RU2813348C1 - 2,2'-hydroxy- and 2,2'-thio-bis(n-(2,3,4-trimethoxybenzyl)ethan-1-amines) with cardiotropic activity - Google Patents
2,2'-hydroxy- and 2,2'-thio-bis(n-(2,3,4-trimethoxybenzyl)ethan-1-amines) with cardiotropic activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2813348C1 RU2813348C1 RU2023111849A RU2023111849A RU2813348C1 RU 2813348 C1 RU2813348 C1 RU 2813348C1 RU 2023111849 A RU2023111849 A RU 2023111849A RU 2023111849 A RU2023111849 A RU 2023111849A RU 2813348 C1 RU2813348 C1 RU 2813348C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compounds
- trimethoxybenzyl
- ethan
- animals
- alm
- Prior art date
Links
- 230000001426 cardiotropic effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- -1 N-(2,3,4-trimethoxybenzyl)ethan-1-amines Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 39
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 11
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 7
- 208000037998 chronic venous disease Diseases 0.000 description 7
- GTRQCTQDPIUIMX-PHFVEKHWSA-N dfu5rin74y Chemical compound Cl.O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45[C@H]6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 GTRQCTQDPIUIMX-PHFVEKHWSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 6
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 6
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 5
- UCTUXUGXIFRVGX-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1OC UCTUXUGXIFRVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 5
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 3
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JONTXEXBTWSUKE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethylsulfanyl)ethanamine Chemical compound NCCSCCN JONTXEXBTWSUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000001536 pro-arrhythmogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001272178 Glires Species 0.000 description 1
- 208000013875 Heart injury Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 238000001295 Levene's test Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 208000031662 Noncommunicable disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011869 Shapiro-Wilk test Methods 0.000 description 1
- 206010058145 Subendocardial ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010042602 Supraventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 231100000605 Toxicity Class Toxicity 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003126 arrythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005961 cardioprotection Effects 0.000 description 1
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Область, к которой относится изобретениеField to which the invention relates
Изобретение относится к области биологически активных соединений, конкретно к 2,2'-окси- и 2,2'-тио-бис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-аминам) общей формулы (I)The invention relates to the field of biologically active compounds, specifically to 2,2'-oxy- and 2,2'-thio-bis(N-(2,3,4-trimethoxybenzyl)ethane-1-amines) of general formula (I)
где X может быть атомами кислорода или серы, а также к физиологически приемлемым солям соединений I с органическими и неорганическими кислотами общей формулы (II) или I * 2НА, где НА - органические и неорганические физиологически приемлемые кислоты.where X can be oxygen or sulfur atoms, as well as physiologically acceptable salts of compounds I with organic and inorganic acids of general formula (II) or I * 2HA, where HA are organic and inorganic physiologically acceptable acids.
Исследования показали, что заявляемые соединения обладают кардиотропной активностью.Studies have shown that the claimed compounds have cardiotropic activity.
Предпосылки изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти во всем мире. По данным ВОЗ в 2019 году от ССЗ умерло примерно 17,9 миллиона человек, что составляет 32% во всеобщей структуре летальности. Из этих смертей 85% были вызваны инфарктами и инсультами. Из 17 миллионов преждевременных смертей (в возрасте до 70 лет) от неинфекционных заболеваний в 2019 году 38% были вызваны ССЗ ["World Health Organization: Cardiovascular diseases (CVDs)," can be found under https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds), 2021.; A. Shaito, D. Т. B. Thuan, H. T. Phu, Т. H. D. Nguyen, H. Hasan, S. Halabi, S. Abdelhady, G. K. Nasrallah, A. H. Eid, G. Pintus, Front. Pharmacol. 2020,11, 422.].Cardiovascular diseases (CVDs) are the leading cause of death worldwide. According to WHO, approximately 17.9 million people died from CVD in 2019, accounting for 32% of the total mortality rate. Of these deaths, 85% were caused by heart attacks and strokes. Of the 17 million premature deaths (under 70 years of age) from noncommunicable diseases in 2019, 38% were caused by CVDs ["World Health Organization: Cardiovascular diseases (CVDs)," can be found under https://www.who.int/ en/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds), 2021.; A. Shaito, D. T. B. Thuan, H. T. Phu, T. H. D. Nguyen, H. Hasan, S. Halabi, S. Abdelhady, G. K. Nasrallah, A. H. Eid, G. Pintus, Front. Pharmacol. 2020,11, 422.].
Пандемия C0VID-19 внесла существенный дополнительный вклад в распространенность и тяжесть течения ССЗ. Больные с сопутствующими ССЗ относятся к особо уязвимой когорте, отличающейся тяжелым течением COVID-19 и высокой госпитальной летальностью. Имеются доказательства формирования вызванной COVID-19 сердечно-сосудистой патологии de novo, названной острым COVID-19-ассоциированным сердечно-сосудистым синдромом, выраженным в различных видах аритмии, миокардитах, острых кардиальных повреждениях и тромботических осложнений [N.S.Hendren, М.Н. Drazner, В. Bozkurt, L.T. Cooper. Circulation. 2020; 141 (23): 1903-1914.].The C0VID-19 pandemic has made a significant additional contribution to the prevalence and severity of CVD. Patients with concomitant CVD are a particularly vulnerable cohort, characterized by a severe course of COVID-19 and high hospital mortality. There is evidence of the formation of de novo cardiovascular pathology caused by COVID-19, called acute COVID-19-associated cardiovascular syndrome, expressed in various types of arrhythmia, myocarditis, acute cardiac injuries and thrombotic complications [N.S.Hendren, M.N. Drazner, V. Bozkurt, L.T. Cooper. Circulation. 2020; 141 (23): 1903-1914].
Практически с начала 20 века осуществляется поиск средств для лечения ССЗ. Результатом этих исследований стал огромный ряд препаратов различных классов. Многие из них успешно применяются уже в течение десятилетий и остаются незаменимыми и на сегодняшний день. Тем не менее, потребность в конструировании и создании новых средств для лечения ССЗ остается по-прежнему. Большое количество современных кардиозащитных препаратов ограничено в клиническом применении из-за их многочисленных побочных эффектов, например, таких как потенциальные проаритмические эффекты. Имеется целый ряд препаратов, использовавшихся в клинической практике, которые были отозваны вследствие высоких рисков применения [P. P. Nánási, Е. Pueyo, L. Virág, Front. Pharmacol. 2020, 11, 1116.].Almost since the beginning of the 20th century, the search for drugs for the treatment of CVD has been carried out. The result of these studies was a huge range of drugs of various classes. Many of them have been successfully used for decades and remain indispensable today. However, the need for the design and creation of new agents for the treatment of CVD remains. A large number of current cardioprotective drugs are limited in clinical use due to their numerous side effects, such as potential proarrhythmic effects. There are a number of drugs used in clinical practice that have been recalled due to high risks of use [P. P. Nánási, E. Pueyo, L. Virág, Front. Pharmacol. 2020, 11, 1116.].
Одна из современных концепций разработки эффективных и безопасных кардиопротекторных средств заключается в том, что такие препараты должны иметь мультитаргетный механизм действия [S. М. Davidson, P. Ferdinandy, I. Andreadou, Н. Е. Botker, G. Heusch, В. Ibáñez, М. Ovize, R. Schulz, D. M. Yellon, D. J. Hausenloy, D. Garcia-Dorado, J. Am. Coll. Cardiol. 2019, 73, 89; M. Barman, J. Atr. Fibrillation 2015, 8, 1091; S. Polak, M. K. Pugsley, N. Stockbridge, C. Garnett, B. Wiśniowska, AAPS J. 2015, 77, 1025; L. Song, Z. Zhang, L. Hu, P. Zhang, Z. Cao, Z. Liu, P. Zhang, J. Ma, Front. Physiol. 2020, 11, 978]. Эта концепция находится в прямом соответствии с «мультитаргетным подходом к кардиопротекции», развиваемым в современном сообществе кардиологов [D. J. Hausenloy, D. Garcia-Dorado, Н. Е. Botker, S. М. Davidson, J. Downey, F. В. Engel, R. Jennings, S. Lecour, J. Leor, R. Madonna, M. Ovize, C. Perrino, F. Prunier, R. Schulz, J. P. G. Sluijter, L. W. Van Laake, J. Vinten-Johansen, D. M. Yellon, K. Ytrehus, G. Heusch, P. Ferdinandy, Cardiovasc. Res. 2017, 113, 564; S. M. Davidson, P. Ferdinandy, I. Andreadou, H. E. Botker, G. Heusch, B. Ibáñez, M. Ovize, R. Schulz, D. M. Yellon, D. J. Hausenloy, D. Garcia-Dorado, J. Am. Coll. Cardiol. 2019, 73, 89; S. Der Sarkissian, H. Aceros, P. M. Williams, C. Scalabrini, M. Borie, N. Noiseux, Br. J. Pharmacol. 2020, 177, 3378.].One of the modern concepts for the development of effective and safe cardioprotective drugs is that such drugs must have a multi-target mechanism of action [S. M. Davidson, P. Ferdinandy, I. Andreadou, N. E. Botker, G. Heusch, V. Ibáñez, M. Ovize, R. Schulz, D. M. Yellon, D. J. Hausenloy, D. Garcia-Dorado, J. Am. Coll. Cardiol. 2019, 73, 89; M. Barman, J. Atr. Fibrillation 2015, 8, 1091; S. Polak, M. K. Pugsley, N. Stockbridge, C. Garnett, B. Wiśniowska, AAPS J. 2015, 77, 1025; L. Song, Z. Zhang, L. Hu, P. Zhang, Z. Cao, Z. Liu, P. Zhang, J. Ma, Front. Physiol. 2020, 11, 978]. This concept is in direct accordance with the “multi-target approach to cardioprotection” being developed in the modern cardiology community [D. J. Hausenloy, D. Garcia-Dorado, N. E. Botker, S. M. Davidson, J. Downey, F. B. Engel, R. Jennings, S. Lecour, J. Leor, R. Madonna, M. Ovize, C. Perrino, F. Prunier, R. Schulz, J. P. G. Sluijter, L. W. Van Laake, J. Vinten-Johansen, D. M. Yellon, K. Ytrehus, G. Heusch, P. Ferdinandy, Cardiovasc. Res. 2017, 113, 564; S. M. Davidson, P. Ferdinandy, I. Andreadou, H. E. Botker, G. Heusch, B. Ibáñez, M. Ovize, R. Schulz, D. M. Yellon, D. J. Hausenloy, D. Garcia-Dorado, J. Am. Coll. Cardiol. 2019, 73, 89; S. Der Sarkissian, H. Aceros, P. M. Williams, C. Scalabrini, M. Borie, N. Noiseux, Br. J. Pharmacol. 2020, 177, 3378.].
Действительно, многие стратегии кардиопротекции, основывавшиеся на использовании одноцелевого подхода, потерпели неудачу в клинических условиях, в то время как мультитаргетный подход, направленный на более чем одну молекулярную мишень или внутриклеточный сигнальный путь, заявил себя как более эффективная стратегия лечения ССЗ, особенно в случае наличия сопутствующих заболеваний. «Мультитаргетный эффект» может быть достигнут либо с помощью одной активной молекулы с комплексным механизмом действия [S. Der Sarkissian, Н. Aceros, P. М. Williams, С.Scalabrini, М. Borie, N. Noiseux, Br. J. Pharmacol. 2020, 177, 3378.], либо комбинацией соединений с разными механизмами действия [D. J. Hausenloy, D. Garcia-Dorado, Н. Е. Botker, S. М. Davidson, J. Downey, F. В. Engel, R. Jennings, S. Lecour, J. Leor, R. Madonna, M. Ovize, C. Perrino, F. Prunier, R. Schulz, J. P. G. Sluijter, L. W. Van Laake, J. Vinten-Johansen, D. M. Yellon, K. Ytrehus, G. Heusch, P. Ferdinandy, Cardiovasc. Res. 2017, 711, 564].Indeed, many cardioprotection strategies based on a single-target approach have failed in the clinical setting, while a multi-target approach targeting more than one molecular target or intracellular signaling pathway has emerged as a more effective strategy for the treatment of CVD, especially when concomitant diseases. A “multi-target effect” can be achieved either using a single active molecule with a complex mechanism of action [S. Der Sarkissian, N. Aceros, P. M. Williams, S. Scalabrini, M. Borie, N. Noiseux, Br. J. Pharmacol. 2020, 177, 3378.], or a combination of compounds with different mechanisms of action [D. J. Hausenloy, D. Garcia-Dorado, N. E. Botker, S. M. Davidson, J. Downey, F. B. Engel, R. Jennings, S. Lecour, J. Leor, R. Madonna, M. Ovize, C. Perrino, F. Prunier, R. Schulz, J. P. G. Sluijter, L. W. Van Laake, J. Vinten-Johansen, D. M. Yellon, K. Ytrehus, G. Heusch, P. Ferdinandy, Cardiovasc. Res. 2017, 711, 564].
Использование мультитаргетного подхода особенно актуально при разработке кардиопротекторных средств в группе блокаторов ионных каналов, что в первую очередь связано с тем, что потенциал действия (ПД) кардиомиоцитов является результатом сложного взаимодействия между большим количеством входящих и исходящих ионных токов. В частности, в то время как широко известно, что селективные ингибиторы hERG-каналов имеют высокий риск проаритмического действия, взаимодействие лекарств с входящим натриевым и кальциевым ионным током может сбалансировать эффект ингибирования исходящего калиевого тока и, следовательно, может ограничить вызванные селективной блокадой hERG-каналов негативные эффекты. [R. L. Martin, J. S. McDermott, H. J. Salmen, J. Palmatier, B. F. Cox, G. A. Gintant, J. Cardiovasc. Pharmacol. 2004, 43, 369.; G. R. Mirams, Y. Cui, A. Sher, M. Fink, J. Cooper, В. M. Heath, N. C. McMahon, D. J. Gavaghan, D. Noble, Cardiovasc. Res. 2011, 91, 53].The use of a multitarget approach is especially relevant when developing cardioprotective agents in the group of ion channel blockers, which is primarily due to the fact that the action potential (AP) of cardiomyocytes is the result of a complex interaction between a large number of incoming and outgoing ion currents. In particular, while selective hERG channel inhibitors are widely known to have a high risk of proarrhythmic effects, the interaction of drugs with influent sodium and calcium ion currents may counterbalance the effect of outgoing potassium current inhibition and therefore may limit the effects of selective hERG channel blockade. negative effects. [R. L. Martin, J. S. McDermott, H. J. Salmen, J. Palmatier, B. F. Cox, G. A. Gintant, J. Cardiovasc. Pharmacol. 2004, 43, 369.; G. R. Mirams, Y. Cui, A. Sher, M. Fink, J. Cooper, V. M. Heath, N. C. McMahon, D. J. Gavaghan, D. Noble, Cardiovasc. Res. 2011, 91, 53].
Анализ современных и ранее используемых клинически эффективных лекарственных средств для лечения ССЗ, веществ с антиаритмической, противоишемической и другими видами кардиопротекторной активности в доклинических исследованиях, а также молекул, продемонстрировавших свой потенциал in vitro по отношению к различным мишеням, вовлеченным в механизмы кардиопротекторного действия, позволил нам выделить отдельную обширную группу соединений, соответствующих обобщенной фармакофорной модели [G.V. Mokrov. Arch.Pharm., 2022, 355, е2100428]. Эта модель имеет следующую структуру: молекула активного соединения содержит два ароматических цикла, соединенные линкером (Фигура). Длина и структура линкера широко варьируются (5-15 связей), при этом в подавляющем большинстве случаев линкер содержит один или несколько гетероатомов.Analysis of current and previously used clinically effective drugs for the treatment of CVD, substances with antiarrhythmic, anti-ischemic and other types of cardioprotective activity in preclinical studies, as well as molecules that have demonstrated their potential in vitro in relation to various targets involved in the mechanisms of cardioprotective action, allowed us identify a separate large group of compounds corresponding to the generalized pharmacophore model [G.V. Mokrov. Arch.Pharm., 2022, 355, e2100428]. This model has the following structure: the active compound molecule contains two aromatic rings connected by a linker (Figure). Linker length and structure vary widely (5-15 bonds), with the vast majority of linkers containing one or more heteroatoms.
В основу настоящего изобретения положена задача получения новых соединений с высокой антиаритмической и антиишемической эффективностью и большой широтой терапевтического действия, с целью создания препарата для лечения нарушений сердечного ритма. С использованием выявленной фармакофорной модели в настоящем изобретении нами были сконструированы новые молекулы, потенциально обладающие кардиопротекторными свойствами: 2,2'-окси- и 2,2'-тио-бис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амины) I и их соли II.The present invention is based on the task of obtaining new compounds with high antiarrhythmic and anti-ischemic efficacy and a large breadth of therapeutic action, with the aim of creating a drug for the treatment of cardiac arrhythmias. Using the identified pharmacophore model in the present invention, we designed new molecules that potentially have cardioprotective properties: 2,2'-hydroxy- and 2,2'-thio-bis(N-(2,3,4-trimethoxybenzyl)ethane-1 -amines) I and their salts II.
Наиболее близкими прототипами новых соединений по химическому строению являются производные бис(метоксибензиламиноалкил)аминов [С.Б. Середенин, Г.В. Мокров, С.А. Крыжановский, А.М. Лихошерстов, В.Н. Столярук, М.Б. Вититнова, И.Б. Цорин, Т.А. Гудашева, А.В. Сорокина, А.Д. Дурнев, В.П. Жердев, К.В. Алексеев. Патент РФ №2624438 (2017)]. Заявляемые соединения отличаются от известных веществ общей структуры I и II центральным гетероатомом в линкере, связывающем ароматические группы.The closest prototypes of new compounds in chemical structure are derivatives of bis(methoxybenzylaminoalkyl)amines [S.B. Seredenin, G.V. Mokrov, S.A. Kryzhanovsky, A.M. Likhosherstov, V.N. Stolyaruk, M.B. Vititnova, I.B. Tsorin, T.A. Gudasheva, A.V. Sorokina, A.D. Durnev, V.P. Zherdev, K.V. Alekseev. RF Patent No. 2624438 (2017)]. The inventive compounds differ from known substances of general structure I and II in the central heteroatom in the linker connecting aromatic groups.
Соединения I (2,2'-оксибис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амин), 2,2'-тиобис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амин)), и их соли II, обладающие кардиотропными свойствами, а также синтез указанных соединений и солей, являются объектом притязаний настоящего изобретения.Compounds I (2,2'-oxybis(N-(2,3,4-trimethoxybenzyl)ethane-1-amine), 2,2'-thiobis(N-(2,3,4-trimethoxybenzyl)ethane-1- amine)), and their salts II, having cardiotropic properties, as well as the synthesis of these compounds and salts, are the object of the claims of the present invention.
Технический результатTechnical result
Техническим результатом настоящего изобретения является получение новых соединений I (2,2'-оксибис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амин), 2,2'-тиобис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амин), и их солей II, расширение арсенала средств, способных эффективно предотвращать нарушения ритма сердца и ишемических нарушений сердца при помощи солей 2,2'-окси- и 2,2'-тио-бис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-аминов) общей формулы II. Соединения общей формулы I и II в специальной и патентной литературе не описаны. В качестве примеров соединений формулы II настоящего изобретения без ограничений этими примерами объема притязаний, можно назвать следующие:The technical result of the present invention is the production of new compounds I (2,2'-oxybis(N-(2,3,4-trimethoxybenzyl)ethane-1-amine), 2,2'-thiobis(N-(2,3,4 -trimethoxybenzyl)ethane-1-amine), and their salts II, expanding the arsenal of agents that can effectively prevent cardiac arrhythmias and ischemic heart disorders using salts 2,2'-oxy- and 2,2'-thio-bis(N -(2,3,4-trimethoxybenzyl)ethan-1-amines) of general formula II. Compounds of general formula I and II are not described in the specialized and patent literature. As examples of compounds of formula II of the present invention, without limitation by these examples of the scope of claims, you can name the following:
дигидрохлорид 2,2'-оксибис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амина) (IIa, АЛМ-863),2,2'-oxybis(N-(2,3,4-trimethoxybenzyl)ethan-1-amine) dihydrochloride (IIa, ALM-863),
дигидрохлорид 2,2'-тиобис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амина) (IIб, АЛМ-867)2,2'-thiobis(N-(2,3,4-trimethoxybenzyl)ethan-1-amine) dihydrochloride (IIb, ALM-867)
Соединения общей формулы I и II можно получить согласно общей схеме, по примеру синтеза дигидрохлоридов соединений I:Compounds of general formula I and II can be prepared according to the general scheme, following the example of the synthesis of dihydrochlorides of compounds I:
2,2'-оксибис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амин) (Ia) может быть получен путем каталитического гидрирования продуктов взаимодействия 2,3,4-триметоксибензальдегида с 2,2'-оксибис(этан-1-амином) в соотношении 2,1:1, соответственно, в растворах низших спиртов с использованием катализаторов гидрирования, например, палладий на угле.2,2'-oxybis(N-(2,3,4-trimethoxybenzyl)ethane-1-amine) (Ia) can be obtained by catalytic hydrogenation of the reaction products of 2,3,4-trimethoxybenzaldehyde with 2,2'-oxybis( ethan-1-amine) in a ratio of 2.1:1, respectively, in solutions of lower alcohols using hydrogenation catalysts, for example, palladium on carbon.
2,2'-тиобис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амин) (I6) может быть получен путем восстановления продуктов взаимодействия 2,3,4-триметоксибензальдегида с 2,2'-тиобис(этан-1-амином) в соотношении 2,1:1, соответственно, в растворах низших спиртов с использованием комплексных гидридов, например, цианборгидрида натрия.2,2'-thiobis(N-(2,3,4-trimethoxybenzyl)ethane-1-amine) (I6) can be obtained by reducing the reaction products of 2,3,4-trimethoxybenzaldehyde with 2,2'-thiobis(ethane -1-amine) in a ratio of 2.1:1, respectively, in solutions of lower alcohols using complex hydrides, for example, sodium cyanoborohydride.
Для получения гидрохлоридов II 2,2'-окси- и 2,2'-тио-бис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амины) (I) вводят во взаимодействие с соляной кислотой.To obtain hydrochlorides II, 2,2'-hydroxy- and 2,2'-thio-bis(N-(2,3,4-trimethoxybenzyl)ethane-1-amines) (I) are reacted with hydrochloric acid.
Соединения I представляют собой густые масла растворимые в органических растворителях. Дигидрохлориды (II) представляют собой высокоплавкие белые кристаллические вещества, хорошо растворимые в воде и нерастворимые в эфирах, например диэтиловом эфире, и ароматических растворителях, например, бензоле, толуоле.Compounds I are thick oils soluble in organic solvents. Dihydrochlorides (II) are high-melting white crystalline substances, highly soluble in water and insoluble in ethers, such as diethyl ether, and aromatic solvents, such as benzene, toluene.
Строение веществ общей формулы I и II подтверждено данными спектров ЯМР1Н, а их чистота - данными элементного анализа.The structure of substances of general formula I and II is confirmed by 1 H NMR spectra, and their purity is confirmed by elemental analysis data.
Пример 1: Дигидрохлорид 2,2'-оксибис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амина) (IIa, АЛМ-863).Example 1: 2,2'-oxybis(N-(2,3,4-trimethoxybenzyl)ethan-1-amine) dihydrochloride (IIa, ALM-863).
Раствор 8,63 г (44 ммоль) 2,3,4-триметоксибензальдегида и 2,1 г (20 ммоль) 2,2'-оксибис(этан-1-амина) в 70 мл спирта выдерживают в течении 1 часа при комнатной температуре. К раствору прибавляют 0,7 г палладиевого катализатора (PdO/C, 10% Pd) и гидрируют при перемешивании при атмосферном давлении и комнатной температуре до полного поглощения водорода. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют в 70 мл ацетона, и к раствору прибавляют концентрированную соляную кислоту до кислой реакции. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси ацетон-диэтиловый эфир (1:1) и высушивают.Выход 47%. Т. пл. 67-73°С (с разл.). Спектр ЯМРlН (DMSO, δ, м.д., J/Гц): 3.02 и 3.74 (оба м, 8 Н, ((СН2)2)2O); 3.76, 3.81, 3.88 (три с, по 6 Н, 6 ОМе); 4.07 (с, 4 Н, 2 CH2Ar); 6.84 и 7.40 (оба д, по 2 Н, 4 ArH, J3=8.7); 9.49 (уш.с, 2 Н, 2 NH).A solution of 8.63 g (44 mmol) of 2,3,4-trimethoxybenzaldehyde and 2.1 g (20 mmol) of 2,2'-oxybis(ethane-1-amine) in 70 ml of alcohol is kept for 1 hour at room temperature . 0.7 g of palladium catalyst (PdO/C, 10% Pd) is added to the solution and hydrogenated with stirring at atmospheric pressure and room temperature until hydrogen is completely absorbed. The catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness. The residue is dissolved in 70 ml of acetone, and concentrated hydrochloric acid is added to the solution until the reaction is acidic. The precipitate is filtered off and recrystallized from a mixture of acetone and diethyl ether (1:1) and dried. Yield 47%. T. pl. 67-73°C (with decomposition). NMR spectrum l H (DMSO, δ, ppm, J/Hz): 3.02 and 3.74 (both m, 8 H, ((CH 2 ) 2 ) 2 O); 3.76, 3.81, 3.88 (three s, 6 H each, 6 OMe); 4.07 (s, 4 H, 2 CH 2 Ar); 6.84 and 7.40 (both d, 2 H each, 4 ArH, J 3 = 8.7); 9.49 (br.s, 2 H, 2 NH).
Пример 2: Дигидрохлорид 2,2'-тиобис(N-(2,3,4-триметоксибензил)этан-1-амина) (IIб, АЛМ-867).Example 2: 2,2'-thiobis(N-(2,3,4-trimethoxybenzyl)ethan-1-amine) dihydrochloride (IIb, ALM-867).
Растворяют 2,4 г (20 ммоль) 2,2'-тиобис(этиламина) в 40 мл метанола при перемешивании на магнитной мешалке и добавляют 8,63 г (44 ммоль) 2,3,4-триметоксибензальдегида. Смесь охлаждают до 0°С, добавляют 2 мл ледяной уксусной кислоты и порциями 5 г NaBH3CN. Спустя 4 ч добавляют еще 2 г 2,3,4-триметоксибензальдегида и оставляют перемешиваться на сутки при комнатной температуре. Затем раствор упаривают на роторном испарителе, остаток растворяют в 100 мл этилацетата и промывают 100 мл воды в делительной воронке. Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют 50 мл этилацетата. Объединенные экстракты высушивают безводным Na2SO4, отфильтровывают осушитель и упаривают на роторном испарителе. Полученный остаток разбавляют водой, подкисляют HCl до рН 1 и экстрагируют 3 раза по 50 мл этилацетата. Водный слой доводят поташом до рН 8-9 и снова экстрагируют 3 раза по 50 мл этилацетата. Органический слой высушивают безводным Na2SO4, отфильтровывают осушитель и упаривают на роторном испарителе, получая 12 г светло-желтого масла. Полученное вещество растворяют в 50 мл ацетона, нагревают до кипения и приливают концентрированную HCl до рН 1, охлаждают до комнатной температуры и выдерживают 3 суток при -10°С. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодным ацетоном и перекристаллизовывают из изопропилового спирта с добавлением воды. Выход - 1,5 г (15,6%). Белый порошок. Т. пл. 193-194°С (с разл) (из изопропанола). Спектр ЯМР1Н (DMSO, δ, м.д.): Спектр ЯМР1Н (DMSO, δ, м.д., J/Гц): 2.94-2.97 (м, 4Н, 2CH2-S), 3.11 (уш.с, 4 Н, 2CH2-N); 3.76, 3.81, 3.88 (три с, по 6Н, 6ОМе), 4.06 (с, 4Н, 2СН2-Ar), 6.86 (д, J=8.7, 2Н, Наг-5,5'), 7.33 (д, J=8.7, 2Н, Har-6,6'), 9.45 (уш. с, 4Н, 2NH2 +).Dissolve 2.4 g (20 mmol) of 2,2'-thiobis(ethylamine) in 40 ml of methanol with magnetic stirring and add 8.63 g (44 mmol) of 2,3,4-trimethoxybenzaldehyde. The mixture is cooled to 0°C, 2 ml of glacial acetic acid and 5 g of NaBH 3 CN are added in portions. After 4 hours, another 2 g of 2,3,4-trimethoxybenzaldehyde is added and left to stir for a day at room temperature. The solution is then evaporated on a rotary evaporator, the residue is dissolved in 100 ml of ethyl acetate and washed with 100 ml of water in a separating funnel. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with 50 ml of ethyl acetate. The combined extracts are dried over anhydrous Na 2 SO 4 , the desiccant is filtered off and evaporated on a rotary evaporator. The resulting residue is diluted with water, acidified with HCl to pH 1 and extracted with 3 times 50 ml of ethyl acetate. The aqueous layer is adjusted with potash to pH 8-9 and again extracted 3 times with 50 ml of ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 , the desiccant was filtered off and rotary evaporated to give 12 g of a light yellow oil. The resulting substance is dissolved in 50 ml of acetone, heated to boiling and concentrated HCl is added to pH 1, cooled to room temperature and kept for 3 days at -10°C. The precipitate that forms is filtered off, washed with cold acetone and recrystallized from isopropyl alcohol with the addition of water. Yield - 1.5 g (15.6%). White powder. T. pl. 193-194°C (with decomposition) (from isopropanol). 1H NMR spectrum (DMSO, δ, ppm): 1H NMR spectrum (DMSO, δ, ppm, J/Hz): 2.94-2.97 (m, 4H, 2CH 2 -S), 3.11 ( br.s, 4 N, 2CH 2 -N); 3.76, 3.81, 3.88 (three s, 6H, 6OMe), 4.06 (s, 4H, 2CH 2 -Ar), 6.86 (d, J=8.7, 2H, H ag -5.5'), 7.33 (d, J=8.7, 2H, H ar -6.6'), 9.45 (br. s, 4H, 2NH 2 + ).
Фармакологические свойства заявляемых соединенийPharmacological properties of the claimed compounds
ЖивотныеAnimals
Животные содержались в стандартных условиях вивария ФГБНУ «НИИ фармакологи имени В.В. Закусова» при контролируемом освещении (12 ч - свет/12 ч - темнота) и постоянной температуре (+21-+23°С) со свободным доступом к воде и брикетированному корму в течение 10 суток до начала тестирования. Условия содержания животных соответствовали ГОСТ 33215-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила оборудования помещений и организации процедур» (Переиздание) и ГОСТ 33216-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами» (Переиздание). Все работы с лабораторными животными были выполнены в соответствии с общепринятыми нормами обращения с животными, на основе стандартных операционных процедур, принятых в НИИ фармакологии имении В. В. Закусова, международными правилами (European Communities Council Directive of November 24, 1986 (86/609/EEC), а также в соответствии с «Правилами работы с животными», утвержденными биоэтической комиссией ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»The animals were kept under standard conditions in the vivarium of the Federal State Budgetary Institution “Research Institute of Pharmacologists named after V.V. Zakusov" under controlled lighting (12 hours - light/12 hours - darkness) and constant temperature (+21-+23°C) with free access to water and briquetted feed for 10 days before testing. The conditions for keeping animals complied with GOST 33215-2014 “Guide to the care and maintenance of laboratory animals. Rules for equipping premises and organizing procedures" (Reissue) and GOST 33216-2014 "Guide to the maintenance and care of laboratory animals. Rules for keeping and caring for laboratory rodents and rabbits" (Reprint). All work with laboratory animals was carried out in accordance with generally accepted standards for the treatment of animals, on the basis of standard operating procedures adopted at the Research Institute of Pharmacology named after V.V. Zakusov, international rules (European Communities Council Directive of November 24, 1986 (86/609/ EEC), as well as in accordance with the “Rules for working with animals” approved by the bioethical commission of the Federal State Budgetary Institution “Research Institute of Pharmacology named after V.V. Zakusov”
Пример 3. LD50 заявляемых соединений.Example 3. LD 50 claimed compounds.
Острую токсичность (LD50) заявляемых соединений изучали в опытах на беспородных альбиносах мышах - самцах массой тела 23-28 г. Острую токсичность каждого соединения определяли в пяти различных дозах, количество животных в каждой группе - 6. Заявляемые соединения вводили внутрибрюшинно, в качестве растворителя использовали изотонический 0,9% раствор натрия хлорида для инфузий. Летальность животных в группах оценивали через 24 часа после введения заявляемых соединений. По методу Литчфилда-Вилкоксона рассчитывали LD16, LD50 и LD84 с их доверительными 95% интервалами (табл.1).The acute toxicity (LD 50 ) of the claimed compounds was studied in experiments on outbred albino male mice weighing 23-28 g. The acute toxicity of each compound was determined in five different doses, the number of animals in each group was 6. The claimed compounds were administered intraperitoneally as a solvent used isotonic 0.9% sodium chloride solution for infusion. The lethality of animals in the groups was assessed 24 hours after administration of the claimed compounds. Using the Litchfield-Wilcoxon method, LD 16 , LD 50 and LD 84 were calculated with their 95% confidence intervals (Table 1).
Как следует из полученных данных, соединения АЛМ-863 и АЛМ-867 относятся к IV классу токсичности, то есть являются малотоксичными веществами (табл.1). As follows from the data obtained, compounds ALM-863 and ALM-867 belong to toxicity class IV, that is, they are low-toxic substances (Table 1).
Пример 4. Изучение антиишемической активности заявляемых соединений на модели субэндокардиальной ишемии, вызываемой изопротеринолом.Example 4. Study of the anti-ischemic activity of the claimed compounds on a model of subendocardial ischemia caused by isoproterinol.
Эксперимент проводили на беспородных альбиносах крысах - самцах массой тела 213-274 г. Животные были рандомизированы на 6 групп: 3 контрольные группы, группы, получавшие исследуемые соединения АЛМ-863 и АЛМ-867, и группу, получавшую препарат сравнения верапамил. Количество животных в группах составляло от 8 до 14 (таблица 2).The experiment was carried out on outbred albino male rats weighing 213-274 g. The animals were randomized into 6 groups: 3 control groups, groups receiving the test compounds ALM-863 and ALM-867, and a group receiving the comparison drug verapamil. The number of animals in groups ranged from 8 to 14 (Table 2).
Животных наркотизировали уретаном (1300 мг/кг, в/б). Острую субэндокардиальную ишемию миокарда вызывали по методу, описанному S. Yamamoto с соавторами [Yamamoto S. et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002. V. 39 (2). Р. 234-241]. Для этой цели животным с помощью инъектора «Линеомат» (Россия) внутривенно (далее -в/в) со скоростью 20 мкг/кг/мин вводили неселективный агонист β-адренорецепторов изопротеренол. Об интенсивности ишемического повреждения судили по величине депрессии сегмента ST на ЭКГ (II стандартное отведение) через 5 минут от момента начала инфузии изопротеренола. В качестве регистратора использовали компьютерный электрокардиограф «Полиспектр 8/ЕХ» (Нейрософт, Россия). В качестве препарата сравнения использовался верапамил в дозе 1 мг/кг.Animals were anesthetized with urethane (1300 mg/kg, i.p.). Acute subendocardial myocardial ischemia was caused according to the method described by S. Yamamoto et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002. V. 39 (2). R. 234-241]. For this purpose, animals were injected with the non-selective β-adrenergic receptor agonist isoproterenol intravenously using a Lineomat injector (Russia) at a rate of 20 μg/kg/min. The intensity of ischemic damage was judged by the magnitude of ST segment depression on the ECG (standard lead II) 5 minutes from the start of isoproterenol infusion. A computer electrocardiograph “Polispectr 8/EX” (Neurosoft, Russia) was used as a recorder. Verapamil was used as a comparison drug at a dose of 1 mg/kg.
Все исследуемые соединения вводили внутривенно за 2 минуты до начала инфузии изопротеренола в 0,3 мл изотонического раствора натрия хлорида. Животные контрольной группы получали эквивалентный объем изотонического раствора натрия хлорида.All test compounds were administered intravenously 2 minutes before the start of the infusion of isoproterenol in 0.3 ml of isotonic sodium chloride solution. Animals in the control group received an equivalent volume of isotonic sodium chloride solution.
Полученные результаты обрабатывали статистически. Нормальность распределения оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка, гомогенность дисперсий - по критерию Левена.The results obtained were processed statistically. Normality of distribution was assessed using the Shapiro-Wilk test, homogeneity of variances - using Levene's test.
Так как результаты имели нормальное распределение и выборочные дисперсии были гомогенны, для определения значимости различий использовали однофакторный дисперсионный анализ с последующей обработкой методом множественных сравнений по Даннету. Различия считали значимыми при Р≤0,05, критерий двухсторонний. Расчетные данные выражали в виде среднего арифметического и его стандартной ошибки.Since the results were normally distributed and the sample variances were homogeneous, one-way analysis of variance followed by Dunnett's multiple comparison method was used to determine the significance of the differences. Differences were considered significant at P≤0.05, two-sided test. The calculated data were expressed as the arithmetic mean and its standard error.
Результаты изучения антиишемической активности заявленных соединений представлены в таблице 2. Как следует из полученных данных, соединения АЛМ-863 (3 мг/кг) и АЛМ-867 (3 мг/кг) при внутривенном введении проявляют статистически значимую антиишемическую активность. Следует отметить, что заявляемые соединения по своей антиишемической активности близки к эталонному для этой модели антагонисту ионов Са2+верапамилу в дозе 1 мг/кг.The results of studying the anti-ischemic activity of the claimed compounds are presented in Table 2. As follows from the data obtained, the compounds ALM-863 (3 mg/kg) and ALM-867 (3 mg/kg) exhibit statistically significant anti-ischemic activity when administered intravenously. It should be noted that the claimed compounds in their anti-ischemic activity are close to the reference Ca 2+ ion antagonist verapamil for this model at a dose of 1 mg/kg.
р - указано по отношению к контролюp - indicated in relation to control
Пример 5. Изучение антиаритмической активности заявляемых соединений на модели аконитиновой аритмии.Example 5. Study of the antiarrhythmic activity of the claimed compounds on the model of aconitine arrhythmia.
Эксперимент проводили на беспородных альбиносах крысах - самцах массой тела 197-223 г. Животные были рандомизированы на 4 группы: 2 контрольные группы и группы, получавшие исследуемые соединения АЛМ-863 и АЛМ-867. Количество животных в группах составляло от 6 до 15 (таблица 3).The experiment was carried out on outbred albino male rats weighing 197-223 g. The animals were randomized into 4 groups: 2 control groups and groups receiving the test compounds ALM-863 and ALM-867. The number of animals in groups ranged from 6 to 15 (Table 3).
Эксперименты проводили в условиях наркоза уретаном (1300 мг/кг в/б). Животным контрольной группы вводили аконитин, а животным основных групп - изучаемые соединения и аконитин. Животным основных групп за 2 минуты до инъекции аконитина в/в вводили (в 0,2-0,3 мл апирогенной воды для инъекций) исследуемые соединения. Контрольным животным по аналогичной схеме вводили 0,3 мл апирогенной воды для инъекций. Наркотизированных животных (уретан 1300 мг/кг, в/б) фиксировали в положении на спине на подогреваемом операционном столике (Kent Scientific Corporation, США). Левую бедренную вену катетеризировали для введения аконитина гидрохлорида и изучаемых соединений. Перед началом эксперимента у животных регистрировали ЭКГ (стандартные отведения, калибровочный сигнал 20 мВ, скорость записи 50 мм/сек, продолжительность записи 60 секунд). В качестве регистратора использовали компьютерный электрокардиограф «Поли-Спектр 8/В» (Россия). Затем подбирали дозу аконитина гидрохлорида, которая во всех экспериментах в пределах 1-2 минут после окончания его введения вызывает политопную предсердно-желудочковую экстрасистолию; величина подобранной дозы 30 мкг/кг.После подбора дозы аконитина гидрохлорида, во всех сериях экспериментов изучаемые соединения вводили в/в (в 0,2-0,3 мл) за 2 минуты до введения аконитина гидрохлорида. Непрерывную регистрацию ЭКГ начинали за 2 минуты до начала введения аконитина гидрохлорида или исследуемых соединений и продолжали в течение 20 минут от момента окончания в/в введения аконитина гидрохлорида. Перед началом каждой из серии экспериментов в тестовом режиме на 3-5 животных оценивали (подтверждали) ранее выбранную аритмогенную дозу аконитина гидрохлорида - 0,2 мг/кг.The experiments were carried out under urethane anesthesia (1300 mg/kg i.p.). Animals in the control group were administered aconitine, and animals in the main groups were administered the studied compounds and aconitine. Animals of the main groups were injected intravenously with the test compounds (in 0.2-0.3 ml of pyrogen-free water for injection) 2 minutes before the injection of aconitine. Control animals were administered 0.3 ml of pyrogen-free water for injection according to a similar scheme. Anesthetized animals (urethane 1300 mg/kg, i.p.) were fixed in the supine position on a heated operating table (Kent Scientific Corporation, USA). The left femoral vein was catheterized to administer aconitine hydrochloride and study compounds. Before the experiment, an ECG was recorded in the animals (standard leads, calibration signal 20 mV, recording speed 50 mm/sec, recording duration 60 seconds). A computer electrocardiograph “Poly-Spectrum 8/B” (Russia) was used as a recorder. Then a dose of aconitine hydrochloride was selected, which in all experiments causes polytopic atrioventricular extrasystole within 1-2 minutes after the end of its administration; the value of the selected dose is 30 mcg/kg. After selecting the dose of aconitine hydrochloride, in all series of experiments the studied compounds were administered intravenously (in 0.2-0.3 ml) 2 minutes before the administration of aconitine hydrochloride. Continuous ECG recording began 2 minutes before the start of the administration of aconitine hydrochloride or test compounds and continued for 20 minutes from the end of the intravenous administration of aconitine hydrochloride. Before the start of each series of experiments in test mode on 3-5 animals, the previously selected arrhythmogenic dose of aconitine hydrochloride - 0.2 mg/kg - was assessed (confirmed).
Статистическую обработку данных, измеренных в бинарной шкале, проводили с помощью метода точной вероятности Фишера с учетом множественности сравнений.Statistical processing of data measured on a binary scale was carried out using the Fisher exact probability method, taking into account multiple comparisons.
Результаты изучения антиаритмической активности представлены в таблице 3. Как следует из полученных данных, выраженную антиаритмическую активность на данной модели, патогомоничной для антиаритмиков I класса по классификации Vaughan Williams, проявляли при внутривенном введении оба соединения АЛМ-863 (3 мг/кг) и АЛМ-867 (3 мг/кг). При этом соединение АЛМ-863 полностью предотвращало нарушения ритма сердца крыс, а соединение АЛМ-867 - предотвращало нарушения в 83% случаях. Во всех используемых контрольных группах нарушения ритма наблюдались у 100% животных.The results of the study of antiarrhythmic activity are presented in Table 3. As follows from the data obtained, pronounced antiarrhythmic activity in this model, pathogonic for class I antiarrhythmics according to the Vaughan Williams classification, was exhibited when administered intravenously by both compounds ALM-863 (3 mg/kg) and ALM- 867 (3 mg/kg). At the same time, the ALM-863 compound completely prevented disturbances in the heart rhythm of rats, and the ALM-867 compound prevented disturbances in 83% of cases. In all control groups used, rhythm disturbances were observed in 100% of animals.
р - указано по отношению к контролю. В числителе указано количество животных, у которых в течение 10 минут после введения аконитина не развивались фатальные нарушения ритма, в знаменателе объем выборки.p - indicated in relation to control. The numerator indicates the number of animals that did not develop fatal rhythm disturbances within 10 minutes after the administration of aconitine; the denominator indicates the sample size.
Пример 6. Изучение антиаритмической активности заявляемых соединений на модели хлорид кальциевой аритмии.Example 6. Study of the antiarrhythmic activity of the claimed compounds on the calcium chloride arrhythmia model.
Эксперимент проводили на беспородных альбиносах крысах - самцах массой тела 230-260 г. Животные были рандомизированы на 4 группы: 2 контрольные группы и группы, получавшие исследуемые соединения АЛМ-863 и АЛМ-867. Количество животных в группах составляло от 7 до 14 (таблица 4).The experiment was carried out on outbred albino male rats weighing 230-260 g. The animals were randomized into 4 groups: 2 control groups and groups receiving the test compounds ALM-863 and ALM-867. The number of animals in groups ranged from 7 to 14 (Table 4).
Эксперимента проводили в условиях наркоза уретаном (1300 мг/кг в/б). Животные были рандомизированы в группы, количество животных в группе от 6 до 12. Животным контрольной группы вводили хлорид кальция, а животным основных групп - изучаемые соединения и хлорид кальция. Животным основных групп за 2 минуты до инъекции хлорида кальция в/в вводили (в 0,2-0,3 мл апирогенной воды для инъекций) исследуемые соединения. Контрольным животным по аналогичной схеме вводили 0,3 мл апирогенной воды для инъекций.The experiments were carried out under urethane anesthesia (1300 mg/kg i.p.). The animals were randomized into groups, the number of animals in the group from 6 to 12. Animals in the control group were administered calcium chloride, and animals in the main groups were administered the studied compounds and calcium chloride. Animals of the main groups were injected with the test compounds (in 0.2-0.3 ml of pyrogen-free water for injection) 2 minutes before the injection of calcium chloride intravenously. Control animals were administered 0.3 ml of pyrogen-free water for injection according to a similar scheme.
Наркотизированных животных (уретан 1300 мг/кг, в/б) фиксировали в положении на спине на подогреваемом операционном столике (Kent Scientific Corporation, США). Левую бедренную вену катетеризировали для введения хлорида кальция и изучаемых соединений. Перед началом эксперимента у животных регистрировали ЭКГ (стандартные отведения, калибровочный сигнал 20 мВ, скорость записи 50 мм/сек, продолжительность записи 60 секунд). В качестве регистратора использовали компьютерный электрокардиограф «Поли-Спектр 8/В» (Россия). Затем подбирали дозу хлорида кальция, которая во всех экспериментах в пределах 1-2 минут после окончания его введения вызывает фибрилляцию желудочков сердца; величина подобранной дозы - 200-250 мг/кг. После подбора дозы хлорида кальция во всех сериях экспериментов изучаемые соединения вводили в/в (в 0,2-0,3 мл апирогенной воды для инъекций) за 2 минуты до введения хлорида кальция. Непрерывную регистрацию ЭКГ начинали за 2 минуты до начала введения хлорида кальция или исследуемых соединений и продолжали в течение 20 минут от момента окончания в/в введения хлорида кальция.Anesthetized animals (urethane 1300 mg/kg, i.p.) were fixed in the supine position on a heated operating table (Kent Scientific Corporation, USA). The left femoral vein was catheterized to administer calcium chloride and study compounds. Before the experiment, an ECG was recorded in the animals (standard leads, calibration signal 20 mV, recording speed 50 mm/sec, recording duration 60 seconds). A computer electrocardiograph “Poly-Spectrum 8/B” (Russia) was used as a recorder. Then a dose of calcium chloride was selected, which in all experiments causes fibrillation of the ventricles of the heart within 1-2 minutes after the end of its administration; the selected dose is 200-250 mg/kg. After selecting the dose of calcium chloride in all series of experiments, the studied compounds were administered intravenously (in 0.2-0.3 ml of pyrogen-free water for injection) 2 minutes before the administration of calcium chloride. Continuous ECG recording began 2 minutes before the start of the administration of calcium chloride or test compounds and continued for 20 minutes from the end of the intravenous administration of calcium chloride.
Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью метода точной вероятности Фишера с учетом множественности сравнений.Statistical processing of the obtained data was carried out using the Fisher exact probability method, taking into account multiple comparisons.
Результаты изучения антиаритмической активности представлены в таблице 4. Выраженную антиаритмическую активность на хлоридкальциевой модели, патогомоничной для антиаритмиков I и IV класса по классификации Vaughan Williams, проявляло только соединение АЛМ-863 (2 мг/кг). Оно предотвращало гибель 63% животных при 100%-ной гибели животных в контрольной группе.The results of the study of antiarrhythmic activity are presented in Table 4. Only the compound ALM-863 (2 mg/kg) showed pronounced antiarrhythmic activity in the calcium chloride model, pathogonic for class I and IV antiarrhythmics according to the Vaughan Williams classification. It prevented the death of 63% of animals with 100% death of animals in the control group.
р - указано по отношению к контролю. В числителе указано количество погибших животных, в знаменателе объем выборки.p - indicated in relation to control. The numerator indicates the number of dead animals, the denominator indicates the sample size.
Описание чертежейDescription of drawings
Фигура. Обобщенная фармакофорная модель биароматических соединений, обладающих кардиопротекторными свойствами, в которых два ароматических ядра связаны линейным линкером. Символ «X» в линкере указывает на наличие в нем хотя бы одного гетероатома.Figure. A generalized pharmacophore model of biaromatic compounds with cardioprotective properties, in which two aromatic nuclei are connected by a linear linker. An "X" in a linker indicates the presence of at least one heteroatom.
Claims (7)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2813348C1 true RU2813348C1 (en) | 2024-02-12 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2624438C2 (en) * | 2014-02-17 | 2017-07-04 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Bis(metoxybenzylaminoalkyl)amines with cardiotropic activity |
| RU2791576C2 (en) * | 2021-02-09 | 2023-03-10 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Bis(alkoxybenzyl)alkandiamines with cardiotropicactivity |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2624438C2 (en) * | 2014-02-17 | 2017-07-04 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Bis(metoxybenzylaminoalkyl)amines with cardiotropic activity |
| RU2791576C2 (en) * | 2021-02-09 | 2023-03-10 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Bis(alkoxybenzyl)alkandiamines with cardiotropicactivity |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| МОКРОВ Г.В. и др., Влияние строения ароматических групп алкоксифенилтриазаалканов на их кардиотропную активность, Химико-фармацевтический журнал, 2020, Т.54, N.4, с.3-9. МОКРОВ Г.В. и др., Синтез и кардиотропная активность линейных метоксифенилтриазаалканов, Химико-фармацевтический журнал, 2019, Т.53, N.6, с.16-23. KANTOR P.F. et al, The Antianginal Drug Trimetazidine Shifts Cardiac Energy Metabolism From Fatty Acid Oxidation to Glucose Oxidation by Inhibiting Mitochondrial Long-Chain 3-Ketoacyl Coenzyme A Thiolase, Circ Res., 2000, vol.86, no.5, p.580-588. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3838900A1 (en) | 3-aryloxy-3-aryl-propylamine compound and uses thereof | |
| EP3838899A1 (en) | 3-aryloxyl-3-five-membered heteroaryl propylamine compound and use thereof | |
| CA1288102C (en) | Pyridine derivatives, their preparation and their use | |
| FI67686B (en) | PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANIMAL PRODUCTS | |
| EP0416581A1 (en) | Substituted N-benzylpiperidine amides | |
| RU2813348C1 (en) | 2,2'-hydroxy- and 2,2'-thio-bis(n-(2,3,4-trimethoxybenzyl)ethan-1-amines) with cardiotropic activity | |
| Neumeyer et al. | Aporphines. 14. Dopaminergic and antinociceptive activity of aporphine derivatives. Synthesis of 10-hydroxyaporphines and 10-hydroxy-N-propylnoraporphine | |
| CS214696B2 (en) | Method of making the 9-aminoalcylfluorenes | |
| EP3971181A1 (en) | 3-aryloxyl-3-five-membered heteroaryl propylamine compound, and crystal form and use thereof | |
| CA3140231C (en) | 3-aryloxyl-3-five-membered heteroaryl-propylamine compound, and crystal form and use thereof | |
| US4673682A (en) | Isoquinoline derivatives, pharmaceutical formulations based on these compounds and the use thereof | |
| KR100372312B1 (en) | Novel hydroximic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US3972935A (en) | Antiarrhythmic agents | |
| US3449355A (en) | 2-((3,4-dihalophenoxy)methyl)-2-imidazoline | |
| US5028616A (en) | N-benzylpiperidine amides | |
| US3988475A (en) | Phenoxyalkylamines | |
| DE2107892C3 (en) | Dibenzothiophene derivatives and drugs containing them | |
| Stout et al. | Synthesis and antiarrhythmic and parasympatholytic properties of substituted phenols. 2. Amides | |
| RU2791576C2 (en) | Bis(alkoxybenzyl)alkandiamines with cardiotropicactivity | |
| CH625234A5 (en) | ||
| RU2813347C2 (en) | Organic salts n1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-n2-{2-[(2,3,4-trimethoxybenzyl)amino]ethyl}-1,2-ethane-diamine | |
| RU2500666C2 (en) | Substituted n-[2-(1-adamantylamino)-2-oxoethyl]-n-(aminoalkyl)amides of nitrobenzoic acids | |
| LEE et al. | Piperidine derivatives. Part 1. Lobelan and related compounds | |
| US3647877A (en) | Aminopropionanilides | |
| EP0352639B1 (en) | p-Hydroxyphenone derivatives and their use |