RU2812653C1 - Preventive or therapeutic medicinal product for the treatment of porphyria - Google Patents
Preventive or therapeutic medicinal product for the treatment of porphyria Download PDFInfo
- Publication number
- RU2812653C1 RU2812653C1 RU2023100029A RU2023100029A RU2812653C1 RU 2812653 C1 RU2812653 C1 RU 2812653C1 RU 2023100029 A RU2023100029 A RU 2023100029A RU 2023100029 A RU2023100029 A RU 2023100029A RU 2812653 C1 RU2812653 C1 RU 2812653C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrrolidin
- porphyria
- day
- methoxymethyl
- methoxyphenyl
- Prior art date
Links
- 241000097929 Porphyria Species 0.000 title claims abstract description 83
- 208000010642 Porphyrias Diseases 0.000 title claims abstract description 83
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract description 14
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title abstract description 7
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 title abstract description 7
- MUNWOYRHJPWQNE-GMFUQMJFSA-N dersimelagon Chemical compound C1(CCCC1)N1C[C@@]([C@@H](C1)C1=CC=C(C=C1)OC)(F)C(=O)N1C[C@@H]([C@H](C1)COC)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)N1CCC(CC1)C(=O)O MUNWOYRHJPWQNE-GMFUQMJFSA-N 0.000 claims abstract description 71
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 23
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 206010036186 Porphyria non-acute Diseases 0.000 claims description 48
- 201000008220 erythropoietic protoporphyria Diseases 0.000 claims description 48
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 206010036182 Porphyria acute Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 208000005452 Acute intermittent porphyria Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034958 Congenital erythropoietic porphyria Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007209 Erythropoietic Porphyria Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000627 Hereditary Coproporphyria Diseases 0.000 claims description 4
- 101001067100 Homo sapiens Uroporphyrinogen-III synthase Proteins 0.000 claims description 4
- 102100034397 Uroporphyrinogen-III synthase Human genes 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 201000008230 cutaneous porphyria Diseases 0.000 claims 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 60
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 45
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 28
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 25
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 25
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 20
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 19
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 19
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 7
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 7
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 7
- 206010041303 Solar dermatitis Diseases 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101001134060 Homo sapiens Melanocyte-stimulating hormone receptor Proteins 0.000 description 5
- 108090000950 Melanocortin Receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000004378 Melanocortin Receptors Human genes 0.000 description 5
- 102100034216 Melanocyte-stimulating hormone receptor Human genes 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- UAHFGYDRQSXQEB-PWPYQVNISA-N 4-nle-α-msh Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 UAHFGYDRQSXQEB-PWPYQVNISA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 229960005075 afamelanotide Drugs 0.000 description 4
- 108700026906 afamelanotide Proteins 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037048 Prodromal Symptoms Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N α-msh Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101800001751 Melanocyte-stimulating hormone alpha Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051246 Photodermatosis Diseases 0.000 description 1
- 201000010273 Porphyria Cutanea Tarda Diseases 0.000 description 1
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011257 definitive treatment Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008845 photoaging Effects 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000007665 sagging Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000005437 stratosphere Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Abstract
Description
Уровень техники изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION
Область техники, к которой относится изобретениеField of technology to which the invention relates
[0001][0001]
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или предотвращения порфирии, содержащей соединение, обладающее агонистической активностью в отношении меланокортинового рецептора (MCR) (агонистическая активность).The present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of porphyria containing a compound having melanocortin receptor (MCR) agonist activity (agonist activity).
Описание предшествующего уровня техникиDescription of the Prior Art
[0002][0002]
Среди света, излучаемого солнцем, лучи с длиной волны не более 300 нм поглощаются озоновым слоем в стратосфере. Таким образом, солнечный свет, который достигает земли, состоит из ультрафиолетового света с длиной волны не менее 300 нм, видимого света и инфракрасного света. Физиологические реакции, вызванные воздействием солнечного света, включают солнечный дерматит (солнечный ожог) и изменения кожи (морщины, дряблость и появление пигментных пятен), называемые фотостарением, которые происходят вследствие длительного воздействия. С другой стороны, существуют заболевания, называемые фотодерматозами, при которых патологические изменения, такие как дерматит, возникают вследствие светового облучения, даже когда световое облучение находится на уровне, при котором здоровые люди не реагируют. Одним из известных примеров фотодерматозов является порфирия.Among the light emitted by the sun, rays with a wavelength of no more than 300 nm are absorbed by the ozone layer in the stratosphere. Thus, the sunlight that reaches the earth consists of ultraviolet light with a wavelength of at least 300 nm, visible light and infrared light. Physiological reactions caused by sunlight include solar dermatitis (sunburn) and skin changes (wrinkles, sagging, and age spots) called photoaging that occur due to long-term exposure. On the other hand, there are diseases called photodermatoses, in which pathological changes such as dermatitis occur due to light exposure, even when the light exposure is at a level at which healthy people do not respond. One of the well-known examples of photodermatoses is porphyria.
[0003][0003]
Порфирия представляет собой заболевание, которое развивается вследствие накопления порфиринов или их предшественников в результате пониженной активности метаболического фермента гема. При порфирии могут проявляться симптомы, такие как фотосенсибилизация (солнечный ожог, ожогоподобные симптомы), и также желудочно-кишечные симптомы и неврологические симптомы. После развития порфирии ее симптомы часто сохраняются на протяжении всей жизни. Поскольку радикального лечения для этого не существует, симптоматическое лечение, такое как светоизоляция проводится в качестве основного терапевтического метода.Porphyria is a disease that develops due to the accumulation of porphyrins or their precursors as a result of decreased activity of the metabolic enzyme heme. Porphyria may cause symptoms such as photosensitivity (sunburn, burn-like symptoms), as well as gastrointestinal symptoms and neurological symptoms. Once porphyria develops, symptoms often persist throughout life. Since there is no definitive treatment for this, symptomatic treatment such as light insulation is carried out as the main therapeutic method.
[0004][0004]
Например, Патентный документ 1 раскрывает применение пептидов-агонистов MCR, таких как афамеланотид, для лечения фотодерматозов, таких как эритропоэтическая протопорфирия. Однако, поскольку афамеланотид не является MC1R-селективным агонистом, существует опасение возникновения побочных эффектов. Более того, поскольку афамеланотид представляет собой пептид, его нельзя вводить перорально и период его полураспада является коротким. Таким образом, возникает проблема, связанная с необходимостью периодической подкожной имплантации медицинским работником.For example, Patent Document 1 discloses the use of MCR agonist peptides such as afamelanotide for the treatment of photodermatoses such as erythropoietic protoporphyria. However, since afamelanotide is not an MC1R-selective agonist, there is concern about side effects. Moreover, since afamelanotide is a peptide, it cannot be administered orally and its half-life is short. Thus, a problem arises regarding the need for periodic subcutaneous implantation by a medical professional.
[0005][0005]
С другой стороны, Патентный документ 2 раскрывает, что пирролидиновые соединения, такие как 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, сокристаллы и подобные обладают превосходным MCR-, в частности MC1R-активирующим действием. Патентный документ 2 раскрывает, что соединения являются пригодными для предотвращения или лечения заболеваний или симптомов, связанных с активацией MCR, в частности MC1R, и что такие заболевания включают протопорфирию. Однако в документе конкретно не описываются их дозы.On the other hand, Patent Document 2 discloses that pyrrolidine compounds such as 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4- methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid and its pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, cocrystals and the like have excellent MCR-, in particular MC1R-activating effect. Patent Document 2 discloses that the compounds are useful for preventing or treating diseases or symptoms associated with activation of MCR, in particular MC1R, and that such diseases include protoporphyria. However, the document does not specifically describe their doses.
Патентный документ 3 раскрывает сокристалл 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты. Однако в документе конкретно не описывается доза сокристалла 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты для применения при лечении порфирии.Patent Document 3 discloses a cocrystal of 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl} -4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid. However, the document does not specifically describe the dosage of the 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl cocrystal ]carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid for use in the treatment of porphyria.
Документы предшествующего уровня техникиPrior Art Documents
[Патентные документы][Patent documents]
[0006][0006]
[Патентный документ 1] WO 2008025094[Patent Document 1] WO 2008025094
[Патентный документ 2] WO 2015182723[Patent Document 2] WO 2015182723
[Патентный документ 3] WO2020/138481[Patent Document 3] WO2020/138481
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
Проблемы, которые должно решить изобретениеProblems that the invention should solve
[0007][0007]
Способы радикального лечения порфирии ограничены, и основным способом предотвращения развития симптомов или облегчения симптомов является предотвращение воздействия на кожу солнечного света. В частности, известно, что пациенты с фотодерматозами, индуцированными видимым светом, как правило, избегают выхода на улицу в дневное время, так что качество жизни (КЖ) пациентов может значительно ухудшиться.Curative treatment options for porphyria are limited, and the main way to prevent the development of symptoms or relieve symptoms is to prevent skin exposure to sunlight. In particular, it is known that patients with visible light-induced photodermatoses tend to avoid going outside during the daytime, so the quality of life (QoL) of patients may be significantly impaired.
Как описано выше, аналог α-меланоцитостимулирующего гормона (α-МСГ), который является лигандом MCR, был разработан в качестве терапевтического средства для лечения фотодерматозов и подобного, таких как эритропоэтическая протопорфирия (Патентный документ 1). Однако он не является MC1R-селективным агонистом и не может вводиться перорально, поскольку представляет собой пептид. Более того, поскольку он быстро исчезает в организме человека, требуется периодическая имплантация.As described above, an α-melanocyte stimulating hormone (α-MSH) analogue, which is an MCR ligand, has been developed as a therapeutic agent for the treatment of photodermatoses and the like, such as erythropoietic protoporphyria (Patent Document 1). However, it is not an MC1R-selective agonist and cannot be administered orally because it is a peptide. Moreover, since it quickly disappears in the human body, periodic implantation is required.
Следовательно, требуется фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения порфирии, которая является более безопасной и необременительной для пациентов и которая обеспечивает эффективное лечение.Therefore, there is a need for a pharmaceutical composition for treating or preventing porphyria that is safer and less burdensome for patients and that provides effective treatment.
Средства для решения проблемProblem Solving Tools
[0008][0008]
Чтобы решить вышеуказанные проблемы, авторы настоящего изобретения интенсивно изучали. В результате авторы настоящего изобретения раскрыли дозу 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла, доза которых особенно эффективна для клинического применения у человека и оказывает отличный терапевтический или профилактический эффект при порфирии, включая эритропоэтическую протопорфирию (ЭПП) и Х-сцепленную порфирию. В частности, может быть раскрыта доза, при которой может быть получен значительный фармакологический эффект по сравнению с плацебо не только в сезоны с сильным солнечным светом в течение длительного времени, такие как весна и лето в Северном полушарии, но также и в сезоны со слабым солнечным светом в течение короткого времени, такие как осень и зима в Северном полушарии, т. е. доза, при которой эффективное лечение или предотвращение порфирии возможно в течение всего года. В клиническом исследовании было подтверждено, что предшествующий агент афамеланотид оказывает терапевтический эффект на симптомы, возникающие после воздействия прямых солнечных лучей. Напротив, было подтверждено, что в дозе настоящего изобретения 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сокристалл оказывает терапевтический эффект не только на симптомы, вызванные воздействием прямого солнечного света, но также и симптомы, вызванные воздействием непрямого солнечного света, которые могут возникать даже внутри здания или подобные. Настоящее изобретение было завершено на основе таких открытий.To solve the above problems, the inventors of the present invention have intensively studied. As a result, the present inventors have disclosed the dosage of 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl] carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof, a dose of which is particularly effective for clinical use in humans and provides excellent therapeutic or preventive effect in porphyria, including erythropoietic protoporphyria (EPP) and X-linked porphyria. In particular, a dose at which a significant pharmacological effect can be obtained compared with placebo may be disclosed not only in seasons with strong sunlight for a long time, such as spring and summer in the Northern Hemisphere, but also in seasons with low sunlight light for short periods of time, such as autumn and winter in the Northern Hemisphere, i.e. the dose at which effective treatment or prevention of porphyria is possible throughout the year. The preceding agent afamelanotide was confirmed in a clinical study to have a therapeutic effect on symptoms following exposure to direct sunlight. On the contrary, it was confirmed that at the dose of the present invention, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidine-3 -yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof has a therapeutic effect not only on symptoms caused by exposure to direct sunlight light, but also symptoms caused by exposure to indirect sunlight, which can occur even inside a building or the like. The present invention has been completed based on such discoveries.
[0009][0009]
Настоящее изобретение предоставляет лекарственное средство для лечения или предотвращения порфирии, такой как эритропоэтическая протопорфирия или Х-сцепленная порфирия, лекарственное средство, содержащее 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сокристалл в качестве активного ингредиента, в котором доза 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла составляет от 50 до 500 мг/день, предпочтительно от 100 до 300 мг/день.The present invention provides a medicament for the treatment or prevention of porphyria, such as erythropoietic protoporphyria or X-linked porphyria, a medicament containing 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl -3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable acid thereof salt or co-crystal as the active ingredient, in which the dose of 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidine- 3-yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof is from 50 to 500 mg/day, preferably from 100 to 300 mg/day.
[0010][0010]
Настоящее изобретение предоставляет способ лечения или предотвращения порфирии, такой как эритропоэтическая протопорфирия или Х-сцепленная порфирия, при этом способ включает стадию введения эффективного количества 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла объекту, нуждающемуся в лечении или предотвращении, в котором эффективное количество составляет от 50 до 500 мг/день, предпочтительно от 100 до 300 мг/день.The present invention provides a method of treating or preventing a porphyria such as erythropoietic protoporphyria or X-linked porphyria, the method comprising the step of administering an effective amount of 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1 -cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or its a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal for the subject in need of treatment or prevention, wherein the effective amount is 50 to 500 mg/day, preferably 100 to 300 mg/day.
[0011][0011]
Настоящее изобретение предоставляет 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сокристалл для лечения или предотвращения порфирии, такой как эритропоэтическая протопорфирия или Х-сцепленная порфирия, в котором доза 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла составляет от 50 до 500 мг/день, предпочтительно от 100 до 300 мг/день.The present invention provides 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4 -(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof for the treatment or prevention of porphyria such as erythropoietic protoporphyria or X-linked porphyria, in which dose 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl )pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof is 50 to 500 mg/day, preferably 100 to 300 mg/day.
[0012][0012]
Настоящее изобретение предоставляет применение 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла при изготовлении лекарственного средства для лечения или предотвращения порфирии, такой как эритропоэтическая протопорфирия или Х-сцепленная порфирия, в котором доза 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла составляет от 50 до 500 мг/день, предпочтительно от 100 до 300 мг/день.The present invention provides the use of 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}- 4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of porphyria such as erythropoietic protoporphyria or X-linked porphyria, in which the dose of 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl} -4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof is 50 to 500 mg/day, preferably 100 to 300 mg/day .
[0013][0013]
В соответствии с настоящим изобретением лечение или предотвращение порфирии возможно при любых условиях окружающей среды как в помещении, так и на открытом воздухе в течение всего года. 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-Циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сокристалл можно вводить перорально, и они проявляют превосходную кинетику в организме человека. Кроме того, поскольку это MC1R-селективное соединение, оно вызывает меньше побочных эффектов и обеспечивает безопасное и эффективное лечение или предотвращение порфирии, не обременяя пациента. В частности, при порфирии, такой как эритропоэтическая протопорфирия или Х-сцепленная порфирия, введение 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла в определенной дозе обеспечивает превосходные терапевтические эффекты, такие как продление времени до появления фототоксичности (другими словами, время до появления симптома, связанного с фототоксичностью, или время до продромальных симптомов), уменьшение болевых явлений и улучшение КЖ как в помещении, так и на открытом воздухе на протяжении всего года.According to the present invention, treatment or prevention of porphyria is possible under all environmental conditions, both indoors and outdoors, throughout the year. 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-Cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl )pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof can be administered orally and exhibits excellent kinetics in humans. Additionally, since it is an MC1R-selective compound, it causes fewer side effects and provides a safe and effective treatment or prevention of porphyria without burdening the patient. In particular, for porphyrias such as erythropoietic protoporphyria or X-linked porphyria, administration of 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-( 4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof at a given dose provides excellent therapeutic effects such as prolongation of time to onset of phototoxicity (in other words, time to onset of phototoxicity-related symptom or time to prodromal symptoms), reduction of pain events, and improvement of QoL both indoors and outdoors throughout the year.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
[0014][0014]
Настоящее изобретение описано ниже.The present invention is described below.
[0015][0015]
<Активный ингредиент><Active Ingredient>
Активный ингредиент лекарственного средства настоящего изобретения, то есть 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сокристалл, описан в Патентном документе 2 и может быть получен, например, способом, описанным в Патентном документе 2. Сокристалл 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты и фосфорной кислоты можно получить стандартным способом или, например, способом, описанным в Патентном документе 3.The active ingredient of the drug of the present invention, that is, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidine-3- yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid, or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof, is described in Patent Document 2 and can be prepared, for example, by the method described in Patent Document 2. Cocrystal of 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidine-3- yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid and phosphoric acid can be prepared by a standard method or, for example, by the method described in Patent Document 3.
В этом описании «доза 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла», или доза или количество «Соединения А» относится дозе или количеству в пересчете на количество 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты в свободной форме.In this description, "dose 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl} -4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof,” or the dose or amount of “Compound A” refers to the dose or amount based on amount of 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4-( methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid in free form.
[0016][0016]
<Фармацевтическое применение><Pharmaceutical Application>
Поскольку 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сокристалл обладают отличной MC1R-агонистической активностью, они оказывают превосходное терапевтическое и профилактическое действие на порфирию, такое как продление времени до появления фототоксичности, уменьшение болевых явлений и улучшение КЖ при любых условиях окружающей среды в течение всего года.Since 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4-( methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof has excellent MC1R agonist activity, it has excellent therapeutic and preventive effects on porphyria, such as prolonging time before the appearance of phototoxicity, reduction of pain and improvement of quality of life under any environmental conditions throughout the year.
Кроме того, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сокристалл оказывает особенно превосходный эффект на продление времени до появления фототоксичности у конкретной группы пациентов (группы пациентов, у которых исходная медиана уровня эритроцитарного протопорфирина IX составляет не менее 1980,50 мкг/дл), таким образом оказывая превосходное терапевтическое и профилактическое действие на порфирию.In addition, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4 -(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof has a particularly excellent effect in prolonging the time to the onset of phototoxicity in a specific patient group (patient group, whose initial median erythrocyte protoporphyrin IX level is at least 1980.50 μg/dl), thus providing excellent therapeutic and preventive effects on porphyria.
Кроме того, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сокристалл оказывает отличный эффект на продление времени до появления фототоксичности у конкретной группы пациентов (группы пациентов, у которых медиана плотности меланина составляет не менее 3,0915), не зависимый от дозы, и оказывает превосходный эффект на продление времени до появления фототоксичности у конкретной группы пациентов (группы пациентов, у которых медиана плотности меланина составляет менее 3,0915) в определенной дозе (предпочтительно в суточной дозе 300 мг), таким образом оказывая превосходное терапевтическое и профилактическое действие на порфирию.In addition, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4 -(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof has an excellent effect in prolonging the time to the onset of phototoxicity in a specific group of patients (group of patients in whom median melanin density is at least 3.0915), independent of dose, and has an excellent effect on prolonging the time to phototoxicity in a specific patient group (group of patients whose median melanin density is less than 3.0915) at a certain dose (preferably in a daily dose of 300 mg), thus providing excellent therapeutic and preventive effects on porphyria.
Таким образом, лекарственное средство, содержащее 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сокристалл в качестве активного ингредиента, является пригодным для лечения или предотвращения порфирии.Thus, a drug containing 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl] carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof as the active ingredient is useful for the treatment or prevention of porphyria.
[0017][0017]
Примеры порфирии включают эритропоэтическую протопорфирию, Х-сцепленную порфирию, врожденную эритропоэтическую порфирию, вариегатную порфирию, острую интермиттирующую порфирию, позднюю кожную порфирию и наследственную копропорфирию.Examples of porphyria include erythropoietic protoporphyria, X-linked porphyria, congenital erythropoietic porphyria, variegated porphyria, acute intermittent porphyria, porphyria cutanea tarda and hereditary coproporphyria.
Эритропоэтическая протопорфирия в настоящем описании включает врожденную эритропоэтическую протопорфирию.Erythropoietic protoporphyria as used herein includes congenital erythropoietic protoporphyria.
[0018][0018]
Время до появления фототоксичности имеет то же значение, что и время до появления связанного с фототоксичностью симптома или просто симптома. Оно также означает время до продромального симптома. Примеры связанного с фототоксичностью симптома, симптома или продромального симптома включают жжение, покалывание, зуд и пощипывание.The time to onset of phototoxicity has the same meaning as the time to the onset of a phototoxicity-related symptom or simply a symptom. It also means the time until the prodromal symptom. Examples of a phototoxicity-related symptom, sign, or prodromal symptom include burning, stinging, itching, and tingling.
[0019][0019]
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота может быть использована в фармацевтике или в свободной форме, или в форме ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла.1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl )pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid can be used in pharmaceuticals either in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof.
В настоящем описании 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сокристалл включает любую из внутримолекулярных солей и аддуктов, и их сольваты, гидраты, кристаллические полиморфные модификации, и подобные.In the present specification, 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4 -(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof includes any of the intramolecular salts and adducts, and their solvates, hydrates, crystalline polymorphs, and similar.
Примеры фармацевтически приемлемых солей, сокристаллов, внутримолекулярных солей и аддуктов включают соли, содержащие: неорганическую кислоту, такую как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота или бромистоводородная кислота; или органическую кислоту, такую как уксусная кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, метансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота или малеиновая кислота. Наиболее предпочтительными являются сокристаллы с фосфорной кислотой.Examples of pharmaceutically acceptable salts, cocrystals, intramolecular salts and adducts include salts containing: an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid; or an organic acid such as acetic acid, fumaric acid, oxalic acid, citric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or maleic acid. The most preferred are cocrystals with phosphoric acid.
[0020][0020]
Один, или два, или более из 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей и сокристаллов можно вводить пациенту в том виде, в котором они есть. Однако, предпочтительно 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сокристалл можно смешать с фармакологически и фармацевтически приемлемой(ыми) добавкой(ами), которые должны быть предоставлены в виде состава в форме, хорошо известной специалисту в данной области техники.One, or two, or more of 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl ]carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid and its pharmaceutically acceptable salts and co-crystals can be administered to the patient as is. However, preferably 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4 -(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof may be mixed with pharmacologically and pharmaceutically acceptable additive(s) to be provided in the form of a composition in a form well known to one skilled in the art.
[0021][0021]
Примеры фармакологически и фармацевтически приемлемой(ых) добавки(ок) включают соответствующие эксципиенты, разрыхлители, связующие вещества, скользящие вещества, покрывающие агенты, красители, разбавители, основы и изотонические агенты, обычно используемые при изготовлении лекарственных средств. Примеры эксципиентов включают глюкозу, лактозу, D-маннит, крахмал и кристаллическую целлюлозу. Примеры разрыхлителей включают карбоксиметилцеллюлозу, крахмал и кальцийкарбоксиметилцеллюлозу. Примеры связующих веществ включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и желатин. Примеры скользящих веществ включают стеарат магния и тальк. Примеры покрывающих агентов включают гидроксипропилметилцеллюлозу, сахарозу, полиэтиленгликоль и оксид титана. Примеры основ включают вазелин, жидкий парафин, полиэтиленгликоль, желатин, каолин, глицерин, очищенную воду и твердый жир. Кроме того, для составов, подходящих для инъекций или инфузий, в качестве добавок к составу могут использоваться следующие вещества: растворители и солюбилизаторы, которые могут составлять водные растворы для инъекций или могут составлять растворы для инъекций, которые необходимо приготовить перед применением, например, дистиллированная вода для инъекций, физиологический раствор и пропиленгликоль; изотонические агенты, такие как глюкоза, хлорид натрия, D-маннит и глицерин; регуляторы pH, такие как неорганические кислоты, органические кислоты, неорганические основания и органические основания; и подобные.Examples of pharmacologically and pharmaceutically acceptable additive(s) include appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, coating agents, coloring agents, diluents, bases and isotonic agents commonly used in the manufacture of medicinal products. Examples of excipients include glucose, lactose, D-mannitol, starch and crystalline cellulose. Examples of disintegrants include carboxymethylcellulose, starch and carboxymethylcellulose calcium. Examples of binders include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and gelatin. Examples of lubricants include magnesium stearate and talc. Examples of coating agents include hydroxypropyl methylcellulose, sucrose, polyethylene glycol and titanium oxide. Examples of bases include petroleum jelly, liquid paraffin, polyethylene glycol, gelatin, kaolin, glycerin, purified water and tallow. In addition, for formulations suitable for injection or infusion, the following substances may be used as additives to the formulation: solvents and solubilizers, which may constitute aqueous injection solutions or may constitute injection solutions that must be prepared before use, such as distilled water for injection, saline and propylene glycol; isotonic agents such as glucose, sodium chloride, D-mannitol and glycerol; pH adjusters such as inorganic acids, organic acids, inorganic bases and organic bases; and the like.
[0022][0022]
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сокристалл вместе с вышеописанными добавками могут быть приготовлены в подходящей лекарственной форме (такой как порошок, раствор для инъекций, таблетка, капсула или препарат для местного применения) и затем может вводиться пациенту (человеку или животному) с использованием соответствующего способа введения в соответствии с лекарственной формой (например, внутривенное введение, пероральное введение, чрескожное введение или местное введение). Среди них пероральное введение является предпочтительным.1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl )pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof together with the above-described additives can be formulated in a suitable dosage form (such as powder, injection, tablet, capsule or topical preparation) and can then be administered to a patient (human or animal) using an appropriate route of administration in accordance with the dosage form (eg, intravenous administration, oral administration, transdermal administration, or topical administration). Among them, oral administration is preferred.
[0023][0023]
Доза лекарственного средства, содержащего 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сокристалл представляет собой количество, при котором можно безопасно использовать лекарственное средство с низкой токсичностью и при котором можно оказывать терапевтическое или профилактическое действие на порфирию или в помещении, или на открытом воздухе в течение всего года. Доза в пересчете на количество 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла составляет от 50 до 500 мг/день, более предпочтительно от 80 до 400 мг/день, особенно предпочтительно от 100 до 300 мг/день. Примеры доз включают 100 мг/день, 150 мг/день, 200 мг/день, 250 мг/день, 300 мг/день и дозы между ними.Dose of a medicinal product containing 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl} -4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof is an amount at which the drug can be safely used with low toxicity and at which You can have a therapeutic or preventive effect on porphyria either indoors or outdoors throughout the year. Dose in terms of the amount of 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl} -4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof is 50 to 500 mg/day, more preferably 80 to 400 mg/day day, especially preferably 100 to 300 mg/day. Examples of doses include 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, and doses in between.
[0024][0024]
Пероральное введение является наиболее предпочтительным. Доза лекарственного средства, содержащего 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сокристалл для перорального введения, в пересчете на количество 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла составляет от 50 до 500 мг/день, предпочтительно от 80 до 400 мг/день, более предпочтительно от 100 до 300 мг/день, более конкретно 100 мг/день, 150 мг/день, 200 мг/день, 250 мг/день, 300 мг/день или доза между ними. Лекарственное средство наиболее предпочтительно вводят в дозе 100 мг/день, 200 мг/день или 300 мг/день.Oral administration is most preferred. Dose of a medicinal product containing 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl} -4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof for oral administration, based on the amount of 1-{2-[(3S, 4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5 -(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof is 50 to 500 mg/day, preferably 80 to 400 mg/day, more preferably 100 to 300 mg/day, more particularly 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, or a dose in between. The drug is most preferably administered at a dose of 100 mg/day, 200 mg/day or 300 mg/day.
[0025][0025]
Еще более предпочтительно сокристалл 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты и фосфорной кислоты вводят в дозе 100 мг/день или 300 мг/день в пересчете на количество 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.Even more preferably, a cocrystal of 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}- 4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid and phosphoric acid are administered at a dose of 100 mg/day or 300 mg/day based on the amount of 1-{2-[ (3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl ]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid.
В другом случае, предпочтительно сокристалл 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты и фосфорной кислоты вводят в дозе 100 мг/день или 200 мг/день в пересчете на количество 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.Alternatively, preferably a 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl cocrystal }-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid and phosphoric acid are administered at a dose of 100 mg/day or 200 mg/day based on the amount of 1-{2 -[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidine-3 -yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid.
[0026][0026]
В другом способе сокристалл 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты и фосфорной кислоты вводят в дозе 100 мг/день в пересчете на количество 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.In another method, the cocrystal of 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}- 4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid and phosphoric acid are administered at a dose of 100 mg/day based on the amount of 1-{2-[(3S,4R) -1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-( trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid.
[0027][0027]
В другом способе сокристалл 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты и фосфорной кислоты вводят в дозе 200 мг/день в пересчете на количество 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.In another method, the cocrystal of 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}- 4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid and phosphoric acid are administered at a dose of 200 mg/day based on the amount of 1-{2-[(3S,4R) -1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-( trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid.
[0028][0028]
В другом способе сокристалл 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты и фосфорной кислоты вводят в дозе 300 мг/день в пересчете на количество 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.In another method, the cocrystal of 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}- 4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid and phosphoric acid are administered at a dose of 300 mg/day based on the amount of 1-{2-[(3S,4R) -1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-( trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid.
[0029][0029]
Как описано в нижеприведенных Примерах, было показано, что при суточной дозе 100 мг или 300 мг 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сокристалл оказывает терапевтические эффекты, такие как продление времени до появления фототоксичности, уменьшение болевых явлений и улучшение КЖ по сравнению с плацебо у пациентов с эритропоэтической протопорфирией и пациентов с Х-сцепленной порфирией. В частности, в группе пациентов, у которых исходная медиана уровня эритроцитарного протопорфирина IX была не менее 1980,50 мкг/дл, статистически значимое влияние на продление времени до появления фототоксичности по сравнению с плацебо было обнаружено при суточной дозе или 100 мг, или 300 мг. В соответствии со сравнением между группой пациентов, у которых медиана плотности меланина была не менее 3,0915, и группой пациентов, у которых медиана плотности меланина была менее 3,0915, первая группа показала аналогичные уровни продления времени до появления фототоксичности при суточных дозах как 100 мг, так и 300 мг, но в последней группе у пациентов с суточной дозой 300 мг наблюдалось лучшее продление времени до появления фототоксичности.As described in the Examples below, it has been shown that at a daily dose of 100 mg or 300 mg 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4- (4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof has therapeutic effects, such as prolonging the time to onset of phototoxicity, reducing pain and improving quality of life compared with placebo in patients with erythropoietic protoporphyria and patients with X-linked porphyria. Specifically, in a group of patients whose baseline median erythrocyte protoporphyrin IX level was at least 1980.50 μg/dL, a statistically significant effect in prolonging the time to onset of phototoxicity compared with placebo was found at either 100 mg or 300 mg daily doses. . According to a comparison between the group of patients whose median melanin density was at least 3.0915 and the group of patients whose median melanin density was less than 3.0915, the former group showed similar levels of prolongation of time to onset of phototoxicity at daily doses as 100 mg and 300 mg, but in the latter group, patients with a daily dose of 300 mg had a better prolongation of time to the onset of phototoxicity.
Также в суточных дозах 100 мг и 200 мг проведен тест, который подтверждает терапевтический эффект 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла у пациентов с эритропоэтической протопорфирией и пациентов с Х-сцепленной порфирией.Also, a test was conducted at daily doses of 100 mg and 200 mg, which confirms the therapeutic effect of 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4 -methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof in patients with erythropoietic protoporphyria and patients with X-linked porphyria.
[0030][0030]
Хотя Патентный документ 2 и Патентный документ 3 описывают эритропоэтическую протопорфирию как целевое заболевание, в этих документах конкретно не описываются дозы. В клиническом исследовании, показанном в настоящем изобретении, было обнаружено, что введение в дозе, включающей 100 мг/день и 300 мг/день, например, от 50 до 500 мг/день, предпочтительно от 80 до 400 мг/день, более предпочтительно от 100 до 300 мг/день, позволяет оказывать отличные терапевтические эффекты на эритропоэтическую протопорфирию или в помещении, или на открытом воздухе в течение всего года, при этом терапевтические эффекты включают продление времени до появления фототоксичности, уменьшение болевых явлений и улучшение КЖ. Эти выводы вообще не были описаны или предложены в вышеупомянутых документах.Although Patent Document 2 and Patent Document 3 describe erythropoietic protoporphyria as a target disease, these documents do not specifically describe dosages. In the clinical study shown in the present invention, it was found that administration at a dose including 100 mg/day and 300 mg/day, for example, 50 to 500 mg/day, preferably 80 to 400 mg/day, more preferably from 100 to 300 mg/day produces excellent therapeutic effects on erythropoietic protoporphyria either indoors or outdoors throughout the year, with therapeutic effects including prolongation of the time to onset of phototoxicity, reduction in pain, and improvement in QoL. These findings were not described or suggested at all in the above-mentioned documents.
[0031][0031]
Таким образом, один способ настоящего изобретения предоставляет лекарственное средство для введения пациенту с порфирией для лечения или предотвращения порфирии, лекарственное средство, содержащее 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сокристалл в качестве активного ингредиента, в котором доза 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла для пациента с порфирией составляет от 50 до 500 мг/день, предпочтительно от 80 до 400 мг/день, более предпочтительно от 100 до 300 мг/день, более конкретно 100 мг/день, 150 мг/день, 200 мг/день, 250 мг/день, 300 мг/день или доза между ними.Thus, one method of the present invention provides a medicament for administration to a patient with porphyria for treating or preventing porphyria, a medicament containing 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl -3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable acid thereof salt or co-crystal as the active ingredient, in which the dose of 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidine- 3-yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof for a patient with porphyria is 50 to 500 mg/ day, preferably 80 to 400 mg/day, more preferably 100 to 300 mg/day, more particularly 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, or a dose between them.
[0032][0032]
В другом способе настоящего изобретения лекарственное средство вводят пациенту с эритропоэтической протопорфирией или пациенту с Х-сцепленной порфирией для лечения или предотвращения эритропоэтической протопорфирии или Х-сцепленной порфирии, в котором лекарственное средство содержит 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сокристалл в качестве активного ингредиента, в котором доза 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла для пациента с эритропоэтической протопорфирией или пациента с Х-сцепленной порфирией составляет от 50 до 500 мг/день, предпочтительно от 80 до 400 мг/день, более предпочтительно от 100 до 300 мг/день, более конкретно 100 мг/день, 150 мг/день, 200 мг/день, 250 мг/день, 300 мг/день или доза между ними.In another method of the present invention, a drug is administered to a patient with erythropoietic protoporphyria or a patient with X-linked porphyria for the treatment or prevention of erythropoietic protoporphyria or X-linked porphyria, wherein the drug contains 1-{2-[(3S,4R)-1- {[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl }piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof as the active ingredient, in which the dose of 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3- fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof for a patient with erythropoietic protoporphyria or a patient with X-linked porphyria is 50 to 500 mg/day, preferably 80 to 400 mg/day, more preferably 100 to 300 mg/day, more particularly 100 mg/day, 150 mg/day day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, or a dose in between.
[0033][0033]
В другом способе настоящего изобретения лекарственное средство вводят пациенту с эритропоэтической протопорфирией или пациенту с Х-сцепленной порфирией для продления времени до появления фототоксичности и/или уменьшения болевых явлений, в котором лекарственное средство содержит 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сокристалл в качестве активного ингредиента, в котором доза 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла для пациента с эритропоэтической протопорфирией или пациента с Х-сцепленной порфирией составляет от 50 до 500 мг/день, предпочтительно от 80 до 400 мг/день, более предпочтительно от 100 до 300 мг/ день, более конкретно 100 мг/день, 150 мг/день, 200 мг/день, 250 мг/день, 300 мг/день или доза между ними.In another method of the present invention, a drug is administered to a patient with erythropoietic protoporphyria or a patient with X-linked porphyria to prolong the time until the onset of phototoxicity and/or reduce pain effects, wherein the drug contains 1-{2-[(3S,4R)-1 -{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl) phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof as the active ingredient, wherein the dose of 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3 -fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or cocrystal for a patient with erythropoietic protoporphyria or a patient with X-linked porphyria is 50 to 500 mg/day, preferably 80 to 400 mg/day, more preferably 100 to 300 mg/day, more particularly 100 mg/day, 150 mg /day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, or a dose in between.
[0034][0034]
В другом способе настоящего изобретения лекарственное средство вводят пациенту с эритропоэтической протопорфирией или пациенту с Х-сцепленной порфирией для лечения или предотвращения эритропоэтической протопорфирии или Х-сцепленной порфирии, в котором группа пациентов представляет собой группу, у которой исходная медиана уровня эритроцитарного протопорфирина IX составляет не менее 1980,50 мкг/дл, в котором лекарственное средство содержит 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сокристалл в качестве активного ингредиента, в котором доза 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла для пациента с эритропоэтической протопорфирией или пациента с Х-сцепленной порфирией составляет от 50 до 500 мг/день, предпочтительно от 80 до 400 мг/день, более предпочтительно от 100 до 300 мг/ день, более конкретно 100 мг/день, 150 мг/день, 200 мг/день, 250 мг/день, 300 мг/день или доза между ними.In another method of the present invention, a medicament is administered to a patient with erythropoietic protoporphyria or a patient with X-linked porphyria for the treatment or prevention of erythropoietic protoporphyria or X-linked porphyria, wherein the patient group is a group whose baseline median erythrocyte protoporphyrin IX level is at least 1980.50 µg/dl, in which the drug contains 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidine -3-yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof as the active ingredient, in which the dose is 1- {2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidine -3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof for a patient with erythropoietic protoporphyria or a patient with X-linked porphyria is from 50 to 500 mg/day, preferably from 80 up to 400 mg/day, more preferably 100 to 300 mg/day, more particularly 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, or a dose therein.
[0035][0035]
В другом способе настоящего изобретения лекарственное средство вводят пациенту с эритропоэтической протопорфирией или пациенту с Х-сцепленной порфирией для лечения или предотвращения эритропоэтической протопорфирии или Х-сцепленной порфирии, в котором группа пациентов представляет собой группу, у которой медиана плотности меланина составляет не менее 3,0915, в котором лекарственное средство содержит 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сокристалл в качестве активного ингредиента, в котором доза 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла для пациента с эритропоэтической протопорфирией или пациента с Х-сцепленной порфирией составляет от 50 до 500 мг/день, предпочтительно от 80 до 400 мг/день, более предпочтительно от 100 до 300 мг/день, более конкретно 100 мг/день, 150 мг/день, 200 мг/день, 250 мг/день, 300 мг/день или доза между ними.In another method of the present invention, a medicament is administered to a patient with erythropoietic protoporphyria or a patient with X-linked porphyria for the treatment or prevention of erythropoietic protoporphyria or X-linked porphyria, wherein the patient group is a group whose median melanin density is at least 3.0915 , in which the drug contains 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl }-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof as the active ingredient, in which the dose is 1-{2-[(3S ,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]- 5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof for a patient with erythropoietic protoporphyria or a patient with X-linked porphyria is 50 to 500 mg/day, preferably 80 to 400 mg/day, more preferably 100 to 300 mg/day, more particularly 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, or a dose therein.
[0036][0036]
В другом способе настоящего изобретения лекарственное средство вводят пациенту с эритропоэтической протопорфирией или пациенту с Х-сцепленной порфирией для лечения или предотвращения эритропоэтической протопорфирии или Х-сцепленной порфирии, в котором группа пациентов представляет собой группу, у которой медиана плотности меланина составляет менее 3,0915, в котором лекарственное средство содержит 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или сокристалл в качестве активного ингредиента, в котором доза 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сокристалла для пациента с эритропоэтической протопорфирией или пациента с Х-сцепленной порфирией составляет от 50 до 500 мг/день, предпочтительно от 80 до 400 мг/день, более предпочтительно от 100 до 300 мг/день, более предпочтительно от 200 до 300 мг/день, более конкретно 100 мг/день, 150 мг/день, 200 мг/день, 250 мг/день, 300 мг/день или доза между ними, более предпочтительно 150 мг/день, 200 мг/день, 250 мг/день, 300 мг/день или доза между ними. ПРИМЕРЫIn another method of the present invention, a drug is administered to a patient with erythropoietic protoporphyria or a patient with X-linked porphyria for the treatment or prevention of erythropoietic protoporphyria or X-linked porphyria, wherein the group of patients is a group in which the median melanin density is less than 3.0915, in which the drug contains 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl} -4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof as the active ingredient, in which the dose is 1-{2-[(3S, 4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5 -(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal thereof for a patient with erythropoietic protoporphyria or a patient with X-linked porphyria is 50 to 500 mg/day, preferably 80 to 400 mg/day, more preferably 100 to 300 mg/day, more preferably 200 to 300 mg/day, more particularly 100 mg/day, 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day or a dose therein, more preferably 150 mg/day, 200 mg/day, 250 mg/day, 300 mg/day, or a dose in between. EXAMPLES
[0037][0037]
Настоящее изобретение описано ниже более конкретно с помощью Примеров. Однако объем настоящего изобретения не ограничивается вариантами осуществления в следующих Примерах.The present invention is described below more specifically with the help of Examples. However, the scope of the present invention is not limited to the embodiments in the following Examples.
[0038][0038]
Соединение А, которое использовали в Примерах, представляет собой следующее соединение:Compound A, which was used in the Examples, is the following compound:
сокристалл, содержащий 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту и фосфорную кислоту.cocrystal containing 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4 -(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid and phosphoric acid.
[0039][0039]
1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновую кислоту получали способом, описанным в Патентном документе 2, и сокристалл с фосфорной кислотой получали следующим способом.1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl )pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidine-4-carboxylic acid was prepared by the method described in Patent Document 2, and a co-crystal with phosphoric acid was prepared by the following method.
Более конкретно, раствор карбоната калия (3,4 кг) в воде (77,0 л) и воду (19,3 л) последовательно добавляли к суспензии 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R,4R)-1-циклопентил-3-фтор-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-4-(метоксиметил)пирролидин-3-ил]-5-(трифторметил)фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты 1/2 этан-1,2-дисульфокислоты (19,3 кг) в этилацетате (86,6 кг) при от 20 до 30°С и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. После оставления смеси отстаиваться водный слой удаляли и органический слой дважды промывали водой (96,3 л). После концентрирования органического слоя до 35 л к нему добавляли этанол (75,9 кг) с последующим концентрированием полученной смеси до 35 л. Полученный концентрат разбавляли этанолом (30,3 кг), и нерастворимое вещество отфильтровывали, и промывали этанолом (75,6 кг). Фильтрат и промывные жидкости объединяли, концентрировали до 35 л и затем разбавляли этанолом (17,9 кг). После последовательного добавления к ней 24% водного раствора гидроксида натрия (6,1 кг) и воды (15,6 кг) при от 20 до 30°С полученную смесь перемешивали при от 20 до 30°С в течение 5 часов. При от 20 до 40°C к ней последовательно добавляли раствор фосфорной кислоты (8,5 кг) в воде (28,9 л) и воду (115,5 л). При от 30 до 40°С к ней добавляли соединение А (0,48 кг) в виде затравочных кристаллов. Полученную смесь перемешивали в течение 19,5 часов и затем охлаждали до 20°С. Твердое вещество собирали фильтрованием и затем промывали водой (96,3 л). Твердое вещество высушивали при температуре не выше 50°С и измельчали в порошок с получением соединения А (17,5 кг).More specifically, a solution of potassium carbonate (3.4 kg) in water (77.0 L) and water (19.3 L) were successively added to the suspension of 1-{2-[(3S,4R)-1-{[(3R ,4R)-1-cyclopentyl-3-fluoro-4-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl]carbonyl}-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)phenyl}piperidin-4 -carboxylic acid 1/2 ethane-1,2-disulfonic acid (19.3 kg) in ethyl acetate (86.6 kg) at 20 to 30° C. and the resulting mixture was stirred for 10 minutes. After allowing the mixture to settle, the aqueous layer was removed and the organic layer was washed twice with water (96.3 L). After concentrating the organic layer to 35 L, ethanol (75.9 kg) was added to it, followed by concentrating the resulting mixture to 35 L. The resulting concentrate was diluted with ethanol (30.3 kg), and the insoluble matter was filtered off and washed with ethanol (75.6 kg). The filtrate and washings were combined, concentrated to 35 L and then diluted with ethanol (17.9 kg). After sequentially adding 24% aqueous sodium hydroxide solution (6.1 kg) and water (15.6 kg) at 20 to 30°C, the resulting mixture was stirred at 20 to 30°C for 5 hours. At 20 to 40°C, a solution of phosphoric acid (8.5 kg) in water (28.9 L) and water (115.5 L) were successively added to it. At 30 to 40° C., compound A (0.48 kg) was added thereto in the form of seed crystals. The resulting mixture was stirred for 19.5 hours and then cooled to 20°C. The solid was collected by filtration and then washed with water (96.3 L). The solid was dried at a temperature not exceeding 50°C and ground into powder to obtain compound A (17.5 kg).
Полученное соединение А идентифицировали с использованием ИК.The resulting compound A was identified using IR.
[0040][0040]
Пример 1Example 1
Время до появления связанного с фототоксичностью симптома в клиническом исследовании Соединения А у пациентов с эритропоэтической протопорфирией и у пациентов с Х-сцепленной порфириейTime to onset of phototoxicity-related symptom in a clinical study of Compound A in patients with erythropoietic protoporphyria and in patients with X-linked porphyria
Соединение А вводили взрослым пациентам мужского и женского пола с эритропоэтической протопорфирией или Х-сцепленной порфирией в течение 16 недель в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании. В качестве первичной конечной точки для клинического эффекта оценивали время до появления первого симптома вследствие воздействия света, включая непрямой солнечный свет, также как прямой солнечный свет, в течение периода от 1 часа после восхода солнца до 1 часа до захода солнца.Compound A was administered to adult male and female patients with erythropoietic protoporphyria or X-linked porphyria for 16 weeks in a randomized, double-blind clinical trial. The primary endpoint for clinical effect was the time to first symptom onset due to exposure to light, including indirect sunlight as well as direct sunlight, during the period from 1 hour after sunrise to 1 hour before sunset.
Исходную медиану уровня эритроцитарного протопорфирина IX определяли путем измерения уровня протопорфирина IX во фракции эритроцитов в крови.The baseline median erythrocyte protoporphyrin IX level was determined by measuring the level of protoporphyrin IX in the erythrocyte fraction of blood.
Медиану плотности меланина определяли спектрофотометрически для кожи на следующих шести участках: лоб, левая щека, внутренняя сторона правого плеча, внутренняя сторона левого предплечья, правая сторона живота и левая сторона боковой поверхности таза и бедра.Median melanin density was determined spectrophotometrically for the skin at the following six sites: forehead, left cheek, inner right shoulder, inner left forearm, right side of the abdomen, and left side of the lateral pelvis and thigh.
[0041][0041]
В Таблице 1 показаны результаты оценки на 16-й неделе, полученные для 35 случаев, когда давали плацебо, 33 случаев, когда 100 мг соединения А принимали перорально один раз в день, и 34 случаев, когда 300 мг соединения А принимали перорально один раз в день. В группах, которым вводили 100 мг или 300 мг соединения А, период времени составлял 53,8 минуты и 62,5 минуты соответственно, что указывает на значительное увеличение периода времени по сравнению с группой, в которой вводили плацебо.Table 1 shows the week 16 assessment results obtained for 35 cases when placebo was given, 33 cases when 100 mg of Compound A was given orally once daily, and 34 cases when 300 mg of Compound A was given orally once daily. day. In the groups administered 100 mg or 300 mg of Compound A, the time period was 53.8 minutes and 62.5 minutes, respectively, indicating a significant increase in the time period compared to the placebo group.
[0042][0042]
[Таблица 1][Table 1]
[0043][0043]
В соответствии с анализом вышеприведенной позиции в группе пациентов, у которых исходная медиана уровня эритроцитарного протопорфирина IX была не менее 1980,50 мкг/дл, при введении 100 мг соединения А среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, времени (в минутах) до первого появления симптома в день составляло 69,3 минуты (Р-значение 0,020) и при введении 300 мг соединения А среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, времени (в минутах) до первого появления симптома в день составляло 82,6 минуты (P-значение 0,003). Таким образом, оба случая показали статистическую значимость. Также в группе пациентов, у которых исходная медиана уровня эритроцитарного протопорфирина IX была менее 1980,50 мкг/дл, время до первого появления симптома в день имело тенденцию к увеличению.In accordance with the analysis of the above position, in the group of patients in whom the initial median level of erythrocyte protoporphyrin IX was at least 1980.50 μg/dl, with the introduction of 100 mg of compound A, the mean value, calculated by the least squares method, of the time (in minutes) to the first appearance symptoms per day was 69.3 minutes (P-value 0.020) and with 300 mg of Compound A, the least squares mean time (in minutes) to first symptom onset per day was 82.6 minutes (P-value 0.003 ). Thus, both cases showed statistical significance. Also, in the group of patients whose initial median level of erythrocyte protoporphyrin IX was less than 1980.50 μg/dL, the time to the first onset of symptoms per day tended to increase.
Кроме того, анализ вышеприведенной позиции был проведен после разделения объектов на группу пациентов, у которых медиана плотности меланина была не менее 3,0915, и группу пациентов, у которых медиана плотности меланина была менее 3,0915. В результате в первой группе при введении 100 мг соединения среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, времени (в минутах) до первого появления симптома в день составляло 85,0 минут (P-значение, ˂ 0,001) и при введении 300 мг соединения оно составляло 80,3 минуты (Р-значение, 0,002). В последней группе при введении 100 мг соединения среднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, времени (в минутах) до первого появления симптома в день составляло 23,2 минуты (P-значение, 0,499) и при введении 300 мг соединения оно составляло 63,7 минуты (P-значение, 0,051), что указывает на то, что эффект, который продлевает время до появления связанного с фототоксичностью симптома выше при 300 мг.In addition, the analysis of the above position was carried out after dividing the subjects into a group of patients whose median melanin density was at least 3.0915 and a group of patients whose median melanin density was less than 3.0915. As a result, in the first group, when administering 100 mg of the compound, the mean value, calculated by the least squares method, of the time (in minutes) to the first onset of symptoms per day was 85.0 minutes (P-value, ˂ 0.001) and when administering 300 mg of the compound, it was 80.3 minutes (P-value, 0.002). In the latter group, with 100 mg of compound administered, the least squares mean time (in minutes) to first symptom onset per day was 23.2 minutes (P-value, 0.499) and with 300 mg of compound, it was 63.7 minutes (P-value, 0.051), indicating that the effect that prolongs the time to onset of phototoxicity-related symptoms is greater at 300 mg.
[0044][0044]
Пример 2Example 2
Время до появления связанного с фототоксичностью симптома (клиническая первичная конечная точка) у пациентов с эритропоэтической протопорфирией и пациентов с Х-сцепленной порфирией, оцененное для подгруппы, в которой первоначальная дозировка соединения А проводилась весной или летом, и подгруппы, в которой первоначальная дозировка соединения А проводилась осенью или зимойTime to onset of phototoxicity-related symptom (clinical primary endpoint) in patients with erythropoietic protoporphyria and patients with X-linked porphyria, assessed for the subgroup in which initial dosing of Compound A was given in the spring or summer, and the subgroup in which initial dosing of Compound A carried out in autumn or winter
Исследование в Примере 2 проводилось в Северном полушарии. В Таблице 2 представлены результаты оценки на 16-й неделе, полученные для подгруппы, в которой начальная дозировка соединения А проводилась весной или летом (20 случаев, когда давали плацебо, 18 случаев, когда 100 мг соединения А принимали перорально один раз в день, и 18 случаев, когда 300 мг соединения А принимали перорально один раз в день), и подгруппы, в которой начальная дозировка соединения А проводилась осенью или зимой (15 случаев, когда давали плацебо, 15 случаев, когда 100 мг соединения А принимали перорально один раз в день, и 16 случаев, когда 300 мг соединения А принимали перорально один раз в день). В весенне-летней подгруппе группы, в которых вводили 100 мг или 300 мг соединения А, показали период времени 54,4 минуты и 42,2 минуты соответственно, что указывает на увеличение периода времени по сравнению с группой, в которой вводили плацебо. В осенне-зимней подгруппе группы, в которых вводили 100 мг или 300 мг соединения А, показали период времени 52,8 минуты и 95,8 минуты соответственно, что указывает на значительное увеличение периода времени по сравнению с группой, в которой вводили плацебо. Таким образом, обе группы, в которых вводили 100 мг или 300 мг соединения А, показали увеличение периода времени независимо от времени года.The study in Example 2 was conducted in the Northern Hemisphere. Table 2 presents the results of the 16-week assessment obtained for the subgroup in which initial dosing of Compound A was given in the spring or summer (20 cases when placebo was given, 18 cases when 100 mg of Compound A was taken orally once daily, and 18 cases where 300 mg of Compound A was given orally once daily) and a subgroup in which the initial dosing of Compound A was given in the fall or winter (15 cases where placebo was given, 15 cases where 100 mg of Compound A was given orally once a day) day, and 16 cases where 300 mg of Compound A was taken orally once daily). In the spring/summer subgroup, the groups administered 100 mg or 300 mg of Compound A showed a time period of 54.4 minutes and 42.2 minutes, respectively, indicating an increase in time period compared to the placebo group. In the fall/winter subgroup, the groups administered 100 mg or 300 mg of Compound A showed a time period of 52.8 minutes and 95.8 minutes, respectively, indicating a significant increase in time period compared to the placebo group. Thus, both groups administered 100 mg or 300 mg of Compound A showed an increase in time period regardless of the time of year.
[0045][0045]
[Таблица 2][Table 2]
[0046][0046]
Пример 3Example 3
Количество болевых явлений, зарегистрированных в электронном дневнике пациентами в течение периода оценки 16 недель в клиническом исследовании соединения А для пациентов с эритропоэтической протопорфирией и пациентов с Х-сцепленной порфириейNumber of pain events recorded in an electronic diary by patients during the 16-week evaluation period in the Compound A clinical trial for patients with erythropoietic protoporphyria and patients with X-linked porphyria
Соединение А вводили взрослым пациентам мужского и женского пола с эритропоэтической протопорфирией или Х-сцепленной порфирией в течение 16 недель в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании. В качестве еще одной конечной точки клинического эффекта количество болевых явлений в течение периода оценки 16 недель регистрировалось в электронном дневнике самими пациентами.Compound A was administered to adult male and female patients with erythropoietic protoporphyria or X-linked porphyria for 16 weeks in a randomized, double-blind clinical trial. As a further clinical effect endpoint, the number of pain events during the 16-week evaluation period was self-reported in an electronic diary.
[0047][0047]
В Таблице 3 показаны результаты оценки, полученные для 23 случаев, когда давали плацебо, 24 случаев, когда 100 мг соединения А принимали перорально один раз в день, и 24 случаев, когда 300 мг соединения А принимали перорально один раз в день. Частота случаев возникновения боли в течение периода оценки в группе введения плацебо, группе введения 100 мг соединения А и группе введения 300 мг соединения А составляла 7,5, 3,3 и 3,5 соответственно. Таким образом, в группе введения 100 мг соединения А и в группе введения 300 мг соединения А наблюдалось достоверное уменьшение болевых явлений на 60% и 50% соответственно по сравнению с группой введения плацебо (Таблица 3).Table 3 shows the evaluation results obtained for 23 cases when placebo was given, 24 cases when 100 mg of Compound A was taken orally once a day, and 24 cases when 300 mg of Compound A was taken orally once a day. The incidence of pain during the evaluation period in the placebo group, the 100 mg Compound A group, and the 300 mg Compound A group was 7.5, 3.3, and 3.5, respectively. Thus, in the 100 mg Compound A group and in the 300 mg Compound A group, there was a significant reduction in pain by 60% and 50%, respectively, compared to the placebo group (Table 3).
[0048][0048]
[Таблица 3][Table 3]
[0049][0049]
Пример 4Example 4
Оценка связанного со здоровьем КЖ у пациентов в клиническом исследовании соединения А для пациентов с эритропоэтической протопорфирией и пациентов с Х-сцепленной порфириейEvaluation of health-related QoL in patients in the Compound A clinical trial for patients with erythropoietic protoporphyria and patients with X-linked porphyria
Соединение А вводили взрослым пациентам мужского и женского пола с эритропоэтической протопорфирией или Х-сцепленной порфирией в течение 16 недель в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании. В качестве вторичной конечной точки для клинического эффекта оценка PGIC (общее впечатление пациента об изменениях), которая представляет собой связанное со здоровьем КЖ каждого пациента на 16-й неделе, регистрировалась самими пациентами. Более конкретно, каждому пациенту была предоставлена анкета для оценки степени улучшения общего физического и психического состояния здоровья по 7-балльной шкале. В этом случае оценка 1 по шкале PGIC указывает на отсутствие каких-либо изменений или на то, что произошло обострение, и оценка 7 указывает на то, что было достигнуто заметное улучшение.Compound A was administered to adult male and female patients with erythropoietic protoporphyria or X-linked porphyria for 16 weeks in a randomized, double-blind clinical trial. As a secondary endpoint for clinical effect, the PGIC (Patient Global Impression of Change) score, which represents each patient's health-related QOL at week 16, was self-reported. More specifically, each patient was given a questionnaire to rate the degree of improvement in general physical and mental health on a 7-point scale. In this case, a PGIC score of 1 indicates no change or that a worsening has occurred, and a score of 7 indicates that marked improvement has been achieved.
[0050][0050]
В Таблице 4 показаны результаты оценки, полученные для 30 случаев, когда давали плацебо, 25 случаев, когда 100 мг соединения А принимали перорально один раз в день, и 24 случаев, когда 300 мг соединения А принимали перорально один раз в день. Оценки PGIC на 16-й неделе в группе введения плацебо, группе введения 100 мг соединения А и группе введения 300 мг соединения А составляли 2,9, 6,4 и 6,6 соответственно. Таким образом, группа введения 100 мг соединения А и группа введения 300 мг соединения А продемонстрировали значительное увеличение оценки PGIC по сравнению с группой введения плацебо, что указывает на улучшение их общего впечатления (Таблица 4).Table 4 shows the evaluation results obtained for 30 cases when placebo was given, 25 cases when 100 mg of Compound A was taken orally once a day, and 24 cases when 300 mg of Compound A was taken orally once a day. PGIC scores at week 16 in the placebo group, 100 mg Compound A group, and 300 mg Compound A group were 2.9, 6.4, and 6.6, respectively. In summary, the 100 mg Compound A group and the 300 mg Compound A group showed a significant increase in PGIC scores compared to the placebo group, indicating an improvement in their overall impression (Table 4).
[0051][0051]
[Таблица 4][Table 4]
[0052][0052]
Пример 5. Исследование фазы III с использованием соединения А в качестве исследуемого веществаExample 5: Phase III Study Using Compound A as Test Substance
Объекты: пациенты мужского и женского пола с эритропоэтической протопорфирией или Х-сцепленной порфирией в возрасте в диапазоне от 12 лет до 75 лет.Subjects: Male and female patients with erythropoietic protoporphyria or X-linked porphyria ranging in age from 12 years to 75 years.
План исследования: рандомизированное двойное слепое клиническое исследованиеStudy design: randomized, double-blind clinical trial
В 53 случаях дается плацебо. В 53 случаях 100 мг соединения А принимается перорально один раз в день. В 53 случаях 200 мг соединения А принимается перорально один раз в день.In 53 cases a placebo was given. In 53 cases, 100 mg of Compound A was taken orally once daily. In 53 cases, 200 mg of Compound A was taken orally once daily.
Исследуемые показателиIndicators studied
(1) Время до появления связанного с фототоксичностью симптома в клиническом исследовании соединения А для пациентов с эритропоэтической протопорфирией и пациентов с Х-сцепленной порфирией(1) Time to onset of phototoxicity-related symptom in clinical study of Compound A for patients with erythropoietic protoporphyria and patients with X-linked porphyria
В рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании соединение А вводят объектам в течение 26 недель и в зависимости от условий проводят дополнительное введение в течение 26 недель или до 58 недель. В качестве первичной конечной точки для клинического эффекта время до первого появления симптома вследствие воздействия света в течение дня оценивается на 26-й неделе.In a randomized, double-blind clinical study, Subjects were administered Compound A for 26 weeks and further administered for 26 weeks or up to 58 weeks, depending on conditions. As the primary endpoint for clinical effect, time to first symptom onset due to light exposure during the day was assessed at week 26.
(2) Количество болевых явлений, зарегистрированных в электронном дневнике пациентами в течение периода оценки 26 недель в клиническом исследовании соединения А для пациентов с эритропоэтической протопорфирией и пациентов с Х-сцепленной порфирией(2) Number of pain events recorded in the electronic diary by patients during the 26-week evaluation period in the Compound A clinical trial for patients with erythropoietic protoporphyria and patients with X-linked porphyria
В рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании соединение А вводят объектам в течение 26 недель и в зависимости от условий проводят дополнительное введение в течение 26 недель или до 58 недель. В качестве еще одной конечной точки для клинического эффекта количество болевых явлений в течение периода оценки 26 недель регистрируется в электронном дневнике самими пациентами.In a randomized, double-blind clinical study, Subjects were administered Compound A for 26 weeks and further administered for 26 weeks or up to 58 weeks, depending on conditions. As another endpoint for clinical effect, the number of pain events during the 26-week assessment period is recorded in an electronic diary by the patients themselves.
(3) Оценка связанного со здоровьем КЖ пациентов в клиническом исследовании соединения А для пациентов с эритропоэтической протопорфирией и пациентов с Х-сцепленной порфирией(3) Assessment of health-related QOL of patients in a clinical trial of compound A for patients with erythropoietic protoporphyria and patients with X-linked porphyria
В рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании соединение А вводят объектам в течение 26 недель и в зависимости от условий проводят дополнительное введение в течение 26 недель или до 58 недель. В качестве вторичной конечной точки для клинического эффекта оценка PGIC (общее впечатление пациента об изменениях), которая представляет собой связанное со здоровьем КЖ каждого пациента на 26-й неделе регистрируется самими пациентами. Более конкретно, каждому пациенту предоставляется анкета для оценки степени улучшения общего физического и психического состояния здоровья по 7-балльной шкале. В этом случае самая низкая оценка по шкале PGIC, 1 балл, указывает на «Очень сильное улучшение» и самая высокая оценка, 7 баллов, указывает на «Очень сильное ухудшение».In a randomized, double-blind clinical study, Subjects were administered Compound A for 26 weeks and further administered for 26 weeks or up to 58 weeks, depending on conditions. As a secondary endpoint for clinical effect, the PGIC (Patient Global Impression of Change) score, which represents each patient's health-related QOL at week 26, is self-reported. More specifically, each patient is given a questionnaire to assess the degree of improvement in overall physical and mental health on a 7-point scale. In this case, the lowest PGIC score, 1, indicates “Very Improved” and the highest score, 7, indicates “Very Worse.”
Claims (12)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2020-100952 | 2020-06-10 | ||
| JP2020-134451 | 2020-08-07 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2024101913A Division RU2024101913A (en) | 2020-06-10 | 2021-06-10 | PREVENTIVE OR THERAPEUTIC DRUG FOR PORPHRIIA |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2812653C1 true RU2812653C1 (en) | 2024-01-31 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015182723A1 (en) * | 2014-05-29 | 2015-12-03 | 田辺三菱製薬株式会社 | Novel pyrrolidine compound and application as melanocortin receptor agonist |
| RU2589056C2 (en) * | 2008-11-04 | 2016-07-10 | Галдерма Ресерч Энд Девелопмент | Melanocortin receptor modulators, method for production thereof and use thereof in medicinal and cosmetic preparations for human use |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2589056C2 (en) * | 2008-11-04 | 2016-07-10 | Галдерма Ресерч Энд Девелопмент | Melanocortin receptor modulators, method for production thereof and use thereof in medicinal and cosmetic preparations for human use |
| WO2015182723A1 (en) * | 2014-05-29 | 2015-12-03 | 田辺三菱製薬株式会社 | Novel pyrrolidine compound and application as melanocortin receptor agonist |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MINDER, E.I., et al., Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Afamelanotide and its Clinical Use in Treating Dermatologic Disorders, Clinical Pharmacokinetics, 2017, Vol.56, pp.815-823. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2285733T3 (en) | ANTIPRURITIC AGENT. | |
| KR100298807B1 (en) | Pharmaceutical Compositions Including Lirusol for Treatment of Parkinson's Disease and Parkinson's Syndrome | |
| US20120157472A1 (en) | Method for treating colorectal cancer | |
| RU95107881A (en) | Pharmaceutical composition for allergic disease treatment, method of antihistamine treatment, use of composition for medicinal preparation preparing | |
| US11911382B2 (en) | Method for treating pulmonary arterial hypertension and associated pulmonary arterial hypertension | |
| US11576915B2 (en) | Method for treating pulmonary arterial hypertension and associated pulmonary arterial hypertension and daily dosing | |
| SK16582002A3 (en) | Use of biguanide derivatives for making a medicine having a wound healing effect | |
| US20230138114A1 (en) | Treatment of hand eczema | |
| AU2021289913B2 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for porphyria | |
| WO2019214723A1 (en) | Application of chlorogenic acid and compositions thereof in preparation of drugs for treating squamous cell carcinoma | |
| RU2334517C2 (en) | Remedy potentiating anti-tumour effect, and anti-tumour remedy | |
| RU2812653C1 (en) | Preventive or therapeutic medicinal product for the treatment of porphyria | |
| JP2004091473A (en) | Therapeutic agent for improving chromatosis | |
| CA3114385A1 (en) | Combination therapy for the treatment of uveal melanoma | |
| WO2021251450A1 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for porphyria | |
| RU2160102C2 (en) | Benzidamine application method for treating pathologic states induced by functional metabolism disorders | |
| JPH03502802A (en) | Antiemetic ergoline derivative | |
| EA008541B1 (en) | Tetrapetide regulating blood glucose level in diabetes mellitus | |
| TW201919597A (en) | Pharmaceutical compositions and methods utilizing NEOSTIGMINE and a NK1 antagonist for treating myasthenia gravis | |
| JPH1160483A (en) | Tnf production inhibitor | |
| DE102004040630A1 (en) | Combination therapy with procaine | |
| CZ2002729A3 (en) | Use of dexrazoxane, product containing dexrazoxane, method for treating psoriasis and process for preparing a medicament therefor |