RU2813033C1 - Способ прогнозирования эффективности литолиза при желчнокаменной болезни в сочетании с неалкогольной жировой болезнью печени - Google Patents
Способ прогнозирования эффективности литолиза при желчнокаменной болезни в сочетании с неалкогольной жировой болезнью печени Download PDFInfo
- Publication number
- RU2813033C1 RU2813033C1 RU2023103586A RU2023103586A RU2813033C1 RU 2813033 C1 RU2813033 C1 RU 2813033C1 RU 2023103586 A RU2023103586 A RU 2023103586A RU 2023103586 A RU2023103586 A RU 2023103586A RU 2813033 C1 RU2813033 C1 RU 2813033C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cholelithiasis
- patients
- liver
- nafld
- litholysis
- Prior art date
Links
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 title claims abstract description 144
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 title claims abstract description 116
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 71
- 239000004575 stone Substances 0.000 claims abstract description 54
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 31
- YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyoctyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCCCCCCO YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000009533 lab test Methods 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 34
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 58
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 44
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 39
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 30
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 30
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 29
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 29
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 29
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 29
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 28
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 28
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 27
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 27
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 26
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 24
- 238000002192 cholecystectomy Methods 0.000 description 23
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 22
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 21
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 21
- 101710107035 Gamma-glutamyltranspeptidase Proteins 0.000 description 20
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 16
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 16
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 15
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 15
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 15
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 14
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 14
- 230000000387 litholytic effect Effects 0.000 description 14
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 14
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 12
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 12
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 12
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 12
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 11
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 11
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 11
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 10
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 10
- MXBCYQUALCBQIJ-RYVPXURESA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-11-methylidene-1,2,3,6,7,8,9,10,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MXBCYQUALCBQIJ-RYVPXURESA-N 0.000 description 9
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 9
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 9
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 9
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 9
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 9
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 9
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 9
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 8
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 8
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 7
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 7
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 7
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 7
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 7
- 210000004514 sphincter of oddi Anatomy 0.000 description 7
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 6
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 230000001989 choleretic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 5
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 5
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 5
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 4
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 4
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 4
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 4
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 4
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 4
- 206010071061 Small intestinal bacterial overgrowth Diseases 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 4
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 4
- 230000007937 eating Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 4
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 4
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 4
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 4
- 230000007142 small intestinal bacterial overgrowth Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 4
- HSHNITRMYYLLCV-UHFFFAOYSA-N 4-methylumbelliferone Chemical compound C1=C(O)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C HSHNITRMYYLLCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 3
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000009606 cholecystography Methods 0.000 description 3
- 239000000731 choleretic agent Substances 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N costic aldehyde Natural products C1CCC(=C)C2CC(C(=C)C=O)CCC21C QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000003748 differential diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 3
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 3
- 230000009795 fibrotic process Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 3
- 229960001396 hymecromone Drugs 0.000 description 3
- ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N iso-beta-costal Natural products C1C(C(=C)C=O)CCC2(C)CCCC(C)=C21 ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000680 lipomatosis Diseases 0.000 description 3
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 230000003041 necroinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 3
- 238000009546 plain radiography Methods 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYVKHNNGDFVQGA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoic acid 4-[ethyl-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]butyl ester Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCOC(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 VYVKHNNGDFVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 2
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 206010008617 Cholecystitis chronic Diseases 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 244000019459 Cynara cardunculus Species 0.000 description 2
- 235000019106 Cynara scolymus Nutrition 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 208000027244 Dysbiosis Diseases 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N Licoricesaponin B2 Natural products C1C(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)CC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 240000002853 Nelumbo nucifera Species 0.000 description 2
- 235000006508 Nelumbo nucifera Nutrition 0.000 description 2
- 235000006510 Nelumbo pentapetala Nutrition 0.000 description 2
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 2
- 238000012352 Spearman correlation analysis Methods 0.000 description 2
- 206010042135 Stomatitis necrotising Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 235000016520 artichoke thistle Nutrition 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012550 audit Methods 0.000 description 2
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 2
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 2
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 2
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 2
- 230000007140 dysbiosis Effects 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 238000002091 elastography Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000002181 esophagogastroduodenoscopy Methods 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001685 glycyrrhizic acid Substances 0.000 description 2
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 2
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 2
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 2
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 2
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 2
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229960003577 mebeverine Drugs 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 235000020938 metabolic status Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 201000008585 noma Diseases 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009527 percussion Methods 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 2
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940054870 urso Drugs 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LORDFXWUHHSAQU-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid [2-(dimethylamino)-2-phenylbutyl] ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)(N(C)C)COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LORDFXWUHHSAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 1
- 108090000179 Adiponectin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 1
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000000832 Ayote Nutrition 0.000 description 1
- 206010051341 Bile duct stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004637 Bile duct stone Diseases 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000004845 Cholecystolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 201000009331 Choledocholithiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 240000004244 Cucurbita moschata Species 0.000 description 1
- 235000009854 Cucurbita moschata Nutrition 0.000 description 1
- 235000009804 Cucurbita pepo subsp pepo Nutrition 0.000 description 1
- 241000219130 Cucurbita pepo subsp. pepo Species 0.000 description 1
- 235000003954 Cucurbita pepo var melopepo Nutrition 0.000 description 1
- 244000163122 Curcuma domestica Species 0.000 description 1
- 235000003392 Curcuma domestica Nutrition 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 description 1
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 1
- 238000008789 Direct Bilirubin Methods 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010072268 Drug-induced liver injury Diseases 0.000 description 1
- 208000036649 Dysbacteriosis Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010058838 Enterocolitis infectious Diseases 0.000 description 1
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 1
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 1
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 108010034145 Helminth Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000027761 Hepatic autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010056997 Impaired fasting glucose Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000001276 Kolmogorov–Smirnov test Methods 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 1
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 240000009164 Petroselinum crispum Species 0.000 description 1
- 206010037601 Pyelonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 1
- 238000011869 Shapiro-Wilk test Methods 0.000 description 1
- 206010041969 Steatorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007316 Xerochrysum bracteatum Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000007244 Zea mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N amiodarone Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCCN(CC)CC)C(I)=C1 IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 238000011872 anthropometric measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000002555 auscultation Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 238000007681 bariatric surgery Methods 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- HOZOZZFCZRXYEK-GSWUYBTGSA-M butylscopolamine bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CCCC)=CC=CC=C1 HOZOZZFCZRXYEK-GSWUYBTGSA-M 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000005229 chemical vapour deposition Methods 0.000 description 1
- 238000013189 cholangiography Methods 0.000 description 1
- 238000009550 cholescintigraphy Methods 0.000 description 1
- 201000003139 chronic cystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 201000006368 chronic pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000037998 chronic venous disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 210000001953 common bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 229940089639 cornsilk Drugs 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 235000003373 curcuma longa Nutrition 0.000 description 1
- 238000013211 curve analysis Methods 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 210000001096 cystic duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000012774 diagnostic algorithm Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 201000008865 drug-induced hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007459 endoscopic retrograde cholangiopancreatography Methods 0.000 description 1
- 238000012336 endoscopic ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000009558 endoscopic ultrasound Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 238000002594 fluoroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 108091005995 glycated hemoglobin Proteins 0.000 description 1
- 235000021384 green leafy vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000027139 infectious colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical class OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000927 lithogenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 description 1
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 description 1
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 208000024691 pancreas disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 235000011197 perejil Nutrition 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000013406 prebiotics Nutrition 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000015136 pumpkin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N rifaximin Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C5C=C(C)C=CN5C4=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N 0.000 description 1
- 229960003040 rifaximin Drugs 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 229950009846 scopolamine butylbromide Drugs 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002226 simultaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- NMWCVZCSJHJYFW-UHFFFAOYSA-M sodium;3,5-dichloro-2-hydroxybenzenesulfonate Chemical compound [Na+].OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1S([O-])(=O)=O NMWCVZCSJHJYFW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 208000001162 steatorrhea Diseases 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 208000021510 thyroid gland disease Diseases 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005345 trimebutine Drugs 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000013976 turmeric Nutrition 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 125000001612 ursodeoxycholic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000001231 zea mays silk Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно гастроэнтерологии. У пациентов с желчнокаменной болезнью (ЖКБ) в сочетании с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) определяют индекс инсулино-резистентности НОМА, индекс CIRS-G и на основании инструментальных исследований с выполнением мультиспиральной компьютерной томографии без контрастирования определяют размер и плотности желчных камней. Затем рассчитывают плотность камней по шкале Хаунсфилда (HU). После чего на основании данных показателей прогнозируют эффективность литолиза (Р) по математической формуле. И при значении P>0,5 прогнозируют эффективность литолиза для выбора консервативного метода лечения. Способ позволяет, не используя инвазивные средства, до проведения лечения осуществить прогнозирование эффективности литолиза консервативными методами при совместном неинвазивном лечения сочетанных болезней - ЖКБ и НАЖБП. 2 пр., 15 ил.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно, к средствам диагностирования с использованием ультразвуковых волн в полостях и трактах организма, томографии и лечения печени и расстройств желчного пузыря с помощью средств, способствующих растворению конкрементов, и может широко использоваться в практической медицине, в частности, в гастроэнтерологии для сочетанного лечения неалкогольной жировой болезни печени и желчнокаменной болезни.
Известен способ лечения больных желчнокаменной болезнью первой стадии, представленный в одноименном патенте РФ №2519198 по кл. А61К 36/68, А61Р 1/10, 1/16, з. 21.08.2012 г., оп. 10.06.2014 г.
Известный способ лечения больных желчнокаменной болезнью первой стадии, заключается в медикаментозном воздействии и отличается тем, что больному вводят Мукофальк, в дозе по 1 пакетику 3 раза в день в течение 22-24 недель.
Недостатком известного способа являются его ограниченные возможности - лечение желчнокаменной болезни только первой стадии и при отсутствии побочных эффектов.
Известен способ диагностики и лечения желчнокаменной болезни, представленный в ст. Селиверстова П.В. и др. «Возможности терапевтического лечения больных желчнокаменной болезнью» в журн. «Медицинский совет». 2019 г, №14, стр.: 44-51. (см. Приложение 1 к заявке).
Известный способ включает в себя диагностику, где после сбора анамнеза и общеклинического обследования основным диагностическим методом при подозрении на ЖКБ является ультразвуковое исследование (УЗИ). Однако дифференциация типов камней с помощью УЗИ в целом не представляется возможной. Так, например, кальцификация может быть выявлена только с помощью обзорной рентгенографии или компьютерной томографии (КТ). Наиболее современным диагностическим методом является КТ с оценкой плотности камней по шкале Хаунсфилда. КТ дает возможность заменить обзорную рентгеноскопию (рентгенографию) брюшной полости на более точную методику, позволяющую оценить плотность камней в течение 5-10 минут, причем без применения контрастных препаратов. По данным обзорной рентгенографии конкременты в желчном пузыре начинают быть видны примерно с+350^00 единиц плотности (в сравнении с единицами КТ). С учетом того, что плотность камней, доступных для перорального литолиза, как правило, не превышает +100 единиц, результаты классического рентгенологического исследования могут дать ложные надежды на успех лечения.
Для решения вопроса о тактике ведения пациента с ЖКБ также проводят необходимые лабораторные исследования, включающие клинический анализ крови, общий анализ мочи, копрограмму, оценку состояния микробиоты толстой кишки, биохимический анализ крови (АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТП, липидограмма, сахар, амилаза, липаза, общий и прямой билирубин, ПТИ). Также при подозрении и для подтверждения различных стадий и форм ЖКБ в поликлинических и стационарных условиях в настоящее время могут применяться такие методы, как эндоскопическая ультрасонография, эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография, динамическая ультразвуковая холецистография, динамическая гепатоби-лиосцинтиграфия, мультиспиральная компьютерная томография, магнитно-резонансная холангиография и этапное хроматическое дуоденальное зондирование с биохимическим исследованием желчи.
Необходимыми условиями для проведения пероральной литолитической терапии УДХК являются рентгенопрозрачность желчных камней и хорошая сократительная способность желчного пузыря. Диаметр камней, как правило, не должен превышать 10 мм. Критериями отбора пациентов для литолитической терапии служат следующие обстоятельства:
желчные камни должны быть чисто холестериновыми (рентгенопрозрачными при обзорной рентгенографии или КТ: плотность < 100 HU);
максимальный диаметр камня не должен превышать, как правило, 15-20 мм (возможно растворение камней; большего диаметра - до 25-30 мм, но при условии, что их плотность не превышает 75 HU);
желчный пузырь должен нормально функционировать;
просвет желчного пузыря должен быть наполнен камнями, как правило, не более чем наполовину (максимум - до 2/3 объема);
пузырный проток должен быть проходим;
отсутствие осложнений ЖКБ.
Критерии исключения: частые колики, серьезные осложнения ЖКБ, «фарфоровый» желчный пузырь, цирроз печени, диарея, резекция тонкой кишки, беременность. Отечественные исследования показали, что отсутствие рентгеноконтрастных конкрементов у пациента является гораздо более важным критерием эффективного литолиза, чем диаметр камней. Литолитический эффект отмечается у пациентов с плотностью камней до 100 HU. Уменьшение размеров конкрементов в течение 3 мес. наблюдается у 85% пациентов, а эффективность растворения составляет в среднем 2,86 мм за 3 мес.
Алгоритм лечебных мероприятий ЖКБ на фоне литолиза должен включать лечение сопутствующих заболеваний, вызывающих камнеобразование, по возможности исключение медикаментов (контрацептивы, средства для снижения уровня холестерина, цефалоспорины 3-го поколения и др.) и воздействие на факторы риска, инициирующие холелитиаз.
Медикаментозная терапия должна быть направлена на:
коррекцию кишечного дисбиоза (пре-, про-, син-, сими метабиотики);
нормализацию реологии желчи и профилактику дальнейшего камнеобразования (УДХК, из расчета 1 кап. На 25 кг массы тела);
нормализацию тонуса желчного пузыря и сфинктера Одди (спазмолитик гимекромон, по 1 т 3 р/д, 14 дней).
После полного растворения камней рецидивы ЖКБ могут развиваться у 10% пациентов в год в течение первых пяти лет. Рецидивирование является признаком продолжающихся расстройств обмена веществ, вновь приводящих к развитию перенасыщения желчи холестерином после прекращения приема литолитических препаратов. После растворения желчных камней основное внимание должно уделяться профилактике рецидивов ЖКБ. Основные меры профилактики рецидивов ЖКБ: нормализация массы тела, занятия физкультурой и спортом, ограничение употребления животных жиров и углеводов, регулярный прием пищи каждые 3-4 часа, исключение длительных периодов голодания, прием достаточного количества жидкости (не менее 1,5 л/сут), устранение запоров, УЗИ желчного пузыря каждые 6-12 мес., профилактические курсы УДХК 1-2 раза в год, контроль уровня холестерина в крови.
Недостатком известного способа лечения ЖКБ является значительная сложность обследования.
Главной же проблемой является тот факт, что учеными доказана тесная связь желчнокаменной болезни (ЖКБ) с другим не менее распространенным заболеванием - неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), которая характеризуется некротически-воспалительными изменениями в клетках печени, которые развиваются в результате стеатоза и обладают потенциалом к прогрессированию в цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярную карциному.
Сами по себе диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), также известны и представлены, в частности, в ст. Никонова Е.Л. и Аксенова В.А. «Современные подходы к диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени» в журн. «Профилактическая медицина». 2018; 21(3):62-69. (см. Приложение 2 к заявке).
Клиническая картина и диагностика.
Обычно НАЖБП характеризуется бессимптомным течением и часто диагностируется случайно при обследовании пациентов по другому поводу. Часто НАЖБП обнаруживается при обращении пациентов к врачу по поводу артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, заболеваний периферических сосудов, ожирения, сахарного диабета 2-го типа (СД2) и др. У этих больных НАЖБП можно заподозрить по наличию синдрома цитолиза и/или гепатомегалии.
В клинической картине на первый план могут выходить симптомы, характерные для метаболического синдрома (МС): висцеральное ожирение, признаки нарушения обмена глюкозы, дислипидемия и артериальная гипертензия. Часть пациентов предъявляют неспецифические жалобы на повышенную утомляемость, ноющую боль или дискомфорт в области правого подреберья без четкой связи с приемом пищи.
Комплексная оценка пациентов с подозрением на НАЖБП включает в себя:
1. Начальное обследование:
- употребление алкоголя (о неалкогольном генезе свидетельствует употребление менее 20 г этанола в сутки женщинами и менее 30 г/сут мужчинами);
- личный и семейный анамнез по СД, артериальной гипертензии и сердечно-сосудистым заболеваниям;
- ИМТ, окружность талии, изменение массы тела;
- инфекция, вызванная вирусами гепатитов В и С;
- применение препаратов, связанных со стеатозом, в анамнезе;
- печеночные ферменты - аспартат- (ACT) и аланинаминотрансфераза (АЛТ), γ-глутамилтранспептидаза (ГГТ);
- уровень гликемии натощак, HbA1c, пероральный глюкозотолерантный тест, уровень инсулина натощак (HOMA-IR);
- общий анализ крови;
- уровень общего холестерина (ХС), ЛПВП, триацилглицерола, мочевой кислоты в сыворотке;
- УЗИ (при повышенном уровне ферментов печени).
2. Расширенное обследование:
- ферритин и насыщение трансферрина;
- обследование на целиакию, заболевания щитовидной железы, синдром поликистозных яичников (СПКЯ);
- обследование на редкие заболевания печени (болезнь Вильсона-Коновалова, аутоиммунный гепатит, дефицит α1-антитрипсина).
Для установления степени выраженности стеатоза, некровоспалительных изменений и стадии фиброза печени у больных НАЖБП применяют различные расчетные тесты (FibroTest, Fatty Liver Index, SteatoTest, NAFLD Liver Fat score и др.). С их помощью на основе ряда показателей путем математического анализа проводят расчет соответствующего индекса.
Например, в шкале оценки содержания жира в печени при НАЖБП (NAFLD Liver Fat score) для расчета используют данные о наличии или отсутствии метаболического синдрома, сахарный диабет 2-ой стадии (СД2), уровне инсулина сыворотки крови натощак, ACT и АЛТ. Этот показатель может быть рассчитан с помощью представленного в интернете калькулятора, основанного на определениях номера метаболического синдрома, наличие диабета 2-го типа, инсулин в mu/L, AST в U/L, ALL в U/L. https://www.mdapp.co/non-alcoholic-fatty-liver-disease-liver-fat-score-nafld-lfs-calculator-358/. К неинвазивным методам диагностики НАЖБП также относится транзиентная эластография (фибросканирование, фиброэластометрия), определяющая эластичность ткани печени с помощью аппарата FibroScan. Наиболее высокая диагностическая точность метода наблюдается при выраженных стадиях фиброза. Недостатком является невозможность оценки выраженности некровоспалительного процесса, низкая информативность у пациентов с избыточной массой тела, невозможность оценки состояния печени на стадиях стеатоза, стеатогепатита и ранних стадиях фиброза.
В случае выявления выраженного фиброза окончательный диагноз устанавливают с помощью биопсии печени.
Биопсия печени - это «золотой стандарт» диагностики НАЖБП, позволяющий с высокой степенью достоверности подтвердить наличие стеатоза и воспаления, определить стадию фиброза, а также провести дифференциальный диагноз между стеатозом и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), исключить другие причины поражения печени и прогнозировать дальнейшее течение заболевания.
В диагностический алгоритм оценки и мониторинга тяжести заболевания у пациентов с подозрением на НАЖБП и метаболическими факторами риска (ФР) вошли: биомаркеры стеатоза (индекс ожирения печени [FLI], SteatoTest, шкала содержания жира в печени при НАЖБП); 2 печеночные пробы (АЛТ, ACT, ГГТ); любое повышение активности АЛТ, ACT или ГГТ; сывороточные маркеры фиброза (шкала фиброза при НАЖБП [NFS], FIB-4, коммерческие тесты (FibroTest, FibroMeter, ELF);
Лечение.
Основной целью терапии является профилактика прогрессирования болезни, главным образом, за счет модификации образа жизни, отмены потенциально гепатотоксичных препаратов, коррекции метаболических и липидных нарушений.
Модификация образа жизни (МОЖ) пациентов с НАЖБП - рекомендуют использовать структурированные программы МОЖ в отношении питания и физической активности.
Лекарственная терапия НАЖБП рекомендуется при прогрессирующем НАСГ и на ранней стадии НАСГ с повышенным риском прогрессирования фиброза. К этой группе пациентов относятся лица старше 50 лет с СД, МС и устойчивым повышением уровня АЛТ. Фармакотерапия также показана при НАСГ с выраженной некровоспалительной активностью. Рекомендовано применение следующих групп препратов: тиазолидиндионы (глитазоны), витамин Е, урсодезоксихолевая кислота, обетихолевая кислота, статины. При отсутствии эффекта от МОЖ и медикаментозного лечения может применяться бариатрическая хирургия, которая позволяет снизить массу тела и частоту метаболических осложнений со стабильными результатами в долгосрочной перспективе. Пациентов с НАСГ в сочетании с печеночной недостаточностью и/или ГЦК следует рассматривать как кандидатов на трансплантацию печени.
Недостатком известных способа диагностики и лечения является то, что при этом не учитывается сопутствующее наличие желчнокаменной болезни с оценкой эффективности возможного литолиза и прогноза течения заболевания в этом случае.
Известен также способ диагностики ЖКБ с НАЖБП, представленный в ст.авторов Черкащенко Н.А., Ливзан М.А., Кролевец Т.С. «Клинические проявления коморбидного течения желчнокаменной болезни и неалкогольной жировой болезни печени», в журн. «Терапевтический архив». 2020 г., т 92 (8): стр. 29-36. (см. Приложение 3 к заявке).
Информация представлена в следующем виде.
Материалы и методы. В открытое сравнительное исследование включены 183 пациента с НАЖБП. Основная группа представлена пациентами с НАЖБП и ЖКБ (n=88), из которых 53 перенесли холецистэктомию (ХЭ), группа сравнения - пациенты с НАЖБП без ЖКБ (n=95). Проведено стандартное лабораторно-инструментальное обследование, в том числе оценка стадии фиброза печени с помощью эластометрии. Проведено открытое сравнительное исследование пациентов с установленным диагнозом НАЖБП в возрасте старше 18 лет.Критериями исключения считались подозрение на чрезмерное и/или опасное употребление спиртных напитков по результатам опросников AUDIT и CAGE, также подозрение по результатам обследования на лекарственный гепатит, аутоиммунный, гемохроматоз или болезнь Вильсона-Коновалова. Из исследования исключались пациенты с циррозом печени, онкологическими заболеваниями, сопутствующими заболеваниями в случае недостижения целевых уровней основных показателей, характеризующих их течение и риски (такие как артериальная гипертензия - АГ, ишемическая болезнь сердца - ИБС, СД 2-го типа и др.). Сформирована исследовательская группа из 183 человек, среди которых 127 (69,39%) мужчин и 56 (30,6%) женщин. Средний возраст пациентов составил 48,9 года, в частности 46,9 года у мужчин и 53,1 года у женщин. Для достижения цели исследования проводилось клиническое и лабораторное обследование пациентов, стандартное для лиц с заболеваниями гастроэнтерологического профиля. Из инструментальных методов диагностики применены ультразвуковое абдоминальное исследование и эластометрия печени для установления стадии фиброза печени. Для определения диагностически ценных клинических признаков коморбидного течения НАЖБП и ЖКБ полученные результаты обследования изучались в группах: в основную вошли пациенты, страдающие НАЖБП и ЖКБ (n=88), из которых 53 пациента перенесли холецистэктомию (ХЭ), в группу сравнения - пациенты, страдающие НАЖБП без ЖКБ (n=95).
Обработка результатов исследования и графический анализ данных проводились при помощи программ Microsoft Excel, Statistica 10.0. При ненормальном распределении данные представлены в виде медианы. Нулевая гипотеза отвергалась при значениях p<0,01. Сравнение 2 и более не связанных друг с другом групп проводили при помощи критерия Краскела-Уоллиса и Манна-Уитни для количественных показателей и с использованием точного двустороннего критерия Фишера, критерия сопряженности х2 Пирсона для номинальных данных. Взаимосвязи между показателями оценивались при помощи корреляционного анализа Спирмена.
При объективном осмотре оценивались состояние кожных покровов, наличие «печеночных» знаков. Пациенты с НАЖБП страдали ожирением или имели избыточную массу тела. Пациентов с нормальной массой тела не зафиксировано, 50 (27,32%) человек имели избыток массы тела, среднее значение индекса массы тела - 33,2±4,49 кг/м2. Следует отметить, что у лиц как основной группы, так и группы сравнения показатели индекса массы тела не имели статистически достоверных различий. Известно, что висцеральный тип ожирения вносит наиболее существенный вклад в формирование метаболических расстройств, поэтому ключевым показателем, который рассчитывался нами для диагностики абдоминального типа ожирения, стало соотношение объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ). Данный показатель соответствовал абдоминальному характеру распределения жировой ткани независимо от пола пациентов (среднее значение ОТ/ОБ=1,02±0,07). При анализе этого показателя установлено, что пациенты группы сравнения имеют более высокие значения в сравнении с пациентами с сопутствующей ЖКБ (U-1,96; р<0,01, г=(-0,164); р<0,01), что наглядно представлено на рис. 2.
При осмотре органов брюшной полости увеличение размеров живота за счет увеличения объема жировой ткани отмечено у 103 (56,28%) пациентов. Перкуторно и методом флюктуации признаков наличия жидкости в брюшной полости ни у одного пациента не выявлено. При глубокой пальпации болезненность в эпигастрии зафиксирована у 101 (55,19%) пациента, в правом подреберье - у 125 (83,06%), болезненность при пальпации поджелудочной железы по Гроту - у 21 (12,4%), симптомы желчного пузыря (Кера, Ортнера, Мюсси) положительны у 80 (43,72%). Увеличение размеров печени по Курлову отмечено у 78 (42,62%) лиц.
Боль в правом подреберье у пациентов без ЖКБ выявлена достоверно чаще: 73 (76,84%) пациента в сравнении с сопутствующей ЖКБ - 52 (59,09%) человека (х2=6,65; р<0,01), что может быть обусловлено, по-видимому, увеличением печени в размерах, нежели билиарными симптомами. Симптом болезненности при пальпации поджелудочной железы по Гроту, наоборот, в 2 раза чаще у пациентов с ЖКБ - 18 (20,45%) пациентов против 9 (9,47%) без ЖКБ (Х2=4,38; р<0,01), что отражает частоту билиарнозависимого панкреатита у данной категории лиц.
При анализе данных, полученных в результате проведения общего анализа крови, отклонений от нормы не выявлено. Наличие лейкоцитоза, повышенного СОЭ, являющееся проявлением обострения заболевания, отмечено критерием исключения. При анализе показателей биохимического исследования крови активность заболевания (неалкогольный стеатогепатит) выявлена у 89 (53%) пациентов, при этом повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) - у 55 (30,05%), увеличение аспартатаминотрансферазы (ACT) - у 35 (19,13%), повышение у-глутамилтранспептидазы (ГГТ) -у 42 (22,95%) и щелочной фосфатазы - у 36 (19,67%). Повышение уровня маркеров цитолиза в пределах минимальной степени активности (до 5 норм) выявлено у 89 (48,63%) человек, умеренной степени (от 5 до 10 норм) не выявлено. В исследование не включались пациенты с высокой биохимической активностью, поскольку высокая активность процесса могла исказить данные по фиброзу печени, оцениваемые по эластометрии, и затруднять проведение статистического анализа.
Дополнительно авторами рассчитывался коэффициент соотношения АЛТ и ACT. Известно, что доминирование ACT над АЛТ является косвенным признаком токсического поражения печени и требует дополнительного внимания для исключения как алкогольного, так и лекарственного поражения печени. Вместе с тем, согласно международным рекомендациям по диагностике и лечению НАЖБП, преобладание ACT над АЛТ - неблагоприятный фактор прогрессирования НАЖБП от стеатогепатита в цирроз печени. Соотношение трансаминаз (АЛТ и ACT) продемонстрировало доминирование АЛТ над ACT и составило более 1,0 у всех обследуемых пациентов (1,69±0,85).
Помимо оценки функциональных печеночных проб проведен анализ данных лабораторных исследований, полученных в ходе биохимического анализа крови, по выявлению тех изменений, которые свидетельствуют о наличии выраженности факторов риска прогрессирования НАЖБП.
При сравнительном анализе данных биохимического исследования крови установлено, что показатели цитолиза (повышение уровня АЛТ, ACT) не имели статистически достоверных различий. Вместе с тем такой показатель, как ГГТ, повышен прежде всего среди пациентов основной группы, имеющих сопутствующую ЖКБ, имел статистически значимую прямую корреляционную связь с ЖКБ и ХЭ (г=0,242; р<0,01 и г=0,298; р<0,01 соответственно). Из показателей, отражающих метаболические стигмы жирового и углеводного обмена, установлено, что у лиц с сопутствующей ЖКБ и перенесенной ХЭ отмечаются более высокие показатели липопротеидов низкой плотности - ЛПНП (г=0,228; р<0,01).
Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости является обязательным методом по оценке структуры печени для пациентов, страдающих НАЖБП. Наиболее информативными признаками, указывающими на наличие НАЖБП у лиц с факторами риска этого заболевания, считаются: увеличение размеров печени и повышение ее эхогенности, которое по данным УЗИ зафиксировано у 130 (71,43%) пациентов. У 88 (48,09%) человек по данным УЗИ диагностирована ЖКБ разной стадии, из них у 31 (18,3%) выявлено наличие конкрементов и билиарной взвеси в полости желчного пузыря, а именно: конкременты - у 20 (11,98%) пациентов, сладж - у 12 (7,19%), а у 53 (28,96%) проведена ХЭ, поэтому по УЗИ описано отсутствие желчного пузыря и проводилась оценка состояния его ложа, которое у всех пациентов без особенностей. У 159 (86,89%) лиц по данным УЗИ при описании структуры поджелудочной железы выявлены диффузные изменения поджелудочной железы, а также повышенная эхогенность у 92 (50,27%) и зернистость - у 5 (2,73%) пациентов.
Достоверные различия при анализе данных авторы выявили по показателю эхогенности печени: у пациентов без ЖКБ она у всех повышена, а у лиц с ЖКБ - без такого признака [13 (15,12%) человек (х2=14,38; р<0,01)]. Также выявлена отрицательная корреляционная связь с ЖКБ и ХЭ и диаметром портальной вены [г=(-0,345), р<0,01]. Пациентам проведена эластометрия печени, которая позволяет оценить неинвазивно стадию фиброза. Выявлено превалирующее большинство пациентов с I и II стадией фиброза печени - 71 (38,79%) и 40 (21,86%) человек соответственно. У 61 (33,3%) пациента фиброз не выявлен. Результаты распределения стадии фиброза в группах сравнения представлены на рис. 5. Обращает на себя внимание соотношение лиц с прогрессирующими стадиями фиброза (II и III) и непрогрессирующими (I и II) или его отсутствием у лиц в зависимости от сопутствующей ЖКБ или перенесенной ХЭ. У основной группы статистически достоверно выше число лиц с прогрессирующими стадиями фиброза (26,31% против 20,45% у пациентов группы сравнения), особенно у лиц после ХЭ (30,18%). Стадия фиброза печени имела положительную достоверно значимую взаимосвязь с ХЭ (г,=0,366; р<0,01).
Обсуждение.
Очевидным становится тот факт, что коморбидность НАЖБП и ЖКБ обусловлена общими факторами риска развития и прогрессирования болезней. Метаболический синдром (МС), ведущими механизмами развития которого являются висцеральное ожирение и инсулинорезистентность, лежит в основе патогенетического взаимодействия рассматриваемых патологий. Результаты крупных исследований на популяциях лиц различных национальностей (азиатской, европейской, американской) демонстрируют существенно более высокую распространенность ЖКБ среди лиц с НАЖБП, при этом последняя рассматривается в качестве независимого предиктора холелитиаза. В некоторых работах указывается, что фактором риска ЖКБ выступает первоначально МС, а не самостоятельно НАЖБП, которая рассматривается только как его компонент.Привлекают внимание исследования, презентирующие ХЭ как неблагоприятный фактор по прогрессированию проявлений МС (гипер-и дислипидемии, стеатоза печени, АГ) и ставящие под сомнение безобидность данной процедуры у пациентов с ЖКБ.
Недостатком известного способа является то, что в нем не описано совместное лечение ЖКБ и НАЖБП и прогнозирование исхода заболеваний.
Известны диагностика и лечение болезней желчного пузыря и НАЖБП, представленные в ст. Мехтиева С.Н., Мехтиевой О.А., Ибрагимовой З.М. «Функциональные расстройства желчного пузыря (ФРЖП) и неалкогольная жировая болезнь печени: клинические особенности и новые подходы к терапии» в журн. «Медицинский совет», 2020 г., №15, стр.: 54-64. (см. Приложение 4 к заявке)
Известный способ включает в себя:
1. Лабораторное обследование пациентов с ФРЖП и НАЖБП, содержащее следующие действия:
1. Исключение активного воспалительного процесса в ЖП (клинический анализ крови, С-реактивный белок).
2. Дифференциальный диагноз с функциональными расстройствами сфинктера Одди (СО) (при билиарном расстройстве СО возможно повышение АЛТ, ACT, билирубина, а при панкреатическом расстройстве - повышение амилазы/липазы в течение 6 ч после болевого эпизода).
3. Оценка функционального состояния печени (биохимический анализ крови: АЛТ, ACT, гамма-глутамилтранс-пептидаза, щелочная фосфатаза, общий билирубин и его фракции, общий белок, альбумин. При возможности - проведение Фибро-теста).
4. Оценка метаболического статуса пациента (липидограмма, гликемия натощак, гликированный гемоглобин).
5. Оценка выраженности синдромов мальдигестии и СИБР: копрограмма, фекальная эластаза, посев кала на дисбактериоз (ориентировочный метод). Одним из более точных и относительно доступных методов диагностики СИБР в настоящее время следует признать водородный дыхательный тест с лактулозой.
2. Инструментальное обследование ФРЖП и НАЖБП, включающее:
1. Обязательные методы. Согласно рекомендациям ведущих специалистов, к обязательным исследованиям при подозрении на ФРЖП относятся ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и стандартная эзофагога-стродуоденоскопия (ЭГДС) с осмотром области большого сосочка ДПК, позволяющие исключить органические изменения в желчном пузыре (ЖП), поджелудочной железе, ДПК и функциональные нарушения сфинктера Одди.
2. Уточняющие методы. Уточняющим методом диагностики ФРЖП является динамическое УЗИ с желчегонным завтраком (или УЗИ-холецистография). Этот наиболее доступный и неинвазивный метод дает возможность определить сократительную функцию ЖП, которая считается нормальной, если объем ЖП к 30-40 мин после приема желчегонного завтрака уменьшается на 1/2 от первоначального, а коэффициент опорожнения составляет 50-80%. Снижение данного показателя менее 40% свидетельствует о наличии гипомоторной дискинезии ЖП.
По результатам исследований состояния функции ЖП у пациентов с НЖБП методом динамической УЗИ-холецистографии нормальный тонус ЖП обнаруживается только у 11% больных, тогда как гипотонус - в 85% случаев, а гипертоническое состояние ЖП выявляется лишь у 3% больных 3.
3. Дополнительные (специальные) методы используются только в спорных случаях, когда необходимо проведение дифференциальной диагностики с органической патологией билиарного тракта, холедохолитиазом, обструкцией или функциональным расстройством сфинктера Одди. Наиболее эффективным неинвазивным методом диагностики в данном случае является магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ). Если существует необходимость в дальнейшем уточнении диагноза, выполняется эндоскопическое УЗИ (эндо-УЗИ), которое является самым высокочувствительным методом обнаружения микрохолецистохоледохолитиаза с размерами конкрементов менее 3 мм, стриктур холедоха и других органических изменений панкреатобилиарной системы. С целью оценки состояния гепатоэнтеральной циркуляции, параметров накопления и выделения желчи используется динамическая гепатобилиарная сцинтиграфия, но данный метод выполняется только в специализированных учреждениях, и трактовка его результатов до настоящего времени является спорной. Тем не менее, по данным отечественных исследователей, применение ДГБС у больных НЖБП дало возможность обнаружить снижение поглотительной способности гепатоцитов на 43,2%, пассажа желчи из паренхимы печени в протоки - на 43,7%, увеличение концентрационно-депонирующей функции ЖП - на 21,1% и замедление моторно-эвакуаторной функции ЖП4.
3. Терапия пациентов с ФРЖП и НАЖБП включает:
А) немедикаментозный подход:
1. Рациональное питание, соответствующее диете №5 по М.И. Певзнеру, с исключением избыточного потребления простых углеводов, холестерина, жареного, прием пищи каждые 3 ч небольшими порциями. При дисфункции ЖП по гипотоническому типу пища должна быть с достаточным содержанием растительного жира (до 80 г/сут), рекомендуется употреблять яйца, морковь, тыкву, кабачки, зелень, отруби.
2. Немедикаментозный подход включает также достижение и поддержание нормального индекса массы тела, нормализацию психоэмоциональной сферы, физической активности, соблюдение режима труда и отдыха, борьбу с вредными привычками (курением и злоупотреблением алкоголем), исключение применения лекарственных препаратов, ухудшающих физико-химические свойства желчи и моторику ЖП (эстрогены, фибраты, цефтриаксон, амиодарон), а также гепатотоксичных средств (НПВС, антибиотиков тетрациклинового ряда и др.).
Б) Медикаментозную терапию, включающую:
1. Нормализацию моторики ЖП (селективные спазмолитики, холекинетики, прокинетики, растительные препараты комбинированного действия). Среди селективных спазмолитиков, применяемых для лечения ФРЖП, используются мебеверин, тримебутин, гиосцина бутилбромид и гимекромон.
2. Гепатопротективную терапию, направленную на улучшение поглотительной и секреторной функции гепатоцитов путем уменьшения воспалительных и фибротических процессов в ткани печени (глицирризиновая кислота (ГК), эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ), урсодезоксихолевая кислота (УДХК), янтарная и альфа-липоевая кислоты, обладающие антиоксидантным потенциалом, адеметионин.
3. Улучшение физико-химических свойств желчи и профилактика камнеобразования (УДХК, экстракт из листьев артишока). Эффективным лекарственным средством, обладающим доказанным воздействием на реологию желчи, является УДХК, терапия которой общепризнанно рассматривается основой базисного лечения всех пациентов с ФРЖП.
На сегодняшний день известно, что УДХК обладает литолитическим и холеретическим действием, а также оказывает противовоспалительный эффект на эпителиальные и мышечные клетки ЖП и, вероятно, восстанавливает чувствительность гладкомышечных клеток ЖП к ХЦК. Являясь гидрофильной кислотой, препарат имеет терапевтический потенциал в виде уменьшения избытка холестерина в гладкомышечных клетках ЖП у пациентов с литогенной желчью.
4. Коррекцию гепатоэнтеральной циркуляции желчных кислот (УДХК; лечение СИБР - кишечные антисептики (рифаксимин), симбиотики).
5. Коррекция процессов пищеварения и всасывания в ДПК, купирование стеатореи и дуоденальной гипертензии (ферменты, антациды, прокинетики, лечение СИБР).
6. Коррекция психовегетативного статуса.
7. Противорецидивное лечение и вторичная профилактика. Существенным дополнением медикаментозной терапии в фазу ремиссии является применение растительных препаратов комбинированного действия, оказывающих холеретическое, спазмолитическое, противовоспалительное и прокинетическое действие (бессмертник, кукурузные рыльца, мята, холосас, петрушка, гепабене, артишок, куркума, шиповник), а также минеральных вод без газа (ессентуки-4, арзни, боржоми, белинска киселка).
Если в ходе динамического наблюдения за пациентом с ФРЖП и НЖБП с коэффициентом опорожнения ЖП менее 35-30% на протяжении каждых 3 мес.в течение года у больного сохраняется упорный болевой синдром, резко ухудшающий трудоспособность и качество жизни, несмотря на все немедикаментозные и медикаментозные подходы, рассматривается вопрос о выполнении плановой холецистэктомии. При этом облегчение симптомов после холецистэктомии регистрируется у 94% больных с низкой сократимостью ЖП и у 85% пациентов с нормальным коэффициентом опорожнения ЖП. Однако важно заметить, что в последующем у многих пациентов могут развиваться функциональные расстройства сфинктера Одди (более чем в 20% случаев). Но еще более неблагоприятным последствием холецистэктомии у больных НЖБП является усугубление нарушений липидного, углеводного и основного обменов, а также прогрессирования фиброзного процесса в ткани печени. Поэтому необходимо стремиться к максимальному сохранению ЖП у больных с НЖБП.
Перспективным в терапевтическом плане может быть одновременное воздействие на состояние желчи, воспалительный и фиброзный процессы в печени. В данном аспекте весьма интересным представляется новый оригинальный двухкомпонентный гепатопротекторный препарат Фосфоглив® УРСО, имеющий в своем составе гли-цирризиновую кислоту и УДХК и обеспечивающий более эффективное воздействие на печень и ФРЖП, чем монопрепараты УДХК.
Недостатками известного способа диагностики и лечения ЖКБ и НАЖБП являются весьма ощутимая сложность инструментального обследования при их диагностике и лечении, а также отсутствие возможности прогнозирования эффективности одновременного медикаментозного лечения таких сочетанных болезней как желчнокаменная болезнь печени и неалкогольная жировая болезнь печени.
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому представляется способ диагностики и лечения ЖКБ в сочетании с НАЖБП, описанный в статье Кролевец Г.С. и др. «Патогенетические аспекты коморбидного течения неалкогольной жировой болезни печени и желчнокаменной болезни: обзор и собственные данные» в «Русском медицинском журнале», 2022 г., №6(5), стр. 278-285 и выбранный в качестве прототипа (см. Приложение 5 к заявке)..
Указанная информация представлена следующим образом.
На кафедре факультетской терапии и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России было проведено исследование, включившее 183 пациента, страдающих НАЖБП. Для определения диагностически ценных клинических признаков коморбидного течения НАЖБП и ЖКБ полученные результаты обследования изучались в группах и подгруппах: в основную группу вошли пациенты, страдающие НАЖБП и ЖКБ (n=88), из которых 53 пациента перенесли холецистэктомию (ХЭ), группу сравнения составили пациенты, страдающие НАЖБП без ЖКБ (n=95).
Всем пациентам проводилось стандартное лабораторно-инструментальное обследование, а также измерение уровня лептина, его растворимого рецептора, инсулина, адипонектина в сыворотке крови. Фиброз печени оценивали с помощью транзиентной эластометрии.
При анализе пола и возраста лиц, страдающих НАЖБП и ЖКБ, было установлено, что женщин среди пациентов основной группы статистически значимо больше: 36 (40,9%) пациенток основной группы против 20 (21,1%) пациенток группы сравнения (χ2=8,48, р<0,01) - при отсутствии статистически значимых различий по возрасту. Достоверно чаще пациенты основной группы предъявляли жалобы на ощущение горечи во рту (χ2=11,66, р<0,01), при этом сила положительной взаимосвязи возрастала после холецистэктомии (χ2=0,231, р<0,01). Выявлено, что у пациентов с НАЖБП и ЖКБ чаще была диагностирована ишемическая болезнь сердца (у 25% лиц основной группы и у 9,47% - группы сравнения, χ2=7,83, р<0,01, rs=0,207, р<0,01). Большая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) была отмечена у лиц с ЖКБ, перенесших холецистэктомию (rs=0,258, р<0,01). Также установлено, что при коморбидном течении НАЖБП и ЖКБ характерным было наличие сопутствующего сахарного диабета 2 типа, более высоких значений у-глутамилтрансферазы и липопротеидов низкой плотности (р<0,01). Достоверно чаще были зафиксированы прогрессирующие стадии фиброза печени (F2-3) у пациентов с НАЖБП и ЖКБ, при этом стадия фиброза имела положительную достоверно значимую взаимосвязь с холецистэктомией (rs=0,366, р≤0,01), что говорит об увеличении риска прогрессирующего течения НАЖБП после удаления желчного пузыря. В целом для пациентов с НАЖБП и ЖКБ были характерны высокие значения инсулина, лептина и более низкие значения адипонектина. Установлено, что у лиц с сохраненным желчным пузырем уровень лептина сопоставим с таковым у пациентов, страдающих НАЖБП без ЖКБ, а после перенесенной холецистэктомии отмечен скачкообразный, более чем двукратный рост уровня лептина по сравнению с лицами с ЖКБ до операции.
Для того, чтобы оценить влияние рассматриваемых патологий на уровень риска развития фатальных ССЗ, проведена оценка риска по шкале SCORE 2019 г. в группах сравнения. В подгруппе пациентов с коморбидным течением и проведенной холецистэктомией выявлена достоверно большая доля лиц с высоким уровнем риска ССЗ в течение следующих 10 лет.
Таким образом, коморбидное течение НАЖБП и ЖКБ имеет клинико-лабораторные особенности. Постхолецистэктомическое течение ЖКБ у пациентов с НАЖБП характеризуется повышением кардиоваскулярного риска и прогрессированием фиброза печени.
Фармакотерапия при НАЖБП и ЖКБ.
Для профилактики развития кардиоваскулярных заболеваний у пациентов с НАЖБП и ЖКБ необходимо использовать патогенетически обоснованную и высокоэффективную терапию. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) обладает мощным литолитическим эффектом и является препаратом первого выбора у пациентов с ЖКБ. Имеются неоспоримые данные о том, что монотерапия УДХК при лечении НАЖБП от 5 до 24 мес.достоверно снижает клинико-биохимическую активность заболевания и выраженность фиброза. В исследовании с участием 207 пациентов с НАЖБП, которые имели признаки раннего атеросклероза, было обнаружено, что прием УДХК в дозе 15 мг на 1 кг массы тела привел к статистически значимому уменьшению стеатоза печени (оценивался по индексу FLI) и толщины комплекса интима-медиа, это позволяет говорить о самостоятельном гиполипидемическом эффекте УДХК, который реализуется через уменьшение инсулинорезистентности и повышение уровня аполипопротеина А1 (липопротеида высокой плотности).
В 2019 г. впервые в России и в мире была зарегистрирована фиксированная комбинация ГК и УДХК (Фосфоглив® УРСО) в форме капсул, содержащих действующие вещества в количестве 35 мг и 250 мг соответственно. Учитывая его более выраженный плейотропный эффект в сравнении с монотерапией УДХК, препарат используют в лечении пациентов с сочетанной патологией - функциональными расстройствами, билиарным сладжем и НАЖБП. Препарат показал хорошую переносимость и минимальное количество побочных эффектов.
Недостатком известных способа диагностики и лечения является тот факт, что в нем оценка риска производится с точки зрения возможности развития фатальных сердечно сосудистых заболеваний, а не с точки зрения оценки возможности эффективного совместного неинвазивного лечения сочетанных болезней - ЖКБ и НАЖБП и прогнозирования исходов обоих заболеваний с учетом коморбидности пациента.
Задачей является обеспечение возможности прогнозирования эффективности совместного неинвазивного лечения сочетанных болезней - НАЖБП и ЖКБ.
Поставленная задача решается тем, что в способе прогнозирования эффективности литолиза на основе диагностики желчнокаменной болезни в сочетании с неалкогольной жировой болезни печени, включающей проведение лабораторных исследований с определением индекса инсулинорезистентности НОМА, индекса CIRS-G, и инструментальных исследований с выполнением мультиспиральной компьютерной томографии без контрастирования, в процессе которой определяют размер и плотности желчных камней, затем рассчитывают плотность камней по шкале Хаунсфилда (HU), после чего на основании данных показателей прогнозируют эффективность литолиза (Р), по математической формуле:
где: Р - вероятность наступления события, РК - размер желчного камня в мм, НОМА - индекс инсулинорезистентности, БПК - большая плотность камня (1 - более или равно 100 HU, 0 - менее 100 HU), CIRS-G- индекс коморбидности в баллах, рассчитывают значение Р и при значении P>0,5 прогнозируют эффективность литолиза для выбора консервативного метода лечения.
Определение для пациента прогноза для выбора метода лечения при диагностике желчнокаменной болезни в сочетании с неалкогольной жировой болезни печени, включающей проведение лабораторных исследований с определением индекса инсулинорезистентности НОМА, индекса CIRS-G, в совокупности с дальнейшим проведением инструментальных исследований в виде проведения без контрастирования мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) для визуализации всех отделов желчного пузыря и желчных путей, определения размеров, структуры и формы камней с выполнением при этом также определения размера и плотности желчных камней и с последующим расчетом плотности камней по шкале Хаунсфилда (HU), дает возможность по данным расчетных индексов при статистической обработке полученных данных прогнозировать эффективность литолиза с помощью приведенной выше формулы обеспечивает возможность достаточно просто и доступно рассчитать соотношение шансов с учетом данных конкретного пациента эффективность возможного проведения его литолитической терапии и выбрать метод лечения.
Технический результат - обеспечение возможности прогнозирования эффективного совместного неинвазивного лечения сочетанных болезней - ЖКБ и НАЖБП. иагностики.
Заявляемый способ обладает новизной в сравнении с прототипом, отличаясь от него такими существенными признаками как расчет для пациента при проведении неинвазивной диагностики фиброза и стеатоза печени в виде лабораторных исследований: индекса инсулинорезистентности НОМА, индекса коморбидности Чарльсона и индекса CIRS-G, определение при проведении инструментальных исследований выполнение МСКТ без контрастирования и при ее выполнении определение плотности и размера желчных камней, размера и толщины стенки желчного пузыря, плотности и размера печени и поджелудочной железы и подсчет плотности по шкале Хаунсфилда (HU), составление на основании полученных показателей математической формулы для расчета прогностической модели литолиза:
где: Р - вероятность наступления события, РК - размер желчного камня в мм, НОМА - индекс инсулинорезистентности, БПК - большая плотность камня (1 - более или равно 100 HU, 0 - менее 100 HU), CIRS-G - индекс коморбидности в баллах, расчет значения Р и прогнозирование при значении р>0,5 эффективности литолиза для выбора консервативного метода лечения, обеспечивающими в совокупности достижение заданного результата.
Хотя сами по себе известны отдельные отличительные существенные признаки, такие как расчет сывороточных тестов, в т.ч. индекса инсулинорезистентности НОМА, индекса коморбидности CIRS-G, выполнение МСКТ, однако их совокупное указанное выше использование, обеспечивающее возможность прогноза эффективности сочетанного лечения НАЖБП и ЖКБ с помощью прогностической модели, оформленной в виде калькулятора формулы, заявителю неизвестно, поэтому он считает, что заявляемый способ прогнозирования эффективности литолиза соответствует критерию «изобретательский уровень».
Заявляемый способ может найти широкое применение в медицине, в частности, в гастроэнтерологии и потому соответствует критерию «промышленная применимость».
Изобретение иллюстрируется чертежами, где представлены на:
- фиг. 1 - дизайн исследования;
- фиг. 2 - снимок УЗИ пациента с ЖКБ 1 стадии;
- фиг. 3 - снимки УЗИ пациента с ЖКБ 4 стадии;
- фиг. 4 - снимки МСКТ пациентов со слабоконтрастными конкрементами желчного пузыря;
- фиг. 5 - снимки МСКТ пациентов с рентгеноконтрастными конкрементами желчного пузыря;
- фиг. 6 - протокол эластометрии на аппарате FibroScan 502 TOUCH XL пациента с ЖКБ.
- фиг. 7 - таблица 1 «Показатели размера желчного камня (РК), и плотности камня (ПК) в группах»;
- фиг. 8 - таблица 2 «Результаты множественной логистической регрессии»;
- фиг. 9 - Кривая ROC;
- фиг. 10 - Образец таблицы с расчетом вероятности литолиза у пациентов с ЖКБ;
- фиг. 11 - Снимки УЗИ пациентки П. до и после лечения;
- фиг. 12 а, б - Снимки МСКТ пациентки П. до и после лечения;
- фиг. 13 а, б - Протоколы эластометрии пациентки П. до и после лечения;
- фиг. 14а, б - Снимки МСКТ пациента Б. до и после лечения;
- фиг. 15а, б - Снимки пациентки Н. до и после лечения;
Заявляемый способ заключается в следующем.
На основе диагностики желчнокаменной болезни в сочетании с неалкогольной жировой болезни печени, включающей проведение лабораторных исследований инструментальных исследований, определяют индекс инсулинорезистентности НОМА, индекс CIRS-G, и выполняют мультиспиральную компьютерную томографию (MKT) без контрастирования. В процессе MKT определяют размер и плотности желчных камней, затем рассчитывают плотность камней по шкале Хаунсфилда (HU). После этого на основании данных показателей прогнозируют эффективность литолиза (Р), по математической формуле:
где: Р - вероятность наступления события, РК - размер желчного камня в мм, НОМА - индекс инсулинорезистентности, БПК - большая плотность камня (1 - более или равно 100 HU, 0 - менее 100 HU), CIRS-G - индекс коморбидности в баллах,
рассчитывают значение Р и при значении р>0,5 прогнозируют эффективность литолиза для выбора консервативного метода лечения».
На практике способ осуществляют следующим образом.
Вначале проводят диагностику лечения желчнокаменной болезни в сочетании с неалкогольной жировой болезнью печени. Диагностика включает в себя сбор анамнеза, выполнение объективного физикального обследования, проведение лабораторных исследований, проведение инструментальных исследований, включающих в себя ультразвуковое исследование брюшной полости, проведение мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ), эластометрию печени, статистическую обработку материалов обследования, установление диагноза сочетания НАЖБП и ЖКБ на основании клинической картины, данных лабораторных и инструментальных исследований и расчетных индексов в зависимости от диагноза при показаниях к литолитической терапии и назначение ее пациенту в виде диетотерапии и курса пероральной литолитической терапии.
При этом лабораторные исследования включают в себя обязательные анализы, такие как. клинический анализ крови, биохимическое исследование крови (общий билирубин и фракции, общий белок, глюкоза, амилаза, АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТП), ВИЧ, СОЭ, вирусные маркеры гепатитов (HBsAg; анти-HCV), исследование липидного спектра крови с определением коэффициента атерогенности (ХС липопротеинов высокой плотности, ХС липопротеинов низкой плотности, триглицериды). Также для пациента рассчитывают сывороточные тесты неинвазивной диагностики фиброза и стеатоза печени: индексы фиброза печени APRI и FIB4, индекс стеатоза печени FLI, индекс инсулинорезистентности НОМА, индекс коморбидности Чарльсона и индекс CIRS-G.
При проведении инструментальных исследований выполняют УЗИ брюшной полости, обеспечивающее визуализацию отделов желчного пузыря, желчных путей, определяют наличие желчных камней, размеры желчного пузыря, толщину стенки желчного пузыря, эхогенность желчи, размеры печени и ее структуру, размеры и структуру поджелудочной железы, а также наличие сопутствующих заболеваний. Также с помощью технологии Vibration-controlled Transientelastography (VCTE) с ультразвуковым датчиком с частотой 3,5 МГц на глубине от 25 до 65 мм в децибелах на метр проводят эластометрию печени на аппарате FibroScan 502 TOUCH с ультразвуковым датчиком XL и с программным обеспечением САР с определением степени фиброза и стеатоза. МСКТ проводят без контрастирования и при ее выполнении определяют плотность и размер желчных камней, размер и толщину стенки желчного пузыря, плотность и размер печени и поджелудочной железы. Также производят подсчет плотности по шкале Хаунсфилда (HU), которая является количественной шкалой денситометрических показателей рентгеновской плотности и шкалой линейного ослабления излучения по отношению к дистиллированной воде, рентгеновская плотность которой принята за 0 HU (при стандартных давлении и температуре).
Выполняют статистическую обработку полученных материалов обследования, после чего производят окончательное определение фиброза печени по данным эластометрии и по данным расчетных индексов и устанавливают диагноз ЖКБ и НАЖБП на основании клинической картины, данных лабораторных и инструментальных исследований и расчетных индексов..
При статистической обработке также производят прогнозирование эффективности литолиза с помощью метода простой логистической регрессии, показывающей связь между наступлением литолиза и потенциальными предикторами и пошаговой множественной логистической регрессии, как метода подгонки регрессионных моделей с помощью автоматического выбора предикторов путем построения ROC кривой, в которую в качестве предикторов включены переменные: РК, НОМА, БПК, возраст, ССЗ, ЭЗ, ЗП, пол пациента, НАЖБП, оказывающие наибольшее влияние на исход и отобранные в ходе простой логистической регрессии. Подставляют данные пациента в оформленную в виде калькулятора формулу расчета прогностической модели литолиза:
где: Р - вероятность наступления события (литолиза), РК - размер желчного камня в мм, НОМА - индекс инсулинорезистентности, БПК - большая плотность камня (1 - более или равно 100 HU, 0 - менее 100 HU), CIRS-G - индекс коморбидности в баллах.
Рассчитывают значение Р и при значении р>0,5 считают литолиз эффективным. После этого назначают литолитическую терапию с помощью УДХК. Отбирают пациентов налитолитическую терапию с учетом рассчитанного для них значения Р>0,5, когда литолиз становится возможен (чувствительность метода 83,9%, специфичность 82,8%, AUC 0,918 [0,867; 0,969]). Назначают пациенту лечение в виде диетотерапии и курса пероральной терапии урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) в дозе 10-15 мг/кг/сут. Также в процессе литолитической терапии применяют курсы препаратов, рекомендованных для лечения желчнокаменной болезни при сочетании с неалкогольной жировой болезнью печени: спазмолитики (мебеверин, гимекромон, тримебудин), ингибиторы протонной помпы, ферменты, антибиотики, пробиотики и пребиотики. Курс лечения составляет 12 месяцев.
На практике заявляемый способ диагностики и лечения осуществлялся следующим образом.
Клиническая характеристика исследуемых групп.
В скрининге участвовало всего 125 человек, в связи с наличием критериев исключения, в исследовательскую когорту было отобрано 114 человек, среди которых женщин было 75 человек (65,7%), а количество мужчин составило 39 человек (34,3%). Средний возраст пациентов был 48,4±13,3 лет.
На этапе скрининга все пациенты заполняли стандартизованные опросники по выявлению алкоголизма AUDIT. Для исключения заболеваний печени другой этиологии всем пациентам были проведены исследования крови на маркеры вирусных гепатитов В и С, скрининг на аутоиммунные заболевания печени, были исключены паразитарные заболевания с помощью исследования кала на яйца гельминтов.
При сборе анамнеза отмечалась давность заболевания ЖКБ, наличие наследственности по данному заболеванию у ближайших родственников, давность обнаружения НАЖБП у пациентов с ЖКБ, наличие коморбидных заболеваний у пациента, проводилась оценка пищевого поведения и лекарственного анамнеза. В индивидуальной регистрационной карте отмечались данные в отношении рисков формирования ЖКБ и НАЖБП (СД 2 тип, нарушение толерантности к глюкозе, ожирение, избыток массы тела, окружность талии, артериальная гипертензия и др.). При осмотре пациентов проводились антропометрические замеры с измерением роста (ростомер), массы тела в килограммах (медицинские электронные весы) с расчетом избыточной массы тела (ИМТ) по Кетле по формуле I=m/h2, где I - значение ИМТ, m - масса тела (кг), h - рост (м)., окружности талии и бедер (сантиметровая лента). Использовались стандартные рекомендованные методы перкуссии, пальпации и аускультации при физикальном обследовании пациентов. После проведенного обследования пациенты были разделены на группы сравнения. Критерием распределения на группы было наличие у пациентов НАЖБП. Основную группу составили пациенты с ЖКБ в сочетании с НАЖБП (65 человек), группой сравнения была группа пациентов с ЖКБ без НАЖБП (49 человек).Обе группы были разделены на подгруппы:
1 подгруппа - пациенты с наличием желчных камней плотностью менее 100 единиц Хаунсфилда, определяемой по данным MCKT(HU). В первой группе-31 человек, во второй группе- 30 человек.
2 подгруппа - пациенты с наличием желчных камней плотностью более 100 HU. В первой группе - 34 человека, во второй группе 19 человек.
Методы исследования.
Клинико-лабораторные методы исследования.
Материалом для общего анализа крови и биохимических анализов крови была венозная кровь, взятая из локтевой вены натощак. Пробирки с кровью транспортировали в клинико-диагностическую лабораторию ООО «Многофункциональный Центр (МЦ) «Лотос». Транспортировка крови производилась в специальных контейнерах для биоматериалов в течение 2 часов с соблюдением холодовой цепи. Для проведения исследования общего анализа крови использовался гематологический автоматический анализатор CELL-DYN Ruby США, СОЭ метр VACUETTE SRS 20/11 Австрия. Для подсчета мазков крови использовался микроскоп цифровой Olympus СХ 31, Япония. В общем анализе крови определяли уровни гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарную формулу крови, СОЭ. Для проведения биохимического исследования крови использовался иммуно-хемилюминесцентный анализатор «Architect i4000 SR. Биохимические анализы крови включали: исследование уровня аспартатаминотрансферазы (ACT), аланина-минотранферазы (АЛТ), гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТП), амилазы, общего билирубина, глюкозы, инсулина, общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) сыворотки крови. Индекс инсулинорезистентности HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) рассчитывался по формуле: HOMA-IR = концентрация глюкозы (ммоль/л) * уровень инсулина (мкЕД на 1 мл)/22,5. За норму принимались значения HOMA-IR для взрослых без диабета от 0 до 2,7. Индекс атерогенности рассчитывался по формуле: (ОХС-ЛПВП)/ЛПВП.
Всем пациентам были рассчитаны сывороточные тесты неинвазивной диагностики фиброза и стеатоза печени. Индекс фиброза печени APRI рассчитывался по формуле: APRI=ACT*100/[(верхний предел ACT) × тромбоциты (109/л)]. Известно, что, индекс APRI, превышающий 1,0, имеет чувствительность 76% и специфичность 72% для прогнозирования цирроза печени, APRI, превышающий 0,7, имеет чувствительность 77% и специфичность 72% для прогнозирования значительного (F2-F3 по Metavir)) фиброза печени [23]. Индекс фиброза FIB 4 рассчитывался по формуле: FIB4=(Возраст × ACT)/(Количество тромбоцитов × (квадратный корень из АЛТ)). Для НАЖБП оценка по шкале FIB-4<1,30 соответствует F0 - F1 по Metavir, оценка по шкале FIB-4>2,67 соответствует F3 - F4 по Metavir.
Для оценки стеатоза печени авторы использовали индекс FLI, являющийся маркером НАЖБП и включающий показатели ИМТ, окружность талии, уровень триглицеридов и ГГТП сыворотки крови. Индекс FLI рассчитывался по логарифмической формуле. Индекс FLI (Fatty Liver Index)=(e0,953×loge (ТГ) + 0,139×(ИМТ) + 0,718×loge (ГГТП) + 0,053×(ОТ) - 15,745)/(1 + e0,953×loge (ТГ) + 0,139×(ИМТ) + 0,718×loge (ГГТП) + 0,053×(ОТ) - 15,745)×100, где ТГ - триглицериды, ИМТ - индекс массы тела, ГГТП - гаммаглутамилтранспептидаза, ОТ - окружность талии. Значение FLI менее 30 указывает на отсутствие стеатоза, при значениях 30-60 стеатоз возможен и требуется дальнейшее обследование, более 60 с вероятностью 78% указывает о наличии НАЖБП.
Коморбидность среди пациентов с ЖКБ авторами была рассчитана с помощью индексов коморбидности Чарльсона и индекса CIRS-G, которые являются наиболее используемыми методами оценки сопутствующей патологии. Расчеты сопутствующей патологии проводились в графическом интерфейсе Microsoft Excel. Индекс коморбидности Чарльсон представляет собой балльную систему оценки возраста и наличия сопутствующих заболеваний. При его расчете суммируются баллы, соответствующие сопутствующим заболеваниям, а также добавляется один балл на каждую декаду жизни при превышении пациентом сорокалетнего возраста. Риск смерти при отсутствии коморбидности составляет 12%, при 1-2 баллах - 26%, при 3-4 баллах - 52%, а при сумме более 5 баллов - 85%.. Индекс коморбидности более 3 ассоциируется с высоким риском смерти. Система CIRS дает возможность оценивать количество и тяжесть хронических заболеваний в структуре коморбидного статуса пациента и подразумевает суммарную оценку состояния каждой из систем органов, где «0» баллов соответствует отсутствию заболеваний в этой системе органов или наличии патологии, не влияющей на жизнедеятельность, не влияет на прогноз и не требует лечения, «1» - это легкие отклонения от нормы или перенесенные в прошлом заболевания, «2» балла соответствуют заболеванию, при котором необходимо назначение медикаментозной терапии, «3» балла - заболеванию, ставшему причиной инвалидности, а «4» - заболеванию, угрожающему жизни. Пациенты, у которых при расчете сумма составила более 2 баллов по индексу Чарльсон и более 7 баллов по индексу CIRS-G отнесены в группу с высокой коморбидностью, а пациенты, набравшие менее 2 баллов по Чарльсон и менее 7 баллов по CIRS-G отнесены в группу с низкой коморбидностью.
Инструментальные методы исследования.
Инструментальные методы диагностики включали проведение ультразвукового метода исследования брюшной полости на аппарате УЗИ Voluson Е 8 ВТ 15 США, являющимся профессиональной диагностической ультразвуковой системой, которая направляет ультразвуковой пучок в ткани организма и формирует изображения на основе информации, содержащейся в отраженном сигнале. С помощью УЗИ исследования авторы определяли наличие желчных камней, размеры желчного пузыря, толщину стенки желчного пузыря, эхогенность желчи, размеры печени и ее структуру, размеры и структуру поджелудочной железы, а также наличие сопутствующих заболеваний. На фиг. 2 представлены снимки УЗИ у пациента с ЖКБ 1 стадии. На фиг. 3 представлены снимки УЗИ пациента с ЖКБ 4 стадии.
Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) проводилась на аппарате Philips МХ-8000 IDT-16CT с изотропной системой отображения (0,5 мм толщина сканирования) и генератором 60 Кв 6.5 MHU без применения контрастирования. С помощью МСКТ авторы определяли плотность и размер желчных камней, размер и толщину стенки желчного пузыря, плотность и размер печени и поджелудочной железы. Подсчет плотности проводился по шкале Хаунсфилда (HU), которая является количественной шкалой денситометрических показателей рентгеновской плотности и шкалой линейного ослабления излучения по отношению к дистиллированной воде, рентгеновская плотность которой принята за 0 HU (при стандартных давлении и температуре). Методика МСКТ брюшной полости без контрастирования удобна при обследовании пациентов с сочетанием ЖКБ и НАЖБП, доступна в настоящее время, неинвазивна, имеет чувствительность 88-95% и специфичность 90-95%. Плотность печени пропорциональна степени стеатоза, в норме превышает плотность селезенки на 8-10 HU. Показатели плотности печени, соответствующие степени стеатоза, представлены в таблице (фиг. 8). В случаях выраженного стеатоза (более 30%) плотность сосудов печени равна плотности паренхимы или превышает ее. В норме плотность печени составляет 50-65HU. На фиг. 4-5 представлены снимки МСКТ пациентов с ЖКБ.
Плотность желчного камня определялась в единицах Хаунсфилда (HU). Показатели плотности желчных камней представлены ранее в таблице (фиг. 8).
Эластометрию печени с определением степени фиброза и стеатоза авторы проводили на аппарате FibroScan 502 TOUCH с ультразвуковым датчиком XL, программное обеспечение САР. Показатель САР™ является величиной затухания ультразвука, которая соответствует уменьшению амплитуды ультразвуковых волн при их распространении через ткань печени. Снижение амплитуды ультразвукового сигнала зависит от количества липидных везикул в ткани печени. САР™ руководствуется и приводится в действие сложным процессом, основанным на технологии Vibration-controlled Transient elastography (VCTE™), который гарантирует что: САР™ и эластичность печени измеряются одновременно в том же самом объеме печени, САР™ будет измерен, только если исследование эластичности печени проведено достоверно, САР™ измеряется с помощью датчика M-probe, частота 3,5 МГц на глубине от 25 до 65 мм и выражается в децибелах на метр (дБ/м). Возможности данной методики позволяют верифицировать стеатоз печени на ранних стадиях (S0-S1), когда диагностика при помощи УЗИ затруднена. На фиг. 6 6 представлены протоколы эластометрии пациента с ЖКБ с оценкой степени фиброза и стеатоза печени. Авторами были использованы следующие критерии диагностики НАЖБП: наличие жирового гепатоза по УЗИ брюшной полости, значение расчетного индекса стеатоза FLI более 60, значение плотности печени МСКТ менее 50 HU, значение Сар эластометрии печени более 200. Фиброз печени по данным расчетных индексов (APRI>0,7,FLI>2,5) и данным эластометрии на аппарате FibroSkan с датчиком XL (при средних значениях эластичности печени >7,3 КПа) был выявлен у 14 человек (13%), что соответствует F1-F2 по Metavir. Пациентов с тяжелым фиброзом F3-F4 в когорте не было.
Статистические методы обработки материала.
Статистическая обработка исследования и графический анализ проводились на персональном комьютере с помощью прикладных программы IBMSPSS Statistics 19. При статистической обработке также производили прогнозирование эффективности литолиза с помощью метода простой логистической регрессии, показывающей связь между наступлением литолиза и потенциальными предикторами и пошаговой множественной логистической регрессии, как метода подгонки регрессионных моделей с помощью автоматического выбора предикторов путем построения ROC кривой, в которую в качестве предикторов включены переменные: РК, НОМА, БПК, возраст, ССЗ, ЭЗ, ЗП, пол пациента, НАЖБП, оказывающие наибольшее влияние на исход и отобранные в ходе простой логистической регрессии. Подставляли данные пациента в оформленную в виде калькулятора формулу расчета прогностической модели литолиза:
где: Р - вероятность наступления события (литолиза), РК - размер желчного камня в мм, НОМА - индекс инсулинорезистентности, БПК - большая плотность камня (1 - более или равно 100 HU, 0 - менее 100 HU), CIRS-G - индекс коморбидности в баллах. Рассчитывали значение Р.
На всех этапах статистического анализа нулевая гипотеза отвергалась при значениях Р<0,05. Гипотезы о виде распределения проверяли, используя критерии Шапиро-Уилка и Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса. В большинстве случаев распределение показателей в исследуемых группах было отличным от нормального, поэтому количественные данные представлены в виде медианы (Me) с указанием интерквартильного размаха [P25; P75]. При сравнении двух несвязанных групп использовался критерий Манна-Уитни, который проверяет гипотезу о статистической однородности двух независимых выборок. Для сравнения двух связанных выборок по уровню количественного признака использовался непараметрический статистический критерий Уилкоксона, позволяющий оценить различия между рядами измерений, выполненной для одной и той же совокупности исследуемых, но в разных условиях (до и после лечения). Для сравнения групп по признакам, выраженным в номинальной шкале использовался Xu2 критерий Пирсона. Корреляционный анализ Спирмена использовался для оценки взаимосвязи между исследуемыми показателями и установления связи с помощью количественного коэффициента. Для прогнозирования вероятности возникновения литолиза у пациентов с ЖКБ авторы использовали метод логистической регрессии. Простая логистическая регрессия позволила рассчитать отношение шансов по каждому из множества признаков. Для составления прогностической модели эффективности литолиза авторами был использован метод пошаговой множественной логистической регрессии как метод подгонки регрессионных моделей, в котором выбор прогностических переменных осуществляется с помощью автоматической процедуры. На каждом шаге программа добавляет новую переменную из набора объясняющих переменных. Для оценки модели логистической регрессии использовали анализ ROC-кривой. ROC-кривая, построенная на основе спрогнозированной для каждого объекта вероятности исхода, показывает зависимость количества верно классифицированных положительных исходов от количества неверно классифицированных отрицательных исходов. Площадь под кривой (AUC) показывает численное значение клинической значимости теста. Значение AUC от 0,9 до 1 соответствует отличной дискриминирующей способности модели, от 0,9 до 0,8 - очень хорошей, от 0,8 до 0,7 - хорошей, от 0,7 до 0,6 - средней, от 0,5 до 0,6 - неудовлетворительной способности.
Рассчитывали значение Р и при значении р>0,5 назначали литолитическую терапию с помощью УДХК. Отбирали пациентов на литолитическую терапию с учетом рассчитанного для них значения Р>0,5, когда литолиз становится возможен (чувствительность метода 83,9%, специфичность 82,8%, AUC 0,918 [0,867; 0,969]).
Диагностическая чувствительность показывает процент истинно положительных результатов литолиза у лиц, имеющих ЖКБ. Диагностическая специфичность показывает процент лиц, не имеющих положительного результата у лиц с ЖКБ, и модель это предсказала. Предсказательная значимость положительного исхода устанавливается по отношению полученного количества положительных результатов к общему числу положительных результатов.
Результаты исследования:
Клиническая характеристика пациентов с ЖКБ в группах, коморбидность, факторы кардиометаболического риска.
Исследовательская когорта в соответствии с критериями включения составила 114 человек, среди которых 75 женщин (65,7%) и 39 мужчин (34,3%). Средний возраст пациентов составил 48,4±13,3 лет. Авторами был проанализирован возрастно-половой состав групп, длительность заболевания ЖКБ в группах, факторы риска ЖКБ (неправильное питание, наследственность по ЖКБ, инсулинорезистентность, наличие неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), ожирение), сопутствующая патология: заболевания сердечно-сосудистой системы (гипертоническая болезнь, ИБС, атеросклероз), эндокринной системы (аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз, гипертиреоз, ожирение, нарушение гликемии натощак), заболевания почек и мочевыделительной системы (мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит, хронический цистит), заболевания органов пищеварения (хронический гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический неинфекционный колит, хронический панкреатит). Характеристика пациентов представлена в таблице 9. При анализе пола пациентов двух групп выявлено статистически не значимое преобладание женщин в обеих группах (65,7 и 74,3%) над мужчинами (35,3 и 26,5%). Наследственность по ЖКБ достоверно чаще встречалась в 1 группе (58,5%), в отличие от второй (30,6%), р=0,03. Ожирение (56,9%) и инсулинорезистентность (66,2%) существенно преобладали в группе с НАЖБП в отличие от 2 группы (4,1 и 36,7% соответственно) р<0,001.
Дислипидемия и нарушение гликемии натощак достоверно чаще (р<0,05) встречались в 1 группе 89,2% и 43% соответственно, в отличие от пациентов 2 группы - 63,3 и 14,2% соответственно. Артериальная гипертензия преобладала в 1 группе (78,4%), в отличие от 2 группы (22,4%) р=0,001. Ожирение зафиксировано у 56,9% в группе сочетания ЖКБ и НАЖБП, что значительно больше, чем в группе с ЖКБ (4,1%) р<0,001. Пациенты первой группы также достоверно чаще имели большую ОТ (73,8%), чем в группе без НАЖБП (8,1%) р<0,001.
Всем пациентам были рассчитаны индексы фиброза (FIB 4, APRI). Значения у всех пациентов индекса APRI было менее 1, индекса FIB 4 менее 1,3, что соответствует значениям F0 - Fl по Metavir или находились в «серой зоне». Индекс стеатоза печени-FLI, выше 60 зафиксирован у 65 пациентов. НАЖБП была диагностирована у 65 пациентов с ЖКБ (48%) по наличию хотя бы 2 критериев. Фиброз печени по данным расчетных индексов (APRI>0,7,FLI>2,5) и данным эластометрии на аппарате FibroSkan с датчиком XL (при средних значениях эластичности печени >7,3 КПа) был выявлен у 14 человек (13%), что соответствует F1-F2 по Metavir. Пациентов с тяжелым фиброзом F3-F4 в когорте не было.
Был выполнен проспективный анализ влияния терапии УДХК на биохимические маркеры, рентгенологические показатели желчного камня, показатели стеатоза и фиброза печени. Результаты мониторинга биохимических и инструментальных показателей в группах у пациентов до и после лечения.
Все пациенты с ЖКБ в течение года принимали препарат УДХК 15 мг/кг, а также получали лечение по поводу сопутствующей патологии ЖКТ курсами в течение года (спазмолитики, ферменты, пробиотики, ингибиторы протонной помпы) по потребности. Динамика общеклинических и биохимических показателей крови, индексов фиброза и стеатоза, рентгенологические параметры желчного камня и плотности печени оценивалась после лечения.
В результате анализа полученных лабораторных данных авторы получили показатели Me статистически значимые различия в группах (значимость Манна-Уитни, р<0,05) были достигнуты при сравнении уровней ACT, АЛТ, ГГТП, общего холестерина, ТГ, ЛПНП, глюкозы, НОМА индекса. Оценка биохимических показателей в группах проводилась до лечения и после завершения литолитической терапии. Статистически значимые различия до и после лечения (критерий Уилкоксона р<0,05) были получены для показателей: ACT, АЛТ, общий билирубин, амилаза, ГГТП, ОХС, ЛПНП, ЛПВП, НОМА индекс.
В группе 1 показатели ГГТП, глюкозы, НОМА индекса, ЛПНП, ТГ, АЛТ были статистически значимо выше до и после лечения по сравнению со 2 группой. После лечения в обеих группах снижались показатели НОМА индекса, ЛПНП, ТГ, ОХС, ГГТП и ACT (р<0,001).
Размер камня достоверно уменьшался во второй группе (Me снизилась от 7 до 0,1 мм), р=0,001, в отличие от первой, где динамика была минимальной (Ме=8,1-8,0 мм). Плотность камня также достоверно уменьшалась на фоне проводимого лечения во 2 группе (Me снизилась от 85 до 35 HU) при р=0,002, различия в 1 группе были статистически не значимы. Показатели плотности печени были изначально различны в группах (Ме=44 в 1 группе и 56 во второй) р<0,001, что объясняется тем, что при наличии стеатоза в печени происходит снижение ее плотности по шкале Хаунсфилда в связи с повышением количества липидных везикул. После проведенного лечения плотность печени повышались и обеих группах. В 1 группе Me увеличиласьот 44 до 48 HU р<0,001, во 2 группе Me от 56 до 58 HU при р=0,024. Это свидетельствует о регрессе стеатоза и уменьшении количества липидных везикул в печени. Индекс фиброза FIB 4 был различен в группах до лечения (Ме=1,03 и 0,89 соответственно) р=0,022, после лечения он снизился в обеих группах: в 1 группе до 0,98 р=<0,001, во 2 группе до 0,8, р=0,007. Индекс стеатоза FLI был существенно выше в 1 группе в отличие от второй (Ме=69 и 28 соответственно), при р=0,001, также наблюдалось его снижение после лечения во 2 группе до Ме=20, р<0,001, а в 1 группе снижения авторы не увидели (Ме=70, р<0,001). Показатели эластометрии печени S(c1B/m) достоверно различались в группах: в 1 группе Ме=305 dB/м, во 2 группе Ме=167 dB/м, р=0,050, после лечения показатели эластометрии достоверно снизились: в 1 группе Ме=243 dB/м, р<0,001, различия во 2 группе были статистически не значимы.
Оценка рентгенологических параметров желчных камней в группах.
Характеристики размера и плотности желчного камня оказывают влияние на эффективный литолиз, поэтому авторы оценили эти показатели в группах. В группе ЖКБ преобладали камни до 10 мм в 73,5% случаев, в отличие от группы ЖКБ+НАЖБП, где камни малого размера встречались в 56,9% случаев, камни малой плотности чаще встречались также в 1 группе (41,5%), но различия не были статистически з значимыми. Сочетание мелких камней с малой плотностью является благоприятным для проведения литолиза. Это сочетание в группах было примерно одинаково (43,1 и 46,9% соответственно). Таким образом, пациенты обеих групп имеют равный шанс на литолиз по данным характеристики камня. Характеристики желчного камня в группах представлены в таблице (фиг. 7).
При размере камня менее 10 мм процент литолиза составил 82,1%, в отличие от пациентов с камнями более 10 мм, где литолиз был эффективен только в 17,9% случаев (р<0,001). При плотности желчного камня более 100 HU литолиз состоялся в 19% случаев, а при низкой плотности (менее 100 HU) в 80,4%, при р<0,001. Обнаружено, что у пациентов с высоким индексом коморбидности преобладает большая плотность камня (50,9%) в отличие от лиц без коморбидности (28,8%) р<0,001, инсулинорезистентность также превалирует (66,7%) в отличие от группы без коморбидности (29,8%) р=0,023, чаще встречается НАЖБП в 75,4% случаев, в группе без коморбидности в 38,6%, р=0,001. Литолиз оказался более эффективен в группе без коморбидности в 71,4% случаев в отличие от группы с коморбидностью в 29,3% случаев, р<0,001.
Авторы определили, что наиболее значимые корреляционные взаимодействия были между НОМА индексом и плотностью печени (r=0,440), ИМТ (r=0,430), окружностью талии (r=0,400), коморбидностью (r=0,453), глюкозой крови (r=0,570), размером камня (r=0,358). Также статистически значимо коррелировали между собой коморбидность и возраст пациента (r=0,511), окружность талии (r=0,425), размер камня (r=0,308), индекс фиброза FIB 4 (r=0,360).
Прогностическая модель эффективности литолиза при ЖКБ, логистическая регрессия, рекомендации для использования математической модели в практической медицине.
Для выявления связи между зависимой дихотомической переменной (наступление литолиза) и потенциальными предикторами авторы использовали простую логистическую регрессию, позволяющую оценить статистически значимые предикторы. Степень влияния предиктора на исход оценивалась по отношению шансов (ОШ). Все предикторы являлись статистически значимыми и между ними и зависимой переменной наблюдалась обратная связь, авторы рассчитали величину, обратную ОШ (1/ОШ). регрессия позволяет оценить влияние каждого предиктора на исход при фиксированном значении других предикторов. Кроме перечисленных признаков, в первую модель был включен CIRSG, а во вторую Чарльсона.
На основании отобранных моделью предикторов: HOMA-IR, значениях размера и плотности камня и индекса коморбидности авторы сформировали систему расчета для помощи практикующим врачам в принятии решения в отношении консервативного лечения ЖКБ.
Результаты проведения пошаговой множественной логистической регрессии и представлены в таблице (фиг. 8).
Примечание: РК - размер желчного камня в мм, НОМА - индекс инсулинорезистентности, БПК - большая плотность желчного камня, составляющая 100 и более единиц Хаунсфилда (1 - при ПК≥100 HU, 0 - при ПК менее 100), CIRS-G - индекс коморбидности. Из таблицы (фиг. 8) видно, что если РК увеличится на 1 мм при фиксированных значения других предикторов, то шанс литолиза уменьшается в 1,23 раза. Если НОМА индекс увеличится на единицу, то шанс литолиза уменьшится на 2,58 раза. Если желчный камень будет большой плотности, то шанс литолиза уменьшится в 9,67 раза. При увеличении индекса CIRS-G на один балл шанс литолиза снизится в 29,6 раза. Исходя из полученных данных, авторы составили формулу расчета прогностической модели литолиза:
Примечание: Р - вероятность наступления события, РК - размер желчного камня в мм, НОМА - индекс инсулинорезистентности, БПК - большая плотность камня (1 - более или равно 100 HU, 0 - менее 100 HU), CIRS-G - индекс коморбидности в баллах.
Чувствительность модели составила 83,9%, а специфичность 82,8%, а процент правильно классифицированных 83,3%.
Для оценки качества модели был проведен ROC-анализ. Площадь под кривой была равна 0,918 [0,867; 0,969] при р<0,001, что говорит об отличной дискриминирующей способности модели.
Рассчитывали значение Р и если Р>0,5, то делали вывод, что литолиз произойдет.
Кривая ROC, демонстрирующая чувствительность и специфичность прогностической модели, представлена на фиг. 9.
Таким образом, неблагоприятный прогноз и низкий процент литолиза ожидается у пациентов с большим размером и большой плотностью желчного камня, с инсулинорезистентностью и высоким индексом коморбидности. Таким пациентам будет рекомендована выжидательная тактика, при наличии клинических проявлений или осложеннного течения ЖКБ плановая холецистэктомия, а также коррекция липидного и углеводного обмена, массы тела для улучшения метаболического статуса и снижения рисков развития сердечно-сосудистых заболеваний после холецистэктомии.
Для проверки работы формулы в исследование было включено 42 человека с известным исходом литолиза. У тех, у кого литолиз произошел, модель предсказывала литолиз у 70%, у кого литолиз не произошел, модель у всех предсказывала, что не произойдет (100%). На примере расчетов в группе, набранной для проверки формулы мы можем увидеть, что вероятность наступления события будет различной, в зависимости от исходных данных пациента. Образец расчетной таблицы с формулой представлен в таблице на фиг. 10.
Из таблицы (фиг. 10) видно, например, что у пациента №4 с камнем размером 3 мм, НОМА=1,5, индексом CIRS-G=3 и плотностью камня менее 100 HU литолиз произойдет с вероятностью 90%, а у пациента №8 с размером камня 17 мм, НОМА=3, CIRS-G=5 и плотностью камня более 100 HU литолиза не произойдет с вероятностью 100%.
Клинические случаи.
Пациентка П. 1961 г. обратилась в МЦ «Лотос» с жалобами на тупые боли в правом подреберье после еды, тошноту, горечь во рту, метеоризм, неоформленный стул 1 раз в день. В анамнезе ЖКБ. Хронический кальку л езный холецистит в течение 2 лет, гипертоническая болезнь 2 стадия, дислипилемия, ожирение 1 степени (ИМТ 32). Индекс коморбидности Чарльсон составил 1 балл, CIRS-G 4 балла.
Общее состояние удовлетворительное, кожа чистая. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ритмичные ЧСС 75, АД 140/90. Живот мягкий, болезненный в правом и левом подреберье, печень не увеличена по Курлову 10\ 10\9 см, не выступает из под реберной дуги. Живот вздут, урчит.Стул неоформленный 1 раз в день без примесей.
Из обследования: OAK без изменений, ACT 36 ЕД/л, АЛТ 37 ЕД/л, ГГТП 41 ЕД/л, билирубин общий 20 ммоль/л, глюкоза 5,9 ммоль/л, амилаза 96 ЕД/л, ХС 6,5 ммоль/л, ТГ 1,8 ммоль/л, ЛПНП 3,8 ммоль/л, ЛПВП 1,2 ммоль/л, НОМА индекс 2,0. УЗИ брюшной полости: признаки калькулезного холецистита, мелкие камни желчного пузыря до 8 мм, стеатоз печени, диффузные изменения поджелудочной железы. МСКТ желчного пузыря: стеатоз печени (плотность печени 43 HU), рентгенпозитивных камней не обнаружено (плотность желчи 38 HU), липоматоз поджелудочной железы. Также пациентке была проведена транзиентная эластометрия на аппарате FibroScan 502 TOUCH с ультразвуковым датчиком XL, программное обеспечение САР, по данным которой стеатоз печени составил 306 dB/m, что соответствует 3 степени стеатоза по NAS, а фиброз печени составил 6 КПа, что соответствует фиброзу 1 степени по Metavir. Назначено лечение: гиполипидемическая диета, регулярные физические нагрузки. Проводилось комплексное лечение холецистита включая спазмолитики, ферменты, антибиотики, пробиотики. А также был назначен курс УДХК в дозе 15 м/кг длительностью 12 месяцев. После проведенного лечения самочувствие улучшилось, болей не было, прошли явления диспепсии, нормализовался стул. Из обследования: ACT 27 ЕД/л, АЛТ 16 ЕД/л, ГГТП 31 ЕД/л, билирубин общий 18 ммоль/л, глюкоза 5,2 ммоль/л, амилаза 38, ХС 5,5 ммоль/л, ТГ 1,4 ммоль/л, ЛПНП 2,0 ммоль/л, ЛПВП 1,3 ммоль/л, НОМА индекс 1,5. УЗИ брюшной полости: признаки хронического некалькулезного холецистита, данных за холецистолитиаз нет. По данным МСКТ желчного пузыря: нормализация плотности печени (51 HU), снижение плотности желчи до 25 HU. По данным эластометрии печени: стеатоз печени составил 254 dB/m (2 степень стеатоза), фиброз печени 5,8 Кпа (1 степень фиброза). На фиг. 11 представлены снимки УЗИ пациентки до и после лечения. На фиг. 12 приведены снимки данной пациентки МСКТ до и после лечения. На фиг. 13 представлены протоколы эластометрии.
Таким образом, в данном клиническом случае, авторы показали положительное влияние препарата УДХК на липидный и жировой обмен (нормализация показателей липидограммы, глюкозы крови и НОМА индекса), а также положительный эффект на литолиз мелких желчных камней и степень стеатоза печени на фоне лечения. При расчете прогностической модели литолиза вероятность наступления события составила 0,123.
Пациент Б. 1974. Обратился в МЦ Лотос с жалобами на острые боли в правом и левом подреберье после еды, тошноту, рвоту с желчью по утрам. Болеет ЖКБ в течение 5 лет, обострения 1 раз в год при нарушении диеты. В анамнезе у пациента язвенная болезнь желудка, гипертоническая болезнь 2 стадия, гипотиреоз (компенсированный препаратами тироксина), дислипидемия, ожирение 2 степени (ИМТ 35). Индекс коморбидности Чарльсон составил 3 балла, CIRS-G 8 баллов. Общее состояние удовлетворительное, кожа чистая. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ритмичные ЧСС 75, АД 142/90. Живот мягкий, болезненный в правом и левом подреберье, печень не увеличена по Курлову 10\10\9 см, не выступает из под реберной дуги. Стул оформленный 1 раз в день без примесей. Из обследования: ОХС 7,0 ммоль/л, ЛПНП 3,4 ммоль/л, ТГ 2,5 ммоль/л, ЛПВП 0,9 ммоль/л, ACT 28 ЕД/л, АЛТ 24 ЕД/л, ГГТП 28 ЕД/л, билирубин общий 9 ммоль/л, амилаза 30 ЕД/л, глюкоза 6,3 ммоль/л, НОМА индекс 3,5. МСКТ : микролиты желчного пузыря 3-5 мм плотностью до 150 HU, стеатоз печени (плотность печени 38-43HU), киста печени 11 мм, липоматоз поджелудочной железы. Назначено комплексное лечение холецистита на 4 недели (спазмолитики, холеретики, ферменты, пробиотики), а также препараты УДХК 15 мг/кг сроком на 12 месяцев. После лечения пациент отметил улучшение самочувствия, отсутствие болей и диспепсических явлений. Из обследования: ОХС 5,7 ммоль/л, ЛПНП 3,1 ммоль/л, ТГ 1,9 ммоль/л, ЛПВП 0,98 ммоль/л, ACT 17 ЕД/л, АЛТ 12 ЕД/л, ГГТП 21 ЕД/л, билирубин общий 13 ммоль/л, амилаза 23 ЕД/л, глюкоза 5,1 ммоль/л. НОМА индекс 2,4. По данным МСКТ: сохраняются микролиты желчного пузыря 3-5 мм плотностью до 143 HU, данных за стеатоз нет, липоматоз поджелудочной железы. Из данного клинического случая мы можем сделать вывод о позитивном влиянии лечения на показатели углеводного и жирового обмена и снижение степени стеатоза печени. Полного литолиза желчных камней в данном случае достигнуть не удалось в связи с большой плотностью желчного камня. Снимки МСКТ пациента Б.представлены на фиг. 14. Пациентка Н. 1987 г.р. Обратилась в МЦ Лотос с жалобами на приступообразные острые боли в правом подреберье через 30 минут после еды, тошноту, запоры в течение 3-4 дней. В анамнезе хронических заболеваний не было. Общее состояние удовлетворительное, кожа чистая. Дыхание везикулярное, хрипов нет.Тоны сердца ритмичные ЧСС 68, АД 110/70. Живот мягкий, болезненный в правом и левом подреберье, печень не увеличена по Курлову 10\10\9 см, не выступает из под реберной дуги. Живот вздут, урчит. Стул 1 раз в 3-4 дня. ИМТ 21. Индекс коморбидности Чарльсон 0 баллов, CIRS-G-1 балл. Из обследования: OAK без изменений, ACT 25 ЕД/л, АЛТ 19 ЕД/л, общий билирубин 15 ммоль/л, глюкоза 4,5 ммоль/л, ХС 4,5 ммоль/л, ЛПНП 2,4 ммоль/л, ЛПВП 1,6 ммоль/л, ТГ 0,98 ммоль/л, НОМА индекс 0,96. МСКТ признаки хронического калькулезного холецистита, мелких камней желчного пузыря 3 мм до 53 ед. Назначено лечение, включавшее спазмолитики, пробиотики, лактулозу на 4 недели, и препарат УДХК в дозировке 15 мг/ кг сроком на 12 месяцев. После проведенного лечения болей нет, прошли явления диспепсии, стул нормализовался. Из обследования: ACT 17 ЕД\л, АЛТ 15 ЕД\л, билирубин общий 9 ммоль/л, глюкоза 4,3 ммоль/л, ХС 3,5 ммоль/л, ЛПНП 1,9 ммоль/л, ЛПВП 1,7 ммоль/л, ТГ 0,86 ммоль/л. По данным МСКТ рентгенпозитивных камней не определено. Снимки пациентки Н. представлены на фиг. 15.
В сравнении с прототипом заявляемый способ обеспечивает возможность прогнозирования эффективного совместного неинвазивного лечения сочетанных болезней - ЖКБ и НАЖБП.
Claims (3)
- Способ прогнозирования эффективности литолиза при желчнокаменной болезни в сочетании с неалкогольной жировой болезни печени, включающий диагностику с проведением лабораторных исследований с определением индекса инсулино-резистентности НОМА, индекса CIRS-G и инструментальных исследований с выполнением мультиспиральной компьютерной томографии без контрастирования, в процессе которой определяют размер и плотности желчных камней, затем рассчитывают плотность камней по шкале Хаунсфилда (HU), после чего на основании данных показателей прогнозируют эффективность литолиза (Р) по математической формуле:
-
- где Р - вероятность наступления события, РК - размер желчного камня в мм, НОМА - индекс инсулино-резистентности, БПК - большая плотность камня (1 - более или равно 100 HU, 0 - менее 100 HU), CIRS-G - индекс коморбидности в баллах, рассчитывают значение Р и при значении P>0,5 прогнозируют эффективность литолиза для выбора консервативного метода лечения.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2813033C1 true RU2813033C1 (ru) | 2024-02-06 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2535150C2 (ru) * | 2013-01-09 | 2014-12-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Читинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения РФ | Способ лечения желчнокаменной болезни в эксперименте |
RU2657838C1 (ru) * | 2017-08-10 | 2018-06-15 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ профилактики неалкогольной жировой болезни печени у пациентов с желчнокаменной болезнью после лапароскопической холецистэктомии |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2535150C2 (ru) * | 2013-01-09 | 2014-12-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Читинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения РФ | Способ лечения желчнокаменной болезни в эксперименте |
RU2657838C1 (ru) * | 2017-08-10 | 2018-06-15 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ профилактики неалкогольной жировой болезни печени у пациентов с желчнокаменной болезнью после лапароскопической холецистэктомии |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Caroli A, et al, Computed tomography in predicting gall stone solubility: a prospective trial. Gut. 1992 May; 33(5): 698-700. * |
Гаус О.В., Ахмедов В.А. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПЕРОРАЛЬНОЙ ЛИТОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ, АССОЦИИРОВАННОЙ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ, Современные проблемы науки и образования, 2016, 5, с. 41. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Taheri et al. | Effect of empagliflozin on liver steatosis and fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease without diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial | |
van Kleef et al. | Metabolic dysfunction–associated fatty liver disease improves detection of high liver stiffness: The Rotterdam Study | |
Ridker | C-reactive protein and the prediction of cardiovascular events among those at intermediate risk: moving an inflammatory hypothesis toward consensus | |
Hsiao et al. | Significant correlations between severe fatty liver and risk factors for metabolic syndrome | |
Soresi et al. | Nonalcoholic fatty liver and metabolic syndrome in Italy: results from a multicentric study of the Italian Arteriosclerosis society | |
Kang et al. | Relationship between nonalcoholic fatty liver disease and carotid artery atherosclerosis beyond metabolic disorders in non-diabetic patients | |
Hsieh et al. | Myosteatosis, but not sarcopenia, predisposes NAFLD subjects to early steatohepatitis and fibrosis progression | |
Choi et al. | Magnetic resonance-based assessments better capture pathophysiologic profiles and progression in nonalcoholic fatty liver disease | |
Ko et al. | Insulin resistance and incident gallbladder disease in pregnancy | |
Saida et al. | Effect modification of body mass index and body fat percentage on fatty liver disease in a J apanese population | |
Liu et al. | Novel ultrasonographic fatty liver indicator can predict hepatitis in children with non-alcoholic fatty liver disease | |
Kahraman et al. | Predictive value of neutrophiltolymphocyte ratio in the severity of non-alcoholic fatty liver disease among type 2 diabetes patients | |
Li et al. | Distinct dose-dependent association of free fatty acids with diabetes development in nonalcoholic fatty liver disease patients | |
Choi et al. | Non-alcoholic/Metabolic-Associated fatty liver disease and Helicobacter pylori additively increase the risk of arterial stiffness | |
Mikami et al. | Association of serum creatinine-to-cystatin C ratio with skeletal muscle mass and strength in nonalcoholic fatty liver disease in the Iwaki Health Promotion Project | |
Seo et al. | Which metabolic syndrome criteria best predict the presence of non-alcoholic fatty liver disease? | |
RU2813033C1 (ru) | Способ прогнозирования эффективности литолиза при желчнокаменной болезни в сочетании с неалкогольной жировой болезнью печени | |
Kwon et al. | Stratification by non-invasive biomarkers of non-alcoholic fatty liver disease in children | |
RU2675015C1 (ru) | Способ скринингового исследования риска развития поражения печени различного генеза | |
Pandey et al. | Estimation of adiponectin levels in diabetic, non-diabetic fatty liver diseases and healthy controls | |
Xing et al. | The relationship between skeletal muscle mass to visceral fat area ratio and metabolic dysfunction-associated fatty liver disease subtypes in middle-aged and elderly population: a single-center retrospective study | |
Diamantopoulos et al. | Metabolic syndrome and prediabetes identify overlapping but not identical populations | |
Avramovski et al. | The predictive value of the hepatorenal index for detection of impaired glucose metabolism in patients with non-alcoholic fatty liver disease | |
Wang et al. | Body composition changes and related factors in patients with ulcerative colitis: a retrospective single-center study in China | |
Marc et al. | Liver Steatosis: Better Predictor of CKD in MAFLD Than Liver Fibrosis as Determined by Transient Elastography With Controlled Attenuation Parameter |