RU2813111C2 - Pharmaceutical combination containing tno155 and ribociclib - Google Patents
Pharmaceutical combination containing tno155 and ribociclib Download PDFInfo
- Publication number
- RU2813111C2 RU2813111C2 RU2021126526A RU2021126526A RU2813111C2 RU 2813111 C2 RU2813111 C2 RU 2813111C2 RU 2021126526 A RU2021126526 A RU 2021126526A RU 2021126526 A RU2021126526 A RU 2021126526A RU 2813111 C2 RU2813111 C2 RU 2813111C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- per day
- cancer
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 99
- UCJZOKGUEJUNIO-IINYFYTJSA-N (3S,4S)-8-[6-amino-5-(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)sulfanylpyrazin-2-yl]-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amine Chemical compound C[C@@H]1OCC2(CCN(CC2)C2=CN=C(SC3=C(Cl)C(N)=NC=C3)C(N)=N2)[C@@H]1N UCJZOKGUEJUNIO-IINYFYTJSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 229950003687 ribociclib Drugs 0.000 title description 69
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 77
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 60
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 49
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 42
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 35
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 229940124297 CDK 4/6 inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 29
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 40
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 28
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 28
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 28
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 28
- 102100033019 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Human genes 0.000 description 24
- 101710116241 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 16
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 14
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- -1 2 H or D) Chemical compound 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 102000006311 Cyclin D1 Human genes 0.000 description 6
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 description 6
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 6
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 5
- 101000715943 Caenorhabditis elegans Cyclin-dependent kinase 4 homolog Proteins 0.000 description 5
- 102000003910 Cyclin D Human genes 0.000 description 5
- 108090000259 Cyclin D Proteins 0.000 description 5
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 description 5
- 208000032818 Microsatellite Instability Diseases 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000033607 mismatch repair Effects 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 102000010779 Dual Specificity Phosphatase 6 Human genes 0.000 description 4
- 108010038530 Dual Specificity Phosphatase 6 Proteins 0.000 description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 102000002727 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 description 4
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 4
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000003235 crystal violet staining Methods 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 4
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 108020000494 protein-tyrosine phosphatase Proteins 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 3
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 3
- 102000013698 Cyclin-Dependent Kinase 6 Human genes 0.000 description 3
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 101150105104 Kras gene Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 108050002653 Retinoblastoma protein Proteins 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 3
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILINPAZQNCUDMW-UHFFFAOYSA-N 8-[6-amino-5-[2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]sulfanylpyrazin-2-yl]-8-azaspiro[4.5]decan-4-amine Chemical compound NC1=C(N=CC(=N1)N1CCC2(CCCC2N)CC1)SC=1C(=NC=CC=1)C(F)(F)F ILINPAZQNCUDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000037051 Chromosomal Instability Diseases 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 2
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 2
- 238000011123 anti-EGFR therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 102200048955 rs121434569 Human genes 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 1
- 108700001666 APC Genes Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100028914 Catenin beta-1 Human genes 0.000 description 1
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 102100037859 G1/S-specific cyclin-D3 Human genes 0.000 description 1
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 1
- 101710088172 HTH-type transcriptional regulator RipA Proteins 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008051 Hereditary Nonpolyposis Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010051922 Hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101000916173 Homo sapiens Catenin beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000738559 Homo sapiens G1/S-specific cyclin-D3 Proteins 0.000 description 1
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008028 Immune checkpoint receptors Proteins 0.000 description 1
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 201000005027 Lynch syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 108010032107 Non-Receptor Type 11 Protein Tyrosine Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000007607 Non-Receptor Type 11 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101150048674 PTPN11 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 102000014400 SH2 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050003452 SH2 domains Proteins 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710204864 Tyrosine-protein phosphatase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000013814 Wnt Human genes 0.000 description 1
- 108050003627 Wnt Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940125528 allosteric inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 238000010293 colony formation assay Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N dacomitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229950002205 dacomitinib Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 1
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010983 kinetics study Methods 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- HUFOZJXAKZVRNJ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[2-[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-2-methoxyanilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=CC(N2CCN(CC2)C(C)=O)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(C(F)(F)F)C=1NC1=CC=CC(NC(=O)C=C)=C1 HUFOZJXAKZVRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 1
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 208000017058 pharyngeal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 238000011518 platinum-based chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010814 radioimmunoprecipitation assay Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229950009855 rociletinib Drugs 0.000 description 1
- 102200006532 rs112445441 Human genes 0.000 description 1
- 102200006539 rs121913529 Human genes 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000011450 sequencing therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000000107 tumor biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES
[0001] Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей TNO155 и рибоциклиб; фармацевтическим композициям, содержащим их; и способам применения таких комбинаций и композиций в лечении или предупреждении состояний, при которых ингибирование SHP2 в сочетании с ингибированием CDK4/6 является полезным, например, в лечении форм рака.[0001] The present invention relates to a pharmaceutical combination containing TNO155 and ribociclib; pharmaceutical compositions containing them; and methods of using such combinations and compositions in the treatment or prevention of conditions in which SHP2 inhibition in combination with CDK4/6 inhibition is beneficial, for example, in the treatment of forms of cancer.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯBACKGROUND OF THE INVENTION
[0001] TNO155 представляет собой пероральный биодоступный аллостерический ингибитор домена Src homology-2, содержащий протеинтирозинфосфатазу-2 (SHP2, кодируемый геном PTPN11), который преобразует сигналы от активированных рецепторов тирозинкиназ (RTK) в нисходящие сигнальные пути, включая путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). SHP2 также имеет отношение к иммунной контрольной точке и передаче сигналов рецептора цитокинов. Для TNO155 продемонстрирована эффективность в отношении широкого диапазона RTK-зависимых линий раковых клеток человека и ксенотрансплантатов опухолей in vivo. [0001] TNO155 is an orally bioavailable allosteric inhibitor of Src homology-2 domain containing protein tyrosine phosphatase-2 (SHP2, encoded by the PTPN11 gene), which transduces signals from activated receptor tyrosine kinases (RTKs) into downstream signaling pathways, including the mitogen-activated protein kinase pathway ( MAPK). SHP2 is also related to immune checkpoint and cytokine receptor signaling. TNO155 has demonstrated efficacy against a wide range of RTK-dependent human cancer cell lines and tumor xenografts in vivo .
[0002] Белки циклина D имеют решающее значение в делении раковых клеток и образуют комплекс с протеинкиназами CDK4 и CDK6, способствуя активации G1 путем гиперфосфорилирования и активации белка ретинобластомы (pRb). Рибоциклиб ингибирует специфическое для CDK4/6 фосфорилирование pRb, останавливая тем самым клеточный цикл в фазе G1. Циклин D1 является эффектором передачи нисходящих сигналов мутантного EGFR и других RTK, что позволяет предположить, что ось циклина D1-CDK4/6 играет важную роль в пролиферации нисходящих RTK. [0002] Cyclin D proteins are critical in cancer cell division and form a complex with the protein kinases CDK4 and CDK6, promoting G1 activation by hyperphosphorylation and activation of retinoblastoma protein (pRb). Ribociclib inhibits CDK4/6-specific phosphorylation of pRb, thereby arresting the cell cycle in G1 phase. Cyclin D1 is an effector of mutant EGFR and other RTK downstream signaling, suggesting that the cyclin D1-CDK4/6 axis plays an important role in the proliferation of downstream RTKs.
[0003] Комбинация TNO155 и рибоциклиба по настоящему изобретению демонстрирует повышенную эффективность по сравнению с одним отдельным средством в лечении плоскоклеточной карциномы пищевода или головы и шеи; колоректального рака, рака яичника, рака поджелудочной железы или немелкоклеточного рака легкого и почечно-клеточной карциномы.[0003] The combination of TNO155 and ribociclib of the present invention demonstrates increased efficacy compared with one single agent in the treatment of squamous cell carcinoma of the esophagus or head and neck; colorectal cancer, ovarian cancer, pancreatic or non-small cell lung cancer and renal cell carcinoma.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯBRIEF DESCRIPTION OF THE PRESENT INVENTION
[0004] Настоящее изобретение представляет фармацевтическую комбинацию, содержащую[0004] The present invention provides a pharmaceutical combination containing
[0005] (а) ингибитор SHP2, выбранный из (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амина (TNO155) или его фармацевтически приемлемой соли, характеризующиеся структурой[0005] (a) an SHP2 inhibitor selected from (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2-yl)-3 -methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-4-amine (TNO155) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized by the structure
; и ; And
8-(6-амино-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин или его фармацевтически приемлемую соль, характеризующийся структурой 8-(6-amino-5-((2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)thio)pyrazin-2-yl)-8-azaspiro[4.5]decane-1-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized by the structure
; и ; And
[0006] (b) 7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид (рибоциклиб) или его фармацевтически приемлемую соль, характеризующаяся структурой [0006] (b) 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 6-carboxamide (ribociclib) or a pharmaceutically acceptable salt thereof characterized by the structure
. .
[0007] Комбинации TNO155 или его фармацевтически приемлемой соли и рибоциклиба или его фармацевтически приемлемой соли также будут называться в данном документе "комбинацией по настоящему изобретению".[0007] Combinations of TNO155 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and ribociclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof will also be referred to herein as a “combination of the present invention.”
[0008] В другом варианте осуществления комбинации по настоящему изобретению TNO155 или его фармацевтически приемлемая соль и рибоциклиб или его фармацевтически приемлемая соль находятся в одном составе.[0008] In another embodiment of the combination of the present invention, TNO155 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and ribociclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof are in the same formulation.
[0009] В другом варианте осуществления комбинации по настоящему изобретению TNO155 или его фармацевтически приемлемая соль и рибоциклиб или его фармацевтически приемлемая соль находятся в отдельных составах.[0009] In another embodiment, the combinations of the present invention TNO155 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and ribociclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof are in separate formulations.
[0010] В другом варианте осуществления комбинация по настоящему изобретению предназначена для одновременного или последовательного (в любом порядке) введения.[0010] In another embodiment, the combination of the present invention is intended for simultaneous or sequential (in any order) administration.
[0011] В другом варианте осуществления представлен способ лечения или предупреждения рака у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение субъекту терапевтически эффективного количества комбинации по настоящему изобретению.[0011] In another embodiment, a method of treating or preventing cancer in a subject in need thereof is provided, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a combination of the present invention.
[0012] В дополнительном варианте осуществления способа рак выбран из плоскоклеточной карциномы пищевода или головы и шеи; колоректального рака, рака яичника, рака поджелудочной железы или немелкоклеточного рака легкого и почечно-клеточной карциномы.[0012] In a further embodiment of the method, the cancer is selected from squamous cell carcinoma of the esophagus or head and neck; colorectal cancer, ovarian cancer, pancreatic or non-small cell lung cancer and renal cell carcinoma.
[0013] В другом варианте осуществления способа рак выбран из рака прямой кишки, рака яичника, рака поджелудочной железы и немелкоклеточного рака легкого.[0013] In another embodiment of the method, the cancer is selected from colorectal cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, and non-small cell lung cancer.
[0014] В следующем осуществления способа рак представляет собой почечно-клеточную карциному.[0014] In a further embodiment of the method, the cancer is renal cell carcinoma.
[0015] В дополнительном варианте осуществления комбинация по настоящему изобретению предусмотрена для применения в изготовлении лекарственного препарата для лечения рака, выбранного из плоскоклеточной карциномы пищевода или головы и шеи; колоректального рака, рака яичника, рака поджелудочной железы или немелкоклеточного рака легкого и почечно-клеточной карциномы.[0015] In a further embodiment, the combination of the present invention is provided for use in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer selected from squamous cell carcinoma of the esophagus or head and neck; colorectal cancer, ovarian cancer, pancreatic or non-small cell lung cancer and renal cell carcinoma.
[0016] В другом варианте осуществления представлена фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по настоящему изобретению.[0016] In another embodiment, a pharmaceutical composition containing a combination of the present invention is provided.
[0017] В дополнительном варианте осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.[0017] In a further embodiment, the pharmaceutical composition further comprises one or more pharmaceutically acceptable excipients.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВBRIEF DESCRIPTION OF GRAPHIC MATERIALS
[0018] Фигура 1: комбинация in vitro обеспечивает преимущества TNO155 и рибоциклиба в клетках NSCLC с EGFRmut.[0018] Figure 1: In vitro combination provides benefits of TNO155 and ribociclib in EGFR mut NSCLC cells.
[0019] Фигура 2: предупреждение индуцированного рибоциклибом накопления циклина D1 TNO155 в клетках NSCLC с EGFRmut.[0019] Figure 2: Prevention of ribociclib-induced accumulation of cyclin D1 TNO155 in EGFR mut NSCLC cells.
[0020] Фигура 3: преимущества комбинации SHP2i (TNO155 и LWS391) и рибоциклиба в клеточных линиях NSCLC и CRC.[0020] Figure 3: Benefits of the combination of SHP2i (TNO155 and LWS391) and ribociclib in NSCLC and CRC cell lines.
[0021] Фигура 4: TNO155 и рибоциклиб более эффективны, чем любое отдельное средство при множественных показаниях в исследовании PTX.[0021] Figure 4: TNO155 and ribociclib are more effective than either single agent across multiple indications in the PTX study.
ОпределенияDefinitions
[0022] Общие термины, применяемые выше и далее в данном документе, предпочтительно имеют следующие значения в контексте данного изобретения, если не указано иное, где более общие термины, используемые где-либо еще, независимо друг от друга могут быть заменены на более конкретные определения или оставаться без изменения, определяя таким образом более подробные варианты осуществления настоящего изобретения. [0022] The general terms used above and hereinafter preferably have the following meanings in the context of this invention, unless otherwise indicated, where more general terms used elsewhere may independently be replaced by more specific definitions or remain unchanged, thereby defining more detailed embodiments of the present invention.
[0023] Используемые в данном документе термины "субъект" или "пациент" предназначены для включения животных, которые могут быть подвержены раку или любому нарушению, прямо или опосредовано включающему рак, или страдать от него. Примеры субъектов включают млекопитающих, например, людей, человекообразных обезьян, обезьян, собак, коров, лошадей, свиней, овец, коз, кошек, мышей, кроликов, крыс и трансгенных животных, отличных от человека. В одном варианте осуществления субъектом является человек, например, человек, страдающий от рака, с риском развития рака или потенциально способный страдать от форм рака.[0023] As used herein, the terms “subject” or “patient” are intended to include animals that may be susceptible to or suffer from cancer or any disorder directly or indirectly involving cancer. Examples of subjects include mammals, such as humans, apes, monkeys, dogs, cows, horses, pigs, sheep, goats, cats, mice, rabbits, rats and non-human transgenic animals. In one embodiment, the subject is a person, for example, a person suffering from cancer, at risk of developing cancer, or potentially suffering from forms of cancer.
[0024] Термины "осуществление лечения" или "лечение", используемые в данном документе, предусматривают лечение, облегчающее, уменьшающее или ослабляющее по меньшей мере один симптом у субъекта или обеспечивающее эффект задержки прогрессирования заболевания. Например, лечение может заключаться в снижении интенсивности одного или нескольких симптомов нарушения или полном устранении нарушения, такого как рак. В пределах значения настоящего изобретения термин "лечить" также означает приостановку, задержку наступления (т. е. периода до клинического проявления заболевания) и/или снижение риска развития или обострения заболевания. [0024] The terms “treating” or “treatment” as used herein include a treatment that alleviates, reduces, or ameliorates at least one symptom in a subject or has the effect of delaying the progression of a disease. For example, treatment may involve reducing the intensity of one or more symptoms of a disorder or completely eliminating a disorder such as cancer. Within the meaning of the present invention, the term “treat” also means stopping, delaying the onset (ie, the period before clinical manifestation of a disease) and/or reducing the risk of developing or exacerbating a disease.
[0025] Термины "содержащий" и "включающий" используются в данном документе в открытом и неограничивающем смысле, если не указано иное.[0025] The terms “comprising” and “including” are used herein in an open and non-limiting sense unless otherwise indicated.
[0026] Формы ед. числа и подобные формы в контексте описания настоящего изобретения (в частности, в контексте нижеследующей формулы изобретения), следует истолковывать с охватом как формы ед. числа, так и формы мн. числа, если в данном документе не указано иное или нет явного противоречия по контексту. Если форма мн. числа используется для соединений, солей и т. п., то это также означает одно соединение, соль или т. п.[0026] Unit forms. numbers and similar forms in the context of the description of the present invention (in particular, in the context of the following claims), should be construed to cover the unit forms. numbers and plural forms. numbers unless otherwise stated herein or unless the context clearly contradicts them. If the form is plural. numbers are used for compounds, salts, etc., then it also means one compound, salt, or the like.
[0027] Термины "комбинированная терапия" или "в комбинации с" относятся к введению двух или более терапевтических средств для лечения состояния или нарушения, описанных в настоящем изобретении (например, рака). Такое введение охватывает совместное введение этих терапевтических средств практически одновременно, например, в одной капсуле, имеющей фиксированное соотношение активных ингредиентов. В качестве альтернативы такое введение охватывает совместное введение в многоместных или в отдельных контейнерах (например, капсулы, порошки и жидкости) для каждого активного ингредиента. Порошки и/или жидкости можно ресуспендировать или разбавить до требуемой дозы перед введением. Кроме того, такое введение также охватывает применение каждого типа терапевтического средства последовательно, при этом примерно в одно и то же время, либо в разные моменты времени. Так или иначе схема лечения будет обеспечивать благоприятные эффекты комбинации лекарственных средств при лечении состояний или нарушений, описанных в данном документе.[0027] The terms “combination therapy” or “in combination with” refer to the administration of two or more therapeutic agents to treat a condition or disorder described in the present invention (eg, cancer). Such administration involves the co-administration of these therapeutic agents substantially simultaneously, for example, in a single capsule having a fixed ratio of active ingredients. Alternatively, such administration includes co-administration in multiple or separate containers (eg, capsules, powders and liquids) for each active ingredient. Powders and/or liquids may be resuspended or diluted to the required dose prior to administration. In addition, such administration also covers the administration of each type of therapeutic agent sequentially, either at approximately the same time or at different points in time. Either way, the treatment regimen will provide the beneficial effects of the drug combination in treating the conditions or disorders described herein.
[0028] Комбинированная терапия может обеспечивать "синергизм" и оказаться "синергической", т. e. эффект, достигаемый при совместном применении активных ингредиентов, превышает сумму эффектов, которые являются результатом применения соединений по отдельности. Синергический эффект может достигаться, если активные ингредиенты (1) составлены вместе и вводятся или доставляются одновременно в виде комбинированного состава с однократной дозой; (2) доставляются по очереди или параллельно как отдельные составы или (3) применяется какой-либо другой режим. При доставке в качестве чередующейся терапии синергический эффект может достигаться, в случае если соединения вводят или доставляют последовательно, например, посредством различных инъекций в отдельных шприцах. Как правило, во время чередующейся терапии эффективные дозы каждого активного ингредиента вводят последовательно, т. е. серийно, тогда как при комбинированной терапии эффективные дозы двух или более активных ингредиентов вводят совместно.[0028] Combination therapy may provide "synergism" and appear to be "synergistic", i.e. the effect achieved by using the active ingredients together exceeds the sum of the effects that result from using the compounds separately. A synergistic effect can be achieved if the active ingredients (1) are formulated together and administered or delivered simultaneously as a single-dose combination formulation; (2) delivered in sequence or in parallel as separate trains, or (3) some other mode is used. When delivered as sequential therapy, a synergistic effect may be achieved if the compounds are administered or delivered sequentially, e.g. through various injections in separate syringes. Typically, during alternating therapy, effective doses of each active ingredient are administered sequentially, i.e. serially, whereas in combination therapy, effective doses of two or more active ingredients are administered together.
[0029] Используемый в данном документе термин "фармацевтическая комбинация" относится либо к фиксированной комбинации в одной единичной лекарственной форме, либо к нефиксированной комбинации или набору из частей для комбинированного введения, где два или более терапевтических средств можно вводить независимо в одно и то же время или по отдельности через промежутки времени, особенно в случае, если эти промежутки времени обеспечивают возможность проявления партнерами по комбинации кооперативного, например, синергического эффекта.[0029] As used herein, the term "pharmaceutical combination" refers to either a fixed combination in one unit dosage form, or a non-fixed combination or set of parts for combined administration, where two or more therapeutic agents can be administered independently at the same time or separately at intervals of time, especially if these intervals provide an opportunity for the partners in the combination to exhibit cooperativeness, e.g. synergistic effect.
[0030] Используемый в данном документе термин "синергетический эффект" относится к действию двух терапевтических средств, таких как, например, соединение TNO155 в качестве ингибитора SHP2 и рибоциклиб в качестве ингибитора CDK4/6, вызывающих эффект, например, замедления прогрессирования клинической симптоматики пролиферативного заболевания, в частности рака, или его симптомов, который сильнее простого суммирования эффектов каждого лекарственного средства, вводимого отдельно. Синергетический эффект может быть рассчитан, например, с применением подходящих способов, таких как сигмовидное уравнение Emax (Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), уравнение аддитивности Loewe (Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) и уравнение медианного эффекта (Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)). Каждое из уравнений, указанных выше, можно использовать в отношении экспериментальных данных, чтобы cгенерировать соответствующий график, способный помочь в оценке эффектов комбинации лекарственных средств. Соответствующими графиками, ассоциированными с уравнениями, указанными выше, являются кривая концентрация-эффект, кривая изоболограммы и кривая показателя аддитивности, соответственно.[0030] As used herein, the term “synergistic effect” refers to the action of two therapeutic agents, such as, for example, TNO155 as an SHP2 inhibitor and ribociclib as a CDK4/6 inhibitor, causing the effect of, for example, slowing the progression of clinical symptoms of a proliferative disease , in particular cancer, or its symptoms, which is stronger than the simple summation of the effects of each drug administered separately. The synergistic effect can be calculated, for example, using suitable methods such as the Emax sigmoid equation (Holford, N.H.G. and Scheiner, L.B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), the Loewe additivity equation (Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) and the median effect equation (Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)). Each of the equations above can be used against experimental data to generate a corresponding graph that can help evaluate the effects of a drug combination. The corresponding graphs associated with the equations above are the concentration-effect curve, isobologram curve, and additivity curve, respectively.
[0031] Комбинация TNO155 и рибоциклиба по настоящему изобретению также предназначена для представления немеченых форм, а также меченых изотопами форм соединений. Меченые изотопами соединения содержат один или несколько атомов, замененных атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в TNO155 и рибоциклиб, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода и хлора, например, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 35S, 36Cl. Настоящее изобретение включает меченые изотопами TNO155 и рибоциклиб, например, в котором присутствуют радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14C, или нерадиоактивные изотопы, такие как 2H и 13C. Меченые изотопами TNO155 и рибоциклиб полезны в исследованиях метаболизма (с 14C), исследованиях кинетики реакций (например, с 2H или 3H), в методиках обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая исследования распределения лекарств или субстратов в тканях, или в радиотерапии пациентов. Изотопно меченые соединения по настоящему изобретению, как правило, можно получать с помощью традиционных методик, известных специалистам в данной области, или с помощью способов, аналогичных способам, описанным в сопутствующих примерах, с использованием подходящих изотопно меченых реагентов.[0031] The combination of TNO155 and ribociclib of the present invention is also intended to provide unlabeled forms as well as isotopically labeled forms of the compounds. Isotopically labeled compounds contain one or more atoms replaced by an atom having a selected atomic mass or mass number. Examples of isotopes that may be included in TNO155 and ribociclib include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen and chlorine, for example, 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 35 S, 36 Cl. The present invention includes isotope-labeled TNO155 and ribociclib, for example, which contains radioactive isotopes such as 3 H and 14 C, or non-radioactive isotopes such as 2 H and 13 C. Isotopically labeled TNO155 and ribociclib are useful in metabolism studies (with 14 C ), reaction kinetics studies (for example, with 2H or 3H ), detection or imaging techniques such as positron emission tomography (PET) or single photon emission computed tomography (SPECT), including studies of the distribution of drugs or substrates in tissues, or in radiotherapy of patients. The isotopically labeled compounds of the present invention can generally be prepared using conventional techniques known to those skilled in the art or by methods similar to those described in the accompanying examples using suitable isotopically labeled reagents.
[0032] Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности дейтерием (т. е. 2H или D), может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, что обусловлено более высокой метаболической стабильностью, например, увеличение периода полувыведения in vivo, или снижение требований в отношении дозировки, или улучшение терапевтического индекса. Следует понимать, что дейтерий в данном контексте рассматривается как заместитель либо TNO155, либо рибоциклиба. Концентрация такого более тяжелого изотопа, в частности дейтерия, может определяться коэффициентом изотопного обогащения. Используемый в данном документе термин "коэффициент изотопного обогащения" означает соотношение между содержанием изотопа и распространенностью в природе указанного изотопа. Если заместитель в TNO155 или рибоциклибе обозначен как дейтерий, то такое соединение характеризуется коэффициентом изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия, составляющим по меньшей мере 3500 (введение 52,5% дейтерия по каждому обозначенному атому дейтерия), по меньшей мере 4000 (введение 60% дейтерия), по меньшей мере 4500 (введение 67,5% дейтерия), по меньшей мере 5000 (введение 75% дейтерия), по меньшей мере 5500 (введение 82,5% дейтерия), по меньшей мере 6000 (введение 90% дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (введение 95% дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (введение 97% дейтерия), по меньшей мере 6600 (введение 99% дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (введение 99,5% дейтерия).[0032] In addition, substitution with heavier isotopes, particularly deuterium (i.e., 2 H or D), may provide certain therapeutic benefits due to greater metabolic stability, such as increased half-life in vivo, or reduced requirements for regarding dosage, or improvement of the therapeutic index. It should be understood that deuterium in this context is considered to be a substitute for either TNO155 or ribociclib. The concentration of such a heavier isotope, in particular deuterium, can be determined by the isotope enrichment factor. As used herein, the term "isotopic enrichment factor" means the relationship between the abundance of an isotope and the natural occurrence of that isotope. If a substituent in TNO155 or ribociclib is designated as deuterium, then such compound has an isotopic enrichment factor for each designated deuterium atom of at least 3500 (52.5% deuterium insertion for each designated deuterium atom), at least 4000 (60% insertion deuterium), at least 4500 (67.5% deuterium injection), at least 5000 (75% deuterium injection), at least 5500 (82.5% deuterium injection), at least 6000 (90% deuterium injection) , at least 6333.3 (95% deuterium injection), at least 6466.7 (97% deuterium injection), at least 6600 (99% deuterium injection) or at least 6633.3 (99.5% injection deuterium).
Описание предпочтительных вариантов осуществленияDescription of Preferred Embodiments
[0033] TNO155 представляет собой исследуемое средство, которое представляет собой низкомолекулярный ингибитор активности SHP2, доступный при пероральном введении. SHP2 передает нисходящие сигналы активированных RTK. В доклинических моделях зависимость опухоли от RTK предсказывает зависимость от SHP2.[0033] TNO155 is an investigational agent that is a small molecule inhibitor of SHP2 activity available orally. SHP2 transmits downstream signals of activated RTKs. In preclinical models, tumor dependence on RTK predicts dependence on SHP2.
[0034] В одном варианте осуществления представлен способ лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации со вторым терапевтическим средством.[0034] In one embodiment, a method of treating cancer is provided, comprising administering to a subject in need thereof a pharmaceutical composition comprising (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-chloropyridine-4 -yl)thio)pyrazin-2-yl)-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-4-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with a second therapeutic agent.
[0035] В дополнительном варианте осуществления рак выбран из плоскоклеточной карциномы пищевода или головы и шеи; колоректального рака, рака яичника, рака поджелудочной железы или немелкоклеточного рака легкого и почечно-клеточной карциномы.[0035] In a further embodiment, the cancer is selected from squamous cell carcinoma of the esophagus or head and neck; colorectal cancer, ovarian cancer, pancreatic or non-small cell lung cancer and renal cell carcinoma.
[0036] В дополнительном варианте осуществления рак представляет собой рак пищевода.[0036] In a further embodiment, the cancer is esophageal cancer.
[0037] В дополнительном варианте осуществления рак представляет собой плоскоклеточную карциному головы и шеи.[0037] In a further embodiment, the cancer is squamous cell carcinoma of the head and neck.
[0038] В дополнительном варианте осуществления рак представляет собой колоректальный рак.[0038] In a further embodiment, the cancer is colorectal cancer.
[0039] В дополнительном варианте осуществления рак представляет собой рак яичника.[0039] In a further embodiment, the cancer is ovarian cancer.
[0040] В дополнительном варианте осуществления рак представляет собой рак поджелудочной железы.[0040] In a further embodiment, the cancer is pancreatic cancer.
[0041] В дополнительном варианте осуществления рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.[0041] In a further embodiment, the cancer is non-small cell lung cancer.
[0042] В следующем осуществления рак представляет собой почечно-клеточную карциному.[0042] In another embodiment, the cancer is renal cell carcinoma.
[0043] В дополнительном варианте осуществления (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин или его фармацевтически приемлемую соль и второе терапевтическое средство вводят одновременно, по отдельности или в течение некоторого периода времени.[0043] In a further embodiment, (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2-yl)-3-methyl-2 -oxa-8-azaspiro[4.5]decane-4-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the second therapeutic agent is administered simultaneously, separately or over a period of time.
[0044] В дополнительном варианте осуществления (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амина или его фармацевтически приемлемой соли, вводимое субъекту, нуждающемуся в этом, является эффективным для лечения рака.[0044] In a further embodiment, (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2-yl)-3-methyl-2 -oxa-8-azaspiro[4.5]decane-4-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, administered to a subject in need thereof is effective for treating cancer.
[0045] В дополнительном варианте осуществления способ включает второе терапевтическое средство.[0045] In a further embodiment, the method includes a second therapeutic agent.
[0046] В дополнительном варианте осуществления количество (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амина или его фармацевтически приемлемой соли и второго терапевтического средства, вводимое субъекту, нуждающемуся в этом, является эффективным для лечения рака.[0046] In a further embodiment, the amount of (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2-yl)-3-methyl- 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-4-amine or pharmaceutical thereof an acceptable salt and a second therapeutic agent administered to a subject in need thereof is effective for treating cancer.
[0047] В дополнительном варианте осуществления второе терапевтическое средство представляет собой ингибитор CDK4/6.[0047] In a further embodiment, the second therapeutic agent is a CDK4/6 inhibitor.
[0048] В дополнительном варианте осуществления ингибитор CDK4/6 представляет собой 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.[0048] In a further embodiment, the CDK4/6 inhibitor is 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2 ,3-d]pyrimidine-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0049] В дополнительном варианте осуществления (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин вводят перорально в дозе, составляющей приблизительно 1,5 мг в сутки, или 3 мг в сутки, или 6 мг в сутки, или 10 мг в сутки, или 20 мг в сутки, или 30 мг в сутки, или 40 мг в сутки, или 50 мг в сутки, или 60 мг в сутки, или 70 мг в сутки, или 80 мг в сутки, или 90 мг в сутки, или 100 мг в сутки.[0049] Additionally implementation of (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2-yl)-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro [4.5]decane-4-amine is administered orally at a dose of approximately 1.5 mg per day, or 3 mg per day, or 6 mg per day, or 10 mg per day, or 20 mg per day, or 30 mg per day. day, or 40 mg per day, or 50 mg per day, or 60 mg per day, or 70 mg per day, or 80 mg per day, or 90 mg per day, or 100 mg per day.
[0050] В дополнительном варианте осуществления (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин вводят перорально в суточной дозе 20 мг в 21-дневном цикле состоящем из 2 недель приема лекарственного средства с последующим перерывом в приеме лекарственного средства на 1 неделю.[0050] In a further embodiment, (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2-yl)-3-methyl-2 -oxa-8-azaspiro[4.5]decane-4-amine is administered orally at a daily dose of 20 mg in a 21-day cycle consisting of 2 weeks of taking the drug followed by a break in taking the drug for 1 week.
[0051] В дополнительном варианте осуществления 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид вводят перорально в дозе, составляющей приблизительно 100 мг в сутки, или 200 мг в сутки, или 300 мг в сутки, или 400 мг в сутки, или 500 мг в сутки, или 600 мг в сутки.[0051] In a further embodiment, 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -6-carboxamide is administered orally at a dose of approximately 100 mg per day, or 200 mg per day, or 300 mg per day, or 400 mg per day, or 500 mg per day, or 600 mg per day.
[0052] В дополнительном варианте осуществления 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид вводят перорально в количестве 200 мг в течение 21 дня.[0052] In a further embodiment, 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -6-carboxamide is administered orally in an amount of 200 mg for 21 days.
[0053] В дополнительном варианте осуществления 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид вводят перорально в количестве 300 мг в течение 21 дня с последующим перерывом в лечении на 7 дней.[0053] In a further embodiment, 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -6-carboxamide is administered orally in an amount of 300 mg for 21 days, followed by a break in treatment for 7 days.
[0054] В дополнительном варианте осуществления 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид вводят перорально в количестве 600 мг в течение 21 дня с последующим перерывом в лечении на 7 дней.[0054] In a further embodiment, 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -6-carboxamide is administered orally in an amount of 600 mg for 21 days, followed by a break in treatment for 7 days.
[0055] В другом варианте осуществления представлен способ лечения рака, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амина перорально в дозе, составляющей приблизительно 1,5 мг в сутки, или 3 мг в сутки, или 6 мг в сутки, или 10 мг в сутки, или 20 мг в сутки, или 30 мг в сутки, или 40 мг в сутки, или 50 мг в сутки, или 60 мг в сутки, или 70 мг в сутки, или 80 мг в сутки, или 90 мг в сутки, или 100 мг в сутки.[0055] In another embodiment, a method of treating cancer is provided, comprising administering to a patient in need thereof, (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio )pyrazin-2-yl)-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-4-amine orally at a dose of approximately 1.5 mg per day, or 3 mg per day, or 6 mg per day day, or 10 mg per day, or 20 mg per day, or 30 mg per day, or 40 mg per day, or 50 mg per day, or 60 mg per day, or 70 mg per day, or 80 mg per day, or 90 mg per day, or 100 mg per day.
[0056] В дополнительном варианте осуществления (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин вводят перорально в суточной дозе 20 мг в 21-дневном цикле состоящем из 2 недель приема лекарственного средства с последующим перерывом в приеме лекарственного средства на 1 неделю.[0056] In a further embodiment, (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2-yl)-3-methyl-2 -oxa-8-azaspiro[4.5]decane-4-amine is administered orally at a daily dose of 20 mg in a 21-day cycle consisting of 2 weeks of taking the drug followed by a break in taking the drug for 1 week.
[0057] В дополнительном варианте осуществления рак выбран из плоскоклеточной карциномы пищевода или головы и шеи; колоректального рака, рака яичника, рака поджелудочной железы или немелкоклеточного рака легкого и почечно-клеточной карциномы.[0057] In a further embodiment, the cancer is selected from squamous cell carcinoma of the esophagus or head and neck; colorectal cancer, ovarian cancer, pancreatic or non-small cell lung cancer and renal cell carcinoma.
[0058] В дополнительном варианте осуществления рак представляет собой рак пищевода.[0058] In a further embodiment, the cancer is esophageal cancer.
[0059] В дополнительном варианте осуществления рак представляет собой плоскоклеточную карциному головы и шеи.[0059] In a further embodiment, the cancer is squamous cell carcinoma of the head and neck.
[0060] В дополнительном варианте осуществления рак представляет собой колоректальный рак.[0060] In a further embodiment, the cancer is colorectal cancer.
[0061] В дополнительном варианте осуществления рак представляет собой рак яичника.[0061] In a further embodiment, the cancer is ovarian cancer.
[0062] В дополнительном варианте осуществления рак представляет собой рак поджелудочной железы.[0062] In a further embodiment, the cancer is pancreatic cancer.
[0063] В дополнительном варианте осуществления рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.[0063] In a further embodiment, the cancer is non-small cell lung cancer.
[0064] В следующем осуществления рак представляет собой почечно-клеточную карциному.[0064] In another embodiment, the cancer is renal cell carcinoma.
[0065] В дополнительном варианте осуществления способ включает второе терапевтическое средство.[0065] In a further embodiment, the method includes a second therapeutic agent.
[0066] В дополнительном варианте осуществления (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин или его фармацевтически приемлемую соль и второе терапевтическое средство вводят одновременно, по отдельности или в течение некоторого периода времени.[0066] In a further embodiment, (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2-yl)-3-methyl-2 -oxa-8-azaspiro[4.5]decane-4-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the second therapeutic agent is administered simultaneously, separately or over a period of time.
[0067] В дополнительном варианте осуществления второе терапевтическое средство представляет собой ингибитор CDK4/6.[0067] In a further embodiment, the second therapeutic agent is a CDK4/6 inhibitor.
[0068] В дополнительном варианте осуществления ингибитор CDK4/6 представляет собой 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.[0068] In a further embodiment, the CDK4/6 inhibitor is 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2 ,3-d]pyrimidine-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0069] В дополнительном варианте осуществления 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид вводят перорально в дозе, составляющей приблизительно 100 мг в сутки, или 200 мг в сутки, или 300 мг в сутки, или 400 мг в сутки, или 500 мг в сутки, или 600 мг в сутки.[0069] In a further embodiment, 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -6-carboxamide is administered orally at a dose of approximately 100 mg per day, or 200 mg per day, or 300 mg per day, or 400 mg per day, or 500 mg per day, or 600 mg per day.
[0070] В дополнительном варианте осуществления 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид вводят перорально в количестве 600 мг в течение 21 дня с последующим перерывом в лечении на 7 дней.[0070] In a further embodiment, 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -6-carboxamide is administered orally in an amount of 600 mg for 21 days, followed by a break in treatment for 7 days.
[0071] В одном варианте осуществления в отношении фармацевтической комбинации по настоящему изобретению эта фармацевтическая комбинация содержит (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин или его фармацевтически приемлемую соль и 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.[0071] In one embodiment of the pharmaceutical combination of the present invention, the pharmaceutical combination comprises (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)pyrazine -2-yl)-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-4-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(piperazine- 1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0072] В дополнительном варианте осуществления (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин или его фармацевтически приемлемая соль и 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль вводятся по отдельности, одновременно или последовательно, в любом порядке.[0072] In a further embodiment, (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2-yl)-3-methyl-2 -oxa-8-azaspiro[4.5]decane-4-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino )-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered separately, simultaneously or sequentially, in any order.
[0073] В дополнительном варианте осуществления фармацевтическая комбинация предназначена для перорального введения.[0073] In a further embodiment, the pharmaceutical combination is for oral administration.
[0074] В дополнительном варианте осуществления (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин представлен в пероральной лекарственной форме.[0074] In a further embodiment, (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2-yl)-3-methyl-2 -oxa-8-azaspiro[4.5]decane-4-amine is presented in an oral dosage form.
[0075] В дополнительном варианте осуществления 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид представлен в пероральной лекарственной форме.[0075] In a further embodiment, 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -6-carboxamide is presented in an oral dosage form.
[0076] В другом варианте осуществления представлена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтическую комбинацию (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амина или его фармацевтически приемлемой соли и 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя.[0076] In another embodiment, a pharmaceutical composition is provided comprising the pharmaceutical combination of (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2-yl )-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-4-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl) pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
[0077] В дополнительном варианте осуществления представлена фармацевтическая комбинация (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амина или его фармацевтически приемлемой соли и 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении плоскоклеточной карциномы пищевода или головы и шеи.[0077] In a further embodiment, the pharmaceutical combination of (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2-yl)-3- methyl 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-4-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2- yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of squamous cell carcinoma of the esophagus or head and neck.
[0078] В другом варианте осуществления представлена фармацевтическая комбинация (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амина или его фармацевтически приемлемой соли и 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении колоректального рака, рака яичника, рака поджелудочной железы или немелкоклеточного рака легкого.[0078] In another embodiment, a pharmaceutical combination of (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2-yl)-3- methyl 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-4-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2- yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of colorectal cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer or non-small cell lung cancer.
[0079] В другом варианте осуществления представлена фармацевтическая комбинация (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амина или его фармацевтически приемлемой соли и 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении почечно-клеточной карциномы.[0079] In another embodiment, a pharmaceutical combination of (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2-yl)-3- methyl 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-4-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2- yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of renal cell carcinoma.
[0080] В другом варианте осуществления представлено применение фармацевтической комбинации (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амина или его фармацевтически приемлемой соли и 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для лечения рака, выбранного из плоскоклеточной карциномы пищевода или головы и шеи, колоректального рака, рака яичника, рака поджелудочной железы или немелкоклеточного рака легкого и почечно-клеточной карциномы.[0080] Another embodiment provides the use of a pharmaceutical combination of (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2-yl)-3 -methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-4-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2 -yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer selected from squamous cell carcinoma of the esophagus or head and neck, colorectal cancer, ovarian cancer, pancreatic or non-small cell lung cancer and renal cell carcinoma.
[0081] В другом варианте осуществления представлен способ лечения рака, выбранного из плоскоклеточной карциномы пищевода или головы и шеи; колоректального рака, рака яичника, рака поджелудочной железы или немелкоклеточного рака легкого и почечно-клеточной карциномы; включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической комбинации (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амина или его фармацевтически приемлемой соли и 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей фармацевтическую комбинацию (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амина или его фармацевтически приемлемой соли и 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя.[0081] In another embodiment, a method of treating a cancer selected from squamous cell carcinoma of the esophagus or head and neck is provided; colorectal cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer or non-small cell lung cancer and renal cell carcinoma; comprising administering to a patient in need thereof a pharmaceutical combination (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2-yl)-3- methyl 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-4-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2- yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing a pharmaceutical combination of (3S,4S)-8-(6-amino-5-(( 2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2-yl)-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-4-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 7-cyclopentyl- N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
[0082] В другом варианте осуществления представлен способ лечения рака, выбранного из плоскоклеточной карциномы пищевода или головы и шеи; колоректального рака, рака яичника, рака поджелудочной железы или немелкоклеточного рака легкого и почечно-клеточной карциномы; включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической комбинации (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амина или его фармацевтически приемлемой соли и 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей фармацевтическую комбинацию (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амина или его фармацевтически приемлемой соли и 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя.[0082] In another embodiment, a method of treating cancer selected from squamous cell carcinoma of the esophagus or head and neck is provided; colorectal cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer or non-small cell lung cancer and renal cell carcinoma; comprising administering to a patient in need thereof a pharmaceutical combination (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2-yl)-3- methyl 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-4-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2- yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing a pharmaceutical combination of (3S,4S)-8-(6-amino-5-(( 2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2-yl)-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-4-amine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 7-cyclopentyl- N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
[0083] В другом варианте осуществления (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин вводят перорально в дозе, составляющей приблизительно 1,5 мг в сутки, или 3 мг в сутки, или 6 мг в сутки, или 10 мг в сутки, или 20 мг в сутки, или 30 мг в сутки, или 40 мг в сутки, или 50 мг в сутки, или 60 мг в сутки.[0083] In another embodiment, (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2-yl)-3-methyl-2 -oxa-8-azaspiro[4.5]decane-4-amine is administered orally at a dose of approximately 1.5 mg per day, or 3 mg per day, or 6 mg per day, or 10 mg per day, or 20 mg per day. day, or 30 mg per day, or 40 mg per day, or 50 mg per day, or 60 mg per day.
[0084] В дополнительном варианте осуществления 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид вводят перорально в дозе, составляющей приблизительно 100 мг в сутки, или 200 мг в сутки, или 300 мг в сутки, или 400 мг в сутки, или 500 мг в сутки, или 600 мг в сутки.[0084] In a further embodiment, 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -6-carboxamide is administered orally at a dose of approximately 100 mg per day, or 200 mg per day, or 300 mg per day, or 400 mg per day, or 500 mg per day, or 600 mg per day.
[0085] В дополнительном варианте осуществления 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид вводят перорально в дозе, составляющей приблизительно 100 мг в сутки, или 200 мг в сутки, или 300 мг в сутки, или 400 мг в сутки, или 500 мг в сутки, или 600 мг в сутки непрерывно.[0085] In a further embodiment, 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -6-carboxamide is administered orally at a dose of approximately 100 mg per day, or 200 mg per day, or 300 mg per day, or 400 mg per day, or 500 mg per day, or 600 mg per day continuously.
[0086] В дополнительном варианте осуществления 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид вводят перорально в дозе, составляющей приблизительно 100 мг в сутки, или 200 мг в сутки, или 300 мг в сутки, или 400 мг в сутки, или 500 мг в сутки, или 600 мг в течение 21 дня с последующим перерывом в лечении на 7 дней.[0086] In a further embodiment, 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -6-carboxamide is administered orally at a dose of approximately 100 mg per day, or 200 mg per day, or 300 mg per day, or 400 mg per day, or 500 mg per day, or 600 mg for 21 days followed by a break. in treatment for 7 days.
[0087] В дополнительном варианте осуществления 7-циклопентил-N, N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид вводят перорально в количестве 600 мг в течение 21 дня с последующим перерывом в лечении на 7 дней.[0087] In a further embodiment, 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -6-carboxamide is administered orally in an amount of 600 mg for 21 days, followed by a break in treatment for 7 days.
Фармакология и применимостьPharmacology and applicability
[0088] Немелкоклеточный рак легкого: в 2012 году у примерно 1,8 миллиона человек во всем мире диагностировали рак легкого, и по оценкам 1,6 миллиона человек умерли от этого заболевания. Немелкоклеточный рак легкого составляет примерно 85% форм рака легкого, причем наиболее распространенными подтипами являются аденокарциномы и плоскоклеточные карциномы. Стандарт лечения поздних стадий немелкоклеточных карцином легкого (NSCLC), который не содержит генетических изменений в поддающихся воздействию лекарственных средств онкогенах-возбудителях, таких как EGFR, ALK или ROS, включает химиотерапию и иммунотерапию, применяемые одновременно или последовательно. Хотя эти методы лечения обеспечивают улучшение клинических показателей, у большинства пациентов заболевание прогрессирует в течение года, и прогноз для пациентов с распространенным NSCLC остается плохим. Иммунотерапия NSCLC с помощью ингибиторов иммунных контрольных точек оказалась многообещающей, и у некоторых пациентов с NSCLC удалось достичь надежного контроля заболевания в течение многих лет. Однако такие не прогрессирующие долговременно случаи встречаются редко, и стратегии комбинированного лечения, которые могут способствовать увеличению доли пациентов, отвечающих на иммунотерапию с использованием ингибиторов контрольных точек, и достижению стойкой ремиссии, необходимы срочно. Активирующие мутации в онкогене KRAS встречаются в примерно 30% аденокарцином легкого, и в некоторых исследованиях их ассоциировали с плохим исходом. Никакие одобренные препараты не нацелены непосредственно на мутантный ген KRAS, поэтому стандартом лечения поздней стадии NSCLC, ассоциированного с мутантным геном KRAS, также является химиотерапия и иммунотерапия, как описано выше.[0088] Non-small cell lung cancer: In 2012, approximately 1.8 million people worldwide were diagnosed with lung cancer, and an estimated 1.6 million people died from the disease. Non-small cell lung cancer accounts for approximately 85% of lung cancers, with the most common subtypes being adenocarcinomas and squamous cell carcinomas. The standard of care for advanced non-small cell lung carcinomas (NSCLC), which does not contain genetic alterations in druggable oncogenes such as EGFR, ALK, or ROS, includes chemotherapy and immunotherapy, administered simultaneously or sequentially. Although these treatments provide clinical improvements, most patients experience disease progression within a year, and the prognosis for patients with advanced NSCLC remains poor. Immunotherapy for NSCLC using immune checkpoint inhibitors has shown promise, and some patients with NSCLC have achieved reliable disease control for many years. However, such long-term nonprogressors are rare, and combination treatment strategies that can increase the proportion of patients responding to checkpoint inhibitor immunotherapy and achieving durable remission are urgently needed. Activating mutations in the KRAS oncogene occur in approximately 30% of lung adenocarcinomas and have been associated with poor outcome in some studies. No approved drugs directly target the mutant KRAS gene, so the standard of care for late-stage mutant KRAS NSCLC also includes chemotherapy and immunotherapy, as described above.
[0089] Плоскоклеточный рак головы и шеи: формы плоскоклеточного рака являются наиболее распространенными формами рака головы и шеи; по оценкам, во всем мире заболеваемость раком ротоглотки и гортани составляет около 686000 случаев. Употребление алкоголя и табака являются наиболее распространенными факторами риска форм плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC), причем инфекция вируса папилломы человека (HPV), вероятно, также играет роль фактора риска. Более чем у 90% HNSCC наблюдается сверхэкспрессия EGFR или его лигандов. Для пациентов с метастазами стандартное системное лечение включает химиотерапию с использованием препаратов на основе платины с цетуксимабом или без него. Исторически сложилось так, что средняя выживаемость при системной химиотерапии составляет примерно шесть месяцев, и только для примерно 20% пациентов выживаемость составляет один год. Совсем недавно было показано повышение выживаемости для ниволумаба, антитела к белку-1 запрограммированной смерти клетки (PD-1) по сравнению со стандартным отдельным средством терапии второй линии (доцетакселом, метотрексатом или цетуксимабом) у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование в результате химиотерапии с использованием препаратов на основе платины. Тем не менее, показатель выживаемости через один год для пациентов, получавших лечение с помощью ниволумаба, составляла всего 36%. Следовательно, существует большая потребность в улучшенных видах лечения этого агрессивного и тяжело протекающего рака.[0089] Squamous cell carcinoma of the head and neck: forms of squamous cell carcinoma are the most common forms of head and neck cancer; The worldwide incidence of oropharyngeal and laryngeal cancer is estimated to be approximately 686,000 cases. Alcohol and tobacco use are the most common risk factors for forms of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), with human papillomavirus (HPV) infection likely also playing a role as a risk factor. More than 90% of HNSCCs overexpress EGFR or its ligands. For patients with metastatic disease, standard systemic treatment includes platinum-based chemotherapy with or without cetuximab. Historically, the median survival with systemic chemotherapy is approximately six months, with only approximately 20% of patients surviving at one year. More recently, a survival benefit was shown for nivolumab, an anti-programmed cell death protein-1 (PD-1) antibody, compared with standard stand-alone second-line therapy (docetaxel, methotrexate, or cetuximab) in patients who had progressed on chemotherapy. platinum-based drugs. However, the one-year survival rate for patients treated with nivolumab was only 36%. Consequently, there is a great need for improved treatments for this aggressive and difficult cancer.
[0090] Колоректальный рак: колоректальный рак (CRC) является вторым по распространенности раком у женщин и третьим по распространенности раком у мужчин, на долю которого в 2012 году во всем мире приходилось 1,4 миллиона новых случаев рака. В патогенезе CRC играют роль как хромосомная нестабильность, так и микросателлитная нестабильность. Хромосомная нестабильность обнаруживается в примерно 85% случаев спорадического колоректального рака и характеризуется мутациями в генах пути Wnt, APC и CTNNB1. Мутации в гене KRAS, чаще всего встречающиеся в кодоне 12 или 13, присутствуют в примерно 45% этих случаев и делают виды терапии против EGFR неэффективными. Микросателлитная нестабильность (MSI), возникающая из-за дефектной репарации ошибочно спаренных оснований ДНК, участвует в примерно 15% спорадических CRC, а также CRC, возникающих при синдроме Линча вследствие герминативной мутации в гене репарации ошибочно спаренных оснований. CRC с высоким уровнем MSI, как правило, имеют лучший прогноз, чем CRC без MSI, а также по-разному реагируют на некоторые системные виды терапии. Системная терапия метастатического CRC включает различные средства, применяемые отдельно или в комбинации, включая химиотерапию, такуюкак 5-фторурацил/лейковорин, капецитабин, оксалиплатин и иринотекан; антиангиогенные средства, такие как бевацизумаб и рамуцирумаб; средства против EGFR, включая цетуксимаб и панитумумаб, для форм рака KRAS/NRAS дикого типа; и иммунотерапию, включая ниволумаб и пембролизумаб. Однако, несмотря на многочисленные активные виды терапии, метастатический CRC остается неизлечимым. В то время как CRC, у которых отсутствует репарация ошибочно спаренных оснований (MSI-high), демонстрируют высокую скорость ответа на терапию ингибиторами иммунных контрольных точек, тогда как у CRC, обладающих повышенной способностью репарации ошибочно спаренных оснований, этого не наблюдается. Поскольку KRAS-мутантные CRC, как правило, обладают повышенной функцией репарации ошибочно спаренных оснований и не являются кандидатами для терапии против EGFR, - этот подтип CRC особенно нуждается в улучшенных видах терапии.[0090] Colorectal cancer: Colorectal cancer (CRC) is the second most common cancer in women and the third most common cancer in men, accounting for 1.4 million new cancer cases worldwide in 2012. Both chromosomal instability and microsatellite instability play a role in the pathogenesis of CRC. Chromosomal instability is found in approximately 85% of sporadic colorectal cancer cases and is characterized by mutations in the Wnt pathway genes, APC and CTNNB1. Mutations in the KRAS gene, most often found at codon 12 or 13, are present in approximately 45% of these cases and render anti-EGFR therapies ineffective. Microsatellite instability (MSI), resulting from defective DNA mismatch repair, is involved in approximately 15% of sporadic CRCs, as well as CRCs arising in Lynch syndrome due to a germline mutation in the mismatch repair gene. CRCs with high levels of MSI tend to have a better prognosis than CRCs without MSI and also respond differently to some systemic therapies. Systemic therapy for metastatic CRC includes various agents used alone or in combination, including chemotherapy such as 5-fluorouracil/leucovorin, capecitabine, oxaliplatin, and irinotecan; antiangiogenic agents such as bevacizumab and ramucirumab; anti-EGFR agents, including cetuximab and panitumumab, for wild-type KRAS/NRAS cancers; and immunotherapies, including nivolumab and pembrolizumab. However, despite numerous active therapies, metastatic CRC remains incurable. While CRCs that lack mismatch repair (MSI-high) show a high response rate to immune checkpoint inhibitor therapy, CRCs that have increased mismatch repair capacity do not. Because KRAS-mutant CRCs typically have increased mismatch repair function and are not candidates for anti-EGFR therapy, this subtype of CRC is particularly in need of improved therapies.
[0091] TNO155 является первым представителем нового класса аллостеричесого ингибитора SHP2 дикого типа. SHP2 представляет собой повсеместно экспрессируемую нерецепторную протеинтирозинфосфатазу (PTP), состоящую из двух N-концевых доменов SH2, классического домена PTP и С-концевого хвоста. Активность фосфатазы автоматически ингибируется двумя доменами SHP2, которые связываются с доменом PTP (закрытая конформация). После активации рецепторных тирозинкиназ (RTK) SHP2 рекрутируется на плазматическую мембрану, где связывается с активированными RTK и несколькими адаптерными белками для передачи сигналов с помощью активации пути RAS/MAPK. TNO155 связывает неактивную или "закрытую" конформацию SHP2, предупреждая тем самым его открытие в активную конформацию. Это предупреждает передачу сигналов от активированных RTK в нисходящий сигнальный путь RAS/MAPK.[0091] TNO155 is the first member of a new class of allosteric wild-type SHP2 inhibitor. SHP2 is a ubiquitously expressed non-receptor protein tyrosine phosphatase (PTP) consisting of two N-terminal SH2 domains, a classical PTP domain and a C-terminal tail. Phosphatase activity is automatically inhibited by two SHP2 domains that bind to the PTP domain (closed conformation). Upon activation of receptor tyrosine kinases (RTKs), SHP2 is recruited to the plasma membrane, where it binds to activated RTKs and several adapter proteins to transduce signals through activation of the RAS/MAPK pathway. TNO155 binds the inactive or “closed” conformation of SHP2, thereby preventing it from opening into the active conformation. This prevents signaling from activated RTKs to the downstream RAS/MAPK signaling pathway.
[0092] Для TNO155 продемонстрирована эффективность в отношении широкого диапазона RTK-зависимых линий раковых клеток человека и ксенотрансплантатов in vivo. Доклиническая оценка TNO155 in vitro и in vivo демонстрирует селективное и сильное ингибирование фосфатазы SHP2 на человеческих моделях RTK-зависимого рака, например, рака пищевода, HNSCC и NSCLC. Ингибирование SHP2 может быть измерено с помощью оценки биомаркеров сигнального пути MAPK, таких как снижение уровней фосфорилированной ERK1/2 (pERK) и понижающее регулирование транскрипта mRNA фосфатазы 6 с двойной специфичностью (DUSP6). В линиях раковых клеток KYSE-520 (плоскоклеточная карцинома пищевода) и DETROIT-562 (плоскоклеточная карцинома глотки) значения IC50 in vitro pERK составляли 8 нМ (3,4 нг/мл) и 35 нМ (14,8 нг/мл), а IC50 антипролиферации составляла 100 нМ (42,2 нг/мл) и 470 нМ (198,3 нг/мл), соответственно. Было обнаружено, что антипролиферативный эффект TNO155 наиболее выражен в линиях раковых клеток, которые зависят от передачи сигналов RTK. In vivo ингибирование SHP2 с помощью перорального введения TNO155 (20 мг/кг) приводило к примерно 95% снижению количества транскрипта mRNA DUSP6 в EGFR-зависимой линии раковых клеток DETROIT-562 и к 47% регрессии в случае дозирования по схеме два раза в сутки. Исследования фракционирования дозы в сочетании с модуляцией опухолевого биомаркера DUSP6 показывают, что максимальная эффективность осуществляется в случае, когда ингибирование PD на 50% достигается в течение по меньшей мере 80% интервала дозирования. Учитывая обширную перекрестную связь между путями MAPK и CDK4/6 в раковых клетках, исследовали комбинации TNO155 с селективным ингибитором CDK4/6 рибоциклибом.[0092] TNO155 has demonstrated efficacy against a wide range of RTK-dependent human cancer cell lines and xenografts in vivo. Preclinical in vitro and in vivo evaluation of TNO155 demonstrates selective and potent inhibition of SHP2 phosphatase in human models of RTK-dependent cancers, such as esophageal cancer, HNSCC and NSCLC. SHP2 inhibition can be measured by assessing biomarkers of the MAPK signaling pathway, such as decreased levels of phosphorylated ERK1/2 (pERK) and down-regulation of dual specificity phosphatase 6 (DUSP6) mRNA transcript. In the KYSE-520 (esophageal squamous cell carcinoma) and DETROIT-562 (pharyngeal squamous cell carcinoma) cancer cell lines, in vitro pERK IC50 values were 8 nM (3.4 ng/ml) and 35 nM (14.8 ng/ml), and The IC50 of antiproliferation was 100 nM (42.2 ng/ml) and 470 nM (198.3 ng/ml), respectively. The antiproliferative effect of TNO155 was found to be most pronounced in cancer cell lines that depend on RTK signaling. In vivo , inhibition of SHP2 with oral TNO155 (20 mg/kg) resulted in an approximately 95% reduction in DUSP6 mRNA transcript abundance in the EGFR-dependent cancer cell line DETROIT-562 and a 47% regression in the twice daily dosing regimen. Dose fractionation studies combined with modulation of the tumor biomarker DUSP6 indicate that maximum efficacy occurs when 50% PD inhibition is achieved for at least 80% of the dosing interval. Given the extensive crosstalk between the MAPK and CDK4/6 pathways in cancer cells, combinations of TNO155 with the selective CDK4/6 inhibitor ribociclib were explored.
[0093] Рибоциклиб (LEE011, Kisqali®) представляет собой пероральный биодоступный высокоселективный низкомолекулярный ингибитор циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6). Рибоциклиб одобрен рядом учреждений здравоохранения, в том числе Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (U.S. FDA) и Европейской комиссией, в качестве начальной эндокринной терапии для лечения женщин в постменопаузе с распространенным или метастатическим раком молочной железы, положительного в отношении рецепторов гормонов (HR), и отрицательного в отношении рецепторов-2 эпидермального фактора роста человека (HER2) в сочетании с ингибитором ароматазы (AI) на основе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого международного клинического исследования (MONALEESA-2 [CLEE011A2301]). 18 июля 2018 года U.S. FDA расширила показания для рибоциклиба в комбинации с AI, включив женщин в пре/перименопаузе с HR-положительным, HER2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы в качестве начальной эндокринной терапии. Расширенные показания также включают рибоциклиб в комбинации с фулвестрантом для женщин в постменопаузе с HR-положительным, HER2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы в качестве начальной эндокринной терапии или после прогрессирования заболевания на фоне эндокринной терапии (MONALEESA-7 [CLEE011E2301] и MONALEESA-3 [CLEE011F2301] соответственно). Дополнительные разрешения на медицинское применение препарата против HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы находятся на рассмотрении органов здравоохранения по всему миру. В настоящее время проводятся дополнительные клинические испытания фазы III лечения пациентов с HR-положительным раком молочной железы, а также несколько других клинических исследований фазы I или II.[0093] Ribociclib (LEE011, Kisqali® ) is an orally bioavailable, highly selective small molecule inhibitor of cyclin-dependent kinases 4 and 6 (CDK4/6). Ribociclib is approved by several health agencies, including the US Food and Drug Administration (US FDA) and the European Commission, as initial endocrine therapy for the treatment of postmenopausal women with advanced or metastatic receptor-positive breast cancer. hormones (HR), and human epidermal growth factor receptor-2 (HER2) negative in combination with an aromatase inhibitor (AI) based on a randomized, double-blind, placebo-controlled, international clinical trial (MONALEESA-2 [CLEE011A2301]). On July 18, 2018, the US FDA expanded the indication for ribociclib in combination with AI to include pre/perimenopausal women with HR-positive, HER2-negative advanced or metastatic breast cancer as initial endocrine therapy. The expanded indications also include ribociclib in combination with fulvestrant for postmenopausal women with HR-positive, HER2-negative advanced or metastatic breast cancer as initial endocrine therapy or after disease progression on endocrine therapy (MONALEESA-7 [CLEE011E2301] and MONALEESA- 3 [CLEE011F2301] respectively). Additional medical approvals for the drug against HR-positive, HER2-negative advanced or metastatic breast cancer are under review by health authorities worldwide. Additional phase III clinical trials are currently underway for the treatment of patients with HR-positive breast cancer, as well as several other phase I or II clinical trials.
[0094] Рибоциклиб ингибирует ферментные комплексы CDK4/циклин D (CCND1) и CDK6/CCND3 со значениями биохимических анализов IC50 0,01 и 0,039 мкМ соответственно, демонстрируя высокую степень селективности в отношении CDK4/6 по сравнению с другими циклинзависимыми киназами. В более чем 40 pRb-положительных клеточных линиях, полученных из различных типов рака, рибоциклиб ингибировал фосфорилирование белка ретинобластомы (pRb) и препятствовал прогрессированию клеточного цикла в фазе G1 в S. Напротив, в линиях pRb-отрицательных клеток, совпадающих по типу клона, не наблюдали эффекта рибоциклиба в отношении протекания клеточного цикла. [0094] Ribociclib inhibits the CDK4/cyclin D (CCND1) and CDK6/CCND3 enzyme complexes with biochemical IC 50 values of 0.01 and 0.039 μM, respectively, demonstrating a high degree of selectivity for CDK4/6 compared to other cyclin-dependent kinases. In more than 40 pRb-positive cell lines derived from various cancer types, ribociclib inhibited retinoblastoma protein (pRb) phosphorylation and prevented cell cycle progression from G1 to S phase. In contrast, lineage-matched pRb-negative cell lines did not observed the effect of ribociclib on cell cycle progression.
[0095] Рибоциклиб хорошо переносился мышами и крысами в течение 28 дней в дозах соответственно не более 250 мг/кг один раз в сутки перорально или 150 мг/кг один раз в сутки перорально с потерей веса тела, не превышающей 12,5%. Однако наблюдалась миелосупрессия, которая коррелировала с ингибированием pRb. Рибоциклиб продемонстрировал противоопухолевую активность in vivo в субпопуляциях моделей ксенотрансплантатов опухолей, включая без ограничения опухоль молочной железы, меланому, нейробластому, злокачественный рабдоид, опухоли легкого, поджелудочной железы и гематологические злокачественные образования. Кроме того, рибоциклиб проявляет противоопухолевую активность в сочетании с целевыми средствами, которые ингибируют сигнальные пути, которые, как известно, регулируют уровни циклина D, включая ингибиторы RAF, митоген-активируемую протеинкиназу киназы (MEK), фосфоинозитид-3-киназу (PI3K) и мишень путей рапамицина млекопитающих (mTOR). [0095] Ribociclib was well tolerated in mice and rats for 28 days at doses of no more than 250 mg/kg once daily orally or 150 mg/kg once daily orally, respectively, with body weight loss not exceeding 12.5%. However, myelosuppression was observed and correlated with pRb inhibition. Ribociclib has demonstrated in vivo antitumor activity in subpopulations of xenograft tumor models, including but not limited to breast tumor, melanoma, neuroblastoma, malignant rhabdoid, lung, pancreatic, and hematologic malignancies. Additionally, ribociclib exhibits antitumor activity when combined with targeted agents that inhibit signaling pathways known to regulate cyclin D levels, including RAF inhibitors, mitogen-activated protein kinase kinase (MEK), phosphoinositide 3-kinase (PI3K), and mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway.
[0096] Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) является установленной критической терапевтической мишенью для NSCLC, несущего активирующие мутации EGFR. Многочисленные испытания ингибиторов EGFR первого (например, эрлотиниба, гефитиниба) и второго (например, афатиниба, дакомитиниба) поколений EGFR были проведены в популяции мутантных по EGFR клеток распространенного/неоперабельного NSCLC и неизменно демонстрировали более высокую эффективность ингибиторов EGFR тирозинкиназы (TKI) по сравнению с химиотерапией у данной популяции. Было показано, что устойчивость к TKI EGFR 1-го поколения возникает в результате развития мутации EGFR "привратника" T790M, которая нарушает связывание TKI, а также в результате активации альтернативных путей RTK, включая амплификацию MET и ERBB2. Клинические испытания с использованием необратимых ингибиторов EGFR 3-го поколения (например, осимертиниба, роцилетиниба), которые ингибируют активацию EGFR и мутации привратника, продемонстрировали эффективность в отношении NSCLC, мутантных по EGFR T790M, подчеркивая их постоянную зависимость от передачи сигналов EGFR. Новые данные о раковых заболеваниях, которые стали устойчивыми к ингибиторам 3-го поколения, предполагают, что эти формы рака продолжают выбирать активированную передачу сигналов RTK, при этом были описаны мутации устойчивости в EGFR (C797S), а также амплификации RTK (MET, ERBB2, FGFR1). Ограниченные варианты лечения доступны для пациентов, у которых рак развил устойчивость к TKI EGFR 1-го, 2-го и 3-го поколений. Поскольку SHP2 трансдуцирует передачу сигналов EGFR, а доклинические модели продемонстрировали сильную корреляцию между зависимостью от RTK и зависимостью от SHP2, предполагается, что TNO155 обеспечит клиническую пользу при этих формах рака, независимо от того, вызвана ли устойчивость сигналом от EGFR или другого RTK.[0096] Epidermal growth factor receptor (EGFR) is an established critical therapeutic target for NSCLC harboring activating EGFR mutations. Multiple trials of first-generation (eg, erlotinib, gefitinib) and second-generation (eg, afatinib, dacomitinib) EGFR inhibitors have been conducted in EGFR-mutant cell populations of advanced/unresectable NSCLC and have consistently demonstrated superior efficacy of EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) compared with chemotherapy in this population. Resistance to 1st generation EGFR TKIs has been shown to result from the development of the EGFR gatekeeper mutation T790M, which impairs TKI binding, as well as from activation of alternative RTK pathways, including MET and ERBB2 amplification. Clinical trials using irreversible 3rd generation EGFR inhibitors (eg, osimertinib, rociletinib), which inhibit EGFR activation and gatekeeper mutations, have demonstrated efficacy against EGFR T790M mutant NSCLC, highlighting their persistent dependence on EGFR signaling. New data from cancers that have become resistant to 3rd generation inhibitors suggest that these cancers continue to select for activated RTK signaling, and resistance mutations in EGFR (C797S) as well as RTK amplifications ( MET, ERBB2, FGFR1 ). Limited treatment options are available for patients whose cancer has developed resistance to 1st , 2nd , and 3rd generation EGFR TKIs. Because SHP2 transduces EGFR signaling and preclinical models have demonstrated a strong correlation between RTK dependence and SHP2 dependence, TNO155 is predicted to provide clinical benefit in these cancers, regardless of whether resistance is caused by signaling from EGFR or another RTK.
[0097] Более 90% случаев рака головы и шеи характеризуются сверхэкспрессией или амплификацией EGFR; амплификация/сверхэкспрессия других RTK, в частности FGFR, и их лигандов также является обычным явлением. Ингибирование EGFR цетуксимабом на поздних стадиях HNSCC также продемонстрировало клиническую пользу, хотя контроль над заболеванием не был продолжительным. Умеренная эффективность ингибирования EGFR в HNSCC может быть связана с компенсаторной передачей сигналов через другие RTK, которая, как ожидается, будет подавлена посредством ингибирования SHP2 при лечении TNO155. Кроме того, доклинические испытания выявили клетки рака головы и шеи в качестве линии с самой высокой частотой чувствительности к ингибированию SHP2.[0097] More than 90% of head and neck cancers are characterized by overexpression or amplification of EGFR ; amplification/overexpression of other RTKs, particularly FGFR, and their ligands is also common. Inhibition of EGFR by cetuximab in advanced HNSCC also demonstrated clinical benefit, although disease control was not durable. The moderate efficacy of EGFR inhibition in HNSCC may be due to compensatory signaling through other RTKs, which is expected to be suppressed by SHP2 inhibition upon TNO155 treatment. Additionally, preclinical testing identified head and neck cancer cells as the lineage with the highest frequency of sensitivity to SHP2 inhibition.
[0098] Состояние пациентов с метастатическими или неоперабельными RTK-обусловленными формами рака, такими как NSCLC с восстановленной киназой анапластической лимфомы (ALK) или мутантная стромальная опухоль желудочно-кишечного тракта (GIST) с рецепторами фактора стволовых клеток (KIT), улучшается при воздействии молекул, непосредственно нацеленных на RTK, но устойчивость к этим средствам возникает неизменно. Механизмы устойчивости часто включают устойчивые к лекарственным средствам мутации в целевом RTK и/или активацию обходных путей RTK; в большинстве случаев возможности дальнейшего лечения ограничены. Нацеливание на SHP2 с TNO155 является рациональным подходом при таких RTK-зависимых формах рака.[0098] Patients with metastatic or unresectable RTK-driven cancers, such as anaplastic lymphoma kinase ( ALK )-reduced NSCLC or stem cell factor receptor-infected ( KIT ) mutant gastrointestinal stromal tumor (GIST), improve with exposure to the molecules , directly targeting RTK, but resistance to these tools invariably occurs. Mechanisms of resistance often include drug-resistant mutations in the target RTK and/or activation of RTK bypass pathways; in most cases, further treatment options are limited. Targeting SHP2 with TNO155 is a rational approach in these RTK-dependent cancers.
[0099] Белки циклина D имеют решающее значение в делении раковых клеток и образуют комплекс с протеинкиназами CDK4 и CDK6, способствуя активации G1 путем гиперфосфорилирования и активации белка ретинобластомы (pRb). Циклин D1 является эффектором передачи нисходящих сигналов мутантного EGFR и других RTK, что позволяет предположить, что ось циклина D1-CDK4/6 играет важную роль в пролиферации нисходящих RTK.[0099] Cyclin D proteins are critical in cancer cell division and form a complex with the protein kinases CDK4 and CDK6, promoting G1 activation by hyperphosphorylation and activation of retinoblastoma protein (pRb). Cyclin D1 is an effector of mutant EGFR and other RTK downstream signaling, suggesting that the cyclin D1-CDK4/6 axis plays an important role in the proliferation of downstream RTKs.
[00100] Доклинические данные, представленные в приведенных ниже примерах, предоставляют доказательства in vitro и in vivo того, что комбинация ингибитора SHP2, TNO155 и ингибитора CDK4/6, рибоциклиба, показывает значительное преимущество комбинации на нескольких линиях рака. In vitro TNO155 и другой селективный ингибитор SHP2, LWS391, оценивали на четырех моделях NSCLC и одной модели CRC. Комбинация ингибиторов SHP2 с рибоциклибом продемонстрировала более сильные антипролиферативные эффекты у клеток, чем у любого отдельного средства. In vivo комбинацию TNO155 и рибоциклиба оценивали на широкой панели различных линий первичных ксенотрансплантатов человека, которые были имплантированы мышам с ослабленным иммунитетом. Во всех линиях, оцениваемых по эффективности комбинации (NSCLC, CRC, HNSCC, Esoph SCC и Renal), время до прогрессирования опухоли было значительно увеличено при введении комбинации TNO155 и рибоциклиба. На основе исследований ингибирования, описанных в разделе "Примеры" ниже, данные in vivo и in vitro показывают повышенную эффективность комбинации TNO155 и рибоциклиба по сравнению с любым отдельным средством по нескольким показаниям.[00100] The preclinical data presented in the examples below provide in vitro and in vivo evidence that the combination of the SHP2 inhibitor, TNO155 and the CDK4/6 inhibitor, ribociclib, shows significant benefit of the combination in multiple cancer lines. In vitro, TNO155 and another selective SHP2 inhibitor, LWS391, were evaluated in four NSCLC models and one CRC model. The combination of SHP2 inhibitors with ribociclib demonstrated stronger antiproliferative effects in cells than either agent alone. In vivo, the combination of TNO155 and ribociclib was evaluated in a broad panel of different primary human xenograft lines that were implanted into immunocompromised mice. In all lines evaluated for combination efficacy (NSCLC, CRC, HNSCC, Esoph SCC and Renal), time to tumor progression was significantly prolonged with the combination of TNO155 and ribociclib. Based on the inhibition studies described in the Examples section below, in vivo and in vitro data demonstrate increased efficacy of the combination of TNO155 and ribociclib compared to either single agent in multiple indications.
Фармацевтические композицииPharmaceutical compositions
[00101] В другом аспекте настоящее изобретение представляет фармацевтически приемлемые композиции, которые содержат терапевтически эффективное количество TNO155 и рибоциклиба, составленные вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями (добавками) и/или разбавителями. Как подробно описано ниже, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть специально составлены для введения в твердой или жидкой форме, включая формы, адаптированные для перорального введения, например, жидкие лекарственные формы для перорального введения (водные или неводные растворы или суспензии), таблетки, например, таблетки, предназначенные для трансбуккальной, подъязычной и системной абсорбции, болюсы, порошки, гранулы, пасты для нанесения на язык.[00101] In another aspect, the present invention provides pharmaceutically acceptable compositions that contain a therapeutically effective amount of TNO155 and ribociclib, formulated together with one or more pharmaceutically acceptable carriers (additives) and/or diluents. As described in detail below, the pharmaceutical compositions of the present invention may be specifically formulated for administration in solid or liquid form, including forms adapted for oral administration, for example, oral liquid dosage forms (aqueous or non-aqueous solutions or suspensions), tablets, e.g. , tablets intended for buccal, sublingual and systemic absorption, boluses, powders, granules, pastes for application to the tongue.
[00102] Фраза "терапевтически эффективное количество" в контексте настоящего описания означает такое количество соединения, материала или композиции, содержащих соединение по настоящему изобретению, которое является эффективным для получения некоторого требуемого терапевтического эффекта, в по меньшей мере субпопуляции клеток животного с разумным соотношением польза/риск, применимым к любому медицинскому лечению. [00102] The phrase "therapeutically effective amount" as used herein means that amount of a compound, material, or composition containing a compound of the present invention that is effective to produce some desired therapeutic effect in at least a subpopulation of animal cells with a reasonable benefit ratio. risk applicable to any medical treatment.
[00103] Фраза "фармацевтически приемлемый" используется в данном документе для обозначения тех соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые с медицинской точки зрения подходят для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения в соответствии с разумным соотношением польза/риск. [00103] The phrase "pharmaceutically acceptable" is used herein to mean those compounds, materials, compositions and/or dosage forms that are medically suitable for use in contact with tissues of humans and animals without undue toxicity, irritation, allergic reaction or other problem or complication in accordance with a reasonable benefit/risk ratio.
[00104] Используемая в данном документе фраза "фармацевтически приемлемый носитель" означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или среду-носитель, такую как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, вспомогательное средство для изготовления (например, смазывающее средство, тальк, магний, стеарат кальция или цинка или стеариновая кислота) или материал, инкапсулирующий растворитель, участвующий в переносе или транспорте рассматриваемого соединения из одного органа или части тела в другой орган или часть тела. Каждый носитель должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и не причинять вреда пациенту. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) виды крахмала, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) вспомогательные вещества, такие как масло какао и суппозиторные воски; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) буферные растворы для доведения pH; (21) сложные полиэфиры, поликарбонаты и/или полиангидриды; и (22) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических составах. [00104] As used herein, the phrase “pharmaceutically acceptable carrier” means a pharmaceutically acceptable material, composition or carrier medium, such as a liquid or solid excipient, diluent, excipient, manufacturing aid (e.g. lubricant, talc, magnesium, calcium or zinc stearate or stearic acid) or material encapsulating the solvent involved in the transfer or transport of the compound in question from one organ or part of the body to another organ or part of the body. Each carrier must be "acceptable" in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not causing harm to the patient. Some examples of materials that can serve as pharmaceutically acceptable carriers include: (1) sugars such as lactose, glucose and sucrose; (2) types of starch such as corn starch and potato starch; (3) cellulose and its derivatives, such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose and cellulose acetate; (4) powdered tragacanth; (5) malt; (6) gelatin; (7) talc; (8) excipients such as cocoa butter and suppository waxes; (9) oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; (10) glycols such as propylene glycol; (11) polyols such as glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; (12) esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; (13) agar; (14) buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; (15) alginic acid; (16) pyrogen-free water; (17) isotonic saline solution; (18) Ringer's solution; (19) ethyl alcohol; (20) buffer solutions for pH adjustment; (21) polyesters, polycarbonates and/or polyanhydrides; and (22) other non-toxic compatible substances used in pharmaceutical formulations.
[00105] Как указано выше, определенные варианты осуществления соединений по настоящему изобретению могут содержать основную функциональную группу, такую как амино или алкиламино, и таким образом способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. Термин "фармацевтически приемлемые соли" в данном отношении относится к относительно нетоксичным неорганическим и органическим солям присоединения кислоты соединений по настоящему изобретению. Эти соли могут быть получены in situ в среде-носителе для введения, или в процессе изготовления лекарственной формы, или посредством осуществления отдельной реакции очищенного соединения по настоящему изобретению в форме его свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения образованной таким образом соли в ходе последующей очистки. Иллюстративные соли включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, фосфат, нитрат, ацетат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобионат и лаурилсульфонатные соли и т. п. (см., например, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19).[00105] As noted above, certain embodiments of the compounds of the present invention may contain a basic functional group, such as amino or alkylamino, and are thus capable of forming pharmaceutically acceptable salts with pharmaceutically acceptable acids. The term "pharmaceutically acceptable salts" as used herein refers to the relatively non-toxic inorganic and organic acid addition salts of the compounds of the present invention. These salts may be prepared in situ in the administration vehicle, or during the manufacture of the dosage form, or by separately reacting the purified compound of the present invention in its free base form with a suitable organic or inorganic acid and isolating the salt thus formed during subsequent cleaning. Exemplary salts include hydrobromide, hydrochloride, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acetate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mesylate, glucoheptonate , lactobionate and lauryl sulfonate salts, etc. (see, for example, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19).
[00106] Фармацевтически приемлемые соли рассматриваемых соединений включают общепринятые нетоксичные соли или соли четвертичного аммония соединений, например, из нетоксичных органических или неорганических кислот. Например, такие общепринятые нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и т. п.; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, пальмитиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изотионовая и т. п. Фармацевтически приемлемая соль TNO155, например, сукцинат и рибоциклиб.[00106] Pharmaceutically acceptable salts of the subject compounds include conventional non-toxic salts or quaternary ammonium salts of compounds, for example, from non-toxic organic or inorganic acids. For example, such conventional non-toxic salts include salts derived from inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, sulfamic, phosphoric, nitric and the like; and salts derived from organic acids, such as acetic, propionic, succinic, glycolic, stearic, lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, palmitic, maleic, hydroxymaleic, phenylacetic, glutamic, benzoic, salicylic, sulfanilic, 2-acetoxybenzoic, fumaric, toluenesulfonic, methanesulfonic, ethanesulfonic, oxalic, isothionic, etc. Pharmaceutically acceptable salt TNO155, such as succinate and ribociclib.
[00107] В других случаях соединения по настоящему изобретению могут содержать одну или несколько кислотных функциональных групп и, таким образом, способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. Термин "фармацевтически приемлемые соли" в этих случаях относится к относительно нетоксичным неорганическим и органическим солям присоединения основания соединений по настоящему изобретению. Эти соли также можно получать in situ в среде-носителе для введения, или в процессе изготовления лекарственной формы, или посредством осуществления отдельной реакции очищенного соединения в форме его свободной кислоты с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, с аммиаком или с фармацевтически приемлемым органическим первичным, вторичным или третичным амином. Иллюстративные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и т. п. Иллюстративные органические амины, применимые для образования солей присоединения основания, включают этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и т. п. (см., например, Berge et al. выше) [00107] In other cases, the compounds of the present invention may contain one or more acidic functional groups and are thus capable of forming pharmaceutically acceptable salts with pharmaceutically acceptable bases. The term "pharmaceutically acceptable salts" in these cases refers to the relatively non-toxic inorganic and organic base addition salts of the compounds of the present invention. These salts can also be obtainedin situ in the vehicle for administration, or during the manufacture of the dosage form, or by separately reacting the purified compound in its free acid form with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate or bicarbonate of a pharmaceutically acceptable metal cation, ammonia or a pharmaceutically acceptable organic primary , secondary or tertiary amine. Exemplary alkali or alkaline earth metal salts include lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium and aluminum salts, etc. Exemplary organic amines useful for forming base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine, etc. etc. (see, for example, Berge et al. higher)
[00108] В композициях также могут присутствовать смачивающие средства, эмульгаторы и смазывающие средства, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красящие средства, средства для высвобождения, покрывающие средства, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты. [00108] Wetting agents, emulsifiers and lubricants, such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as coloring agents, release agents, coating agents, sweeteners, flavors and fragrances, preservatives and antioxidants may also be present in the compositions.
[00109] Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: (1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и т. п.; (2) жирорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и т. п.; и (3) металл-хелатирующие средства, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т. п. [00109] Examples of pharmaceutically acceptable antioxidants include: (1) water-soluble antioxidants such as ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bisulfate, sodium metabisulfite, sodium sulfite, and the like; (2) fat-soluble antioxidants such as ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), lecithin, propyl gallate, alpha-tocopherol, etc.; and (3) metal chelating agents such as citric acid, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), sorbitol, tartaric acid, phosphoric acid, and the like.
[00110] Составы по настоящему изобретению включают составы, подходящие для перорального, назального, местного (включая трансбуккальное и подъязычное), ректального, вагинального и/или парентерального введения. Для удобства составы могут быть представлены в виде стандартной лекарственной формы и могут быть получены с помощью любых способов, хорошо известных в области фармацевтики. Количество активного ингредиента, которое можно объединять с материалом носителя для получения единичной лекарственной формы, будет варьироваться в зависимости от хозяина, подлежащего лечению, конкретного способа введения. Количество активного ингредиента, которое можно объединять с материалом носителя для получения единичной лекарственной формы, обычно будет представлять собой такое количество соединения, которое обеспечивает терапевтический эффект. Как правило, из ста процентов это количество будет варьироваться от приблизительно 0,1 процента до приблизительно девяноста девяти процентов активного ингредиента, предпочтительно от приблизительно 5 процентов до приблизительно 70 процентов, наиболее предпочтительно от приблизительно 10 процентов до приблизительно 30 процентов. [00110] The compositions of the present invention include those suitable for oral, nasal, topical (including buccal and sublingual), rectal, vaginal and/or parenteral administration. For convenience, the compositions may be presented in unit dosage form and may be prepared by any methods well known in the pharmaceutical art. The amount of active ingredient that can be combined with the carrier material to form a unit dosage form will vary depending on the host being treated and the particular route of administration. The amount of active ingredient that can be combined with the carrier material to form a unit dosage form will generally be that amount of the compound that provides a therapeutic effect. Typically, of one hundred percent, the amount will range from about 0.1 percent to about ninety-nine percent active ingredient, preferably from about 5 percent to about 70 percent, most preferably from about 10 percent to about 30 percent.
[00111] В определенных вариантах осуществления состав по настоящему изобретению содержит вспомогательное вещество, выбранное из группы, состоящей из циклодекстринов, целлюлоз, липосом, мицеллообразующих средств, например желчных кислот, и полимерных носителей, например сложных полиэфиров и полиангидридов; и соединение по настоящему изобретению. В определенных вариантах осуществления вышеупомянутый состав обеспечивает пероральную биодоступность соединения по настоящему изобретению.[00111] In certain embodiments, the composition of the present invention contains an excipient selected from the group consisting of cyclodextrins, celluloses, liposomes, micelle-forming agents, for example bile acids, and polymeric carriers, e.g. polyesters and polyanhydrides; and a compound of the present invention. In certain embodiments, the above formulation provides oral bioavailability of the compound of the present invention.
[00112] Способы получения этих составов или композиций включают стадию объединения соединения по настоящему изобретению с носителем и необязательно одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Как правило, составы получают посредством равномерного и тщательного объединения соединения по настоящему изобретению с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или обоими, а затем, при необходимости, придания продукту формы. [00112] Methods for preparing these formulations or compositions include the step of combining a compound of the present invention with a carrier and optionally one or more additional ingredients. Typically, the formulations are prepared by uniformly and thoroughly combining the compound of the present invention with liquid carriers or finely divided solid carriers, or both, and then, if necessary, shaping the product.
[00113] Составы по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде капсул, саше, пилюль, таблеток, леденцов (с использованием ароматизированной основы, обычно сахарозы и аравийской камеди или трагаканта), порошков, гранул или в виде раствора, суспензии или твердой дисперсии в водной или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле, или в виде настойки или сиропа, или в виде пастилок (с применением инертной основы, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь), и/или в виде ополаскивателей для полости рта и т. п., при этом каждый из них в качестве активного ингредиента содержит предварительно определенное количество соединения по настоящему изобретению. Соединение по настоящему изобретению также можно вводить в виде болюса, электуария или пасты. [00113] The compositions of the present invention suitable for oral administration may be presented in the form of capsules, sachets, pills, tablets, lozenges (using a flavored base, typically sucrose and gum arabic or tragacanth), powders, granules or in solution form, suspension or solid dispersion in an aqueous or non-aqueous liquid, or in the form of an oil-in-water or water-in-oil liquid emulsion, or in the form of a tincture or syrup, or in the form of lozenges (using an inert base such as gelatin and glycerin or sucrose and acacia), and/or in the form of mouth rinses and the like, each of them containing a predetermined amount of a compound of the present invention as an active ingredient. The compound of the present invention can also be administered as a bolus, electuary or paste.
[00114] В твердых лекарственных формах по настоящему изобретению для перорального введения (капсулах, таблетках, пилюлях, драже, порошках, гранулах, таблетках для рассасывания и т. п.) активный ингредиент смешан с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или дикальций-фосфат, и/или любым из следующего: (1) наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь; (3) увлажняющими средствами, такими как глицерин; (4) разрыхляющими средствами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия; (5) замедлителями растворения, такими как парафин; (6) ускорителями абсорбции, такими как соединения четвертичного аммония и поверхностно-активные вещества, такие как полоксамер и лаурилсульфат натрия; (7) смачивающими средствами, такими как, например, цетиловый спирт, моностеарат глицерина и неионные поверхностно-активные вещества; (8) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина; (9) смазывающими средствами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, стеарат цинка, стеарат натрия, стеариновая кислота и их смеси; (10) красящими средствами и (11) средствами для контролируемого высвобождения, такими как кросповидон или этилцеллюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль фармацевтические композиции также могут содержать буферные средства. Твердые композиции подобного типа также можно использовать в качестве наполнителей в желатиновых капсулах с мягкой и твердой оболочкой с использованием таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочные сахара, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т. п. [00114] In the solid dosage forms of the present invention for oral administration (capsules, tablets, pills, dragees, powders, granules, lozenges, etc.), the active ingredient is mixed with one or more pharmaceutically acceptable carriers, such as sodium citrate or dicalcium phosphate, and/or any of the following: (1) fillers or dry diluents such as starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol and/or silicic acid; (2) binders such as, for example, carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and/or gum arabic; (3) humectants such as glycerin; (4) disintegrants such as agar-agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates and sodium carbonate; (5) dissolution retarders such as paraffin; (6) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds and surfactants such as poloxamer and sodium lauryl sulfate; (7) wetting agents such as, for example, cetyl alcohol, glycerol monostearate and non-ionic surfactants; (8) absorbents such as kaolin and bentonite clay; (9) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate, zinc stearate, sodium stearate, stearic acid and mixtures thereof; (10) coloring agents; and (11) controlled release agents such as crospovidone or ethylcellulose. In the case of capsules, tablets and pills, the pharmaceutical compositions may also contain buffering agents. Solid compositions of this type can also be used as fillers in soft and hard shell gelatin capsules using excipients such as lactose or milk sugars, high molecular weight polyethylene glycols, etc.
[00115] Таблетку можно получить посредством прессования или формования, необязательно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получать с использованием связующего (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазывающего средства, инертного разбавителя, консерванта, разрыхлителя (например, крахмалгликолята натрия или сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы), поверхностно-активного или диспергирующего средства. Формованные таблетки можно получать посредством формования в подходящем устройстве для смешивания порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. [00115] A tablet may be prepared by compression or molding, optionally with one or more additional ingredients. Compressed tablets can be prepared using a binder (eg, gelatin or hydroxypropyl methylcellulose), lubricant, inert diluent, preservative, disintegrant (eg, sodium starch glycolate or cross-linked sodium carboxymethylcellulose), surfactant or dispersant. Molded tablets can be prepared by molding in a suitable mixing device a powdered compound moistened with an inert liquid diluent.
[00116] Таблетки и другие твердые лекарственные формы фармацевтических композиций по настоящему изобретению, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут необязательно быть делимыми или получаемыми с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области фармацевтического составления. Их также можно составлять таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента, содержащегося в них, с использованием, например, гидроксипропилметилцеллюлозы в различных соотношениях для обеспечения необходимого профиля высвобождения, других полимерных матриц, липосом и/или микросфер. Их можно составлять для быстрого высвобождения, например, подвергать сублимационному высушиванию. Их можно стерилизовать, например, посредством фильтрации через фильтр для удерживания бактерий или посредством включения в их состав стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворять в стерильной воде или какой-либо другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед применением. Эти композиции также могут необязательно содержать замутняющие средства и могут представлять собой композицию, из которой активный(-ые) ингредиент(-ы) высвобождается(-ются) исключительно или предпочтительно в определенном отделе желудочно-кишечного тракта, необязательно с задержкой. Примеры герметизирующих композиций, которые можно применять, включают полимерные вещества и воски. Активный ингредиент также может быть представлен в микроинкапсулированной форме, если необходимо с одним или несколькими из описанных выше вспомогательных веществ. [00116] Tablets and other solid dosage forms of the pharmaceutical compositions of the present invention, such as dragees, capsules, pills and granules, may optionally be divisible or formulated with coatings and coatings, such as enteric coatings and other coatings well known in the field of pharmaceutical formulation . They can also be formulated to provide a slow or controlled release of the active ingredient contained therein, using, for example, hydroxypropyl methylcellulose in varying proportions to provide the desired release profile, other polymer matrices, liposomes and/or microspheres. They can be formulated for rapid release, e.g. subject to freeze drying. They can be sterilized, for example, by filtration through a filter to retain bacteria or by incorporating sterilants in the form of sterile solid compositions that can be dissolved in sterile water or some other sterile injection medium immediately before use. These compositions may also optionally contain opacifying agents and may be a composition from which the active ingredient(s) are released exclusively or preferentially in a specific portion of the gastrointestinal tract, optionally with a delay. Examples of sealing compositions that can be used include polymeric substances and waxes. The active ingredient may also be presented in microencapsulated form, if desired with one or more of the excipients described above.
[00117] Жидкие лекарственные формы для перорального введения соединений по настоящему изобретению включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и настойки. В дополнение к активному ингредиенту жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие средства и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, а также их смеси. [00117] Liquid dosage forms for oral administration of the compounds of the present invention include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and tinctures. In addition to the active ingredient, liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art, such as, for example, water or other solvents, solubilizing agents and emulsifiers, such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate , propylene glycol, 1,3-butylene glycol, oils (especially cottonseed, peanut, corn, germ, olive, castor and sesame oils), glycerin, tetrahydrofuryl alcohol, polyethylene glycols and sorbitan fatty acid esters, and mixtures thereof.
[00118] Помимо инертных разбавителей композиции для перорального применения могут также содержать вспомогательные средства, такие как смачивающие средства, эмульгаторы и суспендирующие средства, подсластители, ароматизаторы, красящие средства, отдушки и консерванты. [00118] In addition to inert diluents, oral compositions may also contain auxiliary agents such as wetting agents, emulsifiers and suspending agents, sweeteners, flavoring agents, coloring agents, flavoring agents and preservatives.
[00119] Суспензии, в дополнение к активным соединениям, могут содержать суспендирующие средства, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также их смеси. [00119] Suspensions, in addition to the active compounds, may contain suspending agents such as, for example, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures thereof.
[00120] Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые можно использовать в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т. п.) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, с помощью использования материалов для покрытия, таких как лецитин, посредством поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и с помощью использования поверхностно-активных веществ. [00120] Examples of suitable aqueous and non-aqueous carriers that can be used in the pharmaceutical compositions of the present invention include water, ethanol, polyols (such as glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.) and suitable mixtures thereof, vegetable oils such as olive oil, and injectable organic esters such as ethyl oleate. Proper fluidity can be maintained, for example, by the use of coating materials such as lecithin, by maintaining the required particle size in the case of dispersions, and by the use of surfactants.
[00121] Эти композиции также могут содержать вспомогательные средства, такие как консерванты, смачивающие средства, эмульгирующие средства и диспергирующие средства. Предупреждение воздействия микроорганизмов на рассматриваемые соединения можно обеспечивать посредством включения различных антибактериальных и противогрибковых средств, например, парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и т. п. Также может быть желательным включать в композиции изотонические средства, такие как сахара, хлорид натрия и т. п.[00121] These compositions may also contain auxiliary agents such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents. Prevention of the effects of microorganisms on the subject compounds can be achieved by including various antibacterial and antifungal agents, for example, paraben, chlorobutanol, phenolsorbic acid, etc. It may also be desirable to include isotonic agents in the compositions, such as sugars, sodium chloride, etc.
[00122] В случае если соединения по настоящему изобретению вводят в качестве фармацевтических средств людям или животным, - их можно применять per se или в качестве фармацевтической композиции, содержащей, например, 0,1-99% (более предпочтительно 10-30%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. [00122] When the compounds of the present invention are administered as pharmaceuticals to humans or animals, they can be used per se or as a pharmaceutical composition containing, for example, 0.1-99% (more preferably 10-30%) of the active ingredient in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
[00123] Соединения по настоящему изобретению, которые можно применять в подходящей гидратированной форме, и/или фармацевтические композиции по настоящему изобретению составляют в фармацевтически приемлемые лекарственные формы с помощью общепринятых способов, известных специалистам в данной области. [00123] The compounds of the present invention, which can be used in a suitable hydrated form, and/or the pharmaceutical compositions of the present invention are formulated into pharmaceutically acceptable dosage forms using conventional methods known to those skilled in the art.
[00124] Фактические уровни дозы активных ингредиентов в фармацевтических композициях по настоящему изобретению могут варьироваться с тем, чтобы получить количество активного ингредиента, которое является эффективным для достижения требуемого терапевтического ответа у конкретного пациента, эффективным в отношении композиции и способа введения, не являясь токсичным для пациента. [00124] The actual dosage levels of the active ingredients in the pharmaceutical compositions of the present invention may be varied to obtain an amount of the active ingredient that is effective to achieve the desired therapeutic response in a particular patient, effective with respect to the composition and route of administration, without being toxic to the patient .
[00125] Выбранный уровень дозы будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения по настоящему изобретению или его сложного эфира, соли или амида, путь введения, время введения, скорость экскреции или метаболизма конкретного используемого соединения, скорость и степень абсорбции, длительность лечения, другие лекарственные средства, соединения и/или материалы, используемые в комбинации с конкретным применяемым соединением, возраст, пол, вес, состояние, общее состояние здоровья и предшествующий анамнез пациента, подлежащего лечению, и подобных факторов, хорошо известных в области медицины. [00125] The dose level selected will depend on a variety of factors, including the activity of the particular compound of the present invention or its ester, salt or amide used, route of administration, time of administration, rate of excretion or metabolism of the particular compound used, rate and extent of absorption, duration of treatment , other drugs, compounds and/or materials used in combination with the particular compound used, age, sex, weight, condition, general health and previous history of the patient being treated, and similar factors well known in the medical field.
[00126] Врач или ветеринар средней квалификации в данной области легко может определить и назначить эффективное количество необходимой фармацевтической композиции. Например, врач или ветеринар мог бы начинать введение доз соединений по настоящему изобретению, используемых в фармацевтической композиции, при уровнях ниже, чем это необходимо для достижения требуемого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозу до достижения требуемого эффекта. [00126] A physician or veterinarian of ordinary skill in the art can readily determine and prescribe an effective amount of the required pharmaceutical composition. For example, a physician or veterinarian could begin dosing the compounds of the present invention used in a pharmaceutical composition at levels lower than necessary to achieve the desired therapeutic effect and gradually increase the dose until the desired effect is achieved.
[00127] Как правило, подходящей суточной дозой комбинации по настоящему изобретению будет такое количество каждого соединения, которое является наиболее низкой дозой, эффективной для получения терапевтического эффекта. Как правило, такая эффективная доза будет зависеть от описанных выше факторов. [00127] Generally, a suitable daily dose of the combination of the present invention will be that amount of each compound that is the lowest dose effective to produce a therapeutic effect. Generally, such effective dose will depend on the factors described above.
[00128] В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрены фармацевтически приемлемые композиции, которые содержат терапевтически эффективное количество одного или нескольких рассматриваемых соединений, как описано выше, составленных вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями (добавками) и/или разбавителями. [00128] In another aspect, the present invention provides pharmaceutically acceptable compositions that contain a therapeutically effective amount of one or more subject compounds, as described above, formulated together with one or more pharmaceutically acceptable carriers (additives) and/or diluents.
ПримерыExamples
TNO155 и рибоциклибTNO155 and ribociclib
[00129] (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин(TNO155) и 8-(6-амино-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин синтезировали в соответствии с примером 69 и примером 1 из WO2015/107495 соответственно. 7-циклопентил-N,N-диметил-2-((5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбоксамид(рибоциклиб) синтезировали в соответствии с примером 74 из WO2010/020675.[00129] (3S,4S)-8-(6-amino-5-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)pyrazin-2-yl)-3-methyl-2-oxa-8 -azaspiro[4.5]decane-4-amine(TNO155) and 8-(6-amino-5-((2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)thio)pyrazin-2-yl)-8-azaspiro[4.5 ]decane-1-amine was synthesized according to Example 69 and Example 1 of WO2015/107495, respectively. 7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide(ribociclib) synthesized according to Example 74 of WO2010/020675.
[00130] Полезность TNO155 и рибоциклиба, описанных в данном документе, может быть подтверждена тестированием в нижеследующих примерах.[00130] The usefulness of TNO155 and ribociclib described herein can be confirmed by testing in the following examples.
Пример 1Example 1
Преимущества комбинации TNO155 и рибоциклиба in vitro в клетках NSCLC с EGFRmut Benefits of the combination of TNO155 and ribociclib in vitro in NSCLC cells with EGFR mut
[00131] В каждую лунку 6-луночного планшета высевали по десять тысяч клеток HCC827 в 2 мл сред для выращивания клеток. Через день добавляли в указанных концентрациях TNO155, или рибоциклиб, или комбинацию. Через 14 дней клетки промывали фосфатно-солевым буфером (PBS) и окрашивали 2 мл буфера для окрашивания кристаллическим фиолетовым (1% кристаллического фиолетового, 1% параформальдегида, 1% метанола в PBS). После 10-минутной инкубации буфер для окрашивания кристаллический фиолетовый аспирировали и клетки два раза промывали с помощью PBS и один раз водой (5 минут для каждой промывки). Планшеты высушивали и изображения получали с помощью сканера EPSON. Комбинация TNO155 и рибоциклиба в нескольких концентрациях давала антипролиферативную комбинацию.[00131] Ten thousand HCC827 cells were seeded into each well of a 6-well plate in 2 ml of cell growth media. Every other day, TNO155 or ribociclib or the combination was added at the indicated concentrations. After 14 days, cells were washed with phosphate-buffered saline (PBS) and stained with 2 ml of crystal violet staining buffer (1% crystal violet, 1% paraformaldehyde, 1% methanol in PBS). After a 10-minute incubation, the crystal violet staining buffer was aspirated and the cells were washed twice with PBS and once with water (5 minutes for each wash). The plates were dried and images were acquired using an EPSON scanner. The combination of TNO155 and ribociclib at multiple concentrations produced an antiproliferative combination.
Пример 2 Example 2
Предупреждение индуцированного рибоциклибом накопления циклина D1 TNO155 в клетках NSCLC с EGFRmut Prevention of ribociclib-induced accumulation of cyclin D1 TNO155 in NSCLC cells with EGFR mut
[00132] Клетки HCC827 высевали в 6-луночные планшеты при плотности 2×105 клеток/лунка в 2 мл полной культуральной среды. Через 24 часа клетки обрабатывали указанными концентрациями TNO155 или рибоциклиба или их комбинации. Через 48 часов после обработки клетки отбирали в свежеполученный буфер для лизиса клеток RIPA, дополненный коктейлем из ингибиторов протеазы и фосфатазы. Белки, экстрагированные из клеточных лизатов, разделяли с помощью электрофореза с использованием геля NuPAGE, 4-12% Bis-Tis, и переносили на нитроцеллюлозные мембраны с последующим проведением стандартных процедур иммуноблоттинга. Все использованные первичные антитела были от Cell Signaling Technology со следующими номерами в каталоге: фосфо-RB (S807/811, № 8516), Cyclin D1 (№ 2978), расщепленный PARP (№ 9546), фосфо-ERK (T202/Y204, № 4370), фосфо-RSK3 (T356/S360, № 9348), фосфо-AKT (S473, № 4060) и тубулин (№ 3873). Сигналы визуализировали путем одновременной инкубации со вторичными антителами козы к антигену кролика, конъюгированных с Alexa Fluor® 700, и вторичными антителами козы к антигену мыши, конъюгированными с IRDye 800 CW для тубулина (контроль загрузки белка), и сканирования с помощью системы для получения ИК-изображений Odyssey.[00132] HCC827 cells were seeded in 6-well plates at a density of 2×10 5 cells/well in 2 ml of complete culture medium. After 24 hours, cells were treated with the indicated concentrations of TNO155 or ribociclib or a combination thereof. 48 hours after treatment, cells were selected into freshly prepared RIPA cell lysis buffer supplemented with a cocktail of protease and phosphatase inhibitors. Proteins extracted from cell lysates were separated by electrophoresis using NuPAGE 4-12% Bis-Tis gels and transferred to nitrocellulose membranes, followed by standard immunoblotting procedures. All primary antibodies used were from Cell Signaling Technology with the following catalog numbers: phospho-RB (S807/811, no. 8516), Cyclin D1 (no. 2978), cleaved PARP (no. 9546), phospho-ERK (T202/Y204, no. 4370), phospho-RSK3 (T356/S360, no. 9348), phospho-AKT (S473, no. 4060), and tubulin (no. 3873). Signals were visualized by simultaneous incubation with goat anti-rabbit antigen secondary antibodies conjugated to Alexa Fluor® 700 and goat anti-mouse antigen secondary antibodies conjugated to IRDye 800 CW for tubulin (protein loading control) and scanning with an IR acquisition system. Odyssey images.
[00133] См. результаты на фигуре 2, демонстрирующие предупреждение индуцированного рибоциклибом накопления циклина D1 с помощью TNO155 и повышенное ингибирование с помощью комбинирования p-RB рибоциклиба и TNO155 по сравнению с рибоциклибом или TNO155 по отдельности.[00133] See results in Figure 2 demonstrating prevention of ribociclib-induced cyclin D1 accumulation by TNO155 and enhanced inhibition by the combination of p-RB ribociclib and TNO155 compared to ribociclib or TNO155 alone.
Пример 3Example 3
Комбинация SHP2i (TNO155 или LWS391) и рибоциклиба обладает преимуществом в клеточных линиях NSCLC и CRCCombination of SHP2i (TNO155 or LWS391) and ribociclib has benefit in NSCLC and CRC cell lines
[00134] В каждую лунку 6-луночного планшета высевали ~10000 клеток в 2 мл сред для выращивания клеток. Через день TNO155, или LWS391, или рибоциклиб, растворенные в DMSO, добавляли в указанных конечных концентрациях. Составы обновляли каждые 7 дней. Через 7-14 дней, когда клетки в группах, обработанных DMSO, достигали требуемой конфлюентности, клетки промывали фосфатно-солевым буфером (PBS) и окрашивали 2 мл буфера для окрашивания кристаллическим фиолетовым (1% кристаллического фиолетового, 1% параформальдегида, 1% метанола в PBS). После 10-минутной инкубации буфер для окрашивания кристаллический фиолетовый аспирировали и клетки два раза промывали с помощью PBS и один раз водой (5 минут для каждой промывки). Планшеты высушивали и изображения получали с помощью сканера EPSON. Тестировали следующие линии раковых клеток: SK-MES-1 (NSCLC, EGFR WT); NCI-H226 (NSCLC EGFR WT); А-427 (NSCLC, KRAS G12D); NCI-H747 (CRC, KRAS G13D) и HCC366 (NSCLC, EGFR WT, 1 мкМ TNO155.[00134] ~10,000 cells were seeded into each well of a 6-well plate in 2 ml of cell growth media. Every other day, TNO155 or LWS391 or ribociclib dissolved in DMSO was added at the indicated final concentrations. The compositions were updated every 7 days. After 7-14 days, when the cells in the DMSO-treated groups had reached the required confluency, the cells were washed with phosphate-buffered saline (PBS) and stained with 2 ml of crystal violet staining buffer (1% crystal violet, 1% paraformaldehyde, 1% methanol in PBS). After a 10-minute incubation, the crystal violet staining buffer was aspirated and the cells were washed twice with PBS and once with water (5 minutes for each wash). The plates were dried and images were acquired using an EPSON scanner. The following cancer cell lines were tested: SK-MES-1 (NSCLC, EGFR WT); NCI-H226 (NSCLC EGFR WT); A-427 (NSCLC, KRAS G12D); NCI-H747 (CRC, KRAS G13D) and HCC366 (NSCLC, EGFR WT, 1 µM TNO155.
[00135] См. результаты на фигуре 3, преимущества in vitro комбинации аллостерического ингибитора SHP2, TNO155 или LWS391 и рибоциклиба оценивали в 7-14-дневном двухмерном анализе колониеобразования с использованием панели клеточных линий NSCLC и CRC. Комбинация TNO155 или LWS391 в концентрации 1 или 3 мкМ и рибоциклиба в концентрации 1 мкМ нарушала образование колоний лучше, чем любое отдельное средство, в трех линиях клеток EGFR/ALK/KRAS NSCLC дикого типа, SK-MES-1, и NCI-H226, и HCC366, а также в двух линиях клеток, мутантных по KRAS, A-427 (NSCLC) и NCI-H747 (CRC).[00135] See results in Figure 3, the in vitro benefits of the combination of an allosteric SHP2 inhibitor, TNO155 or LWS391 and ribociclib were assessed in a 7-14 day two-dimensional colony formation assay using a panel of NSCLC and CRC cell lines. The combination of TNO155 or LWS391 at 1 or 3 μM and ribociclib at 1 μM disrupted colony formation better than either agent alone in three EGFR/ALK/KRAS NSCLC cell lines wild type, SK-MES-1, and NCI-H226. and HCC366, as well as in two KRAS mutant cell lines, A-427 (NSCLC) and NCI-H747 (CRC).
Пример 4Example 4
Преимущество комбинации TNO155 и рибоциклиба в первичных человеческих ксенотрансплантатных моделях нескольких линий, имплантированных мышам с ослабленным иммунитетом Nu/Nu Advantage of the combination of TNO155 and ribociclib in primary human xenograft models of several strains implanted into immunocompromised Nu/Nu mice
[00136] Полученные от пациентов ксенотрансплантатные модели (PDX) немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) человека, колоректального рака (CRC), рака головы и шеи (HNSCC), рака поджелудочной железы (Panc), рака пищевода (Esoph SCC), рака почки и рака яичника вживляли с помощью прямой подкожной имплантации опухолевой ткани пациента безтимусным мышам. Для каждой линии количество оцененных первичных моделей человека составило: NSCLC=32 модели, CRC=38 моделей, HNSCC=33 модели, Panc=21 модель, Esoph SCC=30 моделей, рак почки=21 модель, рак яичника=18 моделей. TNO155 и рибоциклиб вводили ежедневно через желудочный зонд в хорошо переносимых дозах. TNO155 вводили в опухолестатической дозе 10 мг/кг BID, рибоциклиб вводили в дозе 75 мг/кг QD, дозе, которая обеспечивала воздействие на мышей, аналогичное таковому, достигаемому у людей при клинически значимой дозе 400 мг QD. Комбинация TNO155 и рибоциклиба осуществлялась на уровнях доз отдельного средства и оказалась хорошо переносимой. Преимущество комбинации TNO155 с рибоциклибом оценивали путем расчета доли моделей опухолей, у которых отсутствовало удвоение опухоли, из популяции ксенотрансплантатов первичной опухоли, подвергаемых лечению. [00136] Patient-derived xenograft models (PDX) of human non-small cell lung cancer (NSCLC), colorectal cancer (CRC), head and neck cancer (HNSCC), pancreatic cancer (Panc), esophageal cancer (Esoph SCC), kidney cancer and ovarian cancer was implanted using direct subcutaneous implantation of the patient's tumor tissue into athymic mice. For each lineage, the number of primary human models evaluated was: NSCLC=32 models, CRC=38 models, HNSCC=33 models, Panc=21 models, Esoph SCC=30 models, kidney cancer=21 models, ovarian cancer=18 models. TNO155 and ribociclib were administered daily via gastric tube at well-tolerated doses. TNO155 was administered at a tumor-static dose of 10 mg/kg BID, and ribociclib was administered at a dose of 75 mg/kg QD, a dose that provided effects in mice similar to those achieved in humans at the clinically relevant dose of 400 mg QD. The combination of TNO155 and ribociclib was administered at individual dose levels and was well tolerated. The benefit of combining TNO155 with ribociclib was assessed by calculating the proportion of tumor models that lacked tumor duplication from the primary tumor xenograft population treated.
[00137] См. результаты на фигуре 4, где показаны графики Каплана-Мейера, изображающие долю опухолей для каждого типа рака, которые не удвоились, нанесенные на график в зависимости от времени. Комбинация TNO155 и рибоциклиба более эффективна, чем монотерапия TNO155 или рибоциклибом при нескольких показаниях, в частности, при NSCLC, CRC, HNSCC, Esoph SCC и раке почки. [00137] See the results in Figure 4, which shows Kaplan-Meier plots depicting the proportion of tumors for each cancer type that did not double, plotted against time. The combination of TNO155 and ribociclib is more effective than TNO155 or ribociclib monotherapy in several indications, particularly NSCLC, CRC, HNSCC, Esoph SCC and kidney cancer.
Пример 5 Example 5
[00138] Начальная схема приема TNO155 в комбинации с рибоциклибом основана на данных из исследования TNO155, впервые проведенного с участием людей, CTNO155X2101. Первоначально TNO155 вводили ежедневно (QD) в течение 2 недель введения/1 недели перерыва в 21-дневном цикле (начиная с 20 мг QD). Рибоциклиб вводят в дозе 200 мг QD непрерывно в течение 21-дневного цикла, что составляет менее чем 50% как суточной, так и общей дозы за цикл стандартной меченой дозы 600 мг QD, 3 недели приема/1 неделя перерыва. Дополнительные схемы приема включают: (i) TNO155 QD 2 недели приема/1 неделя перерыва+рибоциклиб QD непрерывно в течение 21-дневного цикла; (ii) TNO155 QD 3 недели приема/1 неделя перерыва+рибоциклиб QD непрерывно в течение 28-дневного цикла; (iii) TNO155 QD 3 недели приема/1 неделя+рибоциклиб QD 3 недели приема/1 неделя перерыва в течение 28-дневного цикла; (iv) TNO155 QD непрерывно+рибоциклиб QD непрерывно в течение 28-дневного цикла; (v) TNO155 QD непрерывно+рибоциклиб QD 3 недели приема/1 неделя перерыва в течение 28-дневного цикла; и/или (vi) схемы BID TNO155 и/или рибоциклиба также могут быть исследованы согласно любому из этих графиков дозирования.[00138] The initial regimen of TNO155 in combination with ribociclib is based on data from the first-in-human study of TNO155, CTNO155X2101. Initially, TNO155 was administered daily (QD) for 2 weeks on/1 week off in a 21-day cycle (starting at 20 mg QD). Ribociclib is administered at a dose of 200 mg QD continuously over a 21-day cycle, which is less than 50% of both the daily and total dose per cycle of the standard labeled dose of 600 mg QD, 3 weeks on/1 week off. Additional dosing regimens include: (i) TNO155 QD 2 weeks on/1 week off + ribociclib QD continuously over a 21-day cycle; (ii)
[00139] Получали лечение пациенты с распространенными солидными опухолями (поддающимися оценке), входящими в одну из следующих групп: i) распространенный NSCLC после прогрессирования на фоне комбинированной химиотерапии с использованием препаратов на основе платины или ее непереносимости и терапии антителами к PD-1 или антителами к PD-L1; ii) распространенный HNSCC или SCC пищевода после прогрессирования на фоне комбинированной химиотерапии с использованием препаратов на основе платины или ее непереносимости и терапии антителами к PD-1 или антителами к PD-L1, если такая терапия доступна или считается стандартной терапией (SOC) в соответствии с внутренними рекомендациями. Виды лечения с применением ранее установленной в расширенной популяции максимальной переносимой дозы получали пациенты с запущенными солидными опухолями, с по меньшей мере одним поддающимся измерению опухолевым очагом, которые входили в одну из следующих групп: i) распространенный NSCLC с EGFR WT, ALK WT, KRAS WT после прогрессирования на фоне комбинированной химиотерапии с использованием препаратов на основе платины или ее непереносимости и после прогрессирования на фоне терапии антителами к PD-1 или антителами к PD-L1, если такая терапия доступна и считалась SOC; ii) распространенный CRC, несущий мутацию кодона 12, 13 или 61 в гене KRAS, после прогрессирования на фоне SOC или ее непереносимости в соответствии с внутренними рекомендациями.[00139] Patients were treated with advanced solid tumors (measurable) included in one of the following groups: i) advanced NSCLC after progression on combination chemotherapy with platinum-based or intolerant agents and anti-PD-1 antibody or antibody therapy to PD-L1; ii) advanced HNSCC or esophageal SCC after progression on combination chemotherapy with platinum-based or intolerant agents and anti-PD-1 antibody or anti-PD-L1 therapy, if such therapy is available or considered standard of care (SOC) according to internal recommendations. Treatments using the previously established maximum tolerated dose in the expansion population were received by patients with advanced solid tumors, with at least one measurable tumor lesion, who were in one of the following groups: i) advanced NSCLC with EGFR WT, ALK WT, KRAS WT after progression on platinum-based combination chemotherapy or intolerance and after progression on anti-PD-1 or anti-PD-L1 therapy, if available and considered an SOC; ii) advanced CRC carrying a codon 12, 13 or 61 mutation in the KRAS gene, after progression due to SOC or intolerance according to internal guidelines.
[00140] Следует понимать, что примеры и варианты осуществления, описанные в данном документе, предназначены только для иллюстративных целей, и что различные модификации или изменения в их свете будут предложены специалистам в данной области и должны быть включены в сущность и область действия настоящей заявки и объем прилагаемой формулы изобретения. [00140] It should be understood that the examples and embodiments described herein are for illustrative purposes only, and that various modifications or changes in light thereof will be suggested to those skilled in the art and should be included within the spirit and scope of this application and the scope of the attached claims.
Claims (9)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/804,708 | 2019-02-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021126526A RU2021126526A (en) | 2023-03-13 |
RU2813111C2 true RU2813111C2 (en) | 2024-02-06 |
Family
ID=
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018130928A1 (en) * | 2017-01-10 | 2018-07-19 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination comprising an alk inhibitor and a shp2 inhibitor |
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018130928A1 (en) * | 2017-01-10 | 2018-07-19 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination comprising an alk inhibitor and a shp2 inhibitor |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
БЕЛИКОВ В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 4-е изд., перераб. и доп. М.: МЕДпресс-информ, 2007. С.27-28. ХАРКЕВИЧ Д.А. Фармакология: учебник, 10-е изд., испр., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. С.72-82. МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства, 14-е издание, том 1. Москва, 2002, стр.11. Малая медицинская энциклопедия в 6 томах / гл. ред. В.И. Покровский. М.: Медицина, 1996. Т. 5. С.90-96, 165-166. ЖУЛЕНКО В.Н. и др. Фармакология: учебник для студентов высших учебных заведений. М.: КолосС, 2008, с.34-35. ВЕНГЕРОВСКИЙ А.И. Фармакологическая несовместимость / Бюллетень сибирской медицины, 2003, 3, с.49-56. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2020222296B2 (en) | Pharmaceutical combination comprising TNO155 and ribociclib | |
EP4249000A2 (en) | Pharmaceutical combination comprising tno155 and a krasg12c inhibitor | |
JP2017530983A (en) | Synergistic auristatin combination | |
US11925619B2 (en) | Treatments with nirogacestat | |
CA2835760A1 (en) | Methods of treating mesothelioma with a pi3k inhibitor compound | |
CN115297862A (en) | Triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, an ERK inhibitor and an SHP2 inhibitor | |
AU2021267213B2 (en) | Pharmaceutical combination comprising TNO155 and nazartinib | |
RU2813111C2 (en) | Pharmaceutical combination containing tno155 and ribociclib | |
CN111315378A (en) | Pharmaceutical combination comprising LSZ102 and ribociclib | |
JP2024517788A (en) | Compounds and compositions for the treatment of MPNST | |
AU2021278109A1 (en) | Belvarafenib for use in cancer treatment | |
US20240180923A1 (en) | Methods of treating disorders with ulk inhibitors | |
TW202416986A (en) | Methods of treating disorders with ulk inhibitors | |
CN117083283A (en) | Combination therapy for cancer treatment |