RU2812203C1 - Способ ранней диагностики острого повреждения почек-ОПП у пациентов с острой декомпенсацией сердечной недостаточности и хронической болезнью почек - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к внутренним болезням, и может быть использовано для ранней диагностики острого повреждения почек- ОПП у пациентов с острой декомпенсацией сердечной недостаточности – ОДСН и хронической болезнью почек (ХБП). Для этого определяют скорость клубочковой фильтрации по уровню цистатина С – СКФцист по формуле: СКФцист (мл/мин/1,73 м2)=-4,32+80,35/цистатин С сыворотки (мг/л). Определяют скорость базальной клубочковой фильтрации по уровню базального креатинина сыворотки-СКФкр по формуле CKD-EPI. При снижении СКФцист по сравнению с базальной СКФкр на 25% и более диагностируют ОПП. Изобретение обеспечивает повышение эффективности ранней диагностики ОПП при ОДСН и ХБП. 2 пр.

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к внутренним болезням и может быть использовано для ранней диагностики острого повреждения почек у пациентов с острой декомпенсацией сердечной недостаточности и хронической болезнью почек (ХБП).

Острое повреждение почек (ОПП) встречается у 30% больных с острой декомпенсацией сердечной недостаточности (ОДСН) и чаще всего является причиной прогрессирования у них хронической болезни почек (ХБП). Это ухудшает прогноз и повышает показатель смертности у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Сохранение стабильного состояния функции почек - важная задача, позволяющая изменить эти негативные тенденции. Один из путей ее решения внедрение в клиническую практику способов ранней диагностики ОПП, для своевременного включения в комплекс терапии ОДСН нефропротективных технологий. Поскольку пациенты могут поступать на госпитализацию уже с дисфункцией почек, важно диагностировать ее на этом этапе. В большинстве случаев это не возможно, т.к. традиционная диагностика по уровню креатинина сыворотки в большинстве случаев отражает изменения с запозданием на несколько суток.

Традиционным маркером функционального состояния почек является уровень креатинина плазмы (sCr). Использование показателя креатинина для оценки функции почек связано с тем, что это самый доступный биомаркер в клинической практике. Он контролируется у пациентов с хроническими заболеваниями во время диспансерного наблюдения, поэтому, используя базу данных поликлиники можно установить его базальное значение. Базальное значение - это уровень показателя на фоне отсутствия острых и/или обострения хронических заболеваний. По базальному значению креатинина рассчитывают базальную скорость клубочковой фильтрации (СКФ), которая служит основанием для определения у пациента стадии ХБП. Важность и значимость этого метода контроля функции почек не подвергается сомнению. В то же время общеизвестно, что при острых состояниях очевидные изменения сывороточного креатинина наблюдаются только через 48-72 часа после развития ОПП. При этом наиболее медленный рост уровня креатинина происходит у пациентов с исходно сниженной функцией почек (исходно низкой СКФ), что создает дополнительные сложности в ранней диагностике ОПП у пациентов с ОДСН и ХБП.

В 2004 г международным медицинским некоммерческим объединением Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) включавшим нефрологов, специалистов по неотложной помощи и врачей других специальностей, были предложены критерии ОПП в классификации RIFLE (Risk, Injury, Failure, Loss, ESKD). Для диагностики ОПП использовались показатели динамики уровня креатинина сыворотки, и/или СКФ. Для расчета СКФ применялась формула MDRD (Modification of diet in renal disease). Формула включала показатель уровня креатинина сыворотки и возраста пациента. Дополнительно применялись поправочные коэффициенты на пол и расу. Диагноз ОПП выставлялся при наличии динамики уровня креатинина и/или СКФ по сравнению с базальным (или исходным) уровнем, которое развилось внезапно в течение 1-7 суток и было стойким (продолжалось более 24 часов). Для стадии Risk ОПП было определено: увеличение Scr по сравнению с базальным (или исходным) уровнем ≥1.5 раза, и/или снижение СКФ ≥25%. Для стадии Injury увеличение Scr ≥2 раза по сравнению с базальным уровнем или снижение СКФ ≥50%. Со временем были выявлены недостатки данного способа диагностики ОПП, в связи с чем появился ряд ограничений для его применения.

В настоящее время диагностика ОПП в клинической практике проводится по рекомендациям KDIGO 2012 г (Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group.KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012; Issue 1: 1-126).

К ним относится увеличение показателя sCr на 26,4 мкмоль/л в течение 48 часов или в 1,5 раза по сравнению с базальным (или исходным) уровнем на протяжении 7 дней. Эта методика, также не в полной мере отвечает требованиям медицинского сообщества. Одним из недостатков является то, что sCr является маркером функции почек, а не маркером поражения почек. Т.е он с задержкой отражает ОПП, а больше подходит для определения базального СКФ, по которому устанавливают стадию ХБП.

В клинической практике появились новые биомаркеры, способные диагностировать ОПП у больных с ОДСН на ранней стадии. Многие исследователи указали на цистатин С, как на один из самых перспективных биомаркеров для решения этой задачи. Цистатин С - это белок, который с постоянной скоростью синтезируется всеми клетками, содержащими ядра. Скорость его синтеза, в отличии от креатинина, является постоянной величиной и не зависит от возраста, пола, веса. Скорость выведения вещества из организма также постоянна и определяется преимущественно функцией почек. При ОПП его уровень в крови повышается параллельно с развитием патологии. Чем тяжелее ренальная патология, тем ниже скорость фильтрации цистатина С и выше его уровень в крови. Референсные значения в плазме составляют: у лиц в возрасте от 17 до 65 лет: 0,5-1,0 мг/л; в возрасте старше 65 лет: 0,9-3,4 мг/л. В настоящее время данный биомаркер в мировой медицинской практике не включен в перечень исследований для регулярного диспансерного наблюдения за пациентами с хроническими заболеваниями по экономическим причинам, поэтому его базальный уровень в каждом конкретном случае неизвестен. Сложность применения цистатина С для ранней диагностики ОПП, развившимся на догоспитальном этапе, заключается в том, что при поступлении больного в стационар, отсутствует возможность оценить динамику показателя относительно его базального уровня, т.к в данный момент времени это исследование проводится у пациента впервые на фоне острого состояния (ОДСН).

Авторами предлагается способ ранней диагностики ОПП путем оценки динамики интегрального показателя функции почек (СКФ), рассчитанного по значениям разных биомаркеров (креатинина и цистатина), полученных при поступлении больного в стационар, и сравнением СКФкр и СКФцист с известным базальным уровнем СКФ, полученным из базы данных поликлиники или медицинской документации больного. В этом случае, нарушение функции почек будет видно по динамике одного (СКФцист) или обоих (СКФцист и СКФкр) показателей. Выбор указанных расчетных показателей для сравнения с целью оценки динамики обоснован многочисленными исследованиями, подтверждающими, что в условиях отсутствия острых или обострения хронических заболеваний показатели СКФ, рассчитанные по креатинину и по цистатину С не отличаются (Chronic kidney disease, cardiovascular risk markers and total mortality in older men: cystatin С versus creatinine / S. Zonoozi, S.E. Ramsay, O. Papacosta, L.T. Lennon, E.A. Ellins, J.P.J. Halcox et al. // Journal of epidemiology and community health. - 2019. - Vol. 73 (7). - P. 645-651; Chronic kidney disease staging with cystatin С or creatinine-based formulas: flipping the coin / S. Luis-Lima, B. Escamilla-Cabrera, N. Negrín-Mena, S. Estupiñán, P. Delgado-Mallén, D. Marrero-Miranda et al. // Nephrology, dialysis, transplantation. - 2019. - Vol. 34 (2). - P. 287-294). Мы провели собственное исследование, которое подтвердило сопоставимость показателей СКФкр и СКФцист. Группа пациентов состояла из 16 человек в возрасте 68- 79 лет (6 мужчин, 10 женщин) с разными стадиями ХБП, поступивших на плановое хирургическое лечение послеоперационной грыжи в стабильном состоянии по хроническим заболеваниям. При медиане уровня креатинина 93,8 (92,0; 140,5) СКФкр составила 47,0 (36,3; 62,8) мл/мин/1,73 м². При медиане уровня цистатина С 1,65 (1,30; 2,17) мг/л СКФцист составила 47,5 (34,0; 61,3) мл/мин/1,73 м². Сравнение показателей СКФкр и СКФцист показало отсутствие статистически значимых различий (р=0,885).

Техническим результатом предлагаемого авторами способа является повышение эффективности ранней диагностики ОПП при ОДСН на основе изучения динамики СКФ больного путем сравнения расчетного показателя СКФцист, полученного при поступлении пациента в стационар, и базального СКФкр.

Технический результат достигается благодаря тому, что у пациента с ОДСН, в случае развития ОПП на догоспитальном этапе, при неизмененном показателе креатинина, в сыворотке крови повышается уровень цистатина С. Уровень цистатина С определяется на этапе поступления в стационар. Т.к. базальный уровень цистатина С неизвестен, из базы данных или медицинской документации амбулаторного звена здравоохранения устанавливается базальный уровень креатинина сыворотки пациента. Базальная СКФкр рассчитывается по базальному уровню креатинина и возрасту пациента с применением поправочных коэффицентов на пол и расу по формуле CKD-EPI (рекомендована KDIGO 2012 г). Для вычисления СКФкр используется калькулятор, размещенный на сайте «Евразийская Ассоциация Терапевтов» и выражается в мл/мин/1,73 м². Расчет СКФцист с использованием настоящего уровня цистатина С проводится по формуле Hoek et all.: СКФ=-4,32+80,35/цистатин С сыворотки, мг/л (2003 г) и выражается в мл/мин/1,73 м². Известно, что показатели базальной СКФкр и базальной СКФцист одинаковы. Поэтому при сравнении показателя СКФцист, полученного по уровню цистатина С при поступлении больного в стационар и показателя базальной СКФкр, в случае ОПП будет видна динамика (снижение СКФцист). В соответствии с классификацией RIFLE, диагноз ОПП стадия Risk выставляется при снижении СКФцист по сравнению с базальной СКФкр на 25% и более, стадия Injury на 50% и более.

Способ осуществляется следующим образом.

1 этап. При поступлении больного в стационар в стандартном биохимическом анализе крови, в который входит уровень креатинина, дополнительно исследуется уровень цистатина С. Исследование проводится на полуавтоматическом биохимическом анализаторе Clima МС-15 (Испания) иммунотурбидиметрическим методом с применением реагента фирмы Dialab (Австрия). Уровень показателя отражали в мг/л. Величину СКФцист рассчитывали по формуле Ноек et all.: СКФ=-4,32+80,35/цистатин С мг/л сыворотки (2003 г), и выражали в мл/мин/1,73 м².

2 этап. Устанавливается связь с поликлиникой, наблюдающей пациента. Из базы данных или медицинской документации получаются данные о базальном уровне креатинина сыворотки пациента. Базальная СКФкр рассчитывается по базальному уровню креатинина и возрасту пациента с применением поправочных коэффициентов на пол и расу по формуле CKD-EPI (рекомендована KDIGO 2012 г). Для вычисления СКФкр используется калькулятор, размещенный на сайте «Евразийская Ассоциация Терапевтов» и выражается в мл/мин/1,73 м².

3 этап. Проводится сравнение показателя СКФцист, полученного по уровню цистатина С при поступлении больного в стационар и показателя базальной СКФкр. В соответствии с классификацией RIFLE, при снижении СКФцист по сравнению с базальной СКФкр на 25% и более выставляется диагноз ОПП стадия Risk. При снижении СКФцист по сравнению с базальной СКФкр на 50% и более выставляется диагноз ОПП стадия Injury.

Работоспособность заявляемого способа подтверждается следующими клиническими примерами.

Клинический пример 1.

Пациент С., 78 лет, житель г. Барнаула, инвалид 2-й группы госпитализирован в КГБУЗ "Городская больница №8, г. Барнаул" с жалобами на одышку в покое, ортопноэ, отеки, увеличение массы тела на 7 кг, давящие боли за грудиной при быстрой ходьбе. Указанные симптомы появились и нарастали в течении 8 дней. Ухудшение связывает с перенесенным 1 неделю назад ОРВИ. В анамнезе: Гипертоническая болезнь III стадии. Степень артериальной гипертензии (АГ) 2. Риск 4. ИБС. Стенокардия напряжения II функциональный класс (ФК). ХСН IIA стадии (III ФК). ХБП стадия С3б. Объективно: повышенного питания (ИМТ - 37); признаки ОДСН: отеки нижних конечностей до колен, в нижних отделах легких единичные влажные хрипы, печень +4 см из-под края реберной дуги. Артериальное давление 170/100 мм. рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) 112 в минуту, частота дыхания (ЧД) 26 в минуту, SpO2 - 91%. По шкале оценки клинического состояния (ШОКС) при ХСН 9 баллов. Последний раз мочился 4 часа назад. Катетером выведено 150 мл мочи (на догоспитальном этапе бригада СМП ввела 40 мг фуросемида внутривенно). При инструментальном обследовании. ЭКГ: Ритм синусовый, ЧСС 112 ударов в минуту, отклонение электрической оси сердца влево, признаки гипертрофии левого желудочка. ЭхоКГ: признаки гипертрофии левого желудочка, фракция выброса левого желудочка 52%. На рентгенограмме органов грудной клетки: в легких без патологии, сердце увеличено в размерах (гипертрофия левых отделов сердца). В биохимическом анализе крови повышен NT-proBNP - 381 пг/мл. При поступлении поставлен диагноз: Гипертоническая болезнь III стадии. Степень АГ 2. Риск 4. ИБС. Стенокардия напряжения II ФК. ХСН IIБ стадии. ФК II. ОДСН. ХБП С3б. Проведена оценка функции почек при поступлении в стационар по биохимическим показателям крови: креатинин - 148 мкмоль/л, СКФкр - 38 мл/мин/1,73 м²; цистатин С - 2,30 мг/л, СКФцист - 31 мл/мин/1,73 м². Т.е. на этапе поступления в стационар СКФцист меньше СКФкр на 18,4%, что не является критерием ОПП. Далее проведено сравнение показателя базальной СКФкр и показателя СКФцист при поступлении в стационар. Из медицинской документации пациента получен уровень креатинина сыворотки последнего диспансерного осмотра, который состоялся 4 месяца назад. Острых заболеваний, накануне диспансерного осмотра, пациент не переносил и находился в состоянии компенсации по хроническим заболеваниям. Базальный уровень креатинина на момент диспансерного осмотра - 139 мкмоль/л, СКФкр - 42 мл/мин/1,73 м², что соответствовало стадии ХБП С3б. Сравнение СКФкр при поступлении (38 мл/мин/1,73 м²) с базальной СКФкр показало, что на момент госпитализации имелось понижение СКФ на 9,5%, что не соответствовало ОПП по классификации RIFLE. Сравнение СКФцист при поступлении с базальной СКФкр показало, что на момент поступления имелось понижение СКФ на 26,2%, что соответствовало ОПП стадии Risk по классификации RIFLE. Т.е. в данном случае сравнение СКФцист с базальной СКФкр позволило определить у пациента ОПП на раннем этапе, при госпитализации пациента в стационар.

На 3-и сутки госпитализации на фоне положительной динамики по основному заболеванию уровень креатинина повысился (на 33 мкмоль/л за 48 часов) до 181 мкмоль/л. Это соответствовало критерию ОПП по классификации KDIGO (контроль цистатина С не проводился). СКФкр при этом снизилась до 30 мл/мин/1,73 м². По сравнению с базальным СКФкр уменьшение показателя произошло на 28,6%, что соответствовало ОПП стадии Risk по классификации RIFLE. Т.о диагноз ОПП устанавливался по двум классификациям. Пациент был направлен на консультацию к нефрологу и дальнейшая терапия ОДСН проводилась под его контролем.

На 10-е сутки терапии, на фоне разрешения симптомов ОДСН, уровень креатинина сыворотки остался по прежнему повышенным 180 мкмоль/л (СКФкр - 30 мл/мин/1,73 м²). Уровень цистатина С не изменился 2,28 мг/л (СКФцист - 31 мл/мин/1,73 м²). Показатели СКФ, определенные по двум биомаркерам были на одном уровне и их динамика относительно базального СКФкр соответствовала ОПП стадии Risk по классификации RIFLE. Рекомендовано дальнейшее наблюдение у нефролога.

Таким образом, контроль динамики СКФ по уровню цистатина С и сравнение СКФцист с базальной СКФкр позволили установить ОПП стадии Risk по классификации RIFLE уже при поступлении пациента в стационар. Через 48 часов этот диагноз подтвердился повышением уровня креатинина более, чем на 26,4 мкмоль/л (по классификации KDIGO) и снижением СКФкр на 3-и сутки госпитализации, по сравнению с базальной СКФкр на 28,6% (стадия Risk по классификации RIFLE). К моменту завершения госпитализации снижение СКФ, установленное по двум показателям, сохранялось, т.е. нарушение функции почек носило стойкий характер.

Клинический пример 2.

Пациент И., 74 года, житель г. Барнаула, инвалид 2-й группы госпитализирован в КГБУЗ "Городская больница №8, г. Барнаул" с жалобами на одышку в покое, кашель, ортопноэ, отеки, слабость, увеличение массы тела на 8 кг. Указанные симптомы появились и нарастали в течении 7 дней. Ухудшение связывает со снижением эффекта антигипертензивных препаратов. В анамнезе: Гипертоническая болезнь III стадии. Степень АГ 3. Риск 4. ИБС, постинфарктный кардиосклероз (ПИКС). ХСН IIA стадии (II ФК) ХБП С3а. Объективно: повышенного питания (ИМТ - 39); признаки ОДСН: отеки нижних конечностей до колен, в нижних отделах легких единичные влажные хрипы, ослабление дыхания с обеих сторон, печень+4 см из-под края реберной дуги. Артериальное давление 190/100 мм. рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) 108 в минуту, частота дыхания (ЧД) 24 в минуту, SpO2 - 92%. По шкале оценки клинического состояния (ШОКС) при ХСН 8 баллов. Последний раз мочился 3 часа назад (указал на небольшое количество мочи). Катетером выведено 220 мл мочи (на догоспитальном этапе бригада СМП ввела 40 мг фуросемида внутривенно). При инструментальном обследовании. ЭКГ: Ритм синусовый, ЧСС 108, отклонение электрической оси сердца влево, признаки гипертрофии левого желудочка. ЭхоКГ: признаки гипертрофии левого желудочка, фракция выброса левого желудочка 50%. На рентгенограмме органов грудной клетки: застойные изменения в легких, расширение левых отделов сердца. В биохимическом анализе крови повышен NT-proBNP - 378 пг/мл. При поступлении установлен диагноз: Гипертоническая болезнь III стадии. Степень АГ 3. Риск 4. ИБС, ПИКС.ХСН IIБ стадии ОДСН. III ФК. ХБП С3а. Проведена оценка функции почек при поступлении в стационар по биохимическим показателям крови: креатинин - 135 мкмоль/л, СКФкр - 44 мл/мин/1,73 м²; цистатин С - 2,17 мг/л, СКФцист - 35 мл/мин/1,73 м². Т.е. на этапе поступления в стационар СКФцист меньше СКФкр на 20,4%, что не является критерием ОПП. Далее проведено сравнение показателя базальной СКФкр и показателя СКФцист при поступлении. Из медицинской документации пациента получен уровень креатинина сыворотки последнего диспансерного осмотра, который состоялся 3 месяца назад. Острых заболеваний, накануне диспансерного осмотра, пациент не переносил и находился в состоянии компенсации по хроническим заболеваниям. Базальный уровень креатинина на момент диспансерного осмотра - 120 мкмоль/л, СКФкр - 51 мл/мин/1,73 м², что соответствовало стадии ХБП С3а. Сравнение СКФкр при поступлении (44 мл/мин/1,73 м²) с базальной СКФкр показало, что на момент поступления имелось понижение СКФ на 19,56%, что не соответствовало ОПП по классификации RIFLE. Сравнение СКФцист при поступлении с базальной СКФкр показало, что на момент поступления имелось понижение СКФцист на 31,4%, что соответствовало ОПП стадии Risk по классификации RIFLE. Т.е. в данном случае сравнение СКФцист с базальной СКФкр позволило определить у пациента ОПП. Пациент был направлен на консультацию к нефрологу. Также был изменен способ парентерального введения фуросемида на пролонгированную внутривенную инфузию для снижения побочных эффектов мочегонного препарата.

На 3-и сутки госпитализации, на фоне положительной динамики по основному заболеванию, уровень креатинина имел тенденцию к снижению - 129 мкмоль/л, а показатель СКФкр тенденцию к восстановлению (47 мл/мин/1,73 м²). Контроль цистатина С не проводился. Такая динамика не подтверждала ОПП, установленное по динамике СКФцист на этапе поступления в стационар.

На 10-е сутки терапии, на фоне разрешения симптомов ОДСН, уровень креатинина сыворотки - 123 мкмоль/л (СКФкр - 50 мл/мин/1,73 м²). Уровень цистатина С снизился до 1,49 мг/л, СКФцист увеличилась до 49 мл/мин/1,73 м² и отражала восстановление функции почек до базального уровня. Контроль динамики СКФ по уровню цистатина и сравнение СКФцист с базальной СКФкр позволили установить ОПП стадии Risk по классификации RIFLE уже при поступлении пациента в стационар и включить в комплекс терапии ОДСН мероприятия, снижающие побочные эффекты фуросемида. Таким образом, ранняя диагностика позволила предотвратить переход ОПП в острую болезнь почек и прогрессирование ХБП.

Существенным преимуществом данного способа является возможность ранней диагностики ОПП путем сравнения у больного уровня двух разных биомаркеров: базального значения креатинина и значения цистатина С при поступлении в стационар. Это достигается за счет использования интегрального показателя функции почек (СКФ), который можно рассчитать и по уровню креатинина, и по уровню цистатина. Способ не требует дополнительного забора крови, нетравматичен и апробирован на клиническом материале.

Claims (1)

1. Способ ранней диагностики острого повреждения почек-ОПП у пациентов с острой декомпенсацией сердечной недостаточности и хронической болезнью почек, заключающийся в том, что определяют скорость клубочковой фильтрации по уровню цистатина С – СКФцист по формуле: СКФцист (мл/мин/1,73 м2)=-4,32+80,35/цистатин С сыворотки (мг/л), определяют скорость базальной клубочковой фильтрации по уровню базального креатинина сыворотки-СКФкр по формуле CKD-EPI и при снижении СКФцист по сравнению с базальной СКФкр на 25% и более диагностируют ОПП.