RU2812570C1 - USE OF 3-AMINO-4-(5-METHYL-2-FURYL)-5,6,7,8-TETRAHYDROTHIENO[2,3-b]QUINOLIN-2-yl](PHENYL)METHANONE AS ANTI-INFLAMMATORY AGENT - Google Patents
USE OF 3-AMINO-4-(5-METHYL-2-FURYL)-5,6,7,8-TETRAHYDROTHIENO[2,3-b]QUINOLIN-2-yl](PHENYL)METHANONE AS ANTI-INFLAMMATORY AGENT Download PDFInfo
- Publication number
- RU2812570C1 RU2812570C1 RU2023119053A RU2023119053A RU2812570C1 RU 2812570 C1 RU2812570 C1 RU 2812570C1 RU 2023119053 A RU2023119053 A RU 2023119053A RU 2023119053 A RU2023119053 A RU 2023119053A RU 2812570 C1 RU2812570 C1 RU 2812570C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- inflammatory
- tetrahydrothieno
- methanone
- quinolin
- furyl
- Prior art date
Links
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 title claims abstract description 6
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 17
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 23
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 9
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- BHPYMZQTCPRLNR-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethanethioamide Chemical class NC(=S)CC#N BHPYMZQTCPRLNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- JCWLOGAMQQPDKR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5-hexahydroquinoline Chemical class C1=CCC2CCCNC2=C1 JCWLOGAMQQPDKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017865 Gastritis erosive Diseases 0.000 description 1
- 241001272178 Glires Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 231100000605 Toxicity Class Toxicity 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000017953 prostanoid receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050007059 prostanoid receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2SC=CC2=C1 SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицинской химии и фармакологии, а именно к применению 3-амино-4-(5-метил-2-фурил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-b]хинолин-2-ил](фенил)метанона формулы (I) в качестве противовоспалительного средства, которое может быть использовано в медицине и в ветеринарии.The invention relates to the field of medicinal chemistry and pharmacology, namely to the use of 3-amino-4-(5-methyl-2-furyl)-5,6,7,8-tetrahydrothieno[2,3-b]quinolin-2-yl ](phenyl)methanone of formula (I) as an anti-inflammatory agent that can be used in human and veterinary medicine.
Проблема эффективности и безопасности использования нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике на сегодняшний день весьма актуальна. Статистические исследования последнего десятилетия свидетельствуют о том, что на всех континентах более 30 миллионов человек принимают НПВП постоянно для устранения проявлений болевого, лихорадочного и воспалительного синдромов. Периодически этой группой лекарственных средств пользуется около 300 миллионов пациентов. Причем из этого количества до 200 миллионов человек приобретают препараты без рецепта [Максимов М.Л. Актуальные вопросы эффективности и безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов // Русский медицинский журнал. 2014. 28. 2015; Матвеев А.В., Крашенинников А.Е., Егорова Е.А., Коняева Е.И., Корянова К.Н. Нежелательные лекарственные реакции на нестероидные противовоспалительные препараты в педиатрической практике: исследование серии случаев по данным врачебных извещений в Республике Крым за 2010-2018 гг. // Вопросы современной педиатрии. 2019. 18(3). 160-166.].The problem of the effectiveness and safety of the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in clinical practice is very relevant today. Statistical studies of the last decade indicate that on all continents more than 30 million people take NSAIDs constantly to eliminate the manifestations of pain, fever and inflammatory syndromes. About 300 million patients periodically use this group of drugs. Moreover, out of this amount, up to 200 million people purchase drugs without a prescription [Maksimov M.L. Current issues of the effectiveness and safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs // Russian Medical Journal. 2014. 28. 2015; Matveev A.V., Krasheninnikov A.E., Egorova E.A., Konyaeva E.I., Koryanova K.N. Adverse drug reactions to non-steroidal anti-inflammatory drugs in pediatric practice: a study of a series of cases based on medical notices in the Republic of Crimea for 2010-2018. // Issues of modern pediatrics. 2019. 18(3). 160-166.].
По результатам анализа почти 4000 спонтанных сообщений, поступивших в российскую базу Росздравнадзора за период 2008-2017 гг. для фиксации информации о нежелательных реакциях, возникавших при применении НПВП, сообщается, что наиболее часто реакции регистрировались на ацетилсалициловую кислоту, диклофенак, ибупрофен и кеторолак. Преобладающими в перечне из 6500 сообщений были нарушения со стороны иммунной системы, со стороны кожи, подкожных тканей и со стороны пищеварительного тракта. Также высокой частотой характеризуются такие реакции на ангионевротический отек, крапивница, эрозивный гастрит, кожная сыпь и повышение артериального давления [Вельц Н.Ю., Журавлева Е.О., Букатина Т.М., Кутехова Г.В. Нестероидные противовоспалительные препараты: проблема безопасности применения // Безопасность и риск фармакотерапии. 2018. 6(1). 11-18.]. Важно отметить, что не у всех пациентов использование НПВП сопровождается желаемым облегчением болевых ощущений и устранения признаков отечности воспалительного генеза при заболеваниях различной этиологии [Костина И.Н., Огнев М.Ю. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) разной химической структуры для лечения послеоперационной боли: рандомизированное проспективное клиническое исследование // Проблемы стоматологии. 2017. 13(2). 45-48].Based on the results of an analysis of almost 4,000 spontaneous messages received in the Russian Roszdravnadzor database for the period 2008-2017. to record information about adverse reactions that occurred when using NSAIDs, it is reported that the most often reactions were recorded to acetylsalicylic acid, diclofenac, ibuprofen and ketorolac. Predominant in the list of 6,500 reports were disorders of the immune system, skin, subcutaneous tissues and digestive tract. Also characterized by a high frequency are such reactions to angioedema, urticaria, erosive gastritis, skin rash and increased blood pressure [Velts N.Yu., Zhuravleva E.O., Bukatina T.M., Kutekhova G.V. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: the problem of safety of use // Safety and risk of pharmacotherapy. 2018. 6(1). 11-18.]. It is important to note that not in all patients the use of NSAIDs is accompanied by the desired relief of pain and elimination of signs of swelling of inflammatory origin in diseases of various etiologies [Kostina I.N., Ognev M.Yu. The use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) of different chemical structures for the treatment of postoperative pain: a randomized prospective clinical trial. Problems of Dentistry. 2017. 13(2). 45-48].
Низкий профиль безопасности НПВП и анальгетиков-антипиретиков, распространенных в клинической практике, а также обширный список противопоказаний к их применению подчеркивают важность целенаправленного поиска новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств. В связи с этим поиск вновь синтезированных эффективных и безопасных болеутоляющих и противовоспалительных средств в настоящее время сохраняет свою актуальность [Дядык А.И., Куглер Т.Е. Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов // Consilium Medicum. 2017. 19(12). 94-99; Han M.N., Nam J.H., Noh E., Lee E.-K. Gastrointestinal risk of non-steroidal anti-inflammatory drugs and gastroprotective agents used in the treatment of osteoarthritis in elderly patients: a nationwide retrospective cohort study // International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2019. 57(11). 531-511; Bakhriansyah M., Souverein P.C., Boer A., Klungel О.H. Risk of myocardial infarction associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs: Impact of additional confounding control for variables collected from self-reported data // Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2019. 44(4). 623-631; Toshmatov B.N., Teshaev S.Z. Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on the mucous membrane of the stomach in experimental chronic atrophic gastritis // International Conference on Scientific Research and Advancements in Sciences. 2021. 6. 143-145].The low safety profile of NSAIDs and analgesics-antipyretics, common in clinical practice, as well as an extensive list of contraindications for their use, emphasize the importance of a targeted search for new highly effective and safe drugs. In this regard, the search for newly synthesized effective and safe painkillers and anti-inflammatory drugs currently remains relevant [Dyadyk A.I., Kugler T.E. Side effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs // Consilium Medicum. 2017. 19(12). 94-99; Han M.N., Nam J.H., Noh E., Lee E.-K. Gastrointestinal risk of non-steroidal anti-inflammatory drugs and gastroprotective agents used in the treatment of osteoarthritis in elderly patients: a national retrospective cohort study // International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2019. 57(11). 531-511; Bakhriansyah M., Souverein P.C., Boer A., Klungel O.H. Risk of myocardial infarction associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs: Impact of additional confounding control for variables collected from self-reported data // Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2019. 44(4). 623-631; Toshmatov B.N., Teshaev S.Z. Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on the mucous membrane of the stomach in experimental chronic atrophic gastritis // International Conference on Scientific Research and Advancements in Sciences. 2021. 6. 143-145].
В последнее десятилетие новые органические соединения из ряда производных цианотиоацетамида представляют особый интерес для ученых химического, биологического, фармацевтического и медицинского профиля, поскольку цианотиоацетамид служит легкодоступным и полифункциональным реагентом, имеющим несколько нуклео- и электрофильных центров, он легко вступает в реакции конденсации и циклизации с широким кругом реагентов. Это обстоятельство обуславливает существенное разнообразие возможных продуктов таких реакций - серо- и азотсодержащих гетероциклических соединений, которые во многих случаях являются структурными фрагментами природных молекул, среди них обнаружено большое количество биологически активных соединений [Магеррамов А.М., Шихалиев Н.Г., Дяченко В.Д., Дяченко И.В., Ненайденко В.Г. α-Цианотиоацетамид // М.: Техносфера. 2018. 224 с. ISBN 978-5-94836-510-7].In the last decade, new organic compounds from a series of cyanothioacetamide derivatives have been of particular interest to scientists in the chemical, biological, pharmaceutical and medical fields, since cyanothioacetamide serves as an easily accessible and polyfunctional reagent having several nucleo- and electrophilic centers; it easily enters into condensation and cyclization reactions with a wide range of circle of reagents. This circumstance causes a significant diversity of possible products of such reactions - sulfur- and nitrogen-containing heterocyclic compounds, which in many cases are structural fragments of natural molecules, among them a large number of biologically active compounds have been found [Magerramov A.M., Shikhaliev N.G., Dyachenko V. .D., Dyachenko I.V., Nenaidenko V.G. α-Cyanothioacetamide // M.: Tekhnosphere. 2018. 224 p. ISBN 978-5-94836-510-7].
Немаловажной особенностью производных цианотиоацетамида являются результаты исследования их острой пероральной токсичности in vivo, указывающие на их низкую токсичность (4-5 класс токсичности) [Бибик И.В., Корокин М.В., Бибик Е.Ю., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г. Определение острой пероральной токсичности тетрагидропиридонов и гексагидрохинолинов, производных α-цианотиоацетамида // Курский научно-практический вестник «Человек и здоровье». 2019. 4. 96-103].An important feature of cyanothioacetamide derivatives is the results of a study of their acute oral toxicity in vivo, indicating their low toxicity (4-5 toxicity class) [Bibik I.V., Korokin M.V., Bibik E.Yu., Dotsenko V.V. , Krivokolysko S.G. Determination of acute oral toxicity of tetrahydropyridones and hexahydroquinolines, α-cyanothioacetamide derivatives // Kursk Scientific and Practical Bulletin “Man and Health”. 2019. 4. 96-103].
Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в установлении противовоспалительной активности среди новых гетероциклических соединений.The problem to be solved by the invention is to establish anti-inflammatory activity among new heterocyclic compounds.
Поставленная задача решается применением 3-амино-4-(5-метил-2-фурил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-b]хинолин-2-ил](фенил)метанона (I) в качестве противовоспалительного средства, способствующего уменьшению проявления декстранового отека конечности в сравнении с лекарственными средствами из группы нестероидных противовоспалительных средств кислотой ацетисалициловой и нимесулидом.The problem is solved by using 3-amino-4-(5-methyl-2-furyl)-5,6,7,8-tetrahydrothieno[2,3-b]quinolin-2-yl](phenyl)methanone (I) in as an anti-inflammatory agent that helps reduce the manifestation of dextran edema of the limb in comparison with drugs from the group of non-steroidal anti-inflammatory drugs, acetisalicylic acid and nimesulide.
Наиболее близкими по своей структуре к предлагаемому соединению являются многочисленные производные тиено[2,3-b]пиридина. Спектр биологического действия этого класса соединений довольно обширен [Литвинов В.П., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г. Химия тиенопиридинов и родственных систем // М.: Наука. 2006. 407 с. ISBN 5-02-033674-2].The closest in structure to the proposed compound are numerous thieno[2,3-b]pyridine derivatives. The spectrum of biological action of this class of compounds is quite extensive [Litvinov V.P., Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. Chemistry of thienopyridines and related systems // M.: Nauka. 2006. 407 p. ISBN 5-02-033674-2].
Неожиданно было обнаружено, что соединение 3-амино-4-(5-метил-2-фурил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-b]хинолин-2-ил](фенил)метанон (I), проявляет противовоспалительное действие в эксперименте на половозрелых крысах при сравнении с препаратами из группы нестероидных противовоспалительных средств, производных салицилатов (кислота ацетисалициловая) и производных сульфонанилида (нимесулид).Unexpectedly, it was discovered that the compound 3-amino-4-(5-methyl-2-furyl)-5,6,7,8-tetrahydrothieno[2,3-b]quinolin-2-yl](phenyl)methanone (I ), exhibits an anti-inflammatory effect in an experiment on mature rats when compared with drugs from the group of non-steroidal anti-inflammatory drugs, salicylate derivatives (acetisalicylic acid) and sulfonanilide derivatives (nimesulide).
3-Aмино-4-(5-метил-2-фурил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-b]хинолин-2-ил](фенил)метанон (I) (название по IUPAC - 3-amino-4-(5-methyl-2-furyl)-5,6,7,8-tetrahydrothieno[2,3-b]quinolin-2-yl](phenyl)methanone; CAS RN 305853-71-8) для исследований был получен в НИЛ «Химэкс» ФГБОУ ВО «Луганский государственный университет им. Владимира Даля». Элементный анализ был проводен на C,H,N-анализаторе Carlo Erba 1106. Найдено, %: С 71.06; H 5.22; N 7.16. C23H20N2О2S (M 388.5). Вычислено, %: C 71.11; H 5.19; N 7.21.3-Amino-4-(5-methyl-2-furyl)-5,6,7,8-tetrahydrothieno[2,3-b]quinolin-2-yl](phenyl)methanone (I) (IUPAC name - 3-amino-4-(5-methyl-2-furyl)-5,6,7,8-tetrahydrothieno[2,3-b]quinolin-2-yl](phenyl)methanone; CAS RN 305853-71-8 ) for research was obtained from the Khimex Research Laboratory of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Lugansk State University named after. Vladimir Dahl." Elemental analysis was carried out on a Carlo Erba 1106 C,H,N analyzer. Found, %: C 71.06; H 5.22; N 7.16. C 23 H 20 N 2 O 2 S (M 388.5). Calculated, %: C 71.11; H 5.19; N 7.21.
Фармакологические свойства заявленного соединенияPharmacological properties of the claimed compound
Пример 1.Example 1.
Предварительно осуществленный виртуальный биоскрининг и предикторный анализ согласно [Yang J., Kwon S., Bae Park S.H. [et al.] GalaxySagittarius: Structure- and Similarity-Based Prediction of Protein Targets for Druglike Compounds // J. Chem. Inf. Model. 2020. 60. 3246-3254; Gfeller D., Grosdidier A., Wirth М. [et al.] SwissTargetPrediction: a web server for target prediction of bioactive small molecules // Nucleic Acids Research. 2014. 42 (1). 32-39; Gfeller D., Michielin O., Zoete V. Shaping the interaction landscape of bioactive molecules // Bioinformatics. 2013. 29. 3073-3079] показали, что механизм действия 3-амино-4-(5-метил-2-фурил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-b]хинолин-2-ил](фенил)метанона связан с тем, что его молекулы с высокой степенью вероятности способны связываться простаноидными рецепторами типов ЕР1, ЕР2 и ЕР4, каннабиоидными рецепторами СВ1 типа и арахидонат-5-липоксигеназой, и, как следствие, потенциально способны уменьшать проявления болевого и воспалительного синдромов.Pre-implemented virtual bioscreening and predictive analysis according to [Yang J., Kwon S., Bae Park S.H. [et al.] GalaxySagittarius: Structure- and Similarity-Based Prediction of Protein Targets for Druglike Compounds // J. Chem. Inf. Model. 2020. 60. 3246-3254; Gfeller D., Grosdidier A., Wirth M. [et al.] SwissTargetPrediction: a web server for target prediction of bioactive small molecules // Nucleic Acids Research. 2014. 42 (1). 32-39; Gfeller D., Michielin O., Zoete V. Shaping the interaction landscape of bioactive molecules // Bioinformatics. 2013. 29. 3073-3079] showed that the mechanism of action of 3-amino-4-(5-methyl-2-furyl)-5,6,7,8-tetrahydrothieno[2,3-b]quinolin-2-yl ](phenyl)methanone is associated with the fact that its molecules are highly likely to bind to prostanoid receptors of the EP1, EP2 and EP4 types, cannabinoid receptors of the CB1 type and arachidonate-5-lipoxygenase, and, as a result, are potentially capable of reducing the manifestations of pain and inflammatory syndromes.
Пример 2.Example 2.
Эксперимент проводили в лаборатории кафедры фундаментальной и клинической фармакологии Луганского государственного медицинского университета имени Святителя Луки на половозрелых беспородных крысах. Все манипуляции с лабораторными животными осуществляли в соответствии с принципами биоэтики, правилами лабораторной практики (GLP), требованиями ФЗ РФ от 14.05.1993 №4979-1 «О ветеринарии» (с изменениями от 02.07.2021), директивы 2010/63/EU Европейского парламента и Совета Европейского Союза «О защите животных, используемых в научных целях», ГОСТа №33216-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами», ГОСТа 33215-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила оборудования помещений и организации процедур», ГОСТа 33044-2014 «Принципы надлежащей лабораторной практики».The experiment was carried out in the laboratory of the Department of Fundamental and Clinical Pharmacology of Lugansk State Medical University named after St. Luke on sexually mature outbred rats. All manipulations with laboratory animals were carried out in accordance with the principles of bioethics, rules of laboratory practice (GLP), requirements of the Federal Law of the Russian Federation dated May 14, 1993 No. 4979-1 “On Veterinary Medicine” (as amended from July 2, 2021), Directive 2010/63/EU of the European Parliament and Council of the European Union “On the protection of animals used for scientific purposes”, GOST No. 33216-2014 “Guide to the maintenance and care of laboratory animals. Rules for keeping and caring for laboratory rodents and rabbits”, GOST 33215-2014 “Guide for keeping and caring for laboratory animals. Rules for equipment of premises and organization of procedures”, GOST 33044-2014 “Principles of Good Laboratory Practice”.
Рандомизация производилась методом «конвертов». В эксперименте использовались группы, состоящие из 10 белых крыс-самцов. Животные разделялись на интактную группу, контрольную группу, в которой крысам вводили 2 мл 0,9% раствора натрия хлорида внутрижелудочно до моделирования теста, первая референтная группа, в которой крысам вводили кислоту ацетилсалициловую, вторая референтная группа, в которой крысам вводили нимесулид, и опытную группу, крысам которой вводили соединение (I) в виде водной взвеси. В эксперимент были включены крысы со стандартными признаками воспаления, сформировавшимися в процессе моделирования.Randomization was carried out using the “envelope” method. The experiment used groups of 10 white male rats. The animals were divided into an intact group, a control group in which the rats were injected with 2 ml of 0.9% sodium chloride solution intragastrically before the test simulation, the first reference group in which the rats were injected with acetylsalicylic acid, the second reference group in which the rats were injected with nimesulide, and an experimental group. group in which rats were administered compound (I) in the form of an aqueous suspension. The experiment included rats with standard signs of inflammation that developed during the modeling process.
Оценку противовоспалительных свойств синтезированного соединения (I) производили на модели острого «декстранового отека», формируемого после подапоневротической инъекции в правую заднюю лапу 6% раствора декстрана объемом 0,1 мл. Соединение (I) в дозе 5 мг/кг и препараты сравнения: кислоту ацетилсалициловую (ОАО «Уралбиофарм») в дозе 50 мг/кг, нимесулид (ЗАО «Березовский фармацевтический завод») в дозе 5 мг/кг от массы тела вводили крысам соответствующих групп внутрижелудочно за 1,5 часа до индукции отека.The anti-inflammatory properties of the synthesized compound (I) were assessed using a model of acute “dextran edema” formed after a subgaleal injection into the right hind paw of a 6% dextran solution with a volume of 0.1 ml. Compound (I) at a dose of 5 mg/kg and comparison drugs: acetylsalicylic acid (JSC Uralbiopharm) at a dose of 50 mg/kg, nimesulide (JSC Berezovsky Pharmaceutical Plant) at a dose of 5 mg/kg of body weight were administered to rats of the corresponding groups intragastrically 1.5 hours before induction of edema.
Крысы контрольной группы в эквивалентном объеме получали 0,9% раствор хлорида натрия.Rats in the control group received an equivalent volume of 0.9% sodium chloride solution.
Регистрацию и количественное измерение отечности инъецированной конечности у животных всех экспериментальных групп проводили онкометрически по изменению обхвата правой задней конечности через 1 и 3 часа после индукции воспаления. Осуществляли сопоставление данных по сравнению с аналогичными значениями симметричной конечности и с показателями у крыс интактной группы. Наблюдение за животными всех групп проводилось в течение двух недель.Registration and quantitative measurement of swelling of the injected limb in animals of all experimental groups was carried out oncometrically by changes in the girth of the right hind limb 1 and 3 hours after the induction of inflammation. The data were compared in comparison with similar values of the symmetrical limb and with indicators in rats of the intact group. Animals of all groups were observed for two weeks.
Исследование одобрено комиссией по биоэтике Государственного учреждения Луганской Народной Республики «Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки», Министерства здравоохранения Луганской Народной Республики (Луганск, кв.50-летия Обороны Луганска, 1Г), протокол №6 от 1.11.2021г.The study was approved by the bioethics commission of the State Institution of the Lugansk People's Republic "Lugansk State Medical University named after St. Luke", the Ministry of Health of the Lugansk People's Republic (Lugansk, quarter of the 50th anniversary of the Defense of Lugansk, 1G), protocol No. 6 dated November 1, 2021.
Животные содержались в одинаковых условиях, получали корм и воду в свободном доступе.The animals were kept in the same conditions and received free access to food and water.
Противовоспалительную активность под действием соединения (I) сравнивали с таковыми у кислоты ацетисалициловой и нимесулида.The anti-inflammatory activity under the influence of compound (I) was compared with those of acetisalicylic acid and nimesulide.
Статистическая обработка полученных данных производилась по известным формулам и методам математической статистики, характеризующим количественную изменчивость. При обработке экспериментальных данных определялись: среднее арифметическое обхвата конечности а; дисперсия значений σ2 вокруг среднего арифметического; среднеквадратическое отклонение σ. Однородность полученных экспериментальных данных оценивалась коэффициентом вариации V.Statistical processing of the obtained data was carried out using known formulas and methods of mathematical statistics that characterize quantitative variability. When processing experimental data, the following were determined: arithmetic mean of limb girth a; dispersion of σ 2 values around the arithmetic mean; standard deviation σ. The homogeneity of the obtained experimental data was assessed by the coefficient of variation V.
Определение достоверности различий между образцами и препаратами сравнения производилось по t-критерию Стьюдента при критическом значении t-критерия Стьюдента, равном 2,101, уровне значимости α = 0,05 и числе степеней свободы f = 18.The significance of differences between samples and comparison drugs was determined using Student's t-test with a critical value of Student's t-test equal to 2.101, significance level α = 0.05 and number of degrees of freedom f = 18.
Данные экспериментальных исследований по противовоспалительной активности исследуемого соединения (I) и препаратов сравнения в тесте декстранового отека представлены в таблицах 1 и 2.Data from experimental studies on the anti-inflammatory activity of the test compound (I) and comparison drugs in the dextran edema test are presented in Tables 1 and 2.
Результаты экспериментального фармакологического исследования в тесте декстранового отека лапы крыс засвидетельствовали следующее: подапоневротическая инъекция 6% раствора декстрана лабораторным крысам контрольной группы способствовала возникновению выраженного отека. При этом через 1 час после инъекции раствора декстрана обхват правой задней лапки превышал соответствующее значение симметричной левой лапки на 43,5% (табл.1). Через 3 часа после воспроизведения в модельном опыте воспалительной реакции «декстрановый отек» обхват правой лапы крыс контрольной группы был больше аналогичного значения левой на 43,9% (табл.2) . Иными словами, к этому моменту наблюдения был зарегистрирован ярко выраженный отек, покраснение, болезненность и дисфункция дистального отдела свободной задней конечности.The results of an experimental pharmacological study in the dextran edema test of the paws of rats showed the following: subgaleal injection of a 6% dextran solution to laboratory rats of the control group contributed to the occurrence of pronounced edema. Moreover, 1 hour after injection of the dextran solution, the girth of the right hind paw exceeded the corresponding value of the symmetrical left paw by 43.5% (Table 1). 3 hours after reproducing the inflammatory reaction “dextran edema” in a model experiment, the girth of the right paw of rats in the control group was 43.9% greater than the same value of the left (Table 2). In other words, at this point in the observation, pronounced swelling, redness, tenderness and dysfunction of the distal part of the free hind limb was recorded.
Предварительное за 90 минут до моделирования острой воспалительной реакции внутрижелудочное введение ацетилсалициловой кислоты крысам первой референтной группы способствовало формированию не столь выраженного отека инъецированной правой лапки: разница в показателе обхвата правой и левой конечности составила 25% на раннем сроке наблюдения (табл.1). Важно отметить следующее обстоятельство: через три часа после введения раствора декстрана у крыс референтной группы, получавших ацетилсалициловую кислоту, разность в обхвате задних лапок уменьшается вдвое, составляя почти 12% (табл.2).Preliminary intragastric administration of acetylsalicylic acid to rats of the first reference group, 90 minutes before modeling an acute inflammatory reaction, contributed to the formation of less pronounced swelling of the injected right paw: the difference in the girth of the right and left limbs was 25% at early observation (Table 1). It is important to note the following circumstance: three hours after the administration of the dextran solution in rats of the reference group that received acetylsalicylic acid, the difference in the girth of the hind legs is halved, amounting to almost 12% (Table 2).
Нимесулид, вводимый внутрижелудочно крысам второй референтной группы, обладает умеренными противоотечными свойствами. Так, через час после моделирования воспалительной реакции, разница в обхвате инъецированной и неинъецированной лапок составила 31% (табл.1). Еще через 2 часа признаки отечности существенно снижаются, а разница в обхвате лапок животных этой группы составляет 21,2% (табл. 2).Nimesulide, administered intragastrically to rats of the second reference group, has moderate anti-edematous properties. Thus, an hour after modeling the inflammatory reaction, the difference in the girth of the injected and non-injected paws was 31% (Table 1). After another 2 hours, signs of swelling are significantly reduced, and the difference in the circumference of the paws of animals in this group is 21.2% (Table 2).
Как видно из данных табл. 1, значительно более выраженными противовоспалительными свойствами, по результатам экспериментов, обладает соединение (I), вводимое за 90 минут до фармакологического теста крысам опытной группы. Разность в обхвате дистальных отделов конечностей животных этих опытных групп на часовом сроке опыта составляет 11,6% (табл.1). Это более чем в 2,5 раза меньше показателя, зарегистрированного в группе сравнения после введения нимесулида, и в 2,2 раза меньше после использования кислоты ацетилсалициловой. При этом не зарегистрировано признаков резкой болезненности при передвижении по клетке крыс в этих трех опытных группах, что присутствовало у крыс контрольной группы без фармакокоррекции.As can be seen from the data in table. 1, according to the experimental results, compound (I) administered 90 minutes before the pharmacological test to rats of the experimental group has significantly more pronounced anti-inflammatory properties. The difference in the girth of the distal limbs of the animals of these experimental groups during the one-hour period of the experiment is 11.6% (Table 1). This is more than 2.5 times less than the figure recorded in the comparison group after the administration of nimesulide, and 2.2 times less after the use of acetylsalicylic acid. At the same time, there were no signs of severe pain when moving around the cage of rats in these three experimental groups, which was present in rats of the control group without pharmacocorrection.
Как видно из таблицы 2, наблюдение в динамике эксперимента показало, что через трехчасовый интервал с момента введения раствора декстрана, разность в обхвате между инъецированной и неинъецированной конечностями крыс опытной группы, получавших 3-амино-4-(5-метил-2-фурил)-5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-b]хинолин-2-ил](фенил)метанон, составляет 7,3%.As can be seen from Table 2, observation of the dynamics of the experiment showed that after a three-hour interval from the moment of administration of the dextran solution, the difference in girth between the injected and non-injected limbs of the rats of the experimental group that received 3-amino-4-(5-methyl-2-furyl) -5,6,7,8-tetrahydrothieno[2,3-b]quinolin-2-yl](phenyl)methanone, is 7.3%.
Таким образом, приведенные примеры подтверждают, что соединение (I), применяемое однократно в дозе 5 мг/кг обнаруживает отчетливо выраженную противовоспалительную активность на модели декстранового отека лапы белых крыс в спектре своей фармакодинамической активности. Причем оно эффективнее препаратов-референтов: нимесулида в 2,5 раза, и в 2,2 раза эффективнее кислоты ацетилсалициловой.Thus, the above examples confirm that compound (I), administered once at a dose of 5 mg/kg, exhibits clearly expressed anti-inflammatory activity in the dextran edema model of the paws of white rats in the spectrum of its pharmacodynamic activity. Moreover, it is 2.5 times more effective than reference drugs: nimesulide, and 2.2 times more effective than acetylsalicylic acid.
В ходе экспериментальных исследований нежелательных явлений зафиксировано не было.During the experimental studies, no adverse events were recorded.
Резюмируя вышеописанное, приведенные результаты наглядно демонстрируют способность соединения (I) проявлять в эксперименте in vivо в тесте декстранового отека лапы крыс отчетливо выраженную противовоспалительную активность. Причем, по степени выраженности противовоспалительных свойств исследуемое соединение превосходит препараты сравнения кислоту ацетилсалициловую и нимесулид в 2,2 и 2,5 раза соответственно.Summarizing the above, the above results clearly demonstrate the ability of compound (I) to exhibit clearly expressed anti-inflammatory activity in an in vivo experiment in the dextran paw edema test of rats. Moreover, in terms of the severity of anti-inflammatory properties, the test compound exceeds the reference drugs acetylsalicylic acid and nimesulide by 2.2 and 2.5 times, respectively.
Claims (4)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2812570C1 true RU2812570C1 (en) | 2024-01-30 |
Family
ID=
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2337101C1 (en) * | 2006-12-11 | 2008-10-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) | N-(2-furanoyl)-5-iodoanthranylic acid benzylamide and n-(2-furanoyl)-5-iodoanthranylic acid dimethylamide application as antiphlogistic medicines |
| WO2007146602A8 (en) * | 2006-06-06 | 2009-10-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted 3-amino-thieno[2,3-b] pyridine-2-carboxamide compounds, their preparation and use |
| RU2444524C2 (en) * | 2006-08-21 | 2012-03-10 | Дженентек, Инк. | Azabenzothiophenyl compounds and methods of use |
| US20160318948A1 (en) * | 2013-11-13 | 2016-11-03 | Longevica Pharmaceuticals, Inc. | Compounds Inhibiting Eukaryotic Elongation Factor 2 Kinase Activity |
| EA201690089A1 (en) * | 2013-06-11 | 2017-04-28 | Латвийский Институт Органического Синтеза | TIENO [2,3-b] Pyridine as modulators of the state of multiple drug resistance |
| RU2792595C1 (en) * | 2022-07-08 | 2023-03-22 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения Российской Федерации | 4-(2-methyl-6-{[2-(diphenylamino)-2-oxoethyl]thio}-4-fur-2-yl-5-cyano-1,4-dihydropyridine-3-carboxamido)benzoic acid ethyl ether showing anti-inflammatory properties |
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007146602A8 (en) * | 2006-06-06 | 2009-10-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted 3-amino-thieno[2,3-b] pyridine-2-carboxamide compounds, their preparation and use |
| RU2444524C2 (en) * | 2006-08-21 | 2012-03-10 | Дженентек, Инк. | Azabenzothiophenyl compounds and methods of use |
| RU2337101C1 (en) * | 2006-12-11 | 2008-10-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) | N-(2-furanoyl)-5-iodoanthranylic acid benzylamide and n-(2-furanoyl)-5-iodoanthranylic acid dimethylamide application as antiphlogistic medicines |
| EA201690089A1 (en) * | 2013-06-11 | 2017-04-28 | Латвийский Институт Органического Синтеза | TIENO [2,3-b] Pyridine as modulators of the state of multiple drug resistance |
| US20160318948A1 (en) * | 2013-11-13 | 2016-11-03 | Longevica Pharmaceuticals, Inc. | Compounds Inhibiting Eukaryotic Elongation Factor 2 Kinase Activity |
| RU2792595C1 (en) * | 2022-07-08 | 2023-03-22 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения Российской Федерации | 4-(2-methyl-6-{[2-(diphenylamino)-2-oxoethyl]thio}-4-fur-2-yl-5-cyano-1,4-dihydropyridine-3-carboxamido)benzoic acid ethyl ether showing anti-inflammatory properties |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101959429B (en) | Agonists for antimicrobial peptide systems | |
| Zhao et al. | Deoxycholic acid-mediated sphingosine-1-phosphate receptor 2 signaling exacerbates DSS-induced colitis through promoting cathepsin B release | |
| Gürbüz et al. | Evaluation of the anti-ulcerogenic effect of sesquiterpene lactones from Centaurea solstitialis L. ssp. solstitialis by using various in vivo and biochemical techniques | |
| US20150258047A1 (en) | Therapeutic Compounds | |
| US10485826B2 (en) | Pharmaceutical formula for the treatment and/or prevention of arthritis and its manufacture | |
| WO1984002470A1 (en) | Medicinal preparation for the therapeutic treatment of peptic ulcer | |
| WO2006113925A2 (en) | Composition and use of phyto-percolate for treatment of disease | |
| Pessoa et al. | Investigation of ethnomedicinal use of Commiphora leptophloeos (Mart.) JB Gillett (Burseraceae) in treatment of diarrhea | |
| US20090036372A1 (en) | Composition and use of phyto-percolate for treatment of disease | |
| EP0474597A2 (en) | Diphenyl compounds as inhibitors of the arachidonic acid pathway and their use in pharmaceutical compositions | |
| RU2812570C1 (en) | USE OF 3-AMINO-4-(5-METHYL-2-FURYL)-5,6,7,8-TETRAHYDROTHIENO[2,3-b]QUINOLIN-2-yl](PHENYL)METHANONE AS ANTI-INFLAMMATORY AGENT | |
| JP2001513803A (en) | Plant extract composition, method for producing the same, and pharmaceutical composition containing the same | |
| Han et al. | Hydroxycitric acid tripotassium inhibits calcium oxalate crystal formation in the Drosophila melanogaster model of hyperoxaluria | |
| CN111840561A (en) | Application of S100A9 inhibitor in preparation of medicine for treating pancreatitis | |
| CN113209182B (en) | A Chinese medicinal composition for treating rheumatoid arthritis, and its preparation method | |
| EP0038567B1 (en) | Deazapurine nucleoside, formulations thereof, and use thereof in therapy | |
| Souza et al. | In vitro and in silico evaluation of the schistosomicidal activity of eugenol derivatives using biochemical, molecular, and morphological tools | |
| Manogaran et al. | Anti–Inflammatory and antimicrobial activities of the root, bark and leaves of Azadirachta indica | |
| JP2005538098A (en) | Use of rain in therapeutic treatments that require elevated heme oxygenase levels | |
| RU2235550C2 (en) | Medicinal agent with bionormalizing effect and method for its preparing | |
| RU2438691C1 (en) | Medication possessing haemostimulating, antimutagenic, antitumour, cerebroprotective, antihypoxic, nootropic, anxiolytic and antineurotic action | |
| Marshak et al. | Mitosis in regenerating liver | |
| CN103193853A (en) | Compound and composition used for treating psoriasis, and preparation method thereof | |
| Juraevna | METHODS OF PREVENTION AND TREATMENT OF TRICHOPHYTE IN CAUSE (literature analysis) | |
| CN105878253A (en) | Medical application of corosolic acid |