalivary markers of objective stress
Образцы кортизола в слюне собирали для определения кортизолового ответа на пробуждение (CAR) и острых уровней в качестве маркеров активации оси гипоталамуса-гипофиза-надпочечников (HPA). Кортизол в слюне измеряли при обоих посещениях. Кроме того, измеряли альфа-амилазу (SAA) и секреторный IgA (sIgA) в слюне как маркеры вегетативного и иммунного компонентов стрессового ответа, соответственно.Salivary cortisol samples were collected to determine cortisol awakening response (CAR) and acute levels as markers of hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis activation. Salivary cortisol was measured at both visits. In addition, salivary alpha-amylase (SAA) and secretory IgA (sIgA) were measured as markers of the autonomic and immune components of the stress response, respectively.
Психологические опросникиPsychological questionnaires
Уровни мгновенной тревожности измеряли с помощью утвержденной версии валидированного опросника шкалы тревожности Спилбергера-Ханина (STAI) в фиксированные моменты времени. Воспринимаемый стресс в предшествующую неделю оценивали по 10-балльной шкале воспринимаемого стресса (PSS). Оба опросника собирали перед сбором мочи на каждые тестовые сутки с дополнительным STAI сразу после диссертации с четкой инструкцией, что вопросы относятся к восприятию во время презентации диссертации (фигура 3).Momentary anxiety levels were measured using a validated version of the Spielberger-Hanin Anxiety Inventory (STAI) at fixed time points. Perceived stress in the previous week was assessed using the 10-item Perceived Stress Scale (PSS). Both questionnaires were collected before urine collection for each test day, with an additional STAI immediately after the thesis with clear instructions that the questions related to perception during the thesis presentation (Figure 3).
Результаты исследованияResearch results
Первичный результат заключался в изменении во время стресса по сравнению с исходным уровнем LMR между группами лечения. Применяли смешанные модели с контрастами между группами с поправкой на множественное тестирование только для вторичных конечных точек. Внутригрупповые изменения сравнивали с номинальным альфа, равным 5%.The primary outcome was change from baseline in LMR during stress between treatment groups. Mixed models were used with between-group contrasts adjusted for multiple testing for secondary endpoints only. Within-group changes were compared with a nominal alpha of 5%.
Вторичным результатом было изменение LMR через 2 недели и НПВП по сравнению с исходным уровнем, а также содержание кортизола в слюне и STAI во время стресса по сравнению с исходным уровнем в рамках лечения и между курсами лечения. Предварительно заданные исходы исследования включали изменение SAA, sIgA, CAR, FEL, FEM и PSS во время стресса по сравнению с исходным уровнем и CAR через 2 недели по сравнению с исходным уровнем в рамках и между курсами лечения.Secondary outcomes were change from baseline in LMR and NSAIDs at 2 weeks, and salivary cortisol and STAI during stress from baseline within and between treatments. Prespecified study outcomes included change in SAA, sIgA, CAR, FEL, FEM, and PSS during stress compared with baseline and CAR at 2 weeks compared with baseline within and between treatments.
Рандомизация и слепой методRandomization and blinding
Рандомизацию проводили после исходного посещения с использованием системы интерактивных веб-ответов, и все участники исследования и персонал исследования на месте ничего не знали о лечении, за исключением группы с открытым исследованием. Более подробная информация представлена в дополнительных способах.Randomization was performed after the baseline visit using a web-based interactive response system, and all study participants and on-site study personnel were blinded to treatment except for the open-label study group. More detailed information is provided in additional methods.
Размер выборокSample size
Было выдвинуто предположение о 50% снижении вызванного стрессом увеличения LMR в тестируемом продукте CNCM I-3690 по сравнению с контрольным продуктом (плацебо). Используя соотношение рандомизации 2:2:1 для тестируемого продукта CNCM I-3690, плацебо и группы с открытым исследованием с ошибкой 1-го типа 0,05, общее количество оцениваемых индивидуумов, равное 90 (36; 36; 18), позволило получить мощность 0,88. Основываясь на большом количестве подходящих участников исследования, целевое число набора было увеличено до 120 индивидуумов (48; 48; 24), чтобы обеспечить степень 0,95 для 50% снижения и степень 83% для 40% снижения дефекта проницаемости, связанного со стркссом. Исследование не имело мощности для выявления различий в группе с открытым исследованием.A 50% reduction in stress-induced increase in LMR was hypothesized in the test product CNCM I-3690 compared to the control product (placebo). Using a randomization ratio of 2:2:1 for CNCM I-3690 test product, placebo, and open-label arm with a type 1 error of 0.05, a total of 90 (36; 36; 18) individuals evaluated allowed power to be obtained 0.88. Based on the large number of eligible study participants, the recruitment target was increased to 120 individuals (48; 48; 24) to provide a power of 0.95 for a 50% reduction and a power of 83% for a 40% reduction in the permeability defect associated with streks. The study was not powered to detect differences in the open-label group.
БезопасностьSafety
Индивидуумов спрашивали о возможных нежелательных явлениях (НЯ) при каждом визите в рамках исследования и во время контрольного телефонного разговора по вопросам безопасности от одной до двух недель после последнего посещения (или раньше при преждевременном завершении исследования). НЯ оценивали с использованием Общих критериев терминологии для нежелательных явлений (CTCAE) версии 4.0 и записывали для всех рандомизированных субъектов.Individuals were asked about potential adverse events (AEs) at each study visit and at a safety follow-up call one to two weeks after the last visit (or sooner if the study ended early). AEs were assessed using the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0 and recorded for all randomized subjects.
Статистический анализStatistical analysis
Данные из полного набора для анализа, включая индивидуумов, рандомизированных и подвергшихся воздействию исследуемого продукта (для групп вмешательства), анализировали в соответствии с принципом «intention-to-treat» (все включенные пациенты, в зависимости от назначенного лечения). Исходные переменные сравнивали при помощи U-критерия Манна-Уитни для непрерывных данных и критерия хи-квадрат для пропорций. Исход или зависимые переменные анализировали с использованием линейных смешанных моделей с тестовыми визитами (исходный уровень, -2 недели, диссертация и НПВП) в качестве внутрииндивидуальных и лечением (тестовый продукт CNCM I-3690 или плацебо) в качестве межиндивидуальных независимых переменных, представляющих интерес, с их взаимодействием. Интересующие эффекты включали в себя основной эффект посещения или лечения и эффект взаимодействия. Предположение о нормальном распределении (на основе критерия Колмогорова-Смирнова) было проверено для всех результатов с преобразованием переменной результата для нормализации этого распределения. Структура дисперсии-ковариации, обеспечивающая наилучшее соответствие, была выбрана на основе самого низкого значения информационного критерия Акаике. Все данные анализировали в SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, USA), а оценки средних значений по методу наименьших квадратов даны как среднее±стандартная ошибка (SE).Data from the full analysis set, including individuals randomized and exposed to study product (intervention groups), were analyzed according to an intention-to-treat principle (all patients included, depending on treatment assignment). Outcome variables were compared using the Mann-Whitney U test for continuous data and the chi-square test for proportions. Outcome or dependent variables were analyzed using linear mixed models with test visits (baseline, -2 weeks, dissertation, and NSAIDs) as within-individual and treatment (CNCM I-3690 test product or placebo) as between-individual independent variables of interest, with their interaction. Effects of interest included the main effect of visit or treatment and the interaction effect. The assumption of normal distribution (based on the Kolmogorov-Smirnov test) was tested for all outcomes, transforming the outcome variable to normalize this distribution. The variance-covariance structure that provided the best fit was selected based on the lowest Akaike information criterion value. All data were analyzed in SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, USA), and least squares estimates of means are given as mean ± standard error (SE).
Изменения результатов или зависимой переменной оценивали между заранее определенными посещениями и сравнивали между курсами лечения, как подробно описано в разделе «Результаты исследования». Никаких стратегий контроля не применяли, и все сравнения проводили на уровне альфа 5%, за исключением изменений в многократных посещениях для каждого вторичного или исследовательского результата, которые корректировали на множественность с помощью способа Холма. Никаких других корректировок на множественность не производили. Проводили предварительно заявленный вторичный анализ (с коррекцией на возраст, пол, тему исследования и степень), анализ подгрупп (испытуемые с кортизолом во время стресса выше 90-го процентиля (P90) от исходного уровня) и медиационный анализ. Дополнительные и исследовательские анализы выполняли в случае, если значимые основные эффекты или эффекты взаимодействия не были объяснены заранее заданными анализами, с поправкой на множественное тестирование. Значение двухстороннего P <0,05 считали значимым, а значение 0,05 <P<0,10 - тенденцией. Результаты изложены в соответствии с принципами Консолидированных стандартов отчетности по испытаниям (CONSORT) 2010 года.Changes in outcome or dependent variable were assessed between prespecified visits and compared between treatments, as detailed in the Study Results section. No control strategies were used, and all comparisons were made at the 5% alpha level, except for changes in multiple visits for each secondary or exploratory outcome, which were adjusted for multiplicity using Holm's method. No other adjustments for multiplicity were made. Prespecified secondary analyzes (adjusting for age, sex, study topic, and grade), subgroup analyzes (subjects with cortisol during stress above the 90th percentile (P90) of baseline), and mediation analyzes were performed. Additional and exploratory analyzes were performed when significant main or interaction effects were not explained by prespecified analyses, adjusting for multiple testing. A two-sided P value of <0.05 was considered significant, and a value of 0.05 < P <0.10 was considered a trend. Results are reported in accordance with the 2010 Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) principles.
Тестирование продукции и дозировкаProduct testing and dosage
Продукт, представленный в ходе этого исследования, представляет собой охлажденный питьевой молочный продукт, предназначенный только для перорального употребления, в состав которого входят ингредиенты и пищевые добавки, разрешенные для применения в продуктах питания для потребителя: молоко, сливки, порошковое молоко или вода, лактоза, орто-фосфорная кислота (E338), и ароматизатор «фруктовый коктейль». Срок годности исследуемых продуктов составляет 35 суток при температуре 2-8°С.The product presented in this study is a refrigerated drinkable dairy product, intended for oral consumption only, containing ingredients and food additives approved for use in consumer foods: milk, cream, powdered milk or water, lactose, ortho-phosphoric acid (E338), and fruit cocktail flavoring. The shelf life of the studied products is 35 days at a temperature of 2-8°C.
ПродуктыProducts
Исследуемый продукт представлял собой непромышленный ферментированный свежий молочный продукт, содержащий штамм L. rhamnosus CNCM I-3690 1011 КОЕ/100 г (активный ингредиент) и основной метаболит ферментации, молочную кислоту. Добавляли лактозу и ароматизатор «фруктовый коктейль».The product studied was a non-industrial fermented fresh dairy product containing L. rhamnosus strain CNCM I-3690 10 11 CFU/100 g (active ingredient) and the main fermentation metabolite, lactic acid. Lactose and fruit cocktail flavoring were added.
Исследуемый продукт оценивали в исследовании по сравнению с контрольным продуктом, который представлял собой неферментированное коровье молоко, подкисленное неорганической кислотой, орто-фосфорной кислотой, не содержащее бактерии и молочную кислоту. Исследуемый продукт, и контрольный продукт были пригодны для питья, они имели одинаковый внешний вид и вкус, чтобы сохранить методологию двойного слепого исследования. Исследуемые и контрольные продукты упаковывали в идентичные пищевые белые емкости объемом 100 мл, закрытые алюминиевой крышкой.The test product was evaluated in the study in comparison to a control product, which was unfermented cow's milk acidified with inorganic acid, ortho-phosphoric acid, and free of bacteria and lactic acid. The test product and the control product were drinkable and identical in appearance and taste to maintain the double-blind methodology. The test and control products were packaged in identical 100 ml white food containers, closed with an aluminum lid.
Размер порции составлял 80 г/100 мл, потреблялся дважды в сутки (утром и вечером) в течение четырех недель, включая утро перед устным экзаменом. Потребляемая доза составила 2 флакона в сутки (2×100 мл), один на завтрак и один на ужин. Продукция хранится при контролируемой температуре (от +2 до +8°C) в холодильнике до конца срока годности.The serving size was 80 g/100 ml, consumed twice daily (morning and evening) for four weeks, including the morning before the oral exam. The consumed dose was 2 bottles per day (2×100 ml), one for breakfast and one for dinner. Products are stored at a controlled temperature (from +2 to +8°C) in the refrigerator until the expiration date.
РЕЗУЛЬТАТЫRESULTS
С января по июль 2018 г в исследование было включено 117 индивидуумов и 116 были рандомизированы после исключения 1 индивидуума во время вводного периода (фигура 4). Всего было включено 92 студента (55 девушек, средний возраст 23±1,9 года) (по 46 в группе). По базовым характеристикам отличий не было (таблица 1).From January to July 2018, 117 individuals were enrolled in the study and 116 were randomized after excluding 1 individual during the run-in period (Figure 4). A total of 92 students (55 girls, mean age 23±1.9 years) were included (46 per group). There were no differences in baseline characteristics (Table 1).
(n=46)(n=46)
Возраст (годы)
Женщины (%)
ИМТ
САД (мм рт.ст.)
ДАД (мм рт.ст.)
ЧСС (/мин)
Магистр (%)
Биомедицинские науки (%) Clinical and demographic data
Age (years)
Women (%)
BMI
SBP (mmHg)
DBP (mmHg)
Heart rate (/min)
Master (%)
Biomedical Sciences (%)
26 (56)
21,97±0,27
123,48±1,05
69,48±1,50
65,93±1,51
25 (54)
23 (50)23.23±0.32
26 (56)
21.97±0.27
123.48±1.05
69.48±1.50
65.93±1.51
25 (54)
23 (50)
28 (61)
21,56±0,35
125,24±1,10
70,22±1,52
66,93±1,68
22 (48)
30 (65)22.84±0.28
28 (61)
21.56±0.35
125.24±1.10
70.22±1.52
66.93±1.68
22 (48)
30 (65)
0,67
0,35
0,26
0,74
0,66
0,53
0,140.35
0.67
0.35
0.26
0.74
0.66
0.53
0.14
19 (83)
22,28±0,43
123,35±1,71
69,04±2,10
66,78±1,92
12 (52)
13 (56)24.09±0.61
19 (83)
22.28±0.43
123.35±1.71
69.04±2.10
66.78±1.92
12 (52)
13 (56)
GAD-7
PHQ-9 Anxiety and depression
GAD-7
PHQ-9
1,20±0,170.91±0.19
1.20±0.17
1,41±0,221.24±0.19
1.41±0.22
0,480.29
0.48
2,43±0,481.74±0.41
2.43±0.48
LMR
ФЭЛ (%)
ФЭМ (%) Permeability in vivo
LMR
FEL (%)
FEM (%)
0,12±0,008
9,54±0,590.03±0.003
0.12±0.008
9.54±0.59
0,10±0,007
9,34±0,390.03±0.002
0.10±0.007
9.34±0.39
>0,99
0,78>0.99
>0.99
0.78
0,10±0,01
10,06±10.03±0.002
0.10±0.01
10.06±1
CAR (нг*мин/мл)
Кортизол (нг/мл)
SAA (Ед/мл)
sIgA (мкг/мл) Saliva analysis
CAR (ng*min/ml)
Cortisol (ng/ml)
SAA (U/ml)
sIgA (µg/ml)
4,88±0,45
102,92±23,45
192,84±18,1010.30±0.62
4.88±0.45
102.92±23.45
192.84±18.10
5,81±0,81
76,44±12,76
164,48±12,1610.35±0.79
5.81±0.81
76.44±12.76
164.48±12.16
0,34
0,32
0,210.95
0.34
0.32
0.21
4,73±0,48
68,90±11,62
155,86±14,3611.57±0.94
4.73±0.48
68.90±11.62
155.86±14.36
STAI
PSS Questionnaires
STAI
P.S.S.
7,89±0,6929.80±0.84
7.89±0.69
7,85±0,7228.74±0.94
7.85±0.72
0,920.41
0.92
10,87±1,2132.87±1.66
10.87±1.21
соблюдение (%) Commitment to the product
compliance (%)
Таблица 1. Исходные характеристики исследуемой популяции, включая intent-to-treat (тестируемый продукт и лечение плацебо) и открытую группу. ИМТ, индекс массы тела; CAR, кортизоловый ответ на пробуждение; ДАД, диастолическое артериальное давление; FEL, фракционная экскреция лактулозы; FEM, фракционная экскреция маннита; GAD-7, опросник для общего тревожного расстройства-7, пункты; ЧСС, частота сердечных сокращений; LMR, соотношение лактулоза/маннит; NA, не применимо; PHQ-9, опросникпо здоровью пациентов-9, пункты; PSS, шкала воспринимаемого стресса; SAA, альфа-амилаза слюны; sIgA, секреторный иммуноглобин А; STAI, шкала тревожности Спилбергера-Ханина; САД, систолическое артериальное давление.Table 1. Baseline characteristics of the study population, including intent-to-treat (test product and placebo treatment) and open-label group. BMI, body mass index; CAR, cortisol awakening response; DBP, diastolic blood pressure; FEL, fractional excretion of lactulose; FEM, fractional excretion of mannitol; GAD-7, General Anxiety Disorder Questionnaire-7, items; HR, heart rate; LMR, lactulose/mannitol ratio; NA, not applicable; PHQ-9, Patient Health Questionnaire-9, items; PSS, Perceived Stress Scale; SAA, salivary alpha-amylase; sIgA, secretory immunoglobin A; STAI, Spielberger-Hanin Anxiety Inventory; SBP, systolic blood pressure.
Не было обнаружено различий между группами для LMR (Δ=0,003, 95% ДИ [-0,005; 0,01], p=0,51), ФЭЛ или ФЭМ. Внутригрупповой анализ показал увеличение ФЭМ во время экзамена по сравнению с исходным уровнем для группы с плацебо (10,6±3,7% против 9,3±2,5%, p=0,02), но не для L. rhamnosus (10±4% против 9,5±3,9%, p=0,23).There were no differences between groups for LMR (Δ=0.003, 95% CI [-0.005, 0.01], p=0.51), FEL or FEM. Within-group analysis showed an increase in FEM during the exam compared with baseline for the placebo group (10.6 ± 3.7% vs. 9.3 ± 2.5%, p = 0.02) but not for L. rhamnosus ( 10±4% versus 9.5±3.9%, p=0.23).
Как показано на фигуре 5, STAI увеличивалось во время стресса по сравнению с исходным уровнем для групп с плацебо (Δ=16,4, 95% ДИ [13,5; 19,3]) и с тестируемым продуктом CNCM I-3690 (Δ=11,7, 95% ДИ [8,8;14,6], p <0,0001). Однако меньшее увеличение во время стресса по сравнению с исходным уровнем наблюдалось в группе с тестируемым продуктом CNCM I-3690 по сравнению с плацебо (Δ=-4,7,95% ДИ [-8,8;-0,6], p=0,02).As shown in Figure 5, STAI increased during stress compared to baseline for the placebo (Δ=16.4, 95% CI [13.5, 19.3]) and test product CNCM I-3690 (Δ =11.7, 95% CI [8.8;14.6], p <0.0001). However, a smaller increase during stress compared to baseline was observed in the CNCM I-3690 test product group compared to placebo (Δ=-4.7.95% CI [-8.8,-0.6], p= 0.02).
Аналогичные результаты для LMR, ФЭЛ и STAI наблюдали у субъектов с кортизолом (стресс)>P90 кортизола (верхний 10-процентиль кортизола слюны, измеренный на исходном уровне). Анализ кортизола>P90 в подгруппах относится к тем индивидуумам, у которых уровень кортизола был выше этого значения на момент стресса, что составило более 10% добровольцев. Пороговое значение P90 кортизола слюны на исходном уровне (для всех индивидуумов в группах с тестируемым продуктом CNCM I-3690 и с плацебо вместе) составляло 9,046 нг/мл. Исходно у девяти индивидуумов уровень кортизола в слюне был >9,046 (=P90). При стрессе у 58 испытуемых кортизол слюны был >9,046.Similar results for LMR, FEL, and STAI were observed in subjects with cortisol (stress) >P90 cortisol (top 10 percentile of salivary cortisol measured at baseline). The subgroup analysis of cortisol >P90 refers to those individuals whose cortisol levels were above this value at the time of stress, which accounted for more than 10% of volunteers. The threshold P90 value for salivary cortisol at baseline (for all individuals in the CNCM I-3690 test product and placebo groups combined) was 9.046 ng/mL. At baseline, nine individuals had salivary cortisol levels >9.046 (=P90). During stress, 58 subjects had salivary cortisol >9.046.
Значительное увеличение у субъектов с кортизолом (стресс)>P90 кортизола (исходный уровень) наблюдали для ФЭМ во время стресса по сравнению с исходным уровнем и во время приема продукта по сравнению с исходным уровнем с плацебо, но не с тестируемым продуктом CNCM I-3690.Significant increases in subjects with cortisol (stress)>P90 cortisol (baseline) were observed for PEM during stress compared to baseline and during product intake compared to baseline with placebo but not with test product CNCM I-3690.
Как показано на фигуре 6, PSS увеличился во время стресса по сравнению с исходным уровнем для плацебо (Δ=3, 95% ДИ [0,9; 5,1], p=0,006), но не в группах тестируемых продуктов CNCM I-3690, более низкий рост во время стресса по сравнению с исходным уровнем наблюдали в группе тестируемого продукта CNCM I-3690 по сравнению с плацебо (Δ=-3,6, 95% ДИ [-6,4;-0,8], p=0,01).As shown in Figure 6, PSS increased during stress compared to baseline for placebo (Δ=3, 95% CI [0.9, 5.1], p=0.006), but not in the CNCM I- test product groups. 3690, lower growth during stress compared with baseline was observed in the test product group CNCM I-3690 compared with placebo (Δ=-3.6, 95% CI [-6.4, -0.8], p =0.01).
Стресс-индуцированное увеличение ФЭМ и PSS с плацебо было более выраженным в анализе подгрупп (кортизол >P90), со значительной разницей между группами лечения для PSS (см. дополнительные результаты). Вызванное стрессом увеличение ФЭМ (фигура 7A и B) и PSS (фигура 8A и B) проиллюстрировано для анализов «intent-to-treat» и анализа подгрупп.Stress-induced increases in FEM and PSS with placebo were more pronounced in subgroup analyzes (cortisol >P90), with a significant difference between treatment groups for PSS (see Supplementary Results). Stress-induced increases in FEM (Figure 7A and B) and PSS (Figure 8A and B) are illustrated for intent-to-treat and subgroup analyses.
Было высказано предположение, что описанное выше воздействие CNCM I-3690 на субъективный стресс и выведение маннитов зависели от уровня активации оси HPA (гипоталамус-гипофиз-надпочечники). Таким образом, опосредующий эффект кортизола тестировали путем добавления стандартизованного стресс-индуцированного изменения кортизола (Δcortisol) в модели для ФЭМ и PSS. Стресс-индуцированное увеличение ФЭМ было обнаружено только у индивидуумов со средними или более высокими изменениями кортизола с плацебо, но не для исследуемого продукта CNCM I-3690 (фигура 7C и D), что согласуется с анализом подгрупп у индивидуумов со стресс-индуцированным кортизолом >P90 от исходного уровня. В то время как не было обнаружено медиации для PSS с плацебо, вызванное стрессом увеличение PSS было обнаружено только у индивидуумов с изменениями кортизола ниже среднего с тестируемым продуктом CNCM I-3690, что указывает на отсутствие профилактического эффекта с ограниченной активацией оси HPA (фигура 8 C и D).It was hypothesized that the above-described effects of CNCM I-3690 on subjective stress and mannitol clearance were dependent on the level of HPA axis activation. Therefore, the mediating effect of cortisol was tested by adding standardized stress-induced change in cortisol (Δcortisol) to the models for FEM and PSS. Stress-induced increases in FEM were only found in individuals with moderate or greater changes in cortisol with placebo, but not for study product CNCM I-3690 (Figure 7C and D), consistent with the subgroup analysis in individuals with stress-induced cortisol >P90 from the initial level. While no mediation was found for PSS with placebo, stress-induced increases in PSS were only found in individuals with below-average cortisol changes with the CNCM I-3690 test product, indicating a lack of preventive effect with limited HPA axis activation (Figure 8 C and D).
Серьезных нежелательных явлений не произошло.No serious adverse events occurred.
ЗАКЛЮЧЕНИЕCONCLUSION
Несмотря на то, что L. rhamnosus CNCM I-3690 не изменяет проницаемость кишечника, количественно определенную LMR, во время психологического стресса, L. rhamnosus CNCM I-3690, по-видимому, предотвращает вызванную стрессом повышенную проницаемость для маннита, путь, который отличается от гиперпроницаемости, индуцированной NSAID, для лактулозы. Субъективные маркеры стресса были снижены при приеме L. rhamnosus по сравнению с плацебо, что указывает на опосредованные кишечником эффекты.Although L. rhamnosus CNCM I-3690 does not alter LMR-quantified intestinal permeability during psychological stress, L. rhamnosus CNCM I-3690 appears to prevent stress-induced increased permeability to mannitol, a pathway that differs from NSAID-induced hyperpermeability to lactulose. Subjective markers of stress were reduced with L. rhamnosus compared to placebo, suggesting gut-mediated effects.
Claims (8)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/861,573 | 2019-06-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2022100081A RU2022100081A (en) | 2023-07-14 |
| RU2815833C2 true RU2815833C2 (en) | 2024-03-22 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8697054B2 (en) * | 2008-03-19 | 2014-04-15 | Campagnie Gervais Danone | Strain of Lactobacillus rhamnosus |
| WO2014071633A1 (en) * | 2012-11-12 | 2014-05-15 | Companie Gervais Danone | Use of lactobacillus rhamnosus strain for reducing weight gain and/or insulin resistance |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8697054B2 (en) * | 2008-03-19 | 2014-04-15 | Campagnie Gervais Danone | Strain of Lactobacillus rhamnosus |
| WO2014071633A1 (en) * | 2012-11-12 | 2014-05-15 | Companie Gervais Danone | Use of lactobacillus rhamnosus strain for reducing weight gain and/or insulin resistance |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| GIANFRANCO GROMPONE ET AL. Anti-Inflammatory Lactobacillus rhamnosus CNCM I-3690 Strain Protects against Oxidative Stress and Increases Lifespan in Caenorhabditis elegans. PLOS ONE, December 2012, vol.7, Issue 12:e52493, doi: 10.1371/journal.pone.0052493. KAREN-ANNE MCVEY NEUFELD ET AL. Mouse Strain Affects Behavioral and Neuroendocrine Stress Responses Following Administration of Probiotic Lactobacillus rhamnosus JB-1 or Traditional Antidepressant Fluoxetine. Frontiers in Neuroscience, 08 May 2018, vol.12, article 294, doi: 10.3389/fnins.2018.00294. R.F. SLYKERMAN ET AL. Effect of Lactobacillus rhamnosus HN001 in Pregnancy on Postpartum Symptoms of Depression and Anxiety: A Randomised Double-blind Placebo-controlled Trial. EBioMedicine, Volume 24, October 2017, Pages 159-165. R.F. SLYKERMAN ET AL. Effect of early probiotic supplementation on childhood cognition, behaviour and mood a randomised, placebo-controlled trial. Acta Paediatrica, 2018, 107(12):2172-2178. JOHN R. KELLY ET AL. L * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Savaiano et al. | Yogurt, cultured fermented milk, and health: A systematic review | |
| Jäger et al. | International society of sports nutrition position stand: probiotics | |
| Kadooka et al. | Effect of Lactobacillus gasseri SBT2055 in fermented milk on abdominal adiposity in adults in a randomised controlled trial | |
| Zubillaga et al. | Effect of probiotics and functional foods and their use in different diseases | |
| US6544568B2 (en) | Symbiotic functional food containing lactic acid bacteria | |
| US20100166721A1 (en) | Probotic compositions and uses thereof | |
| US20110165127A1 (en) | Dairy-derived probiotic compositions and uses thereof | |
| JP5923492B2 (en) | Probiotic strains for use in improving enteric nervous system | |
| EP2990045B1 (en) | Bifidobacterium animalis subsp. lactis for use in decreasing abdominal pain in a postmenopausal woman | |
| EP3285785B1 (en) | Composition for reducing intestinal gas production | |
| RU2769312C2 (en) | Use of lactic acid bacteria for treating or preventing gestational diabetes mellitus | |
| JP5816273B2 (en) | Probiotic strains for use in improving transepithelial resistance | |
| US20220241357A1 (en) | Composition for amelioration of anxiety and/or stress | |
| RU2815833C2 (en) | Composition for relieving anxiety and/or stress | |
| Georgieva et al. | Probiotics: past, present, and future challenges | |
| Asiri et al. | Effect of functional ingredients on viability of Lactobacillus acidophilus bacteria in nondairy probiotic products | |
| Renuka et al. | Delivery of Probiotics in the Food Industries | |
| US20220218767A1 (en) | Blood glucose control and anti-obesity probiotics compositions in a specific selection and ratio | |
| Ali | DAIRY PRODUCTS, A GOOD RESERVIOR FOR TRANSFER PROBIOTICS | |
| Mukisa | Probiotics: what is Africa doing | |
| Wojciechowska-Alwin et al. | Influence of natural dairy probiotics on health | |
| Varshney | An analysis of probiotics | |
| Kiani | Bugs in our guts–not all bacteria are bad: how probiotics keep us healthy | |
| CN117343869A (en) | Application of bifidobacterium animalis in preparation of products for reducing complications after heart valve operation | |
| GS | Comparative Evaluation of the Efficacy of the Probiotic, Chlorhexidineand Fluoride Mouthwash Against Salivary Streptococcus Mutans-An in Vivo Study |