RU2815643C2 - Pharmaceutical parenteral composition of double agonist glp1/2 - Google Patents
Pharmaceutical parenteral composition of double agonist glp1/2 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2815643C2 RU2815643C2 RU2021139206A RU2021139206A RU2815643C2 RU 2815643 C2 RU2815643 C2 RU 2815643C2 RU 2021139206 A RU2021139206 A RU 2021139206A RU 2021139206 A RU2021139206 A RU 2021139206A RU 2815643 C2 RU2815643 C2 RU 2815643C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- glp
- dual
- pharmaceutical composition
- mannitol
- parenteral pharmaceutical
- Prior art date
Links
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title claims abstract description 382
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 325
- 101100337060 Caenorhabditis elegans glp-1 gene Proteins 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 520
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 329
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 11
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 494
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 claims description 494
- 102400000326 Glucagon-like peptide 2 Human genes 0.000 claims description 493
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 claims description 493
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims description 492
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 claims description 492
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 372
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 329
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 238
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 177
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 157
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 157
- 229940125542 dual agonist Drugs 0.000 claims description 139
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 118
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 112
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 91
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 90
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 63
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 23
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 23
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 23
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 20
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 20
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 20
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical group [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 18
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine group Chemical group N[C@H](CCCCN)C(=O)O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 15
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 15
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 claims description 14
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 13
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 11
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 10
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 7
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 7
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 5
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 5
- 208000012696 congenital leptin deficiency Diseases 0.000 claims description 5
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 5
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 5
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010059017 Intestinal mass Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 3
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 claims description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010044697 tropical sprue Diseases 0.000 claims description 3
- 206010049416 Short-bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 claims 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 claims 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims 1
- 108091016366 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Proteins 0.000 abstract description 23
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract description 10
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 150
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 90
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 79
- 101150037468 CPD1 gene Proteins 0.000 description 74
- 101100108853 Mus musculus Anp32e gene Proteins 0.000 description 74
- 101100221809 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cpd-7 gene Proteins 0.000 description 74
- 101100165815 Oryza sativa subsp. japonica CYP90A3 gene Proteins 0.000 description 74
- 101100490727 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) AIF1 gene Proteins 0.000 description 74
- 101150025236 dmaW gene Proteins 0.000 description 74
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 74
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 69
- -1 D-mannitol Chemical compound 0.000 description 58
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 58
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 53
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 37
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 36
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 35
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 29
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 29
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 28
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 28
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 23
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 22
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 16
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 15
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 14
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 13
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 13
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 12
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 12
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 11
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 11
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 11
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 8
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 8
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 8
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 8
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 8
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 7
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 7
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 5
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 239000012601 sub-visual particle Substances 0.000 description 4
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 4
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Ornithine Chemical compound NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000012347 Parenteral nutrition associated liver disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 3
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 101800001442 Peptide pr Proteins 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 2
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007358 intestinal barrier function Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000003818 metabolic dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- SJUXYGVRSGTPMC-IMJSIDKUSA-N Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O SJUXYGVRSGTPMC-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- HZYFHQOWCFUSOV-IMJSIDKUSA-N Asn-Asp Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HZYFHQOWCFUSOV-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N Asn-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SONUFGRSSMFHFN-IMJSIDKUSA-N Asn-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SONUFGRSSMFHFN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015626 Glucagon-Like Peptide-2 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010024044 Glucagon-Like Peptide-2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102100035043 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Human genes 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011188 deamidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 102220093061 rs139517777 Human genes 0.000 description 1
- 102220067506 rs150937126 Human genes 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000930 thermomechanical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Abstract
Description
По настоящей заявке испрашивается приоритет патентной заявки EP № 19180233.9, поданной 14 июня 2019 года. Заявка прямо включена в настоящий документ в полном объеме в качестве ссылки.This application claims priority to patent application EP No. 19180233.9, filed June 14, 2019. The application is expressly incorporated herein in its entirety by reference.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИTECHNICAL FIELD
Эта заявка относится к фармацевтическим композициям, подходящим для парентерального введения людям. Таким образом, настоящая заявка касается изотонических фармацевтических композиций для парентерального введения. Фармацевтические композиции по изобретению особенно стабильны и имеют выгодный срок хранения.This application relates to pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration to humans. Thus, the present application concerns isotonic pharmaceutical compositions for parenteral administration. The pharmaceutical compositions according to the invention are particularly stable and have an advantageous shelf life.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИTECHNICAL FIELD
Пептиды являются важным сегментом фармацевтической промышленности. Несмотря на огромные успехи в производстве активного фармацевтического ингредиента (API), производство лекарственных препаратов на основе пептидов по-прежнему является серьезной проблемой. Проблемы, связанные с разработкой пептидных составов, часто недооцениваются или игнорируются.Peptides are an important segment of the pharmaceutical industry. Despite tremendous advances in active pharmaceutical ingredient (API) production, the production of peptide-based drugs remains a major challenge. The challenges associated with developing peptide formulations are often underestimated or ignored.
Как правило, пептиды определяются как полипептиды, содержащие менее 50 аминокислотных остатков, и часто не имеют организованной третичной или глобулярной структуры. Некоторые принимают вторичные структуры, хотя это, как правило, ограничено, например, одним витком α-спирали. Хотя их меньший размер делает их доставку через биологические барьеры проще, чем более крупных белков, их составление может быть проблематичным.In general, peptides are defined as polypeptides containing fewer than 50 amino acid residues and often do not have an organized tertiary or globular structure. Some adopt secondary structures, although this is typically limited to, for example, one turn of an α-helix. Although their smaller size makes them easier to deliver across biological barriers than larger proteins, their formulation can be challenging.
Некоторые из проблем составления, связанных с пептидами, в частности, включают: химическую нестабильность; принятие множественных конформеров; их склонность к самоассоциации; и сложную физическую нестабильность, такую как образование геля, образование амилоида и/или осаждение.Some of the formulation challenges associated with peptides include: chemical instability; acceptance of multiple conformers; their tendency to self-associate; and complex physical instability such as gelation, amyloid formation and/or precipitation.
Наиболее распространенной проблемой является химическая деградация пептидов и белков через механизмы деградации, такие как деамидирование и окисление. Аминокислотная последовательность данного пептида определяет, в какой степени на него влияют реакции деамидирования и/или окисления. Скорости окисления конкретных остатков, таких как остатки Met, коррелируют со степенью воздействия растворителя. Поскольку пептиды не обладают глобулярной структурой, которая может блокировать реакционноспособные группы, боковые цепи почти всех остатков в пептиде полностью подвергаются воздействию растворителя, что обеспечивает максимальный контакт с активными формами кислорода. Деамидирование включает гидролиз амидной боковой цепи аминокислотных остатков, таких как Asn и Gln. Кроме того, высокая степень гибкости пептидной цепи приводит к высоким скоростям деамидирования по сравнению с более сложными белками. Однако важно отметить, что природа аминокислоты после деамидирования, например, аминокислоты, после Asn, также влияет на скорость деамидирования. Пептиды, не имеющие стерического объема и способности к водородному связыванию с боковой цепью Asn, могут даже еще больше ускорить реакцию. Как правило, комбинации аминокислот Asn-Gly, Asn-Ala, Asn-Ser и Asn-Asp показывают скорость реакции, которую ученым приходится учитывать и тестировать для обеспечения стабильных фармацевтических композиций. Наибольший контроль над гидролитическими реакциями, включая деамидирование, обеспечивается стабильными и надежными рН и буферными системами. Однако на такие стабильные и надежные pH и буферные системы будут влиять дополнительные эксципиенты, добавляемые в композицию.The most common problem is the chemical degradation of peptides and proteins through degradation mechanisms such as deamidation and oxidation. The amino acid sequence of a given peptide determines the extent to which it is affected by deamidation and/or oxidation reactions. Oxidation rates of specific residues, such as Met residues, correlate with the degree of solvent exposure. Because peptides do not have a globular structure that can block reactive groups, the side chains of almost all residues in the peptide are completely exposed to solvent, allowing for maximum exposure to reactive oxygen species. Deamidation involves hydrolysis of the amide side chain of amino acid residues such as Asn and Gln. In addition, the high degree of flexibility of the peptide chain results in high rates of deamidation compared to more complex proteins. However, it is important to note that the nature of the amino acid after deamidation, such as the amino acid after Asn, also affects the rate of deamidation. Peptides that lack steric bulk and the ability to hydrogen bond to the Asn side chain can even further speed up the reaction. Typically, the amino acid combinations Asn-Gly, Asn-Ala, Asn-Ser and Asn-Asp show reaction rates that scientists have to account for and test to ensure stable pharmaceutical compositions. The greatest control over hydrolytic reactions, including deamidation, is provided by stable and reliable pH and buffer systems. However, such stable and reliable pH and buffer systems will be affected by additional excipients added to the composition.
Для удобства во время введения, многие дозированные формы должны быть «изотоническими» с жидкостями организма в месте инъекции, например, парентеральные, офтальмологические и назальные растворы. Боль и раздражение в месте введения могут возникать, если состав является гипертоническим или гипотоническим. Дополнительные изотонические композиции предотвращают осмотический шок в месте инъекции. Собственная тоничность каждого пептида влияет на общую тоничность, зависящую от общей концентрации пептида в изотонической парентеральной фармацевтической композиции и от того, в какой степени для достижения тоничности в композицию необходимо добавлять агенты, регулирующие тоничность. Тоничность представляет собой «эффективную осмоляльность», равную сумме концентраций растворенных веществ, которые способны оказывать осмотическое воздействие через мембрану. Биологические системы совместимы с растворами, имеющими аналогичное осмотическое давление, т. е. эквивалентное количество растворенных веществ, и, таким образом, это желательно для лекарственных средств, которые вводят парентерально. Например, эритроциты, плазма крови и 0,9% раствор хлорида натрия содержат примерно одинаковое количество частиц растворенного вещества на единицу объема и называются изоосмотическими и изотоническими. Если растворы не содержат одинаковое количество растворенных частиц, т. е. они содержат больше (гипертонические) или меньше (гипотонические), то может потребоваться изменение композиции раствора так, чтобы привести их в приемлемый диапазон. Существует целый ряд не ионных и ионных агентов, регулирующих тоничность. Не ионные могут быть выбраны из декстрозы, пропиленгликоля, глицерина, маннита, такого как D-маннит, и сорбита. Ионные агенты, регулирующие тоничность, могут включать галогениды щелочных или щелочноземельных металлов, такие как CaCl2, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr, NaCl или Na2SO4.For convenience during administration, many dosage forms must be “isotonic” with body fluids at the injection site, such as parenteral, ophthalmic, and nasal solutions. Pain and irritation at the injection site may occur if the formulation is hypertonic or hypotonic. Additional isotonic compositions prevent osmotic shock at the injection site. The intrinsic tonicity of each peptide influences the overall tonicity, depending on the total concentration of the peptide in the isotonic parenteral pharmaceutical composition and the extent to which tonicity-regulating agents must be added to the composition to achieve tonicity. Tonicity is the "effective osmolality" equal to the sum of the concentrations of solutes that are capable of exerting an osmotic effect across the membrane. Biological systems are compatible with solutions having similar osmotic pressure, i.e., equivalent amounts of solutes, and thus is desirable for drugs that are administered parenterally. For example, red blood cells, blood plasma, and 0.9% sodium chloride solution contain approximately the same number of solute particles per unit volume and are called isosmotic and isotonic. If solutions do not contain the same amount of dissolved particles, i.e. they contain more (hypertonic) or less (hypotonic), then it may be necessary to change the solution composition to bring them into an acceptable range. There are a number of non-ionic and ionic agents that regulate tonicity. Non-ionic may be selected from dextrose, propylene glycol, glycerol, mannitol such as D-mannitol, and sorbitol. Ionic tonicity adjusting agents may include alkali or alkaline earth metal halides such as CaCl 2 , KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr, NaCl or Na 2 SO 4 .
На гипотоничность и гипертоничность можно влиять через специфический выбор эксципиентов и их количества в составе. Например, разработчик состава может увеличить или уменьшить концентрацию некоторых компонентов состава для достижения наилучшей возможной химической или физической стабильности, а также срока годности при хранении и других желаемых свойств лекарственных средств.Hypotonicity and hypertonicity can be influenced through a specific choice of excipients and their quantities in the composition. For example, the formulation developer may increase or decrease the concentration of certain components of the formulation to achieve the best possible chemical or physical stability, as well as shelf life and other desired drug properties.
Эксципиенты добавляют в парентеральные составы для повышения или поддержания растворимости (солюбилизаторы) и/или стабильности (буферы, антиоксиданты, хелатирующие агенты, крио - и лиопротекторы) активного ингредиента. Эксципиенты во многих случаях важны в парентеральных составах для обеспечения безопасности (антимикробные консерванты), минимизации боли и раздражения при инъекции (агенты, регулирующие тоничность) и контроля или пролонгации доставки лекарственного средства (полимеры). Все это примеры положительных или синергических взаимодействий между эксципиентами и лекарственными средствами. Однако любой эксципиент, добавляемый в композицию, может вызывать негативные эффекты, такие как потеря растворимости, активности и/или химической/физической стабильности пептидов, повышенная самоагрегация или фибрилляция, что, в свою очередь, может сделать лекарственное средство небезопасным для введения.Excipients are added to parenteral formulations to increase or maintain the solubility (solubilizers) and/or stability (buffers, antioxidants, chelating agents, cryo- and lyoprotectants) of the active ingredient. Excipients are in many cases important in parenteral formulations to ensure safety (antimicrobial preservatives), minimize injection pain and irritation (tonicity agents), and control or prolong drug delivery (polymers). These are all examples of positive or synergistic interactions between excipients and drugs. However, any excipient added to the composition may cause negative effects such as loss of solubility, activity and/or chemical/physical stability of the peptides, increased self-aggregation or fibrillation, which in turn may render the drug unsafe for administration.
Таким образом, специалист по составлению должен исследовать и оптимизировать все компоненты фармацевтической композиции, учитывая все взаимодействия, включая синергические и антагонистические, между эксципиентами и лекарственными средствами в парентеральных составах. Настоящее изобретение представляет неожиданно стабильную фармацевтическую композицию, содержащую выбранные пептиды. Thus, the compounder must examine and optimize all components of the pharmaceutical composition, taking into account all interactions, including synergistic and antagonistic, between excipients and drugs in parenteral formulations. The present invention provides an unexpectedly stable pharmaceutical composition containing selected peptides.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для парентерального введения выбранных пептидов, описанных в WO2018104561 (например, соединение 18 из WO2018104561), где подробно описаны соединения и их применение. Пример 4 из WO2018104561 представляет тестируемые составы соединений, которые там описаны, однако, он не представляет какую-либо парентеральную фармацевтическую композицию (например, ни одна из них не содержит агент, регулирующий тоничность).The present invention relates to pharmaceutical compositions for parenteral administration of selected peptides described in WO2018104561 (for example, compound 18 of WO2018104561), where the compounds and their use are described in detail. Example 4 of WO2018104561 represents test formulations of the compounds that are described therein, however, it does not represent any parenteral pharmaceutical composition (eg, none of them contain a tonicity agent).
WO2016066818 описывает агонисты GLP-1, агонисты GLP-2 и их комбинации, а также другие двойные агонисты GLP-1/GLP-2 и составы, содержащие буфер PBS, содержащий 3% маннита и 0,6% L-His, которые могут быть пригодны для парентерального введения описанных двойных агонистов GLP1/2.WO2016066818 describes GLP-1 agonists, GLP-2 agonists and combinations thereof, as well as other dual GLP-1/GLP-2 agonists and formulations containing a PBS buffer containing 3% mannitol and 0.6% L-His, which may be suitable for parenteral administration of the described dual GLP1/2 agonists.
WO2013164484 описывает аналоги GLP-2 и независимо перечисляет ряд агентов, регулирующих тоничность (т. е. создателей изотоничности) и подходящих рН буферных агентов, а также диапазоны рН, которые считаются подходящими для этих соединений.WO2013164484 describes GLP-2 analogs and independently lists a number of tonicity adjusting agents (ie, isotonicity makers) and suitable pH buffering agents, as well as pH ranges considered suitable for these compounds.
Ни в одном из этих документов не описана неожиданно стабильная фармацевтическая композиция, подходящая для парентерального введения в соответствии с настоящим изобретением.None of these documents disclose a surprisingly stable pharmaceutical composition suitable for parenteral administration in accordance with the present invention.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
Эта заявка представляет химически стабильные парентеральные фармацевтические композиции, содержащие один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2. Таким образом, заявка представляет изотонические фармацевтические композиции, содержащие один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих общую формулу А, подходящие для парентерального введения людям. This application provides chemically stable parenteral pharmaceutical compositions containing one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists. Thus, the application provides isotonic pharmaceutical compositions containing one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists containing the general formula A, suitable for parenteral administration to humans.
В некоторых аспектах, это изобретение представляет химически стабильную парентеральную фармацевтическую композицию, содержащую один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащую, по меньшей мере, примерно 1 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2, содержащего общую формулу А:In some aspects, this invention provides a chemically stable parenteral pharmaceutical composition containing one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, containing at least about 1 mg/ml of a dual GLP-1/GLP-2 agonist containing a total formula A:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),
где Х5 является T или S; X7 является T или S; Х28 является Q, E, A, H, Y, L, K, R или S; Х29 является H, Y или Q, и, по меньшей мере, один из X5 и X7 является Т, и где [Ψ] указывает L или D лизиновый остаток, в котором боковая цепь конъюгирована с двойным агонистом GLP-1/GLP-2, и где указанная боковая цепь выбрана из списка, состоящего из: К([17-карбокси-гептадеканоил]-изоGlu), К([17-карбокси-гептадеканоил]-изоGlu-КЕК-Peg3); К([17-карбокси-гептадеканоил]-изоGlu-Peg3), K([19-карбокси-нонадеканоил]-изоGlu), K([19-карбокси-нонадеканоил]-изоGlu-КЕК), K([19-карбокси-нонадеканоил]-изоGlu-КЕК-Peg3); К([19-карбокси-нонадеканоил]-изоGlu-КЕК-Peg3-Peg3), K([19-карбокси-нонадеканоил]-изоGlu-Peg3-Peg3), K([19-карбокси-нонадеканоил]-изоLys-Peg3-Peg3-Peg3); К([Гексадеканоил]-βAla-; К([Гексадеканоил]-изоGlu); или K(Октадеканоил), и где указанная композиция дополнительно содержит примерно 20-200 мМ буферного компонента, или от примерно 5 мМ до примерно 50 мМ компонента фосфатного буфера, предпочтительно, от примерно 10 мМ до примерно 40 мМ, более предпочтительно, от примерно 15 мМ до примерно 30 мМ, и наиболее предпочтительно, примерно 20 мМ компонента фосфатного буфера, и примерно 1-360 мМ одного или нескольких агентов, регулирующих тоничность, предпочтительно примерно 150-250 мМ одного или нескольких агентов, регулирующих тоничность, где один или несколько агентов, регулирующих тоничность, являются ионными или не ионными агентами, регулирующими тоничность, где указанный ионный агент, регулирующий тоничность, выбран из солей, галогенидов щелочного металла или щелочноземельного металла, и указанным не ионным агентом, регулирующим тоничность, является маннит, например, D-маннит, и где указанная композиция имеет рН от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2.where X5 is T or S; X7 is T or S; X28 is Q, E, A, H, Y, L, K, R or S; X29 is H, Y or Q, and at least one of X5 and X7 is T, and where [Ψ] indicates an L or D lysine residue in which the side chain is conjugated to a dual GLP-1/GLP-2 agonist, and wherein said side chain is selected from the list consisting of: K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu), K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu-KEK-Peg3); K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu-Peg3), K([19-carboxy-nonadecanoyl]-isoGlu), K([19-carboxy-nonadecanoyl]-isoGlu-KEK), K([19-carboxy- nonadecanoyl]-isoGlu-KEK-Peg3); K([19-carboxy-nonadecanoyl]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3), K([19-carboxy-nonadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3), K([19-carboxy-nonadecanoyl]-isoLys-Peg3- Peg3-Peg3); K([Hexadecanoyl]-βAla-; K([Hexadecanoyl]-isoGlu); or K(Octadecanoyl), and wherein the composition further contains about 20-200 mM of a buffer component, or from about 5 mM to about 50 mM of a phosphate buffer component preferably from about 10 mM to about 40 mM, more preferably from about 15 mM to about 30 mM, and most preferably about 20 mM of a phosphate buffer component, and about 1-360 mM of one or more tonicity adjusting agents, preferably about 150-250 mM of one or more tonicity adjusting agents, wherein the one or more tonicity adjusting agents are ionic or non-ionic tonicity adjusting agents, wherein said ionic tonicity adjusting agent is selected from salts, alkali metal halides, or an alkaline earth metal and wherein said non-ionic tonicity adjusting agent is mannitol, for example D-mannitol, and wherein said composition has a pH of from about pH 7.0 to about pH 8.2.
В некоторых аспектах, конкретные и специфические изотонические парентеральные композиции подробно описаны в описании изобретения и пронумерованных не ограничивающих аспектах, содержащийся в указанном описании изобретения.In some aspects, specific and specific isotonic parenteral compositions are described in detail in the specification and numbered non-limiting aspects contained in said specification.
Химическая стабильность двойного агониста GLP-1/GLP-2 в момент времени Y в любой из тестируемых композиций, описанных в настоящем документе, может быть выражены как относительная чистота XY двойного агониста GLP-1/GLP-2 и определяется через измерение абсолютной чистоты Х’ двойного агониста GLP-1/GLP-2 и нормализацию ее до абсолютной чистоты Х0 двойного агониста GLP-1/GLP-2 в день ноль (день 0), где абсолютную чистоту определяют ВЭЖХ в данный момент времени Y путем определения чистоты пика, соответствующего двойному агонисту GLP-1/GLP-2.The chemical stability of the GLP-1/GLP-2 dual agonist at time Y in any of the test compositions described herein can be expressed as the relative purity X Y of the GLP-1/GLP-2 dual agonist and is determined by measuring the absolute purity X ' dual GLP-1/GLP-2 agonist and normalizing it to the absolute purity X 0 of the dual GLP-1/GLP-2 agonist on day zero (day 0), where the absolute purity is determined by HPLC at a given time point Y by determining the peak purity, corresponding to a dual GLP-1/GLP-2 agonist.
Неожиданно было обнаружено, что химическая стабильность описанных двойных агонистов GLP-1/GLP-2 в парентеральной фармацевтической композиции, содержащей маннит в качестве не ионного агента, регулирующего тоничность, имеет стабильную и высокую химическую стабильность по сравнению с фармацевтическими композициями, содержащими другие агенты, регулирующие тоничность, такие как сахароза, декстроза, глицерин, пропиленгликоль, и маннит в сочетании с буферным L-гистидином.Surprisingly, the described dual GLP-1/GLP-2 agonists in a parenteral pharmaceutical composition containing mannitol as a non-ionic tonicity-regulating agent have been found to have stable and high chemical stability compared to pharmaceutical compositions containing other tonicity-regulating agents. tonics such as sucrose, dextrose, glycerol, propylene glycol, and mannitol in combination with buffered L-histidine.
Неожиданно было обнаружено, что химическая стабильность описанных двойных агонистов GLP-1/GLP-2 в парентеральной фармацевтической композиции, содержащей ионные агенты, регулирующие тоничность, такие как NaCl, имеет химическую стабильность, которая, по меньшей мере, так не хуже (т. е. сопоставима с), как для фармацевтических композиций, не содержащих какие-либо агенты, регулирующие тоничность, и более высокую нормализованную стабильность, чем композиции, содержащие другие агенты, регулирующие тоничность, такие как сахароза, декстроза и глицерин.Surprisingly, it has been discovered that the described dual GLP-1/GLP-2 agonists in a parenteral pharmaceutical composition containing ionic tonicity agents such as NaCl have a chemical stability that is at least as good (i.e. . comparable to) both for pharmaceutical compositions containing no tonicity agents and higher normalized stability than compositions containing other tonicity agents such as sucrose, dextrose and glycerol.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDESCRIPTION OF THE INVENTION
В некоторых аспектах настоящего изобретения, представлена химически стабильная парентеральная композиция, содержащая один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащая, по меньшей мере, примерно 1 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2, содержащего общую формулу А:In some aspects of the present invention, there is provided a chemically stable parenteral composition containing one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, containing at least about 1 mg/ml of a dual GLP-1/GLP-2 agonist containing the general formula A:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),
где Х5 является T или S; X7 является T или S; Х28 является Q, E, A, H, Y, L, K, R или S; Х29 является Н, Y или Q, и, по меньшей мере, один из X5 и X7 является Т, и где [Ψ] указывает на L или D лизиновый остаток, в котором боковая цепь конъюгирована с GLP-1/GLP-2 двойным агонистом, и где указанной боковой цепью является [К([17-карбокси-гептадеканоил]-изоGlu)], и где указанная композиция дополнительно содержит примерно 20-200 мМ буферного компонента, или от примерно 5 мМ до примерно 50 мМ компонента фосфатного буфера, предпочтительно, от примерно 10 мМ до примерно 40 мМ, более предпочтительно, от примерно 15 мМ до примерно 30 мМ, и наиболее предпочтительно, примерно 20 мМ компонента фосфатного буфера, и примерно 1-360 мМ одного или нескольких агентов, регулирующих тоничность, предпочтительно примерно 150-250 мМ одного или нескольких агентов, регулирующих тоничность, где указанные один или несколько агентов, регулирующих тоничность, являются не ионными агентами, регулирующими тоничность, которые являются маннитом, например, D-маннитом, и где указанная композиция имеет рН от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2.where X5 is T or S; X7 is T or S; X28 is Q, E, A, H, Y, L, K, R or S; X29 is H, Y or Q, and at least one of X5 and X7 is T, and where [Ψ] indicates an L or D lysine residue in which the side chain is conjugated to a GLP-1/GLP-2 dual agonist and wherein said side chain is [K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu)], and wherein said composition further comprises about 20 to 200 mM of a buffer component, or from about 5 mM to about 50 mM of a phosphate buffer component, preferably , from about 10 mM to about 40 mM, more preferably, from about 15 mM to about 30 mM, and most preferably, about 20 mM of a phosphate buffer component, and about 1-360 mM of one or more tonicity adjusting agents, preferably about 150 -250 mM of one or more tonicity adjusting agents, wherein said one or more tonicity adjusting agents are non-ionic tonicity adjusting agents that are mannitol, e.g. D-mannitol, and wherein said composition has a pH of about pH 7, 0 to approximately pH 8.2.
В предпочтительном аспекте, настоящее изобретение представляет изотоническую парентеральную фармацевтическую композицию, содержащую:In a preferred aspect, the present invention provides an isotonic parenteral pharmaceutical composition comprising:
а. по меньшей мере, примерно 1 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих общую формулу A:A. at least about 1 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists containing the general formula A:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),
где X5 является T или S; X7 является T или S; X28 является Q, E, A, H, Y, L, K, R или S; X29 является H и, по меньшей мере, один из X5 и X7 является T, иwhere X5 is T or S; X7 is T or S; X28 is Q, E, A, H, Y, L, K, R or S; X29 is H and at least one of X5 and X7 is T, and
где [Ψ] указывает L или D лизиновый остаток, в котором альбуминсвязывающая группа конъюгирована с двойным агонистом GLP-1/GLP-2, иwhere [Ψ] indicates an L or D lysine residue in which the albumin-binding group is conjugated to a dual GLP-1/GLP-2 agonist, and
где указанная альбуминсвязывающая группа является [K([17-карбокси-гептадеканоил]-изоGlu)]; иwherein said albumin-binding group is [K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu)]; And
b. от примерно 5 мМ до примерно 50 мМ компонента фосфатного буфера, предпочтительно, от примерно 10 мМ до примерно 40 мМ, более предпочтительно, от примерно 15 мМ до примерно 30 мМ, и наиболее предпочтительно, примерно 20 мМ компонента фосфатного буфера; иb. about 5 mM to about 50 mM phosphate buffer component, preferably about 10 mM to about 40 mM, more preferably about 15 mM to about 30 mM, and most preferably about 20 mM phosphate buffer component; And
с. от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ одного или нескольких тонизирующих агентов,With. from about 190 mM to about 240 mM of one or more tonic agents,
где указанный один или несколько тонизирующих агентов является не ионным агентом, регулирующим тоничность, и где не ионным агентом, регулирующим тоничность, является маннит,wherein said one or more tonicity agents is a non-ionic tonicity-regulating agent, and wherein the non-ionic tonicity-regulating agent is mannitol,
где указанная композиция дополнительно содержит растворитель, иwherein said composition further comprises a solvent, and
где указанная композиция имеет рН от примерно рН 6,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно рН от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0.wherein said composition has a pH of about pH 6.0 to about pH 8.2, preferably a pH of about pH 7.0 to about pH 8.0.
В некоторых аспектах, настоящее изобретение представляет химически стабильную парентеральную композицию, содержащую один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих, по меньшей мере, примерно 1 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2, содержащего общую формулу A: In some aspects, the present invention provides a chemically stable parenteral composition containing one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists containing at least about 1 mg/ml of a dual GLP-1/GLP-2 agonist containing the general formula A:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),
где X5 является T или S; X7 является T или S; X28 является Q, E, A, H, Y, L, K, R или S; X29 является H и, по меньшей мере, один из X5 и X7 является T, и где [Ψ] указывает L или D лизиновый остаток, в котором боковая цепь конъюгирована с двойным агонистом GLP-1/GLP-2, и где боковой цепью является [К([17-карбокси-гептадеканоил]-изоGlu)], и где указанная композиция дополнительно содержит примерно 20-200 мМ буферного компонента и примерно 1-360 мМ одного или нескольких агентов, регулирующих тоничность, предпочтительно, примерно 150-250 мМ одного или нескольких агентов, регулирующих тоничность, где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, является ионным агентом, регулирующим тоничность, выбранным из группы, состоящей из солей, галогенидов щелочных металлов или щелочноземельных металлов, и где указанная композиция имеет рН от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2.where X5 is T or S; X7 is T or S; X28 is Q, E, A, H, Y, L, K, R or S; X29 is H and at least one of X5 and X7 is T, and where [Ψ] indicates an L or D lysine residue in which the side chain is conjugated to a GLP-1/GLP-2 dual agonist, and where the side chain is [K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu)], and wherein said composition further comprises about 20-200 mM of a buffer component and about 1-360 mM of one or more tonicity adjusting agents, preferably about 150-250 mM of one or more tonicity adjusting agents, wherein said one or more tonicity adjusting agents is an ionic tonicity adjusting agent selected from the group consisting of salts, alkali metal halides or alkaline earth metals, and wherein said composition has a pH of about pH 7, 0 to approximately pH 8.2.
В некоторых аспектах, настоящее изобретение представляет химически стабильную парентеральную композицию, содержащую один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих, по меньшей мере, примерно 1 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2, содержащего общую формулу A:In some aspects, the present invention provides a chemically stable parenteral composition containing one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists containing at least about 1 mg/ml of a dual GLP-1/GLP-2 agonist containing the general formula A:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),
где X5 является T или S; X7 является T или S; X28 является Q, E, A, H, Y, L, K, R или S; X29 является H и, по меньшей мере, один из X5 и X7 является T, и где [Ψ] указывает L или D лизиновый остаток, в котором боковая цепь конъюгирована с двойным агонистом GLP-1/GLP-2, и где боковой цепью является [К([17-карбокси-гептадеканоил]-изоGlu)], и где указанная композиция дополнительно содержит примерно 20-200 мМ буферного компонента и примерно 1-360 мМ одного или нескольких агентов, регулирующих тоничность, предпочтительно, примерно 150-250 мМ одного или нескольких агентов, регулирующих тоничность, где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, является ионным агентом, регулирующим тоничность, выбранным из группы, состоящей CaCl2, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr, NaCl, Na2SO4, предпочтительно NaCl или KCl, и где указанная композиция имеет рН от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2.where X5 is T or S; X7 is T or S; X28 is Q, E, A, H, Y, L, K, R or S; X29 is H and at least one of X5 and X7 is T, and where [Ψ] indicates an L or D lysine residue in which the side chain is conjugated to a GLP-1/GLP-2 dual agonist, and where the side chain is [K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu)], and wherein said composition further comprises about 20-200 mM of a buffer component and about 1-360 mM of one or more tonicity adjusting agents, preferably about 150-250 mM of one or more tonicity adjusting agents, wherein said one or more tonicity adjusting agents is an ionic tonicity adjusting agent selected from the group consisting of CaCl 2 , KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr, NaCl, Na 2 SO 4 , preferably NaCl or KCl, and wherein said composition has a pH of from about pH 7.0 to about pH 8.2.
В некоторых аспектах, указанная химическая стабильность одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащихся в изотонический парентеральной фармацевтической композиции по изобретению, выражается как относительная чистота пика двойного агониста GLP-1/GLP-2 (т. е. основной пик) по данным ВЭЖХ в данный момент времени, и нормализованная до абсолютной чистоты пика двойного агониста GLP-1/GLP-2 (т. е. основного пика) в нулевой момент времени, которая устанавливается как 100%. Таким образом, в нулевое время химическая стабильность двойного агониста GLP-1/GLP-2 в указанной изотонической парентеральной фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет 100%.In some aspects, the specified chemical stability of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists contained in an isotonic parenteral pharmaceutical composition of the invention is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist peak (i.e., the main peak ) by HPLC at a given time point, and normalized to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist peak (i.e., the main peak) at time zero, which is set to 100%. Thus, at time zero, the chemical stability of the dual GLP-1/GLP-2 agonist in said isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention is 100%.
Неожиданно было обнаружено, что химическая стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях настоящего изобретения, где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, выбран из солей и/или маннита, такого как D-маннит, как описано в аспектах данного изобретения, имеет стабильную и высокую химическую стабильность по сравнению с фармацевтической композицией, содержащей другие агенты, регулирующие тоничность, такие как сахароза, декстроза, глицерин, пропиленгликоль и маннит, комбинированный с буферным L-гистидином.Surprisingly, it has been discovered that the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of the present invention, wherein said one or more tonicity-regulating agents are selected from salts and/or mannitol, such as D-mannitol, as described in aspects of this invention, has stable and high chemical stability compared to a pharmaceutical composition containing other tonicity agents such as sucrose, dextrose, glycerol, propylene glycol and mannitol combined with buffered L-histidine .
Неожиданно было обнаружено, что химическая стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, где маннит, такой как D-маннит, выбран в агентов, регулирующих тоничность, как описано в аспектах данного изобретения, имеет стабильную и высокую химическую стабильность по сравнению с фармацевтической композицией, содержащей другие агенты, регулирующие тоничность, такие как сахароза, декстроза, глицерин, пропиленгликоль, и маннит в комбинации с буферным L-гистидином.Surprisingly, it has been discovered that the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of the present invention wherein mannitol, such as D-mannitol, is selected as a tonicity regulating agent as described in aspects of this invention, has stable and high chemical stability compared to a pharmaceutical composition containing other agents that regulate tonicity, such as sucrose, dextrose, glycerol, propylene glycol, and mannitol in combination with buffered L-histidine.
Неожиданно было обнаружено, что химическая стабильность указанных одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композиций данного изобретения, содержащих соль, такую как NaCl, в качестве агента, регулирующего тоничность, имеют химическую стабильность, которая, по меньшей мере, не хуже (т. е. сопоставима с) чем у фармацевтических композиций, не содержащих какой-либо агент, регулирующий тоничность, и более высокую нормализованную стабильность, чем композиция, содержащая другие агенты, регулирующие тоничность, такие как сахароза, декстроза и глицерин.Surprisingly, it has been discovered that the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of the present invention containing a salt, such as NaCl, as a tonicity-regulating agent, which is at least as good as (i.e. comparable to) that of pharmaceutical compositions not containing any tonicity agent and higher normalized stability than a composition containing other tonicity agents such as sucrose , dextrose and glycerin.
СоединенияConnections
В некоторых аспектах, указанный двойной агонист GLP-1/GLP-2, содержащий общую формулу A, имеет общую формулу B:In some aspects, said dual GLP-1/GLP-2 agonist containing general formula A has general formula B:
H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (B), H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (B),
где Х5 является T или S; Х28 является Q, E, A, H, Y, L, K, R или S, и где [Ψ] указывает L или D лизиновый остаток, в котором боковая цепь конъюгирована с двойным агонистом GLP-1/GLP-2, и где боковой цепью является [К([17-карбокси-гептадеканоил]-изоGlu)].where X5 is T or S; X28 is Q, E, A, H, Y, L, K, R or S, and where [Ψ] indicates an L or D lysine residue in which the side chain is conjugated to a dual GLP-1/GLP-2 agonist, and where the side chain is [K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu)].
В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2, содержащих формулу A, содержащихся в одной или несколько парентеральных фармацевтических композициях по настоящему изобретению, является: H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD (SEQ ID№: 1).In some aspects, the one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists containing Formula A contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of the present invention is: H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD (SEQ ID NO: 1).
В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2, содержащих формулу A, содержащихся в одной или несколько парентеральных фармацевтических композициях по настоящему изобретению, является: In some aspects, the one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists containing Formula A contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of the present invention are:
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-изоGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH), или любая его фармацевтически приемлемая соль.Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH), or any pharmaceutically acceptable salt thereof.
В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2, содержащих формулу A, содержащихся в одной или несколько парентеральных фармацевтических композициях по настоящему изобретению, является:In some aspects, the one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists containing Formula A contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of the present invention are:
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-изоGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2 (CPD1NH2), или любая его фармацевтически приемлемая соль.Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH 2 (CPD1NH 2 ), or any pharmaceutically acceptable salt thereof.
В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2, содержащими формулу А, содержащимися в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композиций настоящего изобретения, является CPD1OH или любой его фармацевтически приемлемой солью. В некоторых аспектах, фармацевтически приемлемой солью CPD1OH является хлорид.In some aspects, the one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists containing Formula A contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of the present invention is CPD1OH or any pharmaceutically acceptable salt thereof. In some aspects, the pharmaceutically acceptable salt of CPD1OH is a chloride.
В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2, содержащими формулу А, содержащимися в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях этого изобретения, является CPD1NH2 или любая его фармацевтически приемлемая соль. В некоторых аспектах, фармацевтически приемлемой солью CPD1NH2 является хлорид.In some aspects, the one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists of Formula A contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of this invention is CPD1NH 2 or any pharmaceutically acceptable salt thereof. In some aspects, the pharmaceutically acceptable salt of CPD1NH 2 is a chloride.
В предпочтительном аспекте, указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2 является CPD1OH или любая его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно хлорид.In a preferred aspect, said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists is CPD1OH or any pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably a chloride.
Таблица 1 Выбранный двойной агонист GLP-1/GLP-2, содержащийся в одной или нескольких парентеральных композициях данного изобретения Table 1 A selected dual GLP-1/GLP-2 agonist contained in one or more parenteral compositions of the present invention
Таким образом, аббревиатура CPD1 относится к любой форме соединения, содержащего SEQ ID NO: 1, однако только CPD1ОН описывает соединение, содержащее SEQ ID NO: 1, где указанное соединение имеет -ОН форму (свободная кислота). CPD1 NH 2 форма относится к соединениям -NH 2 формы (амидированной формы). И CPD1OH, и CPD1 NH 2 могут быть превращены в фармацевтически приемлемую соль с получением лекарственного вещества в порошковой форме.Thus, the abbreviation CPD1 refers to any form of the compound containing SEQ ID NO: 1, however, only CPD1OH describes the compound containing SEQ ID NO: 1, where the specified compound is in the -OH form (free acid). CPD1 NH 2 form refers to compounds of the -NH 2 form (amidated form). Both CPD1OH and CPD1 NH 2 can be converted into a pharmaceutically acceptable salt to produce a drug substance in powder form.
Таблица 2 Аминокислотная последовательность, содержащаяся в одном или нескольких двойных агонистах GLP-1/GLP-2 настоящего изобретения table 2 Amino acid sequence contained in one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists of the present invention
X7 является T или S;
Х28 является Q, E, A, H, Y, L, K, R или S; Х29 является H, Y или QX5 is T, S;
X7 is T or S;
X28 is Q, E, A, H, Y, L, K, R or S; X29 is H, Y or Q
Х28 является Q, E, A, H, Y, L, K, R или SX5 is T, S;
X28 is Q, E, A, H, Y, L, K, R or S
Тоничность и агенты, регулирующие тоничностьTonicity and agents regulating tonicity
В некоторых аспектах, указанная изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения, содержащая один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих формулу A или B, является изотонической. В некоторых вариантах осуществления, осмоляльность композиций, описанных в настоящем документе, составляет примерно 300±120 мОсмол/кг. В некоторых вариантах осуществления, осмоляльность композиций, описанных в настоящем документе, составляет примерно 290±70 мОсмол/кг. В некоторых вариантах осуществления, осмоляльность композиций, описанных в настоящем документе, составляет от примерно 280 мОсмол/кг до примерно 320 мОсмол/кг. В некоторых вариантах осуществления, осмоляльность композиций, описанных в настоящем документе, составляет от примерно 290 мОсмол/кг до примерно 320 мОсмол/кг.In some aspects, said isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention containing one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists containing Formula A or B is isotonic. In some embodiments, the osmolality of the compositions described herein is about 300 ± 120 mOsmol/kg. In some embodiments, the osmolality of the compositions described herein is approximately 290 ± 70 mOsmol/kg. In some embodiments, the osmolality of the compositions described herein is from about 280 mOsmol/kg to about 320 mOsmol/kg. In some embodiments, the osmolality of the compositions described herein is from about 290 mOsmol/kg to about 320 mOsmol/kg.
В некоторых аспектах, указанная изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения, содержащая один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих SEQ ID NO: 1, является изотонической.In some aspects, the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention containing one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists containing SEQ ID NO: 1 is isotonic.
В некоторых аспектах, указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, содержащихся в парентеральной фармацевтической композиции настоящего изобретения, является не ионным агентом, регулирующим тоничность, которым является маннит, такой как D-маннит.In some aspects, the one or more tonicity-regulating agents contained in the parenteral pharmaceutical composition of the present invention is a non-ionic tonicity-regulating agent that is mannitol, such as D-mannitol.
В некоторых аспектах, указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, содержащихся в одной или несколько парентеральных фармацевтических композициях по настоящему изобретению, является ионным агентом, регулирующим тоничность, таким как соли, галогениды щелочных металлов или щелочноземельных металлов. В некоторых аспектах, указанный ионного агент, регулирующий тоничность, выбирают из списка, состоящего из: CaCl2, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr, NaCl или Na2SO4. В некоторых аспектах, указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является ионным агентом, регулирующим тоничность, которым является соль, такая как NaCl. В некоторых аспектах, указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях по настоящему изобретению, является ионным агентом, регулирующим тоничность, которым является соль, такая как KCl.In some aspects, the one or more tonicity adjusting agents contained in the one or more parenteral pharmaceutical compositions of the present invention is an ionic tonicity adjusting agent such as salts, alkali metal or alkaline earth metal halides. In some aspects, said ionic tonicity adjusting agent is selected from the list consisting of: CaCl 2 , KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr, NaCl, or Na 2 SO 4 . In some aspects, the one or more tonicity-regulating agents contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of the present invention is an ionic tonicity-regulating agent, which is a salt, such as NaCl. In some aspects, the one or more tonicity-regulating agents contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of the present invention is an ionic tonicity-regulating agent, which is a salt, such as KCl.
В некоторых аспектах, указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях настоящего изобретения, является смесью ионного и не ионного агента, регулирующего тоничность, такой как смесь соли и маннита, такого как D-маннит.In some aspects, the one or more tonicity-regulating agents contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of the present invention is a mixture of ionic and non-ionic tonicity-regulating agent, such as a mixture of salt and mannitol, such as D-mannitol.
В предпочтительном аспекте данного изобретения, агент, регулирующий тоничность, содержит маннит, предпочтительно D-маннит.In a preferred aspect of the present invention, the tonicity regulating agent contains mannitol, preferably D-mannitol.
В предпочтительном аспекте данного изобретения, агент, регулирующий тоничность, состоит из маннита, предпочтительно D-маннита.In a preferred aspect of the present invention, the tonicity regulating agent consists of mannitol, preferably D-mannitol.
В предпочтительном аспекте данного изобретения, агентом, регулирующим тоничность, является маннит, предпочтительно D-маннит.In a preferred aspect of the present invention, the tonicity regulating agent is mannitol, preferably D-mannitol.
В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, содержащимися в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является маннит, например, D-маннит, и присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 150 мМ до примерно 360 мМ. В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является маннит, например, D-маннит, и присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 150 мМ до примерно 300 мМ. В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является маннит, например, D-маннит, и присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 150 мМ до примерно 250 мМ. В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является маннит, например, D-маннит, и присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 210 мМ до 240 мМ. В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является маннит, например, D-маннит, и присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 210 мМ до примерно 230 мМ. В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является маннит, например, D-маннит, и присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации примерно 360 мМ. В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является маннит, например, D-маннит, и присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации примерно 300 мМ. В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является маннит, например, D-маннит, и присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации примерно 250 мМ. В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является маннит, такой как D-маннит, и присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации примерно 230 мМ.In some aspects, the one or more tonicity adjusting agents contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of the present invention is mannitol, e.g., D-mannitol, and is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of from about 150 mM to about 360 mM. mm. In some aspects, the one or more tonicity adjusting agents contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of this invention is mannitol, e.g., D-mannitol, and is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of from about 150 mM to about 300 mM. mm. In some aspects, the one or more tonicity adjusting agents contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of this invention is mannitol, e.g., D-mannitol, and is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of from about 150 mM to about 250 mM. mm. In some aspects, the one or more tonicity adjusting agents contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of this invention is mannitol, e.g., D-mannitol, and is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of from about 210 mM to 240 mM . In some aspects, the one or more tonicity adjusting agents contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of this invention is mannitol, e.g., D-mannitol, and is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of from about 210 mM to about 230 mM. mm. In some aspects, the one or more tonicity adjusting agents contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of the present invention is mannitol, e.g., D-mannitol, and is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of about 360 mM. In some aspects, the one or more tonicity adjusting agents contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of the present invention is mannitol, e.g., D-mannitol, and is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of about 300 mM. In some aspects, the one or more tonicity adjusting agents contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of the present invention is mannitol, e.g., D-mannitol, and is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of about 250 mM. In some aspects, the one or more tonicity adjusting agents contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of the present invention is mannitol, such as D-mannitol, and is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of about 230 mM.
В предпочтительном аспекте, маннит присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ. Предпочтительно, маннитом является D-маннит.In a preferred aspect, mannitol is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of from about 190 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM. Preferably, the mannitol is D-mannitol.
В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является NaCl или КCl, и присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 50 мМ до примерно 250 мМ. В некоторых аспектах, указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, содержащихся в одной или нескольких фармацевтических композиций по настоящему изобретению, является NaCl или KCl, и присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 150 мМ до примерно 200 мМ. В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является NaCl или KCl, и присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 200 мМ до примерно 250 мМ. In some aspects, the one or more tonicity adjusting agents contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of the present invention is NaCl or KCl, and is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of from about 50 mM to about 250 mM. In some aspects, the one or more tonicity adjusting agents contained in one or more pharmaceutical compositions of the present invention is NaCl or KCl, and is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of from about 150 mM to about 200 mM. In some aspects, the one or more tonicity adjusting agents contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of the present invention is NaCl or KCl, and is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of from about 200 mM to about 250 mM.
БуферBuffer
В некоторых аспектах, буферный компонент выбран из группы, состоящей из фосфатного буфера, цитратного буфера, гистидинового буфера или tris буфера или их комбинации.In some aspects, the buffer component is selected from the group consisting of a phosphate buffer, a citrate buffer, a histidine buffer, or a tris buffer, or a combination thereof.
В некоторых аспектах, буферный компонент может быть выбран из группы, состоящей из фосфатного буфера, цитратного буфера или tris буфера или их комбинации.In some aspects, the buffer component may be selected from the group consisting of a phosphate buffer, a citrate buffer, or a tris buffer, or a combination thereof.
В некоторых аспектах, буферный компонент может быть выбран из группы, состоящей из фосфатного буфера, tris буфера или их комбинации.In some aspects, the buffer component may be selected from the group consisting of a phosphate buffer, a tris buffer, or a combination thereof.
В некоторых аспектах, буферным компонентом, содержащимся в одной или несколько парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является фосфатный буфер. В некоторых аспектах, указанным буферным компонентом, содержащимся в одной или несколько парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является натрий-фосфатный буфер.In some aspects, the buffer component contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of the present invention is a phosphate buffer. In some aspects, the buffer component contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of the present invention is a sodium phosphate buffer.
В некоторых аспектах, буферным компонентом, содержащимся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является фосфатный буфер. В некоторых аспектах, указанным буферным компонентом, содержащимся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является натрий-фосфатный буфер, такой как Na2HPO4. В некоторых аспектах, буферным компонентом, содержащимся в одной или несколько парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является фосфатный буфер, и где указанный фосфатный буфер присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 1 мМ до примерно 200 мМ, например. от примерно 15 мМ до примерно 200 мМ, или от примерно 15 мМ до примерно 15-25 мМ. Указанная конечная концентрация может составлять от примерно 2 мМ до примерно 190 мМ, от примерно 3 мМ до примерно 180 мМ, от примерно 4 мМ до примерно 170 мМ, от примерно 5 мМ до примерно 160 мМ, от примерно 6 мМ до примерно 150 мМ, от примерно 7 мМ до примерно 140 мМ, от примерно 8 мМ до примерно 140 мМ, от примерно 9 мМ до примерно 130 мМ, от примерно 10 мМ до примерно 120 мМ, от примерно 11 мМ до примерно 100 мМ, от примерно 12 мМ до примерно 80 мМ, от примерно 13 мМ до примерно 60 мМ, от примерно 14 мМ, примерно 40 мМ, от примерно 15 мМ до примерно 30 мМ, от примерно 16 мМ, примерно до 27 мМ, от примерно 17 мМ до примерно 25 мМ или от примерно 18 мМ до примерно 23 мМ. В некоторых аспектах, указанным буферным компонентом, содержащимся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является фосфатный буфер и, где указанный фосфатный буфер присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации примерно 20 мМ. В некоторых аспектах, указанным буферным компонентом, содержащимся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является фосфатный буфер и, где фосфатный буфер присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации примерно 100 мМ.In some aspects, the buffer component contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of the present invention is a phosphate buffer. In some aspects, the buffer component contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of the present invention is a sodium phosphate buffer, such as Na 2 HPO 4 . In some aspects, the buffer component contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of the present invention is a phosphate buffer, and wherein said phosphate buffer is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of from about 1 mM to about 200 mM, for example. from about 15 mM to about 200 mM, or from about 15 mM to about 15-25 mM. Said final concentration may be from about 2 mM to about 190 mM, from about 3 mM to about 180 mM, from about 4 mM to about 170 mM, from about 5 mM to about 160 mM, from about 6 mM to about 150 mM, from about 7 mM to about 140 mM, from about 8 mM to about 140 mM, from about 9 mM to about 130 mM, from about 10 mM to about 120 mM, from about 11 mM to about 100 mM, from about 12 mM to about 80 mM, about 13 mM to about 60 mM, about 14 mM, about 40 mM, about 15 mM to about 30 mM, about 16 mM to about 27 mM, about 17 mM to about 25 mM, or from about 18 mM to about 23 mM. In some aspects, said buffer component contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of the present invention is a phosphate buffer and wherein said phosphate buffer is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of about 20 mM. In some aspects, said buffer component contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of the present invention is a phosphate buffer, wherein the phosphate buffer is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of about 100 mM.
В предпочтительном аспекте, указанный фосфатный буфер присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 30 мМ. In a preferred aspect, said phosphate buffer is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of from about 15 mM to about 30 mM.
Предпочтительно, указанный фосфатный буфер присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 5 мМ до примерно 50 мМ, предпочтительно, от примерно 10 мМ до примерно 40 мМ, более предпочтительно, от примерно 15 мМ до примерно 30 мМ и наиболее предпочтительно, примерно 20 мМ.Preferably, said phosphate buffer is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of about 5 mM to about 50 mM, preferably about 10 mM to about 40 mM, more preferably about 15 mM to about 30 mM, and most preferably about 20 mM.
В предпочтительном аспекте, указанный буфер является фосфатным буфером, предпочтительно натрий-фосфатным буфером, более предпочтительно динатрийфосфатом, дигидрофосфатом натрия или их комбинацией.In a preferred aspect, said buffer is a phosphate buffer, preferably a sodium phosphate buffer, more preferably disodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate or a combination thereof.
В одном аспекте, динатрийфосфат присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 1,5 мМ до примерно 19 мМ, предпочтительно, от 18 мМ до 19 мМ.In one aspect, disodium phosphate is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of from about 1.5 mM to about 19 mM, preferably from 18 mM to 19 mM.
В одном аспекте, дигидрофосфат натрия присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 1 мМ до примерно 3 мМ, предпочтительно, от 1 мМ до 2 мМ.In one aspect, sodium dihydrogen phosphate is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of from about 1 mM to about 3 mM, preferably from 1 mM to 2 mM.
В одном аспекте, буферные компоненты динатрийфосфат и дигидрофосфат натрия вместе находятся в конечной концентрации от примерно 5 мМ до примерно 50 мМ, предпочтительно, от примерно 10 мМ до примерно 40 мМ, более предпочтительно, от примерно 15 мМ до примерно 30 мМ.In one aspect, the buffer components disodium phosphate and sodium dihydrogen phosphate together are at a final concentration of from about 5 mM to about 50 mM, preferably from about 10 mM to about 40 mM, more preferably from about 15 mM to about 30 mM.
В наиболее предпочтительном аспекте, буферный компонент динатрийфосфат и дигидрофосфат натрия вместе находятся в конечной концентрации примерно 20 мМ.In the most preferred aspect, the buffer component disodium phosphate and sodium dihydrogen phosphate together are present at a final concentration of about 20 mM.
В некоторых аспектах, буфер не является гистидиновым буфером и/или не содержит гистидин, такой как L-гистидин.In some aspects, the buffer is not a histidine buffer and/or does not contain a histidine, such as L-histidine.
В некоторых аспектах, рН изотонической парентеральной фармацевтической композиции данного изобретения составляет от примерно рН 6,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, от примерно рН 7,0 до примерно рН 8.0. В некоторых аспектах, указанный рН изотонической парентеральной фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0. В некоторых аспектах, указанный рН изотонической парентеральной фармацевтической композиции данного изобретения составляет примерно рН 7,0. В некоторых аспектах, указанный рН изотонической парентеральной фармацевтической композиции данного изобретения составляет примерно рН 8,0. В некоторых аспектах, указанный рН изотонической парентеральной фармацевтической композиции данного изобретения составляет примерно рН 8,2. В некоторых аспектах, указанный рН изотонической парентеральной фармацевтической композиции данного изобретения составляет примерно рН 6,0. В некоторых аспектах, указанный рН изотонической парентеральной фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 7,5 или примерно рН 8,2. В некоторых аспектах, указанный рН изотонической парентеральной фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 7,6 или примерно 8,0. В некоторых аспектах, указанный рН изотонической парентеральной фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 7,6 или примерно рН 7,7. В некоторых аспектах, указанный рН изотонической парентеральной фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 7,6. В некоторых аспектах, указанный рН изотонической парентеральной фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 8,0. В некоторых аспектах, указанный рН изотонической парентеральной фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 7,0.In some aspects, the pH of the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention is from about pH 6.0 to about pH 8.2, preferably from about pH 7.0 to about pH 8.0. In some aspects, the specified pH of the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention is from about pH 7.0 to about pH 8.0. In some aspects, the specified pH of the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention is approximately pH 7.0. In some aspects, the specified pH of the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention is approximately pH 8.0. In some aspects, the specified pH of the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention is approximately pH 8.2. In some aspects, the specified pH of the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention is approximately pH 6.0. In some aspects, the specified pH of the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention is from about pH 7.0 to about pH 8.2, preferably about pH 7.5 or about pH 8.2. In some aspects, the specified pH of the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention is from about pH 7.0 to about pH 8.2, preferably about pH 7.6 or about 8.0. In some aspects, the specified pH of the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention is from about pH 7.0 to about pH 8.2, preferably about pH 7.6 or about pH 7.7. In some aspects, the said pH of the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention is from about pH 7.0 to about pH 8.2, preferably about pH 7.6. In some aspects, the said pH of the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention is from about pH 7.0 to about pH 8.2, preferably about pH 8.0. In some aspects, the specified pH of the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention is from about pH 7.0 to about pH 8.2, preferably about pH 7.0.
В предпочтительном аспекте, рН составляет примерно рН 8,0.In a preferred aspect, the pH is about pH 8.0.
В некоторых аспектах, в изотонической парентеральной фармацевтической композиции данного изобретения, указанным буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно примерно 20 мМ, где указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 содержит аминокислотную последовательность из формулы А, где pH составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, примерно рН 8,0. В некоторых аспектах, в изотонической парентеральной фармацевтической композиции данного изобретения, указанным буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, где указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ и указанный один или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2 содержит аминокислотную последовательность из формулы В, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, примерно рН 8,0.In some aspects, in the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention, said buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, wherein said one or more tonicity-regulating agents is mannitol, e.g., D -mannitol, at a final concentration of about 190 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM, and said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists contains the amino acid sequence of formula A, wherein the pH is from about pH 7, 0 to about pH 8.0, preferably about pH 8.0. In some aspects, in the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention, said buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, wherein said one or more tonicity-regulating agents is mannitol, e.g. , D-mannitol at a final concentration of from about 190 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM and said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists contains the amino acid sequence of formula B, where the pH is from about pH 7, 0 to about pH 8.0, preferably about pH 8.0.
В некоторых аспектах, в изотонический парентеральной фармацевтической композиции данного изобретения, указанным буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 включает в себя аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, примерно рН 8,0.In some aspects, in the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention, said buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, said one or more tonicity-regulating agents being mannitol, e.g. D-mannitol, at a final concentration of about 190 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM, and said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, wherein the pH is from about pH 7.0 to about pH 8.0, preferably about pH 8.0.
В некоторых аспектах, в изотонической парентеральной фармацевтической композиции данного изобретения, указанным буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно примерно 230 мМ и указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2 является CPD1ОН, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, примерно рН 8,0. In some aspects, in the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention, said buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, said one or more tonicity-regulating agents being mannitol, e.g., D -mannitol, at a final concentration of about 190 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM, and said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists is CPD1OH, wherein the pH is from about pH 7.0 to about pH 8.0 preferably about pH 8.0.
В некоторых аспектах, в изотонической парентеральной фармацевтической композиции данного изобретения, указанным буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2 является соль CPD1, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, примерно рН 8,0.In some aspects, in the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention, said buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, said one or more tonicity-regulating agents being mannitol, e.g., D -mannitol, at a final concentration of about 190 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM, and said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists is a CPD1 salt, wherein the pH is from about pH 7.0 to about pH 8.0, preferably about pH 8.0.
В некоторых аспектах, в изотонической парентеральной фармацевтической композиции данного изобретения, указанным буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, желательно примерно 230 мМ, и указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2 является хлорид CPD1, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, примерно рН 8,0. In some aspects, in the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention, said buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, said one or more tonicity-regulating agents being mannitol, e.g., D -mannitol at a final concentration of about 190 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM, and said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists is CPD1 chloride, wherein the pH is from about pH 7.0 to about pH 8 .0, preferably about pH 8.0.
В некоторых аспектах, в изотонической парентеральной фармацевтической композиции данного изобретения, указанным буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно примерно 230 мМ и указанный один или несколько GLP-1/GLP-2 двойной агонист является CPD1NH2, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, примерно рН 8,0. В некоторых аспектах, композиция данного изобретения включает нижеперечисленные ингредиенты:In some aspects, in the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention, said buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, said one or more tonicity-regulating agents being mannitol, e.g., D -mannitol, at a final concentration of about 190 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM, and said one or more GLP-1/GLP-2 dual agonist is CPD1NH 2 , wherein the pH is from about pH 7.0 to about pH 8, 0, preferably about pH 8.0. In some aspects, the composition of this invention includes the following ingredients:
Дигидрофосфат натрия, безводный/одноосновный фосфат натрия, безводныйSodium Dihydrogen Phosphate, Anhydrous/Monobasic Sodium Phosphate, Anhydrous
где CPD1 является фармацевтически приемлемой солью CPD1.wherein CPD1 is a pharmaceutically acceptable salt of CPD1.
В некоторых аспектах, композиция данного изобретения включает нижеперечисленные ингредиенты:In some aspects, the composition of this invention includes the following ingredients:
Дигидрофосфат натрия, безводный/одноосновный фосфат натрия, безводныйSodium Dihydrogen Phosphate, Anhydrous/Monobasic Sodium Phosphate, Anhydrous
где CPD1 является фармацевтически приемлемой солью CPD1.wherein CPD1 is a pharmaceutically acceptable salt of CPD1.
Концентрация соединенияCompound Concentration
В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит, по меньшей мере, от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит, по меньшей мере, примерно 1 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит, по меньшей мере, примерно 2 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит примерно 2 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2.In some aspects, the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention contains at least from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml of a dual GLP-1/GLP-2 agonist. In some aspects, the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention contains at least about 1 mg/ml of a dual GLP-1/GLP-2 agonist. In some aspects, the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention contains at least about 2 mg/ml of a dual GLP-1/GLP-2 agonist. In some aspects, the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention contains about 2 mg/ml of a dual GLP-1/GLP-2 agonist.
В некоторых аспектах изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит примерно 2 мг/мл двойного агониста GLP1/GLP-2, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 состоит из формулы A. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP1/GLP-2, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 состоит из формулы A. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP1/GLP-2, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 состоит из формулы A.In some aspects, the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention contains about 2 mg/ml of a dual GLP1/GLP-2 agonist, and said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists consists of Formula A. In some aspects, the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention contains from about 2 mg/ml to about 10 mg/ml dual GLP-1/GLP-2 agonist. In some aspects, the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention contains from about 2 mg/ml to about 10 mg/ml of a GLP1/GLP-2 dual agonist, and the one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists consists of formula A. In some aspects, the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention contains about 10 mg/ml of a dual GLP-1/GLP-2 agonist. In some aspects, the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention contains about 10 mg/ml of a GLP1/GLP-2 dual agonist, and said one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists consists of Formula A.
В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит примерно 2 мг/мл двойного агониста GLP1/GLP-2, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 состоит из формулы B. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP1/GLP-2, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 состоит из формулы B. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP1/GLP-2, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 состоит из формулы B.In some aspects, the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention contains about 2 mg/ml of a dual GLP1/GLP-2 agonist, and said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists consists of Formula B. In some aspects, the isotonic parenteral pharmaceutical the composition of the present invention contains from about 2 mg/ml to about 10 mg/ml dual GLP-1/GLP-2 agonist. In some aspects, the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention contains from about 2 mg/ml to about 10 mg/ml of a GLP1/GLP-2 dual agonist, and the one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists consists of formula B. In some aspects, the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention contains about 10 mg/ml of a dual GLP-1/GLP-2 agonist. In some aspects, the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention contains about 10 mg/ml of a GLP1/GLP-2 dual agonist, and said one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists consists of Formula B.
В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит примерно 2 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 является CPD1OH. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2 и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 является CPD1OH. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 является CPD1OH.In some aspects, the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention contains about 2 mg/ml of a GLP-1/GLP-2 dual agonist, and said one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists are CPD1OH. In some aspects, the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention contains from about 2 mg/ml to about 10 mg/ml of a dual GLP-1/GLP-2 agonist. In some aspects, the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention contains from about 2 mg/ml to about 10 mg/ml of a GLP-1/GLP-2 dual agonist, and said one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists are CPD1OH. In some aspects, the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention contains about 10 mg/ml of a dual GLP-1/GLP-2 agonist. In some aspects, the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention contains about 10 mg/ml of a GLP-1/GLP-2 dual agonist, and said one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists is CPD1OH.
В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит примерно 2 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 является CPD1NH2. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 является CPD1NH2. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2. В некоторых аспектах изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 является CPD1NH2.In some aspects, the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention contains about 2 mg/ml of a GLP-1/GLP-2 dual agonist, and said one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists is CPD1NH 2 . In some aspects, the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention contains from about 2 mg/ml to about 10 mg/ml of a dual GLP-1/GLP-2 agonist. In some aspects, the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention contains from about 2 mg/ml to about 10 mg/ml of a GLP-1/GLP-2 dual agonist, and said one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists is CPD1NH 2 . In some aspects, the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention contains about 10 mg/ml of a dual GLP-1/GLP-2 agonist. In some aspects, the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention contains about 10 mg/ml of a GLP-1/GLP-2 dual agonist, and said one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists is CPD1NH 2 .
В предпочтительном аспекте, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2.In a preferred aspect, the isotonic parenteral pharmaceutical composition of the present invention contains about 2 mg/ml or about 10 mg/ml dual GLP-1/GLP-2 agonist.
КонсервантPreservative
В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция не содержит консервант.In some aspects, the isotonic parenteral pharmaceutical composition does not contain a preservative.
В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция содержит консервант.In some aspects, the isotonic parenteral pharmaceutical composition contains a preservative.
ПоказанияIndications
В некоторых аспектах, фармацевтическую композицию данного изобретения вводят людям, нуждающимся в профилактике или лечении повреждения и дисфункции кишечника, регулировании массы тела и профилактике или лечении метаболической дисфункции.In some aspects, the pharmaceutical composition of the present invention is administered to people in need of preventing or treating intestinal damage and dysfunction, managing body weight, and preventing or treating metabolic dysfunction.
В некоторых аспектах, фармацевтическую композицию данного изобретения вводят людям, нуждающимся в профилактике или лечении малабсорбции, язв (например, пептических язв, синдрома Золлингера-Эллисона, язв, вызванных приемом лекарственных средств, и язв, связанных с инфекциями или другими возбудителями), синдрома короткой кишки, синдрома слепого мешка, воспалительного заболевания кишечника (болезни Крона и язвенного колита), синдрома раздраженного кишечника (IBS), паучита, целиакии-спру (например, возникающей при энтеропатии, индуцированной глютеном, или целиакии), тропической спру, гипогаммаглобулинемической спру, воспаления слизистой оболочки, индуцированного химиотерапией или радиационной терапией, диареи, индуцированной химиотерапией или лучевой терапией, неспецифичного воспаления, метаболического эндотоксикоза, некротизирущего энтероколита, первичного билиарного цирроза, гепатита, жировой болезни печени (включая атрофию кишечника, связанную с парентеральным питанием, PNALD (заболевание печени, связанное с парентеральным питанием), NAFLD (не алкогольную жировую болезнь печени) и NASH (неалкогольный стеатогепатит)), или желудочно-кишечные побочные эффекты воспалительных состояний, таких как панкреатит или болезнь трансплантат против хозяина (GVHD).In some aspects, the pharmaceutical composition of the present invention is administered to people in need of the prevention or treatment of malabsorption, ulcers (eg, peptic ulcers, Zollinger-Ellison syndrome, drug-induced ulcers, and ulcers associated with infections or other pathogens), short term syndrome. bowel syndrome, blind pouch syndrome, inflammatory bowel disease (Crohn's disease and ulcerative colitis), irritable bowel syndrome (IBS), pauchitis, celiac sprue (such as those occurring in gluten-induced enteropathy or celiac disease), tropical sprue, hypogammaglobulinemic sprue, inflammation chemotherapy- or radiation therapy-induced mucositis, chemotherapy- or radiation therapy-induced diarrhea, nonspecific inflammation, metabolic endotoxicosis, necrotizing enterocolitis, primary biliary cirrhosis, hepatitis, fatty liver disease (including parenteral nutrition-associated intestinal atrophy, PNALD (liver disease, associated with parenteral nutrition), NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) and NASH (non-alcoholic steatohepatitis)), or gastrointestinal side effects of inflammatory conditions such as pancreatitis or graft-versus-host disease (GVHD).
В некоторых аспектах, фармацевтическую композицию данного изобретения вводят человеку, нуждающемуся в профилактике или лечении ожирения, морбидного ожирения, болезни желчного пузыря, связанной с ожирением, апноэ по сне, вызванного ожирением, недостаточного контроля уровня глюкозы, толерантности к глюкозе, дислипидемии (например, повышенных уровней LDL или пониженного соотношения HDL/LDL), диабета (например, диабета 2 типа, гестационного диабета), предиабета, метаболического синдрома или гипертензии.In some aspects, the pharmaceutical composition of the present invention is administered to a person in need of the prevention or treatment of obesity, morbid obesity, obesity-related gallbladder disease, obesity-related sleep apnea, poor glucose control, glucose tolerance, dyslipidemia (eg, increased LDL levels or reduced HDL/LDL ratio), diabetes (eg, type 2 diabetes, gestational diabetes), prediabetes, metabolic syndrome, or hypertension.
В некоторых аспектах, фармацевтическую композицию данного изобретения вводят людям для облегчения биологических эффектов, выбранных из группы, состоящей из: увеличения массы кишечника, улучшения функции кишечника (особенно барьерной функции кишечника), увеличения кровотока в кишечнике, устранения повреждения или дисфункции кишечника у субъекта, нуждающегося в этом.In some aspects, the pharmaceutical composition of the present invention is administered to humans to facilitate biological effects selected from the group consisting of: increasing intestinal mass, improving intestinal function (especially intestinal barrier function), increasing intestinal blood flow, reversing intestinal damage or dysfunction in a subject in need in that.
В некоторых аспектах, фармацевтическую композицию данного изобретения вводят людям, нуждающимся в профилактике или лечении дисфункции или повреждения кишечника, вызванного или ассоциированного GVHD, а также в профилактике или лечении побочных эффектов, таких как диарея, вызванная или ассоциированная с GVHD.In some aspects, the pharmaceutical composition of the present invention is administered to people in need of preventing or treating intestinal dysfunction or damage caused by or associated with GVHD, as well as preventing or treating side effects such as diarrhea caused by or associated with GVHD.
В некоторых аспектах, фармацевтическую композицию данного изобретения вводят людям, нуждающимся в профилактике или лечении ожирения, морбидного ожирения, заболевания желчного пузыря, связанного с ожирением, и апноэ во сне, вызванного ожирением.In some aspects, the pharmaceutical composition of the present invention is administered to people in need of preventing or treating obesity, morbid obesity, obesity-related gallbladder disease, and obesity-related sleep apnea.
В некоторых аспектах, фармацевтическую композицию данного изобретения вводят людям, нуждающимся в улучшении толерантности к глюкозе и/или контроля уровня глюкозы. В некоторых аспектах, фармацевтическую композицию данного изобретения вводят людям, нуждающимся в модулировании (например, улучшении) уровней холестерина в кровотоке, способного снижать уровни триглицеридов или LDL в кровотоке и увеличивать соотношение HDL/LDL.In some aspects, the pharmaceutical composition of this invention is administered to people in need of improving glucose tolerance and/or glucose control. In some aspects, the pharmaceutical composition of the present invention is administered to people in need of modulating (eg, improving) cholesterol levels in the bloodstream, capable of reducing triglyceride or LDL levels in the bloodstream and increasing the HDL/LDL ratio.
ВведениеIntroduction
В некоторых аспектах, фармацевтическая композиция данного изобретения является водной композицией. В некоторых аспектах, фармацевтическая композиция данного изобретения подходит для парентерального введения, выполняемого подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекцией с помощью шприца, необязательно шприца-ручки. В некоторых аспектах, фармацевтическая композиция данного изобретения подходит для п.к. или в.в. инъекций пациентам.In some aspects, the pharmaceutical composition of this invention is an aqueous composition. In some aspects, the pharmaceutical composition of this invention is suitable for parenteral administration, performed by subcutaneous, intramuscular or intravenous injection using a syringe, optionally a pen syringe. In some aspects, the pharmaceutical composition of this invention is suitable for p.c. or i.v. injections to patients.
В некоторых аспектах, настоящая изотоническая фармацевтическая парентеральная композиция подходит для однократного введения. В некоторых аспектах, настоящая изотоническая фармацевтическая парентеральная композиция, содержащая консервант, подходит для введения нескольких доз.In some aspects, the present isotonic pharmaceutical parenteral composition is suitable for single administration. In some aspects, the present isotonic pharmaceutical parenteral composition containing a preservative is suitable for multiple dosage administration.
Функциональные свойстваFunctional properties
Вся химическая стабильность, указанная ниже в этом разделе, может быть измерена и определена с помощью ВЭЖХ, например, ОФ-ВЭЖХ в соответствии с АНАЛИЗ III или другими эквивалентными способами.All chemical stability specified below in this section can be measured and determined using HPLC, such as RP-HPLC in accordance with ANALYSIS III or other equivalent methods.
В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 100% в течение 3 дней (D3). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 99% или выше в течение 3 дней (D3). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 99% в течение 3 дней (D3).In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention provide the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of approximately 100% for 3 days (D3). In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention provide the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of about 99% or greater for 3 days (D3). In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention provide the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of about 99% for 3 days (D3).
В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 99% в течение 7 дней (D7). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 98% или выше в течение 7 дней (D7). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 98% в течение 7 дней (D7). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 97,5% в течение 7 дней (D7).In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention provide the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of approximately 99% for 7 days (D7). In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention provide a chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of about 98% or greater for 7 days (D7). In some aspects, the pharmaceutical compositions of this invention provide the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of approximately 98% for 7 days (D7). In some aspects, the pharmaceutical compositions of this invention provide the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of about 97.5% for 7 days (D7).
В некоторых аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению обеспечивают химическую стабильность указанного одного или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 98% в течение 14 дней (D14). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению обеспечивают химическую стабильность указанного одного или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 97% или выше в течение 14 дней (D14). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению обеспечивают химическую стабильность указанного одного или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 96% в течение 14 дней (Д14). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению обеспечивают химическую стабильность указанного одного или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 96,5% в течение 14 дней (Д14).In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention provide the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of approximately 98% for 14 days (D14). In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention provide the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of about 97% or greater for 14 days (D14). In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention provide the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of approximately 96% for 14 days (D14). In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention provide the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of approximately 96.5% for 14 days (D14).
В некоторых аспектах фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 97% в течение 24 дней (D24). В некоторых аспектах фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 96% или выше в течение 24 дней (D24). В некоторых аспектах фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 96% в течение 24 дней (D24). В некоторых аспектах фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 95,5% в течение 24 дней (D24).In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention provide a chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of approximately 97% for 24 days (D24). In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention provide a chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of about 96% or greater for 24 days (D24). In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention provide the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of approximately 96% for 24 days (D24). In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention provide a chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of about 95.5% for 24 days (D24).
Ни в одном аспекте, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения не приводит к химической стабильности указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, ниже 94,5% в течение 24 дней (D24). Ни в одном аспекте, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения не приводит к химической стабильности указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, ниже 60% в течение 24 дней (D24). Ни в одном аспекте, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения не приводит к химической стабильности указанного одного или нескольких двойных агониста GLP-1/GLP-2, таких как CPD1 или любой их фармацевтически приемлемой соли, ниже 50% в течение 24 дней (D24).In no aspect does the isotonic parenteral pharmaceutical composition of this invention result in a chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, below 94.5% for 24 days (D24). In no aspect does the isotonic parenteral pharmaceutical composition of this invention cause the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, to be below 60% for 24 days (D24 ). In no aspect does the isotonic parenteral pharmaceutical composition of this invention cause the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1 or any pharmaceutically acceptable salt thereof, to be below 50% for 24 days (D24) .
В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 100% в течение 1 месяца (M1). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 99% или выше в течение 1 месяца (M1). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1 или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 99% в течение 1 месяца (M1).In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention provide the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of approximately 100% for 1 month (M1). In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention provide the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of about 99% or greater for 1 month (M1). In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention provide the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1 or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of approximately 99% for 1 month (M1).
В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 100% в течение 2 месяцев (М2). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 99% или выше в течение 2 месяцев (М2). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 99% в течение 2 месяцев (М2).In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention provide the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of approximately 100% for 2 months (M2). In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention provide a chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of about 99% or greater for 2 months (M2). In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention provide the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of approximately 99% for 2 months (M2).
В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 100% в течение 3 месяцев (М3). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 98% или 99% или выше в течение 3 месяцев (М3). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 98% или 99% в течение 3 месяцев (М3).In some aspects, the pharmaceutical compositions of this invention provide the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of approximately 100% for 3 months (M3). In some aspects, the pharmaceutical compositions of this invention provide the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of about 98% or 99% or greater for 3 months (M3 ). In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention provide the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of about 98% or 99% for 3 months (M3).
В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 100% в течение 4 месяцев (M4). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2 примерно 99% или выше в течение 4 месяцев (M4). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2 примерно 99% в течение 4 месяцев (M4).In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention provide the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of approximately 100% for 4 months (M4). In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention provide a chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists of about 99% or greater for 4 months (M4). In some aspects, the pharmaceutical compositions of this invention provide the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists to approximately 99% for 4 months (M4).
В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 100% в течение 6 месяцев (M6). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 94% или 96% или выше в течение 6 месяцев (M6). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 94% или 96% в течение 6 месяцев 6(M6).In some aspects, the pharmaceutical compositions of this invention provide the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of approximately 100% for 6 months (M6). In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention provide a chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of about 94% or 96% or greater for 6 months (M6 ). In some aspects, the pharmaceutical compositions of this invention provide the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of about 94% or 96% for 6 months 6(M6) .
В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 100% в течение 9 месяцев (M9). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 94% или выше в течение 9 месяцев (M9). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 94% в течение 9 месяцев (M9).In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention provide the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of approximately 100% for 9 months (M9). In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention provide a chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of about 94% or greater for 9 months (M9). In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention provide the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of approximately 94% for 9 months (M9).
В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 97% или 98% или несколько в течение 12 месяцев (M12). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 91% или 94% или выше в течение 12 месяцев (M12). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 91% или 94% в течение 12 месяцев (M12).In some aspects, the pharmaceutical compositions of this invention provide the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of about 97% or 98% or more for 12 months (M12 ). In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention provide a chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of about 91% or 94% or greater for 12 months (M12 ). In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention provide the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of about 91% or 94% for 12 months (M12).
В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 98% или 99,9% или несколько в течение 24 месяцев (M24). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой фармацевтически приемлемой соли, примерно 98% или 99% в течение 24 месяцев (М24). Указанная химическая стабильность может быть при температуре хранения примерно 5°С или примерно 25°С, предпочтительно, 5°С.In some aspects, the pharmaceutical compositions of this invention provide the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, of about 98% or 99.9% or more for 24 months (M24). In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention provide the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt, of about 98% or 99% for 24 months (M24). Said chemical stability may be at a storage temperature of about 5°C or about 25°C, preferably 5°C.
В предпочтительном аспекте указанная химическая стабильность составляет примерно 91% или выше в течение 12 месяцев. Предпочтительно, указанная химическая стабильность составляет примерно 97% или 98% в течение 12 месяцев при температуре хранения примерно 5°C.In a preferred aspect, said chemical stability is about 91% or greater over 12 months. Preferably, said chemical stability is about 97% or 98% for 12 months at a storage temperature of about 5°C.
В предпочтительном аспекте, указанная химическая стабильность составляет примерно 91% или выше в течение 12 месяцев. Предпочтительно, указанная химическая стабильность составляет примерно 91% или 94% в течение 12 месяцев при температуре хранения примерно 25°C.In a preferred aspect, said chemical stability is about 91% or greater over 12 months. Preferably, said chemical stability is about 91% or 94% for 12 months at a storage temperature of about 25°C.
В предпочтительном аспекте, указанная химическая стабильность составляет примерно 98% или выше в течение 24 месяцев. Предпочтительно, указанная химическая стабильность составляет примерно 98% или 99% в течение 24 месяцев при температуре хранения примерно 5°C.In a preferred aspect, said chemical stability is about 98% or greater for 24 months. Preferably, said chemical stability is about 98% or 99% for 24 months at a storage temperature of about 5°C.
В некоторых вариантах, осуществления изотоническая фармацевтическая парентеральная композиция, описанная в настоящем документе, сохраняет указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любую их фармацевтически приемлемую соль, преимущественно, в его тримерной форме.In some embodiments, the isotonic pharmaceutical parenteral composition described herein retains said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, such as CPD1, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably in its trimeric form.
В некоторых вариантах осуществления, описанная в настоящем документе изотоническая фармацевтическая парентеральная композиция обладает хорошей или улучшенной стабильностью. Стабильность может быть улучшена по сравнению с эквивалентной композицией, которая не содержит маннит в качестве агента, регулирующего тоничность.In some embodiments, the isotonic pharmaceutical parenteral composition described herein has good or improved stability. Stability may be improved compared to an equivalent composition that does not contain mannitol as a tonicity agent.
В некоторых вариантах осуществления, описанная в настоящем документе изотоническая фармацевтическая парентеральная композиция обладает хорошей или улучшенной химической стабильностью. Химическая стабильность может быть улучшена по сравнению с эквивалентной композицией, которая не содержит маннит в качестве агента, регулирующего тоничность.In some embodiments, the isotonic pharmaceutical parenteral composition described herein has good or improved chemical stability. Chemical stability may be improved compared to an equivalent composition that does not contain mannitol as a tonicity agent.
В некоторых вариантах, осуществления описанная в настоящем документе изотоническая фармацевтическая парентеральная композиция обладает хорошей или улучшенной относительной чистотой. Относительная чистота может быть улучшена по сравнению с эквивалентной композицией, которая не содержит маннит в качестве агента, регулирующего тоничность.In some embodiments, the isotonic pharmaceutical parenteral composition described herein has good or improved relative purity. The relative purity may be improved compared to an equivalent composition that does not contain mannitol as a tonicity agent.
В некоторых вариантах, осуществления, описанная в настоящем документе изотоническая фармацевтическая парентеральная композиция обладает физической стабильностью. In some embodiments, the isotonic pharmaceutical parenteral composition described herein is physically stable.
В одном аспекте, изобретение представляет способ улучшения стабильности, химической стабильности, относительной чистоты и/или физической стабильности фармацевтической композиции, содержащей любой из двойных агонистов GLP-1/GLP-2, описанных в настоящем документе, где указанный способ включает добавление маннита, предпочтительно, D-маннита, к указанной композиции в качестве агента, регулирующего тоничность, как описано в настоящем документе. Композиция также может содержать любой из буферных компонентов, описанных в настоящем документе. Композиция также может содержать любые регуляторы рН и/или растворители, как описано в настоящем документе.In one aspect, the invention provides a method for improving the stability, chemical stability, relative purity and/or physical stability of a pharmaceutical composition containing any of the dual GLP-1/GLP-2 agonists described herein, wherein said method comprises adding mannitol, preferably D-mannitol, to the specified composition as an agent regulating tonicity, as described herein. The composition may also contain any of the buffer components described herein. The composition may also contain any pH adjusters and/or solvents as described herein.
В изобретении также представлено использование маннита, предпочтительно, D-маннита, описанного в настоящем документе, для улучшения стабильности, химической стабильности, относительной чистоты и/или физической стабильности композиции, содержащей любой из описанных в настоящем документе двойных агонистов GLP-1/GLP-2. Композиция также может содержать любой из буферных компонентов, описанных в настоящем документе. Композиция также может содержать любые регуляторы рН и/или растворители, как описано в настоящем документе.The invention also provides the use of mannitol, preferably D-mannitol, as described herein, to improve the stability, chemical stability, relative purity and/or physical stability of a composition containing any of the dual GLP-1/GLP-2 agonists described herein . The composition may also contain any of the buffer components described herein. The composition may also contain any pH adjusters and/or solvents as described herein.
Указанное улучшение может быть относительно композиции, не содержащей маннит, предпочтительно, D-маннит, в качестве агента, регулирующего тоничность.This improvement may be relative to a composition not containing mannitol, preferably D-mannitol, as a tonicity-regulating agent.
Биологическая активностьBiological activity
В некоторых аспектах, пептиды, входящие в фармацевтические композиции данного изобретения, являются пептидами формулы А и SEQ ID NO: 1, которые ранее были описаны в патентной заявке WO2018104561, в которой описаны соединения, их получение и очистка, и биологическая активность (таблица 5, WO2018104561). Пример 2 в WO2018104561 включает данные in vitro эффективности на GLP-1 и GLP-2 рецепторе, примеры 3 и 4 касаются растворимости и стабильности соединения.In some aspects, the peptides included in the pharmaceutical compositions of this invention are peptides of formula A and SEQ ID NO: 1, which were previously described in patent application WO2018104561, which describes the compounds, their preparation and purification, and biological activity (Table 5, WO2018104561). Example 2 in WO2018104561 includes in vitro efficacy data on the GLP-1 and GLP-2 receptor, Examples 3 and 4 concern the solubility and stability of the compound.
Синтез двойных агонистовSynthesis of dual agonists
Предпочтительно синтезировать двойные агонисты по изобретению с помощью методики твердофазного или жидкофазного синтеза пептидов. В этом контексте, может быть сделана ссылка на WO 98/11255 и, среди многих других, Fields, G.B. et al., 2002, "Principles and practice of solid-phase peptide synthesis". In: Synthetic Peptides (2nd Edition) и приведенные в них примеры. В соответствии с настоящим изобретением, двойной агонист по изобретению может быть синтезирован или получен несколькими способами, в том числе, например, способом, который включает:It is preferable to synthesize the dual agonists of the invention using solid phase or liquid phase peptide synthesis techniques. In this context, reference may be made to WO 98/11255 and, among many others, Fields, GB et al ., 2002, "Principles and practice of solid-phase peptide synthesis". In: Synthetic Peptides (2nd Edition) and examples therein. In accordance with the present invention, the dual agonist of the invention can be synthesized or produced by several methods, including, for example, a method that includes:
(a) синтез двойного агониста посредством твердофазного или жидкофазного синтеза пептидов и восстановление полученного таким образом синтезированного двойного агониста; или (b) экспрессию предшественника пептидной последовательности из конструкции нуклеиновой кислоты, которая кодирует предшественник пептида, восстановление продукта экспрессии и модификацию предшественника пептида для получения соединения по изобретению.(a) synthesizing a dual agonist through solid-phase or liquid-phase peptide synthesis and reducing the thus synthesized dual agonist; or (b) expressing a precursor peptide sequence from a nucleic acid construct that encodes the precursor peptide, recovering the expression product, and modifying the precursor peptide to produce a compound of the invention.
Предшественник пептида может быть модифицирован введением одной или нескольких не протеиногенных аминокислот, например Aib, Orn, Dap или Dab, введением альбуминсвязывающей группы или введением подходящих концевых групп -OH или -NH2, и т.д.The peptide precursor may be modified by the introduction of one or more non-proteinogenic amino acids, for example Aib, Orn, Dap or Dab, the introduction of an albumin-binding group, or the introduction of suitable -OH or -NH 2 terminal groups, etc.
Экспрессию обычно проводят из нуклеиновой кислоты, кодирующей предшественник пептида, которая может быть выполнена в клетке или в бесклеточной системе экспрессии, содержащей такую нуклеиновую кислоту.Expression is typically carried out from a nucleic acid encoding a peptide precursor, which can be performed in a cell or in a cell-free expression system containing such a nucleic acid.
Химическая стабильностьChemical stability
Изотонические парентеральные фармацевтические композиции по настоящему изобретению обеспечивают хорошую или улучшенную химическую стабильность.The isotonic parenteral pharmaceutical compositions of the present invention provide good or improved chemical stability.
Химическая стойкость в момент времени Y двойного агониста GLP-1/GLP-2 в любой из тестируемых композиций, описанных в настоящем документе, может быть выражена как относительная чистота XY двойного агониста GLP-1/GLP-2 и определяется путем измерения абсолютной чистоты X’ двойного агониста GLP-1/GLP-2 и нормализации ее до абсолютной чистоты Х0 двойного агониста GLP-1/GLP-2 в день ноль (день 0), где указанную абсолютную чистоту определяют ВЭЖХ в данный момент времени Y путем определения чистоты пика, соответствующего двойному агонисту GLP-1/GLP-2.The chemical stability at time Y of the GLP-1/GLP-2 dual agonist in any of the test compositions described herein can be expressed as the relative purity X Y of the GLP-1/GLP-2 dual agonist and is determined by measuring the absolute purity X ' dual GLP-1/GLP-2 agonist and normalizing it to the absolute purity X 0 of the dual GLP-1/GLP-2 agonist on day zero (day 0), where said absolute purity is determined by HPLC at a given time point Y by determining the peak purity , corresponding to a dual GLP-1/GLP-2 agonist.
Таким образом, в день ноль (день 0) абсолютная чистота X’ является такой же, как абсолютная чистота X0, и, следовательно, химическая стабильность двойного агониста GLP-1/GLP-2 в тестируемой композиции, выраженная как относительная чистота XY,=100%, где Y=день 0.Thus, on day zero (day 0), the absolute purity of X' is the same as the absolute purity of X0 , and therefore the chemical stability of the dual GLP-1/GLP-2 agonist in the test composition, expressed as the relative purity of XY . =100%, where Y=day 0.
Относительная чистота может рассчитана следующим образом:Relative purity can be calculated as follows:
XX YY =(X’/X=(X’/X 00 )*100)*100
где X является относительной чистотой в данный момент времени Y, X0 является абсолютной чистотой в день 0 и X’ является абсолютной чистотой в данный момент времени Y,where X is the relative purity at a given time Y, X 0 is the absolute purity at day 0 and X' is the absolute purity at a given time Y,
где абсолютную чистоту X0 или X’ двойного агониста GLP-1/GLP-2 в тестируемой композиции определяют ВЭЖХ, идентифицируя чистоту пика, соответствующего двойному агонисту GLP-1/GLP-2.wherein the absolute purity of X 0 or X' of the GLP-1/GLP-2 dual agonist in the test composition is determined by HPLC by identifying the purity of the peak corresponding to the GLP-1/GLP-2 dual agonist.
Неожиданно было обнаружено, что химическая стабильность указанных одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащихся в одном или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, выбранных из солей и/или маннита, имеет стабильную и высокую химическую стабильность по сравнению с фармацевтической композицией, содержащей другие агенты, регулирующие тоничность, такие как сахароза, декстроза, глицерин, пропиленгликоль, и маннит в сочетании с буфером L-гистидином.Surprisingly, it has been discovered that the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of the present invention, wherein said one or more tonicity-regulating agents selected from salts and/or mannitol, has stable and high chemical stability compared to a pharmaceutical composition containing other tonicity agents such as sucrose, dextrose, glycerol, propylene glycol, and mannitol in combination with L-histidine buffer.
Неожиданно было обнаружено, что химическая стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, где маннит, например, D-маннит, выбран в качестве агента, регулирующего тоничность, имеет стабильную и высокую химическую стабильность по сравнению с фармацевтическими композициями, содержащими другие агенты, регулирующие тоничность, такие как сахароза, декстроза, глицерин, пропиленгликоль, и маннит в сочетании с буферным L-гистидином. Также было неожиданно обнаружено, что стабильность указанного двойного агониста GLP-1/GLP-2 в фармацевтической композиции, содержащей маннит, например, D-маннит, сохраняется настолько, что ожидаемый срок годности таких композиций при 5℃ может составлять 1 год или более, например, до 2 лет, даже без композиции, содержащей консервант.Surprisingly, it has been found that the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of the present invention, wherein mannitol, e.g., D-mannitol, is selected as the tonicity-regulating agent, has stable and high chemical stability compared to pharmaceutical compositions containing other agents that regulate tonicity, such as sucrose, dextrose, glycerol, propylene glycol, and mannitol in combination with buffered L-histidine. It has also surprisingly been discovered that the stability of said dual GLP-1/GLP-2 agonist in a pharmaceutical composition containing mannitol, e.g. D-mannitol, is maintained so that the expected shelf life of such compositions at 5℃ can be 1 year or more, e.g. , up to 2 years, even without a composition containing a preservative.
В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения имеют срок годности, по меньшей мере, примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 месяца или больше. Предпочтительно, срок годности составляет, по меньшей мере, примерно 12 месяцев или более. Более предпочтительно, срок годности составляет, по меньшей мере, примерно 24 месяцев или более.In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention have a shelf life of at least about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 , 18, 19, 20, 21, 22, 23 or 24 months or more. Preferably, the shelf life is at least about 12 months or more. More preferably, the shelf life is at least about 24 months or more.
Предпочтительно, срок годности составляет, по меньшей мере, примерно 24 месяца или более при температуре хранения примерно 5°C.Preferably, the shelf life is at least about 24 months or more at a storage temperature of about 5°C.
Неожиданно было обнаружено, что химическая стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, содержащих соли, такие как NaCl в качестве агентов, регулирующих тоничность, имеет химическую стабильность, которая, по меньшей мере, не хуже (т. е. сопоставима с) фармацевтической композиции, не содержащей какой-либо агент, регулирующий тоничность, и более высокую нормализованную стабильность, чем композиции, содержащие другие агенты, регулирующие тоничность, такие как сахароза, декстроза и глицерин.Surprisingly, it has been discovered that the chemical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists contained in one or more parenteral pharmaceutical compositions of the present invention containing salts such as NaCl as tonicity-regulating agents has a chemical stability that is at least as good as (i.e. comparable to) a pharmaceutical composition not containing any tonicity agent and has greater normalized stability than compositions containing other tonicity agents such as sucrose, dextrose and glycerol.
СтабильностьStability
Пептид «сохраняет свою физическую стабильность» или «имеет хорошую физическую стабильность» в фармацевтическом составе, если он не демонстрирует никаких признаков (или очень незначительные признаки) агрегации, осаждения и/или денатурации, при, например, визуальном исследовании цвета и/или прозрачности, или по данным УФ светорассеяния, динамического светорассеяния (DLS), кругового дихроизма, или эксклюзионной хроматографии (SEC), и считается все еще сохраняющим свою биологическую активность. SEC измеряет растворимые олигомерные образования, которые могут быть или не быть предшественниками видимых агрегатов. A peptide “ maintains its physical stability” or “ has good physical stability” in a pharmaceutical formulation if it shows no (or very little) evidence of aggregation, precipitation and/or denaturation, for example by visual examination of color and/or clarity, or by UV light scattering, dynamic light scattering (DLS), circular dichroism, or size exclusion chromatography (SEC), and is considered to still retain its biological activity. SEC measures soluble oligomeric formations, which may or may not be precursors to visible aggregates.
Различные аналитические методы для измерения стабильности белка доступны в данной области техники и рассматриваются в Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991) and Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993), например.Various analytical methods for measuring protein stability are available in the art and are discussed in Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, NY, Pubs. (1991) and Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993), for example.
В настоящем изобретении «стабильные» составы включают составы, в которых, по меньшей мере, 80%, более предпочтительно, по меньшей мере, 90%, более предпочтительно, по меньшей мере, 95%, более предпочтительно, по меньшей мере, 96%, более предпочтительно, по меньшей мере, 97%, более предпочтительно, по меньшей мере, 98% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 99% двойного агониста GLP1-/GLP-2 является активным в составе после его хранения при 2-8°C в течение, по меньшей мере, примерно 2 лет.In the present invention, "stable" formulations include formulations in which at least 80%, more preferably at least 90%, more preferably at least 95%, more preferably at least 96%, more preferably, at least 97%, more preferably at least 98%, and most preferably at least 99% of the dual GLP1-/GLP-2 agonist is active in the formulation after storage at 2-8°C for at least about 2 years.
В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения оптимизированы для улучшения химической стабильности двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженной как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, по сохранению биологического действия пептида, даже после дня 0 в течение продолжительного периода времени, например, примерно 2 недель, примерно 3 недель, примерно 4 недель, примерно месяца или больше.In some aspects, the pharmaceutical compositions of the present invention are optimized to improve the chemical stability of the dual GLP-1/GLP-2 agonist, expressed as the relative purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist, to maintain the biological effect of the peptide, even after day 0 for extended periods of time. a period of time, for example, about 2 weeks, about 3 weeks, about 4 weeks, about a month or more.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙLIST OF ABBREVIATIONS
ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯTERMS AND DEFINITIONS
Соединения, содержащиеся в одной или нескольких изотонических фармацевтических композициях, описанных в настоящем документе, описаны либо общими формулами, такими как, например, общая формула А и/или общая формула В, или по их аминокислотной последовательности, такой как SEQ ID NO: 1. Конкретные формы, например, -NH2 или -ОН форма соединения (CPD), содержащие одну и ту же аминокислотную последовательность, в настоящем документе обозначены следующим образом (Таблица 3), на примере соединений, содержащих или состоящих из SEQ ID NO: 1.The compounds contained in one or more isotonic pharmaceutical compositions described herein are described either by general formulas, such as, for example, general formula A and/or general formula B, or by their amino acid sequence, such as SEQ ID NO: 1. Specific forms, such as the -NH 2 or -OH form of a compound (CPD), containing the same amino acid sequence are designated herein as follows ( Table 3 ), exemplified by compounds containing or consisting of SEQ ID NO: 1.
Таблица 3Table 3
Таким образом, аббревиатура CPD1 относится к любой форме соединения, содержащего или состоящего из SEQ ID NO: 1, однако CPD1OH относится к соединению, содержащему SEQ ID NO: 1, в котором указанное соединение находится в форме -OH.Thus, the abbreviation CPD1 refers to any form of the compound containing or consisting of SEQ ID NO: 1, however, CPD1OH refers to the compound containing SEQ ID NO: 1, in which the specified compound is in the -OH form.
Ссылка CPD1, используемая в настоящем документе, и, если иное не указано далее, относится либо к CPD1OH, либо к CPDNH2 и любой их фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления, эта фармацевтически приемлемая соль может быть хлоридом, соль CPD1OH также может быть описана, например, как Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH.[HCl].The reference CPD1 as used herein, and unless otherwise indicated below, refers to either CPD1OH or CPDNH 2 and any pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, this pharmaceutically acceptable salt may be a chloride, the CPD1OH salt may also be described, for example, as Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-carboxyheptadecanoyl]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH.[HCl].
При использовании в настоящем документе термин «природная аминокислота» означает аминокислоту (с обычными трехбуквенными кодами и однобуквенными кодами в скобках), выбранную из группы, состоящей из: глицина (Gly & G), пролина (Pro & P), аланина (Ala & A), валина (Val & V), лейцина (Leu & L), изолейцина (Ile & I), метионина (Met & M), цистеина (Cys & C) фенилаланина (Phe & F), тирозина (Tyr & Y), триптофана (Trp & W), гистидина (His & H), лизина (Lys & K), аргинина (Arg & R), глутамина (Gln & Q), аспарагина (Asn & N), глутаминовой кислоты (Glu & E), аспарагиновой кислоты (Asp & D), серина (Ser & S) и треонина (Thr & T). Если в любом месте данного изобретения делается ссылка на двойной агонист GLP-1/2 GLP-1/GLP-2, агонист, аналог или двойные агонисты GLP-1/GLP-2С по данному изобретению, включающий или не включающий G, P, A, V, L, I, M, C, F, Y, H, K, R, Q, N, E, D, S или T, без дальнейшего уточнения, имеются в виду аминокислоты. Если не указано иное, аминокислоты, обозначенные однобуквенным кодом ЗАГЛАВНЫМИ буквами, указывают на L-изоформу, однако, если аминокислота обозначена строчной буквой, эта аминокислота используется/применяется в D-форме, например K (т. е. L-лизин), k (т. е. D-лизин).As used herein, the term " naturally occurring amino acid" means an amino acid (with the usual three-letter codes and one-letter codes in parentheses) selected from the group consisting of: glycine (Gly & G), proline (Pro & P), alanine (Ala & A ), valine (Val & V), leucine (Leu & L), isoleucine (Ile & I), methionine (Met & M), cysteine (Cys & C), phenylalanine (Phe & F), tyrosine (Tyr & Y), tryptophan (Trp & W), histidine (His & H), lysine (Lys & K), arginine (Arg & R), glutamine (Gln & Q), asparagine (Asn & N), glutamic acid (Glu & E), aspartic acid (Asp&D), serine (Ser&S) and threonine (Thr&T). Where reference is made anywhere in this invention to a GLP-1/2 GLP-1/GLP-2 dual agonist, GLP-1/GLP-2C agonist, analogue or dual agonists of this invention, whether or not including G, P, A , V, L, I, M, C, F, Y, H, K, R, Q, N, E, D, S or T, without further specification, refer to amino acids. Unless otherwise noted, amino acids designated with a single letter code in ALL CAPS indicate the L-isoform, however, if an amino acid is designated with a lowercase letter, that amino acid is/is used in the D-form, e.g. K (i.e. L-lysine), k (i.e. D-lysine).
Аббревиатура «Hy-» в связи с соединениями, описанными в настоящем документе, относится к водороду. Аббревиатура выбрана для обозначения как «Hy», чтобы избежать путаницы водорода с гистидином (H) в начале последовательности.The abbreviation "Hy-" in connection with the compounds described herein refers to hydrogen. The abbreviation chosen to be represented as " Hy " to avoid confusion of the hydrogen with histidine (H) at the beginning of the sequence.
В настоящем описании и формуле изобретения, используют общепринятые трехбуквенные коды для других «α-аминокислот», таких как саркозин (Sar) с норлейцином (Nle), α-аминоизомасляная кислота (Aib), 2,3-диаминопропановая кислота (Dap), 2,4-диаминобутановая кислота (Dab) и 2,5-диаминопентановая кислота (орнитин; Orn). Такие другие α-аминокислоты могут быть указаны в квадратных скобках "[ ]" (например, «[Aib]») при использовании в общей формуле или последовательности в настоящей спецификации, особенно когда остальная часть формулы или последовательность показана с использованием однобуквенного кода. In the present description and claims, the generally accepted three-letter codes for other " α-amino acids" are used, such as sarcosine (Sar) with norleucine (Nle), α-aminoisobutyric acid (Aib), 2,3-diaminopropanoic acid (Dap), 2 ,4-diaminobutanoic acid (Dab) and 2,5-diaminopentanoic acid (ornithine; Orn). Such other α-amino acids may be indicated in square brackets "[ ]" (eg, "[Aib]") when used in a general formula or sequence in this specification, especially when the remainder of the formula or sequence is shown using a single letter code.
Таким образом, термины «двойной агонист GLP-1/2» или «двойной пептид GLP-1/2» или «агонист GLP1/2», используемый в настоящем документе, относится к пептиду, который обладает активностью в отношении рецептора GLP-1и рецептора GLP-2 и могут использоваться взаимозаменяемо. Двойной агонист GLP-1/GLP-2, содержащий формулу A или B, может быть пептидом SEQ ID NO:1 или пептидом, в котором одна или несколько аминокислот были модифицированы относительно SEQ ID NO: 1. Такие агонисты и/или пептиды могут дополнительно содержать одну или несколько боковых цепей, которые были ковалентно присоединены к двойному агонисту GLP-1/GLP-2. Термин «боковая цепь» может также упоминаться как «заместитель». Двойной агонист GLP-1/GLP-2, содержащий такие боковые цепи, может, таким образом, быть «дериватизированным» двойным агонистом GLP-1/GLP-2 или «дериватизированным» двойным пептидом GLP1/GLP-2 или иногда просто «производным GLP1/2». Таким образом, производное GLP1/2 может быть двойным агонистом GLP-1/GLP-2.Thus, the terms " dual GLP-1/2 agonist" or " dual GLP-1/2 peptide" or " GLP1/2 agonist" as used herein refers to a peptide that has activity at the GLP-1 receptor and the GLP-1 receptor. GLP-2 and can be used interchangeably. The dual GLP-1/GLP-2 agonist containing formula A or B may be a peptide of SEQ ID NO:1 or a peptide in which one or more amino acids have been modified from SEQ ID NO:1 . Such agonists and/or peptides may further comprise one or more side chains that have been covalently attached to the GLP-1/GLP-2 dual agonist. The term side chain may also be referred to as substituent . A GLP-1/GLP-2 dual agonist containing such side chains may thus be a "derivatized" GLP-1/GLP-2 dual agonist or a "derivatized" GLP1/GLP-2 dual peptide or sometimes simply a " GLP1 derivative"/2" . Thus, the GLP1/2 derivative may be a dual GLP-1/GLP-2 agonist.
В конкретном аспекте, боковая цепь способна образовывать нековалентные агрегаты с альбумином и может, таким образом, быть обозначена как «альбуминсвязывающая группа», тем самым способствуя циркуляции производного в потоке крови, а также оказывает эффект продления времени действия производных, за счет того, что агрегат производного двойного агониста GLP-1/GLP-2, и альбумин только медленно разлагается с высвобождением активного фармацевтического ингредиента. Таким образом, «заместитель» или «боковая цепь» предпочтительно называется «альбуминсвязывающей группой».In a particular aspect, the side chain is capable of forming non-covalent aggregates with albumin and may thus be designated as an " albumin-binding group" , thereby promoting circulation of the derivative in the blood stream, and also has the effect of prolonging the duration of action of the derivatives due to the fact that the aggregate derivative of a dual GLP-1/GLP-2 agonist, and albumin only slowly degrades to release the active pharmaceutical ingredient. Thus, the substituent or side chain is preferably called an albumin-binding group .
Двойной агонист GLP-1/GLP-2 или производное GLP-1/2 по настоящему изобретению демонстрирует хорошую физическую стабильность. Термин «физическая стабильность» двойного агониста GLP-1/2 по изобретению или его состава относится к тенденции двойного агониста GLP-1/2 не образовывать биологически неактивные и/или нерастворимые агрегаты в результате воздействия термомеханических напряжений и/или взаимодействия с дестабилизирующими разделами фаз и поверхностями, такими как гидрофобные поверхности и разделы фаз. Физическая стабильность составов двойных агонистов GLP-1/GLP-2 может быть оценена путем визуального осмотра частиц и изменения окраски фармацевтической композиции. Физическая стабильность также может быть оценена путем оценки содержания субвизуальных частиц в составе.The dual GLP-1/GLP-2 agonist or GLP-1/2 derivative of the present invention exhibits good physical stability. The term " physical stability" of the dual GLP-1/2 agonist of the invention or its composition refers to the tendency of the dual GLP-1/2 agonist not to form biologically inactive and/or insoluble aggregates as a result of exposure to thermomechanical stresses and/or interactions with destabilizing interfaces and surfaces such as hydrophobic surfaces and interfaces. The physical stability of dual GLP-1/GLP-2 agonist formulations can be assessed by visual inspection of the particles and changes in the color of the pharmaceutical composition. Physical stability can also be assessed by assessing the subvisual particle content of the formulation.
Двойной агонист GLP-1/2 по настоящему изобретению обладает хорошей химической стабильностью. Термин «химическая стабильность» двойного агониста GLP-1/2 по изобретению или его состава относится к низкой степени химических изменений в структуре агониста GLP-1/2, тем самым избегая образования продуктов химического разложения с потенциально менее эффективными и/или потенциально повышенными иммуногенными свойствами по сравнению с исходной (нативной) структурой двойного агониста GLP-1/2. Различные продукты химического разложения могут образовываться в зависимости от типа и природы исходного двойного агониста GLP-1/2 и среды, в которой находится двойной агонист GLP-1/2. Полностью избежать химического разложения невозможно, и повышенные количества продуктов химического разложения часто наблюдаются во время хранения и использования пептидных составов, как хорошо известно специалистам в данной области техники. Большинство пептидов склонны к процессу деамидирования, при котором амидная группа боковой цепи в глутаминильных или аспарагинильных остатках гидролизуется с образованием свободной карбоновой кислоты. Другие пути разложения включают образование высокомолекулярных продуктов превращения, где две или несколько пептидных молекул ковалентно связаны друг с другом через трансмидирование и/или дисульфидные взаимодействя, что приводит к образованию ковалентно связаны димерных, олигомерных и полимерных продуктов разложения (Stability of Protein Pharmaceuticals, Ahern. T.J. & Manning M.C., Plenum Press, New 25 York 1992). Окисление (например, метиониновых остатков) может быть упомянуто как еще один вариант химического разложения. Химическая стабильность состава двойного агониста GLP1/GLP-2 может быть оценена путем измерения относительной чистоты пептида в различных временных точках и, следовательно, химического разложения пептида после воздействия различных условий окружающей среды, таких как время и температура (образование продуктов разложения часто может быть ускорено, например, повышением температуры от комнатной температуры до 40℃ или при применении физических факторов стресса, таких как встряхивание). Уровень чистоты пептида в каждый отдельный момент времени определяют путем разделения пептидного пика и продуктов разложения в зависимости от размера молекулы и/или заряда с использованием различных методов хроматографии (например, ЭХ-ВЭЖХ и/или ОФ-ВЭЖХ). Абсолютное количество пептида в основном пике (пептидный пик) в нулевое время устанавливают как относительную чистоту 100%, и следующие индивидуальные измерения в более поздние моменты времени нормализуют к этому абсолютному количеству и выражают как долю от него.The dual GLP-1/2 agonist of the present invention has good chemical stability. The term " chemical stability " of the dual GLP-1/2 agonist of the invention or its composition refers to the low degree of chemical change in the structure of the GLP-1/2 agonist, thereby avoiding the formation of chemical degradation products with potentially less effective and/or potentially increased immunogenic properties compared to the original (native) structure of the dual GLP-1/2 agonist. Various chemical degradation products may be formed depending on the type and nature of the parent GLP-1/2 dual agonist and the environment in which the GLP-1/2 dual agonist is exposed. Chemical degradation cannot be completely avoided, and increased amounts of chemical degradation products are often observed during storage and use of peptide formulations, as is well known to those skilled in the art. Most peptides are prone to the process of deamidation, in which the side chain amide group on glutaminyl or asparaginyl residues is hydrolyzed to form a free carboxylic acid. Other degradation pathways include the formation of high molecular weight conversion products, where two or more peptide molecules are covalently linked to each other through transmidation and/or disulfide interactions, resulting in the formation of covalently linked dimeric, oligomeric and polymeric degradation products (Stability of Protein Pharmaceuticals, Ahern. TJ & Manning MC, Plenum Press, New 25 York 1992). Oxidation (eg of methionine residues) may be mentioned as another option for chemical degradation. The chemical stability of a GLP1/GLP-2 dual agonist formulation can be assessed by measuring the relative purity of the peptide at different time points and therefore the chemical degradation of the peptide after exposure to different environmental conditions such as time and temperature (the formation of degradation products can often be accelerated by for example, by increasing the temperature from room temperature to 40℃ or by applying physical stressors such as shaking). The level of peptide purity at any given time point is determined by separating the peptide peak and degradation products based on molecular size and/or charge using various chromatographic techniques (eg, SEC-HPLC and/or RP-HPLC). The absolute amount of peptide in the main peak (peptide peak) at time zero is set as a relative purity of 100%, and subsequent individual measurements at later time points are normalized to this absolute amount and expressed as a fraction of it.
Химическая стабильность в момент времени Y двойного агониста GLP-1/GLP-2 в любой из тестируемых композиций, описанных в настоящем документе, может быть выражена как относительная чистота XY двойного агониста GLP-1/GLP-2 и определяется путем измерения абсолютной чистоты X’ двойного агониста GLP-1/GLP-2 и нормализацией ее до абсолютной чистоты Х0 двойного агониста GLP-1/GLP-2 в день ноль (день 0), где абсолютную чистоту определяют ВЭЖХ в данный момент времени Y путем определения чистоты пика, соответствующего двойному агонисту GLP-1/GLP-2.The chemical stability at time Y of the GLP-1/GLP-2 dual agonist in any of the test compositions described herein can be expressed as the relative purity X Y of the GLP-1/GLP-2 dual agonist and is determined by measuring the absolute purity X ' dual GLP-1/GLP-2 agonist and normalizing it to the absolute purity X 0 of the dual GLP-1/GLP-2 agonist on day zero (day 0), where the absolute purity is determined by HPLC at a given time point Y by determining the peak purity, corresponding to a dual GLP-1/GLP-2 agonist.
Таким образом, в день ноль (день 0) абсолютная чистота X’ является такой же, как абсолютная чистота X0, и, следовательно, химическая стабильность двойного агониста GLP-1/GLP-2 в тестируемой композиции, выраженная как относительная чистота XY,=100%, где Y=день 0.Thus, on day zero (day 0), the absolute purity of X' is the same as the absolute purity of X0 , and therefore the chemical stability of the dual GLP-1/GLP-2 agonist in the test composition, expressed as the relative purity of XY . =100%, where Y=day 0.
Относительная чистота может быть рассчитана следующим образом:Relative purity can be calculated as follows:
XX YY =(X’/X=(X’/X 00 )*100)*100
где X является относительной чистотой в данный момент времени Y, X0 является абсолютной чистотой в день 0 и X’ является абсолютной чистотой в данный момент времени Y,where X is the relative purity at a given time Y, X 0 is the absolute purity at day 0 and X' is the absolute purity at a given time Y,
где абсолютную чистоту X0 или X’ двойного агониста GLP-1/GLP-2 в тестируемой композиции определяют с помощью ВЭЖХ, идентифицируя чистоту пика, соответствующего двойному агонисту GLP-1/GLP-2.wherein the absolute purity of X 0 or X' of the GLP-1/GLP-2 dual agonist in the test composition is determined by HPLC by identifying the purity of the peak corresponding to the GLP-1/GLP-2 dual agonist.
При использовании таких терминов, как «примерно» и «приблизительно» по отношению к числовым значениям, специалист в данной области техники должен немедленно признать, что любой эффект или результат, который может быть связан с данными значениями, может быть получен в пределах определенного допуска от конкретных значений. Термин «примерно», используемый в настоящем документе, таким образом, означает в разумной близости от указанного числового значения, например, плюс или минус 10%. Когда термин «примерно» используют относительно химической стабильности в настоящей патентной заявке, разумная близость будет ниже 2%, например, 0,5% или 0,75%, 1% или 1,5%.When using terms such as " about " and " approximately " in relation to numerical values, one skilled in the art will immediately recognize that any effect or result that may be associated with the given values can be obtained within a certain tolerance from specific meanings. The term " about " as used herein thus means within reasonable proximity to the specified numerical value, such as plus or minus 10%. When the term " about " is used in relation to chemical stability in this patent application, a reasonable proximity would be less than 2%, such as 0.5% or 0.75%, 1% or 1.5%.
Термин «преимущественно», используемый в настоящем документе в отношении физических свойств и/или формы двойного агониста GLP-1/GLP-2 означает, что, по меньшей мере, примерно 94% двойного агониста GLP-1/GLP-2 присутствует в составе в конкретной форме, как описано, и не более чем примерно 6% двойного агониста GLP-1/GLP-2 имеет другую форму.The term “ predominantly ” as used herein with respect to the physical properties and/or form of a GLP-1/GLP-2 dual agonist means that at least about 94% of the GLP-1/GLP-2 dual agonist is present in the formulation in specific form as described, and no more than about 6% of the dual GLP-1/GLP-2 agonist is in another form.
Термин «изотонический», используемый в настоящем документе, относится к тоничности относительно жидкостей тела в месте инъекции, т. е. в.в. или п.к. Таким образом, термин «изотонический» используют для описания того, что один или несколько фармацевтических композиций, описанных в данном документе, имеют такую же тоничность, как и жидкости организма, например, красные клетки крови и/или плазма крови. Композиции с осмоляльностью примерно 300 мОсмол/кг, например, примерно 280-320 мОсмол/кг, или примерно 290-320 мОсмол/кг, считаются изотоническими.The term " isotonic " as used herein refers to tonicity with respect to body fluids at the injection site, i.e., i.v. or p.c. Thus, the term isotonic is used to describe that one or more of the pharmaceutical compositions described herein have the same tonicity as body fluids, such as red blood cells and/or blood plasma. Compositions with an osmolality of about 300 mOsmol/kg, for example, about 280-320 mOsmol/kg, or about 290-320 mOsmol/kg, are considered isotonic.
Тоничность является «эффективной осмоляльностью» и равна сумме концентраций растворенных веществ, которые способны проявлять осмотическое воздействие через мембрану. Биологические системы совместимы с растворами, имеющими одинаковое осмотическое давление, т. е. эквивалентное количество растворенных веществ, и, таким образом, желательны для лекарственных средств, которые вводят парентерально.Tonicity is the "effective osmolality" and is equal to the sum of the concentrations of solutes that are capable of exerting osmotic effects across the membrane. Biological systems are compatible with solutions having the same osmotic pressure, i.e., equivalent amounts of solutes, and are thus desirable for drugs that are administered parenterally.
Изотоничность важна для парентеральных фармацевтических композиций, поскольку «гипотонический» раствор вызывает набухание клетки, в то время как «гипертонический» раствор вызывает сокращение клетки. Хотя это связано с осмоляльностью, тоничность также учитывает способность растворенного вещества пересекать клеточную мембрану.Isotonicity is important for parenteral pharmaceutical compositions because a "hypotonic" solution causes cell swelling, while a "hypertonic" solution causes cell contraction. Although it is related to osmolality, tonicity also takes into account the ability of a solute to cross the cell membrane.
Термин «агент, регулирующий тоничность», «дающий изотоничность» или «изотонические агенты», как описано в настоящем документе, относится к агентам, добавляемым в одну или несколько фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, для достижения изотоничности по отношению к жидкостям тела. В фармацевтических композициях используют ряд ионных и не ионных агентов, регулирующих тоничность. Не ионные агенты, регулирующие тоничность, могут быть выбраны из декстрозы, пропиленгликоля, глицерина, маннита, такого как D-маннит, и сорбита. Ионные агенты, регулирующие тоничность, могут включать галогениды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как CaCl2, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr, NaCl, Na2SO4.The term “ tonicity agent ,” “ isotonicity agent,” or “ isotonicity agents ,” as described herein, refers to agents added to one or more of the pharmaceutical compositions described herein to achieve isotonicity with body fluids. A number of ionic and non-ionic agents that regulate tonicity are used in pharmaceutical compositions. Non-ionic tonicity adjusting agents may be selected from dextrose, propylene glycol, glycerol, mannitol such as D-mannitol, and sorbitol. Ionic tonicity adjusting agents may include alkali metal or alkaline earth metal halides such as CaCl 2 , KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr, NaCl, Na 2 SO 4 .
«Ионными соединениями» являются два или несколько ионов, удерживаемых вместе притяжением. Примером ионного соединения является поваренная соль. Она состоит из положительных ионов натрия и отрицательных ионов хлорида. Они имеют высокую температуру плавления и кипения и являются твердыми или хрупкими. Они также могут быть растворены в воде. Определение для «не ионного соединения» состоит в том, что химические связи в этом соединении является не ионными. Обычно они имеют химические связи, которые имеют общую электронную плотность." Ionic compounds " are two or more ions held together by attraction. An example of an ionic compound is table salt. It consists of positive sodium ions and negative chloride ions. They have a high melting and boiling point and are hard or brittle. They can also be dissolved in water. The definition for a " non-ionic compound " is that the chemical bonds in that compound are non-ionic. They usually have chemical bonds that share a common electron density.
Термин «растворитель», используемый в настоящем документе, означает вещество, которое растворяет растворенное вещество (химически отличающуюся жидкость, твердое вещество или газ) с получением раствора. Растворителем обычно является жидкость, но он также может быть твердым веществом, газом или сверхкритической жидкостью. Растворители обычно классифицируют по полярности, и они считаются либо полярными, либо не полярными, как указано диэлектрической проницаемостью. Как правило, растворители с диэлектрическими константами более примерно 5 считаются «полярными», а растворители с диэлектрическими константами менее 5 считаются «не полярными».The term " solvent " as used herein means a substance that dissolves a solute (a chemically distinct liquid, solid, or gas) to produce a solution. The solvent is usually a liquid, but it can also be a solid, a gas, or a supercritical fluid. Solvents are usually classified by polarity and are considered to be either polar or non-polar as indicated by the dielectric constant. Generally, solvents with dielectric constants greater than about 5 are considered " polar ", and solvents with dielectric constants less than 5 are considered " non-polar ".
«Протонный растворитель» в настоящем документе рассматривается как растворитель, который имеет атом водорода, связанный с кислородом (как в гидроксильной группе), азотом (как в аминовой группе) или фтором (как во фтороводороде). В общих чертах, любой растворитель, содержащий лабильный Н+, называется протонным растворителем. Молекулы таких растворителей легко отдают протоны (H+) реагентам. И наоборот, «апротонные растворители» не могут отдавать водород. Таким образом, вода, такая как вода milliQ, в настоящем документе считается полярным протонным растворителем.A " protic solvent " is defined herein as a solvent that has a hydrogen atom bonded to oxygen (as in a hydroxyl group), nitrogen (as in an amine group), or fluorine (as in hydrogen fluoride). In general terms, any solvent containing labile H + is called a protic solvent. The molecules of such solvents easily donate protons (H + ) to the reagents. Conversely, " aprotic solvents " cannot donate hydrogen. Thus, water, such as milliQ water, is considered herein to be a polar protic solvent.
Термин «соли», используемый в настоящем документе, относится к ионному соединению, которое может быть образовано в результате реакции нейтрализации кислоты и основания. Соли состоят из соответствующего количества катионов (положительно заряженных ионов) и анионов (отрицательных ионов), так что продукт электрически нейтрален (без чистого заряда). Эти компоненты ионов могут быть неорганическими, такими как хлорид (Cl−), или органическими, такими как ацетат (CH3CO2-); и могут быть одноатомными, такими как фторид (F−), или многоатомными, такими как сульфат (SO4 2−). Термины «фармацевтически приемлемая соль CPD1» или «соль CPD1», как используется в настоящем документе, описывают соли соединения, содержащие SEQ ID NO: 1. «Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)] QAARDFIAWLIQHKITD-OH. [кислота]», как используется в настоящем документе, означает соль Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)] QAARDFIAWLIQHKITD-OH, где [кислота] относится к кислоте, которая в реакциях нейтрализации образует соль указанного соединения, например, Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)] QAARDFIAWLIQHKITD-OH.[HCl], таким образом, относятся к хлориду. «Фармацевтически приемлемая соль», используемая в настоящем документе, относится к солям, которые безопасны и эффективны для использования у млекопитающих и которые обладают желаемой биологической активностью. Фармацевтически приемлемые соли включают соли кислых или основных групп, присутствующих в CPD1. Обзор фармацевтически приемлемых солей, см. в Berge et al., 66 J. Pharm. Sci. 1-19 (1977), включенном в настоящий документ в качестве ссылки.The term "salt", as used herein, refers to an ionic compound that can be formed by a neutralization reaction between an acid and a base. Salts are made up of an appropriate number of cations (positively charged ions) and anions (negative ions), so that the product is electrically neutral (no net charge). These ion components may be inorganic such as chloride (Cl−), or organic such as acetate (CH3CO2-); and can be monohydric, such as fluoride (F−), or polyhydric such as sulfate (SO4 2−). Terms "pharmaceutically acceptable salt of CPD1" or "salt CPD1", as used herein, describes salts of the compound containing SEQ ID NO: 1. "Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-carboxyheptadecanoyl]-isoGlu)] QAARDFIAWLIQHKITD-OH. [acid]", as used herein, means the salt Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-carboxyheptadecanoyl]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH, where [acid] refers to an acid which, in neutralization reactions, forms a salt of the specified compound, e.g. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-carboxyheptadecanoyl]-isoGlu)] QAARDFIAWLIQHKITD-OH.[HCl], thus, belong to chloride. "Pharmaceutically acceptable salt"as used herein refers to salts that are safe and effective for use in mammals and that have the desired biological activity. Pharmaceutically acceptable salts include salts of acidic or basic groups present in CPD1. For a review of pharmaceutically acceptable salts, see Bergeet al., 66 J. Pharm. Sci. 1-19 (1977), incorporated herein by reference.
ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ОБЩИЕ СПОСОБЫGENERAL METHODS USED
Способы получения двойных агонистов GLP-1/GLP-2 - лабораторный масштаб и увеличенные партии (АНАЛИЗ I)Methods for producing dual GLP-1/GLP-2 agonists - laboratory scale and scaled-up batches (ASSAY I)
Двойные агонисты GLP-1/GLP-2 получают в соответствии с руководством в патентной заявке WO2018104561, в которой подробно описаны соединения, их получение и очистка, а также анализ, например, в примерах 1-4.Dual GLP-1/GLP-2 agonists are prepared according to the guidance in patent application WO2018104561, which details the compounds, their preparation and purification, and analysis, for example, in Examples 1-4.
CPD1 синтезируют с использованием подхода твердофазного синтеза пептидов (SPPS) и стандартных методик сочетания Fmoc. После завершения синтеза, с пептидной последовательности снимают защиту и отщепляют от твердой подложки, и неочищенный пептид очищают с использованием препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Пептид превращают в приемлемую форму соли и лиофилизируют для получения конечного лекарственного вещества CPD1.CPD1 is synthesized using a solid-phase peptide synthesis (SPPS) approach and standard Fmoc coupling techniques. Once synthesis is complete, the peptide sequence is deprotected and cleaved from the solid support, and the crude peptide is purified using reverse phase preparative HPLC. The peptide is converted to a suitable salt form and lyophilized to obtain the final drug substance CPD1.
Способ получения и анализа фармацевтических композиций (АНАЛИЗ II)Method for preparing and analyzing pharmaceutical compositions (ANALYSIS II)
Растворы образцов для композиций лабораторного масштаба и крупномасштабных партийSample solutions for laboratory-scale formulations and large-scale batches
Лекарственное вещество двойного агониста GLP-1/GLP-2 получают согласно АНАЛИЗ I и растворяют в MQW. Измеряют рН. Затем добавляют и смешивают ингредиенты, как показано в таблице 10. Конечные концентрации составляют 0,2 мг/мл, 2 мг/мл или 10 мг/мл двойных агонистов GLP-1/GLP-2, как указано в таблицах и примерах в этой заявке. Затем рН регулируют с использованием 1 М NaOH/HCl по мере необходимости для достижения подходящего рН.The dual GLP-1/GLP-2 agonist drug substance is prepared according to ANALYSIS I and dissolved in MQW. pH is measured. The ingredients are then added and mixed as shown in Table 10. Final concentrations are 0.2 mg/ml, 2 mg/ml or 10 mg/ml dual GLP-1/GLP-2 agonists as indicated in the tables and examples in this application . The pH is then adjusted using 1 M NaOH/HCl as needed to achieve a suitable pH.
Для состава 2 мг/мл CPD1, маннит (41,9 г), NaH2PO4 (0,16 г) и Na2HPO4 (2,65 г) растворяют примерно в 0,7 л воды для инъекций (WFI). Для предварительной регулировки рН добавляют подходящее количество гидроксида натрия (1 N водного раствора). CPD1 пептид (2,0 г, с поправкой на чистоту) растворяют примерно в 0,20 л WFI. Раствор CPD1 пептида добавляют в раствор эксципиента. Раствор тщательно перемешивают, измеряют рН и, при необходимости, рН доводят 1 N NaOH и/или 1 N HCl для достижения желаемого рН. Воду добавляют до 1,0 л, состав стерильно фильтруют через фильтр 0,22 мкм и заполняют в подходящие контейнеры.For the 2 mg/ml CPD1 formulation, mannitol (41.9 g), NaH 2 PO 4 (0.16 g) and Na 2 HPO 4 (2.65 g) are dissolved in approximately 0.7 L of water for injection (WFI) . To pre-adjust the pH, add a suitable amount of sodium hydroxide (1 N aqueous solution). CPD1 peptide (2.0 g, adjusted for purity) was dissolved in approximately 0.20 L WFI. The CPD1 peptide solution is added to the excipient solution. The solution is thoroughly mixed, the pH is measured and, if necessary, the pH is adjusted with 1 N NaOH and/or 1 N HCl to achieve the desired pH. Water is added to 1.0 L, the composition is sterile filtered through a 0.22 µm filter and filled into suitable containers.
Композиции лабораторного масштаба получают в объемах ниже и вплоть до 0,5 мл примерно до 2 мл, в то время как увеличенные партии получают в объемах от 2 л до примерно 5,5 л, образцы указанных увеличенных партий, оцениваемых любым из следующих анализов, обычно составляют примерно 1,2 мл.Laboratory scale compositions are produced in volumes below and down to 0.5 ml to about 2 ml, while scaled up batches are produced in volumes from 2 L to about 5.5 L, samples of said scaled up batches assessed by any of the following analyzes are typically are approximately 1.2 ml.
Для тестирования стабильности, композиции хранят в виде образцов партий при указанных температурах (см. примеры) в темной комнате (т. е. при выключенном свете).For stability testing, compositions are stored in sample batches at the specified temperatures (see examples) in a dark room (i.e., lights off).
Составы хранят в этих условиях в течение времени, приведенного в таблицах (например, D0=0 день, D3=3 день, D7=7 день, D14=14 день, D24=24 дня, 0М=0 месяцев=день ноль (D0), 1М=1 месяц, 2М=2 месяца, 3М=3 месяца, 6М=6 месяцев, 9М=9 месяцев или 12М=12 месяцев), и анализируют с помощью ВЭЖХ согласно АНАЛИЗ III в соответствующие моменты времени и разводят в Элюенте А до концентрации 0,5 мг/мл (добавление 750 мкл) до анализа с помощью ОФ-ВЭЖХ.The compositions are stored under these conditions for the times given in the tables (for example, D0=0 day, D3=3 day, D7=7 day, D14=14 day, D24=24 days, 0M=0 months=day zero (D0) , 1M=1 month, 2M=2 months, 3M=3 months, 6M=6 months, 9M=9 months or 12M=12 months), and analyzed by HPLC according to ANALYSIS III at the appropriate time points and diluted in Eluent A to concentration of 0.5 mg/ml (addition of 750 μl) before analysis by RP-HPLC.
Способ измерения чистоты двойных агонистов GLP-1/GLP-2 и определения нормализованной чистоты двойных агонистов GLP-1/GLP-2 в % (АНАЛИЗ III)Method for measuring the purity of GLP-1/GLP-2 dual agonists and determining the normalized purity of GLP-1/GLP-2 dual agonists in % (ASSAY III)
Химическую стабильность двойного агониста GLP-1/GLP-2 (пептида) в настоящем документе выражают как относительную чистоту пептидного пика (т. е. основного пептидного пика), определенную способом ВЭЖХ в данный момент времени, и нормализованную до абсолютной чистоты пептидного пика (т. е. основного пептидного пика) в день ноль (День 0 (D0)), которая устанавливается на 100% чистоту и, следовательно, химическая стабильность в % от указанного двойного агониста.The chemical stability of a dual GLP-1/GLP-2 agonist (peptide) is expressed herein as the relative purity of the peptide peak (i.e., the major peptide peak) determined by HPLC at a given time and normalized to the absolute purity of the peptide peak (t i.e. the main peptide peak) on day zero (Day 0 (D0)), which is set to 100% purity and therefore chemical stability as a % of the specified dual agonist.
Химическую стабильность двойного агониста GLP-1/GLP-2 (пептида), приготовленного в соответствии с АНАЛИЗ I, содержащегося в парентеральной фармацевтической композиции, приготовленной в соответствии с АНАЛИЗ II, анализируют в соответствии со следующим способом:The chemical stability of a dual GLP-1/GLP-2 agonist (peptide) prepared in accordance with TEST I contained in a parenteral pharmaceutical composition prepared in accordance with TEST II is analyzed in accordance with the following method:
Общий способ ОФ-ВЭЖХ (АНАЛИЗ IIIa)General RP-HPLC method (ANALYSIS IIIa)
Для анализа используют систему ВЭЖХ Dionex Ultimate 3000, дающую линейный градиент, со скоростью потока 0,5 мл/мин. Компоненты подвижной фазы состоят из 0,3% TFA в 90% ацетонитриле/10% MQW и 0,3% TFA в MQW. Для определения используют длину волны 215 нм. Количество инъекции составляет 2 мкг пептида. Колонкой, используемой для анализа ВЭЖХ, является Phenomenex Kinetex C18, 150 на 3,0 мм, размер частиц 2,6мкм. Время прогона составляет 25 минут.For analysis, a Dionex Ultimate 3000 HPLC system is used, which produces a linear gradient, with a flow rate of 0.5 ml/min. Mobile phase components consist of 0.3% TFA in 90% acetonitrile/10% MQW and 0.3% TFA in MQW. For determination, a wavelength of 215 nm is used. The injection amount is 2 μg of peptide. The column used for HPLC analysis is Phenomenex Kinetex C18, 150 by 3.0 mm, particle size 2.6 µm. The run time is 25 minutes.
Таблица 4 детали способа RP-ВЭЖХ Table 4 RP-HPLC method details
Результаты показаны в таблице 10 по данным ОФ-ВЭЖХ после инкубации в условиях стресса (например, 40°C в течение 0, 3, 7, 14 или 24 дней). Эта чистота является мерой для оставшегося интактного соединения после инкубации в стрессовых растворах по отношению к чистоте, измеренной на 0 день (D0, день ноль) и выраженной как нормализованная чистота агонистов CPD1 в %.The results are shown in Table 10 according to RP-HPLC data after incubation under stress conditions (eg 40°C for 0, 3, 7, 14 or 24 days). This purity is a measure of the remaining intact compound after incubation in stress solutions relative to the purity measured on day 0 (D0, day zero) and expressed as normalized CPD1 agonist purity in %.
Эти результаты не учитывают возможные скрытые продукты разложения, не наблюдаемые этим способом аналитической ОФ-ВЭЖХ.These results do not take into account possible hidden degradation products not observed by this analytical RP-HPLC method.
Способы определения физической стабильности (АНАЛИЗ IV) Methods for determining physical stability (ANALYSIS IV)
Физическую стабильность определяют путем визуального осмотра (АНАЛИЗ IVa) и обнаружения субвизуальных частиц (АНАЛИЗ IVb) или путем измерения тенденции к агрегации с помощью ThT (АНАЛИЗ IVc).Physical stability is determined by visual inspection (ASSAY IVa) and detection of subvisual particles (ASSAY IVb) or by measuring aggregation tendency using ThT (ASSAY IVc).
Визуальный осмотр раствора (АНАЛИЗ IVа)Visual inspection of the solution (ANALYSIS IVa)
Визуальный осмотр проводят в соответствии с официальными стандартами USP >790< по состоянию на 1 мая 2016 года.Visual inspection is carried out in accordance with official standards USP >790< as of May 1, 2016.
Определение субвизуальных частиц (АНАЛИЗ IVb) Subvisual Particle Detection (ANALYSIS IVb)
Обнаружение субвизуальных частиц осуществляют в соответствии с официальными стандартами: USP >788< по состоянию на 1 мая 2013года.Detection of subvisual particles is carried out in accordance with official standards: USP >788< as of May 1, 2013.
Оценка физической стабильности pH с помощью ThT (АНАЛИЗ IVc)Assessment of physical pH stability using ThT (ASSAY IVc)
Агрегацию в форме образования фибрилл определяют с использованием специфичного для амилоида красителя тиофлавина T (ThT), который часто используют для демонстрации присутствия фибрилл в растворе (см., например, Groenning, M., J. Chem. Biol. 3(1) (2010), pp. 1-18; Groenning et al., J. Struct. Biol. 158 (2007) pp. 358-369; и Levine, H., III, Protein Sci. 2 (1993) pp. 404-410).Aggregation in the form of fibril formation is determined using the amyloid-specific dye thioflavin T (ThT), which is often used to demonstrate the presence of fibrils in solution (see, for example, Groenning, M., J. Chem. Biol. 3(1) (2010 ), pp. 1-18; Groenning et al ., J. Struct. Biol. 158 (2007) pp. 358-369; and Levine, H., III, Protein Sci. 2 (1993) pp. 404-410) .
Образцы готовят в общем объеме 0,5 мл API (в настоящем документе, например, CPD1) исходные растворы готовят путем растворения API в деминерализованной воде при температуре окружающей среды (обычно 25°С) для достижения 5 и 25 мг/мл API, соответственно. Готовят 8 рабочих растворов: 1) 40 мМ фосфата рН 6 и 80 мкМ ThT; 2) 40 мМ фосфата рН 6,5 и 80 мкМ ThT; 3) 40 мМ фосфата рН 7 и 80 мкМ ThT; 4) 40 мМ фосфата рН 8 и 80 мкМ ThT; 5) 40 мМ фосфата рН 6, 540 мМ маннита и 80 мкМ ThT; 6) 40 мМ фосфата рН 6.5, 540 мМ маннита и 80 мкМ ThT; 7) 40 мМ фосфата рН 7, 540 мМ маннита и 80 мкМ ThT; и 8) 40 мМ фосфата рН 8, 540 мМ маннита и 80 мкМ ThT. Samples are prepared in a total volume of 0.5 ml API (herein, for example, CPD1) stock solutions are prepared by dissolving the API in demineralized water at ambient temperature (typically 25°C) to achieve 5 and 25 mg/ml API, respectively. Prepare 8 working solutions: 1) 40 mM phosphate pH 6 and 80 μM ThT; 2) 40 mM phosphate pH 6.5 and 80 μM ThT; 3) 40 mM phosphate pH 7 and 80 μM ThT; 4) 40 mM phosphate pH 8 and 80 μM ThT; 5) 40 mM phosphate pH 6, 540 mM mannitol and 80 μM ThT; 6) 40 mM phosphate pH 6.5, 540 mM mannitol and 80 μM ThT; 7) 40 mM phosphate pH 7, 540 mM mannitol and 80 μM ThT; and 8) 40 mM phosphate pH 8, 540 mM mannitol, and 80 μM ThT.
200 мкл сырья API смешивают с 250 мкл рабочего раствора, измеряют рН и доводят до целевого значения, после чего добавляют деминерализованную воду до конечного объема 500 мкл. Образцы загружают в 96-луночный черный флуоресцентный планшет (прозрачное дно) в трех экземплярах 3 × 150 мкл. Данные собирают с фиксированными интервалами в 10 минут, каждому из которых предшествует 300 с автоперемешивания (перемешивания) в течение 96 часов при 40°C. Физическую стабильность, выраженную как время задержки образования фибрилл (в часах), определяют как пересечение двух линейных регрессий, представляющих исходную стабильную фазу и фазу роста.200 µl of API raw material is mixed with 250 µl of working solution, the pH is measured and adjusted to the target value, after which demineralized water is added to a final volume of 500 µl. Samples are loaded into a 96-well black fluorescent plate (clear bottom) in triplicate of 3 × 150 μL. Data are collected at fixed intervals of 10 minutes, each preceded by 300 s of automixing (stirring) for 96 hours at 40°C. Physical stability, expressed as fibril formation lag time (in hours), is determined as the intersection of two linear regressions representing the initial stable phase and the growth phase.
Способ оценки содержания мультимеров через аналитическое ультрацентрифугирование (AUC) (АНАЛИЗ V)Method for assessing multimer content through analytical ultracentrifugation (AUC) (ANALYSIS V)
Эксперименты со скоростью осаждения проводят на аналитической ультрацентрифуге BeckmanCoulter Optima XL-I с использованием как интерференционного, так и абсорбционного определения. Образцы заполняют в титановые кюветы с длиной оптического пути 12 мм. Эксперименты проводят при 20°C. Применяют угловую скорость 50 тыс.об./мин. Плотность и вязкость растворителя пошагово рассчитывают в соответствии с композицией буфера, как указано на полученных графиках. Частичный удельный объем растворенных веществ пошагово рассчитывают из аминокислотно/липидного состава (приблизительно 0,748 мл/г). Оценку проводят в виде глобальной подгонки к приблизительным растворам уравнения Ламма с Sedfit v. 15.01b. Фрикционные свойства молекул в терминах коэффициента трения f=f0 обрабатывают как плавающие параметры.Sedimentation rate experiments are performed on a BeckmanCoulter Optima XL-I analytical ultracentrifuge using both interference and absorption detection. Samples are filled into titanium cuvettes with an optical path length of 12 mm. Experiments are carried out at 20°C. An angular speed of 50 thousand rpm is used. The density and viscosity of the solvent are calculated step by step according to the buffer composition as indicated in the resulting graphs. The partial specific volume of solutes is calculated step by step from the amino acid/lipid composition (approximately 0.748 ml/g). The evaluation is carried out as a global fit to approximate solutions of the Lamm equation with Sedfit v. 15.01b. The frictional properties of molecules in terms of the friction coefficient f=f0 are treated as floating parameters.
Образцы, проанализированные с использованием AUC, готовят согласно АНАЛИЗУ II.Samples analyzed using AUC are prepared according to ANALYSIS II.
Неограничивающие аспекты изобретенияNon-limiting Aspects of the Invention
Следующая часть описания содержит конкретные, не ограничивающие аспекты изобретения. Аспекты, описанные ниже, могут быть объединены с любым из аспектов изобретения, описанным выше и ниже, и в настоящем документе:The following portion of the description contains specific, non-limiting aspects of the invention. The aspects described below may be combined with any of the aspects of the invention described above and below and herein:
1. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция, содержащая:1. Isotonic parenteral pharmaceutical composition containing:
а. по меньшей мере, примерно 1 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих общую формулу А:A. at least about 1 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists containing the general formula A:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),
где X5 является T или S; X7 является T или S; X28 является Q, E, A, H, Y, L, K, R или S; X29 является H и, по меньшей мере, один из X5 и X7 является T, иwhere X5 is T or S; X7 is T or S; X28 is Q, E, A, H, Y, L, K, R or S; X29 is H and at least one of X5 and X7 is T, and
где [Ψ] указывает L или D лизиновый остаток, в котором альбуминсвязывающая группа конъюгирована с двойным агонистом GLP-1/GLP-2, иwhere [Ψ] indicates an L or D lysine residue in which the albumin-binding group is conjugated to a dual GLP-1/GLP-2 agonist, and
где указанная альбуминсвязывающая группа является [K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)]; иwherein said albumin-binding group is [K([17-carboxyheptadecanoyl]-isoGlu)]; And
b. примерно от 1 мМ до примерно 200 мМ, например, от примерно 20 мМ до примерно 200 мМ, буферного компонента; иb. from about 1 mm to about 200 mm, for example from about 20 mm to about 200 mm, a buffer component; And
с. от примерно 1 мМ до примерно 360 мМ одного или нескольких агентов, регулирующих тоничность, предпочтительно, от примерно 150 мМ до примерно 250 мМ одного или нескольких агентов, регулирующих тоничность.With. from about 1 mM to about 360 mM of one or more tonicity-regulating agents, preferably from about 150 mM to about 250 mM of one or more tonicity-regulating agents.
где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, является ионным или не ионным агентом, регулирующим тоничность, где ионный агент, регулирующий тоничность, выбран из группы, состоящей из солей, галогенидов щелочных металлов или щелочноземельных металлов, и не ионным агентом, регулирующим тоничность, является маннит, такой как D-маннит, wherein said one or more tonicity adjusting agents is an ionic or non-ionic tonicity adjusting agent, wherein the ionic tonicity adjusting agent is selected from the group consisting of salts, alkali metal halides or alkaline earth metals, and a non-ionic tonicity adjusting agent, is mannitol, such as D-mannitol,
где указанная композиция дополнительно содержит растворитель, иwherein said composition further comprises a solvent, and
где указанная композиция имеет рН от примерно рН 6,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, рН от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0.wherein said composition has a pH of from about pH 6.0 to about pH 8.2, preferably a pH of from about pH 7.0 to about pH 8.0.
2. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по аспекту 1, содержащая2. Isotonic parenteral pharmaceutical composition according to aspect 1, containing
от примерно от 150 мМ до примерно 250 мМ одного или нескольких агентов, регулирующих тоничность, где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, является ионным агентом, регулирующим тоничность, выбранным из группы, состоящей из CaCl2, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr, NaCl или Na2SO4, предпочтительно, где ионным агентом, регулирующим тоничность, является NaCl или KCl.from about 150 mM to about 250 mM of one or more tonicity adjusting agents, wherein said one or more tonicity adjusting agents is an ionic tonicity adjusting agent selected from the group consisting of CaCl 2 , KBr, KCl, LiCl, NaI , NaBr, NaCl or Na 2 SO 4 , preferably wherein the ionic tonicity adjusting agent is NaCl or KCl.
3. Парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих общую формулу A, имеет общую формулу B:3. A parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists containing general formula A has general formula B:
H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (B), H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (B),
где Х5 является Т или S; Х28 является Q, E, A, H, Y, L, K, R или S, иwhere X5 is T or S; X28 is Q, E, A, H, Y, L, K, R or S, and
где [Ψ] указывает L или D лизиновый остаток, в котором альбуминсвязывающая часть конъюгирована с двойным агонистом GLP-1/GLP-2, иwhere [Ψ] indicates an L or D lysine residue in which the albumin-binding moiety is conjugated to a dual GLP-1/GLP-2 agonist, and
где указанная альбуминсвязывающая часть, является [K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)].wherein said albumin-binding moiety is [K([17-carboxyheptadecanoyl]-isoGlu)].
4. Парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанная композиция является изотонической.4. A parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said composition is isotonic.
5. Парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих общую формулу A или B, содержит последовательность:5. The parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists containing the general formula A or B contains the sequence:
H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD (SEQ ID NO: 1).H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD (SEQ ID NO: 1).
6. Парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих общую формулу A или B, является:6. A parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists containing the general formula A or B is:
а. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH) илиA. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-carboxyheptadecanoyl]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH) or
b. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2 (CPD1NH2).b. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-carboxyheptadecanoyl]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH 2 (CPD1NH 2 ).
7. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по аспекту 6, в которой указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2, содержащими общую формулу A или B, является CPD1OH или любая его фармацевтически приемлемая соль.7. The isotonic parenteral pharmaceutical composition of aspect 6, wherein said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists containing the general formula A or B is CPD1OH or any pharmaceutically acceptable salt thereof.
8. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по аспекту 7, в которой указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2, содержащими общую формулу A или B, является фармацевтически приемлемая соль CPD1OH, предпочтительно, хлорид.8. The isotonic parenteral pharmaceutical composition according to aspect 7, wherein said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists containing the general formula A or B is a pharmaceutically acceptable salt of CPD1OH, preferably a chloride.
9. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по аспекту 6, в которой указанный одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2, содержащими общую формулу A или B, является CPD1NH2.9. The isotonic parenteral pharmaceutical composition of aspect 6, wherein said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists containing the general formula A or B is CPD1NH 2 .
10. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по аспекту 9, где указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих общую формулу A или B, является фармацевтически приемлемой солью CPD1NH2, предпочтительно хлоридом.10. The isotonic parenteral pharmaceutical composition according to aspect 9, wherein said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists containing the general formula A or B is a pharmaceutically acceptable salt of CPD1NH 2 , preferably a chloride.
11. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный растворитель является полярным апротонным, полярным протонным или не полярным растворителем.11. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said solvent is a polar aprotic, polar protic or non-polar solvent.
12. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, является не ионным агентом, регулирующим тоничность, и является маннитом, таким как D-маннит, или где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, является ионным агентом, регулирующим тоничность, выбранным из NaCl или KCl.12. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said one or more tonicity-regulating agents is a non-ionic tonicity-regulating agent and is mannitol, such as D-mannitol, or wherein said one or more tonicity-regulating agents , is an ionic tonicity adjusting agent selected from NaCl or KCl.
13. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, является не ионным агентом, регулирующим тоничность, и является маннитом, таким как D-маннит.13. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said one or more tonicity-regulating agents is a non-ionic tonicity-regulating agent and is a mannitol, such as D-mannitol.
14. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный рН регулируется либо NaOH, либо HCl по мере необходимости.14. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said pH is adjusted with either NaOH or HCl as needed.
15. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, не содержащая гистидин.15. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, not containing histidine.
16. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, не содержащая L-гистидин.16. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, not containing L-histidine.
17. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, не содержащая ни одного из агентов, регулирующих тоничность, выбранных из группы, состоящей из декстрозы, сахарозы, пропиленгликоля или глицерина.17. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, not containing any of the tonicity adjusting agents selected from the group consisting of dextrose, sucrose, propylene glycol or glycerol.
18. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, не содержащая никаких эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из декстрозы, сахарозы, пропиленгликоля или глицерина.18. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, not containing any excipients selected from the group consisting of dextrose, sucrose, propylene glycol or glycerol.
19. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, не содержащая пропиленгликоль.19. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, not containing propylene glycol.
20. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, не содержащая декстрозу.20. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, not containing dextrose.
21. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, не содержащая сахарозу.21. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, not containing sucrose.
22. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например D-маннит, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 150 мМ до примерно 360 мМ.22. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein the one or more tonicity-regulating agents is mannitol, for example D-mannitol, and is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of from about 150 mM to about 360 mM.
23. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например D-маннит, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 150 мМ до примерно 300 мМ.23. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein the one or more tonicity-regulating agents is mannitol, for example D-mannitol, and is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of from about 150 mM to about 300 mM.
24. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, такой как D-маннит, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 150 мМ до примерно 250 мМ.24. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said one or more tonicity-regulating agents is mannitol, such as D-mannitol, and is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of from about 150 mM to about 250 mM .
25. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, такой как D-маннит, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 210 мМ до примерно 240 мМ.25. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said one or more tonicity adjusting agents is mannitol, such as D-mannitol, and is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of from about 210 mM to about 240 mM .
26. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, такой как D-маннит, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 210 мМ до примерно 230 мМ.26. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said one or more tonicity adjusting agents is mannitol, such as D-mannitol, and is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of from about 210 mM to about 230 mM .
27. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, такой как D-маннит, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации примерно 360 мМ.27. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, wherein the one or more tonicity-regulating agents is mannitol, such as D-mannitol, and is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of about 360 mM.
28. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, такой как D-маннит, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации примерно 300 мМ.28. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said one or more tonicity-regulating agents is mannitol, such as D-mannitol, and is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of about 300 mM.
29. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным одним или несколько агентом, регулирующим тоничность, является маннит, такой как D-маннит, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации примерно 250 мМ.29. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, wherein said one or more tonicity-regulating agent is mannitol, such as D-mannitol, and is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of about 250 mM.
30. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным одним или несколько агентом, регулирующим тоничность, является маннит, такой как D-маннит, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации примерно 230 мМ.30. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said one or more tonicity-regulating agent is mannitol, such as D-mannitol, and is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of about 230 mM.
31. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, является солью, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 1 мМ до примерно 360 мМ.31. The isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said one or more tonicity adjusting agents is a salt and is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of from about 1 mM to about 360 mM.
32. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, является солью, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от 50 мМ до 250 мМ.32. The isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said one or more tonicity adjusting agents is a salt and is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of 50 mM to 250 mM.
33. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, является солью, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 150 мМ до примерно 200 мМ.33. The isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said one or more tonicity adjusting agents is a salt and is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of from about 150 mM to about 200 mM.
34. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, является солью, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 200 мМ до примерно 230 мМ.34. The isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said one or more tonicity adjusting agents is a salt and is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of from about 200 mM to about 230 mM.
35. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, является NaCl или KCl, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 50 мМ до примерно 230 мМ.35. The isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said one or more tonicity adjusting agents is NaCl or KCl and is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of from about 50 mM to about 230 mM.
36. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, является NaCl или KCl, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 150 мМ до примерно 200 мМ.36. The isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said one or more tonicity adjusting agents is NaCl or KCl and is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of from about 150 mM to about 200 mM.
37. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным одним или несколько агентом, регулирующим тоничность, является NaCl или KCl, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 200 мМ до примерно 250 мМ.37. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, wherein said one or more tonicity adjusting agent is NaCl or KCl and is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of from about 200 mM to about 250 mM.
38. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент выбран из группы, состоящей из фосфатного буфера, цитратного буфера, гистидинового буфера или tris буфера, бис tris или их комбинации.38. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said buffer component is selected from the group consisting of phosphate buffer, citrate buffer, histidine buffer or tris buffer, bis tris or a combination thereof.
39. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент выбран из группы, состоящей из фосфатного буфера, tris буфера или их комбинации. 39. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said buffer component is selected from the group consisting of phosphate buffer, tris buffer, or a combination thereof.
40. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент является фосфатным буфером.40. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said buffer component is a phosphate buffer.
41. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент является натрий-фосфатный буфер.41. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said buffer component is a sodium phosphate buffer.
42. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент является натрий-фосфатный буфер, такой как Na2HPO4.42. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said buffer component is a sodium phosphate buffer such as Na 2 HPO 4 .
43. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент не является tris буфером.43. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said buffer component is not a tris buffer.
44. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент не является цитратным буфером.44. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said buffer component is not a citrate buffer.
45. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, содержащая менее 6% L-гистидина. 45. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, containing less than 6% L-histidine.
46. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, содержащая менее 5% L-гистидина, предпочтительно, менее 3% L-гистидина.46. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, containing less than 5% L-histidine, preferably less than 3% L-histidine.
47. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, содержащая менее 1% L-гистидина.47. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, containing less than 1% L-histidine.
48. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент не является гистидиновым буфером или буфером, содержащим гистидин, такой как L-гистидин.48. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said buffer component is not a histidine buffer or a histidine-containing buffer such as L-histidine.
49. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент не является буфером, содержащим гистидин или L-гистидин. 49. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said buffer component is not a histidine- or L-histidine-containing buffer.
50. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным буферным компонентом является фосфатный буфер, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, такой как D-маннит, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP1/GLP-2 содержит последовательность формулы А.50. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said buffer component is a phosphate buffer, said one or more tonicity-regulating agents is mannitol, such as D-mannitol, and said one or more GLP1/GLP-2 dual agonists contains the sequence of formula A.
51. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным буферным компонентом является фосфатный буфер, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, такой как D-маннит, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP1/GLP-2 содержит последовательность формулы B.51. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said buffer component is a phosphate buffer, said one or more tonicity-regulating agents is mannitol, such as D-mannitol, and said one or more GLP1/GLP-2 dual agonists contains the sequence of formula B.
52. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из аспектовs 50-51, где указанный один или несколько двойных агонистов GLP1/GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 1.52. The isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of aspects 50-51, wherein said one or more dual GLP1/GLP-2 agonists contains the sequence SEQ ID NO: 1.
53. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP1/GLP-2 является CPD1.53. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said one or more dual GLP1/GLP-2 agonists is CPD1.
54. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP1/GLP-2 является фармацевтически приемлемой солью CPD1.54. The isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said one or more dual GLP1/GLP-2 agonists is a pharmaceutically acceptable salt of CPD1.
55. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP1/GLP-2 является CPD1OH.55. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said one or more dual GLP1/GLP-2 agonists is CPD1OH.
56. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по аспекту 55, где указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP1/GLP-2 является фармацевтически приемлемой солью CPD1OH.56. The isotonic parenteral pharmaceutical composition of aspect 55, wherein said one or more dual GLP1/GLP-2 agonists is a pharmaceutically acceptable salt of CPD1OH.
57. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из аспектов 50-51, где указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP1/GLP-2 является CPD1NH2.57. The isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of aspects 50-51, wherein said one or more dual GLP1/GLP-2 agonists is CPD1NH 2 .
58. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по аспекту 57, где указанный один или несколько двойных агонистов GLP1/GLP-2 является фармацевтически приемлемой солью CPD1NH2.58. The isotonic parenteral pharmaceutical composition of aspect 57, wherein said one or more dual GLP1/GLP-2 agonists is a pharmaceutically acceptable salt of CPD1NH 2 .
59. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент является фосфатным буфером, и где указанный фосфатный буфер присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 1 мМ до примерно 200 мМ.59. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said buffer component is a phosphate buffer, and wherein said phosphate buffer is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of from about 1 mM to about 200 mM.
60. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент является фосфатным буфером, и где указанный фосфатный буфер присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 1 мМ до примерно 100 мМ.60. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said buffer component is a phosphate buffer, and wherein said phosphate buffer is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of from about 1 mM to about 100 mM.
61. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент является фосфатным буфером, и где указанный фосфатный буфер присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации примерно 100 мМ.61. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said buffer component is a phosphate buffer, and wherein said phosphate buffer is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of about 100 mM.
62. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент является фосфатным буфером, и где указанный фосфатный буфер присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 1 мМ до примерно 50 мМ.62. The isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said buffer component is a phosphate buffer, and wherein said phosphate buffer is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of from about 1 mM to about 50 mM.
63. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент является фосфатным буфером, и где указанный фосфатный буфер присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 1 мМ до примерно 20 мМ.63. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said buffer component is a phosphate buffer, and wherein said phosphate buffer is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of from about 1 mM to about 20 mM.
64. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент является фосфатным буфером, и где указанный фосфатный буфер присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 50 мМ.64. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said buffer component is a phosphate buffer, and wherein said phosphate buffer is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of from about 15 mM to about 50 mM.
65. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент является фосфатным буфером, и где указанный фосфатный буфер присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ.65. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said buffer component is a phosphate buffer, and wherein said phosphate buffer is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of from about 15 mM to about 25 mM.
66. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент является фосфатным буфером, и где указанный фосфатный буфер присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации примерно 20 мМ.66. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said buffer component is a phosphate buffer, and wherein said phosphate buffer is present in the isotonic parenteral pharmaceutical composition at a final concentration of about 20 mM.
67. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 содержит аминокислотную последовательность формулы А, в котором значение рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, наиболее предпочтительно, примерно рН 8,0.67. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, wherein the buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, indicated by one or more tonicity-regulating agents being mannitol, for example D -mannitol, at a final concentration of from about 190 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM, and said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists contains an amino acid sequence of formula A, in which the pH value is from about pH 7 .0 to about pH 8.0, most preferably about pH 8.0.
68. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, отличающаяся тем, что буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 содержит аминокислотную последовательность формулы В, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, наиболее предпочтительно, примерно рН 8,0.68. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein the buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, said one or more tonicity-regulating agents being mannitol , for example, D-mannitol, at a final concentration of about 190 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM, and said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists contains the amino acid sequence of formula B, wherein the pH is from about pH 7.0 to about pH 8.0, most preferably about pH 8.0.
69. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 включает в себя аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где рН составляет от примерно рН 6,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, наиболее предпочтительно, примерно рН 8,0.69. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, wherein the buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, indicated by one or more tonicity-regulating agents being mannitol, for example D -mannitol, at a final concentration of about 190 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM, and said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, wherein the pH is from about pH 6.0 to about pH 8.0, preferably about pH 7.0 to about pH 8.0, most preferably about pH 8.0.
70. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 содержит аминокислотную последовательность формулы А, где pH составляет от примерно рН 6,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, наиболее предпочтительно, примерно рН 8,0.70. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, wherein the buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, indicated by one or more tonicity-regulating agents being mannitol, e.g. D-mannitol, at a final concentration of about 190 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM, and said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists contains an amino acid sequence of formula A, wherein the pH is from about pH 6, 0 to about pH 8.0, preferably about pH 7.0 to about pH 8.0, most preferably about pH 8.0.
71. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 содержит аминокислотную последовательность формулы В, где pH составляет от примерно рН 6,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, в диапазоне от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, наиболее предпочтительно, примерно рН 8,0.71. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, wherein the buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, indicated by one or more tonicity-regulating agents being mannitol, for example D -mannitol, at a final concentration of about 190 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM, and said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists contains the amino acid sequence of formula B, wherein the pH is from about pH 6.0 to about pH 8.0, preferably in the range from about pH 7.0 to about pH 8.0, most preferably about pH 8.0.
72. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, отличающаяся тем, что буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 является CPD1ОН, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, наиболее предпочтительно, примерно рН 8,072. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, characterized in that the buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of from about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, said one or more tonicity-regulating agents being mannitol for example, D-mannitol, at a final concentration of about 190 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM, and said one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists is CPD1OH, wherein the pH is from about pH 7, 0 to about pH 8.0, most preferably about pH 8.0
73. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 является CPD1NH2, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, наиболее предпочтительно, примерно рН 8,0.73. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, wherein the buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, indicated by one or more tonicity-regulating agents being mannitol, e.g. D-mannitol, at a final concentration of about 190 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM, and said one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists is CPD1NH 2 , wherein the pH is from about pH 7.0 to about pH 8.0, most preferably about pH 8.0.
74. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, наиболее предпочтительно, примерно рН 8,0.74. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said pH is from about pH 7.0 to about pH 8.2, most preferably about pH 8.0.
75. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 7,5 или примерно рН 8,0.75. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said pH is from about pH 7.0 to about pH 8.2, preferably about pH 7.5 or about pH 8.0.
76. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 7,6 или примерно рН 8,0.76. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said pH is from about pH 7.0 to about pH 8.2, preferably about pH 7.6 or about pH 8.0.
77. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 7,6 или примерно рН 7,7.77. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said pH is from about pH 7.0 to about pH 8.2, preferably about pH 7.6 or about pH 7.7.
78. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно 7,6.78. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said pH is from about pH 7.0 to about pH 8.2, preferably about 7.6.
79. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 8,0.79. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said pH is from about pH 7.0 to about pH 8.2, preferably about pH 8.0.
80. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 7,0.80. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said pH is from about pH 7.0 to about pH 8.2, preferably about pH 7.0.
81. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный рН составляет примерно pH 8,0.81. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said pH is approximately pH 8.0.
82. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный рН составляет примерно pH 7,0.82. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said pH is approximately pH 7.0.
83. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 210 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ.83. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, wherein the buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, indicated by one or more tonicity-regulating agents being mannitol, e.g. D-mannitol, at a final concentration of about 210 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM.
84. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколько агентом, регулирующим тоничность, является маннит, такой как D-маннит, в конечной концентрации от примерно 210 мМ до примерно 240 мМ.84. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said buffering component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, said one or more tonicity-regulating agent is mannitol, such as D-mannitol, at a final concentration of about 210 mM to about 240 mM.
85. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколько агентом, регулирующим тоничность, является маннит, такой как D-маннит, в конечной концентрации примерно 230 мМ..85. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, said one or more tonicity-regulating agent is mannitol, such as D-mannitol, at a final concentration of approximately 230 mM.
86. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 является CPD1ОН или CPD1NH2 или любая их фармацевтически приемлемая соль.86. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, wherein the buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, indicated by one or more tonicity-regulating agents being mannitol, e.g. D-mannitol, at a final concentration of about 190 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM, and said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists is CPD1OH or CPD1NH 2 or any pharmaceutically acceptable salt thereof.
87. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из аспектов 83-86, где указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2 является CPD1OH или любая их фармацевтически приемлемая соль.87. The isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of aspects 83-86, wherein said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists is CPD1OH or any pharmaceutically acceptable salt thereof.
88. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из аспектов 83-86, где указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2 является CPD1NH2 или любая их фармацевтически приемлемая соль.88. The isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of aspects 83-86, wherein said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists is CPD1NH 2 or any pharmaceutically acceptable salt thereof.
89. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, содержащая от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2 или любой его фармацевтически приемлемой соли.89. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml of a dual GLP-1/GLP-2 agonist or any pharmaceutically acceptable salt thereof.
90. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, содержащая, по меньшей мере, примерно 2 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2 или любой его фармацевтически приемлемой соли.90. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, containing at least about 2 mg/ml of a dual GLP-1/GLP-2 agonist or any pharmaceutically acceptable salt thereof.
91. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, содержащая от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2 или любой его фармацевтически приемлемой соли.91. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, containing from about 2 mg/ml to about 10 mg/ml of a dual GLP-1/GLP-2 agonist or any pharmaceutically acceptable salt thereof.
92. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, содержащая примерно 2 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2 или любой его фармацевтически приемлемой соли.92. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, containing about 2 mg/ml of a dual GLP-1/GLP-2 agonist or any pharmaceutically acceptable salt thereof.
93. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, содержащая примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2 или любой его фармацевтически приемлемой соли.93. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, containing about 10 mg/ml of a dual GLP-1/GLP-2 agonist or any pharmaceutically acceptable salt thereof.
94. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной фармацевтической композицией является водная композиция.94. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said pharmaceutical composition is an aqueous composition.
95. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где осмоляльность композиций, описанных в настоящем документе, составляет от примерно 230 мОсмол/кг до примерно 370 мОсмол/кг. 95. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein the osmolality of the compositions described herein is from about 230 mOsmol/kg to about 370 mOsmol/kg.
96. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где осмоляльность композиций, описанных в настоящем документе, составляет от примерно 280 мОсмол/кг до примерно 320 мОсмол/кг. 96. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein the osmolality of the compositions described herein is from about 280 mOsmol/kg to about 320 mOsmol/kg.
97. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где осмоляльность композиций, описанных в настоящем документе, составляет от примерно 290 мОсмол/кг до примерно 320 мОсмол/кг.97. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein the osmolality of the compositions described herein is from about 290 mOsmol/kg to about 320 mOsmol/kg.
98. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 210 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, содержащая примерно 10 мг/мл CPD1ОН или любой его фармацевтически приемлемой соли, и рН от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 8,0.98. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, wherein the buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, indicated by one or more tonicity-regulating agents being mannitol, e.g. D-mannitol, at a final concentration of about 210 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM, containing about 10 mg/ml CPD1OH or any pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pH of about pH 7.0 to about pH 8.2 preferably about pH 8.0.
99. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 210 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, содержащая примерно 10 мг/мл CPD1NH2 или любой его фармацевтически приемлемой соли, и рН от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 8,0.99. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, wherein the buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, indicated by one or more tonicity-regulating agents being mannitol, e.g. D-mannitol, at a final concentration of about 210 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM, containing about 10 mg/ml CPD1NH 2 or any pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pH of about pH 7.0 to about pH 8, 2, preferably about pH 8.0.
100. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 210 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, содержащая примерно 2 мг/мл CPD1ОН или любой его фармацевтически приемлемой соли, и рН от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 8,0.100. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, wherein the buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, indicated by one or more tonicity-regulating agents being mannitol, e.g. D-mannitol, at a final concentration of about 210 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM, containing about 2 mg/ml CPD1OH or any pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pH of about pH 7.0 to about pH 8.2 preferably about pH 8.0.
101. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 210 мМ до примерно 240 мМ, содержащая примерно 2 мг/мл CPD1NH2 или любой его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно, примерно 230 мМ, и рН от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 8,0.101. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, wherein the buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, indicated by one or more tonicity-regulating agents being mannitol, e.g. D-mannitol, at a final concentration of about 210 mM to about 240 mM, containing about 2 mg/ml CPD1NH 2 or any pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably about 230 mM, and a pH of about pH 7.0 to about pH 8, 2, preferably about pH 8.0.
102. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 210 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, содержащий примерно 10 мг/мл CPD1ОН или любой его фармацевтически приемлемой соли, и рН от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 7,0.102. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, wherein the buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, indicated by one or more tonicity-regulating agents being mannitol, e.g. D-mannitol, at a final concentration of about 210 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM, containing about 10 mg/ml CPD1OH or any pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pH of about pH 7.0 to about pH 8.2 preferably about pH 7.0.
103. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, отличающийся тем, что буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 210 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, содержащий примерно 10 мг/мл CPD1NH2 или любой его фармацевтически приемлемой соли, и рН от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 7,0.103. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein the buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, said one or more tonicity-regulating agents being mannitol for example, D-mannitol, at a final concentration of about 210 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM, containing about 10 mg/ml CPD1NH 2 or any pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pH of about pH 7.0 to about pH 8.2, preferably about pH 7.0.
104. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 210 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, содержащая примерно 2 мг/мл CPD1ОН или любой его фармацевтически приемлемой соли, и рН от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 7,0.104. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, wherein the buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, indicated by one or more tonicity-regulating agents being mannitol, e.g. D-mannitol, at a final concentration of about 210 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM, containing about 2 mg/ml CPD1OH or any pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pH of about pH 7.0 to about pH 8.2 preferably about pH 7.0.
105. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 210 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, содержащая примерно 2 мг/мл CPD1NH2 или любой его фармацевтически приемлемой соли, и рН от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 7,0.105. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, wherein the buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, indicated by one or more tonicity-regulating agents being mannitol, e.g. D-mannitol, at a final concentration of about 210 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM, containing about 2 mg/ml CPD1NH 2 or any pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pH of about pH 7.0 to about pH 8, 2, preferably about pH 7.0.
106. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 включает последовательность аминокислот формулы А, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, примерно рН 8,0. 106. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, wherein the buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, indicated by one or more tonicity-regulating agents being mannitol, e.g. D-mannitol, at a final concentration of about 190 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM, and said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists comprises an amino acid sequence of formula A, wherein the pH is from about pH 7, 0 to about pH 8.0, preferably about pH 8.0.
107. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 содержит аминокислотную последовательность формулы В, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, примерно рН 8,0.107. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, wherein the buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, indicated by one or more tonicity-regulating agents being mannitol, for example D -mannitol, at a final concentration of about 190 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM, and said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists contains the amino acid sequence of formula B, wherein the pH is from about pH 7.0 to about pH 8.0, preferably about pH 8.0.
108. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 включает в себя аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, примерно рН 8,0. 108. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, wherein the buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, indicated by one or more tonicity-regulating agents being mannitol, e.g. D-mannitol, at a final concentration of about 190 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM, and said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, wherein the pH is from about pH 7.0 to about pH 8.0, preferably about pH 8.0.
109. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 содержит аминокислотную последовательность формулы А, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, примерно рН 8,0.109. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, wherein the buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, indicated by one or more tonicity-regulating agents being mannitol, e.g. D-mannitol, at a final concentration of about 190 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM, and said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists contains the amino acid sequence of formula A, wherein the pH is from about pH 7.0 to about pH 8.0, preferably about pH 8.0.
110. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 содержит аминокислотную последовательность формулы В, где pH составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, примерно рН 8,0.110. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, wherein the buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, indicated by one or more tonicity-regulating agents being mannitol, e.g. D-mannitol, at a final concentration of about 190 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM, and said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists contains an amino acid sequence of formula B, wherein the pH is from about pH 7, 0 to about pH 8.0, preferably about pH 8.0.
111. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 является CPD1ОН или любой его фармацевтически приемлемой солью, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, примерно рН 8,0.111. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, wherein the buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, indicated by one or more tonicity-regulating agents being mannitol, for example D -mannitol, at a final concentration of about 190 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM, and said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists is CPD1OH or any pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the pH is from about pH 7.0 to about pH 8.0, preferably about pH 8.0.
112. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 является CPD1NH2 или любой его фармацевтически приемлемой солью, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, примерно рН 8,0.112. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, wherein the buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 25 mM, preferably about 20 mM, indicated by one or more tonicity-regulating agents being mannitol, e.g. D-mannitol, at a final concentration of about 190 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM, and said one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists is CPD1NH 2 or any pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the pH is from about pH 7.0 to about pH 8.0, preferably about pH 8.0.
113. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где состав обеспечивает химическую стабильность в % от указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2 или любой их фармацевтически приемлемой солью, по меньшей мере, 99% в течение 3 дней, и/или, по меньшей мере, 98% в течение 7 дней, и/или, по меньшей мере, 97% в течение 14 дней, и/или, по меньшей мере, 95% в течение 24 дней, где химическая стабильность определяется с применением АНАЛИЗА III.113. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, wherein the composition provides a chemical stability in % of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists or any pharmaceutically acceptable salt thereof of at least 99% for 3 days , and/or at least 98% within 7 days, and/or at least 97% within 14 days, and/or at least 95% within 24 days, where chemical stability is determined using ANALYSIS III.
114. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где композиция выбрана из списка, состоящего из составов из таблицы 5: состава 1, состава 2, состава 3, состава 4, состава 5, состава 5а, состава 6, состава 7, состава 8, состава 9, состава 13, состава 14, состава 15, состава 16, состава 17, состава 18, состава 19, состава 21.114. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, where the composition is selected from the list consisting of compositions from table 5: composition 1, composition 2, composition 3, composition 4, composition 5, composition 5a, composition 6, composition 7, composition 8, composition 9, composition 13, composition 14, composition 15, composition 16, composition 17, composition 18, composition 19, composition 21.
Таблица 5 Состав данного изобретения с химической стойкостью в %, по меньшей мере, 99% в течение 3 дней, и/или, по меньшей мере 98%, в течение 7 дней, и/или, по меньшей мере, 97% в течение 14 дней, и/или, по меньшей мере, 95% в течение 24 дней, где химическая стойкость определяется с применением АНАЛИЗА III. Table 5 A composition of the present invention with a chemical resistance of at least 99% for 3 days, and/or at least 98% for 7 days, and/or at least 97% for 14 days, and/or at least 95% within 24 days, where chemical resistance is determined using ANALYSIS III.
(рН корректируется NaOH или HCl при необходимости)(pH adjusted with NaOH or HCl if necessary)
115. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где композиция выбрана из списка, состоящего из составов из таблицы 6: состава 1, состава 2, состава 3, состава 4, состава 5, состава 6, состава 7, состава 8, состава 9, состава 13, состава 14, состава 15, состава 16, состава 17, состава 18, состава 19.115. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, where the composition is selected from the list consisting of compositions from table 6: composition 1, composition 2, composition 3, composition 4, composition 5, composition 6, composition 7, composition 8, composition 9, composition 13, composition 14, composition 15, composition 16, composition 17, composition 18, composition 19.
116. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где состав обеспечивает химическую стабильность, в % от указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, по меньшей мере, 99% в течение 3 дней, и/или, по меньшей мере, 98% в течение 7 дней, и/или, по меньшей мере, 97%, в течение 14 дней, где химическая стабильность определена с применением АНАЛИЗА III.116. The isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein the composition provides chemical stability, as a % of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, of at least 99% for 3 days, and/or, at least 98% within 7 days, and/or at least 97% within 14 days, where chemical stability is determined using ANALYSIS III.
Таблица 6 Состав данного изобретения - состав данного изобретения с химической стабильность в %, по меньшей мере, 99% в течение 3 дней, и/или, по меньшей мере, 98% в течение 7 дней, и/или, по меньшей мере, 97%, в течение 14 дней, где химическая стабильность определена с применением АНАЛИЗА III. Table 6 The composition of this invention is a composition of this invention with a chemical stability of at least 99% for 3 days, and/or at least 98% for 7 days, and/or at least 97%, for 14 days, where chemical stability is determined using ANALYSIS III.
(рН корректируется NaOH или HCl при необходимости)(pH adjusted with NaOH or HCl if necessary)
117. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где композиция выбрана из списка, состоящего из составов из таблицы 7: состава 1, состава 2, состава 3, состава 4, состава 5, состава 6, состава 7, состава 8, состава 9, состава 13, состава 14, состава 15, состава 16, состава 17, состава 18, состава 19.117. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, where the composition is selected from the list consisting of compositions from table 7: composition 1, composition 2, composition 3, composition 4, composition 5, composition 6, composition 7, composition 8, composition 9, composition 13, composition 14, composition 15, composition 16, composition 17, composition 18, composition 19.
118. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где состав обеспечивает химическую стабильность в % от указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, по меньшей мере, 99% в течение 3 дней, и/или, по меньшей мере, 98% в течение 7 дней, и/или, по меньшей мере, 97%, в течение 14 дней, где химическая стабильность определяется с применением АНАЛИЗА III.118. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, wherein the composition provides a chemical stability in % of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists of at least 99% for 3 days, and/or, according to at least 98% within 7 days, and/or at least 97% within 14 days, where chemical stability is determined using ANALYSIS III.
Таблица 7 Состав данного изобретения - состав данного изобретения с химической стабильностью в %, по меньшей мере, 99% в течение 3 дней, и/или, по меньшей мере, 98% в течение 7 дней, и/или, по меньшей мере, 97%, в течение 14 дней, где химическая стабильность определяется с применением АНАЛИЗА III. Table 7 The composition of this invention is a composition of this invention with a chemical stability of at least 99% for 3 days, and/or at least 98% for 7 days, and/or at least 97%, for 14 days, where chemical stability is determined using ANALYSIS III.
(рН корректируется NaOH или HCl при необходимости)(pH adjusted with NaOH or HCl if necessary)
119. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанная композиция выбрана из списка, состоящего из составов из таблицы 8: состав 1, состав 2, состав 3, состав 13, состав 14, состав 15, состав 16, состав 17, состав 18, состав 19.119. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, where the specified composition is selected from a list consisting of the compositions from table 8: composition 1, composition 2, composition 3, composition 13, composition 14, composition 15, composition 16, composition 17, composition 18, composition 19.
120. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где состав обеспечивает химическую стабильность в % указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, по меньшей мере, 99% в течение 3 дней, и/или, по меньшей мере, 98% в течение 7 дней, и/или, по меньшей мере, 97%, в течение 14 дней, где химическая стабильность определяется с применением АНАЛИЗА III.120. The isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, wherein the composition provides a chemical stability in % of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists of at least 99% for 3 days, and/or at least at least 98% within 7 days, and/or at least 97% within 14 days, where chemical stability is determined using ANALYSIS III.
Таблица 8 Состав данного изобретения - состав данного изобретения, включающей маннит в качестве агента, регулирующего тоничность, с химической стабильностью в %, по меньшей мере, 99% в течение 3 дней, и/или, по меньшей мере, 98% в течение 7 дней, и/или, по меньшей мере, 97%, в течение 14 дней, где химическая стабильность определяется с применением АНАЛИЗА III. Table 8 The composition of the present invention is a composition of the present invention comprising mannitol as a tonicity-regulating agent with a chemical stability of % of at least 99% for 3 days, and/or at least 98% for 7 days, and /or at least 97%, within 14 days, where chemical stability is determined using ANALYSIS III.
(рН корректируется NaOH или НCl при необходимости)(pH adjusted with NaOH or HCl if necessary)
121. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанная композиция содержит маннит, такой как D-маннит, и выбрана из списка, состоящего из составов из таблицы 9: состав 4, состав 5, состав 6, состав 7, состав 8, состав 9.121. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein the composition contains mannitol, such as D-mannitol, and is selected from the list consisting of the compositions from table 9: composition 4, composition 5, composition 6, composition 7, composition 8 , composition 9.
Таблица 9 Состав данного изобретения - состав данного изобретения, содержащий соль в качестве агента, регулирующего тоничность, с химической стабильностью в %, по меньшей мере, 99% в течение 3 дней, и/или, по меньшей мере, 98% в течение 7 дней, и/или, по меньшей мере, 97%, в течение 14 дней, где химическая стабильность определяется с применением АНАЛИЗА III. Table 9 The composition of the present invention is a composition of the present invention containing a salt as a tonicity adjusting agent with a chemical stability of % of at least 99% for 3 days, and/or at least 98% for 7 days, and /or at least 97%, within 14 days, where chemical stability is determined using ANALYSIS III.
(рН корректируется NaOH или НСl при необходимости)(pH adjusted with NaOH or HCl if necessary)
122. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где состав обеспечивает химическую стабильность в % от указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, по меньшей мере, 100% в течение 3 дней, и/или, по меньшей мере, 99% в течение 7 дней, и/или, по меньшей мере, 98% в течение 14 дней и/или, необязательно, по меньшей мере, 96% в течение 24 дня, где химическая стабильность определяется с применением АНАЛИЗА III.122. The isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein the composition provides a chemical stability in % of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists of at least 100% for 3 days, and/or, according to at least 99% within 7 days, and/or at least 98% within 14 days, and/or optionally at least 96% within 24 days, where chemical stability is determined using ANALYSIS III.
123. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, в которой указанная композиция содержит маннит, такой как D-маннит, и выбрана из списка, состоящего из составов состава 13, состава 15 и состава 16, как описано в таблице 8.123. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said composition contains mannitol, such as D-mannitol, and is selected from the list consisting of compositions of composition 13, composition 15 and composition 16, as described in table 8.
124. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 1, указанный в таблице 7 или 8.124. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said composition is composition 1 shown in Table 7 or 8.
125. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 2, как описано в таблице 7 или 8.125. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said composition is Formulation 2 as described in Table 7 or 8.
126. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 3, как описано в таблице 7 или 8.126. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said composition is composition 3 as described in Table 7 or 8.
127. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 4, как описано в таблице 7.127. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said composition is composition 4, as described in Table 7.
128. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 5, как описано в таблице 7.128. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said composition is Formulation 5, as described in Table 7.
129. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 6, как описано в таблице 7.129. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said composition is formulation 6, as described in Table 7.
130. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 7, как описано в таблице 7.130. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said composition is composition 7, as described in Table 7.
131. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 8, как описано в таблице 7.131. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said composition is composition 8, as described in Table 7.
132. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 9, как описано в таблице 7.132. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said composition is composition 9, as described in Table 7.
133. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 13, как описано в таблице 7 или 8.133. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said composition is composition 13, as described in Table 7 or 8.
134. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 14, как описано в таблице 7 или 8.134. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said composition is composition 14, as described in Table 7 or 8.
135. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 14, как описано в таблице 7 или 8, где указанным двойным агонистом GLP-1/GLP-2 является CPD1OH.135. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said composition is formulation 14 as described in Table 7 or 8, wherein said dual GLP-1/GLP-2 agonist is CPD1OH.
136. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 14, как описано в таблице 7 или 8, где указанным двойным агонистом GLP-1/GLP-2 является CPD1NH2.136. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said composition is formulation 14 as described in Table 7 or 8, wherein said GLP-1/GLP-2 dual agonist is CPD1NH 2 .
137. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 15, как описано в таблице 7 или 8.137. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said composition is composition 15, as described in Table 7 or 8.
138. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 15, как описано в таблице 7 или 8, где указанным двойным агонистом GLP-1/GLP-2 является CPD1OH.138. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said composition is formulation 15 as described in Table 7 or 8, wherein said dual GLP-1/GLP-2 agonist is CPD1OH.
139. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 15, как описано в таблице 7 или 8, где указанным двойным агонистом GLP-1/GLP-2 является CPD1NH2.139. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said composition is formulation 15 as described in Table 7 or 8, wherein said dual GLP-1/GLP-2 agonist is CPD1NH 2 .
140. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 16, как описано в таблице 7.140. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said composition is composition 16, as described in Table 7.
141. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 17, как описано в таблице 7 или 8.141. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said composition is composition 17, as described in Table 7 or 8.
142. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 18, как описано в таблице 7 или 8.142. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said composition is composition 18, as described in Table 7 or 8.
143. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 19, как описано в таблице 7 или 8.143. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said composition is composition 19, as described in Table 7 or 8.
144. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, необязательно дополнительно содержащая консервант.144. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, optionally further containing a preservative.
145. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный консервант присутствует в концентрации от примерно 0,1 до примерно 10 мг/мл.145. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said preservative is present at a concentration of from about 0.1 to about 10 mg/ml.
146. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный консервант присутствует в концентрации от примерно 1 до примерно 5 мг/мл.146. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said preservative is present at a concentration of from about 1 to about 5 mg/ml.
147. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный консервант присутствует в концентрации от примерно 2,5 до примерно 4 мг/мл.147. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said preservative is present at a concentration of from about 2.5 to about 4 mg/ml.
148. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, не содержащая консервант.148. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, not containing a preservative.
149. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, и где указанный один или несколько агонистов GLP-1/GLP-2 преимущественно присутствуют в тримерной форме.149. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said pH is from about pH 7.0 to about pH 8.0, and wherein said one or more GLP-1/GLP-2 agonists are predominantly present in trimeric form.
150. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, и где примерно 94% или более одного или нескольких агонистов GLP-1/GLP-2 находится в тримерной форме.150. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said pH is from about pH 7.0 to about pH 8.0, and wherein about 94% or more of the one or more GLP-1/GLP-2 agonists is in the trimeric form.
151. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0 и где примерно 94% или более указанного одного или нескольких агонистов GLP-1/GLP-2 находится в тримерной форме, и менее чем примерно 6% или менее указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2 находятся в тетрамерной, октамерной, 18-мерной или 27-мерной форме.151. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any one of the preceding aspects, wherein the pH is from about pH 7.0 to about pH 8.0 and wherein about 94% or more of the one or more GLP-1/GLP-2 agonists is in trimeric form and less than about 6% or less of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists are in tetrameric, octameric, 18mer, or 27mer form.
152. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанная композиция включает ингредиенты:152. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said composition includes the ingredients:
динатрия фосфат, безводный/двухосновный натрия фосфат, безводныйNa 2 NPO 4 (anhydrous)
disodium phosphate, anhydrous/dibasic sodium phosphate, anhydrous
натрия дигидрофосфат, безводный/одноосновный фосфат натрия, безводныйNaH 2 PO 4 (anhydrous)
sodium dihydrogen phosphate, anhydrous/monobasic sodium phosphate, anhydrous
153. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанная композиция включает ингредиенты:153. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said composition includes the ingredients:
динатрия фосфат, безводный/двухосновный натрия фосфат, безводныйNa 2 NPO 4 (anhydrous)
disodium phosphate, anhydrous/dibasic sodium phosphate, anhydrous
натрия дигидрофосфат, безводный/ одноосновный фосфат натрия, безводныйNaH 2 PO 4 (anhydrous)
sodium dihydrogen phosphate, anhydrous/ monobasic sodium phosphate, anhydrous
154. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанная композиция включает ингредиенты:154. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said composition includes the ingredients:
динатрия фосфат, безводный/двухосновный натрия фосфат, безводныйNa 2 NPO 4 (anhydrous)
disodium phosphate, anhydrous/dibasic sodium phosphate, anhydrous
натрия дигидрофосфат, безводный/ одноосновный фосфат натрия, безводныйNaH 2 PO 4 (anhydrous)
sodium dihydrogen phosphate, anhydrous/ monobasic sodium phosphate, anhydrous
155. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанная композиция включает ингредиенты:155. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said composition includes the ingredients:
динатрия фосфат, безводный/двухосновный натрия фосфат, безводныйNa 2 NPO 4 (anhydrous)
disodium phosphate, anhydrous/dibasic sodium phosphate, anhydrous
натрия дигидрофосфат, безводный/ одноосновный фосфат натрия, безводныйNaH 2 PO 4 (anhydrous)
sodium dihydrogen phosphate, anhydrous/ monobasic sodium phosphate, anhydrous
156. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанная композиция включает ингредиенты:156. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said composition includes the ingredients:
динатрия фосфат, безводный/двухосновный натрия фосфат, безводныйNa 2 NPO 4 (anhydrous)
disodium phosphate, anhydrous/dibasic sodium phosphate, anhydrous
натрия дигидрофосфат, безводный/ одноосновный фосфат натрия, безводныйNaH 2 PO 4 (anhydrous)
sodium dihydrogen phosphate, anhydrous/ monobasic sodium phosphate, anhydrous
157. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанная композиция включает ингредиенты:157. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said composition includes the ingredients:
динатрия фосфат, безводный/двухосновный натрия фосфат, безводныйNa 2 NPO 4 (anhydrous)
disodium phosphate, anhydrous/dibasic sodium phosphate, anhydrous
натрия дигидрофосфат, безводный/ одноосновный фосфат натрия, безводныйNaH 2 PO 4 (anhydrous)
sodium dihydrogen phosphate, anhydrous/ monobasic sodium phosphate, anhydrous
158. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, пригодная для инъекций в устройстве для одноразового использования. 158. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, suitable for injection in a single-use device.
159. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, подходящая для парентерального введения, выполняемого подкожным, внутримышечным или внутривенным введением с помощью шприца, необязательно шприц-ручки.159. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, suitable for parenteral administration, performed by subcutaneous, intramuscular or intravenous administration using a syringe, optionally a pen.
160. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, которая подходит для п.к. или в.в. инъекций человеку.160. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, which is suitable for s.c. or i.v. injections to humans.
161. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая п.к. инъекцией человеку.161. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, administered p.c. injection to a person.
162. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая в.в. инъекцией человеку.162. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, administered i.v. injection to a person.
163. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, доставляемая в одноразовом устройстве для инъекций, где указанное одноразовое устройство выбрано из шприца-ручки или одноразового шприца.163. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, delivered in a disposable injection device, wherein said disposable device is selected from a pen syringe or a disposable syringe.
164. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в % в композициях, хранящихся при 40°С, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2 примерно 100% через 3 дня (D3), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.164. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml, preferably from about 1 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists having a chemical stability in % in compositions stored at 40° C. of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists of approximately 100% after 3 days (D3), where the chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC by data from ASSAY III as described herein or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist per 0 day at 40°C.
165. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 40°С, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, примерно 99% или выше через 3 дня (D3), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.165. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml, preferably from about 1 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists having a % chemical stability, in compositions stored at 40° C., of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists of approximately 99% or greater after 3 days (D3), where chemical stability is determined by HPLC such as RP-HPLC by ASSAY III as described herein or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/dual agonist GLP-2 on day 0 at 40°C.
166. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 40°С, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, примерно 99% через 3 дня (D3), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.166. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml, preferably from about 1 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists having a chemical stability in %, in compositions stored at 40°C, of the specified one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, approximately 99% after 3 days (D3), where the chemical stability is determined by HPLC, such as RP- HPLC by ASSAY III as described herein or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP- dual agonist 2 on day 0 at 40°C.
167. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 40°С, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, примерно 99% или выше через 7 дней (D7), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.167. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml, preferably from about 1 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists having a % chemical stability, in compositions stored at 40° C., of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists of approximately 99% or greater after 7 days (D7), where chemical stability is determined by HPLC such as RP-HPLC data from ASSAY III as described herein or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/dual agonist GLP-2 on day 0 at 40°C.
168. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 40°С, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, примерно 98% или выше через 7 дней (D7), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.168. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml, preferably from about 1 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists having a % chemical stability, in compositions stored at 40° C., of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists of approximately 98% or greater after 7 days (D7), where chemical stability is determined by HPLC such as RP-HPLC data from ASSAY III as described herein or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/dual agonist GLP-2 on day 0 at 40°C.
169. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 40°С, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, примерно 98% через 7 дней (D7), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.169. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml, preferably from about 1 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists having a % chemical stability, in compositions stored at 40° C., of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists of approximately 98% after 7 days (D7), where chemical stability is determined by HPLC such as RP- HPLC by ASSAY III as described herein or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP- dual agonist 2 on day 0 at 40°C.
170. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 40°С, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, примерно 97,5% через 7 дней (D7), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.170. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists having chemical stability in %, in compositions stored at 40°C specified one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, approximately 97.5% after 7 days (D7), where chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC as determined by ASSAY III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 40°C.
171. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 40°С, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, примерно 98% через 14 дней (D14), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.171. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml, preferably from about 1 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists having a % chemical stability, in compositions stored at 40° C., of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists of approximately 98% after 14 days (D14), where chemical stability is determined by HPLC such as RP- HPLC by ASSAY III as described herein or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP- dual agonist 2 on day 0 at 40°C.
172. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 40°С, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, примерно 97% или выше через 14 дней (D14), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.172. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml, preferably from about 1 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists having a % chemical stability, in compositions stored at 40°C, of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists of approximately 97% or greater after 14 days (D14), where chemical stability is determined by HPLC such as RP-HPLC data from ASSAY III as described herein or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/dual agonist GLP-2 on day 0 at 40°C.
173. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 40°С, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, примерно 96% через 14 дней (D14), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.173. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml, preferably from about 1 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists having a chemical stability in %, in compositions stored at 40° C., of the specified one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, approximately 96% after 14 days (D14), where the chemical stability is determined by HPLC, such as RP- HPLC by ASSAY III as described herein or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP- dual agonist 2 on day 0 at 40°C.
174. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 40°С, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, примерно 96,5% через 14 дней (D14), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.174. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml, preferably from about 1 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists having a % chemical stability, in compositions stored at 40° C., of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists of approximately 96.5% after 14 days (D14), where chemical stability is determined by HPLC such as RP-HPLC by ASSAY III as described herein or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/dual agonist GLP-2 on day 0 at 40°C.
175. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 40°С, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, примерно 96% через 24 дня (D24), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.175. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml, preferably from about 1 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists having a % chemical stability, in compositions stored at 40°C, of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists of approximately 96% after 24 days (D24), where chemical stability is determined by HPLC such as RP- HPLC by ASSAY III as described herein or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP- dual agonist 2 on day 0 at 40°C.
176. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 40°С, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, примерно 96% или выше через 24 дня (D24), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.176. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml, preferably from about 1 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists having a % chemical stability, in compositions stored at 40° C., of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists of about 96% or greater after 24 days (D24), where chemical stability is determined by HPLC such as RP-HPLC by ASSAY III as described herein or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/dual agonist GLP-2 on day 0 at 40°C.
177. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 40°С, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, примерно 95,5% через 24 дня (D24), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.177. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml, preferably from about 1 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists having a % chemical stability, in compositions stored at 40° C., of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists of approximately 95.5% after 24 days (D24), where chemical stability is determined by HPLC such as RP-HPLC by ASSAY III as described herein or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/dual agonist GLP-2 on day 0 at 40°C.
178. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 40℃, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, примерно 94,5% через 24 дня (D24), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.178. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml, preferably from about 1 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists having a chemical stability in %, in compositions stored at 40℃, of the specified one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, approximately 94.5% after 24 days (D24), where the chemical stability is determined by HPLC, such as RP -HPLC by ASSAY III as described herein or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP dual agonist -2 on day 0 at 40°C.
179. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 40℃, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, примерно 85% измеренная через 3 месяца после дня 0 (3М), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.179. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml, preferably from about 1 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists having a chemical stability in %, in compositions stored at 40℃, of the specified one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, approximately 85% measured 3 months after day 0 (3M), where the chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC data from ASSAY III as described herein or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1 dual agonist /GLP-2 on day 0 at 40°C.
180. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 97%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.180. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists having chemical stability in %, in compositions stored at 5°C at least about 97%, measured 1 to 12 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 5°C.
181. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 97%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.181. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 2 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, having chemical stability in %, in compositions stored at 5°C at least about 97%, measured 1 to 12 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 5°C.
182. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 97%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.182. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects containing about 2 mg/ml or about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists having chemical stability in %, in compositions stored at 5°C, at least about 97%, measured from 1 to 12 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 5°C.
183. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 98%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.183. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, having chemical stability in %, in compositions stored at 5°C at least about 98%, measured from 1 to 12 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 5°C.
184. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 98%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.184. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 2 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists having chemical stability in %, in compositions stored at 5°C at least about 98%, measured from 1 to 12 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 5°C.
185. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 98%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.185. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects containing about 2 mg/ml or about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists having chemical stability in %, in compositions stored at 5°C, at least about 98%, measured from 1 to 12 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 5°C.
186. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 99%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.186. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists having chemical stability in %, in compositions stored at 5°C at least about 99%, measured from 1 to 12 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 5°C.
187. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 99%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.187. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 2 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, having chemical stability in %, in compositions stored at 5°C at least about 99%, measured from 1 to 12 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 5°C.
188. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 99%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.188. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects containing about 2 mg/ml or about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists having chemical stability in %, in compositions stored at 5°C, at least about 99%, measured from 1 to 12 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 5°C.
189. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.189. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, having chemical stability in %, in compositions stored at 5°C at least about 100%, measured 1 to 12 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 5°C.
190. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.190. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 2 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, having chemical stability in %, in compositions stored at 5°C , at least about 100%, measured 1 to 12 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 5°C.
191. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.191. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects containing about 2 mg/ml or about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists having chemical stability in %, in compositions stored at 5°C, at least about 100%, measured 1 to 12 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 5°C.
192. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.192. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects containing about 2 mg/ml or about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists having chemical stability in %, in compositions stored at 5°C, at least about 100%, measured 12 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as relative purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist on day 0 at 5°C.
193. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 9 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.193. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, having chemical stability in %, in compositions stored at 5°C , at least about 100%, measured 9 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as relative purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist, expressed as a % relative to the absolute purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist on day 0 at 5°C.
194. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 9 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.194. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 2 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists having chemical stability in %, in compositions stored at 5°C , at least about 100%, measured 9 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as relative purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist, expressed as a % relative to the absolute purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist on day 0 at 5°C.
195. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 9 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.195. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects containing about 2 mg/ml or about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists having chemical stability in %, in compositions stored at 5°C, at least about 100%, measured 9 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as relative purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist on day 0 at 5°C.
196. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5℃, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 6 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.196. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml of one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists having chemical stability in %, in compositions stored at 5℃, at least about 100%, measured 6 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as relative purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist on day 0 at 5°C.
197. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 6 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.197. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 2 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists having chemical stability in %, in compositions stored at 5°C , at least about 100%, measured 6 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as relative purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist, expressed as a % relative to the absolute purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist on day 0 at 5°C.
198. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 6 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.198. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects containing about 2 mg/ml or about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists having chemical stability in %, in compositions stored at 5°C, at least about 100%, measured 6 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as relative purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist on day 0 at 5°C.
199. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через от 1 до 3 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.199. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists having chemical stability in %, in compositions stored at 5°C , at least about 100%, measured 1 to 3 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 5°C.
200. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через от 1 до 3 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.200. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 2 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, having chemical stability in %, in compositions stored at 5°C , at least about 100%, measured 1 to 3 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 5°C.
201. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через от 1 до 3 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.201. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects containing about 2 mg/ml or about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists having chemical stability in %, in compositions stored at 5°C, at least about 100%, measured 1 to 3 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 5°C.
202. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 1 месяц после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.202. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists having chemical stability in %, in compositions stored at 5°C , at least about 100%, measured 1 month after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as relative purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist, expressed as a % relative to the absolute purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist on day 0 at 5°C.
203. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 1 месяц после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.203. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 2 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, having chemical stability in %, in compositions stored at 5°C , at least about 100%, measured 1 month after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as relative purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist, expressed as a % relative to the absolute purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist on day 0 at 5°C.
204. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5℃, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 1 месяц после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5℃.204. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing about 2 mg/ml or about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists having chemical stability in %, in compositions stored at 5℃, according to at least about 100%, measured 1 month after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as relative purity GLP-1/GLP-2 dual agonist, expressed as % relative to the absolute purity of GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 5℃.
205. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 2 месяца после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.205. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists having chemical stability in %, in compositions stored at 5°C , at least about 100%, measured 2 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as relative purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist, expressed as a % relative to the absolute purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist on day 0 at 5°C.
206. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 2 месяца после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.206. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 2 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, having chemical stability in %, in compositions stored at 5°C , at least about 100%, measured 2 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as relative purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist, expressed as a % relative to the absolute purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist on day 0 at 5°C.
207. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 2 месяца после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.207. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects containing about 2 mg/ml or about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists having chemical stability in %, in compositions stored at 5°C, at least about 100%, measured 2 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as relative purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist on day 0 at 5°C.
208. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 10 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.208. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists having chemical stability in %, in compositions stored at 5°C , at least about 100%, measured 10 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as relative purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist, expressed as a % relative to the absolute purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist on day 0 at 5°C.
209. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 10 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.209. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 2 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, having chemical stability in %, in compositions stored at 5°C , at least about 100%, measured 10 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as relative purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist, expressed as a % relative to the absolute purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist on day 0 at 5°C.
210. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 10 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.210. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects containing about 2 mg/ml or about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists having chemical stability in %, in compositions stored at 5°C, at least about 100%, measured 10 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as relative GLP-1/GLP-2 dual agonist purity expressed as % relative to absolute GLP-1/GLP-2 dual agonist purity on day 0 at 5°C.
211. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 91%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.211. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, having chemical stability in %, in compositions stored at 25°C , at least about 91%, measured 1 to 12 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 25°C.
212. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 91%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.212. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 2 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, having chemical stability in %, in compositions stored at 25°C , at least about 91%, measured 1 to 12 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 25°C.
213. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 1 мг/мл или примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 91%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.213. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects containing about 1 mg/ml or about 15 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists having chemical stability in %, in compositions stored at 25°C, at least about 91%, measured from 1 to 12 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 25°C.
214. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 94%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.214. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, having chemical stability in %, in compositions stored at 25°C at least about 94%, measured 1 to 12 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 25°C.
215. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 94%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.215. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 2 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, having chemical stability in %, in compositions stored at 25°C at least about 94%, measured 1 to 12 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 25°C.
216. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 94%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.216. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects containing about 2 mg/ml or about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists having chemical stability in %, in compositions stored at 25°C, at least about 94%, measured from 1 to 12 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 25°C.
217. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 94%, измеренную через 9 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.217. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, having chemical stability in %, in compositions stored at 25°C at least about 94%, measured 9 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as relative purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist, expressed as a % relative to the absolute purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist on day 0 at 25°C.
218. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 94%, измеренную через 9 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.218. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 2 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, having chemical stability in %, in compositions stored at 25°C at least about 94%, measured 9 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as relative purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist, expressed as a % relative to the absolute purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist on day 0 at 25°C.
219. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 94%, измеренную через 9 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.219. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects containing about 2 mg/ml or about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists having chemical stability in %, in compositions stored at 25°C, at least about 94%, measured 9 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as relative purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist on day 0 at 25°C.
220. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 96%, измеренную через 6 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.220. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, having chemical stability in %, in compositions stored at 25°C at least about 96%, measured 6 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as relative purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist, expressed as a % relative to the absolute purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist on day 0 at 25°C.
221. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 96%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.221. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 2 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, having chemical stability in %, in compositions stored at 25°C at least about 96%, measured 1 to 12 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 25°C.
222. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 96%, измеренную через 6 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.222. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects containing about 2 mg/ml or about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists having chemical stability in %, in compositions stored at 25°C, at least about 96%, measured 6 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as relative purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist on day 0 at 25°C.
223. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 96%, измеренную через от 1 до 6 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.223. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, having chemical stability in %, in compositions stored at 25°C at least about 96%, measured 1 to 6 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 25°C.
224. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 96%, измеренную через от 1 до 6 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.224. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 2 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, having chemical stability in %, in compositions stored at 25°C at least about 96%, measured 1 to 6 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 25°C.
225. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 96%, измеренную через от 1 до 6 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.225. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects containing about 2 mg/ml or about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists having chemical stability in %, in compositions stored at 25°C, at least about 96%, measured from 1 to 6 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 25°C.
226. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 98-100%, измеренную через от 1 до 3 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.226. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, having chemical stability in %, in compositions stored at 25°C at least about 98-100%, measured 1 to 3 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC by ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 25°C.
227. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 98-100%, измеренную через от 1 до 3 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.227. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 2 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, having chemical stability in %, in compositions stored at 25°C at least about 98-100%, measured 1 to 3 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC by ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 25°C.
228. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 98-100%, измеренную через от 1 до 3 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.228. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects containing about 2 mg/ml or about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists having chemical stability in %, in compositions stored at 25°C, at least about 98-100%, measured 1 to 3 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 25°C.
229. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 99-100%, измеренную через от 1 до 3 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.229. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, having chemical stability in %, in compositions stored at 25°C at least about 99-100%, measured 1 to 3 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC by ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 25°C.
230. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 99-100%, измеренную через от 1 до 3 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.230. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 2 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, having chemical stability in %, in compositions stored at 25°C at least about 99-100%, measured 1 to 3 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC by ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 25°C.
231. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 99-100%, измеренную через от 1 до 3 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.231. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects containing about 2 mg/ml or about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists having chemical stability in %, in compositions stored at 25°C, at least about 99-100%, measured 1 to 3 months after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as the relative purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the GLP-1/GLP-2 dual agonist on day 0 at 25°C.
232. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 1 месяц после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.232. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, having chemical stability in %, in compositions stored at 25°C , at least about 100%, measured 1 month after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as relative purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist, expressed as a % relative to the absolute purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist on day 0 at 25°C.
233. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 1 месяц после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.233. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects, containing from about 2 mg/ml to about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists, having chemical stability in %, in compositions stored at 25°C , at least about 100%, measured 1 month after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as relative purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist, expressed as a % relative to the absolute purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist on day 0 at 25°C.
234. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 1 месяц после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.234. Pharmaceutical compositions according to any of the preceding aspects containing about 2 mg/ml or about 10 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists having chemical stability in %, in compositions stored at 25°C, at least about 100%, measured 1 month after day 0, wherein said chemical stability is determined by HPLC, such as RP-HPLC from ANALYSIS III as described herein, or equivalent methods, and wherein chemical stability is expressed as relative purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist expressed as a % relative to the absolute purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist on day 0 at 25°C.
235. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, имеющая сохраненную химическую и/или физическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2.235. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, having preserved chemical and/or physical stability of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists.
236. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая п.к. инъекцией человеку в объеме, позволяющем доставить указанному субъекту общее количество примерно 0,1 мг или более двойного агониста GLP-1/GLP-2.236. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, administered s.c. injection to a human in a volume sufficient to deliver to said subject a total amount of about 0.1 mg or more of the dual GLP-1/GLP-2 agonist.
237. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая п.к. инъекцией человеку в объеме, позволяющем доставить указанному субъекту общее количество примерно 0,3 мг или более указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2.237. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, administered s.c. injection to a human in a volume sufficient to deliver to said subject a total amount of about 0.3 mg or more of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists.
238. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая п.к. инъекцией человеку в объеме, позволяющем доставить указанному субъекту общее количество примерно 1 мг или более указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2.238. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, administered s.c. injection to a human in a volume sufficient to deliver to said subject a total amount of about 1 mg or more of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists.
239. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая п.к. инъекцией человеку в объеме, позволяющем доставить указанному субъекту общее количество примерно 3 мг или более указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2.239. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, administered s.c. injection to a human in a volume sufficient to deliver to said subject a total amount of about 3 mg or more of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists.
240. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая п.к. инъекцией человеку в объеме, позволяющем доставить указанному субъекту общее количество примерно 6 мг или более указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2.240. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, administered s.c. injection to a human in a volume sufficient to deliver to said subject a total amount of about 6 mg or more of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists.
241. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая п.к. инъекцией человеку в объеме, позволяющем доставить указанному субъекту общее количество примерно 10 мг или более указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2.241. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, administered s.c. injection to a human in a volume sufficient to deliver to said subject a total amount of about 10 mg or more of said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists.
242. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая п.к. инъекцией человеку в объеме, позволяющем доставить указанному субъекту общее количество от примерно 0,1 мг до примерно 10 мг двойного агониста GLP-1/GLP-2.242. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, administered s.c. injection to a human in a volume sufficient to deliver to said subject a total amount of from about 0.1 mg to about 10 mg of the dual GLP-1/GLP-2 agonist.
243. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая п.к. инъекцией человеку в объеме, позволяющем доставить указанному субъекту общее количество примерно 0,1 мг двойного агониста GLP-1/GLP-2.243. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, administered s.c. injection to a human in a volume sufficient to deliver to said subject a total amount of approximately 0.1 mg of the dual GLP-1/GLP-2 agonist.
244. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая п.к. инъекцией человеку в объеме, позволяющем доставить указанному субъекту общее количество примерно 0,3 мг двойного агониста GLP-1/GLP-2.244. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, administered s.c. injection to a human in a volume sufficient to deliver to said subject a total amount of approximately 0.3 mg of the dual GLP-1/GLP-2 agonist.
245. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая п.к. инъекцией человеку в объеме, позволяющем доставить указанному субъекту общее количество примерно 1 мг двойного агониста GLP-1/GLP-2.245. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, administered s.c. injection to a human in a volume sufficient to deliver to said subject a total amount of approximately 1 mg of the dual GLP-1/GLP-2 agonist.
246. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая п.к. инъекцией человеку в объеме, позволяющем доставить указанному субъекту общее количество примерно 3 мг двойного агониста GLP-1/GLP-2.246. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, administered s.c. injection to a human in a volume sufficient to deliver to said subject a total amount of approximately 3 mg of the dual GLP-1/GLP-2 agonist.
247. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая п.к. инъекцией человеку в объеме, позволяющем доставить указанному субъекту общее количество примерно 6 мг двойного агониста GLP-1/GLP-2.247. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, administered s.c. injection to a human in a volume sufficient to deliver to said subject a total amount of approximately 6 mg of the dual GLP-1/GLP-2 agonist.
248. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая п.к. инъекцией человеку в объеме, позволяющем доставить указанному субъекту общее количество примерно 9 мг двойного агониста GLP-1/GLP-2.248. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, administered s.c. injection to a human in a volume sufficient to deliver to said subject a total amount of approximately 9 mg of the dual GLP-1/GLP-2 agonist.
249. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая п.к. инъекцией человеку в объеме, позволяющем доставить указанному субъекту общее количество примерно 10 мг двойного агониста GLP-1/GLP-2.249. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, administered s.c. injection to a human in a volume sufficient to deliver to said subject a total amount of approximately 10 mg of the dual GLP-1/GLP-2 agonist.
250. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов для использования у человека, нуждающегося в профилактике или лечении повреждения и дисфункции кишечника, регулировании массы тела и профилактике или лечении метаболической дисфункции.250. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects for use in a human in need of preventing or treating intestinal damage and dysfunction, managing body weight, and preventing or treating metabolic dysfunction.
251. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов для у человека, нуждающегося в профилактике или лечении малабсорбции, язв (например, пептических язв, синдрома Золлингера-Эллисона, язв, вызванных приемом лекарственных средств, и язв, связанных с инфекциями или другими возбудителями), синдрома короткой кишки, синдрома слепого мешка, воспалительного заболевания кишечника (болезни Крона и язвенного колита), синдрома раздраженного кишечника (IBS), паучита, целиакии-спру (например, возникающей при энтеропатии, индуцированной глютеном, или целиакии), тропической спру, гипогаммаглобулинемической спру, воспаления слизистой оболочки, индуцированного химиотерапией или радиационной терапией, диареи, индуцированной химиотерапией или лучевой терапией, неспецифичного воспаления, метаболического эндотоксикоза, некротизирущего энтероколита, первичного билиарного цирроза, гепатита, жировой болезни печени (включая атрофию кишечника, связанную с парентеральным питанием, PNALD (заболевание печени, связанное с парентеральным питанием), NAFLD (не алкогольную жировую болезнь печени) и NASH (неалкогольный стеатогепатит)), или желудочно-кишечные побочные эффекты воспалительных состояний, таких как панкреатит или болезнь трансплантат против хозяина (GVHD).251. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects for a human in need of the prevention or treatment of malabsorption, ulcers (for example, peptic ulcers, Zollinger-Ellison syndrome, drug-induced ulcers, and ulcers associated with infections or other pathogens ), short bowel syndrome, blind pouch syndrome, inflammatory bowel disease (Crohn's disease and ulcerative colitis), irritable bowel syndrome (IBS), pauchitis, celiac sprue (such as those occurring in gluten-induced enteropathy or celiac disease), tropical sprue, hypogammaglobulinemic sprue, mucosal inflammation induced by chemotherapy or radiation therapy, diarrhea induced by chemotherapy or radiation therapy, nonspecific inflammation, metabolic endotoxicosis, necrotizing enterocolitis, primary biliary cirrhosis, hepatitis, fatty liver disease (including parenteral nutrition-associated intestinal atrophy, PNALD (parenteral nutrition-associated liver disease), NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) and NASH (non-alcoholic steatohepatitis)), or gastrointestinal side effects of inflammatory conditions such as pancreatitis or graft-versus-host disease (GVHD).
252. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов для использования у человека, нуждающегося в профилактике или лечении ожирения, морбидного ожирения, болезни желчного пузыря, связанной с ожирением, апноэ по сне, вызванного ожирением, недостаточного контроля уровня глюкозы, толерантности к глюкозе, дислипидемии (например, повышенных уровней LDL или пониженного соотношения HDL/LDL), диабета (например, диабета 2 типа, гестационного диабета), предиабета, метаболического синдрома или гипертензии.252. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects for use in a person in need of the prevention or treatment of obesity, morbid obesity, obesity-related gallbladder disease, obesity-related sleep apnea, poor glucose control, glucose tolerance, dyslipidemia (eg, elevated LDL levels or decreased HDL/LDL ratio), diabetes (eg, type 2 diabetes, gestational diabetes), prediabetes, metabolic syndrome, or hypertension.
253. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов для использования у человека, нуждающегося в профилактике или лечении дисфункции или повреждения кишечника, вызванных или связанных с GVHD, а также в профилактике или лечении побочных эффектов, таких как диарея, вызванной или связанной с GVHD.253. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects for use in a human in need of preventing or treating intestinal dysfunction or damage caused by or associated with GVHD, and in preventing or treating side effects such as diarrhea caused by or associated with GVHD .
254. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов для использования у человека, нуждающегося в профилактике или лечении ожирения, морбидного ожирения, связанного с ожирением заболевания желчного пузыря и вызванного ожирением апноэ во сне.254. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects for use in a human in need of the prevention or treatment of obesity, morbid obesity, obesity-related gallbladder disease and obesity-related sleep apnea.
255. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов для использования у человека, нуждающегося в профилактике или лечении для улучшения толерантности к глюкозе и/или контроля уровня глюкозы. В некоторых аспектах, фармацевтическую композицию по данному изобретению вводят людям, нуждающимся в модулировании (например, улучшении) уровней холестерина в кровотоке, способного снижать уровни триглицеридов или LDL в кровотоке и увеличивать соотношение HDL/LDL.255. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects for use in a human in need of prophylaxis or treatment to improve glucose tolerance and/or glucose control. In some aspects, the pharmaceutical composition of this invention is administered to people in need of modulating (eg, improving) cholesterol levels in the bloodstream, capable of reducing triglyceride or LDL levels in the bloodstream and increasing the HDL/LDL ratio.
256. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая человеку для облегчения биологических эффектов, выбранных из группы, состоящей из: увеличения массы кишечника, улучшения функции кишечника (особенно барьерной функции кишечника), увеличения кровотока в кишечнике, устранения повреждения или дисфункции кишечника у субъекта, нуждающегося в этом.256. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, administered to a human to facilitate biological effects selected from the group consisting of: increasing intestinal mass, improving intestinal function (especially intestinal barrier function), increasing intestinal blood flow, reversing intestinal damage or dysfunction from the subject who needs it.
Изобретение также описано в следующих аспектах:The invention is also described in the following aspects:
1. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция, содержащая: 1. Isotonic parenteral pharmaceutical composition containing:
а. по меньшей мере, примерно 1 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих общую формулу А:A. at least about 1 mg/ml of one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists containing the general formula A:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),
где Х5 является Т или S; X7 является T или S; Х28 является Q, E, A, H, Y, L, K, R или S; X29 является H и, по меньшей мере, один из X5 и Х7 является Т, иwhere X5 is T or S; X7 is T or S; X28 is Q, E, A, H, Y, L, K, R or S; X29 is H and at least one of X5 and X7 is T, and
где [Ψ] указывает L или D лизиновый остаток, в котором альбуминсвязывающая группа конъюгирована с двойным агонистом GLP-1/GLP-2, иwhere [Ψ] indicates an L or D lysine residue in which the albumin-binding group is conjugated to a dual GLP-1/GLP-2 agonist, and
где указанная альбуминсвязывающая группа является [K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)]; иwherein said albumin-binding group is [K([17-carboxyheptadecanoyl]-isoGlu)]; And
b. от примерно 20 мМ до примерно 200 мМ буферного компонента; иb. from about 20 mM to about 200 mM buffer component; And
с. от примерно от 1 мМ до примерно 360 мМ одного или нескольких агентов, регулирующих тоничность, предпочтительно, от примерно 150 мМ до примерно 250 мМ одного или нескольких агентов, регулирующих тоничность,With. from about 1 mM to about 360 mM of one or more tonicity-regulating agents, preferably from about 150 mM to about 250 mM of one or more tonicity-regulating agents,
где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, является ионным или не ионным агентом, регулирующим тоничность, где ионный агент, регулирующий тоничность, выбран из группы, состоящей из солей, галогенидов щелочных металлов или щелочноземельных металлов, и не ионным агентом, регулирующим тоничность, является маннит, такой как D-маннит,wherein said one or more tonicity adjusting agents is an ionic or non-ionic tonicity adjusting agent, wherein the ionic tonicity adjusting agent is selected from the group consisting of salts, alkali metal halides or alkaline earth metals, and a non-ionic tonicity adjusting agent, is mannitol, such as D-mannitol,
где указанная композиция дополнительно содержит растворитель, иwherein said composition further comprises a solvent, and
где указанная композиция имеет рН от примерно рН 6,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, рН от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0.wherein said composition has a pH of from about pH 6.0 to about pH 8.2, preferably a pH of from about pH 7.0 to about pH 8.0.
2. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по аспекту 1, содержащая2. Isotonic parenteral pharmaceutical composition according to aspect 1, containing
от примерно от 150 мМ до примерно 250 мМ одного или нескольких агентов, регулирующих тоничность, где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, является ионным агентом, регулирующим тоничность, выбранным из группы, состоящей из CaCl2, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr, NaCl или Na2SO4, предпочтительно, где ионным агентом, регулирующим тоничность, является NaCl или KCl.from about 150 mM to about 250 mM of one or more tonicity adjusting agents, wherein said one or more tonicity adjusting agents is an ionic tonicity adjusting agent selected from the group consisting of CaCl 2 , KBr, KCl, LiCl, NaI , NaBr, NaCl or Na 2 SO 4 , preferably wherein the ionic tonicity adjusting agent is NaCl or KCl.
3. Парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих общую формулу A, имеет общую формулу B:3. A parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists containing general formula A has general formula B:
H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (B),H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (B),
где Х5 является Т или S; Х28 является Q, E, A, H, Y, L, K, R или S, иwhere X5 is T or S; X28 is Q, E, A, H, Y, L, K, R or S, and
где [Ψ] указывает L или D лизиновый остаток, в котором альбуминсвязывающая группа конъюгирована с двойным агонистом GLP-1/GLP-2, иwhere [Ψ] indicates an L or D lysine residue in which the albumin-binding group is conjugated to a dual GLP-1/GLP-2 agonist, and
где указанная альбуминсвязывающая группа является [K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)].wherein said albumin-binding group is [K([17-carboxyheptadecanoyl]-isoGlu)].
4. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих общую формулу A или B, содержит последовательность:4. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists containing the general formula A or B contains the sequence:
H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD (SEQ ID NO: 1).H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD (SEQ ID NO: 1).
5. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, в которой указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих общую формулу A или B, является: 5. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists containing the general formula A or B is:
а. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH); илиA. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-carboxyheptadecanoyl]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH); or
b. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2 (CPD1NH2).b. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-carboxyheptadecanoyl]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH 2 (CPD1NH 2 ).
6. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где буферный компонент выбран из группы, состоящей из фосфатного буфера, цитратного буфера, гистидинового буфера, tris буфера, или бис tris, или их комбинации, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из фосфатного буфера, цитратного буфера, tris буфера или бис tris, или их комбинации.6. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein the buffer component is selected from the group consisting of phosphate buffer, citrate buffer, histidine buffer, tris buffer, or bis-tris, or a combination thereof, preferably selected from the group consisting of phosphate buffer , citrate buffer, tris buffer or bis tris, or combinations thereof.
7. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным буферным компонентом является натрийфосфатный буфер.7. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, wherein said buffer component is a sodium phosphate buffer.
8. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где осмоляльность композиции составляет от примерно 230 мОсмол/кг до примерно 370 мОсмол/кг.8. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein the osmolality of the composition is from about 230 mOsmol/kg to about 370 mOsmol/kg.
9. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 200 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, предпочтительно D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 содержит включает SEQ ID NO: 1 или любую ее фармацевтически приемлемую соль, где рН составляет от примерно 7,0 до примерно 8,0, предпочтительно, примерно 8,0.9. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein the buffering component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 200 mM, preferably about 20 mM, indicated by one or more tonicity-regulating agents being mannitol, preferably D -mannitol, at a final concentration of about 190 mM to about 240 mM, preferably about 230 mM, and said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists comprises SEQ ID NO: 1 or any pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein The pH is from about 7.0 to about 8.0, preferably about 8.0.
10. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 30 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, предпочтительно D-маннит, в конечной концентрации примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 содержит SEQ ID NO: 1 или любую ее фармацевтически приемлемую соль, где pH составляет от примерно 7,0 до примерно 8,0, предпочтительно, примерно 8,0.10. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein the buffer component is a phosphate buffer at a final concentration of about 15 mM to about 30 mM, the one or more tonicity adjusting agents being mannitol, preferably D-mannitol, at a final concentration about 230 mM, and said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists comprise SEQ ID NO: 1 or any pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the pH is from about 7.0 to about 8.0, preferably about 8. 0.
11. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 присутствует в концентрации от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл.11. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the preceding aspects, wherein said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists are present at a concentration of from about 1 mg/ml to about 15 mg/ml.
12. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, содержащая SEQ ID NO: 1 или ее хлорид, фосфатный буфер в концентрации от примерно 15 мМ до примерно 30 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, маннит, предпочтительно, D-маннит, в концентрации примерно 230 мМ, воду для инъекций и гидроксид натрия и/или хлористоводородную кислоту для корректировки рН до рН примерно рН 8,0, где указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 является CPD1OH или CPD1NH2, предпочтительно Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-ОН (CPD1OH) и присутствует в количестве примерно 2 мг/мл.12. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, containing SEQ ID NO: 1 or its chloride, phosphate buffer at a concentration of from about 15 mM to about 30 mM, preferably about 20 mM, mannitol, preferably D-mannitol, in concentration of about 230 mM, water for injection and sodium hydroxide and/or hydrochloric acid to adjust the pH to a pH of about pH 8.0, wherein said one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists is CPD1OH or CPD1NH 2 , preferably Hy- H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-carboxyheptadecanoyl]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH) and is present at approximately 2 mg/ml.
13. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, содержащая SEQ ID NO: 1 или ее хлорид, фосфатный буфер в концентрации от примерно 15 мМ до примерно 30 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, маннит, предпочтительно, D-маннит, в концентрации примерно 230 мМ, воду для инъекций и гидроксид натрия и/или хлористоводородную кислоту для корректировки рН до рН примерно рН 8,0, где указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 является CPD1OH или CPD1NH2, предпочтительно Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-ОН (CPD1OH) и присутствует в количестве примерно 10 мг/мл.13. An isotonic parenteral pharmaceutical composition as defined in any one of the preceding aspects, comprising SEQ ID NO: 1 or its chloride, a phosphate buffer at a concentration of about 15 mM to about 30 mM, preferably about 20 mM, mannitol, preferably D-mannitol, in concentration of about 230 mM, water for injection and sodium hydroxide and/or hydrochloric acid to adjust the pH to a pH of about pH 8.0, wherein said one or more GLP-1/GLP-2 dual agonists is CPD1OH or CPD1NH 2 , preferably Hy- H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-carboxyheptadecanoyl]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH) and is present at approximately 10 mg/ml.
14. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по аспектам 12 или 13, где указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2 является Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH).14. The isotonic parenteral pharmaceutical composition according to aspects 12 or 13, wherein said one or more dual GLP-1/GLP-2 agonists is Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-carboxyheptadecanoyl]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH ( CPD1OH).
15. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, которая подходит для п.к. или в.в. инъекций человеку.15. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, which is suitable for p.c. or i.v. injections to humans.
16. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, для использования в:16. An isotonic parenteral pharmaceutical composition according to any of the previous aspects, for use in:
(i) увеличении массы кишечника, улучшении функции кишечника, увеличении кровотока в кишечнике или устранении повреждения или дисфункции кишечника у субъекта, нуждающегося в этом; или(i) increasing intestinal mass, improving intestinal function, increasing intestinal blood flow, or reversing intestinal damage or dysfunction in a subject in need thereof; or
(ii) профилактике или лечении малабсорбции, язв, синдрома короткой кишки, синдрома слепого мешка, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, паучита, целиакии-спру, тропической спру, гипогаммаглобулинемической спру, воспаления слизистой оболочки, индуцированного химиотерапией или радиационной терапией, диареи, индуцированной химиотерапией или лучевой терапией, неспецифичного воспаления, метаболического эндотоксикоза, некротизирущего энтероколита, первичного билиарного цирроза, гепатита, жировой болезни печени или желудочно-кишечных побочных эффектов воспалительных состояний, у субъекта, нуждающегося в этом; или(ii) prevention or treatment of malabsorption, ulcers, short bowel syndrome, blind pouch syndrome, inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome, pauchitis, celiac sprue, tropical sprue, hypogammaglobulinemic sprue, chemotherapy- or radiation therapy-induced mucosal inflammation, diarrhea, induced chemotherapy or radiation therapy, nonspecific inflammation, metabolic endotoxicosis, necrotizing enterocolitis, primary biliary cirrhosis, hepatitis, fatty liver disease, or gastrointestinal side effects of inflammatory conditions, in a subject in need thereof; or
(iii) уменьшении или ингибировании увеличения веса, уменьшении опорожнения желудка или транзита через кишечник, уменьшении потребления пищи, снижении аппетита или содействии снижению веса у субъекта, нуждающегося в этом; или(iii) reducing or inhibiting weight gain, decreasing gastric emptying or intestinal transit, decreasing food intake, decreasing appetite, or promoting weight loss in a subject in need thereof; or
(iv) профилактике или лечении ожирения, морбидного ожирения, связанного с ожирением заболевания желчного пузыря, вызванного ожирением апноэ во сне, неадекватного контроля глюкозы, толерантности к глюкозе, дислипидемии, диабета, преддиабета, метаболического синдрома или гипертонии у субъекта, нуждающегося в этом.(iv) preventing or treating obesity, morbid obesity, obesity-related gallbladder disease, obesity-induced sleep apnea, inadequate glucose control, glucose tolerance, dyslipidemia, diabetes, prediabetes, metabolic syndrome or hypertension in a subject in need thereof.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Пример 1: Химическая стабильность изотонических композиций настоящего изобретения, содержащих CPD1, в лабораторном масштабе.Example 1: Chemical stability of isotonic compositions of the present invention containing CPD1 on a laboratory scale.
В этом примере исследуется химическая стабильность CPD1, выраженная как относительная чистота пептидного пика (т. е. основного пика CPD1), определенная ВЭЖХ в данный момент времени, и нормализованная до абсолютной чистоты пептидного пика (т. е. основного пика CPD1) в день ноль (день 0 (D0)), которая устанавливается как 100% чистота и, следовательно, химическая стабильность в % указанного двойного агониста.This example examines the chemical stability of CPD1, expressed as the relative purity of the peptide peak (i.e., the main CPD1 peak) determined by HPLC at a given time point, and normalized to the absolute purity of the peptide peak (i.e., the main CPD1 peak) on day zero (day 0 (D0)), which is established as 100% purity and therefore chemical stability in % of the specified dual agonist.
CPD1 получают согласно АНАЛИЗУ I, фармацевтические композиции (т. е. составы) готовят и хранят в соответствии с АНАЛИЗОМ II и абсолютную чистоту CPD1 измеряют ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ согласно АНАЛИЗУ III в каждый момент времени (DX, где X является 0, 3, 7, 14 или 24 дня). Химическую стабильность, т.е. нормализованную чистоту CPD1, выраженную в %, определяют в соответствии с расчетами, описанными в АНАЛИЗЕ III. Составы 1-24 содержат CPD1OH, который содержит аминокислотную последовательность формулы A. CPD1OH может быть взаимозаменяемым с CPD1NH2.CPD1 is prepared according to ANALYSIS I, pharmaceutical compositions (i.e., formulations) are prepared and stored according to ANALYSIS II, and the absolute purity of CPD1 is measured by HPLC such as RP-HPLC according to ANALYSIS III at each time point (DX, where X is 0. 3, 7, 14 or 24 days). Chemical stability, i.e. The normalized CPD1 purity, expressed as %, is determined according to the calculations described in ANALYSIS III. Formulations 1-24 contain CPD1OH, which contains the amino acid sequence of formula A. CPD1OH can be interchangeable with CPD1NH 2 .
Результаты показывают, что составы, содержащие маннит, такой как D-маннит, в качестве агента, регулирующего тоничность, обладают более высокой химической стабильностью (например, высокой чистотой двойного агониста GLP-1/GLP-2, примером которого является CPD1) по сравнению со всеми другими тестируемыми составами, включая состав, не содержащий агент, регулирующий тоничность. Таким образом, маннит, такой как D-маннит, по-видимому, стабилизирует химическую стабильность двойного агониста GLP-1/GLP-2. L-гистидин, по-видимому, до некоторой степени противодействует стабилизирующему эффекту маннита, такого как D-маннит. С другой стороны, рН в диапазоне от примерно 7,0 до примерно 8,0, по-видимому, не сильно влияет на химическую стабильность двойного агониста GLP-1/GLP-2, если изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция содержит маннит, такой как D-маннит. Химическая стабильность также, по-видимому, является относительно стабильной при изменении концентрации фосфатного буфера с примерно 20 мМ до примерно 100 мМ.The results indicate that formulations containing mannitol, such as D-mannitol, as a tonicity-regulating agent have higher chemical stability (e.g., high purity of the dual GLP-1/GLP-2 agonist exemplified by CPD1) compared to all other formulations tested, including the formulation not containing the tonicity agent. Thus, mannitol, such as D-mannitol, appears to stabilize the chemical stability of the dual GLP-1/GLP-2 agonist. L-histidine appears to counteract to some extent the stabilizing effect of mannitol, such as D-mannitol. On the other hand, a pH in the range of about 7.0 to about 8.0 does not appear to greatly affect the chemical stability of the dual GLP-1/GLP-2 agonist if the isotonic parenteral pharmaceutical composition contains mannitol, such as D- mannitol Chemical stability also appears to be relatively stable when changing the phosphate buffer concentration from about 20 mM to about 100 mM.
Результаты также показывают, что фармацевтические композиции, содержащие соли, такие как хлорид натрия или хлорид калия в качестве агентов, регулирующих тоничность, обладают высокой химической стабильностью, сравнимой со стабильностью составов без агента, регулирующего тоничность, и которая гораздо лучше, чем химическая стабильность двойного агониста GLP-1/GLP-2 в фармацевтической композиции, содержащей агент, регулирующий тоничность, выбранный из сахарозы, декстрозы, глицерина и пропиленгликоля.The results also show that pharmaceutical compositions containing salts such as sodium chloride or potassium chloride as tonicity agents have high chemical stability comparable to that of formulations without tonicity agent and which is much better than the chemical stability of a dual agonist GLP-1/GLP-2 in a pharmaceutical composition containing a tonicity adjusting agent selected from sucrose, dextrose, glycerol and propylene glycol.
Таблица 10 дополнительно иллюстрирует, что сахароза, декстроза, глицерин и пропиленгликоль снижают химическую стабильность и, следовательно, не являются оптимальным выбором для изотонических фармацевтических композиций с соединениями, содержащими формулу А, и, конечно, нет, если они содержат CPD1.Table 10 further illustrates that sucrose, dextrose, glycerol and propylene glycol reduce chemical stability and therefore are not the optimal choice for isotonic pharmaceutical compositions with compounds containing Formula A, and certainly not if they contain CPD1.
Таблица 10 Химическая стабильность CPD1 в различных изотонических составах, где химическая стабильность выражена как нормализованная CPD1 в %, как описано в АНАЛИЗЕ III. НО=не определена. Table 10 Chemical stability of CPD1 in various isotonic formulations, where chemical stability is expressed as normalized CPD1 % as described in ANALYSIS III. BUT=not defined.
Пример 2: Долгосрочная стабильность при 5°C образцов из 2 мг/мл увеличенных партий (2,5 л), содержащих CPD1.Example 2: Long-term stability at 5°C of samples from 2 mg/ml scale-up batches (2.5 L) containing CPD1.
CPD1 получают согласно АНАЛИЗУ I, фармацевтические композиции (т. е. составы) готовят и хранят в соответствии с АНАЛИЗОМ II и абсолютную чистоту CPD1 измеряют ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ согласно АНАЛИЗУ III в каждый момент времени как показано в таблицах 11-14, т. е. через 1 месяц (1М), 2 месяца (2М), 3 месяца (3М), 6 месяцев (6М), 9 месяцев (9М), 12 месяцев (12М) и 24 месяца (24М) для хранения при 5°С ± 3°С/окружающей среде во флаконах, укупоренных резиновыми пробками.CPD1 is prepared according to ANALYSIS I, pharmaceutical compositions (i.e., formulations) are prepared and stored according to ANALYSIS II, and the absolute purity of CPD1 is measured by HPLC such as RP-HPLC according to ANALYSIS III at each time point as shown in Tables 11-14. i.e. after 1 month (1M), 2 months (2M), 3 months (3M), 6 months (6M), 9 months (9M), 12 months (12M) and 24 months (24M) for storage at 5 °C ± 3°C/environment in bottles sealed with rubber stoppers.
Таблица 11 Долгосрочная химическая стабильность при 5°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 2 мг/мл CPD1, где химическая стабильность выражена как нормализованная чистота CPD1 в %, как описано в АНАЛИЗЕ III. Table 11 Long-term chemical stability at 5°C of a larger batch (2.5 L) containing 2 mg/ml CPD1, where chemical stability is expressed as normalized % CPD1 purity as described in ANALYSIS III.
Увеличенная партия 2 мг/млExtended batch 2 mg/ml
Таблица 12 Визуальный контроль раствора, долгосрочная физическая стабильность при 5°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 2 мг/мл CPD1. Визуальный контроль проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVа. Table 12 Visual inspection of solution, long-term physical stability at 5°C of a larger batch (2.5 L) containing 2 mg/ml CPD1. Visual inspection is carried out in accordance with ANALYSIS IVa.
Таблица 13 Визуальный контроль на наличие частиц, долгосрочная физическая стабильность при 5°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 2 мг/мл CPD1. Визуальный контроль проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVа. Table 13 Visual inspection for particles, long-term physical stability at 5°C of a larger batch (2.5 L) containing 2 mg/ml CPD1. Visual inspection is carried out in accordance with ANALYSIS IVa.
Таблица 14 Субвизуальные частицы, долгосрочная физическая стабильность при 5°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 2 мг/мл CPD1, Состав 15 (Н.Ч.=нет частиц, и част/конт=частицы на контейнер). Обнаружение субвизуальных частиц проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVb. Table 14 Subvisual particles, long-term physical stability at 5°C of a larger batch (2.5 L) containing 2 mg/ml CPD1, Formulation 15 (NP=no particles, and part/cont=particles per container). Detection of subvisual particles is carried out in accordance with ANALYSIS IVb.
Пример 3: Долгосрочная стабильность при 5°C образцов из 10 мг/мл увеличенных партий (2,5 л), содержащих CPD1.Example 3: Long-term stability at 5°C of samples from 10 mg/ml scale-up batches (2.5 L) containing CPD1.
CPD1 получают согласно АНАЛИЗУ I, фармацевтические композиции (т. е. составы) готовят и хранят в соответствии с АНАЛИЗОМ II и абсолютную чистоту CPD1 измеряют ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ согласно АНАЛИЗУ III в каждый момент времени как показано в таблицах 15-18, т.е. через 1 месяц (1М), 2 месяца (2М), 3 месяца (3М), 6 месяцев (6М), 9 месяцев (9М), 12 месяцев (12М) и 24 месяца (24М) хранения при 5°С ± 3°С/окружающей среде во флаконах, укупоренных резиновыми пробками.CPD1 is prepared according to ANALYSIS I, pharmaceutical compositions (i.e., formulations) are prepared and stored according to ANALYSIS II, and the absolute purity of CPD1 is measured by HPLC such as RP-HPLC according to ANALYSIS III at each time point as shown in Tables 15-18. those. after 1 month (1M), 2 months (2M), 3 months (3M), 6 months (6M), 9 months (9M), 12 months (12M) and 24 months (24M) storage at 5°C ± 3° C/environment in bottles sealed with rubber stoppers.
Таблица 15 Долгосрочная химическая стабильность при 5°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 10 мг/мл CPD1, где химическая стабильность выражена как нормализованная чистота CPD1 в %, как описано в АНАЛИЗЕ III. Table 15 Long-term chemical stability at 5°C of a larger batch (2.5 L) containing 10 mg/ml CPD1, where chemical stability is expressed as normalized % CPD1 purity as described in ANALYSIS III.
Увеличенная партия 2 мг/млExtended batch 2 mg/ml
Таблица 16 Визуальный контроль раствора, долгосрочная физическая стабильность при 5°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 10 мг/мл CPD1. Визуальный контроль проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVа. Table 16 Visual inspection of solution, long-term physical stability at 5°C of a larger batch (2.5 L) containing 10 mg/ml CPD1. Visual inspection is carried out in accordance with ANALYSIS IVa.
Таблица 17 Визуальный контроль на наличие частиц, долгосрочная физическая стабильность при 5°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 10 мг/мл CPD1. Визуальный контроль проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVа. Table 17 Visual inspection for particles, long-term physical stability at 5°C of a larger batch (2.5 L) containing 10 mg/ml CPD1. Visual inspection is carried out in accordance with ANALYSIS IVa.
Таблица 18 Субвизуальные частицы, долгосрочная физическая стабильность при 5°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 10 мг/мл CPD1, Состав 16 (Н.Ч.=нет частиц, и част/конт=частицы на контейнер). Обнаружение субвизуальных частиц проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVb. Table 18 Subvisual particles, long-term physical stability at 5°C of a larger batch (2.5 L) containing 10 mg/ml CPD1, Formulation 16 (N.N. = no particles, and Fr./Cont. = particles per container). Detection of subvisual particles is carried out in accordance with ANALYSIS IVb.
Пример 4: Долгосрочная химическая стабильность при 25°C образцов из 2 мг/мл увеличенных партий (2,5 л), содержащих CPD1.Example 4: Long-term chemical stability at 25°C of samples from 2 mg/ml scale-up batches (2.5 L) containing CPD1.
CPD1 получают согласно АНАЛИЗУ I, фармацевтические композиции (т. е. составы) готовят и хранят в соответствии с АНАЛИЗОМ II и абсолютную чистоту CPD1 измеряют ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ согласно АНАЛИЗУ III в каждый момент времени как показано в таблицах 19-22, т.е. через 1 месяц (1М), 2 месяца (2М), 3 месяца (3М), 6 месяцев (6М), 9 месяцев (9М) и 12 месяцев (12М) хранения при 25°С ± 5°С/60% ОВ ± 5% ОВ во флаконах, укупоренных резиновыми пробками.CPD1 is prepared according to ANALYSIS I, pharmaceutical compositions (i.e., formulations) are prepared and stored according to ANALYSIS II, and the absolute purity of CPD1 is measured by HPLC such as RP-HPLC according to ANALYSIS III at each time point as shown in Tables 19-22. those. after 1 month (1M), 2 months (2M), 3 months (3M), 6 months (6M), 9 months (9M) and 12 months (12M) storage at 25°C ± 5°C/60% RH ± 5% RH in bottles sealed with rubber stoppers.
Таблица 19 Долгосрочная химическая стабильность при 25°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 2 мг/мл CPD1, где химическая стабильность выражена как нормализованная чистота CPD1 в %, как описано в АНАЛИЗЕ III. Table 19 Long-term chemical stability at 25°C of a larger batch (2.5 L) containing 2 mg/ml CPD1, where chemical stability is expressed as normalized % CPD1 purity as described in ANALYSIS III.
Увеличенная партия 2 мг/млExtended batch 2 mg/ml
Таблица 20 Визуальный контроль раствора, долгосрочная физическая стабильность при 25°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 2 мг/мл CPD1. Визуальный контроль проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVа. Table 20 Visual inspection of solution, long-term physical stability at 25°C of a larger batch (2.5 L) containing 2 mg/ml CPD1. Visual inspection is carried out in accordance with ANALYSIS IVa.
Таблица 21 Визуальный контроль на наличие частиц, долгосрочная физическая стабильность при 25°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 2 мг/мл CPD1. Визуальный контроль проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVа. Table 21 Visual inspection for particles, long-term physical stability at 25°C of a larger batch (2.5 L) containing 2 mg/ml CPD1. Visual inspection is carried out in accordance with ANALYSIS IVa.
Таблица 22 Субвизуальные частицы, долгосрочная физическая стабильность при 25°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 2 мг/мл CPD1, Состав 15 (Н.Ч.=нет частиц, и част/конт=частицы на контейнер). Обнаружение субвизуальных частиц проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVb. Table 22 Subvisual particles, long-term physical stability at 25°C of a larger batch (2.5 L) containing 2 mg/ml CPD1, Formulation 15 (NP = no particles, and part/cont = particles per container). Detection of subvisual particles is carried out in accordance with ANALYSIS IVb.
Пример 5: Долгосрочная химическая стабильность при 25°C образцов из 10 мг/мл увеличенных партий (2,5 л), содержащих CPD1.Example 5: Long-term chemical stability at 25°C of samples from 10 mg/ml scale-up batches (2.5 L) containing CPD1.
CPD1 получают согласно АНАЛИЗУ I, фармацевтические композиции (т. е. составы) готовят и хранят в соответствии с АНАЛИЗОМ II и абсолютную чистоту CPD1 измеряют ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ согласно АНАЛИЗУ III в каждый момент времени как показано в таблицах 23-26, т.е. через 1 месяц (1М), 2 месяца (2М), 3 месяца (3М), 6 месяцев (6М), 9 месяцев (9М) и 12 месяцев (12М) хранения при 25°С ± 5°С/60% ОВ ± 5% ОВ во флаконах, укупоренных резиновыми пробками.CPD1 is prepared according to ANALYSIS I, pharmaceutical compositions (i.e., formulations) are prepared and stored according to ANALYSIS II, and the absolute purity of CPD1 is measured by HPLC such as RP-HPLC according to ANALYSIS III at each time point as shown in Tables 23-26. those. after 1 month (1M), 2 months (2M), 3 months (3M), 6 months (6M), 9 months (9M) and 12 months (12M) storage at 25°C ± 5°C/60% RH ± 5% RH in bottles sealed with rubber stoppers.
Таблица 23 Долгосрочная химическая стабильность при 25°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 10 мг/мл CPD1, где химическая стабильность выражена как нормализованная чистота CPD1 в %, как описано в АНАЛИЗЕ III. Table 23 Long-term chemical stability at 25°C of a larger batch (2.5 L) containing 10 mg/ml CPD1, where chemical stability is expressed as normalized % CPD1 purity as described in ANALYSIS III.
Увеличенная партия 10 мг/млExtended batch 10 mg/ml
Таблица 24 Визуальный контроль раствора, долгосрочная физическая стабильность при 25°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 10 мг/мл CPD1. Визуальный контроль проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVа. Table 24 Visual inspection of solution, long-term physical stability at 25°C of a larger batch (2.5 L) containing 10 mg/ml CPD1. Visual inspection is carried out in accordance with ANALYSIS IVa.
Таблица 25 Визуальный контроль на наличие частиц, долгосрочная физическая стабильность при 25°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 10 мг/мл CPD1. Визуальный контроль проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVа. Table 25 Visual inspection for particles, long-term physical stability at 25°C of a larger batch (2.5 L) containing 10 mg/ml CPD1. Visual inspection is carried out in accordance with ANALYSIS IVa.
Таблица 26 Субвизуальные частицы, долгосрочная физическая стабильность при 25°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 10 мг/мл CPD1, Состав 16 (Н.Ч.=нет частиц, и част/конт=частицы на контейнер). Обнаружение субвизуальных частиц проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVb. Table 26 Subvisual particles, long-term physical stability at 25°C of a larger batch (2.5 L) containing 10 mg/ml CPD1, Formulation 16 (N.N. = no particles, and Fr./Cont. = particles per container). Detection of subvisual particles is carried out in accordance with ANALYSIS IVb.
Пример 6: Ускоренная долгосрочная стабильность при 40°C образцов из увеличенных партий 2 мг/мл (2,5 л) , содержащих CPD1.Example 6: Accelerated long-term stability at 40°C of samples from scaled-up 2 mg/mL (2.5 L) batches containing CPD1.
CPD1 получают согласно АНАЛИЗУ I, фармацевтические композиции (т. е. составы) готовят и хранят в соответствии с АНАЛИЗОМ II и абсолютную чистоту CPD1 измеряют ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ согласно АНАЛИЗУ III в каждый момент времени как показано в таблицах 27-30, т. е. через 1 месяц (1М), 2 месяца (2М), 3 месяца (3М) хранения при 40°С ± 5°С /75% ОВ ± 5% ОВ во флаконах, укупоренных резиновыми пробками.CPD1 is prepared according to ANALYSIS I, pharmaceutical compositions (i.e., formulations) are prepared and stored according to ANALYSIS II, and the absolute purity of CPD1 is measured by HPLC such as RP-HPLC according to ANALYSIS III at each time point as shown in Tables 27-30. i.e. after 1 month (1M), 2 months (2M), 3 months (3M) of storage at 40°C ± 5°C / 75% RH ± 5% RH in bottles sealed with rubber stoppers.
Таблица 27 Ускоренная химическая стабильность при 40°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 2 мг/мл CPD1, где химическая стабильность выражена как нормализованная чистота CPD1 в %, как описано в АНАЛИЗЕ III. Table 27 Accelerated chemical stability at 40°C of a larger batch (2.5 L) containing 2 mg/ml CPD1, where chemical stability is expressed as normalized % CPD1 purity as described in ANALYSIS III.
Увеличенная порция 2 мг/млExtended dose 2 mg/ml
Таблица 28 Визуальный контроль раствора, усиленная физическая стабильность при 40°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 2 мг/мл CPD1. Визуальный контроль проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVа. Table 28 Visual inspection of the solution, enhanced physical stability at 40°C of a larger batch (2.5 L) containing 2 mg/ml CPD1. Visual inspection is carried out in accordance with ANALYSIS IVa.
Таблица 29 Визуальный контроль на наличие частиц, ускоренная физическая стабильность при 40°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 2 мг/мл CPD1. Визуальный контроль проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVа. Table 29 Visual inspection for particles, accelerated physical stability at 40°C of a larger batch (2.5 L) containing 2 mg/ml CPD1. Visual inspection is carried out in accordance with ANALYSIS IVa.
Таблица 30 Субвизуальные частицы, ускоренная физическая стабильность при 40°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 2 мг/мл CPD1, Состав 15 (Н.Ч.=нет частиц, и част/конт=частицы на контейнер). Обнаружение субвизуальных частиц проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVb. Table 30 Subvisual particles, accelerated physical stability at 40°C of a larger batch (2.5 L) containing 2 mg/ml CPD1, Formulation 15 (NP=no particles, and part/cont=particles per container). Detection of subvisual particles is carried out in accordance with ANALYSIS IVb.
Пример 7: Ускоренная долгосрочная стабильность при 40°C образцов из увеличенных партий 10 мг/мл (2,5 л) , содержащих CPD1.Example 7: Accelerated long-term stability at 40°C of samples from scaled-up 10 mg/mL (2.5 L) batches containing CPD1.
CPD1 получают согласно АНАЛИЗУ I, фармацевтические композиции (т. е. составы) готовят и хранят в соответствии с АНАЛИЗОМ II и абсолютную чистоту CPD1 измеряют ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ согласно АНАЛИЗУ III в каждый момент времени как показано в таблицах 31-34, т. е. через 1 месяц (1М), 2 месяца (2М), 3 месяца (3М), 6 месяцев (6М), 9 месяцев (9М) и 12 месяцев (12М) хранения при 40°С ± 5°С /75% ОВ ± 5% ОВ во флаконах, укупоренных резиновыми пробками.CPD1 is prepared according to ANALYSIS I, pharmaceutical compositions (i.e., formulations) are prepared and stored according to ANALYSIS II, and the absolute purity of CPD1 is measured by HPLC such as RP-HPLC according to ANALYSIS III at each time point as shown in Tables 31-34. i.e. after 1 month (1M), 2 months (2M), 3 months (3M), 6 months (6M), 9 months (9M) and 12 months (12M) storage at 40°C ± 5°C / 75% RH ± 5% RH in bottles sealed with rubber stoppers.
Таблица 31 Ускоренная химическая стабильность при 40°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 10 мг/мл CPD1, где химическая стабильность выражена как нормализованная чистота CPD1 в %, как описано в АНАЛИЗЕ III. Table 31 Accelerated chemical stability at 40°C of a larger batch (2.5 L) containing 10 mg/ml CPD1, where chemical stability is expressed as normalized % CPD1 purity as described in ANALYSIS III.
Увеличенная порция 10 мг/млExtended portion 10 mg/ml
Таблица 32 Визуальный контроль раствора, усиленная физическая стабильность при 40°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 10 мг/мл CPD1. Визуальный контроль проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVа. Table 32 Visual inspection of the solution, enhanced physical stability at 40°C of a larger batch (2.5 L) containing 10 mg/ml CPD1. Visual inspection is carried out in accordance with ANALYSIS IVa.
Таблица 33 Визуальный контроль на наличие частиц, ускоренная физическая стабильность при 40°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 10 мг/мл CPD1. Визуальный контроль проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVа. Table 33 Visual inspection for particles, accelerated physical stability at 40°C of a larger batch (2.5 L) containing 10 mg/ml CPD1. Visual inspection is carried out in accordance with ANALYSIS IVa.
Таблица 34 Субвизуальные частицы, ускоренная физическая стабильность при 40°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 2 мг/мл CPD1, Состав 16 (Н.Ч.=нет частиц, и част/конт=частицы на контейнер). Обнаружение субвизуальных частиц проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVb. Table 34 Subvisual particles, accelerated physical stability at 40°C of a larger batch (2.5 L) containing 2 mg/ml CPD1, Formulation 16 (N.P.=no particles, and Pt./Cont.=particles per container). Detection of subvisual particles is carried out in accordance with ANALYSIS IVb.
Пример 8: Ускоренная химическая стабильность при 40°C через 14 дней составов с различными буферными системами, лабораторный масштабExample 8: Accelerated chemical stability at 40°C after 14 days of formulations with different buffer systems, laboratory scale
CPD1 получают согласно АНАЛИЗУ I, фармацевтические композиции (т. е. составы) готовят и хранят в соответствии с АНАЛИЗОМ II и абсолютную чистоту CPD1 измеряют ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ согласно АНАЛИЗУ III в каждый момент времени как показано в таблице 35 т. е. через 14 дней (14D) хранения при 40°С ± 5°С /60% ОВ ± 5% ОВ во флаконах, укупоренных резиновыми пробками.CPD1 is prepared according to ANALYSIS I, pharmaceutical compositions (i.e. formulations) are prepared and stored according to ANALYSIS II and the absolute purity of CPD1 is measured by HPLC such as RP-HPLC according to ANALYSIS III at each time point as shown in Table 35 i.e. After 14 days (14D) of storage at 40°C ± 5°C /60% RH ± 5% RH in bottles sealed with rubber stoppers.
Таблица 35 Ускоренная химическая стабильность при 40°C композиций лабораторного масштаба, содержащих 0,2 мг/мл CPD1, где химическая стабильность выражена как нормализованная чистота CPD1 в %, как описано в АНАЛИЗЕ III. Table 35 Accelerated chemical stability at 40°C of laboratory scale formulations containing 0.2 mg/ml CPD1, where chemical stability is expressed as normalized % CPD1 purity as described in ANALYSIS III.
Пример 9: Ускоренная физическая стабильность при 40°C через 4 дня составов в диапазоне рН 6-8 в лабораторном масштабеExample 9: Accelerated physical stability at 40°C after 4 days of formulations in the pH range 6-8 on a laboratory scale
рН определяет склонность к агрегации CPD1. Не было обнаружено разницы между применением маннита в качестве агента, регулирующего тоничность, по сравнению с контролем (без агента, регулирующего тоничность). При 2 и 10 мг/мл образование амилоида CPD1 наблюдают при рН 6, и никакой фибрилляции не наблюдают при рН 7 или 8.pH determines the aggregation propensity of CPD1. There was no difference between the use of mannitol as a tonicity agent compared to the control (no tonicity agent). At 2 and 10 mg/ml, CPD1 amyloid formation is observed at pH 6, and no fibrillation is observed at pH 7 or 8.
Таблица 36 Агрегация 2 мг/мл CPD1 в соответствии с АНАЛИЗОМ IVc (ФО=фибрилляция обнаружена и ФНО=фибрилляция не обнаружена) Table 36 Aggregation of 2 mg/ml CPD1 according to ASSAY IVc (TF=fibrillation detected and TNF=fibrillation not detected)
Таблица 37 Агрегация 10 мг/мл CPD1 в соответствии с АНАЛИЗОМ IVc (ФО=фибрилляция обнаружена и ФНО=фибрилляция не обнаружена) Table 37 Aggregation of 10 mg/ml CPD1 according to ASSAY IVc (TF=fibrillation detected and TNF=fibrillation not detected)
Пример 10: Структурные свойства CPD1 в отношении рН 6-8, лабораторный масштаб.Example 10: Structural properties of CPD1 in relation to pH 6-8, laboratory scale.
Структурные свойства оценивают с использованием AUC при рН 6, 7 и 8 в 20 мМ фосфатном буфере, 230 мМ маннита, 2 мг/мл CPD1. Результаты показаны в таблицах 38 и 39.Structural properties were assessed using AUC at pH 6, 7 and 8 in 20 mM phosphate buffer, 230 mM mannitol, 2 mg/ml CPD1. The results are shown in Tables 38 and 39.
Таблица 38 Рецептурный состав образцов, проанализированных AUC. Table 38 Formulation composition of samples analyzed by AUC.
Таблица 39 Коэффициенты седиментации составов из Tаблицы 38. Table 39 Sedimentation coefficients for compositions from Table 38.
Состав 1 (2 мг/мл; 20 мМ фосфата (рН 8), 230 мМ маннита): распределения коэффициента седиментации (SCD) показывают преобладающую популяцию (s20;w=1,23 S) с относительным содержанием 98,8% и кажущейся массой 11,5 кДа. Соответственно, преобладающая популяция предварительно назначается в качестве тримерного пептида. Оставшийся материал представляет собой быстрее выпадающие в осадок олигомеры/агрегаты с коэффициентами седиментации вплоть до приблизительно 10 S.Formulation 1 (2 mg/ml; 20 mM phosphate (pH 8), 230 mM mannitol): Sedimentation coefficient distributions (SCD) show a dominant population (s20;w=1.23 S) with a relative abundance of 98.8% and apparent mass 11.5 kDa. Accordingly, the predominant population is pre-designated as a trimeric peptide. The remaining material is more rapidly precipitating oligomers/aggregates with sedimentation coefficients up to approximately 10 S.
Состав 2 (2 мг/мл; 20 мМ фосфата (рН 7), 230 мМ маннита): относительное содержание предполагаемых тримеров (s20;w=1,40 S) с кажущейся массой 11,2 кДа почти идентично содержанию в составе 1.Composition 2 (2 mg/ml; 20 mM phosphate (pH 7), 230 mM mannitol): The relative abundance of putative trimers (s20;w=1.40 S) with an apparent mass of 11.2 kDa is almost identical to that in composition 1.
Состав 3 (2 мг/мл; 20 мМ фосфата (рН 6), 230 мМ маннита) демонстрирует наивысшую степень самоассоциации для всех образцов. Были обнаружены две основные популяции (s20;w=1,98 S и 2,78 S) с сопоставимым относительным содержанием 43,0% и 55,2% соответственно, в то время как тримеры отсутствуют. Несколько менее распространенная популяция с кажущейся массой 17 кДа представляет собой предполагаемые тетрамерные пептиды, и более быстро выпадающая в осадок популяция со средней молярной массой 30 кДа содержит предполагаемые гептамеры или октамеры. Широкая форма второй популяции указывает на наличие дополнительных вариантов размера и конформации, например, гексамеров и нонамеров. Оставшийся материал распределяется среди больших олигомеров вплоть до 10 S.Composition 3 (2 mg/ml; 20 mM phosphate (pH 6), 230 mM mannitol) shows the highest degree of self-association for all samples. Two major populations were detected (s20;w=1.98 S and 2.78 S) with comparable relative abundances of 43.0% and 55.2%, respectively, while trimers were absent. A slightly less abundant population with an apparent mass of 17 kDa represents putative tetrameric peptides, and a more rapidly precipitating population with an average molar mass of 30 kDa contains putative heptamers or octamers. The broad shape of the second population suggests the presence of additional size and conformation variants, such as hexamers and nonamers. The remaining material is distributed among large oligomers up to 10 S.
Пример 11: Долгосрочная стабильность 2 и 10 мг/мл CPD1 в 20 мМ фосфатном буфере pH 8 115 мМ NaCl при 5°C в лабораторном масштабе.Example 11: Long-term stability of 2 and 10 mg/ml CPD1 in 20 mM phosphate buffer pH 8 115 mM NaCl at 5°C on a laboratory scale.
CPD1 получают согласно АНАЛИЗУ I, фармацевтические композиции (т. е. составы) готовят и хранят в соответствии с АНАЛИЗОМ II в лабораторном масштабе с конечной концентрацией 115 мМ NaCl вместо of 230 мМ маннита. Абсолютную чистоту CPD1 измеряют ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ согласно АНАЛИЗУ III в каждый момент времени как показано в таблицах 40-41, т. е. через 1 месяц (1М), 3 месяца (3М), 6 месяцев (6М), 12 месяцев (12М) и 24 месяца (24) хранения при 5°С ± 3°С во флаконах, укупоренных резиновыми пробками.CPD1 is prepared according to ANALYSIS I, pharmaceutical compositions (i.e., formulations) are prepared and stored according to ANALYSIS II on a laboratory scale with a final concentration of 115 mM NaCl instead of 230 mM mannitol. The absolute purity of CPD1 is measured by HPLC such as RP-HPLC according to ANALYSIS III at each time point as shown in Tables 40-41, i.e. after 1 month (1M), 3 months (3M), 6 months (6M), 12 months (12M) and 24 months (24) of storage at 5°C ± 3°C in bottles sealed with rubber stoppers.
Таблица 40 Долгосрочная стабильность 2 и 10 мг/мл CPD1 в 20 мМ фосфатном буфере рН 8, 115 мМ NaCl при 5°C в лабораторном масштабе, где химическая стабильность выражена как нормализованная чистота CPD1 в %, как описано в АНАЛИЗЕ III. Table 40 Long-term stability of 2 and 10 mg/ml CPD1 in 20 mM phosphate buffer pH 8, 115 mM NaCl at 5°C at laboratory scale, where chemical stability is expressed as normalized % CPD1 purity as described in ANALYSIS III.
20 мМ фосфат, 20 mM phosphate,
рН 8, pH 8,
115 мМ NaCl 115 mM NaCl
20 мМ фосфат, 20 mM phosphate,
рН 8, pH 8,
115 мМ NaCl115 mM NaCl
Таблица 41 Раствор для визуального контроля, долгосрочная стабильность 2 и 10 мг/мл CPD1 в 20 мМ фосфатном буфере рН 8, 115 мМ NaCl при 5°C в лабораторном масштабе. Визуальный осмотр проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVa. Table 41 Visual control solution, long-term stability of 2 and 10 mg/ml CPD1 in 20 mM phosphate buffer pH 8, 115 mM NaCl at 5°C in laboratory scale. Visual inspection is carried out in accordance with ANALYSIS IVa.
20 мМ фосфат, 20 mM phosphate,
рН 8, pH 8,
115 мМ NaCl 115 mM NaCl
20 мМ фосфат, 20 mM phosphate,
рН 8, pH 8,
115 мМ NaCl115 mM NaCl
Claims (72)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP19180233.9 | 2019-06-14 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021139206A RU2021139206A (en) | 2023-07-14 |
RU2815643C2 true RU2815643C2 (en) | 2024-03-19 |
Family
ID=
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008070721A2 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Wyeth | High protein concentration formulations containing mannitol |
US20140287998A1 (en) * | 2011-12-09 | 2014-09-25 | Enject, Inc. | Glucagon formulations |
WO2015067715A2 (en) * | 2013-11-06 | 2015-05-14 | Zealand Pharma A/S | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
RU2560254C2 (en) * | 2008-06-17 | 2015-08-20 | Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн | GLUCAGON ANALOGUES, POSSESSING HIGHER SOLUBILITY AND STABILITY IN BUFFERS WITH PHYSIOLOGICAL Ph VALUES |
WO2016066818A1 (en) * | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Gubra Aps | Compositions and peptides having dual glp-1r and glp-2r agonist activity |
WO2018104558A1 (en) * | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Zealand Pharma A/S | Acylated glp-1/glp-2 dual agonists |
WO2018104561A1 (en) * | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Zealand Pharma A/S | Acylated glp-1/glp-2 dual agonists |
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008070721A2 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Wyeth | High protein concentration formulations containing mannitol |
RU2560254C2 (en) * | 2008-06-17 | 2015-08-20 | Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн | GLUCAGON ANALOGUES, POSSESSING HIGHER SOLUBILITY AND STABILITY IN BUFFERS WITH PHYSIOLOGICAL Ph VALUES |
US20140287998A1 (en) * | 2011-12-09 | 2014-09-25 | Enject, Inc. | Glucagon formulations |
WO2015067715A2 (en) * | 2013-11-06 | 2015-05-14 | Zealand Pharma A/S | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
WO2016066818A1 (en) * | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Gubra Aps | Compositions and peptides having dual glp-1r and glp-2r agonist activity |
WO2018104558A1 (en) * | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Zealand Pharma A/S | Acylated glp-1/glp-2 dual agonists |
WO2018104561A1 (en) * | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Zealand Pharma A/S | Acylated glp-1/glp-2 dual agonists |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Handbook of pharmaceutical excipients.-5th ed. / edited by Raymond C., Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, 2006, p. 449, 693, 696. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2020290014B2 (en) | Pharmaceutical parenteral composition of dual GLP1/2 agonist | |
CN112771073A (en) | Formulations of glucagon-like peptide 2(GLP-2) analogs | |
AU2021399904B2 (en) | Pharmaceutical composition of glp-1/glp-2 dual agonists | |
AU2021401137B2 (en) | Pharmaceutical composition of glp-1/glp-2 dual agonists | |
RU2815643C2 (en) | Pharmaceutical parenteral composition of double agonist glp1/2 | |
RU2828220C2 (en) | Pharmaceutical parenteral composition of double agonist glp1/2 | |
US20240024425A1 (en) | Pharmaceutical composition of glp-1/glp-2 dual agonists |