RU2814475C2 - Composite polypeptide having metal-binding motif and molecular structure containing thereof - Google Patents
Composite polypeptide having metal-binding motif and molecular structure containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2814475C2 RU2814475C2 RU2021123949A RU2021123949A RU2814475C2 RU 2814475 C2 RU2814475 C2 RU 2814475C2 RU 2021123949 A RU2021123949 A RU 2021123949A RU 2021123949 A RU2021123949 A RU 2021123949A RU 2814475 C2 RU2814475 C2 RU 2814475C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ser
- val
- pro
- lys
- leu
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 130
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 101
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title claims abstract description 100
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 230000027455 binding Effects 0.000 title claims description 89
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title description 54
- 239000002184 metal Substances 0.000 title description 54
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 claims abstract description 5
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 123
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 113
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 55
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 50
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 claims description 48
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 40
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical group C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims description 37
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 36
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 36
- -1 iodoacetyl Chemical group 0.000 claims description 34
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 33
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 33
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 32
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 31
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims description 28
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 24
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 23
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 22
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 21
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 18
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 16
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 13
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 claims description 12
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 claims description 12
- 238000013461 design Methods 0.000 claims description 8
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 5
- YZOXPLQWARQVEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonyl-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(S(=O)(=O)C)=NC2=C1 YZOXPLQWARQVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VYMHBQQZUYHXSS-UHFFFAOYSA-N 2-(3h-dithiol-3-yl)pyridine Chemical group C1=CSSC1C1=CC=CC=N1 VYMHBQQZUYHXSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 claims description 3
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical group N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 claims description 2
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 52
- 230000008685 targeting Effects 0.000 abstract description 41
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract description 28
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract description 24
- 239000000427 antigen Substances 0.000 abstract description 22
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 abstract description 22
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 abstract description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 abstract description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 abstract description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 83
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 63
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 53
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 39
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 34
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 33
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 32
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 32
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 32
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 30
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 29
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 28
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 27
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 24
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 24
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 24
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 23
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 23
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 23
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 22
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 22
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 21
- KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N Thr-Cys-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 21
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 21
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 21
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 21
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 21
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 21
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 21
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 20
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 20
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 20
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 20
- RMAWDDRDTRSZIR-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RMAWDDRDTRSZIR-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 19
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 19
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 19
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 19
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 19
- 108010091078 rigin Proteins 0.000 description 19
- 108010021199 valyl-valyl-valine Proteins 0.000 description 19
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 18
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 18
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 18
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 18
- IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 17
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 17
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 17
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 17
- IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N Lys-Thr-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 17
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 17
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 17
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 17
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 17
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 17
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 17
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 17
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 17
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 17
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 17
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 17
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 17
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 17
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 17
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 16
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 15
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 15
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 15
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 15
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 15
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 15
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 15
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 15
- WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N His-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 15
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 15
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 15
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 15
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 15
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 15
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 15
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 15
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 15
- 108010069926 arginyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 15
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 15
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 14
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 14
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 14
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 14
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 14
- DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N 0.000 description 13
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 13
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 13
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 13
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 13
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 13
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 13
- HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N Pro-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N 0.000 description 13
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 13
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 13
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 13
- DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 13
- FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 13
- MXNAOGFNFNKUPD-JHYOHUSXSA-N Thr-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MXNAOGFNFNKUPD-JHYOHUSXSA-N 0.000 description 13
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 13
- RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 13
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 13
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 13
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 13
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 12
- QLROSWPKSBORFJ-BQBZGAKWSA-N L-Prolyl-L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 QLROSWPKSBORFJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 12
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 12
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 12
- PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 11
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 11
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 11
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 11
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 11
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 11
- WSRWHZRUOCACLJ-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-His Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CN=CN1 WSRWHZRUOCACLJ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 11
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 11
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 11
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 11
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 11
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 11
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 11
- AOLHUMAVONBBEZ-STQMWFEESA-N Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AOLHUMAVONBBEZ-STQMWFEESA-N 0.000 description 11
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 11
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 11
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 11
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 11
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 11
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 11
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 10
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 10
- INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N Glu-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 10
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 10
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 10
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 10
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 10
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 10
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 10
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 10
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 10
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 10
- MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N Tyr-Tyr-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 10
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 10
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 10
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 10
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 9
- GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N Asp-Thr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 9
- DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N Glu-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 9
- GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 9
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 9
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 9
- FQKKPCWTZZEDIC-XPUUQOCRSA-N Gly-His-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 FQKKPCWTZZEDIC-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 9
- FOCSWPCHUDVNLP-PMVMPFDFSA-N His-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC4=CN=CN4)N FOCSWPCHUDVNLP-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 9
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 9
- CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 9
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 9
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 9
- JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N 0.000 description 9
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 9
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 9
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 9
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 9
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 9
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 9
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 9
- VIGKUFXFTPWYER-BIIVOSGPSA-N Ala-Cys-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N VIGKUFXFTPWYER-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 8
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 8
- RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 8
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 8
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 8
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 8
- MIWJDJAMMKHUAR-ZVZYQTTQSA-N Glu-Trp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N MIWJDJAMMKHUAR-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 8
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 8
- BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N Leu-His-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 8
- AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N Leu-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 8
- WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 8
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 8
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 8
- KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N Pro-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 8
- UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N Rigin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N 0.000 description 8
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 8
- YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 8
- RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N Val-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 8
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 8
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 8
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 8
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 8
- ZPWOOKQUDFIEIX-UHFFFAOYSA-N cyclooctyne Chemical compound C1CCCC#CCC1 ZPWOOKQUDFIEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 8
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 8
- YWWATNIVMOCSAV-UBHSHLNASA-N Ala-Arg-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YWWATNIVMOCSAV-UBHSHLNASA-N 0.000 description 7
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N Ala-Ser Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 7
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 7
- SOYWRINXUSUWEQ-DLOVCJGASA-N Glu-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SOYWRINXUSUWEQ-DLOVCJGASA-N 0.000 description 7
- XTQFHTHIAKKCTM-YFKPBYRVSA-N Gly-Glu-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O XTQFHTHIAKKCTM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 7
- 101100383038 Homo sapiens CD19 gene Proteins 0.000 description 7
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 7
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- GAOJCVKPIGHTGO-UWVGGRQHSA-N Lys-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O GAOJCVKPIGHTGO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 7
- DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 7
- CTLVSHXLRVEILB-UBHSHLNASA-N Ser-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N CTLVSHXLRVEILB-UBHSHLNASA-N 0.000 description 7
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 7
- MIJWOJAXARLEHA-WDSKDSINSA-N Ser-Gly-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O MIJWOJAXARLEHA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 7
- WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 7
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 7
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N Thr-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 7
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 7
- MBFJIHUHHCJBSN-AVGNSLFASA-N Tyr-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MBFJIHUHHCJBSN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 7
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 7
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 7
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 7
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 7
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 7
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 7
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical class C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 6
- QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetate Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 6
- JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N Ala-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 6
- REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N Ala-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 6
- BJDHEININLSZOT-KKUMJFAQSA-N Asp-Tyr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O BJDHEININLSZOT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 6
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 6
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 6
- ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 6
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 6
- DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N Lys-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N 0.000 description 6
- WRXOPYNEKGZWAZ-FXQIFTODSA-N Met-Ser-Cys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O WRXOPYNEKGZWAZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LTFSLKWFMWZEBD-IMJSIDKUSA-N Ser-Asn Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O LTFSLKWFMWZEBD-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 6
- RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N Ser-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 6
- FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 6
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 6
- JIODCDXKCJRMEH-NHCYSSNCSA-N Val-Arg-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N JIODCDXKCJRMEH-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 6
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 6
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 6
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 6
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 6
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 6
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 6
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 6
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 description 6
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 6
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 6
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- DWJXBTKCWYIPMT-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-oxo-3-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]propyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CC(=O)CN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 DWJXBTKCWYIPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 6
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 6
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 6
- NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N Ala-Ser-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 5
- JTKLCCFLSLCCST-SZMVWBNQSA-N Arg-Arg-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 JTKLCCFLSLCCST-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 5
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 5
- GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N Asp-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N 0.000 description 5
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 5
- PGPJSRSLQNXBDT-YUMQZZPRSA-N Gln-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O PGPJSRSLQNXBDT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- XSBGUANSZDGULP-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O XSBGUANSZDGULP-IUCAKERBSA-N 0.000 description 5
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 5
- RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 5
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 5
- GGEJHJIXRBTJPD-BYPYZUCNSA-N Gly-Asn-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O GGEJHJIXRBTJPD-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- WDEHMRNSGHVNOH-VHSXEESVSA-N Gly-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN)C(=O)O WDEHMRNSGHVNOH-VHSXEESVSA-N 0.000 description 5
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 5
- NPAYJTAXWXJKLO-NAKRPEOUSA-N Ile-Met-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N NPAYJTAXWXJKLO-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N L-alanyl-L-prolylglycine zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XGDCYUQSFDQISZ-BQBZGAKWSA-N Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XGDCYUQSFDQISZ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 5
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 5
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 5
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 5
- QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N Lys-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 5
- QCZYYEFXOBKCNQ-STQMWFEESA-N Lys-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QCZYYEFXOBKCNQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 5
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000011789 NOD SCID mouse Methods 0.000 description 5
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 5
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 5
- AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N Pro-Gly-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 5
- QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N Ser-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- NIOYDASGXWLHEZ-CIUDSAMLSA-N Ser-Met-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O NIOYDASGXWLHEZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- WBAXJMCUFIXCNI-WDSKDSINSA-N Ser-Pro Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WBAXJMCUFIXCNI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- YXGCIEUDOHILKR-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CO)N YXGCIEUDOHILKR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- NRUPKQSXTJNQGD-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NRUPKQSXTJNQGD-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 5
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 5
- JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N Thr-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 5
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 5
- QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N Val-Asp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 5
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N cyclooctene Chemical compound C1CCC\C=C/CC1 URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- 239000004913 cyclooctene Substances 0.000 description 5
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 5
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 5
- 108010090037 glycyl-alanyl-isoleucine Proteins 0.000 description 5
- 108010019832 glycyl-asparaginyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 5
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 5
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 5
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 5
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 5
- LSLXWOCIIFUZCQ-SRVKXCTJSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methyl-1-oxobutyl]amino]-3-methyl-1-oxobutyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LSLXWOCIIFUZCQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- JBVSSSZFNTXJDX-YTLHQDLWSA-N Ala-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)N JBVSSSZFNTXJDX-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 4
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 4
- SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 4
- FEZJJKXNPSEYEV-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FEZJJKXNPSEYEV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 4
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 4
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- NJPLPRFQLBZAMH-IHRRRGAJSA-N Asn-Tyr-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O NJPLPRFQLBZAMH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 4
- TVVYVAUGRHNTGT-UGYAYLCHSA-N Asp-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O TVVYVAUGRHNTGT-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 4
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 4
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 4
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 4
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 4
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- OELDIVRKHTYFNG-WDSKDSINSA-N Cys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CS OELDIVRKHTYFNG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 4
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 4
- VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N Gln-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 4
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- YBAFDPFAUTYYRW-YUMQZZPRSA-N Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N Glu-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- GQGAFTPXAPKSCF-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O GQGAFTPXAPKSCF-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- STVHDEHTKFXBJQ-LAEOZQHASA-N Gly-Glu-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O STVHDEHTKFXBJQ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 4
- JSNNHGHYGYMVCK-XVKPBYJWSA-N Gly-Glu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSNNHGHYGYMVCK-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 4
- ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N Gly-Val-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 4
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N His-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 4
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 4
- 101000871708 Homo sapiens Proheparin-binding EGF-like growth factor Proteins 0.000 description 4
- MUFXDFWAJSPHIQ-XDTLVQLUSA-N Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 MUFXDFWAJSPHIQ-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N Leu-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N 0.000 description 4
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- IEWBEPKLKUXQBU-VOAKCMCISA-N Leu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IEWBEPKLKUXQBU-VOAKCMCISA-N 0.000 description 4
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 4
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- PXHCFKXNSBJSTQ-KKUMJFAQSA-N Lys-Asn-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O PXHCFKXNSBJSTQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- LCMWVZLBCUVDAZ-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Glu Chemical compound [NH3+]CCCC[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC([O-])=O LCMWVZLBCUVDAZ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- PBLLTSKBTAHDNA-KBPBESRZSA-N Lys-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PBLLTSKBTAHDNA-KBPBESRZSA-N 0.000 description 4
- ZXFRGTAIIZHNHG-AJNGGQMLSA-N Lys-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ZXFRGTAIIZHNHG-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 4
- MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 4
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- VOOINLQYUZOREH-SRVKXCTJSA-N Met-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCSC)N VOOINLQYUZOREH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- ABHVWYPPHDYFNY-WDSOQIARSA-N Met-His-Trp Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 ABHVWYPPHDYFNY-WDSOQIARSA-N 0.000 description 4
- WSPQHZOMTFFWGH-XGEHTFHBSA-N Met-Thr-Cys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O WSPQHZOMTFFWGH-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 4
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 4
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 4
- CUMXHKAOHNWRFQ-BZSNNMDCSA-N Phe-Asp-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CUMXHKAOHNWRFQ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 4
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 4
- NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- UUHXBJHVTVGSKM-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UUHXBJHVTVGSKM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- 102100033762 Proheparin-binding EGF-like growth factor Human genes 0.000 description 4
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 4
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- PQEQXWRVHQAAKS-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)N)CC1=CC=C(O)C=C1 PQEQXWRVHQAAKS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- WXVIGTAUZBUDPZ-DTLFHODZSA-N Thr-His Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 WXVIGTAUZBUDPZ-DTLFHODZSA-N 0.000 description 4
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 4
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 4
- XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 4
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 4
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILDJYIDXESUBOE-HSCHXYMDSA-N Trp-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N ILDJYIDXESUBOE-HSCHXYMDSA-N 0.000 description 4
- ACGIVBXINJFALS-HKUYNNGSSA-N Trp-Phe-Gly Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N ACGIVBXINJFALS-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 4
- SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 4
- LWFWZRANSFAJDR-JSGCOSHPSA-N Trp-Val Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LWFWZRANSFAJDR-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 4
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N Tyr-Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 4
- DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N Tyr-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N 0.000 description 4
- NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N Tyr-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Cys Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N Val-Met-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N Val-Ser-Pro Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 4
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 4
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 4
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 4
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 4
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 4
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 4
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- INZOTETZQBPBCE-NYLDSJSYSA-N 3-sialyl lewis Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]([C@H](O)CO)[C@@H]([C@@H](NC(C)=O)C=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 INZOTETZQBPBCE-NYLDSJSYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMMDTNGURYRDAC-NRPADANISA-N Ala-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OMMDTNGURYRDAC-NRPADANISA-N 0.000 description 3
- PMQXMXAASGFUDX-SRVKXCTJSA-N Ala-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CCCCN PMQXMXAASGFUDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- REAQAWSENITKJL-DDWPSWQVSA-N Ala-Met-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O REAQAWSENITKJL-DDWPSWQVSA-N 0.000 description 3
- HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- XKXAZPSREVUCRT-BPNCWPANSA-N Ala-Tyr-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CC1=CC=C(O)C=C1 XKXAZPSREVUCRT-BPNCWPANSA-N 0.000 description 3
- ADPACBMPYWJJCE-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ADPACBMPYWJJCE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- MFFOYNGMOYFPBD-DCAQKATOSA-N Asn-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MFFOYNGMOYFPBD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- VOKWBBBXJONREA-DCAQKATOSA-N Asn-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N VOKWBBBXJONREA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- MYTHOBCLNIOFBL-SRVKXCTJSA-N Asn-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MYTHOBCLNIOFBL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- QXHVOUSPVAWEMX-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QXHVOUSPVAWEMX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- BFOYULZBKYOKAN-OLHMAJIHSA-N Asp-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BFOYULZBKYOKAN-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 3
- FAUPLTGRUBTXNU-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FAUPLTGRUBTXNU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- XYPJXLLXNSAWHZ-SRVKXCTJSA-N Asp-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XYPJXLLXNSAWHZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 3
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 3
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 3
- MXZYQNJCBVJHSR-KATARQTJSA-N Cys-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N)O MXZYQNJCBVJHSR-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 3
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 3
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 3
- CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N Gln-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N 0.000 description 3
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 3
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- OACQOWPRWGNKTP-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OACQOWPRWGNKTP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- GZWOBWMOMPFPCD-CIUDSAMLSA-N Glu-Asp-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N GZWOBWMOMPFPCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- OGNJZUXUTPQVBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Gly-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OGNJZUXUTPQVBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 3
- CBWKURKPYSLMJV-SOUVJXGZSA-N Glu-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CBWKURKPYSLMJV-SOUVJXGZSA-N 0.000 description 3
- QXUPRMQJDWJDFR-NRPADANISA-N Glu-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QXUPRMQJDWJDFR-NRPADANISA-N 0.000 description 3
- YMUFWNJHVPQNQD-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN YMUFWNJHVPQNQD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- CIMULJZTTOBOPN-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CIMULJZTTOBOPN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- JMQFHZWESBGPFC-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JMQFHZWESBGPFC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- IDOGEHIWMJMAHT-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Cys Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O IDOGEHIWMJMAHT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- XVYKMNXXJXQKME-XEGUGMAKSA-N Gly-Ile-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XVYKMNXXJXQKME-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 3
- VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 3
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 3
- AWASVTXPTOLPPP-MBLNEYKQSA-N His-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AWASVTXPTOLPPP-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 3
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 3
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 3
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 3
- NPROWIBAWYMPAZ-GUDRVLHUSA-N Ile-Asp-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NPROWIBAWYMPAZ-GUDRVLHUSA-N 0.000 description 3
- LPFBXFILACZHIB-LAEOZQHASA-N Ile-Gly-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N LPFBXFILACZHIB-LAEOZQHASA-N 0.000 description 3
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 3
- HXIDVIFHRYRXLZ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N HXIDVIFHRYRXLZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 3
- UYODHPPSCXBNCS-XUXIUFHCSA-N Ile-Val-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C UYODHPPSCXBNCS-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 3
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N L-valyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N Leu-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 3
- IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- DFXQCCBKGUNYGG-GUBZILKMSA-N Lys-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN DFXQCCBKGUNYGG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- ITWQLSZTLBKWJM-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN ITWQLSZTLBKWJM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N Lys-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N Lys-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- RPWTZTBIFGENIA-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RPWTZTBIFGENIA-VOAKCMCISA-N 0.000 description 3
- RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N Lys-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- OOSPRDCGTLQLBP-NHCYSSNCSA-N Met-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOSPRDCGTLQLBP-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010066427 N-valyltryptophan Proteins 0.000 description 3
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- OIDKVWTWGDWMHY-RYUDHWBXSA-N Pro-Tyr Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=C(O)C=C1 OIDKVWTWGDWMHY-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 3
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 3
- DKKGAAJTDKHWOD-BIIVOSGPSA-N Ser-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O DKKGAAJTDKHWOD-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 3
- KNZQGAUEYZJUSQ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KNZQGAUEYZJUSQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- MMAPOBOTRUVNKJ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O MMAPOBOTRUVNKJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- AXOHAHIUJHCLQR-IHRRRGAJSA-N Ser-Met-Tyr Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N AXOHAHIUJHCLQR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 3
- BIWBTRRBHIEVAH-IHPCNDPISA-N Ser-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O BIWBTRRBHIEVAH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 3
- JZRYFUGREMECBH-XPUUQOCRSA-N Ser-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O JZRYFUGREMECBH-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 3
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 description 3
- JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N Thr-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 3
- KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N Thr-Gly-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 3
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N Thr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 3
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 3
- KCZGSXPFPNKGLE-WDSOQIARSA-N Trp-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N KCZGSXPFPNKGLE-WDSOQIARSA-N 0.000 description 3
- UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N Trp-Val-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 3
- HSVPZJLMPLMPOX-BPNCWPANSA-N Tyr-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HSVPZJLMPLMPOX-BPNCWPANSA-N 0.000 description 3
- YLRLHDFMMWDYTK-KKUMJFAQSA-N Tyr-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 YLRLHDFMMWDYTK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- SOAUMCDLIUGXJJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SOAUMCDLIUGXJJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- BIVIUZRBCAUNPW-JRQIVUDYSA-N Tyr-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BIVIUZRBCAUNPW-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 3
- RMRFSFXLFWWAJZ-HJOGWXRNSA-N Tyr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 RMRFSFXLFWWAJZ-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 3
- VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- ZRSZTKTVPNSUNA-IHRRRGAJSA-N Val-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O ZRSZTKTVPNSUNA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- CXWJFWAZIVWBOS-XQQFMLRXSA-N Val-Lys-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N CXWJFWAZIVWBOS-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 3
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- AJNUKMZFHXUBMK-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N AJNUKMZFHXUBMK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- YKZVPMUGEJXEOR-JYJNAYRXSA-N Val-Val-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N YKZVPMUGEJXEOR-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STTYIMSDIYISRG-UHFFFAOYSA-N Valyl-Serine Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(O)=O STTYIMSDIYISRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 108010084264 glycyl-glycyl-cysteine Proteins 0.000 description 3
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 3
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 3
- 229940099472 immunoglobulin a Drugs 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N iodoacetic acid Chemical compound OC(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000000074 matrix-assisted laser desorption--ionisation tandem time-of-flight detection Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 description 3
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 108010089198 phenylalanyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 3
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 3
- 229960005460 teriparatide Drugs 0.000 description 3
- URYYVOIYTNXXBN-OWOJBTEDSA-N trans-cyclooctene Chemical group C1CCC\C=C\CC1 URYYVOIYTNXXBN-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- ZYJTZBXHBFJSKE-UHFFFAOYSA-N 2-[4,10-bis(carboxymethyl)-1-oxa-4,7,10-triazacyclododec-7-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCOCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 ZYJTZBXHBFJSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 2
- SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N Ala-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- QQACQIHVWCVBBR-GVARAGBVSA-N Ala-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QQACQIHVWCVBBR-GVARAGBVSA-N 0.000 description 2
- AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N Ala-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 2
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N Arg-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- BEXGZLUHRXTZCC-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)CN=C(N)N BEXGZLUHRXTZCC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Ser Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N Arg-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- QLSRIZIDQXDQHK-RCWTZXSCSA-N Arg-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QLSRIZIDQXDQHK-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- VDCIPFYVCICPEC-FXQIFTODSA-N Asn-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VDCIPFYVCICPEC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N Asn-His-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- PNHQRQTVBRDIEF-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PNHQRQTVBRDIEF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- KNMRXHIAVXHCLW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)C(=O)O KNMRXHIAVXHCLW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- KNOGLZBISUBTFW-QRTARXTBSA-N Asp-Trp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KNOGLZBISUBTFW-QRTARXTBSA-N 0.000 description 2
- SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 2
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 2
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 102000012421 C-Type Natriuretic Peptide Human genes 0.000 description 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- 101800000060 C-type natriuretic peptide Proteins 0.000 description 2
- ZUHQCDZJPTXVCU-UHFFFAOYSA-N C1#CCCC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 Chemical compound C1#CCCC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZUHQCDZJPTXVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 2
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 2
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- 229940046168 CpG oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVYMKYUSZSVOAG-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O TVYMKYUSZSVOAG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N Cys-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- NIXHTNJAGGFBAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ser Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N NIXHTNJAGGFBAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 102400001329 Epiregulin Human genes 0.000 description 2
- 101800000155 Epiregulin Proteins 0.000 description 2
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 2
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- AJDMYLOISOCHHC-YVNDNENWSA-N Gln-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AJDMYLOISOCHHC-YVNDNENWSA-N 0.000 description 2
- RBWKVOSARCFSQQ-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Ser Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RBWKVOSARCFSQQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 2
- CLSDNFWKGFJIBZ-YUMQZZPRSA-N Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O CLSDNFWKGFJIBZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- UQHGAYSULGRWRG-WHFBIAKZSA-N Glu-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UQHGAYSULGRWRG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N Gly-Ala-Gly Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC([O-])=O UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- QPDUVFSVVAOUHE-XVKPBYJWSA-N Gly-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN)C(O)=O QPDUVFSVVAOUHE-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- MOJKRXIRAZPZLW-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MOJKRXIRAZPZLW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 2
- FRJIAZKQGSCKPQ-FSPLSTOPSA-N His-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 FRJIAZKQGSCKPQ-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 2
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 2
- FMRKUXFLLPKVPG-JYJNAYRXSA-N His-Gln-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O FMRKUXFLLPKVPG-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 2
- ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N His-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 2
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 2
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 description 2
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 description 2
- 101000679851 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 2
- SLQVFYWBGNNOTK-BYULHYEWSA-N Ile-Gly-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N SLQVFYWBGNNOTK-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- PARSHQDZROHERM-NHCYSSNCSA-N Ile-Lys-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)O)N PARSHQDZROHERM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- BBIXOODYWPFNDT-CIUDSAMLSA-N Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BBIXOODYWPFNDT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 2
- QPRQGENIBFLVEB-BJDJZHNGSA-N Leu-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O QPRQGENIBFLVEB-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ZJZNLRVCZWUONM-JXUBOQSCSA-N Leu-Thr-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZJZNLRVCZWUONM-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 description 2
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 2
- PNPYKQFJGRFYJE-GUBZILKMSA-N Lys-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNPYKQFJGRFYJE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- KNKHAVVBVXKOGX-JXUBOQSCSA-N Lys-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KNKHAVVBVXKOGX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- OWRUUFUVXFREBD-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OWRUUFUVXFREBD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- AZOFEHCPMBRNFD-BZSNNMDCSA-N Lys-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AZOFEHCPMBRNFD-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N Lys-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- YSZNURNVYFUEHC-BQBZGAKWSA-N Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YSZNURNVYFUEHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 2
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 2
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 2
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 description 2
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N N-L-arginyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCCN=C(N)N WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- FRPVPGRXUKFEQE-YDHLFZDLSA-N Phe-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O FRPVPGRXUKFEQE-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 2
- LLGTYVHITPVGKR-RYUDHWBXSA-N Phe-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O LLGTYVHITPVGKR-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- GPLWGAYGROGDEN-BZSNNMDCSA-N Phe-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPLWGAYGROGDEN-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N Phe-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- HFZNNDWPHBRNPV-KZVJFYERSA-N Pro-Ala-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HFZNNDWPHBRNPV-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N Pro-Arg-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- GLEOIKLQBZNKJZ-WDSKDSINSA-N Pro-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 GLEOIKLQBZNKJZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- VOZIBWWZSBIXQN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O VOZIBWWZSBIXQN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- BRJGUPWVFXKBQI-XUXIUFHCSA-N Pro-Leu-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BRJGUPWVFXKBQI-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N Pro-Pro-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- AFWBWPCXSWUCLB-WDSKDSINSA-N Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 AFWBWPCXSWUCLB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 101710120463 Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 2
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 238000003514 Retro-Michael reaction Methods 0.000 description 2
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 2
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 2
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTWGOQRNRFHFQD-JBDRJPRFSA-N Ser-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WTWGOQRNRFHFQD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N Ser-Asn-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- RDFQNDHEHVSONI-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RDFQNDHEHVSONI-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- PBUXMVYWOSKHMF-WDSKDSINSA-N Ser-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO PBUXMVYWOSKHMF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- PPQRSMGDOHLTBE-UWVGGRQHSA-N Ser-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PPQRSMGDOHLTBE-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- NQZFFLBPNDLTPO-DLOVCJGASA-N Ser-Phe-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CO)N NQZFFLBPNDLTPO-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- VLMIUSLQONKLDV-HEIBUPTGSA-N Ser-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VLMIUSLQONKLDV-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 2
- ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N Ser-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 2
- ILVGMCVCQBJPSH-WDSKDSINSA-N Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO ILVGMCVCQBJPSH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- UKKROEYWYIHWBD-ZKWXMUAHSA-N Ser-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UKKROEYWYIHWBD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 2
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N Thr-Ala-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N 0.000 description 2
- UKBSDLHIKIXJKH-HJGDQZAQSA-N Thr-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UKBSDLHIKIXJKH-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- IOWJRKAVLALBQB-IWGUZYHVSA-N Thr-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O IOWJRKAVLALBQB-IWGUZYHVSA-N 0.000 description 2
- IMULJHHGAUZZFE-MBLNEYKQSA-N Thr-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IMULJHHGAUZZFE-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 2
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 description 2
- YKRQRPFODDJQTC-CSMHCCOUSA-N Thr-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YKRQRPFODDJQTC-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 2
- WRUWXBBEFUTJOU-XGEHTFHBSA-N Thr-Met-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O WRUWXBBEFUTJOU-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N Thr-Ser-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 2
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 2
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N Trp-Asn-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- TYYLDKGBCJGJGW-WMZOPIPTSA-N Trp-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 2
- UGFOSENEZHEQKX-PJODQICGSA-N Trp-Val-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UGFOSENEZHEQKX-PJODQICGSA-N 0.000 description 2
- XQMGDVVKFRLQKH-BBRMVZONSA-N Trp-Val-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O)=CNC2=C1 XQMGDVVKFRLQKH-BBRMVZONSA-N 0.000 description 2
- BABINGWMZBWXIX-BPUTZDHNSA-N Trp-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N BABINGWMZBWXIX-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 2
- BVOCLAPFOBSJHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Cys-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O BVOCLAPFOBSJHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- QJKMCQRFHJRIPU-XDTLVQLUSA-N Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 QJKMCQRFHJRIPU-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 2
- GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N Tyr-Leu-Ala Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=C(O)C=C1 GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 2
- NSGZILIDHCIZAM-KKUMJFAQSA-N Tyr-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N NSGZILIDHCIZAM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N Tyr-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- LDKDSFQSEUOCOO-RPTUDFQQSA-N Tyr-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LDKDSFQSEUOCOO-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 2
- BMPPMAOOKQJYIP-WMZOPIPTSA-N Tyr-Trp Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C([O-])=O)C1=CC=C(O)C=C1 BMPPMAOOKQJYIP-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 2
- ZYVAAYAOTVJBSS-GMVOTWDCSA-N Tyr-Trp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZYVAAYAOTVJBSS-GMVOTWDCSA-N 0.000 description 2
- RZAGEHHVNYESNR-RNXOBYDBSA-N Tyr-Trp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RZAGEHHVNYESNR-RNXOBYDBSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGKDVLSDNSTLFA-UMNHJUIQSA-N Val-Gln-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N AGKDVLSDNSTLFA-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 2
- VCAWFLIWYNMHQP-UKJIMTQDSA-N Val-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VCAWFLIWYNMHQP-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 2
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- BCBFMJYTNKDALA-UFYCRDLUSA-N Val-Phe-Phe Chemical compound N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O BCBFMJYTNKDALA-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 2
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N Val-Ser-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 2
- QHSSPPHOHJSTML-HOCLYGCPSA-N Val-Trp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)NCC(=O)O)N QHSSPPHOHJSTML-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 2
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 2
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 2
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 238000010461 azide-alkyne cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- CXQCLLQQYTUUKJ-ALWAHNIESA-N beta-D-GalpNAc-(1->4)-[alpha-Neup5Ac-(2->8)-alpha-Neup5Ac-(2->3)]-beta-D-Galp-(1->4)-beta-D-Glcp-(1<->1')-Cer(d18:1/18:0) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 CXQCLLQQYTUUKJ-ALWAHNIESA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 2
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 2
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 2
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 2
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 2
- CKDDRHZIAZRDBW-UHFFFAOYSA-N henicosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O CKDDRHZIAZRDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N heptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQHJDPROMQRDLA-UHFFFAOYSA-N hexadecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QQHJDPROMQRDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 102000056982 human CD33 Human genes 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 2
- ISYWECDDZWTKFF-UHFFFAOYSA-N nonadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O ISYWECDDZWTKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical group C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 108010024607 phenylalanylalanine Proteins 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 description 2
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 2
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQHCYKULIHKCEB-UHFFFAOYSA-N tetradecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCC(O)=O HQHCYKULIHKCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000003970 toll like receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- XEZVDURJDFGERA-UHFFFAOYSA-N tricosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XEZVDURJDFGERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N tridecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 230000004572 zinc-binding Effects 0.000 description 2
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N 0.000 description 1
- MUVQIIBPDFTEKM-IUYQGCFVSA-N (2r,3s)-2-aminobutane-1,3-diol Chemical group C[C@H](O)[C@H](N)CO MUVQIIBPDFTEKM-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- VOUUHEHYSHWUHG-UWVGGRQHSA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VOUUHEHYSHWUHG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- MCEHFIXEKNKSRW-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[[3,5-dichloro-4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=C(Cl)C=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1Cl MCEHFIXEKNKSRW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- BQCIDUSAKPWEOX-UHFFFAOYSA-N 1,1-Difluoroethene Chemical compound FC(F)=C BQCIDUSAKPWEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXBERJDEUDDMX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5-tetrazine Chemical compound C1=NC=NN=N1 ZFXBERJDEUDDMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJMXYRLEDBSLT-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrazine Chemical compound C1=NN=CN=N1 HTJMXYRLEDBSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWQQELWGJDXCFT-PNHWDRBUSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-ethynylimidazole-4-carboxamide Chemical compound C#CC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SWQQELWGJDXCFT-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- FHJATBIERQTCTN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-2-(ethylaminomethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CNCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 FHJATBIERQTCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEMYAXKYCOBYOJ-OAGWZNDDSA-N 125354-16-7 Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 LEMYAXKYCOBYOJ-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- QRZUPJILJVGUFF-UHFFFAOYSA-N 2,8-dibenzylcyclooctan-1-one Chemical compound C1CCCCC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 QRZUPJILJVGUFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAOYPHGXHKUTHC-KRWDZBQOSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-isothiocyanatophenyl)propyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)C[C@@H](N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 VAOYPHGXHKUTHC-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-isothiocyanatophenyl)propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSPOQCXMGPDIHI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n,n-dipropyl-8-[4-(pyrrolidine-1-carbonyl)phenyl]-3h-1-benzazepine-4-carboxamide Chemical compound C1=C2N=C(N)CC(C(=O)N(CCC)CCC)=CC2=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 QSPOQCXMGPDIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical group NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUZVMHXDRSBKX-UHFFFAOYSA-N 2-decylpropanedioic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)=O HCUZVMHXDRSBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBJCTWMARHHQD-UHFFFAOYSA-N 2-heptadecylpropanedioic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)=O BTBJCTWMARHHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDKKZZVTWHVMC-UHFFFAOYSA-N 2-hexadecylpropanedioic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)=O MVDKKZZVTWHVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMTKGALBDOEZCA-UHFFFAOYSA-N 2-tetradecylpropanedioic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)=O SMTKGALBDOEZCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMRCTEPOPAZMMN-UHFFFAOYSA-N 2-undecylpropanedioic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)=O WMRCTEPOPAZMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXFUBAAEKCHBQY-UHFFFAOYSA-N 3-[hydroxy(methyl)phosphoryl]propanoic acid Chemical compound CP(O)(=O)CCC(O)=O QXFUBAAEKCHBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSGVKWWVXWSJT-ATVHPVEESA-N 5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC=1NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C(C)C=1C(=O)NCCN1CCCC1 SRSGVKWWVXWSJT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- XWFUOIKKJWHUTQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyltetrazine Chemical compound CC1=CN=NN=N1 XWFUOIKKJWHUTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 6-Ketone, O18-Me-Ussuriedine Natural products CC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- 102400001318 Adrenomedullin Human genes 0.000 description 1
- 101800004616 Adrenomedullin Proteins 0.000 description 1
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WDIYWDJLXOCGRW-ACZMJKKPSA-N Ala-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WDIYWDJLXOCGRW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- MVBWLRJESQOQTM-ACZMJKKPSA-N Ala-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MVBWLRJESQOQTM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- GGNHBHYDMUDXQB-KBIXCLLPSA-N Ala-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N GGNHBHYDMUDXQB-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N Ala-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- LSMDIAAALJJLRO-XQXXSGGOSA-N Ala-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LSMDIAAALJJLRO-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- 102100035248 Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 102100034282 Ankyrin repeat domain-containing protein 23 Human genes 0.000 description 1
- 108010049777 Ankyrins Proteins 0.000 description 1
- 102000008102 Ankyrins Human genes 0.000 description 1
- OISWSORSLQOGFV-AVGNSLFASA-N Arg-Met-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OISWSORSLQOGFV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CQMQJWRCRQSBAF-BPUTZDHNSA-N Asn-Arg-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N CQMQJWRCRQSBAF-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N Asn-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VAWNQIGQPUOPQW-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VAWNQIGQPUOPQW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- NALWOULWGHTVDA-UWVGGRQHSA-N Asp-Tyr Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NALWOULWGHTVDA-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100002068 Bacillus subtilis (strain 168) araR gene Proteins 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000049320 CD36 Human genes 0.000 description 1
- 108010045374 CD36 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000004612 Calcium-Transporting ATPases Human genes 0.000 description 1
- 108010017954 Calcium-Transporting ATPases Proteins 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMGYKKMPNATWHP-UHFFFAOYSA-N Cyperquat Chemical compound C1=C[N+](C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FMGYKKMPNATWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOZBJZBKFHOYHL-AVGNSLFASA-N Cys-Glu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O AOZBJZBKFHOYHL-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LVNMAAGSAUGNIC-BQBZGAKWSA-N Cys-His Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 LVNMAAGSAUGNIC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- YXQDRIRSAHTJKM-IMJSIDKUSA-N Cys-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YXQDRIRSAHTJKM-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- CMYVIUWVYHOLRD-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CMYVIUWVYHOLRD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- KVCJEMHFLGVINV-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Asn Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KVCJEMHFLGVINV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- 108020001019 DNA Primers Proteins 0.000 description 1
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 1
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 description 1
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- YJIUYQKQBBQYHZ-ACZMJKKPSA-N Gln-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YJIUYQKQBBQYHZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- IXFVOPOHSRKJNG-LAEOZQHASA-N Gln-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IXFVOPOHSRKJNG-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- UVAOVENCIONMJP-GUBZILKMSA-N Gln-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UVAOVENCIONMJP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PNENQZWRFMUZOM-DCAQKATOSA-N Gln-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PNENQZWRFMUZOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N Gln-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DOMHVQBSRJNNKD-ZPFDUUQYSA-N Gln-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DOMHVQBSRJNNKD-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N Gln-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- XXCDTYBVGMPIOA-FXQIFTODSA-N Glu-Asp-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XXCDTYBVGMPIOA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DVLZZEPUNFEUBW-AVGNSLFASA-N Glu-His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N DVLZZEPUNFEUBW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WVYJNPCWJYBHJG-YVNDNENWSA-N Glu-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WVYJNPCWJYBHJG-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- OCDLPQDYTJPWNG-YUMQZZPRSA-N Gly-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)CN OCDLPQDYTJPWNG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- DHDOADIPGZTAHT-YUMQZZPRSA-N Gly-Glu-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DHDOADIPGZTAHT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- POJJAZJHBGXEGM-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN POJJAZJHBGXEGM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102100030595 HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Human genes 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- SKYULSWNBYAQMG-IHRRRGAJSA-N His-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SKYULSWNBYAQMG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- UXSATKFPUVZVDK-KKUMJFAQSA-N His-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N UXSATKFPUVZVDK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YBDOQKVAGTWZMI-XIRDDKMYSA-N His-Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)N YBDOQKVAGTWZMI-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 101001022185 Homo sapiens Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000757160 Homo sapiens Aminopeptidase N Proteins 0.000 description 1
- 101000780120 Homo sapiens Ankyrin repeat domain-containing protein 23 Proteins 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101001082627 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 description 1
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 101001078143 Homo sapiens Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 1
- 101001015004 Homo sapiens Integrin beta-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000608935 Homo sapiens Leukosialin Proteins 0.000 description 1
- 101100495232 Homo sapiens MS4A1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZPIKDWQVRTATP-SYWGBEHUSA-N Ile-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 WZPIKDWQVRTATP-SYWGBEHUSA-N 0.000 description 1
- QYZYJFXHXYUZMZ-UGYAYLCHSA-N Ile-Asn-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N QYZYJFXHXYUZMZ-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- QIHJTGSVGIPHIW-QSFUFRPTSA-N Ile-Asn-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N QIHJTGSVGIPHIW-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- PFPUFNLHBXKPHY-HTFCKZLJSA-N Ile-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PFPUFNLHBXKPHY-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- UWBDLNOCIDGPQE-GUBZILKMSA-N Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN UWBDLNOCIDGPQE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- JODPUDMBQBIWCK-GHCJXIJMSA-N Ile-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JODPUDMBQBIWCK-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- WXLYNEHOGRYNFU-URLPEUOOSA-N Ile-Thr-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N WXLYNEHOGRYNFU-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- OMDWJWGZGMCQND-CFMVVWHZSA-N Ile-Tyr-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N OMDWJWGZGMCQND-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- YWCJXQKATPNPOE-UKJIMTQDSA-N Ile-Val-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N YWCJXQKATPNPOE-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 1
- FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N Insulin degludec Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N 0.000 description 1
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 1
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 1
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 1
- 102100032999 Integrin beta-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 102000008238 LHRH Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010021290 LHRH Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- JKGHDYGZRDWHGA-SRVKXCTJSA-N Leu-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JKGHDYGZRDWHGA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N Leu-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PDQDCFBVYXEFSD-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PDQDCFBVYXEFSD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RTIRBWJPYJYTLO-MELADBBJSA-N Leu-Lys-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N RTIRBWJPYJYTLO-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- POMXSEDNUXYPGK-IHRRRGAJSA-N Leu-Met-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N POMXSEDNUXYPGK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039564 Leukosialin Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-PJXZDTQASA-N Leurosidine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-PJXZDTQASA-N 0.000 description 1
- LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N Leurosine Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N 0.000 description 1
- LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N Leurosine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@]6(CC)O[C@@H]6[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N 0.000 description 1
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 description 1
- CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SWWCDAGDQHTKIE-RHYQMDGZSA-N Lys-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SWWCDAGDQHTKIE-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- YVSHZSUKQHNDHD-KKUMJFAQSA-N Lys-Asn-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N YVSHZSUKQHNDHD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N Lys-Gly-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- UWHCKWNPWKTMBM-WDCWCFNPSA-N Lys-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O UWHCKWNPWKTMBM-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 1
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 1
- OGAZPKJHHZPYFK-GARJFASQSA-N Met-Glu-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OGAZPKJHHZPYFK-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 1
- 101100346932 Mus musculus Muc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- ACHQFNGCBWWVRR-UHFFFAOYSA-N NOPO Chemical compound NOPO ACHQFNGCBWWVRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- QZYPLCPZHWDJHF-UHFFFAOYSA-N O[PH2]=O.C1CNCCNCCN1 Chemical compound O[PH2]=O.C1CNCCNCCN1 QZYPLCPZHWDJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108010077077 Osteonectin Proteins 0.000 description 1
- 102000009890 Osteonectin Human genes 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N Phe-Ile-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 1
- ZTVSVSFBHUVYIN-UFYCRDLUSA-N Phe-Tyr-Met Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 ZTVSVSFBHUVYIN-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- SSSFPISOZOLQNP-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SSSFPISOZOLQNP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DWGFLKQSGRUQTI-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DWGFLKQSGRUQTI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 108010048233 Procalcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 229940127395 Ribonucleotide Reductase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- BKOKTRCZXRIQPX-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BKOKTRCZXRIQPX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N Ser-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- IFLVBVIYADZIQO-DCAQKATOSA-N Ser-Met-Lys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N IFLVBVIYADZIQO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BSXKBOUZDAZXHE-CIUDSAMLSA-N Ser-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BSXKBOUZDAZXHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SOACHCFYJMCMHC-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O SOACHCFYJMCMHC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N Thapsigargin Natural products CCCCCCCC(=O)OC1C(OC(O)C(=C/C)C)C(=C2C3OC(=O)C(C)(O)C3(O)C(CC(C)(OC(=O)C)C12)OC(=O)CCC)C HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N Thr-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 1
- UZJDBCHMIQXLOQ-HEIBUPTGSA-N Thr-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O UZJDBCHMIQXLOQ-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- VGYVVSQFSSKZRJ-OEAJRASXSA-N Thr-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)CC1=CC=CC=C1 VGYVVSQFSSKZRJ-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- BDYBHQWMHYDRKJ-UNQGMJICSA-N Thr-Phe-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N)O BDYBHQWMHYDRKJ-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- 239000003819 Toceranib Substances 0.000 description 1
- 229940123384 Toll-like receptor (TLR) agonist Drugs 0.000 description 1
- YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N Treosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)COS(C)(=O)=O YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- AIISTODACBDQLW-WDSOQIARSA-N Trp-Leu-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 AIISTODACBDQLW-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- NESIQDDPEFTWAH-BPUTZDHNSA-N Trp-Met-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NESIQDDPEFTWAH-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 101710181056 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Proteins 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035896 Twin-reversed arterial perfusion sequence Diseases 0.000 description 1
- QJBWZNTWJSZUOY-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QJBWZNTWJSZUOY-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- GITNQBVCEQBDQC-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GITNQBVCEQBDQC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-M Vaccenic acid Natural products CCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC([O-])=O UWHZIFQPPBDJPM-FPLPWBNLSA-M 0.000 description 1
- 235000021322 Vaccenic acid Nutrition 0.000 description 1
- IQQYYFPCWKWUHW-YDHLFZDLSA-N Val-Asn-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N IQQYYFPCWKWUHW-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- GBESYURLQOYWLU-LAEOZQHASA-N Val-Glu-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N GBESYURLQOYWLU-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N Val-Leu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- GVRKWABULJAONN-VQVTYTSYSA-N Val-Thr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GVRKWABULJAONN-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 1
- TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N Val-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- JXWGBRRVTRAZQA-ULQDDVLXSA-N Val-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N JXWGBRRVTRAZQA-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 1
- NBLHOLNNKJBEDC-XOGQCRKLSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-2-[(2r,3s,4s,5s,6s)-2-[(1r,2s)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[[(2r,3s,4s)-5-[[(2s,3r)-1-[2-[4-[4-[4-(diaminomethylideneamino)butylcarbamoyl]-1,3-th Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCN=C(N)N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C NBLHOLNNKJBEDC-XOGQCRKLSA-N 0.000 description 1
- DULZJSBFYXKCJG-UHFFFAOYSA-M [OH-].[Si+4].CN(C)CCC[Si](C)(C)[O-].c1ccc2c3nc(nc4[n-]c(nc5nc(nc6[n-]c(n3)c3ccccc63)c3ccccc53)c3ccccc43)c2c1 Chemical compound [OH-].[Si+4].CN(C)CCC[Si](C)(C)[O-].c1ccc2c3nc(nc4[n-]c(nc5nc(nc6[n-]c(n3)c3ccccc63)c3ccccc53)c3ccccc43)c2c1 DULZJSBFYXKCJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N ac1l29ym Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- ULCUCJFASIJEOE-NPECTJMMSA-N adrenomedullin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ULCUCJFASIJEOE-NPECTJMMSA-N 0.000 description 1
- 210000002945 adventitial reticular cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 101150044616 araC gene Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- HQMRIBYCTLBDAK-UHFFFAOYSA-M bis(2-methylpropyl)alumanylium;chloride Chemical compound CC(C)C[Al](Cl)CC(C)C HQMRIBYCTLBDAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- NBLHOLNNKJBEDC-UHFFFAOYSA-N bleomycin B2 Natural products N=1C(C=2SC=C(N=2)C(=O)NCCCCN=C(N)N)=CSC=1CCNC(=O)C(C(O)C)NC(=O)C(C)C(O)C(C)NC(=O)C(C(OC1C(C(O)C(O)C(CO)O1)OC1C(C(OC(N)=O)C(O)C(CO)O1)O)C=1NC=NC=1)NC(=O)C1=NC(C(CC(N)=O)NCC(N)C(N)=O)=NC(N)=C1C NBLHOLNNKJBEDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000012094 cell viability reagent Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012650 click reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229950007258 crisnatol Drugs 0.000 description 1
- SBRXTSOCZITGQG-UHFFFAOYSA-N crisnatol Chemical compound C1=CC=C2C(CNC(CO)(CO)C)=CC3=C(C=CC=C4)C4=CC=C3C2=C1 SBRXTSOCZITGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N docosahexaenoic acid (DHA) Natural products COC(=O)C(C)NOCC1=CC=CC=C1 KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N ethyl (z)-3-(methylamino)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)NC FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940124670 gardiquimod Drugs 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 108010020688 glycylhistidine Proteins 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 description 1
- 102000052645 human CD38 Human genes 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000002766 immunoenhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002348 inosinate dehydrogenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 description 1
- 108010050259 insulin degludec Proteins 0.000 description 1
- 229960003948 insulin detemir Drugs 0.000 description 1
- 229960002869 insulin glargine Drugs 0.000 description 1
- 229960002068 insulin lispro Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- YAQXGBBDJYBXKL-UHFFFAOYSA-N iron(2+);1,10-phenanthroline;dicyanide Chemical compound [Fe+2].N#[C-].N#[C-].C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1.C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 YAQXGBBDJYBXKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078274 isoleucylvaline Proteins 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006122 isoprenylation Effects 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 1
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021190 leftovers Nutrition 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 108010090333 leucyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N levemir Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)C(C)C)CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-UHFFFAOYSA-N methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000013365 molecular weight analysis method Methods 0.000 description 1
- 229950007627 motolimod Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- QFEQUQOYWKZOOV-UHFFFAOYSA-N n-(3-azidopropyl)-2-iodoacetamide Chemical compound ICC(=O)NCCCN=[N+]=[N-] QFEQUQOYWKZOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 1
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 1
- 229950005751 ocrelizumab Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005473 octanoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 101710135378 pH 6 antigen Proteins 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L pemetrexed(2-) Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- CWCXERYKLSEGEZ-KDKHKZEGSA-N procalcitonin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CSSC1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 CWCXERYKLSEGEZ-KDKHKZEGSA-N 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical group SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 1
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N ricinelaidic acid Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C\CCCCCCCC(O)=O WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N 0.000 description 1
- 229960003656 ricinoleic acid Drugs 0.000 description 1
- FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N ricinoleic acid Natural products CCCCCCC(O[Si](C)(C)C)CC=CCCCCCCCC(=O)OC FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 1
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003441 suberic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N thapsigargin Chemical compound CCCC(=O)O[C@H]1C[C@](C)(OC(C)=O)[C@H]2[C@H](OC(=O)CCCCCCC)[C@@H](OC(=O)C(\C)=C/C)C(C)=C2[C@@H]2OC(=O)[C@@](C)(O)[C@]21O IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960003723 tiazofurine Drugs 0.000 description 1
- FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N tiazofurine Chemical compound NC(=O)C1=CSC([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=N1 FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229960005048 toceranib Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- UWHZIFQPPBDJPM-BQYQJAHWSA-N trans-vaccenic acid Chemical compound CCCCCC\C=C\CCCCCCCCCC(O)=O UWHZIFQPPBDJPM-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 229960003181 treosulfan Drugs 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- DXNCZXXFRKPEPY-UHFFFAOYSA-N tridecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCC(O)=O DXNCZXXFRKPEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010079202 tyrosyl-alanyl-cysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940006486 zinc cation Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Abstract
Description
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯBACKGROUND OF THE INVENTION
1. ОБЛАСТЬТЕХНИКИ1. FIELD OF TECHNOLOGY
Настоящее изобретение относится к составным полипептидам, имеющим металлсвязывающий мотив, который представляет собой короткий олигопептид, способный образовывать комплекс с катионом цинка.The present invention relates to composite polypeptides having a metal-binding motif, which is a short oligopeptide capable of complexing with a zinc cation.
2. ОПИСАНИЕ РОДСТВЕННОГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ2. DESCRIPTION OF RELATED ART
Биоконъюгация является методом, используемым для образования ковалентной связи между биомолекулой и другой молекулой, которая может быть или не быть биомолекулой. Биомолекулы обычно относятся к молекулам, присутствующим в организмах и необходимым для биологического процесса. Биомолекулы включают природные или синтетические полипептиды или белки, углеводы, липиды, нуклеиновые кислоты, и метаболиты.Bioconjugation is a technique used to form a covalent bond between a biomolecule and another molecule, which may or may not be a biomolecule. Biomolecules generally refer to molecules present in organisms that are essential for a biological process. Biomolecules include natural or synthetic polypeptides or proteins, carbohydrates, lipids, nucleic acids, and metabolites.
Концепция вооружения антител или фрагментов антител с токсинами(т.е., конъюгаты антитело-токсин или “ATCs”), цитотоксическими препаратами (т.е., конъюгаты антитело-лекарственное средство или “ADCs”), и радионуклидами (т.е., конъюгаты антитело-радионуклид или “ARCs”) возникла в 1970 г. Синтез таких биоконъюгатов часто включает реакции конъюгации, такие как связывание доступных на поверхности остатков лизина, цистеина или тирозина, и модификации доступных на поверхности остатков лизина или триптофана или N- и C-концах. Тем не менее, вышеупомянутые аминокислотные остатки в большом количестве присутствуют в исходном антителе, и реакция конъюгация обычно является случайным процессом. Как следствие, реакции конъюгации не хватает хемоселективности и эффективности, и она часто приводит к гетерогенным продуктам. Например, предыдущие исследования huN901-DM1, иммуноконъюгата майтанзиноид-моноклональное антитело, показало, что образец лизин-конъюгированного ADС, содержит ADC с различным соотношением лекарственного средства к антителу (DAR) в диапазоне от 0 до 6 и возможно содержит более чем 4,5 миллионов уникальных молекул.The concept of weaponizing antibodies or antibody fragments with toxins (i.e., antibody-toxin conjugates or “ATCs”), cytotoxic drugs (i.e., antibody-drug conjugates or “ADCs”), and radionuclides (i.e. , antibody-radionuclide conjugates or “ARCs”) originated in 1970. The synthesis of such bioconjugates often involves conjugation reactions such as binding of surface accessible lysine, cysteine or tyrosine residues, and modifications of surface accessible lysine or tryptophan or N- and C residues - ends. However, the above-mentioned amino acid residues are present in large quantities in the parent antibody, and the conjugation reaction is usually a random process. As a consequence, the conjugation reaction lacks chemoselectivity and efficiency and often results in heterogeneous products. For example, previous studies of huN901-DM1, a maytansinoid-monoclonal antibody immunoconjugate, showed that a sample of lysine-conjugated ADC contained ADCs with varying drug-to-antibody ratios (DAR) ranging from 0 to 6 and possibly containing more than 4.5 million unique molecules.
Ввиду вышеизложенного, существует возрастающая потребность в стратегиях конъюгации, которые помогут эффективно конъюгировать функциональный элемент со специальным сайтом биомолекулы, в частности, с молекулой на основе пептида. Считается, что настоящее изобретение является ответом на эту потребность.In view of the above, there is an increasing need for conjugation strategies that will effectively conjugate a functional element to a specific site on a biomolecule, in particular a peptide-based molecule. It is believed that the present invention is a response to this need.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
Следующее представляет упрощенное изложение сущности изобретения, чтобы предоставить базовое понимание читателю. Сущность изобретения не является обширным обзором раскрытия изобретения, и оно не идентифицирует ключевые/критические элементы настоящего изобретения или очерчивает объем настоящего изобретения. Его единственная цель состоит в том, чтобы представить некоторые концепции, раскрытые в настоящем описании в упрощенной форме, в качестве вступления к более подробному описанию, которое будет представлено позже.The following presents a simplified summary of the invention to provide a basic understanding to the reader. The Summary of the Invention is not a broad overview of the disclosure of the invention, and it does not identify key/critical elements of the present invention or delineate the scope of the present invention. Its sole purpose is to introduce some of the concepts disclosed herein in a simplified form as a prelude to the more detailed description that will be presented later.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к металлсвязывающему мотиву, который способен образовывать комплекс с ионом цинка в подходящих условиях.In one aspect, the present invention provides a metal-binding motif that is capable of complexing with a zinc ion under suitable conditions.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, металлсвязывающий мотив содержит аминокислотную последовательность CX1X2HA (SEQIDNo.1) в порядке от N-конца к C-концу, или в порядке от C-конца к N-концу, где X1 представляет собой глицин или пролин, а X2 представляет собой глицин или аланин, и металлсвязывающий мотив расположен на N- или C-конце родительского полипептида. Иллюстративные примеры металлсвязывающих мотивов включают, но не ограничиваются ими, CGGHA (SEQIDNo. 2), CPGHA (SEQIDNo. 3), CGAHA (SEQIDNo. 4), CPAHA (SEQIDNo. 5), GCGGHA (SEQIDNo. 6), ACPGHA (SEQIDNo. 7), и GCPGHA (SEQIDNo. 8).According to one embodiment of the present invention, the metal binding motif comprises the amino acid sequence CX 1 X 2 HA (SEQIDNo.1) in order from N-terminus to C-terminus, or in order from C-terminus to N-terminus, where X 1 represents glycine or proline, and X 2 represents glycine or alanine, and the metal binding motif is located at the N- or C-terminus of the parent polypeptide. Illustrative examples of metal-binding motifs include, but are not limited to, CGGHA (SEQIDNo. 2), CPGHA (SEQIDNo. 3), CGAHA (SEQIDNo. 4), CPAHA (SEQIDNo. 5), GCGGHA (SEQIDNo. 6), ACPGHA (SEQIDNo. 6). 7), and GCPGHA (SEQIDNo. 8).
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на составной полипептид, который содержит металлсвязывающий мотив в соответствии с вышеупомянутым аспектом/ вариантом осуществления. Таким образом, составной полипептид способен образовывать комплекс с ионом металла (например, ионом цинка) через металлсвязывающий мотив при подходящих условиях. Таким образом, сульфгидрильная группа остатка цистеина в комплексе с ионом металла является более реакционно способной, чем сульфгидрильная группа остатка цистеина без образования комплекса с ионом металла. Как можно определить, указанный комплекс может подвергаться химической конъюгации с другим химическим соединением или биомолекулой сайт-специфичным образом, тем самым образуя биоконъюгат.In another aspect, the present invention is directed to a composite polypeptide that contains a metal binding motif in accordance with the above aspect/embodiment. Thus, the composite polypeptide is capable of forming a complex with a metal ion (eg, zinc ion) through a metal-binding motif under suitable conditions. Thus, the sulfhydryl group of a cysteine residue complexed with a metal ion is more reactive than the sulfhydryl group of a cysteine residue without complexation with the metal ion. As can be determined, the complex may undergo chemical conjugation with another chemical compound or biomolecule in a site-specific manner, thereby forming a bioconjugate.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, составной полипептид включает родительский полипептид и металлсвязывающий мотив, расположенный на N- или C-конце родительского полипептида. В некоторых необязательных примерах существует последовательность от 1 до 10 остатков глицина между родительским пептидом и металлсвязывающим мотивом, тогда как в других примерах, настоящий металлсвязывающий мотив предшествует или следует за родительским полипептидом полностью.In accordance with one embodiment of the present invention, the composite polypeptide includes a parent polypeptide and a metal binding motif located at the N- or C-terminus of the parent polypeptide. In some optional examples, there is a sequence of 1 to 10 glycine residues between the parent peptide and the metal binding motif, while in other examples, the actual metal binding motif precedes or follows the parent polypeptide entirely.
В еще одном аспекте один или несколько функциональных элементов могут быть ковалентно конъюгированы с составным полипептидом в соответствии с указанным выше аспектом/вариантами настоящего изобретения путем взаимодействия с сульфгидрильной (SH) группой остатка цистеина в металлсвязывающем мотиве составного полипептида, тем самым образуя молекулярную конструкцию (или биоконъюгат).In yet another aspect, one or more functional elements can be covalently conjugated to a composite polypeptide in accordance with the above aspect/variants of the present invention by reacting with the sulfhydryl (SH) group of a cysteine residue in the metal-binding motif of the composite polypeptide, thereby forming a molecular construct (or bioconjugate ).
Согласно необязательным вариантам осуществления настоящего изобретения, SH-реакционоспособная группа представляет собой малеимидную, иодацетильную, бромацетильную, винилсульфонильную, моносульфонильную, метилсульфонил бензотиазолую, или 2-пиридилтиольную группу.In optional embodiments of the present invention, the SH-reactive group is a maleimide, iodoacetyl, bromoacetyl, vinylsulfonyl, monosulfonyl, methylsulfonylbenzothiazole, or 2-pyridylthiol group.
В некоторых необязательных вариантах реализации составной полипептид находится в димерной форме; например, составной полипептид может включать часть Fc области, F(ab’)2, или антитела. В этих случаях каждая составная полипептидная цепь имеет один функциональный элемент, конъюгированный с ней.In some optional embodiments, the composite polypeptide is in dimeric form; for example, the composite polypeptide may include part of an Fc region, F(ab') 2 , or an antibody. In these cases, each constituent polypeptide chain has one functional element conjugated to it.
Согласно различным вариантам осуществления настоящего изобретения, функциональный элемент представляет собой объект малой молекулы, способный вызывать терапевтический эффект. Например, объект малой молекулы может быть цитотоксическим препаратом, агонистом толл-подобного рецептора, или хелатором комплексе с радиоактивным нуклидом. Альтернативно, функциональный элемент представляет собой цепь жирной кислоты, способную модифицировать фармакокинетический профиль родительского полипептида или молекулярной конструкции в целом.According to various embodiments of the present invention, the functional element is a small molecule entity capable of causing a therapeutic effect. For example, the small molecule entity may be a cytotoxic drug, a toll-like receptor agonist, or a chelator complexed with a radioactive nuclide. Alternatively, the functional element is a fatty acid chain capable of modifying the pharmacokinetic profile of the parent polypeptide or the molecular construct as a whole.
Альтернативно, функциональный элемент находится в форме линкерного звена (также называемого, как “связка”). Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения линкерное звено содержит центральное ядро и множество нацеливающих, эффекторных или фармакокинетический элементов.Alternatively, the functional element is in the form of a linker unit (also referred to as a “ligament”). In some embodiments of the present invention, the linker unit comprises a central core and a plurality of targeting, effector, or pharmacokinetic elements.
В частности, центральное ядро содержит от 2 до 10 остатков лизина (К). Любые два К остатка примыкают друг к другу или разделены наполнителем. В некоторых случаях,SH-реакционноспособная группа связана с первым или последним остатком K центрального ядра путем образования с ним амидной связи. В других случаях, центральное ядро дополнительно содержит концевой спейсер, а SH-реакционноспособная группа связана с концевым аминокислотным остатком концевого спейсера, образуя с ним амидную связь. Концевые спейсеры могут представлять собой N-концевой спейсер, связанный с N-концом первого K остатка или C-концевым спейсером, связанным с C-концом последнего K остатка. Каждый из наполнителей и концевых спейсеров содержит, независимо, (1) от 1 до 12 K аминокислотных остатка, отличных от К, или (2) ПЭГилированную аминокислоту, имеющую от 1 до 12 повторов звена этиленгликоля (EG).In particular, the central core contains from 2 to 10 lysine (K) residues. Any two K residues are adjacent to each other or separated by a filler. In some cases, the SH-reactive group is linked to the first or last K residue of the central core by forming an amide bond with it. In other cases, the central core further contains a terminal spacer, and the SH-reactive group is linked to the terminal amino acid residue of the terminal spacer, forming an amide bond with it. Terminal spacers may be an N-terminal spacer linked to the N-terminus of the first K residue or a C-terminal spacer linked to the C-terminus of the last K residue. Each of the fillers and terminal spacers contains, independently, (1) from 1 to 12 K amino acid residues other than K, or (2) a PEGylated amino acid having from 1 to 12 ethylene glycol (EG) unit repeats.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения центральное ядро несет локальный отрицательный заряд в или рядом с аминокислотным остатком, связанным с SH-реакционноспособной группой. Например, локальный отрицательный заряд присутствует в пределах первых 5-15 аминокислотных остатков внутри аминокислотного остатка, начиная с аминокислотного остатка, связанного с SH-реакционноспособной группой. В частности, локальный отрицательный заряд присутствует в первых 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 аминокислотных остатках, начиная с аминокислотного остатка, связанного с SH-реакционноспособной группой. Локальный отрицательный заряд может передаваться путем включения одного или нескольких отрицательно заряженных аминокислотных остатков при pH=7, таких как остаток аспартата (D) и глутамата (E). Альтернативно, ядро может быть конъюгировано с множеством отрицательно заряженных эффекторных элементов.In some embodiments of the present invention, the central core carries a local negative charge at or adjacent to the amino acid residue associated with the SH-reactive group. For example, a local negative charge is present within the first 5-15 amino acid residues within an amino acid residue, starting with the amino acid residue associated with the SH-reactive group. In particular, a local negative charge is present in the first 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15 amino acid residues, starting with the amino acid residue associated with the SH-reactive group. Local negative charge can be imparted by the incorporation of one or more negatively charged amino acid residues at pH=7, such as aspartate (D) and glutamate (E) residues. Alternatively, the core may be conjugated to a variety of negatively charged effector elements.
В некоторых примерах, каждый нацеливающий, эффекторный или фармакокинетический элемент связан с К остатком ядра посредством образования амидной связи с ε-аминогруппой К остатка. В некоторых других случаях молекулярная конструкция дополнительно содержит от 2 до 10 связывающих ветвей, при этом один конец каждой связывающей ветви связан с K остатком ядра посредством образования амидной связи с ε-аминогруппой K остатка, и другой конец каждой связывающей ветви связан с каждым нацеливающим, эффекторным или фармакокинетическим элементом. Например, связывающая ветвь может быть пептидом, содержащим 2-12 аминокислотных остатков, отличных от К, или цепью полиэтиленгликоля (PEG), имеющей 2-24 повтора звеньев EG.In some examples, each targeting, effector, or pharmacokinetic element is linked to a K residue of the core by forming an amide bond with the ε-amino group of the K residue. In some other cases, the molecular construct further contains from 2 to 10 linking arms, with one end of each linking arm linked to a core K residue via amide bond formation with the ε-amino group of the K residue, and the other end of each linking arm linked to each targeting, effector or pharmacokinetic element. For example, the binding arm may be a peptide containing 2-12 amino acid residues other than K, or a polyethylene glycol (PEG) chain having 2-24 EG repeat units.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения описанный выше составной полипептид служит в качестве нацеливающего элемента, способного направлять молекулярную конструкцию к интересующему сайту или повышать относительный уровень молекулярной конструкции в интересующем сайте. В этих случаях линкерное звено (или связка) может нести множество эффекторных элементов, таких как малая молекула, описанная выше.In some embodiments of the present invention, the composite polypeptide described above serves as a targeting element capable of directing a molecular construct to a site of interest or increasing the relative level of a molecular construct at a site of interest. In these cases, the linker unit (or bundle) may carry multiple effector elements, such as the small molecule described above.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения описанный выше составной полипептид служит как эффекторный элемент, способный вызывать желаемый терапевтический эффект у субъекта. В этих случаях линкерное звено (или связка) может нести множество фармакокинетических элементов, таких как производное C8-28 жирной кислоты или производное C8-28 дикарбоновой жирной кислоты, чтобы модифицировать или оптимизировать фармакокинетический профиль молекулярной конструкции или составного полипептида у субъекта. Согласно различным вариантам осуществления настоящего изобретения,ε-аминогруппа K остатка связана с производным C8-28 жирной кислоты или производным C8-28 дикарбоновой жирной кислоты. Молекулы жирных кислот могут связываться с сывороточным альбумином и, следовательно, улучшать кинетические свойства модифицированного родительского полипептида invivo.In some embodiments of the present invention, the composite polypeptide described above serves as an effector element capable of producing a desired therapeutic effect in a subject. In these cases, the linker unit (or bundle) may carry a variety of pharmacokinetic elements, such as a C 8 - 28 fatty acid derivative or a C 8 - 28 dicarboxylic fatty acid derivative, to modify or optimize the pharmacokinetic profile of the molecular construct or composite polypeptide in a subject. In various embodiments of the present invention, the ε-amino group of the K residue is linked to a C 8-28 fatty acid derivative or a C 8-28 dicarboxylic fatty acid derivative. Fatty acid molecules can bind to serum albumin and therefore improve the kinetic properties of the modified parent polypeptide in vivo.
Кроме того, в объем настоящего изобретения входит линкерное звено, описанное выше, которое способно образовывать молекулярную конструкцию с данным составным полипептидом.Also included within the scope of the present invention is the linker unit described above which is capable of forming a molecular construct with a given composite polypeptide.
В еще одном аспекте настоящее изобретение направлено на линкерное звено, способное нести множество составных полипептидов в соответствии с вышеупомянутым аспектом/вариантами осуществления настоящего изобретения. Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения линкерное звено, имеющее множество составных полипептидов, ковалентно связанных с его центральным ядром, иногда называют полипептидными связками.In yet another aspect, the present invention is directed to a linker unit capable of carrying a plurality of constituent polypeptides in accordance with the above-mentioned aspect/embodiments of the present invention. In embodiments of the present invention, a linker unit having a plurality of constituent polypeptides covalently linked to its central core is sometimes referred to as a polypeptide linker.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, настоящее линкерное звено содержит центральное ядро и множество связывающих ветвей.According to some embodiments of the present invention, the present linker unit comprises a central core and a plurality of linking arms.
В частности, центральное ядро содержит от 2 до 10 остатков лизина (K) и конъюгированную группу. Любые два K остатка примыкают друг к другу или разделены наполнителем. В некоторых случаях конъюгированная группа связана с первым или последним K остатком центрального ядра путем образования с ним амидной связи. Примеры конъюгированной группы включают, но не ограничиваются ими, азидные, алкиновые, тетразиновые, циклооктеновые и циклооктиновые группы. В других случаях центральное ядро дополнительно содержит концевой спейсер, а конъюгированная группа связана с концевым аминокислотным остатком концевым спейсером, образуя с ним амидную связь. Концевые спейсеры могут представлять собой N-концевой спейсер, связанный с N-концом первого K остатка, или C-концевой спейсер, связанный с C-концом последнего K остатка. Каждый из наполнителя и концевого спейсера содержит, независимо, (1) от 1 до 12 аминокислотных остатков, отличных от K, или (2) ПЭГилированную аминокислоту, имеющую от 1 до 12 повторов звена этиленгликоля (EG).Specifically, the central core contains 2 to 10 lysine (K) residues and a conjugated group. Any two K residues are adjacent to each other or separated by filler. In some cases, the conjugated group is linked to the first or last K residue of the central core by forming an amide bond with it. Examples of the conjugate group include, but are not limited to, azide, alkyne, tetrazine, cyclooctene and cyclooctene groups. In other cases, the central core additionally contains a terminal spacer, and the conjugated group is linked to the terminal amino acid residue by the terminal spacer, forming an amide bond with it. Terminal spacers may be an N-terminal spacer linked to the N-terminus of the first K residue, or a C-terminal spacer linked to the C-terminus of the last K residue. Each of the filler and terminal spacer contains, independently, (1) from 1 to 12 amino acid residues other than K, or (2) a PEGylated amino acid having from 1 to 12 ethylene glycol (EG) unit repeats.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, один конец каждой связывающей ветви связан с K остатком ядра посредством образования амидной связи с ε-аминогруппой K остатка, тогда как другой конец каждой связывающей ветви имеет SH-реакционноспособную группу. Например, связывающая ветвь может быть пептидом, содержащим 2-12 аминокислотных остатков, отличных от К, или цепью полиэтиленгликоля (ПЭГ), имеющей 2-24 повтора звеньев EG.In some embodiments, one end of each linking arm is linked to the K core residue by forming an amide bond with the ε-amino group of the K residue, while the other end of each linking arm has an SH-reactive group. For example, the binding arm may be a peptide containing 2-12 amino acid residues other than K, or a polyethylene glycol (PEG) chain having 2-24 EG repeat units.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения линкерное звено дополнительно содержит от 2 до 10 составных полипептидов в соответствии с вышеупомянутым аспектом/вариантами осуществления изобретения и функциональный элемент. Каждый составной полипептид конъюгирован с тиольной группой остатка цистеина в металлсвязывающем мотиве посредством химии SH-реакционноспособного сшивания.According to some embodiments of the present invention, the linker unit further comprises from 2 to 10 constituent polypeptides in accordance with the above-mentioned aspect/embodiments of the invention and a functional element. Each constituent polypeptide is conjugated to the thiol group of a cysteine residue in the metal-binding motif via SH-reactive cross-linking chemistry.
Согласно некоторым необязательным вариантам осуществления настоящего изобретения, каждая связывающая ветвь несет локальный отрицательный заряд на аминокислотном остатке, связанном с SH-реакционноспособной группой, или рядом с ним. В частности, локальный отрицательный заряд присутствует в пределах первых 5-15 аминокислотных остатков внутри аминокислотного остатка, начиная с аминокислотного остатка, связанного с SH-реакционоспособной группой. Например, локальный отрицательный заряд присутствует в первых 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 аминокислотных остатках, начиная с аминокислотного остатка, связанного с SH-реакционноспособной группой. Локальный отрицательный заряд может передаваться путем включения одного или нескольких отрицательно заряженных аминокислотных остатков при pH=7, таких как остаток аспартата (D) и глутамата (E).According to some optional embodiments of the present invention, each linking arm carries a local negative charge on or adjacent to the amino acid residue associated with the SH-reactive group. In particular, a local negative charge is present within the first 5-15 amino acid residues within an amino acid residue, starting with the amino acid residue associated with the SH-reactive group. For example, a local negative charge is present in the first 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, or 15 amino acid residues, starting with the amino acid residue associated with the SH-reactive group. Local negative charge can be imparted by the incorporation of one or more negatively charged amino acid residues at pH=7, such as aspartate (D) and glutamate (E) residues.
Многие из сопутствующих признаков и преимуществ настоящего изобретения станут более понятными со ссылкой на следующее подробное описание, рассматриваемое в связи с сопроводительными чертежами.Many of the attendant features and advantages of the present invention will become better understood with reference to the following detailed description taken in connection with the accompanying drawings.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
Настоящее описание будет лучше понято из следующего подробного описания, прочитанного в свете сопроводительных чертежей, где:The present description will be better understood from the following detailed description, read in light of the accompanying drawings, wherein:
Фиг. 1 является результатом MALDI-TOF для центрального ядра Mal-Peptide 1 согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 1 is a MALDI-TOF result for the central core of Mal-Peptide 1 according to one working example of the present invention;
Фиг. 2 иллюстрирует структуру связки Mal-Peptide 2-DOTA согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 2 illustrates the structure of a Mal-Peptide 2-DOTA binder according to one working example of the present invention;
Фиг. 3А иллюстрирует профиль элюирования с помощью обращенно-фазовой аналитической ВЭЖХ связки Mal-Peptide 2-DOTA;Fig. 3A illustrates the reverse phase analytical HPLC elution profile of the Mal-Peptide 2-DOTA binder;
Фиг. 3B представляет собой результат MALDI-TOF для связки Mal-Peptide 2-DOTA согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 3B is a MALDI-TOF result for a Mal-Peptide 2-DOTA binder according to one working example of the present invention;
Фиг. 4A иллюстрирует структуру рекомбинантного 2-цепочечного (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 4A illustrates the structure of recombinant 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 according to one working example of the present invention;
Фиг. 4B иллюстрирует невосстанавливающий SDS-PAGE анализ рекомбинантного 2-цепочечного (VL-VHscFvαCD19)-Fc-MBM-1 в соответствии с одним рабочим примером настоящего изобретения;Fig. 4B illustrates a non-reducing SDS-PAGE analysis of recombinant 2-stranded (V L -V H scFvαCD19)-Fc-MBM-1 in accordance with one working example of the present invention;
Фиг. 5 иллюстрирует невосстанавливающий SDS-PAGE анализ рекомбинантного 2-цепочечного (VL-VHscFvαCD19)-Fc-MBM-2 согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 5 illustrates non-reducing SDS-PAGE analysis of recombinant 2-stranded (V L -V H scFvαCD19)-Fc-MBM-2 according to one working example of the present invention;
Фиг. 6 иллюстрирует невосстанавливающий SDS-PAGE анализ рекомбинантного 2-цепочечного (VL-VHscFvαCD19)-Fc-MBM-3 в соответствии с одним рабочим примером настоящего изобретения;Fig. 6 illustrates non-reducing SDS-PAGE analysis of recombinant 2-stranded (V L -V H scFvαCD19)-Fc-MBM-3 in accordance with one working example of the present invention;
Фиг. 7А иллюстрирует восстанавливающий SDS-PAGE анализ анти-CD19 антитела MBM-1 или анти-CD19 антитела MBM-2 в соответствии с одним рабочим примером настоящего изобретения;Fig. 7A illustrates a reducing SDS-PAGE analysis of anti-CD19 antibody MBM-1 or anti-CD19 antibody MBM-2 in accordance with one working example of the present invention;
Фиг. 7B иллюстрирует восстанавливающий SDS-PAGE анализ анти-CD19 антитела MBM-1 или анти-CD19 антитела MBM-2 в соответствии с одним рабочим примером настоящего изобретения;Fig. 7B illustrates a retrieval SDS-PAGE analysis of anti-CD19 antibody MBM-1 or anti-CD19 antibody MBM-2 in accordance with one working example of the present invention;
Фиг. 8 иллюстрирует невосстанавливающий SDS-PAGE анализ четырех (scFvαCD33)-Fc-MBM молекулярных конструкций в соответствии с одним рабочим примером настоящего изобретения;Fig. 8 illustrates non-reducing SDS-PAGE analysis of four (scFvαCD33)-Fc-MBM molecular constructs in accordance with one working example of the present invention;
Фиг. 9 иллюстрирует невосстанавливающий SDS-PAGE анализ рекомбинантного (scFvαCD20)-Fc-MBM-1 в конфигурациях как VL-VH, так и VH-VL согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 9 illustrates non-reducing SDS-PAGE analysis of recombinant (scFvαCD20)-Fc-MBM-1 in both V L -V H and V H -V L configurations according to one working example of the present invention;
Фиг. 10А иллюстрирует невосстанавливающий SDS-PAGE анализ рекомбинантного 2-цепочечного (VH-VLscFvαCD20)-Fc-MBM-2 в соответствии с одним рабочим примером настоящего изобретения;Fig. 10A illustrates non-reducing SDS-PAGE analysis of recombinant 2-stranded (V H -V L scFvαCD20)-Fc-MBM-2 in accordance with one working example of the present invention;
Фиг. 10В иллюстрирует невосстанавливающий SDS-PAGE анализ рекомбинантного 2-цепочечного (VL-VHscFvαCD20)-Fc-MBM-3 согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 10B illustrates non-reducing SDS-PAGE analysis of recombinant 2-stranded (V L -V H scFvαCD20)-Fc-MBM-3 according to one working example of the present invention;
Фиг. 11A иллюстрирует невосстанавливающий SDS-PAGE анализ рекомбинантного 2-цепочечного (VL-VHscFvαCA19-9)-Fc-MBM-1 в соответствии с одним рабочим примером настоящего изобретения;Fig. 11A illustrates non-reducing SDS-PAGE analysis of recombinant 2-stranded (V L -V H scFvαCA19-9)-Fc-MBM-1 in accordance with one working example of the present invention;
Фиг. 11В иллюстрирует невосстанавливающий SDS-PAGE анализ рекомбинантного 2-цепочечного (VL-VHscFvαCA19-9)-Fc-MBM-2 согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 11B illustrates non-reducing SDS-PAGE analysis of recombinant 2-stranded (V L -V H scFvαCA19-9)-Fc-MBM-2 according to one working example of the present invention;
Фиг. 12А иллюстрирует невосстанавливающий SDS-PAGE анализ рекомбинантного 2-цепочечного (VL-VHscFvαCC38)-Fc-MBM-1 в соответствии с одним рабочим примером настоящего изобретения;Fig. 12A illustrates non-reducing SDS-PAGE analysis of recombinant 2-stranded (V L -V H scFvαCC38)-Fc-MBM-1 in accordance with one working example of the present invention;
Фиг. 12B иллюстрирует невосстанавливающий SDS-PAGE анализ рекомбинантного 2-цепочечного (VL-VHscFvαCC38)-Fc-MBM-2 в соответствии с одним рабочим примером настоящего изобретения;Fig. 12B illustrates a non-reducing SDS-PAGE analysis of recombinant 2-stranded (V L -V H scFvαCC38)-Fc-MBM-2 in accordance with one working example of the present invention;
Фигура 13A иллюстрирует структуру рекомбинантных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Figure 13A illustrates the structure of recombinant 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages according to one working example of the present invention;
Фиг. 13B иллюстрирует невосстанавливающий SDS-PAGE анализ рекомбинантных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 13B illustrates non-reducing SDS-PAGE analysis of recombinant 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages according to one working example of the present invention;
Фиг. 14 иллюстрирует невосстанавливающий SDS-PAGE анализ рекомбинантных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-2 X 2 DOTA связок согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 14 illustrates non-reducing SDS-PAGE analysis of recombinant 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-2 X 2 DOTA linkages according to one working example of the present invention;
Фиг. 15 иллюстрирует невосстанавливающий SDS-PAGE анализ рекомбинантных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-3 X 2 DOTA связок;Fig. 15 illustrates non-reducing SDS-PAGE analysis of recombinant 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-3 X 2 DOTA linkages;
Фиг. 16 иллюстрирует восстанавливающий SDS-PAGE анализ интактных анти-CD19 антитело-MBM-1 X 2 DOTA связок в соответствии с одним рабочим примером настоящего изобретения;Fig. 16 illustrates retrieval SDS-PAGE analysis of intact anti-CD19 antibody-MBM-1 X 2 DOTA bundles in accordance with one worked example of the present invention;
Фиг. 17 иллюстрирует восстанавливающий SDS-PAGE анализ интактных анти-CD19 антитело-MBM-2 X2 DOTA связок в соответствии с одним рабочим примером настоящего изобретения;Fig. 17 illustrates retrieval SDS-PAGE analysis of intact anti-CD19 antibody-MBM-2 X2 DOTA bundles in accordance with one worked example of the present invention;
Фиг. 18 иллюстрирует невосстанавливающий SDS-PAGE анализ рекомбинантных 2-цепочечных (scFvαCD33)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 18 illustrates non-reducing SDS-PAGE analysis of recombinant 2-stranded (scFvαCD33)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages according to one working example of the present invention;
Фиг. 19 иллюстрирует невосстанавливающий SDS-PAGE анализ рекомбинантных 2-цепочечных (scFvαCD20)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок в соответствии с одним рабочим примером настоящего изобретения;Fig. 19 illustrates non-reducing SDS-PAGE analysis of recombinant 2-stranded (scFvαCD20)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages in accordance with one working example of the present invention;
Фиг. 20 иллюстрирует профиль элюирования FPLC анионообменной колонки на стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связках в соответствии с одним рабочим примером настоящего изобретения;Fig. 20 illustrates the elution profile of an FPLC anion exchange column on stabilized 2-strand (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages in accordance with one working example of the present invention;
Фиг. 21 иллюстрирует SDS-PAGE анализ фракций, собранных из анионообменной колонки на стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связках в соответствии с одним рабочим примером настоящего изобретения;Fig. 21 illustrates SDS-PAGE analysis of fractions collected from an anion exchange column on stabilized 2-chain (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages in accordance with one working example of the present invention;
Фиг. 22 иллюстрирует SDS-PAGE анализ фракций, собранных из анионообменной колонки на стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD20)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связках в соответствии с одним рабочим примером настоящего изобретения;Fig. 22 illustrates SDS-PAGE analysis of fractions collected from an anion exchange column on stabilized 2-chain (scFvαCD20)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages in accordance with one working example of the present invention;
Фиг. 23 является результатом MALDI-TOF для стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 23 is a MALDI-TOF result for stabilized 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages according to one working example of the present invention;
Фиг. 24 - результат MALDI-TOF для стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок, хелатированных с ионом 89Y3+ согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 24 is a MALDI-TOF result for stabilized 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages chelated with the 89 Y 3+ ion according to one working example of the present invention;
Фиг. 25 является результатом MALDI-TOF для стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок, хелатированных с ионом 175Lu3+ согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 25 is a MALDI-TOF result of stabilized 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages chelated with 175 Lu 3+ ion according to one working example of the present invention;
Фиг. 26 представляет собой результат TLC анализа радиохимической чистоты стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок, меченных 111In, в соответствии с одним рабочим примером настоящего изобретения;Fig. 26 is the result of a TLC analysis of the radiochemical purity of stabilized 2-chain (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles labeled with 111 In, in accordance with one working example of the present invention;
Фиг. 27 иллюстрирует результат теста на стабильность 111In-меченных стабилизированных 2-цепочечных(scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок, проанализированных с помощью вестерн-блоттинга согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 27 illustrates the stability test result of 111 In-labeled stabilized 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles analyzed by Western blotting according to one working example of the present invention;
С Фиг. 28A по Фиг. 28D проиллюстрированы результаты анализа окрашивания стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;From Fig. 28A of FIG. 28D illustrates the results of a staining assay for stabilized 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages according to one working example of the present invention;
Фиг. 29 иллюстрирует результат теста стабильности стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок, проанализированных с помощью SDS-PAGE согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 29 illustrates the result of a stability test of stabilized 2-strand (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages analyzed by SDS-PAGE according to one working example of the present invention;
Фиг. 30 иллюстрирует результат теста стабильности стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок, проанализированных с помощью ТСХ согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 30 illustrates the result of a stability test of stabilized 2-chain (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages analyzed by TLC according to one working example of the present invention;
Фиг. 31 иллюстрирует периоды полувыведения стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок в соответствии с одним рабочим примером настоящего изобретения;Fig. 31 illustrates the half-lives of stabilized 2-chain (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles in accordance with one working example of the present invention;
Фиг. 32 иллюстрирует нацеливающий эффект стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок на CD19-экспрессирующую опухоль ксенотрансплантата согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 32 illustrates the targeting effect of stabilized 2-chain (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles on a CD19-expressing xenograft tumor according to one working example of the present invention;
Фиг. 33 иллюстрирует результат анализа биораспределения стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок на CD19-экспрессирующую опухоль ксенотрансплантата согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 33 illustrates the result of a biodistribution assay of stabilized 2-chain (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles on a CD19-expressing xenograft tumor according to one working example of the present invention;
Фиг. 34 представляет собой схематическую диаграмму, показывающую структуру Aib-GLP-1 агониста Cys согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 34 is a schematic diagram showing the structure of an Aib-GLP-1 Cys agonist according to one working example of the present invention;
Фиг. 35 представляет собой схематическую диаграмму, показывающую структуру Cys-октреотида согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 35 is a schematic diagram showing the structure of a Cys-octreotide according to one working example of the present invention;
Фиг. 36 иллюстрирует результат MALDI-TOF/TOF для Cys-октреотида в соответствии с одним рабочим примером настоящего изобретения;Fig. 36 illustrates a MALDI-TOF/TOF result for Cys-octreotide in accordance with one working example of the present invention;
Фиг. 37 представляет собой схематическую диаграмму, показывающую структуру лиганда Cys-PSMA согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 37 is a schematic diagram showing the structure of a Cys-PSMA ligand according to one working example of the present invention;
Фиг. 38 иллюстрирует результат ESI-MSCys-PSMA лиганда согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 38 illustrates the result of an ESI-MSCys-PSMA ligand according to one working example of the present invention;
Фиг. 39 представляет собой схематическую диаграмму, показывающую структуру кальцитонин-MBM-1 согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 39 is a schematic diagram showing the structure of calcitonin-MBM-1 according to one working example of the present invention;
Фиг. 40 представляет собой схематическую диаграмму, показывающую структуру связки Mal-пептид-3-Леналидомид согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 40 is a schematic diagram showing the structure of the Mal-peptide-3-lenalidomide bundle according to one working example of the present invention;
Фиг. 41 иллюстрирует результат ESI-MS для связки Mal-пептид-3-леналидомид согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 41 illustrates an ESI-MS result for the Mal-peptide-3-lenalidomide linkage according to one working example of the present invention;
Фиг. 42 представляет собой схематическую диаграмму, показывающую структуру связки Mal-пептид-4-леналидомид согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 42 is a schematic diagram showing the structure of the Mal-peptide-4-lenalidomide bundle according to one working example of the present invention;
Фиг. 43 представляет собой схематическую диаграмму, показывающую структуру связки Mal-пептид-5-жирная кислота согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 43 is a schematic diagram showing the structure of a Mal-peptide-5-fatty acid linkage according to one working example of the present invention;
Фиг. 44 иллюстрирует результат ESI-MS связки Mal-пептид 5-жирная кислота согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 44 illustrates an ESI-MS result of a Mal-peptide 5-fatty acid linkage according to one working example of the present invention;
Фиг. 45 представляет собой схематическую диаграмму, показывающую структуру 3-DOTA ветви линкерного звена согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 45 is a schematic diagram showing the structure of a 3-DOTA linker arm according to one working example of the present invention;
Фиг. 46 иллюстрирует результат ESI-MS 3-DOTA ветви линкерного звена согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 46 illustrates an ESI-MS result of a 3-DOTA linker arm according to one working example of the present invention;
Фиг. 47 иллюстрирует SDS-PAGE анализ MBM-1-IL-2 согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 47 illustrates SDS-PAGE analysis of MBM-1-IL-2 according to one working example of the present invention;
Фиг. 48 иллюстрирует анализ SDS-PAGE 2-цепочечных (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 леналидомид связок в соответствии с одним рабочим примером настоящего изобретения;Fig. 48 illustrates SDS-PAGE analysis of 2-stranded (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 lenalidomide bundles in accordance with one working example of the present invention;
Фиг. 49 представляет собой схематическую диаграмму, показывающую структуру связки октреотид X жирная кислота согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 49 is a schematic diagram showing the structure of an octreotide X fatty acid bundle according to one working example of the present invention;
Фиг. 50A представляет собой схематическую диаграмму, показывающую структуру связки Aib-GLP-1 агонист X жирная кислота в соответствии с одним рабочим примером настоящего изобретения;Fig. 50A is a schematic diagram showing the structure of an Aib-GLP-1 agonist X fatty acid bundle in accordance with one working example of the present invention;
Фиг. 50B представляет собой схематическую диаграмму, показывающую структуру связки терипаратид-MBM-1 X жирная кислота согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 50B is a schematic diagram showing the structure of a teriparatide-MBM-1 X fatty acid bundle according to one working example of the present invention;
Фиг. 51A представляет собой схематическую диаграмму, показывающую структуру связки лейпролид-MBM-3 X жирная кислота согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 51A is a schematic diagram showing the structure of a leuprolide-MBM-3 X fatty acid bundle according to one working example of the present invention;
Фиг. 51B иллюстрирует результат MALDI-TOF связка лейпролид-MBM-3 X жирная кислота согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 51B illustrates a MALDI-TOF result of a leuprolide-MBM-3 X fatty acid coupling according to one worked example of the present invention;
Фиг. 52A представляет собой схематическую диаграмму, показывающую структуру 3-DOTA ветвь линкерного звена X 3 PSMA лигандов согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 52A is a schematic diagram showing the structure of the 3-DOTA linker unit branch of the X 3 PSMA ligands according to one working example of the present invention;
Фиг. 52B иллюстрирует результат ESI-MS 3-DOTA ветви линкерного звена X 3 PSMA лигандов согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 52B illustrates the ESI-MS result of 3-DOTA linker arm X 3 PSMA ligands according to one working example of the present invention;
Фиг. 53 иллюстрирует анализ SDS-PAGE очищенных 2-цепочечных (scFvαCA19-9)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок в соответствии с одним рабочим примером настоящего изобретения;Fig. 53 illustrates SDS-PAGE analysis of purified 2-stranded (scFvαCA19-9)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages in accordance with one working example of the present invention;
Фиг. 54 иллюстрирует анализ SDS-PAGE для очищенных 2-цепочечных (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 Леналидомид связок в соответствии с одним рабочим примером настоящего изобретения;Fig. 54 illustrates SDS-PAGE analysis of purified 2-chain (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 Lenalidomide bundles in accordance with one working example of the present invention;
Фиг. 55 иллюстрирует результат MALDI-TOF для очищенных 2-цепочечных (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 леналидомид связок согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 55 illustrates a MALDI-TOF result for purified 2-chain (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 lenalidomide bundles according to one working example of the present invention;
Фиг. 56A и Фиг. 56B иллюстрируют периоды полувыведения родительского анти-CD38 hIgG1.Fc-антитела и 2-цепочечных (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 леналидомид связок согласно одному рабочему примеру настоящего изобретения;Fig. 56A and FIG. 56B illustrates the half-lives of the parental anti-CD38 hIgG1.Fc antibody and 2-chain (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 lenalidomide bundles according to one working example of the present invention;
С Фиг. 57A по Фиг. 57C проиллюстрирован нацеливающий эффект 2-цепочечных (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2леналидомид связок в соответствии с одним рабочим примером настоящего изобретения; иFrom Fig. 57A of FIG. 57C illustrates the targeting effect of 2-chain (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2lenalidomide linkages in accordance with one working example of the present invention; And
Фиг. 58A и Фиг. 58B иллюстрируют эффект ADCC 2-цепочечных (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 леналидомид связок в соответствии с одним рабочим примером настоящего изобретения.Fig. 58A and FIG. 58B illustrates the ADCC effect of 2-chain (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 lenalidomide bundles in accordance with one working example of the present invention.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDESCRIPTION OF THE INVENTION
Подробное описание, представленное ниже в связи с прилагаемыми чертежами, предназначено как описание настоящих примеров и не предназначено для представления единственных форм, в которых настоящий пример может быть создан или использован. В описании излагаются функции примера и последовательность шагов для построения и работы с примером. Однако одни и те же или эквивалентные функции и последовательности могут быть выполнены с помощью разных примеров.The detailed description provided below in connection with the accompanying drawings is intended as a description of the present examples and is not intended to represent the only forms in which the present example may be constructed or used. The description outlines the functions of the example and the sequence of steps for building and working with the example. However, the same or equivalent functions and sequences can be performed using different examples.
Для удобства в настоящем описании собраны некоторые термины, используемые в описании, примерах и прилагаемой формуле изобретения. Если в настоящем описании не указано иное, научная и техническая терминология, используемая в настоящем изобретении, должна иметь значения, которые обычно понимаются и используются средним специалистом в данной области техники.For convenience, certain terms used in the description, examples, and appended claims are collected herein. Unless otherwise specified herein, scientific and technical terminology used in the present invention should have the meanings commonly understood and used by one of ordinary skill in the art.
Если иное не требуется контекстом, следует понимать, что термины в единственном числе должны включать формы множественного числа тех же самых, а термины во множественном числе должны включать единственное число. Кроме того, используемые в настоящем описании и в формуле изобретения термины «по меньшей мере один» и «один или несколько» имеют одинаковое значение и включают один, два, три или более. Кроме того, фразы «по меньшей мере один из A, B и C», «по меньшей мере один из A, B или C» и «по меньшей мере один из A, B и/или C» также используемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения предназначены для охвата одного A, одного B, одного C, A и B вместе, B и C вместе, A и C вместе, а также A, B и C вместе.Unless the context otherwise requires, it is understood that singular terms shall include the plural forms of the same and plural terms shall include the singular. Additionally, as used herein and in the claims, the terms “at least one” and “one or more” have the same meaning and include one, two, three or more. In addition, the phrases “at least one of A, B and C”, “at least one of A, B or C” and “at least one of A, B and/or C” are also used herein and The appended claims are intended to cover one A, one B, one C, A and B together, B and C together, A and C together, and A, B and C together.
Несмотря на то, что числовые диапазоны и параметры, определяющие широкий объем изобретения, являются приблизительными, числовые значения, изложенные в конкретных примерах, сообщаются с максимально возможной точностью. Однако любое числовое значение по своей сути содержит определенные ошибки, обязательно являющиеся результатом стандартного отклонения, обнаруженного в соответствующих испытательных измерениях. Кроме того, используемый в настоящем описании термин «примерно» обычно означает в пределах 10%, 5%, 1% или 0,5% от заданного значения или диапазона. В качестве альтернативы термин «примерно» означает в пределах допустимой стандартной ошибки среднего значения, если его рассматривает специалист в данной области техники. За исключением рабочих/демонстрационных примеров, или если иное явно не указано, все числовые диапазоны, количества, значения и проценты, такие как количества материалов, продолжительность времени, температуры, рабочие условия, соотношения количеств и т.п., раскрытые в настоящем описании, следует понимать как измененные во всех случаях с помощью термина «примерно». Соответственно, если не указано иное, числовые параметры, изложенные в настоящем изобретении и прилагаемой формуле изобретения, являются приблизительными, что могут варьироваться по желанию. По крайней мере, каждый числовой параметр должен толковаться, по крайней мере, в свете количества сообщаемых значащих цифр и с применением обычных методов округления. В настоящем описании диапазоны могут быть выражены как от одной конечной точки до другой конечной точки или между двумя конечными точками. Все диапазоны, раскрытые в настоящем описании, включают конечные точки, если не указано иное.Although the numerical ranges and parameters defining the broad scope of the invention are approximate, the numerical values set forth in the specific examples are reported to the greatest accuracy possible. However, any numerical value inherently contains certain errors, necessarily resulting from the standard deviation found in the corresponding test measurements. In addition, as used herein, the term “about” generally means within 10%, 5%, 1%, or 0.5% of a predetermined value or range. Alternatively, the term "about" means within the acceptable standard error of the mean as considered by one skilled in the art. Except for operating/demonstration examples, or unless otherwise expressly stated, all numerical ranges, quantities, values and percentages, such as quantities of materials, length of time, temperatures, operating conditions, ratios of quantities, etc., disclosed herein are should be understood as modified in all cases by the term “about.” Accordingly, unless otherwise indicated, the numerical parameters set forth in the present invention and the accompanying claims are approximate and may vary as desired. At a minimum, each numerical parameter must be interpreted in light of at least the number of significant figures reported and using normal rounding techniques. As used herein, ranges may be expressed as from one endpoint to another endpoint or between two endpoints. All ranges disclosed herein include endpoints unless otherwise noted.
Используемый в настоящем описании термин «нацеливающий элемент» относится к части молекулярной конструкции, которая прямо или косвенно связывается с представляющей интерес мишенью (например, рецептором на поверхности клетки или белком в ткани), тем самым облегчая транспортировку данной молекулярной конструкции в интересующую мишень. В некоторых примерах нацеливающий элемент может направлять молекулярную конструкцию ближе к целевой клетке. В других случаях нацеливающий элемент специфически связывается с молекулой, присутствующей на поверхности клетки-мишени, или со второй молекулой, которая специфически связывает молекулу, присутствующую на поверхности клетки. В некоторых случаях нацеливающий элемент может интернализоваться вместе с настоящей молекулярной конструкцией, как только он связывается с интересующей мишенью, следовательно, перемещается в цитозоль целевой клетки. Нацеливающий элемент может быть антителом или лигандом для рецептора клеточной поверхности, или он может быть молекулой, которая связывает такое антитело или лиганд, тем самым косвенно нацеливая настоящую молекулярную конструкцию на сайт-мишень (например, поверхность выбранной клетки). Локализация эффектора (терапевтического агента) в пораженном участке будет усилена или предпочтительна с использованием настоящих молекулярных конструкций по сравнению с терапевтическим средством без функции нацеливания. Локализация зависит от степени или относительной доли; он не предназначен для абсолютной или полной локализации эффектора на пораженном участке.As used herein, the term “targeting element” refers to a portion of a molecular construct that directly or indirectly binds to a target of interest (eg, a receptor on the surface of a cell or a protein in a tissue), thereby facilitating the transport of the molecular construct to the target of interest. In some examples, the targeting element may direct the molecular construct closer to the target cell. In other cases, the targeting element specifically binds to a molecule present on the surface of the target cell, or to a second molecule that specifically binds to a molecule present on the surface of the cell. In some cases, the targeting element may be internalized along with the actual molecular construct once it binds to the target of interest, hence translocating into the cytosol of the target cell. The targeting element may be an antibody or ligand for a cell surface receptor, or it may be a molecule that binds such an antibody or ligand, thereby indirectly targeting the present molecular construct to a target site (eg, the surface of a selected cell). Localization of the effector (therapeutic agent) to the affected site will be enhanced or favored using the present molecular constructs compared to a therapeutic agent without targeting functionality. Localization depends on degree or relative proportion; it is not intended to completely or completely localize the effector to the affected area.
Согласно настоящему изобретению термин «эффекторный элемент» относится к части молекулярной конструкции, которая вызывает биологическую активность (например, индуцирует или подавляет иммунную активность, оказывает цитотоксическое действие, ингибирует ферменты и т.п.) или другую функциональную активность (например, рекрутинг иммуноцитов или других терапевтических молекул) после того, как молекулярная конструкция направлена к своему сайту-мишени. «Эффект» может быть терапевтическим или диагностическим. Эффекторные элементы включают те, которые связываются с клетками и/или внеклеточными иммунорегуляторными факторами. Эффекторный элемент включает в себя такие агенты, как белки, нуклеиновые кислоты, липиды, углеводы, гликопептиды, части лекарственного средства (как низкомолекулярного лекарственного средства, так и биопрепаратов), соединения, элементы и изотопы, а также их фрагменты.According to the present invention, the term "effector element" refers to a portion of a molecular construct that causes biological activity (eg, induces or suppresses immune activity, has a cytotoxic effect, inhibits enzymes, etc.) or other functional activity (eg, recruitment of immunocytes or other therapeutic molecules) after the molecular construct is directed to its target site. The "effect" may be therapeutic or diagnostic. Effector elements include those that bind to cells and/or extracellular immunoregulatory factors. The effector element includes agents such as proteins, nucleic acids, lipids, carbohydrates, glycopeptides, drug moieties (both small molecule drugs and biologics), compounds, elements and isotopes, as well as fragments thereof.
Согласно настоящему изобретению, «фармакокинетический элемент» означает элемент, способный изменять по меньшей мере одну из следующих характеристик молекулярной конструкции: растворимость, клиренс, период полувыведения и биодоступность. Например, фармакокинетический элемент может включать длинную цепь PEG, имеющую молекулярную массу примерно от 20 000 до 50 000 дальтон. Альтернативно, фармакокинетический элемент может содержать цепь C8-28 жирной кислоты или цепь C8-28 дикарбоновой жирной кислоты.According to the present invention, "pharmacokinetic element" means an element capable of changing at least one of the following characteristics of a molecular construct: solubility, clearance, half-life and bioavailability. For example, the pharmacokinetic element may include a long chain PEG having a molecular weight of about 20,000 to 50,000 daltons. Alternatively, the pharmacokinetic element may comprise a C 8-28 fatty acid chain or a C 8-28 dicarboxylic fatty acid chain.
Термин «биоконъюгат» в соответствии с настоящим изобретением относится к молекулярной конструкции, содержащей составной полипептид настоящего изобретения и один или несколько функциональных элементов.The term "bioconjugate" in accordance with the present invention refers to a molecular construct containing a composite polypeptide of the present invention and one or more functional elements.
Хотя термины первый, второй, третий и т. д. могут быть использованы в данном описании для описания различных элементов, компонентов, областей и/или секций, эти элементы (а также компоненты, области и/или секции) не ограничиваются этими условиями. Кроме того, использование таких порядковых номеров не подразумевает последовательность или порядок, если это явно не указано в контексте. Скорее, эти термины просто используются, чтобы отличить один элемент от другого. Таким образом, первый элемент, обсуждаемый ниже, можно назвать вторым элементом без отступления от идей примерных вариантов осуществления изобретения.Although the terms first, second, third, etc. may be used herein to describe various elements, components, regions and/or sections, these elements (and components, regions and/or sections) are not limited to these terms. Moreover, the use of such serial numbers does not imply sequence or order unless the context clearly indicates so. Rather, these terms are simply used to distinguish one element from another. Thus, the first element discussed below may be referred to as the second element without departing from the teachings of the exemplary embodiments of the invention.
В настоящем описании термины «связь», «пара» и «конъюгат» используются взаимозаменяемо для обозначения любых средств соединения двух компонентов либо через прямую связь, либо через косвенную связь между двумя компонентами.As used herein, the terms “bond,” “pair,” and “conjugate” are used interchangeably to refer to any means of connecting two components, either through a direct connection or through an indirect connection between two components.
Используемый в настоящем описании термин «полипептид» относится к полимеру, имеющему по меньшей мере два аминокислотных остатка. Обычно полипептид содержит аминокислотные остатки длиной от 2 до примерно 200 остатков; тем не менее, он также включает макромолекулы, содержащие более 200 аминокислотных остатков. Если в настоящем описании представлена аминокислотная последовательность, также рассматриваются L-, D- или бета-аминокислотные варианты этой последовательности. Полипептиды также включают аминокислотные полимеры, в которых один или несколько аминокислотных остатков являются искусственными химическими аналогами соответствующей встречающейся в природе аминокислоты, а также встречающихся в природе аминокислотных полимеров. Кроме того, этот термин применяется к аминокислотам, соединенным пептидной связью или другими «модифицированными связями», например, когда пептидная связь заменена α-сложным эфиром, β-сложным эфиром, тиоамидом, фосфорамидом, карбоматом, гидроксилатом, и тому подобное.As used herein, the term “polypeptide” refers to a polymer having at least two amino acid residues. Typically, a polypeptide contains amino acid residues ranging in length from 2 to about 200 residues; however, it also includes macromolecules containing more than 200 amino acid residues. Where an amino acid sequence is presented herein, L-, D- or beta-amino acid variants of that sequence are also contemplated. Polypeptides also include amino acid polymers in which one or more amino acid residues are artificial chemical analogues of the corresponding naturally occurring amino acid, as well as naturally occurring amino acid polymers. In addition, the term applies to amino acids linked by a peptide bond or other "modified bonds", for example, when the peptide bond is replaced by an α-ester, β-ester, thioamide, phosphoramide, carbamate, hydroxylate, and the like.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предусмотрены консервативные замены аминокислот, содержащих любую из описанных в настоящем изобретении последовательностей. В различных вариантах осуществления изобретения один, два, три, четыре или пять различных остатков заменены. Термин «консервативная замена» используется для обозначения аминокислотных замен, которые существенно не изменяют активность (например, биологическую или функциональную активность и/или специфичность) молекулы. Обычно консервативные замены аминокислот включают замену одной аминокислоты на другую аминокислоту с аналогичными химическими свойствами (например, заряд или гидрофобность). Некоторые консервативные замены включают «замены аналогов», когда стандартная аминокислота заменяется нестандартной (например, редкой, синтетической и т.д.) аминокислотой, минимально отличающейся от родительского остатка. Аналоги аминокислот получают синтетическим путем из стандартных аминокислот без существенного изменения структуры родительских аминокислот, являются изомерами или предшественниками метаболитов. В настоящей заявке аминокислотные остатки (1) лизин, который содержит аминогруппу в своей боковой цепи, (2) цистеин, который содержит тиольную группу в своей боковой цепи, (3) серин и треонин, которые содержат гидроксильную группу в их боковой цепи и (4) аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота, которые содержат карбоксильную группу в своей боковой цепи, считаются четырьмя отличительными группами аминокислот. Каждая из этих четырех групп аминокислот содержит в своих боковых цепях уникальную функциональную группу, которую можно применять для конъюгирования с различными химическими компонентами. Неприродные аминокислоты, которые содержат одинаковые функциональные группы в боковых цепях, могут быть заменены для аналогичных целей.In some embodiments, the present invention provides conservative substitutions of amino acids containing any of the sequences described in the present invention. In various embodiments of the invention, one, two, three, four or five different residues are replaced. The term "conservative substitution" is used to designate amino acid substitutions that do not significantly change the activity (eg, biological or functional activity and/or specificity) of the molecule. Typically, conservative amino acid substitutions involve replacing one amino acid with another amino acid with similar chemical properties (such as charge or hydrophobicity). Some conservative substitutions include "analogue substitutions", where a standard amino acid is replaced by a non-standard (eg, rare, synthetic, etc.) amino acid that differs minimally from the parent residue. Amino acid analogues are obtained synthetically from standard amino acids without significantly changing the structure of the parent amino acids; they are isomers or precursors of metabolites. In this application, the amino acid residues are (1) lysine, which contains an amino group in its side chain, (2) cysteine, which contains a thiol group in its side chain, (3) serine and threonine, which contain a hydroxyl group in its side chain, and (4 ) aspartic acid and glutamic acid, which contain a carboxyl group in their side chain, are considered the four distinctive groups of amino acids. Each of these four groups of amino acids contains a unique functional group on its side chains that can be used for conjugation with various chemical moieties. Unnatural amino acids that contain the same functional groups in the side chains can be substituted for similar purposes.
В некоторых вариантах реализации также рассматриваются полипептиды, содержащие по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 85 или 90% и более предпочтительно по меньшей мере 95 или 98% идентичности последовательностей с любой из описанных в настоящем изобретении последовательностей.In some embodiments, polypeptides containing at least 80%, preferably at least 85 or 90%, and more preferably at least 95 or 98% sequence identity with any of the sequences described in the present invention are also contemplated.
«Процент (%) идентичности аминокислотной последовательности» по отношению к полипептидным последовательностям, идентифицированным в настоящем описании, определяется как процент полипептидных остатков в последовательности-кандидата, которые идентичны аминокислотным остаткам в конкретной полипептидной последовательности, после выравнивания последовательностей и введения гэпов, если это необходимо, для достижения максимального процента идентичности последовательностей и без учета каких-либо консервативных замен как части идентичности последовательностей. Выравнивание с целью определения идентичности процентной последовательности может быть достигнуто различными способами, которые известны специалистам в данной области техники, например, с использованием общедоступного компьютерного программного обеспечения, такого как программное обеспечение BLAST, BLAST-2, ALIGN или Megalign (DNASTAR). Специалисты в данной области техники могут определить подходящие параметры для измерения выравнивания, включая любые алгоритмы, необходимые для достижения максимального выравнивания по всей длине сравниваемых последовательностей. Для целей настоящего описания сравнение последовательностей двух полипептидных последовательностей проводили с помощью компьютерной программы Blastp (protein-proteinBLAST), предоставленной в режиме онлайн Национальным центром биотехнологической информации (NCBI). Процент идентичности аминокислотной последовательности данной полипептидной последовательности A данной полипептидной последовательности B (которая альтернативно может быть сформулирована как данная полипептидная последовательность A, которая имеет определенный % идентичности аминокислотной последовательности с данной полипептидной последовательностью B) рассчитывается с помощью формулы следующим образом:"Percentage (%) amino acid sequence identity" with respect to the polypeptide sequences identified herein is defined as the percentage of polypeptide residues in a candidate sequence that are identical to amino acid residues in a particular polypeptide sequence, after sequence alignment and introduction of gaps, if necessary, to achieve the maximum percentage of sequence identity and without considering any conservative substitutions as part of the sequence identity. Alignment to determine percent sequence identity can be achieved in a variety of ways known to those skilled in the art, for example, using publicly available computer software such as BLAST, BLAST-2, ALIGN or Megalign (DNASTAR) software. Those skilled in the art can determine appropriate parameters for measuring alignment, including any algorithms necessary to achieve maximum alignment over the entire length of the sequences being compared. For the purposes of this description, sequence comparisons of two polypeptide sequences were performed using the Blastp (protein-proteinBLAST) computer program provided online by the National Center for Biotechnology Information (NCBI). The percentage amino acid sequence identity of a given polypeptide sequence A to a given polypeptide sequence B (which may alternatively be stated as a given polypeptide sequence A that has a certain % amino acid sequence identity with a given polypeptide sequence B) is calculated using the formula as follows:
% %
где X - количество аминокислотных остатков, подсчитанных как идентичные совпадения с помощью программы выравнивания последовательностей BLAST, при выравнивании последовательностей A и B в этой программе, а Y - общее количество аминокислотных остатков в последовательности A или последовательности B, в зависимости от того, какой из них короче.where X is the number of amino acid residues counted as identical matches by the sequence alignment program BLAST when aligning sequences A and B in that program, and Y is the total number of amino acid residues in sequence A or sequence B, whichever Briefly speaking.
Термин «ПЭГилированная аминокислота» в контексте настоящего описания относится к цепи полиэтиленгликоля (PEG) с одной аминогруппой и одной карбоксильной группой. Обычно ПЭГилированная аминокислота имеет формулу NH2-(CH2CH2O)n-CO2H. В настоящем описании значение n находится в диапазоне от 1 до 20; предпочтительно от 2 до 12.The term "PEGylated amino acid" as used herein refers to a polyethylene glycol (PEG) chain with one amino group and one carboxyl group. Typically, the PEGylated amino acid has the formula NH 2 -(CH 2 CH 2 O) n -CO 2 H. As used herein, the value of n ranges from 1 to 20; preferably from 2 to 12.
Термин «конъюгирующий фрагмент», используемый здесь, относится к молекуле, имеющей одну или несколько функциональных групп (также называемых «конъюгирующей группой»), которая является химически реакционноспособной и способна ковалентно связываться с другими химическими единицами. Неограничивающие примеры функциональной группы включают гидроксил, карбонил, карбоксил, тиол, амин, трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), N-гидроксисукцинимидил (NHS), SH-реакционоспособную группу (например, малеимид, галоацетил, сульфон или пиридилдисульфид), йод, азид йодацетамида, алкиновые, тетразиновые, циклооктеновые и циклооктиновые группы. Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения конъюгирующий фрагмент данной молекулярной конструкции имеет две функциональные группы, одна из которых представляет собой карбоксильную или аминогруппу для связывания с альфа-амино или карбоксильной группой концевого аминокислотного остатка ядра через образование амидной связи между ними, так что конъюгирующий фрагмент связан с N- или C-концевым аминокислотным остатком ядра; а другая представляет собой SH-реакционноспособную группу для связывания со вторым элементом через SH-реакционноспособную сшивающую химию.The term "conjugating moiety" as used herein refers to a molecule having one or more functional groups (also called a "conjugating group") that is chemically reactive and capable of covalently bonding to other chemical entities. Non-limiting examples of the functional group include hydroxyl, carbonyl, carboxyl, thiol, amine, tert-butyldimethylsilyl (TBDMS), N-hydroxysuccinimidyl (NHS), SH-reactive group (e.g. maleimide, haloacetyl, sulfone or pyridyl disulfide), iodine, iodoacetamide azide, alkyne, tetrazine, cyclooctene and cyclooctene groups. According to embodiments of the present invention, the conjugating moiety of a given molecular construct has two functional groups, one of which is a carboxyl or amino group for binding to the alpha-amino or carboxyl group of the terminal amino acid residue of the core through the formation of an amide bond between them, so that the conjugating moiety is bound to N - or the C-terminal amino acid residue of the core; and the other is an SH-reactive group for bonding to a second element via SH-reactive cross-linking chemistry.
Используемый в настоящем описании термин «конец» по отношению к полипептиду относится к аминокислотному остатку на N- или C-конце полипептида. Что касается полимера, термин «конец» относится к структурной единице полимера (например, полиэтиленгликоль по настоящему изобретению), которая расположена на конце основной цепи полимера. В настоящем описании и формуле изобретения термин «свободный конец» используется для обозначения концевого аминокислотного остатка или структурной единицы, не связанной химически с какой-либо другой молекулой.As used herein, the term “end” in relation to a polypeptide refers to the amino acid residue at the N- or C-terminus of the polypeptide. With respect to a polymer, the term "end" refers to a structural unit of the polymer (eg, polyethylene glycol of the present invention) that is located at the end of the polymer backbone. In the present specification and claims, the term “free end” is used to mean a terminal amino acid residue or structural unit that is not chemically linked to any other molecule.
Термин «антиген» или «Ag» используются взаимозаменяемо и относятся к молекуле, которая вызывает иммунный ответ. Этот иммунный ответ может включать секреторный, гуморальный и/или клеточный антиген-специфический ответ. В настоящем описании термин «антиген» может быть любым из белка, полипептида (включая их мутанты или биологически активные фрагменты), полисахарида, гликопротеина, гликолипида, нуклеиновой кислоты или их комбинации.The term "antigen" or "Ag" is used interchangeably and refers to a molecule that causes an immune response. This immune response may include a secretory, humoral and/or cellular antigen-specific response. As used herein, the term "antigen" may be any of a protein, a polypeptide (including mutants or biologically active fragments thereof), a polysaccharide, a glycoprotein, a glycolipid, a nucleic acid, or a combination thereof.
В настоящем описании и формуле изобретения термин «антитело» или «фрагмент антитела» используется в самом широком смысле и охватывает полностью собранные антитела, фрагменты антител, которые связываются с антигенами, такие как антигенсвязывающий фрагмент (Fab/Fab'), фрагмент F(ab')2 (имеющий две антигенсвязывающие части Fab, связанные вместе дисульфидными связями), вариабельный фрагмент (Fv), одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), биспецифический одноцепочечный вариабельный фрагмент (bi-scFv ), наноантитела (также называемые однодоменными антителами, sdAb), моноантитела и диантитела. «Фрагменты антител» включают часть интактного антитела, предпочтительно антигенсвязывающую область или вариабельную область интактного антитела. Фрагмент антитела может содержать пару scFv, слитых с N- или C-концом пары сегментов CH2-CH3, полученных из человеческого иммуноглобулина γ4 или γ1. Обычно «антитело» относится к белку, состоящему из одного или нескольких полипептидов, в основном кодируемых генами иммуноглобулинов или фрагментами генов иммуноглобулинов. Хорошо известные гены иммуноглобулинов включают гены константных областей каппа, лямбда, альфа, гамма, дельта, эпсилон и мю, а также множество генов вариабельных областей иммуноглобулинов. Легкие цепи классифицируются как каппа или лямбда. Тяжелые цепи классифицируются как гамма, мю, альфа, дельта или эпсилон, которые, в свою очередь, определяют классы иммуноглобулинов: IgG, IgM, IgA, IgD и IgE, соответственно. Известно, что типичная структурная единица иммуноглобулина (антитела) образует тетрамер. Каждый тетрамер состоит из двух идентичных пар полипептидных цепей, каждая пара имеет одну «легкую» цепь (около 25 кДа) и одну «тяжелую» цепь (около 50-70 кДа). N-конец каждой цепи определяет вариабельную область из примерно 100-110 или более аминокислот, в первую очередь ответственных за распознавание антигена. Термины вариабельная легкая цепь (VL) и вариабельная тяжелая цепь (VH) относятся к этим легким и тяжелым цепям, соответственно. Согласно вариантам осуществления настоящего раскрытия фрагмент антитела может быть получен путем модификации природы антитела или путем синтеза denovo с использованием методов рекомбинантной ДНК. В некоторых вариантах реализации настоящего раскрытия антитело и / или фрагмент антитела могут быть биспецифичными и могут иметь различные конфигурации. Например, биспецифические антитела могут содержать два разных антигенсвязывающих сайта (вариабельные области). В различных вариантах реализации биспецифические антитела могут быть получены гибридомным методом или методом рекомбинантной ДНК. В некоторых вариантах реализации биспецифические антитела обладают специфичностями связывания по меньшей мере с двумя разными эпитопами. Во многих молекулярных конфигурациях, в которых используются фрагменты антител, фрагменты антител могут быть заменены миметиками антител, которые связываются с теми же антигенными компонентами, что и фрагменты антител. Миметики антител включают антикалины, DARP, аффитела, фломеры, анкирины, авимеры и другие.In the present description and claims, the term "antibody" or "antibody fragment" is used in the broadest sense to cover fully assembled antibodies, antibody fragments that bind antigens, such as antigen binding fragment (Fab/Fab'), F(ab' fragment )2 (having two antigen-binding Fab moieties linked together by disulfide bonds), variable fragment (Fv), single chain variable fragment (scFv), bispecific single chain variable fragment (bi-scFv), nanoantibodies (also called single domain antibodies, sdAb), monoantibodies and Diabodies. "Antibody fragments" include a portion of an intact antibody, preferably an antigen binding region or variable region of an intact antibody. The antibody fragment may contain a pair of scFvs fused to the N- or C-terminus of a pair of CH2-CH3 segments derived from human immunoglobulin γ4 or γ1. Generally, "antibody" refers to a protein consisting of one or more polypeptides, generally encoded by immunoglobulin genes or fragments of immunoglobulin genes. Well-known immunoglobulin genes include the kappa, lambda, alpha, gamma, delta, epsilon and mu constant region genes, as well as many immunoglobulin variable region genes. Light chains are classified as kappa or lambda. Heavy chains are classified as gamma, mu, alpha, delta or epsilon, which in turn define the classes of immunoglobulins: IgG, IgM, IgA, IgD and IgE, respectively. It is known that the typical structural unit of an immunoglobulin (antibody) forms a tetramer. Each tetramer consists of two identical pairs of polypeptide chains, each pair having one "light" chain (about 25 kDa) and one "heavy" chain (about 50-70 kDa). The N-terminus of each chain defines a variable region of approximately 100-110 or more amino acids primarily responsible for antigen recognition. The terms variable light chain (VL) and variable heavy chain (VH) refer to these light and heavy chains, respectively. According to embodiments of the present disclosure, an antibody fragment can be obtained by modifying the nature of the antibody or by denovo synthesis using recombinant DNA techniques. In some embodiments of the present disclosure, the antibody and/or antibody fragment may be bispecific and may have various configurations. For example, bispecific antibodies may contain two different antigen binding sites (variable regions). In various embodiments, bispecific antibodies can be produced by a hybridoma method or a recombinant DNA method. In some embodiments, the bispecific antibodies have binding specificities for at least two different epitopes. In many molecular configurations that use antibody fragments, the antibody fragments can be replaced by antibody mimetics that bind to the same antigenic components as the antibody fragments. Antibody mimetics include anticalins, DARPs, affibodies, flomers, ankyrins, avimers, and others.
Термин «специфически связывается» в контексте настоящего описания относится к способности антитела или его антигенсвязывающего фрагмента связываться с антигеном с константой диссоциации (Kd) не более чем примерно 1×10−6M, 1×10−7M, 1×10−8M, 1×10−9M, 1×10−10 M, 1×10−11 M, 1×10−12M и/или способности связываться с антигеном с аффинностью, которая, по крайней мере, в два раза больше чем его аффинность к неспецифическому антигену.The term “specifically binds” as used herein refers to the ability of an antibody or antigen-binding fragment thereof to bind an antigen with a dissociation constant (Kd) of no more than about 1 x 10 −6 M, 1 x 10 −7 M, 1 x 10 −8 M , 1×10 −9 M, 1×10 −10 M, 1×10 −11 M, 1×10 −12 M and/or the ability to bind an antigen with an affinity that is at least twice its affinity for a nonspecific antigen.
Используемый в настоящем описании термин «лечение» включает предупредительное (например, профилактическое), лечебное или паллиативное лечение; и «лечение» в контексте настоящего описания также включает предупредительное (например, профилактическое), лечебное или паллиативное лечение. В частности, термин «лечение», используемый в настоящем описании, относится к применению или введению настоящей молекулярной конструкции или фармацевтической композиции, содержащей ее, субъекту, у которого есть медицинское состояние или симптом, связанный с медицинским состоянием, заболеванием или нарушением, вторичным по отношению к медицинскому состоянию или предрасположенности к заболеванию, с целью частичного или полного облегчения, улучшения, ослабления, отсрочки начала, подавления прогрессирования, уменьшения тяжести и/или уменьшения частоты одного или нескольких симптомов или особенностей указанного конкретного заболевания, расстройства и/или состояния. Лечение может быть назначено субъекту, у которого нет признаков заболевания, расстройства и/или состояния, и/или субъекту, у которого проявляются только ранние признаки заболевания, нарушения и/или состояния, с целью уменьшения риска развития патологии, связанной с заболеванием, расстройством и/или состоянием.As used herein, the term “treatment” includes preventative (eg, prophylactic), curative, or palliative treatment; and “treatment” as used herein also includes preventive (eg, prophylactic), curative or palliative treatment. In particular, the term "treatment" as used herein refers to the use or administration of the present molecular construct, or a pharmaceutical composition containing it, to a subject who has a medical condition or a symptom associated with a medical condition, disease, or disorder secondary to to a medical condition or predisposition to a disease, for the purpose of partially or completely alleviating, improving, mitigating, delaying the onset, suppressing the progression, reducing the severity and/or reducing the frequency of one or more symptoms or features of said specific disease, disorder and/or condition. Treatment may be administered to a subject who exhibits no signs of a disease, disorder and/or condition, and/or to a subject who exhibits only early signs of a disease, disorder and/or condition, in order to reduce the risk of developing pathology associated with the disease, disorder and/or condition. /or condition.
Термин «эффективное количество» в контексте настоящего описания относится к количеству данной молекулярной конструкции, которого достаточно для получения желаемого терапевтического ответа. Эффективное количество агента не требуется для лечения заболевания или состояния, но обеспечивает лечение заболевания или состояния, так что начало заболевания или состояния задерживается, затрудняется или предотвращается, или симптомы заболевания или состояния улучшаются. Эффективное количество может быть разделено на одну, две или более доз в подходящей форме для введения один, два или более раз в течение обозначенного периода времени. Конкретное эффективное или достаточное количество будет варьироваться в зависимости от таких факторов, как конкретное состояние, подлежащее лечению, физическое состояние пациента (например, масса тела, возраст или пол пациента), тип пациента, которого лечат, продолжительность лечения, характер сопутствующей терапии (если таковая имеется), а также конкретные используемые препараты и структура соединений или их производных. Эффективное количество может быть выражено, например, как общая масса активного компонента (например, в граммах, миллиграммах или микрограммах) или как отношение массы активного компонента к массе тела, например, как миллиграммы на килограмм (мг/кг).The term "effective amount" as used herein refers to an amount of a given molecular construct that is sufficient to produce the desired therapeutic response. An effective amount of the agent is not required to treat the disease or condition, but provides treatment for the disease or condition such that the onset of the disease or condition is delayed, delayed, or prevented, or the symptoms of the disease or condition are improved. An effective amount may be divided into one, two or more doses in a suitable form for administration one, two or more times over a designated period of time. The specific effective or sufficient amount will vary depending on factors such as the specific condition being treated, the physical condition of the patient (for example, the patient's weight, age, or gender), the type of patient being treated, the duration of treatment, the nature of concomitant therapy (if any). available), as well as the specific drugs used and the structure of the compounds or their derivatives. The effective amount may be expressed, for example, as the total weight of the active ingredient (eg, in grams, milligrams or micrograms) or as a ratio of the weight of the active ingredient to body weight, for example, as milligrams per kilogram (mg/kg).
Термины «применение» и «введение» используются здесь взаимозаменяемо для обозначения применения молекулярной конструкции или фармацевтической композиции по настоящему изобретению к субъекту, нуждающемуся в их лечении.The terms "use" and "administration" are used interchangeably herein to refer to the application of a molecular construct or pharmaceutical composition of the present invention to a subject in need of treatment thereof.
Термины «субъект» и «пациент» используются здесь взаимозаменяемо и предназначены для обозначения животного, включая человеческий вид, которое поддается лечению с помощью молекулярной конструкции, фармацевтической композиции и/или способа по настоящему изобретению. Термин «субъект» или «пациент» предназначен для обозначения как мужского, так и женского пола, если конкретно не указан один пол. Соответственно, термин «субъект» или «пациент» включает любое млекопитающее, которому может быть полезен способ лечения по настоящему изобретению. Примеры «субъекта» или «пациента» включают, но не ограничиваются ими, человека, крысу, мышь, морскую свинку, обезьяну, свинью, козу, корову, лошадь, собаку, кошку, птицу и домашнюю птицу. В примерном варианте осуществления пациентом является человек. Термин «млекопитающее» относится ко всем членам класса Mammalia, включая людей, приматов, домашних и сельскохозяйственных животных, таких как кролики, свиньи, овцы и крупный рогатый скот; а также зоопарк, спортивные или домашние животные; и грызуны, такие как мышь и крыса. Термин «нечеловеческое млекопитающее» относится ко всем членам класса млекопитающих, кроме человека.The terms “subject” and “patient” are used interchangeably herein and are intended to refer to an animal, including the human species, that is amenable to treatment with the molecular construct, pharmaceutical composition and/or method of the present invention. The term "subject" or "patient" is intended to include both male and female genders unless one gender is specifically indicated. Accordingly, the term “subject” or “patient” includes any mammal that may benefit from a treatment method of the present invention. Examples of “subject” or “patient” include, but are not limited to, human, rat, mouse, guinea pig, monkey, pig, goat, cow, horse, dog, cat, bird, and poultry. In an exemplary embodiment, the patient is a human. The term "mammal" refers to all members of the class Mammalia, including humans, primates, domestic and farm animals such as rabbits, pigs, sheep and cattle; as well as zoo, sports or pet animals; and rodents such as mouse and rat. The term "non-human mammal" refers to all members of the class mammals other than humans.
Согласно различным вариантам осуществления настоящего изобретения термин «металлсвязывающий мотив» относится к короткому олигопептиду, способному связывать ион металла, например Zn2+, Ni2+, Co2+, Fe2+, Mn2+, orCu2+. В некоторых вариантах реализации металлсвязывающие мотивы, способные связывать ион цинка, также называют «цинк-связывающими мотивами»; тем не менее, как могут понять специалисты в данной области техники, такие метки могут также связываться с ионами других металлов с физическими и/или химическими свойствами, подобными иону цинка.In various embodiments of the present invention, the term “metal binding motif” refers to a short oligopeptide capable of binding a metal ion, for example Zn 2+ , Ni 2+ , Co 2+ , Fe 2+ , Mn 2+ , orCu 2+ . In some embodiments, metal-binding motifs capable of binding a zinc ion are also referred to as “zinc-binding motifs”; however, as those skilled in the art will appreciate, such labels can also bind to other metal ions with physical and/or chemical properties similar to the zinc ion.
Настоящее изобретение основано, по меньшей мере, на конструировании нескольких новых металлсвязывающих мотивов, которые могут быть слиты с N- или C-концом родительского полипептида. Настоящие металлсвязывающие мотивы выгодны для конструирования биоконъюгатов в нескольких аспектах. Во-первых, настоящие металлсвязывающие мотивы представляют собой последовательности человеческого происхождения и, таким образом, они менее иммуногенны по сравнению с традиционными металлсвязывающими мотивами, которые не являются частью генома человека. Во-вторых, выход экспрессии составных полипептидов, содержащих металлсвязывающие мотивы является желательным, и экспрессированные таким образом составные полипептиды достаточно стабильны во время процессов хранения, конъюгации и очистки. В-третьих, настоящие металлсвязывающие мотивы обеспечивают легкую сайт-специфичную реакцию конъюгации между SH-группой остатка цистеина в металлсвязывающем мотиве и SH-реакционоспособной группой функционального элемента при условии, что цистеиновые остатки родительского полипептида в основном неактивны. Соответственно, настоящее изобретение предоставляет универсальные средства для конструирования многофункциональных биоконъюгатов. Ниже представлены аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения.The present invention is based at least on the design of several new metal-binding motifs that can be fused to the N- or C-terminus of the parent polypeptide. The present metal-binding motifs are advantageous for the design of bioconjugates in several aspects. First, true metal-binding motifs are sequences of human origin and thus are less immunogenic compared to traditional metal-binding motifs that are not part of the human genome. Second, the expression yield of composite polypeptides containing metal-binding motifs is desirable, and the composite polypeptides thus expressed are reasonably stable during storage, conjugation, and purification processes. Third, the present metal-binding motifs provide a facile site-specific conjugation reaction between the SH group of the cysteine residue in the metal binding motif and the SH-reactive group of the functional element, provided that the cysteine residues of the parent polypeptide are substantially inactive. Accordingly, the present invention provides a versatile means for the design of multifunctional bioconjugates. The following are aspects and embodiments of the present invention.
(I) Металлсвязывающий мотив(I) Metal-binding motif
Первый аспект настоящего изобретения направлен на металлсвязывающий мотив, который при подходящих условиях может образовывать комплекс с ионом металла, таким как Zn2+, Ni2+, Co2+, Fe2+, Mn2+, orCu2+.The first aspect of the present invention is directed to a metal-binding motif that, under suitable conditions, can form a complex with a metal ion such as Zn 2+ , Ni 2+ , Co 2+ , Fe 2+ , Mn 2+ , orCu 2+ .
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, металлсвязывающий мотив, содержащий аминокислотную последовательность CX1X2HA (SEQIDNo.1) в порядке от N-конца к C-концу или в порядке от C-конца к N-концу, где X1 представляет собой глицин или пролин, а X2 представляет собой глицин или аланин. Иллюстративные примеры металлсвязывающего мотива включают, но не ограничиваются ими, CGGHA (SEQIDNo. 2), CPGHA (SEQIDNo. 3), CGAHA (SEQIDNo. 4), CPAHA (SEQIDNo. 5), GCGGHA (SEQIDNo. 6), ACPGHA (SEQIDNo. 7), или GCPGHA (SEQIDNo. 8).According to one embodiment of the present invention, a metal binding motif comprising the amino acid sequence CX 1 X 2 HA (SEQIDNo.1) in order from N-terminus to C-terminus or in order from C-terminus to N-terminus, where X 1 is glycine or proline, and X 2 represents glycine or alanine. Illustrative examples of a metal-binding motif include, but are not limited to, CGGHA (SEQIDNo. 2), CPGHA (SEQIDNo. 3), CGAHA (SEQIDNo. 4), CPAHA (SEQIDNo. 5), GCGGHA (SEQIDNo. 6), ACPGHA (SEQIDNo. 6). 7), or GCPGHA (SEQIDNo. 8).
(II) Составной полипептид, содержащий металлсвязывающий мотив(II) Composite polypeptide containing a metal-binding motif
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на составной полипептид, который содержит металлсвязывающий мотив согласно вышеупомянутому аспекту/вариантам осуществления изобретения. Таким образом, составной полипептид способен образовывать комплекс с ионом металла через металлсвязывающий мотив при подходящих условиях.In another aspect, the present invention is directed to a composite polypeptide that contains a metal-binding motif according to the above-mentioned aspect/embodiments of the invention. Thus, the composite polypeptide is capable of forming a complex with a metal ion through a metal-binding motif under suitable conditions.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, составной полипептид содержит родительский полипептид и металлсвязывающий мотив в соответствии с вышеуказанным аспектом/вариантами осуществления настоящего изобретения. В различных вариантах реализации металлсвязывающий мотив, слит с N- или C-концом родительского полипептида, непосредственно или с одним или несколькими промежуточными аминокислотными остатками. В необязательных вариантах осуществления изобретения промежуточная последовательность может содержать от двух до десяти остатков глицина.According to one embodiment of the present invention, the composite polypeptide comprises a parent polypeptide and a metal binding motif in accordance with the above aspect/embodiments of the present invention. In various embodiments, the metal binding motif is fused to the N- or C-terminus of the parent polypeptide, directly or to one or more intervening amino acid residues. In optional embodiments of the invention, the intermediate sequence may contain from two to ten glycine residues.
Согласно различным вариантам осуществления настоящего изобретения, когда металлсвязывающий мотив расположен на N-конце родительского полипептида, металлсвязывающий мотив может иметь последовательность CX1X2HA (SEQIDNo.1) в порядке от N- конца к С-концу или в порядке от С-конца к N-концу, где X1 представляет собой глицин или пролин, а X2 представляет собой глицин или аланин. Точно так же, когда металлсвязывающий мотив расположен на С-конце родительского полипептида, металлсвязывающий мотив может иметь последовательность CX1X2HA (SEQIDNo.1) в порядке от N-конца к C-концу или в порядок от С-конца к N-концу, где X1 представляет собой глицин или пролин, а X2 представляет собой глицин или аланин.According to various embodiments of the present invention, when the metal binding motif is located at the N terminus of the parent polypeptide, the metal binding motif may have the sequence CX 1 X 2 HA (SEQIDNo.1) in order from N terminus to C terminus or in order from C terminus to the N-terminus, where X 1 represents glycine or proline and X 2 represents glycine or alanine. Similarly, when the metal-binding motif is located at the C-terminus of the parent polypeptide, the metal-binding motif may have the sequence CX 1 X 2 HA (SEQIDNo.1) in N-terminal to C-terminal order or C-terminal to N-terminal order. end, where X 1 represents glycine or proline, and X 2 represents glycine or alanine.
Согласно различным вариантам осуществления настоящего изобретения, родительский полипептид может быть пептидным гормоном или его эквивалентами. Эквиваленты пептидных гормонов включают функциональные фрагменты, предшественники, аналоги или производные, которые известны специалистам в данной области техники. Неограничивающие примеры пептидных гормонов, подходящих для использования в настоящем описании, включают адренокортикотропный гормон (ACTH), амилин, ангиотензин, предсердный натрийуретический пептид (ANP), натрийуретический пептид C-типа (CNP), кальцитонин, холецистокинин (CCK), гастрин, грелин, глюкагон, гормон роста, фолликулостимулирующий гормон (FSH), инсулин, лептин, меланоцитстимулирующий гормон (MSH), окситоцин, паратироидный гормон (PTH), пролактин, ренин, соматостатин, тиреотропный гормон (TSH), гормон, высвобождающий тиротропин (TRH), вазопрессин и вазоактивный пептид кишечника. Например, эквиваленты инсулина включают, но не ограничиваются ими, лизпро, аспарт, глулизин, детемир, деглудек и гларгин. Эквиваленты кальцитонина включают, но не ограничиваются ими, прокальцитонин и адреномедуллин. Эквиваленты соматостатина включают, но не ограничиваются ими, октреотид и ланреотид.In various embodiments of the present invention, the parent polypeptide may be a peptide hormone or equivalents thereof. Peptide hormone equivalents include functional fragments, precursors, analogs or derivatives that are known to those skilled in the art. Non-limiting examples of peptide hormones suitable for use herein include adrenocorticotropic hormone (ACTH), amylin, angiotensin, atrial natriuretic peptide (ANP), C-type natriuretic peptide (CNP), calcitonin, cholecystokinin (CCK), gastrin, ghrelin, glucagon, growth hormone, follicle stimulating hormone (FSH), insulin, leptin, melanocyte stimulating hormone (MSH), oxytocin, parathyroid hormone (PTH), prolactin, renin, somatostatin, thyroid stimulating hormone (TSH), thyrotropin releasing hormone (TRH), vasopressin and vasoactive intestinal peptide. For example, insulin equivalents include, but are not limited to, lispro, aspart, glulisine, detemir, degludec and glargine. Calcitonin equivalents include, but are not limited to, procalcitonin and adrenomedullin. Somatostatin equivalents include, but are not limited to, octreotide and lanreotide.
В некоторых вариантах реализации родительский полипептид может быть пептидомиметическим лигандом, который связывается с рецепторами клеточной поверхности. Пептидомиметики -это небольшие протеиноподобные цепочки, имитирующие пептид. Например, была разработана серия пептидомиметиков на основе глутамата-мочевины-лизина со связывающей аффинностью PSMA.In some embodiments, the parent polypeptide may be a peptidomimetic ligand that binds to cell surface receptors. Peptidomimetics are small protein-like chains that mimic a peptide. For example, a series of glutamate-urea-lysine peptidomimetics with the binding affinity of PSMA have been developed.
В необязательных вариантах реализации настоящего изобретения родительский полипептид может представлять собой антитело, такое как моноклональное антитело, иммуноглобулин A (IgA), IgD, IgE, IgG или IgM. Функциональные фрагменты или производные целого антитела также входят в объем настоящего изобретения, и примеры которого включают, но не ограничиваются ими, биспецифические антитела, химерные антитела, человеческие антитела, гуманизированные антитела, одноцепочечные антитела (scAbs), одноцепочечные вариабельные фрагменты (scFvs), тандемные ди-scFvs, тандемные три-scFvs, диантитела, триантитела, тетрантитела, фрагменты Fab, фрагменты F(ab’)2, Fds, доменные антитела и мини-антитела.In optional embodiments of the present invention, the parent polypeptide may be an antibody, such as a monoclonal antibody, immunoglobulin A (IgA), IgD, IgE, IgG, or IgM. Functional fragments or derivatives of a whole antibody are also within the scope of the present invention, and examples of which include, but are not limited to, bispecific antibodies, chimeric antibodies, human antibodies, humanized antibodies, single chain antibodies (scAbs), single chain variable fragments (scFvs), tandem di -scFvs, tandem tri-scFvs, diantibodies, triantibodies, tetrantibodies, Fab fragments, F(ab')2 fragments, Fds, domain antibodies and mini-antibodies.
Альтернативно, родительский полипептид может быть цитокином или его эквивалентами. Эквиваленты цитокинов включают функциональные фрагменты, предшественники, аналоги или производные, которые известны специалистам в данной области техники. Иллюстративные примеры цитокинов включают, но не ограничиваются ими, интерлейкин-2 (IL-2), IL-10, IL-12, интерферон альфа (IFN-α), IFN-γ, трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α).Alternatively, the parent polypeptide may be a cytokine or equivalents thereof. Cytokine equivalents include functional fragments, precursors, analogs or derivatives that are known to those skilled in the art. Illustrative examples of cytokines include, but are not limited to, interleukin-2 (IL-2), IL-10, IL-12, interferon alpha (IFN-α), IFN-γ, transforming growth factor beta (TGF-β), and tumor necrosis alpha (TNF-α).
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения родительский полипептид может представлять собой одноцепочечный фрагмент антитела, такой как однодоменное антитело (sdAb), одноцепочечное антитело (scAb), одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), биспецифическую T-клетку-захватчик (BiTE), тандемный ди-scFv и тандемный три-scFv. В некоторых других вариантах реализации настоящего изобретения родительский полипептид может представлять собой фрагмент антитела, полученный из тяжелой цепи или легкой цепи иммуноглобулинов, и настоящий составной полипептид включает часть полноразмерного антитела, фрагментную кристаллизующуюся область (область Fc), фрагмент антигенсвязывающего фрагмента (Fab), Fab’, F(ab’)2, Fab’, Fv, (scFv)2, sc(Fv)2, диантитело, Fd, Fd' или мини-антитела. Иммуноглобулины могут происходить из иммуноглобулина D (IgD), IgE или IgG. Антитело может представлять собой биспецифическое антитело, химерное антитело, человеческое антитело, гуманизированное антитело.In some embodiments of the present invention, the parent polypeptide may be a single chain antibody fragment, such as a single domain antibody (sdAb), single chain antibody (scAb), single chain variable fragment (scFv), bispecific T cell invader (BiTE), tandem di-scFv and tandem tri-scFv. In some other embodiments of the present invention, the parent polypeptide may be an antibody fragment derived from the heavy chain or light chain of immunoglobulins, and the present composite polypeptide includes a portion of a full-length antibody, a fragment crystallizable region (Fc region), a fragment of an antigen binding fragment (Fab), a Fab' , F(ab') 2 , Fab', Fv, (scFv) 2 , sc(Fv) 2 , diantibody, Fd, Fd' or mini-antibodies. Immunoglobulins can be derived from immunoglobulin D (IgD), IgE or IgG. The antibody may be a bispecific antibody, a chimeric antibody, a human antibody, or a humanized antibody.
В некоторых вариантах реализации антитело (а также его функциональный фрагмент) специфично для антигена клеточной поверхности, который связан с диффузной опухолью и/или сверхэкспрессируется на ней. Иллюстративные примеры таких антигенов клеточной поверхности включают CD5, CD19, CD20, CD22, CD23, CD27, CD30, CD33, CD34, CD37, CD38, CD43, CD72a, CD78, CD79a, CD79b, CD86, CD134, CD137, CD138, CD319. Антитела (или их фрагменты или производные) против этих антигенов клеточной поверхности можно использовать в качестве нацеливающих элементов, способных направлять молекулярную конструкцию, содержащую их, к месту заболевания. В других необязательных вариантах осуществления антитело (а также его функциональный фрагмент или производное) специфично для других антигенов клеточной поверхности, и такое антитело может вызывать терапевтический эффект в организме человека; примеры таких антигенов клеточной поверхности включают CD3, CD16a, CD28, CD134, цитотоксический T-лимфоцит-ассоциированный белок 4 (CTLA-4), программируемой смерти клеток1 (PD-1) и лиганд 1 программируемой смерти клеток 1 (PD-L1 )). Еще альтернативно, антитело (или его фрагмент) может быть специфичным для опухолево-ассоциированного антигена (TAA), такого как рецептор эпидермального фактора роста человека (HER1), HER2, HER3, HER4, углеводный антиген 19-9 (CA 19 -9), CA 125, карциноэмбриональный антиген (CEA), муцин 1 (MUC 1), ганглиозида GD2, антигена, связанный с меланомой (MAGE), простат-специфического мембранного антигена (PSMA), антиген стволовых клеток простаты (PSCA), мезотелина, муцин-связанного Tn, сиалированного Tn, GloboH, стадийно-специфического эмбрионального антигена-4 (SSEA-4) и адгезивной молекулы эпителиальных клеток (EpCAM). Каждый TAA часто сверхэкспрессируется на клеточной поверхности одного или нескольких типов солидных опухолей, антитело против такого TAA можно использовать в качестве нацеливающего элемента как часть предлагаемой здесь молекулярной конструкции. В некоторых других необязательных вариантах реализации антитело (или его фрагмент) специфично для фактора роста, выбранного из группы, состоящей из эпидермального фактора роста (EGF), мутантного EGF, эпирегулина, гепарин-связывающего эпидермального фактора роста (HB-EGF), фактор роста эндотелия сосудов А (VEGF-A), основной фактор роста фибробластов (bFGF) и фактор роста гепатоцитов (HGF). В некоторых вариантах реализации антитело (или его фрагмент) специфично для цитокина, описанного выше.In some embodiments, the antibody (as well as a functional fragment thereof) is specific for a cell surface antigen that is associated with and/or overexpressed on a diffuse tumor. Illustrative examples of such cell surface antigens include CD5, CD19, CD20, CD22, CD23, CD27, CD30, CD33, CD34, CD37, CD38, CD43, CD72a, CD78, CD79a, CD79b, CD86, CD134, CD137, CD138, CD319. Antibodies (or fragments or derivatives thereof) against these cell surface antigens can be used as targeting elements capable of directing a molecular construct containing them to the site of disease. In other optional embodiments, the antibody (as well as a functional fragment or derivative thereof) is specific for other cell surface antigens, and such antibody can cause a therapeutic effect in a human body; examples of such cell surface antigens include CD3, CD16a, CD28, CD134, cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4), programmed cell death 1 (PD-1), and programmed cell death ligand 1 (PD-L1)). Alternatively, the antibody (or fragment thereof) may be specific for a tumor associated antigen (TAA), such as human epidermal growth factor receptor (HER1), HER2, HER3, HER4, carbohydrate antigen 19-9 (CA 19 -9), CA 125, carcinoembryonic antigen (CEA), mucin 1 (MUC 1), ganglioside GD2, melanoma-associated antigen (MAGE), prostate-specific membrane antigen (PSMA), prostate stem cell antigen (PSCA), mesothelin, mucin-related Tn, sialylated Tn, GloboH, stage-specific embryonic antigen-4 (SSEA-4) and epithelial cell adhesion molecule (EpCAM). Each TAA is often overexpressed on the cell surface of one or more types of solid tumors, and an antibody against such TAA can be used as a targeting element as part of the molecular construct provided herein. In some other optional embodiments, the antibody (or fragment thereof) is specific for a growth factor selected from the group consisting of epidermal growth factor (EGF), mutant EGF, epiregulin, heparin-binding epidermal growth factor (HB-EGF), endothelial growth factor vascular A (VEGF-A), basic fibroblast growth factor (bFGF) and hepatocyte growth factor (HGF). In some embodiments, the antibody (or fragment thereof) is specific for a cytokine described above.
(III) Молекулярная конструкция функционального элемента и составного полипептида, содержащего металлсвязывающий мотив.(III) Molecular design of the functional element and the composite polypeptide containing the metal-binding motif.
В еще одном аспекте один или несколько функциональных элементов могут быть ковалентно конъюгированы с составным полипептидом в соответствии с вышеупомянутым аспектом/вариантами осуществления настоящего изобретения путем взаимодействия с сульфгидрильной (SH) группой остатка цистеина в металлсвязывающем мотиве составного полипептида, тем самым образуя молекулярную конструкцию (или биоконъюгат) согласно настоящему изобретению. В частности, металлсвязывающая активность составного полипептида делает возможной сайт-специфичную конъюгацию, в результате чего получаются гомогенные молекулярные конструкции.In yet another aspect, one or more functional elements can be covalently conjugated to a composite polypeptide in accordance with the above-mentioned aspect/embodiments of the present invention by reacting with the sulfhydryl (SH) group of a cysteine residue in the metal-binding motif of the composite polypeptide, thereby forming a molecular construct (or bioconjugate ) according to the present invention. In particular, the metal-binding activity of the composite polypeptide allows site-specific conjugation, resulting in homogeneous molecular constructs.
Согласно необязательным вариантам осуществления настоящего изобретения, SH-реакционноспособная группа представляет собой малеимидную, иодацетильную, бромацетильную, винилсульфоновую, моносульфоновую, метилсульфонилбензотиазольную или 2-пиридилдитиольную группу.In optional embodiments of the present invention, the SH-reactive group is a maleimide, iodoacetyl, bromoacetyl, vinylsulfonic, monosulfonic, methylsulfonylbenzothiazole, or 2-pyridyldithiol group.
Как можно понять, функциональный элемент может быть эффекторной молекулой, способной вызывать желаемый терапевтический эффект в организме субъекта. Альтернативно, функциональный элемент может быть нацеливающим элементом, способным направлять молекулярную конструкцию к сайту-мишени в теле субъекта. Еще альтернативно, функциональный элемент представляет собой фармакокинетический элемент, способный изменять фармакокинетический профиль молекулярной конструкции в организме субъекта. Еще альтернативно, функциональный элемент находится в форме линкерного звена или связки. Согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения линкерное звено содержит центральное ядро и множество нацеливающих, эффекторных или фармакокинетических элементов; структура указанного линкерного звена обсуждается в разделе (IV) ниже.As can be appreciated, the functional element may be an effector molecule capable of producing a desired therapeutic effect in a subject. Alternatively, the functional element may be a targeting element capable of directing the molecular construct to a target site in the body of a subject. Alternatively, the functional element is a pharmacokinetic element capable of altering the pharmacokinetic profile of a molecular construct in a subject. Still alternatively, the functional element is in the form of a linker unit or bundle. In certain embodiments of the present invention, the linker unit comprises a central core and a plurality of targeting, effector, or pharmacokinetic elements; the structure of said linker unit is discussed in section (IV) below.
Примеры эффекторных молекул, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, цитотоксические препараты, агонисты толл-подобных рецепторов (TLR) или хелаторы (отдельно или в комплексе с радиоактивным нуклидом).Examples of effector molecules that can be used in the present invention include, but are not limited to, cytotoxic drugs, toll-like receptor (TLR) agonists, or chelators (alone or in combination with a radioactive nuclide).
Очевидно, что цитотоксический препарат, проявляющий цитотоксическое действие на определенные клетки, может быть антиэстрогенами (например, тамоксифеном, ралоксифеном и мегестролом), агонистами LHRH (например, госклином и лейпролидом), антиандрогенами (например, флутамид и бикалутамид), средством для фотодинамической терапии (например, вертопорфин, фталоцианин, фотосенсибилизатор Pc4 и диметоксигипокреллин A), азотистые иприты (например, циклофосфамид, ифосфамид, трофосфамид, хлорамбуцил, эстрамустин и мелфалан), нитрозомочевины (например, кармустин и ломустин), алкилсульфонаты (например, бусульфан и треосульфан), триазины (например, дакарбазин, темозоломид), соединения, содержащие платину (например, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин), алкалоиды барвинка (например, винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин), таксоиды(например, паклитаксел, доцетаксеал и таксол), эпиподофиллины (например, этопозид, этопозида фосфат, тенипозид, топотекан, 9-аминокамптотецин, камптоиринотекан, иринотекан, криснатол, митомицин C), антиметаболиты, ингибиторы DHFR (например, метотрексат, дихлорметотрексат, триметрексат, эдатрексат), ингибиторы IMP дегидрогеназы (например, микофеноловая кислота, тиазофурин, рибавирин и EICAR), ингибиторы рибонуклеотидредуктазы (например, гидроксимочевина и дефероксамин), урациловые аналоги (например, 5-фторурацил (5-FU), флоксуридин, доксифлуридин, ратитрексед, тегафур-урацил, капецитабин), аналоги цитозина (например, цитарабин (araC), цитозина арабинозид и флударабин), аналоги пурина (например, меркаптопурин и тиогуанан)аналоги витамина D3 (например, EB 1089, CB 1093 и KH 1060), ингибиторы изопренилирования (например, ловастатин), дофаминергические нейротоксины (например, 1-метил-4-фенилпиридиния ион), ингибиторы клеточного цикла (например, ставроспорин), актиномицин (например, актиномицин D, дактиномицин), блеомицин (например, блеомицин A2, блеомицин B2, пепломицин),антрациклин (например, даунорубицин, доксорубицин, идарубицин, эпирубицин, пирарубицин, зорубицин, митоксантрон), ингибиторы МЛУ (например, верапамил), ингибиторы Ca2+ АТФазы (например, тапсигаргин), иматиниб, талидомид, леналидомид, ингибиторы тирозинкиназ (например, акситиниб, босутиниб, цедираниб, дазатиниб, эрлотиниб, гефитиниб, иматиниб, лапатиниб, леставртиниб, нератиниб, нилотиниб,семаксаниб, сунитиниб, тоцераниб, вандетаниб, ваталаниб, ритуксимаб, нилотиниб, сорафениб, эверолимус, темсиролимус, ингибиторы протеасом (например, бортезомиб), ингибиторы mTOR (например, рапамицин, темсиролимус, эверолимус, и ридафоролимус), облимерсен, гемцитабин, карминомицин, лейковорин, пеметрексед, циклофосфамид, дакарбазин, прокарбизин, преднизолон, дексаметазон, кампатецин, пликамицин, аспарагиназа, аминоптерин, метоптерин, порфиромицин, мелфалан, лейрозидин, лейрозин, хлорамбуцил, трабектин, прокарбазин, дискодермолид, карминомицин, аминоптерин или гексаметилмеламин. Согласно одному конкретному варианту осуществления настоящего изобретения цитотоксическое лекарственное средство представляет собой мертанзин, ауристатин, майтанзин, доксорубицин, калихеамицин или камптотецин. Согласно одному конкретному варианту осуществления настоящего изобретения цитотоксический препарат представляет собой мертанзин, ауристатин, майтанзин, доксорубицин, калихеамицин или камптотецин.Obviously, a cytotoxic drug that exhibits cytotoxic effects on certain cells can be antiestrogens (for example, tamoxifen, raloxifene and megestrol), LHRH agonists (for example, gosclin and leuprolide), antiandrogens (for example, flutamide and bicalutamide), a photodynamic therapy agent ( e.g. vertoporphin, phthalocyanine, photosensitizer Pc4 and dimethoxyhypocrellin A), nitrogen mustards (e.g. cyclophosphamide, ifosfamide, trophosfamide, chlorambucil, estramustine and melphalan), nitrosoureas (e.g. carmustine and lomustine), alkyl sulfonates (e.g. busulfan and treosulfan), triazines (eg dacarbazine, temozolomide), platinum containing compounds (eg cisplatin, carboplatin, oxaliplatin), vinca alkaloids (eg vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine), taxoids (eg paclitaxel, docetaxal and taxol), epipodophyllines (eg , etoposide, etoposide phosphate, teniposide, topotecan, 9-aminocamptothecin, camptoirinotecan, irinotecan, crisnatol, mitomycin C), antimetabolites, DHFR inhibitors (eg, methotrexate, dichloromethotrexate, trimetrexate, edatrexate), IMP dehydrogenase inhibitors (eg, mycophenolic acid, tiazofurin , ribavirin and EICAR), ribonucleotide reductase inhibitors (eg, hydroxyurea and deferoxamine), uracil analogs (eg, 5-fluorouracil (5-FU), floxuridine, doxifluridine, ratitrexed, tegafur-uracil, capecitabine), cytosine analogues (eg, cytarabine ( araC), cytosine arabinoside and fludarabine), purine analogues (eg, mercaptopurine and thioguanane), vitamin D3 analogues (eg, EB 1089, CB 1093 and KH 1060), isoprenylation inhibitors (eg, lovastatin), dopaminergic neurotoxins (eg, 1-methyl -4-phenylpyridinium ion), cell cycle inhibitors (eg, staurosporine), actinomycin (eg, actinomycin D, dactinomycin), bleomycin (eg, bleomycin A2, bleomycin B2, peplomycin), anthracycline (eg, daunorubicin, doxorubicin, idarubicin, epirubicin , pirarubicin, zorubicin, mitoxantrone), MDR inhibitors (for example, verapamil), Ca2+ ATPase inhibitors (for example, thapsigargin), imatinib, thalidomide, lenalidomide, tyrosine kinase inhibitors (for example, axitinib, bosutinib, cediranib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestavrtinib, neratinib, nilotinib, semaxanib, sunitinib, toceranib, vandetanib, vatalanib, rituximab, nilotinib, sorafenib, everolimus, temsirolimus, proteasome inhibitors (eg, bortezomib), mTOR inhibitors (eg, rapamycin, temsirolimus, everolimus, and Rida forolimus) , oblimersen, gemcitabine, carminomycin, leucovorin, pemetrexed, cyclophosphamide, dacarbazine, procarbizine, prednisolone, dexamethasone, campatecin, plicamycin, asparaginase, aminopterin, methopterin, porphyromycin, melphalan, leurosidine, leurosine, chlorambucil, trabectin, procarbazine, discodermolide, carminomycin, aminopterin or hexamethylmelamine. In one specific embodiment of the present invention, the cytotoxic drug is mertansine, auristatin, maytansine, doxorubicin, calicheamicin, or camptothecin. In one specific embodiment of the present invention, the cytotoxic drug is mertansine, auristatin, maytansine, doxorubicin, calicheamicin, or camptothecin.
Иллюстративные примеры агонистов толл-подобных рецепторов включают липотейхоевую кислоту, глюкан, мотолимод, имиквимод, резиквимод, гардиквимод, CpG-олигодезоксинуклеотид (CpGDON), липополисахарид (LPS), монофосфориллипозид A и зимозан.Illustrative examples of toll-like receptor agonists include lipoteichoic acid, glucan, motolimod, imiquimod, resiquimod, gardiquimod, CpG oligodeoxynucleotide (CpGDON), lipopolysaccharide (LPS), monophosphoryl liposide A, and zymosan.
В различных вариантах реализации хелатор выбран из группы, состоящей из 1,4,7,10-тетраазациклододекан-N,N’,N″,N’-тетрауксусной кислоты (DOTA), N,N''-бис[2-гидрокси-5-(карбоксиэтил)бензил]этилендиамин-N,N''-диуксусной кислоты (HBED-CC), 1,4,7-триазациклононан-1,4,7-триуксусной кислоты (NOTA), 2-(4,7-бис(карбоксиметил)-1,4,7-триазононан-1-ил)пентандиовой кислоты (NODAGA), 2-(4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)пентадиовой кислоты (DOTAGA), 1,4,7-триазациклононан фосфиновой кислоты (TRAP), 1,4,7-триазациклононан-1-[метил(2-карбоксиэтил)фосфиновой кислоты]-4,7-бис[метил(2-гидроксиметил)фосфиновой кислоты] (NOPO), 3,6,9,15-тетраазабицикло[9,3,1]пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9-триуксусной кислоты (РСТА), N'-{5-[ацетил(гидрокси)амино]пентил}-N-[5-({4-[(5-аминопентил)(гидрокси)амино]-4-оксобутаноил}амино)пентил]-N-гидроксисукцинамид (DFO) и диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPA), транс-циклогексил-диэтилентриаминпентауксусная кислота (CHX-DTPA), 1-окса-4,7,10-триазациколододекан-4,7,10-триуксусная кислота (oxo-Do3A), p-изотиоцианатобензил-DTPA (SCN-Bz-DTPA), 1-(p-изотиоцианатобензил)-3-метил-DTPA (1B3M), 2-(p-изотиоцианатобензил)-4-метил-DTPA (1M3B), и 1-(2)-метил-4-изоцианатобензил-DTPA (MX-DTPA). В некоторых вариантах реализации радиоактивный нуклид представляет собой 111In, 131I, или 177Lu, в других вариантах реализации радиоактивный нуклид может быть 90Y, 68Ga, 99mTc, 64Cu, 153Gd, 155Gd, 157Gd, 213Bi, 225Ac или Fe.In various embodiments, the chelator is selected from the group consisting of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N',N″,N'-tetraacetic acid (DOTA), N,N''-bis[2-hydroxy- 5-(carboxyethyl)benzyl]ethylenediamine-N,N''-diacetic acid (HBED-CC), 1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid (NOTA), 2-(4,7- bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazononan-1-yl)pentanedioic acid (NODAGA), 2-(4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl )pentadioic acid (DOTAGA), 1,4,7-triazacyclononane phosphinic acid (TRAP), 1,4,7-triazacyclononane-1-[methyl(2-carboxyethyl)phosphinic acid]-4,7-bis[methyl(2 -hydroxymethyl)phosphinic acid] (NOPO), 3,6,9,15-tetraazabicyclo[9,3,1]pentadeca-1(15), 11,13-triene-3,6,9-triacetic acid (PTA) , N'-{5-[acetyl(hydroxy)amino]pentyl}-N-[5-({4-[(5-aminopentyl)(hydroxy)amino]-4-oxobutanoyl}amino)pentyl]-N-hydroxysuccinamide (DFO) and diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), trans-cyclohexyl-diethylenetriaminepentaacetic acid (CHX-DTPA), 1-oxa-4,7,10-triazacyclododecane-4,7,10-triacetic acid (oxo-Do3A), p- isothiocyanatobenzyl-DTPA (SCN-Bz-DTPA), 1-(p-isothiocyanatobenzyl)-3-methyl-DTPA (1B3M), 2-(p-isothiocyanatobenzyl)-4-methyl-DTPA (1M3B), and 1-(2 )-methyl-4-isocyanatobenzyl-DTPA (MX-DTPA). In some embodiments, the radioactive nuclide is 111 In, 131 I, or 177 Lu; in other embodiments, the radioactive nuclide may be 90 Y, 68 Ga, 99m Tc, 64 Cu, 153 Gd, 155 Gd, 157 Gd, 213 Bi, 225 Ac or Fe.
В других вариантах осуществления изобретения выбор эффекторных элементов для молекулярных конструкций по настоящему изобретению также охватывает широкий диапазон молекул на основе пептидов, включая (1) фрагменты антител, специфичные для воспалительных цитокинов (таких как TNF-α, IL-12/IL-23, IL-17, IL-1, IL-6, BAFF), (2) фрагменты антител, специфичные для RANKL, (3) фрагменты антител для CD3 и CD16a, экспрессированные на Т-клетках и NK-клетках, (4) фрагменты антител, специфичные для PD-1, PD-L1, CTLA-4 и других иммунных контрольных точек, и (5) иммуноусиливающие цитокины (IFN-α, IFN-γ, IL-2, TNF-α).In other embodiments, the selection of effector elements for the molecular constructs of the present invention also covers a wide range of peptide-based molecules, including (1) antibody fragments specific for inflammatory cytokines (such as TNF-α, IL-12/IL-23, IL -17, IL-1, IL-6, BAFF), (2) antibody fragments specific for RANKL, (3) antibody fragments for CD3 and CD16a expressed on T cells and NK cells, (4) antibody fragments, specific for PD-1, PD-L1, CTLA-4 and other immune checkpoints, and (5) immunoenhancing cytokines (IFN-α, IFN-γ, IL-2, TNF-α).
Нацеливающиеэлементы для использования в вариантах осуществления настоящего изобретения могут быть выбраны в зависимости от заболевания, которое необходимо лечить. Например, нацеливающие элементы для лечения различных заболеваний включают (1) фрагменты антител, специфичные для компонентов внеклеточного матрикса в суставах, коже или костях, таких как коллаген I, коллаген II, коллаген III, коллаген V, коллаген VII, коллаген IX, коллаген. XI, α-аггрекан и остеонектин; (2) фрагменты антител, специфичные для кластера маркеров дифференцировки, таких как CD19, CD20, CD22, CD30, CD52, CD79a, CD79b, CD38, CD56, CD74, CD78, CD138; или , CD319, CD5, CD4, CD7, CD8, CD30; или CD13, CD14, CD15, CD33, CD34, CD36, CD37, CD41, CD61, CD64, CD65, и CD11c и другие поверхностные антигены клеток лимфоидного и миелоидного происхождения и плазматических клеток, или (3) фрагменты антител, специфичные для рецепторов или антигенов, которые сверхэкспрессируются на поверхности клеток солидных опухолей, такие как рецептор эпидермального фактора роста человека (HER1), HER2/Neu, HER3, Tn, GloboH, ганглиозид GD-2, CA125, CA19-9 и карциноэмбриональный антиген ( CEA).Targeting elements for use in embodiments of the present invention may be selected depending on the disease being treated. For example, targeting elements for the treatment of various diseases include (1) antibody fragments specific for extracellular matrix components in joints, skin or bones, such as collagen I, collagen II, collagen III, collagen V, collagen VII, collagen IX, collagen. XI, α-aggrecan and osteonectin; (2) antibody fragments specific for a cluster of differentiation markers, such as CD19, CD20, CD22, CD30, CD52, CD79a, CD79b, CD38, CD56, CD74, CD78, CD138; or , CD319, CD5, CD4, CD7, CD8, CD30; or CD13, CD14, CD15, CD33, CD34, CD36, CD37, CD41, CD61, CD64, CD65, and CD11c and other surface antigens of cells of lymphoid and myeloid origin and plasma cells, or (3) antibody fragments specific for receptors or antigens that are overexpressed on the surface of solid tumor cells, such as human epidermal growth factor receptor (HER1), HER2/Neu, HER3, Tn, GloboH, ganglioside GD-2, CA125, CA19-9 and carcinoembryonic antigen (CEA).
Нацеливающими элементами также могут быть антитела к гормонам, факторам роста или цитокинам, в которых рецепторы гормонов, факторов роста или цитокинов экспрессируются на опухолевых клетках или других пораженных клетках. В некоторых других необязательных вариантах реализации нацеливающий элемент настоящей молекулярной конструкции представляет собой фактор роста.Targeting elements can also be antibodies to hormones, growth factors or cytokines, in which receptors for hormones, growth factors or cytokines are expressed on tumor cells or other diseased cells. In some other optional embodiments, the targeting element of the present molecular construct is a growth factor.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, по меньшей мере, один из родительского полипептида и функционального элемента настоящего изобретения представляет собой фрагмент антитела, специфичный для фактора роста. В некоторых вариантах реализации фактор роста выбран из группы, состоящей из эпидермального фактора роста (EGF), мутантного EGF, эпирегулина, гепаринсвязывающего эпидермального фактора роста (HB-EGF), фактора роста эндотелия сосудов A (VEGF-A), основного фактор роста фибробластов (bFGF) и фактор роста гепатоцитов (HGF). Согласно концепции, аналогичной описанной выше, когда нацеливающим элементом является фактор роста (например, EGF), настоящая молекулярная конструкция способна специфически нацеливаться на экспрессирующую рецептор клетку/ткань/орган (например, опухолевую клетку с экспрессируемым рецептором EGF на нем). В случае, если эффекторный элемент представляет собой фрагмент антитела, специфичный для фактора роста (например, VEGF-A), он может захватывать и нейтрализовать путь передачи сигнала, связанный с фактором роста (например, ангиогенез, индуцированный VEGF-A). Согласно одному рабочему примеру, настоящая молекулярная конструкция полезна при лечении солидных опухолей, в которых эффекторный элемент представляет собой фрагмент антитела, специфичный для VEGF-A.In some embodiments of the present invention, at least one of the parent polypeptide and the functional element of the present invention is a growth factor-specific antibody fragment. In some embodiments, the growth factor is selected from the group consisting of epidermal growth factor (EGF), mutant EGF, epiregulin, heparin-binding epidermal growth factor (HB-EGF), vascular endothelial growth factor A (VEGF-A), basic fibroblast growth factor ( bFGF) and hepatocyte growth factor (HGF). In a similar concept to that described above, when the targeting element is a growth factor (eg, EGF), the present molecular construct is capable of specifically targeting a receptor-expressing cell/tissue/organ (eg, a tumor cell with an EGF receptor expressed on it). If the effector element is an antibody fragment specific for a growth factor (eg, VEGF-A), it can hijack and neutralize a growth factor-associated signal transduction pathway (eg, VEGF-A-induced angiogenesis). According to one working example, the present molecular construct is useful in the treatment of solid tumors in which the effector element is an antibody fragment specific for VEGF-A.
Примерами фармакокинетических элементов являются производные C8-28 жирной кислоты или производные C8-28 дикарбоновой жирной кислоты. Каждый фармакокинетический элемент связан с одним из К остатков через ε-аминокислотную группу остатка К. Согласно различным вариантам осуществления настоящего изобретения функциональный элемент представляет собой производное жирной кислоты, которое является производным октановой кислоты, пеларгоновой кислоты, декановой кислоты, ундекановой кислоты, лауриновой кислоты, тридекановой кислоты, миристиновой кислоты, пентадекановой кислоты, пальмитиновой кислоты, маргариновой кислоты, стеариновой кислоты, нонадекановой кислоты, арахиновой кислоты, генейкозановой кислоты, бегеновой кислоты, трикозановой кислоты, лигноцериновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты, рицинолеиновой кислоты или вакценовой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты (EPA), докозагексаеновой кислоты (DHA). Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения функциональный элемент представляет собой производное дикарбоновой жирной кислоты, которой является производным субериновой кислоты, азелаиновой кислоты, себациновой кислоты, ундекандикарбоновой кислоты, додекандикарбоновой кислоты, брассиловой кислоты, тетрадекандикарбоновой кислоты, пентадекандикарбоновой кислоты, тапсиновой кислоты, гептадекандикарбоновой кислоты или октадекандикарбоновой кислоты. В некоторых вариантах реализации настоящий функциональный элемент является производным миристиновой кислоты или пальмитиновой кислоты. В других вариантах осуществления настоящий функциональный элемент является производным тетрадекандикарбоновой кислоты или тапсиновой кислоты.Examples of pharmacokinetic elements are C 8-28 fatty acid derivatives or C 8-28 dicarboxylic fatty acid derivatives. Each pharmacokinetic element is associated with one of the K residues through the ε-amino acid group of the K residue. In various embodiments of the present invention, the functional element is a fatty acid derivative that is a derivative of octanoic acid, pelargonic acid, decanoic acid, undecanoic acid, lauric acid, tridecanoic acid acid, myristic acid, pentadecanoic acid, palmitic acid, margaric acid, stearic acid, nonadecanoic acid, arachidic acid, heneicosanoic acid, behenic acid, tricosanoic acid, lignoceric acid, palmitoleic acid, oleic acid, linoleic acid, ricinoleic acid or vaccenic acid, eicosapentaenoic acid (EPA), docosahexaenoic acid (DHA). In some embodiments of the present invention, the functional element is a derivative of a dicarboxylic fatty acid, which is a derivative of suberic acid, azelaic acid, sebacic acid, undecanedicarboxylic acid, dodecanedicarboxylic acid, brassilic acid, tetradecanedicarboxylic acid, pentadecanedicarboxylic acid, thapsic acid, heptadecanedicarboxylic acid, or octadecanedicarboxylic acid . In some embodiments, the present functional element is a myristic acid or palmitic acid derivative. In other embodiments, the present functional element is a tetradecanedicarboxylic acid or thapsic acid derivative.
(IV) Линкерное звено для конъюгирования с составным полипептидом, содержащим металлсвязывающий мотив(IV) Linker unit for conjugation to a composite polypeptide containing a metal binding motif
В некоторых необязательных вариантах осуществления изобретения функциональный элемент, конъюгированный с вышеупомянутым составным полипептидом, находится в форме связки или линкерного звена. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения линкерное звено содержит центральное ядро и множество нацеливающих, эффекторных или фармакокинетических элементов. Как можно понять, такие линкерные звенья также подпадают под объем защиты настоящего изобретения.In some optional embodiments of the invention, the functional element conjugated to the above-mentioned composite polypeptide is in the form of a ligament or linker unit. In some embodiments of the present invention, the linker unit comprises a central core and a plurality of targeting, effector, or pharmacokinetic elements. As can be understood, such linker units also fall within the scope of protection of the present invention.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения линкерное звено содержит центральное ядро и множество нацеливающих, эффекторных или фармакокинетических элементов в соответствии с вышеупомянутым аспектом/вариантами осуществления изобретения.In some embodiments of the present invention, the linker unit comprises a central core and a plurality of targeting, effector, or pharmacokinetic elements in accordance with the aforementioned aspect/embodiments of the invention.
В частности, центральное ядро представляет собой полипептид, который имеет длину от 3 до 120 аминокислотных остатков и включает от 2 до 10 остатков лизина (К); например, настоящее ядро может содержать 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 K остатков. Любые два остатка K примыкают друг к другу или разделены наполнителем. В некоторых случаях SH-реакционноспособная группа связана с первым или последним остатком K центрального ядра путем образования с ним амидной связи. В других случаях центральное ядро дополнительно содержит концевой спейсер, а SH-реакционноспособная группа связана с концевым аминокислотным остатком концевого спейсера, образуя с ним амидную связь. Таким образом, возможно конъюгировать концевую SH-реакционноспособную группу данного линкерного звена с SH-группой остатка цистеина металлсвязывающего мотива составных полипептидов при условии, что остатки цистеина родительского полипептида в основном неактивны, тем самым достигая сайт-специфичной конъюгации, которая приводит к гомогенным молекулярным конструкциям.Specifically, the central core is a polypeptide that ranges from 3 to 120 amino acid residues in length and contains from 2 to 10 lysine (K) residues; for example, a true core may contain 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 K residues. Any two K residues are adjacent to each other or separated by filler. In some cases, the SH-reactive group is linked to the first or last K residue of the central core by forming an amide bond with it. In other cases, the central core additionally contains a terminal spacer, and the SH-reactive group is associated with the terminal amino acid residue of the terminal spacer, forming an amide bond with it. Thus, it is possible to conjugate the terminal SH-reactive group of a given linker unit to the SH-group of a cysteine residue of the metal-binding motif of composite polypeptides, provided that the cysteine residues of the parent polypeptide are substantially inactive, thereby achieving site-specific conjugation that results in homogeneous molecular constructs.
Концевые спейсеры могут представлять собой N-концевой спейсер, связанный с N-концом первого K остатка, или C-концевой спейсер, связанный с C-концом последнего K остатка. Каждый из наполнителя и концевого спейсера содержит, независимо, (1) от 1 до 12 аминокислотных остатков, отличных от K, или (2) ПЭГилированную аминокислоту, имеющую от 1 до 12 повторов звена этиленгликоля (EG).Terminal spacers may be an N-terminal spacer linked to the N-terminus of the first K residue, or a C-terminal spacer linked to the C-terminus of the last K residue. Each of the filler and terminal spacer contains, independently, (1) from 1 to 12 amino acid residues other than K, or (2) a PEGylated amino acid having from 1 to 12 ethylene glycol (EG) unit repeats.
В случаях, когда линкерное звено не имеет связывающих ветвей, каждый нацеливающий, эффекторный или фармакокинетический элемент связан с К остатком ядра посредством образования амидной связи с ε-аминогруппой остатка К. С другой стороны, когда линкерное звено молекулярной конструкции дополнительно содержит от 2 до 10 связывающих ветвей, один конец каждой связывающей ветви связан с K остатком ядра посредством образования амидной связи с ε-аминогруппой K остаток, а другой конец каждой связывающей ветви связан с каждым нацеливающим, эффекторным или фармакокинетическим элементом. Например, связывающая ветвь может быть пептидом, содержащим 2-12 аминокислотных остатков, отличных от K, или цепью полиэтиленгликоля (PEG), имеющей 2-24 повтора EG-звеньев.In cases where the linker unit does not have binding arms, each targeting, effector or pharmacokinetic element is associated with the K residue of the core through the formation of an amide bond with the ε-amino group of the K residue. On the other hand, when the linker unit of the molecular structure additionally contains from 2 to 10 linkers branches, one end of each linking arm is linked to the core K residue by forming an amide bond with the ε-amino group of the K residue, and the other end of each linking arm is linked to each targeting, effector or pharmacokinetic element. For example, the binding arm may be a peptide containing 2-12 amino acid residues other than K, or a polyethylene glycol (PEG) chain having 2-24 EG repeat units.
Согласно необязательным вариантам осуществления настоящего изобретения, перед конъюгированием с нацеливающим, эффекторным или фармакокинетическим элементом свободный конец связывающей ветви (т.е. конец, который не связан с остатком лизина центрального ядра) может нести связывающую группу, выбранную из группы, состоящей из аминовой, карбоксильной, N-гидроксисукцинимидильной (NHS), азидной, алкиновой, циклооктиновой, тетразиновой и циклооктеновой групп. В зависимости от связывающей группы (например, аминной, карбоксильной, NHS, азидной, алкиновой, циклооктиновой, тетразиновой или циклооктеновой группа) модификация аминогруппы боковой цепи остатка лизина (в случаях, когда связывающая ветвь отсутствует) или настоящая связывающая группа, присутствующая на свободном конце связывающей ветви, можно сконструировать функциональный элемент (такой как нацеливающий элемент, терапевтический эффекторный элемент или фармакокинетический элемент) с соответствующей функциональной группой, так чтобы функциональный элемент мог быть связан со свободным концом связывающей ветви посредством любой из следующих химических реакций,According to optional embodiments of the present invention, prior to conjugation to a targeting, effector, or pharmacokinetic element, the free end of the binding arm (i.e., the end that is not bound to the central core lysine residue) may bear a linking group selected from the group consisting of amine, carboxyl , N-hydroxysuccinimidyl (NHS), azide, alkyne, cyclooctyne, tetrazine and cyclooctene groups. Depending on the linking group (e.g., amine, carboxyl, NHS, azide, alkyne, cyclooctyne, tetrazine, or cyclooctene group), modification of the amino group of the side chain of the lysine residue (in cases where there is no linking arm) or the true linking group present at the free end of the linker branches, a functional element (such as a targeting element, a therapeutic effector element, or a pharmacokinetic element) can be designed with an appropriate functional group such that the functional element can be linked to the free end of the linking branch through any of the following chemical reactions,
(1) образования амидной связи между ними: в этом случае связывающая группа представляет собой аминную, карбоксильную или NHS-группу, а функциональный элемент имеет аминную или карбоксильную группу;(1) forming an amide bond between them: in this case, the linking group is an amine, carboxyl or NHS group, and the functional element has an amine or carboxyl group;
(2) клик-реакции азид-алкинового циклоприсоединения, катализируемого медью(I) (реакция CuAAC): одна из связывающей группы и функционального элемента имеет азидную или пиколилазидную группу, тогда как другая имеет алкиновую группу;(2) copper(I) catalyzed azide-alkyne cycloaddition click reactions (CuAAC reaction): one of the linking group and functional element has an azide or picol azide group, while the other has an alkyne group;
(3) реакции Дильса-Альдера с обратными электронными требованиями (iEDDA): одна из связывающей группы и функционального элемента имеет тетразиновую группу, тогда как другая имеет циклооктеновую группу (например, TCO или норборненовую группу); или(3) inverse electron demand Diels-Alder reactions (iEDDA): one of the linking group and functional element has a tetrazine group, while the other has a cyclooctene group (eg, TCO or norbornene group); or
(4) реакцииоблегченного напряжения азид-алкинового циклоприсоединения (SPAAC): одна из окрашивающей группы и функционального элемента имеет азидную группу, а другая - циклооктинную группу.(4) strain-facilitated azide-alkyne cycloaddition (SPAAC) reactions: one of the coloring group and functional element has an azide group, and the other has a cyclooctyne group.
Согласно различным вариантам осуществления настоящего изобретения тетразиновая группа представляет собой 1,2,3,4-тетразин, 1,2,3,5-тетразин, 1,2,4,5-тетразин или их производные; циклооктеновая группа представляет собой норборнен или транс-циклооктеновую (TCO) группу; и циклооктиновая группа выбрана из группы, состоящей из дибензоциклооктина (DIBO), дифторированного циклооктина (DIFO), бициклононина (BCN) и дибензоазациклооктина (DIBAC или DBCO). Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения тетразиновая группа представляет собой 6-метилтетразин.In various embodiments of the present invention, the tetrazine group is 1,2,3,4-tetrazine, 1,2,3,5-tetrazine, 1,2,4,5-tetrazine, or derivatives thereof; the cyclooctene group is a norbornene or trans-cyclooctene (TCO) group; and the cyclooctyne group is selected from the group consisting of dibenzocyclooctyne (DIBO), difluorinated cyclooctyne (DIFO), bicyclononine (BCN) and dibenzoazacyclooctine (DIBAC or DBCO). According to one embodiment of the present invention, the tetrazine group is 6-methyltetrazine.
Согласно некоторым необязательным вариантам осуществления настоящего изобретения центральное ядро несет локальный отрицательный заряд на аминокислотном остатке, связанном с SH-реакционноспособной группой, или рядом с ним. В частности, локальный отрицательный заряд присутствует в пределах первых 5-15 аминокислотных остатков внутри аминокислотного остатка, начиная с аминокислотного остатка, связанного с SH-реакционноспособной группой. Например, локальный отрицательный заряд присутствует в первых 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 аминокислотных остатках, начиная с аминокислотного остатка, связанного с SH-реакционноспособной группой. Локальный отрицательный заряд может быть придан путем включения одного или нескольких отрицательно заряженных аминокислотных остатков при pH=7, таких как остаток аспартата (D) и глутамата (E).According to some optional embodiments of the present invention, the central core carries a local negative charge on or adjacent to the amino acid residue associated with the SH-reactive group. In particular, a local negative charge is present within the first 5-15 amino acid residues within an amino acid residue, starting with the amino acid residue associated with the SH-reactive group. For example, a local negative charge is present in the first 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, or 15 amino acid residues, starting with the amino acid residue associated with the SH-reactive group. A local negative charge can be imparted by the inclusion of one or more negatively charged amino acid residues at pH=7, such as an aspartate (D) and glutamate (E) residue.
В качестве альтернативы, ядро может быть сопряжено с множеством эффекторных элементов, которые заряжены отрицательно, так что центральное ядро несет локальный отрицательный заряд на или рядом с SH-реакционноспособной группой. Например, эффекторный элемент может содержать хелатор (например, DOTA, DOTAGA и т.п.), который может увеличивать чистый отрицательный заряд линкерного звена в целом.Alternatively, the core may be coupled to multiple effector elements that are negatively charged such that the central core carries a local negative charge on or adjacent to the SH-reactive group. For example, the effector element may contain a chelator (eg, DOTA, DOTAGA, etc.), which can increase the net negative charge of the linker unit as a whole.
Нацеливающие, эффекторные и фармакокинетические элементы, описанные в разделе (III) выше, применимы в вариантах реализации раздела (IV), и их подробное описание здесь опущено для краткости. В различных вариантах осуществления линкерные звенья, несущие множество эффекторных элементов, называются «эффекторными связками» или «связками лекарственный средств», линкерное звено, несущее множество хелаторов, упоминается как «хелаторные связки», линкерное звено, несущее множество нацеливающих элементов, упоминается как «нацеливающие связки», линкерное звено, несущее множество scFv, упоминается как «scFv связки», линкерноезвено, несущее множество фармакокинетических элементов, упоминается как «фармакокинетические (PK) связки», а линкерноезвено, несущеемножество цепей жирных кислот и/или дикарбоновых жирных кислот называют «связками жирных кислот (ЖК)».The targeting, effector, and pharmacokinetic elements described in section (III) above are applicable in embodiments of section (IV), and their detailed description is omitted here for brevity. In various embodiments, linker units carrying a plurality of effector elements are referred to as “effector bundles” or “drug bundles”, a linker unit carrying a plurality of chelators is referred to as “chelator bundles”, a linker unit carrying a plurality of targeting elements is referred to as “targeting elements”. bundles", a linker unit carrying a plurality of scFvs is referred to as "scFv bundles", a linker unit carrying a plurality of pharmacokinetic elements is referred to as "pharmacokinetic (PK) bundles", and a linker unit carrying a plurality of fatty acid chains and/or dicarboxylic fatty acids is referred to as "bundles". fatty acids (FA)".
В некоторых вариантах реализации производное жирной кислоты (или дикарбоновой жирной кислоты) представляет собой химически модифицированную молекулу жирной кислоты (или дикарбоновойжирной кислоты). Например, карбоксильная группа молекулы жирной кислоты (или одна из карбоксильных групп молекулы дикарбоновой жирной кислоты) реагирует с химическим фрагментом с двумя функциональными группами, в которых одна функциональная группа является карбоксил-реакционоспособной (таким образом, образуя ковалентная связь с молекулой (дикарбоновой) жирной кислоты), тогда как другая представляет собой функциональную группу, реагирующую с аминогруппой боковой цепи остатка лизина. Согласно необязательным вариантам осуществления настоящего изобретения химическое соединение, модифицирующее молекулу (дикарбоновой) жирной кислоты, представляет собой остаток глутамата, остаток аспартата, амино-EG2-кислоту, гамма-аминомасляную кислоту или тому подобное; однако настоящее изобретение этим не ограничивается.In some embodiments, the fatty acid (or dicarboxylic fatty acid) derivative is a chemically modified fatty acid (or dicarboxylic fatty acid) molecule. For example, the carboxyl group of a fatty acid molecule (or one of the carboxyl groups of a dicarboxylic fatty acid molecule) reacts with a chemical moiety with two functional groups in which one functional group is carboxyl-reactive (thus forming a covalent bond with the (dicarboxylic) fatty acid molecule ), while the other is a functional group that reacts with the amino group of the side chain of a lysine residue. According to optional embodiments of the present invention, the chemical compound modifying the (dicarboxylic) fatty acid molecule is a glutamate residue, an aspartate residue, an amino-EG2 acid, a gamma-aminobutyric acid, or the like; however, the present invention is not limited to this.
Как можно понять, в случаях, когда в родительском полипептиде нет остатка цистеина или других аминокислотных остатков, содержащих сульфгидрильную группу, можно ввести концевой остаток цистеина вместо концевого металлсвязывающего мотива, с образованием составного полипептида, и настоящее линкерное звено может образовывать конъюгат с таким составным полипептидом через концевой остаток цистеина.As can be understood, in cases where the parent polypeptide does not contain a cysteine residue or other amino acid residues containing a sulfhydryl group, a terminal cysteine residue can be introduced in place of the terminal metal-binding motif to form a composite polypeptide, and the present linker unit can form a conjugate with such a composite polypeptide through terminal cysteine residue.
(V) Линкерное звено, несущее множественные составные полипептиды, содержащие металлсвязывающий мотив(V) Linker unit carrying multiple composite polypeptides containing a metal-binding motif
В еще одном аспекте настоящее изобретение направлено на линкерное звено, способное нести множество составных полипептидов в соответствии с вышеупомянутым аспектом/вариантами осуществления настоящего изобретения. В некоторых вариантах реализации такие линкерные звенья называют «пептидными связками».In yet another aspect, the present invention is directed to a linker unit capable of carrying a plurality of constituent polypeptides in accordance with the above-mentioned aspect/embodiments of the present invention. In some embodiments, such linker units are referred to as “peptide bonds.”
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения линкерное звено содержит центральное ядро, от 2 до 10 связывающих ветвей и от 2 до 10 составных полипептидов согласно вышеупомянутому аспекту/вариантам осуществления изобретения. Связывающие ветви такого линкерного звена имеют SH-реакционноспособную группу на своем свободном конце, и, поскольку каждый составной полипептид имеет настоящий металлсвязывающий мотив, можно конъюгировать составные полипептиды со связывающейветвью сайт-специфическим способом, в состоянии, при котором остатки цистеина родительского полипептида в основном неактивны.In some embodiments of the present invention, the linker unit comprises a central core, 2 to 10 linking arms, and 2 to 10 component polypeptides according to the above-mentioned aspect/embodiments of the invention. The binding arms of such a linker unit have an SH-reactive group at their free end, and since each constituent polypeptide has a true metal-binding motif, it is possible to conjugate the constituent polypeptides to the binding arm in a site-specific manner, in a state in which the cysteine residues of the parent polypeptide are substantially inactive.
В частности, центральное ядро представляет собой полипептид, который имеет длину от 3 до 120 аминокислотных остатков, причем ядро содержит от 2 до 10 остатков лизина (К); например, настоящее ядро может содержать 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 K остатков и конъюгированную группу. Любые два остатка K примыкают друг к другу или разделены наполнителем.In particular, the central core is a polypeptide that ranges from 3 to 120 amino acid residues in length, with the core containing from 2 to 10 lysine (K) residues; for example, the present core may contain 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 K residues and a conjugated group. Any two K residues are adjacent to each other or separated by filler.
В некоторых случаях центральное ядро дополнительно содержит конъюгированную группу, связанную с первым или последним К остатком центрального ядра, образуя с ним амидную связь. Примеры конъюгированной группы включают, но не ограничиваются ими, азидные, алкиновые, тетразиновые, циклооктеновые и циклооктиновые группы.In some cases, the central core additionally contains a conjugated group associated with the first or last K residue of the central core, forming an amide bond with it. Examples of the conjugate group include, but are not limited to, azide, alkyne, tetrazine, cyclooctene and cyclooctene groups.
В других случаях центральное ядро дополнительно содержит концевой спейсер, а конъюгирующая группа связана с концевым аминокислотным остатком концевого спейсера, образуя с ним амидную связь. Концевые спейсеры могут быть N-концевыми спейсерами, связанными с N-концом первого K остатка, или C-концевым спейсером, связанным с C-концом последнего K остатка.In other cases, the central core additionally contains a terminal spacer, and the conjugating group is linked to the terminal amino acid residue of the terminal spacer, forming an amide bond with it. Terminal spacers may be an N-terminal spacer linked to the N-terminus of the first K residue, or a C-terminal spacer linked to the C-terminus of the last K residue.
Каждый из наполнителя и концевого спейсера содержит, независимо, (1) от 1 до 12 аминокислотных остатков, отличных от K, или (2) ПЭГилированную аминокислоту, имеющую от 1 до 12 повторов звена этиленгликоля (EG). В общем, упомянутый выше концевой спейсер или наполнитель может быть (1) олигопептидом 1-12 (т.е. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12) аминокислотных остатков, отличных от аминокислотного остатка K, или (2) ПЭГилированной аминокислотой с EG-звеньями от 1 до 12 (т.е. с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 , 11 или 12 звеньев EG). В частности, в случае, когда настоящее ядро содержит множество K остатков, концевой спейсер или наполнитель может содержать либо ПЭГилированную аминокислоту, имеющую 2-12 звеньев EG, либо 1-12 аминокислотных остатков, не являющихся K, где каждый из аминокислотных остатков, отличных от K, соответственно выбран из группы, состоящей из глицина (G), аспарагиновой кислоты (D), глутаминовой кислоты (E), серина (S), аргинина (R), гистидина (H), треонина ( T), аспарагина (N), глутамина (Q), пролина (P), аланина (A), валина (V), изолейцина (I), лейцина (L), метионина (M), фенилаланина (F), тирозина ( Y) и триптофана (W) остатков; предпочтительно каждый из аминокислотных остатков, отличных от K, соответственно выбран из группы, состоящей из G, S, R, H, T, N, Q, P, A, V, I, L, M, F, Y, и W остатков; более предпочтительно, чтобы каждый из аминокислотных остатков, отличных от K, является соответственно G и/или S остатками.Each of the filler and terminal spacer contains, independently, (1) from 1 to 12 amino acid residues other than K, or (2) a PEGylated amino acid having from 1 to 12 ethylene glycol (EG) unit repeats. In general, the above-mentioned terminal spacer or filler may be (1) an oligopeptide of 1-12 (i.e., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12) amino acid residues, other than amino acid residue K, or (2) a PEGylated amino acid with 1 to 12 EG units (i.e., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12 units EG). In particular, in the case where the present core contains multiple K residues, the terminal spacer or filler may contain either a PEGylated amino acid having 2-12 EG units or 1-12 non-K amino acid residues, wherein each of the amino acid residues other than K is suitably selected from the group consisting of glycine (G), aspartic acid (D), glutamic acid (E), serine (S), arginine (R), histidine (H), threonine (T), asparagine (N) , glutamine (Q), proline (P), alanine (A), valine (V), isoleucine (I), leucine (L), methionine (M), phenylalanine (F), tyrosine (Y) and tryptophan (W) leftovers; preferably each of the amino acid residues other than K is suitably selected from the group consisting of G, S, R, H, T, N, Q, P, A, V, I, L, M, F, Y, and W residues ; more preferably, each of the amino acid residues other than K is G and/or S residues, respectively.
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, один конец каждой связывающей ветви связан с K остатком ядра посредством образования амидной связи с ε-аминогруппой K остатка, тогда как другой конец каждой связывающей ветви имеет сульфгидрильную группу (SH)-реакционноспособную группу. Например, связывающая ветвь может быть пептидом, содержащим 2-12 аминокислотных остатков, отличных от K, или цепью полиэтиленгликоля (PEG), имеющей 2-24 повтора EG-звеньев.According to some embodiments of the invention, one end of each linking arm is linked to the K residue of the core by forming an amide bond with the ε-amino group of the K residue, while the other end of each linking arm has a sulfhydryl group (SH)-reactive group. For example, the binding arm may be a peptide containing 2-12 amino acid residues other than K, or a polyethylene glycol (PEG) chain having 2-24 EG repeat units.
Иллюстративные SH-реакционноспособные группы включают малеимидную, галогенацетильную (например, йодацетил или бромацетил), сульфоновую (например, винилсульфон, моносульфон, метилсульфонилбензотиазол) и пиридилдисульфидную (например, 2-пиридилдитиол) группу.Exemplary SH-reactive groups include maleimide, haloacetyl (eg, iodoacetyl or bromoacetyl), sulfonic (eg, vinyl sulfone, monosulfone, methylsulfonylbenzothiazole) and pyridyl disulfide (eg, 2-pyridyl dithiol) groups.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, связывающая ветвь представляет собой пептид, содержащий 2-12 (т.е. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12) аминокислотных остатков (каждый из которых может быть натуральным или неприродным аминокислотным остатком), кроме аминокислотного остатка К. Например, связывающая ветвь представляет собой пептид, содержащий 2-12 аминокислотных остатков, независимо выбранных из группы, состоящей из: G, E, D, S, R, H, T, N, Q, P, A, V, I, L, M, F, Y и W остатков. Согласно одному рабочему примеру, связывающая ветвь представляет собой пептид, содержащий 5-10 аминокислотных остатков, которые независимо выбраны из группы, состоящей из остатков G, S, E и R. В качестве альтернативы, связывающая ветвь может быть цепью PEG, имеющей 2-24 (т.е. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 , 19, 20, 21, 22, 23 или 24) повторов звеньев EG; предпочтительно 5-15 повторов звеньев EG; более предпочтительно 6-12 повторов звеньев EG. Понятно, что пептидная или ПЭГ-цепь связующей ветви может быть заменена полимером примерно такой же длины. Полимер, содержащий углевод или другие гидрофильные составляющие, подходит для использования в качестве связывающих ветвей.In some embodiments of the present invention, the binding arm is a peptide containing 2-12 (i.e., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12) amino acid residues (each of which may be a natural or non-natural amino acid residue) other than amino acid residue K. For example, a binding arm is a peptide containing 2-12 amino acid residues independently selected from the group consisting of: G, E, D, S, R, H, T , N, Q, P, A, V, I, L, M, F, Y and W residues. According to one working example, the binding arm is a peptide containing 5-10 amino acid residues that are independently selected from the group consisting of residues G, S, E and R. Alternatively, the binding arm may be a PEG chain having 2-24 (i.e. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 or 24 ) repeats of EG units; preferably 5-15 repeats of EG units; more preferably 6-12 repeats of EG units. It is understood that the peptide or PEG chain of the linking arm can be replaced by a polymer of approximately the same length. A polymer containing carbohydrate or other hydrophilic moieties is suitable for use as linking arms.
Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения каждая связывающая ветвь несет локальный отрицательный заряд на аминокислотном остатке, связанном с SH-реакционноспособной группой, или рядом с ним. В частности, локальный отрицательный заряд присутствует в пределах первых 5-15 аминокислотных остатков внутри аминокислотного остатка, начиная с аминокислотного остатка, связанного с SH-реакционноспособной группой. Например, локальный отрицательный заряд присутствует в первых 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 аминокислотных остатках, начиная с аминокислотного остатка, связанного с SH-реакционноспособной группой. Локальный отрицательный заряд может быть обеспечен путем включения одного или нескольких отрицательно заряженных аминокислотных остатков при pH=7, таких как остаток аспартата (D) и глутамата (E).In some embodiments of the present invention, each linking arm carries a local negative charge on or adjacent to the amino acid residue associated with the SH-reactive group. In particular, a local negative charge is present within the first 5-15 amino acid residues within an amino acid residue, starting with the amino acid residue associated with the SH-reactive group. For example, a local negative charge is present in the first 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, or 15 amino acid residues, starting with the amino acid residue associated with the SH-reactive group. A local negative charge can be provided by the inclusion of one or more negatively charged amino acid residues at pH=7, such as an aspartate (D) and glutamate (E) residue.
Как можно понять, когда настоящее ядро содержит, по меньшей мере, два концевых спейсера или наполнители, каждый из концевых спейсеров или наполнителей может быть одинаков или различен; то есть каждый концевой спейсер или наполнитель может содержать одинаковые или разные аминокислотные последовательности и/или звенья EG. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения настоящее ядро содержит три наполнителя, в которых один из спейсеров представляет собой ПЭГилированную аминокислоту, имеющую 8 повторов звена EG, а два других спейсера представляют собой соответственно один остаток S и один остаток G. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения настоящее ядро содержит один концевой спейсер и четыре наполнителя, в которых один из спейсеров состоит из четырех остатков G и двух остатков S, в то время как другие четыре спейсера соответственно состоят из одного остатка G и одного остатка S. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения настоящее ядро содержит два концевых спейсера и три наполнителя, каждый из которых представляет собой ПЭГилированную аминокислоту, имеющую 4 повтора звена EG.As can be understood, when the present core contains at least two terminal spacers or fillers, each of the terminal spacers or fillers may be the same or different; that is, each terminal spacer or filler may contain the same or different amino acid sequences and/or EG units. According to one embodiment of the present invention, the present core contains three fillers, in which one of the spacers is a PEGylated amino acid having 8 EG unit repeats, and the other two spacers are, respectively, one S residue and one G residue. According to another embodiment of the present invention, the present the core contains one terminal spacer and four fillers, in which one of the spacers consists of four G residues and two S residues, while the other four spacers respectively consist of one G residue and one S residue. According to another embodiment of the present invention, the present the core contains two terminal spacers and three fillers, each of which is a PEGylated amino acid having 4 EG unit repeats.
Согласно необязательным вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутое линкерное звено, содержащее множество составных полипептидов (или пептидную связку), может быть конъюгировано с дополнительным линкерным звеном путем взаимодействия с конъюгирующей группой центрального ядра с образованием молекулярной конструкции. Например, указанное дополнительное линкерноезвено может быть эффекторной связкой, нацеливающей связкой или PK связкой. Например, дополнительное линкерное звено может иметь структуру, аналогичную описанной в ранее поданных заявках на патенты заявителя. Вкратце, дополнительное линкерное звено может иметь структуру, аналогичную описанной в разделе (III) выше, за исключением того, что концевая SH-реакционноспособная группа заменена конъюгирующей группой, которая соответствует конъюгированной группе пептидной связки.In optional embodiments of the present invention, the aforementioned linker unit comprising a plurality of constituent polypeptides (or peptide bundle) may be conjugated to an additional linker unit by reacting with a central core conjugating group to form a molecular construct. For example, said additional linker unit may be an effector link, a targeting link, or a PK link. For example, the additional linker unit may have a structure similar to that described in the applicant's previously filed patent applications. Briefly, the additional linker unit may have a structure similar to that described in section (III) above, except that the terminal SH-reactive group is replaced by a conjugating group that corresponds to the conjugating group of the peptide linkage.
В вариантах осуществления изобретения, где нацеливающие или эффекторные элементы, переносимые указанным дополнительным линкерным звеном, представляют собой элементы на основе пептида, указанный элемент на основе пептида может иметь цинк-связывающий мотив, описанный выше, а дополнительное линкерное звено может принимать структуру настоящей пептидной связки, тем самым формируя молекулярную конструкцию, состоящую из двух пептидных связок, несущих различные типы функциональных элементов.In embodiments of the invention where the targeting or effector elements carried by said additional linker unit are peptide-based elements, said peptide-based element may have a zinc-binding motif described above, and the additional linker unit may adopt the structure of the present peptide bundle, thereby forming a molecular construct consisting of two peptide bundles carrying different types of functional elements.
В некоторых необязательных вариантах реализации изобретения группа конъюгации является частью конъюгирующего фрагмента, который имеет функциональную группу, способную образовывать ковалентную связь с α-аминогруппой (-NH2) концевого аминокислотного остатка (т.е. первый связывающий аминокислотный остаток или N-концевой аминокислотный остаток N-концевого спейсера) или карбоксильной группой (-COOH) концевого аминокислотного остатка (т.е. последний связывающий аминокислотный остаток или C-концевой аминокислотный остаток С-концевого спейсера), так что конъюгирующий фрагмент связан с ним. В определенном варианте осуществления ядро может иметь только один из N- и C-концевых спейсеров и имеет как первый, так и второй конъюгированные фрагменты, которые соответственно связаны с двумя концевыми аминокислотными остатками (которые могут быть концевым связывающим аминокислотным остатком или концевым аминокислотным остатком концевого спейсера). Существуют также варианты осуществления изобретения, в которых ядро содержит как N-, так и C-концевые спейсеры, и два конъюгированных фрагмента соответственно связаны с концевыми аминокислотными остатками двух концевых спейсеров. В предпочтительных вариантах ковалентная связь, образованная между конъюгирующим фрагментом и концевым аминокислотным остатком, представляет собой амидную связь. Как можно понять, для обеспечения гомогенности полученной связки важно, чтобы один конъюгированный фрагмент имел только одну функциональную группу, которая может реагировать либо с α-аминогруппой, либо с карбоксильной группой.In some optional embodiments, the conjugation group is part of a conjugation moiety that has a functional group capable of forming a covalent bond with the α-amino group (-NH2) of a terminal amino acid residue (i.e., the first linking amino acid residue or the N-terminal amino acid residue N- terminal spacer) or the carboxyl group (-COOH) of the terminal amino acid residue (ie, the last binding amino acid residue or the C-terminal amino acid residue of the C-terminal spacer), such that the conjugating moiety is bound to it. In a certain embodiment, the core may have only one of the N- and C-terminal spacers and has both first and second conjugated moieties that are respectively linked to two terminal amino acid residues (which may be a terminal binding amino acid residue or a terminal amino acid residue of a terminal spacer ). There are also embodiments of the invention in which the core contains both N- and C-terminal spacers, and two conjugated fragments are respectively linked to the terminal amino acid residues of the two terminal spacers. In preferred embodiments, the covalent bond formed between the conjugating moiety and the terminal amino acid residue is an amide bond. As can be understood, to ensure the homogeneity of the resulting linkage, it is important that one conjugated moiety has only one functional group, which can react with either the α-amino group or the carboxyl group.
Необязательно, конъюгирующий фрагмент дополнительно включает цепь PEG, имеющую 2-10 (т.е. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10) повторов звена EG, соединяющих карбоксильную или аминогруппу и конъюгированную группа; например, цепь PEG может иметь 4, 6, 7 или 8 повторов звена EG.Optionally, the conjugating moiety further includes a PEG chain having 2-10 (ie, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10) EG unit repeats connecting the carboxyl or amino group and the conjugating group; for example, a PEG chain may have 4, 6, 7 or 8 EG unit repeats.
Согласно различным вариантам осуществления настоящего изобретения два конъюгированных фрагмента могут иметь одинаковую или различную реакционную способность. Предпочтительно, когда вторая конъюгирующая группа конъюгирующего фрагмента представляет собой азидную, алкиновую или циклооктиновую группу, тогда связывающая группа связывающей ветви не может быть какой-либо из азидной, алкиновой или циклооктиновой группы, чтобы избежать реакции между второй конъюгированной группой и связующей группой; скорее, связывающая группа может представлять собой тетразиновую, циклооктеновую, аминную, карбоксильную или N-гидроксисукцинимидильную (NHS) группу. Альтернативно, когда вторая конъюгирующая группа представляет собой тетразиновую или циклооктеновую группу, связывающая группа не может быть тетразиновой или циклооктеновой группой; вместо этого связывающая группа может представлять собой азидную, алкиновую, циклооктинную, аминную, карбоксильную или N-гидроксисукцинимидильную (NHS) группу.According to various embodiments of the present invention, two conjugated moieties may have the same or different reactivity. Preferably, when the second conjugating group of the conjugating moiety is an azide, alkyne or cyclooctyne group, then the linking group of the linking arm cannot be any of an azide, alkyne or cyclooctyne group to avoid reaction between the second conjugating group and the linking group; rather, the linking group may be a tetrazine, cyclooctene, amine, carboxyl or N-hydroxysuccinimidyl (NHS) group. Alternatively, when the second conjugating group is a tetrazine or cyclooctene group, the linking group may not be a tetrazine or cyclooctene group; instead, the linking group may be an azide, alkyne, cyclooctyne, amine, carboxyl or N-hydroxysuccinimidyl (NHS) group.
Как можно понять, количество необязательных связывающих ветвей, связанных с ядром, в основном определяется количеством связывающих аминокислотных остатков (то есть K остатков), содержащихся в ядре. Поскольку в настоящее ядро входят по меньшей мере два связывающих аминокислотных остатка, настоящая нацеливающая или эффекторная связка может включать множество связывающих ветвей.As can be understood, the number of optional binding branches associated with the core is mainly determined by the number of binding amino acid residues (ie K residues) contained in the core. Since the present core includes at least two binding amino acid residues, the present targeting or effector bundle may include multiple binding branches.
Как можно понять, описание, касающееся эффекторных, нацеливающих или фармакокинетических элементов, применимо ко всем аспектам/вариантам осуществления изобретения, включающих такие элементы, если контекст явно не указывает иное.As can be understood, the description regarding effector, targeting or pharmacokinetic elements applies to all aspects/embodiments of the invention including such elements, unless the context clearly indicates otherwise.
Как можно понять, во время твердофазного синтеза пептидного центра ядра вместо присоединения функциональных элементов к ядру после того, как ядро было синтезировано, также возможно включить K аминокислотный остаток, модифицированный специфическим функциональным элементом в пептидной цепи. Следовательно, согласно различным вариантам осуществления, K остатки, модифицированные различными функциональными элементами, могут быть добавлены последовательно во время твердофазного синтеза, чтобы получить партию гомогенных фармакокинетических связок, где каждая фармакокинетическая связка может иметь два или более различных функциональных элемента, связанных с ним.As can be appreciated, during solid phase synthesis of a core peptide center, instead of attaching functional elements to the core after the core has been synthesized, it is also possible to include a K amino acid residue modified by a specific functional element in the peptide chain. Therefore, in various embodiments, K residues modified with different functional elements can be added sequentially during solid-phase synthesis to produce a batch of homogeneous pharmacokinetic couplings, where each pharmacokinetic coupling can have two or more different functional elements associated with it.
Следующие ниже примеры предоставлены для разъяснения определенных аспектов настоящего изобретения и для помощи специалистам в данной области техники в практическом применении этого изобретения. Эти примеры никоим образом не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения каким-либо образом. Без дальнейшего уточнения считается, что специалист в данной области техники может, основываясь на приведенном здесь описании, использовать настоящее изобретение в его самом полном объеме.The following examples are provided to explain certain aspects of the present invention and to assist those skilled in the art in practicing the invention. These examples should in no way be construed as limiting the scope of the invention in any way. Without further elaboration, it is believed that one skilled in the art can, based on the description given herein, use the present invention to its fullest extent.
Пример 1Example 1
Синтезцентрального ядра Mal-пептид 1Synthesis of the central core Mal-peptide 1
В этом примере пептид, имеющий пять остатков лизина, был разработан настоящим изобретателем, и производство было передано на внешний подряд компании KareBayCo., Ltd. (MonmouthJunction, СШA). Этот пептид можно использовать в качестве центрального ядра для построения линкерного звена или функциональной связки. Mal-пептид 1 (малеимидо-этил-GGSGGSKGSKGSKGSKGSK; SEQIDNo. 11) синтезировали с использованием стандартного основанного на Fmoc твердофазного метода. Mal-пептид 1 имел чистоту 95,67%.In this example, a peptide having five lysine residues was developed by the present inventor, and production was outsourced to KareBayCo., Ltd. (Monmouth Junction, USA). This peptide can be used as a central core to construct a linker unit or functional bundle. Mal-peptide 1 (maleimido-ethyl-GGSGGSKGSKGSKGSKGSK; SEQIDNo. 11) was synthesized using a standard Fmoc-based solid phase method. Mal-peptide 1 had a purity of 95.67%.
Идентификацию синтезированного таким образом пептида проводили с использованием масс-спектрометрии MALDI-TOF. Масс-спектрометрические анализы были выполнены в Mass Core Facility of Institute of Molecular Biology (IMB), Academia Sinica, Taipei, Taiwan. Измерения проводили на масс-спектрометре Bruker Autoflex III MALDI-TOF/TOF (Bruker Daltonics, Bremen, Germany).Identification of the peptide synthesized in this way was carried out using MALDI-TOF mass spectrometry. Mass spectrometry analyzes were performed at the Mass Core Facility of Institute of Molecular Biology (IMB), Academia Sinica, Taipei, Taiwan. Measurements were performed on a Bruker Autoflex III MALDI-TOF/TOF mass spectrometer (Bruker Daltonics, Bremen, Germany).
На Фигуре 1 проиллюстрирован результат масс-спектрометрии MALDI-TOF, который показывает, что Mal-пептид 1 имеет молекулярную массу 1,790.916 дальтон.Figure 1 illustrates the result of MALDI-TOF mass spectrometry, which shows that Mal-peptide 1 has a molecular weight of 1,790.916 daltons.
Пример 2Example 2
Синтез связки Mal-пептид 2-DOTASynthesis of the Mal-peptide 2-DOTA linkage
В этом примере хелаторная связка (см. Фиг.2), содержащая малеимид-содержащий пептид с тремя остатками лизина в качестве центрального ядра и тремя молекулами DOTA, конъюгированными с центральным ядром (связка Mal-пептид 2-DOTA) была сконструирована настоящими изобретателями, а производство было передано на аутсорсинг компании KareBayCo., Ltd. (Monmouth Junction, USA)In this example, a chelator linkage (see Figure 2) containing a maleimide-containing peptide with three lysine residues as the central core and three DOTA molecules conjugated to the central core (Mal-peptide 2-DOTA linkage) was constructed by the present inventors, and production was outsourced to KareBayCo., Ltd. (Monmouth Junction, USA)
Mal-пептид 2 (малеимидо-этил-GGSGGSGKGGSGGSGKGGSGGSGK, SEQIDNo. 12) для использования в качестве центрального ядра был синтезирован с использованием стандартного основанного на Fmoc твердофазного метода, а затем молекулы DOTA конъюгированы с центральным ядром с использованием жидкофазного синтеза.Mal-peptide 2 (maleimido-ethyl-GGSGGSGKGGSGGSGKGGSGGSGK, SEQIDNo. 12) for use as the central core was synthesized using a standard Fmoc-based solid-phase method, and then DOTA molecules were conjugated to the central core using liquid-phase synthesis.
Синтезированный таким образом очищенный образец хелаторной связки анализировали с использованием обращенно-фазовой аналитической высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на колонке SupelcoC18 (250 мм × 4,6 мм; 5 мкм) с использованием подвижной фазы ацетонитрила и 0,1% трифторуксусной кислоты, линейного градиента от 0% до 100% ацетонитрила более30 минут, при скорости потока 1,0 мл/мин и температуре колонки 35°C. На Фигуре 3А проиллюстрированпрофиль обращенно-фазовой ВЭЖХ хелаторной связки из Примера 2, который показывает, что пик хелаторной связки имеет время удерживания 7,06 минут.The purified chelator linkage sample thus synthesized was analyzed using reversed-phase analytical high-performance liquid chromatography (HPLC) on a SupelcoC18 column (250 mm × 4.6 mm; 5 μm) using a mobile phase of acetonitrile and 0.1% trifluoroacetic acid, linear gradient from 0% to 100% acetonitrile over 30 minutes, at a flow rate of 1.0 ml/min and a column temperature of 35°C. Figure 3A illustrates the reversed-phase HPLC profile of the chelator bundle from Example 2, which shows that the chelator bundle peak has a retention time of 7.06 minutes.
Идентификацию связки Mal-пептид 2-DOTA проводили масс-спектрометрией MALDI-TOF. На Фиг. 3В показан результат масс-спектрометрии MALDI-TOF, показывающий, что настоящая хелаторная связка имеет молекулярную массу 3,093.454 дальтон.Identification of the Mal-peptide 2-DOTA binding was performed by MALDI-TOF mass spectrometry. In FIG. 3B shows a MALDI-TOF mass spectrometry result showing that the present chelator linkage has a molecular weight of 3,093,454 daltons.
Пример 3Example 3
Конструирование, экспрессия и очистка рекомбинантного 2-цепочечного (scFvαCD19)-Fc-MBM-1Construction, expression and purification of recombinant 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-1
VL и VHscFv, специфичные для CD19 человека, были получены из моноклонального антитела RB4v1.2. Последовательность гена, кодирующая рекомбинантную цепь scFv-CH2-CH3 (γ1 человека), была сконфигурирована путем слияния последовательности гена, кодирующей scFv, специфичный для человеческого CD19, с вышестоящей последовательностью гена, кодирующей гибкую шарнирную область и CH2 домен IgG1.Fc, а последовательность гена, кодирующая металлсвязывающий мотив (MBM)-1, ACPGHA(SEQIDNo. 7), была слита с последовательностью гена, кодирующей CH3 домен IgG1.Fc, и коротким гибким линкером GGGG (SEQIDNo. 9).V L and V H scFv specific for human CD19 were derived from the monoclonal antibody RB4v1.2. The gene sequence encoding the recombinant scFv-CH2-CH3 (human γ1) chain was configured by fusing the gene sequence encoding the human CD19-specific scFv with the upstream gene sequence encoding the flexible hinge region and CH2 domain of IgG1.Fc, and the gene sequence , encoding metal binding motif (MBM)-1, ACPGHA(SEQIDNo. 7), was fused to the gene sequence encoding the CH3 domain of IgG1.Fc and the short flexible linker GGGG (SEQIDNo. 9).
ScFv были сконфигурированы в двух ориентациях, то есть VL-линкер-VH и VH-линкер-VL, где VL и VH были связаны гидрофильным линкером GSTSGSGKPGSGEGSTKG (SEQIDNo. 10). Аминокислотные последовательности рекомбинантной цепи настоящего (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 в конфигурациях VL-линкер-VH и VH-линкер-VL показаны в SEQIDNO: 13 и 14, соответственно, а общая структура этих 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 молекулярных конструкций представлена на фиг. 4A.The ScFvs were configured in two orientations, i.e., V L -linker-V H and V H -linker-V L , where V L and V H were linked by the hydrophilic linker GSTSGSGKPGSGEGSTKG (SEQIDNo. 10). The amino acid sequences of the recombinant chain of the present (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 in the configurations V L -linker-V H and V H -linker-V L are shown in SEQIDNO: 13 and 14, respectively, and the general structure of these 2-strand (scFvαCD19 )-Fc-MBM-1 molecular constructs are presented in Fig. 4A.
Для получения вышеупомянутых рекомбинантных белков использовали систему сверхэкспрессии млекопитающих на основе линии клеток Expi293F™. В этой системе использовался ExpiFectamine™ 293 набор для трансфекции (LifeTechnologies, Carlsbad, США), состоящий из линии клеток Expi293F ™, катионного реагентана основе липидов ExpiFectamine™ 293 и ExpiFectamine™ 293 усилителей трансфекции 1 и 2, а также среды, которая была частью системы экспрессии (Gibco, NewYork, США).To produce the above recombinant proteins, a mammalian overexpression system based on the Expi293F™ cell line was used. This system used an ExpiFectamine™ 293 transfection kit (LifeTechnologies, Carlsbad, USA) consisting of the Expi293F™ cell line, ExpiFectamine™ 293 cationic lipid-based reagent and ExpiFectamine™ 293 transfection enhancers 1 and 2, and media that was part of the system expression (Gibco, New York, USA).
Последовательность гена, сконструированную, как описано выше, помещали в кассету экспрессии pcDNA3. Клетки Expi293F высевали с плотностью of 2.0 × 106 жизнеспособных клеток/мл в Expi293F среде экспрессии и выдерживали в течение 18-24 часов перед трансфекцией, чтобы гарантировать, что клетки активно делились во время трансфекции. Для трансфекции в 2-литровойвстряхивающей колбеЭрленмейера 7.5×108клеток в 255 мл среды трансфицировали с использованием ExpiFectamine™ 293 реагента для трансфекции в соответствии с инструкциями производителя. Трансфицированные клетки инкубировали при 37°C в течение 16-18 часов после трансфекции в орбитальном шейкере (125 об/мин), а затем инкубированные клетки добавляли с ExpiFectamine™ 293 усилителем трансфекции 1 и усилителем 2 во встряхивающую колбу и инкубировали в течение еще 5-6 дней. Собирали супернатанты культур и экспрессированные рекомбинантные белки, слитые с hIgG1.Fc, в среде очищали с использованием аффинной хроматографии с белком А.The gene sequence constructed as described above was placed into the pcDNA3 expression cassette. Expi293F cells were seeded at a density of 2.0 x 106 viable cells/ml in Expi293F expression medium and maintained for 18-24 hours before transfection to ensure that cells were actively dividing during transfection. For transfection in a 2-liter Erlenmeyer shake flask, 7.5 x 10 8 cells in 255 ml of medium were transfected using ExpiFectamine™ 293 transfection reagent according to the manufacturer's instructions. Transfected cells were incubated at 37°C for 16-18 hours after transfection in an orbital shaker (125 rpm), and then the incubated cells were added with ExpiFectamine™ 293 transfection enhancer 1 and enhancer 2 in a shaking flask and incubated for another 5- 6 days. Culture supernatants were collected and the expressed recombinant proteins fused to hIgG1.Fc in the medium were purified using protein A affinity chromatography.
После замены буфера на фосфатно-солевой буфер (PBS) концентрацию присутствующего (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 определяли и анализировали с использованием 10% SDS-PAGE. Результаты показывают, что настоящий (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 имел молекулярную массу около 120 кДа на невосстанавливающем SDS-PAGE, что несколько больше ожидаемого размера 110 кДа. На фиг. 4В в качестве примера показан результат невосстанавливающего SDS-PAGE для 2-цепочечного (VL-VHscFvαCD19)-Fc-MBM-1 (см. основную полосу, указанную стрелкой). Как можно понять, результаты SDS-PAGE здесь предназначены для быстрого подтверждения приблизительной молекулярной массы синтезированной таким образом молекулярной конструкции, а более точный анализ молекулярной массы был определен с использованием масс-спектрометрического анализа. Например, результат MALDI-TOF настоящей молекулярной конструкции представлен на Фигуре 23.After buffer exchange to phosphate-buffered saline (PBS), the concentration of (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 present was determined and analyzed using 10% SDS-PAGE. The results show that the real (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 had a molecular mass of about 120 kDa on non-reducing SDS-PAGE, slightly larger than the expected size of 110 kDa. In fig. 4B shows an example of a non-reducing SDS-PAGE result for 2-stranded (V L -V H scFvαCD19)-Fc-MBM-1 (see major band indicated by arrow). As can be understood, the SDS-PAGE results here are intended to quickly confirm the approximate molecular weight of the molecular construct thus synthesized, and a more precise molecular weight analysis has been determined using mass spectrometric analysis. For example, the MALDI-TOF result of the present molecular construct is presented in Figure 23.
Пример 4Example 4
Конструирование, экспрессия и очистка рекомбинантного 2-цепочечного (scFvαCD19)-Fc-MBM-2Construction, expression and purification of recombinant 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-2
В этом примере рекомбинантный 2-цепочечный (scFvαCD19)-Fc-MBM-2 в конфигурации VL-линкер-VH был сконструирован, экспрессирован и очищен с использованием протоколов, аналогичных тем, которые изложены в рабочем примере выше, за исключением того, что использовали другой металлсвязывающий мотив, GCPGHA (SEQIDNo. 8, далее здесь, MBM-2). Аминокислотные последовательности рекомбинантной цепи настоящего (VL-VHscFvαCD19)-Fc-MBM-2 показаны в SEQIDNo. 15.In this example, recombinant 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-2 in the V L -linker-V H configuration was constructed, expressed, and purified using protocols similar to those outlined in the worked example above, except that used another metal-binding motif, GCPGHA (SEQIDNo. 8, hereinafter MBM-2). The amino acid sequences of the recombinant chain of the present (V L -V H scFvαCD19)-Fc-MBM-2 are shown in SEQIDNo. 15.
Результаты SDA-PAGE на Фигуре 5 показывают, что рекомбинантная цепь данной молекулярной конструкции имеет размер около 120 кДа (указано стрелкой), что несколько больше ожидаемого размера.The SDA-PAGE results in Figure 5 show that the recombinant chain of this molecular construct is approximately 120 kDa in size (indicated by the arrow), which is slightly larger than the expected size.
Пример 5Example 5
Конструирование, экспрессия и очистка рекомбинантного 2-цепочечного (scFvαCD19)-Fc-MBM-3Construction, expression and purification of recombinant 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-3
В этом примере рекомбинантный 2-цепочечный (scFvαCD19)-Fc-MBM-3 в конфигурации VL-линкер-VH был сконструирован, экспрессирован и очищен с использованием протоколов, аналогичных тем, которые изложены в рабочем примере выше, за исключением того, что использовали другой металлсвязывающий мотив, GCGGHA (SEQIDNo. 6, далее MBM-3). Аминокислотные последовательности рекомбинантной цепи настоящего (scFvαCD19)-Fc-MBM-3 в конфигурации VL-линкер-VH показаны в SEQIDNo. 16.In this example, recombinant 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-3 in the V L -linker-V H configuration was constructed, expressed, and purified using protocols similar to those outlined in the worked example above, except that used another metal-binding motif, GCGGHA (SEQIDNo. 6, hereafter MBM-3). The amino acid sequences of the recombinant chain of the present (scFvαCD19)-Fc-MBM-3 in the V L -linker-V H configuration are shown in SEQIDNo. 16.
Характеристику молекулярной конструкции (VL-VHscFvαCD19)-Fc-MBM-3 проводили с использованием SDS-PAGE. Результаты SDA-PAGE на Фигуре 6 показывают, что рекомбинантная цепь новой конструкции имеет размер около 110 кДа (указано стрелкой), что соответствует ожидаемому размеру.Characterization of the molecular construct (V L -V H scFvαCD19)-Fc-MBM-3 was performed using SDS-PAGE. The SDA-PAGE results in Figure 6 show that the recombinant chain of the new design is approximately 110 kDa (indicated by arrow), which is the expected size.
Пример 6Example 6
Конструирование, экспрессия и очистка рекомбинантного анти-CD19-антитела-МВМConstruction, expression and purification of recombinant anti-CD19 antibody-MBM
Рекомбинантные молекулярные конструкции IgG (γ1 человека) были сконструированы путем слияния короткого гибкого линкера, GGGG (SEQIDNo. 9) и последовательности MBM (в этом примере, MBM-1 или MBM-2) с C- концом тяжелой цепи интактного антитела, специфичного к CD19. Две генные последовательности вставляли в кассету экспрессии pG1K с сайтом множественного клонирования. Экспрессию и очистку настоящего рекомбинантного анти-CD19-антитела-МВМ проводили с использованием протоколов, аналогичных описанным в рабочем примере выше.Recombinant IgG (human γ1) molecular constructs were constructed by fusing a short flexible linker, GGGG (SEQIDNo. 9) and an MBM sequence (in this example, MBM-1 or MBM-2) to the C-terminus of the heavy chain of an intact CD19-specific antibody . Two gene sequences were inserted into the pG1K expression cassette with a multiple cloning site. Expression and purification of the present recombinant anti-CD19 antibody-MBM was carried out using protocols similar to those described in the working example above.
Аминокислотные последовательности тяжелой цепи антитела, специфичного к человеческому CD19-антителу-MBM-1 или MBM-2 соответственно, указаны в SEQIDNO: 17 и 18, а аминокислотная последовательность легкой цепи интактного анти-CD19 антитела указана в SEQIDNo. 19.The amino acid sequences of the heavy chain of the antibody specific for human CD19 antibody-MBM-1 or MBM-2, respectively, are indicated in SEQIDNO: 17 and 18, and the amino acid sequence of the light chain of the intact anti-CD19 antibody is indicated in SEQIDNo. 19.
Характеристику молекулярных конструкций проводили с использованием SDS-PAGE. Результаты восстанавливающего SDS-PAGE на Фигуре 7A показывают, что контрольный белок (полоса 1), человеческое CD19 антитело-MBM-1 (полоса 2) и человеческое CD19 антитело-MBM-2 (полоса 3) имеют полосу с более высокой молекулярной массой примерно 55 кДа и полосу с меньшей молекулярной массой примерно 25 кДа, что соответствует ожидаемым размерам тяжелой цепи и легкой цепи конструкции, соответственно.Characterization of molecular constructs was performed using SDS-PAGE. The reducing SDS-PAGE results in Figure 7A show that control protein (lane 1), human CD19 antibody-MBM-1 (lane 2), and human CD19 antibody-MBM-2 (lane 3) have a higher molecular weight band of approximately 55 kDa and a lower molecular weight band of approximately 25 kDa, which corresponds to the expected sizes of the heavy chain and light chain of the construct, respectively.
Общая структура анти-CD19 антитело-MBM-1 молекулярной конструкции представлена на Фиг. 7В.The general structure of the anti-CD19 antibody-MBM-1 molecular construct is shown in FIG. 7B.
Пример 7Example 7
Конструирование, экспрессия и очистка рекомбинантного 2-цепочечного (scFvαCD33)-Fc-MBMConstruction, expression and purification of recombinant 2-stranded (scFvαCD33)-Fc-MBM
VL и VHscFv, специфичные для человеческого CD33, были получены из моноклонального антитела huMy9-6. Последовательность гена, кодирующая рекомбинантную цепь (scFvαCD33)-CH2-CH3 (γ1 человека), была сконфигурирована путем слияния последовательности гена, кодирующей scFv, специфичного для человеческого CD33, с вышестоящей последовательностью гена, кодирующей гибкую шарнирную область и CH2 домен IgG1.Fc, а последовательность гена, кодирующая MBM-1 или MBM-2, была слита с последующей последовательностью гена, кодирующей CH3 домен IgG1.Fc, и коротким гибким линкером, GGGG (SEQIDNo. 9).V L and V H scFv specific for human CD33 were derived from the monoclonal antibody huMy9-6. The gene sequence encoding the recombinant chain (scFvαCD33)-CH2-CH3 (human γ1) was configured by fusing the gene sequence encoding the scFv specific for human CD33 with the upstream gene sequence encoding the flexible hinge region and CH2 domain of IgG1.Fc, and the gene sequence encoding MBM-1 or MBM-2 was fused to a subsequent gene sequence encoding the CH3 domain of IgG1.Fc and a short flexible linker, GGGG (SEQIDNo. 9).
ScFv были сконфигурированы в двух ориентациях, то есть VL-линкер-VH и VH-линкер-VL, где VL и VH были связаны гидрофильным линкером GSTSGSGKPGSGEGSTKG (SEQIDNo. 10). Аминокислотные последовательности рекомбинантной цепи настоящего (scFvαCD33)-Fc-MBM-1 в конфигурациях VL-линкер-VH и VH-линкер-VL показаны в SEQIDNO: 20 и 21, соответственно, тогда как аминокислотные последовательности рекомбинантной цепи настоящего (scFvαCD33)-Fc-MBM-2 в конфигурациях VL-линкер-VH и VH-линкер-VL показаны в SEQIDNO: 22 и 23, соответственно.The ScFvs were configured in two orientations, i.e., V L -linker-V H and V H -linker-V L , where V L and V H were linked by the hydrophilic linker GSTSGSGKPGSGEGSTKG (SEQIDNo. 10). The amino acid sequences of the recombinant chain present (scFvαCD33)-Fc-MBM-1 in the configurations V L -linker-V H and V H -linker-V L are shown in SEQIDNO: 20 and 21, respectively, while the amino acid sequences of the recombinant chain present (scFvαCD33 )-Fc-MBM-2 in the V L -linker-V H and V H -linker-V L configurations are shown in SEQIDNO: 22 and 23, respectively.
Экспрессию и очистку настоящего рекомбинантного 2-цепочечного (scFvαCD33)-Fc-MBM проводили с использованием протоколов, аналогичных описанным в рабочем примере выше.Expression and purification of the present recombinant 2-stranded (scFvαCD33)-Fc-MBM was carried out using protocols similar to those described in the working example above.
Характеристику молекулярных конструкций проводили с использованием невосстанавливающего SDS-PAGE. Результаты SDS-PAGE на Фигуре 8 показывают, что каждый из (VL-VHscFvαCD33)-Fc-MBM-1 (полоса 1), (VH-VLscFvαCD33)-Fc-MBM-1 (полоса2) , (VL-VHscFvαCD33)-Fc-MBM-2 (полоса 3), (VH-VLscFvαCD33)-Fc-MBM-2 (полоса 4) имеют размер около 120 кДа, что несколько больше чем ожидаемый размер 110 кДа.Characterization of molecular constructs was performed using nonreducing SDS-PAGE. The SDS-PAGE results in Figure 8 show that each of (V L -V H scFvαCD33)-Fc-MBM-1 (lane 1), (V H -V L scFvαCD33)-Fc-MBM-1 (lane 2), ( V L -V H scFvαCD33)-Fc-MBM-2 (lane 3), (V H -V L scFvαCD33)-Fc-MBM-2 (lane 4) have a size of about 120 kDa, which is slightly larger than the expected size of 110 kDa .
Пример 8Example 8
Конструирование, экспрессия и очистка рекомбинантного 2-цепочечного (scFvαCD20)-Fc-MBMConstruction, expression and purification of recombinant 2-stranded (scFvαCD20)-Fc-MBM
VL и VHscFv, специфичного для человеческого CD20, были получены из моноклонального антитела окрелизумаба. Металлсвязывающие мотивы MBM-1, MBM-2 и MBM-3 были соответственно слиты с C-концом CH3 домена рекомбинантной цепи (scFvαCD20)-CH2-CH3 (γ1 человека) через короткий гибкий линкер, GGGG (SEQIDNo. 9). ScFv имел ориентацию VL-линкер-VH или VH-линкер-VL. VL и VH были связаны гидрофильным линкером GSTSGSGKPGSGEGSTKG (SEQIDNo. 10).V L and V H scFv specific for human CD20 were derived from the monoclonal antibody ocrelizumab. The metal binding motifs MBM-1, MBM-2 and MBM-3 were respectively fused to the C-terminal CH3 domain of the recombinant chain (scFvαCD20)-CH2-CH3 (human γ1) through a short flexible linker, GGGG (SEQIDNo. 9). ScFv had a V L -linker-V H or V H -linker-V L orientation. V L and V H were linked by the hydrophilic linker GSTSGSGKPGSGEGSTKG (SEQIDNo. 10).
Экспрессию и очистку настоящего рекомбинантного 2-цепочечного (scFvαCD20)-Fc-MBM-1, -MBM-2 или -MBM-3 проводили с использованием протоколов, аналогичных описанным в рабочем примере выше. Последовательности рекомбинантной цепи настоящего (VL-VHscFvαCD20)-Fc-MBM-1, (VH-VLscFvαCD20) -Fc-MBM-1, (VH-VLscFvαCD20)-Fc-MBM-2, (VL-VHscFvαCD20)-Fc-MBM-3 и (VH-VLscFvαCD20)-Fc-MBM-3 приведены в SEQIDNO: 24, 25, 26, 27 и 28, соответственно.Expression and purification of the present recombinant 2-stranded (scFvαCD20)-Fc-MBM-1, -MBM-2 or -MBM-3 were performed using protocols similar to those described in the working example above. Sequences of the recombinant chain of the present (V L -V H scFvαCD20)-Fc-MBM-1, (V H -V L scFvαCD20) -Fc-MBM-1, (V H -V L scFvαCD20)-Fc-MBM-2, ( V L -V H scFvαCD20)-Fc-MBM-3 and (V H -V L scFvαCD20)-Fc-MBM-3 are given in SEQIDNO: 24, 25, 26, 27 and 28, respectively.
Экспрессию и очистку настоящего рекомбинантного 2-цепочечного (scFvαCD20)-Fc-MBM проводили с использованием протоколов, аналогичных описанным в рабочем примере выше.Expression and purification of the present recombinant 2-stranded (scFvαCD20)-Fc-MBM was carried out using protocols similar to those described in the working example above.
Характеристика молекулярных конструкций была проведена с использованием невосстанавливающего SDS-PAGE. Результаты SDS-PAGE на Фигуре 9 показывают, что как (VL-VHscFvαCD20)-Fc-MBM-1 (полоса 1), так и (VH-VLscFvαCD20)-Fc-MBM-1 (полоса 2) молекулярной конструкции имеют размер около 120 кДа, что несколько больше ожидаемого размера 110 кДа. Результаты SDS-PAGE на фигурах 10A и 10B, соответственно, показывают, что молекулярные конструкции VH-VLscFvαCD20)-Fc-MBM-2 и (VL-VHscFvαCD20)-Fc-MBM-3 имеют размер примерно 120 кДа, что несколько больше ожидаемого размера 110 кДа.Characterization of the molecular constructs was performed using non-reducing SDS-PAGE. The SDS-PAGE results in Figure 9 show that both (V L -V H scFvαCD20)-Fc-MBM-1 (lane 1) and (V H -V L scFvαCD20)-Fc-MBM-1 (lane 2) molecular constructs are approximately 120 kDa in size, slightly larger than the expected size of 110 kDa. The SDS-PAGE results in Figures 10A and 10B, respectively, indicate that the molecular constructs V H -V L scFvαCD20)-Fc-MBM-2 and (V L -V H scFvαCD20)-Fc-MBM-3 are approximately 120 kDa in size , which is slightly larger than the expected size of 110 kDa.
Пример 9Example 9
Конструирование, экспрессия и очистка рекомбинантного 2-цепочечного (scFvαCA19-9)-Fc-MBMConstruction, expression and purification of recombinant 2-stranded (scFvαCA19-9)-Fc-MBM
Мышиная гибридома В-клеток HB8059, продуцирующая анти-CA19-9 антитело, была приобретена из DevelopmentalStudiesHybridomaBankattheUniversityofIowa. Поли(A)+ РНК подвергали обратной транскрипции с помощью системы SuperScriptIIIRT-PCR (Invitrogen, Waltham, USA), и синтезировали первую нить кДНК.VHи VL нуклеотидные и аминокислотные последовательности HB8059 не были опубликованы. Для определения последовательностей вариабельных областей HB8059, кДНК VH и VL амплифицировали с помощью ПЦР с использованием ДНК набора праймеров, предоставленных наборами Ig-primerSets (Novagen, Madison, USA) в соответствии с инструкциями производителя. Аминокислотная последовательность VH и VLмоноклонального антитела HB8059, специфичного к человеческому CA19-9, описана в SEQIDNO: 29 и 30.Anti-CA19-9 antibody-producing mouse B-cell hybridoma HB8059 was purchased from Developmental Studies Hybridoma Bankat the University of Iowa. Poly(A)+ RNA was reverse transcribed using the SuperScriptIIIRT-PCR system (Invitrogen, Waltham, USA), and first-strand cDNA was synthesized. V H and V L nucleotide and amino acid sequences of HB8059 have not been published. To determine the variable region sequences of HB8059, V H and V L cDNAs were amplified by PCR using the DNA primer set provided by Ig-primerSets (Novagen, Madison, USA) according to the manufacturer's instructions. The amino acid sequence V H and V L of the human CA19-9-specific monoclonal antibody HB8059 is described in SEQIDNO: 29 and 30.
MBM-1 или MBM-3 были слиты с C-концом CH3 домена (scFvαCA19-9)-CH2-CH3 (γ1 человека) рекомбинантной цепи через короткий гибкий линкер GGGG (SEQIDNo. 9). ScFv имели ориентацию VL-линкер-VH. VL и VH были связаны гидрофильным линкером GSTSGSGKPGSGEGSTKG (SEQIDNo. 10). Последовательности рекомбинантной цепи настоящих scFvαCA19-9)-Fc-MBM-1 и (scFvαCA19-9)-Fc-MBM-3 показаны как SEQIDNO: 31 и 32, соответственно.MBM-1 or MBM-3 was fused to the C-terminus of the CH3 domain (scFvαCA19-9)-CH2-CH3 (human γ1) of the recombinant chain through a short flexible linker GGGG (SEQIDNo. 9). The ScFvs had a V L -linker-V H orientation. V L and V H were linked by the hydrophilic linker GSTSGSGKPGSGEGSTKG (SEQIDNo. 10). The recombinant chain sequences of the present scFvαCA19-9)-Fc-MBM-1 and (scFvαCA19-9)-Fc-MBM-3 are shown as SEQIDNO: 31 and 32, respectively.
Экспрессию и очистку настоящего рекомбинантного 2-цепочечного (scFvαCA19-9)-Fc-MBM проводили с использованием протоколов, аналогичных описанным в рабочем примере выше.Expression and purification of the present recombinant 2-stranded (scFvαCA19-9)-Fc-MBM was carried out using protocols similar to those described in the working example above.
Характеристику молекулярной конструкции проводили с использованием SDS-PAGE. Результаты SDS-PAGE на Фигуре 11A и Фигуре 11B показывают, что рекомбинантная цепь как (scFvαCA19-9)-Fc-MBM-1 молекулярной, так и (scFvαCA19-9)-Fc-MBM-3 конструкции имеет размер около 120 кДа (полоса 1), что несколько больше ожидаемого размера 110 кДа.Characterization of the molecular construct was performed using SDS-PAGE. The SDS-PAGE results in Figure 11A and Figure 11B show that the recombinant chain of both the (scFvαCA19-9)-Fc-MBM-1 molecular and (scFvαCA19-9)-Fc-MBM-3 constructs is approximately 120 kDa in size (band 1), which is slightly larger than the expected size of 110 kDa.
Пример 10Example 10
Конструирование, экспрессия и очистка рекомбинантного 2-цепочечного (scFvαCD38)-Fc-MBMConstruction, expression and purification of recombinant 2-stranded (scFvαCD38)-Fc-MBM
VL и VH scFv-специфичного для человеческого CD38, были получены из моноклонального антитела даратумумаба. Металлсвязывающие мотивы MBM-1 и MBM-2 были соответственно слиты с C-концом CH3 домена рекомбинантной цепи (scFvαCD38)-CH2-CH3 (γ1 человека) через короткий гибкий линкер GGGG (SEQIDNo . 9). ScFv имел ориентацию VL-линкер-VH или VH-линкер-VL. VL и VHбыли связаны гидрофильным линкером GSTSGSGKPGSGEGSTKG (SEQIDNo. 10). Экспрессию и очистку настоящего рекомбинантного 2-цепочечного (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 или -MBM-2 проводили с использованием протоколов, аналогичных описанным в рабочем примере выше. Последовательности рекомбинантной цепи настоящего (VL-VHscFvαCD38)-Fc-MBM-1, (VH-VLscFvαCD38)-Fc-MBM-1, (VL-VHscFvαCD38)-Fc-MBM-2 и (VH-VLscFvαCD38)-Fc-MBM-2 указаны в SEQIDNO: 33, 34, 35 и 36, соответственно.V L and V H scFv-specific for human CD38 were derived from the monoclonal antibody daratumumab. The metal binding motifs MBM-1 and MBM-2 were respectively fused to the C-terminal CH3 domain of the recombinant chain (scFvαCD38)-CH2-CH3 (human γ1) via a short flexible linker GGGG (SEQIDNo. 9). ScFv had a V L -linker-V H or V H -linker-V L orientation. V L and V H were linked by the hydrophilic linker GSTSGSGKPGSGEGSTKG (SEQIDNo. 10). Expression and purification of the present recombinant 2-stranded (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 or -MBM-2 was carried out using protocols similar to those described in the working example above. Sequences of the recombinant chain present (V L -VHscFvαCD38)-Fc-MBM-1, (VH-V L scFvαCD38)-Fc-MBM-1, (V L -VHscFvαCD38)-Fc-MBM-2 and (VH-V L scFvαCD38 )-Fc-MBM-2 are listed in SEQIDNO: 33, 34, 35 and 36, respectively.
Характеристику молекулярной конструкции проводили с использованием SDS-PAGE. Результат SDS-PAGE на Фигуре 12A показывает, что рекомбинантная цепь (VL-VHscFvαCD38)-Fc-MBM-1 (полоса 1) имеет размер около 120 кДа, что несколько больше ожидаемого размера 110 кДа. Результат SDS-PAGE на Фигуре 12B показывает, что рекомбинантная цепь (VL-VHscFvαCD38)-Fc-MBM-2 имеет размер около 120 кДа, что несколько больше ожидаемого размера 110 кДа.Characterization of the molecular construct was performed using SDS-PAGE. The SDS-PAGE result in Figure 12A shows that the recombinant chain (V L -V H scFvαCD38)-Fc-MBM-1 (lane 1) has a size of about 120 kDa, which is slightly larger than the expected size of 110 kDa. The SDS-PAGE result in Figure 12B shows that the recombinant chain of (V L -V H scFvαCD38)-Fc-MBM-2 has a size of about 120 kDa, which is slightly larger than the expected size of 110 kDa.
Пример 11Example 11
Получение рекомбинантных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связокPreparation of recombinant 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles
В этом примере была приготовлена молекулярная конструкция, имеющая две DOTA связки, соответственно конъюгированные с двумя остатками цистеина металлсвязывающего мотива 2-цепочечного (scFvαCD19)-Fc-MBM-1; схематическая диаграмма, иллюстрирующая структуру этой молекулярной конструкции, показана на Фигуре 13A. Для уменьшения остатка цистеина на С-конце очищенного рекомбинантного 2-цепочечного (VL-VHscFvαCD19)-Fc-MBM-1 из Примера 3 рекомбинантные белки в сукцинатном буфере натрия (10 мМ сукцинат натрия, pH6.0 и 30 мМ сахарозы) восстанавливали путем инкубирования с 45 мкМ трис(2-карбоксиэтил)фосфина (TCEP) при комнатной температуре в течение 30 минут при осторожном встряхивании. После реакции восстановления избыток TCEP удаляли диализом против 10 мМ натрийсукцинатного буфера (pH 6,0 с 30 мМ сахарозы), содержащего 60 мкМ ионов Zn (II). Затем образцы восстановленного белка обрабатывали 15 мкМ связкой Mal-пептид 2-DOTA из Примера 2 и затем инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. Связка непрореагировавшего DOTA была удалена с использованием обессоливающей колонки, а продукт был проанализирован с помощью SDS-PAGE.In this example, a molecular construct was prepared having two DOTA linkages respectively conjugated to two cysteine residues of the 2-strand metal binding motif (scFvαCD19)-Fc-MBM-1; a schematic diagram illustrating the structure of this molecular construct is shown in Figure 13A. To reduce the cysteine residue at the C-terminus of the purified recombinant 2-stranded (V L -V H scFvαCD19)-Fc-MBM-1 from Example 3, recombinant proteins in sodium succinate buffer (10 mM sodium succinate, pH6.0 and 30 mM sucrose) reconstituted by incubating with 45 μM tris(2-carboxyethyl)phosphine (TCEP) at room temperature for 30 min with gentle shaking. After the reduction reaction, excess TCEP was removed by dialysis against 10 mM sodium succinate buffer (pH 6.0 with 30 mM sucrose) containing 60 μM Zn(II) ions. Reconstituted protein samples were then treated with 15 μM Mal-peptide 2-DOTA coupling from Example 2 and then incubated for 1 hour at room temperature. The unreacted DOTA binder was removed using a desalting column and the product was analyzed by SDS-PAGE.
На Фигуре 13B показан результат анализа SDS-PAGE данной молекулярной конструкции (проиллюстрирован ниже), который показывает, что настоящая молекулярная конструкция имеет молекулярную массу около 120 кДа (полоса 2, указана стрелкой), что немного больше ожидаемого. Неконъюгированный слитый белок находился на полосе1. Как можно видеть на Фигуре 13B, выход конъюгации DOTA связок с рекомбинантным 2-цепочечным (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 составляет приблизительно 90%. Эти полосы белков на SDS-PAGE были количественно определены ImageJ.Figure 13B shows the result of SDS-PAGE analysis of this molecular construct (illustrated below), which shows that the present molecular construct has a molecular mass of about 120 kDa (lane 2, indicated by arrow), which is slightly larger than expected. The unconjugated fusion protein was in lane 1. As can be seen in Figure 13B, the conjugation yield of DOTA bundles to recombinant 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 is approximately 90%. These protein bands on SDS-PAGE were quantified by ImageJ.
Пример 12Example 12
Получение рекомбинантных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-2 X 2 DOTA связокPreparation of recombinant 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-2 X 2 DOTA bundles
В этом примере конъюгацию двух DOTA связок с рекомбинантным 2-цепочечным (VL-VHscFvαCD19)-Fc-MBM-2 из Примера 4 выполняли, как описано в предыдущем Примере.In this example, conjugation of two DOTA linkages to the recombinant 2-stranded (V L -V H scFvαCD19)-Fc-MBM-2 from Example 4 was performed as described in the previous Example.
На Фиг. 14 показан результат анализа SDS-PAGE данной молекулярной конструкции, который показывает, что настоящая молекулярная конструкция имеет молекулярную массу около 120 кДа (полоса 2, указана стрелкой), что согласуется с или немного больше ожидаемого размера. Неконъюгированный слитый белок находился на полосе 1. Как можно видеть на Фигуре 14, выход конъюгации DOTA связок с рекомбинантным 2-цепочечным (scFvαCD19)-Fc-MBM-2 составляет приблизительно 90%.In FIG. 14 shows the result of SDS-PAGE analysis of this molecular construct, which shows that the present molecular construct has a molecular mass of about 120 kDa (lane 2, indicated by arrow), which is consistent with or slightly larger than the expected size. The unconjugated fusion protein was in lane 1. As can be seen in Figure 14, the conjugation yield of DOTA bundles to recombinant 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-2 is approximately 90%.
Пример 13Example 13
Получение рекомбинантных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-3 X 2 DOTA связокPreparation of recombinant 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-3 X 2 DOTA bundles
В этом примере конъюгацию двух DOTA связок с рекомбинантным 2-цепочечным (VL-VHscFvαCD19)-Fc-MBM-3 из Примера 5 выполняли, как описано в предыдущем Примере.In this example, conjugation of two DOTA linkages to the recombinant 2-stranded (V L -V H scFvαCD19)-Fc-MBM-3 from Example 5 was performed as described in the previous Example.
На Фиг. 15 показан результат анализа SDS-PAGE данной молекулярной конструкции, который показывает, что настоящая молекулярная конструкция имеет молекулярную массу около 120 кДа (полоса 2, указана стрелкой), что согласуется с или немного больше ожидаемого размера. Неконъюгированный слитый белок находился на полосе 1. Как можно видеть на Фиг. 15, выход конъюгации DOTA связок с рекомбинантным 2-цепочечным (scFvαCD19)-Fc-MBM-3 составляет приблизительно 90%.In FIG. 15 shows the result of SDS-PAGE analysis of this molecular construct, which shows that the present molecular construct has a molecular mass of about 120 kDa (lane 2, indicated by arrow), which is consistent with or slightly larger than the expected size. The unconjugated fusion protein was in lane 1. As can be seen in FIG. 15, the yield of conjugation of DOTA bundles to recombinant 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-3 is approximately 90%.
Пример 14Example 14
Получение анти-CD19 антитело-MBM-1 X 2 DOTA связокPreparation of anti-CD19 antibody-MBM-1 X 2 DOTA bundles
В этом примере конъюгация двух DOTA связок с интактным человеческим анти-CD19 антителом, слитым с C-концевым MBM-1 из примера 6, была выполнена, как описано в предыдущем примере.In this example, conjugation of two DOTA bundles to an intact human anti-CD19 antibody fused to the C-terminal MBM-1 of Example 6 was performed as described in the previous example.
На фиг. 16 показан анализ SDS-PAGE настоящей молекулярной конструкции связок анти-CD19 антитело-MBM-1 X 2 DOTA. Как показано на Фигуре 16, тяжелая цепь с молекулярной массой составляет около 54 кДа (указана стрелкой №1 на полосе 2), что соответствует ожидаемому размеру. Стрелка #2 на полосе 2 представляет собой неконъюгированную тяжелую цепь анти-CD19 антитела-MBM-1, а стрелка #3 представляет собой легкую цепь анти-CD19 антитела-MBM-1.In fig. 16 shows SDS-PAGE analysis of the present molecular construct of anti-CD19 antibody-MBM-1 X 2 DOTA binders. As shown in Figure 16, the heavy chain molecular weight is approximately 54 kDa (indicated by arrow #1 in lane 2), which is the expected size. Arrow #2 in lane 2 represents the unconjugated anti-CD19 antibody-MBM-1 heavy chain, and arrow #3 represents the anti-CD19 antibody-MBM-1 light chain.
Пример 15Example 15
Получение анти-CD19 антитело-MBM-2 X 2 DOTA связокPreparation of anti-CD19 antibody-MBM-2 X 2 DOTA bundles
В этом примере конъюгация двух DOTA связок с интактным анти-CD19 антителом, слитым с C-концевым MBM-2 из примера 6, была выполнена, как описано в предыдущем примере.In this example, conjugation of two DOTA bundles to an intact anti-CD19 antibody fused to the C-terminal MBM-2 of Example 6 was performed as described in the previous example.
На Фиг. 17 показан SDS-PAGE анализ настоящей молекулярной конструкции. Как показано на Фиг. 17, молекулярная масса тяжелой цепи составляет около 54 кДа (указана стрелкой #1 на полосе 2), что соответствует ожидаемому размеру. Стрелка #2 на полосе2 представляет собой неконъюгированную тяжелую цепь анти-CD19антитело-MBM-2, а стрелка #3 представляет собой легкую цепь анти-CD19антитело-MBM-2.In FIG. 17 shows SDS-PAGE analysis of the present molecular construct. As shown in FIG. 17, the molecular weight of the heavy chain is approximately 54 kDa (indicated by arrow #1 in lane 2), which is the expected size. Arrow #2 in lane 2 represents the unconjugated anti-CD19 antibody-MBM-2 heavy chain, and arrow #3 represents the anti-CD19 antibody-MBM-2 light chain.
Пример 16Example 16
Получение рекомбинантных 2-цепочечных (scFvαCD33)-Fc-MBMX 2 DOTA связокPreparation of recombinant 2-stranded (scFvαCD33)-Fc-MBMX 2 DOTA bundles
В этом примере конъюгацию двух DOTA связок с рекомбинантным 2-цепочечным (VL-VHscFvαCD33)-Fc-MBM-1 или -MBM-2 из примера 7 выполняли, как описано в предыдущем примере.In this example, conjugation of two DOTA linkages to recombinant 2-stranded (V L -V H scFvαCD33)-Fc-MBM-1 or -MBM-2 from Example 7 was performed as described in the previous example.
На Фиг. 18 показан результат анализа конъюгации DOTA связок с рекомбинантным 2-цепочечным (scFvαCD33)-Fc-MBM-1 с помощью SDS-PAGE. Как показано на Фигуре 18, эта молекулярная конструкция имеет молекулярную массу около 120 кДа (указана стрелкой #1 на полосе 2), что соответствует ожидаемому размеру или немного превышает его. Стрелка #2 на полосе1 - это неконъюгированный слитый белок. Результаты SDS-PAGE показывают, что выход конъюгации DOTА связок с рекомбинантным 2-цепочечным (scFvαCD33)-hIgG1.Fc-MBM-1 составляет приблизительно 65%.In FIG. 18 shows the result of conjugation analysis of DOTA bundles to recombinant 2-stranded (scFvαCD33)-Fc-MBM-1 by SDS-PAGE. As shown in Figure 18, this molecular construct has a molecular mass of approximately 120 kDa (indicated by arrow #1 in lane 2), which is at or slightly larger than the expected size. Arrow #2 in lane 1 is the unconjugated fusion protein. SDS-PAGE results show that the conjugation yield of DOTA tethers to recombinant 2-stranded (scFvαCD33)-hIgG1.Fc-MBM-1 is approximately 65%.
Пример 17Example 17
Получение рекомбинантных 2-цепочечных (scFvαCD20)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связокPreparation of recombinant 2-stranded (scFvαCD20)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles
В этом примере конъюгацию двух DOTA связок с рекомбинантным 2-цепочечным (VL-VHscFvαCD20)-Fc-MBM-1 из Примера 8 выполняли, как описано в предыдущем Примере.In this example, conjugation of two DOTA linkages to the recombinant 2-stranded (V L -V H scFvαCD20)-Fc-MBM-1 from Example 8 was performed as described in the previous Example.
На Фиг. 19 показан результат анализа конъюгации DOTA связок с рекомбинантным 2-цепочечным (scFvαCD20)-Fc-MBM-1 с помощью SDS-PAGE. Как показано на Фигуре 19, эта молекулярная конструкция имеет молекулярную массу около 120 кДа (указана стрелкой #1 на полосе 2), что соответствует ожидаемому размеру или немного превышает его. Стрелка #2 на полосе 2 - это неконъюгированный слитый белок. Результат SDS-PAGE на Фигуре 19 также показывает, что выход конъюгации DOTA связок с рекомбинантным 2-цепочечным (scFvαCD20)-Fc-MBM-1 составляет приблизительно 90%.In FIG. 19 shows the result of conjugation analysis of DOTA bundles to recombinant 2-stranded (scFvαCD20)-Fc-MBM-1 by SDS-PAGE. As shown in Figure 19, this molecular construct has a molecular mass of approximately 120 kDa (indicated by arrow #1 in lane 2), which is at or slightly larger than the expected size. Arrow #2 in lane 2 is the unconjugated fusion protein. The SDS-PAGE result in Figure 19 also shows that the conjugation yield of DOTA tethers to recombinant 2-stranded (scFvαCD20)-Fc-MBM-1 is approximately 90%.
Пример 18Example 18
Получение рекомбинантного 2-цепочечного (scFvαCA19-9)-Fc-MBMX 2 DOTAPreparation of recombinant 2-chain (scFvαCA19-9)-Fc-MBMX 2 DOTA
В этом примере конъюгирование двух DOTA связок с рекомбинантным 2-цепочечным (scFvαCA19-9)-Fc-MBM-1 или -MBM-3 из Примера 9 выполняли, как описано в предыдущем Примере. Результаты SDS-PAGE показывают, что выходы конъюгации DOTA связок с рекомбинантными 2-цепочечными(scFvαCA19-9)-Fc-MBM-1 и -MBM-3 составляют примерно 65% и 70%, соответственно (данные не показаны).In this example, conjugation of two DOTA linkages to recombinant 2-stranded (scFvαCA19-9)-Fc-MBM-1 or -MBM-3 from Example 9 was performed as described in the previous Example. SDS-PAGE results show that the conjugation yields of DOTA tethers to recombinant 2-stranded(scFvαCA19-9)-Fc-MBM-1 and -MBM-3 are approximately 65% and 70%, respectively (data not shown).
Пример 19Example 19
Стабилизация 2-цепочечных (scFv α CD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связокStabilization of 2-stranded (scFv α CD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles
Для стабилизации 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок проводили реакцию раскрытия кольца с использованием следующего протокола.To stabilize the 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles, a ring opening reaction was performed using the following protocol.
Продукт реакции молекулярной конструкции, полученной в примере 14, представлял собой замену буфера на трис-буфер (100 мМ Трис при pH 9,0, 100 мМ L-аргинин, и 100 мМ хлорид натрия) с использованием NAP-10 SephadexG-25 колонки (GEHealthcare). Полученный раствор затем нагревали до 37°C в течение 5 часов. Раствор охлаждали и заменяли буфер центрифугированием на 50 мМ Бис-Трис буфер при pH 5,5. Конечные образцы концентрировали до ~ 1-3 мг/мл белка.The reaction product of the molecular construct obtained in Example 14 was a buffer exchange to Tris buffer (100 mM Tris at pH 9.0, 100 mM L-arginine, and 100 mM sodium chloride) using a NAP-10 SephadexG-25 column ( GEHealthcare). The resulting solution was then heated to 37°C for 5 hours. The solution was cooled and the buffer was replaced by centrifugation with 50 mM Bis-Tris buffer at pH 5.5. The final samples were concentrated to ~1-3 mg/mL protein.
Для очистки стабилизированный продукт доводили до pH 5,5 и затем наносили на предварительно уравновешенную (50 мМ Бис-Трис буфер при pH 5,5) анионообменную колонку Hi-Trap™QHP (GEHealthcare). Стабилизированные 2-цепочечные (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связки элюировали, используя ступенчатую элюацию 250 мМ NaCl в течение 15 минут и линейный градиент от 250 мМ до 324 мМ NaCl со скоростью потока 1.0 мл/мин в течение 50 минут.For purification, the stabilized product was adjusted to pH 5.5 and then applied to a pre-equilibrated (50 mM Bis-Tris buffer at pH 5.5) Hi-Trap™QHP anion exchange column (GEHealthcare). Stabilized 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles were eluted using a step elution of 250 mM NaCl over 15 minutes and a linear gradient from 250 mM to 324 mM NaCl at a flow rate of 1.0 ml/min over 50 minutes .
Анионообменную колонку QHP использовали для отделения стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок от свободного 2-цепочечного слитого белка, 2-цепочечного слитого белка, конъюгированного с тремя или четырьмя DOTA связками, и агрегированного материала. Очищенный продукт, 2-цепочечной (scFvαCD19) -Fc-MBM-1 X 2 DOTA связки, концентрировали и заменяли буфер на Трис буфер (50 мМ Трис буфер при pH 7.0 и 290 мМ NaCl).A QHP anion exchange column was used to separate stabilized 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages from free 2-stranded fusion protein, 2-stranded fusion protein conjugated to three or four DOTA linkages, and aggregated material. The purified product, 2-chain (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkage, was concentrated and buffer exchanged with Tris buffer (50 mM Tris buffer at pH 7.0 and 290 mM NaCl).
Фиг. 20 представляет собой FPLC профиль элюирования анионообменной колонки QHP на стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связках. Как показано на фигуре 20, стабилизированные 2-цепочечные (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связки элюировались на пике 69.91 мл. На Фигуре 21 показаны результаты анализа SDS-PAGE фракций, собранных из анионообменной колонки QHP. Полосы A, B, C и D соответственно соответствуют неконъюгированной молекулярной конструкции, молекулярной конструкции, конъюгированной с DOTA связками, стабилизированной молекулярной конструкции, конъюгированной с двумя DOTA связками в исходном растворе, и стабилизированной молекулярной конструкции, конъюгированной с двумя DOTA связками перед загрузкой в колонку.Fig. 20 is an FPLC elution profile of a QHP anion exchange column on stabilized 2-strand (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA binders. As shown in Figure 20, the stabilized 2-chain (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles eluted at a peak of 69.91 ml. Figure 21 shows the results of SDS-PAGE analysis of fractions collected from the QHP anion exchange column. Lanes A, B, C and D respectively correspond to an unconjugated molecular construct, a molecular construct conjugated to DOTA linkages, a stabilized molecular construct conjugated to two DOTA linkages in the feed solution, and a stabilized molecular construct conjugated to two DOTA linkages before loading onto the column.
Чистый продукт, стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок, собирали из фракций #53, #54 и #55, показанных на Фигуре 21.The pure product, stabilized 2-chain (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages, was collected from fractions #53, #54 and #55 shown in Figure 21.
Пример 20Example 20
Стабилизация 2-цепочечных (scFv α CD20)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связокStabilization of 2-stranded (scFv α CD20)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles
Очистка стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD20)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связокPurification of Stabilized 2-Chain (scFvαCD20)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA Linkages
Процедура стабилизации 2-цепочечных (scFvαCD20)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок была аналогична описанной в Примере 19.The procedure for stabilizing the 2-strand (scFvαCD20)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages was similar to that described in Example 19.
Для очистки стабилизированный продукт доводили до pH 5,1 и затем наносили на предварительно уравновешенную (50 мМ уксусная кислота при pH 5,1) анионообменную колонку Hi-TrapTMQHP (GEHealthcare). Стабилизированные 2-цепочечные (scFvαCD20)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связки элюировали с использованием ступенчатого элюирования 300 мМ NaCl в течение 18 минут и линейного градиента от 300 мМ до 1000 мМ NaCl со скоростью потока 1.0 мл/мин в течение 80 минут.For purification, the stabilized product was adjusted to pH 5.1 and then applied to a pre-equilibrated (50 mM acetic acid at pH 5.1) Hi-Trap TM QHP anion exchange column (GEHealthcare). Stabilized 2-stranded (scFvαCD20)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles were eluted using a step elution of 300 mM NaCl over 18 minutes and a linear gradient from 300 mM to 1000 mM NaCl at a flow rate of 1.0 ml/min over 80 minutes .
Анионообменную колонку QHP использовали для отделения стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD20)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок от свободного 2-цепочечного слитого белка, 2-цепочечного слитого белка, конъюгированного с тремя или четырьмя DOTA связок и агрегированных материалов.A QHP anion exchange column was used to separate stabilized 2-stranded (scFvαCD20)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages from free 2-stranded fusion protein, 2-stranded fusion protein conjugated to three or four DOTA linkages, and aggregated materials.
На Фиг. 22 показаны результаты анализа SDS-PAGE фракций, собранных из анионообменной колонки QHP. Полосы A, B и C соответственно соответствуют неконъюгированной молекулярной конструкции, молекулярной конструкции, конъюгированной с DOTA связками, и стабилизированной молекулярной конструкции, конъюгированной с двумя DOTA связками перед загрузкой в колонку.In FIG. Figure 22 shows the results of SDS-PAGE analysis of fractions collected from a QHP anion exchange column. Lanes A, B, and C, respectively, correspond to an unconjugated molecular construct, a molecular construct conjugated to DOTA tethers, and a stabilized molecular construct conjugated to two DOTA tethers before loading onto the column.
Чистый продукт, стабилизированных 2-цепочечных(scFvαCD20)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок, собирали из фракций # 40 и # 41, показанных на Фигуре 22.The pure product, stabilized 2-strand(scFvαCD20)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages, was collected from fractions #40 and #41 shown in Figure 22.
Пример 21Example 21
MALDI-TOF-анализ стабилизированных 2-цепочечных(scFv α CD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связокMALDI-TOF analysis of stabilized 2-stranded (scFv α CD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles
Стабилизированные 2-цепочечные (scFvαCD19) -Fc-MBM-1 X 2 DOTA связки из Примера 19 анализировали с использованием масс-спектроскопии MALDI-TOF. Результат MALDI-TOF на Фигуре 23 показывает, что образец стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок имеет молекулярную массу 114,435 и 57,306 дальтон, соответственно, соответствующих m/z (z=1): [M+H]+andm/z (z=2): [M+2H]2+.The stabilized 2-strand (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages from Example 19 were analyzed using MALDI-TOF mass spectroscopy. The MALDI-TOF result in Figure 23 shows that the sample of stabilized 2-chain (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles has a molecular weight of 114.435 and 57.306 Daltons, respectively, corresponding to m/z (z=1): [M +H] + andm/z (z=2): [M+2H] 2+ .
Пример 22Example 22
Получение 89Y-меченных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связокPreparation of 89 Y-labeled 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles
В этом примере раствор Y(NO3)3 добавляли к раствору очищенных стабилизированных 2-цепочечных(scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок из Примера 19 в молярном соотношении 6: 1 [Y3+ ион: белок]; реакционную смесь инкубировали 6 часов при комнатной температуре. Свободные ионы Y3+ удаляли из раствора с помощью колонки NAP-10 SephadexG-25. Стабилизированные 2-цепочечные(scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связки, хелатированные с [89Y]3+, анализировали с помощью масс-спектроскопии MALDI-TOF. Результат MALDI-TOF на Фигуре 24 показывает, что настоящая молекулярная конструкция имеет молекулярную массу 114,391 дальтон.In this example, a solution of Y(NO 3 ) 3 was added to a solution of purified stabilized 2-chain(scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages from Example 19 in a molar ratio of 6:1 [Y 3+ ion:protein]; the reaction mixture was incubated for 6 hours at room temperature. Free Y 3+ ions were removed from the solution using a NAP-10 SephadexG-25 column. Stabilized 2-strand(scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages chelated with [ 89 Y] 3+ were analyzed by MALDI-TOF mass spectroscopy. The MALDI-TOF result in Figure 24 shows that the present molecular construct has a molecular mass of 114.391 daltons.
Пример 23Example 23
Получение175Lu меченных 2-цепочечных (scFv α CD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связокPreparation of 175 Lu labeled 2-stranded (scFv α CD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles
В этом примере раствор LuCl3 добавляли к раствору очищенных стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD19) -Fc-MBM-1 × 2 DOTA связок при молярном соотношении 60: 1 [Lu3+ион: белок]; затем реакционную смесь инкубировали при 45°C в течение 1,5 часов с получением хелата белка 175Lu-DOTA. Свободные ионы Lu3+ удаляли из раствора путем центробежной фильтрации (Amiconcentrifugalfilter, 10кДа). Стабилизированные 2-цепочечные (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связки, хелатированные двумя 175Lu, анализировали с помощью масс-спектроскопии MALDI-TOF. Результат MALDI-TOF на Фигуре 25 показывает, что настоящая молекулярная конструкция имеет молекулярную массу 114,928 дальтон.In this example, a solution of LuCl 3 was added to a solution of purified stabilized 2-chain (scFvαCD19)-Fc-MBM-1×2 DOTA linkages at a molar ratio of 60:1 [Lu 3+ ion:protein]; the reaction mixture was then incubated at 45°C for 1.5 hours to obtain the 175 Lu-DOTA protein chelate. Free Lu 3+ ions were removed from the solution by centrifugal filtration (Amiconcentrifugalfilter, 10 kDa). Stabilized 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles chelated with two 175 Lu were analyzed by MALDI-TOF mass spectroscopy. The MALDI-TOF result in Figure 25 shows that the present molecular construct has a molecular mass of 114.928 daltons.
Пример 24Example 24
Получение 111ln -меченных 2-цепочечных (scFv α CD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связокPreparation of 111 ln-labeled 2-stranded (scFv α CD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles
Для приготовления 111In меченного слитого белка, аликвоту 111In без носителя в 50 мМ HCl переносили в пробирку и добавляли двадцать объемов не содержащего металлов 0.1 М буфера HEPES для регулирования pH раствора до 4.5. Затем добавляли раствор 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок (30-50 мкг) в 0.1 М буфере HEPES (pH 4,5) до конечной концентрации белка 0.3-0.6 мг/мл. Полученный раствор осторожно перемешивали и инкубировали при 40-45°C в течение 60 минут. Добавляли диэтилентриаминпентауксусную кислоту (DTPA) в количестве, в 1000 раз превышающем количество белка, для захвата свободных ионов 111In3+и гашения реакции. После инкубации при 37°C в течение 30 минут, хелаты 111In-DTPAбыли удалены из 111In меченного продукта, а растворитель был заменен 0,9% физиологическим раствором путем центробежной фильтрации (Amiconcentrifugalfilter, 10 кДа).To prepare 111 In labeled fusion protein, an aliquot of carrier-free 111 In in 50 mM HCl was transferred to a tube and twenty volumes of metal-free 0.1 M HEPES buffer were added to adjust the pH of the solution to 4.5. A solution of 2-chain (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages (30-50 μg) in 0.1 M HEPES buffer (pH 4.5) was then added to a final protein concentration of 0.3-0.6 mg/ml. The resulting solution was gently mixed and incubated at 40-45°C for 60 minutes. Diethylene triamine pentaacetic acid (DTPA) was added in an amount 1000 times the amount of protein to capture free 111 In 3+ ions and quench the reaction. After incubation at 37°C for 30 minutes, the 111 In-DTPA chelates were removed from the 111 In labeled product and the solvent was replaced with 0.9% saline by centrifugal filtration (Amiconcentrifugalfilter, 10 kDa).
Конкретные активности собранного 111In-меченого продукта определяли путем измерения радиоактивности соответствующей аликвоты образца с использованием γ-счетчика.The specific activities of the collected 111 In-labeled product were determined by measuring the radioactivity of a corresponding aliquot of the sample using a γ-counter.
Пример 25Example 25
Анализ радио-включения 111In меченных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связокRadio-incorporation analysis of 111 In labeled 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles
Радиохимическую чистоту оценивали с помощью мгновенной тонкослойной хроматографии (iTLC). Раствор радиоактивно меченного продукта из Примера 24 разбавляли 1:10 или 1:20 исходным растворителем; затем 1 мкл образца наносили на один конец полоски 1 × 10 см бумаги для ТСХ SG. Бумага была проявлена с использованием восходящей хроматографии с использованием 0,5 М цитрата натрия (pH 4,5). Радиоактивность определяли с помощью радио-ТСХ-сканера. Связанная с белком радиоактивность выражалась в процентах от общей радиоактивности. Как показано на Фигуре 26, радиохимическая чистота 111In-меченых 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок, превышает 98%.Radiochemical purity was assessed using flash thin layer chromatography (iTLC). A solution of the radiolabeled product from Example 24 was diluted 1:10 or 1:20 with the original solvent; 1 μL of sample was then applied to one end of a 1 × 10 cm strip of SG TLC paper. The paper was developed using ascending chromatography using 0.5 M sodium citrate (pH 4.5). Radioactivity was determined using a radio-TLC scanner. Protein-bound radioactivity was expressed as a percentage of total radioactivity. As shown in Figure 26, the radiochemical purity of 111 In-labeled 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles exceeds 98%.
Пример 26Example 26
Тест стабильности 111In меченных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок в сывороткеStability Test of 111 In Labeled 2-Chain (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA Bundles in Serum
Стабильность invitro111In меченных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок оценивали в мышиной сыворотке при 37°C в течение 96 часов. 111In меченную молекулярную конструкцию из примера 24 суспендировали в 0.2 М ацетате аммиака (pH 5). 111In меченную молекулярную конструкцию разводили 1:10 с мышиной сывороткой и затем инкубировали при 37°C в течение периода до 96 часов. В выбранные моменты времени (0, 12, 24, 48 и 96 часов) 111In-меченная молекула, была удалена и проанализирована с использованием радио-TLC, как описано в Примере 25.The in vitro stability of 111 In labeled 2-chain (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA binders was assessed in mouse serum at 37°C for 96 hours. The 111 In labeled molecular construct from Example 24 was suspended in 0.2 M ammonia acetate (pH 5). The 111 In labeled molecular construct was diluted 1:10 with mouse serum and then incubated at 37°C for up to 96 hours. At selected time points (0, 12, 24, 48 and 96 hours), the 111 In-labeled molecule was removed and analyzed using radio-TLC as described in Example 25.
Как показано на Фигуре 27, 111In-меченные 2-цепочечные (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связки проявляют удовлетворительную стабильность при инкубации в мышиной сыворотке при 37°C в течение 96 часов.As shown in Figure 27, 111 In-labeled 2-chain (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles exhibit satisfactory stability when incubated in mouse serum at 37°C for 96 hours.
Пример 27Example 27
Сайт-специфическая конъюгация рекомбинантных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связокSite-specific conjugation of recombinant 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles
Чтобы идентифицировать остаток цистеина в 2-цепочечном (scFvαCD19)-Fc-MBM-1, который конъюгирован с DOTA связкой, образец расщепляли и анализировали с помощью LC-MS. Вкратце, 5 мкл образца (0,4 мкг/мл) из Примера 11 разбавляли в растворе, содержащем 15 мкл 25 мМ тетрагидробората тетраэтиламмония (TEAB) и 2 мкл 200 мМ TCEP, и инкубировали при 55°C в течение 1 часа. Затем в реакционную смесь добавляли 2 мкл 375 мМ йодуксусной кислоты (IAA) при комнатной температуре в течение 30 минут. После алкилирования с помощью IAA ферменты, трипсин и Glu-C, добавляли в раствор при 37°C в течение ночи для ферментативного расщепления.To identify the cysteine residue in the 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 that is conjugated to a DOTA linkage, the sample was digested and analyzed by LC-MS. Briefly, 5 μl of sample (0.4 μg/ml) from Example 11 was diluted in a solution containing 15 μl of 25 mM tetraethylammonium tetrahydroborate (TEAB) and 2 μl of 200 mM TCEP and incubated at 55°C for 1 hour. Then, 2 μL of 375 mM iodoacetic acid (IAA) was added to the reaction mixture at room temperature for 30 minutes. After alkylation with IAA, the enzymes trypsin and Glu-C were added to the solution at 37°C overnight for enzymatic digestion.
Результат масс-спектрометрического анализа (данные не показаны) показывает, что значение m/z фрагмента в спектре МС соответствует 4530,99 дальтон, что соответствует молекулярной массе фрагмента, содержащего аминокислотную последовательность SLSLSPGGGGACPGHA (аминокислотные остатки 468-483 SEQIDNo. 13) молекулярной конструкции и одной DOTA связки.The result of mass spectrometric analysis (data not shown) shows that the m/z value of the fragment in the MS spectrum corresponds to 4530.99 daltons, which corresponds to the molecular mass of the fragment containing the amino acid sequence SLSLSPGGGGACPGHA (amino acid residues 468-483 SEQIDNo. 13) of the molecular construct and one DOTA bundle.
Пример 28Example 28
Связывающая активность стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок с B-клетками лимфомы человекаBinding activity of stabilized 2-chain (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles to human lymphoma B cells
Две стабилизированные молекулярные конструкции, (scFvαCD19) -Fc-MBM-1 X 2 DOTA и (scFvαCD19)-Fc-MBM-3 X 2 DOTA связки, были проанализированы на их способность связываться с CD19 человека на Raji клеточной линии В-лимфомы человека Анализ выполняли путем инкубации1×106экспрессирующих CD19 клеток Raji с 0,001 мкг/мл каждой конструкции в PBS, 1% BSA на льду в течение 30 минут с использованием анти-CD19 антитела (RB4v1.2), (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок и (scFvαCD19)-Fc-MBM-3 X 2 DOTA связок в качестве положительных контролей. Анти-HER2 антитело (трастузумаб) использовали в качестве отрицательного контроля. Окрашивание клеток анализировали с помощью FACS (FACSCantoII; BDBiosciences) с использованием FITC-конъюгированных козьих антител против человеческого IgG.Fc (разведенных 1: 200 в PBS/BSA) (Caltag, Buckingham, UK) при 4°C в течение 20 минут в темноте. На фигурах 27A и 27B показаны результаты анализа окрашивания двух молекулярных конструкций, содержащих MBM-1 и MBM-3, на CD19-экспрессирующих Raji клетках, соответственно, которые показывают, что эти две конструкции связывались с Raji клетками по существу положительно.Two stabilized molecular constructs, (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA and (scFvαCD19)-Fc-MBM-3 X 2 DOTA bundles, were analyzed for their ability to bind to human CD19 on the Raji human B lymphoma cell line Assay was performed by incubating 1 x 10 6 CD19 expressing Raji cells with 0.001 μg/ml of each construct in PBS, 1% BSA on ice for 30 minutes using anti-CD19 antibody (RB4v1.2), (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles and (scFvαCD19)-Fc-MBM-3 X 2 DOTA bundles as positive controls. Anti-HER2 antibody (trastuzumab) was used as a negative control. Cell staining was analyzed by FACS (FACSCantoII; BDBiosciences) using FITC-conjugated goat anti-human IgG.Fc antibody (diluted 1:200 in PBS/BSA) (Caltag, Buckingham, UK) at 4°C for 20 minutes in the dark . Figures 27A and 27B show the results of staining assays for two molecular constructs containing MBM-1 and MBM-3 on CD19-expressing Raji cells, respectively, which show that the two constructs bound essentially positively to Raji cells.
Эти молекулярные конструкции также анализировали на их способность связываться с CD19 человека на Ramos линиях клеток B-лимфомы человека. Анализ выполняли с использованием протокола, аналогичного тому, который использовался в анализе связывания клеток с Raji клетками. Окрашивание Ramos клеток анализировали с помощью FACS (FACSCantoII; BDBiosciences) с использованием FITC-конъюгированного козьего античеловеческого IgG.Fc, где анти-CD19 IgG использовали в качестве положительного контроля. Анти-HER2 антитело (трастузумаб) использовали в качестве отрицательного контроля. На фигурах 27C и 27D показаны результаты анализа окрашивания двух молекулярных конструкций, содержащих MBM-1 и MBM-3, на экспрессирующих CD19 Ramos клетках, соответственно. Эти две конструкции связывались с Ramos клетками в значительной степени положительно.These molecular constructs were also analyzed for their ability to bind to human CD19 in the Ramos human B lymphoma cell lines. The assay was performed using a protocol similar to that used in the Raji cell binding assay. Ramos staining of cells was analyzed by FACS (FACSCantoII; BDBiosciences) using FITC-conjugated goat anti-human IgG.Fc, with anti-CD19 IgG used as a positive control. Anti-HER2 antibody (trastuzumab) was used as a negative control. Figures 27C and 27D show the results of staining assays for two molecular constructs containing MBM-1 and MBM-3 on CD19 Ramos expressing cells, respectively. These two constructs bound significantly positively to Ramos cells.
Пример 29Example 29
Стабильность стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связокStability of Stabilized 2-Chain (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA Linkages
Для оценки стабильности стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок молекулярные конструкции помещали в Трис буфер (100 мМ Трис буфер при pH 7,3, 50 мМ Бис-Трис буфер и 290 мМ NaCl) с глутатионом или человеческим сывороточным альбумином, а затем инкубировали при 37°C в течение 30 дней.To assess the stability of stabilized 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages, molecular constructs were placed in Tris buffer (100 mM Tris buffer at pH 7.3, 50 mM Bis-Tris buffer and 290 mM NaCl) with glutathione or human serum albumin and then incubated at 37°C for 30 days.
Как показано на Фиг. 29, стабилизированные 2-цепочечные (scFvαCD19) -Fc-MBM-1 X 2 DOTA связки проявляют удовлетворительную стабильность при инкубации с глутатионом или человеческим сывороточным альбумином (HSA) при 37°C в течение 30 дней. Как можно видеть на Фигуре 28, в группах, обработанных как глутатионом, так и HAS, приблизительно 90% интактной молекулярной конструкции все еще находилось в растворе без присоединенияпродукта ретро-Михаэля. Полосы U и C соответственно соответствуют неконъюгированной молекулярной конструкции и стабилизированным 2-цепочечным (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связкам, хранящимся при 4°C в качестве контролей.As shown in FIG. 29, stabilized 2-chain (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages exhibit satisfactory stability when incubated with glutathione or human serum albumin (HSA) at 37°C for 30 days. As can be seen in Figure 28, in both glutathione and HAS treated groups, approximately 90% of the intact molecular construct was still in solution without retro-Michael product attachment. Bands U and C, respectively, correspond to the unconjugated molecular construct and stabilized 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles stored at 4°C as controls.
Пример 30Example 30
Исследование присоединения продукта ретро-Михаэля стабилизированного 2-цепочечными(scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связками.Study of the addition of a retro-Michael product stabilized by 2-chain (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA binders.
В качестве дополнительного подтверждения стабильности 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок, стабилизированную молекулярную конструкцию инкубировали с глутатионом или HSA, а затем анализировали с помощью вестерн-блоттинга.As further confirmation of the stability of the 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages, the stabilized molecular construct was incubated with glutathione or HSA and then analyzed by Western blotting.
Вкратце, для вестерн-блоттинга анализа стабилизированных образцов, образцы разделяли на 8% SDS-PAGE гели и переносили на поли(винилиденфторидную) (PVDF) мембрану (Millipore). Мембранные блоты блокировали PBS, содержащим 5% BSA и 0,05% Tween 20, в течение 1 часа при комнатной температуре. После трехкратной промывки фосфатно-солевым буфером tween-20 (PBST), содержащим PBS и 0,05% Tween-20, блоты инкубировали с козьим антителом против человеческого IgG.Fc антитела, конъюгированным с пероксидазой хрена (Millipore). Затем мембраны 3 раза промывали PBST и иммунореагировавшие полосы детектировали с использованием реагентов для детектирования вестерн-блоттинга ECL™(Millipore) и экспонировали на Fujifilm (Tokyo, Japan).Briefly, for Western blot analysis of stabilized samples, samples were separated on 8% SDS-PAGE gels and transferred to a poly(vinylidene fluoride) (PVDF) membrane (Millipore). Membrane blots were blocked with PBS containing 5% BSA and 0.05% Tween 20 for 1 hour at room temperature. After washing three times with phosphate-buffered saline tween-20 (PBST) containing PBS and 0.05% Tween-20, the blots were incubated with goat anti-human IgG.Fc antibody conjugated to horseradish peroxidase (Millipore). The membranes were then washed 3 times with PBST and immunoreacted bands were detected using ECL™ Western Blot Detection Reagents (Millipore) and exposed to Fujifilm (Tokyo, Japan).
На Фиг. 30 показан результат стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок по данным вестерн-блоттинга. Как показано на Фигуре 29, стабилизированные 2-цепочечные (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связки демонстрируют удовлетворительную стабильность при инкубации с глутатионом или HSA при 37°C в течение 30 дней по сравнению со стабилизированной молекулярной конструкцией, которая хранится при 4°C (полоса C). Полоса U представляет собой неконъюгированную молекулярную конструкцию в качестве контроля.In FIG. 30 shows the result of stabilized 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages by Western blotting. As shown in Figure 29, stabilized 2-strand (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages show satisfactory stability when incubated with glutathione or HSA at 37°C for 30 days compared to the stabilized molecular construct, which is stored at 4°C (band C). Band U represents an unconjugated molecular construct as a control.
Пример 31Example 31
Период полувыведения стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связокHalf-life of stabilized 2-chain (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA binders
Измерение периодов полувыведения стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок проводили на мышах после внутривенного введения. (scFvαCD19) -Fc-MBM-1 X 2 DOTA Связки в образце сыворотки наблюдали с помощью ELISA. 8-10-недельных мышей BALB/c были приобретены в BioLasco, Taipei, Taiwan. Мышей разделили на трех мышей в каждой группе, и им внутривенно вводили около 200 мкл 3.33 мкМ белка.Measurement of half-lives of stabilized 2-chain (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles was carried out in mice after intravenous administration. (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA Bundles in the serum sample were observed using ELISA. 8–10 week old BALB/c mice were purchased from BioLasco, Taipei, Taiwan. The mice were divided into three mice in each group and approximately 200 μL of 3.33 μM protein were intravenously injected.
Фармакокинетические профили анти-CD19 антитела (RB4v1.2), 2 цепочеченого (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 слитого белка, как показано на Фигуре 31, показывают, что периоды полувыведения анти-CD19 антитела (RB4v1.2), (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 слитого белка из Примера 3, молекулярной конструкции (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок из Примера 18, и продолжительность стабилизированной молекулярной конструкции (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок из примера 19 составляет примерно 129, 179.6, 153.6, и 193.5 часа, соответственно. В заключение, стабилизационная обработка приводит к продлению периода полувыведения стабилизированной молекулярной конструкции.The pharmacokinetic profiles of the anti-CD19 antibody (RB4v1.2), 2 chained (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 fusion protein, as shown in Figure 31, indicate that the half-lives of the anti-CD19 antibody (RB4v1.2), (scFvαCD19) -Fc-MBM-1 fusion protein from Example 3, the molecular construct (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles from Example 18, and the duration of the stabilized molecular construct (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles from Example 19 is approximately 129, 179.6, 153.6, and 193.5 hours, respectively. In conclusion, stabilization treatment results in prolongation of the half-life of the stabilized molecular construct.
Пример 32Example 32
Нацеливающий эффект стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок на CD19-экспрессирующую опухоль ксенотрансплантатаTargeting effect of stabilized 2-strand (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles on CD19-expressing xenograft tumor
В этом примере система визуализации invivo (IVIS) была использована для исследования эффекта нацеливания стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок на CD19-экспрессирующие опухоли в модели ксенотрансплантата мыши. Перед визуализацией IVIS использовали набор для маркировки антител Dylight 680 (ThermoScientific) для конъюгирования стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок из Примера 19 и анти-CD19 антитела (RB4v1 .2) в соответствии с инструкциями производителя.In this example, an in vivo imaging system (IVIS) was used to investigate the effect of targeting stabilized 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles to CD19-expressing tumors in a mouse xenograft model. Prior to IVIS imaging, the Dylight 680 Antibody Labeling Kit (ThermoScientific) was used to conjugate the stabilized 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages from Example 19 and the anti-CD19 antibody (RB4v1.2) according to the manufacturer's instructions .
NOD-SCID (NOD.CB17-Prkdcscid/JNarl) возрастом 8-10 недель были приобретены в Laboratory Animal Facility of Institute of Cellular and Organismic Biology, Academia Sinica, Taipei, Taiwan. Мышам внутрибрюшинно вводили 1×107Raji клеток B-клеточной лимфомы на мышь за 2 недели до лечения. Мышей разделили на трех мышей в каждой группе, и им внутривенно вводили около 200 мкл меченой молекулы 6,65 мкМ. В различные моменты времени мышей анестезировали изофлураном в O2 и помещали в систему визуализации IVISSpectrumInvivo (PerkinElmer) в положении лежа на спине. Флуоресцентные изображения получали с ex/em=675/720 с использованием LivingImageSoftwareV3.2. Изображения были получены в указанные моменты времени с помощью тепловизора IVISSpectrum и проанализированы с помощью Living Image software.NOD-SCID (NOD.CB17-Prkdc scid /JNarl) 8–10 weeks old were purchased from the Laboratory Animal Facility of Institute of Cellular and Organismic Biology, Academia Sinica, Taipei, Taiwan. Mice were injected intraperitoneally with 1 x 10 7 Raji B-cell lymphoma cells per mouse 2 weeks before treatment. The mice were divided into three mice in each group and were intravenously injected with approximately 200 μL of the 6.65 μM labeled molecule. At various time points, mice were anesthetized with isoflurane in O2 and placed in the IVISSpectrumInvivo imaging system (PerkinElmer) in the supine position. Fluorescence images were acquired at ex/em=675/720 using LivingImageSoftwareV3.2. Images were acquired at the indicated time points using an IVISSpectrum thermal imager and analyzed using Living Image software.
Флуоресцентные изображения NOD-SCID мышей регистрировали и анализировали через 0, 24, 48 и 72 часа после введения DyLight 680 конъюгированных белков. На Фиг. 32 показано распределение молекул с флуоресцентной меткой в модели мышей. Мышам NOD-SCID внутривенно вводили анти-CD19 антитело (RB4v1.2) (1 и 2) и стабилизированные 2-цепочечные (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связки (3 и 4).Fluorescence images of NOD-SCID mice were recorded and analyzed at 0, 24, 48, and 72 hours after administration of DyLight 680 conjugated proteins. In FIG. 32 shows the distribution of fluorescently labeled molecules in a mouse model. NOD-SCID mice were intravenously injected with anti-CD19 antibody (RB4v1.2) (1 and 2) and stabilized 2-chain (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA binders (3 and 4).
Как показано на Фигуре 32, через 24, 48 и 72 часа после внутривенного введения инъекции, проникновение стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок и анти-CD19 антитела (RB4v1.2) в опухоли, расположенные с правой стороны, значительно больше, чем наблюдаемое с нормальным органом слева. Таким образом, стабилизированная молекулярная конструкция демонстрирует удовлетворительный эффект нацеливания на CD19 экспрессирующие опухоли, в модели ксенотрансплантата мыши.As shown in Figure 32, at 24, 48 and 72 hours after intravenous injection, the penetration of stabilized 2-chain (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles and anti-CD19 antibodies (RB4v1.2) into tumors located on the right side, significantly more than that observed with a normal organ on the left. In summary, the stabilized molecular construct demonstrates a satisfactory targeting effect on CD19-expressing tumors in a mouse xenograft model.
Пример 33Example 33
Биораспределение стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок в CD19-экспрессирующей опухоли ксенотрансплантата.Biodistribution of stabilized 2-chain (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles in CD19-expressing xenograft tumor.
Для анализа биораспределения стабилизированных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок в модели ксенотрансплантата мышей использовали процедуру, изложенную в примере 32, с некоторыми модификациями.To analyze the biodistribution of stabilized (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles in a mouse xenograft model, the procedure outlined in Example 32 was used, with some modifications.
Вкратце, мышам вводили подкожно 1×107Raji клеток B-клеточной лимфомы на мышь за 2-3 недели до лечения. Мышей разделили на трех мышей в каждой группе, и им внутривенно вводили около 200 мкл меченой молекулы 6,65 мкМ.Briefly, mice were injected subcutaneously with 1 x 10 7 Raji B-cell lymphoma cells per mouse 2-3 weeks before treatment. The mice were divided into three mice in each group and were intravenously injected with approximately 200 μL of the 6.65 μM labeled molecule.
Биораспределение мышей NOD-SCID анализировали с помощью тканевого ELISA через 7 дней после введения стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок и анти-CD19 антитела. Вкратце, животных умерщвляли на 7 день после инъекции. Кровь представляла собой гемостазию из сердца, и были взяты образцы тканей из 11 органов. Образцы тканей гомогенизировали с использованием гомогенизатора и дополнительно анализировали для измерения концентрации введенных молекул с помощью ELISA.The biodistribution of NOD-SCID mice was analyzed by tissue ELISA 7 days after administration of stabilized 2-chain (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA binders and anti-CD19 antibodies. Briefly, animals were sacrificed on day 7 post-injection. Blood was hemostasis from the heart, and tissue samples were taken from 11 organs. Tissue samples were homogenized using a homogenizer and further analyzed to measure the concentration of introduced molecules using ELISA.
На Фиг. 33 показано распределение стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок (TE-1122) в модели мыши. Ось Y диаграммы биораспределения представляет соотношение ткани и крови. Результат также показывает, что стабилизированная молекулярная конструкция может нацеливаться на CD19 экспрессирующие опухоли, в модели ксенотрансплантата мыши.In FIG. 33 shows the distribution of stabilized 2-stranded (scFvαCD19)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles (TE-1122) in a mouse model. The Y-axis of the biodistribution diagram represents the ratio of tissue to blood. The result also shows that the stabilized molecular construct can target CD19-expressing tumors in a mouse xenograft model.
Пример 34Example 34
Синтез агониста Aib-GLP-1, имеющего концевой остаток цистеинаSynthesis of the Aib-GLP-1 agonist having a terminal cysteine residue
В этом примере получали агонист глюкагоноподобного пептида -1 (GLP-1), замещенный ε-аминомасляной кислотой (Aib), имеющий свободный цистеин на С-конце; аминокислотная последовательность этой молекулярной конструкции Aib-GLP-1-Cys описана в SEQIDNo. 37. Фиг. 34 представляет собой схематическую диаграмму, иллюстрирующую структуру этой молекулярной конструкции. Подобно семаглутиду, второй аминокислотный остаток заменен остатком Aib (или U) для повышения устойчивости к деградации дипептидилпептидазы IV (DPP 4); тем не менее, в этой молекулярной конструкции гибкий линкер из 15 аминокислотных остатков (аминокислотные остатки с 31 по 45 SEQIDNo. 37) вводится перед последним остатком глицина семаглутида (т.е. аминокислотным остатком 46 SEQIDNo. 37), и к С-концу добавляется концевой остаток цистеина.In this example, an ε-aminobutyric acid (Aib) substituted glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonist having a free cysteine at the C-terminus was prepared; the amino acid sequence of this molecular construct Aib-GLP-1-Cys is described in SEQIDNo. 37. Fig. 34 is a schematic diagram illustrating the structure of this molecular construct. Like semaglutide, the second amino acid residue is replaced with an Aib (or U) residue to increase resistance to degradation by dipeptidyl peptidase IV (DPP 4); however, in this molecular design, a flexible linker of 15 amino acid residues (amino acid residues 31 to 45 of SEQID No. 37) is introduced before the last glycine residue of semaglutide (i.e., amino acid residue 46 of SEQID No. 37), and is added to the C-terminus terminal cysteine residue.
Структура Aib-GLP-1 агонист-Cys была разработана авторами настоящего изобретения, и синтез был передан на аутсорсинг компании ShanghaiWuXiAppTechCo., Ltd. (Shanghai, China).The structure of Aib-GLP-1 agonist-Cys was developed by the present inventors, and the synthesis was outsourced to ShanghaiWuXiAppTechCo., Ltd. (Shanghai, China).
Очищенный образец Aib-GLP-1 агонист-Cys анализировали с помощью аналитической ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке SupelcoC18 (250 мм × 4,6 мм; 5 мкм) с подвижной фазой ацетонитрила и 0,1% трифторуксусной кислоты, линейным градиентом от 0% до 100% ацетонитрила свыше 30 минут при скорости потока 1,0 мл/мин и температуре колонки 25°C.The purified Aib-GLP-1 agonist-Cys sample was analyzed using analytical reverse phase HPLC on a SupelcoC18 column (250 mm × 4.6 mm; 5 μm) with a mobile phase of acetonitrile and 0.1% trifluoroacetic acid, linear gradient from 0% to 100% acetonitrile over 30 minutes at a flow rate of 1.0 ml/min and a column temperature of 25°C.
Идентификацию Aib-GLP-1 агонист-Cys продукта проводили с использованием масс-спектрометрии ESI-MS. Образец Aib-GLP-1 агонист-Cys продукта показывает сильный молекулярный ион при 1,483.4, что соответствует [M+H]+, указывая на то, что фактическая молекулярная масса настоящего Aib-GLP-1-агонист-Cys агониста составляет 1,482.4 дальтон.Identification of the Aib-GLP-1 agonist-Cys product was performed using ESI-MS mass spectrometry. The Aib-GLP-1 agonist-Cys product sample shows a strong molecular ion at 1,483.4, which corresponds to [M+H] + , indicating that the actual molecular weight of the actual Aib-GLP-1 agonist-Cys agonist is 1,482.4 daltons.
Пример 35Example 35
Синтез аналога соматостатина, имеющего концевой остаток цистеинаSynthesis of a somatostatin analog having a terminal cysteine residue
В этом примере был получен аналог соматостатина, имеющий свободный цистеин на N-конце; аминокислотная последовательность этой Cys-октреотидной молекулярной конструкции описана в SEQIDNo. 38. Фиг. 35 представляет собой схематическую диаграмму, иллюстрирующую структуру этой молекулярной конструкции. Эта молекулярная конструкция имеет 14 аминокислотных остатков, в которые введен N-концевой остаток цистеина, за которым следует гибкий линкер из 5 аминокислотных остатков и октреотидной последовательности. Подобно исходному октреотиду, седьмой аминокислотный остаток (Phe) и десятый аминокислотный остаток (Trp) настоящей Cys-октреотидной молекулярной конструкции находятся в D-формах, между восьмым и тринадцатым остатками цистеина образуется дисульфидный мостик, и остаток треонина на С-конце находится в форме треонинола. Кроме того, N-конец молекулярной конструкции Cys-октреотид модифицирован ацетильной группой.In this example, a somatostatin analog having a free cysteine at the N-terminus was prepared; the amino acid sequence of this Cys-octreotide molecular construct is described in SEQIDNo. 38. Fig. 35 is a schematic diagram illustrating the structure of this molecular construct. This molecular construct has 14 amino acid residues, into which an N-terminal cysteine residue is introduced, followed by a flexible linker of 5 amino acid residues and an octreotide sequence. Like the parent octreotide, the seventh amino acid residue (Phe) and tenth amino acid residue (Trp) of the present Cys-octreotide molecular construct are in the D-form, a disulfide bridge is formed between the eighth and thirteenth cysteine residues, and the threonine residue at the C-terminus is in the threoninol form . In addition, the N-terminus of the Cys-octreotide molecular construct is modified with an acetyl group.
Структура настоящей Cys-октреотидной молекулярной конструкции была разработана авторами настоящего изобретения, а синтез синтезирован стандартным твердофазным методом, который был передан на аутсорсинг компании Ontores Biotechnologies Co., Ltd. (Hangzhou, China). Cys -октреотидный продукт имеет чистоту более чем 95%.The structure of the present Cys-octreotide molecular construct was designed by the present inventors, and the synthesis was synthesized by a standard solid-phase method, which was outsourced to Ontores Biotechnologies Co., Ltd. (Hangzhou, China). The Cys-octreotide product has a purity of greater than 95%.
Идентификацию Cys-октреотидного продукта проводили с использованием масс-спектрометрии MALDI-TOF. Масс-спектрометрические анализы были выполнены в Mass Core Facility at the Institute of Molecular Biology (IMB), Academia Sinica, Taipei, Taiwan. Измерения проводили на масс-спектрометре Bruker Autoflex III MALDI-TOF/TOF mass spectrometer (Bruker Daltonics, Bremen, Germany). На Фигуре 36 показан результат масс-спектрометрии MALDI-TOF, который показывает, что молекулярная конструкция настоящего изобретения имеет молекулярную массу 1,493.587 дальтон.Identification of the Cys-octreotide product was performed using MALDI-TOF mass spectrometry. Mass spectrometry analyzes were performed at the Mass Core Facility at the Institute of Molecular Biology (IMB), Academia Sinica, Taipei, Taiwan. Measurements were performed on a Bruker Autoflex III MALDI-TOF/TOF mass spectrometer (Bruker Daltonics, Bremen, Germany). Figure 36 shows the result of MALDI-TOF mass spectrometry, which shows that the molecular construct of the present invention has a molecular weight of 1,493,587 daltons.
Пример 36Example 36
Синтез лиганда PSMA, имеющего остаток цистеинаSynthesis of PSMA ligand containing a cysteine residue
В этом примере был получен лиганд PSMA, содержащий свободный остаток цистеина, структура этой молекулярной конструкции представлена на Фигуре 37.In this example, a PSMA ligand containing a free cysteine residue was prepared, the structure of this molecular construct is presented in Figure 37.
Структура данной молекулярной конструкции лиганда Cys-PSMA была разработана авторами настоящего изобретения, а синтез был передан на аутсорсинг компании ShanghaiWuXiAppTechCo., Ltd. (Shanghai, China). Продукт лиганда Cys-PSMA имеет чистоту более чем 95,0%.The structure of this Cys-PSMA ligand molecular construct was developed by the present inventors, and the synthesis was outsourced to ShanghaiWuXiAppTechCo., Ltd. (Shanghai, China). The Cys-PSMA ligand product has a purity of greater than 95.0%.
Идентификацию лиганда Cys-PSMA проводили с использованием масс-спектрометрии ESI-MS. На Фигуре 38 показан результат масс-спектрометрии ESI-MS, который показывает, что настоящая молекулярная конструкция имеет сильный молекулярный ион при 522.4, что соответствует [M+H]+, указывая на то, что фактическая молекулярная масса лиганда Cys-PSMA равна 521.4 дальтон.Cys-PSMA ligand identification was performed using ESI-MS mass spectrometry. Figure 38 shows the ESI-MS mass spectrometry result, which shows that the present molecular construct has a strong molecular ion at 522.4, which corresponds to [M+H] + , indicating that the actual molecular weight of the Cys-PSMA ligand is 521.4 Da .
Пример 37Example 37
Синтез кальцитонина- MBM-1Synthesis of calcitonin-MBM-1
В этом примере была приготовлена молекулярная конструкция кальцитонина, имеющая металлсвязывающий мотив на его С-конце; аминокислотная последовательность этой молекулярной конструкции кальцитонин-MBM-1 описана в SEQIDNo. 39. Фиг. 39 представляет собой схематическую диаграмму, иллюстрирующую структуру этой молекулярной конструкции. Подобно кальцитонину, между первым и седьмым остатками цистеина образуется дисульфидный мостик; тем не менее, в этой молекулярной конструкции гибкий линкер из 8 аминокислотных остатков (аминокислотные остатки с 33 по 40 SEQIDNo. 39) вводится после последнего пролинового остатка кальцитонина (т.е. аминокислотного остатка 32 SEQIDNo. 39), а мотив MBM-1 (ACPGHA, SEQIDN. 7) добавлен к С-концу гибкого линкера.In this example, a calcitonin molecular construct was prepared having a metal-binding motif at its C-terminus; the amino acid sequence of this calcitonin-MBM-1 molecular construct is described in SEQIDNo. 39. Fig. 39 is a schematic diagram illustrating the structure of this molecular construct. Like calcitonin, a disulfide bridge is formed between the first and seventh cysteine residues; however, in this molecular design, a flexible linker of 8 amino acid residues (amino acid residues 33 to 40 of SEQID No. 39) is introduced after the last proline residue of calcitonin (i.e., amino acid residue 32 of SEQID No. 39), and the MBM-1 motif ( ACPGHA, SEQIDN. 7) added to the C-terminus of the flexible linker.
Структура настоящей молекулярной конструкции кальцитонин-MBM-1 была разработана авторами настоящего изобретения, а синтез был передан на аутсорсинг компании ShanghaiWuXiAppTechCo., Ltd. (Shanghai, China).The structure of the present molecular construct calcitonin-MBM-1 was developed by the present inventors, and the synthesis was outsourced to ShanghaiWuXiAppTechCo., Ltd. (Shanghai, China).
Пример 38Example 38
Синтез терипаратид-MBM-1Synthesis of teriparatide-MBM-1
В этом примере была приготовлена молекулярная конструкция терипаратида, имеющая металлсвязывающий мотив на его С-конце; аминокислотная последовательность этой молекулярной конструкции терипаратид-MBM-1 описана в SEQIDNo. 40. Терипаратид представляет собой форму паратироидного (PTH) гормона, состоящего из первых 34 аминокислот, который является активной частью гормона. Он используется при лечении некоторых форм остеопороза. В молекулярной конструкции терипаратид-MBM-1 гибкий линкер из 15 аминокислотных остатков (аминокислотные остатки с 35 по 49 SEQIDNo. 40) вводится после последнего фенилаланинового остатка терипаратида (т.е. аминокислотного остатка 34SEQIDNo. 40), и мотив MBM-1 (ACPGHA, SEQIDNo. 7) добавлен к C-концу гибкого линкера.In this example, a teriparatide molecular construct was prepared having a metal-binding motif at its C-terminus; the amino acid sequence of this teriparatide-MBM-1 molecular construct is described in SEQIDNo. 40. Teriparatide is a form of parathyroid hormone (PTH) consisting of the first 34 amino acids, which is the active part of the hormone. It is used in the treatment of some forms of osteoporosis. In the teriparatide-MBM-1 molecular construct, a flexible linker of 15 amino acid residues (amino acid residues 35 to 49 of SEQIDNo. 40) is introduced after the last phenylalanine residue of teriparatide (i.e., amino acid residue 34SEQIDNo. 40), and the MBM-1 motif (ACPGHA , SEQID No. 7) is added to the C-terminus of the flexible linker.
Структура данной молекулярной конструкции терипаратид-MBM-1 была разработана авторами настоящего изобретения, а синтез был передан на аутсорсинг компании ShanghaiWuXiAppTechCo., Ltd. (Shanghai, China).The structure of this teriparatide-MBM-1 molecular construct was developed by the present inventors, and the synthesis was outsourced to ShanghaiWuXiAppTechCo., Ltd. (Shanghai, China).
Пример 39Example 39
Синтез лейпролида-MBM-3Synthesis of leuprolide-MBM-3
В этом примере была приготовлена молекулярная конструкция лейпролида, имеющая металлсвязывающий мотив на его С-конце; аминокислотная последовательность этой молекулярной конструкции лейпролид-MBM-3 описана в SEQIDNo. 41. Лейпролид (также известный как лейпрорелин) представляет собой аналог гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH), действующий как агонист рецепторов GnRH гипофиза, который используется при лечении рака простаты и рака груди. Коммерчески доступный лейпролид представляет собой олигопептид, содержащий девять аминокислотных остатков. В настоящей молекулярной конструкции лейпролид-MBM-3 гибкий линкер из 8 аминокислотных остатков (аминокислотные остатки с 10 по 17 SEQIDNo. 41) вводится после последнего пролинового остатка кальцитонина (т.е. аминокислотного остатка 9 SEQIDNo. 41), и мотив MBM-3 (GCGGHA, SEQIDNo. 6) добавлен к C-концу гибкого линкера.In this example, a leuprolide molecular construct was prepared having a metal-binding motif at its C-terminus; the amino acid sequence of this leuprolide-MBM-3 molecular construct is described in SEQIDNo. 41. Leuprolide (also known as leuprorelin) is a gonadotropin-releasing hormone (GnRH) analogue that acts as a pituitary GnRH receptor agonist that is used in the treatment of prostate and breast cancer. Commercially available leuprolide is an oligopeptide containing nine amino acid residues. In the present leuprolide-MBM-3 molecular construct, a flexible linker of 8 amino acid residues (amino acid residues 10 to 17 of SEQID No. 41) is introduced after the last proline residue of calcitonin (i.e., amino acid residue 9 of SEQID No. 41), and the MBM-3 motif (GCGGHA, SEQIDNo. 6) is added to the C-terminus of the flexible linker.
Структура данной молекулярной конструкции лейпролид-MBM-3 была разработана авторами настоящего изобретения, а синтез был передан на аутсорсинг компании ShanghaiWuXiAppTechCo., Ltd. (Shanghai, China). Идентификацию синтезированного пептида проводили с помощью масс-спектрометрии ESI-MS. Результат масс-спектрометрии ESI-MS показывает, что настоящая молекулярная конструкция имеет сильный молекулярный ион при 1,091.97, что соответствует [M+2H]2+, что указывает на то, что фактическая молекулярная масса молекулярной конструкции лейпролид-MBM-3 составляет 2,181.35 дальтон.The structure of this leuprolide-MBM-3 molecular construct was developed by the present inventors, and the synthesis was outsourced to ShanghaiWuXiAppTechCo., Ltd. (Shanghai, China). Identification of the synthesized peptide was carried out using ESI-MS mass spectrometry. The ESI-MS mass spectrometry result shows that the actual molecular construct has a strong molecular ion at 1.091.97, which corresponds to [M+2H] 2+ , indicating that the actual molecular weight of the leuprolide-MBM-3 molecular construct is 2.181.35 daltons.
Пример 40Example 40
Синтезы связок леналидомидаSyntheses of lenalidomide bundles
В этом примере настоящими изобретателями были разработаны два набора лекарств, содержащие малеимидсодержащий пептид с тремя остатками лизина в качестве центрального ядра и три молекулы леналидомида, конъюгированные с центральным ядром. Настоящая связка леналидомида была синтезирована с использованием комбинированного метода, в котором стандартный твердофазный синтез на основе Fmoc был проведен для синтеза центрального ядра, а затем был проведен жидкофазный синтез для конъюгирования молекул леналидомида, модифицированных связывающей ветвью, с боковой цепью остатков лизина в центральном ядре. Производство было передано на аутсорсинг компании ShanghaiWuXiAppTechCo., Ltd. (Shanghai, China).In this example, the present inventors have developed two sets of drugs containing a maleimide-containing peptide with three lysine residues as the central core and three lenalidomide molecules conjugated to the central core. The present lenalidomide linkage was synthesized using a combination method in which standard Fmoc-based solid-phase synthesis was carried out to synthesize the central core, and then liquid-phase synthesis was carried out to conjugate binding arm-modified lenalidomide molecules to the side chain of lysine residues in the central core. Manufacturing was outsourced to ShanghaiWuXiAppTechCo., Ltd. (Shanghai, China).
Фиг. 40 иллюстрирует структуру Mal-пептид 3-леналидомид связки, где центральное ядро имеет последовательность EGEGEAGGKGAGKGAGKG (SEQIDNo. 42), где первый аминокислотный остаток модифицирован малеимидоэтильной группой. С другой стороны, перед конъюгированием с центральным ядром каждую молекулу леналидомида модифицируют связывающей ветвью пара-аминобензилкарбамат (РАВС)-аланин-валин-ПЭГ. Молекула леналидомида связана с ε-аминогруппой остатка лизина в центральном ядре через свободный конец связывающей ветви.Fig. 40 illustrates the structure of a Mal-peptide 3-lenalidomide linkage where the central core has the sequence EGEGEAGGKGAGKGAGKG (SEQIDNo. 42) where the first amino acid residue is modified with a maleimidoethyl group. On the other hand, before conjugation to the central core, each lenalidomide molecule is modified with a para-aminobenzylcarbamate (PABC)-alanine-valine-PEG linking arm. The lenalidomide molecule is linked to the ε-amino group of a lysine residue in the central core through the free end of the linking arm.
Идентификацию синтезированной таким образом Mal-пептид 3-леналидомид связки проводили с использованием масс-спектрометрии ESI-MS. На Фигуре41 показан результат масс-спектрометрии ESI-MS, который показывает, что данный набор лекарств имеет сильный молекулярный ион при 1,321.9, что соответствует [M+3H]3+, что указывает на то, что фактическая молекулярная масса набора лекарств составляет 3,962.02 дальтон.Identification of the Mal-peptide 3-lenalidomide bundle thus synthesized was carried out using ESI-MS mass spectrometry. Figure 41 shows the ESI-MS mass spectrometry result, which shows that the drug set has a strong molecular ion at 1.321.9, which corresponds to [M+3H] 3+ , indicating that the actual molecular weight of the drug set is 3.962.02 daltons.
Фиг. 42 иллюстрирует структуру Mal -пептид 4-леналидомид связки, где центральное ядро имеет последовательность EDEDEAGGKGAGKGAGKG (SEQIDNo. 43), где первый аминокислотный остаток модифицирован малеимидо-этильной группой. Молекула леналидомида модифицирована связывающей ветвью, как описано выше, и связана с ε-аминогруппой остатка лизина в центральном ядре через свободный конец связывающей ветви.Fig. 42 illustrates the structure of a Mal-peptide 4-lenalidomide linkage where the central core has the sequence EDEDEAGGKGAGKGAGKG (SEQIDNo. 43) where the first amino acid residue is modified with a maleimido-ethyl group. The lenalidomide molecule is modified with a linking arm as described above and is linked to the ε-amino group of a lysine residue in the central core through the free end of the linking arm.
Идентификацию синтезированной таким образом Mal -пептид 4-леналидомид связки проводили с использованием масс-спектрометрии ESI-MS. Результат ESI-MS показывает, что настоящий набор лекарств имеет сильный молекулярный ион на уровне 1,379.2, что соответствует [M+3H]3+, что указывает на то, что фактическая молекулярная масса набора лекарств составляет 4,135.15 дальтон.Identification of the Mal-peptide 4-lenalidomide linkage synthesized in this way was carried out using ESI-MS mass spectrometry. The ESI-MS result shows that the actual drug set has a strong molecular ion at 1.379.2, which corresponds to [M+3H] 3+ , indicating that the actual molecular weight of the drug set is 4.135.15 daltons.
Пример 41Example 41
Синтез Mal-жирная кислота связкиSynthesis of Mal-fatty acid bundle
В этом примере была приготовлена молекулярная конструкция ядра Mal-Peptide 5 и одной цепи стеароилдикислоты и одной цепи пальмитоиловой кислоты.In this example, a molecular construct of the Mal-Peptide 5 core and one chain of stearoyl diacid and one chain of palmitoic acid was prepared.
Фиг. 43 иллюстрирует структуру этой Mal-пептид 5-жирная кислота связки, где центральное ядро имеет последовательность малеимидо-этил-EGEGE-X1-K-X2-K-OMe (SEQIDNo. 44), где первый аминокислотный остаток модифицирован малеимидо-этильной группой, последний лизиновый остаток модифицирован метоксигруппой (-OMe), и оба X1 и X2 представляют собой ПЭГилированные аминокислоты с 4-мя повторами EG. Одна цепь стеароилдикислоты и одна цепь пальмитоиловой кислоты были соответственно связаны с К остатками ядра пептидного центра путем образования амидной связи между группой CO2H жирной кислоты и аминогруппой К остатка. Структура настоящей Mal-пептид 5-жирная кислота связки была разработана авторами настоящего изобретения, а синтез был передан на аутсорсинг компании ShanghaiWuXiAppTechCo., Ltd. (Shanghai, China). Связанный продукт Mal-пептид 5-жирная кислота имеет чистоту более чем 97,0%.Fig. 43 illustrates the structure of this Mal-peptide 5-fatty acid bundle, where the central core has the sequence maleimido-ethyl-EGEGE-X 1 -KX 2 -K-OMe (SEQIDNo. 44), where the first amino acid residue is modified with a maleimido-ethyl group, the last the lysine residue is modified with a methoxy group (-OMe), and both X 1 and X 2 are PEGylated amino acids with 4 EG repeats. One stearoyl diacid chain and one palmitoyl acid chain were respectively linked to the K residues of the core peptide center by forming an amide bond between the CO 2 H group of the fatty acid and the amino group of the K residue. The structure of the present Mal-peptide 5-fatty acid bundle was developed by the present inventors, and the synthesis was outsourced to ShanghaiWuXiAppTechCo., Ltd. (Shanghai, China). The related product Mal-peptide 5-fatty acid has a purity of greater than 97.0%.
Идентификацию синтезированной связки жирной кислоты проводили с использованием масс-спектрометрии ESI-MS. Результат ESI-MS на Фигуре 44 показывает, что настоящая молекулярная конструкция имеет сильный молекулярный ион на уровне 1,143.6, что соответствует [M+2H]2+, указывая на то, что фактическая молекулярная масса Mal-пептид 5-жирная кислота связки равна 2,285.66 дальтон.Identification of the synthesized fatty acid bundle was performed using ESI-MS mass spectrometry. The ESI-MS result in Figure 44 shows that the present molecular construct has a strong molecular ion of 1.143.6, which corresponds to [M+2H] 2+ , indicating that the actual molecular weight of the Mal-peptide 5-fatty acid bundle is 2.285.66 Daltons .
Пример 42Example 42
Синтез 3-DOTA ветвилинкерногозвенаSynthesis of 3-DOTA branch linker unit
В этом примере был приготовлена 3-DOTA ветвь линкерного звена для переноса трех пептидов. Фиг. 45 иллюстрирует структуру этого 3-ветвенного линкера. В частности, линкерное звено содержит центральное ядро, имеющее последовательность ацетил-KGAGGKGAGGKG (SEQIDNo. 45, пептидное ядро 6), где первый остаток лизина модифицирован ацетильной группой. Линкерноезвено также включает три пептидные связывающиеветви, имеющих последовательность малеимидо-этил-EGEGEAGKGAG (SEQIDNO: 46), где первый глутаматный остаток модифицирован малеимидо-этильной группой, а остаток лизина модифицирован молекулой DOTA.In this example, a 3-DOTA linker arm was prepared to carry three peptides. Fig. 45 illustrates the structure of this 3-arm linker. In particular, the linker unit contains a central core having the sequence acetyl-KGAGGKGAGGKG (SEQIDNo. 45, peptide core 6), where the first lysine residue is modified with an acetyl group. The linker unit also includes three peptide linking arms having the sequence maleimido-ethyl-EGEGEAGKGAG (SEQIDNO: 46), where the first glutamate residue is modified with a maleimido-ethyl group and the lysine residue is modified with a DOTA molecule.
Структура представленного 3-DOTA ветви линкерного звена была разработана авторами настоящего изобретения, а синтез был передан на аутсорсинг компании ShanghaiWuXiAppTechCo., Ltd. (Shanghai, China). Идентификацию 3-DOTA ветви звена линкера проводили с помощью масс-спектрометрии ESI-MS. Результат ESI-MS на Фиг. 46 показывает, что настоящая молекулярная конструкция имеет сильный молекулярный ион при 1,357.8, что соответствует [M+4H]4+, указывая на то, что фактическая молекулярная масса звена линкера 3-DOTA составляла 5,427.2 дальтон.The structure of the presented 3-DOTA linker branch was developed by the present inventors, and the synthesis was outsourced to ShanghaiWuXiAppTechCo., Ltd. (Shanghai, China). Identification of the 3-DOTA branch of the linker unit was performed using ESI-MS mass spectrometry. ESI-MS result in Fig. 46 shows that the present molecular construct has a strong molecular ion at 1.357.8, which corresponds to [M+4H] 4+ , indicating that the actual molecular weight of the 3-DOTA linker unit was 5.427.2 Daltons.
Пример 43Example 43
Конструирование, экспрессия и очистка рекомбинантного MBM-1-IL-2Construction, expression and purification of recombinant MBM-1-IL-2
В этом примере составной белок, имеющий последовательность, описанную в SEQIDNo. 47, был сконструирован, экспрессирован и очищен с использованием протоколов, аналогичных тем, которые изложены в предыдущих рабочих примерах. В частности, настоящая молекулярная конструкция MBM-1-IL-2 имеет мотив MBM-1, за которым следует короткий гибкий линкер SEQIDNo. 9 и последовательность IL-2.In this example, a fusion protein having the sequence described in SEQIDNo. 47 was constructed, expressed and purified using protocols similar to those outlined in the previous working examples. Specifically, the present molecular construct MBM-1-IL-2 has the MBM-1 motif followed by a short flexible linker SEQIDNo. 9 and IL-2 sequence.
Супернатанты культур собирали и экспрессированные рекомбинантные слитые белки в среде очищали с использованием анионообменной колонки. Перед очисткой рекомбинантный слитый белок MBM-1-IL-2 доводили до pH 8,5. Затем белок наносили на предварительно уравновешенную (50 мМ Бис-Трис буфер при pH 8,5) анионообменную смолу Q сефарозы (GEHealthcare). Слитый белок MBM-1-IL-2 элюировали с использованием 3-ступенчатой элюации с 200 мМ, 500 мМ и 1М NaCl в 4М растворе мочевины при pH 8,5, соответственно.Culture supernatants were collected and the expressed recombinant fusion proteins in the medium were purified using an anion exchange column. Before purification, the recombinant MBM-1-IL-2 fusion protein was adjusted to pH 8.5. The protein was then applied to pre-equilibrated (50 mM Bis-Tris buffer at pH 8.5) Q Sepharose anion exchange resin (GEHealthcare). The MBM-1-IL-2 fusion protein was eluted using a 3-step elution with 200 mM, 500 mM, and 1 M NaCl in 4 M urea at pH 8.5, respectively.
Элюированные образцы были проанализированы с использованием 10% SDS-PAGE, показанного на Фиг. 47. Слитый белок MBM-1-IL-2 был выявлен как основная полоса примерно при 16 кДа, что соответствует ожидаемому размеру (обозначенному стрелкой).Eluted samples were analyzed using 10% SDS-PAGE shown in FIG. 47. The MBM-1-IL-2 fusion protein was detected as a major band at approximately 16 kDa, which is the expected size (indicated by the arrow).
Пример 44Example 44
Синтез 2-цепочечных (scFv α CD38)-Fc-MBM-1 X 2 леналидомид связокSynthesis of 2-chain (scFv α CD38)-Fc-MBM-1 X 2 lenalidomide bundles
В этом примере слитый белок (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 из Примера 10 и связку Mal-пептид 4-леналидомид из Примера 40 были конъюгированы с получением молекулярной конструкции, имеющей 2-цепочечную (scFvα Слитый белок CD38)-Fc-MBM-1 и 2 леналидомид связки, конъюгированные с соответствующим цистеиновым остатком металлсвязывающих мотивов слитого белка. Вкратце, очищенный слитыйбелок (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 был приготовлен в натрий-сукцинатном буфере (30 мМ сукцинат натрия, pH 5,3, 0,02% tween 20 и 100 мМ сахароза) и восстановлен инкубированием с 45 мкМ TCEP при комнатной температуре в течение 30 минут при легком встряхивании. После реакции восстановления избыток TCEP удаляли диализом против 10 мМ натрийсукцинатного буфера (pH 5,3, 0,02% tween 20 и 100 мМ сахарозы), содержащего 60 мкМ ионов Zn (II). Затем образцы восстановленного белка обрабатывали 15 мкМ связкой Mal-пептид 4-леналидомид и затем инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. Непрореагировавшие связки леналидомида удаляли с использованием обессоливающей колонки, а продукт анализировали с помощью SDS-PAGE.In this example, the (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 fusion protein from Example 10 and the Mal-peptide 4-lenalidomide linkage from Example 40 were conjugated to produce a molecular construct having a 2-stranded (scFvα CD38 fusion protein)-Fc-MBM- 1 and 2 lenalidomide linkages conjugated to the corresponding cysteine residue of the metal-binding motifs of the fusion protein. Briefly, purified fusion protein (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 was prepared in sodium succinate buffer (30 mM sodium succinate, pH 5.3, 0.02% tween 20 and 100 mM sucrose) and reconstituted by incubation with 45 μM TCEP at room temperature for 30 minutes with gentle shaking. After the reduction reaction, excess TCEP was removed by dialysis against 10 mM sodium succinate buffer (pH 5.3, 0.02% tween 20 and 100 mM sucrose) containing 60 μM Zn(II) ions. Reduced protein samples were then treated with 15 μM Mal-peptide coupling 4-lenalidomide and then incubated for 1 hour at room temperature. Unreacted lenalidomide binders were removed using a desalting column and the product was analyzed by SDS-PAGE.
На Фиг. 48 показан результат анализа молекулярной конструкции настоящего изобретения с помощью SDS-PAGE. Как показано на Фигуре 48, эта молекулярная конструкция имеет молекулярную массу около 120 кДа (обозначена стрелкой #1 на полосе 2), что несколько больше ожидаемого размера. Неконъюгированная молекулярная конструкция находилась на полосе 3 (обозначена стрелкой #2). Как показано на Фигуре 48, выход конъюгации связки 2-цепочечного(scFv α CD38)-Fc-MBM-1 с леналидомидом составляет приблизительно 85%.In FIG. 48 shows the result of analysis of the molecular construct of the present invention by SDS-PAGE. As shown in Figure 48, this molecular construct has a molecular mass of approximately 120 kDa (indicated by arrow #1 in lane 2), which is slightly larger than the expected size. The unconjugated molecular construct was in lane 3 (indicated by arrow #2). As shown in Figure 48, the conjugation yield of the 2-strand(scFv α CD38)-Fc-MBM-1 linkage to lenalidomide is approximately 85%.
Пример 45Example 45
Синтез связки октреотида X жирной кислотыSynthesis of the fatty acid octreotide X bundle
В этом примере связка Mal-пептид 5-жирная кислота из примера 41 и цис-октреотида из примера 35 были конъюгированы с использованием протоколов, аналогичных изложенным выше, так что малеимидная группа связки Mal-пептид 5-жирная кислота конъюгирован с -SH группой концевого цистеинового остатка Cys-октреотида, в результате чего образуется молекулярная конструкция связки октреотид X жирная кислота (см. фиг. 49).In this example, the Mal-peptide 5-fatty acid linkage from Example 41 and the cis-octreotide from Example 35 were conjugated using protocols similar to those outlined above, such that the maleimide group of the Mal-peptide 5-fatty acid linkage is conjugated to the -SH group of the terminal cysteine Cys-octreotide residue, resulting in the formation of the molecular structure of the octreotide X fatty acid bundle (see Fig. 49).
Пример 46Example 46
Синтез связки Aib-GLP-1 агониста X жирной кислотыSynthesis of the Aib-GLP-1 agonist X fatty acid bundle
В этом примере связка Mal-пептид 5-жирная кислота из примера 41 и Aib-GLP-1 агонист -Cys из примера 34 были конъюгированы с использованием протоколов, аналогичных изложенным выше, так что малеимидогруппа связки Mal-Пептид 5-Жирная кислота конъюгирована с -SH группой концевого цистеинового остатка Aib-GLP-1 агониста Cys, тем самым образуя молекулярную конструкцию связки Aib-GLP-1 агониста X жирная кислота (см. Фигуру 50А).In this example, the Mal-peptide 5-fatty acid linkage from Example 41 and the Aib-GLP-1 agonist -Cys from Example 34 were conjugated using protocols similar to those outlined above, such that the maleimido group of the Mal-Peptide 5-Fatty acid linkage is conjugated to - SH group of the terminal cysteine residue of the Aib-GLP-1 agonist Cys, thereby forming the molecular construct of the Aib-GLP-1 agonist X fatty acid bundle (see Figure 50A).
Пример 47Example 47
Синтез связки терипаратид-MBM-1 X жирная кислотаSynthesis of teriparatide-MBM-1 X fatty acid bundle
В этом примере связка Mal-пептид 5-жирная кислота из примера 41 и терипаратид-MBM-1 из примера 38 были конъюгированы с использованием протоколов, аналогичных изложенным выше, для получения молекулярной конструкции связки терипаратид-MBM-1 X жирная кислота (см. Фигуру 50B).In this example, the Mal-peptide 5-fatty acid linkage from Example 41 and teriparatide-MBM-1 from Example 38 were conjugated using protocols similar to those outlined above to produce the teriparatide-MBM-1 X fatty acid linkage molecular construct (see Figure 50B).
Пример 48Example 48
Синтез связки лейпролид-MBM-3 X жирная кислотаSynthesis of leuprolide-MBM-3 X fatty acid bundle
В этом примере связка Mal-пептид 5-жирная кислота из примера 41 и лейпролид-MBM-3 из примера 39 были конъюгированы с использованием протоколов, аналогичных изложенным выше, для получения молекулярной конструкции связки лейпролид-MBM-3 X жирная кислота (см. Фигуру 51A). Идентификацию синтезированной связки лейпролид-MBM-3 X жирная кислота проводили с использованием масс-спектрометрии MALDI-TOF, и результат на Фигуре 51B показывает, что эта молекулярная конструкция имеет молекулярную массу 4,466.019 дальтон. Молекулярная масса 2,181.038 дальтон показывает избыток молекулы лейпролид-MBM-3 при молярном соотношении 1,5:1 [лейпролид-MBM-3: Mal-пептид-5-жирная кислота] в этой реакции.In this example, the Mal-peptide 5-fatty acid linkage from Example 41 and leuprolide-MBM-3 from Example 39 were conjugated using protocols similar to those outlined above to produce the leuprolide-MBM-3 X fatty acid linkage molecular construct (see Figure 51A). Identification of the synthesized leuprolide-MBM-3 X fatty acid coupling was carried out using MALDI-TOF mass spectrometry, and the result in Figure 51B shows that this molecular construct has a molecular weight of 4,466.019 daltons. The molecular weight of 2,181.038 daltons indicates an excess of the leuprolide-MBM-3 molecule at a molar ratio of 1.5:1 [leuprolide-MBM-3: Mal-peptide-5-fatty acid] in this reaction.
Пример 49Example 49
Синтез 3-DOTA-ветви линкерного звена X 3 PSMA лигандовSynthesis of 3-DOTA branch linker unit X 3 PSMA ligands
В этом примере 3-DOTA ветвь линкерного звена из примера 42 и три лиганда Cys-PSMA из примера 36 были конъюгированы с использованием протоколов, аналогичных изложенным выше, для получения молекулярной конструкции 3-DOTA ветви линкерного звенаХ 3 PSMA лигандов (Фиг. 52A). Идентификацию синтезированных 3-DOTA ветвей линкерного звена X 3 PSMA лигандов проводили с использованием масс-спектрометрии ESI-MS, и результат на Фигуре 52B показывает, что эта молекулярная конструкция имеет сильный молекулярный ион на уровне 1,749, что соответствует [M+4H]4+, что указывает на то, что фактическая молекулярная масса 3-DOTA ветви линкерного звена X 3 PSMA лигандов составляет 6,992.18 дальтон.In this example, the 3-DOTA linker arm from Example 42 and the three Cys-PSMA ligands from Example 36 were conjugated using protocols similar to those outlined above to generate the molecular construct of the 3-DOTA linker arm X 3 PSMA ligands (Figure 52A). Identification of the synthesized 3-DOTA arms of the X 3 PSMA linker ligands was carried out using ESI-MS mass spectrometry, and the result in Figure 52B shows that this molecular construct has a strong molecular ion at 1.749, corresponding to [M+4H] 4+ , indicating that the actual molecular weight of the 3-DOTA branch of the linker unit X 3 PSMA ligands is 6,992.18 daltons.
Пример 50Example 50
Очистка стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCA19-9)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связокPurification of Stabilized 2-Chain (scFvαCA19-9)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA Linkages
Процедуру стабилизации рекомбинантных 2-цепочечных (scFvαCA19-9)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок выполняли, как описано в предыдущих примерах.The stabilization procedure for recombinant 2-stranded (scFvαCA19-9)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages was performed as described in the previous examples.
2-цепочечный слитый белок, конъюгированный с двумя связками DOTA из предыдущих примеров, доводили до pH 5,0 и затем наносили на предварительно уравновешенную (0,1 мМ EDTA, 50 мМ Бис-Трис при pH 5,0) анионообменную колонку Q сефарозы (GEHealthcare). Затем образец элюировали с использованием 3-ступенчатого элюирования; первое элюирование 320 мМ NaCl в течение 70 минут, затем второе элюирование 330 мМ в течение 100 минут, а затем заключительное элюирование 1000 мМ NaCl в течение 50 минут со скоростью потока 1,0 мл/мин.The 2-strand fusion protein conjugated to two DOTA linkages from the previous examples was adjusted to pH 5.0 and then applied to a pre-equilibrated (0.1 mM EDTA, 50 mM Bis-Tris at pH 5.0) Q Sepharose anion exchange column ( GEHealthcare). The sample was then eluted using a 3-step elution; a first elution of 320 mM NaCl for 70 minutes, then a second elution of 330 mM for 100 minutes, and then a final elution of 1000 mM NaCl for 50 minutes at a flow rate of 1.0 ml/min.
2-цепочечные (scFvαCA19-9)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связки были отделены от свободного 2-цепочечного (scFvαCA19-9)-Fc-MBM-1 слитого белка, 2 -цепочечного (scFvαCA19-9)-Fc-MBM-1, конъюгированного с тремя или четырьмя DOTA связками, и агрегированного материала с использованием анионообменной колонки Q сефарозы.The 2-stranded (scFvαCA19-9)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA bundles were separated from the free 2-stranded (scFvαCA19-9)-Fc-MBM-1 fusion protein, the 2-stranded (scFvαCA19-9)-Fc- MBM-1 conjugated to three or four DOTA linkages and aggregated material using a Q Sepharose anion exchange column.
Очищенный продукт, 2-цепочечных (scFvαCA19-9)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA связок, собирали. Полоса 1 и полоса 2, показанные на Фигуре 53, соответственно, соответствуют неконъюгированной молекулярной конструкции и молекулярной конструкции, конъюгированной с двумя связками DOTA.The purified product, 2-stranded (scFvαCA19-9)-Fc-MBM-1 X 2 DOTA linkages, was collected. Lane 1 and lane 2, shown in Figure 53, respectively, correspond to the unconjugated molecular construct and the molecular construct conjugated to two DOTA linkages.
Пример 51Example 51
Очистка стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 леналидомид связокPurification of Stabilized 2-Chain (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 Lenalidomide Linkages
Молекулярную конструкцию 2-цепочечных (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 леналидомид связок из примера 44 стабилизировали с использованием протоколов, аналогичных тем, которые изложены в предыдущих примерах.The 2-chain (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 lenalidomide linkage molecular construct from Example 44 was stabilized using protocols similar to those outlined in the previous examples.
Стабилизированную молекулярную конструкцию 2-цепочечных (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 леналидомид связок доводили до pH 7,0 и затем наносили на предварительно уравновешенную (50 мМ Na2HPO4 при pH 7,0, 1М NaCl) гидрофобную колонку взаимодействия (HIC) PhenylHP (GEHealthcare). Стабилизированную молекулярную конструкцию элюировали с использованием линейного градиента от 1000 мМ до 0 мМ NaCl при скорости потока 1,0 мл/мин в течение 80 минут.The stabilized molecular construct of 2-chain (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 lenalidomide linkages was brought to pH 7.0 and then applied to a pre-equilibrated (50 mM Na 2 HPO 4 at pH 7.0, 1 M NaCl) hydrophobic interaction column (HIC) PhenylHP (GEHealthcare). The stabilized molecular construct was eluted using a linear gradient from 1000 mM to 0 mM NaCl at a flow rate of 1.0 ml/min over 80 minutes.
Собранные образцы предыдущей очистки HIC наносили на колонку эксклюзионной хроматографии ENrich™SEC650 (Bio-Rad) для отделения стабилизированной молекулярной конструкции от агрегированного материала. Очищенный продукт собирали. Полоса 1 и полоса 2 10%-го невосстанавливающего SDS-PAGE, показанного на фигуре 54, соответственно, соответствуют неконъюгированной молекулярной конструкции и молекулярной конструкции, конъюгированной с двумя связками леналидомида.Collected samples from the previous HIC purification were applied to an ENrich™SEC650 size exclusion chromatography column (Bio-Rad) to separate the stabilized molecular construct from the aggregated material. The purified product was collected. Lane 1 and lane 2 of the 10% non-reducing SDS-PAGE shown in Figure 54, respectively, correspond to the unconjugated molecular construct and the molecular construct conjugated to two lenalidomide linkages.
Очищенную стабилизированную молекулярную конструкцию 2-цепочечных (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 леналидомид связок дополнительно анализировали с использованием масс-спектроскопии MALDI-TOF. Результат масс-спектрометрического анализа на нижней схеме рисунка 55 показывает, что образец имеет молекулярную массу 58,382 и 116,705 дальтон, что соответствует m/z (z=1): [M+H]+ и m/z (z=2): [M+2H]2+, соответственно.The purified stabilized molecular construct of 2-chain (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 lenalidomide linkages was further analyzed using MALDI-TOF mass spectroscopy. The result of the mass spectrometric analysis in the bottom diagram of Figure 55 shows that the sample has a molecular weight of 58.382 and 116.705 daltons, which corresponds to m/z (z=1): [M+H] + and m/z (z=2): [ M+2H] 2+ , respectively.
Результат масс-спектрометрического анализа 2-цепочечного (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 в качестве контроля, показанного на верхней схеме Фигуры 55, показывает, что образец имеет молекулярную массу 54,300 и 108,537 дальтон, что соответствует в m/z (z=1): [M+H]+ и m/z (z=2): [M+2H]2+, соответственно.The result of mass spectrometric analysis of 2-chain (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 as a control shown in the top diagram of Figure 55 shows that the sample has a molecular weight of 54.300 and 108.537 daltons, which corresponds to m/z (z=1 ): [M+H] + and m/z (z=2): [M+2H] 2+ , respectively.
Пример 52Example 52
Период полувыведения стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 леналидомид связок у мышей NOD-SCIDHalf-life of stabilized 2-chain (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 lenalidomide bundles in NOD-SCID mice
Измерение периодов полувыведения стабилизированных 2-цепочечных (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 леналидомид связок проводили на мышах после внутривенного введения. Молекулярную конструкцию в образце сыворотки наблюдали с помощью метода ELISA. Мышей NOD-SCID в возрасте 8-10 недель приобретали в компании BioLasco, Taipei, Taiwan. Мышей разделили на трех мышей в каждой группе, и им внутривенно вводили посредством внутривенного болюса 100 мкл 7,6 мкМ молекул.Measurement of the half-lives of stabilized 2-chain (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 lenalidomide bundles was carried out in mice after intravenous administration. The molecular construct in the serum sample was observed using the ELISA method. NOD-SCID mice, 8–10 weeks old, were purchased from BioLasco, Taipei, Taiwan. The mice were divided into three mice in each group and given an intravenous bolus of 100 μL of 7.6 μM molecules.
Результаты показывают, что периоды полувыведения родительского анти-CD38 hIgG1.Fc-антитела (Фиг. 56A) и 2-цепочечных (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 леналидомид связок (Фиг. 56B) составляют примерно 13,1 и 23,9 часа соответственно. Результаты использования некомпартментной фармакокинетической модели показывают, что настоящие 2-цепочечные (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 леналидомид связки имеют более длительный период полувыведения, чем у обычного анти-CD38-антитела.The results show that the half-lives of the parental anti-CD38 hIgG1.Fc antibody (Figure 56A) and the 2-chain (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 lenalidomide bundles (Figure 56B) are approximately 13.1 and 23. 9 hours respectively. Results using a non-compartmental pharmacokinetic model indicate that the present 2-chain (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 lenalidomide bundles have a longer half-life than the conventional anti-CD38 antibody.
Пример 53Example 53
Цитотоксическая активность очищенных 2-цепочечных (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 леналидомид связок по отношению к H929 и CD38-положительным U266 клеткамCytotoxic activity of purified 2-chain (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 lenalidomide bundles towards H929 and CD38-positive U266 cells
Клетки H929 (5×103/лунку) добавляли в лунки 96-луночных планшетов в среде RPMI1640, содержащей 10% фекальной бычьей сыворотки. Через 2 часа клетки обрабатывали различными концентрациями (2-кратные разведения от 20 мкМ) очищенного 2-цепочечного (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 (без связки леналидомида) и 2-цепочечного (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 леналидомид связки. После инкубирования в течение 2 часов культуральную среду удаляли центрифугированием при 400 g в течение 5 минут и заменяли свежей средой, и клетки дополнительно инкубировали в течение еще 120 часов (5 дней) и 168 часов (7 дней). Затем определяли жизнеспособность клеток с использованием набора реагентов для определения жизнеспособности клеток alamarBlue(Invitrogen) в соответствии с инструкциями производителя.H929 cells (5×10 3 /well) were added to the wells of 96-well plates in RPMI1640 medium containing 10% fecal bovine serum. After 2 hours, cells were treated with various concentrations (2-fold dilutions from 20 μM) of purified 2-chain (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 (without lenalidomide linkage) and 2-chain (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 lenalidomide ligaments After incubation for 2 hours, the culture medium was removed by centrifugation at 400 g for 5 minutes and replaced with fresh medium, and the cells were further incubated for an additional 120 hours (5 days) and 168 hours (7 days). Cell viability was then determined using the alamarBlue Cell Viability Reagent Kit (Invitrogen) according to the manufacturer's instructions.
Протоколы определения цитотоксической активности очищенного 2-цепочечного (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 с двумя связками леналидомида или без них на CD38-положительном U266 были аналогичны описанным выше в отношении клеток H929.Protocols for determining the cytotoxic activity of purified 2-chain (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 with or without two lenalidomide linkages on CD38-positive U266 were similar to those described above for H929 cells.
На Фиг. 57A показана жизнеспособность клеток H929 в четырех группах обработки. 2-цепочечные (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 леналидомида связки (обозначенные как “scFv-Fc-len”) вызывали примерно 80% цитолиза клеток H929 при 20 мкМ после инкубации в течение 5 дней. 2-цепочечный (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 (обозначенный как «scFv-Fc»), который использовали в качестве отрицательного контроля, не показал цитотоксического действия.In FIG. 57A shows the viability of H929 cells in four treatment groups. 2-stranded (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 lenalidomide bundles (designated “scFv-Fc-len”) caused approximately 80% cytolysis of H929 cells at 20 μM after incubation for 5 days. 2-stranded (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 (designated “scFv-Fc”), which was used as a negative control, showed no cytotoxic effect.
На Фиг. 57B показана жизнеспособность CD38-положительных клеток U266 в четырех группах лечения. 2-цепочечные (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 леналидомида связки вызывали приблизительно 80% цитолиза CD38-положительных клеток U266 при 20 мкМ после инкубации в течение 5 дней.In FIG. 57B shows the viability of CD38-positive U266 cells in four treatment groups. 2-stranded (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 lenalidomide bundles caused approximately 80% cytolysis of CD38-positive U266 cells at 20 μM after incubation for 5 days.
На Фиг. 57C показана жизнеспособность CD38-отрицательных клеток U266 в четырех группах лечения. 2-цепочечные (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 леналидомида связки (обозначенные как “scFv-Fc-len”) не могут вызывать какой-либо цитолиз CD38-отрицательных клеток U266 при каждой молярной концентрации.In FIG. 57C shows the viability of CD38-negative U266 cells in the four treatment groups. 2-stranded (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 lenalidomide bundles (designated “scFv-Fc-len”) failed to induce any cytolysis of CD38-negative U266 cells at each molar concentration.
В целом, результаты на фигурах 57A-57C показали, что 2-цепочечные (scFvαCD38) -Fc-MBM-1 X 2 леналидомида связки обладают сильным эффектом нацеливания.Overall, the results in Figures 57A-57C showed that the 2-chain (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 lenalidomide bundles have a strong targeting effect.
Пример 54Example 54
Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (ADCC) очищенных 2-цепочечных (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 леналидомида связок на CD38-экспрессирующих H929 и U266 клетках.Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) of purified 2-chain (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 lenalidomide bundles on CD38-expressing H929 and U266 cells.
В этом примере был проведен анализ invitro для исследования антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC) 2-цепочечных (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 леналидомида связок на лизис клеток CD38-экспрессирующих H929 и CD38-позитивных клеток U266.In this example, an in vitro assay was performed to examine the antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) of 2-chain (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 lenalidomide bundles on the lysis of CD38-expressing H929 and CD38-positive U266 cells.
Мононуклеарные клетки периферической крови человека (PBMC) выделяли от доноров для исследования функции ADCC. Клетки H929 или CD38-положительные U266 клетки инкубировали с 2-цепочечными (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 леналидомида связками в конечной концентрации 200, 40, 8, 1.6, 0.32 или 0.064 нМ, и затем смешивали с PBMC человека при соотношении Е:Т, равном 25, и инкубировали при 37°C в течение 5 часов. Родительское анти-CD38mAb использовали в качестве положительного контроля. Цитолиз анализировали с использованием набора для анализа цитотоксичности LDH (EnzoLifeSciences).Human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) were isolated from donors to study ADCC function. H929 cells or CD38-positive U266 cells were incubated with 2-chain (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 lenalidomide bundles at a final concentration of 200, 40, 8, 1.6, 0.32 or 0.064 nM, and then mixed with human PBMC at the ratio E:T equal to 25 and incubated at 37°C for 5 hours. Parental anti-CD38mAb was used as a positive control. Cytolysis was analyzed using the LDH Cytotoxicity Assay Kit (EnzoLifeSciences).
Данные, представленные здесь, показывают, что очищенные 2-цепочечные (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 леналидомида связки (обозначенные как «scFv-Fc-len») рекрутировали эффекторные клетки таким же образом, как и его родительские mAb против CD38 для проявления цитолитической активности (Фиг. 58A). Родительское антитело против CD38 использовали в качестве положительного контроля (обозначено как «IgG»), а также использовали антитело изотипического контроля (обозначенное как «контрольный IgG»).Data presented here show that purified 2-chain (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 lenalidomide bundles (designated “scFv-Fc-len”) recruited effector cells in a manner similar to its parental anti-CD38 mAb to exhibit cytolytic activity (Fig. 58A). Parental anti-CD38 antibody was used as a positive control (designated “IgG”), and an isotype control antibody (designated “IgG control”) was also used.
На Фиг. 58B показано, что очищенные 2-цепочечные (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 леналидомида связки (обозначенные как «scFv-Fc-len») также проявляют цитолитическую активность в отношении CD38-положительных U266 клеток аналогично родительскому аналогу.In FIG. 58B shows that purified 2-chain (scFvαCD38)-Fc-MBM-1 X 2 lenalidomide bundles (designated “scFv-Fc-len”) also exhibit cytolytic activity on CD38-positive U266 cells similar to the parent counterpart.
Следует понимать, что приведенное выше описание вариантов осуществления изобретения дано только в качестве примера и что различные модификации могут быть сделаны специалистами в данной области техники. Приведенное выше описание, примеры и данные предоставляют полное описание структуры и использования примерных вариантов осуществления изобретения. Хотя различные варианты осуществления изобретения были описаны выше с определенной степенью конкретности или со ссылкой на один или несколько отдельных вариантов осуществления, специалисты в данной области техники могут внести многочисленные изменения в раскрытые варианты осуществления, не выходя за рамки сущности или объема этого изобретения.It should be understood that the above description of embodiments of the invention is given by way of example only and that various modifications may be made by those skilled in the art. The above description, examples and data provide a complete description of the structure and use of exemplary embodiments of the invention. Although various embodiments of the invention have been described above with a certain degree of specificity or with reference to one or more individual embodiments, those skilled in the art can make numerous changes to the disclosed embodiments without departing from the spirit or scope of this invention.
--->--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙLIST OF SEQUENCES
<110> Иммунворк Инк.<110> Immunwork Inc.
<120> СОСТАВНОЙ ПОЛИПЕПТИД, ИМЕЮЩИЙ МЕТАЛСВЯЗЫВАЮЩИЙ МОТИВ И <120> COMPOSITE POLYPEPTIDE HAVING A METAL BINDING MOTIF AND
СОДЕРЖАЩАЯ ИХ МОЛЕКУЛЯРНАЯ КОНСТРУКЦИЯTHE MOLECULAR CONSTRUCT CONTAINING THEM
<130>P3187-PCT<130>P3187-PCT
<150>US62/823,626<150>US62/823.626
<151> 2019-03-25<151> 2019-03-25
<160> 47<160> 47
<170>BiSSAP 1.3.6<170>BiSSAP 1.3.6
<210> 1<210> 1
<211> 5<211> 5
<212>PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<220><220>
<221> VARIANT<221> VARIANT
<222> 2<222> 2
<223>Xaa представляет собой глицин или пролин<223>Xaa is glycine or proline
<220><220>
<221> VARIANT<221> VARIANT
<222> 3<222> 3
<223>Xaa представляет собой глицин или аланин<223>Xaa is glycine or alanine
<400> 1<400> 1
CysXaaXaa His AlaCysXaaXaa His Ala
1 515
<210> 2<210> 2
<211> 5<211> 5
<212>PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Синтетический<223> Synthetic
<400> 2<400> 2
CysGlyGlyHisAlaCysGlyGlyHisAla
1 515
<210> 3<210> 3
<211> 5<211> 5
<212>PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Синтетический<223> Synthetic
<400> 3<400> 3
CysProGlyHisAlaCysProGlyHisAla
1 515
<210> 4<210> 4
<211> 5<211> 5
<212>PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Синтетический<223> Synthetic
<400> 4<400> 4
CysGlyAlaHisAlaCysGlyAlaHisAla
1 515
<210> 5<210> 5
<211> 5<211> 5
<212>PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Синтетический<223> Synthetic
<400> 5<400> 5
CysProAlaHisAlaCysProAlaHisAla
1 515
<210> 6<210> 6
<211> 6<211> 6
<212>PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Синтетический<223> Synthetic
<400> 6<400> 6
GlyCysGlyGlyHisAlaGlyCysGlyGlyHisAla
1 515
<210> 7<210> 7
<211> 6<211> 6
<212>PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Синтетический<223> Synthetic
<400> 7<400> 7
AlaCysProGlyHisAlaAlaCysProGlyHisAla
1 515
<210> 8<210> 8
<211> 6<211> 6
<212>PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Синтетический<223> Synthetic
<400> 8<400> 8
GlyCysProGlyHisAlaGlyCysProGlyHisAla
1 515
<210> 9<210> 9
<211> 4<211> 4
<212>PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Синтетический<223> Synthetic
<400> 9<400> 9
GlyGlyGlyGlyGlyGlyGlyGly
11
<210> 10<210> 10
<211> 18<211> 18
<212>PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Синтетический<223> Synthetic
<400> 10<400> 10
GlySerThrSerGlySerGlyLysProGlySerGlyGluGlySerThrGlySerThrSerGlySerGlyLysProGlySerGlyGluGlySerThr
1 5 10 151 5 10 15
LysGlyLysGly
<210> 11<210> 11
<211> 19<211> 19
<212>PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 11<400> 11
GlyGly Ser GlyGly Ser Lys Gly Ser Lys Gly Ser Lys Gly Ser LysGlyGly Ser GlyGly Ser Lys Gly Ser Lys Gly Ser Lys Gly Ser Lys
1 5 10 151 5 10 15
GlySerLysGlySerLys
<210> 12<210> 12
<211> 24<211> 24
<212>PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 12<400> 12
GlyGly Ser GlyGly Ser Gly Lys GlyGly Ser GlyGly Ser Gly LysGlyGly Ser GlyGly Ser Gly Lys GlyGly Ser GlyGly Ser Gly Lys
1 5 10 151 5 10 15
GlyGly Ser GlyGly Ser Gly LysGlyGly Ser GlyGly Ser Gly Lys
20 20
<210> 13<210> 13
<211> 483<211> 483
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 13<400> 13
Glu Ile Val Leu ThrGln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro GlyGlu Ile Val Leu ThrGln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 151 5 10 15
Glu Arg Val Thr Met ThrCys Ser Ala Ser SerGly Val Asn Tyr MetGlu Arg Val Thr Met ThrCys Ser Ala Ser SerGly Val Asn Tyr Met
20 25 30 20 25 30
His Trp Tyr GlnGln Lys Pro GlyThr Ser Pro ArgArgTrp Ile TyrHis Trp Tyr GlnGln Lys Pro GlyThr Ser Pro ArgArgTrp Ile Tyr
35 40 45 35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala ArgPhe Ser Gly SerAsp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala ArgPhe Ser Gly Ser
50 55 60 50 55 60
Gly Ser GlyThr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Pro GluGly Ser GlyThr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Pro Glu
65 70 75 8065 70 75 80
Asp Ala AlaThr Tyr TyrCys His GlnArgGly Ser Tyr ThrPheGlyAsp Ala AlaThr Tyr TyrCys His GlnArgGly Ser Tyr ThrPheGly
85 90 95 85 90 95
GlyGlyThr Lys Leu Glu Ile Lys ArgGly Ser Thr Ser Gly Ser GlyGlyGlyThr Lys Leu Glu Ile Lys ArgGly Ser Thr Ser Gly Ser Gly
100 105 110 100 105 110
Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys GlyGln Val Gln Leu ValLys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys GlyGln Val Gln Leu Val
115 120 125 115 120 125
Gln Pro Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu SerGln Pro Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser
130 135 140 130 135 140
Cys Lys Thr Ser Gly Tyr ThrPheThr Ser AsnTrp Met His Trp ValCys Lys Thr Ser Gly Tyr ThrPheThr Ser AsnTrp Met His Trp Val
145 150 155 160145 150 155 160
Lys Gln Ala Pro GlyGlnGly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Asp ProLys Gln Ala Pro GlyGlnGly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Asp Pro
165 170 175 165 170 175
Ser Asp Ser Tyr ThrAsn Tyr AsnGlnAsnPheGlnGly Lys Ala LysSer Asp Ser Tyr ThrAsn Tyr AsnGlnAsnPheGlnGly Lys Ala Lys
180 185 190 180 185 190
Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Val Ser SerLeu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Val Ser Ser
195 200 205 195 200 205
Leu Arg Ser Asp AspThr Ala Val Tyr TyrCys Ala ArgGly Ser AsnLeu Arg Ser Asp AspThr Ala Val Tyr TyrCys Ala ArgGly Ser Asn
210 215 220 210 215 220
Pro Tyr TyrTyr Ala Met Asp Tyr TrpGlyGlnGlyThr Ser Val ThrPro Tyr TyrTyr Ala Met Asp Tyr TrpGlyGlnGlyThr Ser Val Thr
225 230 235 240225 230 235 240
Val Ser SerGlyGlyGly Ala Ser Asp Lys Thr His ThrCys Pro ProVal Ser SerGlyGlyGly Ala Ser Asp Lys Thr His ThrCys Pro Pro
245 250 255 245 250 255
Cys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro Ser Val Phe Leu Phe ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
260 265 270 260 265 270
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgThr Pro Glu Val ThrPro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgThr Pro Glu Val Thr
275 280 285 275 280 285
Cys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys PheAsnCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys PheAsn
290 295 300 290 295 300
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro ArgTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
305 310 315 320305 310 315 320
Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr ValGlu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
325 330 335 325 330 335
Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp Tyr Lys Cys Lys Val SerLeu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp Tyr Lys Cys Lys Val Ser
340 345 350 340 345 350
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala LysAsn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
355 360 365 355 360 365
GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg AspGlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
370 375 380 370 375 380
Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrCys Leu Val Lys GlyPheGlu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrCys Leu Val Lys GlyPhe
385 390 395 400385 390 395 400
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser AsnGlyGln Pro GluTyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser AsnGlyGln Pro Glu
405 410 415 405 410 415
AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser PheAsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
420 425 430 420 425 430
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser ArgTrpGlnGlnGlyPhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser ArgTrpGlnGlnGly
435 440 445 435 440 445
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His TyrAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
450 455 460 450 455 460
ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlyGlyGly Ala Cys ProThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlyGlyGly Ala Cys Pro
465 470 475 480465 470 475 480
GlyHisAlaGlyHisAla
<210> 14<210> 14
<211> 483<211> 483
<212>PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 14<400> 14
Gln Val Gln Leu Val Gln Pro Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly AlaGln Val Gln Leu Val Gln Pro Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 151 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr ThrPheThr Ser AsnSer Val Lys Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr ThrPheThr Ser Asn
20 25 30 20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro GlyGlnGly Leu Glu Trp IleTrp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro GlyGlnGly Leu Glu Trp Ile
35 40 45 35 40 45
Gly Glu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr ThrAsn Tyr AsnGlnAsnPheGly Glu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr ThrAsn Tyr AsnGlnAsnPhe
50 55 60 50 55 60
GlnGly Lys Ala Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala TyrGlnGly Lys Ala Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 8065 70 75 80
Met Glu Val Ser Ser Leu Arg Ser Asp AspThr Ala Val Tyr TyrCysMet Glu Val Ser Ser Leu Arg Ser Asp AspThr Ala Val Tyr TyrCys
85 90 95 85 90 95
Ala ArgGly Ser Asn Pro Tyr TyrTyr Ala Met Asp Tyr TrpGlyGlnAla ArgGly Ser Asn Pro Tyr TyrTyr Ala Met Asp Tyr TrpGlyGln
100 105 110 100 105 110
GlyThr Ser Val Thr Val Ser SerGly Ser Thr Ser Gly Ser Gly LysGlyThr Ser Val Thr Val Ser SerGly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys
115 120 125 115 120 125
Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Ile Val Leu ThrGlnPro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Ile Val Leu ThrGln
130 135 140 130 135 140
Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Arg Val Thr Met ThrSer Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Arg Val Thr Met Thr
145 150 155 160145 150 155 160
Cys Ser Ala Ser SerGly Val Asn Tyr Met His Trp Tyr GlnGln LysCys Ser Ala Ser SerGly Val Asn Tyr Met His Trp Tyr GlnGln Lys
165 170 175 165 170 175
Pro GlyThr Ser Pro ArgArgTrp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu AlaPro GlyThr Ser Pro ArgArgTrp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala
180 185 190 180 185 190
Ser Gly Val Pro Ala ArgPhe Ser Gly Ser Gly Ser GlyThr Asp TyrSer Gly Val Pro Ala ArgPhe Ser Gly Ser Gly Ser GlyThr Asp Tyr
195 200 205 195 200 205
Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Pro Glu Asp Ala AlaThr Tyr TyrSer Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Pro Glu Asp Ala AlaThr Tyr Tyr
210 215 220 210 215 220
Cys His GlnArgGly Ser Tyr ThrPheGlyGlyGlyThr Lys Leu GluCys His GlnArgGly Ser Tyr ThrPheGlyGlyGlyThr Lys Leu Glu
225 230 235 240225 230 235 240
Ile Lys ArgGlyGlyGly Ala Ser Asp Lys Thr His ThrCys Pro ProIle Lys ArgGlyGlyGly Ala Ser Asp Lys Thr His ThrCys Pro Pro
245 250 255 245 250 255
Cys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro Ser Val Phe Leu Phe ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
260 265 270 260 265 270
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgThr Pro Glu Val ThrPro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgThr Pro Glu Val Thr
275 280 285 275 280 285
Cys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys PheAsnCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys PheAsn
290 295 300 290 295 300
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro ArgTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
305 310 315 320305 310 315 320
Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr ValGlu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
325 330 335 325 330 335
Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp Tyr Lys Cys Lys Val SerLeu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp Tyr Lys Cys Lys Val Ser
340 345 350 340 345 350
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala LysAsn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
355 360 365 355 360 365
GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg AspGlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
370 375 380 370 375 380
Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrCys Leu Val Lys GlyPheGlu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrCys Leu Val Lys GlyPhe
385 390 395 400385 390 395 400
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser AsnGlyGln Pro GluTyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser AsnGlyGln Pro Glu
405 410 415 405 410 415
AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser PheAsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
420 425 430 420 425 430
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser ArgTrpGlnGlnGlyPhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser ArgTrpGlnGlnGly
435 440 445 435 440 445
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His TyrAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
450 455 460 450 455 460
ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlyGlyGly Ala Cys ProThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlyGlyGly Ala Cys Pro
465 470 475 480465 470 475 480
GlyHisAlaGlyHisAla
<210> 15<210> 15
<211> 483<211> 483
<212>PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 15<400> 15
Glu Ile Val Leu ThrGln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro GlyGlu Ile Val Leu ThrGln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 151 5 10 15
Glu Arg Val Thr Met ThrCys Ser Ala Ser SerGly Val Asn Tyr MetGlu Arg Val Thr Met ThrCys Ser Ala Ser SerGly Val Asn Tyr Met
20 25 30 20 25 30
His Trp Tyr GlnGln Lys Pro GlyThr Ser Pro ArgArgTrp Ile TyrHis Trp Tyr GlnGln Lys Pro GlyThr Ser Pro ArgArgTrp Ile Tyr
35 40 45 35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala ArgPhe Ser Gly SerAsp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala ArgPhe Ser Gly Ser
50 55 60 50 55 60
Gly Ser GlyThr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Pro GluGly Ser GlyThr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Pro Glu
65 70 75 8065 70 75 80
Asp Ala AlaThr Tyr TyrCys His GlnArgGly Ser Tyr ThrPheGlyAsp Ala AlaThr Tyr TyrCys His GlnArgGly Ser Tyr ThrPheGly
85 90 95 85 90 95
GlyGlyThr Lys Leu Glu Ile Lys ArgGly Ser Thr Ser Gly Ser GlyGlyGlyThr Lys Leu Glu Ile Lys ArgGly Ser Thr Ser Gly Ser Gly
100 105 110 100 105 110
Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys GlyGln Val Gln Leu ValLys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys GlyGln Val Gln Leu Val
115 120 125 115 120 125
Gln Pro Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu SerGln Pro Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser
130 135 140 130 135 140
Cys Lys Thr Ser Gly Tyr ThrPheThr Ser AsnTrp Met His Trp ValCys Lys Thr Ser Gly Tyr ThrPheThr Ser AsnTrp Met His Trp Val
145 150 155 160145 150 155 160
Lys Gln Ala Pro GlyGlnGly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Asp ProLys Gln Ala Pro GlyGlnGly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Asp Pro
165 170 175 165 170 175
Ser Asp Ser Tyr ThrAsn Tyr AsnGlnAsnPheGlnGly Lys Ala LysSer Asp Ser Tyr ThrAsn Tyr AsnGlnAsnPheGlnGly Lys Ala Lys
180 185 190 180 185 190
Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Val Ser SerLeu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Val Ser Ser
195 200 205 195 200 205
Leu Arg Ser Asp AspThr Ala Val Tyr TyrCys Ala ArgGly Ser AsnLeu Arg Ser Asp AspThr Ala Val Tyr TyrCys Ala ArgGly Ser Asn
210 215 220 210 215 220
Pro Tyr TyrTyr Ala Met Asp Tyr TrpGlyGlnGlyThr Ser Val ThrPro Tyr TyrTyr Ala Met Asp Tyr TrpGlyGlnGlyThr Ser Val Thr
225 230 235 240225 230 235 240
Val Ser SerGlyGlyGly Ala Ser Asp Lys Thr His ThrCys Pro ProVal Ser SerGlyGlyGly Ala Ser Asp Lys Thr His ThrCys Pro Pro
245 250 255 245 250 255
Cys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro Ser Val Phe Leu Phe ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
260 265 270 260 265 270
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgThr Pro Glu Val ThrPro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgThr Pro Glu Val Thr
275 280 285 275 280 285
Cys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys PheAsnCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys PheAsn
290 295 300 290 295 300
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro ArgTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
305 310 315 320305 310 315 320
Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr ValGlu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
325 330 335 325 330 335
Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp Tyr Lys Cys Lys Val SerLeu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp Tyr Lys Cys Lys Val Ser
340 345 350 340 345 350
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala LysAsn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
355 360 365 355 360 365
GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg AspGlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
370 375 380 370 375 380
Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrCys Leu Val Lys GlyPheGlu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrCys Leu Val Lys GlyPhe
385 390 395 400385 390 395 400
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser AsnGlyGln Pro GluTyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser AsnGlyGln Pro Glu
405 410 415 405 410 415
AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser PheAsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
420 425 430 420 425 430
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser ArgTrpGlnGlnGlyPhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser ArgTrpGlnGlnGly
435 440 445 435 440 445
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His TyrAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
450 455 460 450 455 460
ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlyGlyGlyGlyCys ProThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlyGlyGlyGlyCys Pro
465 470 475 480465 470 475 480
GlyHisAlaGlyHisAla
<210> 16<210> 16
<211> 483<211> 483
<212>PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 16<400> 16
Glu Ile Val Leu ThrGln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro GlyGlu Ile Val Leu ThrGln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 151 5 10 15
Glu Arg Val Thr Met ThrCys Ser Ala Ser SerGly Val Asn Tyr MetGlu Arg Val Thr Met ThrCys Ser Ala Ser SerGly Val Asn Tyr Met
20 25 30 20 25 30
His Trp Tyr GlnGln Lys Pro GlyThr Ser Pro ArgArgTrp Ile TyrHis Trp Tyr GlnGln Lys Pro GlyThr Ser Pro ArgArgTrp Ile Tyr
35 40 45 35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala ArgPhe Ser Gly SerAsp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala ArgPhe Ser Gly Ser
50 55 60 50 55 60
Gly Ser GlyThr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Pro GluGly Ser GlyThr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Pro Glu
65 70 75 8065 70 75 80
Asp Ala AlaThr Tyr TyrCys His GlnArgGly Ser Tyr ThrPheGlyAsp Ala AlaThr Tyr TyrCys His GlnArgGly Ser Tyr ThrPheGly
85 90 95 85 90 95
GlyGlyThr Lys Leu Glu Ile Lys ArgGly Ser Thr Ser Gly Ser GlyGlyGlyThr Lys Leu Glu Ile Lys ArgGly Ser Thr Ser Gly Ser Gly
100 105 110 100 105 110
Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys GlyGln Val Gln Leu ValLys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys GlyGln Val Gln Leu Val
115 120 125 115 120 125
Gln Pro Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu SerGln Pro Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser
130 135 140 130 135 140
Cys Lys Thr Ser Gly Tyr ThrPheThr Ser AsnTrp Met His Trp ValCys Lys Thr Ser Gly Tyr ThrPheThr Ser AsnTrp Met His Trp Val
145 150 155 160145 150 155 160
Lys Gln Ala Pro GlyGlnGly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Asp ProLys Gln Ala Pro GlyGlnGly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Asp Pro
165 170 175 165 170 175
Ser Asp Ser Tyr ThrAsn Tyr AsnGlnAsnPheGlnGly Lys Ala LysSer Asp Ser Tyr ThrAsn Tyr AsnGlnAsnPheGlnGly Lys Ala Lys
180 185 190 180 185 190
Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Val Ser SerLeu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Val Ser Ser
195 200 205 195 200 205
Leu Arg Ser Asp AspThr Ala Val Tyr TyrCys Ala ArgGly Ser AsnLeu Arg Ser Asp AspThr Ala Val Tyr TyrCys Ala ArgGly Ser Asn
210 215 220 210 215 220
Pro Tyr TyrTyr Ala Met Asp Tyr TrpGlyGlnGlyThr Ser Val ThrPro Tyr TyrTyr Ala Met Asp Tyr TrpGlyGlnGlyThr Ser Val Thr
225 230 235 240225 230 235 240
Val Ser SerGlyGlyGly Ala Ser Asp Lys Thr His ThrCys Pro ProVal Ser SerGlyGlyGly Ala Ser Asp Lys Thr His ThrCys Pro Pro
245 250 255 245 250 255
Cys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro Ser Val Phe Leu Phe ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
260 265 270 260 265 270
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgThr Pro Glu Val ThrPro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgThr Pro Glu Val Thr
275 280 285 275 280 285
Cys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys PheAsnCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys PheAsn
290 295 300 290 295 300
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro ArgTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
305 310 315 320305 310 315 320
Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr ValGlu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
325 330 335 325 330 335
Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp Tyr Lys Cys Lys Val SerLeu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp Tyr Lys Cys Lys Val Ser
340 345 350 340 345 350
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala LysAsn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
355 360 365 355 360 365
GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg AspGlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
370 375 380 370 375 380
Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrCys Leu Val Lys GlyPheGlu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrCys Leu Val Lys GlyPhe
385 390 395 400385 390 395 400
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser AsnGlyGln Pro GluTyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser AsnGlyGln Pro Glu
405 410 415 405 410 415
AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser PheAsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
420 425 430 420 425 430
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser ArgTrpGlnGlnGlyPhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser ArgTrpGlnGlnGly
435 440 445 435 440 445
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His TyrAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
450 455 460 450 455 460
ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlyGlyGlyGlyCysGlyThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlyGlyGlyGlyCysGly
465 470 475 480465 470 475 480
GlyHisAlaGlyHisAla
<210> 17<210> 17
<211> 458<211> 458
<212>PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 17<400> 17
Gln Val Gln Leu Val Gln Pro Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly AlaGln Val Gln Leu Val Gln Pro Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 151 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr ThrPheThr Ser AsnSer Val Lys Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr ThrPheThr Ser Asn
20 25 30 20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro GlyGlnGly Leu Glu Trp IleTrp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro GlyGlnGly Leu Glu Trp Ile
35 40 45 35 40 45
Gly Glu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr ThrAsn Tyr AsnGlnAsnPheGly Glu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr ThrAsn Tyr AsnGlnAsnPhe
50 55 60 50 55 60
GlnGly Lys Ala Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala TyrGlnGly Lys Ala Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 8065 70 75 80
Met Glu Val Ser Ser Leu Arg Ser Asp AspThr Ala Val Tyr TyrCysMet Glu Val Ser Ser Leu Arg Ser Asp AspThr Ala Val Tyr TyrCys
85 90 95 85 90 95
Ala ArgGly Ser Asn Pro Tyr TyrTyr Ala Met Asp Tyr TrpGlyGlnAla ArgGly Ser Asn Pro Tyr TyrTyr Ala Met Asp Tyr TrpGlyGln
100 105 110 100 105 110
GlyThr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser ValGlyThr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125 115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser GlyGlyThr Ala AlaPhe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser GlyGlyThr Ala Ala
130 135 140 130 135 140
Leu GlyCys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val SerLeu GlyCys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160145 150 155 160
TrpAsn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His ThrPhe Pro Ala ValTrpAsn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His ThrPhe Pro Ala Val
165 170 175 165 170 175
Leu Gln Ser SerGly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val ValThr Val ProLeu Gln Ser SerGly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val ValThr Val Pro
180 185 190 180 185 190
Ser SerSer Leu GlyThrGlnThr Tyr Ile CysAsn Val Asn His LysSer SerSer Leu GlyThrGlnThr Tyr Ile CysAsn Val Asn His Lys
195 200 205 195 200 205
Pro Ser AsnThr Lys Val Asp Lys Lys Ala Glu Pro Lys Ser Cys AspPro Ser AsnThr Lys Val Asp Lys Lys Ala Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220 210 215 220
Lys Thr His ThrCys Pro ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGlyLys Thr His ThrCys Pro ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly
225 230 235 240225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met IlePro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255 245 250 255
Ser ArgThr Pro Glu Val ThrCys Val ValVal Asp Val Ser His GluSer ArgThr Pro Glu Val ThrCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu
260 265 270 260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys PheAsnTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val HisAsp Pro Glu Val Lys PheAsnTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285 275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr ArgAsn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300 290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly LysVal Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Asp Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile GluAsp Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335 325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val TyrLys Thr Ile Ser Lys Ala Lys GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350 340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser LeuThr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu
355 360 365 355 360 365
ThrCys Leu Val Lys GlyPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu TrpThrCys Leu Val Lys GlyPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380 370 375 380
Glu Ser AsnGlyGln Pro Glu AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro ValGlu Ser AsnGlyGln Pro Glu AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val
385 390 395 400385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser PhePhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val AspLeu Asp Ser Asp Gly Ser PhePhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415 405 410 415
Lys Ser ArgTrpGlnGlnGlyAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met HisLys Ser ArgTrpGlnGlnGlyAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430 420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser ProGlu Ala Leu His Asn His Tyr ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445 435 440 445
GlyGlyGlyGly Ala Cys Pro Gly His AlaGlyGlyGlyGly Ala Cys Pro Gly His Ala
450 455 450 455
<210> 18<210> 18
<211> 458<211> 458
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 18<400> 18
Gln Val Gln Leu Val Gln Pro Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly AlaGln Val Gln Leu Val Gln Pro Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 151 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr ThrPheThr Ser AsnSer Val Lys Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr ThrPheThr Ser Asn
20 25 30 20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro GlyGlnGly Leu Glu Trp IleTrp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro GlyGlnGly Leu Glu Trp Ile
35 40 45 35 40 45
Gly Glu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr ThrAsn Tyr AsnGlnAsnPheGly Glu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr ThrAsn Tyr AsnGlnAsnPhe
50 55 60 50 55 60
GlnGly Lys Ala Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala TyrGlnGly Lys Ala Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 8065 70 75 80
Met Glu Val Ser Ser Leu Arg Ser Asp AspThr Ala Val Tyr TyrCysMet Glu Val Ser Ser Leu Arg Ser Asp AspThr Ala Val Tyr TyrCys
85 90 95 85 90 95
Ala ArgGly Ser Asn Pro Tyr TyrTyr Ala Met Asp Tyr TrpGlyGlnAla ArgGly Ser Asn Pro Tyr TyrTyr Ala Met Asp Tyr TrpGlyGln
100 105 110 100 105 110
GlyThr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser ValGlyThr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125 115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser GlyGlyThr Ala AlaPhe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser GlyGlyThr Ala Ala
130 135 140 130 135 140
Leu GlyCys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val SerLeu GlyCys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160145 150 155 160
TrpAsn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His ThrPhe Pro Ala ValTrpAsn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His ThrPhe Pro Ala Val
165 170 175 165 170 175
Leu Gln Ser SerGly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val ValThr Val ProLeu Gln Ser SerGly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val ValThr Val Pro
180 185 190 180 185 190
Ser SerSer Leu GlyThrGlnThr Tyr Ile CysAsn Val Asn His LysSer SerSer Leu GlyThrGlnThr Tyr Ile CysAsn Val Asn His Lys
195 200 205 195 200 205
Pro Ser AsnThr Lys Val Asp Lys Lys Ala Glu Pro Lys Ser Cys AspPro Ser AsnThr Lys Val Asp Lys Lys Ala Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220 210 215 220
Lys Thr His ThrCys Pro ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGlyLys Thr His ThrCys Pro ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly
225 230 235 240225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met IlePro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255 245 250 255
Ser ArgThr Pro Glu Val ThrCys Val ValVal Asp Val Ser His GluSer ArgThr Pro Glu Val ThrCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu
260 265 270 260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys PheAsnTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val HisAsp Pro Glu Val Lys PheAsnTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285 275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr ArgAsn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300 290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly LysVal Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Asp Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile GluAsp Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335 325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val TyrLys Thr Ile Ser Lys Ala Lys GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350 340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser LeuThr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu
355 360 365 355 360 365
ThrCys Leu Val Lys GlyPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu TrpThrCys Leu Val Lys GlyPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380 370 375 380
Glu Ser AsnGlyGln Pro Glu AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro ValGlu Ser AsnGlyGln Pro Glu AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val
385 390 395 400385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser PhePhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val AspLeu Asp Ser Asp Gly Ser PhePhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415 405 410 415
Lys Ser ArgTrpGlnGlnGlyAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met HisLys Ser ArgTrpGlnGlnGlyAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430 420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser ProGlu Ala Leu His Asn His Tyr ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445 435 440 445
GlyGlyGlyGlyGlyCys Pro Gly His AlaGlyGlyGlyGlyGlyCys Pro Gly His Ala
450 455 450 455
<210> 19<210> 19
<211> 211<211> 211
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 19<400> 19
Glu Ile Val Leu ThrGln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro GlyGlu Ile Val Leu ThrGln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 151 5 10 15
Glu Arg Val Thr Met ThrCys Ser Ala Ser SerGly Val Asn Tyr MetGlu Arg Val Thr Met ThrCys Ser Ala Ser SerGly Val Asn Tyr Met
20 25 30 20 25 30
His Trp Tyr GlnGln Lys Pro GlyThr Ser Pro ArgArgTrp Ile TyrHis Trp Tyr GlnGln Lys Pro GlyThr Ser Pro ArgArgTrp Ile Tyr
35 40 45 35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala ArgPhe Ser Gly SerAsp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala ArgPhe Ser Gly Ser
50 55 60 50 55 60
Gly Ser GlyThr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Pro GluGly Ser GlyThr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Pro Glu
65 70 75 8065 70 75 80
Asp Ala AlaThr Tyr TyrCys His GlnArgGly Ser Tyr ThrPheGlyAsp Ala AlaThr Tyr TyrCys His GlnArgGly Ser Tyr ThrPheGly
85 90 95 85 90 95
GlyGlyThr Lys Leu Glu Ile Lys ArgThr Val Ala Ala Pro Ser ValGlyGlyThr Lys Leu Glu Ile Lys ArgThr Val Ala Ala Pro Ser Val
100 105 110 100 105 110
Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser GlyThr Ala SerPhe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser GlyThr Ala Ser
115 120 125 115 120 125
Val ValCys Leu LeuAsnAsnPhe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val GlnVal ValCys Leu LeuAsnAsnPhe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln
130 135 140 130 135 140
Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser GlyAsn Ser Gln Glu Ser ValTrp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser GlyAsn Ser Gln Glu Ser Val
145 150 155 160145 150 155 160
Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser SerThr LeuThr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser SerThr Leu
165 170 175 165 170 175
Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys GluThr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu
180 185 190 180 185 190
Val Thr His GlnGly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser PheAsnArgVal Thr His GlnGly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser PheAsnArg
195 200 205195 200 205
GlyGluCysGlyGluCys
210 210
<210> 20<210> 20
<211> 489<211> 489
<212>PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 20<400> 20
Glu Ile Val Leu ThrGln Ser Pro Gly Ser Leu Ala Val Ser Pro GlyGlu Ile Val Leu ThrGln Ser Pro Gly Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 151 5 10 15
Glu Arg Val Thr Met Ser Cys Lys Ser SerGln Ser Val PhePhe SerGlu Arg Val Thr Met Ser Cys Lys Ser SerGln Ser Val PhePhe Ser
20 25 30 20 25 30
Ser SerGln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr GlnGln Ile Pro GlyGlnSer SerGln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr GlnGln Ile Pro GlyGln
35 40 45 35 40 45
Ser Pro Arg Leu LeuThr Tyr Trp Ala Ser ThrArg Glu Ser Gly ValSer Pro Arg Leu LeuThr Tyr Trp Ala Ser ThrArg Glu Ser Gly Val
50 55 60 50 55 60
Pro Asp ArgPheThrGly Ser Gly Ser GlyThr Asp PheThr Leu ThrPro Asp ArgPheThrGly Ser Gly Ser GlyThr Asp PheThr Leu Thr
65 70 75 8065 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Pro Glu Asp Leu Ala Ile Tyr TyrCys His GlnIle Ser Ser Val Gln Pro Glu Asp Leu Ala Ile Tyr TyrCys His Gln
85 90 95 85 90 95
Tyr Leu Ser SerArgThrPheGlyGlnGlyThr Lys Leu Glu Ile LysTyr Leu Ser SerArgThrPheGlyGlnGlyThr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110 100 105 110
ArgGly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly SerArgGly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser
115 120 125 115 120 125
Thr Lys GlyGln Val Gln Leu GlnGln Pro Gly Ala Glu Val Val LysThr Lys GlyGln Val Gln Leu GlnGln Pro Gly Ala Glu Val Val Lys
130 135 140 130 135 140
Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr ThrPhePro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr ThrPhe
145 150 155 160145 150 155 160
Thr Ser Tyr Tyr Ile His Trp Ile Lys GlnThr Pro GlyGlnGly LeuThr Ser Tyr Tyr Ile His Trp Ile Lys GlnThr Pro GlyGlnGly Leu
165 170 175 165 170 175
Glu Trp Val Gly Val Ile Tyr Pro GlyAsn Asp Asp Ile Ser Tyr AsnGlu Trp Val Gly Val Ile Tyr Pro GlyAsn Asp Asp Ile Ser Tyr Asn
180 185 190 180 185 190
Gln Lys PheGlnGly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser SerThrGln Lys PheGlnGly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser SerThr
195 200 205 195 200 205
Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala ValThr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
210 215 220 210 215 220
Tyr TyrCys Ala Arg Glu Val Arg Leu Arg Tyr Phe Asp Val TrpGlyTyr TyrCys Ala Arg Glu Val Arg Leu Arg Tyr Phe Asp Val TrpGly
225 230 235 240225 230 235 240
GlnGlyThrThr Val Thr Val Ser SerGlyGlyGly Ala Ser Asp LysGlnGlyThrThr Val Thr Val Ser SerGlyGlyGly Ala Ser Asp Lys
245 250 255 245 250 255
Thr His ThrCys Pro ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly ProThr His ThrCys Pro ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro
260 265 270 260 265 270
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile SerSer Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
275 280 285 275 280 285
ArgThr Pro Glu Val ThrCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu AspArgThr Pro Glu Val ThrCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp
290 295 300 290 295 300
Pro Glu Val Lys PheAsnTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His AsnPro Glu Val Lys PheAsnTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
305 310 315 320305 310 315 320
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg ValAla Lys Thr Lys Pro Arg Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
325 330 335 325 330 335
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys AspVal Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp
340 345 350 340 345 350
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu LysTyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
355 360 365 355 360 365
Thr Ile Ser Lys Ala Lys GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr ThrThr Ile Ser Lys Ala Lys GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
370 375 380 370 375 380
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrLeu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu Thr
385 390 395 400385 390 395 400
Cys Leu Val Lys GlyPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp GluCys Leu Val Lys GlyPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
405 410 415 405 410 415
Ser AsnGlyGln Pro Glu AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val LeuSer AsnGlyGln Pro Glu AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu
420 425 430 420 425 430
Asp Ser Asp Gly Ser PhePhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp LysAsp Ser Asp Gly Ser PhePhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
435 440 445 435 440 445
Ser ArgTrpGlnGlnGlyAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His GluSer ArgTrpGlnGlnGlyAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
450 455 460 450 455 460
Ala Leu His Asn His Tyr ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyAla Leu His Asn His Tyr ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470 475 480465 470 475 480
GlyGlyGly Ala Cys Pro Gly His AlaGlyGlyGly Ala Cys Pro Gly His Ala
485 485
<210> 21<210> 21
<211> 489<211> 489
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 21<400> 21
Gln Val Gln Leu GlnGln Pro Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly AlaGln Val Gln Leu GlnGln Pro Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 151 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr ThrPheThr Ser TyrSer Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr ThrPheThr Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Tyr Ile His Trp Ile Lys GlnThr Pro GlyGlnGly Leu Glu Trp ValTyr Ile His Trp Ile Lys GlnThr Pro GlyGlnGly Leu Glu Trp Val
35 40 45 35 40 45
Gly Val Ile Tyr Pro GlyAsn Asp Asp Ile Ser Tyr AsnGln Lys PheGly Val Ile Tyr Pro GlyAsn Asp Asp Ile Ser Tyr AsnGln Lys Phe
50 55 60 50 55 60
GlnGly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser SerThrThr Ala TyrGlnGly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser SerThrThr Ala Tyr
65 70 75 8065 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr TyrCysMet Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr TyrCys
85 90 95 85 90 95
Ala Arg Glu Val Arg Leu Arg Tyr Phe Asp Val TrpGlyGlnGlyThrAla Arg Glu Val Arg Leu Arg Tyr Phe Asp Val TrpGlyGlnGlyThr
100 105 110 100 105 110
Thr Val Thr Val Ser SerGly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro GlyThr Val Thr Val Ser SerGly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly
115 120 125 115 120 125
Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Ile Val Leu ThrGln Ser ProSer Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Ile Val Leu ThrGln Ser Pro
130 135 140 130 135 140
Gly Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Thr Met Ser Cys LysGly Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Thr Met Ser Cys Lys
145 150 155 160145 150 155 160
Ser SerGln Ser Val PhePhe Ser SerSerGln Lys Asn Tyr Leu AlaSer SerGln Ser Val PhePhe Ser SerSerGln Lys Asn Tyr Leu Ala
165 170 175 165 170 175
Trp Tyr GlnGln Ile Pro GlyGln Ser Pro Arg Leu LeuThr Tyr TrpTrp Tyr GlnGln Ile Pro GlyGln Ser Pro Arg Leu LeuThr Tyr Trp
180 185 190 180 185 190
Ala Ser ThrArg Glu Ser Gly Val Pro Asp ArgPheThrGly Ser GlyAla Ser ThrArg Glu Ser Gly Val Pro Asp ArgPheThrGly Ser Gly
195 200 205 195 200 205
Ser GlyThr Asp PheThr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro Glu AspSer GlyThr Asp PheThr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro Glu Asp
210 215 220 210 215 220
Leu Ala Ile Tyr TyrCys His Gln Tyr Leu Ser SerArgThrPheGlyLeu Ala Ile Tyr TyrCys His Gln Tyr Leu Ser SerArgThrPheGly
225 230 235 240225 230 235 240
GlnGlyThr Lys Leu Glu Ile Lys ArgGlyGlyGly Ala Ser Asp LysGlnGlyThr Lys Leu Glu Ile Lys ArgGlyGlyGly Ala Ser Asp Lys
245 250 255 245 250 255
Thr His ThrCys Pro ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly ProThr His ThrCys Pro ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro
260 265 270 260 265 270
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile SerSer Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
275 280 285 275 280 285
ArgThr Pro Glu Val ThrCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu AspArgThr Pro Glu Val ThrCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp
290 295 300 290 295 300
Pro Glu Val Lys PheAsnTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His AsnPro Glu Val Lys PheAsnTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
305 310 315 320305 310 315 320
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg ValAla Lys Thr Lys Pro Arg Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
325 330 335 325 330 335
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys AspVal Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp
340 345 350 340 345 350
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu LysTyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
355 360 365 355 360 365
Thr Ile Ser Lys Ala Lys GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr ThrThr Ile Ser Lys Ala Lys GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
370 375 380 370 375 380
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrLeu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu Thr
385 390 395 400385 390 395 400
Cys Leu Val Lys GlyPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp GluCys Leu Val Lys GlyPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
405 410 415 405 410 415
Ser AsnGlyGln Pro Glu AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val LeuSer AsnGlyGln Pro Glu AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu
420 425 430 420 425 430
Asp Ser Asp Gly Ser PhePhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp LysAsp Ser Asp Gly Ser PhePhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
435 440 445 435 440 445
Ser ArgTrpGlnGlnGlyAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His GluSer ArgTrpGlnGlnGlyAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
450 455 460 450 455 460
Ala Leu His Asn His Tyr ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyAla Leu His Asn His Tyr ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470 475 480465 470 475 480
GlyGlyGly Ala Cys Pro Gly His AlaGlyGlyGly Ala Cys Pro Gly His Ala
485 485
<210> 22<210> 22
<211> 489<211> 489
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 22<400> 22
Glu Ile Val Leu ThrGln Ser Pro Gly Ser Leu Ala Val Ser Pro GlyGlu Ile Val Leu ThrGln Ser Pro Gly Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 151 5 10 15
Glu Arg Val Thr Met Ser Cys Lys Ser SerGln Ser Val PhePhe SerGlu Arg Val Thr Met Ser Cys Lys Ser SerGln Ser Val PhePhe Ser
20 25 30 20 25 30
Ser SerGln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr GlnGln Ile Pro GlyGlnSer SerGln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr GlnGln Ile Pro GlyGln
35 40 45 35 40 45
Ser Pro Arg Leu LeuThr Tyr Trp Ala Ser ThrArg Glu Ser Gly ValSer Pro Arg Leu LeuThr Tyr Trp Ala Ser ThrArg Glu Ser Gly Val
50 55 60 50 55 60
Pro Asp ArgPheThrGly Ser Gly Ser GlyThr Asp PheThr Leu ThrPro Asp ArgPheThrGly Ser Gly Ser GlyThr Asp PheThr Leu Thr
65 70 75 8065 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Pro Glu Asp Leu Ala Ile Tyr TyrCys His GlnIle Ser Ser Val Gln Pro Glu Asp Leu Ala Ile Tyr TyrCys His Gln
85 90 95 85 90 95
Tyr Leu Ser SerArgThrPheGlyGlnGlyThr Lys Leu Glu Ile LysTyr Leu Ser SerArgThrPheGlyGlnGlyThr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110 100 105 110
ArgGly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly SerArgGly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser
115 120 125 115 120 125
Thr Lys GlyGln Val Gln Leu GlnGln Pro Gly Ala Glu Val Val LysThr Lys GlyGln Val Gln Leu GlnGln Pro Gly Ala Glu Val Val Lys
130 135 140 130 135 140
Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr ThrPhePro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr ThrPhe
145 150 155 160145 150 155 160
Thr Ser Tyr Tyr Ile His Trp Ile Lys GlnThr Pro GlyGlnGly LeuThr Ser Tyr Tyr Ile His Trp Ile Lys GlnThr Pro GlyGlnGly Leu
165 170 175 165 170 175
Glu Trp Val Gly Val Ile Tyr Pro GlyAsn Asp Asp Ile Ser Tyr AsnGlu Trp Val Gly Val Ile Tyr Pro GlyAsn Asp Asp Ile Ser Tyr Asn
180 185 190 180 185 190
Gln Lys PheGlnGly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser SerThrGln Lys PheGlnGly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser SerThr
195 200 205 195 200 205
Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala ValThr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
210 215 220 210 215 220
Tyr TyrCys Ala Arg Glu Val Arg Leu Arg Tyr Phe Asp Val TrpGlyTyr TyrCys Ala Arg Glu Val Arg Leu Arg Tyr Phe Asp Val TrpGly
225 230 235 240225 230 235 240
GlnGlyThrThr Val Thr Val Ser SerGlyGlyGly Ala Ser Asp LysGlnGlyThrThr Val Thr Val Ser SerGlyGlyGly Ala Ser Asp Lys
245 250 255 245 250 255
Thr His ThrCys Pro ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly ProThr His ThrCys Pro ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro
260 265 270 260 265 270
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile SerSer Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
275 280 285 275 280 285
ArgThr Pro Glu Val ThrCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu AspArgThr Pro Glu Val ThrCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp
290 295 300 290 295 300
Pro Glu Val Lys PheAsnTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His AsnPro Glu Val Lys PheAsnTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
305 310 315 320305 310 315 320
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg ValAla Lys Thr Lys Pro Arg Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
325 330 335 325 330 335
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys AspVal Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp
340 345 350 340 345 350
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu LysTyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
355 360 365 355 360 365
Thr Ile Ser Lys Ala Lys GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr ThrThr Ile Ser Lys Ala Lys GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
370 375 380 370 375 380
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrLeu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu Thr
385 390 395 400385 390 395 400
Cys Leu Val Lys GlyPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp GluCys Leu Val Lys GlyPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
405 410 415 405 410 415
Ser AsnGlyGln Pro Glu AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val LeuSer AsnGlyGln Pro Glu AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu
420 425 430 420 425 430
Asp Ser Asp Gly Ser PhePhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp LysAsp Ser Asp Gly Ser PhePhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
435 440 445 435 440 445
Ser ArgTrpGlnGlnGlyAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His GluSer ArgTrpGlnGlnGlyAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
450 455 460 450 455 460
Ala Leu His Asn His Tyr ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyAla Leu His Asn His Tyr ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470 475 480465 470 475 480
GlyGlyGlyGlyCys Pro Gly His AlaGlyGlyGlyGlyCys Pro Gly His Ala
485 485
<210> 23<210> 23
<211> 489<211> 489
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 23<400> 23
Gln Val Gln Leu GlnGln Pro Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly AlaGln Val Gln Leu GlnGln Pro Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 151 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr ThrPheThr Ser TyrSer Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr ThrPheThr Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Tyr Ile His Trp Ile Lys GlnThr Pro GlyGlnGly Leu Glu Trp ValTyr Ile His Trp Ile Lys GlnThr Pro GlyGlnGly Leu Glu Trp Val
35 40 45 35 40 45
Gly Val Ile Tyr Pro GlyAsn Asp Asp Ile Ser Tyr AsnGln Lys PheGly Val Ile Tyr Pro GlyAsn Asp Asp Ile Ser Tyr AsnGln Lys Phe
50 55 60 50 55 60
GlnGly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser SerThrThr Ala TyrGlnGly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser SerThrThr Ala Tyr
65 70 75 8065 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr TyrCysMet Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr TyrCys
85 90 95 85 90 95
Ala Arg Glu Val Arg Leu Arg Tyr Phe Asp Val TrpGlyGlnGlyThrAla Arg Glu Val Arg Leu Arg Tyr Phe Asp Val TrpGlyGlnGlyThr
100 105 110 100 105 110
Thr Val Thr Val Ser SerGly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro GlyThr Val Thr Val Ser SerGly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly
115 120 125 115 120 125
Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Ile Val Leu ThrGln Ser ProSer Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Ile Val Leu ThrGln Ser Pro
130 135 140 130 135 140
Gly Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Thr Met Ser Cys LysGly Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Thr Met Ser Cys Lys
145 150 155 160145 150 155 160
Ser SerGln Ser Val PhePhe Ser SerSerGln Lys Asn Tyr Leu AlaSer SerGln Ser Val PhePhe Ser SerSerGln Lys Asn Tyr Leu Ala
165 170 175 165 170 175
Trp Tyr GlnGln Ile Pro GlyGln Ser Pro Arg Leu LeuThr Tyr TrpTrp Tyr GlnGln Ile Pro GlyGln Ser Pro Arg Leu LeuThr Tyr Trp
180 185 190 180 185 190
Ala Ser ThrArg Glu Ser Gly Val Pro Asp ArgPheThrGly Ser GlyAla Ser ThrArg Glu Ser Gly Val Pro Asp ArgPheThrGly Ser Gly
195 200 205 195 200 205
Ser GlyThr Asp PheThr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro Glu AspSer GlyThr Asp PheThr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro Glu Asp
210 215 220 210 215 220
Leu Ala Ile Tyr TyrCys His Gln Tyr Leu Ser SerArgThrPheGlyLeu Ala Ile Tyr TyrCys His Gln Tyr Leu Ser SerArgThrPheGly
225 230 235 240225 230 235 240
GlnGlyThr Lys Leu Glu Ile Lys ArgGlyGlyGly Ala Ser Asp LysGlnGlyThr Lys Leu Glu Ile Lys ArgGlyGlyGly Ala Ser Asp Lys
245 250 255 245 250 255
Thr His ThrCys Pro ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly ProThr His ThrCys Pro ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro
260 265 270 260 265 270
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile SerSer Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
275 280 285 275 280 285
ArgThr Pro Glu Val ThrCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu AspArgThr Pro Glu Val ThrCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp
290 295 300 290 295 300
Pro Glu Val Lys PheAsnTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His AsnPro Glu Val Lys PheAsnTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
305 310 315 320305 310 315 320
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg ValAla Lys Thr Lys Pro Arg Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
325 330 335 325 330 335
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys AspVal Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp
340 345 350 340 345 350
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu LysTyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
355 360 365 355 360 365
Thr Ile Ser Lys Ala Lys GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr ThrThr Ile Ser Lys Ala Lys GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
370 375 380 370 375 380
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrLeu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu Thr
385 390 395 400385 390 395 400
Cys Leu Val Lys GlyPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp GluCys Leu Val Lys GlyPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
405 410 415 405 410 415
Ser AsnGlyGln Pro Glu AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val LeuSer AsnGlyGln Pro Glu AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu
420 425 430 420 425 430
Asp Ser Asp Gly Ser PhePhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp LysAsp Ser Asp Gly Ser PhePhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
435 440 445 435 440 445
Ser ArgTrpGlnGlnGlyAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His GluSer ArgTrpGlnGlnGlyAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
450 455 460 450 455 460
Ala Leu His Asn His Tyr ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyAla Leu His Asn His Tyr ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470 475 480465 470 475 480
GlyGlyGlyGlyCys Pro Gly His AlaGlyGlyGlyGlyCys Pro Gly His Ala
485 485
<210> 24<210> 24
<211> 487<211> 487
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 24<400> 24
Asp Ile Gln Met ThrGln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val GlyAsp Ile Gln Met ThrGln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 151 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile ThrCysArg Ala Ser SerSer Val Ser Tyr MetAsp Arg Val Thr Ile ThrCysArg Ala Ser SerSer Val Ser Tyr Met
20 25 30 20 25 30
His Trp Tyr GlnGln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile TyrHis Trp Tyr GlnGln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr
35 40 45 35 40 45
Ala Pro Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser ArgPhe Ser Gly SerAla Pro Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser ArgPhe Ser Gly Ser
50 55 60 50 55 60
Gly Ser GlyThr Asp PheThr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro GluGly Ser GlyThr Asp PheThr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 8065 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr TyrCysGlnGlnTrp Ser PheAsn Pro ProThrAsp Phe Ala Thr Tyr TyrCysGlnGlnTrp Ser PheAsn Pro ProThr
85 90 95 85 90 95
PheGlyGlnGlyThr Lys Val Glu Ile Lys ArgGly Ser Thr Ser GlyPheGlyGlnGlyThr Lys Val Glu Ile Lys ArgGly Ser Thr Ser Gly
100 105 110 100 105 110
Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val GlnSer Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Gln
115 120 125 115 120 125
Leu Val Glu Ser GlyGlyGly Leu Val Gln Pro GlyGly Ser Leu ArgLeu Val Glu Ser GlyGlyGly Leu Val Gln Pro GlyGly Ser Leu Arg
130 135 140 130 135 140
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr ThrPheThr Ser Tyr Asn Met HisLeu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr ThrPheThr Ser Tyr Asn Met His
145 150 155 160145 150 155 160
Trp Val ArgGln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Ala IleTrp Val ArgGln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Ala Ile
165 170 175 165 170 175
Tyr Pro GlyAsnGly Asp Thr Ser Tyr AsnGln Lys Phe Lys GlyArgTyr Pro GlyAsnGly Asp Thr Ser Tyr AsnGln Lys Phe Lys GlyArg
180 185 190 180 185 190
PheThr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys AsnThr Leu Tyr Leu Gln MetPheThr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys AsnThr Leu Tyr Leu Gln Met
195 200 205 195 200 205
Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr TyrCys Ala Arg ValAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr TyrCys Ala Arg Val
210 215 220 210 215 220
Val Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val TrpGlyGlnGlyVal Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val TrpGlyGlnGly
225 230 235 240225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser SerGlyGlyGly Ala Ser Asp Lys Thr HisThr Leu Val Thr Val Ser SerGlyGlyGly Ala Ser Asp Lys Thr His
245 250 255 245 250 255
ThrCys Pro ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro Ser ValThrCys Pro ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro Ser Val
260 265 270 260 265 270
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgThrPhe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgThr
275 280 285 275 280 285
Pro Glu Val ThrCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp Pro GluPro Glu Val ThrCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
290 295 300 290 295 300
Val Lys PheAsnTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala LysVal Lys PheAsnTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Thr Lys Pro Arg Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val SerThr Lys Pro Arg Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
325 330 335 325 330 335
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp Tyr LysVal Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp Tyr Lys
340 345 350 340 345 350
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr IleCys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
355 360 365 355 360 365
Ser Lys Ala Lys GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu ProSer Lys Ala Lys GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
370 375 380 370 375 380
Pro Ser Arg Asp Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrCys LeuPro Ser Arg Asp Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrCys Leu
385 390 395 400385 390 395 400
Val Lys GlyPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser AsnVal Lys GlyPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
405 410 415 405 410 415
GlyGln Pro Glu AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp SerGlyGln Pro Glu AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp Ser
420 425 430 420 425 430
Asp Gly Ser PhePhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser ArgAsp Gly Ser PhePhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
435 440 445 435 440 445
TrpGlnGlnGlyAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala LeuTrpGlnGlnGlyAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
450 455 460 450 455 460
His Asn His Tyr ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlyGlyHis Asn His Tyr ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlyGly
465 470 475 480465 470 475 480
Gly Ala Cys Pro Gly His AlaGly Ala Cys Pro Gly His Ala
485 485
<210> 25<210> 25
<211> 487<211> 487
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 25<400> 25
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser GlyGlyGly Leu Val Gln Pro GlyGlyGlu Val Gln Leu Val Glu Ser GlyGlyGly Leu Val Gln Pro GlyGly
1 5 10 151 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr ThrPheThr Ser TyrSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr ThrPheThr Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Asn Met His Trp Val ArgGln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAsn Met His Trp Val ArgGln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45 35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro GlyAsnGly Asp Thr Ser Tyr AsnGln Lys PheGly Ala Ile Tyr Pro GlyAsnGly Asp Thr Ser Tyr AsnGln Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Lys GlyArgPheThr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys AsnThr Leu TyrLys GlyArgPheThr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys AsnThr Leu Tyr
65 70 75 8065 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr TyrCysLeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr TyrCys
85 90 95 85 90 95
Ala Arg Val Val Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val TrpAla Arg Val Val Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp
100 105 110 100 105 110
GlyGlnGlyThr Leu Val Thr Val Ser SerGly Ser Thr Ser Gly SerGlyGlnGlyThr Leu Val Thr Val Ser SerGly Ser Thr Ser Gly Ser
115 120 125 115 120 125
Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Asp Ile Gln MetGly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Asp Ile Gln Met
130 135 140 130 135 140
ThrGln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val ThrThrGln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
145 150 155 160145 150 155 160
Ile ThrCysArg Ala Ser SerSer Val Ser Tyr Met His Trp Tyr GlnIle ThrCysArg Ala Ser SerSer Val Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln
165 170 175 165 170 175
Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Ala Pro Ser AsnGln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Ala Pro Ser Asn
180 185 190 180 185 190
Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser ArgPhe Ser Gly Ser Gly Ser GlyThrLeu Ala Ser Gly Val Pro Ser ArgPhe Ser Gly Ser Gly Ser GlyThr
195 200 205 195 200 205
Asp PheThr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala ThrAsp PheThr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr
210 215 220 210 215 220
Tyr TyrCysGlnGlnTrp Ser PheAsn Pro ProThrPheGlyGlnGlyTyr TyrCysGlnGlnTrp Ser PheAsn Pro ProThrPheGlyGlnGly
225 230 235 240225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys ArgGlyGlyGly Ala Ser Asp Lys Thr HisThr Lys Val Glu Ile Lys ArgGlyGlyGly Ala Ser Asp Lys Thr His
245 250 255 245 250 255
ThrCys Pro ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro Ser ValThrCys Pro ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro Ser Val
260 265 270 260 265 270
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgThrPhe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgThr
275 280 285 275 280 285
Pro Glu Val ThrCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp Pro GluPro Glu Val ThrCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
290 295 300 290 295 300
Val Lys PheAsnTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala LysVal Lys PheAsnTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Thr Lys Pro Arg Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val SerThr Lys Pro Arg Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
325 330 335 325 330 335
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp Tyr LysVal Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp Tyr Lys
340 345 350 340 345 350
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr IleCys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
355 360 365 355 360 365
Ser Lys Ala Lys GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu ProSer Lys Ala Lys GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
370 375 380 370 375 380
Pro Ser Arg Asp Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrCys LeuPro Ser Arg Asp Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrCys Leu
385 390 395 400385 390 395 400
Val Lys GlyPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser AsnVal Lys GlyPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
405 410 415 405 410 415
GlyGln Pro Glu AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp SerGlyGln Pro Glu AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp Ser
420 425 430 420 425 430
Asp Gly Ser PhePhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser ArgAsp Gly Ser PhePhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
435 440 445 435 440 445
TrpGlnGlnGlyAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala LeuTrpGlnGlnGlyAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
450 455 460 450 455 460
His Asn His Tyr ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlyGlyHis Asn His Tyr ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlyGly
465 470 475 480465 470 475 480
Gly Ala Cys Pro Gly His AlaGly Ala Cys Pro Gly His Ala
485 485
<210> 26<210> 26
<211> 487<211> 487
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 26<400> 26
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser GlyGlyGly Leu Val Gln Pro GlyGlyGlu Val Gln Leu Val Glu Ser GlyGlyGly Leu Val Gln Pro GlyGly
1 5 10 151 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr ThrPheThr Ser TyrSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr ThrPheThr Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Asn Met His Trp Val ArgGln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAsn Met His Trp Val ArgGln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45 35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro GlyAsnGly Asp Thr Ser Tyr AsnGln Lys PheGly Ala Ile Tyr Pro GlyAsnGly Asp Thr Ser Tyr AsnGln Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Lys GlyArgPheThr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys AsnThr Leu TyrLys GlyArgPheThr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys AsnThr Leu Tyr
65 70 75 8065 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr TyrCysLeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr TyrCys
85 90 95 85 90 95
Ala Arg Val Val Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val TrpAla Arg Val Val Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp
100 105 110 100 105 110
GlyGlnGlyThr Leu Val Thr Val Ser SerGly Ser Thr Ser Gly SerGlyGlnGlyThr Leu Val Thr Val Ser SerGly Ser Thr Ser Gly Ser
115 120 125 115 120 125
Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Asp Ile Gln MetGly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Asp Ile Gln Met
130 135 140 130 135 140
ThrGln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val ThrThrGln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
145 150 155 160145 150 155 160
Ile ThrCysArg Ala Ser SerSer Val Ser Tyr Met His Trp Tyr GlnIle ThrCysArg Ala Ser SerSer Val Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln
165 170 175 165 170 175
Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Ala Pro Ser AsnGln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Ala Pro Ser Asn
180 185 190 180 185 190
Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser ArgPhe Ser Gly Ser Gly Ser GlyThrLeu Ala Ser Gly Val Pro Ser ArgPhe Ser Gly Ser Gly Ser GlyThr
195 200 205 195 200 205
Asp PheThr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala ThrAsp PheThr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr
210 215 220 210 215 220
Tyr TyrCysGlnGlnTrp Ser PheAsn Pro ProThrPheGlyGlnGlyTyr TyrCysGlnGlnTrp Ser PheAsn Pro ProThrPheGlyGlnGly
225 230 235 240225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys ArgGlyGlyGly Ala Ser Asp Lys Thr HisThr Lys Val Glu Ile Lys ArgGlyGlyGly Ala Ser Asp Lys Thr His
245 250 255 245 250 255
ThrCys Pro ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro Ser ValThrCys Pro ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro Ser Val
260 265 270 260 265 270
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgThrPhe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgThr
275 280 285 275 280 285
Pro Glu Val ThrCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp Pro GluPro Glu Val ThrCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
290 295 300 290 295 300
Val Lys PheAsnTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala LysVal Lys PheAsnTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Thr Lys Pro Arg Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val SerThr Lys Pro Arg Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
325 330 335 325 330 335
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp Tyr LysVal Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp Tyr Lys
340 345 350 340 345 350
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr IleCys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
355 360 365 355 360 365
Ser Lys Ala Lys GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu ProSer Lys Ala Lys GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
370 375 380 370 375 380
Pro Ser Arg Asp Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrCys LeuPro Ser Arg Asp Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrCys Leu
385 390 395 400385 390 395 400
Val Lys GlyPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser AsnVal Lys GlyPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
405 410 415 405 410 415
GlyGln Pro Glu AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp SerGlyGln Pro Glu AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp Ser
420 425 430 420 425 430
Asp Gly Ser PhePhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser ArgAsp Gly Ser PhePhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
435 440 445 435 440 445
TrpGlnGlnGlyAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala LeuTrpGlnGlnGlyAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
450 455 460 450 455 460
His Asn His Tyr ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlyGlyHis Asn His Tyr ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlyGly
465 470 475 480465 470 475 480
GlyGlyCys Pro Gly His AlaGlyGlyCys Pro Gly His Ala
485 485
<210> 27<210> 27
<211> 487<211> 487
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 27<400> 27
Asp Ile Gln Met ThrGln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val GlyAsp Ile Gln Met ThrGln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 151 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile ThrCysArg Ala Ser SerSer Val Ser Tyr MetAsp Arg Val Thr Ile ThrCysArg Ala Ser SerSer Val Ser Tyr Met
20 25 30 20 25 30
His Trp Tyr GlnGln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile TyrHis Trp Tyr GlnGln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr
35 40 45 35 40 45
Ala Pro Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser ArgPhe Ser Gly SerAla Pro Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser ArgPhe Ser Gly Ser
50 55 60 50 55 60
Gly Ser GlyThr Asp PheThr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro GluGly Ser GlyThr Asp PheThr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 8065 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr TyrCysGlnGlnTrp Ser PheAsn Pro ProThrAsp Phe Ala Thr Tyr TyrCysGlnGlnTrp Ser PheAsn Pro ProThr
85 90 95 85 90 95
PheGlyGlnGlyThr Lys Val Glu Ile Lys ArgGly Ser Thr Ser GlyPheGlyGlnGlyThr Lys Val Glu Ile Lys ArgGly Ser Thr Ser Gly
100 105 110 100 105 110
Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val GlnSer Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Gln
115 120 125 115 120 125
Leu Val Glu Ser GlyGlyGly Leu Val Gln Pro GlyGly Ser Leu ArgLeu Val Glu Ser GlyGlyGly Leu Val Gln Pro GlyGly Ser Leu Arg
130 135 140 130 135 140
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr ThrPheThr Ser Tyr Asn Met HisLeu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr ThrPheThr Ser Tyr Asn Met His
145 150 155 160145 150 155 160
Trp Val ArgGln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Ala IleTrp Val ArgGln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Ala Ile
165 170 175 165 170 175
Tyr Pro GlyAsnGly Asp Thr Ser Tyr AsnGln Lys Phe Lys GlyArgTyr Pro GlyAsnGly Asp Thr Ser Tyr AsnGln Lys Phe Lys GlyArg
180 185 190 180 185 190
PheThr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys AsnThr Leu Tyr Leu Gln MetPheThr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys AsnThr Leu Tyr Leu Gln Met
195 200 205 195 200 205
Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr TyrCys Ala Arg ValAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr TyrCys Ala Arg Val
210 215 220 210 215 220
Val Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val TrpGlyGlnGlyVal Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val TrpGlyGlnGly
225 230 235 240225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser SerGlyGlyGly Ala Ser Asp Lys Thr HisThr Leu Val Thr Val Ser SerGlyGlyGly Ala Ser Asp Lys Thr His
245 250 255 245 250 255
ThrCys Pro ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro Ser ValThrCys Pro ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro Ser Val
260 265 270 260 265 270
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgThrPhe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgThr
275 280 285 275 280 285
Pro Glu Val ThrCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp Pro GluPro Glu Val ThrCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
290 295 300 290 295 300
Val Lys PheAsnTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala LysVal Lys PheAsnTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Thr Lys Pro Arg Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val SerThr Lys Pro Arg Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
325 330 335 325 330 335
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp Tyr LysVal Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp Tyr Lys
340 345 350 340 345 350
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr IleCys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
355 360 365 355 360 365
Ser Lys Ala Lys GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu ProSer Lys Ala Lys GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
370 375 380 370 375 380
Pro Ser Arg Asp Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrCys LeuPro Ser Arg Asp Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrCys Leu
385 390 395 400385 390 395 400
Val Lys GlyPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser AsnVal Lys GlyPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
405 410 415 405 410 415
GlyGln Pro Glu AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp SerGlyGln Pro Glu AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp Ser
420 425 430 420 425 430
Asp Gly Ser PhePhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser ArgAsp Gly Ser PhePhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
435 440 445 435 440 445
TrpGlnGlnGlyAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala LeuTrpGlnGlnGlyAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
450 455 460 450 455 460
His Asn His Tyr ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlyGlyHis Asn His Tyr ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlyGly
465 470 475 480465 470 475 480
GlyGlyCysGlyGly His AlaGlyGlyCysGlyGlyHisAla
485 485
<210> 28<210> 28
<211> 487<211> 487
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 28<400> 28
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser GlyGlyGly Leu Val Gln Pro GlyGlyGlu Val Gln Leu Val Glu Ser GlyGlyGly Leu Val Gln Pro GlyGly
1 5 10 151 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr ThrPheThr Ser TyrSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr ThrPheThr Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Asn Met His Trp Val ArgGln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAsn Met His Trp Val ArgGln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45 35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro GlyAsnGly Asp Thr Ser Tyr AsnGln Lys PheGly Ala Ile Tyr Pro GlyAsnGly Asp Thr Ser Tyr AsnGln Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Lys GlyArgPheThr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys AsnThr Leu TyrLys GlyArgPheThr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys AsnThr Leu Tyr
65 70 75 8065 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr TyrCysLeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr TyrCys
85 90 95 85 90 95
Ala Arg Val Val Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val TrpAla Arg Val Val Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp
100 105 110 100 105 110
GlyGlnGlyThr Leu Val Thr Val Ser SerGly Ser Thr Ser Gly SerGlyGlnGlyThr Leu Val Thr Val Ser SerGly Ser Thr Ser Gly Ser
115 120 125 115 120 125
Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Asp Ile Gln MetGly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Asp Ile Gln Met
130 135 140 130 135 140
ThrGln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val ThrThrGln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
145 150 155 160145 150 155 160
Ile ThrCysArg Ala Ser SerSer Val Ser Tyr Met His Trp Tyr GlnIle ThrCysArg Ala Ser SerSer Val Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln
165 170 175 165 170 175
Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Ala Pro Ser AsnGln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Ala Pro Ser Asn
180 185 190 180 185 190
Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser ArgPhe Ser Gly Ser Gly Ser GlyThrLeu Ala Ser Gly Val Pro Ser ArgPhe Ser Gly Ser Gly Ser GlyThr
195 200 205 195 200 205
Asp PheThr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala ThrAsp PheThr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr
210 215 220 210 215 220
Tyr TyrCysGlnGlnTrp Ser PheAsn Pro ProThrPheGlyGlnGlyTyr TyrCysGlnGlnTrp Ser PheAsn Pro ProThrPheGlyGlnGly
225 230 235 240225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys ArgGlyGlyGly Ala Ser Asp Lys Thr HisThr Lys Val Glu Ile Lys ArgGlyGlyGly Ala Ser Asp Lys Thr His
245 250 255 245 250 255
ThrCys Pro ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro Ser ValThrCys Pro ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro Ser Val
260 265 270 260 265 270
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgThrPhe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgThr
275 280 285 275 280 285
Pro Glu Val ThrCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp Pro GluPro Glu Val ThrCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
290 295 300 290 295 300
Val Lys PheAsnTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala LysVal Lys PheAsnTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Thr Lys Pro Arg Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val SerThr Lys Pro Arg Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
325 330 335 325 330 335
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp Tyr LysVal Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp Tyr Lys
340 345 350 340 345 350
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr IleCys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
355 360 365 355 360 365
Ser Lys Ala Lys GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu ProSer Lys Ala Lys GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
370 375 380 370 375 380
Pro Ser Arg Asp Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrCys LeuPro Ser Arg Asp Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrCys Leu
385 390 395 400385 390 395 400
Val Lys GlyPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser AsnVal Lys GlyPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
405 410 415 405 410 415
GlyGln Pro Glu AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp SerGlyGln Pro Glu AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp Ser
420 425 430 420 425 430
Asp Gly Ser PhePhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser ArgAsp Gly Ser PhePhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
435 440 445 435 440 445
TrpGlnGlnGlyAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala LeuTrpGlnGlnGlyAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
450 455 460 450 455 460
His Asn His Tyr ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlyGlyHis Asn His Tyr ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlyGly
465 470 475 480465 470 475 480
GlyGlyCysGlyGly His AlaGlyGlyCysGlyGlyHisAla
485 485
<210> 29<210> 29
<211> 108<211> 108
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 29<400> 29
Asp Ile Gln Met ThrGln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu GlyAsp Ile Gln Met ThrGln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly
1 5 10 151 5 10 15
Glu Arg Val Thr Ile ThrCys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser TyrGlu Arg Val Thr Ile ThrCys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Leu Ser TrpPheGlnGln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu IleLeu Ser TrpPheGlnGln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile
35 40 45 35 40 45
Tyr Arg Ala AsnArg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser ArgPhe Ser GlyTyr Arg Ala AsnArg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser ArgPhe Ser Gly
50 55 60 50 55 60
Ser Gly Ser GlyGln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu TyrSer Gly Ser GlyGln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr
65 70 75 8065 70 75 80
Glu Asp Met Gly Ile Tyr TyrCys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro ArgGlu Asp Met Gly Ile Tyr TyrCys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Arg
85 90 95 85 90 95
ThrPheGlyGlyGlyThr Lys Leu Glu Ile Lys ArgThrPheGlyGlyGlyThr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 100 105
<210> 30<210> 30
<211> 115<211> 115
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 30<400> 30
Glu Val Lys Leu GlnGln Ser GlyGlyGly Leu Val Gln Pro GlyGlyGlu Val Lys Leu GlnGln Ser GlyGlyGly Leu Val Gln Pro GlyGly
1 5 10 151 5 10 15
Ser Met Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser GlyPheThrPhe Ser Asp AlaSer Met Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser GlyPheThrPhe Ser Asp Ala
20 25 30 20 25 30
Trp Met Asp Trp Val ArgGln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp ValTrp Met Asp Trp Val ArgGln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45 35 40 45
Ala Glu Ile GlyAsn Lys GlyAsnAsn His Ala Thr Tyr Tyr Ala GluAla Glu Ile GlyAsn Lys GlyAsnAsn His Ala Thr Tyr Tyr Ala Glu
50 55 60 50 55 60
Ser Val Lys GlyArgPheThr Val Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser ArgSer Val Lys GlyArgPheThr Val Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Arg
65 70 75 8065 70 75 80
Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp ThrGlyThr TyrVal Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp ThrGlyThr Tyr
85 90 95 85 90 95
Tyr CysThrThrArgPhe Ala Tyr TrpGlyGlnGlyThrThr Val ThrTyr CysThrThrArgPhe Ala Tyr TrpGlyGlnGlyThrThr Val Thr
100 105 110100 105 110
ValSerSerValSerSer
115 115
<210> 31<210> 31
<211> 481<211> 481
<212>PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 31<400> 31
Asp Ile Gln Met ThrGln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu GlyAsp Ile Gln Met ThrGln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly
1 5 10 151 5 10 15
Glu Arg Val Thr Ile ThrCys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser TyrGlu Arg Val Thr Ile ThrCys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Leu Ser TrpPheGlnGln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu IleLeu Ser TrpPheGlnGln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile
35 40 45 35 40 45
Tyr Arg Ala AsnArg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser ArgPhe Ser GlyTyr Arg Ala AsnArg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser ArgPhe Ser Gly
50 55 60 50 55 60
Ser Gly Ser GlyGln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu TyrSer Gly Ser GlyGln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr
65 70 75 8065 70 75 80
Glu Asp Met Gly Ile Tyr TyrCys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro ArgGlu Asp Met Gly Ile Tyr TyrCys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Arg
85 90 95 85 90 95
ThrPheGlyGlyGlyThr Lys Leu Glu Ile Lys ArgGly Ser Thr SerThrPheGlyGlyGlyThr Lys Leu Glu Ile Lys ArgGly Ser Thr Ser
100 105 110 100 105 110
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu ValGly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val
115 120 125 115 120 125
Lys Leu GlnGln Ser GlyGlyGly Leu Val Gln Pro GlyGly Ser MetLys Leu GlnGln Ser GlyGlyGly Leu Val Gln Pro GlyGly Ser Met
130 135 140 130 135 140
Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser GlyPheThrPhe Ser Asp Ala Trp MetLys Leu Ser Cys Ala Ala Ser GlyPheThrPhe Ser Asp Ala Trp Met
145 150 155 160145 150 155 160
Asp Trp Val ArgGln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala GluAsp Trp Val ArgGln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Glu
165 170 175 165 170 175
Ile GlyAsn Lys GlyAsnAsn His Ala Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser ValIle GlyAsn Lys GlyAsnAsn His Ala Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
180 185 190 180 185 190
Lys GlyArgPheThr Val Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Arg Val TyrLys GlyArgPheThr Val Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Arg Val Tyr
195 200 205 195 200 205
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp ThrGlyThr Tyr TyrCysLeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp ThrGlyThr Tyr TyrCys
210 215 220 210 215 220
ThrThrArgPhe Ala Tyr TrpGlyGlnGlyThrThr Val Thr Val SerThrThrArgPhe Ala Tyr TrpGlyGlnGlyThrThr Val Thr Val Ser
225 230 235 240225 230 235 240
Ser GlyGlyGly Ala Ser Asp Lys Thr His ThrCys Pro ProCys ProSer GlyGlyGly Ala Ser Asp Lys Thr His ThrCys Pro ProCys Pro
245 250 255 245 250 255
Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro LysAla Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
260 265 270 260 265 270
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgThr Pro Glu Val ThrCys ValPro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgThr Pro Glu Val ThrCys Val
275 280 285 275 280 285
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys PheAsnTrp TyrVal Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys PheAsnTrp Tyr
290 295 300 290 295 300
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu GluVal Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
305 310 315 320305 310 315 320
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu HisGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
325 330 335 325 330 335
Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn LysGln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
340 345 350 340 345 350
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys GlyGlnAla Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys GlyGln
355 360 365 355 360 365
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu LeuPro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
370 375 380 370 375 380
ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrCys Leu Val Lys GlyPhe Tyr ProThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrCys Leu Val Lys GlyPhe Tyr Pro
385 390 395 400385 390 395 400
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser AsnGlyGln Pro Glu AsnAsnSer Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser AsnGlyGln Pro Glu AsnAsn
405 410 415 405 410 415
Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser PhePhe LeuTyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser PhePhe Leu
420 425 430 420 425 430
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser ArgTrpGlnGlnGlyAsn ValTyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser ArgTrpGlnGlnGlyAsn Val
435 440 445 435 440 445
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr ThrGlnPhe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr ThrGln
450 455 460 450 455 460
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlyGlyGly Ala Cys Pro Gly HisLys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlyGlyGly Ala Cys Pro Gly His
465 470 475 480465 470 475 480
AlaAla
<210> 32<210> 32
<211> 481<211> 481
<212>PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Синтетический<223> Synthetic
<400> 32<400> 32
Asp Ile Gln Met ThrGln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu GlyAsp Ile Gln Met ThrGln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly
1 5 10 151 5 10 15
Glu Arg Val Thr Ile ThrCys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser TyrGlu Arg Val Thr Ile ThrCys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Leu Ser TrpPheGlnGln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu IleLeu Ser TrpPheGlnGln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile
35 40 45 35 40 45
Tyr Arg Ala AsnArg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser ArgPhe Ser GlyTyr Arg Ala AsnArg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser ArgPhe Ser Gly
50 55 60 50 55 60
Ser Gly Ser GlyGln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu TyrSer Gly Ser GlyGln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr
65 70 75 8065 70 75 80
Glu Asp Met Gly Ile Tyr TyrCys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro ArgGlu Asp Met Gly Ile Tyr TyrCys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Arg
85 90 95 85 90 95
ThrPheGlyGlyGlyThr Lys Leu Glu Ile Lys ArgGly Ser Thr SerThrPheGlyGlyGlyThr Lys Leu Glu Ile Lys ArgGly Ser Thr Ser
100 105 110 100 105 110
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu ValGly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val
115 120 125 115 120 125
Lys Leu GlnGln Ser GlyGlyGly Leu Val Gln Pro GlyGly Ser MetLys Leu GlnGln Ser GlyGlyGly Leu Val Gln Pro GlyGly Ser Met
130 135 140 130 135 140
Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser GlyPheThrPhe Ser Asp Ala Trp MetLys Leu Ser Cys Ala Ala Ser GlyPheThrPhe Ser Asp Ala Trp Met
145 150 155 160145 150 155 160
Asp Trp Val ArgGln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala GluAsp Trp Val ArgGln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Glu
165 170 175 165 170 175
Ile GlyAsn Lys GlyAsnAsn His Ala Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser ValIle GlyAsn Lys GlyAsnAsn His Ala Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
180 185 190 180 185 190
Lys GlyArgPheThr Val Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Arg Val TyrLys GlyArgPheThr Val Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Arg Val Tyr
195 200 205 195 200 205
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp ThrGlyThr Tyr TyrCysLeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp ThrGlyThr Tyr TyrCys
210 215 220 210 215 220
ThrThrArgPhe Ala Tyr TrpGlyGlnGlyThrThr Val Thr Val SerThrThrArgPhe Ala Tyr TrpGlyGlnGlyThrThr Val Thr Val Ser
225 230 235 240225 230 235 240
Ser GlyGlyGly Ala Ser Asp Lys Thr His ThrCys Pro ProCys ProSer GlyGlyGly Ala Ser Asp Lys Thr His ThrCys Pro ProCys Pro
245 250 255 245 250 255
Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro LysAla Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
260 265 270 260 265 270
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgThr Pro Glu Val ThrCys ValPro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgThr Pro Glu Val ThrCys Val
275 280 285 275 280 285
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys PheAsnTrp TyrVal Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys PheAsnTrp Tyr
290 295 300 290 295 300
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu GluVal Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
305 310 315 320305 310 315 320
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu HisGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
325 330 335 325 330 335
Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn LysGln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
340 345 350 340 345 350
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys GlyGlnAla Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys GlyGln
355 360 365 355 360 365
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu LeuPro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
370 375 380 370 375 380
ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrCys Leu Val Lys GlyPhe Tyr ProThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrCys Leu Val Lys GlyPhe Tyr Pro
385 390 395 400385 390 395 400
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser AsnGlyGln Pro Glu AsnAsnSer Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser AsnGlyGln Pro Glu AsnAsn
405 410 415 405 410 415
Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser PhePhe LeuTyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser PhePhe Leu
420 425 430 420 425 430
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser ArgTrpGlnGlnGlyAsn ValTyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser ArgTrpGlnGlnGlyAsn Val
435 440 445 435 440 445
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr ThrGlnPhe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr ThrGln
450 455 460 450 455 460
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlyGlyGlyGlyCysGlyGly HisLys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlyGlyGlyGlyCysGlyGly His
465 470 475 480465 470 475 480
AlaAla
<210> 33<210> 33
<211> 487<211> 487
<212>PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Синтетический<223> Synthetic
<400> 33<400> 33
Glu Ile Val Leu ThrGln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlu Ile Val Leu ThrGln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 151 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser CysArg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser TyrGlu Arg Ala Thr Leu Ser CysArg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr GlnGln Lys Pro GlyGln Ala Pro Arg Leu Leu IleLeu Ala Trp Tyr GlnGln Lys Pro GlyGln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45 35 40 45
Tyr Asp Ala Ser AsnArg Ala ThrGly Ile Pro Ala ArgPhe Ser GlyTyr Asp Ala Ser AsnArg Ala ThrGly Ile Pro Ala ArgPhe Ser Gly
50 55 60 50 55 60
Ser Gly Ser GlyThr Asp PheThr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu ProSer Gly Ser GlyThr Asp PheThr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 8065 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr TyrCysGlnGlnArg Ser AsnTrp Pro ProGlu Asp Phe Ala Val Tyr TyrCysGlnGlnArg Ser AsnTrp Pro Pro
85 90 95 85 90 95
ThrPheGlyGlnGlyThr Lys Val Glu Ile Lys Gly Ser Thr Ser GlyThrPheGlyGlnGlyThr Lys Val Glu Ile Lys Gly Ser Thr Ser Gly
100 105 110 100 105 110
Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val GlnSer Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Gln
115 120 125 115 120 125
Leu Leu Glu Ser GlyGlyGly Leu Val Gln Pro GlyGly Ser Leu ArgLeu Leu Glu Ser GlyGlyGly Leu Val Gln Pro GlyGly Ser Leu Arg
130 135 140 130 135 140
Leu Ser Cys Ala Val Ser GlyPheThrPheAsn Ser Phe Ala Met SerLeu Ser Cys Ala Val Ser GlyPheThrPheAsn Ser Phe Ala Met Ser
145 150 155 160145 150 155 160
Trp Val ArgGln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala IleTrp Val ArgGln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile
165 170 175 165 170 175
Ser Gly Ser GlyGlyGlyThr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys GlyArgSer Gly Ser GlyGlyGlyThr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys GlyArg
180 185 190 180 185 190
PheThr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys AsnThr Leu Tyr Leu Gln MetPheThr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys AsnThr Leu Tyr Leu Gln Met
195 200 205 195 200 205
Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr PheCys Ala Lys AspAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr PheCys Ala Lys Asp
210 215 220 210 215 220
Lys Ile Leu TrpPheGly Glu Pro Val Phe Asp Tyr TrpGlyGlnGlyLys Ile Leu TrpPheGly Glu Pro Val Phe Asp Tyr TrpGlyGlnGly
225 230 235 240225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser SerGlyGlyGly Ala Ser Asp Lys Thr HisThr Leu Val Thr Val Ser SerGlyGlyGly Ala Ser Asp Lys Thr His
245 250 255 245 250 255
ThrCys Pro ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro Ser ValThrCys Pro ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro Ser Val
260 265 270 260 265 270
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgThrPhe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgThr
275 280 285 275 280 285
Pro Glu Val ThrCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp Pro GluPro Glu Val ThrCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
290 295 300 290 295 300
Val Lys PheAsnTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala LysVal Lys PheAsnTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Thr Lys Pro Arg Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val SerThr Lys Pro Arg Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
325 330 335 325 330 335
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp Tyr LysVal Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp Tyr Lys
340 345 350 340 345 350
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr IleCys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
355 360 365 355 360 365
Ser Lys Ala Lys GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu ProSer Lys Ala Lys GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
370 375 380 370 375 380
Pro Ser Arg Asp Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrCys LeuPro Ser Arg Asp Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrCys Leu
385 390 395 400385 390 395 400
Val Lys GlyPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser AsnVal Lys GlyPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
405 410 415 405 410 415
GlyGln Pro Glu AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp SerGlyGln Pro Glu AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp Ser
420 425 430 420 425 430
Asp Gly Ser PhePhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser ArgAsp Gly Ser PhePhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
435 440 445 435 440 445
TrpGlnGlnGlyAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala LeuTrpGlnGlnGlyAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
450 455 460 450 455 460
His Asn His Tyr ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlyGlyHis Asn His Tyr ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlyGly
465 470 475 480465 470 475 480
Gly Ala Cys Pro Gly His AlaGly Ala Cys Pro Gly His Ala
485 485
<210> 34<210> 34
<211> 487<211> 487
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 34<400> 34
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser GlyGlyGly Leu Val Gln Pro GlyGlyGlu Val Gln Leu Leu Glu Ser GlyGlyGly Leu Val Gln Pro GlyGly
1 5 10 151 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser GlyPheThrPheAsn Ser PheSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser GlyPheThrPheAsn Ser Phe
20 25 30 20 25 30
Ala Met Ser Trp Val ArgGln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla Met Ser Trp Val ArgGln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45 35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser GlyGlyGlyThr Tyr Tyr Ala Asp Ser ValSer Ala Ile Ser Gly Ser GlyGlyGlyThr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60 50 55 60
Lys GlyArgPheThr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys AsnThr Leu TyrLys GlyArgPheThr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys AsnThr Leu Tyr
65 70 75 8065 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr PheCysLeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr PheCys
85 90 95 85 90 95
Ala Lys Asp Lys Ile Leu TrpPheGly Glu Pro Val Phe Asp Tyr TrpAla Lys Asp Lys Ile Leu TrpPheGly Glu Pro Val Phe Asp Tyr Trp
100 105 110 100 105 110
GlyGlnGlyThr Leu Val Thr Val Ser SerGly Ser Thr Ser Gly SerGlyGlnGlyThr Leu Val Thr Val Ser SerGly Ser Thr Ser Gly Ser
115 120 125 115 120 125
Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Ile Val LeuGly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Ile Val Leu
130 135 140 130 135 140
ThrGln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala ThrThrGln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr
145 150 155 160145 150 155 160
Leu Ser CysArg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp TyrLeu Ser CysArg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr
165 170 175 165 170 175
GlnGln Lys Pro GlyGln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala SerGlnGln Lys Pro GlyGln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser
180 185 190 180 185 190
AsnArg Ala ThrGly Ile Pro Ala ArgPhe Ser Gly Ser Gly Ser GlyAsnArg Ala ThrGly Ile Pro Ala ArgPhe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
195 200 205 195 200 205
Thr Asp PheThr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe AlaThr Asp PheThr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala
210 215 220 210 215 220
Val Tyr TyrCysGlnGlnArg Ser AsnTrp Pro ProThrPheGlyGlnVal Tyr TyrCysGlnGlnArg Ser AsnTrp Pro ProThrPheGlyGln
225 230 235 240225 230 235 240
GlyThr Lys Val Glu Ile Lys GlyGlyGly Ala Ser Asp Lys Thr HisGlyThr Lys Val Glu Ile Lys GlyGlyGly Ala Ser Asp Lys Thr His
245 250 255 245 250 255
ThrCys Pro ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro Ser ValThrCys Pro ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro Ser Val
260 265 270 260 265 270
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgThrPhe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgThr
275 280 285 275 280 285
Pro Glu Val ThrCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp Pro GluPro Glu Val ThrCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
290 295 300 290 295 300
Val Lys PheAsnTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala LysVal Lys PheAsnTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Thr Lys Pro Arg Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val SerThr Lys Pro Arg Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
325 330 335 325 330 335
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp Tyr LysVal Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp Tyr Lys
340 345 350 340 345 350
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr IleCys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
355 360 365 355 360 365
Ser Lys Ala Lys GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu ProSer Lys Ala Lys GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
370 375 380 370 375 380
Pro Ser Arg Asp Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrCys LeuPro Ser Arg Asp Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrCys Leu
385 390 395 400385 390 395 400
Val Lys GlyPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser AsnVal Lys GlyPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
405 410 415 405 410 415
GlyGln Pro Glu AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp SerGlyGln Pro Glu AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp Ser
420 425 430 420 425 430
Asp Gly Ser PhePhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser ArgAsp Gly Ser PhePhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
435 440 445 435 440 445
TrpGlnGlnGlyAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala LeuTrpGlnGlnGlyAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
450 455 460 450 455 460
His Asn His Tyr ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlyGlyHis Asn His Tyr ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlyGly
465 470 475 480465 470 475 480
Gly Ala Cys Pro Gly His AlaGly Ala Cys Pro Gly His Ala
485 485
<210> 35<210> 35
<211> 487<211> 487
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 35<400> 35
Glu Ile Val Leu ThrGln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlu Ile Val Leu ThrGln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 151 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser CysArg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser TyrGlu Arg Ala Thr Leu Ser CysArg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr GlnGln Lys Pro GlyGln Ala Pro Arg Leu Leu IleLeu Ala Trp Tyr GlnGln Lys Pro GlyGln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45 35 40 45
Tyr Asp Ala Ser AsnArg Ala ThrGly Ile Pro Ala ArgPhe Ser GlyTyr Asp Ala Ser AsnArg Ala ThrGly Ile Pro Ala ArgPhe Ser Gly
50 55 60 50 55 60
Ser Gly Ser GlyThr Asp PheThr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu ProSer Gly Ser GlyThr Asp PheThr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 8065 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr TyrCysGlnGlnArg Ser AsnTrp Pro ProGlu Asp Phe Ala Val Tyr TyrCysGlnGlnArg Ser AsnTrp Pro Pro
85 90 95 85 90 95
ThrPheGlyGlnGlyThr Lys Val Glu Ile Lys Gly Ser Thr Ser GlyThrPheGlyGlnGlyThr Lys Val Glu Ile Lys Gly Ser Thr Ser Gly
100 105 110 100 105 110
Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val GlnSer Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Gln
115 120 125 115 120 125
Leu Leu Glu Ser GlyGlyGly Leu Val Gln Pro GlyGly Ser Leu ArgLeu Leu Glu Ser GlyGlyGly Leu Val Gln Pro GlyGly Ser Leu Arg
130 135 140 130 135 140
Leu Ser Cys Ala Val Ser GlyPheThrPheAsn Ser Phe Ala Met SerLeu Ser Cys Ala Val Ser GlyPheThrPheAsn Ser Phe Ala Met Ser
145 150 155 160145 150 155 160
Trp Val ArgGln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala IleTrp Val ArgGln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile
165 170 175 165 170 175
Ser Gly Ser GlyGlyGlyThr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys GlyArgSer Gly Ser GlyGlyGlyThr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys GlyArg
180 185 190 180 185 190
PheThr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys AsnThr Leu Tyr Leu Gln MetPheThr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys AsnThr Leu Tyr Leu Gln Met
195 200 205 195 200 205
Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr PheCys Ala Lys AspAsn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr PheCys Ala Lys Asp
210 215 220 210 215 220
Lys Ile Leu TrpPheGly Glu Pro Val Phe Asp Tyr TrpGlyGlnGlyLys Ile Leu TrpPheGly Glu Pro Val Phe Asp Tyr TrpGlyGlnGly
225 230 235 240225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser SerGlyGlyGly Ala Ser Asp Lys Thr HisThr Leu Val Thr Val Ser SerGlyGlyGly Ala Ser Asp Lys Thr His
245 250 255 245 250 255
ThrCys Pro ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro Ser ValThrCys Pro ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro Ser Val
260 265 270 260 265 270
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgThrPhe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgThr
275 280 285 275 280 285
Pro Glu Val ThrCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp Pro GluPro Glu Val ThrCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
290 295 300 290 295 300
Val Lys PheAsnTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala LysVal Lys PheAsnTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Thr Lys Pro Arg Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val SerThr Lys Pro Arg Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
325 330 335 325 330 335
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp Tyr LysVal Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp Tyr Lys
340 345 350 340 345 350
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr IleCys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
355 360 365 355 360 365
Ser Lys Ala Lys GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu ProSer Lys Ala Lys GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
370 375 380 370 375 380
Pro Ser Arg Asp Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrCys LeuPro Ser Arg Asp Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrCys Leu
385 390 395 400385 390 395 400
Val Lys GlyPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser AsnVal Lys GlyPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
405 410 415 405 410 415
GlyGln Pro Glu AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp SerGlyGln Pro Glu AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp Ser
420 425 430 420 425 430
Asp Gly Ser PhePhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser ArgAsp Gly Ser PhePhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
435 440 445 435 440 445
TrpGlnGlnGlyAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala LeuTrpGlnGlnGlyAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
450 455 460 450 455 460
His Asn His Tyr ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlyGlyHis Asn His Tyr ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlyGly
465 470 475 480465 470 475 480
GlyGlyCys Pro Gly His AlaGlyGlyCys Pro Gly His Ala
485 485
<210> 36<210> 36
<211> 487<211> 487
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 36<400> 36
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser GlyGlyGly Leu Val Gln Pro GlyGlyGlu Val Gln Leu Leu Glu Ser GlyGlyGly Leu Val Gln Pro GlyGly
1 5 10 151 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser GlyPheThrPheAsn Ser PheSer Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser GlyPheThrPheAsn Ser Phe
20 25 30 20 25 30
Ala Met Ser Trp Val ArgGln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp ValAla Met Ser Trp Val ArgGln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45 35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser GlyGlyGlyThr Tyr Tyr Ala Asp Ser ValSer Ala Ile Ser Gly Ser GlyGlyGlyThr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60 50 55 60
Lys GlyArgPheThr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys AsnThr Leu TyrLys GlyArgPheThr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys AsnThr Leu Tyr
65 70 75 8065 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr PheCysLeu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr PheCys
85 90 95 85 90 95
Ala Lys Asp Lys Ile Leu TrpPheGly Glu Pro Val Phe Asp Tyr TrpAla Lys Asp Lys Ile Leu TrpPheGly Glu Pro Val Phe Asp Tyr Trp
100 105 110 100 105 110
GlyGlnGlyThr Leu Val Thr Val Ser SerGly Ser Thr Ser Gly SerGlyGlnGlyThr Leu Val Thr Val Ser SerGly Ser Thr Ser Gly Ser
115 120 125 115 120 125
Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Ile Val LeuGly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Ile Val Leu
130 135 140 130 135 140
ThrGln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala ThrThrGln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr
145 150 155 160145 150 155 160
Leu Ser CysArg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp TyrLeu Ser CysArg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr
165 170 175 165 170 175
GlnGln Lys Pro GlyGln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala SerGlnGln Lys Pro GlyGln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser
180 185 190 180 185 190
AsnArg Ala ThrGly Ile Pro Ala ArgPhe Ser Gly Ser Gly Ser GlyAsnArg Ala ThrGly Ile Pro Ala ArgPhe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
195 200 205 195 200 205
Thr Asp PheThr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe AlaThr Asp PheThr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala
210 215 220 210 215 220
Val Tyr TyrCysGlnGlnArg Ser AsnTrp Pro ProThrPheGlyGlnVal Tyr TyrCysGlnGlnArg Ser AsnTrp Pro ProThrPheGlyGln
225 230 235 240225 230 235 240
GlyThr Lys Val Glu Ile Lys GlyGlyGly Ala Ser Asp Lys Thr HisGlyThr Lys Val Glu Ile Lys GlyGlyGly Ala Ser Asp Lys Thr His
245 250 255 245 250 255
ThrCys Pro ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro Ser ValThrCys Pro ProCys Pro Ala Pro Glu Leu LeuGlyGly Pro Ser Val
260 265 270 260 265 270
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgThrPhe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser ArgThr
275 280 285 275 280 285
Pro Glu Val ThrCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp Pro GluPro Glu Val ThrCys Val ValVal Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
290 295 300 290 295 300
Val Lys PheAsnTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala LysVal Lys PheAsnTrp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Thr Lys Pro Arg Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val SerThr Lys Pro Arg Glu GluGln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
325 330 335 325 330 335
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp Tyr LysVal Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu AsnGly Lys Asp Tyr Lys
340 345 350 340 345 350
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr IleCys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
355 360 365 355 360 365
Ser Lys Ala Lys GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu ProSer Lys Ala Lys GlyGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
370 375 380 370 375 380
Pro Ser Arg Asp Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrCys LeuPro Ser Arg Asp Glu Leu ThrArgAsnGln Val Ser Leu ThrCys Leu
385 390 395 400385 390 395 400
Val Lys GlyPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser AsnVal Lys GlyPhe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
405 410 415 405 410 415
GlyGln Pro Glu AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp SerGlyGln Pro Glu AsnAsn Tyr Lys ThrThr Pro Pro Val Leu Asp Ser
420 425 430 420 425 430
Asp Gly Ser PhePhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser ArgAsp Gly Ser PhePhe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
435 440 445 435 440 445
TrpGlnGlnGlyAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala LeuTrpGlnGlnGlyAsn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
450 455 460 450 455 460
His Asn His Tyr ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlyGlyHis Asn His Tyr ThrGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro GlyGlyGly
465 470 475 480465 470 475 480
GlyGlyCys Pro Gly His AlaGlyGlyCys Pro Gly His Ala
485485
<210> 37<210> 37
<211> 47<211> 47
<212>PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Синтетический<223> Synthetic
<220><220>
<221>VARIANT<221>VARIANT
<222> 2<222> 2
<223>Xaa представляет собой ε-аминомасляная кислота<223>Xaa is ε-aminobutyric acid
<400> 37<400> 37
His Xaa Glu GlyThrPheThr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu GlyHis Xaa Glu GlyThrPheThr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 151 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val ArgGlyArgGlyGlyGln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val ArgGlyArgGlyGly
20 25 30 20 25 30
GlyGly Ser GlyGlyGlyGly Ser GlyGlyGlyGly Ser GlyCysGlyGly Ser GlyGlyGlyGly Ser GlyGlyGlyGly Ser GlyCys
35 40 4535 40 45
<210> 38<210> 38
<211> 14<211> 14
<212>PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Синтетический<223> Synthetic
<220><220>
<221>VARIANT<221>VARIANT
<222> 7<222> 7
<223> D-form<223> D-form
<220><220>
<221> VARIANT<221> VARIANT
<222> 10<222> 10
<223> D-form<223> D-form
<400> 38<400> 38
Cys Ser GlyGlyGlyGlyPheCysPheTrp Lys ThrCysThrCys Ser GlyGlyGlyGlyPheCysPheTrp Lys ThrCysThr
1 5 101 5 10
<210> 39<210> 39
<211> 46<211> 46
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 39<400> 39
Cys Ser Asn Leu Ser ThrCys Val Leu Gly Lys Leu Ser Gln Glu LeuCys Ser Asn Leu Ser ThrCys Val Leu Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu
1 5 10 151 5 10 15
His Lys Leu GlnThr Tyr Pro ArgThrAsnThrGly Ser GlyThr ProHis Lys Leu GlnThr Tyr Pro ArgThrAsnThrGly Ser GlyThr Pro
20 25 30 20 25 30
GlyGlyGly Ser GlyGlyGly Ser Ala Cys Pro Gly His AlaGlyGlyGly Ser GlyGlyGly Ser Ala Cys Pro Gly His Ala
35 40 45 35 40 45
<210> 40<210> 40
<211> 55<211> 55
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 40<400> 40
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu AsnSer Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 151 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val HisSer Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30 20 25 30
AsnPheGlyGlyGlyGly Ser GlyGlyGlyGly Ser GlyGlyGlyGlyAsnPheGlyGlyGlyGly Ser GlyGlyGlyGly Ser GlyGlyGlyGly
35 40 45 35 40 45
Ser Ala Cys Pro Gly His AlaSer Ala Cys Pro Gly His Ala
50 5550 55
<210> 41<210> 41
<211> 23<211> 23
<212>PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> Синтетический<223> Synthetic
<220><220>
<221>VARIANT<221>VARIANT
<222> 1<222> 1
<223> Xaa представляет собой пироглутамат<223> Xaa is a pyroglutamate
<220><220>
<221>VARIANT<221>VARIANT
<222> 6<222> 6
<223> D-form<223> D-form
<400> 41<400> 41
Xaa His Trp Ser Trp Leu LeuArg Pro GlyGly Ser Gly Ser GlyGlyXaa His Trp Ser Trp Leu LeuArg Pro GlyGly Ser Gly Ser GlyGly
1 5 10 151 5 10 15
Ser GlyCysGlyGly His AlaSer GlyCysGlyGly His Ala
20 20
<210> 42<210> 42
<211> 18<211> 18
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 42<400> 42
Glu Gly Glu Gly Glu Ala GlyGly Lys Gly Ala Gly Lys Gly Ala GlyGlu Gly Glu Gly Glu Ala GlyGly Lys Gly Ala Gly Lys Gly Ala Gly
1 5 10 151 5 10 15
LysGlyLysGly
<210> 43<210> 43
<211> 18<211> 18
<212>PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 43<400> 43
Glu Asp Glu Asp Glu Ala GlyGly Lys Gly Ala Gly Lys Gly Ala GlyGlu Asp Glu Asp Glu Ala GlyGly Lys Gly Ala Gly Lys Gly Ala Gly
1 5 10 151 5 10 15
LysGlyLysGly
<210> 44<210> 44
<211> 9<211> 9
<212>PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<220><220>
<221> VARIANT<221> VARIANT
<222> 6,8<222> 6.8
<223>Xaa представляет собой ПЭГилированную аминокислоту, имеющую 4 <223>Xaa is a PEGylated amino acid having 4
повтора звена этиленгликоля (EG)ethylene glycol repeat unit (EG)
<400> 44<400> 44
Glu Gly Glu Gly Glu Xaa Lys Xaa LysGlu Gly Glu Gly Glu Xaa Lys Xaa Lys
1 515
<210> 45<210> 45
<211> 12<211> 12
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 45<400> 45
Lys Gly Ala GlyGly Lys Gly Ala GlyGly Lys GlyLys Gly Ala GlyGly Lys Gly Ala GlyGly Lys Gly
1 5 101 5 10
<210> 46<210> 46
<211> 11<211> 11
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 46<400> 46
Glu Gly Glu Gly Glu Ala Gly Lys Gly Ala GlyGlu Gly Glu Gly Glu Ala Gly Lys Gly Ala Gly
1 5 101 5 10
<210> 47<210> 47
<211> 144<211> 144
<212> PRT<212>PRT
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223>Синтетический<223>Synthetic
<400> 47<400> 47
Ala Cys Pro Gly His Ala GlyGlyGlyGly Ser Ala Pro Thr Ser SerAla Cys Pro Gly His Ala GlyGlyGlyGly Ser Ala Pro Thr Ser Ser
1 5 10 151 5 10 15
Ser Thr Lys LysThrGln Leu Gln Leu Glu His Leu LeuLeu Asp LeuSer Thr Lys LysThrGln Leu Gln Leu Glu His Leu LeuLeu Asp Leu
20 25 30 20 25 30
Gln Met Ile Leu AsnGly Ile AsnAsn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu ThrGln Met Ile Leu AsnGly Ile AsnAsn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr
35 40 45 35 40 45
Arg Met Leu ThrPhe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu LeuArg Met Leu ThrPhe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu
50 55 60 50 55 60
Lys His Leu GlnCys Leu Glu GluGlu Leu Lys Pro Leu Glu Glu ValLys His Leu GlnCys Leu Glu GluGlu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val
65 70 75 8065 70 75 80
Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys AsnPhe His Leu Arg Pro Arg Asp LeuLeu Asn Leu Ala Gln Ser Lys AsnPhe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu
85 90 95 85 90 95
Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu ThrIle Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr
100 105 110 100 105 110
ThrPhe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu PheThrPhe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe
115 120 125 115 120 125
Leu AsnArgTrp Ile ThrPhe Ser Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu ThrLeu AsnArgTrp Ile ThrPhe Ser Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr
130 135 140130 135 140
<---<---
Claims (32)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/823,626 | 2019-03-25 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021123949A RU2021123949A (en) | 2023-04-25 |
RU2814475C2 true RU2814475C2 (en) | 2024-02-29 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2593774C2 (en) * | 2010-09-17 | 2016-08-10 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Prodrugs containing exendin conjugate-linker |
WO2018166529A1 (en) * | 2017-03-16 | 2018-09-20 | Chang Tse Wen | Linker units and molecular constructs comprising same |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2593774C2 (en) * | 2010-09-17 | 2016-08-10 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Prodrugs containing exendin conjugate-linker |
WO2018166529A1 (en) * | 2017-03-16 | 2018-09-20 | Chang Tse Wen | Linker units and molecular constructs comprising same |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2018217311B2 (en) | Core constructs and their uses in configuring pharmaceutical molecules | |
CN105189555B (en) | Highly glycosylated binding polypeptides | |
CA3056290C (en) | Linker units and molecular constructs comprising same | |
AU2024201892A1 (en) | Composite polypeptide having a metal binding motif and molecular construct comprising the same | |
RU2814475C2 (en) | Composite polypeptide having metal-binding motif and molecular structure containing thereof |