RU2815012C1 - 2-(3-(2-methyl-6-(p-tolyl)pyridin-3-yl)ureido)benzenesulfonamide and derivatives as carbonic anhydrase inhibitors for treating cancer - Google Patents
2-(3-(2-methyl-6-(p-tolyl)pyridin-3-yl)ureido)benzenesulfonamide and derivatives as carbonic anhydrase inhibitors for treating cancer Download PDFInfo
- Publication number
- RU2815012C1 RU2815012C1 RU2022132216A RU2022132216A RU2815012C1 RU 2815012 C1 RU2815012 C1 RU 2815012C1 RU 2022132216 A RU2022132216 A RU 2022132216A RU 2022132216 A RU2022132216 A RU 2022132216A RU 2815012 C1 RU2815012 C1 RU 2815012C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carbonic anhydrase
- compound
- formula
- cancer
- cells
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- BHEXZFRNIHDPAK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-methyl-6-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]-3-(2-sulfamoylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)C2=NC(=C(C=C2)NC(=O)NC3=CC=CC=C3S(=O)(=O)N)C BHEXZFRNIHDPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 title description 10
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 claims abstract description 31
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 19
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 17
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 108050004689 Inhibitor of carbonic anhydrases Proteins 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 47
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 20
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 19
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 13
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 9
- -1 sulfonamide compound Chemical class 0.000 description 9
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 description 8
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 7
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 6
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 6
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 6
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 6
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 6
- YJQZNWPYLCNRLP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-(4-sulfamoylphenyl)urea Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 YJQZNWPYLCNRLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[3-(carboxymethoxy)phenyl]-3-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)tetrazol-3-ium-2-yl]benzenesulfonate Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=C(OCC(O)=O)C=CC=2)=NN1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 3
- 238000012288 TUNEL assay Methods 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- YAZSBRQTAHVVGE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YAZSBRQTAHVVGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 2
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100033040 Carbonic anhydrase 12 Human genes 0.000 description 2
- 101710094325 Carbonic anhydrase 12 Proteins 0.000 description 2
- 229940121959 Carbonic anhydrase IX inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010040476 FITC-annexin A5 Proteins 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 2
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 229940090374 stivarga Drugs 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 2
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940049068 xalkori Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIFBVXXQJQCIB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(4-methylphenyl)pyridine-3-carbohydrazide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(C(=O)NN)C(C)=N1 KNIFBVXXQJQCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWFSTMKLFHDKRA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(4-methylphenyl)pyridine-3-carbonyl azide Chemical compound CC(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=NC(C)=C1C(N=[N+]=[N-])=O SWFSTMKLFHDKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPHVFMDULQHSTJ-UHFFFAOYSA-N 3-(azidomethyl)pyridine Chemical compound [N-]=[N+]=NCC1=CC=CN=C1 PPHVFMDULQHSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUTIWOZYHHSBBU-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1[N+]([O-])=O WUTIWOZYHHSBBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIDAHYHCQJXNTD-UHFFFAOYSA-N 4-(hydrazinecarbonyl)benzenesulfonamide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 JIDAHYHCQJXNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102100033007 Carbonic anhydrase 14 Human genes 0.000 description 1
- 101710094327 Carbonic anhydrase 14 Proteins 0.000 description 1
- 102100024650 Carbonic anhydrase 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710167915 Carbonic anhydrase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100024644 Carbonic anhydrase 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710167916 Carbonic anhydrase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100036372 Carbonic anhydrase 5A, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710133954 Carbonic anhydrase 5A, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 102100036376 Carbonic anhydrase 5B, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710203682 Carbonic anhydrase 5B, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 102100036369 Carbonic anhydrase 6 Human genes 0.000 description 1
- 101710167912 Carbonic anhydrase 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100036368 Carbonic anhydrase 7 Human genes 0.000 description 1
- 101710167910 Carbonic anhydrase 7 Proteins 0.000 description 1
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 231100001074 DNA strand break Toxicity 0.000 description 1
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 102100022623 Hepatocyte growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000910338 Homo sapiens Carbonic anhydrase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000972946 Homo sapiens Hepatocyte growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101000984244 Mus musculus Carbonic anhydrase 15 Proteins 0.000 description 1
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 1
- 229910017852 NH2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018967 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000006481 glucose medium Substances 0.000 description 1
- 102000051505 human CA9 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N linifanib Chemical compound CC1=CC=C(F)C(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2C=3C(N)=NNC=3C=CC=2)=C1 MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002216 linifanib Drugs 0.000 description 1
- 238000010859 live-cell imaging Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N methane;hydrate Chemical compound C.O VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000012342 propidium iodide staining Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CN=C1 KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 230000021419 recognition of apoptotic cell Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯFIELD OF THE INVENTION
Настоящее изобретение раскрывает и заявляет 2-(3-(2-метил-6-(п-толил)пиридин-3-ил)уреидо)бензолсульфонамид (формула I) в качестве нового низкомолекулярного соединения производного сульфонамида на основе пиридина в качестве ингибитора фермента карбоангидразы IX (CA IX) - белка, сверхэкспрессируемого в раковых тканях. Изобретение также относится к способу синтеза соединения формулы I. Ингибитор карбоангидразы IX человека, описанный в настоящем описании, может использоваться в качестве активного ингредиента в фармацевтических препаратах, используемых в терапии рака. Также описаны и заявляются фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I и способы получения соединения формулы (I).The present invention discloses and claims 2-(3-(2-methyl-6-(p-tolyl)pyridin-3-yl)ureido)benzenesulfonamide (Formula I) as a new low molecular weight pyridine-based sulfonamide compound as a carbonic anhydrase enzyme inhibitor IX (CA IX) is a protein overexpressed in cancer tissues. The invention also relates to a method for synthesizing a compound of formula I. The human carbonic anhydrase IX inhibitor described herein can be used as an active ingredient in pharmaceutical preparations used in cancer therapy. Pharmaceutical compositions containing a compound of formula I and methods for preparing a compound of formula (I) are also described and claimed.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE ART
В настоящей медицинской эре, низкомолекулярные соединения на основе сульфонамида выступают в качестве привлекательного и перспективного класса для разработки новых противораковых средств с эффективной проапоптотической активностью. В качестве средств для терапии злокачественной опухоли одобрены различные производные на основе пиридина, среди них: Регорафениб (Stivarga®), Кризотиниб (Xalkori®) и Сорафениб (Nexavar®) [1-3]. Регорафениб представляет собой пиридин-содержащее биарильное производное мочевины, которое ингибирует несколько ангиогенных киназ, таких как VEGFR-1/3, PDGFRb, FGFR1 и Tie-2 [4]. Регорафениб был одобрен в сентябре 2012 года в качестве средства для терапии метастазирующего рака ободочной и прямой кишки (mCRC) [5]. Описано, что противоопухолевая активность регорафениба опосредуется индукцией апоптоза, помимо его антиангиогенных и антипролиферативных эффектов [6, 7].In the current medical era, small molecule sulfonamide-based compounds emerge as an attractive and promising class for the development of new anticancer agents with effective pro-apoptotic activity. Various pyridine-based derivatives have been approved for cancer therapy, including Regorafenib (Stivarga®), Crizotinib (Xalkori®), and Sorafenib (Nexavar®) [1-3]. Regorafenib is a pyridine-containing biaryl urea derivative that inhibits several angiogenic kinases such as VEGFR-1/3, PDGFRb, FGFR1 and Tie-2 [4]. Regorafenib was approved in September 2012 as a treatment for metastatic colorectal cancer (mCRC) [5]. The antitumor activity of regorafenib has been described to be mediated by the induction of apoptosis, in addition to its antiangiogenic and antiproliferative effects [6, 7].
Кризотиниб (Xalkori®) представляет собой перорально активный множественный ингибитор рецепторных тирозинкиназ, таких как (ALK), (HGFR, c-Met) и (RON) [8]. FDA одобрило Кризотиниб для лечения взрослых с ранее подвергавшимся лечению положительным по ALK развернутым немелкоклеточным раком легкого [9]. Полагают, что кризотиниб демонстрирует его противораковую активность через апоптоз и другие механизмы [10].Crizotinib (Xalkori®) is an orally active multiple inhibitor of receptor tyrosine kinases such as (ALK), (HGFR, c-Met) and (RON) [8]. The FDA has approved Crizotinib for the treatment of adults with previously treated ALK-positive advanced non-small cell lung cancer [9]. Crizotinib is believed to demonstrate its anticancer activity through apoptosis and other mechanisms [10].
Более того, диарилмочевина является важным фрагментом/фармакофором для разработки низкомолекулярных противораковых средств. Функциональная часть мочевины является основным фармакофорным признаком различных противораковых средств, таких как Линифаниб, Сорафениб и Регорафениб [11].Moreover, diarylurea is an important moiety/pharmacophore for the development of small molecule anticancer agents. The functional moiety of urea is the main pharmacophore of various anticancer drugs such as Linifanib, Sorafenib and Regorafenib [11].
Карбоангидразы (CA) представляют собой цинковые металлсодержащие ферменты, которые играют важную роль в катализе взаимопревращения диоксида углерода и воды в бикарбонат и протоны [11]. На сегодняшний день известно семь различных семейств CA (α-, β-, γ-, δ-, ζ-, ƞ- и χƟ-CA) [11]. Они существуют в 15 различных изоформах α-CA, выделенных у человека (h), некоторые из которых являются цитозольными (CA I, CA II, CA III, CA VII и CA XIII), другие являются мембраносвязанными (CA IV, CA IX, CA XII, CA XIV и CA XV), две из них являются митохондриальными (CA VA и CA VB), и один изофермент секретируется в слюне (CA VI) [12]. Сверхэкспрессия hCA IX обычно запускается гипоксией в различных типах опухолей, таких как рак молочной железы, глиома и карцинома толстого кишечника [13-15]. Таким образом, ингибирование hCA IX в значительной степени ассоциировано с выраженным подавлением роста первичных опухолей и метастазов, что делает hCA IX валидированной мишенью для лечения разнообразных опухолей [15]. Таким образом, разработка селективных ингибиторов hCA IX является ключевым шагом для разработки эффективного способа лечения злокачественной опухоли, который лишен классических неблагоприятных эффектов, свойственных ингибированию изоформ hCA I и II.Carbonic anhydrases (CA) are zinc metal-containing enzymes that play an important role in catalyzing the interconversion of carbon dioxide and water into bicarbonate and protons [11]. To date, seven different families of CAs (α-, β-, γ-, δ-, ζ-, ƞ- and χƟ-CA) are known [11]. They exist in 15 different α-CA isoforms isolated from humans (h), some of which are cytosolic (CA I, CA II, CA III, CA VII and CA XIII), others are membrane-bound (CA IV, CA IX, CA XII, CA XIV and CA XV), two of them are mitochondrial (CA VA and CA VB), and one isoenzyme is secreted in saliva (CA VI) [12]. Overexpression of hCA IX is commonly triggered by hypoxia in various tumor types such as breast cancer, glioma and colon carcinoma [13–15]. Thus, inhibition of hCA IX is significantly associated with a significant suppression of the growth of primary tumors and metastases, making hCA IX a validated target for the treatment of a variety of tumors [15]. Thus, the development of selective hCA IX inhibitors is a key step in developing an effective cancer treatment that is devoid of the classic adverse effects associated with inhibition of hCA isoforms I and II.
SLC-0111 представляет собой производное сульфонамида на основе диарилмочевины, проходящее клинические испытания фазы I/II для лечения развернутых гипоксических опухолей, осложненных метастазами. SLC-0111 обладает хорошей селективностью в отношении ингибирования трансмембранных связанных с опухолью изоформ hCA IX и XII (относительно цитозольных изоформ hCA I и II) [16-18].SLC-0111 is a diarylurea sulfonamide derivative undergoing phase I/II clinical trials for the treatment of advanced hypoxic tumors complicated by metastases. SLC-0111 has good selectivity for inhibiting transmembrane tumor-associated hCA isoforms IX and XII (relative to cytosolic hCA isoforms I and II) [16-18].
Рак ободочной и прямой кишки является третьим из наиболее смертоносных злокачественных опухолей по всему миру, и он считается четвертой из основных причин смерти. Он составляет более 9% всех случаев злокачественной опухоли [19]. В настоящее время в западных странах смертность от него составляет 10% от связанной со злокачественными опухолями смертности [20], и наиболее высокими частоты встречаемости являются в Австралии, Новой Зеландии, Канаде и США и частях Европы [19]. Кроме того, рак ободочной и прямой кишки в США классифицируется как третий из наиболее распространенных видов рака, диагностируемых как у мужчин, так и у женщин, с приблизительно 101420 новых случаев рака толстого кишечника и 44180 новых случаев рака прямой кишки в США согласно статистике 2019 года The American Cancer, и, согласно ожиданиям, в 2019 году он должен был стать причиной 51020 смертей [21].Colorectal cancer is the third deadliest malignancy worldwide and is considered the fourth leading cause of death. It accounts for more than 9% of all cases of malignant tumor [19]. It currently accounts for 10% of cancer-related mortality in Western countries [20], with the highest incidence rates in Australia, New Zealand, Canada and the United States and parts of Europe [19]. Additionally, colorectal cancer in the US is classified as the third most common cancer diagnosed in both men and women, with approximately 101,420 new cases of colon cancer and 44,180 new cases of colorectal cancer in the US according to 2019 statistics The American Cancer and was expected to cause 51,020 deaths in 2019 [21].
Рак ободочной и прямой кишки известен как медленно развивающаяся злокачественная опухоль, которая начинается в качестве опухоли, растущей на внутренней выстилке прямой кишки или толстой кишки, известной как полип, и в конечном итоге дающей начало злокачественной опухоли. Этот полип может образовывать опухоль на стенке прямой кишки или толстой кишки, а затем она может проникать в кровоток или лимфатические сосуды и распространяться в другие анатомические области, вызывая метастазы. Значительное большинство (более 95%) случаев рака ободочной и прямой кишки классифицируют как аденокарциномы. Они начинаются в производящих слизь железах, выстилающих толстую кишку и прямую кишку [22].Colorectal cancer is known as a slow-growing malignant tumor that begins as a tumor growing on the inner lining of the rectum or colon, known as a polyp, and eventually giving rise to a malignant tumor. This polyp may form a tumor on the wall of the rectum or colon, and it may then enter the bloodstream or lymphatic vessels and spread to other anatomical areas, causing metastases. The vast majority (more than 95%) of colorectal cancers are classified as adenocarcinomas. They begin in the mucus-producing glands lining the colon and rectum [22].
В международном патентном документе WO2008071421A1, ингибиторы карбоангидразы, являющиеся нитропроизводными, описаны в качестве потенциальных ингибиторов нескольких изоформ карбоангидразы, включая изоформы IX и XII. Однако ни одно из этих соединений не является производным пиридина или сульфонамида, и ни одно из них не является в высокой степени селективным в отношении CA IX и/или CA XII.In international patent document WO2008071421A1, nitro-derived carbonic anhydrase inhibitors are described as potential inhibitors of several carbonic anhydrase isoforms, including isoforms IX and XII. However, none of these compounds are pyridine or sulfonamide derivatives, and none of them are highly selective for CA IX and/or CA XII.
В международном патентном документе WO2012087115A1 был представлен ряд ароматических сульфонамидов в качестве ингибиторов карбоангидразы IX для химиотерапии и лучевой терапии. В международном патентном документе WO2012175654A1 описаны производные тетралинсульфонамида в качестве селективных ингибиторов CA IX и XII относительно CA I и II.International patent document WO2012087115A1 presented a series of aromatic sulfonamides as carbonic anhydrase IX inhibitors for chemotherapy and radiotherapy. International patent document WO2012175654A1 describes tetralinesulfonamide derivatives as selective inhibitors of CA IX and XII relative to CA I and II.
Несмотря на существование различных передовых хирургических и медикаментозных способов терапии первичного и метастазирующего рака ободочной и прямой кишки, таких как лапараскопическая операция в случае первичного заболевания; резекция при метастазирующем заболевании; лучевая терапия при раке прямой кишки и паллиативная химиотерапия, частота излечения и долговременная выживаемость изменились только на небольшой процент более чем за последние десятилетия [20]. Несмотря на то, что было разработано или открыто большое количество различных ингибиторов фермента карбоангидразы, основной проблемой является их неспецифичность и неселективность. В результате неспецифического ингибирования всех форм карбоангидразы, присутствующих в организме человека, ингибиторы, используемые в клинических испытаниях, имеют множество побочных эффектов, включая токсичность. Помимо этого, эти способы терапии вызывают серьезные неблагоприятные эффекты, влияющие на качество жизни пациента. Таким образом, разработка ингибиторов, специфичных к определенной изоформе карбоангидразы человека, все еще остается актуальной и важной задачей. Эти потребности и другие потребности удовлетворяются настоящим изобретением.Although there are various advanced surgical and medical treatments for primary and metastatic colorectal cancer, such as laparoscopic surgery for primary disease; resection for metastatic disease; radiotherapy for rectal cancer and palliative chemotherapy, cure rates and long-term survival have changed by only a small percentage in more than the last decades [20]. Although a large number of different inhibitors of the carbonic anhydrase enzyme have been developed or discovered, the main problem is their nonspecificity and nonselectivity. As a result of nonspecific inhibition of all forms of carbonic anhydrase present in the human body, inhibitors used in clinical trials have many side effects, including toxicity. In addition, these therapies cause serious adverse effects that affect the patient's quality of life. Thus, the development of inhibitors specific to a specific isoform of human carbonic anhydrase still remains a relevant and important task. These needs and other needs are met by the present invention.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
Согласно первому аспекту изобретения, предусматривается новый ингибитор карбоангидразы формулы I или его фармацевтически приемлемые соли. Более того, это новое низкомолекулярное соединение (формула I) представляет собой производное сульфонамида на основе пиридина и является специфическим ингибитором ассоциированной с опухолью карбоангидразы, где этот ингибитор является специфичным к изоформе IX.According to a first aspect of the invention, a novel carbonic anhydrase inhibitor of formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof is provided. Moreover, this new small molecule compound (Formula I) is a pyridine-based sulfonamide derivative and is a specific inhibitor of tumor-associated carbonic anhydrase, where the inhibitor is specific for isoform IX.
Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление ингибитора карбоангидразы, характеризующегося высокой селективностью в отношении карбоангидразы IX с выраженным подавлением роста первичных опухолей и метастазов и демонстрирующего очень небольшую токсичность, поскольку концентрация лекарственного средства, используемого для индукции пятидесяти процентов злокачественных клеток, не имеет эффекта на здоровые клетки человека.Another aspect of the present invention is to provide a carbonic anhydrase inhibitor having high selectivity for carbonic anhydrase IX with significant inhibition of the growth of primary tumors and metastases and exhibiting very little toxicity since the concentration of drug used to induce fifty percent of malignant cells has no effect on healthy human cells .
Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление нетоксичного ингибитора карбоангидразы IX формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Эти соединения не имеют никаких вредных и нежелательных эффектов.Another aspect of the present invention is to provide a non-toxic carbonic anhydrase IX inhibitor of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. These compounds do not have any harmful or unwanted effects.
Таким образом, широкий вариант осуществления изобретения относится к новому соединению ингибитора карбоангидразы формулы I или его фармацевтически приемлемой соли:Thus, a broad embodiment of the invention relates to a new carbonic anhydrase inhibitor compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление специфического ингибитора карбоангидразы для лечения и/или предупреждения пролиферативного нарушения, такого как рак, предпочтительно рак, выбранный из группы, состоящей из злокачественной опухоли молочной железы, шейки матки, яичника, почки, легкого, пищевода, ободочной и прямой кишки, мочевого пузыря, предстательной железы, головного мозга, и более предпочтительно рак ободочной и прямой кишки, где соединение характеризуется нацеливанием на карбоангидразу IX.Another aspect of the present invention is to provide a specific carbonic anhydrase inhibitor for the treatment and/or prevention of a proliferative disorder such as cancer, preferably a cancer selected from the group consisting of breast, cervical, ovarian, kidney, lung, esophageal, colon and rectal cancer. colon, bladder, prostate, brain, and more preferably colorectal cancer, where the compound is characterized by targeting carbonic anhydrase IX.
Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление способа органического синтеза для получения соединения формулы I.Another aspect of the present invention is to provide an organic synthesis process for the preparation of a compound of Formula I.
Изобретение может использоваться для получения лекарственного средства, пригодного для лечения и/или предупреждения нарушений вследствие ингибирования сверхэкспрессии карбоангидразы IX.The invention can be used to obtain a medicinal product suitable for the treatment and/or prevention of disorders due to inhibition of overexpression of carbonic anhydrase IX.
Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции, содержащей фармацевтический носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.Another aspect of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing a pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Следующий аспект настоящего изобретения относится к нетерапевтическому применению соединения формулы I для диагностики и/или мониторинга пролиферативных нарушений, таких как рак, предпочтительно рак ободочной и прямой кишки.A further aspect of the present invention relates to the non-therapeutic use of a compound of formula I for the diagnosis and/or monitoring of proliferative disorders such as cancer, preferably colorectal cancer.
Эта задача и другие задачи настоящего изобретения станут понятными из прилагаемого обсуждения изобретения, которое следует далее.This object and other objects of the present invention will become clear from the accompanying discussion of the invention that follows.
Краткое описание чертежейBrief description of drawings
Настоящее изобретение иллюстрируется прилагаемыми чертежами, где:The present invention is illustrated in the accompanying drawings, where:
На фиг.1 представлена иллюстрация процента жизнеспособных клеток HCT116, обработанных соединением формулы 1 (a) через 24 ч (P < 0,0001), (b) через 48 ч (P < 0,0001) (c) через 72 ч (P < 0,0001).Figure 1 is an illustration of the percentage of viable HCT116 cells treated with a compound of formula 1 (a) at 24 hours (P < 0.0001), (b) at 48 hours (P < 0.0001), (c) at 72 hours (P <0.0001).
На фиг.2 приводится иллюстрация процентной жизнеспособности клеток HUVEC, обработанных соединением формулы I в течение 72 часов (нет значимых отличий).Figure 2 provides an illustration of the percentage viability of HUVEC cells treated with a compound of formula I for 72 hours (no significant differences).
Фиг.3 является иллюстрация анализа апоптоза с аннексином V (a) и (b) клеток HCT116, обработанных соединением формулы I в течение 24 часов (P> 0,001), (c) и (d) клеток HCT116, обработанных соединением формулы I в течение 48 часов (P> 0,0001), (e) и (f) клеток HCT116, обработанных соединением формулы I в течение 72 часов (P> 0,0001).Figure 3 is an illustration of annexin V apoptosis assay of (a) and (b) HCT116 cells treated with a compound of formula I for 24 hours (P>0.001), (c) and (d) HCT116 cells treated with a compound of formula I for 48 hours (P>0.0001), (e) and (f) HCT116 cells treated with compound of formula I for 72 hours (P>0.0001).
Фиг.4 является иллюстрацией анализа клеточного цикла (a) клеток HCT116, обработанных соединением формулы I в течение 48 часов (P ˂ 0,05), (b) клеток HCT 116, обработанных соединением формулы I в течение 72 часов (P < 0,0001).Figure 4 is an illustration of cell cycle analysis of (a) HCT116 cells treated with a compound of Formula I for 48 hours (P < 0.05), (b) HCT 116 cells treated with a compound of Formula I for 72 hours (P < 0. 0001).
Фиг.5 является иллюстрацией демонстрации апоптотических клеток посредством анализа TUNEL. Клетки метили красителем TUNEL и красителем DAPI, апоптотические клетки были зелеными. (a) Необработанные отрицательные контрольные клетки и (b) клетки, обработанные соединением формулы I (масштабная метка соответствует 20 мкм).Figure 5 is an illustration of demonstrating apoptotic cells by TUNEL assay. Cells were labeled with TUNEL dye and DAPI dye, and apoptotic cells were green. (a) Untreated negative control cells and (b) cells treated with compound of formula I (scale bar represents 20 μm).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Настоящее изобретение относится к новому производному сульфонамида на основе пиридина и его специфическому ингибиторному эффекту в отношении карбоангидразы IX - фермента, сверхэкспрессируемого в раковых тканях. Изобретение также относится к способу синтеза.The present invention relates to a new pyridine-based sulfonamide derivative and its specific inhibitory effect on carbonic anhydrase IX, an enzyme overexpressed in cancer tissues. The invention also relates to a synthesis method.
Настоящее изобретение относится к ингибитору карбоангидразы (формула I).The present invention relates to a carbonic anhydrase inhibitor (formula I).
Если нет иных указаний, термин "формула I", или "соединение", или "низкомолекулярный", или "ингибитор" относится к соединениям формулы I, его пролекарствам, солям соединения и/или пролекарства, гидратам или сольватам соединения, стереоизомерам, таутомерам, изотопно меченым соединениям, полиморфам и производным формулы I.Unless otherwise indicated, the term "formula I" or "compound" or "low molecular weight" or "inhibitor" refers to compounds of formula I, prodrugs thereof, salts of the compound and/or prodrugs, hydrates or solvates of the compound, stereoisomers, tautomers, isotopically labeled compounds, polymorphs and derivatives of formula I.
Задачей настоящего изобретения является предоставление соединения, являющегося специфическим ингибитором карбоангидразы, имеющего химическое наименование 2-(3-(2-метил-6-(п-толил)пиридин-3-ил)уреидо)бензолсульфонамид, в качестве ингибитора активности и/или сверхэкспрессии карбоангидразы IX.An object of the present invention is to provide a specific carbonic anhydrase inhibitor compound having the chemical name 2-(3-(2-methyl-6-(p-tolyl)pyridin-3-yl)ureido)benzenesulfonamide as an activity and/or overexpression inhibitor carbonic anhydrase IX.
В соответствии с целью(ями) изобретения, как осуществлено и широко описано в настоящем описании, настоящее изобретение относится к соединению, являющемуся специфическим ингибитором карбоангидразы, способному ингибировать активность и/или сверхэкспрессию карбоангидразы IX. Соответственно, изобретение относится к соединению следующей формулы I:In accordance with the object(s) of the invention, as embodied and broadly described herein, the present invention provides a specific carbonic anhydrase inhibitor compound capable of inhibiting the activity and/or overexpression of carbonic anhydrase IX. Accordingly, the invention relates to a compound of the following formula I:
или его фармацевтически приемлемой соли.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Настоящее изобретение, 2-(3-(2-метил-6-(п-толил) пиридин-3-ил)уреидо)бензолсульфонамид (формула I), может быть получено по следующим общим схемам синтеза A-D. На схемах представлена общая методика синтеза соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением.The present invention, 2-(3-(2-methyl-6-(p-tolyl)pyridin-3-yl)ureido)benzenesulfonamide (Formula I), can be prepared by the following general synthetic schemes A-D. The diagrams present a general procedure for the synthesis of a compound of formula I in accordance with the present invention.
A) Синтез начинали посредством гидразинолиза сложного эфира 1 посредством реакции гидразина с гидратом в этиловом спирте с получением 2-метил-6-(п-толил)никотиногидразида 2. ((i); этанол, NH2NH2•H2O, кипячение с обратным холодильником в течение 3 ч).A) Synthesis was initiated by hydrazinolysis of ester 1 by reaction of hydrazine with hydrate in ethyl alcohol to give 2-methyl-6-(p-tolyl)nicotinohydrazide 2. ((i); ethanol, NH2NH2•H2O, reflux for 3 hours).
B) Обработка никотинoгидразида 2 нитритом натрия в холодной хлористоводородной кислоте приводила к никотиноилазиду 3. ((ii); NaNO2, HCl, перемешивание в течение 2 ч).B) Treatment of nicotinohydrazide 2 with sodium nitrite in cold hydrochloric acid resulted in nicotinoyl azide 3. ((ii); NaNO2, HCl, stirring for 2 hours).
C) Затем никотиноилазид 3 подвергали перегруппировке Курциуса при перемешивании в сухом ксилоле при кипячении с обратным холодильником с получением соответствующего производного изоцианата 4. ((iii); ксилол, кипячение с обратным холодильником 1 ч).C) Nicotinyl azide 3 was then subjected to a Curtius rearrangement with stirring in dry xylene at reflux to give the corresponding isocyanate derivative 4. ((iii); xylene, reflux 1 h).
D) Наконец, был получен целевой сульфонамид формулы I посредством реакции изоцианата 4 с 2-аминобензолсульфонамидом 5 в ксилоле при кипячении с обратным холодильником с выходом 83%. ((iv); ксилол, кипячение с обратным холодильником в течение 7 ч).D) Finally, the target sulfonamide of formula I was obtained by reacting isocyanate 4 with 2-aminobenzenesulfonamide 5 in xylene at reflux in 83% yield. ((iv); xylene, reflux for 7 hours).
Соли соединений, описанных в настоящем описании, могут быть синтезированы из исходного соединения общепринятыми химическими способами.Salts of the compounds described herein can be synthesized from the parent compound by conventional chemical methods.
Измерение константы ингибирования соединения формулы I в отношении изоформ карбоангидразы (I, II, IV и IX) продемонстрировало, что это соединение является специфичным к указанной ассоциированной с опухолью изоформе фермента, карбоангидразе IX (таблица 1).Measurement of the inhibition constant of the compound of formula I against carbonic anhydrase isoforms (I, II, IV and IX) demonstrated that this compound is specific for the indicated tumor-associated isoform of the enzyme, carbonic anhydrase IX (Table 1).
Активность соединения формулы I в отношении ингибирования карбоангидразы оценивали для физиологически значимых изоформ hCA: hCA I, II (цитозольные), а также hCA IX и XII (трансмембранные, ассоциированные с опухолью изоформы) с использованием устройства прикладной фотофизики, в котором используется остановленный поток, для анализа активности CA-катализируемой гидратации CO2 [24]. Его ингибиторную активность сравнивали с SLC-0111 и применяемым в клинике стандартным ингибитором карбоангидразы ацетазоламидом (AAZ). Данные ингибирования представлены в таблице 1.The carbonic anhydrase inhibitory activity of the compound of formula I was assessed for the physiologically relevant hCA isoforms: hCA I, II (cytosolic), and hCA IX and XII (transmembrane, tumor associated isoforms) using an applied photophysics device that uses stopped flow to analysis of the activity of CA-catalyzed CO2 hydration [24]. Its inhibitory activity was compared with SLC-0111 and the clinically used carbonic anhydrase inhibitor acetazolamide (AAZ). Inhibition data are presented in Table 1.
Таблица 1. Данные ингибирования соединением формулы 1 изоформ CA человека: hCA I, II, IV и IX, определенные с использованием анализа гидратазы CO2 с остановленным потоком с использованием SLC-0111 и ацетазоламида (AAZ) в качестве эталонных лекарственных средств.Table 1. Formula 1 compound inhibition data of human CA isoforms: hCA I, II, IV and IX determined using a stopped-flow CO2 hydratase assay using SLC-0111 and acetazolamide (AAZ) as reference drugs.
* Среднее значение для 3 различных анализов с использованием способа остановленного потока (ошибки были в диапазоне 5-10% от сообщенных величин).*Average of 3 different assays using the stopped-flow method (errors were in the range of 5-10% of reported values).
Из таблицы можно видеть, что константа ингибирования (KI; нМ) этого специфического ингибитора (формула I) в отношении hCA IX, которая усиливает пролиферацию опухолевых клеток и опухоли [26], составляет 55,9 нМ, что значительно ниже, чем константа ингибирования (KI; нМ) в отношении hCA I, hCA II и/или hCA IV. Помимо этого, константа ингибирования этого специфического ингибитора (формула I) (KI=55,9 нМ) в отношении hCA IX является приблизительно сходной с константой ингибирования эталонных лекарственных средств (SLC-001 и AAZ) (KI=45 нМ и 25,8 нМ, соответственно) в отношении hCA IX. Согласно данным в таблице, специфический ингибитор (формула I) демонстрирует высокую аффинность в отношении hCA IX.From the table it can be seen that the inhibition constant ( KI ; nM) of this specific inhibitor (formula I) against hCA IX, which enhances the proliferation of tumor cells and tumors [26], is 55.9 nM, which is significantly lower than the inhibition constant (K I ; nM) for hCA I, hCA II and/or hCA IV. In addition, the inhibition constant of this specific inhibitor (Formula I) (KI = 55.9 nM) against hCA IX is approximately similar to that of the reference drugs (SLC-001 and AAZ) ( KI =45 nM and 25. 8 nM, respectively) against hCA IX. According to the data in the table, the specific inhibitor (formula I) shows high affinity for hCA IX.
В соответствии с настоящим изобретением, было обнаружено, что соединение формулы I демонстрирует антипролиферативную активность против клеточной линии карциномы ободочной и прямой кишки человека (HCT 116). Эти данные согласуются с анализом жизнеспособности клеток, представленным в примерах.In accordance with the present invention, a compound of formula I has been found to exhibit antiproliferative activity against a human colorectal carcinoma cell line (HCT 116). These data are consistent with the cell viability assay presented in the Examples.
Было обнаружено, что соединение производного сульфонамида, описанное в настоящем описании, имеет противоопухолевую и противораковую активность и является пригодным для лечения, диагностики и/или прогнозирования пролиферативных нарушений у индивидуумов.The sulfonamide derivative compound described herein has been found to have antitumor and anticancer activity and is useful for the treatment, diagnosis and/or prognosis of proliferative disorders in individuals.
В соответствии с настоящим изобретением было обнаружено, что соединение формулы I имеет антипролиферативный и апоптотический эффект в отношении определенных типов рака, в частности, рака ободочной и прямой кишки человека.In accordance with the present invention, it has been discovered that a compound of formula I has an antiproliferative and apoptotic effect against certain types of cancer, in particular human colorectal cancer.
Более того, было обнаружено, что в результате этого ингибирования соединением формулы I регулируется экспрессия карбоангидразы IX, что приводит к подавлению ее функции. Соединение формулы I функционирует в качестве антипролиферативного средства, опосредующего индукцию апоптоза.Moreover, it was found that as a result of this inhibition by the compound of formula I, the expression of carbonic anhydrase IX was regulated, resulting in suppression of its function. The compound of formula I functions as an antiproliferative agent mediating the induction of apoptosis.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к соединению (формулы I), которое ингибирует белок карбоангидразу IX и негативно модулирует его активность.In a further aspect, the present invention provides a compound (formula I) that inhibits carbonic anhydrase IX protein and negatively modulates its activity.
В одном варианте осуществления изобретения описанное изобретение демонстрирует селективность и высокую аффинность в отношении белка карбоангидразы. Таким образом, ингибирование является сильным.In one embodiment of the invention, the described invention demonstrates selectivity and high affinity for the carbonic anhydrase protein. Thus, the inhibition is strong.
В соответствии с литературой, ингибирование карбоангидразы IX, которая играет роль в пролиферации опухолевых клеток и прогрессировании опухоли, посредством связывания соединения WES-1 с карбоангидразой IX приводит к подавлению пролиферации и миграции опухолевых клеток.According to the literature, inhibition of carbonic anhydrase IX, which plays a role in tumor cell proliferation and tumor progression, by binding the compound WES-1 to carbonic anhydrase IX results in inhibition of tumor cell proliferation and migration.
Как используют в рамках изобретения, термин "ингибировать", "ингибирование" или "ингибирующий" относится к снижению или подавлению данного состояния, симптома, или нарушения, или заболевания, или значительному снижению базовой биологической активности, например, карбоангидразы, или активности ее процессов.As used herein, the term “inhibit,” “inhibiting,” or “inhibitory” refers to the reduction or suppression of a given condition, symptom, or disorder, or disease, or a significant reduction in the underlying biological activity, for example, carbonic anhydrase, or the activity of its processes.
Термин "терапевтически эффективное количество" соединения по настоящему изобретению относится к нетоксичному и достаточному количеству соединения по настоящему изобретению, которое индуцирует биологический или медицинский ответ у индивидуума, например, ингибирование активности белка, или облегчение симптомов, смягчение состояния, замедление или отсрочивание прогрессирования заболевания, или предупреждение заболевания или нарушения, и т.д.The term "therapeutically effective amount" of a compound of the present invention refers to a non-toxic and sufficient amount of a compound of the present invention that induces a biological or medical response in an individual, for example, inhibition of protein activity, or alleviation of symptoms, alleviation of a condition, slowing or delaying the progression of a disease, or prevention of disease or disorder, etc.
Все из различных вариантов осуществления настоящего изобретения, как описано в настоящем описании, относятся к способам лечения и/или предупреждения различных заболеваний и нарушений, как описано в настоящем описании. Как указано в настоящем описании, соединение, используемое в способе по настоящему изобретению, способно ингибировать активность фермента карбоангидразы IX.All of the various embodiments of the present invention, as described herein, relate to methods of treating and/or preventing various diseases and disorders as described herein. As stated herein, the compound used in the method of the present invention is capable of inhibiting the activity of the enzyme carbonic anhydrase IX.
Кроме того, изобретение относится к способам лечения или предупреждения пролиферативных нарушений. В рамках настоящего изобретения термин "пролиферативные нарушения" включает новообразования и злокачественные опухоли, дисплазию, предзлокачественные или предраковые очаги повреждения, аномальный рост клеток, доброкачественные опухоли, злокачественные опухоли или метастазы, и предпочтительно относится к раку.In addition, the invention relates to methods for treating or preventing proliferative disorders. As used herein, the term “proliferative disorders” includes neoplasms and malignancies, dysplasia, premalignant or precancerous lesions, abnormal cell growth, benign tumors, malignant tumors or metastases, and preferably refers to cancer.
Более того, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей такие соединения, к применениям и способам применения таких соединений для лечения и/или предупреждения нарушений, ассоциированных со сверхэкспрессией фермента карбоангидразы IX. В другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция, содержащая соединение, является пригодной для лечения и/или предупреждения пролиферативных нарушений вследствие ингибирования активности карбоангидразы IX.Moreover, the invention relates to a pharmaceutical composition containing such compounds, uses and methods of using such compounds for the treatment and/or prevention of disorders associated with overexpression of the enzyme carbonic anhydrase IX. In another embodiment of the present invention, a pharmaceutical composition containing the compound is useful for the treatment and/or prevention of proliferative disorders due to inhibition of carbonic anhydrase IX activity.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтический носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.The present invention relates to pharmaceutical compositions containing a pharmaceutical carrier and a therapeutically effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В одном аспекте изобретение относится к способу производства лекарственного средства для ингибирования активности и/или сверхэкспрессии карбоангидразы IX у млекопитающего, включающему комбинирование терапевтически эффективного количества описанного соединения с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.In one aspect, the invention relates to a method of producing a medicament for inhibiting the activity and/or overexpression of carbonic anhydrase IX in a mammal, comprising combining a therapeutically effective amount of the described compound with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
Эти примеры приведены в качестве репрезентативных для конкретных вариантов осуществления изобретения, и они не предназначены для ограничения объема изобретения.These examples are provided as representative of specific embodiments of the invention and are not intended to limit the scope of the invention.
КОНКРЕТНЫЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯSPECIFIC IMPLEMENTATION OPTIONS
В этих вариантах осуществления использовали методику органического синтеза для получения низкомолекулярного соединения формулы I, которое специфически ингибирует белок карбоангидразу IX. После получения молекулы-кандидата способом синтеза, проиллюстрированным на схеме A-D, экспериментальные исследования привели к обнаружению соединения (формула I), которое специфически связывается с карбоангидразой IX. Более того, было проведено исследование для охарактеризации ингибиторной активности соединения формулы I in vitro.In these embodiments, organic synthesis techniques were used to produce a small molecule compound of Formula I that specifically inhibits the protein carbonic anhydrase IX. After obtaining the candidate molecule by the synthesis method illustrated in Scheme AD, experimental studies led to the discovery of a compound (Formula I) that specifically binds to carbonic anhydrase IX. Moreover, a study was conducted to characterize the inhibitory activity of the compound of formula I in vitro .
ПримерыExamples
Пример 1. Синтез соединения согласно изобретениюExample 1 Synthesis of the compound according to the invention
Химическая частьChemical part
Температуру плавления измеряли с использованием устройства для измерения температуры плавления Stuart и не корректировали. Инфракрасные (ИК) спектры регистрировали с использованием дисков KBr на спектрофотометре Schimadzu FT-IR 8400S. Эксперименты 1H-ЯМР и 13C-ЯМР проводили с использованием ЯМР-спектрометра Bruker (400/100 МГц). Химический сдвиг (δH) приводится относительно TMS в качестве внутреннего стандарта. Все величины константы взаимодействия (J) приводятся в Герцах. Химические сдвиги (δC) приводятся следующим образом: с, синглет; д, дублет; м, мультиплет. Все реагенты и растворители сушили и очищали стандартными способами. Соединения 1 и 2 [23] были получены предварительно.Melting point was measured using a Stuart melting point meter and was not corrected. Infrared (IR) spectra were recorded using KBr disks on a Schimadzu FT-IR 8400S spectrophotometer. 1H-NMR and 13C-NMR experiments were performed using a Bruker NMR spectrometer (400/100 MHz). Chemical shift (δH) is reported relative to TMS as an internal standard. All interaction constant values (J) are given in Hertz. Chemical shifts (δC) are given as follows: s, singlet; d, doublet; m, multiplet. All reagents and solvents were dried and purified by standard methods. Compounds 1 and 2 [23] were prepared previously.
Общие методики получения целевого сульфонамида формулы IGeneral methods for obtaining the target sulfonamide of formula I
Раствор 2-метил-6-(п-толил)никотинoгидразида 2 (1,2 г, 5 ммоль) и нитрита натрия (0,5 г, 7 ммоль) в хлористоводородной кислоте перемешивали в течение 1 часа на ледяной бане, затем перемешивание продолжали при к.т. в течение дополнительного 1 часа и его переливали на раздробленный лед. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили воздухом с получением 2-метил-6-(п-толил)никотиноилазида 3, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. 2-метил-6-(п-толил)никотиноилазид 3 нагревали в сухом ксилоле при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа, затем к этому раствору добавляли 2-аминобензолсульфонамид 5 (0,86 г, 5 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 7 часов. Полученное твердое вещество после охлаждения до к.т. отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и перекристаллизовывали из диоксана с получением целевого сульфонамида формулы I.A solution of 2-methyl-6-(p-tolyl)nicotine hydrazide 2 (1.2 g, 5 mmol) and sodium nitrite (0.5 g, 7 mmol) in hydrochloric acid was stirred for 1 hour in an ice bath, then stirring was continued at k.t. for an additional 1 hour and it was poured onto crushed ice. The resulting solid was filtered and air dried to give 2-methyl-6-(p-tolyl)nicotinyl azide 3, which was used in the next step without further purification. 2-Methyl-6-(p-tolyl)nicotinoyl azide 3 was heated in dry xylene at reflux for 1 hour, then 2-aminobenzenesulfonamide 5 (0.86 g, 5 mmol) was added to this solution. The reaction mixture was then heated at reflux for 7 hours. The resulting solid after cooling to room temperature. filtered, washed with diethyl ether and recrystallized from dioxane to obtain the desired sulfonamide of formula I.
2-(3-(2-метил-6-(п-толил)пиридин-3-ил)уреидо)бензолсульфонамид (формула I).2-(3-(2-methyl-6-(p-tolyl)pyridin-3-yl)ureido)benzenesulfonamide (formula I).
Белые кристаллы (выход 83%), m.p. 213-215°C; ИК (KBr, ν см-1): 3207 (NH2), 1713 (C=O) и 1342, 1161 (SO2); 1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ м.д.: 2,33 (с, 3H, CH3), 2,53 (с, 3H, CH3), 7,15 (дт, 1H, H-4 в 2-(H2NO2S)-C6H4, J=8,4, 1,2 Гц), 7,24 (д, 2H, H-3 и H-5 в 4-(H3C)-C6H4, J=8,0 Гц), 7,49 (дт, 1H, H-5 в 2-(H2NO2S)-C6H4, J=8,4, 1,2 Гц), 7,71 (д, 1H, H-5 пиридин, J=8,4 Гц), 7,79 (дд, 1H, H-3 в 2-(H2NO2S)-C6H4, J=8,0, 1,2 Гц), 7,92 (д, 2H, H-2 и H-6 в 4-(H3C)-C6H4, J=8,0 Гц), 7,96 (д, 1H, H-6 в 2-(H2NO2S)-C6H4, J=8,4 Гц), 8,03 (д, 1H, H-4 пиридин, J=8,4 Hz), 8,24 (с, 1H, NH, D2O взаимозаменяемые), 8,27 (с, 1H, NH, D2O взаимозаменяемые); 13C-ЯМР (DMSO-d6, 100 МГц) δ м.д.: 21,25 (CH3), 22,03 (CH3), 117,70, 122,88, 124,29, 126,41 (2C), 127,81, 129,68 (2C), 131,13, 132,65, 132,71, 132,90, 136,22, 136,59, 138,18, 149,91, 150,47, 153,26 (C=O).White crystals (yield 83%), m.p. 213-215°C; IR (KBr, ν cm-1): 3207 (NH2), 1713 (C=O) and 1342, 1161 (SO2); 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2.33 (s, 3H, CH3), 2.53 (s, 3H, CH3), 7.15 (ds, 1H, H-4 in 2-(H2NO2S)-C6H4, J=8.4, 1.2 Hz), 7.24 (d, 2H, H-3 and H-5 in 4-(H3C)-C6H4, J=8.0 Hz), 7.49 (dt, 1H, H-5 in 2-(H2NO2S)-C6H4, J=8.4, 1.2 Hz), 7.71 (d, 1H, H-5 pyridine, J= 8.4 Hz), 7.79 (dd, 1H, H-3 in 2-(H2NO2S)-C6H4, J=8.0, 1.2 Hz), 7.92 (d, 2H, H-2 and H-6 in 4-(H3C)-C6H4, J=8.0 Hz), 7.96 (d, 1H, H-6 in 2-(H2NO2S)-C6H4, J=8.4 Hz), 8, 03 (d, 1H, H-4 pyridine, J=8.4 Hz), 8.24 (s, 1H, NH, D2O interchangeable), 8.27 (s, 1H, NH, D2O interchangeable); 13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ ppm: 21.25 (CH3), 22.03 (CH3), 117.70, 122.88, 124.29, 126.41 (2C), 127.81, 129.68 (2C), 131.13, 132.65, 132.71, 132.90, 136.22, 136.59, 138.18, 149.91, 150.47, 153.26 (C=O).
Пример 2. Специфический ингибиторный эффект соединения формулы I на карбоангидразу IXExample 2 Specific inhibitory effect of the compound of formula I on carbonic anhydrase IX
Анализ ингибирования CACA inhibition assay
Устройство с использованием остановленного потока от Applied Photophysics использовали для анализа активности катализируемой CA гидратации CO2. В качестве индикатора использовали феноловый красный (в концентрации 0,2 мМ), действующий при максимуме поглощения 557 нм, с 20 мМ Hepes (pH 7,5) в качестве буфера и 20 мМ Na2SO4 (для поддержания постоянной ионной силы), отслеживающий первоначальные скорости катализируемой CA реакции гидратации CO2 в течение 10-100 c. Концентрации CO2 находились в диапазоне от 1,7 до 17 мМ для определения кинетических параметров и констант ингибирования. Для каждого ингибитора использовали по меньшей мере шесть отслеживаний первоначальных 5-10% реакции для определения первоначальной скорости. Скорости без катализа определяли аналогичным образом и вычитали из общих наблюдаемых скоростей. Исходные растворы ингибитора (0,1 мМ) получали в дистиллированной-деионизированной воде, и получали разведения вплоть до 0,01 нМ с использованием буфера для анализа. Растворы ингибитора и фермента предварительно инкубировали вместе в течение 15 мин при комнатной температуре перед анализом для обеспечения образования комплекса E-I. Константы ингибирования получали посредством нелинейных способов наименьших квадратов с использованием PRISM 3 и уравнения Ченга-Прусоффа, и они отражают среднее значение для по меньшей мере трех различных определений.A stopped-flow device from Applied Photophysics was used to analyze CA-catalyzed CO2 hydration activity. Phenol red (at a concentration of 0.2 mM) was used as an indicator, operating at an absorbance maximum of 557 nm, with 20 mM Hepes (pH 7.5) as a buffer and 20 mM Na2SO4 (to maintain constant ionic strength), monitoring the initial rates CA-catalyzed CO2 hydration reaction for 10-100 s. CO2 concentrations ranged from 1.7 to 17 mM to determine kinetic parameters and inhibition constants. For each inhibitor, at least six traces of the initial 5-10% reaction were used to determine the initial rate. Rates without catalysis were determined in a similar manner and subtracted from the total observed rates. Inhibitor stock solutions (0.1 mM) were prepared in distilled-deionized water, and dilutions up to 0.01 nM were made using assay buffer. The inhibitor and enzyme solutions were preincubated together for 15 min at room temperature before analysis to ensure formation of the E-I complex. Inhibition constants were obtained by nonlinear least squares using PRISM 3 and the Cheng-Prusoff equation and reflect the average of at least three different determinations.
Пример 3. Биологическая оценкаExample 3: Biological assessment
Клеточная культураCell culture
HCT 116, клеточную линию карциномы ободочной и прямой кишки человека и эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC) приобретали от ATCC, США, и выращивали на среде с высоким содержанием глюкозы DMEM (Invitrogen), содержавшей 10% инактивированную нагреванием эмбриональную телячью сыворотку с 1% пенициллином/стрептомицином/амфотерицином (Life TechnologiesTM, США).HCT 116, a human colorectal carcinoma cell line and human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) were purchased from ATCC, USA, and grown in DMEM high glucose medium (Invitrogen) containing 10% heat-inactivated fetal bovine serum with 1% penicillin/streptomycin/amphotericin (Life Technologies TM , USA).
Анализ жизнеспособности клетокCell viability assay
Процент жизнеспособных клеток рака ободочной и прямой кишки (клетки HCT116) и эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC) после обработки разными концентрациями соединения I (50 мкМ, 25 мкМ, 12,5 мкМ, 6,25 мкМ, 3,125 мкМ, 1 мкМ) в течение 24, 48 и 72 часов, соответственно, и инкубации при температуре 37°C, относительной влажности 80% и 5% CO2, которые являются нормальными условиями культивирования клеток, определяли посредством анализа восстановления 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2H-тетразолия (MTS) (порошок реагентов Cell titer 96® Aqueous MTS, Promega®). Кроме того, определяли IC50 лекарственного средства формулы I - дозу, вызывающую смерть пятидесяти процентов клеток HCT116, с использованием программного обеспечения GraphPad.Percentage of viable colorectal cancer cells (HCT116 cells) and human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) after treatment with different concentrations of compound I (50 μM, 25 μM, 12.5 μM, 6.25 μM, 3.125 μM, 1 μM) for 24, 48 and 72 hours, respectively, and incubation at 37°C, 80% relative humidity and 5% CO2, which are normal cell culture conditions, were determined by 3-(4,5-dimethylthiazol-2- yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium (MTS) (Cell titer 96® Aqueous MTS reagent powder, Promega®). In addition, the IC50 of the drug of Formula I, the dose causing death of fifty percent of HCT116 cells, was determined using GraphPad software.
После инкубации клеток HUVEC (здоровые клетки) с разными концентрациями лекарственного средства соединения формулы I в течение 24 ч, 48 ч (данные не представлены) и 72 ч (фиг.2), соответственно, авторы изобретения обнаружили, что средняя жизнеспособность при обработке соединением формулы I в концентрации 50 мкМ составляла 80,53%, в то время как при обработке концентрациями (25 мкМ, 12,5 мкМ, 6,25 мкМ, 3,125 мкМ, 1 мкМ) средний диапазон жизнеспособности составлял от 92,07% до 96,89%. С другой стороны, средний диапазон жизнеспособности для клеток HCT116 (клеточная линия карциномы ободочной и прямой кишки человека) при обработке соединением формулы I в концентрациях (50 мкМ, 25 мкМ, 12,5 мкМ, 6,25 мкМ, 3,125 мкМ, 1 мкМ) в течение 24 ч составлял от 69,28% до 97,31% (фиг.1a), в то время как после обработки в течение 48 ч диапазон составлял от 57,60% до 99,96% (фиг.1b), более того, диапазон жизнеспособности после обработки в течение 72 ч составлял от 38,15% до 97,82% (фиг.1c). Из результатов, упомянутых выше для жизнеспособности клеток HCT116, вычисляли IC50 с использованием программного обеспечения GraphPad, и она составила приблизительно 24 мкМ.After incubating HUVEC cells (healthy cells) with different drug concentrations of the compound of formula I for 24 hours, 48 hours (data not shown) and 72 hours (Fig. 2), respectively, the inventors found that the average viability when treated with the compound of formula I at a concentration of 50 µM was 80.53%, while when treated with concentrations (25 µM, 12.5 µM, 6.25 µM, 3.125 µM, 1 µM) the average viability range was from 92.07% to 96. 89%. On the other hand, the average viability range for HCT116 cells (human colorectal carcinoma cell line) when treated with compound of formula I at concentrations (50 μM, 25 μM, 12.5 μM, 6.25 μM, 3.125 μM, 1 μM) within 24 hours was from 69.28% to 97.31% (Fig. 1a), while after treatment for 48 hours the range was from 57.60% to 99.96% (Fig. 1b), more Moreover, the range of viability after treatment for 72 h was from 38.15% to 97.82% (Fig. 1c). From the results mentioned above for HCT116 cell viability, the IC 50 was calculated using GraphPad software and found to be approximately 24 μM.
Анализ детекции апоптоза с аннексином V-FITCAnnexin V-FITC Apoptosis Detection Assay
Клетки HCT116 обрабатывали посредством IC50 соединения формулы I в течение 24, 48 и 72 часов, соответственно, и инкубировали при температуре 37°C, относительной влажности 80% и 5% CO2. Детекцию апоптотических клеток проводили посредством проточной цитометрии (проточный цитометр Beckman flow) с использованием набора ApoDETECTTM Annexin V-FITC Kit (Life TechnologiesTM, США) в соответствии с протоколом производителя.HCT116 cells were treated with the IC50 of the compound of formula I for 24, 48 and 72 hours, respectively, and incubated at 37°C, 80% relative humidity and 5% CO2. Detection of apoptotic cells was carried out by flow cytometry (Beckman flow cytometer) using the ApoDETECT TM Annexin V-FITC Kit (Life Technologies TM , USA) in accordance with the manufacturer's protocol.
Обработка клеток HCT116 соединением формулы I в течение 24 ч индуцировала увеличение процента ранних апоптотических клеток приблизительно на 30% (фиг.3a-3b), в то время как при инкубации в течение 48 процент клеток, претерпевших ранний апоптоз, составило приблизительно 33% (фиг.3c-3d). Более того, при обработке клеток HCT116 соединением формулы I в течение 72 ч авторы обнаружили, что процент клеток на ранней стадии апоптоза достиг 25%, в то время как процент клеток на поздней стадии апоптоза составил приблизительно 16,5% (фиг.3e-3f). Эти данные согласуются с анализом жизнеспособности клеток, который показал, что лекарственное средство соединения формулы I демонстрирует антипролиферативную активность против клеточной линии карциномы ободочной и прямой кишки человека (HCT116).Treatment of HCT116 cells with a compound of formula I for 24 hours induced an increase in the percentage of early apoptotic cells by approximately 30% (Figures 3a-3b), while when incubated for 48 hours the percentage of cells undergoing early apoptosis was approximately 33% (Figure .3c-3d). Moreover, when HCT116 cells were treated with a compound of Formula I for 72 hours, we found that the percentage of early apoptotic cells reached 25%, while the percentage of late apoptotic cells was approximately 16.5% (Figures 3e-3f ). These data are consistent with the cell viability assay, which showed that the drug compound of Formula I exhibits antiproliferative activity against a human colorectal carcinoma cell line (HCT116).
Анализ клеточного цикла посредством проточной цитометрииCell cycle analysis by flow cytometry
Клетки HCT116 обрабатывали посредством IC50 соединения формулы I в течение 48 и 72 часов, соответственно, и инкубировали при температуре 37°C, относительной влажности 80% и 5% CO2. Клеточный цикл анализировали посредством количественного определения содержания ДНК путем окрашивания йодидом пропидия для определения эффекта формулы I на прогрессирование клеточного цикла.HCT116 cells were treated with the IC50 of the compound of formula I for 48 and 72 hours, respectively, and incubated at 37°C, 80% relative humidity and 5% CO2. The cell cycle was analyzed by quantifying DNA content by propidium iodide staining to determine the effect of Formula I on cell cycle progression.
При обработке клеток HCT116 соединением формулы I в течение 48 и 72 ч (фиг.4a-4b), соответственно, было отмечено, что происходило снижение процента клеток в фазе G1, в то время как процент клеток в S-фазе возрастал. Эти данные показали, что происходил арест клеток в S-фазе, и накопление клеток в S-фазе обеспечивали блокаду репликации ДНК, которая приводила к индукции апоптоза [25].When HCT116 cells were treated with a compound of formula I for 48 and 72 hours (FIGS. 4a-4b), respectively, it was observed that the percentage of cells in G1 phase decreased while the percentage of cells in S phase increased. These data showed that cells were arrested in S phase, and the accumulation of cells in S phase provided a blockade of DNA replication, which led to the induction of apoptosis [25].
Анализ с TUNEL (фрагментация ДНК)TUNEL analysis (DNA fragmentation)
Апоптоз подтверждали посредством анализа TUNEL, который определяет фрагментацию ДНК, которая является характерной для поздних стадий апоптоза. Клетки HCT116 высевали на покровное стекло, обрабатывали посредством IC50 соединения формулы I и инкубировали в течение 72 часов при температуре 37 градусов C, относительной влажности 80% и 5% CO2. После обработки использовали набор Click-iTTM Plus TUNEL assay (invitrogenTM) с красителем Alexa FluorTM 488 (зеленый) для детекции фрагментированной ДНК, и клетки подвергали контрастному окрашиванию посредством DAPI (). Окрашенные клетки анализировали под конфокальным микроскопом.Apoptosis was confirmed by TUNEL assay, which detects DNA fragmentation that is characteristic of late stages of apoptosis. HCT116 cells were plated on a coverslip, treated with the IC50 of a compound of formula I and incubated for 72 hours at 37 degrees C, 80% relative humidity and 5% CO 2 . After treatment, the Click-iT ™ Plus TUNEL assay kit (invitrogen ™ ) with Alexa Fluor ™ 488 (green) was used to detect fragmented DNA, and the cells were counterstained with DAPI (). Stained cells were analyzed under a confocal microscope.
Как показано на фиг.5b, клетки HCT116, обработанные соединением формулы I в течение 72 ч, продемонстрировали TUNEL-положительные (зеленая флуоресценция) разрывы цепи ДНК по сравнению с отрицательными контрольными клетками (фиг.5a). Эти данные подтвердили апоптотический эффект формулы I на клетки HCT116.As shown in Figure 5b, HCT116 cells treated with compound of formula I for 72 hours exhibited TUNEL-positive (green fluorescence) DNA strand breaks compared to negative control cells (Figure 5a). These data confirmed the apoptotic effect of Formula I on HCT116 cells.
Визуализация живых клеток in vitroIn vitro live cell imaging
Клетки HCT116 высевали в 6-ячеечный планшет и обрабатывали посредством IC50 лекарственного средства с соединением формулы I и инкубировали в течение 72 часов при температуре 37°C, относительной влажности 80% и 5% CO2, и проводили мониторинг поведения клеток в течение 72 часов посредством видеозаписи с использованием микроскопа Olympus.HCT116 cells were seeded in a 6-well plate and treated with the drug IC50 of a compound of formula I and incubated for 72 hours at 37°C, 80% relative humidity and 5% CO2, and cell behavior was monitored for 72 hours via video recording using an Olympus microscope.
ЗаключениеConclusion
Из приведенных выше данных, в соответствии с анализом карбоангидразы авторы изобретения обнаружили, что вновь синтезированное ингибирующее hCA IX соединение формулы I демонстрирует высокую аффинность в отношении фермента hCA IX, который индуцирует пролиферацию опухолевых клеток и прогрессирование опухоли. Кроме того, исходя из результатов апоптотического анализа, авторы изобретением обнаружили, что при обработке злокачественных клеток HCT116 соединением формулы I соединение формулы 1 индуцирует апоптоз клеток, в то время как обработка HUVEC (эндотелиальные клетки пупочной вены здорового человека) демонстрирует более чем 94% жизнеспособность, что указывает на небольшую токсичность. Наконец, можно сделать заключение, что новое и вновь синтезированное соединение (2-(3-(2-метил-6-(п-толил)пиридин-3-ил)уреидо)бензолсульфонамид) (формула I) имеет антипролиферативный и апоптотический эффект против клеточной линии рака ободочной и прямой кишки человека HCT116 с очень небольшой токсичностью в отношении эндотелиальных клеток пупочной вены здорового человека (HUVEC).From the above data, in accordance with the carbonic anhydrase assay, the inventors found that the newly synthesized hCA IX inhibitory compound of formula I exhibits high affinity for the hCA IX enzyme, which induces tumor cell proliferation and tumor progression. In addition, based on the results of the apoptotic assay, the inventors found that when HCT116 malignant cells were treated with a compound of formula I, the compound of formula 1 induced cell apoptosis, while treatment of HUVEC (healthy human umbilical vein endothelial cells) showed more than 94% viability, indicating little toxicity. Finally, it can be concluded that the new and newly synthesized compound (2-(3-(2-methyl-6-(p-tolyl)pyridin-3-yl)ureido)benzenesulfonamide) (formula I) has an antiproliferative and apoptotic effect against human colorectal cancer cell line HCT116 with very little toxicity to healthy human umbilical vein endothelial cells (HUVEC).
СсылкиLinks
1. U.S. FOOD & DRUG ADMINISTRATION. FDA expands approved use of Stivarga to treat liver cancer. 2017, April 27; Available from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-expands-approved-use-stivarga-treat-liver-cancer1. US FOOD & DRUG ADMINISTRATION. FDA expands approved use of Stivarga to treat liver cancer . 2017, April 27; Available from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-expands-approved-use-stivarga-treat-liver-cancer
2. Cui, J.J. et al. Structure-based drug design of crizotinib (PF-02341066), a potent and selective dual inhibitor of mesenchymal-epithelial transition factor (c-MET) kinase and anaplastic lymphoma kinase (ALK). J Med Chem, 2011. 54(18): p. 6342-63.2. Cui, JJ et al. Structure-based drug design of crizotinib (PF-02341066), a potent and selective dual inhibitor of mesenchymal-epithelial transition factor (c-MET) kinase and anaplastic lymphoma kinase (ALK). J Med Chem, 2011. 54 (18): p. 6342-63.
3. Wilhelm, S. et al. Discovery and development of sorafenib: a multikinase inhibitor for treating cancer. Nat Rev Drug Discov, 2006. 5(10): p. 835-44.3. Wilhelm, S. et al. Discovery and development of sorafenib: a multikinase inhibitor for treating cancer. Nat Rev Drug Discov, 2006. 5 (10): p. 835-44.
4. Wilhelm; Scott; (Orange, C.D.J.B., CT) ; Ladouceur; Gaetan; (Guilford, CT) ; Lynch; Mark; (Madison, CT) ; Scott; William J.; (Guilford, CT), Diaryl ureas with kinase inhibiting activity 2007, January 25: U.S.4. Wilhelm; Scott; (Orange, CDJB, CT) ; Ladouceur; Gaetan; (Guilford, CT); Lynch; Mark; (Madison, CT); Scott; William J.; (Guilford, CT), Diaryl ureas with kinase inhibiting activity 2007, January 25: US
5. Roed Skarderud, M. et al. Efficacy and safety of regorafenib in the treatment of metastatic colorectal cancer: A systematic review. Cancer Treat Rev, 2018. 62: p. 61-73.5. Roed Skarderud, M. et al. Efficacy and safety of regorafenib in the treatment of metastatic colorectal cancer: A systematic review. Cancer Treat Rev, 2018. 62 : p. 61-73.
6. Zhang, L. and J. Yu, Role of apoptosis in colon cancer biology, therapy, and prevention. Curr Colorectal Cancer Rep, 2013. 9(4): p. 013-0188.6. Zhang, L. and J. Yu, Role of apoptosis in colon cancer biology, therapy, and prevention. Curr Colorectal Cancer Rep, 2013. 9 (4): p. 013-0188.
7. Chen, D. et al. Regorafenib inhibits colorectal tumor growth through PUMA-mediated apoptosis. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research, 2014. 20(13): p. 3472-3484.7. Chen, D. et al. Regorafenib inhibits colorectal tumor growth through PUMA-mediated apoptosis. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research, 2014. 20 (13): p. 3472-3484.
8. Sahu, A. et al. Crizotinib: A comprehensive review. South Asian J Cancer, 2013. 2(2): p. 91-7.8. Sahu, A. et al. Crizotinib: A comprehensive review. South Asian J Cancer, 2013. 2 (2): p. 91-7.
9. Frampton, J.E., Crizotinib: a review of its use in the treatment of anaplastic lymphoma kinase-positive, advanced non-small cell lung cancer. Drugs, 2013. 73(18): p. 2031-51.9. Frampton, JE, Crizotinib: a review of its use in the treatment of anaplastic lymphoma kinase-positive, advanced non-small cell lung cancer. Drugs, 2013. 73 (18): p. 2031-51.
10. Dai, X. et al. (S)-crizotinib induces apoptosis in human non-small cell lung cancer cells by activating ROS independent of MTH1. J Exp Clin Cancer Res, 2017. 36(1): p. 017-0584.10. Dai, X. et al. (S)-crizotinib induces apoptosis in human non-small cell lung cancer cells by activating ROS independent of MTH1. J Exp Clin Cancer Res, 2017. 36 (1): p. 017-0584.
11. Supuran, C.T., Carbonic anhydrases: novel therapeutic applications for inhibitors and activators. Nat Rev Drug Discov, 2008. 7(2): p. 168-81.11. Supuran, CT, Carbonic anhydrases: novel therapeutic applications for inhibitors and activators. Nat Rev Drug Discov, 2008. 7 (2): p. 168-81.
12. Ozensoy Guler, O., C. Capasso, and C.T. Supuran, A magnificent enzyme superfamily: carbonic anhydrases, their purification and characterization. J Enzyme Inhib Med Chem, 2016. 31(5): p. 689-94.12. Ozensoy Guler, O., C. Capasso, and C. T. Supuran, A magnificent enzyme superfamily: carbonic anhydrases, their purification and characterization. J Enzyme Inhib Med Chem, 2016. 31 (5): p. 689-94.
13. Supuran, C.T., Carbonic Anhydrase Inhibition and the Management of Hypoxic Tumors. Metabolites, 2017. 7(3).13. Supuran, C. T., Carbonic Anhydrase Inhibition and the Management of Hypoxic Tumors. Metabolites, 2017. 7 (3).
14. De Simone, G. and C.T. Supuran, Carbonic anhydrase IX: Biochemical and crystallographic characterization of a novel antitumor target. Biochim Biophys Acta, 2010. 2: p. 404-9.14. De Simone, G. and C. T. Supuran, Carbonic anhydrase IX: Biochemical and crystallographic characterization of a novel antitumor target. Biochim Biophys Acta, 2010. 2 : p. 404-9.
15. Pastorek, J. and S. Pastorekova, Hypoxia-induced carbonic anhydrase IX as a target for cancer therapy: from biology to clinical use. Semin Cancer Biol, 2015. 31: p. 52-64.15. Pastorek, J. and S. Pastorekova, Hypoxia-induced carbonic anhydrase IX as a target for cancer therapy: from biology to clinical use. Semin Cancer Biol, 2015. 31 : p. 52-64.
16. Lou, Y. et al. Targeting tumor hypoxia: suppression of breast tumor growth and metastasis by novel carbonic anhydrase IX inhibitors. Cancer Res, 2011. 71(9): p. 3364-76.16. Lou, Y. et al. Targeting tumor hypoxia: suppression of breast tumor growth and metastasis by novel carbonic anhydrase IX inhibitors. Cancer Res, 2011. 71 (9): p. 3364-76.
17. Pacchiano, F. et al. Selective hydrophobic pocket binding observed within the carbonic anhydrase II active site accommodate different 4-substituted-ureido-benzenesulfonamides and correlate to inhibitor potency. Chem Commun, 2010. 46(44): p. 8371-3.17. Pacchiano, F. et al. Selective hydrophobic pocket binding observed within the carbonic anhydrase II active site accommodates different 4-substituted-ureido-benzenesulfonamides and correlates to inhibitor potency. Chem Commun, 2010. 46 (44): p. 8371-3.
18. Pacchiano, F. et al. Ureido-substituted benzenesulfonamides potently inhibit carbonic anhydrase IX and show antimetastatic activity in a model of breast cancer metastasis. J Med Chem, 2011. 54(6): p. 1896-902.18. Pacchiano, F. et al. Ureido-substituted benzenesulfonamides potently inhibit carbonic anhydrase IX and show antimetastatic activity in a model of breast cancer metastasis. J Med Chem, 2011. 54 (6): p. 1896-902.
19. Haggar, F.A. and R.P. Boushey, Colorectal cancer epidemiology: incidence, mortality, survival, and risk factors. Clinics in colon and rectal surgery, 2009. 22(4): p. 191-197.19. Haggar, FA and RP Boushey, Colorectal cancer epidemiology: incidence, mortality, survival, and risk factors. Clinics in colon and rectal surgery, 2009. 22 (4): p. 191-197.
20. Kuipers, E.J. et al. Colorectal cancer. Nature reviews. Disease primers, 2015. 1: p. 15065-15065.20. Kuipers, E. J. et al. Colorectal cancer. Nature reviews. Disease primers, 2015. 1 : p. 15065-15065.
21. American Cancer Society. Key statistics for colorectal cancer. 2019; Available from https://www.cancer.org/cancer/colon-rectal-cancer/about/key-statistics.html.21. American Cancer Society. Key statistics for colorectal cancer . 2019; Available from https://www.cancer.org/cancer/colon-rectal-cancer/about/key-statistics.html.
22. Marley, A.R. and H. Nan, Epidemiology of colorectal cancer. International journal of molecular epidemiology and genetics, 2016. 7(3): p. 105-114.22. Marley, A. R. and H. Nan, Epidemiology of colorectal cancer. International journal of molecular epidemiology and genetics, 2016. 7 (3): p. 105-114.
23. Eldehna, W.M. et al. Design, synthesis and QSAR study of certain isatin-pyridine hybrids as potential anti-proliferative agents. Eur J Med Chem, 2015. 90: p. 684-94.23. Eldehna, W. M. et al. Design, synthesis and QSAR study of certain isatin-pyridine hybrids as potential anti-proliferative agents. Eur J Med Chem, 2015. 90 : p. 684-94.
24. Khalifah, R.G., The carbon dioxide hydration activity of carbonic anhydrase. I. Stop-flow kinetic studies on the native human isoenzymes B and C. J Biol Chem, 1971. 246(8): p. 2561-73.24. Khalifah, R. G., The carbon dioxide hydration activity of carbonic anhydrase. I. Stop-flow kinetic studies on the native human isoenzymes B and C. J Biol Chem, 1971. 246 (8): p. 2561-73.
25. Xu, X. et al. Inhibition of DNA replication and induction of S phase cell cycle arrest by G-rich oligonucleotides. J Biol Chem, 2001. 276(46): p. 43221-30.25. Xu, X. et al. Inhibition of DNA replication and induction of S phase cell cycle arrest by G-rich oligonucleotides. J Biol Chem, 2001. 276 (46): p. 43221-30.
26. Okuno, K. et al. Carbonic anhydrase IX enhances tumor cell proliferation and tumor progression in osteosarcoma. Onco Targets Ther, 2018. 11: p. 6879-6886.26. Okuno, K. et al. Carbonic anhydrase IX enhances tumor cell proliferation and tumor progression in osteosarcoma. Onco Targets Ther, 2018. 11 : p. 6879-6886.
Claims (9)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2815012C1 true RU2815012C1 (en) | 2024-03-11 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2539565C2 (en) * | 2008-12-05 | 2015-01-20 | Моликьюлар Инсайт Фармасьютикалз, Инк. | Ca-ix specific radiopharmaceutical agents for treating and imaging malignant tumours |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2539565C2 (en) * | 2008-12-05 | 2015-01-20 | Моликьюлар Инсайт Фармасьютикалз, Инк. | Ca-ix specific radiopharmaceutical agents for treating and imaging malignant tumours |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| C. FABRIZIO. et al. Synthesis and carbonic anhydrase inhibition of a series of SLC-0111 analogs, BIOORG. MED. CHEM., 2017, vol. 25, pp. 2569-2576; doi: 10.1016/J.BMC.2017.03.027. H.I. GUL. et al. New anticancer drug candidates sulfonamides as selective hCA IX or hCA XII inhibitors, BIOORGANIC CHEMISTRY, 2018, vol. 77, pp. 411-419; doi: 10.1016/j.bioorg.2018.01.021. C.T. SUPURAN. et al. Carbonic Anhydrase Inhibitors, MEDICINAL RESEARCH REVIEWS, 2003, vol. 23, no. 2, pp. 146-189; doi: 10.1002/med.10025. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2900773C (en) | Cdc7 inhibitors | |
| US20100063066A1 (en) | Raf inhibitor compounds and methods of use thereof | |
| EP1919889A2 (en) | Sulfonamide derivatives having carbonic anhydrase inhibiting activity and their use as therapeutic and diagnostic agents | |
| JP7109919B2 (en) | USP7 inhibitor compounds and methods of use | |
| CN116096710A (en) | 4-oxo-3, 4-dihydroquinazolinone compounds for the treatment of BRAF related diseases and disorders | |
| Rafiq et al. | New amino acid clubbed Schiff bases inhibit carbonic anhydrase II, α-glucosidase, and urease enzymes: In silico and in vitro | |
| Kardile et al. | Design, synthesis, and biological evaluation of novel quinoline derivatives as small molecule mutant EGFR inhibitors targeting resistance in NSCLC: In vitro screening and ADME predictions | |
| US9695181B2 (en) | Hydroximic acid derivatives and medical applications therof | |
| EP3180004B1 (en) | Cancer therapeutics | |
| WO2012073184A1 (en) | Quinolin-4 (1h) -one derivatives as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinases | |
| CN102812010A (en) | Quinazoline derivatives, preparation methods and uses thereof | |
| Li et al. | Discovery of novel Quinazoline-based KRAS G12C inhibitors as potential anticancer agents | |
| RU2815012C1 (en) | 2-(3-(2-methyl-6-(p-tolyl)pyridin-3-yl)ureido)benzenesulfonamide and derivatives as carbonic anhydrase inhibitors for treating cancer | |
| Liu et al. | Development of highly potent and specific AKR1C3 inhibitors to restore the chemosensitivity of drug-resistant breast cancer | |
| US20230234926A1 (en) | 2-(3-(2-methyl-6-(p-tolyl) pyridine-3-yl) ureido) benzenesulfonamide and derivatives as inhibitor of carbonic anhydrase ix for the treatment of cancer | |
| Wang et al. | Novel metronidazole-sulfonamide derivatives as potent and selective carbonic anhydrase inhibitors: design, synthesis and biology analysis | |
| CN110835336B (en) | Oxygen-containing heterocyclic substituted azole compound and application thereof | |
| Angapelly et al. | Development of sulfonamides incorporating phenylacrylamido functionalities as carbonic anhydrase isoforms I, II, IX and XII inhibitors | |
| TWI695000B (en) | Adam9 inhibitor compound and pharmaceutical composition thereof and use thereof | |
| EP3523297B1 (en) | Novel furazan-3-carboxylic acid derivatives and use thereof in treatment of cancer | |
| CN108570027A (en) | A kind of selective PI3K inhibitor for treating tumour | |
| CN108570043A (en) | A kind of compound and its alternatively application of the property PI3K inhibitor in treating tumour | |
| CN110407769A (en) | 3,4- dihydro-benzo [f] [1,4] sulphur azepine * -5 (2H) -one class compound and its medicinal usage |