RU2814146C1 - Способ определения вероятности актг-эктопированного синдрома у пациентов c актг-зависимым эндогенным гиперкортицизмом - Google Patents
Способ определения вероятности актг-эктопированного синдрома у пациентов c актг-зависимым эндогенным гиперкортицизмом Download PDFInfo
- Publication number
- RU2814146C1 RU2814146C1 RU2023126878A RU2023126878A RU2814146C1 RU 2814146 C1 RU2814146 C1 RU 2814146C1 RU 2023126878 A RU2023126878 A RU 2023126878A RU 2023126878 A RU2023126878 A RU 2023126878A RU 2814146 C1 RU2814146 C1 RU 2814146C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acth
- patients
- blood
- level
- cortisol
- Prior art date
Links
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 title claims abstract description 26
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 208000000819 Adrenocortical Hyperfunction Diseases 0.000 title abstract 4
- 206010020564 Hyperadrenocorticism Diseases 0.000 title abstract 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims abstract description 74
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims abstract description 53
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 claims abstract description 52
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 25
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 25
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 13
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 238000013145 classification model Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 7
- 208000037171 Hypercorticoidism Diseases 0.000 claims description 34
- 201000005255 adrenal gland hyperfunction Diseases 0.000 claims description 34
- 238000003748 differential diagnosis Methods 0.000 abstract description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 19
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 abstract description 8
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 abstract description 6
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 abstract description 6
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 abstract 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 46
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 44
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 18
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 17
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 15
- 238000010801 machine learning Methods 0.000 description 15
- 238000012549 training Methods 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 10
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 9
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 8
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 7
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000007637 random forest analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 4
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 4
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 201000008530 ACTH-secreting pituitary adenoma Diseases 0.000 description 3
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 3
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 3
- KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N corticotropin-releasing hormone (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CNC=N1 KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N 0.000 description 3
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 3
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 3
- 208000028112 ACTH-producing pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 229940041967 corticotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- 238000002790 cross-validation Methods 0.000 description 2
- 238000003066 decision tree Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 208000011590 ectopic ACTH secretion syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000007781 pre-processing Methods 0.000 description 2
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 2
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XBJPSVQFCQFGDC-WSCOIBMGSA-K 2-[4-[2-[[(2R)-1-[[(4R,7S,10S,13R,16S,19R)-10-(4-aminobutyl)-4-[[(1S,2R)-1-carboxy-2-hydroxypropyl]carbamoyl]-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicos-19-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-7,10-bis(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate gallium-68(3+) Chemical compound [68Ga+3].C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)CN2CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@H](Cc2c[nH]c3ccccc23)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1)C(O)=O XBJPSVQFCQFGDC-WSCOIBMGSA-K 0.000 description 1
- WLCSPWJAQXJSCS-ZALMWWTDSA-K 2-[4-[2-[[(2R)-1-[[(4R,7S,10S,13R,16S,19R)-10-(4-aminobutyl)-4-[[(2R,3R)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]carbamoyl]-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-16-(naphthalen-1-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicos-19-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-7,10-bis(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate gallium-68(3+) Chemical compound [68Ga+3].C[C@@H](O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)CN2CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC2)C(=O)N[C@@H](Cc2cccc3ccccc23)C(=O)N[C@H](Cc2c[nH]c3ccccc23)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 WLCSPWJAQXJSCS-ZALMWWTDSA-K 0.000 description 1
- -1 68 Ga-DOTA-TOC Chemical compound 0.000 description 1
- 208000017275 ACTH-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- 208000007740 Ectopic ACTH Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 238000000342 Monte Carlo simulation Methods 0.000 description 1
- 240000005160 Parkia speciosa Species 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940084953 dexamethasone 0.5 mg Drugs 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002697 interventional radiology Methods 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000010202 multivariate logistic regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013442 quality metrics Methods 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000012706 support-vector machine Methods 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и может быть использовано для определения вероятности АКТГ-эктопированного синдрома (АКТГ-ЭС) у пациентов c АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом. Проводят определение комплекса диагностически значимых показателей: уровня АКТГ в крови утром (пг/мл), уровня калия в крови (ммоль/л), уровня свободного кортизола в суточной моче (нмоль/сут), уровня кортизола в крови вечером (нмоль/л), уровня кортизола в образце слюны, собранной вечером (нмоль/л), наибольшего диаметра аденомы гипофиза (мм). После чего совокупность полученных значений обрабатывают с использованием классификационной модели, обученной для определения вероятности наличия у пациента АКТГ-ЭС, выраженной в процентах. В качестве классификационной модели можно использовать модель градиентного бустинга - Generalized Boosted Modeling, GBM. Определение наибольшего диаметра аденомы гипофиза можно проводить с помощью МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием. Способ обеспечивает возможность определения вероятности АКТГ-ЭС у пациентов c эндогенным гиперкортицизмом с целью дифференциальной диагностики болезни Иценко-Кушинга и АКТГ-ЭС за счет определения в крови уровней: АКТГ, калия и уровня кортизола: в крови, моче, слюне, и диаметра аденомы гипофиза, что приводит к снижению фармакологической нагрузки, заключающейся в полном устранении необходимости применения пациентом больших доз дексаметазона в рамках большой дексаметазоновой пробы, а также к полному устранению инвазивности дифференциально-диагностических мероприятий, к упрощению дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого гиперкортицизма за счет снижения потребности и сокращения количества пациентов, направляемых на проведение двустороннего селективного забора крови из нижних каменистых синусов. 2 з.п. ф-лы, 4 ил., 7 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и может быть использовано в клинической практике для неинвазивной дифференциальной диагностики АКТГ-зависимых форм эндогенного гиперкортицизма и предсказания вероятности наличия у пациента АКТГ-эктопированного синдрома (АКТГ-ЭС).
Эндогенный гиперкортицизм – крайне редкое и одно из наиболее тяжелых эндокринных заболеваний, обусловленное длительным воздействием на организм избыточного количества кортизола. Во избежание развития жизнеугрожающих осложнений и инвалидизации больных необходима своевременная диагностика данного состояния с установлением этиологии и последующим проведением адекватного лечения. Среди спектра нозологий, приводящих к гиперкортицизму, до 80% случаев составляют АКТГ-секретирующие аденомы гипофиза (болезнь Иценко-Кушинга (БИК)) [Мельниченко Г.А., Дедов И.И., Белая Ж.Е., и др. Болезнь Иценко-Кушинга: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. // Проблемы эндокринологии. – 2015. Т.61. – №2. – С. 55-77. doi: 10.14341/probl201561255-77]. Наиболее труднодиагностируемым и значительно более редким вариантом АКТГ-зависимого эндогенного гиперкортицизма является АКТГ-ЭС, обусловленный избыточной продукцией АКТГ, реже кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ), нейроэндокринной опухолью (НЭО) различной локализации [Голоунина О.О., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., и др. Клинико-лабораторная характеристика и результаты лечения пациентов с АКТГ-продуцирующими нейроэндокринными опухолями различной локализации // Терапевтический архив. — 2021. — Т. 93. — №10. — С. 1171–1178. doi: 10.26442/00403660.2021.10.201102].
Дифференциальная диагностика БИК и АКТГ-ЭС представляет наибольшую сложность, особенно у пациентов с микроаденомами гипофиза менее 6–10 мм в диаметре и/или отрицательными результатами топической диагностики НЭО по данным методов лучевой диагностики, функциональной и рецепторной визуализации [Голоунина О.О, Слащук К.Ю., Хайриева А.В., Тарбаева Н.В., Дегтярев М.В., Белая Ж.Е. Лучевая и радионуклидная визуализация в диагностике АКТГ-продуцирующих нейроэндокринных опухолей // Медицинская радиология и радиационная безопасность. – 2022. – Т. 67. – № 4. – С. 80–88. doi: 10.33266/1024-6177-2022-67-4-80-88]. В клинической практике встречаются случаи, когда пациентам ошибочно диагностируется БИК и даже проводится операция на гипофизе до того, как будет окончательно поставлен диагноз АКТГ-ЭС [Голоунина О.О., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., и др. Клинико-лабораторная характеристика и результаты лечения пациентов с АКТГ-продуцирующими нейроэндокринными опухолями различной локализации // Терапевтический архив. — 2021. — Т. 93. — №10. — С. 1171–1178. doi: 10.26442/00403660.2021.10.201102; Espinosa-de-los-Monteros AL., Ramírez-Rentería C., Mercado M. Clinical Heterogeneity of Ectopic ACTH Syndrome: A Long-Term Follow-Up Study. Endocrine Practice 2020; 26(12): 1435–1441. doi: 10.4158/EP-2020-0368].
«Золотым стандартом» дифференциальной диагностики АКТГ-зависимых форм эндогенного гиперкортицизма является двусторонний селективный забор крови из нижних каменистых синусов (НКС) с определением градиента АКТГ центр/периферия до и после введения стимуляционного агента [Ситкин И.И., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., и др. Двухсторонний селективный забор крови из нижних каменистых синусов на фоне стимуляции десмопрессином в дифференциальной диагностике АКТГ-зависимого гиперкортицизма. // Диагностическая и интервенционная радиология. — 2013. — Т. 7. — №3. — С. 57–68. doi: 10.25512/DIR.2013.07.3.06]. С момента внедрения способ претерпел значительные изменения и усовершенствования с целью повышения диагностической точности [Белая Ж.Е., Голоунина О.О., Ситкин И.И., и др. Диагностические возможности двустороннего селективного забора крови из нижних каменистых синусов в различных модификациях и методов лучевой и радионуклидной визуализации в диагностике и дифференциальной диагностике АКТГ-зависимого гиперкортицизма. // Проблемы эндокринологии. – 2023. – Т.69. – №6. doi: 10.14341/probl13299; Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А., и др. Роль градиента пролактина и АКТГ/пролактин-нормализованного отношения для повышения чувствительности и специфичности селективного забора крови из нижних каменистых синусов для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого гиперкортицизма. // Проблемы эндокринологии. — 2013. — Т. 59. — №4. — С. 3–10. doi: 10.14341/probl20135943-10].
Несмотря на высокую диагностическую точность известного способа, селективный забор крови из НКС осуществляется в единичных медицинских учреждениях Российской Федерации (РФ) ввиду технических сложностей данной процедуры, высокой стоимости, трудозатратности и потенциальной возможности осложнений инвазивного вмешательства. В свою очередь, используемые для дифференциальной диагностики неинвазивные диагностические тесты, такие как большая дексаметазоновая проба (БДП), периферическая проба с кортиколиберином, обладают недостаточной чувствительностью и специфичностью [Мельниченко Г.А., Дедов И.И., Белая Ж.Е., и др. Болезнь Иценко-Кушинга: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. // Проблемы эндокринологии. – 2015. Т.61. – №2. – С. 55-77. doi: 10.14341/probl201561255-77].
Из уровня техники известен способ дифференциальной диагностики различных форм гиперкортицизма (БИК, синдром Иценко-Кушинга (СИК), субклинический гиперкортицизм) с использованием методов машинного обучения, основанный на данных 241 пациента и включивший 11 переменных-предикторов [Isci S., Kalender DSY., Bayraktar F., Yaman A. Machine Learning Models for Classification of Cushing’s Syndrome Using Retrospective Data. IEEE J Biomed Health Inform 2021; 25(8): 3153–3162. doi: 10.1109/JBHI.2021.3054592]. Однако данный способ не позволяет проводить дифференциальную диагностику БИК и АКТГ-ЭС ввиду отсутствия в выбранной когорте больных с АКТГ-ЭС.
Наиболее близким к заявляемому является способ определения вероятности АКТГ-ЭС и БИК, предполагающий проведение первым этапом многомерного логистического регрессионного анализа для выбора предикторов, ассоциированных с БИК у пациентов с АКТГ-зависимым гиперкортицизмом: женский пол (отношение шансов (ОШ) – 3,030), гипокалиемия (ОШ – 0,209), уровень АКТГ (ОШ – 0,988), визуализация аденомы гипофиза на магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга (ОШ – 8,671) и положительный результат БДП (ОШ – 2,768) [Lyu X., Zhang D., Pan H., Zhu H., Chen S., Lu L. A noninvasive scoring model for the differential diagnosis of ACTH-dependent Cushing’s syndrome: a retrospective analysis of 311 patients based on easy-to-use parameters. Endocrine 2022; 78(1): 114–122. doi: 10.1007/s12020-022-03081-0]. Вторым этапом из восьми созданных моделей машинного обучения выбран наилучший алгоритм для прогнозирования БИК – алгоритм случайного леса (Random Forest (RF)), обладающий чувствительностью 98,9%, специфичностью 87,9%, AUC 0,976. К универсальным предикторам, определяющим высокую точность прогнозирования, отнесены такие показатели, как уровень калия в сыворотке крови, размер аденомы гипофиза на МРТ и значения АКТГ [Lyu X., Zhang D., Pan H., Zhu H., Chen S., Lu L. Machine learning models for differential diagnosis of Cushing’s disease and ectopic ACTH secretion syndrome. Endocrine 2023; 80(3): 639–646. doi: 10.1007/s12020-023-03341-7]. Данный способ дифференциальной диагностики БИК и АКТГ-ЭС выбран нами в качестве прототипа.
Однако следует отметить, что у вышеназванного способа имеются существенные ограничения для его применения: не учитывается ряд параметров, а именно уровень свободного кортизола в вечерней слюне, собранной в 23:00 часа, и уровень кортизола в крови в 23:00 часа, обладающие высокой чувствительностью и специфичностью в диагностике эндогенного гиперкортицизма. Кроме того, используемый в вышеназванном способе такой параметр, как уровень общего кортизола в крови в утренние часы, не обладает диагностической информативностью для подтверждения эндогенного гиперкортицизма и не может использоваться на этапе диагностики.
Техническая проблема, решаемая использованием разработанного способа, состоит в расширении арсенала средств определения вероятности АКТГ-эктопированного синдрома у пациентов c эндогенным гиперкортицизмом с целью дифференциальной диагностики БИК и АКТГ-ЭС.
Технический результат, достигаемый при реализации данного способа, состоит в снижении фармакологической нагрузки, заключающейся в полном устранении необходимости применения пациентом больших доз дексаметазона (18 таблеток дексаметазона по 0.5 мг) в рамках БДП с целью дифференциальной диагностики БИК и АКТГ-ЭС, а также в полном устранении инвазивности дифференциально-диагностических мероприятий, в упрощении дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого гиперкортицизма за счет снижения потребности и сокращения количества пациентов, направляемых на проведение двустороннего селективного забора крови из НКС.
Технический результат достигается за счет реализации способа определения вероятности АКТГ-эктопированного синдрома у пациентов c АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом, включающий определение комплекса диагностически значимых показателей: уровень АКТГ в крови утром (пг/мл), уровень калия в крови (ммоль/л), уровень свободного кортизола в суточной моче (нмоль/сут), уровень кортизола в крови вечером (нмоль/л), уровень кортизола в образце слюны, собранной вечером (нмоль/л), наибольший диаметр аденомы гипофиза (мм), после чего совокупность полученных значений обрабатывают с использованием классификационной модели, обученной для определения вероятности наличия у пациента АКТГ-ЭС, выраженной в процентах.
Способ характеризуется тем, что в качестве классификационной модели используют модель градиентного бустинга (Generalized Boosted Modeling, GBM).
Способ характеризуется тем, что определение наибольшего диаметра аденомы гипофиза проводят с помощью МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием.
Различные способы машинного обучения были использованы для решения поставленной задачи. Оценка параметров моделей (обучение) производилась на объединенных данных, полученных на пациентах, и была направлена на минимизацию предсказательных ошибок алгоритма. На финальном этапе выбранная классификационная модель проверялась на тестовом наборе данных. Обученная модель может быть использована для неинвазивной дифференциальной диагностики АКТГ-зависимых форм эндогенного гиперкортицизма у пациента на основе комплекса его лабораторных и инструментальных показателей.
Заявляемый способ предполагает расчет одного объективного критерия (вероятность АКТГ-ЭС, выраженная в процентах), величина которого зависит от комплекса диагностически значимых показателей, выявленных авторами. Этот комплекс был получен по результатам проведенного исследования с использованием алгоритмов машинного обучения и многоступенчатой процедурой отбора, включавшей оценку информативности переменных-предикторов с помощью автоматических методов, в частности алгоритма Boruta, а также подбор клинических признаков, определяющих точность прогнозирования. Использование данного алгоритма позволило ранжировать отдельные предикторы по степени влияния на прогностический потенциал и определить переменные, необходимые для построения высокопроизводительной модели (фиг. 1). Оценка параметров моделей (обучение) производилась на объединенных данных, полученных на пациентах, и была направлена на минимизацию предсказательных ошибок алгоритма. На финальном этапе выбранная классификационная модель проверялась на тестовом наборе данных (фиг. 1).
Точность заявляемого определения вероятности АКТГ-эктопированного синдрома у пациентов c АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом обеспечивается за счет использования комплекса из 5 лабораторных показателей и информации по результатам МРТ головного мозга, а также за счет использования классификационной модели с последующей оценкой результатов расчета.
Точность разработанного авторами способа составляет: диагностика АКТГ-ЭС – с вероятностью верного заключения (прогностической ценностью положительного результата, ПЦПР) 87,5%; исключение АКТГ-ЭС – с вероятностью верного заключения (прогностическая ценность отрицательного результата, ПЦОР) 94,4%. Заявляемый способ позволяет с чувствительностью 77,8% и специфичностью 97,1% установить диагноз АКТГ-ЭС. На основании полученного результата врач сможет персонифицировать алгоритм ведения пациента, выбрать оптимальный объем лечебных и, в случае положительного прогноза модели, дополнительных диагностических мероприятий, что в конечном итоге позволит повысить эффективность лечения, снизит сроки временной нетрудоспособности, проведение неоправданных оперативных вмешательств и процент инвалидизации пациентов.
Заявляемый способ отличается от ранее известных способов учетом сывороточной концентрации кортизола в крови вечером в 23:00 часа и концентрации кортизола в образце слюны, собранной вечером в 23:00 часа, а также упрощением дифференциальной диагностики за счет исключения необходимости проведения БДП.
Таким образом, заявляемое изобретение основано на оценке комплекса параметров, позволяющего максимально повысить точность и достоверность определения формы АКТГ-зависимого эндогенного гиперкортицизма у конкретного пациента и выявить тех пациентов, которые нуждаются в углубленном дорогостоящем обследовании с целью обнаружения локализации НЭО.
Изобретение поясняется чертежами, где на фиг.1 представлено ранжирование отдельных предикторов по степени влияния на прогностический потенциал. На графиках зеленым цветом обозначены признаки, вошедшие в предсказательную модель и являющиеся значимыми, красным цветом – признаки вне модели, синим цветом показана важность для значений теневых признаков.
На фиг. 2 – ROC-кривая для модели градиентного бустинга (Generalized Boosted Modeling, GBM), полученная на тестовой выборке.
На фиг. 3 – прогностическая важность признаков, обеспечивающих принятие решения для модели градиентного бустинга (Generalized Boosted Modeling, GBM).
На фиг. 4 – точность предсказаний модели градиентного бустинга (Generalized Boosted Modeling, GBM) на тестовой выборке.
Для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого эндогенного гиперкортицизма и прогнозирования вероятности АКТГ-ЭС первым этапом определяют комплекс диагностически значимых показателей. Пациенту c АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом проводят забор крови после предварительного голодания в течение не менее 8 часов и определяют уровень АКТГ в ранние утренние часы (предпочтительно в 08:00–09:00 часов) (пг/мл), уровень калия (до назначения калийсодержащих препаратов в таблетированной и/или инъекционной форме, а также до назначения калийсберегающих диуретиков) (ммоль/л). Дополнительно проводится сбор суточной мочи с определением уровня свободного кортизола (нмоль/сут), забор крови вечером в 23:00 часа с определением кортизола в крови (нмоль/л) и сбор образца слюны вечером в 23:00 часа с определением свободного кортизола в слюне (нмоль/л). Инструментальное обследование включает проведение МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием и определением наибольшего диаметра аденомы гипофиза (мм).
Совокупность полученных данных обрабатывают с использованием алгоритма машинного обучения – модели градиентного бустинга (Generalized Boosted Modeling, GBM).
Для машинного обучения с учителем необходима выборка данных для обучения. Предварительная обработка данных включает в себя удаление всех случаев, содержащих неполные данные, удаление признаков с околонулевой дисперсией (near-zero variance), отсев коллинеарных предикторов. Кроме того, для тех алгоритмов, которые этого требуют, проводится нормализация и центрирование предикторов. Во избежание утечки данных (data leakage) вся предварительная обработка и трансформация выполняются после разделения набора данных.
Разделение на обучающую/тренировочную (training set) и тестовую (test set) выборки проводится по схеме 80/20 случайным стратифицированным отбором. С целью подтверждения соответствия распределения данных в обучающей и тестовой выборках выполняется анализ с оценкой модифицированного многомерного расстояния Махаланобиса (Eklavya Jain, 2022) и тестированием нулевой гипотезы о соответствии распределений (методом Монте-Карло).
Для идентификации наилучшей модели прогнозирования АКТГ-ЭС среди пациентов с АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом применяется вложенная кросс-валидация с 5 внешними и 3 внутренними циклами (3x5 Nested Cross-Validation). Данный подход обеспечивает более точную оценку ошибки обобщения (Generalization error) при одновременной оптимизации гиперпараметров и показал свою применимость в предметной области.
С помощью алгоритма Boruta [Kursa, M. B., & Rudnicki, W. R. (2010). Feature Selection with the Boruta Package. Journal of Statistical Software, 36(11), 1–13. https://doi.org/10.18637/jss.v036.i11] отбираются предикторы для обучения моделей. Данный алгоритм является оберточным методом отбора признаков и настроен на поиск минимального оптимального набора признаков, вместо всех возможных релевантных признаков, что приводит к несмещенному и устойчивому отбору важных предикторов. Дополнительно проводится поиск параметров, рекомендуемых программой на основании математических расчетов, для оптимального управления процессом обучения модели.
Обучение и оценка производительности алгоритмов машинного обучения проводится на тренировочном наборе данных. После этого выполняется подбор параметров модели. На финальном этапе выбранная модель проверяется на тестовом наборе данных. Подходящая и проверенная модель может быть использована для неинвазивной дифференциальной диагностики БИК и АКТГ-ЭС и прогнозирования вероятности АКТГ-ЭС, выраженной в процентах, у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом.
Известно, что разные модели машинного обучения будут выявлять важные для классификации и прогнозирования признаки (переменные) в своем собственном стиле и основывать свои прогнозы на характеристиках (признаках) пациентов совершенно по-разному. Таким образом, предварительное обучение модели машинного обучения может включать различные этапы. Например, в случае линейной регрессии можно выяснить, какие признаки (переменные) принимаются моделью как важные, и какие по абсолютной величине коэффициенты присваивают им модели. Для нейронных сетей очень трудно определить важность каждой характеристики. Чтобы полностью понять, как модель машинного обучения может быть обучена и реализована, эта заявка будет описывать изобретение в контексте использования модели градиентного бустинга (Generalized Boosted Modeling, GBM). Клинические примеры расчетов приведены ниже для раскрытия характеристик данного изобретения.
Способ был разработан в результате проведенного проспективного когортного исследования пациентов с АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом, находившихся на стационарном обследовании и лечении в отделении нейроэндокринологии и остеопатий ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в период с 28.10.2015 по 29.12.2022 гг.
Критерии включения в исследование:
- Пациенты с подтвержденным АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом;
- Отсутствие визуализации аденомы гипофиза на МРТ или размеры аденомы гипофиза менее 10 мм.
Критерии исключения из исследования:
- Пациенты с другими верифицированными формами гиперкортицизма;
- Двусторонняя адреналэктомия в анамнезе;
- Прием препаратов для консервативного лечения гиперкортицизма;
- Терапия аналогами соматостатина пролонгированного действия;
- Женщины в период беременности, родов, женщины в период грудного вскармливания;
- Лица, страдающие психическими заболеваниями;
- Пациенты с неудовлетворительно заполненной медицинской документацией;
- Пациенты с отсутствием информации по анализируемым показателям (пропущенными значениями).
В соответствии с критериями включения в исследование вошло 223 пациента (163 женщины, 60 мужчин) с АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом, из них 175 пациентов с БИК, 48 больных с АКТГ-ЭС. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование, основные лабораторные параметры, измеренные в ходе обследования пациентов, и результаты сравнительного анализа представлены в таблице 1. Совокупность параметров включает антропометрические и лабораторные показатели, измеряемые при диагностике эндогенного гиперкортицизма. Все больные распределены на две группы по окончательному клиническому диагнозу.
Таблица 1. Общая характеристика и основные лабораторные показатели включенных в исследование пациентов с АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом.
Параметр | Пациенты с болезнью Иценко-Кушинга |
Пациенты с АКТГ-эктопированным синдромом | р |
Общее количество пациентов | 175 | 48 | – |
Мужчины (%) : Женщины (%) | 41 (23,4%) : 134 (76,6%) | 19 (39,6%) : 29 (60,4%) | 0,029* |
Возраст на момент заболевания, лет | 35 [27;46] (11;70) |
36,5 [28;54] (16;76) |
0,129 |
Возраст на момент включение в исследование, лет | 39 [30;50] (18;72) |
43 [31;57] (18;76) |
0,213 |
Индекс массы тела, кг/м2 | 31,1 [26,6;34,7] (18,3;57,5) |
29 [25,3;33,6] (21;48,7) |
0,148 |
Лабораторные параметры на момент установки диагноза | |||
Кортизол в крови в 23:00, нмоль/л | 660,1 [518,2;904] (93,2;1960) |
1128,5 [691,1;1412,3] (460,2;5854,8) |
<0,001* |
Кортизол в слюне 23:00, нмоль/л | 22,5 [14,7;39,3] (4,2;436) |
60,1 [35,4;117] (9,8;711,5) |
<0,001* |
Кортизол в суточной моче, нмоль/сут | 1198,4 [721;2362] (284;15196) |
3460,4 [1597,6;6994,2] (640,2;12332,25) |
<0,001* |
АКТГ в 08:00, пг/мл | 63,5 [45,5;82,1] (13,4;428,3) |
127,2 [94,2;188,3] (39,9;536,7) |
<0,001* |
АКТГ в 23:00, пг/мл | 51,5 [33,2;75,3] (8,1;208,7) |
108,6 [77,9;173,3] (38;755,6) |
<0,001* |
Минимальный уровень калия в период заболевания, ммоль/л | 4,2 [3,9;4,4] (1,6;5,1) |
3,5 [2,8;4,1] (1,6;4,9) |
<0,001* |
Малая проба с 1 мг дексаметазона | |||
Проба положительная | 1 | 0 | 0,758 |
Проба отрицательная | 173 | 48 | |
Большая проба с 8 мг дексаметазона | |||
Проба положительная | 65 | 4 | <0,001* |
Проба отрицательная | 14 | 26 | |
Визуализация аденомы на МРТ головного мозга | |||
С визуализацией аденомы | 105 | 20 | 0,031* |
Без визуализации аденомы | 68 | 27 | |
Максимальный размер аденомы на МРТ, мм | 3,5 [0,0;5,5] (0;10) |
0,0 [0,0;4,5] (0;8) |
0,551 |
МРТ не выполнялось | 2 | 1 | – |
* - p<0,05
Для построения модели дифференциальной диагностики БИК и АКТГ-ЭС и предсказания вероятности АКТГ-ЭС использованы данные выборки пациентов с АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом, сформированной из общей когорты пациентов, прошедших стационарное обследование и нейрохирургическое лечение в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России или хирургическое лечение НЭО с эктопической продукцией АКТГ в специализированном медицинском учреждении соответствующего профиля в 2015–2022 гг.
Критерии включения пациентов в выборку:
- Пациенты с проведенным нейрохирургическим лечением по поводу БИК, достигшие ремиссии заболевания и/или наличие гистологического и иммуногистохимического подтверждения диагноза;
- Пациенты с проведенным хирургическим лечением по поводу НЭО с эктопической продукцией АКТГ, достигшие ремиссии заболевания и/или наличие гистологического и иммуногистохимического подтверждения диагноза;
- Пациенты без проведенного хирургического лечения, с отсутствием градиента АКТГ центр/периферия по результатам селективного забора крови из нижних каменистых синусов, с наличием признаков НЭО по данным планарной сцинтиграфии в режиме сканирования «всего тела» и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии совмещенной с компьютерной томографией (ОФЭКТ/КТ) с 99mTc-тектротидом и/или совмещенной позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии с DOTA-конъюгированными радиофармпрепаратами (68Ga-DOTA-TATE, 68Ga-DOTA-TOC, 68Ga-DOTA-NOC).
Критерии исключения пациентов из выборки:
- Пациенты без проведенного нейрохирургического или хирургического лечения и с отсутствием гистологической верификации диагноза или признаков НЭО по данным методов лучевой и радионуклидной диагностики.
Исходно общая группа больных (n=223) случайным образом разделена на две выборки в соотношении 80%:20% – для обучения (n=179) и для тестирования моделей (n=44).
Далее был выполнен отбор наиболее информативных переменных с помощью метода случайного леса и алгоритма Boruta. В качестве потенциальных параметров рассматривались исходные клинические показатели пациентов, представленные в таблице 1. По окончании процедуры отбора каждый признак получил значение, которое выражает степень его информативности. Чем выше значение, тем ценнее этот признак для прогнозирования и классификации. В результате был получен перечень признаков, которые можно ранжировать в соответствии с их значимостью для решения задачи классификации и прогнозирования (фиг.1). Финальными переменными для классификации и прогнозирования АКТГ-ЭС отобраны:
АКТГ в крови (пг/мл) в ранние утренние часы;
Калий (ммоль/л);
Кортизол в суточной моче (нмоль/сут);
Кортизол в крови в 23:00 часа (нмоль/л);
Кортизол в слюне в 23:00 часа (нмоль/л);
Наибольший диаметр аденомы гипофиза (мм) на МРТ головного мозга.
Переменные, оказавшиеся менее релевантными, были удалены из анализа: возраст на момент заболевания, пол, индекс массы тела, визуализация аденомы гипофиза на МРТ головного мозга. Результат БДП был исключен авторами не только ввиду недостаточной релевантности, но и ввиду высокой фармакологической нагрузки для пациента (фиг. 1).
Для разработки модели прогнозирования АКТГ-ЭС среди пациентов с АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом проводилось сравнение 11 алгоритмов машинного обучения: линейный дискриминантный анализ (Linear Discriminant Analysis), логистическую регрессию (Logistic Regression), эластичная сеть (GLMNET), метод опорных векторов (SVM Radial), метод k-ближайших соседей (k-nearest neighbors, kNN), наивный байесовский классификатор (Naive Bayes), бинарное дерево решений (CART), алгоритмы дерева решений C5.0, бутстрэп-агрегирование CART (Bagged CART), случайный лес (Random Forest), градиентный бустинг (Stochastic Gradient Boosting, GBM). Результаты эффективности полученных моделей сравнивались между собой путем анализа стандартных метрик, полученных из матрицы ошибок классификации (confusion matrix): 1. Аккуратность (Accuracy); 2. Площадь под кривой операционных характеристик – ROC (Receiver Operating Characteristic curve) AUC (Area Under Curve); 3. Чувствительность (Sensitivity); 4. Специфичность (Specificity); 5. Точность (Precision); 6. Полнота (Recall); 7. F₁-мера. Основными метриками для выбора финальной модели были ROC-AUC, чувствительность и специфичность.
Тренировочный набор данных использовался для обучения моделей. Сравнение параметров эффективности прогностических моделей, полученных после применения алгоритмов машинного обучения к обучающей выборке (n=179), представлено в таблице 2.
Таблица 2. Сравнение эффективности моделей в прогнозировании АКТГ-ЭС среди пациентов с АКТГ-зависимым гиперкортицизмом
Алгоритм | Площадь под ROC-кривой (AUC) | Чувствительность, % | Специфичность, % |
Linear Discriminant Analysis | 0,820 | 95,7 | 35,9 |
Logistic Regression | 0,807 | 93,6 | 41,0 |
GLMNET | 0,840 | 96,4 | 28,2 |
SVM Radial | 0,824 | 91,4 | 51,3 |
kNN | 0,783 | 95,7 | 28,2 |
Naive Bayes | 0,856 | 95,0 | 48,7 |
CART | 0,694 | 87,3 | 48,7 |
C5.0 | 0,818 | 84,9 | 61,5 |
Bagged CART | 0,808 | 85,7 | 56,4 |
Random Forest | 0,841 | 89,3 | 51,3 |
Generalized Boosted Modeling | 0,867 | 90,0 | 56,4 |
В результате осуществления изобретения вывод о вероятности наличия у пациента АКТГ-ЭС может быть сделан с помощью модели градиентного бустинга (Generalized Boosted Modeling, GBM), продемонстрировавшей наилучшую предсказательную способность из всех обученных моделей машинного обучения по всем трем итоговым метрикам (ROC-AUC, чувствительность, специфичность).
Модель градиентного бустинга (Generalized Boosted Modeling, GBM) была обучена с финальными оптимально подобранными гиперпараметрами, представленными в таблице 3.
Таблица 3. Гиперпараметры модели градиентного бустинга (Generalized Boosted Modeling, GBM)
n.trees | interaction.depth | shrinkage | n.minobsinnode |
50 | 3 | 0,1 | 10 |
Результаты проверки точности классификации, сделанной моделью градиентного бустинга (Generalized Boosted Modeling, GBM), на тестовой выборке (n=44) представлены на фиг. 4, в таблице 4. На фиг. 2 представлена ROC-кривая для модели градиентного бустинга (Generalized Boosted Modeling, GBM), полученная на тестовой выборке.
Таблица 4. Метрики качества прогностической модели градиентного бустинга Generalized Boosted Modeling (GBM), полученные после применения к тестовой выборке
Модель | Аккуратность (Accuracy) | F1-мера | Чувствительность | Специфичность | Точность (Precision) | Полнота (Recall) | ROC-AUC |
GBM | 93,2% | 82,3% | 77,8% | 97,1% | 87,5% | 77,8% | 0,920 |
Значимость клинических признаков, определяющих точность прогнозирования для модели градиентного бустинга (Generalized Boosted Modeling, GBM), представлена на фиг.3. При анализе полученных данных выявлено, что доминирующее влияние на результирующую переменную оказывают 6 факторов, при этом к наиболее значимым параметрам относятся уровень АКТГ в ранние утренние часы, минимальное значение калия в активной стадии заболевания, уровень кортизола в суточной моче и кортизола в крови в 23:00 часа. Меньшее влияние оказывают показатели свободного кортизола в слюне, собранной в 23:00 часа, и наибольший диаметр аденомы гипофиза по результатам МРТ головного мозга (фиг.3).
Заявляемый способ может представляет собой инструмент для поддержки принятия врачебных решений. На выходе врач получает вероятность наличия у пациента АКТГ-ЭС, выраженную в процентах. Низкая вероятность АКТГ-ЭС свидетельствует в пользу БИК. На основании полученных результатов врач определяет тактику дальнейшего лечения пациента.
Для доказательства возможности реализации заявленного назначения и достижения указанного технического результата приводим следующие клинические примеры.
Клинический пример 1
Пациент С., 38 лет, поступил в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Результаты обследования пациента С. в стационаре представлены в таблице 5. По данным МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием – диффузная неоднородность структуры аденогипофиза, убедительных данных за микроаденому гипофиза не получено.
Таблица 5. Результаты обследований пациента С.
Параметр | Значение |
АКТГ в крови в 08:00, пг/мл | 82,4 |
Кортизол в крови в 23:00, нмоль/л | 653,2 |
Кортизол в слюне в 23:00, нмоль/л | 52,7 |
Кортизол в суточной моче, нмоль/сут | 2538,4 |
Калий, ммоль/л | 3,7 |
Наибольший диаметр аденомы гипофиза по данным МРТ головного мозга, мм | 0 |
Согласно расчету модели, у данного пациента вероятность АКТГ-ЭС составляет 11%, то есть в данном случае модель позволяет сделать вывод в пользу наличия у пациента С. БИК и исключить необходимость проведения дополнительных инструментальных методов диагностики с целью поиска источника гиперпродукции АКТГ (НЭО).
Для подтверждения полученного с помощью разработанного способа вывода мы сравнили результаты гистологического и иммуногистохимического исследований удаленной опухолевой ткани гипофиза. Гистологическое заключение: аденома гипофиза из базофильных клеток. Иммуногистохимическое заключение: плотно-гранулированная кортикотропинома. Таким образом, заключения, сделанные на основании разработанного способа и результатов патоморфологического исследования, совпали.
Клинический пример 2
Пациентка О., 32 года, поступила в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Результаты обследования пациентки О. в стационаре представлены в таблице 6. По данным МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием – микроаденома гипофиза, размерами 5,5х4 мм.
Таблица 6. Результаты обследований пациентки О.
Параметр | Значение |
АКТГ в крови в 08:00, пг/мл | 133,9 |
Кортизол в крови в 23:00, нмоль/л | 809 |
Кортизол в слюне в 23:00, нмоль/л | 47,08 |
Кортизол в суточной моче, нмоль/сут | 5542 |
Калий, ммоль/л | 4,06 |
Наибольший диаметр аденомы гипофиза по данным МРТ головного мозга, мм | 5,5 |
Согласно расчету модели, у данной пациентки вероятность АКТГ-ЭС составляет 62%, что привело к необходимости проведения пациентке О. дополнительных инструментальных методов диагностики с целью локализации источника эктопической гиперпродукции АКТГ. По результатам МСКТ органов грудной клетки выявлено образование в S4 правого легкого, размерами 7,5х5 мм. При проведении соматостатин-рецепторной сцинтиграфии, совмещенной с ОФЭКТ/КТ, с 99mTc-Тектротидом, – аналогичное образование в S4 правого легкого с признаками повышенной фиксации 99mTc-Тектротида.
Для подтверждения полученного с помощью разработанного способа вывода мы сравнили результаты гистологического и иммуногистохимического исследований удаленной опухолевой ткани легкого. Гистологическое заключение: типичный карциноид легкого. Иммуногистохимическое заключение: в клетках опухоли очаговая экспрессия АКТГ. Таким образом, заключения, сделанные на основании разработанного способа и результатов патоморфологического исследования, совпали.
Клинический пример 3
Пациентка Д., 20 лет, поступила в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Результаты обследования пациентки Д. в стационаре представлены в таблице 7. По данным МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием – микроаденома гипофиза, размерами 2х3 мм.
Таблица 7. Результаты обследований пациентки Д.
Параметр | Значение |
АКТГ в крови в 08:00, пг/мл | 68,7 |
Кортизол в крови в 23:00, нмоль/л | 686,9 |
Кортизол в слюне в 23:00, нмоль/л | 7,76 |
Кортизол в суточной моче, нмоль/сут | 2656,8 |
Калий, ммоль/л | 4,3 |
Наибольший диаметр аденомы гипофиза по данным МРТ головного мозга, мм | 3 |
Согласно расчету модели, у данной пациентки вероятность АКТГ-ЭС составляет 2%, то есть в данном случае модель позволяет сделать однозначный вывод в пользу наличия у пациентки Д. БИК и направить пациентку на нейрохирургическое лечение без необходимости проведения пациентке Д. дополнительных инструментальных методов диагностики с целью поиска источника гиперпродукции АКТГ (НЭО).
Для подтверждения полученного с помощью разработанного способа вывода мы сравнили результаты гистологического и иммуногистохимического исследований удаленной опухолевой ткани гипофиза. Гистологическое заключение: аденома гипофиза из базофильных и оксифильных клеток. Иммуногистохимическое заключение: плотно-гранулированная кортикотропинома. Таким образом, заключения, сделанные на основании разработанного способа и результатов патоморфологического исследования, совпали.
Claims (3)
1. Способ определения вероятности АКТГ-эктопированного синдрома (АКТГ-ЭС) у пациентов c АКТГ-зависимым эндогенным гиперкортицизмом, включающий определение комплекса диагностически значимых показателей: уровень АКТГ в крови утром (пг/мл), уровень калия в крови (ммоль/л), уровень свободного кортизола в суточной моче (нмоль/сут), уровень кортизола в крови вечером (нмоль/л), уровень кортизола в образце слюны, собранной вечером (нмоль/л), наибольший диаметр аденомы гипофиза (мм), после чего совокупность полученных значений обрабатывают с использованием классификационной модели, обученной для определения вероятности наличия у пациента АКТГ-ЭС, выраженной в процентах.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве классификационной модели используют модель градиентного бустинга - Generalized Boosted Modeling, GBM.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что определение наибольшего диаметра аденомы гипофиза проводят с помощью МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2814146C1 true RU2814146C1 (ru) | 2024-02-22 |
Family
ID=
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017127448A1 (en) * | 2016-01-19 | 2017-07-27 | Corcept Therapeutics, Inc. | Differential diagnosis of ectopic cushing's syndrome |
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017127448A1 (en) * | 2016-01-19 | 2017-07-27 | Corcept Therapeutics, Inc. | Differential diagnosis of ectopic cushing's syndrome |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
LYU X. et al. Machine learning models for differential diagnosis of Cushing's disease and ectopic ACTH secretion syndrome. Endocrine. 2023, 80(3), p.639-646. * |
ДЕДОВ И.И. и др. Эндокринология. Изд-во Литтерра, 2015, стр.1-356. ЕРШОВА Е.В. и др. АКТГ-эктопированный синдром у пациента без верифицированной опухоли. Ожирение и метаболизм. 2018, 15(3), стр.59-64. MOHIB O. et al. An ectopic Cushing's syndrome as a cause of severe refractory hypokalemia in the ICU. Acta Clin Belg. 2021, 76(5), p.373-378. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11037070B2 (en) | Diagnostic test planning using machine learning techniques | |
US7606405B2 (en) | Dynamic tumor diagnostic and treatment system | |
US8929625B2 (en) | Method and device for side-effect prognosis and monitoring | |
JP2013513845A (ja) | 画像の医療データ及び非画像の医療データの両者の連続的な記憶及び統合された分析のための診断技術 | |
JP2014506150A5 (ru) | ||
US11335464B2 (en) | Integrated precision medicine by combining quantitative imaging techniques with quantitative genomics for improved decision making | |
Williams et al. | The incidence of postoperative hyponatremia and associated neurological sequelae in children with intracranial neoplasms | |
WO2006119340A2 (en) | Dynamic tumor diagnostic and treatment system | |
Lee et al. | Early identified risk factors and their predictive performance of brain death in out-of-hospital cardiac arrest survivors | |
Usuku et al. | Usefulness of relative apical longitudinal strain index to predict positive 99mTc‐Labeled pyrophosphate scintigraphy findings in advanced‐age patients with suspected transthyretin amyloid cardiomyopathy | |
Saeed et al. | MGMT promoter methylation status prediction using MRI scans? An extensive experimental evaluation of deep learning models | |
RU2814146C1 (ru) | Способ определения вероятности актг-эктопированного синдрома у пациентов c актг-зависимым эндогенным гиперкортицизмом | |
Luo et al. | Prognosis prediction of uveal melanoma after plaque brachytherapy based on ultrasound with machine learning | |
Oermann et al. | Longitudinal deep neural networks for assessing metastatic brain cancer on a massive open benchmark. | |
EP2730922B1 (en) | Method and system for detecting lymphosarcoma in cats using biomarkers | |
RU2457788C1 (ru) | Способ диагностики симптоматической артериальной гипертензии у больных с инциденталомами надпочечников | |
US20230346288A1 (en) | Systems and Methods for Evaluating Cardiovascular Disease Risks | |
CN114927216A (zh) | 基于人工智能的黑素瘤患者pd-1治疗疗效预测方法及系统 | |
Barison et al. | Applications of Artificial Intelligence in Amyloidosis | |
Ahmad et al. | Performance of Risk Models to Predict Mortality Risk for Patients with Heart Failure: Evaluation in an Integrated Health System | |
Praveen et al. | Statistical Feature Analysis and Machine Learning based Classification of Lower Back Pain Using Thermal Images | |
Suh et al. | Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy Risk Evaluation in a Cohort of Patients With Heart Failure | |
Manoochehry et al. | Evaluation of the role of inflammatory blood markers in predicting the pathological response after neoadjuvant chemoradiation in patients with locally advanced rectal cancer | |
Alotaibi et al. | The Diagnostic Accuracy And Clinical Utility Of Radiomics In Oncology Imaging | |
Galldiks et al. | OTHR-14. TREATMENT MONITORING OF IMMUNOTHERAPY AND TARGETED THERAPY USING FET PET IN PATIENTS WITH MELANOMA AND LUNG CANCER BRAIN METASTASES: INITIAL EXPERIENCES |