RU2811803C9 - Benzene derivative - Google Patents
Benzene derivative Download PDFInfo
- Publication number
- RU2811803C9 RU2811803C9 RU2021101917A RU2021101917A RU2811803C9 RU 2811803 C9 RU2811803 C9 RU 2811803C9 RU 2021101917 A RU2021101917 A RU 2021101917A RU 2021101917 A RU2021101917 A RU 2021101917A RU 2811803 C9 RU2811803 C9 RU 2811803C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenyl
- group
- solution
- propanoic acid
- compound
- Prior art date
Links
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 469
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 65
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims abstract description 58
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 40
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims abstract description 28
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 20
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 20
- 101100273648 Mus musculus Ccna2 gene Proteins 0.000 claims abstract description 17
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 101100059444 Mus musculus Ccnb1 gene Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 101100112680 Ostreococcus tauri CycD gene Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 R 14 Chemical compound 0.000 claims description 277
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 105
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- ZFEBYVQURYDCOL-JLQMKUNGSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC2=CC=CC(=C2)/C=C/[C@@H](CCOC3=CC=CC=C3CCC(=O)O)O ZFEBYVQURYDCOL-JLQMKUNGSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 claims description 11
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- RGKMEAOZQNYECW-FYWRMAATSA-N 3-[2-[(E)-4-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-2-hydroxybut-3-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(/C=C/C(O)COC2=CC=CC=C2CCC(=O)O)=C1 RGKMEAOZQNYECW-FYWRMAATSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 5
- MRQCTVFREAWOSE-XCVCLJGOSA-N 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(/C=C/CCCOC2=C(CCC(=O)O)C=CC=C2)=C1 MRQCTVFREAWOSE-XCVCLJGOSA-N 0.000 claims description 4
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 claims description 4
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 claims description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 4
- YRFIKVOPMOJXRV-HSZRJFAPSA-N 3-[2-[(3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypentoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC2=CC=CC(=C2)CC[C@H](CCOC3=CC=CC=C3CCC(=O)O)O YRFIKVOPMOJXRV-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims description 3
- WJIJCKFLRPPSLM-IZZNHLLZSA-N 3-[2-[(3S)-3-hydroxy-5-[3-[(1R)-1-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]pentoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)CCC1=CC(=CC=C1)[C@@H](CC1=CC=CC=C1)O WJIJCKFLRPPSLM-IZZNHLLZSA-N 0.000 claims description 3
- WJIJCKFLRPPSLM-UIOOFZCWSA-N 3-[2-[(3S)-3-hydroxy-5-[3-[(1S)-1-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]pentoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)CCC1=CC(=CC=C1)[C@H](CC1=CC=CC=C1)O WJIJCKFLRPPSLM-UIOOFZCWSA-N 0.000 claims description 3
- YRFIKVOPMOJXRV-QHCPKHFHSA-N 3-[2-[(3S)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypentoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC2=CC=CC(=C2)CC[C@@H](CCOC3=CC=CC=C3CCC(=O)O)O YRFIKVOPMOJXRV-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- VNGLMXQSSKUFJY-INJZMFEXSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)-2-methylphenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(/C=C/[C@@H](CCOC2=C(CCC(=O)O)C=CC=C2)O)=C1C VNGLMXQSSKUFJY-INJZMFEXSA-N 0.000 claims description 3
- LAZNIUILWXDFHF-VKXNWWILSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(cyclopentylsulfonylamino)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(CCCC1)S(=O)(=O)NC=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O LAZNIUILWXDFHF-VKXNWWILSA-N 0.000 claims description 3
- VZDRPYJFWOAANS-DTPJYZGHSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[4-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC2=CC=C(C=C2)/C=C/[C@@H](CCOC3=CC=CC=C3CCC(=O)O)O VZDRPYJFWOAANS-DTPJYZGHSA-N 0.000 claims description 3
- LJPBUSOGJOVISS-QQDPUAARSA-N 3-[2-[(E,4R)-6-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-4-hydroxyhex-5-enyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC2=CC=CC(=C2)/C=C/[C@@H](CCCC3=CC=CC=C3CCC(=O)O)O LJPBUSOGJOVISS-QQDPUAARSA-N 0.000 claims description 3
- LJPBUSOGJOVISS-LEJURUINSA-N 3-[2-[(E,4S)-6-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-4-hydroxyhex-5-enyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC2=CC=CC(=C2)/C=C/[C@H](CCCC3=CC=CC=C3CCC(=O)O)O LJPBUSOGJOVISS-LEJURUINSA-N 0.000 claims description 3
- QBVVZNZVUKOJSI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-[2-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]ethoxy]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC2=CC=CC(=C2)CCOCCOC3=CC=CC=C3CCC(=O)O QBVVZNZVUKOJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FYIKRBFGYOJJTL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3,3-difluoropentoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC2=CC=CC(=C2)CCC(CCOC3=CC=CC=C3CCC(=O)O)(F)F FYIKRBFGYOJJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HXTMCTJSQGOWAG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]pentoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(CCCCCOC2=CC=CC=C2CCC(=O)O)=C1 HXTMCTJSQGOWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YYLIZVGGSGZJSZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[6-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-4-oxohexyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC2=CC=CC(=C2)CCC(=O)CCCC3=CC=CC=C3CCC(=O)O YYLIZVGGSGZJSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BQNLJVKDXHXYTD-JOPBRCQMSA-N 4-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC2=CC=CC(/C=C/[C@@H](CCOC3=C(CCCC(=O)O)C=CC=C3)O)=C2)=CC=C1 BQNLJVKDXHXYTD-JOPBRCQMSA-N 0.000 claims description 3
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032514 Leukocytoclastic vasculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 206010065579 multifocal motor neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 2
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 abstract description 11
- 230000001928 neurorestorative effect Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 606
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 494
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 363
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 194
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 186
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 180
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 155
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 145
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 120
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 102
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 76
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 75
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 73
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 73
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 73
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 66
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 32
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 30
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 26
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- PNTFBASRFYOFKZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromophenyl)benzenesulfonamide Chemical compound BrC1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 PNTFBASRFYOFKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 19
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 18
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 16
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 15
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 15
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 14
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- YMXREWKKROWOSO-VOTSOKGWSA-N methyl (e)-3-(2-hydroxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1O YMXREWKKROWOSO-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 12
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 11
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N (r)-2-methyl-cbs-oxazaborolidine Chemical compound C([C@@H]12)CCN1B(C)OC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 9
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 8
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 8
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 8
- RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N thiadiazolidine Chemical compound C1CSNN1 RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 6
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 6
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 6
- DTHHUAXKOMWYBI-UHFFFAOYSA-N oxadiazolidine Chemical compound C1CONN1 DTHHUAXKOMWYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YTGJKIFAZROQBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)-2-phenylethanone Chemical compound BrC1=CC=CC(C(=O)CC=2C=CC=CC=2)=C1 YTGJKIFAZROQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 5
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N palladium;tritert-butylphosphane Chemical compound [Pd].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 125000006591 (C2-C6) alkynylene group Chemical group 0.000 description 4
- UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazolidine Chemical compound C1CNNN1 UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AGSHYIAAUGKFEA-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-oxadiazolidine Chemical compound C1CNON1 AGSHYIAAUGKFEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane Chemical compound C1CNCNC1 DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAWVMPOAIVZWFQ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCl UAWVMPOAIVZWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMKAFJQFKBASMU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,3-diphenyl-3a,4,5,6-tetrahydropyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborole Chemical compound C12CCCN2B(C)OC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 4
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZYXWYDDFNXBTFO-UHFFFAOYSA-N tetrazolidine Chemical compound C1NNNN1 ZYXWYDDFNXBTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVQOEGVBMRCMFR-UHFFFAOYSA-N thiadiazinane Chemical compound C1CNNSC1 TVQOEGVBMRCMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AJZGFFKDLABHDD-UHFFFAOYSA-N thiazinane Chemical compound C1CCSNC1 AJZGFFKDLABHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 4
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridazine Chemical compound C1CC=CNN1 JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine Chemical compound C1NCC=CN1 OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazine Chemical compound C1NC=CN=C1 QYMGRIFMUQCAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridazine Chemical compound N1NC=CC=C1 BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical compound C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1NSC=C1 YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZABMHLDQFJHDSC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1NC=CO1 ZABMHLDQFJHDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1NC=CS1 OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZJFUNZDCRKXPZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-tetrazole Chemical compound C1NNN=N1 PZJFUNZDCRKXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine Chemical compound N1OC=CC=N1 QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BOLMDIXLULGTBD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-oxazine Chemical compound C1CC=CON1 BOLMDIXLULGTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical compound C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiopyran Chemical compound C1CSC=CC1 ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDIYEOMDOWUDTJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YDIYEOMDOWUDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 3
- DGBMOFXIJPHQAW-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC(F)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DGBMOFXIJPHQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVBSGGBDFJUSIH-UHFFFAOYSA-N Methyl (2-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1O BVBSGGBDFJUSIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N Thiadiazin Chemical compound S=C1SC(C)NC(C)N1CCN1C(=S)SC(C)NC1C JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 3
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 3
- 239000012391 XPhos Pd G2 Substances 0.000 description 3
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- RSLSVURFMXHEEU-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);dicyclohexyl-[3-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane;2-phenylaniline Chemical compound [Pd+]Cl.NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=[C-]1.CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC(P(C2CCCCC2)C2CCCCC2)=C1 RSLSVURFMXHEEU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 3
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- HTFFABIIOAKIBH-UHFFFAOYSA-N diazinane Chemical compound C1CCNNC1 HTFFABIIOAKIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- IVMHDOBGNQOUHO-UHFFFAOYSA-N oxathiane Chemical compound C1CCSOC1 IVMHDOBGNQOUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 3
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004508 polar body Anatomy 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 3
- KVQYNVSIJRZMBC-JMMADQGHSA-N propan-2-yl 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-[(1R)-1-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoate Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)OC(C)C)\C=C\C1=CC(=CC=C1)[C@@H](CC1=CC=CC=C1)O KVQYNVSIJRZMBC-JMMADQGHSA-N 0.000 description 3
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 3
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- MKKIMGNHQCQWRN-AWEZNQCLSA-N (1S)-1-(3-bromophenyl)-2-phenylethanol Chemical compound BrC=1C=C(C=CC=1)[C@H](CC1=CC=CC=C1)O MKKIMGNHQCQWRN-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- YRHIJTKHDXQBLC-LLVKDONJSA-N (2r)-4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]butane-1,2-diol Chemical compound COC1=CC=C(COCC[C@@H](O)CO)C=C1 YRHIJTKHDXQBLC-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 2
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQJVXNHMUWQQEW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrazine Chemical compound C1CNC=CN1 OQJVXNHMUWQQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYLIIPKJJWWRMG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-2-phenylethanol Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(O)CC1=CC=CC=C1 JYLIIPKJJWWRMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGZHVNZHFYCSEV-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-5-mercaptotetrazole Chemical compound SC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 GGZHVNZHFYCSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 2
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMDHQEHPOVOEOG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxane Chemical compound BrCCC1OCCCO1 WMDHQEHPOVOEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUTOZYXOYXWKPS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)-1-phenylethanone Chemical compound BrC1=CC=CC(CC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 RUTOZYXOYXWKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWZWTSYUZQZFKE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PWZWTSYUZQZFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropane Chemical group [CH2]C(C)Cl KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUKSYUOJRHDWRR-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-4,6-dinitrophenolate Chemical compound [O-]C1=C([N+]#N)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O IUKSYUOJRHDWRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMUXSMXIQBNMGZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydrocoumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)CCC2=C1 VMUXSMXIQBNMGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYUAEJPYEJEHJN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,3-thiazole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(Br)=CS1 AYUAEJPYEJEHJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 2
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- AITOXQJIQADAHR-FVNWOWOISA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)O[C@@H](/C=C/C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])CCO Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)O[C@@H](/C=C/C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])CCO AITOXQJIQADAHR-FVNWOWOISA-N 0.000 description 2
- PEBCOTOFNWSODJ-HNNXBMFYSA-N COC1=CC=C(COCC[C@@H](C=O)C(C=CC=C2)=C2C(O)=O)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(COCC[C@@H](C=O)C(C=CC=C2)=C2C(O)=O)C=C1 PEBCOTOFNWSODJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001091 Poly(octyl cyanoacrylate) Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- YSMRWXYRXBRSND-UHFFFAOYSA-N TOTP Chemical compound CC1=CC=CC=C1OP(=O)(OC=1C(=CC=CC=1)C)OC1=CC=CC=C1C YSMRWXYRXBRSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012378 ammonium molybdate tetrahydrate Substances 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 2
- FIXLYHHVMHXSCP-UHFFFAOYSA-H azane;dihydroxy(dioxo)molybdenum;trioxomolybdenum;tetrahydrate Chemical compound N.N.N.N.N.N.O.O.O.O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O[Mo](O)(=O)=O.O[Mo](O)(=O)=O.O[Mo](O)(=O)=O FIXLYHHVMHXSCP-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 210000000860 cochlear nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JAGHDVYKBYUAFD-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,3-diene;titanium(4+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ti+4].C1C=CC=[C-]1.C1C=CC=[C-]1 JAGHDVYKBYUAFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl cyanide Chemical compound N#CC1CC1 AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- DMSHWWDRAYHEBS-UHFFFAOYSA-N dihydrocoumarin Natural products C1CC(=O)OC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 DMSHWWDRAYHEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000000219 ependymocyte Anatomy 0.000 description 2
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBYHEKXHQYMRN-BQYQJAHWSA-N ethyl (e)-3-(2-hydroxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1O SRBYHEKXHQYMRN-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 210000000256 facial nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000001932 glossopharyngeal nerve Anatomy 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Natural products OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- IMOQCGSCOCUDGV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(acetyloxymethyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(=C)COC(C)=O IMOQCGSCOCUDGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIFOKIAATXLZIB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=CC(O)=C1 IIFOKIAATXLZIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUMPJJUSWJCWJU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-hydroxyphenyl)butanoate Chemical compound COC(=O)CCCC1=CC=CC=C1O UUMPJJUSWJCWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 230000023105 myelination Effects 0.000 description 2
- XYNPRCCUVAUTHD-UHFFFAOYSA-N n-(3-formylphenyl)benzenesulfonamide Chemical compound O=CC1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 XYNPRCCUVAUTHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000196 olfactory nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 2
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- PQZJTHGEFIQMCO-UHFFFAOYSA-N oxetan-2-ylmethanol Chemical compound OCC1CCO1 PQZJTHGEFIQMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 2
- ZFZSSYBIQDLZJX-UHFFFAOYSA-N pent-1-en-3-yl benzoate Chemical compound CCC(C=C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 ZFZSSYBIQDLZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- IQBWGLVQMBGFBF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-(2-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC1=CC=CC=C1O IQBWGLVQMBGFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGCOXQUITWUNHN-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-(2-pent-4-ynoxyphenyl)propanoate Chemical compound C(CCC#C)OC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)OC(C)C UGCOXQUITWUNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIMPPEMDGQWENM-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-[2-(3-oxopropoxy)phenyl]propanoate Chemical compound O=CCCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)OC(C)C BIMPPEMDGQWENM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 210000002265 sensory receptor cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000027509 sensory receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091008691 sensory receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 210000001057 smooth muscle myoblast Anatomy 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KHVCOYGKHDJPBZ-WDCZJNDASA-N tetrahydrooxazine Chemical compound OC[C@H]1ONC[C@@H](O)[C@@H]1O KHVCOYGKHDJPBZ-WDCZJNDASA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKKIMGNHQCQWRN-CQSZACIVSA-N (1R)-1-(3-bromophenyl)-2-phenylethanol Chemical compound BrC=1C=C(C=CC=1)[C@@H](CC1=CC=CC=C1)O MKKIMGNHQCQWRN-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N (1z,3z)-cycloocta-1,3-diene Chemical compound C1CC\C=C/C=C\C1 RRKODOZNUZCUBN-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- OLVAYVFWOAODJK-MRXNPFEDSA-N (2R)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]butan-2-ol Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC[C@@H](CCOCC1=CC=C(C=C1)OC)O OLVAYVFWOAODJK-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N (E)-1,1'-azobis(N,N-dimethylformamide) Chemical compound CN(C)C(=O)\N=N\C(=O)N(C)C VLSDXINSOMDCBK-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-BUHFOSPRSA-N (ne)-n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)\N=N\C(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODJQFZXHKPCJMD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,7,8,8a-decahydroazulene Chemical compound C1CCCCC2CCCC21 ODJQFZXHKPCJMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIHAUZGWAXLKCA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydro-1,8-naphthyridine Chemical compound N1CCCC2CCCNC21 PIHAUZGWAXLKCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKJHANNFFHMLBB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydrocinnoline Chemical compound N1NCCC2CCCCC21 VKJHANNFFHMLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEBKORRYDYKJLT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydrophthalazine Chemical compound C1NNCC2CCCCC21 AEBKORRYDYKJLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNXIPDYYIWDNM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinazoline Chemical compound N1CNCC2CCCCC21 HZNXIPDYYIWDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDEXMBGPIZUUBI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoxaline Chemical compound N1CCNC2CCCCC21 MDEXMBGPIZUUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCZVGQCBSJLDDS-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridine Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=N1 ZCZVGQCBSJLDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXRSSOIHEAVYLL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrocinnoline Chemical compound C1=CC=C2NNCCC2=C1 WXRSSOIHEAVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STIWEDICJHIFJT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrophthalazine Chemical compound C1=CC=C2CNNCC2=C1 STIWEDICJHIFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKORYTIUMAOPED-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2NCNCC2=C1 PKORYTIUMAOPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORKYAIEVBUXGM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline Chemical compound C1=CC=C2NCCNC2=C1 HORKYAIEVBUXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPHVWRMZSWGLLA-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodithiine Chemical compound C1=CC=C2C=CSSC2=C1 DPHVWRMZSWGLLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYKWYIXHMEQGM-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydro-1,8-naphthyridine Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=N1 XEYKWYIXHMEQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDNXAYNXUKMOO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrocinnoline Chemical compound C1=CC=C2C=CNNC2=C1 QRDNXAYNXUKMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBQLHATYQHJQC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoxaline Chemical compound C1=CC=C2N=CCNC2=C1 XXBQLHATYQHJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGQBCKVFVUCIML-UHFFFAOYSA-N 1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-2-benzofuran Chemical compound C1CCCC2COCC21 HGQBCKVFVUCIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJXUGVWKLLOJDR-UHFFFAOYSA-N 1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-2-benzothiophene Chemical compound C1CCCC2CSCC21 SJXUGVWKLLOJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 1,3-cycloheptadiene Chemical compound C1CC=CC=CC1 GWYPDXLJACEENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dithiane-2,5-diol Chemical compound OC1CSC(O)CS1 YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKGPAGMMRFFRJY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)-2-methyl-2-phenylpropan-1-ol Chemical compound BrC=1C=C(C=CC=1)C(C(C)(C1=CC=CC=C1)C)O CKGPAGMMRFFRJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOVKRUUKWKZHRW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound C=1C=CC(Br)=CC=1C(O)CCC1=CC=CC=C1 MOVKRUUKWKZHRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCLUXQIYHGEHMX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-1,3-thiazol-2-yl)-2-phenylethanone Chemical compound Brc1csc(n1)C(=O)Cc1ccccc1 GCLUXQIYHGEHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Br)=C1 FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEPRBXUJOQLYID-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropentane Chemical compound CCCCCF OEPRBXUJOQLYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NON=C21 AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical group ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHHATWOTABYKY-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1CCCC2SCNC21 OGHHATWOTABYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLRZZUUFKAXBGZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1,3-benzoxazole Chemical compound C1CCCC2OCNC21 XLRZZUUFKAXBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNZWAKVIOXCEHH-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1-benzofuran Chemical compound C1CCCC2OCCC21 DNZWAKVIOXCEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZOBCFVNZQYCCZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1-benzothiophene Chemical compound C1CCCC2SCCC21 NZOBCFVNZQYCCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDNGXAFGRWQHNZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-benzimidazole Chemical compound C1CCCC2NCNC21 MDNGXAFGRWQHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVJPACZOEKXFAY-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indazole Chemical compound C1CCCC2CNNC21 LVJPACZOEKXFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCEIUGQQBYRBPP-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-azepine Chemical compound C1CCC=CNC1 SCEIUGQQBYRBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYVKQFQZKSLYFN-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-diazepine Chemical compound C1CNNC=CC1 YYVKQFQZKSLYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLCYMVDVOVIDBB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydrooxadiazepine Chemical compound C1CC=CONN1 GLCYMVDVOVIDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOHIYESEPVZKHS-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydrooxepine Chemical compound C1CCC=COC1 SOHIYESEPVZKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUAPUGLAGYTQS-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydrothiadiazepine Chemical compound C1CC=CSNN1 WHUAPUGLAGYTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFPKIMVCYSSDDJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydrothiazepine Chemical compound C1CNSC=CC1 IFPKIMVCYSSDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRKPANGTGANDRQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydrothiepine Chemical compound C1CCC=CSC1 VRKPANGTGANDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJUFGFXVASPYFQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SCCC2=C1 YJUFGFXVASPYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEWVAZNECYSPMT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-azepine Chemical compound C1CC=CC=CN1 BEWVAZNECYSPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHYXWSXPPUTDRA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-diazepine Chemical compound C1NNC=CC=C1 QHYXWSXPPUTDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKGOMZIPXGDDJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indazole Chemical compound C1=CC=C2CNNC2=C1 QDKGOMZIPXGDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZEOXCXHDBQQAP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrothiazepine Chemical compound C1NSC=CC=C1 IZEOXCXHDBQQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEWHUAOGMPCPHE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)-1,3-dioxane Chemical compound BrCCCC1OCCCO1 UEWHUAOGMPCPHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNYBOILAKBSWFG-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxymethyl)oxirane Chemical compound C1OC1COCC1=CC=CC=C1 QNYBOILAKBSWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZRUDCHACOYSFY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-nitrophenyl)ethoxy]acetic acid Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(CCOCC(=O)O)C=CC=1 LZRUDCHACOYSFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOBKDIKVPCRUMK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-nitrophenyl)ethoxy]ethanol Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(CCOCCO)C=CC=1 NOBKDIKVPCRUMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWBGGPFBRFQTDY-NQCNTLBGSA-N 2-[2-[3-[(1S)-1-(oxan-2-yloxy)-2-phenylethyl]phenyl]ethoxy]ethanol Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C[C@H](OC1OCCCC1)C=1C=C(CCOCCO)C=CC=1 QWBGGPFBRFQTDY-NQCNTLBGSA-N 0.000 description 1
- QCVLAZZNIXUUOS-BGERDNNASA-N 2-[3-[(1S)-1-(oxan-2-yloxy)-2-phenylethyl]phenyl]ethanol Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C[C@H](OC1OCCCC1)C=1C=C(C=CC=1)CCO QCVLAZZNIXUUOS-BGERDNNASA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 2-benzothiophene Chemical compound C1=CC=CC2=CSC=C21 LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEGREHRAUWCAHV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC(Br)=N1 BEGREHRAUWCAHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLCIPJOIEVLTPR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorohexane Chemical compound CCCCC(C)Cl GLCIPJOIEVLTPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSUYMKXZLQOFQY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1,2-benzodithiine Chemical compound C1=CC=C2SSCCC2=C1 FSUYMKXZLQOFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTOIMCSZPGZTND-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1,2-benzoxathiine Chemical compound C1=CC=C2OSCCC2=C1 NTOIMCSZPGZTND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDUSJBBWEKNWAK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2SNCCC2=C1 IDUSJBBWEKNWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDTSIDOTKVWMRI-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-pyrazino[2,3-b][1,4]oxazine Chemical compound C1=CN=C2NCCOC2=N1 NDTSIDOTKVWMRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCYFVEPJTLRAMW-VWLOTQADSA-N 3-[2-[(3S)-5-[3-(benzylamino)phenyl]-3-hydroxypentoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC=1C=C(C=CC=1)CC[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O KCYFVEPJTLRAMW-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- IVRBFGWMSGWWAL-QFIPXVFZSA-N 3-[2-[(3S)-5-[3-(cyclopentylsulfonylamino)phenyl]-3-hydroxypentoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(CCCC1)S(=O)(=O)NC=1C=C(C=CC=1)CC[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O IVRBFGWMSGWWAL-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- GAPSARGWQARYOM-LFYBBSHMSA-N 3-[2-[(E)-5-[2-(1-hydroxy-2-phenylethyl)-1,3-thiazol-4-yl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(CC1=CC=CC=C1)C=1SC=C(N=1)/C=C/CCCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O GAPSARGWQARYOM-LFYBBSHMSA-N 0.000 description 1
- ZMVYWNTWJSRMIE-NIAUNUSRSA-N 3-[2-[(E)-5-[3-[(1R)-1-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CC1=CC=CC=C1)C=1C=C(C=CC=1)/C=C/CCCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O ZMVYWNTWJSRMIE-NIAUNUSRSA-N 0.000 description 1
- ZMVYWNTWJSRMIE-CLVJJCCZSA-N 3-[2-[(E)-5-[3-[(1S)-1-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C=1C=C(C=CC=1)/C=C/CCCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O ZMVYWNTWJSRMIE-CLVJJCCZSA-N 0.000 description 1
- KYRKSQJCKDLHBJ-WLRTZDKTSA-N 3-[2-[(E)-5-[4-(1-hydroxy-2-phenylethyl)-1,3-thiazol-2-yl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(CC1=CC=CC=C1)C=1N=C(SC=1)/C=C/CCCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O KYRKSQJCKDLHBJ-WLRTZDKTSA-N 0.000 description 1
- YTMMUZNXUCQNSB-WEVVVXLNSA-N 3-[2-[(E)-5-[4-(1-hydroxy-2-phenylethyl)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(CC1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)/C=C/CCCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O YTMMUZNXUCQNSB-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- PEGNMEZHVXNAGY-QCKQHPBTSA-N 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-(1-hydroxy-2-methyl-2-phenylpropyl)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)\C=C\C1=CC(=CC=C1)C(C(C)(C1=CC=CC=C1)C)O PEGNMEZHVXNAGY-QCKQHPBTSA-N 0.000 description 1
- IKVIGLXFCNQSJZ-QZXKJJRQSA-N 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-(1-hydroxy-2-phenylethyl)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)\C=C\C1=CC(=CC=C1)C(CC1=CC=CC=C1)O IKVIGLXFCNQSJZ-QZXKJJRQSA-N 0.000 description 1
- ADMPMXJLELRYST-DHHHLDCZSA-N 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-(1-hydroxy-3-phenylpropyl)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)\C=C\C1=CC(=CC=C1)C(CCC1=CC=CC=C1)O ADMPMXJLELRYST-DHHHLDCZSA-N 0.000 description 1
- UUWHVUNAUDHZPJ-UEBUVBOOSA-N 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-(2-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)\C=C\C1=CC(=CC=C1)C(CC1=CC=CC=C1)(C)O UUWHVUNAUDHZPJ-UEBUVBOOSA-N 0.000 description 1
- QENKGUGBCKMEDD-RCHCNPRSSA-N 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-(oxan-4-ylsulfonylamino)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)\C=C\C1=CC(=CC=C1)NS(=O)(=O)C1CCOCC1 QENKGUGBCKMEDD-RCHCNPRSSA-N 0.000 description 1
- AVAFCCNNWHSFJD-RQOTYCFOSA-N 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-(phenylcarbamoyl)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)\C=C\C1=CC(=CC=C1)C(NC1=CC=CC=C1)=O AVAFCCNNWHSFJD-RQOTYCFOSA-N 0.000 description 1
- MAINPJGARPTHDB-JLQMKUNGSA-N 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-(phenylsulfamoyl)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)\C=C\C1=CC(=CC=C1)S(NC1=CC=CC=C1)(=O)=O MAINPJGARPTHDB-JLQMKUNGSA-N 0.000 description 1
- HKFSYBARPLARBP-SDNYCIMKSA-N 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-(pyridin-2-ylsulfonylamino)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)\C=C\C1=CC(=CC=C1)NS(=O)(=O)C1=NC=CC=C1 HKFSYBARPLARBP-SDNYCIMKSA-N 0.000 description 1
- BYRFNHCPEFPZHQ-DJGBTNNQSA-N 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-(thiophen-3-ylsulfonylamino)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)\C=C\C1=CC(=CC=C1)NS(=O)(=O)C1=CSC=C1 BYRFNHCPEFPZHQ-DJGBTNNQSA-N 0.000 description 1
- IKVIGLXFCNQSJZ-VURYNLCGSA-N 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-[(1R)-1-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)\C=C\C1=CC(=CC=C1)[C@@H](CC1=CC=CC=C1)O IKVIGLXFCNQSJZ-VURYNLCGSA-N 0.000 description 1
- IKVIGLXFCNQSJZ-AWCUSTNKSA-N 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-[(1S)-1-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)\C=C\C1=CC(=CC=C1)[C@H](CC1=CC=CC=C1)O IKVIGLXFCNQSJZ-AWCUSTNKSA-N 0.000 description 1
- YQFLZAPBEZWPOH-RQOTYCFOSA-N 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-[(2-methylphenyl)sulfonylamino]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)\C=C\C1=CC(=CC=C1)NS(=O)(=O)C1=C(C=CC=C1)C YQFLZAPBEZWPOH-RQOTYCFOSA-N 0.000 description 1
- BFGXQKFKZLJLJN-DSDNZOFKSA-N 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-[(2-propylphenyl)sulfonylamino]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)\C=C\C1=CC(=CC=C1)NS(=O)(=O)C1=C(C=CC=C1)CCC BFGXQKFKZLJLJN-DSDNZOFKSA-N 0.000 description 1
- FIGBWTFRNUAGKE-VURYNLCGSA-N 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)\C=C\C1=CC(=CC=C1)C[C@H](C1=CC=CC=C1)O FIGBWTFRNUAGKE-VURYNLCGSA-N 0.000 description 1
- FIGBWTFRNUAGKE-AWCUSTNKSA-N 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)\C=C\C1=CC(=CC=C1)C[C@@H](C1=CC=CC=C1)O FIGBWTFRNUAGKE-AWCUSTNKSA-N 0.000 description 1
- ROGCTWPDMXVOQP-ZOBSEURRSA-N 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-[(3-methylphenyl)sulfonylamino]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)\C=C\C1=CC(=CC=C1)NS(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C ROGCTWPDMXVOQP-ZOBSEURRSA-N 0.000 description 1
- DLAZUTZQJRFWMW-CWSBKQHBSA-N 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)\C=C\C1=CC(=CC=C1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C DLAZUTZQJRFWMW-CWSBKQHBSA-N 0.000 description 1
- KBEIZMORHSKDSX-VKXNWWILSA-N 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)\C=C\C1=CC(=CC=C1)NS(=O)(=O)C1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F KBEIZMORHSKDSX-VKXNWWILSA-N 0.000 description 1
- HFJAVWZAAHVCLH-BWSGXRDBSA-N 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)\C=C\C1=CC(=CC=C1)NS(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F HFJAVWZAAHVCLH-BWSGXRDBSA-N 0.000 description 1
- GSDNRNIUOJBEOE-UJVYDMDKSA-N 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)\C=C\C1=CC(=CC=C1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F GSDNRNIUOJBEOE-UJVYDMDKSA-N 0.000 description 1
- BSONBKHOESZBOF-INJZMFEXSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-(2-benzamidophenyl)-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC1=C(C=CC=C1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O BSONBKHOESZBOF-INJZMFEXSA-N 0.000 description 1
- QDDJJLJRCAHQIA-RQOTYCFOSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-(3-benzamidophenyl)-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O QDDJJLJRCAHQIA-RQOTYCFOSA-N 0.000 description 1
- TVBPTKPIVAPIEV-VXZGYFJVSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-(4-benzamidophenyl)-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC1=CC=C(C=C1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O TVBPTKPIVAPIEV-VXZGYFJVSA-N 0.000 description 1
- SGWKWASJAOSTEP-JLQMKUNGSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[1-(benzenesulfonyl)-2,3-dihydroindol-4-yl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N1CCC2=C(C=CC=C12)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O SGWKWASJAOSTEP-JLQMKUNGSA-N 0.000 description 1
- LHPOXJRCNZLRAF-PSVMIJIFSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[1-(benzenesulfonyl)-2,3-dihydroindol-6-yl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N1CCC2=CC=C(C=C12)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O LHPOXJRCNZLRAF-PSVMIJIFSA-N 0.000 description 1
- XJZNEMSZKOVMPU-PCQKWUTHSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[1-(benzenesulfonyl)-2-methylindol-4-yl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N1C(=CC2=C(C=CC=C12)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O)C XJZNEMSZKOVMPU-PCQKWUTHSA-N 0.000 description 1
- WQGUMQSZIYTXOX-BRGVFWSASA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[1-(benzenesulfonyl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N1CCCC2=C(C=CC=C12)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O WQGUMQSZIYTXOX-BRGVFWSASA-N 0.000 description 1
- MUYGRDBLKRREPV-BEWKRWDNSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[1-(benzenesulfonyl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-7-yl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N1CCCC2=CC=C(C=C12)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O MUYGRDBLKRREPV-BEWKRWDNSA-N 0.000 description 1
- WWIUNEXPQYCRJG-MYILAFDMSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[2-(benzenesulfonyl)-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N1CC2=CC=C(C=C2C1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O WWIUNEXPQYCRJG-MYILAFDMSA-N 0.000 description 1
- SPQSAGAEGVDPBL-XZXPPUMWSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[2-(benzenesulfonyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-7-yl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N1CC2=CC(=CC=C2CC1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O SPQSAGAEGVDPBL-XZXPPUMWSA-N 0.000 description 1
- DDTWXLWUBVXTQP-KHMHUBCMSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(1-benzofuran-3-ylsulfonylamino)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O1C=C(C2=C1C=CC=C2)S(=O)(=O)NC=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O DDTWXLWUBVXTQP-KHMHUBCMSA-N 0.000 description 1
- STLBALIBDGEPCQ-SRLUVNLFSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]-5-bromophenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC2=CC=CC(=C2)/C=C/[C@@H](CCOC3=C(C=C(C=C3)Br)CCC(=O)O)O STLBALIBDGEPCQ-SRLUVNLFSA-N 0.000 description 1
- DJZCKTVCTKMEGE-CDIAOGBUSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzylamino)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O DJZCKTVCTKMEGE-CDIAOGBUSA-N 0.000 description 1
- DWNYSEHDFRDHBK-CDIAOGBUSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzylsulfonylamino)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)NC=1C=C(C=CC1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O DWNYSEHDFRDHBK-CDIAOGBUSA-N 0.000 description 1
- GQOKLZRRLDLPOL-VKXNWWILSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(2-chlorophenyl)sulfonylamino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)NC=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O GQOKLZRRLDLPOL-VKXNWWILSA-N 0.000 description 1
- GYDFSVBELDNCRT-VKXNWWILSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(2-fluorophenyl)sulfonylamino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)NC=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O GYDFSVBELDNCRT-VKXNWWILSA-N 0.000 description 1
- QCHMZDQEQKYVLH-ULJHPHNHSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(3-butylphenyl)sulfonylamino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C(CCC)C=1C=C(C=CC=1)S(=O)(=O)NC=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O QCHMZDQEQKYVLH-ULJHPHNHSA-N 0.000 description 1
- KYGWKVGQFQWLOK-BWSGXRDBSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(3-chlorophenyl)sulfonylamino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)S(=O)(=O)NC=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O KYGWKVGQFQWLOK-BWSGXRDBSA-N 0.000 description 1
- PPUBVXIFABUNHI-BWSGXRDBSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1)S(=O)(=O)NC=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O PPUBVXIFABUNHI-BWSGXRDBSA-N 0.000 description 1
- NJWCDTWQPHPZLD-PUHSMXRQSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(4-butoxyphenyl)sulfonylamino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C(CCC)OC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O NJWCDTWQPHPZLD-PUHSMXRQSA-N 0.000 description 1
- LJLRLEOEGOJKNY-FCVQMFHESA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(4-butylphenyl)sulfonylamino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C(CCC)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O LJLRLEOEGOJKNY-FCVQMFHESA-N 0.000 description 1
- YHMMORSQIOKXNE-UJVYDMDKSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O YHMMORSQIOKXNE-UJVYDMDKSA-N 0.000 description 1
- ZKNDAUBHQGUIKN-UJVYDMDKSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O ZKNDAUBHQGUIKN-UJVYDMDKSA-N 0.000 description 1
- PTHIJRLSXOHEPZ-ULJHPHNHSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(2-methylpropyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O)CC(C)C PTHIJRLSXOHEPZ-ULJHPHNHSA-N 0.000 description 1
- WAJFKEJDKXVAJZ-DDKDUNIVSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(2-phenylethyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O)CCC1=CC=CC=C1 WAJFKEJDKXVAJZ-DDKDUNIVSA-N 0.000 description 1
- ZFRNQSNJNJVXAB-KDKZVTFGSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(benzyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O)CC1=CC=CC=C1 ZFRNQSNJNJVXAB-KDKZVTFGSA-N 0.000 description 1
- WJJPUVVYFQUOBN-ULJHPHNHSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(cyclopropylmethyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O)CC1CC1 WJJPUVVYFQUOBN-ULJHPHNHSA-N 0.000 description 1
- LVFZTPSGMGEKCI-AZBDZEDCSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(ethyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O)CC LVFZTPSGMGEKCI-AZBDZEDCSA-N 0.000 description 1
- RJGMZBLOOLUXCT-PCQKWUTHSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(methyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O)C RJGMZBLOOLUXCT-PCQKWUTHSA-N 0.000 description 1
- XCHXCSIZINALEN-WJZHDFLTSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(oxan-2-ylmethyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O)CC1OCCCC1 XCHXCSIZINALEN-WJZHDFLTSA-N 0.000 description 1
- UKGFTSFAGIJVMY-BIQOMCPKSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(oxetan-2-ylmethyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O)CC1OCC1 UKGFTSFAGIJVMY-BIQOMCPKSA-N 0.000 description 1
- LMIIIAHHYXWYTE-RFYAYMHSSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(oxetan-3-ylmethyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O)CC1COC1 LMIIIAHHYXWYTE-RFYAYMHSSA-N 0.000 description 1
- PMCUPKQCUHDYKW-TWJUCPNASA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(oxolan-2-ylmethyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O)CC1OCCC1 PMCUPKQCUHDYKW-TWJUCPNASA-N 0.000 description 1
- JUWZXQUAPJHLQM-ORXPQNRKSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(oxolan-3-ylmethyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O)CC1COCC1 JUWZXQUAPJHLQM-ORXPQNRKSA-N 0.000 description 1
- HZJZXGKLKZDMDG-DSDNZOFKSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(propan-2-yl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O)C(C)C HZJZXGKLKZDMDG-DSDNZOFKSA-N 0.000 description 1
- PUBUKFOMNGGAMF-DSDNZOFKSA-N 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl-(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N(C=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)O)CC(C)(C)O PUBUKFOMNGGAMF-DSDNZOFKSA-N 0.000 description 1
- KZRZUPDKATXZHN-RUZDIDTESA-N 3-[2-[2-[2-[3-[(1R)-1-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]ethoxy]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CC1=CC=CC=C1)C=1C=C(C=CC=1)CCOCCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O KZRZUPDKATXZHN-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- KZRZUPDKATXZHN-VWLOTQADSA-N 3-[2-[2-[2-[3-[(1S)-1-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]ethoxy]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C=1C=C(C=CC=1)CCOCCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O KZRZUPDKATXZHN-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- DVAOGMMMPAIIGI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-[2-(1-hydroxy-2-phenylethyl)-1,3-thiazol-5-yl]pentoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(CC1=CC=CC=C1)C=1SC(=CN=1)CCCCCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O DVAOGMMMPAIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFRNLESJCLWRAY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-[3-(1-hydroxy-2-phenylethyl)phenyl]-3-oxopentoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(CC1=CC=CC=C1)C=1C=C(C=CC=1)CCC(CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O)=O AFRNLESJCLWRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQUJTLLDQRMDTO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-[3-(1-hydroxy-2-phenylethyl)phenyl]pentoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(CC1=CC=CC=C1)C=1C=C(C=CC=1)CCCCCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O OQUJTLLDQRMDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQUJTLLDQRMDTO-AREMUKBSSA-N 3-[2-[5-[3-[(1R)-1-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]pentoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@H](CC1=CC=CC=C1)C=1C=C(C=CC=1)CCCCCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O OQUJTLLDQRMDTO-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- OQUJTLLDQRMDTO-SANMLTNESA-N 3-[2-[5-[3-[(1S)-1-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]pentoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound O[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C=1C=C(C=CC=1)CCCCCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O OQUJTLLDQRMDTO-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- UHFYIVQLNDCWBD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-[4-(1-hydroxy-2-phenylethyl)phenyl]pentoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(CC1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)CCCCCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O UHFYIVQLNDCWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGBVVYJNILCEAY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-[5-(1-hydroxy-2-phenylethyl)-1,3-thiazol-2-yl]pentoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(CC1=CC=CC=C1)C1=CN=C(S1)CCCCCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)O FGBVVYJNILCEAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC(C=O)=C1 SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutoxymethylbenzene Chemical compound CC(C)CCOCC1=CC=CC=C1 RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGMHGPIJZTKTI-UHFFFAOYSA-N 3h-1,2-benzodithiole Chemical compound C1=CC=C2CSSC2=C1 WHGMHGPIJZTKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMSGORBBOBYKPZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-N-methoxy-N-methyl-1,3-thiazole-2-carboxamide Chemical compound CON(C)C(=O)c1nc(Br)cs1 MMSGORBBOBYKPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- BQQWSZJIAWFPAK-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-nitrophenyl)methylsulfanyl]-1-phenyltetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(CSC=2N(N=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 BQQWSZJIAWFPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSJCVCGVPJWWAR-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-nitrophenyl)methylsulfonyl]-1-phenyltetrazole Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(CS(=O)(=O)C2=NN=NN2C2=CC=CC=C2)C=CC=1 NSJCVCGVPJWWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCYCKWRMDPVED-LBPRGKRZSA-N 5-[2-[(4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]ethylsulfanyl]-1-phenyltetrazole Chemical compound CC1(OC[C@@H](O1)CCSC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1)C QWCYCKWRMDPVED-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- YDIYWPVNMBMCNC-LBPRGKRZSA-N 5-[2-[(4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]ethylsulfonyl]-1-phenyltetrazole Chemical compound CC1(OC[C@@H](O1)CCS(=O)(=O)C1=NN=NN1C1=CC=CC=C1)C YDIYWPVNMBMCNC-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- HTYRTGGIOAMLRR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-hydroxybenzene-1,3-disulfonic acid Chemical compound NC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC(S(O)(=O)=O)=C1O HTYRTGGIOAMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005964 Acibenzolar-S-methyl Substances 0.000 description 1
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003508 Botulism Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHRIDXVBLOLROF-XCYQKHKUSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)CC/C=C/C(=O)OCC Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)CC/C=C/C(=O)OCC PHRIDXVBLOLROF-XCYQKHKUSA-N 0.000 description 1
- TZRGEMAFYUEXPM-SHTZXODSSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)CCCCC(=O)OCC Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)CCCCC(=O)OCC TZRGEMAFYUEXPM-SHTZXODSSA-N 0.000 description 1
- HPQKRECENIIFKA-RATVVNGRSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)O[C@@H](/C=C/C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])CCOC1=C(C=CC=C1)\C=C\C(=O)OC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)O[C@@H](/C=C/C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])CCOC1=C(C=CC=C1)\C=C\C(=O)OC HPQKRECENIIFKA-RATVVNGRSA-N 0.000 description 1
- CIQQBGMTQRLGGL-HAQNSBGRSA-N CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCC=O)CC1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCC=O)CC1 CIQQBGMTQRLGGL-HAQNSBGRSA-N 0.000 description 1
- MKJYLDOVEMDVAI-HAQNSBGRSA-N COC(=O)CC[C@H]1CC[C@@H](CC1)NC(=O)OC(C)(C)C Chemical compound COC(=O)CC[C@H]1CC[C@@H](CC1)NC(=O)OC(C)(C)C MKJYLDOVEMDVAI-HAQNSBGRSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBFWEHJIYOVJT-PFWPSKEQSA-N Cl.N[C@@H]1CC[C@H](CC1)CCCCCO Chemical compound Cl.N[C@@H]1CC[C@H](CC1)CCCCCO CDBFWEHJIYOVJT-PFWPSKEQSA-N 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 206010010252 Concentric sclerosis Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000009347 Cubital Tunnel Syndrome Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical class OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N Dihydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C=NCNC2=C1 NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 239000001293 FEMA 3089 Substances 0.000 description 1
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002339 Frontotemporal Lobar Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 101000775732 Homo sapiens Androgen receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010070511 Hypoxic-ischaemic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYVFKBCMAJNZPT-UHFFFAOYSA-N N-(3-bromophenyl)-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)benzenesulfonamide Chemical compound BrC=1C=C(C=CC=1)N(S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)CC(C)(C)O SYVFKBCMAJNZPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZQRQCJUNVUXQD-UHFFFAOYSA-N N-(3-bromophenyl)-N-(2-oxopropyl)benzenesulfonamide Chemical compound BrC=1C=C(C=CC=1)N(S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)CC(C)=O QZQRQCJUNVUXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNXHRBHTDCXALN-UHFFFAOYSA-N N-(3-bromophenyl)-N-(oxetan-2-ylmethyl)benzenesulfonamide Chemical compound BrC=1C=C(C=CC=1)N(S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)CC1OCC1 FNXHRBHTDCXALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWVJEIGLDNZEN-UHFFFAOYSA-N N-(benzenesulfonyl)-N-(3-bromophenyl)benzenesulfonamide Chemical compound BrC=1C=C(C=CC=1)N(S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GRWVJEIGLDNZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YETPFBRUCHJCCJ-UHFFFAOYSA-N N-(benzenesulfonyl)-N-[3-(4-hydroxybut-1-ynyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound OCCC#CC=1C=C(C=CC1)N(S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 YETPFBRUCHJCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJDVHPJVUWZPIR-UHFFFAOYSA-N N-(benzenesulfonyl)-N-[3-(4-hydroxybutyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound OCCCCC=1C=C(C=CC=1)N(S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HJDVHPJVUWZPIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFJPBAFKYYEYCZ-QDEBKDIKSA-N N-[3-[(E)-5-[2-(2-cyanoethyl)phenoxy]pent-1-enyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C(#N)CCC1=C(OCCC/C=C/C=2C=C(C=CC=2)NS(=O)(=O)C2=CC=CC=C2)C=CC=C1 CFJPBAFKYYEYCZ-QDEBKDIKSA-N 0.000 description 1
- YKFGOWJGLZUPFU-XCVCLJGOSA-N N-[3-[(E)-5-[2-[2-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)ethyl]phenoxy]pent-1-enyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound N1N=CN=C1CCC1=C(OCCC/C=C/C=2C=C(C=CC=2)NS(=O)(=O)C2=CC=CC=C2)C=CC=C1 YKFGOWJGLZUPFU-XCVCLJGOSA-N 0.000 description 1
- ARZFRJUIJXUZOI-XCVCLJGOSA-N N-[3-[(E)-5-[2-[2-(2H-tetrazol-5-yl)ethyl]phenoxy]pent-1-enyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound N1N=NN=C1CCC1=C(OCCC/C=C/C=2C=C(C=CC=2)NS(=O)(=O)C2=CC=CC=C2)C=CC=C1 ARZFRJUIJXUZOI-XCVCLJGOSA-N 0.000 description 1
- ALZOLWPWEMUKLD-RFYAYMHSSA-N N-[3-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[2-(3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl)phenoxy]pent-1-enyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound O[C@@H](/C=C/C=1C=C(C=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)N1CCOCC1 ALZOLWPWEMUKLD-RFYAYMHSSA-N 0.000 description 1
- IJHWJQNORPAZHI-QDEBQFNMSA-N N-[3-[(E,3R)-5-[2-(2-cyanoethyl)phenoxy]-3-hydroxypent-1-enyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C(#N)CCC1=C(OCC[C@H](/C=C/C=2C=C(C=CC=2)NS(=O)(=O)C2=CC=CC=C2)O)C=CC=C1 IJHWJQNORPAZHI-QDEBQFNMSA-N 0.000 description 1
- NKDRBXVTZQPWBS-YERXGYGTSA-N N-[3-[(E,4S)-4,5-dihydroxypent-1-enyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound O[C@@H](C/C=C/C=1C=C(C=CC=1)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)CO NKDRBXVTZQPWBS-YERXGYGTSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCEBDQXTGFQJEK-HDJSIYSDSA-N OCCCCC[C@@H]1CC[C@H](CC1)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound OCCCCC[C@@H]1CC[C@H](CC1)NC(OC(C)(C)C)=O DCEBDQXTGFQJEK-HDJSIYSDSA-N 0.000 description 1
- VUUKLWPNFXOFGM-HAQNSBGRSA-N OCCC[C@@H]1CC[C@H](CC1)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound OCCC[C@@H]1CC[C@H](CC1)NC(OC(C)(C)C)=O VUUKLWPNFXOFGM-HAQNSBGRSA-N 0.000 description 1
- FMBVYCWIFZLIQZ-NDEPHWFRSA-N O[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C=1C=C(CCOCCOC2=C(C=CC=C2)CCC(=O)OC(C)C)C=CC=1 Chemical compound O[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C=1C=C(CCOCCOC2=C(C=CC=C2)CCC(=O)OC(C)C)C=CC=1 FMBVYCWIFZLIQZ-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 206010069350 Osmotic demyelination syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008713 Piriformis Muscle Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000097929 Porphyria Species 0.000 description 1
- 208000010642 Porphyrias Diseases 0.000 description 1
- 208000032319 Primary lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000005587 Refsum Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 101001110844 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L5 Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032930 Spastic paraplegia Diseases 0.000 description 1
- 239000004163 Spermaceti wax Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010042928 Syringomyelia Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010043121 Tarsal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046298 Upper motor neurone lesion Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010063661 Vascular encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000007642 Vitamin B Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000006269 X-Linked Bulbo-Spinal Atrophy Diseases 0.000 description 1
- CJGYSWNGNKCJSB-YVLZZHOMSA-M [(4ar,6r,7r,7ar)-6-[6-(butanoylamino)purin-9-yl]-2-oxido-2-oxo-4a,6,7,7a-tetrahydro-4h-furo[3,2-d][1,3,2]dioxaphosphinin-7-yl] butanoate Chemical compound C([C@H]1O2)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(=O)CCC)[C@@H]2N1C(N=CN=C2NC(=O)CCC)=C2N=C1 CJGYSWNGNKCJSB-YVLZZHOMSA-M 0.000 description 1
- GTXOQABPRULCSL-RATVVNGRSA-N [(E,3R)-1-(3-aminophenyl)-5-[2-[(E)-3-methoxy-3-oxoprop-1-enyl]phenoxy]pent-1-en-3-yl] benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)O[C@@H](/C=C/C1=CC(=CC=C1)N)CCOC1=C(C=CC=C1)\C=C\C(=O)OC GTXOQABPRULCSL-RATVVNGRSA-N 0.000 description 1
- JFJZZFHRBKGKAE-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC(C)(C)OC(=O)C[Zn+] Chemical compound [Br-].CC(C)(C)OC(=O)C[Zn+] JFJZZFHRBKGKAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003208 abducens nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 210000002187 accessory nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030597 adult Refsum disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002070 alkenylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000002502 anti-myelin effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- MLWPJXZKQOPTKZ-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl benzenesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MLWPJXZKQOPTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 208000009973 brain hypoxia - ischemia Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N but-3-yn-1-ol Chemical compound OCCC#C OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 208000009885 central pontine myelinolysis Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000012185 ceresin wax Substances 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004889 cervical nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N cyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1 LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTJTTCOVDDHER-UHFFFAOYSA-N cyclononane Chemical compound C1CCCCCCCC1 GPTJTTCOVDDHER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N cyclooctene Chemical compound C1CCC\C=C/CC1 URYYVOIYTNXXBN-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000004913 cyclooctene Substances 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N dimedone Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(=O)C1 BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 108700037326 eHAND helix-loop-helix Proteins 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N edaravone Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=CC=C1 QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009041 edaravone Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001779 embryotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000238 embryotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical group C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 1
- 229950010170 epalrestat Drugs 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N epalrestate Natural products C=1C=CC=CC=1C=C(C)C=C1SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- NREUSWSGKNPWOR-DHZHZOJOSA-N ethyl (E)-3-(5-fluoro-2-phenylmethoxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=C(C=C1)F)/C=C/C(=O)OCC NREUSWSGKNPWOR-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- HWWSMSYTETYLGA-OUKQBFOZSA-N ethyl (E)-3-[2-(2-hydroxy-3-phenylmethoxypropoxy)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCC(COC1=C(C=CC=C1)/C=C/C(=O)OCC)O HWWSMSYTETYLGA-OUKQBFOZSA-N 0.000 description 1
- GZUXXPIJHKKBPH-ISLYRVAYSA-N ethyl (E)-3-[2-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-phenylmethoxypropoxy]phenyl]prop-2-enoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCC(COC1=C(C=CC=C1)/C=C/C(=O)OCC)O[Si](C)(C)C(C)(C)C GZUXXPIJHKKBPH-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- DNORZUSMZSZZKU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-(4-chlorophenyl)pentyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CCCCCC1(C(=O)OCC)CO1 DNORZUSMZSZZKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCIYXEXQJICHSN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCc1cc(F)ccc1O KCIYXEXQJICHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWJIOYECQAACR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-(4-hydroxybutyl)phenyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=CC=C1CCCCO PWWJIOYECQAACR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFWJPSTNIMYTI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-(4-oxobutyl)phenyl]propanoate Chemical compound O=CCCCC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)OCC RQFWJPSTNIMYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGFQZTXRCNQSNX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-hydroxypropoxy]phenyl]propanoate Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC(COC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)OCC)CO VGFQZTXRCNQSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZTLFMPFEGMGKE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-oxopropoxy]phenyl]propanoate Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC(COC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)OCC)C=O GZTLFMPFEGMGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 101150000808 hand1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N hydrindane Chemical compound C1CCCC2CCCC21 BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 210000001169 hypoglossal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGEFGPVWRJCFQP-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 QGEFGPVWRJCFQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960005321 mecobalamin Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAAZHWDCSRHQEH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(2-hydroxyphenyl)methyl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(CC1)CC1=C(C=CC=C1)O VAAZHWDCSRHQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDFNLYWFRMAIPC-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[2-(2-hydroxyphenyl)ethyl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound OC1=C(CCC2(CC2)C(=O)OC)C=CC=C1 YDFNLYWFRMAIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVOAUHRSOAFQJB-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[2-(2-methoxyphenyl)ethyl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound COC1=C(CCC2(CC2)C(=O)OC)C=CC=C1 YVOAUHRSOAFQJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTBQSSJXUXBFH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-hydroxyphenyl)-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)C1=CC=CC=C1O JKTBQSSJXUXBFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICETXHAGTABGJH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-hydroxyphenyl)-2,2-dimethylbutanoate Chemical compound OC1=C(C=CC=C1)CCC(C(=O)OC)(C)C ICETXHAGTABGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M methylcobalamin Chemical group C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 1
- 235000007672 methylcobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011585 methylcobalamin Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002589 oculomotor nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940060184 oil ingredients Drugs 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- OTLYTKRAADUASA-UHFFFAOYSA-N oxadiazepane Chemical compound C1CCONNC1 OTLYTKRAADUASA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYDICHIKLKVOEJ-UHFFFAOYSA-N oxadiazepine Chemical compound O1C=CC=CN=N1 RYDICHIKLKVOEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCRJTRCPEJKXLR-UHFFFAOYSA-N oxadiazinane Chemical compound C1CNNOC1 XCRJTRCPEJKXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N oxazepane Chemical compound C1CCNOCC1 AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical compound O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N oxepin Chemical compound O1C=CC=CC=C1 ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N pentalene Chemical compound C1=CC2=CC=CC2=C1 GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- NMIXYXGUYJTFFQ-UHFFFAOYSA-N pentyl benzenesulfonate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NMIXYXGUYJTFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004345 peroneal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N phthalane Chemical compound C1=CC=C2COCC2=C1 SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049433 piriformis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000021105 positive regulation of Schwann cell differentiation Effects 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 206010036807 progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- ZHVGUBSDAQHMSB-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-[2-(3-hydroxy-5-trimethylsilylpent-4-ynoxy)phenyl]propanoate Chemical compound OC(CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)OC(C)C)C#C[Si](C)(C)C ZHVGUBSDAQHMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMWGRJQLANOEFD-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-[2-(3-hydroxypent-4-ynoxy)phenyl]propanoate Chemical compound OC(CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)OC(C)C)C#C QMWGRJQLANOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMWGRJQLANOEFD-HNNXBMFYSA-N propan-2-yl 3-[2-[(3R)-3-hydroxypent-4-ynoxy]phenyl]propanoate Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)OC(C)C)C#C QMWGRJQLANOEFD-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- IMQDVVMRXHFVPA-SFHVURJKSA-N propan-2-yl 3-[2-[(3R)-3-trimethylsilyloxypent-4-ynoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C[Si](O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)OC(C)C)C#C)(C)C IMQDVVMRXHFVPA-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- UASWCZFHDKOIPG-URLMMPGGSA-N propan-2-yl 3-[2-[(3S)-3-hydroxy-5-[3-[(1R)-1-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]pentoxy]phenyl]propanoate Chemical compound O[C@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)OC(C)C)CCC1=CC(=CC=C1)[C@@H](CC1=CC=CC=C1)O UASWCZFHDKOIPG-URLMMPGGSA-N 0.000 description 1
- WPMXIURUQKJSKE-OUKQBFOZSA-N propan-2-yl 3-[2-[(E)-3,3-difluoro-5-(3-nitrophenyl)pent-4-enoxy]phenyl]propanoate Chemical compound FC(CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)OC(C)C)(\C=C\C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])F WPMXIURUQKJSKE-OUKQBFOZSA-N 0.000 description 1
- HOFLLIZPUHVGIP-ZRDIBKRKSA-N propan-2-yl 3-[2-[(E)-5-(3-nitrophenyl)-3-oxopent-4-enoxy]phenyl]propanoate Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC=1)/C=C/C(CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)OC(C)C)=O HOFLLIZPUHVGIP-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- XMQHPJSUDMZKSJ-RQOTYCFOSA-N propan-2-yl 3-[2-[(E,3R)-5-(3-aminophenyl)-3-trimethylsilyloxypent-4-enoxy]phenyl]propanoate Chemical compound NC=1C=C(C=CC=1)/C=C/[C@@H](CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)OC(C)C)O[Si](C)(C)C XMQHPJSUDMZKSJ-RQOTYCFOSA-N 0.000 description 1
- VKAYMPQMKOWFLD-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-[2-[2-(1,3-dioxan-2-yl)ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound O1C(OCCC1)CCOC1=C(C=CC=C1)CCC(=O)OC(C)C VKAYMPQMKOWFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009023 proprioceptive sensation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011251 protective drug Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000007696 reproductive toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000372 reproductive toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 235000019385 spermaceti wax Nutrition 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003447 supported reagent Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- UHTWNGPGRQCOBM-QSAPEBAKSA-N tert-butyl 2-[2-[3-[(1S)-1-(oxan-2-yloxy)-2-phenylethyl]phenyl]ethoxy]acetate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C[C@H](OC1OCCCC1)C=1C=C(CCOCC(=O)OC(C)(C)C)C=CC=1 UHTWNGPGRQCOBM-QSAPEBAKSA-N 0.000 description 1
- LJDGSDCTBRNRQM-OWJIYDKWSA-N tert-butyl 2-[3-[(1S)-1-(oxan-2-yloxy)-2-phenylethyl]phenyl]acetate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C[C@H](OC1OCCCC1)C=1C=C(C=CC=1)CC(=O)OC(C)(C)C LJDGSDCTBRNRQM-OWJIYDKWSA-N 0.000 description 1
- ULTNYBQRRHZVIH-SFHVURJKSA-N tert-butyl 2-[3-[(1S)-1-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]acetate Chemical compound O[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C=1C=C(C=CC=1)CC(=O)OC(C)(C)C ULTNYBQRRHZVIH-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MCZDHTKJGDCTAE-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC MCZDHTKJGDCTAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DASUJKKKKGHFBF-UHFFFAOYSA-L thallium(i) carbonate Chemical compound [Tl+].[Tl+].[O-]C([O-])=O DASUJKKKKGHFBF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RWXZKKKYLRFREK-UHFFFAOYSA-N thiadiazepane Chemical compound C1CCSNNC1 RWXZKKKYLRFREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXVYJQULAWJPSR-UHFFFAOYSA-N thiadiazepine Chemical compound S1C=CC=CN=N1 BXVYJQULAWJPSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical compound S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWCVYQRPINPYQJ-UHFFFAOYSA-N thiepane Chemical compound C1CCCSCC1 JWCVYQRPINPYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003448 thoracic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 206010048627 thoracic outlet syndrome Diseases 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000003076 trochlear nerve Anatomy 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 230000003156 vasculitic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES
[0001][0001]
Настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I):The present invention relates to a compound represented by the general formula (I):
[0002][0002]
[Формула 1][Formula 1]
[0003][0003]
(где все символы имеют такое же значение, как описано ниже) или его соли (где соединение или его соль в дальнейшем в этом документе иногда называются «соединением настоящего изобретения»).(wherein all symbols have the same meaning as described below) or a salt thereof (wherein the compound or a salt thereof is sometimes referred to hereinafter as a “compound of the present invention”).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE ART
[0004][0004]
Нервные системы грубо подразделяются на центральные нервные системы и периферические нервные системы. В частности, периферические нервные системы обеспечивают связь головного и спинного мозга с периферическими областями тела и, следовательно, участвуют в нейротрансмиссии. Периферические нервные системы подразделяются на соматические нервные системы (цереброспинальные нервные системы) и автономные нервные системы. Соматические нервные системы подразделяются на черепные нервы и спинномозговые нервы. С точки зрения функций соматические нервные системы классифицируются следующим образом: волокна, которые передают нервный сигнал (возбуждение), генерируемый сенсорным рецептором, к центральным нервам, подразделяются на афферентные или сенсорные нервные волокна, тогда как волокна, передающие нервный сигнал, направленный от головного и спинного мозга к эффекторным органам, таким как мышцы и железы, подразделяются на эфферентные или двигательные нервные волокна. Черепные нервы представляют собой периферические нервы, которые отходят от головного мозга, и их известно 12 пар. Среди черепных нервов некоторые состоят из сенсорных нервных волокон; некоторые состоят из двигательных нервных волокон; и некоторые состоят из смешанных нервных волокон. Нервные пары с первой по двенадцатую называются обонятельный нерв, зрительный нерв, глазодвигательный нерв, трохлеарный нерв, тройничный нерв, отводящий нерв, лицевой нерв, слуховой нерв, языкоглоточный нерв, блуждающий нерв, добавочный нерв и подъязычный нерв, соответственно. Среди этих нервов, обонятельный нерв, зрительный нерв, тройничный нерв, лицевой нерв, слуховой нерв, языкоглоточный нерв и блуждающий нерв известны как нервы, состоящие из сенсорных или смешанных нервных волокон. Спинномозговые нервы представляют собой периферические нервы, которые отходят от спинного мозга, и из них известна 31 соответствующая пара, в том числе 8 пар шейных нервов, 12 пар грудных нервов, 5 пар поясничных нервов, 5 пар крестцовых нервов и одна пара копчиковых нервов. Все спинномозговые нервы состоят из смешанных нервных волокон, каждое из которых содержит сенсорное волокно (дорсальный корешок), которое проходит в направлении кожи или тому подобное, и моторное волокно (вентральный корешок), которое проходит в направлении скелетной мышцы.Nervous systems are roughly divided into central nervous systems and peripheral nervous systems. In particular, the peripheral nervous systems provide communication between the brain and spinal cord and peripheral areas of the body and are therefore involved in neurotransmission. The peripheral nervous systems are divided into somatic nervous systems (cerebrospinal nervous systems) and autonomic nervous systems. The somatic nervous systems are divided into cranial nerves and spinal nerves. In terms of function, the somatic nervous systems are classified as follows: the fibers that transmit the nerve signal (excitation) generated by the sensory receptor to the central nerves are divided into afferent or sensory nerve fibers, while the fibers that transmit the nerve signal directed from the brain and spinal brain to effector organs such as muscles and glands, are divided into efferent or motor nerve fibers. Cranial nerves are peripheral nerves that arise from the brain, and there are 12 known pairs of them. Among the cranial nerves, some are composed of sensory nerve fibers; some are composed of motor nerve fibers; and some are composed of mixed nerve fibers. The first to twelfth nerve pairs are called the olfactory nerve, optic nerve, oculomotor nerve, trochlear nerve, trigeminal nerve, abducens nerve, facial nerve, auditory nerve, glossopharyngeal nerve, vagus nerve, accessory nerve and hypoglossal nerve, respectively. Among these nerves, the olfactory nerve, optic nerve, trigeminal nerve, facial nerve, auditory nerve, glossopharyngeal nerve and vagus nerve are known as nerves consisting of sensory or mixed nerve fibers. Spinal nerves are peripheral nerves that arise from the spinal cord, and of these, there are 31 known corresponding pairs, including 8 pairs of cervical nerves, 12 pairs of thoracic nerves, 5 pairs of lumbar nerves, 5 pairs of sacral nerves, and one pair of coccygeal nerves. All spinal nerves are composed of mixed nerve fibers, each containing a sensory fiber (dorsal root) that runs toward the skin or the like, and a motor fiber (ventral root) that runs toward the skeletal muscle.
[0005][0005]
Сенсорные нервные волокна, т.е. сенсорные нервы, берут на себя функцию точной передачи стимулов, таких как свет, звук, температура и прикосновение, воспринимаемых сенсорным рецептором, таким как оптический орган, орган слуха, орган обоняния, орган вкуса и кожа, к центральной нервной системе. Нервный сигнал, передаваемый в центральную нервную систему, в конечном счете передается в каждую сенсорную область коры головного мозга, такую как зрительная область, слуховая область и тому подобное, и, в результате, ощущение обычно распознается. Однако в этих сенсорных нервах аксоны, миелиновые оболочки, шванновские клетки или тому подобное могут быть повреждены вирусной инфекцией, опухолью, раком, диабетом, ишемией, травмой, сжатием, лекарством, лучевой терапией или тому подобным, иногда вызывая различные нейропатии, включая гибель клеток и демиелинизацию. В результате не происходит правильной нейротрансмиссии в сенсорном нерве, который подвергается нарушению, что приводит к развитию заболевания, как например, потеря слуха и нейропатическая боль. В дополнение к этим нарушениям также известна периферическая нейропатия, при которой различные периферические нервы, включая сенсорные нервы, повреждаются одновременно с конкретным сенсорным нервом в результате проявления заболевания, такого как метаболическое заболевание и аутоиммунное заболевание, травма, отравление лекарственными средствами или тому подобное. При этом заболевании может быть поврежден отдельный нерв, или два или более нерва, расположенных в различных областях, или большое число нервов может быть повреждено одновременно. Симптомы этого заболевания включают боль в периферической области, онемение, ощущение жжения, снижение проприоцепции суставов, снижение чувствительности к вибрации, боль (включая нейропатическую боль), аномальные ощущения, холод, прилив жара и тому подобное, и, таким образом, являются очень сложными и разнообразными.Sensory nerve fibers, i.e. sensory nerves take on the function of accurately transmitting stimuli such as light, sound, temperature and touch perceived by sensory receptors such as the optical organ, hearing organ, olfactory organ, taste organ and skin to the central nervous system. The nerve signal transmitted to the central nervous system is ultimately transmitted to each sensory area of the cerebral cortex, such as the visual area, auditory area and the like, and as a result, the sensation is usually recognized. However, in these sensory nerves, axons, myelin sheaths, Schwann cells or the like can be damaged by viral infection, tumor, cancer, diabetes, ischemia, trauma, compression, drug, radiation therapy or the like, sometimes causing various neuropathies including cell death and demyelination. As a result, proper neurotransmission does not occur in the sensory nerve, which becomes compromised, leading to the development of diseases such as hearing loss and neuropathic pain. In addition to these disorders, peripheral neuropathy is also known in which various peripheral nerves, including sensory nerves, are damaged simultaneously with a particular sensory nerve as a result of the manifestation of a disease such as a metabolic disease and an autoimmune disease, trauma, drug poisoning or the like. In this condition, a single nerve may be damaged, two or more nerves in different areas may be damaged, or many nerves may be damaged at the same time. Symptoms of this disease include peripheral pain, numbness, burning sensation, decreased joint proprioception, decreased sensitivity to vibration, pain (including neuropathic pain), abnormal sensations, cold, hot flashes and the like, and are thus very complex and diverse.
[0006][0006]
Однако, поскольку упомянутые выше заболевания, связанные с периферическими нервами, не изучены с точки зрения механизмов их развития или же являются физическими повреждениями нервов, симптоматическая терапия с целью облегчения симптомов или тому подобное в основном проводится для медицинского лечения этих заболеваний. Известно очень мало химических веществ, которые с клинической точки зрения полезны в качестве способов воздействия непосредственно на поврежденные нервные системы.However, since the above-mentioned peripheral nerve diseases have not been studied in terms of the mechanisms of their development or are physical damage to the nerves, symptomatic therapy for symptomatic relief or the like is mainly carried out for the medical treatment of these diseases. There are very few known chemicals that are clinically useful as a means of targeting damaged nervous systems directly.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
ТЕХНИЧЕСКИЕ ЗАДАЧИTECHNICAL CHALLENGES
[0007][0007]
Настоящее изобретение решает задачу получения соединения, обладающего нейропротекторной и/или нейровосстанавливающей активностью.The present invention solves the problem of obtaining a compound having neuroprotective and/or neurorestorative activity.
РЕШЕНИЯ ЗАДАЧSOLUTIONS TO PROBLEMS
[0008][0008]
Авторы настоящего изобретения провели обширные и интенсивные исследования для решения задачи. В результате, было обнаружено, что соединение, представленное общей формулой (I), обладает сильной нейропротекторной и/или нейровосстанавливающей активностью. Это обнаружение привело к осуществлению настоящего изобретения.The inventors of the present invention have conducted extensive and intensive research to solve the problem. As a result, it was found that the compound represented by the general formula (I) has strong neuroprotective and/or neurorestorative activity. This discovery led to the implementation of the present invention.
Настоящее изобретение соответствует следующим пунктам:The present invention meets the following points:
[1] соединение, представленное общей формулой (I):[1] a compound represented by the general formula (I):
[0009][0009]
[Формула 2][Formula 2]
[0010][0010]
[где:[Where:
R1 представляет собой (1) -R11-COOR12, (2) -R13-CONR14R15, (3) -R17-CN, (4) -R18-CONHS(O)2-R19, (5) -R20-CycD, илиR 1 is (1) -R 11 -COOR 12 , (2) -R 13 -CONR 14 R 15 , (3) -R 17 -CN, (4) -R 18 -CONHS(O) 2 -R 19 , (5) -R 20 -CycD, or
[0011][0011]
[Формула 3][Formula 3]
[0012][0012]
(где: кольцо 1 представляет собой 3-6-членное азотсодержащее моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо; R101 представляет собой (1) атом галогена, (2) C1-4 алкильную группу или (3) C1-4 галогеналкильную группу, и n представляет собой целое число от 0 до 3, при этом, когда n равно 2 или более, множество R101 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга);(where: ring 1 is a 3-6 membered nitrogen containing monocyclic saturated heterocyclic ring; R 101 is (1) a halogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, or (3) a C1-4 haloalkyl group, and n is an integer from 0 to 3, wherein when n is 2 or more, the set R 101 may be the same or different from each other);
каждый из R11, R13, R16, R17, R18 и R20 независимо представляет собой (1) C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена, (2) C2-6 алкениленовую группу, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена, или (3) С2-6 алкиниленовую группу, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена, при этом, когда алкиленовая группа, алкениленовая группа или алкиниленовая группа представляет собой разветвленную цепь, две C1-2 алкильные группы, разветвленные от одного атома углерода, могут вместе образовывать C3-5 насыщенное карбоциклическое кольцо;each of R 11 , R 13 , R 16 , R 17 , R 18 and R 20 independently represents (1) a C1-6 alkylene group which may be substituted by 1-3 halogen atoms, (2) a C2-6 alkenylene group, which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms, or (3) a C2-6 alkynylene group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms, wherein when the alkylene group, alkenylene group or alkynylene group is a branched chain, two C1- 2 alkyl groups branched from one carbon atom can together form a C3-5 saturated carbocyclic ring;
каждый из R12, R14, R15 и R19 независимо представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкильную группу или (3) C1-4 галогеналкильную группу;each of R 12 , R 14 , R 15 and R 19 independently represents (1) a hydrogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, or (3) a C1-4 haloalkyl group;
CycD представляет собой триазол или тетразол;CycD is a triazole or tetrazole;
R2 представляет собой (1) атом галогена, (2) C1-4 алкильную группу или (3) C1-4 галогеналкильную группу, и p представляет целое число от 0 до 3, при этом, когда p равно 2 или более, множество R2 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;R 2 represents (1) a halogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, or (3) a C1-4 haloalkyl group, and p represents an integer from 0 to 3, wherein when p is 2 or more, the plurality of R 2 may be the same or different from each other;
X представляет собой (1) CH2 или (2) атом кислорода;X represents (1) CH 2 or (2) an oxygen atom;
L1 представляет собой (1) линейную C3-7 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-4 RL1a, (2) линейную C3-7 алкениленовую группу, которая может быть замещена 1-4 RL1a, (3) линейную C3-7 алкиниленовую группу, которая может быть замещена 1-4 RL1a, или (4) (линейную C1-3 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-2 RL1a)-O-(линейную C1-3 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-2 RL1a);L 1 represents (1) a linear C3-7 alkylene group which may be substituted by 1-4 R L1a , (2) a linear C3-7 alkenylene group which may be substituted by 1-4 R L1a , (3) a linear C3- 7 alkynylene group, which may be substituted by 1-4 R L1a , or (4) (linear C1-3 alkylene group, which may be substituted by 1-2 R L1a )-O-(linear C1-3 alkylene group, which may be substituted 1-2 R L1a );
RL1a представляет собой (1) атом галогена, (2) гидроксильную группу, (3) оксогруппу, или (4) C1-2 алкильную группу, при этом: когда присутствуют по меньшей мере два RL1a, множество RL1a могут быть одинаковыми или отличными друг от друга; и когда каждый из двух RL1a, связанных с одним атомом углерода, представляет собой C1-2 алкильную группу, C1-2 алкильная группа может образовывать C3-5 насыщенное карбоциклическое кольцо вместе с атомом углерода, к которому присоединена C1-2 алкильная группа;R L1a represents (1) a halogen atom, (2) a hydroxyl group, (3) an oxo group, or (4) a C1-2 alkyl group, wherein: when at least two R L1a are present, the plurality of R L1a may be the same or different from each other; and when each of the two R L1a bonded to one carbon atom is a C1-2 alkyl group, the C1-2 alkyl group may form a C3-5 saturated carbocyclic ring together with the carbon atom to which the C1-2 alkyl group is attached;
[0013][0013]
[Формула 4][Formula 4]
[0014][0014]
представляет собой одинарную связь, двойную связь или тройную связь;represents a single bond, double bond or triple bond;
R3 представляет собой (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильную группу, (4) C1-2 алкильную группу или (5) метилиденовую группу, и q представляет целое число от 0 до 2, при этом: когдаR 3 represents (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a hydroxyl group, (4) a C1-2 alkyl group, or (5) a methylidene group, and q represents an integer from 0 to 2, wherein: When
[0015][0015]
[Формула 5][Formula 5]
[0016][0016]
представляет собой одинарную связь, и q равно 2, множество R3 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга; и когда по меньшей мере один из R3 представляет собой метильную группу, метильная группа может образовывать циклопропан в сочетании с атомом углерода в соседнем L1;represents a single bond, and q is equal to 2, the set of R 3 may be the same or different from each other; and when at least one of R 3 is a methyl group, the methyl group can form cyclopropane in combination with a carbon atom in adjacent L 1 ;
CycA представляет собой (1) C5-10 моноциклическое или бициклическое карбоциклическое кольцо или (2) 5-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо;CycA is (1) a C5-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring or (2) a 5-10 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring;
R4 представляет собой (1) атом галогена, (2) гидроксильную группу, (3) C1-4 алкильную группу, (4) C1-4 галогеналкильную группу; (5) C1-4 алкоксигруппу; (6) C1-4 галогеналкоксигруппу, (7) цианогруппу или (8)-SO2-(C1-2 алкильную группу) и r представляет целое число от 0 до 6, при этом, когда r равно 2 или более, множество R4 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;R 4 represents (1) a halogen atom, (2) a hydroxyl group, (3) a C1-4 alkyl group, (4) a C1-4 haloalkyl group; (5) C1-4 alkoxy group; (6) a C1-4 haloalkoxy group, (7) a cyano group or (8)-SO 2 -(C1-2 alkyl group) and r is an integer from 0 to 6, wherein when r is 2 or more, the set R 4 may be the same or different from each other;
L2 представляет собой -R31-L3-R32-;L 2 represents -R 31 -L 3 -R 32 -;
L3 представляет собой (1) -NR201-S(O)-, (2) -NR202-S(O)2-, (3) -NR203-C(O)-, (4) -CR204(OH)-, (5) -NR205-, (6) -S(O)- или (7) -S(O)2-;L 3 is (1) -NR 201 -S(O)-, (2) -NR 202 -S(O) 2 -, (3) -NR 203 -C(O)-, (4) -CR 204 (OH)-, (5) -NR 205 -, (6) -S(O)- or (7) -S(O) 2 -;
каждый из R201, R202, R203, R204 и R205 независимо представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-4 алкильную группу или (3) C1-4 галогеналкильную группу, при этом алкильная группа или галогеналкильная группа может быть замещена (1) гидроксильной группой, (2) оксогруппой, (3) C3-6 моноциклическим карбоциклическим кольцом или (4) 3-6-членным моноциклическим гетероциклическим кольцом;each of R 201 , R 202 , R 203 , R 204 and R 205 independently represents (1) a hydrogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, or (3) a C1-4 haloalkyl group, wherein the alkyl group or haloalkyl group may be substituted with (1) a hydroxyl group, (2) an oxo group, (3) a C3-6 monocyclic carbocyclic ring, or (4) a 3-6 membered monocyclic heterocyclic ring;
каждый из R31 и R32 независимо представляет собой (1) связь или (2) C1-3-алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы и оксогруппы;each of R 31 and R 32 independently represents (1) a bond or (2) a C1-3 alkylene group which may be substituted by 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group and an oxo group;
CycB представляет собой (1) C5-10 моноциклическое или бициклическое карбоциклическое кольцо или (2) 5-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо; иCycB is (1) a C5-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring or (2) a 5-10 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring; And
R5 представляет собой (1) атом галогена, (2) C1-6 алкильную группу, (3) C2-6 алкенильную группу, (4) C2-6 алкинильную группу, (5) C1-6 галогеналкильную группу, (6) C2-6 галогеналкенильную группу, (7) C2-6 галогеналкинильную группу, (8) C1-6 алкоксигруппу или (9) C1-6 галогеналкоксигруппу, и t представляет целое число от 0 до 6, при этом, когда t равно 2 или более, множество R5 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга], или его соль;R 5 represents (1) a halogen atom, (2) a C1-6 alkyl group, (3) a C2-6 alkenyl group, (4) a C2-6 alkynyl group, (5) a C1-6 haloalkyl group, (6) C2 -6 haloalkenyl group, (7) C2-6 haloalkynyl group, (8) C1-6 alkoxy group or (9) C1-6 haloalkoxy group, and t represents an integer from 0 to 6, wherein when t is 2 or more, the plurality of R 5 may be the same or different from each other], or a salt thereof;
[2] соединение или его соль по п.[1], где в общей формуле (I), группа:[2] a compound or a salt thereof according to claim [1], where in the general formula (I), the group is:
[0017][0017]
[Формула 6][Formula 6]
[0018][0018]
представляет собой (1) =CH-(линейную C2-6 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-2 RL1a)-, (2) -(линейную C3-7 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-2 RL1a)-, или (3) -(линейную C1-3 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-2 RL1a)-O-(линейную C1-3 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-2 RL1a)-, (в (1)-(3) RL1a имеет то же значение, что и в п.[1]);is (1) =CH-(linear C2-6 alkylene group which may be substituted by 1-2 R L1a )-, (2) -(linear C3-7 alkylene group which may be substituted by 1-2 R L1a ) -, or (3) -(linear C1-3 alkylene group, which may be substituted by 1-2 R L1a )-O-(linear C1-3 alkylene group, which may be substituted by 1-2 R L1a )-, (in (1)-(3) R L1a has the same meaning as in paragraph [1]);
[3] соединение или его соль по п.[1] или п.[2], где R1 представляет собой -R11-COOR12;[3] a compound or a salt thereof according to claim [1] or item [2], where R 1 represents -R 11 -COOR 12 ;
[4] соединение или его соль по любому из п.п.[1]-[3], где L2 представляет собой (1) -NR202-S(O)2- или (2) -CR204(OH)-CH2-;[4] a compound or a salt thereof according to any one of claims [1]-[3], where L 2 represents (1) -NR 202 -S(O) 2 - or (2) -CR 204 (OH) -CH 2 -;
[5] соединение или его соль по любому из п.п.[1]-[4], где CycA представляет собой C5-6 моноциклическое карбоциклическое кольцо;[5] a compound or a salt thereof according to any one of claims [1]-[4], where CycA is a C5-6 monocyclic carbocyclic ring;
[6] соединение или его соль по любому из п.п.[1]-[5], где CycВ представляет собой C5-6 моноциклическое карбоциклическое кольцо;[6] a compound or a salt thereof according to any one of claims [1]-[5], where CycB represents a C5-6 monocyclic carbocyclic ring;
[7] соединение или его соль по любому из п.п.[1]-[6], где общая формула (I) представляет собой общую формулу (I-1):[7] a compound or a salt thereof according to any one of claims [1] to [6], wherein the general formula (I) is the general formula (I-1):
[0019][0019]
[Формула 7][Formula 7]
[0020][0020]
[где: R11-1 представляет собой C2-4 алкиленовую группу; L1-1 представляет собой линейную C3-4 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-2 RL1a; каждый из CycA1 и CycB1 независимо представляет собой C5-6 моноциклическое карбоциклическое кольцо; L2-1 представляет собой (1) -NH-S(O)2- или (2) -CH(OH)-CH2-; и другие символы имеют такое же значение, как указано в п.[1]];[where: R 11-1 represents a C2-4 alkylene group; L 1-1 represents a linear C3-4 alkylene group which may be substituted by 1-2 R L1a ; CycA 1 and CycB 1 are each independently a C5-6 monocyclic carbocyclic ring; L 2-1 is (1) -NH-S(O) 2 - or (2) -CH(OH)-CH 2 -; and other symbols have the same meaning as specified in paragraph [1]];
[8] соединение или его соль по любому из п.п.[1]-[7], где Х представляет собой атом кислорода;[8] a compound or a salt thereof according to any one of claims [1]-[7], where X represents an oxygen atom;
[9] соединение или его соль по п.[1], где соединение или его соль представляет собой[9] a compound or a salt thereof according to claim [1], wherein the compound or a salt thereof is
(1) 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановую кислоту,(1) 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid,
(2) 3-[2-[(3S)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипентокси]фенил]пропановую кислоту,(2) 3-[2-[(3S)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypentoxy]phenyl]propanoic acid,
(3) 3-[2-[(3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипентокси]фенил]пропановую кислоту,(3) 3-[2-[(3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypentoxy]phenyl]propanoic acid,
(4) 3-[2-[(E,3R)-5-[4-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановую кислоту,(4) 3-[2-[(E,3R)-5-[4-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid,
(5) 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(циклопентилсульфониламино)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановую кислоту,(5) 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(cyclopentylsulfonylamino)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid,
(6) 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)-2-метилфенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановую кислоту,(6) 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)-2-methylphenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid,
(7) 4-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]бутановую кислоту,(7) 4-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]butanoic acid,
(8) 3-[2-[(E)-4-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-2-гидроксибут-3-енокси]фенил]пропановую кислоту,(8) 3-[2-[(E)-4-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-2-hydroxybut-3-enoxy]phenyl]propanoic acid,
(9) (R)-3-[2-[(E)-6-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-4-гидроксигекс-5-енил]фенил]пропановую кислоту,(9) (R)-3-[2-[(E)-6-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-4-hydroxyhex-5-enyl]phenyl]propanoic acid,
(10) (S)-3-[2-[(E)-6-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-4-гидроксигекс-5-енил]фенил]пропановую кислоту,(10) (S)-3-[2-[(E)-6-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-4-hydroxyhex-5-enyl]phenyl]propanoic acid,
(11) 3-[2-[(E)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановую кислоту,(11) 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid,
(12) 3-[2-[5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]пентокси]фенил]пропановую кислоту,(12) 3-[2-[5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]pentoxy]phenyl]propanoic acid,
(13) 3-[2-[(3S)-3-гидрокси-5-[3-[(1R)-1-гидрокси-2-фенилэтил]фенил]пентокси]фенил]пропановую кислоту,(13) 3-[2-[(3S)-3-hydroxy-5-[3-[(1R)-1-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]pentoxy]phenyl]propanoic acid,
(14) 3-[2-[(3S)-3-гидрокси-5-[3-[(1S)-1-гидрокси-2-фенилэтил]фенил]пентокси]фенил]пропановую кислоту,(14) 3-[2-[(3S)-3-hydroxy-5-[3-[(1S)-1-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]pentoxy]phenyl]propanoic acid,
(15) 3-[2-[2-[2-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]этокси]этокси]фенил]пропановую кислоту,(15) 3-[2-[2-[2-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]ethoxy]ethoxy]phenyl]propanoic acid,
(16) 3-[2-[6-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-4-оксогексил]фенил]пропановую кислоту, или(16) 3-[2-[6-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-4-oxohexyl]phenyl]propanoic acid, or
(17) 3-[2-[5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3,3-дифторпентокси]фенил]пропановую кислоту, или(17) 3-[2-[5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3,3-difluoropentoxy]phenyl]propanoic acid, or
их соль;their salt;
[10] фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное общей формулой (I), или его соль по п.1;[10] a pharmaceutical composition containing a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof according to claim 1;
[11] средство для стимулирования дифференцировки шванновских клеток, содержащее соединение, представленное общей формулой (I), или его соль по п.[1];[11] an agent for promoting Schwann cell differentiation, containing the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof according to claim [1];
[12] профилактическое и/или терапевтическое средство от нейропатии, содержащее соединение, представленное общей формулой (I), или его соль по п.[1];[12] a preventive and/or therapeutic agent for neuropathy containing a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof according to claim [1];
[13] средство по п.[12], где нейропатия представляет собой периферическую нейропатию;[13] the agent according to claim [12], wherein the neuropathy is peripheral neuropathy;
[14] средство по п.[13], где периферическая нейропатия представляет собой хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию, синдром Гийена-Барре, узелковый периартериит, аллергический васкулит, диабетическую периферическую нейропатию, компрессионную нейропатию, периферическую нейропатию, связанную с введением химиотерапевтического препарата, или периферическую нейропатию, связанную с болезнью Шарко-Мари-Тута;[14] the agent according to claim [13], wherein the peripheral neuropathy is chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, Guillain-Barré syndrome, periarteritis nodosa, allergic vasculitis, diabetic peripheral neuropathy, compressive neuropathy, chemotherapy drug-associated peripheral neuropathy, or peripheral neuropathy associated with Charcot-Marie-Tooth disease;
[15] способ профилактики и/или лечения нейропатии, включающий введение эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I), или его соли по п.[1] млекопитающему;[15] a method for the prevention and/or treatment of neuropathy, comprising administering an effective amount of a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof according to claim [1] mammal;
[16] соединение, представленное общей формулой (I), или его соль по п.[1], которое используется для предотвращения и/или лечения нейропатии;[16] a compound represented by the general formula (I), or a salt thereof according to claim [1], which is used for the prevention and/or treatment of neuropathy;
[17] применение соединения, представленного общей формулой (I), или его соли по п.[1] для получения профилактического и/или терапевтического средства от нейропатии;[17] use of a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof according to claim [1] to obtain a prophylactic and/or therapeutic agent for neuropathy;
[18] фармацевтическая композиция для защиты и/или восстановления нерва, которая содержит соединение, представленное общей формулой (I), или его соль по п.[1];[18] a pharmaceutical composition for protecting and/or restoring a nerve, which contains a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof according to claim [1];
[19] фармацевтическая композиция по п.[18], где защита и/или восстановление нерва представляет собой защиту и/или восстановление нерва через глиальную клетку (например, микроглию, астроцит, олигодендроцит, эпендимоцит, шванновскую клетку, сателлитную клетку);[19] the pharmaceutical composition according to claim [18], wherein protecting and/or restoring the nerve is protecting and/or restoring the nerve through a glial cell (eg, microglia, astrocyte, oligodendrocyte, ependymocyte, Schwann cell, satellite cell);
[20] фармацевтическая композиция по п.[19], где защита и/или восстановление нерва через глиальную клетку представляет собой защиту и/или восстановление нерва за счет стимулирования миелинизации шванновской клетки; или тому подобное.[20] the pharmaceutical composition according to claim [19], wherein the protection and/or repair of the nerve through the glial cell is the protection and/or repair of the nerve by stimulating myelination of the Schwann cell; or the like.
ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯUSEFUL EFFECTS OF THE INVENTION
[0021][0021]
Соединение настоящего изобретения обладает сильной нейропротекторной и/или нейровосстанавливающей активностью и поэтому может использоваться для лечения нейропатии, такой как периферическая нейропатия.The compound of the present invention has potent neuroprotective and/or neurorestorative activity and therefore can be used for the treatment of neuropathy such as peripheral neuropathy.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
[0022][0022]
На фиг.1 показаны ноцицептивные пороги в стрептозотоциновых моделях, которые были получены, когда каждое из соединений примеров 11, 36, 37 и 84 вводили в дозе 0,3 мг/кг (по вертикальной оси представлен ноцицептивный порог, а по горизонтальной оси представлено количество дней, прошедшее после введения стрептозотоцина).Figure 1 shows nociceptive thresholds in streptozotocin models that were obtained when compounds of Examples 11, 36, 37 and 84 were each administered at a dose of 0.3 mg/kg (the vertical axis represents the nociceptive threshold and the horizontal axis represents the amount days elapsed after the administration of streptozotocin).
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯDESCRIPTION OF IMPLEMENTATION OPTIONS
[0023][0023]
Далее настоящее изобретение будет описано подробно.Next, the present invention will be described in detail.
[0024][0024]
Термин «3-6-членное азотсодержащее моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо», используемый в данном описании, относится к моноциклическому насыщенному гетероциклическому кольцу, содержащему по меньшей мере один атом азота, и его примеры включают азиридин, азетидин, пирролидин, имидазолидин, триазолидин, тетразолидин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, пергидропиримидин, пергидропиридазин, тетрагидрооксазол (оксазолидин), тетрагидроизоксазол (изооксазолидин), тетрагидротиазол (тиазолидин), тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), тетрагидрофуразан, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), тетрагидрооксазин, тетрагидрооксадиазин, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), тетрагидротиазин, тетрагидротиадиазин, морфолин и тиоморфолин.The term "3-6 membered nitrogen-containing monocyclic saturated heterocyclic ring" as used herein refers to a monocyclic saturated heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom, and examples thereof include aziridine, azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, triazolidine, tetrazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, perhydropyrimidine, perhydropyridazine, tetrahydrooxazole (oxazolidine), tetrahydroisoxazole (isooxazolidine), tetrahydrothiazole (thiazolidine), tetrahydroisothiazole (isothiazolidine), tetrahydrofurazan, tetrahydrooxadiazole (oxadiazolidine), tetrahydrooxazine, azine, tetrahydrothiadiazole (thiadiazolidine), tetrahydrothiazine, tetrahydrothiadiazine, morpholine and thiomorpholine.
[0025][0025]
Термин «атом галогена», используемый в данном описании, относится к фтору, хлору, брому, йоду или тому подобное.The term “halogen atom” as used herein refers to fluorine, chlorine, bromine, iodine or the like.
[0026][0026]
Термин «C1-4 алкильная группа», используемый в данном описании, включает линейную или разветвленную C1-4 алкильную группу, и ее примеры включают метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.The term "C1-4 alkyl group" as used herein includes a linear or branched C1-4 alkyl group, and examples thereof include methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
[0027][0027]
Термин «C1-4 галогеналкильная группа», используемый в данном описании, относится к группе, имеющей такую структуру, что линейная или разветвленная C1-4 алкильная группа замещена по меньшей мере одним атомом галогена, и ее примеры включают фторметил, хлорметил, бромметил, йодметил, дифторметил, трифторметил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, пентaфторэтил, 1-фторпропил, 2-хлорпропил, 3-фторпропил, 3-хлорпропил, 4,4,4-трифторбутил и 4-бромбутил.The term “C1-4 haloalkyl group” as used herein refers to a group having such a structure that a linear or branched C1-4 alkyl group is substituted by at least one halogen atom, and examples thereof include fluoromethyl, chloromethyl, bromomethyl, iodomethyl , difluoromethyl, trifluoromethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, pentafluoroethyl, 1-fluoropropyl, 2-chloropropyl, 3-fluoropropyl, 3-chloropropyl, 4,4,4-trifluorobutyl and 4-bromobutyl.
[0028][0028]
Термин «C1-6 алкиленовая группа», используемый в данном описании, включает линейную или разветвленную C1-6 алкиленовую группу, и ее примеры включают метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексанилен и их изомеры.The term "C1-6 alkylene group" as used herein includes a linear or branched C1-6 alkylene group, and examples thereof include methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexanylene and isomers thereof.
[0029][0029]
Термин «C2-6 алкениленовая группа», используемый в данном описании, включает линейную или разветвленную C2-6 алкениленовую группу, и ее примеры включают этенилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен и их изомеры.The term “C2-6 alkenylene group” as used herein includes a linear or branched C2-6 alkenylene group, and examples thereof include ethenylene, propenylene, butenylene, pentenylene, hexenylene and isomers thereof.
[0030][0030]
Термин «C2-6 алкиниленовая группа», используемый в данном описании, включает линейный или разветвленный C2-6 алкинилен, и ее примеры включают этинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен, гексинилен и их изомеры.The term “C2-6 alkynylene group” as used herein includes linear or branched C2-6 alkynylene, and examples thereof include ethynylene, propynylene, butynylene, pentynylene, hexynylene and isomers thereof.
[0031][0031]
Термин «линейная C3-7 алкиленовая группа», используемый в данном описании, включает, например, пропилен, бутилен, пентилен, гексанилен и гептанилен.The term "linear C3-7 alkylene group" as used herein includes, for example, propylene, butylene, pentylene, hexanylene and heptanylene.
[0032][0032]
Термин «линейная C3-7 алкениленовая группа», используемый в данном описании, включает, например, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен, гептенилен и их изомеры.The term "linear C3-7 alkenylene group" as used herein includes, for example, propenylene, butenylene, pentenylene, hexenylene, heptenylene, and isomers thereof.
[0033][0033]
Термин «линейная C3-7 алкиниленовая группа», используемый в данном описании, включает, например, пропинилен, бутинилен, пентинилен, гексинилен и их изомеры.The term “linear C3-7 alkynylene group” as used herein includes, for example, propynylene, butynylene, pentynylene, hexynylene, and isomers thereof.
[0034][0034]
Термин «C1-2 алкильная группа», используемый в данном описании, относится к метилу или этилу.The term "C1-2 alkyl group" as used herein refers to methyl or ethyl.
[0035][0035]
Термин «C3-5 насыщенное карбоциклическое кольцо», используемый в данном описании, включает, например, циклопропан, циклобутан и циклопентaн.The term "C3-5 saturated carbocyclic ring" as used herein includes, for example, cyclopropane, cyclobutane and cyclopentane.
[0036][0036]
Термин «C5-10 моноциклическое или бициклическое карбоциклическое кольцо», используемый в данном описании, включает, например, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктaн, циклононан, циклодекан, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, циклооктадиен, бензол, пентален, пергидропентален, азулен, пергидроазулен, инден, пергидроинден, индан, нафталин, дигидронафталин, тетрагидронафталин и пергидронафталин.The term "C5-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring" as used herein includes, for example, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, cyclooctadiene, benzene , pentalene, perhydropentalene, azulene, perhydroazulene, indene, perhydroindene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene and perhydronaphthalene.
[0037][0037]
Термин «5-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо», используемый в данном описании, относится к 5-10-членному моноциклическому или бициклическому гетероциклическому кольцу, содержащему гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома азота и атома серы, и ее примеры включают пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиопиран, тиепин, оксазол, изооксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, дитианафталин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензооксазол, бензотиазол, бензоимидазол, хромен, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизооксазол, тетрагидроизооксазол (изооксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, пергидроизобензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, бензооксатиан, дигидробензооксазин, дигидробензoтиазин, пиразинoморфолин, дигидробензооксазол, пергидробензооксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензоимидазол, пергидробензоимидазол, диоксолан, диоксан, дитиолан, дитиан, диоксаиндан, бензoдиоксан, хроман, бензoдитиолан и бензoдитиан.The term “5-10 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring” as used herein refers to a 5-10 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing a heteroatom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, and examples thereof include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepine, thiophene, thiopyran, tiepine, oxazole, isooxazole, thiazole, isothiazole, furazan, oxadiazole, oxazine, oxadiazine, oxazepine, oxadiazepine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, indole, isoindole, indolysine, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, dithianaphthalene, indazole, quinoline, isoquinoline, quinolysine, purine, phthalazine, naphthyridine, , quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzoxazole, benzothiazole, benzoimidazole, chromene, benzofurazan, benzothiadiazole, benzotriazole, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydropyrazine, zine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, dihydrodiazepine, tetrahydrodiazepine, perhydrodiazepine, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, dihydrooxepine, tetrahydrooxepine, hydroxepin, dihydrothiophene, tetrahydrothiophene, dihydrothiopyran, tetrahydrothiopyran, dihydrothiepine, tetrahydrothiepine, perhydrothiepine, dihydrooxazole, tetrahydrooxazole (oxazolidine), dihydroisooxazole, tetrahydroisooxazole (isooxazolidine), dihydrothiazole, tetrahydrothiazole (thiazolidine), dihydroisothiazole, tetrahydroisothiazole (isothiazolidine), dihydrofurazan, tetrahydrofurazan, dihydrooxadiazole, tetrahydrooxadiazole (oxadiazoles) din), dihydrooxazine, tetrahydroxazine, dihydrooxadiazine, tetrahydroxadiazine, dihydrooxazepine, tetrahydroxazepine , perhydrooxazepine, dihydrooxadiazepine, tetrahydrooxadiazepine, perhydrooxadiazepine, dihydrothiadiazole, tetrahydrothiadiazole (thiadiazolidine), dihydrothiazine, tetrahydrothiazine, dihydrothiadiazine, tetrahydrothiadiazine, dihydrothiazepine, tetrahydrothiazepine, zepin, dihydrothiadiazepine, tetrahydrothiadiazepine, perhydrothiadiazepine, morpholine, thiomorpholine, oxathian, indoline, isoindoline, dihydrobenzofuran, perhydrobenzofuran, dihydroisobenzofuran, perhydroisobenzofuran, dihydrobenzothiophene, perhydrobenzothiophene, dihydroisobenzothiophene, perhydroisobenzothiophene, dihydroindazole, perhydroindazole, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, perhydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, perhydroisoquinoline, , tetrahydrophthalazine, perhydrophthalazine, dihydronaphthyridine, tetrahydronaphthyridine, perhydronaphthyridine, dihydroquinoxaline, tetrahydroquinoxaline, perhydroquinoxaline, dihydroquinazoline, tetrahydroquinazoline, perhydroquinazoline, dihydrocinnoline, tetrahydrocinnoline, perhydrocinnoline, benzooxathiane, dihydrobenzooxazine, dihydrobenzothiazine, pyrazinomorpholine, dihydrobenzooxazole, perhydrobenzooxazole, dihydrobenzothiazole, perhydrobenzothiazole, dihydrobenzoimidazole, perhydrobenzoimidazole, dioxolane, san, dithiolane, dithian, dioxaindane, benzodioxane, chroman, benzodithiolane and benzodithiane.
[0038][0038]
Термин «C1-4 алкоксигруппа», используемый в данном описании, включает линейную или разветвленную C1-4 алкоксигруппу, и ее примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.The term “C1-4 alkoxy group” as used herein includes a linear or branched C1-4 alkoxy group, and examples thereof include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and t-butoxy.
[0039][0039]
Термин «C1-4 галогеналкоксигруппа», используемый в данном описании, включает группу, имеющую такую структуру, что линейная или разветвленная C1-4 алкоксигруппа замещена по меньшей мере одним атомом галогена, и ее примеры включают трифторметокси, трихлорметокси, хлорметокси, бромметокси, фторметокси, йодметокси, дифторметокси, дибромметокси, 2-хлорэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, 3-бромпропокси, 3-хлорпропокси, 2,3-дихлорпропокси, 1-фторбутокси, 4-фторбутокси и 1-хлорбутокси.The term "C1-4 haloalkoxy group" as used herein includes a group having such a structure that a linear or branched C1-4 alkoxy group is substituted by at least one halogen atom, and examples thereof include trifluoromethoxy, trichloromethoxy, chloromethoxy, bromomethoxy, fluoromethoxy, iodomethoxy, difluoromethoxy, dibromomethoxy, 2-chloroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, 3-bromopropoxy, 3-chloropropoxy, 2,3-dichloropropoxy, 1-fluorobutoxy, 4-fluorobutoxy and 1- chlorobutoxy.
[0040][0040]
Термин «C3-6 моноциклическое карбоциклическое кольцо», используемый в данном описании, включает, например, циклопропан, циклобутан, циклопентaн, циклогексан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен и бензол.The term "C3-6 monocyclic carbocyclic ring" as used herein includes, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene and benzene.
[0041][0041]
Термин «3-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо», используемый в данном описании, относится к 3-6-членному моноциклическому гетероциклическому кольцу, содержащему гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома азота и атома серы, и ее примеры включают пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, фуран, пиран, тиофен, тиопиран, оксазол, изооксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, азиридин, азетидин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, оксиран, оксетан, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, тииран, тиетан, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизооксазол, тетрагидроизоксазол (изооксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, диоксолан, диоксан, дитиолан и дитиан.The term "3-6 membered monocyclic heterocyclic ring" used in this specification refers to a 3-6 membered monocyclic heterocyclic ring containing a heteroatom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, and examples thereof include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, furan, pyran, thiophene, thiopyran, oxazole, isooxazole, thiazole, isothiazole, furazan, oxadiazole, oxazine, oxadiazine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, aziridine, azetidine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, hydropyridazine, oxirane, oxetane, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, thiirane, thietane, dihydrothiophene, tetrahydrothiophene, dihydrothiopyran, tetrahydrothiopyran, dihydrooxazole, tetrahydrooxazole (oxazolidine), dihydroisooxazole, tetrahydroisoxazole (isooxazolidine), dihydrothiazole, tetrahydrothiazole (dihydroisothiazole), tetrahydroisothiazole (isothiazolidine), dihydrofurazan, tetrahydrofurazan, dihydrooxadiazole, tetrahydrooxadiazole (oxadiazolidine), dihydrooxazine, tetrahydrooxazine, dihydrooxadiazine, tetrahydrooxadiazine, dihydrothiadiazole, tetrahydrothiadiazole (thiadiazolidine), dihydrothiazine, tetrahydrothiazine, dihydrothiadiazine, tetrahydrothiadiazine, morpholine, oxathiane, dioxolane, dioxane, dithiolane and dithiane.
[0042][0042]
Термин «5-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо», используемый в данном описании, относится к 5-6-членному моноциклическому гетероциклическому кольцу, содержащему гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома азота и атома серы, и ее примеры включают пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, фуран, пиран, тиофен, тиопиран, оксазол, изооксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизооксазол, тетрагидроизоксазол (изооксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, диоксолан, диоксан, дитиолан и дитиан.The term "5-6 membered monocyclic heterocyclic ring" used in this specification refers to a 5-6 membered monocyclic heterocyclic ring containing a heteroatom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, and examples thereof include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, furan, pyran, thiophene, thiopyran, oxazole, isooxazole, thiazole, isothiazole, furazan, oxadiazole, oxazine, oxadiazine, thiadiazole, thiazine, thiadiazine, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, triazoline, triazolidine, tetrazoline, tetrazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydropyrazine, tetrahydropyrazine, piperazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, perhydropyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, perhydropyridazine, ran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, dihydrothiophene, tetrahydrothiophene, dihydrothiopyran, tetrahydrothiopyran, dihydrooxazole, tetrahydrooxazole (oxazolidine), dihydroisooxazole, tetrahydroisoxazole (isooxazolidine), dihydrothiazole, tetrahydrothiazole (thiazolidine), dihydroisothiazole, tetrahydroisothiazole (isothiazolidine), dihydrofurazan, tetrahydrofurazan, , tetrahydroxadiazole (oxadiazolidine), dihydrooxazine, tetrahydroxazine, dihydrooxadiazine, tetrahydroxadiazine , dihydrothiadiazole, tetrahydrothiadiazole (thiadiazolidine), dihydrothiazine, tetrahydrothiazine, dihydrothiadiazine, tetrahydrothiadiazine, morpholine, thiomorpholine, oxathiane, dioxolane, dioxane, dithiolane and dithiane.
[0043][0043]
Термин «5-6-членное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо», используемый в данном описании, относится к 5-6-членному моноциклическому ароматическому гетероциклическому кольцу, содержащему гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома азота и атома серы, и ее примеры включают пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, фуран, тиофен, оксазол, изооксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол и тиадиазол.The term "5-6 membered monocyclic aromatic heterocyclic ring" used in this specification refers to a 5-6 membered monocyclic aromatic heterocyclic ring containing a heteroatom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, and examples thereof include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, furan, thiophene, oxazole, isooxazole, thiazole, isothiazole, furazan, oxadiazole and thiadiazole.
[0044][0044]
Термин «C1-3 алкиленовая группа», используемый в данном описании, включает линейную или разветвленную C1-3 алкиленовую группу, и ее примеры включают метилен, этилен, пропилен и их изомеры.The term "C1-3 alkylene group" as used herein includes a linear or branched C1-3 alkylene group, and examples thereof include methylene, ethylene, propylene and isomers thereof.
[0045][0045]
Термин «C1-6 алкильная группа», используемый в данном документе, включает линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу, и ее примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и их изомеры.The term "C1-6 alkyl group" as used herein includes a linear or branched C1-6 alkyl group, and examples thereof include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert- butyl, pentyl, hexyl and their isomers.
[0046][0046]
Термин «C2-6 алкенильная группа», используемый в данном описании, включает линейную или разветвленную C2-6 алкенильную группу, и ее примеры включают этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и их изомеры.The term “C2-6 alkenyl group” as used herein includes a linear or branched C2-6 alkenyl group, and examples thereof include ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl and isomers thereof.
[0047][0047]
Термин «C2-6 алкинильная группа», используемый в данном описании, относится к линейной или разветвленной C2-6 алкинильной группе, и ее примеры включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и их изомеры.The term “C2-6 alkynyl group” as used herein refers to a linear or branched C2-6 alkynyl group, and examples thereof include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, and isomers thereof.
[0048][0048]
Термин «C1-6 галогеналкильная группа», используемый в данном описании, относится к группе, имеющей такую структуру, что линейная или разветвленная C1-6 алкильная группа замещена по меньшей мере одним атомом галогена, и ее примеры включают фторметил, хлорметил, бромметил, йодметил, дифторметил, трифторметил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, пентaфторэтил, 1-фторпропил, 2-хлорпропил, 3-фторпропил, 3-хлорпропил, 4,4,4-трифторбутил, 4-бромбутил, 1-фторпентaн и 2-хлоргексан.The term "C1-6 haloalkyl group" as used herein refers to a group having such a structure that the linear or branched C1-6 alkyl group is substituted by at least one halogen atom, and examples thereof include fluoromethyl, chloromethyl, bromomethyl, iodomethyl , difluoromethyl, trifluoromethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, pentafluoroethyl, 1-fluoropropyl, 2-chloropropyl, 3-fluoropropyl, 3-chloropropyl, 4,4,4-trifluorobutyl, 4-bromobutyl, 1-fluoropentane and 2-chlorohexane.
[0049][0049]
Термин «C2-6 галогеналкенильная группа», используемый в данном описании, относится к группе, имеющей такую структуру, что линейная или разветвленная C2-6 алкенильная группа замещена по меньшей мере одним атомом галогена, и ее примеры включают 1-фторэтенил, 2-фторэтенил, 2-хлорэтенил, пентaфторэтенил, 1-фторпропенил, 2-хлорпропенил, 3-фторпропенил, 3-хлорпропенил, 4,4,4-трифторбутенил, 4-бромбутенил, 1-фторпентенил и 2-хлоргексенил.The term “C2-6 haloalkenyl group” as used herein refers to a group having such a structure that a linear or branched C2-6 alkenyl group is substituted with at least one halogen atom, and examples thereof include 1-fluoroethenyl, 2-fluoroethenyl , 2-chloroethenyl, pentafluoroethenyl, 1-fluoropropenyl, 2-chloropropenyl, 3-fluoropropenyl, 3-chloropropenyl, 4,4,4-trifluorobutenyl, 4-bromobutenyl, 1-fluoropentenyl and 2-chlorohexenyl.
[0050][0050]
Термин «C2-6 галогеналкинильная группа», используемый в данном описании, относится к группе, имеющей такую структуру, что линейная или разветвленная C2-6 алкинильная группа замещена по меньшей мере одним атомом галогена, и ее примеры включают 1-фторэтинил, 2-фторэтинил, 2-хлорэтинил, пентaфторэтинил, 1-фторпропинил, 2-хлорпропинил, 3-фторпропинил, 3-хлорпропинил, 4,4,4-трифторбутинил, 4-бромбутинил, 1-фторпентинил и 2-хлоргексинил.The term “C2-6 haloalkynyl group” as used herein refers to a group having such a structure that a linear or branched C2-6 alkynyl group is substituted by at least one halogen atom, and examples thereof include 1-fluoroethynyl, 2-fluoroethynyl , 2-chloroethynyl, pentafluoroethynyl, 1-fluoropropynyl, 2-chloropropynyl, 3-fluoropropynyl, 3-chloropropynyl, 4,4,4-trifluorobutynyl, 4-bromobutynyl, 1-fluoropentinyl and 2-chlorhexynyl.
[0051][0051]
Термин «C1-6 алкоксигруппа», используемый в данном описании, включает линейную или разветвленную C1-6 алкоксигруппу, и ее примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, н-пентокси, изопентокси, нeoпентокси, н-гексилокси и изогексилокси.The term "C1-6 alkoxy group" as used herein includes a linear or branched C1-6 alkoxy group, and examples thereof include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy, n-pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, n-hexyloxy and isohexyloxy.
[0052][0052]
Термин «C1-6 галогеналкоксигруппа», используемый в данном описании, относится к группе, имеющей такую структуру, что линейная или разветвленная C1-6 алкоксигруппа замещена по меньшей мере одним атомом галогена, и ее примеры включают трифторметокси, трихлорметокси, хлорметокси, бромметокси, фторметокси, йодметокси, дифторметокси, дибромметокси, 2-хлорэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, 3-бромпропокси, 3-хлорпропокси, 2,3-дихлорпропокси, 1-фторбутокси, 4-фторбутокси, 1-хлорбутокси, 2-фторпентокси и 3-хлоргексилокси.The term “C1-6 haloalkoxy group” as used herein refers to a group having such a structure that the linear or branched C1-6 alkoxy group is replaced by at least one halogen atom, and examples thereof include trifluoromethoxy, trichloromethoxy, chloromethoxy, bromomethoxy, fluoromethoxy , iodomethoxy, difluoromethoxy, dibromomethoxy, 2-chloroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, 3-bromopropoxy, 3-chloropropoxy, 2,3-dichloropropoxy, 1-fluorobutoxy, 4-fluorobutoxy, 1 -chlorobutoxy, 2-fluoropentoxy and 3-chlorohexyloxy.
[0053][0053]
Термин «линейная C2-6 алкиленовая группа», используемый в данном описании, включает, например, этилен, пропилен, бутилен, пентилен и гексанилен.The term "linear C2-6 alkylene group" as used herein includes, for example, ethylene, propylene, butylene, pentylene and hexanylene.
[0054][0054]
Термин «линейная C3-7 алкиленовая группа», используемый в данном описании, включает, например, пропилен, бутилен, пентилен, гексанилен и гептанилен.The term "linear C3-7 alkylene group" as used herein includes, for example, propylene, butylene, pentylene, hexanylene and heptanylene.
[0055][0055]
Термин «линейная C1-3 алкиленовая группа», используемый в данном описании, включает, например, метилен, этилен и пропилен.The term "linear C1-3 alkylene group" as used herein includes, for example, methylene, ethylene and propylene.
[0056][0056]
Термин «C5-6 моноциклическое карбоциклическое кольцо», используемый в данном описании, включает, например, циклопентaн, циклогексан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен и бензол.The term "C5-6 monocyclic carbocyclic ring" as used herein includes, for example, cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene and benzene.
[0057][0057]
Термин «C2-4 алкиленовая группа», используемый в данном описании, включает линейную или разветвленную C2-4 алкиленовую группу, и ее примеры включают этилен, пропилен, бутилен и их изомеры.The term “C2-4 alkylene group” as used herein includes a linear or branched C2-4 alkylene group, and examples thereof include ethylene, propylene, butylene and isomers thereof.
[0058][0058]
Термин «C3-4 алкиленовая группа», используемый в данном описании, включает линейную или разветвленную C3-4 алкиленовую группу, и ее примеры включают пропилен, бутилен и их изомеры.The term “C3-4 alkylene group” as used herein includes a linear or branched C3-4 alkylene group, and examples thereof include propylene, butylene and isomers thereof.
[0059][0059]
В настоящем изобретении,In the present invention,
[0060][0060]
[Формула 8][Formula 8]
[0061][0061]
относится к одинарной, двойной или тройной связи. В случае, когда символ представляет двойную связь, двойная связь включает ее цис-форму и транс-форму.refers to a single, double or triple bond. In the case where the symbol represents a double bond, the double bond includes its cis form and its trans form.
[0062][0062]
В настоящем изобретении направление связи L3 не имеет ограничений. Например, в случае, когда L3 представляет собой -NR202-S(O)2-, L2 может быть -R31-NR202-S(O)2-R32 или -R31-S(O)2-NR202-R32.In the present invention, the direction of the L 3 bond is not limited. For example, in the case where L 3 is -NR 202 -S(O) 2 -, L 2 may be -R 31 -NR 202 -S(O) 2 -R 32 or -R 31 -S(O) 2 -NR 202 -R 32 .
[0063][0063]
В настоящем изобретении каждая из алкильных, алкенильных, алкинильных, алкиленовых, алкениленовых, алкиниленовых и алкоксигрупп включает как их линейную, так и разветвленную форму, если не указано иное.In the present invention, each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylene, alkenylene, alkynylene and alkoxy groups includes both their linear and branched forms, unless otherwise indicated.
[0064][0064]
В настоящем изобретении в случае, когда R3 представляет собой метилиденовую группу, это означает, что формула:In the present invention, in the case where R 3 represents a methylidene group, it means that the formula is:
[0065][0065]
[Формула 9][Formula 9]
[0066][0066]
[где все символы имеют такое же значение, как указано выше], которая является фрагментом структуры общей формулы (I), имеет структуру, показанную ниже:[where all symbols have the same meaning as above], which is a fragment of the structure of the general formula (I), has the structure shown below:
[0067][0067]
[Формула 10][Formula 10]
[0068][0068]
[0069][0069]
Соединение настоящего изобретения представляет собой соединение, представленное общей формулой (I), в которой число атомов, расположенных между CycA и бензольным кольцом, равно 5 или более, или его соль.The compound of the present invention is a compound represented by the general formula (I), in which the number of atoms located between CycA and the benzene ring is 5 or more, or a salt thereof.
[0070][0070]
[Формула 11][Formula 11]
[0071][0071]
В настоящем изобретении R1 представляет собой предпочтительно -R11-COOR12, более предпочтительно -R11-COOH. R11 предпочтительно представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена, более предпочтительно C2-4 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена.In the present invention, R 1 is preferably -R 11 -COOR 12 , more preferably -R 11 -COOH. R 11 preferably represents a C1-6 alkylene group which may be substituted by 1-3 halogen atoms, more preferably a C2-4 alkylene group which may be substituted by 1-3 halogen atoms.
[0072][0072]
В настоящем изобретении, в случае, когда R1 представляет группу:In the present invention, in the case where R 1 represents a group:
[0073][0073]
[Формула 12][Formula 12]
, ,
[0074][0074]
кольцо 1 представляет собой более предпочтительно 6-членное азотсодержащее моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, еще более предпочтительно - морфолин.ring 1 is more preferably a 6-membered nitrogen-containing monocyclic saturated heterocyclic ring, even more preferably a morpholine.
[0075][0075]
В настоящем изобретении R101 предпочтительно представляет собой атом водорода.In the present invention, R 101 preferably represents a hydrogen atom.
[0076][0076]
В настоящем изобретении каждый из R11, R13, R16, R17, R18 и R20 предпочтительно представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена, более предпочтительно C2-4 алкиленовую группу, которая может быть замещена. 1-3 атомами галогена.In the present invention, each of R 11 , R 13 , R 16 , R 17 , R 18 and R 20 preferably represents a C1-6 alkylene group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms, more preferably a C2-4 alkylene group which may be replaced. 1-3 halogen atoms.
[0077][0077]
В настоящем изобретении каждый из R12, R14, R15 и R19 предпочтительно представляет собой атом водорода.In the present invention, each of R 12 , R 14 , R 15 and R 19 preferably represents a hydrogen atom.
[0078][0078]
В настоящем изобретении R2 предпочтительно представляет собой атом галогена или C1-4 алкильную группу.In the present invention, R 2 preferably represents a halogen atom or a C1-4 alkyl group.
[0079][0079]
В настоящем изобретении X предпочтительно представляет собой атом кислорода.In the present invention, X preferably represents an oxygen atom.
[0080][0080]
В настоящем изобретении L1 предпочтительно представляет собой (1) линейную C3-7 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-4 RL1a, или (2) (линейную C1-3 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-2 RL1a)-O-(линейную C1-3 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-2 RL1a), более предпочтительно линейную C3-7 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-4 RL1a.In the present invention, L 1 is preferably (1) a linear C3-7 alkylene group which may be substituted by 1-4 R L1a , or (2) a (linear C1-3 alkylene group which may be substituted by 1-2 R L1a ) -O-(a linear C1-3 alkylene group which may be substituted by 1-2 R L1a ), more preferably a linear C3-7 alkylene group which may be substituted by 1-4 R L1a .
[0081][0081]
В настоящем изобретении,In the present invention,
[0082][0082]
[Формула 13][Formula 13]
[0083][0083]
предпочтительно представляет собой одинарную или двойную связь.preferably represents a single or double bond.
[0084][0084]
В настоящем изобретении,In the present invention,
[0085][0085]
[Формула 14][Formula 14]
[0086][0086]
представляет собойrepresents
предпочтительно (1) =CH-(линейную C2-6 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 RL1a)-, (2) -(линейную C3-7 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 RL1a)-, или (3) -(линейную C1-3 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-2 RL1a)-O-(линейную C1-3 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-2 RL1a)-, (в (1)-(3) RL1a имеет такое же значение, как указано выше),preferably (1) =CH-(linear C2-6 alkylene group which may be substituted by 1-3 R L1a )-, (2) -(linear C3-7 alkylene group which may be substituted by 1-3 R L1a )- , or (3) -(linear C1-3 alkylene group, which may be substituted by 1-2 R L1a )-O-(linear C1-3 alkylene group, which may be substituted by 1-2 R L1a )-, (in ( 1)-(3) R L1a has the same meaning as above),
более предпочтительно (1) =CH-(линейную C2-6 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 RL1a)- или (2) -(линейную C3-7 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 RL1a)- (в (1)-(2) RL1a имеет такое же значение, как указано выше),more preferably (1) =CH-(linear C2-6 alkylene group which may be substituted by 1-3 R L1a )- or (2) -(linear C3-7 alkylene group which may be substituted by 1-3 R L1a ) - (in (1)-(2) R L1a has the same meaning as above),
еще более предпочтительно (1) =CH-(линейную C3 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 RL1a)- или (2) -(линейную C4 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 RL1a)- (в (1)-(2) RL1a имеет такое же значение, как указано выше).even more preferably (1) =CH-(linear C3 alkylene group which may be substituted by 1-3 R L1a )- or (2) -(linear C4 alkylene group which may be substituted by 1-3 R L1a )- (in (1)-(2) R L1a has the same meaning as above).
[0087][0087]
В настоящем изобретении RL1a предпочтительно представляет собой гидроксильную группу, атом галогена или оксогруппу, более предпочтительно гидроксильную группу.In the present invention, R L1a is preferably a hydroxyl group, a halogen atom or an oxo group, more preferably a hydroxyl group.
[0088][0088]
В настоящем изобретении R3 предпочтительно представляет собой атом водорода.In the present invention, R 3 preferably represents a hydrogen atom.
[0089][0089]
В настоящем изобретении CycA предпочтительно представляет собой (1) C5-6-моноциклическое карбоциклическое кольцо или (2) 5-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо, еще более предпочтительно бензол или 5-6-членное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо.In the present invention, CycA is preferably (1) a C5-6 monocyclic carbocyclic ring or (2) a 5-10 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring, even more preferably a benzene or a 5-6 membered monocyclic aromatic heterocyclic ring.
[0090][0090]
В настоящем изобретении CycA предпочтительно представляет собой бензол, циклогексан, пиридин, тиазол, изоиндолин или тетрагидрохинолин, более предпочтительно бензол, изоиндолин или тетрагидрохинолин, еще более предпочтительно бензол.In the present invention, CycA is preferably benzene, cyclohexane, pyridine, thiazole, isoindoline or tetrahydroquinoline, more preferably benzene, isoindoline or tetrahydroquinoline, even more preferably benzene.
[0091][0091]
В настоящем изобретении R4 предпочтительно представляет собой атом галогена, C1-4 алкильную группу или C1-4 галогеналкильную группу, более предпочтительно атом галогена, метильную группу или тригалогенметильную группу.In the present invention, R 4 preferably represents a halogen atom, a C1-4 alkyl group or a C1-4 haloalkyl group, more preferably a halogen atom, a methyl group or a trihalomethyl group.
[0092][0092]
В настоящем изобретении L3 предпочтительно представляет собой -NR201-S(O)2- или -CR204(OH).In the present invention, L 3 is preferably -NR 201 -S(O) 2 - or -CR 204 (OH).
[0093][0093]
В настоящем изобретении L2 предпочтительно представляет собой -NR201-S(O)2- или -CR204(OH)-CH2-.In the present invention, L 2 is preferably -NR 201 -S(O) 2 - or -CR 204 (OH)-CH 2 -.
[0094][0094]
В настоящем изобретении каждый из R201, R202, R203, R204 и R205 предпочтительно представляет собой атом водорода, C1-4 алкильную группу, C1-4 алкильную группу, которая замещена гидроксильной группой, C1-4 алкильную группу, которая замещена C3-6 моноциклическим карбоциклическим кольцом или C1-4 алкильную группу, которая замещена 3-6-членным моноциклическим гетероциклическим кольцом, более предпочтительно - атом водорода. С1-4 алкильная группа, которая замещена С3-6 моноциклическим карбоциклическим кольцом, предпочтительно представляет собой С1-4 алкильную группу, которая замещена циклопропаном или бензолом, и С1-4 алкильная группа, которая замещена 3-6-членным моноциклическим гетероциклическим кольцом, предпочтительно представляет собой C1-4-алкильную группу, которая замещена оксетаном, тетрагидрофураном или тетрагидропираном.In the present invention, each of R201 , R202 , R203 , R204 and R205 preferably represents a hydrogen atom, a C1-4 alkyl group, a C1-4 alkyl group that is substituted with a hydroxyl group, a C1-4 alkyl group that is substituted A C3-6 monocyclic carbocyclic ring or a C1-4 alkyl group that is substituted with a 3-6 membered monocyclic heterocyclic ring, more preferably a hydrogen atom. A C1-4 alkyl group which is substituted with a C3-6 monocyclic carbocyclic ring is preferably a C1-4 alkyl group which is substituted with cyclopropane or benzene, and a C1-4 alkyl group which is substituted with a 3-6 membered monocyclic heterocyclic ring is preferably is a C1-4 alkyl group which is substituted with oxetane, tetrahydrofuran or tetrahydropyran.
[0095][0095]
В настоящем изобретении R31 предпочтительно представляет собой связь или C1-3 алкиленовую группу, более предпочтительно связь.In the present invention, R 31 is preferably a bond or a C1-3 alkylene group, more preferably a bond.
[0096][0096]
В настоящем изобретении R32 предпочтительно представляет собой связь или C1-3 алкиленовую группу, более предпочтительно C1-3 алкиленовую группу.In the present invention, R 32 preferably represents a bond or a C1-3 alkylene group, more preferably a C1-3 alkylene group.
[0097][0097]
В настоящем изобретении CycB предпочтительно представляет собой (1) C5-6 моноциклическое карбоциклическое кольцо или (2) 5-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, более предпочтительно бензол или 5-6-членное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо.In the present invention, CycB is preferably (1) a C5-6 monocyclic carbocyclic ring or (2) a 5-6 membered monocyclic heterocyclic ring, more preferably benzene or a 5-6 membered monocyclic aromatic heterocyclic ring.
[0098][0098]
В настоящем изобретении CycB предпочтительно представляет собой циклопентан, бензол, циклогексан, тиофен, пиридин или бензофуран, более предпочтительно бензол.In the present invention, CycB is preferably cyclopentane, benzene, cyclohexane, thiophene, pyridine or benzofuran, more preferably benzene.
[0099][0099]
В настоящем изобретении R5 предпочтительно представляет собой атом галогена, C1-4 алкильную группу, C1-4 галогеналкильную группу или C1-4 алкоксигруппу, более предпочтительно атом галогена, C 1-4 алкоксигруппу, тригалогенметильную группу или C1-4 алкоксигруппу.In the present invention , R5 preferably represents a halogen atom, a C1-4 alkyl group, a C1-4 haloalkyl group or a C1-4 alkoxy group, more preferably a halogen atom, a C1-4 alkoxy group, a trihalomethyl group or a C1-4 alkoxy group.
[0100][0100]
В настоящем изобретении каждое из r и t предпочтительно является целым числом от 0 до 3, более предпочтительно целым числом от 0 до 2.In the present invention, each of r and t is preferably an integer from 0 to 3, more preferably an integer from 0 to 2.
[0101][0101]
В настоящем изобретении структура группы:In the present invention, the group structure is:
[0102][0102]
[Формула 15][Formula 15]
[0103][0103]
[где все символы имеют такое же значение, как указано выше] которая является фрагментом структуры общей формулы (I), представляет собой предпочтительно[where all symbols have the same meaning as above] which is a fragment of the structure of the general formula (I), is preferably
[0104][0104]
[Формула 16][Formula 16]
[0105][0105]
более предпочтительноmore preferable
[0106][0106]
[Формула 17][Formula 17]
[0107][0107]
[0108][0108]
В настоящем изобретении структура формулы:In the present invention, the formula structure is:
[0109][0109]
[Формула 18][Formula 18]
[0110][0110]
[где все символы имеют такое же значение, как указано выше] которая является фрагментом структуры общей формулы (I), представляет собой предпочтительно[where all symbols have the same meaning as above] which is a fragment of the structure of the general formula (I), is preferably
[0111][0111]
[Формула 19][Formula 19]
[0112][0112]
[где все символы имеют такое же значение, как указано выше].[where all characters have the same meaning as above].
[0113][0113]
В настоящем изобретении структура формулы:In the present invention, the formula structure is:
[0114][0114]
[Формула 20][Formula 20]
[0115][0115]
[где все символы имеют такое же значение, как указано выше] которая является фрагментом структуры общей формулы (I), представляет собой предпочтительно[where all symbols have the same meaning as above] which is a fragment of the structure of the general formula (I), is preferably
[0116][0116]
[Формула 21][Formula 21]
[0117][0117]
[где все символы имеют такое же значение, как указано выше].[where all characters have the same meaning as above].
[0118][0118]
В настоящем изобретении одним вариантом осуществления общей формулы (I) является общая формула (I-i):In the present invention, one embodiment of the general formula (I) is the general formula (I-i):
[0119][0119]
[Формула 22][Formula 22]
[0120][0120]
[где L1-i представляет собой (1) линейную C2-4 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 RL1a, или (2) -O-(линейную C1-3 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-2 RL1a)-; и другие символы имеют такое же значение, как указано выше].[where L 1-i represents (1) a linear C2-4 alkylene group, which may be substituted with 1-3 R L1a , or (2) an -O-(linear C1-3 alkylene group, which may be substituted with 1-2 R L1a )-; and other symbols have the same meaning as above].
[0121][0121]
В настоящем изобретении одним вариантом осуществления общей формулы (I-i) является общая формула (I-ii):In the present invention, one embodiment of the general formula (I-i) is the general formula (I-ii):
[0122][0122]
[Формула 23][Formula 23]
[0123][0123]
[где L1-ii представляет собой линейную C2-4 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 RL1a; и другие символы имеют такое же значение, как указано выше];[where L 1-ii represents a linear C2-4 alkylene group which may be substituted by 1-3 R L1a ; and other characters have the same meaning as above];
общая формула (I-iii):general formula (I-iii):
[0124][0124]
[Формула 24][Formula 24]
[0125][0125]
[где L1-iii представляет собой (1) линейную C2-4 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 RL1a, или (2) -O-(линейную C1-3 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-2 RL1a)-; и другие символы имеют такое же значение, как указано выше]; или[where L 1-iii represents (1) a linear C2-4 alkylene group, which may be substituted by 1-3 R L1a , or (2) an -O-(linear C1-3 alkylene group, which may be substituted by 1-2 R L1a )-; and other characters have the same meaning as above]; or
общая формула (I-iv):general formula (I-iv):
[0126][0126]
[Формула 25][Formula 25]
[0127][0127]
[где L1-iv представляет собой линейную C2-4 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-3 RL1a; и другие символы имеют такое же значение, как указано выше].[where L 1-iv represents a linear C2-4 alkylene group which may be substituted by 1-3 R L1a ; and other symbols have the same meaning as above].
[0128][0128]
Одним из вариантов осуществления соединения, представленного общей формулой (I-i), (I-ii), (I-iii) или (I-iv), или его соли, является соединение, в котором:One embodiment of the compound represented by the general formula (I-i), (I-ii), (I-iii) or (I-iv), or a salt thereof, is a compound in which:
(1) R11 представляет собой C2-4 алкиленовую группу;(1) R 11 represents a C2-4 alkylene group;
(2) X представляет собой атом кислорода;(2) X represents an oxygen atom;
(3) RL1a представляет собой гидроксильную группу;(3) R L1a represents a hydroxyl group;
(4) CycA представляет собой (i) C5-6 моноциклическое карбоциклическое кольцо или 5-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо, (ii) бензол или 5-6-членное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, (iii) C5-6 моноциклическое карбоциклическое кольцо, или (iv) бензол, циклогексан, пиридин, тиазол, изоиндолин или тетрагидрохинолин;(4) CycA is (i) a C5-6 monocyclic carbocyclic ring or a 5-10 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring, (ii) a benzene or a 5-6 membered monocyclic aromatic heterocyclic ring, (iii) a C5-6 monocyclic carbocyclic ring ring, or (iv) benzene, cyclohexane, pyridine, thiazole, isoindoline or tetrahydroquinoline;
(5) CycB представляет собой (i) C5-6-моноциклическое карбоциклическое кольцо или 5-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, (ii) бензол или 5-6-членное моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, (iii) C5-6 моноциклическое карбоциклическое кольцо, или (iv) циклопентaн, бензол, циклогексан, тиофен, пиридин или бензофуран;(5) CycB is (i) a C5-6 monocyclic carbocyclic ring or a 5-6 membered monocyclic heterocyclic ring, (ii) a benzene or a 5-6 membered monocyclic aromatic heterocyclic ring, (iii) a C5-6 monocyclic carbocyclic ring , or (iv) cyclopentane, benzene, cyclohexane, thiophene, pyridine or benzofuran;
(6) L2 представляет собой -NR201-S(O)2- или -CR204(OH)-CH2-; или(6) L 2 is -NR 201 -S(O) 2 - or -CR 204 (OH)-CH 2 -; or
(7) символы, кроме R11, X, RL1a, CycA, CycB и L2, представляют указанные выше группы (например, группы, которые указаны выше как «предпочтительные», «более предпочтительные» или «еще более предпочтительные» группы); или(7) symbols other than R 11 , X, R L1a , CycA, CycB and L 2 represent the above groups (for example, groups that are indicated above as “preferred”, “more preferred” or “even more preferred” groups) ; or
(8) удовлетворяется комбинация двух или более пунктов (1)-(7),(8) a combination of two or more points (1)-(7) is satisfied,
или соль соединения.or salt of the compound.
В настоящем изобретении соединение, представленное общей формулой (I-i), (I-ii), (I-iii) или (I-iv), или его соль, предпочтительно представляет собой:In the present invention, the compound represented by the general formula (I-i), (I-ii), (I-iii) or (I-iv), or a salt thereof, is preferably:
(1) соединение, в котором X представляет собой атом кислорода, и L2 представляет собой -NR201-S(O)2- или -CR204(OH)-CH2-, или его соль;(1) a compound in which X represents an oxygen atom and L 2 represents -NR 201 -S(O) 2 - or -CR 204 (OH)-CH 2 -, or a salt thereof;
(2) соединение, в котором X представляет собой атом кислорода, L2 представляет собой -NR201-S(O)2- или -CR204(OH)-CH2-, и каждый из CycA и CycB представляет собой C5-6 моноциклическое карбоциклическое кольцо, или его соль;(2) a compound in which X is an oxygen atom, L 2 is -NR 201 -S(O) 2 - or -CR 204 (OH)-CH 2 -, and CycA and CycB are each C5-6 a monocyclic carbocyclic ring, or a salt thereof;
(3) соединение, в котором R11 представляет собой C2-4 алкиленовую группу, X представляет собой атом кислорода, L2 представляет собой -NR201-S(O)2- или -CR204(OH)-CH2-, и каждый из CycA и CycB представляет собой C5-6 моноциклическое карбоциклическое кольцо, или его соль; или(3) a compound in which R 11 represents a C2-4 alkylene group, X represents an oxygen atom, L 2 represents -NR 201 -S(O) 2 - or -CR 204 (OH)-CH 2 -, and CycA and CycB are each a C5-6 monocyclic carbocyclic ring, or a salt thereof; or
(4) соединение, в котором X представляет собой атом кислорода, RL1a представляет собой гидроксильную группу, L2 представляет собой -NR201-S(O)2- или -CR204(OH)-CH2-, и каждый из CycA и CycB представляет собой C5-6 моноциклическое карбоциклическое кольцо, или соль соединения.(4) a compound in which X represents an oxygen atom, R L1a represents a hydroxyl group, L 2 represents -NR 201 -S(O) 2 - or -CR 204 (OH)-CH 2 -, and each of CycA and CycB is a C5-6 monocyclic carbocyclic ring, or salt of the compound.
[0129][0129]
В настоящем изобретении другим вариантом осуществления общей формулы (I) является общая формула (I-1):In the present invention, another embodiment of the general formula (I) is the general formula (I-1):
[0130][0130]
[Формула 26][Formula 26]
[0131][0131]
[где все символы имеют такое же значение, как указано выше].[where all characters have the same meaning as above].
В настоящем изобретении общая формула (I-1) предпочтительно представляет собой общую формулу (I-1-A):In the present invention, the general formula (I-1) is preferably the general formula (I-1-A):
[0132][0132]
[Формула 27][Formula 27]
[0133][0133]
[где L1-2 представляет собой линейную C2-3 алкиленовую группу; и другие символы имеют такое же значение, как указано выше];[where L 1-2 represents a linear C2-3 alkylene group; and other characters have the same meaning as above];
общую формулу (I-1-B):general formula (I-1-B):
[0134][0134]
[Формула 28][Formula 28]
[0135][0135]
[где все символы имеют такое же значение, как указано выше];[where all characters have the same meaning as above];
общую формулу (I-1-C):general formula (I-1-C):
[0136][0136]
[Формула 29][Formula 29]
[0137][0137]
[где все символы имеют такое же значение, как указано выше];[where all characters have the same meaning as above];
общую формулу (I-1-D):general formula (I-1-D):
[0138][0138]
[Формула 30][Formula 30]
[0139][0139]
[где все символы имеют такое же значение, как указано выше].[where all characters have the same meaning as above].
[0140][0140]
Варианты осуществления соединения, представленного общей формулой (I-1-A), (I-1-B), (I-1-C) или (I-1-D), или его соли, включают:Embodiments of the compound represented by the general formula (I-1-A), (I-1-B), (I-1-C) or (I-1-D), or a salt thereof, include:
(1) соединение, в котором X представляет собой атом кислорода, или его соль;(1) a compound in which X represents an oxygen atom, or a salt thereof;
(2) соединение, в котором CycA1 представляет собой бензол, циклогексан, пиридин, тиазол, изоиндолин или тетрагидрохинолин, или их соль;(2) a compound in which CycA 1 represents benzene, cyclohexane, pyridine, thiazole, isoindoline or tetrahydroquinoline, or a salt thereof;
(3) соединение, в котором CycB1 представляет собой циклопентан, бензол, циклогексан, тиофен, пиридин или бензофуран, или его соль;(3) a compound in which CycB 1 is cyclopentane, benzene, cyclohexane, thiophene, pyridine or benzofuran, or a salt thereof;
(4) соединение, в котором группы, отличные от X, CycA1 и CycB1, представляют собой указанные выше группы (например, группы, которые указаны выше как «предпочтительные», «более предпочтительные» или «еще более предпочтительные» группы), или его соль; и(4) a compound in which the groups other than X, CycA 1 and CycB 1 are the above groups (for example, the groups that are indicated above as “preferred”, “more preferred” or “even more preferred” groups), or its salt; And
(5) соединение, в котором удовлетворяется комбинация двух или более пунктов (1)-(4), или его соль.(5) a compound in which the combination of two or more points (1)-(4) is satisfied, or a salt thereof.
[0141][0141]
[Изомеры][Isomers]
В настоящем изобретении, как очевидно для специалистов в данной области техники, символ:In the present invention, as will be apparent to those skilled in the art, the symbol:
[0142][0142]
[Формула 31][Formula 31]
[0143][0143]
означает, что связь проецируется ниже плоскости листа (т.е. α-конфигурация), символ:means that the connection is projected below the plane of the sheet (i.e. α-configuration), the symbol:
[0144][0144]
[Формула 32][Formula 32]
[0145][0145]
означает, что связь проецируется выше плоскости листа (т.е. β-конфигурация), и символ:means that the bond projects above the plane of the sheet (i.e. β configuration), and the symbol:
[0146][0146]
[Формула 33][Formula 33]
[0147][0147]
означает, что связь представляет собой сочетание α-конфигурации и β-конфигурации при произвольном соотношении составляющих, если не указано иное.means that the bond is a combination of an α-configuration and a β-configuration in an arbitrary ratio of components, unless otherwise noted.
[0148][0148]
В настоящем изобретении изомер включает все эти изомеры, если не указано иное. Например, каждый из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкилена, алкенилена, алкинилена, алкилидена и алкенилидена включает как их линейную, так и разветвленную форму. Кроме того, изомер в двойной связи, кольце или конденсированном кольце (E-, Z-, цис- или транс-форма), изомер из-за присутствия асимметричного углерода или тому подобное (R- или S-форма, α- или β-конфигурация, энантиомер, диастереомер), оптически активная форма, обладающая оптической активностью (D-, L-, d- или l-форма), полярное тело (высокополярное тело, слабо полярное тело), полученное хроматографическим разделением, равновесное соединение и вращающий изомер, а также их смесь и рацемическая смесь при произвольном соотношении компонентов в смеси также включены в объем настоящего изобретения.In the present invention, an isomer includes all of these isomers unless otherwise specified. For example, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylene, alkenylene, alkynylene, alkylidene and alkenylidene each include both their linear and branched forms. Additionally, isomer in a double bond, ring, or fused ring (E-, Z-, cis-, or trans-form), isomer due to the presence of an asymmetric carbon, or the like (R- or S-form, α- or β- configuration, enantiomer, diastereomer), optically active form having optical activity (D-, L-, d- or l-form), polar body (highly polar body, weakly polar body) obtained by chromatographic separation, equilibrium compound and rotating isomer, as well as their mixture and racemic mixture at an arbitrary ratio of components in the mixture are also included in the scope of the present invention.
[0149][0149]
Оптически активное соединение настоящего изобретения может включать его 100% чистую форму, а также другие оптические изомеры, каждый из которых имеет чистоту менее 50%.The optically active compound of the present invention may include its 100% pure form, as well as other optical isomers, each of which is less than 50% pure.
[0150][0150]
В настоящем изобретении все утверждения о соединении настоящего изобретения охватывают утверждения, которые касаются соединения, представленного общей формулой (I), или его соли, N-оксида, сольвата или сокристалла, или N-оксида, сольвата или сокристалла соли соединения, представленного общей формулой (I).In the present invention, all statements about the compound of the present invention include statements that relate to the compound represented by the general formula (I), or a salt, N-oxide, solvate or co-crystal thereof, or an N-oxide, solvate or co-crystal of a salt of the compound represented by the general formula ( I).
[0151][0151]
Соединение, представленное общей формулой (I), можно превратить в соответствующую соль известным способом. Соль предпочтительно является водорастворимой. Соль также предпочтительно представляет собой фармацевтически приемлемую соль. Примеры соли включают соль щелочного металла (например, лития, калия, натрия), соль щелочноземельного металла (например, кальция, магния), соль другого металла (например, серебра, цинка), соль аммония, соль фармацевтически приемлемого органического амина (например, тетраметиламмоний, холин, триэтиламин, метиламин, диметиламин, этиламин, диэтиламин, циклопентиламин, бензиламин, фенэтиламин, трет-бутиламин, этилендиамин, пиперидин, пиперазин, моноэтаноламин, диэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, N-бензил-2-фенэтиламин, динол, 2-(диэтиламино)этанол, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, лизин, аргинин, N-метил-D-глюкамин), кислотно-аддитивную соль (например, соль неорганической кислоты (соль соляной кислоты, соль бромистоводородной кислоты, соль йодистоводородной кислоты, соль серной кислоты, соль фосфорной кислоты, соль азотной кислоты и т.п.), соль органической кислоты (соль уксусной кислоты, соль трифторуксусной кислоты, соль молочной кислоты, соль винной кислоты, соль щавелевой кислоты, соль фумаровой кислоты, соль малеиновой кислоты, соль бензойной кислоты, соль лимонной кислоты, соль метансульфоновой кислоты, соль этансульфоновой кислоты, соль бензолсульфоновой кислоты, соль толуолсульфоновой кислоты, соль изетионовой кислоты, соль нападисиловой кислоты, соль глюкуроновой кислоты, соль глюконовой кислоты, и т.д.) и тому подобное.The compound represented by the general formula (I) can be converted into the corresponding salt in a known manner. The salt is preferably water soluble. The salt is also preferably a pharmaceutically acceptable salt. Examples of the salt include an alkali metal salt (eg, lithium, potassium, sodium), an alkaline earth metal salt (eg, calcium, magnesium), another metal salt (eg, silver, zinc), ammonium salt, pharmaceutically acceptable organic amine salt (eg, tetramethylammonium , choline, triethylamine, methylamine, dimethylamine, ethylamine, diethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, tert-butylamine, ethylenediamine, piperidine, piperazine, monoethanolamine, diethanolamine, tris(hydroxymethyl)aminomethane, N-benzyl-2-phenethylamine, dinol, 2 -(diethylamino)ethanol, 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidine, lysine, arginine, N-methyl-D-glucamine), acid addition salt (for example, inorganic acid salt (hydrochloric acid salt, hydrobromic acid salt, hydroiodic acid salt , sulfuric acid salt, phosphoric acid salt, nitric acid salt, etc.), organic acid salt (acetic acid salt, trifluoroacetic acid salt, lactic acid salt, tartaric acid salt, oxalic acid salt, fumaric acid salt, maleic acid salt , benzoic acid salt, citric acid salt, methanesulfonic acid salt, ethanesulfonic acid salt, benzenesulfonic acid salt, toluenesulfonic acid salt, isethionic acid salt, napadisilic acid salt, glucuronic acid salt, gluconic acid salt, etc.) and the like) .
[0152][0152]
Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль могут присутствовать в несольватированной форме или в форме, сольватированной фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода и этанол. Сольват предпочтительно является малотоксичным и водорастворимым, и более предпочтительно является гидратом. Соединение, представленное общей формулой (I), или его соль можно превратить в сольват известным способом.The compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be present in unsolvated form or in a form solvated with a pharmaceutically acceptable solvent such as water and ethanol. The solvate is preferably low toxic and water soluble, and more preferably is a hydrate. The compound represented by the general formula (I) or a salt thereof can be converted into a solvate in a known manner.
[0153][0153]
N-оксидная форма соединения, представленного общей формулой (I), является соединением, полученным окислением атома азота в соединении, представленном общей формулой (I). N-оксидная форма соединения, представленного общей формулой (I), может быть в форме указанной выше соли щелочного (щелочноземельного) металла, соли аммония, соли органического амина или кислотно-аддитивной соли.The N-oxide form of the compound represented by the general formula (I) is a compound obtained by oxidation of a nitrogen atom in the compound represented by the general formula (I). The N-oxide form of the compound represented by the general formula (I) may be in the form of the above-mentioned alkali (alkaline earth) metal salt, ammonium salt, organic amine salt or acid addition salt.
[0154][0154]
Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль может присутствовать в форме сокристалла с подходящим агентом, образующим сокристаллы. Сокристалл предпочтительно представляет собой фармацевтически приемлемый сокристалл, который образован с фармацевтически приемлемым агентом, образующим сокристаллы. Сокристалл обычно определяется как кристалл, образованный по меньшей мере двумя типами различных межмолекулярных взаимодействий. Сокристалл может быть комплексом нейтральной молекулы и соли. Сокристалл может быть получен известным способом, таким как кристаллизация из расплава, перекристаллизация из растворителя и физическое измельчение всех компонентов вместе. Примеры подходящего агента, образующего сокристаллы, включают: органическую кислоту (например, яблочную кислоту, янтарную кислоту, адипиновую кислоту, глюконовую кислоту, винную кислоту, бензойную кислоту, 4-гидроксибензойную кислоту, 3-гидроксибензойную кислоту, никотиновую кислоту, изоникотиновую кислоту); органический амин (например, имидазол, диэтаноламин, триэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, N-бензилфенэтиламин, динол, 2-(диэтиламино)этанол, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, N-метил-D-глюкамин, глицин, гистидин, пролин); и другие органические соединения (например, кофеин, сахарин).The compound represented by general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be present in the form of a cocrystal with a suitable cocrystal-forming agent. The cocrystal is preferably a pharmaceutically acceptable cocrystal that is formed with a pharmaceutically acceptable cocrystal-forming agent. A cocrystal is usually defined as a crystal formed by at least two types of different intermolecular interactions. The cocrystal may be a complex of a neutral molecule and a salt. The cocrystal can be obtained by a known method, such as melt crystallization, recrystallization from a solvent, and physical grinding of all components together. Examples of suitable cocrystal forming agent include: organic acid (eg, malic acid, succinic acid, adipic acid, gluconic acid, tartaric acid, benzoic acid, 4-hydroxybenzoic acid, 3-hydroxybenzoic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid); organic amine (e.g. imidazole, diethanolamine, triethanolamine, tris(hydroxymethyl)aminomethane, N-benzylphenethylamine, dinol, 2-(diethylamino)ethanol, 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidine, 4-(2-hydroxyethyl)morpholine, N- methyl-D-glucamine, glycine, histidine, proline); and other organic compounds (eg, caffeine, saccharin).
[0155][0155]
Термин «пролекарство соединения, представленного общей формулой (I)» относится к соединению, которое может быть превращено в соединение, представленное общей формулой (I), посредством реакции с ферментом, кислотой желудочного сока или тому подобным in vivo. Примеры пролекарства соединения, представленного общей формулой (I), включают: в случае, когда соединение, представленное общей формулой (I), имеет аминогруппу, соединение, имеющее такую структуру, что аминогруппа в соответствующем соединении ацилирована, алкилирована или фосфорилирована (например, соединение, имеющее такую структуру, что аминогруппа i соединения, представленного общей формулой (I), является эйкозаноилированной, аланилированной, пентиламинокарбонилированной, (5-метил-2-оксо-1,3-доксолен-4-ил)метоксикарбонилированной, тетрагидрофуранилированной, пирролидилметилированной, пивалоилоксиметилированной, ацетоксиметилированной или трет-бутилированной); в случае, когда соединение, представленное общей формулой (I), имеет гидроксильную группу, соединение, имеющее такую структуру, что гидроксильная группа в соответствующем соединении является ацилированной, алкилированной, фосфорилированной или борированной (например, соединение, имеющее такую структуру, что гидроксильная группа в соответствующем соединении, представленном общей формулой (I), является ацетилированной, пальмитоилированной, пропаноилированной, пивалоилированной, сукцинилированной, фумарилированной, аланилированной или диметиламинометилкарбонилированной); и в случае, когда соединение, представленное общей формулой (I), имеет карбоксильную группу, соединение, имеющее такую структуру, что карбоксильная группа в соответствующем соединении является этерифицированной или амидированной (например, соединение, имеющее такую структуру, что карбонильная группа в соответствующем соединении, представленном общей формулой (I), является этилэтерифицированной, фенилэтерифицированной, карбоксиметилэтерифицированной, диметиламинометилэтерифицированной, пивалоилоксиметилэтерифицированной, этоксикарбонилоксиэтилэтерифицированной, фталидилэтерифицированной, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил) метилэтерифицированной, циклогексилоксикарбонилэтилэтерифицированной или метиламидированной). Эти соединения могут быть получены известными способами. Пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), может быть сольватом. В качестве альтернативы, пролекарство соединения, представленного общей формулой (I), может быть соединением, которое может превращаться в соединение, представленное общей формулой (I), в физиологических условиях, как указано в «Development of Pharmaceuticals», vol. 7, «Design of Molecules», pages: 163-198, 1990, Hirokawa-Shoten Ltd. Кроме того, соединение, представленное общей формулой (I), может быть помечено изотопом (например, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 125I) или тому подобное.The term “prodrug of the compound represented by the general formula (I)” refers to a compound that can be converted into the compound represented by the general formula (I) by reaction with an enzyme, gastric acid or the like in vivo . Examples of a prodrug of the compound represented by the general formula (I) include: in the case where the compound represented by the general formula (I) has an amino group, a compound having such a structure that the amino group in the corresponding compound is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, a compound having such a structure that the amino group i of the compound represented by the general formula (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,3-doxolen-4-yl)methoxycarbonylated, tetrahydrofuranylated, pyrrolidylmethylated, pivaloyloxymethylated, acetoxymethylated or tert-butylated); in the case where the compound represented by the general formula (I) has a hydroxyl group, a compound having such a structure that the hydroxyl group in the corresponding compound is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, a compound having such a structure that the hydroxyl group in the corresponding compound represented by the general formula (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated or dimethylaminomethylcarbonylated); and in the case where the compound represented by the general formula (I) has a carboxyl group, a compound having a structure such that the carboxyl group in the corresponding compound is esterified or amidated (for example, a compound having such a structure that the carbonyl group in the corresponding compound is represented by the general formula (I), is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxycarbonyloxyethyl esterified, phthalidyl esterified, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterified, cyclohexyloxycarbonyl ethyl esterified or methyl amide ated). These compounds can be prepared by known methods. A prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be a solvate. Alternatively, a prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be a compound that can be converted to the compound represented by the general formula (I) under physiological conditions, as described in "Development of Pharmaceuticals", vol. 7, "Design of Molecules", pages: 163-198, 1990, Hirokawa-Shoten Ltd. In addition, the compound represented by the general formula (I) may be labeled with an isotope (for example, 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 35 S, 18 F, 36 Cl, 123 I, 125 I) or the like.
[0156][0156]
[Способ получения соединения настоящего изобретения][Production method of the compound of the present invention]
Соединение настоящего изобретения может быть получено соответствующим образом модифицированным методом известного способа, такого как способ, упомянутый в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) и способами, указанными в разделе «ПРИМЕРЫ», или путем комбинации этих способов.The compound of the present invention can be prepared by a suitably modified method of a known method, such as the method mentioned in Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) and the methods specified in the "EXAMPLES" section, or by a combination of these methods.
[0157][0157]
Среди соединений, представленных общей формулой (I), соединение, представленное общей формулой (I-A):Among the compounds represented by the general formula (I), the compound represented by the general formula (I-A):
[0158][0158]
[Формула 34][Formula 34]
[0159][0159]
(где L1M представляет собой (1) линейную C2-6 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-4 RL1a, (2) линейную C2-6 алкениленовую группу, которая может быть замещена 1-4 RL1a, (3) линейную C2-6 алкиниленовую группу, которая может быть замещена 1-4 RL1a, или (4) (линейную C1-3 алкиниленовую группу, которая может быть замещена 1-2 RL1a)-O-(линейную C1-3 алкиленовую группу, которая может быть замещена 1-2 RL1a); и другие символы имеют такое же значение, как указано выше) может быть получено способом, показанным на следующей схеме реакции 1.(where L 1M represents (1) a linear C2-6 alkylene group which may be substituted by 1-4 R L1a , (2) a linear C2-6 alkenylene group which may be substituted by 1-4 R L1a , (3) a linear a C2-6 alkynylene group which may be substituted by 1-4 R L1a , or (4) (a linear C1-3 alkynylene group which may be substituted by 1-2 R L1a )-O-(a linear C1-3 alkylene group which may be substituted with 1-2 R L1a ); and other symbols have the same meaning as above) can be prepared by the method shown in the following Reaction Scheme 1.
[0160][0160]
[Формула 35][Formula 35]
[0161][0161]
(где Hal представляет собой атом галогена; и другие символы имеют такое же значение, как указано выше).(where Hal represents a halogen atom; and other symbols have the same meaning as above).
[0162][0162]
В схеме реакции 1 реакция 1-1 может быть достигнута путем осуществления реакции нуклеофильного присоединения с использованием соединения, представленного общей формулой (A-1), и 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана. Реакция нуклеофильного присоединения известна, и может быть проведена, например, в органическом растворителе (например, гексане, гептане, октане, бензоле, толуоле, тетрагидрофуране (далее сокращенно обозначается «THF»), диоксане, диметоксиэтане, простом диэтиловом эфире, или смешанном растворителе, состоящем из двух или более из этих растворителей), или в условиях отсутствия растворителей при температуре 0-120 °C. Реакцию также можно проводить в присутствии катализатора с целью ускорения реакции. Примеры катализатора включают муравьиную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту, 4-диметиламинобензойную кислоту и реагент Шварца (регистрационный номер CAS: 37342-97-5).In Reaction Scheme 1, reaction 1-1 can be achieved by carrying out a nucleophilic addition reaction using the compound represented by the general formula (A-1) and 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane. The nucleophilic addition reaction is known, and can be carried out, for example, in an organic solvent (for example, hexane, heptane, octane, benzene, toluene, tetrahydrofuran (hereinafter abbreviated as “THF”), dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, or a mixed solvent, consisting of two or more of these solvents), or under solvent-free conditions at a temperature of 0-120 °C. The reaction can also be carried out in the presence of a catalyst to speed up the reaction. Examples of the catalyst include formic acid, acetic acid, benzoic acid, 4-dimethylaminobenzoic acid and Schwartz's reagent (CAS registration number: 37342-97-5).
[0163][0163]
В схеме реакции 1 реакция 1-2 может быть достигнута путем осуществления реакции сочетания Сузуки с использованием соединения, представленного общей формулой (A-2), и соединения, представленного общей формулой (A-3). Реакция Сузуки известна, и может быть проведена, например, в органическом растворителе (например, толуоле, бензоле, N, N-диметилформамиде (далее сокращенно обозначается «DMF»), THF, метаноле, этаноле, ацетонитриле, диметоксиэтане, ацетоне, диоксане, диметилацетамиде), воде, смешанном растворителе, состоящем из двух или более из этих растворителей, или тому подобное, в присутствии палладиевого катализатора (например, тетракис(трифенилфосфин)палладия (Pd(PPh3)4), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (Cl2Pd(PPh3)2), ацетата палладия (Pd(OAc)2), бис(три-трет-бутилфосфин)пaллaдия(0) (Pd(tBu3P)2)) и в присутствии основания (например, гидроксида натрия, гидроксида калия, триэтиламина, карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, карбоната цезия, карбоната таллия, трикалийфосфата, фторида цезия, гидроксида бария, фторида тетрабутиламмония) при комнатной температуре до 120°C.In Reaction Scheme 1, reaction 1-2 can be achieved by performing a Suzuki coupling reaction using a compound represented by the general formula (A-2) and a compound represented by the general formula (A-3). The Suzuki reaction is known, and can be carried out, for example, in an organic solvent (for example, toluene, benzene, N,N-dimethylformamide (hereinafter abbreviated as “DMF”), THF, methanol, ethanol, acetonitrile, dimethoxyethane, acetone, dioxane, dimethylacetamide ), water, a mixed solvent consisting of two or more of these solvents, or the like, in the presence of a palladium catalyst (for example, tetrakis(triphenylphosphine)palladium (Pd(PPh 3 ) 4 ), dichlorobis(triphenylphosphine)palladium (Cl 2 Pd (PPh 3 ) 2 ), palladium acetate (Pd(OAc) 2 ), bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0) (Pd(tBu 3 P) 2 )) and in the presence of a base (for example, sodium hydroxide, hydroxide potassium, triethylamine, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, thallium carbonate, tripotassium phosphate, cesium fluoride, barium hydroxide, tetrabutylammonium fluoride) at room temperature up to 120°C.
[0164][0164]
Кроме того, соединение, представленное общей формулой (I-B):Moreover, the compound represented by the general formula (I-B):
[0165][0165]
[Формула 36][Formula 36]
[0166][0166]
(где все символы имеют такое же значение, как указано выше) может быть получено путем проведения реакции восстановления с использованием соединения, представленного общей формулой (I-A). Реакция восстановления известна и может быть проведена следующими способами. Например, упоминаются (1) реакция восстановления с использованием металла и (2) реакция диимидного восстановления. Реакция (1) восстановления с использованием металла может быть проведена, например, в органическом растворителе (например, THF, диоксане, диметоксиэтане, простом диэтиловом эфире, метаноле, этаноле, бензоле, толуоле, ацетоне, метилэтилкетоне, ацетонитриле, DMF, этилацетате, уксусной кислоте, воде, или смешанном растворителе, состоящем из двух или более из этих растворителей), в присутствии или при отсутствии катализатора гидрирования (например, палладия на угле, палладиевой черни, палладия, гидроксида палладия, диоксида платины, платины на угле, никеля, никеля Ренея, хлорида рутения), в присутствии или в отсутствие кислоты (например, соляной кислоты, серной кислоты, хлорноватистой кислоты, борной кислоты, тетрафторборной кислоты, уксусной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, щавелевой кислоты, трифторуксусной кислоты (далее сокращенно обозначается «TFA»), муравьиной кислоты), в атмосфере водорода при атмосферном давлении или под давлением при 0-200 °С. Реакция (2) диимидного восстановления может быть проведена, например, в органическом растворителе (например, толуоле, бензоле, DMF, THF, ацетонитриле, диметоксиэтане, ацетоне, диоксане, диметилацетамиде, метаноле, этаноле, смешанном растворителе, состоящем из двух или более из этих растворителей), в присутствии или в отсутствие гидразинового соединения (например, гидразина, гидразинмоногидрата, тозилгидразина) и основания (например, гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, карбоната цезия) при температуре от 0°C до 120°C.(wherein all symbols have the same meaning as above) can be obtained by performing a reduction reaction using the compound represented by the general formula (I-A). The reduction reaction is known and can be carried out in the following ways. For example, (1) a metal reduction reaction and (2) a diimide reduction reaction are mentioned. Reduction reaction (1) using a metal can be carried out, for example, in an organic solvent (for example, THF, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, methanol, ethanol, benzene, toluene, acetone, methyl ethyl ketone, acetonitrile, DMF, ethyl acetate, acetic acid , water, or a mixed solvent consisting of two or more of these solvents), in the presence or absence of a hydrogenation catalyst (for example, palladium on carbon, palladium black, palladium, palladium hydroxide, platinum dioxide, platinum on carbon, nickel, Raney nickel , ruthenium chloride), in the presence or absence of acid (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, hypochlorous acid, boric acid, tetrafluoroboric acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, oxalic acid, trifluoroacetic acid (hereinafter abbreviated as “TFA”) , formic acid), in a hydrogen atmosphere at atmospheric pressure or under pressure at 0-200 ° C. Diimide reduction reaction (2) can be carried out, for example, in an organic solvent (for example, toluene, benzene, DMF, THF, acetonitrile, dimethoxyethane, acetone, dioxane, dimethylacetamide, methanol, ethanol, a mixed solvent consisting of two or more of these solvents), in the presence or absence of a hydrazine compound (eg hydrazine, hydrazine monohydrate, tosylhydrazine) and a base (eg sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, cesium carbonate) at a temperature of 0°C to 120 °C.
[0167][0167]
Среди соединений, представленных общей формулой (I), соединение, представленное общей формулой (I-С):Among the compounds represented by the general formula (I), the compound represented by the general formula (I-C):
[0168][0168]
[Формула 37][Formula 37]
[0169][0169]
(где все символы имеют такое же значение, как указано выше) может быть получено способом, показанным на схеме реакции 2 ниже.(where all symbols have the same meaning as above) can be prepared by the method shown in Reaction Scheme 2 below.
[0170][0170]
[Формула 38][Formula 38]
[0171][0171]
(где все символы имеют такое же значение, как указано выше).(where all characters have the same meaning as above).
[0172][0172]
В схеме реакции 2 реакция 2-1 может быть достигнута путем подвергания соединения, представленного общей формулой (A-1), и соединения, представленного общей формулой (A-3), реакции Соногаширы. Реакция Соногаширы известна и может быть достигнута, например, путем осуществления реакции в органическом растворителе (например, этилацетате, изопропилацетате, бензоле, толуоле, ксилоле, гептане, циклогексане, THF, диоксане, диметоксиэтане, этаноле, 2-пропаноле, полиэтиленгликоле, диметилсульфоксиде, DMF, N, N-диметилацетамиде, N-метил-2-пирролидиноне, метиленхлориде, хлороформе, ацетоне, ацетонитриле), воде, смешанном растворителе, состоящем из двух или более из этих растворителей, или тому подобное, или в условиях отсутствия растворителей, в присутствии основания (например, диэтиламина, триэтиламина, пропиламина, диизопропиламина, диизопропилэтиламина, дибутиламина, трибутиламина, пирролидина, пиперидина, N-метилпиперидина, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октaна, пиридина, гидроксида натрия, бикарбоната натрия, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната цезия, фосфата натрия, фосфата калия, фторида калия), в присутствии катализатора (например, палладиевого катализатора (например, тетракис(трифенилфосфин)палладия (Pd(PPh3)4), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (Cl2Pd(PPh3)2), ацетата палладия (Pd(OAc)2), бис(три-трет-бутилфосфин)пaллaдия(0) (Pd(tBu3P)2)), смеси палладиевого катализатора и медного катализатора (например, йодида меди (I)), при наличии или в отсутствие катализатора межфазного переноса (например, хлорида тетрабутиламмония, бромида тетрабутиламмония, йодида тетрабутиламмония, ацетата тетрабутиламмония) при комнатной температуре до 120°C.In Reaction Scheme 2, reaction 2-1 can be achieved by subjecting the compound represented by the general formula (A-1) and the compound represented by the general formula (A-3) to the Sonogashira reaction. The Sonogashira reaction is known and can be achieved, for example, by carrying out the reaction in an organic solvent (for example, ethyl acetate, isopropyl acetate, benzene, toluene, xylene, heptane, cyclohexane, THF, dioxane, dimethoxyethane, ethanol, 2-propanol, polyethylene glycol, dimethyl sulfoxide, DMF , N,N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, methylene chloride, chloroform, acetone, acetonitrile), water, a mixed solvent consisting of two or more of these solvents, or the like, or in the absence of solvents, in the presence base (e.g. diethylamine, triethylamine, propylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, dibutylamine, tributylamine, pyrrolidine, piperidine, N-methylpiperidine, 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane, pyridine, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, carbonate potassium, cesium carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, potassium fluoride), in the presence of a catalyst (for example, a palladium catalyst (for example, tetrakis(triphenylphosphine)palladium (Pd(PPh 3 ) 4 ), dichlorobis(triphenylphosphine)palladium (Cl 2 Pd( PPh 3 ) 2 ), palladium acetate (Pd(OAc) 2 ), bis(tri-tert-butylphosphine) palladium(0) (Pd(tBu 3 P) 2 )), mixtures of palladium catalyst and copper catalyst (for example, copper iodide (I)), with or without a phase transfer catalyst (e.g. tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium iodide, tetrabutylammonium acetate) at room temperature up to 120°C.
[0173][0173]
Среди соединений, представленных общей формулой (A-3) на схемах реакций 1 и 2, соединение, представленное общей формулой (A-3-1):Among the compounds represented by the general formula (A-3) in Reaction Schemes 1 and 2, the compound represented by the general formula (A-3-1):
[0174][0174]
[Формула 39][Formula 39]
[0175][0175]
(где все символы имеют такое же значение, как указано выше) может быть получено способом, показанным на схеме реакции 3 ниже.(where all symbols have the same meaning as above) can be prepared by the method shown in Reaction Scheme 3 below.
[0176][0176]
[Формула 40][Formula 40]
[0177][0177]
(где все символы имеют такое же значение, как указано выше).(where all characters have the same meaning as above).
[0178][0178]
В схеме реакции 3 реакция 3-1 может быть достигнута путем подвергания соединения, представленного общей формулой (A-3-1a), и соединения, представленного общей формулой (A-3-1b), реакции сульфонамидирования. Реакция сульфонамидирования известна и может быть достигнута, например, путем осуществления реакции в органическом растворителе (например, этилацетате, изопропилацетате, бензоле, толуоле, ксилоле, гептане, циклогексане, THF, диоксане, диметоксиэтане, этаноле, 2-пропаноле, диметилсульфоксиде, DMF, N, N-диметилацетамиде, N-метил-2-пирролидиноне, метиленхлориде, хлороформе, ацетоне, ацетонитриле, смешанном растворителе, состоящем из двух или более из этих растворителей) или в условиях отсутствия растворителей, при наличии или в отсутствие основания (например, диизопропилэтиламина, пиридина, триэтиламина, диметиланилина, гидроксида натрия, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната цезия, фосфата натрия, фосфата калия), в присутствии или в отсутствие катализатора (например, 4-диметиламинопиридина) при температуре 0-120 °C.In Reaction Scheme 3, reaction 3-1 can be achieved by subjecting the compound represented by the general formula (A-3-1a) and the compound represented by the general formula (A-3-1b) to a sulfonamidation reaction. The sulfonamidation reaction is known and can be achieved, for example, by carrying out the reaction in an organic solvent (for example, ethyl acetate, isopropyl acetate, benzene, toluene, xylene, heptane, cyclohexane, THF, dioxane, dimethoxyethane, ethanol, 2-propanol, dimethyl sulfoxide, DMF, N , N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, methylene chloride, chloroform, acetone, acetonitrile, a mixed solvent consisting of two or more of these solvents) or under solvent-free conditions, with or without a base (e.g. diisopropylethylamine, pyridine, triethylamine, dimethylaniline, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate), in the presence or absence of a catalyst (e.g. 4-dimethylaminopyridine) at a temperature of 0-120 °C.
[0179][0179]
В схеме реакции 3 реакцию 3-2 можно проводить, подвергая соединение, представленное общей формулой (A-3-1c), и соединение, представленное общей формулой (A-3-1d), реакции алкилирования, или подвергая соединение, представленное общей формулой (A-3-1c), и соединение, представленное общей формулой (A-3-1e), реакции Мицунобу. Реакция алкилирования известна и может быть достигнута, например, путем осуществления реакции в органическом растворителе (например, DMF, диметилсульфоксиде, хлороформе, дихлорметане, простом диэтиловом эфире, THF, простом метил-трет-бутиловом эфире, ацетонитриле, воде, смешанном растворителе, состоящем из двух или более из этих растворителей), в присутствии основания (например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, гидроксида бария, гидроксида кальция, карбоната натрия, карбоната калия, гидрида натрия, бис(триметилсилил)амида лития, бис(триметилсилил)амида калия, бис(триметилсилил)амида натрия ) при температуре от 0°C до 100°C. Реакция Мицунобу известна и может быть достигнута, например, путем осуществления реакции в органическом растворителе (например, дихлорметане, простом диэтиловом эфире, THF, ацетонитриле, бензоле, толуоле), в присутствии азосоединения (например, диэтилазодикарбоксилата, диизопропилазодикарбоксилата, 1,1’-(азодикарбонил)дипиперидина, 1,1’-азобис(N, N-диметилформамида)) и фосфинового соединения (например, трифенилфосфина, трибутилфосфина, триметилфосфина, трифенилфосфина на полимерном носителе) при температуре 0-80 °C.In Reaction Scheme 3, Reaction 3-2 can be carried out by subjecting the compound represented by the general formula (A-3-1c) and the compound represented by the general formula (A-3-1d) to an alkylation reaction, or by subjecting the compound represented by the general formula ( A-3-1c), and the compound represented by the general formula (A-3-1e), Mitsunobu reaction. The alkylation reaction is known and can be achieved, for example, by carrying out the reaction in an organic solvent (for example, DMF, dimethyl sulfoxide, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, THF, methyl tert-butyl ether, acetonitrile, water, a mixed solvent consisting of two or more of these solvents), in the presence of a base (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, lithium bis(trimethylsilyl)amide, bis(trimethylsilyl)amide potassium, sodium bis(trimethylsilyl)amide) at temperatures from 0°C to 100°C. The Mitsunobu reaction is known and can be achieved, for example, by carrying out the reaction in an organic solvent (eg, dichloromethane, diethyl ether, THF, acetonitrile, benzene, toluene), in the presence of an azo compound (eg, diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, 1,1'-( azodicarbonyl)dipiperidine, 1,1'-azobis(N,N-dimethylformamide)) and a phosphine compound (e.g. triphenylphosphine, tributylphosphine, trimethylphosphine, polymer-supported triphenylphosphine) at a temperature of 0-80 °C.
[0180][0180]
Среди соединений, представленных общей формулой (A-3) на схемах реакций 1 и 2, соединение, представленное общей формулой (A-3-2):Among the compounds represented by the general formula (A-3) in Reaction Schemes 1 and 2, the compound represented by the general formula (A-3-2):
[0181][0181]
[Формула 41][Formula 41]
[0182][0182]
(где все символы имеют такое же значение, как указано выше) может быть получено способом, показанным на схеме реакции 4 ниже.(where all symbols have the same meaning as above) can be prepared by the method shown in Reaction Scheme 4 below.
[0183][0183]
[Формула 42][Formula 42]
[0184][0184]
(где все символы имеют такое же значение, как указано выше).(where all characters have the same meaning as above).
[0185][0185]
В схеме реакции 4 реакция 4-1 может быть достигнута, например, путем реакции соединения, представленного общей формулой (A-3-2a), в органическом растворителе (например, THF, диметоксиэтане, толуоле, дихлорметане, простом диэтиловом эфире, диоксане, метаноле) в присутствии или в отсутствие хлорида церия с использованием восстановителя (например, борогидрида натрия, борогидрида цинка) при температуре от -20°С до 50°C. В случае, когда предполагается получение только одного из стереоизомеров селективно, реакцию проводят с использованием асимметричного восстановителя (например, хлордиизопинокамфилборана) или комбинации хирального вспомогательного агента и восстановителя (например, (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидина и комплекса борогидрид-THF или комплекса боран-диметилсульфид, (S)-(-)-бинафтола и алюмогидрида лития) при температуре от -100°C до 50°C.In Reaction Scheme 4, reaction 4-1 can be achieved, for example, by reacting the compound represented by the general formula (A-3-2a) in an organic solvent (for example, THF, dimethoxyethane, toluene, dichloromethane, diethyl ether, dioxane, methanol ) in the presence or absence of cerium chloride using a reducing agent (eg sodium borohydride, zinc borohydride) at a temperature of -20°C to 50°C. In the case where only one of the stereoisomers is to be produced selectively, the reaction is carried out using an asymmetric reducing agent (for example, chlorodiisopinocamphylborane) or a combination of a chiral auxiliary agent and a reducing agent (for example, (R)-2-methyl-CBS-oxazaborolidine and a borohydride-THF complex or borane-dimethylsulfide complex, (S)-(-)-binaphthol and lithium aluminum hydride) at temperatures from -100°C to 50°C.
[0186][0186]
В схеме реакции 1, 2, 3 или 4, в случае, когда защитная группа присутствует в соединении, представленном каждой из общих формул, при необходимости может быть проведена реакция снятия защиты. Реакция снятия защиты для защитной группы известна и может быть проведена следующими способами. Например, можно упомянуть (1) реакцию снятия защиты щелочным гидролизом, (2) реакцию снятия защиты в кислых условиях, (3) реакцию снятия защиты гидрогенолизом, (4) реакцию снятия защиты силильной группы, (5) реакцию снятия защиты с использованием металла и (6) реакцию снятия защиты с использованием комплекса металла.In reaction scheme 1, 2, 3 or 4, in the case where a protecting group is present in the compound represented by each of the general formulas, a deprotection reaction can be carried out as necessary. The deprotection reaction for a protecting group is known and can be carried out in the following ways. For example, mention may be made of (1) alkaline hydrolysis deprotection reaction, (2) acidic deprotection reaction, (3) hydrogenolysis deprotection reaction, (4) silyl group deprotection reaction, (5) metal deprotection reaction, and (6) deprotection reaction using a metal complex.
[0187][0187]
Эти способы будут описаны детально ниже.These methods will be described in detail below.
(1) Реакцию снятия защиты щелочным гидролизом можно осуществлять, например, в органическом растворителе (например, метаноле, THF, диоксане), с использованием гидроксида щелочного металла (например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития), гидроксида щелочноземельного металла (например, гидроксида бария, гидроксида кальция), карбоната (например, карбоната натрия, карбоната калия) или их водного раствора или их смеси при температуре 0-40 °C.(1) The alkaline hydrolysis deprotection reaction can be carried out, for example, in an organic solvent (for example, methanol, THF, dioxane), using an alkali metal hydroxide (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide), an alkaline earth metal hydroxide (for example, barium hydroxide, calcium hydroxide), carbonate (e.g. sodium carbonate, potassium carbonate) or an aqueous solution or mixture thereof at a temperature of 0-40 °C.
(2) Реакцию снятия защиты в кислых условиях можно проводить, например, в органическом растворителе (например, дихлорметане, хлороформе, диоксане, этилацетате, метаноле, изопропиловом спирте, THF, анизоле), в органической кислоте (например, уксусной кислоте, трифторуксусной кислоте, метансульфоновой кислоте, п-толуолсульфоновой кислоте) или неорганической кислоте (например, соляной кислоте, серной кислоте) или их смеси (например, бромид водорода/уксусная кислота) в присутствии или в отсутствие 2,2,2-трифторэтанола при температуре 0-100 °C.(2) The deprotection reaction under acidic conditions can be carried out, for example, in an organic solvent (for example, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, isopropyl alcohol, THF, anisole), in an organic acid (for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid) or inorganic acid (e.g. hydrochloric acid, sulfuric acid) or mixtures thereof (e.g. hydrogen bromide/acetic acid) in the presence or absence of 2,2,2-trifluoroethanol at 0-100° C.
(3) Реакцию снятия защиты гидрогенолизом можно осуществлять, например, в растворителе (например, растворителе эфирного типа (например, THF, диоксане, диметоксиэтане, простом диэтиловом эфире), в растворителе спиртового типа (например, метаноле, этаноле), в растворителе бензольного типа (например, бензоле, толуоле), в растворителе кетонового типа (например, ацетоне, метилэтилкетоне), в растворителе нитрильного типа (например, ацетонитриле), в растворителе амидного типа (например, DMF), воде, этилацетате, уксусной кислоте или смешанном растворителе, состоящем из двух или более из этих растворителей), в присутствии катализатора (например, палладия на угле, палладиевой черни, гидроксида палладия на угле, оксида платины, никеля Ренея), в атмосфере водорода при атмосферном давлении или под давлением, или в присутствии формиата аммония при температуре 0-200 °C.(3) The hydrogenolysis deprotection reaction can be carried out, for example, in a solvent (for example, an ether-type solvent (for example, THF, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether), an alcohol-type solvent (for example, methanol, ethanol), a benzene-type solvent (e.g. benzene, toluene), in a ketone type solvent (e.g. acetone, methyl ethyl ketone), in a nitrile type solvent (e.g. acetonitrile), in an amide type solvent (e.g. DMF), water, ethyl acetate, acetic acid or a mixed solvent, consisting of two or more of these solvents), in the presence of a catalyst (for example, palladium on carbon, palladium black, palladium hydroxide on carbon, platinum oxide, Raney nickel), under an atmosphere of hydrogen at atmospheric pressure or under pressure, or in the presence of ammonium formate at temperatures 0-200 °C.
(4) Реакция снятия защиты силильной группы может быть проведена, например, в органическом растворителе, смешивающемся с водой (например, THF, ацетонитриле), с использованием фторида тетрабутиламмония при температуре 0-40 °C. В качестве альтернативы, реакцию снятия защиты также можно осуществлять, например, в органической кислоте (например, уксусной кислоте, трифторуксусной кислоте, метансульфоновой кислоте, п-толуолсульфоновой кислоте) или неорганической кислоте (например, соляной кислоте, серной кислоте) или их смеси (например, бромид водорода/уксусная кислота) при температуре от -10°С до 100°C.(4) The deprotection reaction of the silyl group can be carried out, for example, in a water-miscible organic solvent (eg THF, acetonitrile) using tetrabutylammonium fluoride at a temperature of 0-40 °C. Alternatively, the deprotection reaction can also be carried out, for example, in an organic acid (eg acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid) or inorganic acid (eg hydrochloric acid, sulfuric acid) or a mixture thereof (eg , hydrogen bromide/acetic acid) at temperatures from -10°C to 100°C.
(5) Реакцию снятия защиты с использованием металла можно проводить, например, в кислотном растворителе (например, смешанном растворе уксусной кислоты, буферном растворе, имеющем значение pH 4,2-7,2, или его растворе с органическим растворителем, таким как THF), в присутствии цинкового порошка при температуре 0-40 °C, необязательно при применении ультразвуковых волн.(5) The metal deprotection reaction can be carried out, for example, in an acidic solvent (for example, a mixed solution of acetic acid, a buffer solution having a pH value of 4.2 to 7.2, or a solution thereof with an organic solvent such as THF) , in the presence of zinc powder at a temperature of 0-40 °C, optionally using ultrasonic waves.
(6) Реакцию снятия защиты с использованием комплекса металла можно проводить, например, в органическом растворителе (например, дихлорметане, DMF, THF, этилацетате, ацетонитриле, диоксане, этаноле), воде или их смешанном растворителе в присутствии улавливающего реагента (например, гидрида трибутилолова, триэтилсилана, димедона, морфолина, диэтиламина, пирролидина), органической кислоте (например, уксусной кислоте, муравьиной кислоте, 2-этилгексановой кислоте) и/или соли органической кислоты (например, 2-этилгексаноате натрия, 2-этилгексаноате калия), в присутствии или в отсутствие реагента фосфинового типа (например, трифенилфосфина), используя комплекс металла (например, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), дихлорбис(трифенилфосфин)пaллaдий (II), ацетат палладия (II), хлортрис(трифенилфосфин)родий (I)) при температуре 0-40 °C.(6) The deprotection reaction using a metal complex can be carried out, for example, in an organic solvent (for example, dichloromethane, DMF, THF, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol), water or a mixed solvent thereof in the presence of a trapping reagent (for example, tributyltin hydride , triethylsilane, dimedone, morpholine, diethylamine, pyrrolidine), organic acid (e.g. acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid) and/or organic acid salt (e.g. sodium 2-ethylhexanoate, potassium 2-ethylhexanoate), in the presence or in the absence of a phosphine-type reagent (e.g., triphenylphosphine), using a metal complex (e.g., tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(II), palladium(II) acetate, chlorotris(triphenylphosphine)rhodium(I) ) at a temperature of 0-40 °C.
[0188][0188]
В дополнение к указанным выше способам реакцию снятия защиты также можно проводить, например, способом, описанным в T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.In addition to the above methods, the deprotection reaction can also be carried out, for example, by the method described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
[0189][0189]
Примеры защитной группы для гидроксильной группы включают метильную группу, тритильную группу, метоксиметильную (MOM) группу, 1-этоксиэтильную (ЕЕ) группу, метоксиэтоксиметильную (MEM) группу, 2-тетрагидропиранильную (THP) группу, триметилсилильную (TMS) группу, триэтилсилильную (TES) группу, трет-бутилдиметилсилильную (TBDMS) группу, трет-бутилдифенилсилильную (TBDPS) группу, ацетильную (Ac) группу, пивалоильную группу, бензоильную группу, бензильную (Bn) группу, п-метоксибензильную группу, аллилоксикарбонильную (Alloc) группу и 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную (Troc) группу.Examples of the protecting group for the hydroxyl group include methyl group, trityl group, methoxymethyl (MOM) group, 1-ethoxyethyl (EE) group, methoxyethoxymethyl (MEM) group, 2-tetrahydropyranyl (THP) group, trimethylsilyl (TMS) group, triethylsilyl (TES) ) group, tert-butyldimethylsilyl (TBDMS) group, tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS) group, acetyl (Ac) group, pivaloyl group, benzoyl group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, allyloxycarbonyl (Alloc) group and 2, 2,2-trichloroethoxycarbonyl (Troc) group.
[0190][0190]
Примеры защитной группы для аминогруппы включают бензилоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, аллилоксикарбонильную (Alloc) группу, 1-метил-1-(4-бифенил)этоксикарбонильную (Bpoc) группу, трифторацетильную группу, 9-флуоренилметилоксикарбонильную группу, бензильную (Bn) группу, п-метоксибензильную группу, бензилоксиметильную (BOM) группу и 2-(триметилсилил)этоксиметильную (SEM) группу.Examples of the protecting group for the amino group include benzyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, allyloxycarbonyl (Alloc) group, 1-methyl-1-(4-biphenyl)ethoxycarbonyl (Bpoc) group, trifluoroacetyl group, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group, benzyl (Bn) group , p-methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group and 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl (SEM) group.
[0191][0191]
В дополнение к указанным выше защитным группам, защитная группа для гидроксильной группы или аминогруппы не имеет особых ограничений при условии, что защитная группа может быть легко и селективно отделена. Например, можно использовать защитные группы, упомянутые в T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.In addition to the above-mentioned protecting groups, the protecting group for the hydroxyl group or the amino group is not particularly limited as long as the protecting group can be easily and selectively separated. For example, the protecting groups mentioned in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999, can be used.
[0192][0192]
В каждой из реакций, упоминаемых в описании, соединение, которое будет использоваться в качестве исходного сырьевого материала, например, соединение, представленное общими формулами (A-1), (A-3), (A-3-1a) и (A-3-1b), известно или же может быть легко получено известным способом.In each of the reactions mentioned in the specification, a compound to be used as a starting raw material, for example, a compound represented by the general formulas (A-1), (A-3), (A-3-1a) and (A- 3-1b) is known or can be easily obtained by a known method.
[0193][0193]
В каждой из реакций, упоминаемых в описании, реакция, включающая нагревание, может быть проведена с помощью водяной бани, масляной бани, песчаной бани или микроволнового излучения, что очевидно для специалистов в данной области.In each of the reactions mentioned in the description, the reaction involving heating can be carried out using a water bath, an oil bath, a sand bath or microwave radiation, as will be apparent to those skilled in the art.
[0194][0194]
В каждой из реакций, упоминаемых в описании, можно также надлежащим образом использовать реагент на твердофазной подложке, нанесенный на высокомолекулярный полимер (например, полистирол, полиакриламид, полипропилен, полиэтиленгликоль).Each of the reactions mentioned herein can also suitably use a solid-phase supported reagent supported on a high molecular weight polymer (eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol).
[0195][0195]
В каждой из реакций, упоминаемых в описании, продукт реакции может быть очищен традиционными способами очистки, такими как перегонка при атмосферном давлении или при пониженном давлении, высокоэффективная жидкостная хроматография с использованием силикагеля или силиката магния, тонкослойная хроматография, ионообменная смола, смола-поглотитель, колоночная хроматография, промывка и перекристаллизация. Очистку можно проводить для каждой реакции или же можно проводить после завершения нескольких реакций.In each of the reactions mentioned in the description, the reaction product can be purified by conventional purification methods such as atmospheric or reduced pressure distillation, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin, absorbent resin, column chromatography, washing and recrystallization. Purification can be carried out for each reaction or can be carried out after completion of several reactions.
[0196][0196]
[Токсичность][Toxicity]
Токсичность соединения настоящего изобретения достаточно низкая, и поэтому его можно безопасно использовать в качестве лекарственного средства.The toxicity of the compound of the present invention is sufficiently low that it can be safely used as a medicine.
[0197][0197]
[Фармацевтическое применение][Pharmaceutical Application]
Соединение настоящего изобретения обладает нейропротекторной и/или нейровосстанавливающей активностью.The compound of the present invention has neuroprotective and/or neurorestorative activity.
В одном варианте осуществления соединение настоящего изобретения обладает нейропротекторной и/или нейровосстанавливающей активностью, имеющей превосходную устойчивость.In one embodiment, the compound of the present invention has neuroprotective and/or neurorestorative activity having excellent stability.
В связи с этим, соединение настоящего изобретения может использоваться, например, для лечения заболевания, связанного с нейропатией.In this regard, the compound of the present invention can be used, for example, for the treatment of a disease associated with neuropathy.
[0198][0198]
В настоящем изобретении одним из примеров нейропротекторной и/или нейровосстанавливающей активности является нейропротекторная и/или нейровосстанавливающая активность посредством глиальных клеток (как, например, микроглия, астроцит, олигодендроцит, эпендимоцит, шванновская клетка, сателлитная клетка). Одним из примеров нейропротекторной и/или нейровосстанавливающей активности через глиальные клетки является активность, способствующая миелинизации шванновских клеток.In the present invention, one example of neuroprotective and/or neurorestorative activity is neuroprotective and/or neurorestorative activity through glial cells (such as microglia, astrocyte, oligodendrocyte, ependymocyte, Schwann cell, satellite cell). One example of neuroprotective and/or neurorestorative activity through glial cells is activity that promotes myelination of Schwann cells.
[0199][0199]
В настоящем изобретении нейропатия включает в себя периферическую нейропатию и центральную нейропатию. Примеры заболевания, связанного с периферической нейропатией, включают диабетическую нейропатию, метаболическую периферическую нейропатию, связанную с уремией, периферическую нейропатию, связанную с дефицитом витамина B, периферическую нейропатию, связанную с инфекционным заболеванием, например, дифтерией, пищевой ботулизм, вирус герпеса (герпес зостер), медикаментозную периферическую нейропатию, связанную с введением фенитоина, который является противосудорожным средством, противомикробного средства (например, хлорамфеникола, нитрофурантоина, сульфаниламидного препарата), химиотерапевтического препарата (на основе таксана: паклитаксел, доцетаксел и т.д., препараты платины: оксалиплатин, цисплатин, карбоплатин, недаплатин и т.д., на основе алкалоидов винка: винбластин, винкристин, виндезин и т.д.) или седативного средства (например, барбитала, гексобарбитала), хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию, синдром Гийена-Барре, компрессионную нейропатию (например, карпальный туннельный синдром, синдром верхней грудной апертуры, кубитальный туннельный синдром, синдром грушевидной мышцы, тарзальный туннельный синдром, компрессионную нейропатию перонеального нерва), иммунологическую периферическую нейропатию, такую как мультифокальная моторная нейропатия, периферическую нейропатию, связанную с аллергическим заболеванием, таким как узелковый периартериит, аллергический васкулит и системная красная волчанка, токсическую периферическую нейропатию, связанную с попаданием внутрь тяжелых металлов, таких как свинец, ртуть, мышьяк и таллий, органического растворителя, такого как разбавитель, инсектицида на основе органического фосфора, токсичного вещества, такого как триортокрезилфосфат (TOCP) или спирта, периферическую нейропатию, вызванную сжатием нерва при раке, и периферическую нейропатию, связанную с генетическим заболеванием (например, гипотиреоз, почечная недостаточность, болезнь Шарко-Мари-Тута, болезнь Рефсума, порфирия, болезнь Фабри, наследственная нейропатия с предрасположенностью к компрессионным параличам).In the present invention, neuropathy includes peripheral neuropathy and central neuropathy. Examples of disease associated with peripheral neuropathy include diabetic neuropathy, metabolic peripheral neuropathy associated with uremia, peripheral neuropathy associated with vitamin B deficiency, peripheral neuropathy associated with an infectious disease such as diphtheria, food botulism, herpes virus (herpes zoster) , drug-induced peripheral neuropathy associated with the administration of phenytoin, which is an anticonvulsant, an antimicrobial agent (for example, chloramphenicol, nitrofurantoin, a sulfonamide drug), a chemotherapy drug (taxane-based: paclitaxel, docetaxel, etc., platinum drugs: oxaliplatin, cisplatin , carboplatin, nedaplatin, etc., based on vinca alkaloids: vinblastine, vincristine, vindesine, etc.) or sedatives (for example, barbital, hexobarbital), chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, Guillain-Barré syndrome, compressive neuropathy ( eg, carpal tunnel syndrome, superior thoracic outlet syndrome, cubital tunnel syndrome, piriformis syndrome, tarsal tunnel syndrome, peroneal nerve compression neuropathy), immunological peripheral neuropathy such as multifocal motor neuropathy, peripheral neuropathy associated with an allergic disease such as nodule periarteritis, allergic vasculitis and systemic lupus erythematosus, toxic peripheral neuropathy associated with ingestion of heavy metals such as lead, mercury, arsenic and thallium, organic solvent such as thinner, organic phosphorus insecticide, toxic substance such as triorthocresyl phosphate ( TOCP) or alcohol, peripheral neuropathy caused by nerve compression due to cancer, and peripheral neuropathy associated with a genetic disorder (eg, hypothyroidism, renal failure, Charcot-Marie-Tooth disease, Refsum disease, porphyria, Fabry disease, hereditary neuropathy with predisposition to compression paralysis).
[0200][0200]
Примеры заболеваний, связанных с центральной нейропатией, включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, деменцию с тельцами Леви, лобно-височную лобарную дегенерацию, прогрессирующий супрануклеарный паралич, кортикобазальную дегенерацию, болезнь Гентингтона, дистонию, прионную болезнь, множественную системную атрофию, спинально-церебеллярную атаксию, амиотрофический боковой склероз, первичный латеральный склероз, спинальную и бульбарную мышечную атрофию, спинальную мышечную атрофию, спастическую параплегию, сирингомиелию, рассеянный склероз, оптический нейромиелит, концентрический склероз, острый рассеянный энцефаломиелит, воспалительный диффузный склероз, подострый склерозирующий панэнцефалит, инфекционную нейропатию, такую как прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, токсическую/метаболическую нейропатию, такую как гипоксически-ишемическая энцефалопатия и центральный понтинный миелинолиз, и васкулитную нейропатию, такую как болезнь Бинсвангера.Examples of diseases associated with central neuropathy include Alzheimer's disease, Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies, frontotemporal lobar degeneration, progressive supranuclear palsy, corticobasal degeneration, Huntington's disease, dystonia, prion disease, multiple system atrophy, spinal cerebellar ataxia, amyotrophic lateral sclerosis, primary lateral sclerosis, spinal and bulbar muscular atrophy, spinal muscular atrophy, spastic paraplegia, syringomyelia, multiple sclerosis, neuromyelitis optica, concentric sclerosis, acute multiple encephalomyelitis, inflammatory diffuse sclerosis, subacute sclerosing panencephalitis, infectious neuropathy such as progressive multifocal leukoencephalopathy, toxic/metabolic neuropathy such as hypoxic-ischemic encephalopathy and central pontine myelinolysis, and vasculitic neuropathy such as Binswanger's disease.
[0201][0201]
В настоящем изобретении одним из примеров профилактики и/или лечения периферической нейропатии является профилактика и/или лечение периферической нейропатической боли.In the present invention, one example of the prevention and/or treatment of peripheral neuropathy is the prevention and/or treatment of peripheral neuropathic pain.
[0202][0202]
Что касается комбинированного лекарственного средства, содержащего соединение настоящего изобретения и другое лекарственное средство, комбинированное лекарственное средство может быть введено в форме смешанного препарата, в котором оба компонента смешаны в одном препарате, или эти лекарственные средства могут быть получены отдельно и введены. В случае, когда лекарственные средства готовятся отдельно и вводятся, введение включает одновременное введение и введение с разницей во времени. В случае введения с разницей во времени можно сначала ввести соединение настоящего изобретения, а затем ввести другое лекарственное средство, или сначала ввести другое лекарственное средство и затем ввести соединение настоящего изобретения. Способ введения соединения настоящего изобретения и способ введения другого лекарственного средства могут быть одинаковыми или же могут отличаться друг от друга.As for a combination drug containing a compound of the present invention and another drug, the combination drug can be administered in the form of a mixed drug in which both components are mixed in one drug, or these drugs can be prepared separately and administered. In the case where drugs are prepared separately and administered, administration includes simultaneous administration and time-spaced administration. In the case of administration with a difference in time, it is possible to first administer the compound of the present invention and then administer another drug, or first administer the other drug and then administer the compound of the present invention. The method of administration of the compound of the present invention and the method of administration of another drug may be the same or may be different from each other.
[0203][0203]
Заболевание, при котором комбинированное лекарственное средство может оказывать профилактический и/или терапевтический эффект, не имеет особых ограничений, и любое заболевание может использоваться при условии, что профилактический и/или терапевтический эффект соединения настоящего изобретения может быть дополнен или усилен в отношении заболевания.The disease for which the combination drug can have a prophylactic and/or therapeutic effect is not particularly limited, and any disease can be used as long as the prophylactic and/or therapeutic effect of the compound of the present invention can be complemented or enhanced for the disease.
[0204][0204]
Примеры других лекарственных средств для дополнения и/или усиления профилактического и/или терапевтического эффекта соединения настоящего изобретения в отношении заболевания, связанного с нейропатией, включают ингибирующее альдозоредуктазу лекарственное средство, витаминное средство и защищающее мозг лекарственное средство. Примером лекарственного средства, ингибирующего альдозоредуктазу, является эпалрестат. Примером витаминного средства является мекобаламин. Примером лекарственного средства, защищающего мозг, является эдаравон.Examples of other drugs for complementing and/or enhancing the prophylactic and/or therapeutic effect of the compound of the present invention on a neuropathy-related disease include an aldose reductase inhibitory drug, a vitamin agent and a brain protective drug. An example of a drug that inhibits aldose reductase is epalrestat. An example of a vitamin supplement is mecobalamin. An example of a drug that protects the brain is edaravone.
[0205][0205]
Сопутствующее лекарственное средство, используемое в комбинации с соединением настоящего изобретения, включает лекарственные средства, которые были открыты по настоящий момент, а также лекарственные средства, которые будут открыты в будущем.The concomitant drug used in combination with the compound of the present invention includes drugs that have been discovered to date as well as drugs that will be discovered in the future.
[0206][0206]
Как правило, соединение настоящего изобретения вводится системно или местно в виде пероральной или парентеральной лекарственной формы. Примеры перорального препарата включают жидкий препарат для внутреннего применения (например, эликсир, сироп, фармацевтически приемлемый препарат на водной основе, суспензию, эмульсию) и твердый препарат для внутреннего применения (например, таблетки (включая сублингвальные таблетки и таблетки, растворяющиеся во рту), пилюли, капсулы (включая твердые капсулы, мягкие капсулы, желатиновые капсулы и микрокапсулы), порошок, гранулу, пастилку). Примеры парентерального препарата включают жидкий препарат (например, инъекционный раствор (включая интравитреальную инъекцию, подкожную инъекцию, внутривенную инъекцию, внутримышечную инъекцию, интраперитонеальную инъекцию, капельную инфузию), глазные капли (в том числе глазные капли на водной основе (например, раствор глазных капель на водной основе, суспензия глазных капель на водной основе, вязкий раствор глазных капель, солюбилизированный раствор глазных капель), глазные капли на безводной основе (например, раствор глазных капель на безводной основе, суспензия глазных капель на безводной основе)), препарат для наружного применения (включая мазь (например, глазную мазь)) и ушные капли. Эти препараты могут быть препаратами с контролируемым высвобождением, такими как препараты с быстрым высвобождением и препараты с замедленным высвобождением. Эти препараты могут быть получены известными способами, такими как способы, описанные в Японской фармакопее.Typically, the compound of the present invention is administered systemically or locally in the form of an oral or parenteral dosage form. Examples of the oral preparation include an internal liquid preparation (eg, elixir, syrup, pharmaceutically acceptable aqueous preparation, suspension, emulsion) and an internal solid preparation (eg, tablets (including sublingual and orodissolving tablets), pills , capsules (including hard capsules, soft capsules, gelatin capsules and microcapsules), powder, granule, lozenge). Examples of the parenteral drug include liquid drug (eg, injection solution (including intravitreal injection, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, drip infusion), eye drops (including water-based eye drops (eg, water-based eye drop solution) water-based, water-based eye drop suspension, viscous eye drop solution, solubilized eye drop solution), anhydrous eye drops (e.g., anhydrous eye drop solution, anhydrous eye drop suspension)), topical preparation ( including ointment (eg, eye ointment)) and ear drops. These drugs can be controlled-release drugs, such as immediate-release drugs and sustained-release drugs. These drugs can be prepared by known methods, such as those described in the Japanese Pharmacopoeia. .
[0207][0207]
Жидкий препарат для внутреннего применения, который используется в качестве перорального препарата, может быть получен, например, путем растворения, суспендирования или эмульгирования активного ингредиента в обычно используемом разбавителе (например, очищенной воде, этаноле, их смешанном растворе). Жидкий препарат может дополнительно содержать увлажняющее средство, суспендирующее средство, эмульгирующее вещество, подсластитель, ароматизатор, придающее аромат средство, консервант, буферное вещество и тому подобное.An internal liquid preparation that is used as an oral preparation can be prepared, for example, by dissolving, suspending or emulsifying the active ingredient in a commonly used diluent (eg, purified water, ethanol, a mixed solution thereof). The liquid preparation may further contain a humectant, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetener, a flavoring agent, a flavoring agent, a preservative, a buffering agent, and the like.
[0208][0208]
Твердый препарат для внутреннего применения, который используется в качестве перорального препарата, может быть приготовлен в соответствии с общепринятым способом, например, смешиванием активного ингредиента с эксципиентом (например, лактозой, маннитом, глюкозой, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом), связующим (например, гидроксипропилцеллюлозой, поливинилпирролидоном, алюмометасиликатом магния), разрыхлителем (например, кальцийкарбоксиметилцеллюлозой), смазывающим веществом (например, стеаратом магния), стабилизирующим агентом, способствующим растворению средством (глутаминовой кислотой, аспарагиновой кислотой) и тому подобным. При необходимости твердый препарат может быть покрыт покрывающим агентом (например, белым сахаром, желатином, гидроксипропилцеллюлозой, фталатом гидроксипропилметилцеллюлозы) или может быть покрыт двумя или более слоями.The solid preparation for internal use, which is used as an oral preparation, can be prepared in accordance with a conventional method, for example, by mixing the active ingredient with an excipient (for example, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch), a binder (for example, hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminum metasilicate), a disintegrant (eg calcium carboxymethylcellulose), a lubricant (eg magnesium stearate), a stabilizing agent, a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid) and the like. If necessary, the solid preparation may be coated with a coating agent (eg, white sugar, gelatin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate) or may be coated in two or more layers.
[0209][0209]
Препарат для наружного применения, который используется в качестве препарата для парентерального введения, может быть получен известным способом или с использованием обычно используемой композиции. Например, мазь может быть получена путем растирания или расплавления активного ингредиента в веществе основы. Основа для мази может быть выбрана из известных или традиционно используемых веществ. Например, один или два или более компонентов, выбранных из высшей жирной кислоты или сложного эфира высшей жирной кислоты (как, например, адипиновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, сложный эфир адипиновой кислоты, сложный эфир миристиновой кислоты, сложный эфир пальмитиновой кислоты, сложный эфир стеариновой кислоты, сложный эфир олеиновой кислоты), воск (например, пчелиный воск, спермацетовый воск, церезиновый воск), поверхностно-активное вещество (например, сложный эфир полиоксиэтиленалкилэфирфосфорной кислоты), высший спирт (например, цетанол, стеариловый спирт, цетостеариловый спирт), силиконовое масло (например, диметилполисилоксан), углеводород (например, гидрофильный вазелин, белый вазелин, очищенный ланолин, жидкий парафин), гликоль (например, этиленгликоль, диэтиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, макрогол), растительное масло (например, касторовое масло, оливковое масло, кунжутное масло, скипидарное масло), животное масло (например, норковый жир, желточное масло, сквалан, сквален), вода, ускоритель абсорбции и средство против высыпания, используемые отдельно или в смешанной форме. Мазь может дополнительно содержать увлажняющее средство, консервант, стабилизирующий агент, антиоксидант, придающее аромат средство, и тому подобное.The external preparation which is used as the parenteral preparation can be prepared by a known method or by using a commonly used composition. For example, an ointment may be prepared by grinding or melting the active ingredient into a base material. The ointment base may be selected from known or traditionally used substances. For example, one or two or more components selected from a higher fatty acid or a higher fatty acid ester (such as adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester), wax (e.g. beeswax, spermaceti wax, ceresin wax), surfactant (e.g. polyoxyethylene alkyl ester phosphoric acid ester), higher alcohol (e.g. cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol), silicone oil (e.g. dimethylpolysiloxane), hydrocarbon (e.g. hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin), glycol (e.g. ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, macrogol), vegetable oil ( eg castor oil, olive oil, sesame oil, turpentine oil), animal oil (eg mink oil, yolk oil, squalane, squalene), water, absorption accelerator and anti-rash agent, used alone or in mixed form. The ointment may further contain a humectant, a preservative, a stabilizing agent, an antioxidant, a flavoring agent, and the like.
[0210][0210]
Инъецируемый препарат, используемый в качестве парентерального препарата, включает твердый инъецируемый препарат, который растворяется или суспендируется в растворе, суспензии, эмульсии или растворителе для немедленного применения при использовании. Инъецируемый препарат используют в форме, полученной, например, путем растворения, суспендирования или эмульгирования активного ингредиента в растворителе. Примеры используемого растворителя включают дистиллированную воду для инъекций, физиологический раствор, растительное масло, спирт, такой как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и этанол, и их сочетание. Инъекционный препарат может дополнительно содержать стабилизирующий агент, способствующее растворению средство (например, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, полисорбат 80 (зарегистрированный товарный знак)), суспендирующее средство, эмульгирующее вещество, анальгетик, буферное вещество, консервант и тому подобное. Инъекционный препарат стерилизуют на конечной стадии или получают стерильным способом. В качестве альтернативы, также можно получить стерильный твердый препарат, например, лиофилизированный продукт для инъекции и растворить твердый препарат в стерилизованной или не содержащей микроорганизмов дистиллированной воде для инъекций или другом растворителе перед использованием.An injectable drug used as a parenteral drug includes a solid injectable drug that is dissolved or suspended in a solution, suspension, emulsion or solvent for immediate administration upon use. The injectable preparation is used in a form obtained, for example, by dissolving, suspending or emulsifying the active ingredient in a solvent. Examples of the solvent used include distilled water for injection, saline solution, vegetable oil, alcohol such as propylene glycol, polyethylene glycol and ethanol, and a combination thereof. The injectable preparation may further contain a stabilizing agent, a solubilizing agent (eg, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark)), a suspending agent, an emulsifying agent, an analgesic, a buffering agent, a preservative, and the like. The injectable preparation is sterilized at the final stage or obtained in a sterile manner. Alternatively, it is also possible to prepare a sterile solid preparation, such as a lyophilized injection product, and dissolve the solid preparation in sterilized or germ-free distilled water for injection or other solvent prior to use.
[0211][0211]
Для применения соединения настоящего изобретения или комбинированного лекарственного средства соединения настоящего изобретения и другого лекарственного средства для указанных выше целей, соединение настоящего изобретения или комбинированное лекарственное средство обычно вводят системно или местно в виде пероральной или парентеральной лекарственной формы. Величина дозы может варьировать в зависимости от возраста, массы тела, клинических состояний, терапевтических эффектов, способов введения, периодов времени лечения и тому подобного, и обычно вводится перорально в однократной дозе или в нескольких разделенных дозах в день при разовой дозе от 1 нг до 1000 мг на дозу на взрослого человека, или вводится парентерально в виде однократной дозы или в нескольких разделенных дозах в день в количестве от 0,1 нг до 10 мг на дозу для взрослого человека, или вводится внутривенно продолжительным образом в течение 1-24 ч в день на одного взрослого человека. Как указано выше, величина дозы меняется в зависимости от разных факторов. Соответственно, введение в меньшем количестве, чем указанная выше величина дозы, может быть достаточным, или же может потребоваться введение в большем количестве, чем указанная выше величина дозы.To use the compound of the present invention or a combination drug of the compound of the present invention and another drug for the above purposes, the compound of the present invention or combination drug is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral dosage form. The dosage amount may vary depending on age, body weight, clinical conditions, therapeutic effects, routes of administration, treatment time periods, and the like, and is typically administered orally in a single dose or in multiple divided doses per day with a single dose ranging from 1 ng to 1000 mg per adult dose, or administered parenterally as a single dose or in multiple divided doses per day in amounts ranging from 0.1 ng to 10 mg per adult dose, or administered intravenously in a continuous manner over 1 to 24 hours per day per adult. As stated above, the dose varies depending on various factors. Accordingly, administration of a lesser amount than the above dosage amount may be sufficient, or it may be necessary to administer a greater amount than the above dosage amount.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
[0212][0212]
Далее настоящее изобретение будет описано подробно со ссылкой на примеры. Однако настоящее изобретение не ограничивается данными примерами.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples. However, the present invention is not limited to these examples.
[0213][0213]
Растворитель, упомянутый в разделе, касающемся разделения с помощью хроматографии или показанный в скобках в данных ТСХ, представляет собой используемый элюирующий растворитель или проявляющий растворитель, где соотношение выражено как объемное.The solvent mentioned in the section on chromatographic separation or shown in parentheses in the TLC data is the elution solvent or developing solvent used, where the ratio is expressed as volumetric.
Условия, используемые в ЖХ/МС анализах в следующих примерах, показаны ниже. Колонка: YMC Triart C18, 2,0 мм × 30 мм, 1,9 мкм; скорость потока: 1,0 мл/мин; температура: 30°C; подвижная фаза A: 0,1% водный раствор TFA; подвижная фаза B: 0,1% раствор TFA в ацетонитриле; градиент (соотношение (подвижная фаза A):(подвижная фаза B)): 0-0,10 мин (95:5), 0,10-1,20 мин (от 95:5 до 5:95), 1,20-1,50 мин (5:95).The conditions used in the LC/MS analyzes in the following examples are shown below. Column: YMC Triart C18, 2.0 mm × 30 mm, 1.9 µm; flow rate: 1.0 ml/min; temperature: 30°C; mobile phase A: 0.1% aqueous TFA solution; mobile phase B: 0.1% TFA solution in acetonitrile; gradient (ratio (mobile phase A):(mobile phase B)): 0-0.10 min (95:5), 0.10-1.20 min (95:5 to 5:95), 1.20 -1.50 min (5:95).
Вещество, указанное в скобках в данных ЯМР, представляет собой растворитель, используемый для измерения.The substance shown in parentheses in the NMR data is the solvent used for the measurement.
Каждое из соединений, использованных в описании, было названо с использованием компьютерной программы «ACD/Name» (зарегистрированный товарный знак) производства Advanced Chemistry Development (которая обычно дает наименования в соответствии с правилом номенклатуры IUPAC) или было названо в соответствии со способом номенклатуры IUPAC.Each of the compounds used in the specification was named using the "ACD/Name" (registered trademark) computer program produced by Advanced Chemistry Development (which generally names in accordance with the IUPAC nomenclature rule) or was named in accordance with the IUPAC nomenclature method.
[0214][0214]
Пример 1: изопропил-3-(2-гидроксифенил)пропанoатExample 1: Isopropyl 3-(2-hydroxyphenyl)propanoate
Серную кислоту (0,26 мл) добавляли к раствору 3,4-дигидрокумарина (50,0 г) в изопропиловом спирте (500 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток разбавляли этилацетатом. Раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Тем самым получали указанное в заголовке соединение (73,2 г), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Sulfuric acid (0.26 ml) was added to a solution of 3,4-dihydrocoumarin (50.0 g) in isopropyl alcohol (500 ml), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting the residue was diluted with ethyl acetate. The solution was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, water and brine, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The title compound (73.2 g) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,20, 2,66-2,70, 2,87-2,91, 4,95-5,08, 6,86-6,91, 7,06-7,15, 7,35. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.20, 2.66-2.70, 2.87-2.91, 4.95-5.08, 6.86-6.91, 7.06- 7.15, 7.35.
[0215][0215]
Пример 2: изопропил-3-(2-(2-(1,3-диоксан-2-ил)этокси)фенил)пропанoатExample 2: Isopropyl 3-(2-(2-(1,3-dioxan-2-yl)ethoxy)phenyl)propanoate
Фосфат калия (2,85 г) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 1 (2,00 г), и 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксану (2,43 г) в DMF (4 мл), и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в 1 М соляную кислоту и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=95:5 → 4:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (2,73 г), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Potassium phosphate (2.85 g) was added to a solution of the compound obtained in Example 1 (2.00 g) and 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxane (2.43 g) in DMF (4 ml) , and the reaction mixture was stirred at 70°C for 2 hours. The reaction mixture was poured into 1 M hydrochloric acid and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=95:5 → 4:1). The title compound (2.73 g) was thereby obtained having the physical properties shown below.
ТСХ: Rf 0,57 (гексан:этилацетат=2:1).TLC: Rf 0.57 (hexane:ethyl acetate=2:1).
[0216][0216]
Пример 3: изопропил-3-(2-(3-оксопропокси)фенил)пропанoатExample 3: Isopropyl 3-(2-(3-oxopropoxy)phenyl)propanoate
Раствор соединения, полученного в примере 2 (500 мг) и лутидина (0,40 мл) в дихлорметане (1,5 мл), охлаждали до -15°C и к раствору добавляли триметилсилилтрифторметансульфонат (0,42 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли лед (10 г) и полученный раствор перемешивали при 0°C в течение 15 мин. К раствору добавляли воду и этилацетат, полученный раствор перемешивали при 0°C в течение 20 ч, полученную реакционную смесь выливали в 1 М соляную кислоту и этилацетат, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Тем самым получали указанное в заголовке соединение (443 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.A solution of the compound obtained in Example 2 (500 mg) and lutidine (0.40 ml) in dichloromethane (1.5 ml) was cooled to -15°C and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (0.42 ml) was added to the solution. The resulting reaction mixture was stirred at 0°C for 2 hours. Ice (10 g) was added to the reaction solution, and the resulting solution was stirred at 0°C for 15 minutes. Water and ethyl acetate were added to the solution, the resulting solution was stirred at 0°C for 20 hours, the resulting reaction mixture was poured into 1 M hydrochloric acid and ethyl acetate, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The title compound (443 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,20, 2,50-2,55, 2,93-2,96, 4,33, 4,98, 6,85-6,92, 7,14-7,19, 9,90. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.20, 2.50-2.55, 2.93-2.96, 4.33, 4.98, 6.85-6.92, 7.14- 7.19, 9.90.
[0217][0217]
Пример 4: изопропил-3-(2-((3-гидрокси-5-(триметилсилил)пент-4-ин-1-ил)окси)фенил)пропанoатExample 4: Isopropyl 3-(2-((3-hydroxy-5-(trimethylsilyl)pent-4-yn-1-yl)oxy)phenyl)propanoate
Раствор триметилсилилацетилена (5,0 мл) в THF (70 мл) охлаждали до -70°C, затем к раствору добавляли н-бутиллитий (1,6 М раствор в гексане, 20 мл), и реакционную смесь перемешивали при -70°C в течение 30 мин. Раствор соединения, полученного в примере 3 (7,15 г) в THF (10 мл), добавляли по каплям к раствору, и полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и полученный раствор затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=95:5 → 7:3). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (1,8 г), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.A solution of trimethylsilylacetylene (5.0 ml) in THF (70 ml) was cooled to -70°C, then n-butyllithium (1.6 M solution in hexane, 20 ml) was added to the solution, and the reaction mixture was stirred at -70°C within 30 min. A solution of the compound obtained in Example 3 (7.15 g) in THF (10 ml) was added dropwise to the solution, and the resulting reaction mixture was stirred at 0° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride and the resulting solution was then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=95:5 → 7:3). The title compound (1.8 g) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,17, 1,19, 2,22-2,33, 2,56, 2,87-2,98, 4,09-4,23, 4,70, 3,60-4,93-5,03, 6,86-6,91, 7,14-7,18. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.17, 1.19, 2.22-2.33, 2.56, 2.87-2.98, 4.09-4.23, 4.70, 3.60-4.93-5.03, 6.86-6.91, 7.14-7.18.
[0218][0218]
Пример 5: изопропил-3-(2-((3-гидроксипент-4-ин-1-ил)окси)фенил)пропанoатExample 5: Isopropyl 3-(2-((3-hydroxypent-4-yn-1-yl)oxy)phenyl)propanoate
Раствор соединения, полученного в примере 4 (6,89 г) в THF (38 мл), охлаждали до 0°C, и фторид тетрабутиламмония (далее сокращенно обозначаемый «TBAF») (1,0 M раствор в THF, 7,3 мл) добавляли далее к раствору. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. Реакционную смесь выливали в 1 М соляную кислоту и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=95:5 → 1:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (5,06 г), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.A solution of the compound obtained in Example 4 (6.89 g) in THF (38 ml) was cooled to 0°C, and tetrabutylammonium fluoride (hereinafter abbreviated as “TBAF”) (1.0 M solution in THF, 7.3 ml ) was further added to the solution. The reaction mixture was stirred at 0°C for 10 min. The reaction mixture was poured into 1 M hydrochloric acid and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=95:5 → 1:1). The title compound (5.06 g) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,19, 2,20-2,26, 2,43, 2,50-2,59, 2,87-2,96, 4,08-4,26, 4,74, 4,99, 6,86-6,91, 7,14-7,21. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.19, 2.20-2.26, 2.43, 2.50-2.59, 2.87-2.96, 4.08-4.26, 4.74, 4.99, 6.86-6.91, 7.14-7.21.
[0219][0219]
Пример 6: изопропил-(R)-3-(2-((3-гидроксипент-4-ин-1-ил)окси)фенил)пропанoатExample 6: Isopropyl-(R)-3-(2-((3-hydroxypent-4-yn-1-yl)oxy)phenyl)propanoate
Винилацетат (4 мл) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 5 (1,2 г), в гептане (24 мл). К раствору добавляли CHIRAZYME L-5 CA (торговое наименование) (0,4 г), и полученную реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 9 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит (торговое наименование) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=95:5 → 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,54 г, > 99% э.и.), имеющего значения физических свойств, показанные ниже. Полученное таким образом соединение анализировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (использованная колонка: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IB (4,6 мм × 250 мм), подвижная фаза: гексан:2-пропанол=95:5, скорость потока: 1 мл/мин, длина волны: 254 нм, температура колонки: 40°C). В результате, время удерживания составляло 10,6 мин.Vinyl acetate (4 ml) was added to a solution of the compound obtained in Example 5 (1.2 g) in heptane (24 ml). CHIRAZYME L-5 CA (trade name) (0.4 g) was added to the solution, and the resulting reaction mixture was stirred at 45°C for 9 hours. The reaction mixture was filtered through Celite (trade name) and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=95:5 → 1:1) to give the title compound (0.54 g, >99% ee) having the physical properties shown below. The compound thus obtained was analyzed by high performance liquid chromatography (column used: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IB (4.6 mm × 250 mm), mobile phase: hexane:2-propanol=95:5, flow rate: 1 ml/min , wavelength: 254 nm, column temperature: 40°C). As a result, the retention time was 10.6 minutes.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,19, 2,20-2,26, 2,41, 2,50-2,59, 2,90-2,96, 4,08-4,26, 4,74, 4,99, 6,86-6,91, 7,14-7,21. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.19, 2.20-2.26, 2.41, 2.50-2.59, 2.90-2.96, 4.08-4.26, 4.74, 4.99, 6.86-6.91, 7.14-7.21.
[0220][0220]
Пример 7: изопропил-(R)-3-(2-((3-((триметилсилил)окси)пент-4-ин-1-ил)окси)фенил)пропанoатExample 7: Isopropyl-(R)-3-(2-((3-((trimethylsilyl)oxy)pent-4-yn-1-yl)oxy)phenyl)propanoate
Раствор соединения, полученного в примере 6 (500 мг) в DMF (3,4 мл), охлаждали до 0°C, и затем к раствору добавляли хлортриметилсилан (0,24 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=100:0 → 9:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (600 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.A solution of the compound obtained in Example 6 (500 mg) in DMF (3.4 ml) was cooled to 0°C, and then chlorotrimethylsilane (0.24 ml) was added to the solution. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=100:0 → 9:1). The title compound (600 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,17, 1,21, 2,18, 2,43, 2,54-2,59, 2,90-2,95, 4,06-4,15, 4,67, 4,99, 6,83-6,89, 7,14-7,20. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.17, 1.21, 2.18, 2.43, 2.54-2.59, 2.90-2.95, 4.06-4.15, 4.67, 4.99, 6.83-6.89, 7.14-7.20.
[0221][0221]
Пример 8: изопропил-(R, E)-3-(2-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)-3-((триметилсилил)окси)пент-4-ен-1-ил)окси)фенил)пропанoатExample 8: isopropyl-(R,E)-3-(2-((5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl)-3-((trimethylsilyl) hydroxy)pent-4-en-1-yl)oxy)phenyl)propanoate
4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (2,09 г) и 4-диметиламинобензойную кислоту (53,9 мг) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 7 (2,45 г), в гептане (6 мл), и полученный раствор перемешивали при 100°С в течение 13 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=20:1 → 3:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (1,45 г), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (2.09 g) and 4-dimethylaminobenzoic acid (53.9 mg) were added to a solution of the compound obtained in Example 7 (2.45 g), in heptane (6 ml), and the resulting solution was stirred at 100°C for 13 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=20:1 → 3:1). The title compound (1.45 g) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,14.HPLC retention time (min): 1.14.
[0222][0222]
Пример 9: N-(3-бромфенил)бензолсульфонамидExample 9: N-(3-bromophenyl)benzenesulfonamide
Пиридин (0,95 мл), N, N-диметиламинопиридин (далее сокращенно обозначаемый «DMAP») (72,4 мг) и бензолсульфонилхлорид (1,10 г) добавляли к раствору 3-броманилина (1,02 г) в дихлорметане (20 мл) при 0°C, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали и полученный остаток затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1 → 2:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (1,96 г), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Pyridine (0.95 ml), N,N-dimethylaminopyridine (hereinafter abbreviated as "DMAP") (72.4 mg) and benzenesulfonyl chloride (1.10 g) were added to a solution of 3-bromoaniline (1.02 g) in dichloromethane ( 20 ml) at 0°C, and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated, and the resulting residue was then purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=9:1 → 2:1). The title compound (1.96 g) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,98.HPLC retention time (min): 0.98.
[0223][0223]
Пример 10: пропан-2-ил-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропанoатExample 10: Propan-2-yl-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoate
Соединение, полученное в примере 9 (1,18 г), хлор(2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропил-1,1’-бифенил)[2-(2’-амино-1,1’-бифенил)]пaллaдий (II) (регистрационный номер CAS: 1310584-14-5) (0,30 г) и 2 М водный раствор трикалийфосфата (5,7 мл) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 8 (2,00 г), в THF (18 мл), и полученный раствор перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, затем к раствору добавляли воду и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. TBAF (1,0 M раствор в THF, 6,3 мл) добавляли к раствору полученного остатка в THF (6 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционный раствор добавляли воду и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1 → 2:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (1,41 г), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Compound obtained in Example 9 (1.18 g), chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1' -biphenyl)]palladium(II) (CAS registration number: 1310584-14-5) (0.30 g) and 2 M aqueous solution of tripotassium phosphate (5.7 ml) were added to the solution of the compound obtained in Example 8 (2.00 d), in THF (18 ml), and the resulting solution was stirred at 60°C for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, then water was added to the solution, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. TBAF (1.0 M solution in THF, 6.3 ml) was added to a solution of the resulting residue in THF (6 ml), and the solution was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction solution, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=9:1 → 2:1). The title compound (1.41 g) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,10;HPLC retention time (min): 1.10;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,21, 2,05-2,17, 2,21, 2,57-2,61, 2,91-2,95, 4,11-4,19, 4,62, 5,02, 6,25, 6,55, 6,72, 6,85-6,91, 6,99, 7,09-7,22, 7,41-7,45, 7,53, 7,75-7,78. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.21, 2.05-2.17, 2.21, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.11-4.19, 4.62, 5.02, 6.25, 6.55, 6.72, 6.85-6.91, 6.99, 7.09-7.22, 7.41-7.45, 7, 53, 7.75-7.78.
[0224][0224]
Пример 11: 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 11: 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
[0225][0225]
[Формула 43][Formula 43]
[0226][0226]
1 М водный раствор гидроксида лития (5 мл) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 10 (680 мг), в THF (5 мл) и метаноле (1 мл), и полученный раствор перемешивали при 30°C в течение 18 ч. К раствору добавляли 1 М соляную кислоту, чтобы сделать раствор кислым, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Тем самым получали указанное в заголовке соединение (600 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.A 1M aqueous solution of lithium hydroxide (5 ml) was added to a solution of the compound obtained in Example 10 (680 mg) in THF (5 ml) and methanol (1 ml), and the resulting solution was stirred at 30°C for 18 hours. 1 M hydrochloric acid was added to the solution to make the solution acidic, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The title compound (600 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,93;HPLC retention time (min): 0.93;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,05-2,10, 2,57-2,61, 2,91-2,95, 4,10, 4,17, 4,51-4,56, 6,24, 6,53, 6,86, 6,93, 6,98, 7,12-7,20, 7,45-7,50, 7,56, 7,75-7,78. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 2.05-2.10, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.10, 4.17, 4.51-4.56 , 6.24, 6.53, 6.86, 6.93, 6.98, 7.12-7.20, 7.45-7.50, 7.56, 7.75-7.78.
[0227][0227]
Примеры 12 (1) - (13)Examples 12 (1) - (13)
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 10 → примере 11, используя вместо N-(3-бромфенил)бензолсульфонамида, применявшегося в примере 10, соответствующие галогенидные соединения. Тем самым были получены следующие соединения примеров.The same prescribed procedures were carried out as in Example 10 → Example 11, using the corresponding halide compounds instead of the N-(3-bromophenyl)benzenesulfonamide used in Example 10. The following example compounds were thereby obtained.
[0228][0228]
Пример 12(1): 3-[2-[(E,3R)-5-(3-бензамидофенил)-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 12(1): 3-[2-[(E,3R)-5-(3-benzamidophenyl)-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,95;HPLC retention time (min): 0.95;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,10-2,15, 2,59-2,63, 2,93-2,97, 4,13, 4,21, 4,60, 6,39, 6,67, 6,86, 6,95, 7,16, 7,24, 7,33, 7,52-7,63, 7,81, 7,95-7,97. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 2.10-2.15, 2.59-2.63, 2.93-2.97, 4.13, 4.21, 4.60, 6.39 , 6.67, 6.86, 6.95, 7.16, 7.24, 7.33, 7.52-7.63, 7.81, 7.95-7.97.
[0229][0229]
Пример 12(2): 3-[2-[(E,3R)-5-[4-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 12(2): 3-[2-[(E,3R)-5-[4-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
[0230][0230]
[Формула 44][Formula 44]
[0231][0231]
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,92;HPLC retention time (min): 0.92;
МС (ESI, положит.): 464 (M+H-H2O)+.MS (ESI, positive): 464 (M+HH 2 O) + .
[0232][0232]
Пример 12(3): 3-[2-[(E,3R)-5-(4-бензамидофенил)-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 12(3): 3-[2-[(E,3R)-5-(4-benzamidophenyl)-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,95;HPLC retention time (min): 0.95;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,10-2,14, 2,58-2,63, 2,93-2,97, 4,13, 4,20, 4,58, 6,32, 6,64, 6,86, 6,95, 7,15-7,20, 7,44-7,55, 7,60, 7,67-7,71, 7,93-7,97. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 2.10-2.14, 2.58-2.63, 2.93-2.97, 4.13, 4.20, 4.58, 6.32 , 6.64, 6.86, 6.95, 7.15-7.20, 7.44-7.55, 7.60, 7.67-7.71, 7.93-7.97.
[0233][0233]
Пример 12(4): 3-[2-[(E,3R)-5-[2-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 12(4): 3-[2-[(E,3R)-5-[2-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,94;HPLC retention time (min): 0.94;
МС (ESI, положит.): 464 (M+H-H2O)+.MS (ESI, positive): 464 (M+HH 2 O) + .
[0234][0234]
Пример 12(5): 3-[2-[(E,3R)-5-(2-бензамидофенил)-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 12(5): 3-[2-[(E,3R)-5-(2-benzamidophenyl)-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,89;HPLC retention time (min): 0.89;
МС (ESI, положит.): 428 (M+H-H2O)+.MS (ESI, positive): 428 (M+HH 2 O) + .
[0235][0235]
Пример 12(6): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензиламино)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 12(6): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzylamino)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,85;HPLC retention time (min): 0.85;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,05-2,10, 2,57-2,61, 2,92-2,95, 4,10, 4,17, 4,33, 4,52, 6,19, 6,49-6,56, 6,69-6,71, 6,85, 6,93, 7,04, 7,15-7,24, 7,29-7,33, 7,37-7,39. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 2.05-2.10, 2.57-2.61, 2.92-2.95, 4.10, 4.17, 4.33, 4.52 , 6.19, 6.49-6.56, 6.69-6.71, 6.85, 6.93, 7.04, 7.15-7.24, 7.29-7.33, 7 .37-7.39.
[0236][0236]
Пример 12(7): 3-[2-[(E,3R)-3-гидрокси-5-[3-(фенилсульфамоил)фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 12(7): 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-(phenylsulfamoyl)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,94;HPLC retention time (min): 0.94;
МС (ESI, положит.): 464 (M+H-H2O)+.MS (ESI, positive): 464 (M+HH 2 O) + .
[0237][0237]
Пример 12(8): 3-[2-[(E,3R)-3-гидрокси-5-[3-(фенилкарбамоил)фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 12(8): 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-(phenylcarbamoyl)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,95;HPLC retention time (min): 0.95;
МС (ESI, положит.): 428 (M+H-H2O)+.MS (ESI, positive): 428 (M+HH 2 O) + .
[0238][0238]
Пример 12(9): 3-[2-[(E,3R)-3-гидрокси-5-[3-(1-гидрокси-2-фенилэтил)фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 12(9): 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-(1-hydroxy-2-phenylethyl)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,96;HPLC retention time (min): 0.96;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,08-2,13, 2,58-2,62, 2,93-2,98, 3,06, 4,11, 4,19, 4,56, 4,84, 6,27, 6,62, 6,86, 6,94, 7,10-7,31. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 2.08-2.13, 2.58-2.62, 2.93-2.98, 3.06, 4.11, 4.19, 4.56 , 4.84, 6.27, 6.62, 6.86, 6.94, 7.10-7.31.
[0239][0239]
Пример 12(10): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидометил)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 12(10): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamidomethyl)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,93;HPLC retention time (min): 0.93;
МС (ESI, положит.): 478 (M+H-H2O)+.MS (ESI, positive): 478 (M+HH 2 O) + .
[0240][0240]
Пример 12(11): 3-[2-[(E,3R)-5-[2-(бензолсульфонамидометил)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 12(11): 3-[2-[(E,3R)-5-[2-(benzenesulfonamidomethyl)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,97;HPLC retention time (min): 0.97;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,99-2,07, 2,11-2,19, 2,68-2,72, 2,95-3,08, 4,12-4,26, 4,73-4,78, 6,12, 6,59, 6,86-6,92, 7,04-7,11, 7,16-7,23, 7,33-7,38, 7,44-7,48, 7,64-7,67. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.99-2.07, 2.11-2.19, 2.68-2.72, 2.95-3.08, 4.12-4.26, 4.73-4.78, 6.12, 6.59, 6.86-6.92, 7.04-7.11, 7.16-7.23, 7.33-7.38, 7, 44-7.48, 7.64-7.67.
[0241][0241]
Пример 12(12): 3-[2-[(E,3R)-5-[1-(бензолсульфонил)-2-метилиндол-4-ил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 12(12): 3-[2-[(E,3R)-5-[1-(benzenesulfonyl)-2-methylindol-4-yl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,10;HPLC retention time (min): 1.10;
МС (ESI, положит.): 502 (M+H-H2O)+.MS (ESI, positive): 502 (M+HH 2 O) + .
[0242][0242]
Пример 12(13): 3-[2-[(E,3R)-3-гидрокси-5-[3-(2-гидрокси-1-фенилпропaн-2-ил)фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 12(13): 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-(2-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl] propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,00;HPLC retention time (min): 1.00;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,10-2,15, 2,65-2,68, 2,94-3,14, 4,12-4,22, 4,62, 6,28, 6,64, 6,86-6,91, 7,00-7,02, 7,15-7,28, 7,44. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.10-2.15, 2.65-2.68, 2.94-3.14, 4.12-4.22, 4.62, 6.28, 6.64, 6.86-6.91, 7.00-7.02, 7.15-7.28, 7.44.
[0243][0243]
Примеры 13(1) - (19)Examples 13(1) - (19)
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 9 → примере 10 → примере 11, используя вместо 3-броманилина, применявшегося в примере 9, соответствующие аминные соединения. Тем самым были получены следующие соединения примеров.The same prescribed procedures were carried out as in example 9 → example 10 → example 11, using the corresponding amine compounds instead of the 3-bromoaniline used in example 9. The following example compounds were thereby obtained.
[0244][0244]
Пример 13(1): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)-2-метилфенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 13(1): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)-2-methylphenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
[0245][0245]
[Формула 45][Formula 45]
[0246][0246]
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,94;HPLC retention time (min): 0.94;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,96, 2,07-2,12, 2,56-2,60, 2,90-2,94, 4,10, 4,18, 4,57, 6,12, 6,78, 6,84-6,93, 7,04, 7,15-7,20, 7,36, 7,47-7,51, 7,60, 7,65-7,67. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.96, 2.07-2.12, 2.56-2.60, 2.90-2.94, 4.10, 4.18, 4.57 , 6.12, 6.78, 6.84-6.93, 7.04, 7.15-7.20, 7.36, 7.47-7.51, 7.60, 7.65-7 ,67.
[0247][0247]
Пример 13(2): 3-[2-[(E,3R)-5-[5-(бензолсульфонамидо)-2-метилфенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 13(2): 3-[2-[(E,3R)-5-[5-(benzenesulfonamido)-2-methylphenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,95;HPLC retention time (min): 0.95;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,05-2,11, 2,19, 2,56-2,60, 2,91-2,95, 4,09, 4,19, 4,56, 6,01, 6,76, 6,84-6,94, 6,99, 7,12-7,20, 7,44-7,48, 7,56, 7,73-7,75. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 2.05-2.11, 2.19, 2.56-2.60, 2.91-2.95, 4.09, 4.19, 4.56 , 6.01, 6.76, 6.84-6.94, 6.99, 7.12-7.20, 7.44-7.48, 7.56, 7.73-7.75.
[0248][0248]
Пример 13(3): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)-5-метилфенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 13(3): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)-5-methylphenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,96;HPLC retention time (min): 0.96;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,93-1,98, 2,12, 2,45-2,49, 2,79-2,83, 3,98, 4,05, 4,41, 6,09, 6,37, 6,69, 6,74, 6,80-6,83, 7,03-7,08, 7,34-7,38, 7,44, 7,63-7,66. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.93-1.98, 2.12, 2.45-2.49, 2.79-2.83, 3.98, 4.05, 4.41 , 6.09, 6.37, 6.69, 6.74, 6.80-6.83, 7.03-7.08, 7.34-7.38, 7.44, 7.63-7 ,66.
[0249][0249]
Пример 13(4): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)-4-метилфенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 13(4): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)-4-methylphenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,94;HPLC retention time (min): 0.94;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,89-1,97, 1,91, 2,46-2,50, 2,81-2,84, 3,98, 4,06, 4,40, 5,98, 6,37, 6,75, 6,83, 6,90, 6,97, 7,04-7,09, 7,34-7,38, 7,46, 7,56-7,58. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.89-1.97, 1.91, 2.46-2.50, 2.81-2.84, 3.98, 4.06, 4.40 , 5.98, 6.37, 6.75, 6.83, 6.90, 6.97, 7.04-7.09, 7.34-7.38, 7.46, 7.56-7 ,58.
[0250][0250]
Пример 13(5): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)-2-фторфенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 13(5): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)-2-fluorophenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,94;HPLC retention time (min): 0.94;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,03-2,09, 2,55-2,59, 2,89-2,93, 4,09, 4,16, 4,53, 6,36, 6,63, 6,86, 6,92, 7,06, 7,15-7,19, 7,30-7,37, 7,45-7,49, 7,57, 7,75-7,77. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 2.03-2.09, 2.55-2.59, 2.89-2.93, 4.09, 4.16, 4.53, 6.36 , 6.63, 6.86, 6.92, 7.06, 7.15-7.19, 7.30-7.37, 7.45-7.49, 7.57, 7.75-7 .77.
[0251][0251]
Пример 13(6): 3-[2-[(E,3R)-5-[5-(бензолсульфонамидо)-2-фторфенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 13(6): 3-[2-[(E,3R)-5-[5-(benzenesulfonamido)-2-fluorophenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,94;HPLC retention time (min): 0.94;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,90-2,01, 2,45-2,49, 2,79-2,83, 3,99, 4,07, 4,43, 6,17, 6,56, 6,75, 6,81-6,88, 7,03-7,09, 7,34-7,38, 7,45, 7,60-7,63. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.90-2.01, 2.45-2.49, 2.79-2.83, 3.99, 4.07, 4.43, 6.17 , 6.56, 6.75, 6.81-6.88, 7.03-7.09, 7.34-7.38, 7.45, 7.60-7.63.
[0252][0252]
Пример 13(7): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)-5-фторфенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 13(7): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)-5-fluorophenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,96;HPLC retention time (min): 0.96;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,92-1,98, 2,44-2,48, 2,78-2,82, 3,98, 4,06, 4,42, 6,17, 6,39, 6,68, 6,70-6,82, 7,03-7,08, 7,37-7,41, 7,47, 7,68-7,71. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.92-1.98, 2.44-2.48, 2.78-2.82, 3.98, 4.06, 4.42, 6.17 , 6.39, 6.68, 6.70-6.82, 7.03-7.08, 7.37-7.41, 7.47, 7.68-7.71.
[0253][0253]
Пример 13(8): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)-4-фторфенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 13(8): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)-4-fluorophenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,92;HPLC retention time (min): 0.92;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,95-2,00, 2,45-2,49, 2,81-2,84, 4,00, 4,07, 4,44, 6,10, 6,45, 6,75, 6,81-6,86, 7,04-7,10, 7,34-7,39, 7,47, 7,64-7,66. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.95-2.00, 2.45-2.49, 2.81-2.84, 4.00, 4.07, 4.44, 6.10 , 6.45, 6.75, 6.81-6.86, 7.04-7.10, 7.34-7.39, 7.47, 7.64-7.66.
[0254][0254]
Пример 13(9): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)-2-(трифторметил)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 13(9): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,95;HPLC retention time (min): 0.95;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,94-2,00, 2,43-2,47, 2,78-2,82, 3,99, 4,06, 4,45, 6,08, 6,74, 6,79-6,85, 7,03-7,10, 7,32-7,43, 7,50, 7,58-7,60. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.94-2.00, 2.43-2.47, 2.78-2.82, 3.99, 4.06, 4.45, 6.08 , 6.74, 6.79-6.85, 7.03-7.10, 7.32-7.43, 7.50, 7.58-7.60.
[0255][0255]
Пример 13(10) 3-[2-[(E,3R)-5-[5-(бензолсульфонамидо)-2-(трифторметил)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 13(10) 3-[2-[(E,3R)-5-[5-(benzenesulfonamido)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,99;HPLC retention time (min): 0.99;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,94-2,00, 2,43-2,47, 2,79-2,83, 3,99, 4,07, 4,47, 6,09, 6,73-6,82, 7,04-7,08, 7,27, 7,38-7,42, 7,48, 7,73-7,76. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.94-2.00, 2.43-2.47, 2.79-2.83, 3.99, 4.07, 4.47, 6.09 , 6.73-6.82, 7.04-7.08, 7.27, 7.38-7.42, 7.48, 7.73-7.76.
[0256][0256]
Пример 13(11): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)-5-(трифторметил)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 13(11): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,99;HPLC retention time (min): 0.99;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,91-2,03, 2,42-2,46, 2,79-2,83, 3,99, 4,07, 4,46, 6,25,6,49, 6,74, 6,81, 7,03-7,07, 7,16, 7,22-7,26, 7,37-7,41, 7,47, 7,67-7,70. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.91-2.03, 2.42-2.46, 2.79-2.83, 3.99, 4.07, 4.46, 6.25 ,6.49, 6.74, 6.81, 7.03-7.07, 7.16, 7.22-7.26, 7.37-7.41, 7.47, 7.67-7 ,70.
[0257][0257]
Пример 13(12): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)-4-(трифторметил)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 13(12): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)-4-(trifluoromethyl)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,97;HPLC retention time (min): 0.97;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,94-2,00, 2,46-2,50, 2,80-2,84, 4,00, 4,08, 4,46, 6,19, 6,49, 6,76, 6,84, 7,05-7,10, 7,24, 7,28, 7,39-7,52, 7,67-7,70. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.94-2.00, 2.46-2.50, 2.80-2.84, 4.00, 4.08, 4.46, 6.19 , 6.49, 6.76, 6.84, 7.05-7.10, 7.24, 7.28, 7.39-7.52, 7.67-7.70.
[0258][0258]
Пример 13(13): 3-[2-[(E,3R)-5-[6-(бензолсульфонамидо)пиридин-2-ил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 13(13): 3-[2-[(E,3R)-5-[6-(benzenesulfonamido)pyridin-2-yl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,85;HPLC retention time (min): 0.85;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,92-2,00, 2,45-2,49, 2,79-2,83, 3,96-4,10, 4,47, 6,42, 6,64, 6,75, 6,79-6,83, 6,88, 7,03-7,08, 7,36-7,49, 7,85-7,88. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.92-2.00, 2.45-2.49, 2.79-2.83, 3.96-4.10, 4.47, 6.42 , 6.64, 6.75, 6.79-6.83, 6.88, 7.03-7.08, 7.36-7.49, 7.85-7.88.
[0259][0259]
Пример 13(14): 3-[2-[(E,3R)-5-[1-(бензолсульфонил)-2,3-дигидроиндол-6-ил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 13(14): 3-[2-[(E,3R)-5-[1-(benzenesulfonyl)-2,3-dihydroindol-6-yl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,00;HPLC retention time (min): 1.00;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,11-2,16, 2,59-2,63, 2,82-2,86, 2,94-2,98, 3,94-3,98, 4,14, 4,22, 4,60, 6,34, 6,66, 6,87, 6,96, 7,05-7,09, 7,16-7,21, 7,48-7,52, 7,63, 7,66, 7,78-7,81. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 2.11-2.16, 2.59-2.63, 2.82-2.86, 2.94-2.98, 3.94-3.98 , 4.14, 4.22, 4.60, 6.34, 6.66, 6.87, 6.96, 7.05-7.09, 7.16-7.21, 7.48-7 .52, 7.63, 7.66, 7.78-7.81.
[0260][0260]
Пример 13(15): 3-[2-[(E,3R)-5-[1-(бензолсульфонил)-2,3-дигидроиндол-4-ил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 13(15): 3-[2-[(E,3R)-5-[1-(benzenesulfonyl)-2,3-dihydroindol-4-yl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,00;HPLC retention time (min): 1.00;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,04-2,09, 2,51-2,55, 2,70-2,89, 3,89-3,96, 4,08, 4,14, 4,53, 6,23, 6,50, 6,83, 6,90, 7,08-7,19, 7,48-7,53, 7,63, 7,78-7,81. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 2.04-2.09, 2.51-2.55, 2.70-2.89, 3.89-3.96, 4.08, 4.14 , 4.53, 6.23, 6.50, 6.83, 6.90, 7.08-7.19, 7.48-7.53, 7.63, 7.78-7.81.
[0261][0261]
Пример 13(16): 3-[2-[(E,3R)-5-[2-(бензолсульфонил)-1,3-дигидроизоиндол-5-ил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 13(16): 3-[2-[(E,3R)-5-[2-(benzenesulfonyl)-1,3-dihydroisoindol-5-yl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,00;HPLC retention time (min): 1.00;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,06-2,10, 2,55-2,59, 2,89-2,93, 4,10, 4,17, 4,54, 4,60, 6,31, 6,60, 6,85, 6,92, 7,13-7,18, 7,28-7,30, 7,58-7,68, 7,90-7,93. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 2.06-2.10, 2.55-2.59, 2.89-2.93, 4.10, 4.17, 4.54, 4.60 , 6.31, 6.60, 6.85, 6.92, 7.13-7.18, 7.28-7.30, 7.58-7.68, 7.90-7.93.
[0262][0262]
Пример 13(17): 3-[2-[(E,3R)-5-[1-(бензолсульфонил)-3,4-дигидро-2H-хинолин-7-ил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 13(17): 3-[2-[(E,3R)-5-[1-(benzenesulfonyl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-7-yl]-3-hydroxypent-4-enoxy] phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,00;HPLC retention time (min): 1.00;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,59-1,66, 2,10-2,15, 2,40-2,43, 2,59-2,63, 2,93-2,97, 3,82-3,85, 4,14, 4,21, 4,59, 6,31, 6,62, 6,86, 6,94-7,01, 7,16-7,21, 7,45-7,49, 7,59-7,63, 7,79. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.59-1.66, 2.10-2.15, 2.40-2.43, 2.59-2.63, 2.93-2.97 , 3.82-3.85, 4.14, 4.21, 4.59, 6.31, 6.62, 6.86, 6.94-7.01, 7.16-7.21, 7 .45-7.49, 7.59-7.63, 7.79.
[0263][0263]
Пример 13(18): 3-[2-[(E,3R)-5-[1-(бензолсульфонил)-3,4-дигидро-2H-хинолин-5-ил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 13(18): 3-[2-[(E,3R)-5-[1-(benzenesulfonyl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-5-yl]-3-hydroxypent-4-enoxy] phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,00;HPLC retention time (min): 1.00;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,50-1,57, 2,01-2,15, 2,19-2,37, 2,53-2,57, 2,88-2,92, 3,75-3,78, 4,07, 4,16, 4,56, 6,12, 6,67, 6,84, 6,90, 7,13-7,21, 7,32, 7,45-7,49, 7,56-7,65. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.50-1.57, 2.01-2.15, 2.19-2.37, 2.53-2.57, 2.88-2.92 , 3.75-3.78, 4.07, 4.16, 4.56, 6.12, 6.67, 6.84, 6.90, 7.13-7.21, 7.32, 7 .45-7.49, 7.56-7.65.
[0264][0264]
Пример 13(19): 3-[2-[(E,3R)-5-[2-(бензолсульфонил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-7-ил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 13(19): 3-[2-[(E,3R)-5-[2-(benzenesulfonyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-7-yl]-3-hydroxypent-4-enoxy] phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,00;HPLC retention time (min): 1.00;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,07-2,12, 2,57-2,61, 2,87-2,95, 3,36-3,39, 4,11, 4,18, 4,25, 4,55, 6,29, 6,57, 6,85, 6,93, 7,05, 7,14-7,19, 7,23, 7,59-7,70, 7,87-7,89. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 2.07-2.12, 2.57-2.61, 2.87-2.95, 3.36-3.39, 4.11, 4.18 , 4.25, 4.55, 6.29, 6.57, 6.85, 6.93, 7.05, 7.14-7.19, 7.23, 7.59-7.70, 7 .87-7.89.
[0265][0265]
Пример 14: N-(3-бромфенил)-N-(оксетан-2-илметил)бензолсульфонамидExample 14: N-(3-bromophenyl)-N-(oxetan-2-ylmethyl)benzenesulfonamide
Оксетан-2-илметанол (132 мг), трифенилфосфин (394 мг) и диэтилазодикарбоксилат (40% раствор толуола, 0,68 мл) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 9 (313 мг), в THF (2 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1 → 1:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (381 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Oxetan-2-ylmethanol (132 mg), triphenylphosphine (394 mg) and diethyl azodicarboxylate (40% toluene solution, 0.68 ml) were added to a solution of the compound obtained in Example 9 (313 mg) in THF (2 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=4:1 → 1:1). The title compound (381 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
ТСХ: Rf 0,34 (гексан:этилацетат=2:1).TLC: Rf 0.34 (hexane:ethyl acetate=2:1).
[0266][0266]
Пример 15: 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[бензолсульфонил(оксетан-2-илметил)амино]фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 15: 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(oxetan-2-ylmethyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 10 → примере 11, используя вместо N-(3-бромфенил)бензолсульфонамида, применявшегося в примере 10, соединение, полученное в примере 14. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures as in Example 10 → Example 11 were carried out, using instead of the N-(3-bromophenyl)benzenesulfonamide used in Example 10, the compound obtained in Example 14. The title compound was thereby obtained having the physical values properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,95;HPLC retention time (min): 0.95;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,06-2,10, 2,48-2,69, 2,91-2,95, 3,80, 4,00, 4,10, 4,18, 4,47-4,64, 4,83, 6,21, 6,55, 6,87, 6,94-6,96, 7,03, 7,17-7,21, 7,27, 7,38, 7,50-7,54, 7,60-7,65. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 2.06-2.10, 2.48-2.69, 2.91-2.95, 3.80, 4.00, 4.10, 4.18 , 4.47-4.64, 4.83, 6.21, 6.55, 6.87, 6.94-6.96, 7.03, 7.17-7.21, 7.27, 7 ,38, 7.50-7.54, 7.60-7.65.
[0267][0267]
Примеры 16 (1) - (8):Examples 16 (1) - (8):
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 14 → примере 10 → примере 11, используя соответствующие спиртовые соединения вместо оксетан-2-илметанола, применявшегося в примере 14, и используя соответствующие галогенидные соединения вместо N-(3-бромфенил)бензолсульфонамида, применявшегося в примере 10. Тем самым были получены следующие соединения примеров.The same prescribed procedures as in Example 14 → Example 10 → Example 11 were carried out, using the corresponding alcohol compounds instead of the oxetan-2-ylmethanol used in Example 14, and using the corresponding halide compounds instead of N-(3-bromophenyl)benzenesulfonamide, used in Example 10. The following compounds of the Examples were thereby obtained.
[0268][0268]
Пример 16(1): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[бензолсульфонил(оксетан-3-илметил)амино]фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 16(1): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(oxetan-3-ylmethyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,94;HPLC retention time (min): 0.94;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,06-2,11, 2,57-2,61, 2,91-2,95, 3,04, 3,95, 4,10, 4,18, 4,36-4,40, 4,55, 4,63-4,67, 6,22, 6,55, 6,85-6,97, 7,16-7,21, 7,29, 7,40, 7,52-7,56, 7,62-7,67. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 2.06-2.11, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 3.04, 3.95, 4.10, 4.18 , 4.36-4.40, 4.55, 4.63-4.67, 6.22, 6.55, 6.85-6.97, 7.16-7.21, 7.29, 7 ,40, 7.52-7.56, 7.62-7.67.
[0269][0269]
Пример 16(2): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[бензолсульфонил(оксолaн-2-илметил)амино]фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 16(2): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(oxolan-2-ylmethyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,00;HPLC retention time (min): 1.00;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,72, 1,84-1,99, 2,06-2,11, 2,57-2,61, 2,92-2,95, 3,57, 3,66-3,80, 3,89, 4,10, 4,18, 4,55, 6,22, 6,56, 6,87, 6,94-6,97, 7,05, 7,16-7,21, 7,28, 7,38, 7,49-7,53, 7,58-7,64. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.72, 1.84-1.99, 2.06-2.11, 2.57-2.61, 2.92-2.95, 3.57 , 3.66-3.80, 3.89, 4.10, 4.18, 4.55, 6.22, 6.56, 6.87, 6.94-6.97, 7.05, 7 ,16-7.21, 7.28, 7.38, 7.49-7.53, 7.58-7.64.
[0270][0270]
Пример 16(3): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[бензолсульфонил(оксолaн-3-илметил)амино]фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 16(3): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(oxolan-3-ylmethyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,97;HPLC retention time (min): 0.97;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,74, 1,95, 2,06-2,11, 2,25, 2,57-2,61, 2,91-2,95, 3,57-3,61, 3,67-3,73, 3,87, 4,10, 4,19, 4,55, 6,23, 6,56, 6,87, 6,94-6,96, 7,02, 7,16-7,21, 7,30, 7,41, 7,50-7,54, 7,57-7,65. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.74, 1.95, 2.06-2.11, 2.25, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 3.57 -3.61, 3.67-3.73, 3.87, 4.10, 4.19, 4.55, 6.23, 6.56, 6.87, 6.94-6.96, 7 .02, 7.16-7.21, 7.30, 7.41, 7.50-7.54, 7.57-7.65.
[0271][0271]
Пример 16(4):Example 16(4):
3-[2-[(E,3R)-5-[3-[бензолсульфонил(оксан-2-илметил)амино]фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислота3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(oxan-2-ylmethyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,10;HPLC retention time (min): 1.10;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,26, 1,39-1,55, 1,68, 1,82, 2,06-2,11, 2,57-2,61, 2,92-2,95, 3,23-3,30, 3,51, 3,70, 3,87, 4,10, 4,18, 4,55, 6,20, 6,56, 6,87, 6,93-6,96, 7,02, 7,16-7,21, 7,28, 7,38, 7,49-7,53, 7,58-7,63. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.26, 1.39-1.55, 1.68, 1.82, 2.06-2.11, 2.57-2.61, 2.92 -2.95, 3.23-3.30, 3.51, 3.70, 3.87, 4.10, 4.18, 4.55, 6.20, 6.56, 6.87, 6 .93-6.96, 7.02, 7.16-7.21, 7.28, 7.38, 7.49-7.53, 7.58-7.63.
[0272][0272]
Пример 16(5): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[бензолсульфонил(пропан-2-ил)амино]фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 16(5): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(propan-2-yl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
ТСХ: Rf 0,31 (гексан:этилацетат=1:2);TLC: Rf 0.31 (hexane:ethyl acetate=1:2);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,04, 1,98-2,21, 2,67, 2,89-3,01, 4,10-4,24, 4,55-4,66, 6,22, 6,59, 6,85-6,92, 7,07, 7,16-7,28, 7,38-7,57, 7,76. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.04, 1.98-2.21, 2.67, 2.89-3.01, 4.10-4.24, 4.55-4.66, 6.22, 6.59, 6.85-6.92, 7.07, 7.16-7.28, 7.38-7.57, 7.76.
[0273][0273]
Пример 16(6): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[бензолсульфонил(2-метилпропил)амино]фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 16(6): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(2-methylpropyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
ТСХ: Rf 0,34 (гексан:этилацетат=1:2);TLC: Rf 0.34 (hexane:ethyl acetate=1:2);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,91, 1,57, 2,08-2,15, 2,67, 2,97, 3,30, 4,10-4,24, 4,62, 6,20, 6,57, 6,83-6,92, 7,08, 7,16-7,25, 7,31, 7,40-7,47, 7,51-7,60. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.91, 1.57, 2.08-2.15, 2.67, 2.97, 3.30, 4.10-4.24, 4.62, 6.20, 6.57, 6.83-6.92, 7.08, 7.16-7.25, 7.31, 7.40-7.47, 7.51-7.60.
[0274][0274]
Пример 16(7): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[бензолсульфонил(циклопропилметил)амино]фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 16(7): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(cyclopropylmethyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
ТСХ: Rf 0,79 (этилацетат);TLC: Rf 0.79 (ethyl acetate);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,09-0,13, 0,38-0,43, 0,80-0,90, 2,09-2,18, 2,67, 2,97, 3,42, 4,11-4,23, 4,63, 6,22, 6,58, 6,86-6,93, 7,14-7,26, 7,33, 7,44, 7,55, 7,63. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.09-0.13, 0.38-0.43, 0.80-0.90, 2.09-2.18, 2.67, 2.97, 3.42, 4.11-4.23, 4.63, 6.22, 6.58, 6.86-6.93, 7.14-7.26, 7.33, 7.44, 7, 55, 7.63.
[0275][0275]
Пример 16(8): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[бензолсульфонил(2-фенилэтил)амино]фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 16(8): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(2-phenylethyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
ТСХ: Rf 0,74 (этилацетат);TLC: Rf 0.74 (ethyl acetate);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,07-2,21, 2,64-2,71, 2,74-2,81, 2,94-3,01, 3,72-3,80, 4,11-4,24, 4,63, 6,22, 6,59, 6,81-6,93, 7,09-7,26, 7,31-7,45, 7,51-7,60. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.07-2.21, 2.64-2.71, 2.74-2.81, 2.94-3.01, 3.72-3.80, 4.11-4.24, 4.63, 6.22, 6.59, 6.81-6.93, 7.09-7.26, 7.31-7.45, 7.51-7, 60.
[0276][0276]
Пример 17: N-(3-бромфенил)-N-(2-оксопропил)бензолсульфонамидExample 17: N-(3-bromophenyl)-N-(2-oxopropyl)benzenesulfonamide
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 141 мг) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 9 (1,00 г) в DMF (6 мл) при охлаждении льдом, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин к раствору добавляли хлорацетон (0,52 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционному раствору добавляли воду и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом магния и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=80:20 → 50:50). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (1,10 г), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Sodium hydride (60% in mineral oil, 141 mg) was added to a solution of the compound obtained in Example 9 (1.00 g) in DMF (6 ml) under ice-cooling, and the resulting solution was stirred at room temperature. After 30 minutes, chloroacetone (0.52 ml) was added to the solution, and then stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction solution, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, then dried over magnesium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=80:20 → 50:50). The title compound (1.10 g) was thereby obtained having the physical properties shown below.
ТСХ: Rf 0,42 (гексан:этилацетат=2:1).TLC: Rf 0.42 (hexane:ethyl acetate=2:1).
[0277][0277]
Пример 18: N-(3-бромфенил)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)бензолсульфонамидExample 18: N-(3-bromophenyl)-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)benzenesulfonamide
Метилмагнийбромид (0,95 M раствор в THF, 1,0 мл) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 17 (313 мг), в THF (3 мл) при охлаждении льдом, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом магния и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=80:20 → 50:50). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (50 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Methylmagnesium bromide (0.95 M solution in THF, 1.0 ml) was added to a solution of the compound obtained in Example 17 (313 mg) in THF (3 ml) under ice-cooling, and the resulting solution was stirred at room temperature overnight. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, then dried over magnesium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=80:20 → 50:50). The title compound (50 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
ТСХ: Rf 0,58 (гексан:этилацетат=1:1).TLC: Rf 0.58 (hexane:ethyl acetate=1:1).
[0278][0278]
Пример 19: 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[бензолсульфонил-(2-гидрокси-2-метилпропил)амино]фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 19: 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl-(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 10 → примере 11, используя вместо N-(3-бромфенил)бензолсульфонамида, применявшегося в примере 10, соединение, полученное в примере 18. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures as in Example 10 → Example 11 were carried out, using instead of the N-(3-bromophenyl)benzenesulfonamide used in Example 10, the compound obtained in Example 18. The title compound having the physical values properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,93;HPLC retention time (min): 0.93;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,18, 2,06-2,10, 2,58-2,62, 2,92-2,96, 3,66, 4,10, 4,18, 4,54, 6,20, 6,55, 6,87, 6,95, 6,99, 7,05, 7,17-7,21, 7,25, 7,35, 7,46-7,54, 7,60. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.18, 2.06-2.10, 2.58-2.62, 2.92-2.96, 3.66, 4.10, 4.18 , 4.54, 6.20, 6.55, 6.87, 6.95, 6.99, 7.05, 7.17-7.21, 7.25, 7.35, 7.46-7 .54, 7.60.
[0279][0279]
Примеры 20 (1) - (4)Examples 20 (1) - (4)
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 17 → примере 10 → примере 11, используя соответствующие галогенидные соединения вместо хлорацетона, применявшегося в примере 17, и используя соответствующие галогенидные соединения вместо N-(3-бромфенил)бензолсульфонамида, применявшегося в примере 10. Тем самым были получены следующие соединения примеров.The same prescribed procedures were followed as in Example 17 → Example 10 → Example 11, using the appropriate halide compounds in place of the chloroacetone used in Example 17, and using the appropriate halide compounds in place of the N-(3-bromophenyl)benzenesulfonamide used in Example 10 Thus, the following example compounds were obtained.
[0280][0280]
Пример 20(1): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[бензолсульфонил(метил)амино]фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 20(1): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(methyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,99;HPLC retention time (min): 0.99;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,06-2,11, 2,57-2,61, 2,91-2,95, 3,20, 4,10, 4,19, 4,55, 6,24, 6,57, 6,87, 6,93-7,00, 7,08, 7,17-7,20, 7,27, 7,36, 7,50-7,56, 7,63. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.06-2.11, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 3.20, 4.10, 4.19, 4.55, 6.24, 6.57, 6.87, 6.93-7.00, 7.08, 7.17-7.20, 7.27, 7.36, 7.50-7.56, 7, 63.
[0281][0281]
Пример 20(2): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[бензолсульфонил(этил)амино]фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 20(2): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(ethyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,01;HPLC retention time (min): 1.01;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,07, 2,06-2,11, 2,57-2,61, 2,92-2,96, 3,66, 4,11, 4,19, 4,55, 6,22, 6,57, 6,87, 6,92-6,96, 7,01, 7,16-7,21, 7,29, 7,39, 7,50-7,54, 7,59-7,65. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.07, 2.06-2.11, 2.57-2.61, 2.92-2.96, 3.66, 4.11, 4.19, 4.55, 6.22, 6.57, 6.87, 6.92-6.96, 7.01, 7.16-7.21, 7.29, 7.39, 7.50-7, 54, 7.59-7.65.
[0282][0282]
Пример 20(3): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[бензолсульфонил(бензил)амино]фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 20(3): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(benzyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,07;HPLC retention time (min): 1.07;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,04-2,09, 2,57-2,61, 2,91-2,95, 4,08, 4,16, 4,52, 4,80, 6,14, 6,48, 6,85-6,89, 6,93-6,96, 7,14-7,28, 7,54-7,58, 7,63-7,69. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.04-2.09, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.08, 4.16, 4.52, 4.80, 6.14, 6.48, 6.85-6.89, 6.93-6.96, 7.14-7.28, 7.54-7.58, 7.63-7.69.
[0283][0283]
Пример 20(4): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[бензолсульфонил(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 20(4): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[benzenesulfonyl(2,2,2-trifluoroethyl)amino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propane acid
ТСХ: Rf 0,49 (гексан:этилацетат=1:2);TLC: Rf 0.49 (hexane:ethyl acetate=1:2);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,08-2,17, 2,62-2,70, 2,94-3,00, 4,11-4,26, 4,62, 6,21, 6,57, 6,83-6,93, 7,10, 7,17-7,25, 7,36, 7,47, 7,57-7,63. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.08-2.17, 2.62-2.70, 2.94-3.00, 4.11-4.26, 4.62, 6.21, 6.57, 6.83-6.93, 7.10, 7.17-7.25, 7.36, 7.47, 7.57-7.63.
[0284][0284]
Пример 21: (R)-1-(3-бромфенил)-2-фенилэтан-1-олExample 21: (R)-1-(3-bromophenyl)-2-phenylethan-1-ol
(R)-Метилоксазаборолидин (1,0 М раствор в толуоле, 3,6 мл) и боран-диметилсульфид (2,0 М раствор в THF, 3,6 мл) добавляли к раствору 1-(3-бромфенил)-2-фенилэтанона (регистрационный номер CAS: 40396-53-0) (2,00 г) в THF (70 мл) при -20°C, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли метанол (1 мл) при -20°C, и полученный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1 → 2:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (1,91 г, 96% э.и.), имеющее значения физических свойств, показанные ниже. Полученное таким образом соединение анализировали СФХ (используемая колонка: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IA (10 мм × 250 мм), подвижная фаза: CO2:ацетонитрил:метанол=90:9:1, скорость потока: 30 мл/мин; давление: 100 бар (10 МПа), длина волны: 220 нм, температура колонки: 35°С). В результате, время удерживания составляло 5,6 мин.(R)-Methyloxazaborolidine (1.0 M solution in toluene, 3.6 ml) and borane dimethyl sulfide (2.0 M solution in THF, 3.6 ml) were added to the solution of 1-(3-bromophenyl)-2- phenylethanone (CAS registration number: 40396-53-0) (2.00 g) in THF (70 ml) at -20°C, and the resulting solution was stirred at the same temperature for 1 hour. Methanol (1 ml) at -20°C, and the resulting solution was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=9:1 → 2:1). The title compound (1.91 g, 96% ee) was thereby obtained having the physical properties shown below. The compound thus obtained was analyzed by SFC (column used: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IA (10 mm × 250 mm), mobile phase: CO 2 :acetonitrile:methanol=90:9:1, flow rate: 30 ml/min; pressure: 100 bar (10 MPa), wavelength: 220 nm, column temperature: 35°C). As a result, the retention time was 5.6 minutes.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,08.HPLC retention time (min): 1.08.
[0285][0285]
Пример 22: изопропил-3-(2-(((R, E)-3-гидрокси-5-(3-((R)-1-гидрокси-2-фенилэтил)фенил)пент-4-ен-1-ил)окси)фенил)пропанoатExample 22: isopropyl-3-(2-(((R, E)-3-hydroxy-5-(3-((R)-1-hydroxy-2-phenylethyl)phenyl)pent-4-ene-1- yl)oxy)phenyl)propanoate
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 10, используя вместо N-(3-бромфенил)бензолсульфонамида, применявшегося в примере 10, соединение, полученное в примере 21. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedure as in Example 10 was carried out, using instead of the N-(3-bromophenyl)benzenesulfonamide used in Example 10, the compound obtained in Example 21. The title compound was thereby obtained having the physical property values shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,21.HPLC retention time (min): 1.21.
[0286][0286]
Пример 23: 3-[2-[(E,3R)-3-гидрокси-5-[3-[(1R)-1-гидрокси-2-фенилэтил]фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 23: 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-[(1R)-1-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 11, используя вместо пропaн-2-ил-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропанoата, применявшегося в примере 11, соединение, полученное в примере 22. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedure was carried out as in example 11, using instead of propan-2-yl-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4- enoxy]phenyl]propanoate used in Example 11, the compound obtained in Example 22. The title compound having the physical properties shown below was thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,95;HPLC retention time (min): 0.95;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,08-2,13, 2,58-2,62, 2,93-2,98, 3,06, 4,11, 4,19, 4,56, 4,84, 6,28, 6,62, 6,86, 6,94, 7,10-7,31. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 2.08-2.13, 2.58-2.62, 2.93-2.98, 3.06, 4.11, 4.19, 4.56 , 4.84, 6.28, 6.62, 6.86, 6.94, 7.10-7.31.
[0287][0287]
Пример 24: 3-[2-[(E,3R)-3-гидрокси-5-[3-[(1S)-1-гидрокси-2-фенилэтил]фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 24: 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-[(1S)-1-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 21 → примере 10 → примере 11, используя (S)-метилoксазаборолидин вместо (R)-метилoксазаборолидина, применявшегося в примере 21, и используя соответствующее галогенидное соединение вместо N-(3-бромфенил)бензолсульфонамида, применявшегося в примере 10. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures were carried out as in Example 21 → Example 10 → Example 11, using (S)-methyloxazaborolidine instead of the (R)-methyloxazaborolidine used in Example 21, and using the corresponding halide compound instead of N-(3-bromophenyl) benzenesulfonamide used in Example 10. The title compound was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,97;HPLC retention time (min): 0.97;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,08-2,13, 2,58-2,62, 2,93-2,98, 3,06, 4,11, 4,19, 4,56, 4,84, 6,27, 6,61, 6,86, 6,94, 7,10-7,31. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 2.08-2.13, 2.58-2.62, 2.93-2.98, 3.06, 4.11, 4.19, 4.56 , 4.84, 6.27, 6.61, 6.86, 6.94, 7.10-7.31.
[0288][0288]
Пример 25: 3-[2-[(E,3R)-3-гидрокси-5-[3-[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 25: 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 21 → примере 10 → примере 11, используя 2-(3-бромфенил)-1-фенилэтанон (регистрационный номер CAS: 27798-44-3) вместо 1-(3-бромфенил)-2-фенилэтанона, применявшегося в примере 21, и используя соответствующее галогенидное соединение вместо N-(3-бромфенил)бензолсульфонамида, применявшегося в примере 10. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures as in Example 21 → Example 10 → Example 11 were carried out using 2-(3-bromophenyl)-1-phenylethanone (CAS registration number: 27798-44-3) instead of 1-(3-bromophenyl) -2-phenylethanone used in Example 21 and using the corresponding halide compound instead of N-(3-bromophenyl)benzenesulfonamide used in Example 10. The title compound having the physical properties shown below was thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,99;HPLC retention time (min): 0.99;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,10-2,15, 2,64-2,68, 2,94-3,05, 4,10-4,21, 4,59-4,64, 4,92, 6,27, 6,61, 6,86-6,91, 7,05-7,24, 7,27-7,37. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.10-2.15, 2.64-2.68, 2.94-3.05, 4.10-4.21, 4.59-4.64, 4.92, 6.27, 6.61, 6.86-6.91, 7.05-7.24, 7.27-7.37.
[0289][0289]
Пример 26: 3-[2-[(E,3R)-3-гидрокси-5-[3-[(2S)-2-гидрокси-2-фенилэтил]фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 26: 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 25, используя (S)-метилoксазаборолидин вместо (R)-метилoксазаборолидина, применявшегося в примере 25, и используя соответствующее галогенидное соединение вместо N-(3-бромфенил)бензолсульфонамида, применявшегося в примере 10. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedure as in Example 25 was carried out, using (S)-methyloxazaborolidine instead of (R)-methyloxazaborolidine used in Example 25, and using the corresponding halide compound instead of N-(3-bromophenyl)benzenesulfonamide used in Example 10 The title compound was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,98;HPLC retention time (min): 0.98;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,10-2,15, 2,63-2,67, 2,94-3,05, 4,10-4,22, 4,59-4,64, 4,91, 6,27, 6,61, 6,86-6,91, 7,06-7,08, 7,14-7,24, 7,28-7,38. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.10-2.15, 2.63-2.67, 2.94-3.05, 4.10-4.22, 4.59-4.64, 4.91, 6.27, 6.61, 6.86-6.91, 7.06-7.08, 7.14-7.24, 7.28-7.38.
[0290][0290]
Пример 27: 1-(3-бромфенил)-3-фенилпропaн-1-олExample 27: 1-(3-bromophenyl)-3-phenylpropan-1-ol
Раствор 3-бромбензальдегида (500 мг) в THF (13,5 мл) охлаждали до 0°C, к раствору добавляли фенилмагнийхлорид (1,0 M раствор в THF, 3,5 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония, и полученный раствор экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=10:0 → 2:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (610 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.A solution of 3-bromobenzaldehyde (500 mg) in THF (13.5 ml) was cooled to 0°C, phenylmagnesium chloride (1.0 M solution in THF, 3.5 ml) was added to the solution and the resulting reaction mixture was stirred at 0°C in for 30 minutes. The reaction mixture was poured into a saturated ammonium chloride solution, and the resulting solution was extracted with methyl tert-butyl ether. The organic layer was washed with brine, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=10:0 → 2:1). The title compound (610 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,85, 1,98-2,15, 2,65-2,80, 4,65-4,69, 7,18-7,31, 7,39-7,42, 7,51. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.85, 1.98-2.15, 2.65-2.80, 4.65-4.69, 7.18-7.31, 7.39- 7.42, 7.51.
[0291][0291]
Пример 28: 3-[2-[(E,3R)-3-гидрокси-5-[3-(1-гидрокси-3-фенилпропил)фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 28: 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-(1-hydroxy-3-phenylpropyl)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 10 → примере 11, используя вместо N-(3-бромфенил)бензолсульфонамида, применявшегося в примере 10, соединение, полученное в примере 27. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedure as in Example 10 → Example 11 was carried out, using instead of the N-(3-bromophenyl)benzenesulfonamide used in Example 10, the compound obtained in Example 27. The title compound having the physical values properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,00;HPLC retention time (min): 1.00;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,82-2,03, 2,36-2,40, 2,47-2,63, 2,81-2,85, 3,96-4,09, 4,46-4,51, 6,22, 6,54, 6,69-6,79, 6,98-7,29. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.82-2.03, 2.36-2.40, 2.47-2.63, 2.81-2.85, 3.96-4.09 , 4.46-4.51, 6.22, 6.54, 6.69-6.79, 6.98-7.29.
[0292][0292]
Пример 29: 1-(3-бромфенил)-2-метил-2-фенилпропaн-1-олExample 29: 1-(3-bromophenyl)-2-methyl-2-phenylpropan-1-ol
Гидроксид калия (179 мг), 18-краун-6-эфир (4 мг) и метилйодид (0,29 мл) добавляли к раствору 1-(3-бромфенил)-2-фенил-этанона (регистрационный номер CAS: 40396-53-0) (220 мг) в толуоле (0,4 мл), и полученную реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и полученный раствор экстрагировали 2-метокси-2-метилпропаном. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Боргидрид натрия (61 мг) добавляли к раствору полученного остатка в метаноле (1,5 мл), и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (129 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Potassium hydroxide (179 mg), 18-crown-6-ether (4 mg) and methyl iodide (0.29 ml) were added to a solution of 1-(3-bromophenyl)-2-phenyl-ethanone (CAS Registration No: 40396-53 -0) (220 mg) in toluene (0.4 ml), and the resulting reaction mixture was stirred at 70°C for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the resulting solution was extracted with 2-methoxy-2-methylpropane. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. Sodium borohydride (61 mg) was added to a solution of the resulting residue in methanol (1.5 ml), and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=9:1). The title compound (129 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,15 (исправленное).HPLC retention time (min): 1.15 (corrected).
[0293][0293]
Пример 30: 3-[2-[(E,3R)-3-гидрокси-5-[3-(1-гидрокси-2-метил-2-фенилпропил)фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 30: 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-(1-hydroxy-2-methyl-2-phenylpropyl)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 10 → примере 11, используя вместо N-(3-бромфенил)бензолсульфонамида, применявшегося в примере 10, соединение, полученное в примере 29. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures as in Example 10 → Example 11 were carried out, using instead of the N-(3-bromophenyl)benzenesulfonamide used in Example 10, the compound obtained in Example 29. The title compound having the physical values of properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,10;HPLC retention time (min): 1.10;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,08-2,13, 2,64-2,68, 2,94-2,97, 4,08-4,21, 4,59, 4,75, 6,15, 6,56, 6,86-6,91, 6,97-7,00, 7,09, 7,15-7,25, 7,30-7,38. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.08-2.13, 2.64-2.68, 2.94-2.97, 4.08-4.21, 4.59, 4.75, 6.15, 6.56, 6.86-6.91, 6.97-7.00, 7.09, 7.15-7.25, 7.30-7.38.
[0294][0294]
Пример 31: 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропaнамидExample 31: 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanamide
Триэтиламин (0,021 мл) и изобутилхлорформиат (0,016 мл) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 11 (50 мг), в THF (1 мл) при охлаждении льдом, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. Аммиак (0,5 M раствор в 1,4-диоксане, 0,4 мл) добавляли к раствору при 0°C и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1 → 0:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (38 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Triethylamine (0.021 ml) and isobutyl chloroformate (0.016 ml) were added to a solution of the compound obtained in Example 11 (50 mg) in THF (1 ml) under ice-cooling, and the reaction mixture was stirred at 0°C for 10 minutes. Ammonia (0.5 M solution in 1,4-dioxane, 0.4 ml) was added to the solution at 0°C and the resulting solution was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=1:1 → 0:1). The title compound (38 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,88;HPLC retention time (min): 0.88;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,09-2,21, 2,54-2,63, 3,01, 4,13-4,23, 4,59, 5,70, 6,36, 6,54, 6,87-6,94, 7,00-7,22, 7,40-7,53, 7,79-7,82, 7,93. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.09-2.21, 2.54-2.63, 3.01, 4.13-4.23, 4.59, 5.70, 6.36, 6.54, 6.87-6.94, 7.00-7.22, 7.40-7.53, 7.79-7.82, 7.93.
[0295][0295]
Примеры 32 (1) - (3)Examples 32 (1) - (3)
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 31, используя вместо аммиака, применявшегося в примере 31, соответствующие аминные соединения. Тем самым были получены следующие соединения примеров.The same prescribed procedure was carried out as in example 31, using the corresponding amine compounds instead of the ammonia used in example 31. The following example compounds were thereby obtained.
[0296][0296]
Пример 32(1): N-[3-[(E,3R)-3-гидрокси-5-[2-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)фенокси]пент-1-енил]фенил]бензолсульфонамидExample 32(1): N-[3-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[2-(3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl)phenoxy]pent-1-enyl]phenyl] benzenesulfonamide
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,94;HPLC retention time (min): 0.94;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,09-2,19, 2,60-2,65, 2,92-2,99, 3,41, 3,50-3,70, 4,09-4,23, 4,57, 6,30, 6,52, 6,85-6,91, 7,02-7,20, 7,40-7,56, 7,78-7,81. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.09-2.19, 2.60-2.65, 2.92-2.99, 3.41, 3.50-3.70, 4.09- 4.23, 4.57, 6.30, 6.52, 6.85-6.91, 7.02-7.20, 7.40-7.56, 7.78-7.81.
[0297][0297]
Пример 32(2): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]-N, N-диметилпропанамидExample 32(2): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]-N,N-dimethylpropanamide
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,95;HPLC retention time (min): 0.95;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,09-2,19, 2,60-2,65, 2,86-3,03, 4,09-4,22, 4,55, 6,33, 6,51, 6,84-6,91, 6,98-7,00, 7,12-7,20, 7,23-7,26, 7,40-7,52, 7,78-7,83, 7,98. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.09-2.19, 2.60-2.65, 2.86-3.03, 4.09-4.22, 4.55, 6.33, 6.51, 6.84-6.91, 6.98-7.00, 7.12-7.20, 7.23-7.26, 7.40-7.52, 7.78-7, 83, 7.98.
[0298][0298]
Пример 32(3): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]-N-метилпропанамидExample 32(3): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]-N-methylpropanamide
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,90;HPLC retention time (min): 0.90;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,07-2,19, 2,41-2,53, 2,82, 2,93-2,97, 4,10-4,22, 4,60, 5,58, 6,31, 6,54, 6,86-6,90, 7,02-7,20, 7,40-7,54, 7,78. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.07-2.19, 2.41-2.53, 2.82, 2.93-2.97, 4.10-4.22, 4.60, 5.58, 6.31, 6.54, 6.86-6.90, 7.02-7.20, 7.40-7.54, 7.78.
[0299][0299]
Пример 33: 3-[2-[(3S)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипентокси]фенил]пропановая кислотаExample 33: 3-[2-[(3S)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypentoxy]phenyl]propanoic acid
[0300][0300]
[Формула 46][Formula 46]
[0301][0301]
5% палладий на угле (200 мг) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 11 (1,1 г), в метаноле (10 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали, затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=70:30 → этилацетат:метанол=95:5). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (1,05 г), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.5% palladium on carbon (200 mg) was added to a solution of the compound obtained in Example 11 (1.1 g) in methanol (10 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, then the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=70:30 → ethyl acetate:methanol=95:5). The title compound (1.05 g) was thereby obtained having the physical properties shown below.
ТСХ: Rf 0,30 (гексан:этилацетат=1:2);TLC: Rf 0.30 (hexane:ethyl acetate=1:2);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,69-2,02, 2,59-2,75, 2,90-2,96, 3,89, 4,05-4,18, 6,85-7,00, 7,11-7,22, 7,36-7,43, 7,44-7,53, 7,76. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.69-2.02, 2.59-2.75, 2.90-2.96, 3.89, 4.05-4.18, 6.85- 7.00, 7.11-7.22, 7.36-7.43, 7.44-7.53, 7.76.
[0302][0302]
Пример 34: 3-[2-[(3S)-5-[3-(бензиламино)фенил]-3-гидроксипентокси]фенил]пропановая кислотаExample 34: 3-[2-[(3S)-5-[3-(benzylamino)phenyl]-3-hydroxypentoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 33, используя соединение, полученное в примере 12(6), вместо 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамид)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановой кислоты, применявшейся в примере 33. Тем самым были получены следующие соединения примера.The same prescribed procedure as in Example 33 was carried out using the compound obtained in Example 12(6) instead of 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamide)phenyl]-3- hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid used in Example 33. The following compounds of the example were thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,81;HPLC retention time (min): 0.81;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,74-1,90, 2,00, 2,51-2,55, 2,59, 2,70, 2,85-2,89, 3,85, 4,07-4,16, 4,31, 6,47-6,56, 6,85, 6,92, 7,00, 7,13-7,23, 7,28-7,32, 7,36-7,38. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.74-1.90, 2.00, 2.51-2.55, 2.59, 2.70, 2.85-2.89, 3.85 , 4.07-4.16, 4.31, 6.47-6.56, 6.85, 6.92, 7.00, 7.13-7.23, 7.28-7.32, 7 .36-7.38.
[0303][0303]
Пример 35: изопропил-3-(2-(((S)-3-гидрокси-5-(3-((R)-1-гидрокси-2-фенилэтил)фенил)пентил)окси)фенил)пропанoатExample 35: Isopropyl 3-(2-(((S)-3-hydroxy-5-(3-((R)-1-hydroxy-2-phenylethyl)phenyl)pentyl)oxy)phenyl)propanoate
п-Толуолсульфонилгидразид (2,66 г) и ацетат натрия (1,17 г) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 22 (782 мг), в THF (10 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при 80°C в течение 19 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, затем к раствору добавляли воду и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=7:3 → 1:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (515 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.p-Toluenesulfonylhydrazide (2.66 g) and sodium acetate (1.17 g) were added to a solution of the compound obtained in Example 22 (782 mg) in THF (10 ml) at room temperature, and the resulting solution was stirred at 80°C for 19 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, then water was added to the solution, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=7:3 → 1:1). The title compound (515 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,22.HPLC retention time (min): 1.22.
[0304][0304]
Пример 36: 3-[2-[(3S)-3-гидрокси-5-[3-[(1R)-1-гидрокси-2-фенилэтил]фенил]пентокси]фенил]пропановая кислотаExample 36: 3-[2-[(3S)-3-hydroxy-5-[3-[(1R)-1-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]pentoxy]phenyl]propanoic acid
[0305][0305]
[Формула 47][Formula 47]
[0306][0306]
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 11, используя соединение, полученное в примере 35, вместо пропaн-2-ил-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропанoата, применявшегося в примере 11. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedure as in Example 11 was carried out using the compound obtained in Example 35 instead of propan-2-yl-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl] -3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoate used in Example 11. The title compound was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,99;HPLC retention time (min): 0.99;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,74-1,81, 1,89, 2,02, 2,52-2,56, 2,66, 2,79, 2,86-2,90, 2,94, 3,05, 3,86, 4,08-4,19, 4,82, 6,85, 6,94, 7,08-7,23. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.74-1.81, 1.89, 2.02, 2.52-2.56, 2.66, 2.79, 2.86-2.90 , 2.94, 3.05, 3.86, 4.08-4.19, 4.82, 6.85, 6.94, 7.08-7.23.
[0307][0307]
Пример 37: 3-[2-[(3S)-3-гидрокси-5-[3-[(1S)-1-гидрокси-2-фенилэтил]фенил]пентокси]фенил]пропановая кислотаExample 37: 3-[2-[(3S)-3-hydroxy-5-[3-[(1S)-1-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]pentoxy]phenyl]propanoic acid
[0308][0308]
[Формула 48][Formula 48]
[0309][0309]
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 21 → примере 10 → примере 35 → примере 11, используя (S)-метилoксазаборолидин вместо (R)-метилoксазаборолидина, применявшегося в примере 21, и используя соответствующее галогенидное соединение вместо N-(3-бромфенил)бензолсульфонамида, применявшегося в примере 10. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures as in Example 21 → Example 10 → Example 35 → Example 11 were carried out using (S)-methyloxazaborolidine instead of the (R)-methyloxazaborolidine used in Example 21 and using the corresponding halide compound instead of N-(3 -bromophenyl)benzenesulfonamide used in Example 10. The title compound was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,99;HPLC retention time (min): 0.99;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,74-1,81, 1,89, 2,02, 2,52-2,56, 2,66, 2,79, 2,86-2,90, 2,94, 3,05, 3,86, 4,08-4,19, 4,81, 6,85, 6,94, 7,08-7,23. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.74-1.81, 1.89, 2.02, 2.52-2.56, 2.66, 2.79, 2.86-2.90 , 2.94, 3.05, 3.86, 4.08-4.19, 4.81, 6.85, 6.94, 7.08-7.23.
[0310][0310]
Пример 38: изопропил-3-(2-((3R)-3-гидрокси-3-(2-(3-(фенилсульфонамид)фенил)циклопропил)пропокси)фенил)пропанoатExample 38: Isopropyl 3-(2-((3R)-3-hydroxy-3-(2-(3-(phenylsulfonamide)phenyl)cyclopropyl)propoxy)phenyl)propanoate
Раствор соединения, полученного в примере 10 (50 мг) в дихлорметане (2 мл), охлаждали до 0°C, затем к раствору добавляли диэтилцинк (1 M раствор в гексане, 0,5 мл), затем добавляли дийодметан (128 мг), реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 ч. К раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония при 0°C, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Реакционную смесь выливали в воду, полученный раствор экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=10:0 → 2:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (15 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.A solution of the compound obtained in Example 10 (50 mg) in dichloromethane (2 ml) was cooled to 0°C, then diethylzinc (1 M solution in hexane, 0.5 ml) was added to the solution, then diiodomethane (128 mg) was added. the reaction mixture was stirred at 0°C for 1.5 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the solution at 0°C, and the resulting solution was stirred at room temperature for 5 minutes. The reaction mixture was poured into water, the resulting solution was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=10:0 → 2:1). The title compound (15 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,10.HPLC retention time (min): 1.10.
[0311][0311]
Пример 39: 3-[2-[(3R)-3-[2-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]циклопропил]-3-гидроксипропокси]фенил]пропановая кислотаExample 39: 3-[2-[(3R)-3-[2-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]cyclopropyl]-3-hydroxypropoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 11, используя соединение, полученное в примере 38, вместо пропaн-2-ил-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропанoата, применявшегося в примере 11. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedure as in Example 11 was carried out using the compound obtained in Example 38 instead of propan-2-yl-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl] -3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoate used in Example 11. The title compound was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,92;HPLC retention time (min): 0.92;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 0,85-0,92, 1,03-1,08, 1,72-1,75, 2,03-2,09, 2,57, 2,91, 4,06-4,15, 6,68-6,69, 6,73-6,75, 6,84-6,89, 7,06, 7,14-7,20, 7,44-7,57, 7,72-7,74. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 0.85-0.92, 1.03-1.08, 1.72-1.75, 2.03-2.09, 2.57, 2.91 , 4.06-4.15, 6.68-6.69, 6.73-6.75, 6.84-6.89, 7.06, 7.14-7.20, 7.44-7 ,57, 7.72-7.74.
[0312][0312]
Пример 40: 5-((3-нитробензил)сульфонил)-1-фенил-1H-тетразолExample 40: 5-((3-nitrobenzyl)sulfonyl)-1-phenyl-1H-tetrazole
Раствор 5-[(3-нитробензил)тио]-1-фенил-1H-тетразола [J. Org. Chem. (2001), 80, pp.11611-11617] (8,50 г) в ацетонитриле (150 мл) и этаноле (150 мл) охлаждали до 0°C, и раствор тетрагидрата молибдата аммония (3,35 г) в водном растворе пероксида водорода (35%, 26 мл) добавляли по каплям к полученному раствору в течение 10 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционный раствор снова охлаждали до 0°C, и затем к реакционному раствору медленно в течение 20 мин добавляли водный раствор тиосульфата натрия (1 M, 150 мл). Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом маслянистый продукт суспендировали в смешанном растворителе, состоящем из гексана и этилацетата, и отфильтровывали синий твердый материал. Твердый материал растворяли в дихлорметане с получением твердого материала, и твердый материал отфильтровывали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Тем самым получали указанное в заголовке соединение (7,71 г), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.5-[(3-nitrobenzyl)thio]-1-phenyl-1H-tetrazole solution [J. Org. Chem. (2001), 80, pp.11611-11617] (8.50 g) in acetonitrile (150 ml) and ethanol (150 ml) was cooled to 0°C, and a solution of ammonium molybdate tetrahydrate (3.35 g) in aqueous solution hydrogen peroxide (35%, 26 ml) was added dropwise to the resulting solution over 10 minutes. The resulting reaction mixture was stirred at 0°C for 2 hours and then at room temperature for 2.5 hours. The reaction solution was again cooled to 0°C, and then an aqueous solution of sodium thiosulfate (1 M, 150 ml). The resulting solution was concentrated under reduced pressure, the residue was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The oily product thus obtained was suspended in a mixed solvent of hexane and ethyl acetate, and the blue solid was filtered off. The solid material was dissolved in dichloromethane to obtain a solid material, and the solid material was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The title compound (7.71 g) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 5,12, 7,46-7,64, 7,82, 8,27, 8,35. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 5.12, 7.46-7.64, 7.82, 8.27, 8.35.
[0313][0313]
Пример 41: (R)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-((4-метоксибензил)окси)бутан-2-олExample 41: (R)-1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-4-((4-methoxybenzyl)oxy)butan-2-ol
DMAP (0,73 г) и имидазол (6,08 г) добавляли к раствору (R)-4-[(4-метоксибензил)окси]бутан-1,2-диола (регистрационный номер CAS: 213978-61-1) (13,5 г) в DMF (300 мл), и полученную реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин. К раствору добавляли хлор-трет-бутилдиметилсилан (8,93 г) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли этилацетат для разбавления реакционного раствора, и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Тем самым получали указанное в заголовке соединение (18,1 г), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.DMAP (0.73 g) and imidazole (6.08 g) were added to a solution of (R)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]butane-1,2-diol (CAS Registration No: 213978-61-1) (13.5 g) in DMF (300 ml), and the resulting reaction mixture was stirred at 0°C for 5 minutes. Chloro-tert-butyldimethylsilane (8.93 g) was added to the solution, and the resulting solution was stirred at room temperature overnight. Ethyl acetate was added to the reaction solution to dilute the reaction solution, and the organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The title compound (18.1 g) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,02, 0,83, 1,65-1,71, 2,73, 3,62-3,41, 3,74, 3,74-3,76, 4,39, 6,82, 7,18-7,21. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.02, 0.83, 1.65-1.71, 2.73, 3.62-3.41, 3.74, 3.74-3.76, 4.39, 6.82, 7.18-7.21.
[0314][0314]
Пример 42: (R)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4-((4-метоксибензил)окси)бутан-2-илбензоатExample 42: (R)-1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-4-((4-methoxybenzyl)oxy)butan-2-ylbenzoate
Раствор соединения, полученного в примере 41 (5,60 г), и пиридина (27 мл) в дихлорметане (55 мл) охлаждали до 0°C, и N, N-диизопропилэтиламин (27 мл) и DMAP (0,2 г) затем добавляли в раствор. К полученному реакционному раствору добавляли бензилхлорид (2,5 мл), раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток выливали в этилацетат, органический слой затем промывали 1 М соляной кислотой и насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=10:0 → 7:3). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (6,31 г), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.A solution of the compound obtained in Example 41 (5.60 g) and pyridine (27 ml) in dichloromethane (55 ml) was cooled to 0°C, and N,N-diisopropylethylamine (27 ml) and DMAP (0.2 g) then added to the solution. Benzyl chloride (2.5 ml) was added to the resulting reaction solution, and the solution was stirred at room temperature overnight and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was poured into ethyl acetate, the organic layer was then washed with 1 M hydrochloric acid and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=10:0 → 7:3). The title compound (6.31 g) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,00, 0,01, 0,85, 2,02-2,08, 3,53-3,57, 3,76, 3,79, 4,40, 5,27-5,30, 6,81, 7,21, 7,42, 7,53-7,56, 8,01. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.00, 0.01, 0.85, 2.02-2.08, 3.53-3.57, 3.76, 3.79, 4.40, 5.27-5.30, 6.81, 7.21, 7.42, 7.53-7.56, 8.01.
[0315][0315]
Пример 43: (R)-1-гидрокси-4-((4-метоксибензил)окси)бутан-2-илбензоатExample 43: (R)-1-hydroxy-4-((4-methoxybenzyl)oxy)butan-2-ylbenzoate
Раствор соединения, полученного в примере 42 (6,31 г) в THF (170 мл), охлаждали до 0°C, к раствору добавляли уксусную кислоту (3,6 мл) и фторид тетрабутиламмония (1,0 M раствор в THF, 21,2 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный остаток выливали в этилацетат, органический слой промывали насыщенным водным раствором аммиака и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=10:0 → 1:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (4,10 г), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.A solution of the compound obtained in Example 42 (6.31 g) in THF (170 ml) was cooled to 0°C, acetic acid (3.6 ml) and tetrabutylammonium fluoride (1.0 M solution in THF, 21 .2 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature overnight. The resulting residue was poured into ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated aqueous ammonia and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=10:0 → 1:1). The title compound (4.10 g) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,06-2,09, 2,57, 3,54-3,65, 3,78, 3,80-3,86, 4,41-4,46, 5,27-5,30, 6,84, 7,23, 7,43, 7,56, 8,02. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.06-2.09, 2.57, 3.54-3.65, 3.78, 3.80-3.86, 4.41-4.46, 5.27-5.30, 6.84, 7.23, 7.43, 7.56, 8.02.
[0316][0316]
Пример 44: (R)-4-((4-метоксибензил)окси)-1-оксобутан-2-илбензоатExample 44: (R)-4-((4-methoxybenzyl)oxy)-1-oxobutan-2-ylbenzoate
Дихромат пиридиния (10,6 г) и молекулярное сито (торговое наименование) (21,7 г) суспендировали в дихлорметане (30 мл), и раствор соединения, полученного в примере 43 (3,1 г), в дихлорметане (100 мл) добавляли по каплям к полученному раствору. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч и затем разбавляли простым диэтиловым эфиром, и полученный раствор фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Pyridinium dichromate (10.6 g) and molecular sieve (trade name) (21.7 g) were suspended in dichloromethane (30 ml), and a solution of the compound obtained in Example 43 (3.1 g) in dichloromethane (100 ml) added dropwise to the resulting solution. The resulting solution was stirred at room temperature for 2.5 hours and then diluted with diethyl ether, and the resulting solution was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The title compound was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,27-2,40, 3,57-3,70, 3,76, 4,43, 5,40, 6,82, 7,15-7,24, 7,45, 7,60, 8,03, 9,64. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.27-2.40, 3.57-3.70, 3.76, 4.43, 5.40, 6.82, 7.15-7.24, 7.45, 7.60, 8.03, 9.64.
[0317][0317]
Пример 45: (R, E)-5-((4-метоксибензил)окси)-1-(3-нитрофенил)пент-1-ен-3-илбензоатExample 45: (R, E)-5-((4-methoxybenzyl)oxy)-1-(3-nitrophenyl)pent-1-en-3-ylbenzoate
Раствор соединения, полученного в примере 40 (3,56 г), в THF (70 мл) охлаждали до -70°C, и к раствору добавляли гексаметилдисилазид калия (0,5 М раствор в толуоле, 22,5 мл). Полученный реакционный раствор перемешивали при -70°C в течение 30 мин, затем раствор соединения, полученного в примере 44 (3,09 г), в THF (20 мл) добавляли по каплям к реакционному раствору в течение 5 мин, и реакционный раствор затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли этилацетат для разбавления реакционного раствора, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=10:0 → 1:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (2,23 г), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.A solution of the compound obtained in Example 40 (3.56 g) in THF (70 ml) was cooled to -70°C, and potassium hexamethyldisilazide (0.5 M solution in toluene, 22.5 ml) was added to the solution. The resulting reaction solution was stirred at -70°C for 30 minutes, then a solution of the compound obtained in Example 44 (3.09 g) in THF (20 ml) was added dropwise to the reaction solution over 5 minutes, and the reaction solution then stirred at room temperature overnight. Ethyl acetate was added to the reaction solution to dilute the reaction solution, the organic layer was washed with saturated saline, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=10:0 → 1:1) . The title compound (2.23 g) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,11-2,24, 3,60, 3,75, 6,81, 7,22, 7,43-7,47, 7,56-7,63, 8,04-8,09, 8,21. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.11-2.24, 3.60, 3.75, 6.81, 7.22, 7.43-7.47, 7.56-7.63, 8.04-8.09, 8.21.
[0318][0318]
Пример 46: (R, E)-5-гидрокси-1-(3-нитрофенил)пент-1-ен-3-илбензоат или (с,E)-5-гидрокси-1-(3-нитрофенил)пент-1-ен-3-илбензоатExample 46: (R, E)-5-hydroxy-1-(3-nitrophenyl)pent-1-en-3-ylbenzoate or (c,E)-5-hydroxy-1-(3-nitrophenyl)pent-1 -en-3-yl benzoate
2,3-Дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (2,26 г) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 45 (2,23 г), в дихлорметане (100 мл) и фосфатном буфере (pH 7, 100 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Реакционную смесь выливали в этилацетат и органический слой затем промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=10:0 → 1:4) с получением смеси указанных в заголовке соединений (1,25 г). Полученную смесь подвергали оптическому разделению с использованием СФХ (используемая колонка: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IA (20 мм × 250 мм), подвижная фаза: CO2:метанол=90:10, скорость потока: 100 мл/мин; давление: 120 бар (12 МПа), длина волны: 254 нм, температура колонки: 35°С). Оптически активные вещества, полученные в условиях оптического разделения, анализировали с помощью СФХ (используемая колонка: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IA (10 мм × 250 мм), подвижная фаза:CO2:метанол=75:22,5:2,5, скорость потока: 30 мл/мин, давление: 100 бар (10 МПа), длина волны: 220 нм, температура колонки: 35°C). В результате, времена удерживания для (R, E)-5-гидрокси-1-(3-нитрофенил)пент-1-ен-3-ил бензоата и (с,E)-5-гидрокси-1-(3-нитрофенил)пент-1-ен-3-ил бензоата составляли 5,4 мин и 8,5 мин, соответственно.2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (2.26 g) was added to a solution of the compound obtained in Example 45 (2.23 g) in dichloromethane (100 ml) and phosphate buffer (pH 7, 100 ml) at room temperature, and the resulting solution was stirred vigorously at room temperature for 3.5 hours. The reaction mixture was poured into ethyl acetate and the organic layer was then washed with brine, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=10:0 → 1:4) to obtain a mixture of the title compounds (1.25 g). The resulting mixture was subjected to optical separation using SFC (column used: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IA (20 mm × 250 mm), mobile phase: CO 2 :methanol=90:10, flow rate: 100 ml/min; pressure: 120 bar (12 MPa), wavelength: 254 nm, column temperature: 35°C). The optically active substances obtained under optical separation conditions were analyzed by SFC (column used: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IA (10 mm × 250 mm), mobile phase: CO 2 : methanol = 75: 22.5: 2.5, flow rate: 30 ml/min, pressure: 100 bar (10 MPa), wavelength: 220 nm, column temperature: 35°C). As a result, the retention times for (R,E)-5-hydroxy-1-(3-nitrophenyl)pent-1-en-3-yl benzoate and (c,E)-5-hydroxy-1-(3-nitrophenyl) )pent-1-en-3-yl benzoate were 5.4 min and 8.5 min, respectively.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,04, 2,10-2,14, 3,77-3,82, 5,92-5,95, 6,47, 6,79, 7,46-7,51, 7,60, 7,68, 8,08-8,12, 8,26. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.04, 2.10-2.14, 3.77-3.82, 5.92-5.95, 6.47, 6.79, 7.46- 7.51, 7.60, 7.68, 8.08-8.12, 8.26.
[0319][0319]
Пример 47: метил-2-(2-гидроксифенил)-2-метилпропанoатExample 47: Methyl 2-(2-hydroxyphenyl)-2-methylpropanoate
Диизопропиламид лития (2,0 M раствор в THF, 18 мл) добавляли к раствору метил-2-(2-гидроксифенил)ацетата (регистрационный номер CAS: 22446-37-3) (1,5 г) в THF (120 мл) при -78°C, полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 1,5 ч. К реакционному раствору добавляли метилйодид (5,2 г) при -78°C, полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционному раствору добавляли воду (40 мл) и уксусную кислоту (1 мл), и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток (1,8 г) растворяли в THF (150 мл), затем к раствору добавляли диизопропиламид лития (2,0 М раствор в THF, 10 мл) при -78°C, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 1,5 ч. К реакционному раствору добавляли метилйодид (2,85 г) при -78°C, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционному раствору добавляли воду (40 мл) и уксусную кислоту (1 мл), и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (простой петролейный эфир:этилацетат=7:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (538 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Lithium diisopropylamide (2.0 M solution in THF, 18 ml) was added to a solution of methyl 2-(2-hydroxyphenyl) acetate (CAS registration number: 22446-37-3) (1.5 g) in THF (120 ml) at -78°C, the resulting solution was stirred at the same temperature for 1.5 hours. Methyl iodide (5.2 g) was added to the reaction solution at -78°C, and the resulting solution was stirred at room temperature for 30 minutes. Water (40 ml) and acetic acid (1 ml) were added to the reaction solution, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The resulting residue (1.8 g) was dissolved in THF (150 ml), then lithium diisopropylamide (2.0 M solution in THF, 10 ml) was added to the solution at -78°C, and the resulting solution was stirred at the same temperature for 1.5 hours. Methyl iodide (2.85 g) was added to the reaction solution at -78°C, and the resulting solution was stirred at room temperature for 30 minutes. Water (40 ml) and acetic acid (1 ml) were added to the reaction solution, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=7:1). The title compound (538 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,42, 3,51, 6,70-6,83, 7,05, 7,19, 9,49. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ 1.42, 3.51, 6.70-6.83, 7.05, 7.19, 9.49.
[0320][0320]
Пример 48: метил-1-(2-гидроксибензил)циклопропан-1-карбоксилатExample 48: Methyl 1-(2-hydroxybenzyl)cyclopropane-1-carboxylate
Бис(триметилсилил)амид натрия (1,0 М раствор в THF, 75 мл) добавляли к раствору циклопропилкарбонитрила (регистрационный номер CAS: 5500-21-0) (3,35 г) в THF (50 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали в течение 20 мин. 1-(Хлорметил)-2-метоксибензол (регистрационный номер CAS: 7035-02-1) (7,83 г) добавляли к реакционному раствору при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при нагревании с обратным холодильником. Раствор охлаждали до комнатной температуры, к реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (простой петролейный эфир:этилацетат=10:1) с получением неочищенного продукта (6,00 г) нитрильного соединения. Конц. серную кислоту (20 мл) добавляли к раствору неочищенного продукта (4,50 г) нитрильного соединения в метаноле (50 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при нагревании с обратным холодильником. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли охлажденную льдом воду и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (3,20 г) сложноэфирного соединения. Трибромид бора (1,0 М раствор в дихлорметане, 18,2 мл) добавляли по каплям к раствору неочищенного продукта (2,00 г) сложноэфирного соединения в дихлорметане (30 мл) при -10°C, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (подвижная фаза A (0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты (далее сокращенно обозначаемый «TFA»)):подвижная фаза B (0,1% TFA/ацетонитрил)=95:5 → 5:95). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (550 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Sodium bis(trimethylsilyl)amide (1.0 M solution in THF, 75 ml) was added to a solution of cyclopropylcarbonitrile (CAS registration number: 5500-21-0) (3.35 g) in THF (50 ml) at room temperature, and the resulting solution was stirred for 20 minutes. 1-(Chloromethyl)-2-methoxybenzene (CAS registration number: 7035-02-1) (7.83 g) was added to the reaction solution at room temperature, and the resulting solution was stirred for 3 hours under reflux. The solution was cooled to room temperature, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=10:1) to obtain the crude product (6.00 g) of the nitrile compound. Conc. sulfuric acid (20 ml) was added to a solution of the crude product (4.50 g) of the nitrile compound in methanol (50 ml) at room temperature, and the resulting solution was stirred for 5 hours at reflux. The reaction solution was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure. Ice-cooled water was added to the resulting residue, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure to obtain the crude product (3.20 g) of the ester compound. Boron tribromide (1.0 M solution in dichloromethane, 18.2 ml) was added dropwise to a solution of the crude product (2.00 g) of the ester compound in dichloromethane (30 ml) at -10°C, and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative high-performance liquid chromatography (mobile phase A (0.1% aqueous trifluoroacetic acid (hereinafter abbreviated as "TFA")):mobile phase B (0 .1% TFA/acetonitrile)=95:5 → 5:95). The title compound (550 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,11, 1,39, 2,90, 3,67, 6,87, 6,99, 7,18, 8,45. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.11, 1.39, 2.90, 3.67, 6.87, 6.99, 7.18, 8.45.
[0321][0321]
Пример 49: метил-4-(2-гидроксифенил)-2,2-диметилбутaнoатExample 49: Methyl 4-(2-hydroxyphenyl)-2,2-dimethylbutanoate
Раствор диизопропиламида лития (2,0 M раствор в THF, 22,5 мл) добавляли к раствору метил-4-(2-гидроксифенил)бутаноата (регистрационный номер CAS: 93108-07-7) (3,00 г) в THF (150 мл) -78°C, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. К реакционному раствору добавляли метилйодид (6,3 г) при -78°C, полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (подвижная фаза A (0,1% водный раствор TFA):подвижная фаза B (0,1% TFA/ацетонитрил)=95:5 → 5:95). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (538 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.A solution of lithium diisopropylamide (2.0 M solution in THF, 22.5 ml) was added to a solution of methyl 4-(2-hydroxyphenyl)butanoate (CAS registration number: 93108-07-7) (3.00 g) in THF ( 150 ml) -78°C, and the resulting solution was stirred at the same temperature for 30 minutes. Methyl iodide (6.3 g) was added to the reaction solution at -78°C, and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative high-performance liquid chromatography (mobile phase A (0.1% aqueous TFA):mobile phase B (0.1% TFA/acetonitrile)=95:5 → 5:95). The title compound (538 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,17, 1,67-1,73, 2,38-2,43, 3,59, 6,66-6,76, 6,95-7,00, 9,19. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ 1.17, 1.67-1.73, 2.38-2.43, 3.59, 6.66-6.76, 6.95-7.00 , 9.19.
[0322][0322]
Пример 50: метил-1-(2-метоксифенэтил)циклопропан-1-карбоксилатExample 50: Methyl 1-(2-methoxyphenethyl)cyclopropane-1-carboxylate
Цинк (18,2 г) добавляли к раствору дихлорида бис(циклопентадиенил)титана (IV) (регистрационный номер CAS: 1271-19-8) (34,6 г) в THF (200 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Раствор метил-2-(1-ацетоксиметил)-2-пропеноата (регистрационный номер CAS: 30982-08-2) (11,0 г) и 1-(хлорметил)-2-метоксибензола (регистрационный номер CAS: 7035-02-1 ) (10,9 г) в THF (200 мл) добавляли к реакционному раствору при комнатной температуре, полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и полученный раствор экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (простой петролейный эфир:этилацетат=5:1 → 2:1) с получением неочищенного продукта (13,0 г) сложноэфирного соединения. Ацетат палладия (II) и диазометан (0,5 М раствор в простом диэтиловом эфире, 32,6 мл) добавляли к раствору неочищенного продукта сложноэфирного соединения (3,00 г) в простом диэтиловом эфире (100 мл) при охлаждении льдом, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционному раствору добавляли уксусную кислоту (4 мл) и воду, и полученный раствор экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Тем самым получали указанное в заголовке соединение (3,00 г), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Zinc (18.2 g) was added to a solution of bis(cyclopentadienyl) titanium (IV) dichloride (CAS registration number: 1271-19-8) (34.6 g) in THF (200 ml) at room temperature, and the resulting solution was stirred at the same temperature for 1 hour. Solution of methyl 2-(1-acetoxymethyl)-2-propenoate (CAS registration number: 30982-08-2) (11.0 g) and 1-(chloromethyl)-2-methoxybenzene (CAS registration number: 7035-02-1) (10.9 g) in THF (200 ml) was added to the reaction solution at room temperature, and the resulting solution was stirred at the same temperature overnight. Water was added to the reaction solution, and the resulting solution was extracted with diethyl ether. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=5:1 → 2:1) to obtain the crude product (13.0 g) of the ester compound. Palladium(II) acetate and diazomethane (0.5 M solution in diethyl ether, 32.6 ml) were added to a solution of the crude ester product (3.00 g) in diethyl ether (100 ml) under ice cooling, and the resulting the solution was stirred at room temperature for 4 hours. Acetic acid (4 ml) and water were added to the reaction solution, and the resulting solution was extracted with diethyl ether. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The title compound (3.00 g) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 0,70, 1,21, 1,76-1,88, 2,76-2,87, 3,70, 3,83, 6,80-6,96, 7,11-7,32. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ 0.70, 1.21, 1.76-1.88, 2.76-2.87, 3.70, 3.83, 6.80-6.96 , 7.11-7.32.
[0323][0323]
Пример 51: метил-1-(2-гидроксифенэтил)циклопропан-1-карбоксилатExample 51: Methyl 1-(2-hydroxyphenethyl)cyclopropane-1-carboxylate
Трибромид бора (1,0 М раствор в дихлорметане, 38,4 мл) добавляли по каплям к раствору соединения, полученного в примере 50 (3,00 г), в дихлорметане (100 мл) при -78°C, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 5 ч. К реакционному раствору добавляли метанол (30 мл) и воду, и полученный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (подвижная фаза A (0,5% водный раствор гидрокарбоната аммония):подвижная фаза B (ацетонитрил)=80:20 → 25:75). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (515 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Boron tribromide (1.0 M solution in dichloromethane, 38.4 ml) was added dropwise to a solution of the compound obtained in Example 50 (3.00 g) in dichloromethane (100 ml) at -78°C, and the resulting solution was stirred at the same temperature for 5 hours. Methanol (30 ml) and water were added to the reaction solution, and the resulting solution was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative high-performance liquid chromatography (mobile phase A (0.5% aqueous ammonium bicarbonate): mobile phase B (acetonitrile)=80:20 → 25:75). The title compound (515 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 0,73, 1,06, 1,67-1,79, 2,58-2,70, 3,58, 6,63-6,80, 6,95-7,01, 9,17. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ 0.73, 1.06, 1.67-1.79, 2.58-2.70, 3.58, 6.63-6.80, 6.95 -7.01, 9.17.
[0324][0324]
Пример 52: этил-(E)-3-(2-(бензилокси)-5-фторфенил)акрилатExample 52: Ethyl (E)-3-(2-(benzyloxy)-5-fluorophenyl)acrylate
Раствор, полученный суспендированием гидрида натрия (60% в минеральном масле, 1,80 г) в DMF (30 мл), охлаждали до 0°C. К раствору добавляли триэтилфосфоноацетат (10,0 г), и полученный раствор перемешивали при 0°C в течение 30 мин, и к раствору по каплям добавляли раствор 2-бензилокси-5-фтор-бензальдегида (регистрационный номер CAS: 312314-37-7) (8,70 г) в DMF (10 мл), и полученный раствор перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Смешанный реакционный раствор выливали в ледяную воду и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Тем самым получали указанное в заголовке соединение (13,2 г), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.A solution prepared by suspending sodium hydride (60% in mineral oil, 1.80 g) in DMF (30 ml) was cooled to 0°C. Triethylphosphonoacetate (10.0 g) was added to the solution, and the resulting solution was stirred at 0°C for 30 min, and 2-benzyloxy-5-fluorobenzaldehyde solution (CAS Registration No.: 312314-37-7) was added dropwise to the solution ) (8.70 g) in DMF (10 ml), and the resulting solution was stirred at 0°C for 1 hour. The mixed reaction solution was poured into ice water, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The title compound (13.2 g) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,33, 4,24, 5,13, 6,47, 6,85-7,00, 7,21-7,41, 7,99-8,05. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.33, 4.24, 5.13, 6.47, 6.85-7.00, 7.21-7.41, 7.99-8.05.
[0325][0325]
Пример 53: этил-3-(5-фтор-2-гидроксифенил)пропанoатExample 53: Ethyl 3-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)propanoate
Палладий на угле (1,95 г) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 52 (11,0 г), в этаноле (18 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали через целит (торговое наименование), и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1 → 2:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (5,8 г), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Palladium on carbon (1.95 g) was added to a solution of the compound obtained in Example 52 (11.0 g) in ethanol (18 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 3 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered through Celite (trade name), and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=4:1 → 2:1). The title compound (5.8 g) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,24, 2,71, 2,86, 4,15, 6,77-6,83, 7,23. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.24, 2.71, 2.86, 4.15, 6.77-6.83, 7.23.
[0326][0326]
Пример 54: (R, E)-5-(2-((E)-3-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенокси)-1-(3-нитрофенил)пент-1-ен-3-илбензоатExample 54: (R, E)-5-(2-((E)-3-methoxy-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-1-(3-nitrophenyl)pent-1-ene -3-yl benzoate
Диизопропилазодикарбоксилат (далее сокращенно обозначаемый «DIAD») (0,1 мл) добавляли к раствору (R, E)-5-гидрокси-1-(3-нитрофенил)пент-1-ен-3-илбензоата (110 мг), полученного в примере 46, метил-(E)-3-(2-гидроксифенил)проп-2-еноата (регистрационный номер CAS: 6236-69-7) (90 мг) и трифенилфосфина (130 мг) в THF (1 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=10:0 → 1:2). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (200 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Diisopropyl azodicarboxylate (hereinafter abbreviated as “DIAD”) (0.1 ml) was added to a solution of (R,E)-5-hydroxy-1-(3-nitrophenyl)pent-1-en-3-ylbenzoate (110 mg) obtained in example 46, methyl (E)-3-(2-hydroxyphenyl)prop-2-enoate (CAS registration number: 6236-69-7) (90 mg) and triphenylphosphine (130 mg) in THF (1 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature overnight. The solution was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=10:0 → 1:2). The title compound (200 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,43-2,55, 3,78, 4,24, 5,94-5,98, 6,46-6,53, 6,82, 6,90, 6,96, 7,29-7,33, 7,44-7,51, 7,57-7,60, 7,68, 8,00, 8,07-8,10, 8,23-8,24. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.43-2.55, 3.78, 4.24, 5.94-5.98, 6.46-6.53, 6.82, 6.90, 6.96, 7.29-7.33, 7.44-7.51, 7.57-7.60, 7.68, 8.00, 8.07-8.10, 8.23-8, 24.
[0327][0327]
Пример 55: (R, E)-1-(3-аминофенил)-5-(2-((E)-3-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенокси)пент-1-ен-3-илбензоатExample 55: (R, E)-1-(3-aminophenyl)-5-(2-((E)-3-methoxy-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)pent-1-ene -3-yl benzoate
Хлорид олова (IV) (310 мг) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 54 (160 мг), в этаноле (7 мл), и полученный раствор перемешивали при 70°C в течение 3,5 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, затем выливали в этилацетат и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=10:0 → 1:2). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (120 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Tin(IV) chloride (310 mg) was added to a solution of the compound obtained in Example 54 (160 mg) in ethanol (7 ml), and the resulting solution was stirred at 70°C for 3.5 hours. The reaction solution was cooled to room temperature temperature, then poured into ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, then dried over sodium sulfate, and further concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=10:0 → 1:2). The title compound (120 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,39-2,52, 3,66, 3,79, 4,20, 5,90, 6,28, 6,53, 6,57-6,59, 6,68, 6,73, 6,79, 6,89, 6,94, 7,09, 7,28-7,32, 7,42-7,47, 7,49-7,50, 7,54-7,58, 8,01, 8,05-8,07. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.39-2.52, 3.66, 3.79, 4.20, 5.90, 6.28, 6.53, 6.57-6.59, 6.68, 6.73, 6.79, 6.89, 6.94, 7.09, 7.28-7.32, 7.42-7.47, 7.49-7.50, 7, 54-7.58, 8.01, 8.05-8.07.
[0328][0328]
Пример 56: (R, E)-5-(2-((E)-3-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенокси)-1-(3-(фенилсульфонамид)фенил)пент-1-ен-3-илбензоатExample 56: (R, E)-5-(2-((E)-3-methoxy-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)-1-(3-(phenylsulfonamide)phenyl)pent- 1-en-3-ylbenzoate
Раствор соединения, полученного в примере 55 (60 мг), и пиридина (0,016 мл) в дихлорметане (1 мл) охлаждали до 0°C, затем к полученному раствору добавляли фенилсульфонилхлорид (0,018 мл) и полученный раствор перемешивали в течение ночи, нагревая раствор до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли 1 М соляную кислоту и насыщенный солевой раствор, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=10:0 → 1:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (62 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.A solution of the compound obtained in Example 55 (60 mg) and pyridine (0.016 ml) in dichloromethane (1 ml) was cooled to 0°C, then phenylsulfonyl chloride (0.018 ml) was added to the resulting solution and the resulting solution was stirred overnight, heating the solution to room temperature. 1 M hydrochloric acid and saturated brine were added to the reaction solution, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=10:0 → 1:1). The title compound (62 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,41-2,45, 3,87, 4,18-4,22, 5,84-5,88, 6,30-6,34, 6,51, 6,64, 6,89, 6,99, 7,05-7,19, 7,30-7,34, 7,38-7,50, 7,50-7,52, 7,56-7,59, 7,74-7,77, 8,04-8,07. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.41-2.45, 3.87, 4.18-4.22, 5.84-5.88, 6.30-6.34, 6.51, 6.64, 6.89, 6.99, 7.05-7.19, 7.30-7.34, 7.38-7.50, 7.50-7.52, 7.56-7, 59, 7.74-7.77, 8.04-8.07.
[0329][0329]
Пример 57: (E)-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]проп-2-еновая кислотаExample 57: (E)-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]prop-2-enoic acid
1 М водный раствор гидроксида лития (0,5 мл) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 56 (62 мг), в THF (1,5 мл) и метаноле (0,5 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. К реакционному раствору добавляли 1 М соляную кислоту и насыщенный солевой раствор, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол=10:0 → 9:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (29 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.A 1M aqueous solution of lithium hydroxide (0.5 ml) was added to a solution of the compound obtained in Example 56 (62 mg) in THF (1.5 ml) and methanol (0.5 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 7 hours. 1 M hydrochloric acid and saturated brine were added to the reaction solution, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane:methanol=10:0 → 9:1). The title compound (29 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,89;HPLC retention time (min): 0.89;
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,91-2,04, 4,10-4,22, 4,36, 5,12, 6,21-6,25, 6,44, 6,55, 6,93-6,99, 7,08-7,11, 7,16, 7,36-7,40, 7,52-7,55, 7,58-7,61, 7,66-7,68, 7,75-7,77, 7,85, 10,27, 12,31. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ 1.91-2.04, 4.10-4.22, 4.36, 5.12, 6.21-6.25, 6.44, 6.55 , 6.93-6.99, 7.08-7.11, 7.16, 7.36-7.40, 7.52-7.55, 7.58-7.61, 7.66-7 .68, 7.75-7.77, 7.85, 10.27, 12.31.
[0330][0330]
Пример 58: N-[3-[(E,3R)-5-[2-(2-цианоэтил)фенокси]-3-гидроксипент-1-енил]фенил]бензолсульфонамидExample 58: N-[3-[(E,3R)-5-[2-(2-cyanoethyl)phenoxy]-3-hydroxypent-1-enyl]phenyl]benzenesulfonamide
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 54 → примере 55 → примере 56, используя вместо метил-(E)-3-(2-гидроксифенил)проп-2-еноата, применявшегося в примере 54, соответствующее фенольное соединение. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures as in Example 54 → Example 55 → Example 56 were carried out, using the corresponding phenolic compound instead of the methyl (E)-3-(2-hydroxyphenyl)prop-2-enoate used in Example 54. The title compound was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,99;HPLC retention time (min): 0.99;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,07-2,19, 2,60-2,65, 2,89-3,00, 4,10-4,23, 4,58, 6,24, 6,44, 6,56, 6,89-6,95, 7,10-7,27, 7,42-7,46, 7,52-7,56, 7,75-7,78. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.07-2.19, 2.60-2.65, 2.89-3.00, 4.10-4.23, 4.58, 6.24, 6.44, 6.56, 6.89-6.95, 7.10-7.27, 7.42-7.46, 7.52-7.56, 7.75-7.78.
[0331][0331]
Пример 59: метил-1-[2-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]этил]циклопропан-1-карбоксилатExample 59: Methyl 1-[2-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]ethyl]cyclopropane-1-carboxylate
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 54 → примере 55 → примере 56, используя вместо метил-(E)-3-(2-гидроксифенил)проп-2-еноата, применявшегося в примере 54, фенольное соединение, полученное в примере 51. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures as in Example 54 → Example 55 → Example 56 were carried out, using instead of the methyl (E)-3-(2-hydroxyphenyl)prop-2-enoate used in Example 54, the phenolic compound obtained in Example 51. The title compound was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,10;HPLC retention time (min): 1.10;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,71, 1,22, 1,79-1,83, 2,07-2,15, 2,44, 2,77-2,81, 3,65, 4,10-4,23, 6,24, 6,44, 6,55, 6,83-6,94, 7,08-7,20, 7,41-7,45, 7,51-7,55, 7,75-7,77. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.71, 1.22, 1.79-1.83, 2.07-2.15, 2.44, 2.77-2.81, 3.65, 4.10-4.23, 6.24, 6.44, 6.55, 6.83-6.94, 7.08-7.20, 7.41-7.45, 7.51-7, 55, 7.75-7.77.
[0332][0332]
Пример 60: метил-4-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]-2,2-диметилбутаноатExample 60: Methyl 4-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]-2,2-dimethylbutanoate
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 54 → примере 55 → примере 56, используя вместо метил-(E)-3-(2-гидроксифенил)проп-2-еноата, применявшегося в примере 54, фенольное соединение, полученное в примере 49. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures as in Example 54 → Example 55 → Example 56 were carried out, using instead of the methyl (E)-3-(2-hydroxyphenyl)prop-2-enoate used in Example 54, the phenolic compound obtained in Example 49. The title compound was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,10;HPLC retention time (min): 1.10;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,53, 1,56, 2,33-2,45, 3,63, 4,10-4,19, 5,95, 6,46, 6,71-6,91, 7,17-7,24, 7,45-7,52, 7,57-7,68. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.53, 1.56, 2.33-2.45, 3.63, 4.10-4.19, 5.95, 6.46, 6.71- 6.91, 7.17-7.24, 7.45-7.52, 7.57-7.68.
[0333][0333]
Примеры 61 (1) - (8)Examples 61 (1) - (8)
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 54 → примере 55 → примере 56 → примере 57, используя вместо метил-(E)-3-(2-гидроксифенил)проп-2-еноата, применявшегося в примере 54, соответствующие фенольные соединения. Тем самым были получены следующие соединения примеров.The same prescribed procedures as in Example 54 → Example 55 → Example 56 → Example 57 were carried out, using the corresponding phenolics instead of methyl (E)-3-(2-hydroxyphenyl)prop-2-enoate used in Example 54 connections. The following example compounds were thereby obtained.
[0334][0334]
Пример 61(1): (E)-3-[4-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]проп-2-еновая кислотаExample 61(1): (E)-3-[4-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]prop-2-enoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,85;HPLC retention time (min): 0.85;
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,84-1,92, 4,06-4,17, 4,32-4,33, 5,07, 5,60-6,00, 6,10, 6,21, 6,37, 6,44, 6,94-6,97, 7,09-7,11, 7,16, 7,48-7,63, 7,75, 10,27, 12,15. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ 1.84-1.92, 4.06-4.17, 4.32-4.33, 5.07, 5.60-6.00, 6.10 , 6.21, 6.37, 6.44, 6.94-6.97, 7.09-7.11, 7.16, 7.48-7.63, 7.75, 10.27, 12 ,15.
[0335][0335]
Пример 61(2): 3-[4-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 61(2): 3-[4-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,86;HPLC retention time (min): 0.86;
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,80-1,84, 1,87-1,96, 2,48, 2,74, 3,95-4,01, 4,01-4,08, 4,28-4,34, 5,04, 6,21, 6,43, 6,82-6,94, 6,93-6,96, 7,08-7,13, 7,17, 7,51-7,56, 7,57-7,59, 7,75-7,78, 10,27, 12,04. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ 1.80-1.84, 1.87-1.96, 2.48, 2.74, 3.95-4.01, 4.01-4.08 , 4.28-4.34, 5.04, 6.21, 6.43, 6.82-6.94, 6.93-6.96, 7.08-7.13, 7.17, 7 .51-7.56, 7.57-7.59, 7.75-7.78, 10.27, 12.04.
[0336][0336]
Пример 61(3): (E)-3-[3-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]проп-2-еновая кислотаExample 61(3): (E)-3-[3-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]prop-2-enoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,89;HPLC retention time (min): 0.89;
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,83-1,98, 4,06-4,17, 4,31-4,35, 5,06, 6,20-6,25, 6,44, 6,54, 6,94-6,99, 7,09-7,11, 7,17, 7,23-7,26, 7,31, 7,52-7,61, 7,75-7,77, 10,27, 12,35. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ 1.83-1.98, 4.06-4.17, 4.31-4.35, 5.06, 6.20-6.25, 6.44 , 6.54, 6.94-6.99, 7.09-7.11, 7.17, 7.23-7.26, 7.31, 7.52-7.61, 7.75-7 .77, 10.27, 12.35.
[0337][0337]
Пример 61(4): 3-[3-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 61(4): 3-[3-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,89;HPLC retention time (min): 0.89;
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,81-1,95, 2,51, 2,78, 4,31, 5,05, 6,21, 6,43, 6,73-6,79, 6,93-6,96, 7,09-7,10, 7,14-7,18, 7,52-7,55, 7,58-7,61, 7,75-7,78, 10,25, 12,10. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ 1.81-1.95, 2.51, 2.78, 4.31, 5.05, 6.21, 6.43, 6.73-6.79 , 6.93-6.96, 7.09-7.10, 7.14-7.18, 7.52-7.55, 7.58-7.61, 7.75-7.78, 10 ,25, 12,10.
[0338][0338]
Пример 61(5) 2-[3-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]-2-метилпропановая кислотаExample 61(5) 2-[3-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]-2-methylpropanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,93;HPLC retention time (min): 0.93;
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,44, 1,81-1,97, 3,99-4,10, 4,30-4,35, 5,05, 6,21, 6,44, 6,79-6,82, 6,84-6,85, 6,88-6,90, 6,93-6,96, 7,08-7,10, 7,16, 7,23, 7,51-7,55, 7,57-7,61, 7,75-7,78, 10,25, 12,30. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ 1.44, 1.81-1.97, 3.99-4.10, 4.30-4.35, 5.05, 6.21, 6.44 , 6.79-6.82, 6.84-6.85, 6.88-6.90, 6.93-6.96, 7.08-7.10, 7.16, 7.23, 7 .51-7.55, 7.57-7.61, 7.75-7.78, 10.25, 12.30.
[0339][0339]
Пример 61(6):Example 61(6):
2-[4-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]-2-метилпропановая кислота2-[4-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]-2-methylpropanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,92;HPLC retention time (min): 0.92;
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,44, 1,83-1,93, 3,99-4,08, 4,29-4,33, 5,04, 6,21, 6,42, 6,86-6,88, 6,93-6,95, 7,07-7,09, 7,16, 7,23-7,25, 7,51-7,55, 7,57-7,60, 7,75-7,77, 10,25, 12,30. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ 1.44, 1.83-1.93, 3.99-4.08, 4.29-4.33, 5.04, 6.21, 6.42 , 6.86-6.88, 6.93-6.95, 7.07-7.09, 7.16, 7.23-7.25, 7.51-7.55, 7.57-7 .60, 7.75-7.77, 10.25, 12.30.
[0340][0340]
Пример 61(7): 4-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]бутановая кислотаExample 61(7): 4-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]butanoic acid
[0341][0341]
[Формула 49][Formula 49]
[0342][0342]
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,95;HPLC retention time (min): 0.95;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,92-2,00, 2,12, 2,28-2,42, 2,68-2,71, 4,07-4,20, 4,63, 6,85-6,96, 7,08-7,19, 7,40-7,59, 7,59-7,63, 7,75-7,77. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.92-2.00, 2.12, 2.28-2.42, 2.68-2.71, 4.07-4.20, 4.63, 6.85-6.96, 7.08-7.19, 7.40-7.59, 7.59-7.63, 7.75-7.77.
[0343][0343]
Пример 61(8): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]-2,2-диметилпропановая кислотаExample 61(8): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]-2,2-dimethylpropanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,95HPLC retention time (min): 0.95
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,21, 2,05-2,15, 2,96, 4,07-4,15, 4,60, 6,23, 6,53, 6,85-7,00, 7,07-7,20, 7,40-7,63, 7,76-7,78. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.21, 2.05-2.15, 2.96, 4.07-4.15, 4.60, 6.23, 6.53, 6.85- 7.00, 7.07-7.20, 7.40-7.63, 7.76-7.78.
[0344][0344]
Пример 62: 2-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]-2-метилпропановая кислотаExample 62: 2-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]-2-methylpropanoic acid
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 54 → примере 55 → примере 56 → примере 57, используя вместо метил-(E)-3-(2-гидроксифенил)проп-2-еноата, применявшегося в примере 54, фенольное соединение, полученное в примере 47. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures as in Example 54 → Example 55 → Example 56 → Example 57 were carried out, using a phenolic compound instead of methyl (E)-3-(2-hydroxyphenyl)prop-2-enoate used in Example 54 , obtained in Example 47. The title compound having the physical properties shown below was thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,95;HPLC retention time (min): 0.95;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,63-1,65, 2,09-2,14, 4,13-4,21, 4,58, 6,28, 6,52, 6,82-6,84, 7,00-7,06, 7,15-7,19, 7,40-7,62, 7,76-7,78. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.63-1.65, 2.09-2.14, 4.13-4.21, 4.58, 6.28, 6.52, 6.82- 6.84, 7.00-7.06, 7.15-7.19, 7.40-7.62, 7.76-7.78.
[0345][0345]
Пример 63: 1-[[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]метил]циклопропан-1-карбоновая кислотаExample 63: 1-[[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]methyl]cyclopropane-1-carboxylic acid
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 54 → примере 55 → примере 56 → примере 57, используя вместо метил-(E)-3-(2-гидроксифенил)проп-2-еноата, применявшегося в примере 54, соединение, полученное в примере 48. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures as in Example 54 → Example 55 → Example 56 → Example 57 were carried out, using the compound obtained in Example 48. The title compound was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,96;HPLC retention time (min): 0.96;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,38-1,40, 2,11-2,16, 4,13-4,18, 4,58, 6,28, 6,54, 6,85-7,20, 7,38-7,52, 7,74-7,76. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.38-1.40, 2.11-2.16, 4.13-4.18, 4.58, 6.28, 6.54, 6.85- 7.20, 7.38-7.52, 7.74-7.76.
[0346][0346]
Пример 64: 4-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]-2,2-диметилбутановая кислотаExample 64: 4-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]-2,2-dimethylbutanoic acid
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 54 → примере 55 → примере 56 → примере 57, используя вместо метил-(E)-3-(2-гидроксифенил)проп-2-еноата, применявшегося в примере 54, соединение, полученное в примере 49. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures as in Example 54 → Example 55 → Example 56 → Example 57 were carried out, using the compound obtained in Example 49. The title compound was thereby obtained having the physical property values shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,00;HPLC retention time (min): 1.00;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,28, 1,74-1,91, 2,08-2,17, 2,61, 4,01-4,16, 4,62, 6,22, 6,51, 6,81-7,17, 7,39-7,43, 7,48-7,53, 7,75-7,78. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.28, 1.74-1.91, 2.08-2.17, 2.61, 4.01-4.16, 4.62, 6.22, 6.51, 6.81-7.17, 7.39-7.43, 7.48-7.53, 7.75-7.78.
[0347][0347]
Пример 65: 1-[2-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]этил]циклопропан-1-карбоновая кислотаExample 65: 1-[2-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]ethyl]cyclopropane-1-carboxylic acid
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 54 → примере 55 → примере 56 → примере 57, используя вместо метил-(E)-3-(2-гидроксифенил)проп-2-еноата, применявшегося в примере 54, фенольное соединение, полученное в примере 51. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures as in Example 54 → Example 55 → Example 56 → Example 57 were carried out, using a phenolic compound instead of methyl (E)-3-(2-hydroxyphenyl)prop-2-enoate used in Example 54 , obtained in Example 51. The title compound having the physical properties shown below was thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,00;HPLC retention time (min): 1.00;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,66-0,76, 1,19-1,30, 1,64-1,72, 1,79-1,88, 2,08-2,14, 2,75-2,89, 4,10-4,21, 4,65, 6,28, 6,55, 6,83-6,90, 6,96-7,00, 7,07-7,18, 7,35-7,39, 7,46-7,52, 7,73-7,76. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.66-0.76, 1.19-1.30, 1.64-1.72, 1.79-1.88, 2.08-2.14, 2.75-2.89, 4.10-4.21, 4.65, 6.28, 6.55, 6.83-6.90, 6.96-7.00, 7.07-7, 18, 7.35-7.39, 7.46-7.52, 7.73-7.76.
[0348][0348]
Примеры 66 (1) - (3)Examples 66 (1) - (3)
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 1 → примере 54 → примере 55 → примере 56 → примере 57, используя вместо 3,4-дигидрокумарина, применявшегося в примере 1, соответствующие лактонные соединения. Тем самым были получены следующие соединения примеров.The same prescribed procedures as in Example 1 → Example 54 → Example 55 → Example 56 → Example 57 were carried out, using the corresponding lactone compounds instead of the 3,4-dihydrocoumarin used in Example 1. The following example compounds were thereby obtained.
[0349][0349]
Пример 66(1): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]-5-бромфенил]пропановая кислотаExample 66(1): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]-5-bromophenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,99;HPLC retention time (min): 0.99;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,06-2,10, 2,56-2,60, 2,88-2,92, 4,07-4,19, 4,51, 6,23, 6,53, 6,86-6,88, 6,97-7,00, 7,11-7,19, 7,29-7,32, 7,46-7,50, 7,54-7,58, 7,76-7,78. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 2.06-2.10, 2.56-2.60, 2.88-2.92, 4.07-4.19, 4.51, 6.23 , 6.53, 6.86-6.88, 6.97-7.00, 7.11-7.19, 7.29-7.32, 7.46-7.50, 7.54-7 .58, 7.76-7.78.
[0350][0350]
Пример 66(2): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]-5-метилфенил]пропановая кислотаExample 66(2): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]-5-methylphenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,98;HPLC retention time (min): 0.98;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,92-1,96, 2,13, 2,42-2,46, 2,75-2,79, 3,63-4,03, 4,41, 6,11, 6,42, 6,69, 6,84-6,89, 6,99-7,06, 7,34-7,46, 7,64-7,66. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.92-1.96, 2.13, 2.42-2.46, 2.75-2.79, 3.63-4.03, 4.41 , 6.11, 6.42, 6.69, 6.84-6.89, 6.99-7.06, 7.34-7.46, 7.64-7.66.
[0351][0351]
Пример 66(3): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]-4-метилфенил]пропановая кислотаExample 66(3): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]-4-methylphenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,97;HPLC retention time (min): 0.97;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,92-1,97, 2,18, 2,41-2,45, 2,74-2,78, 3,93-4,06, 4,42, 6,11, 6,41, 6,56, 6,64, 6,86-6,92, 7,00-7,07, 7,33-7,46, 7,64-7,66. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.92-1.97, 2.18, 2.41-2.45, 2.74-2.78, 3.93-4.06, 4.42 , 6.11, 6.41, 6.56, 6.64, 6.86-6.92, 7.00-7.07, 7.33-7.46, 7.64-7.66.
[0352][0352]
Пример 67: 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]-5-фторфенил]пропановая кислотаExample 67: 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]-5-fluorophenyl]propanoic acid
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 54 → примере 55 → примере 56 → примере 57, используя вместо метил-(E)-3-(2-гидроксифенил)проп-2-еноата, применявшегося в примере 54, фенольное соединение, полученное в примере 53. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures as in Example 54 → Example 55 → Example 56 → Example 57 were carried out, using a phenolic compound instead of methyl (E)-3-(2-hydroxyphenyl)prop-2-enoate used in Example 54 , obtained in Example 53. The title compound having the physical properties shown below was thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,94;HPLC retention time (min): 0.94;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,09-2,15, 2,67-2,71, 2,93-2,97, 4,10-4,15, 4,59, 6,27, 6,54, 6,77-6,80, 6,84-6,90, 6,95-7,00, 7,08-7,10, 7,16, 7,40-7,44, 7,50-7,55, 7,76-7,78. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.09-2.15, 2.67-2.71, 2.93-2.97, 4.10-4.15, 4.59, 6.27, 6.54, 6.77-6.80, 6.84-6.90, 6.95-7.00, 7.08-7.10, 7.16, 7.40-7.44, 7, 50-7.55, 7.76-7.78.
[0353][0353]
Примеры 68 (1) - (2)Examples 68 (1) - (2)
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 52 → примере 53 → примере 54 → примере 55 → примере 56 → примере 57, используя соответствующие альдегидные соединения вместо 2-бензилокси-5-фтор-бензальдегида, применявшегося в примере 52, и используя соответствующие фенольные соединения вместо метил-(E)-3-(2-гидроксифенил)проп-2-еноата, применявшегося в примере 54. Тем самым были получены следующие соединения примеров.The same prescribed procedures as in Example 52 → Example 53 → Example 54 → Example 55 → Example 56 → Example 57 were carried out using the appropriate aldehyde compounds instead of the 2-benzyloxy-5-fluorobenzaldehyde used in Example 52 and using the corresponding phenolic compounds instead of methyl (E)-3-(2-hydroxyphenyl)prop-2-enoate used in Example 54. The following example compounds were thereby obtained.
[0354][0354]
Пример 68(1): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]-6-фторфенил]пропановая кислотаExample 68(1): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]-6-fluorophenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,95;HPLC retention time (min): 0.95;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,09-2,15, 2,61-2,65, 2,97-3,01, 4,10-4,17, 4,60, 6,26, 6,54, 6,65-6,70, 6,97-7,00, 7,05-7,18, 7,41-7,44, 7,50-7,54, 7,76-7,79. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.09-2.15, 2.61-2.65, 2.97-3.01, 4.10-4.17, 4.60, 6.26, 6.54, 6.65-6.70, 6.97-7.00, 7.05-7.18, 7.41-7.44, 7.50-7.54, 7.76-7, 79.
[0355][0355]
Пример 68(2): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]-3-фторфенил]пропановая кислотаExample 68(2): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]-3-fluorophenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,94;HPLC retention time (min): 0.94;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,09-2,15, 2,69-2,73, 3,01-3,05, 4,22-4,24, 4,67, 6,30, 6,58, 6,95-7,01, 7,10-7,20, 7,42-7,45, 7,51-7,54, 7,77-7,79. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.09-2.15, 2.69-2.73, 3.01-3.05, 4.22-4.24, 4.67, 6.30, 6.58, 6.95-7.01, 7.10-7.20, 7.42-7.45, 7.51-7.54, 7.77-7.79.
[0356][0356]
Пример 69: 3-[2-[(E,3S)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 69: 3-[2-[(E,3S)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 54 → примере 55 → примере 56 → примере 57, используя соединение, полученное в примере 1, вместо метил-(E)-3-(2-гидроксифенил)проп-2-еноата, применявшегося в примере 54, и используя (S, E)-5-гидрокси-1-(3-нитрофенил)пент-1-ен-3-илбензоат, полученный в примере 54, вместо (R, E)-5-гидрокси-1-(3-нитрофенил)пент-1-ен-3-илбензоата, применявшегося в примере 54. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures as in Example 54 → Example 55 → Example 56 → Example 57 were carried out using the compound obtained in Example 1 instead of methyl (E)-3-(2-hydroxyphenyl)prop-2-enoate, used in Example 54, and using (S, E)-5-hydroxy-1-(3-nitrophenyl)pent-1-en-3-ylbenzoate obtained in Example 54 instead of (R, E)-5-hydroxy- 1-(3-nitrophenyl)pent-1-en-3-yl benzoate used in Example 54. The title compound was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,93;HPLC retention time (min): 0.93;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,05-2,10, 2,57-2,61, 2,91-2,95, 4,10, 4,17, 4,51-4,56, 6,24, 6,53, 6,86, 6,93, 6,98, 7,12-7,20, 7,45-7,50, 7,56, 7,75-7,78. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 2.05-2.10, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.10, 4.17, 4.51-4.56 , 6.24, 6.53, 6.86, 6.93, 6.98, 7.12-7.20, 7.45-7.50, 7.56, 7.75-7.78.
[0357][0357]
Пример 70: 3-[2-[(3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипентокси]фенил]пропановая кислотаExample 70: 3-[2-[(3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypentoxy]phenyl]propanoic acid
[0358][0358]
[Формула 50][Formula 50]
[0359][0359]
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 33, используя соединение, полученное в примере 69. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedure as in Example 33 was carried out using the compound obtained in Example 69. The title compound was thereby obtained having the physical property values shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,93;HPLC retention time (min): 0.93;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,69-2,02, 2,59-2,75, 2,90-2,96, 3,89, 4,05-4,18, 6,85-7,00, 7,11-7,22, 7,36-7,43, 7,44-7,53, 7,76. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.69-2.02, 2.59-2.75, 2.90-2.96, 3.89, 4.05-4.18, 6.85 -7.00, 7.11-7.22, 7.36-7.43, 7.44-7.53, 7.76.
[0360][0360]
Пример 71: изопропил-(R, E)-3-(2-((5-(3-аминофенил)-3-((триметилсилил)окси)пент-4-ен-1-ил)окси)фенил)пропанoатExample 71: Isopropyl-(R,E)-3-(2-((5-(3-aminophenyl)-3-((trimethylsilyl)oxy)pent-4-en-1-yl)oxy)phenyl)propanoate
3-Броманилин (421 мг), хлор-(2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропил-1,1’-бифенил)[2-(2’-амино-1,1’-бифенил)]пaллaдий (II) (0,30 г) и 2 М водный раствор трикалийфосфата (5,7 мл) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 8 (1,00 г), в THF (10 мл), и полученный раствор перемешивали при 70°C в течение 19 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, затем к раствору добавляли воду и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1 → 2:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (515 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.3-Bromoaniline (421 mg), chloro-(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)] palladium(II) (0.30 g) and 2 M aqueous solution of tripotassium phosphate (5.7 ml) were added to a solution of the compound obtained in Example 8 (1.00 g) in THF (10 ml), and the resulting solution was stirred at 70°C for 19 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, then water was added to the solution, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=9:1 → 2:1). The title compound (515 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,82.HPLC retention time (min): 0.82.
[0361][0361]
Пример 72: изопропил-(R, E)-3-(2-((5-(3-((4-фторфенил)сульфонамид)фенил)-3-гидроксипент-4-ен-1-ил)окси)фенил)пропанoатExample 72: isopropyl-(R,E)-3-(2-((5-(3-((4-fluorophenyl)sulfonamide)phenyl)-3-hydroxypent-4-en-1-yl)oxy)phenyl) propanoate
Пиридин (0,018 мл), DMAP (2,7 мг) и 4-фторбензолсульфонилхлорид (регистрационный номер CAS: 349-88-2) (25,6 мг) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 71 (50 мг), в THF (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 16 ч. TBAF (1,0 M раствор в THF, 0,27 мл) добавляли к реакционному раствору при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли воду и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (подвижная фаза A (0,1% водный раствор TFA) : подвижная фаза B (0,1% TFA/ацетонитрил) = 90:0 → 10:90). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (515 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Pyridine (0.018 ml), DMAP (2.7 mg) and 4-fluorobenzenesulfonyl chloride (CAS registration number: 349-88-2) (25.6 mg) were added to a solution of the compound obtained in Example 71 (50 mg) in THF (1 ml) at room temperature, and the resulting solution was stirred at the same temperature for 16 hours. TBAF (1.0 M solution in THF, 0.27 ml) was added to the reaction solution at room temperature, and the resulting solution was stirred at that at the same temperature for 1 hour. Water was added to the reaction solution, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative high-performance liquid chromatography (mobile phase A (0.1% aqueous TFA) : mobile phase B (0.1% TFA/acetonitrile) = 90:0 → 10:90). The title compound (515 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,11.HPLC retention time (min): 1.11.
[0362][0362]
Пример 73: 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(4-фторфенил)сульфониламино]фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 73: 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 11, используя вместо пропaн-2-ил-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропанoата, применявшегося в примере 11, соединение, полученное в примере 72. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedure was carried out as in example 11, using instead of propan-2-yl-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4- enoxy]phenyl]propanoate used in Example 11, the compound obtained in Example 72. The title compound having the physical properties shown below was thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,94HPLC retention time (min): 0.94
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,06-2,11, 2,57-2,61, 2,91-2,95, 4,10, 4,18, 4,55, 6,26, 6,55, 6,86, 6,93, 6,99, 7,13-7,25, 7,79-7,82. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 2.06-2.11, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.10, 4.18, 4.55, 6.26 , 6.55, 6.86, 6.93, 6.99, 7.13-7.25, 7.79-7.82.
[0363][0363]
Примеры 74 (1) - (21)Examples 74 (1) - (21)
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 72 → примере 11, используя вместо 4-фторбензолсульфонилхлорида, применявшегося в примере 72, соответствующие сульфонильные соединения. Тем самым были получены следующие соединения примеров.The same prescribed procedures were carried out as in Example 72 → Example 11, using the corresponding sulfonyl compounds instead of the 4-fluorobenzenesulfonyl chloride used in Example 72. The following example compounds were thereby obtained.
[0364][0364]
Пример 74(1):3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(4-хлорфенил)сульфониламино]фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 74(1):3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,98;HPLC retention time (min): 0.98;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,06-2,11, 2,57-2,61, 2,91-2,95, 4,10, 4,18, 4,55, 6,26, 6,55, 6,86, 6,93, 6,99, 7,13-7,21, 7,48-7,51, 7,71-7,75. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 2.06-2.11, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.10, 4.18, 4.55, 6.26 , 6.55, 6.86, 6.93, 6.99, 7.13-7.21, 7.48-7.51, 7.71-7.75.
[0365][0365]
Пример 74(2):Example 74(2):
3-[2-[(E,3R)-3-гидрокси-5-[3-[(4-метилфенил)сульфониламино]фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислота3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,96;HPLC retention time (min): 0.96;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,06-2,11, 2,37, 2,57-2,61, 2,91-2,95, 4,10, 4,18, 4,54, 6,24, 6,54, 6,86, 6,93, 6,98, 7,11-7,20, 7,27-7,30, 7,63-7,66. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 2.06-2.11, 2.37, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.10, 4.18, 4.54 , 6.24, 6.54, 6.86, 6.93, 6.98, 7.11-7.20, 7.27-7.30, 7.63-7.66.
[0366][0366]
Пример 74(3): 3-[2-[(E,3R)-3-гидрокси-5-[3-[[4-(трифторметил)фенил]сульфониламино]фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 74(3): 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,01;HPLC retention time (min): 1.01;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,06-2,10, 2,57-2,61, 2,91-2,95, 4,10, 4,18, 4,54, 6,27, 6,55, 6,86, 6,93, 6,99, 7,15-7,22, 7,80-7,83, 7,93-7,95. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 2.06-2.10, 2.57-2.61, 2.91-2.95, 4.10, 4.18, 4.54, 6.27 , 6.55, 6.86, 6.93, 6.99, 7.15-7.22, 7.80-7.83, 7.93-7.95.
[0367][0367]
Пример 74(4): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(4-бутилфенил)сульфониламино]фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 74(4): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(4-butylphenyl)sulfonylamino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,08;HPLC retention time (min): 1.08;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 0,93, 1,31-1,36, 1,55-1,63, 2,06-2,10, 2,57-2,67, 2,91-2,95, 4,11, 4,18, 4,54, 6,24, 6,54, 6,86, 6,93, 6,98, 7,11-7,20, 7,28-7,30, 7,65-7,68. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 0.93, 1.31-1.36, 1.55-1.63, 2.06-2.10, 2.57-2.67, 2.91 -2.95, 4.11, 4.18, 4.54, 6.24, 6.54, 6.86, 6.93, 6.98, 7.11-7.20, 7.28-7 ,30, 7.65-7.68.
[0368][0368]
Пример 74(5): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(3-фторфенил)сульфониламино]фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 74(5): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,96;HPLC retention time (min): 0.96;
МС (ESI, положит.): 482 (M+H-H2O)+.MS (ESI, positive): 482 (M+HH 2 O) + .
[0369][0369]
Пример 74(6): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(3-хлорфенил)сульфониламино]фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 74(6): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(3-chlorophenyl)sulfonylamino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,00;HPLC retention time (min): 1.00;
МС (ESI, положит.): 498 (M+H-H2O)+.MS (ESI, positive): 498 (M+HH 2 O) + .
[0370][0370]
Пример 74(7): 3-[2-[(E,3R)-3-гидрокси-5-[3-[(3-метилфенил)сульфониламино]фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 74(7): 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-[(3-methylphenyl)sulfonylamino]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,97;HPLC retention time (min): 0.97;
МС (ESI, положит.): 478 (M+H-H2O)+.MS (ESI, positive): 478 (M+HH 2 O) + .
[0371][0371]
Пример 74(8): 3-[2-[(E,3R)-3-гидрокси-5-[3-[[3-(трифторметил)фенил]сульфониламино]фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 74(8): 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,00;HPLC retention time (min): 1.00;
МС (ESI, положит.): 532 (M+H-H2O)+.MS (ESI, positive): 532 (M+HH 2 O) + .
[0372][0372]
Пример 74(9): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(2-фторфенил)сульфониламино]фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 74(9): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(2-fluorophenyl)sulfonylamino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,94;HPLC retention time (min): 0.94;
МС (ESI, положит.): 482 (M+H-H2O)+.MS (ESI, positive): 482 (M+HH 2 O) + .
[0373][0373]
Пример 74(10): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(2-хлорфенил)сульфониламино]фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 74(10): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(2-chlorophenyl)sulfonylamino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,97;HPLC retention time (min): 0.97;
МС (ESI, положит.): 498 (M+H-H2O)+.MS (ESI, positive): 498 (M+HH 2 O) + .
[0374][0374]
Пример 74(11): 3-[2-[(E,3R)-3-гидрокси-5-[3-[(2-метилфенил)сульфониламино]фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 74(11): 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-[(2-methylphenyl)sulfonylamino]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,97;HPLC retention time (min): 0.97;
МС (ESI, положит.): 478 (M+H-H2O)+.MS (ESI, positive): 478 (M+HH 2 O) + .
[0375][0375]
Пример 74(12): 3-[2-[(E,3R)-3-гидрокси-5-[3-[[2-(трифторметил)фенил]сульфониламино]фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 74(12): 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylamino]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,99;HPLC retention time (min): 0.99;
МС (ESI, положит.): 532 (M+H-H2O)+.MS (ESI, positive): 532 (M+HH 2 O) + .
[0376][0376]
Пример 74(13): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(циклопентилсульфониламино)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 74(13): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(cyclopentylsulfonylamino)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
[0377][0377]
[Формула 51][Formula 51]
[0378][0378]
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,93;HPLC retention time (min): 0.93;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,60-1,67, 1,74-1,81, 1,90-2,05, 2,08-2,13, 2,58-2,62, 2,92-2,96, 3,56, 4,13, 4,20, 4,58, 6,35, 6,62, 6,86, 6,94, 7,14-7,20, 7,26-7,32. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.60-1.67, 1.74-1.81, 1.90-2.05, 2.08-2.13, 2.58-2.62 , 2.92-2.96, 3.56, 4.13, 4.20, 4.58, 6.35, 6.62, 6.86, 6.94, 7.14-7.20, 7 .26-7.32.
[0379][0379]
Пример 74(14): 3-[2-[(E,3R)-3-гидрокси-5-[3-(оксан-4-илсульфониламино)фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 74(14): 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-(oxan-4-ylsulfonylamino)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
ТСХ: Rf 0,48 (этилацетат);TLC: Rf 0.48 (ethyl acetate);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,88-2,00, 2,15-2,20, 2,63-2,74, 2,90-3,02, 3,22-3,35, 4,04, 4,17, 6,38, 6,60, 6,88, 7,13-7,28. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.88-2.00, 2.15-2.20, 2.63-2.74, 2.90-3.02, 3.22-3.35, 4.04, 4.17, 6.38, 6.60, 6.88, 7.13-7.28.
[0380][0380]
Пример 74(15): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензилсульфониламино)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 74(15): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzylsulfonylamino)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
ТСХ: Rf 0,55 (гексан:этилацетат=1:2);TLC: Rf 0.55 (hexane:ethyl acetate=1:2);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,13-2,18, 2,67, 2,96, 4,13-4,22, 4,34, 4,64, 6,35, 6,61, 6,89, 6,96, 7,06, 7,13-7,36. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.13-2.18, 2.67, 2.96, 4.13-4.22, 4.34, 4.64, 6.35, 6.61, 6.89, 6.96, 7.06, 7.13-7.36.
[0381][0381]
Пример 74(16): 3-[2-[(E,3R)-3-гидрокси-5-[3-(пиридин-2-илсульфониламино)фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 74(16): 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-(pyridin-2-ylsulfonylamino)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
ТСХ: Rf 0,36 (этилацетат);TLC: Rf 0.36 (ethyl acetate);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,06-2,23, 2,72, 3,02, 4,16, 4,60, 6,31, 6,52, 6,86-6,93, 7,01, 7,10-7,22, 7,46, 7,85, 7,97, 8,41, 8,65. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.06-2.23, 2.72, 3.02, 4.16, 4.60, 6.31, 6.52, 6.86-6.93, 7.01, 7.10-7.22, 7.46, 7.85, 7.97, 8.41, 8.65.
[0382][0382]
Пример 74(17): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(1-бензофуран-3-илсульфониламино)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 74(17): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(1-benzofuran-3-ylsulfonylamino)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,98;HPLC retention time (min): 0.98;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,08-2,13, 2,69, 2,96, 4,11, 4,55-4,62, 6,21, 6,52, 684-6,92, 6,99-7,03, 7,09-7,19, 7,30-7,40, 7,50, 7,70, 8,05. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.08-2.13, 2.69, 2.96, 4.11, 4.55-4.62, 6.21, 6.52, 684-6, 92, 6.99-7.03, 7.09-7.19, 7.30-7.40, 7.50, 7.70, 8.05.
[0383][0383]
Пример 74(18): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(4-бутоксифенил)сульфониламино]фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 74(18): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(4-butoxyphenyl)sulfonylamino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
ТСХ: Rf 0,40 (гексан:этилацетат=1:2);TLC: Rf 0.40 (hexane:ethyl acetate=1:2);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,95, 1,40-1,50, 1,68-1,79, 2,10-2,14, 2,68, 2,96, 3,93, 4,10-4,19, 4,60, 6,26, 6,52, 6,81-6,91, 6,97-7,09, 7,12-7,24, 7,68. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.95, 1.40-1.50, 1.68-1.79, 2.10-2.14, 2.68, 2.96, 3.93, 4.10-4.19, 4.60, 6.26, 6.52, 6.81-6.91, 6.97-7.09, 7.12-7.24, 7.68.
[0384][0384]
Пример 74(19): 3-[2-[(E,3R)-3-гидрокси-5-[3-(тиофен-3-илсульфониламино)фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 74(19): 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-(thiophen-3-ylsulfonylamino)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
ТСХ: Rf 0,35 (гексан:этилацетат=1:2);TLC: Rf 0.35 (hexane:ethyl acetate=1:2);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,10-2,15, 2,68, 2,96, 4,09-4,20, 4,62, 6,27, 6,54, 6,84-6,92, 7,00-7,23, 7,27-7,32, 7,86. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.10-2.15, 2.68, 2.96, 4.09-4.20, 4.62, 6.27, 6.54, 6.84- 6.92, 7.00-7.23, 7.27-7.32, 7.86.
[0385][0385]
Пример 74(20): 3-[2-[(E,3R)-3-гидрокси-5-[3-[(2-пропилфенил)сульфониламино]фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 74(20): 3-[2-[(E,3R)-3-hydroxy-5-[3-[(2-propylphenyl)sulfonylamino]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
ТСХ: Rf 0,38 (гексан:этилацетат=1:2);TLC: Rf 0.38 (hexane:ethyl acetate=1:2);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,00, 1,64-1,74, 2,10-2,15, 2,70, 2,93-3,01, 4,10-4,19, 4,60, 6,26, 6,53, 6,85-6,92, 7,02-7,06, 7,10-7,24, 7,33, 7,45, 7,95. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.00, 1.64-1.74, 2.10-2.15, 2.70, 2.93-3.01, 4.10-4.19, 4.60, 6.26, 6.53, 6.85-6.92, 7.02-7.06, 7.10-7.24, 7.33, 7.45, 7.95.
[0386][0386]
Пример 74(21): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(3-бутилфенил)сульфониламино]фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 74(21): 3-[2-[(E,3R)-5-[3-[(3-butylphenyl)sulfonylamino]phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
ТСХ: Rf 0,38 (гексан:этилацетат=1:2);TLC: Rf 0.38 (hexane:ethyl acetate=1:2);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,86, 1,18-1,28, 1,42-1,53, 2,08-2,14, 2,57, 2,69, 2,97, 4,10-4,21, 4,61, 6,25, 6,53, 6,84-6,92, 6,98, 7,04-7,21, 7,29-7,32, 7,55-7,60. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.86, 1.18-1.28, 1.42-1.53, 2.08-2.14, 2.57, 2.69, 2.97, 4.10-4.21, 4.61, 6.25, 6.53, 6.84-6.92, 6.98, 7.04-7.21, 7.29-7.32, 7, 55-7.60.
[0387][0387]
Пример 75: 3-[2-[(3S)-5-[3-(циклопентилсульфониламино)фенил]-3-гидроксипентокси]фенил]пропановая кислотаExample 75: 3-[2-[(3S)-5-[3-(cyclopentylsulfonylamino)phenyl]-3-hydroxypentoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 33, используя вместо 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановой кислоты, применявшейся в примере 33, соединение, полученное в примере 74(13). Тем самым было получено следующее соединение примера.The same prescribed procedure was carried out as in Example 33, using instead of 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid , used in example 33, the compound obtained in example 74(13). The following example compound was thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,93;HPLC retention time (min): 0.93;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,55-1,63, 1,74-2,07, 2,52-2,56, 2,73, 2,84, 2,85-2,89, 3,53, 3,89, 4,09-4,19, 6,85, 6,93, 7,02, 7,08-7,19, 7,23. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.55-1.63, 1.74-2.07, 2.52-2.56, 2.73, 2.84, 2.85-2.89 , 3.53, 3.89, 4.09-4.19, 6.85, 6.93, 7.02, 7.08-7.19, 7.23.
[0388][0388]
Пример 76: метил-(R, E)-3-(2-((3-гидрокси-5-(3-(фенилсульфонамидо)фенил)пент-4-ен-1-ил)окси)фенил)пропанoатExample 76: Methyl-(R,E)-3-(2-((3-hydroxy-5-(3-(phenylsulfonamido)phenyl)pent-4-en-1-yl)oxy)phenyl)propanoate
Триметилсилилдиазометан (2,0 М раствор в гексане, 2,6 мл) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 11 (500 мг), в метаноле (10 мл) при охлаждении льдом, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционному раствору добавляли уксусную кислоту при охлаждении льдом, и полученный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=7:3 → 1:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (495 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Trimethylsilyldiazomethane (2.0 M solution in hexane, 2.6 ml) was added to a solution of the compound obtained in Example 11 (500 mg) in methanol (10 ml) under ice-cooling, and the resulting solution was stirred at room temperature for 30 min. . Acetic acid was added to the reaction solution under ice-cooling, and the resulting solution was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=7:3 → 1:1). The title compound (495 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,03.HPLC retention time (min): 1.03.
[0389][0389]
Пример 77: метил-3-[2-[(E)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-оксопент-4-енокси]фенил]пропанoатExample 77: Methyl 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-oxopent-4-enoxy]phenyl]propanoate
Диоксид марганца (868 мг) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 76 (495 мг), в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 20 ч. Реакционный раствор фильтровали через целит (торговое наименование), и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=7:3 → 1:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (439 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Manganese dioxide (868 mg) was added to a solution of the compound obtained in Example 76 (495 mg) in dichloromethane (10 ml) at room temperature, and the resulting solution was stirred at the same temperature for 20 hours. The reaction solution was filtered through Celite (commercial name), and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=7:3 → 1:1). The title compound (439 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,10.HPLC retention time (min): 1.10.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,59-2,63, 2,88-2,92, 3,08-3,11, 3,68, 4,31-4,34, 6,80, 6,85-6,92, 7,12, 7,18-7,34, 7,42-7,56, 7,77-7,80. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.59-2.63, 2.88-2.92, 3.08-3.11, 3.68, 4.31-4.34, 6.80, 6.85-6.92, 7.12, 7.18-7.34, 7.42-7.56, 7.77-7.80.
[0390][0390]
Пример 78: 3-[2-[(E)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-оксопент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 78: 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-oxopent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 77, используя вместо метил-(R, E)-3-(2-((3-гидрокси-5-(3-(фенилсульфонамид)фенил)пент-4-ен-1-ил)окси)фенил)пропанoата, применявшегося в примере 77, соединение, полученное в примере 11. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedure was carried out as in Example 77, using instead of methyl-(R,E)-3-(2-((3-hydroxy-5-(3-(phenylsulfonamide)phenyl)pent-4-ene- 1-yl)oxy)phenyl)propanoate used in Example 77, the compound obtained in Example 11. The title compound having the physical properties shown below was thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,97;HPLC retention time (min): 0.97;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,44-2,48, 2,81-2,85, 3,22, 3,25,4,33-4,37, 6,82, 6,86, 6,97, 7,14-7,21, 7,29, 7,33-7,39, 7,48-7,52, 7,56-7,63, 7,79-7,81. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 2.44-2.48, 2.81-2.85, 3.22, 3.25,4.33-4.37, 6.82, 6.86 , 6.97, 7.14-7.21, 7.29, 7.33-7.39, 7.48-7.52, 7.56-7.63, 7.79-7.81.
[0391][0391]
Пример 79: 3-[2-[5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-оксопентокси]фенил]пропановая кислотаExample 79: 3-[2-[5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-oxopentoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 33, используя вместо 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановой кислоты, применявшейся в примере 33, соединение, полученное в примере 78. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedure was carried out as in Example 33, using instead of 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid used in Example 33, the compound obtained in Example 78. The title compound having the physical properties shown below was thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,97;HPLC retention time (min): 0.97;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,47-2,51, 2,80-2,85, 2,88-2,91, 4,21-4,24, 6,85-6,95, 7,09-7,21, 7,44-7,48, 7,54, 7,74-7,76. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 2.47-2.51, 2.80-2.85, 2.88-2.91, 4.21-4.24, 6.85-6.95 , 7.09-7.21, 7.44-7.48, 7.54, 7.74-7.76.
[0392][0392]
Пример 80: 3-[2-[5-[3-(1-гидрокси-2-фенилэтил)фенил]-3-оксопентокси]фенил]пропановая кислотаExample 80: 3-[2-[5-[3-(1-Hydroxy-2-phenylethyl)phenyl]-3-oxopentoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 78 → примере 79, используя вместо 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановой кислоты, применявшейся в примере 78, соединение, полученное в примере 12(9). Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures were carried out as in example 78 → example 79, using instead of 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl ]propanoic acid used in Example 78, the compound obtained in Example 12(9). The title compound was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,00;HPLC retention time (min): 1.00;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,48-2,52, 2,80-2,96, 3,03-3,08, 4,25, 4,82, 6,85-6,94, 7,08-7,22. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 2.48-2.52, 2.80-2.96, 3.03-3.08, 4.25, 4.82, 6.85-6.94 , 7.08-7.22.
[0393][0393]
Пример 81: изопропил-3-(2-(пент-4-ин-1-ил окси)фенил)пропанoатExample 81: Isopropyl 3-(2-(pent-4-yn-1-yl oxy)phenyl)propanoate
Карбонат цезия (9,39 г) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 1 (3,00 г), в N, N-диметилацетамиде (25 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 15 мин. 5-Хлор-1-пентин (регистрационный номер CAS: 14267-92-6) (1,63 г) добавляли к реакционному раствору при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при 60°C в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли воду и полученный раствор экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:0 → 5:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (2,40 г), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Cesium carbonate (9.39 g) was added to a solution of the compound obtained in Example 1 (3.00 g) in N,N-dimethylacetamide (25 ml) at room temperature, and the resulting solution was stirred at the same temperature for 15 minutes . 5-Chloro-1-pentine (CAS Registration No.: 14267-92-6) (1.63 g) was added to the reaction solution at room temperature, and the resulting solution was stirred at 60°C for 3 hours. Water was added to the reaction solution and the resulting solution was extracted with diethyl ether. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=1:0 → 5:1). The title compound (2.40 g) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,13.HPLC retention time (min): 1.13.
[0394][0394]
Пример 82: изопропил-(E)-3-(2-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)пент-4-ен-1-ил)окси)фенил)пропанoатExample 82: isopropyl-(E)-3-(2-((5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl)pent-4-en-1-yl )hydroxy)phenyl)propanoate
4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,17 г) и 4-диметиламинобензойную кислоту (60,2 мг) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 81 (1,00 г), в гептане ( 2 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при 100°C в течение 4 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=20:1 → 4:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (503 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (1.17 g) and 4-dimethylaminobenzoic acid (60.2 mg) were added to a solution of the compound obtained in Example 81 (1.00 g), in heptane (2 ml) at room temperature, and the resulting solution was stirred at 100°C for 4 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=20:1 → 4:1). The title compound (503 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,38.HPLC retention time (min): 1.38.
[0395][0395]
Пример 83: изопропил-(E)-3-(2-((5-(3-(фенилсульфонамид)фенил)пент-4-ен-1-ил)окси)фенил)пропанoатExample 83: Isopropyl-(E)-3-(2-((5-(3-(phenylsulfonamide)phenyl)pent-4-en-1-yl)oxy)phenyl)propanoate
Соединение, полученное в примере 9 (168 мг), хлор-(2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропил-1,1’-бифенил)[2-(2’-амино-1,1’-бифенил)]пaллaдий (II) (0,035 г) и 2 M водный раствор трикалийфосфата (0,67 мл) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 82 (180 мг), в THF (3 мл), и полученный раствор перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, затем к раствору добавляли воду и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=7:1 → 2:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (113 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The compound obtained in example 9 (168 mg), chloro-(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'- biphenyl)]palladium(II) (0.035 g) and 2 M aqueous solution of tripotassium phosphate (0.67 ml) were added to a solution of the compound obtained in Example 82 (180 mg) in THF (3 ml), and the resulting solution was stirred at 60 °C for 1 hour. The reaction solution was cooled to room temperature, then water was added to the solution, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=7:1 → 2:1). The title compound (113 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,24.HPLC retention time (min): 1.24.
[0396][0396]
Пример 84: 3-[2-[(E)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 84: 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
[0397][0397]
[Формула 52][Formula 52]
[0398][0398]
1 М водный раствор гидроксида лития (0,5 мл) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 83 (146 мг), в THF (0,5 мл) и метаноле (0,1 мл), и полученный раствор перемешивали при 50°C в течение 8 ч. К раствору добавляли 1 М соляную кислоту, чтобы сделать раствор кислым, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Тем самым получали указанное в заголовке соединение (105 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.A 1 M aqueous solution of lithium hydroxide (0.5 ml) was added to a solution of the compound obtained in Example 83 (146 mg) in THF (0.5 ml) and methanol (0.1 ml), and the resulting solution was stirred at 50° C for 8 hours. 1 M hydrochloric acid was added to the solution to make the solution acidic, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The title compound (105 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,10HPLC retention time (min): 1.10
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,95-2,03, 2,41-2,46, 2,57-2,61, 2,92-2,95, 4,03-4,06, 6,24, 6,36, 6,86, 6,90-6,95, 7,06-7,08, 7,11-7,19, 7,45-7,49, 7,55, 7,75-7,78. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.95-2.03, 2.41-2.46, 2.57-2.61, 2.92-2.95, 4.03-4.06 , 6.24, 6.36, 6.86, 6.90-6.95, 7.06-7.08, 7.11-7.19, 7.45-7.49, 7.55, 7 .75-7.78.
[0399][0399]
Пример 85: 3-[2-[(E)-5-[4-(1-гидрокси-2-фенилэтил)фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 85: 3-[2-[(E)-5-[4-(1-hydroxy-2-phenylethyl)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 83 → примере 84, используя вместо N-(3-бромфенил)бензолсульфонамида, применявшегося в примере 83, 1-(4-бромфенил)-2-фенилэтан-1-ол (регистрационный номер CAS: 20498-64-0). Тем самым было получено следующее соединение примера.The same prescribed procedures as in Example 83 → Example 84 were carried out, using 1-(4-bromophenyl)-2-phenylethan-1-ol (registration number) instead of N-(3-bromophenyl)benzenesulfonamide used in Example 83 CAS: 20498-64-0). The following example compound was thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,10;HPLC retention time (min): 1.10;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,97-2,03, 2,41-2,45, 2,67-2,71, 2,96-3,03, 4,04, 4,86-4,90, 6,23-6,30, 6,44, 6,83-6,89, 7,16-7,34. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.97-2.03, 2.41-2.45, 2.67-2.71, 2.96-3.03, 4.04, 4.86- 4.90, 6.23-6.30, 6.44, 6.83-6.89, 7.16-7.34.
[0400][0400]
Пример 86: 3-[2-[(E)-5-[3-[(1R)-1-гидрокси-2-фенилэтил]фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 86: 3-[2-[(E)-5-[3-[(1R)-1-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 83 → примере 84, используя вместо N-(3-бромфенил)бензолсульфонамида, применявшегося в примере 83, соединение, полученное в примере 21. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures as in Example 83 → Example 84 were carried out, using instead of the N-(3-bromophenyl)benzenesulfonamide used in Example 83, the compound obtained in Example 21. The title compound was thereby obtained having the physical values properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,20;HPLC retention time (min): 1.20;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,00, 2,43, 2,64-2,70, 2,95-3,07, 4,04, 4,89, 6,28, 6,44, 6,83-6,89, 7,15-7,39. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.00, 2.43, 2.64-2.70, 2.95-3.07, 4.04, 4.89, 6.28, 6.44, 6.83-6.89, 7.15-7.39.
[0401][0401]
Пример 87: 3-[2-[(E)-5-[3-[(1S)-1-гидрокси-2-фенилэтил]фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 87: 3-[2-[(E)-5-[3-[(1S)-1-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 21 → примере 83 → примере 84, используя (S)-метилoксазаборолидин вместо (R)-метилoксазаборолидина, применявшегося в примере 21, и используя соответствующее галогенидное соединение вместо N-(3-бромфенил)бензолсульфонамида, применявшегося в примере 83. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures were carried out as in Example 21 → Example 83 → Example 84, using (S)-methyloxazaborolidine instead of the (R)-methyloxazaborolidine used in Example 21, and using the corresponding halide compound instead of N-(3-bromophenyl) benzenesulfonamide used in Example 83. The title compound was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,20;HPLC retention time (min): 1.20;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,00, 2,44, 2,66-2,70, 2,95-3,07, 4,04, 4,89, 6,28, 6,45, 6,83-8,89, 7,15-7,40. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.00, 2.44, 2.66-2.70, 2.95-3.07, 4.04, 4.89, 6.28, 6.45, 6.83-8.89, 7.15-7.40.
[0402][0402]
Примеры 87 (1) - (10)Examples 87 (1) - (10)
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 9 → примере 83 → примере 84, используя вместо 3-броманилина, применявшегося в примере 9, соответствующие аминные соединения. Тем самым получали указанные в заголовке соединения, имеющие значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures were carried out as in example 9 → example 83 → example 84, using the corresponding amine compounds instead of the 3-bromoaniline used in example 9. The title compounds were thereby obtained having the physical properties shown below.
[0403][0403]
Пример 87(1): 3-[2-[(E)-5-[3-(бензолсульфонамидо)-2-(трифторметил)фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 87(1): 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenesulfonamido)-2-(trifluoromethyl)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,08;HPLC retention time (min): 1.08;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,92-1,99, 2,36-2,42, 2,64-2,68, 2,93-2,97, 3,99, 5,98, 6,02, 6,58-6,65, 6,81, 6,88, 7,00, 7,15-7,20, 7,39-7,45, 7,51-7,56, 7,65, 7,70-7,73. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.92-1.99, 2.36-2.42, 2.64-2.68, 2.93-2.97, 3.99, 5.98, 6.02, 6.58-6.65, 6.81, 6.88, 7.00, 7.15-7.20, 7.39-7.45, 7.51-7.56, 7, 65, 7.70-7.73.
[0404][0404]
Пример 87(2): 3-[2-[(E)-5-[5-(бензолсульфонамидо)-2-(трифторметил)фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 87(2): 3-[2-[(E)-5-[5-(benzenesulfonamido)-2-(trifluoromethyl)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,10;HPLC retention time (min): 1.10;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,97-2,04, 2,43-2,49, 2,74-2,78, 3,00-3,04, 4,04, 6,25-6,32, 6,66, 6,85, 6,91, 7,10-7,25, 7,44-7,48, 7,53-7,58, 7,84-7,87. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.97-2.04, 2.43-2.49, 2.74-2.78, 3.00-3.04, 4.04, 6.25- 6.32, 6.66, 6.85, 6.91, 7.10-7.25, 7.44-7.48, 7.53-7.58, 7.84-7.87.
[0405][0405]
Пример 87(3): 3-[2-[(E)-5-[3-(бензолсульфонамидо)-5-(трифторметил)фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 87(3): 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenesulfonamido)-5-(trifluoromethyl)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,11;HPLC retention time (min): 1.11;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,96-2,02, 2,41-2,46, 2,72-2,76, 2,97-3,01, 4,03, 6,31-6,40, 6,84, 6,90, 7,15-7,25, 7,43-7,48, 7,52-7,57, 7,79-7,82. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.96-2.02, 2.41-2.46, 2.72-2.76, 2.97-3.01, 4.03, 6.31- 6.40, 6.84, 6.90, 7.15-7.25, 7.43-7.48, 7.52-7.57, 7.79-7.82.
[0406][0406]
Пример 87(4): 3-[2-[(E)-5-[3-(бензолсульфонамидо)-4-(трифторметил)фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 87(4): 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenesulfonamido)-4-(trifluoromethyl)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,10;HPLC retention time (min): 1.10;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,98-2,05, 2,45-2,50, 2,68-2,72, 2,97-3,01, 4,04, 6,36-6,47, 6,80-6,91, 7,15-7,22, 7,37-7,44, 7,51-7,55, 7,74-7,79. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.98-2.05, 2.45-2.50, 2.68-2.72, 2.97-3.01, 4.04, 6.36- 6.47, 6.80-6.91, 7.15-7.22, 7.37-7.44, 7.51-7.55, 7.74-7.79.
[0407][0407]
Пример 87(5): 3-[2-[(E)-5-[3-(бензолсульфонамидо)-2-цианoфенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 87(5): 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenesulfonamido)-2-cyanophenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,01;HPLC retention time (min): 1.01;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,95-2,02, 2,44-2,49, 2,64-2,68, 2,93-2,97, 4,01, 6,44, 6,60, 6,82, 6,88, 7,15-7,20, 7,31-7,32, 7,42-7,50, 7,52-7,60, 7,82-7,85. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.95-2.02, 2.44-2.49, 2.64-2.68, 2.93-2.97, 4.01, 6.44, 6.60, 6.82, 6.88, 7.15-7.20, 7.31-7.32, 7.42-7.50, 7.52-7.60, 7.82-7, 85.
[0408][0408]
Пример 87(6): 3-[2-[(E)-5-[3-(бензолсульфонамидо)-4-цианoфенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 87(6): 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenesulfonamido)-4-cyanophenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,00;HPLC retention time (min): 1.00;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,98-2,04, 2,46-2,51, 2,57-2,61, 2,92-2,96, 4,04-4,07, 6,38-6,46, 6,87, 6,92, 7,16-7,20, 7,24, 7,34, 7,49-7,55, 7,60, 7,75-7,78. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.98-2.04, 2.46-2.51, 2.57-2.61, 2.92-2.96, 4.04-4.07 , 6.38-6.46, 6.87, 6.92, 7.16-7.20, 7.24, 7.34, 7.49-7.55, 7.60, 7.75-7 .78.
[0409][0409]
Пример 87(7): 3-[2-[(E)-5-[3-(бензолсульфонамидо)-2,4-дихлорфенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 87(7): 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenesulfonamido)-2,4-dichlorophenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,07;HPLC retention time (min): 1.07;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,87-1,94, 2,36-2,41, 2,44-2,48, 2,81, 3,95, 6,25, 6,59, 6,74, 6,79, 7,03-7,08, 7,22, 7,39-7,43, 7,49-7,53, 7,67-7,70. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.87-1.94, 2.36-2.41, 2.44-2.48, 2.81, 3.95, 6.25, 6.59 , 6.74, 6.79, 7.03-7.08, 7.22, 7.39-7.43, 7.49-7.53, 7.67-7.70.
[0410][0410]
Пример 87(8): 3-[2-[(E)-5-[3-(бензолсульфонамидо)-4-метилсульфонилфенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 87(8): 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenesulfonamido)-4-methylsulfonylphenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,10;HPLC retention time (min): 1.10;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,98-2,05, 2,46-2,50, 2,67-2,50, 2,77, 2,96-3,00, 4,03, 6,40-6,42, 6,84, 6,90, 7,16-7,22, 7,47-7,52, 7,58, 7,64, 7,71, 7,91-7,94. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.98-2.05, 2.46-2.50, 2.67-2.50, 2.77, 2.96-3.00, 4.03, 6.40-6.42, 6.84, 6.90, 7.16-7.22, 7.47-7.52, 7.58, 7.64, 7.71, 7.91-7, 94.
[0411][0411]
Пример 87(9): 3-[2-[(E)-5-[3-(бензолсульфонамидо)-5-метилсульфонилфенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 87(9): 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenesulfonamido)-5-methylsulfonylphenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,99;HPLC retention time (min): 0.99;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,97-2,03, 2,44-2,49, 2,72-2,76, 2,97-3,03, 4,04, 6,36, 6,41-6,48, 6,84, 6,90, 7,15-7,22, 7,40, 7,45-7,49, 7,54-7,58, 7,77, 7,82-7,84. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.97-2.03, 2.44-2.49, 2.72-2.76, 2.97-3.03, 4.04, 6.36, 6.41-6.48, 6.84, 6.90, 7.15-7.22, 7.40, 7.45-7.49, 7.54-7.58, 7.77, 7, 82-7.84.
[0412][0412]
Пример 87(10): 3-[2-[(E)-5-[3-(бензолсульфонамидометил)фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 87(10): 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenesulfonamidomethyl)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,10;HPLC retention time (min): 1.10;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,96-2,02, 2,39-2,44, 2,66-2,70, 2,93-2,97, 4,03, 4,12, 5,33, 6,24, 6,36, 6,83-6,90, 6,96-6,99, 7,14-7,21, 7,47-7,52, 7,54-7,59, 7,84-7,88. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.96-2.02, 2.39-2.44, 2.66-2.70, 2.93-2.97, 4.03, 4.12, 5.33, 6.24, 6.36, 6.83-6.90, 6.96-6.99, 7.14-7.21, 7.47-7.52, 7.54-7, 59, 7.84-7.88.
[0413][0413]
Примеры 88 (1) - (2)Examples 88 (1) - (2)
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 83 → примере 35 → примере 84, используя вместо N-(3-бромфенил)бензолсульфонамида, применявшегося в примере 83, соответствующие галогенидные соединения. Тем самым получали указанные в заголовке соединения, имеющие значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures as in Example 83 → Example 35 → Example 84 were carried out, using the corresponding halide compounds instead of the N-(3-bromophenyl)benzenesulfonamide used in Example 83. The title compounds were thereby obtained having the physical properties shown below.
[0414][0414]
Пример 88(1): 3-[2-[5-[3-(1-гидрокси-2-фенилэтил)фенил]пентокси]фенил]пропановая кислотаExample 88(1): 3-[2-[5-[3-(1-hydroxy-2-phenylethyl)phenyl]pentoxy]phenyl]propanoic acid
ТСХ: Rf 0,61 (гексан:этилацетат=1:2);TLC: Rf 0.61 (hexane:ethyl acetate=1:2);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,47-1,55, 1,67-1,74, 1,79-1,85, 2,58, 2,65, 2,88, 2,97-3,07, 3,96, 4,89, 6,79-6,88, 7,09-7,33. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.47-1.55, 1.67-1.74, 1.79-1.85, 2.58, 2.65, 2.88, 2.97- 3.07, 3.96, 4.89, 6.79-6.88, 7.09-7.33.
[0415][0415]
Пример 88(2): 3-[2-[5-[4-(1-гидрокси-2-фенилэтил)фенил]пентокси]фенил]пропановая кислотаExample 88(2): 3-[2-[5-[4-(1-hydroxy-2-phenylethyl)phenyl]pentoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,1;HPLC retention time (min): 1.1;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,47-1,80, 2,48-2,56, 2,64-2,69, 2,82-2,88, 3,02-3,06, 3,95, 4,89-4,93, 6,79-6,87, 7,11-7,34. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.47-1.80, 2.48-2.56, 2.64-2.69, 2.82-2.88, 3.02-3.06, 3.95, 4.89-4.93, 6.79-6.87, 7.11-7.34.
[0416][0416]
Пример 89: (R)-3-[2-[5-[3-(1-гидрокси-2-фенилэтил)фенил]пентокси]фенил]пропановая кислота или (S)-3-[2-[5-[3-(1-гидрокси-2-фенилэтил)фенил]пентокси]фенил]пропановая кислотаExample 89: (R)-3-[2-[5-[3-(1-hydroxy-2-phenylethyl)phenyl]pentoxy]phenyl]propanoic acid or (S)-3-[2-[5-[3 -(1-hydroxy-2-phenylethyl)phenyl]pentoxy]phenyl]propanoic acid
Соединение, полученное в примере 88 (1), подвергали оптическому разделению с использованием СФХ (используемая колонка: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IF (10 мм × 250 мм), подвижная фаза: CO2:ацетонитрил:метанол=75:22,5:2,5, скорость потока: 30 мл/мин, давление: 100 бар (10 МПа), длина волны: 220 нм, температура колонки: 35°C). Оптически активные вещества примера 88(1), полученные в условиях оптического разделения, анализировали с помощью СФХ (используемая колонка: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IF (10 мм × 250 мм), подвижная фаза: CO2:ацетонитрил:метанол=75:22,5:2,5, скорость потока: 30 мл/мин, давление: 100 бар (10 МПа), длина волны: 220 нм, температура колонки: 35°C). В результате, время удерживания для первого пика и второго пика составило 14,9 мин и 19,1 мин, соответственно.The compound obtained in Example 88 (1) was subjected to optical separation using SFC (column used: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IF (10 mm × 250 mm), mobile phase: CO 2 :acetonitrile:methanol=75:22.5: 2.5, flow rate: 30 ml/min, pressure: 100 bar (10 MPa), wavelength: 220 nm, column temperature: 35°C). The optically active substances of Example 88(1) obtained under optical separation conditions were analyzed by SFC (column used: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IF (10 mm × 250 mm), mobile phase: CO 2 :acetonitrile:methanol=75:22 ,5:2.5, flow rate: 30 ml/min, pressure: 100 bar (10 MPa), wavelength: 220 nm, column temperature: 35°C). As a result, the retention times for the first peak and the second peak were 14.9 min and 19.1 min, respectively.
[0417][0417]
Пример 90: 4-бром-N-метокси-N-метилтиазол-2-карбоксамидExample 90: 4-bromo-N-methoxy-N-methylthiazole-2-carboxamide
N, O-диметилгидроксиламина гидрохлорид (609 мг), диизопропилэтиламин (2,5 мл) и 1-(хлор-1-пирролидинилметилен)пирролидиния гексафторфосфат (2,4 г) добавляли к раствору 4-бромтиазол-2-карбоновой кислоты (1,0 г ) в дихлорметане (9,6 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (1,0 г), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.N,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (609 mg), diisopropylethylamine (2.5 ml) and 1-(chloro-1-pyrrolidinylmethylene)pyrrolidinium hexafluorophosphate (2.4 g) were added to a solution of 4-bromothiazole-2-carboxylic acid (1, 0 g) in dichloromethane (9.6 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=2:1). The title compound (1.0 g) was thereby obtained having the physical properties shown below.
ТСХ: Rf 0,3 (гексан:этилацетат=2:1).TLC: Rf 0.3 (hexane:ethyl acetate=2:1).
[0418][0418]
Пример 91: 1-(4-бромтиазол-2-ил)-2-фенилэтан-1-онExample 91: 1-(4-bromothiazol-2-yl)-2-phenylethan-1-one
Бензилмагнийбромид (0,1 М раствор в простом диэтиловом эфире, 40 мл) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 90 (300 мг), в простом диэтиловом эфире (1 мл) при 0°C, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, и полученный раствор экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=8:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (181 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Benzylmagnesium bromide (0.1 M solution in diethyl ether, 40 ml) was added to a solution of the compound obtained in Example 90 (300 mg) in diethyl ether (1 ml) at 0°C, and the resulting solution was stirred at room temperature under for 1 hour. A saturated ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the resulting solution was extracted with diethyl ether. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=8:1). The title compound (181 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
ТСХ: Rf 0,7 (гексан:этилацетат=4:1).TLC: Rf 0.7 (hexane:ethyl acetate=4:1).
[0419][0419]
Пример 92: 3-[2-[(E)-5-[2-(1-гидрокси-2-фенилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 92: 3-[2-[(E)-5-[2-(1-hydroxy-2-phenylethyl)-1,3-thiazol-4-yl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 21 → примере 83 → примере 84, используя соединение, полученное в примере 91, вместо 1-(3-бромфенил)-2-фенилэтанона, применявшегося в примере 21, используя (RS)-метилоксазаборолидин вместо (R)-метилоксазаборолидина, применявшегося в примере 21, и используя соответствующее галогенидное соединение вместо N-(3-бромфенил)бензолсульфонамида, применявшегося в примере 83. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures as in Example 21 → Example 83 → Example 84 were carried out using the compound obtained in Example 91 instead of the 1-(3-bromophenyl)-2-phenylethanone used in Example 21 using (RS)- methyloxazaborolidine instead of (R)-methyloxazaborolidine used in Example 21, and using the corresponding halide compound instead of N-(3-bromophenyl)benzenesulfonamide used in Example 83. The title compound was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,98;HPLC retention time (min): 0.98;
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1,92-2,00, 2,41-2,48, 2,80-2,84, 2,85-2,90, 3,10-3,15, 4,01-4,06, 4,80-4,85, 5,83, 6,60-6,72, 6,85, 6,95, 7,14-7,18, 7,21-7,25. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ 1.92-2.00, 2.41-2.48, 2.80-2.84, 2.85-2.90, 3.10-3.15 , 4.01-4.06, 4.80-4.85, 5.83, 6.60-6.72, 6.85, 6.95, 7.14-7.18, 7.21-7 ,25.
[0420][0420]
Пример 93: 3-[2-[(E)-5-[4-(1-гидрокси-2-фенилэтил)-1,3-тиазол-2-ил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 93: 3-[2-[(E)-5-[4-(1-hydroxy-2-phenylethyl)-1,3-thiazol-2-yl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 90 → примере 91 → примере 21 (в котором (RS)-метилoксазаборолидин использовали вместо (R)-метилoксазаборолидина) → примере 83 → примере 84, используя 2-бромтиазол-4-карбоновую кислоту вместо 4-бромтиазол-2-карбоновой кислоты, применявшейся в примере 90, и используя соответствующее галогенидное соединение вместо N-(3-бромфенил)бензолсульфонамида, применявшегося в примере 83. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures were carried out as in Example 90 → Example 91 → Example 21 (in which (RS)-methyloxazaborolidine was used instead of (R)-methyloxazaborolidine) → Example 83 → Example 84 using 2-bromothiazole-4-carboxylic acid instead of the 4-bromothiazole-2-carboxylic acid used in Example 90, and using the corresponding halide compound instead of the N-(3-bromophenyl)benzenesulfonamide used in Example 83. The title compound was thereby obtained having the physical properties shown below .
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,00;HPLC retention time (min): 1.00;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,98-2,05, 2,41-2,47, 2,66-2,70, 2,96-3,00, 3,08, 3,34, 4,03, 5,18, 6,42-6,46, 6,58, 6,62, 6,83-6,89, 6,93, 7,16-7,25, 7,27-7,34. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.98-2.05, 2.41-2.47, 2.66-2.70, 2.96-3.00, 3.08, 3.34, 4.03, 5.18, 6.42-6.46, 6.58, 6.62, 6.83-6.89, 6.93, 7.16-7.25, 7.27-7, 34.
[0421][0421]
Пример 94: 3-[2-[5-[5-(1-гидрокси-2-фенилэтил)-1,3-тиазол-2-ил]пентокси]фенил]пропановая кислотаExample 94: 3-[2-[5-[5-(1-hydroxy-2-phenylethyl)-1,3-thiazol-2-yl]pentoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 35, используя вместо изопропил-3-(2-(((R, E)-3-гидрокси-5-(3-((R)-1-гидрокси-2-фенилэтил)фенил)пент-4-ен-1-ил)окси)фенил)пропанoата, применявшегося в примере 35, соединение, полученное в примере 93. Тем самым было получено следующее соединение примера.The same prescribed procedure was carried out as in example 35, using instead of isopropyl-3-(2-(((R, E)-3-hydroxy-5-(3-((R)-1-hydroxy-2- phenylethyl)phenyl)pent-4-en-1-yl)oxy)phenyl)propanoate used in Example 35, the compound obtained in Example 93. The following compound of Example was thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,96;HPLC retention time (min): 0.96;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,56-1,64, 1,80-1,90, 2,57-2,61, 2,94, 3,05, 3,09-3,11, 3,96, 5,14, 6,80, 6,86, 7,14-7,25, 7,29-7,33, 7,46. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.56-1.64, 1.80-1.90, 2.57-2.61, 2.94, 3.05, 3.09-3.11, 3.96, 5.14, 6.80, 6.86, 7.14-7.25, 7.29-7.33, 7.46.
[0422][0422]
Пример 95: 3-[2-[5-[2-(1-гидрокси-2-фенилэтил)-1,3-тиазол-5-ил]пентокси]фенил]пропановая кислотаExample 95: 3-[2-[5-[2-(1-Hydroxy-2-phenylethyl)-1,3-thiazol-5-yl]pentoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 35, используя вместо изопропил-3-(2-(((R, E)-3-гидрокси-5-(3-((R)-1-гидрокси-2-фенилэтил)фенил)пент-4-ен-1-ил)окси)фенил)пропанoата, применявшегося в примере 35, соединение, полученное в примере 92. Тем самым было получено следующее соединение примера.The same prescribed procedure was carried out as in example 35, using instead of isopropyl-3-(2-(((R, E)-3-hydroxy-5-(3-((R)-1-hydroxy-2- phenylethyl)phenyl)pent-4-en-1-yl)oxy)phenyl)propanoate used in Example 35, the compound obtained in Example 92. The following compound of Example was thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,00;HPLC retention time (min): 1.00;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,51-1,59, 1,68-1,85, 2,57-2,61, 2,84, 2,90, 3,09, 3,27, 3,97, 5,14, 6,81, 6,86, 7,13-7,25, 7,28-7,32, 7,39. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.51-1.59, 1.68-1.85, 2.57-2.61, 2.84, 2.90, 3.09, 3.27, 3.97, 5.14, 6.81, 6.86, 7.13-7.25, 7.28-7.32, 7.39.
[0423][0423]
Пример 95(1): 3-[2-[(E)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]пент-4-енокси]фенил]-N-метилсульфонилпропaнамидExample 95(1): 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]-N-methylsulfonylpropanamide
Метансульфонамид (102 мг), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (124 мг) и DMAP (78,7 мг) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 84 (100 мг), в DMF (1 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч. К реакционной смеси добавляли 1 М соляную кислоту и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1 → 0:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (80,7 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже. Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,00;Methanesulfonamide (102 mg), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (124 mg) and DMAP (78.7 mg) were added to a solution of the compound obtained in Example 84 (100 mg) in DMF (1 ml ), and the resulting solution was stirred at room temperature for 23 hours. 1 M hydrochloric acid was added to the reaction mixture and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=9:1 → 0:1). The title compound (80.7 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below. HPLC retention time (min): 1.00;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,97-2,04, 2,37-2,42, 2,64-2,67, 2,96-2,99, 3,19, 4,05, 6,22, 6,33, 6,73, 6,85-6,92, 7,06-7,08, 7,13-7,17, 7,21, 7,41-7,45, 7,50-7,54, 7,76-7,78. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.97-2.04, 2.37-2.42, 2.64-2.67, 2.96-2.99, 3.19, 4.05, 6.22, 6.33, 6.73, 6.85-6.92, 7.06-7.08, 7.13-7.17, 7.21, 7.41-7.45, 7, 50-7.54, 7.76-7.78.
[0424][0424]
Пример 95(2): 3-[2-[(E)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]пент-4-енокси]фенил]пропaнамидExample 95(2): 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanamide
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 31, используя вместо 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановой кислоты, применявшейся в примере 31, соединение, полученное в примере 84. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedure was carried out as in example 31, using instead of 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid used in Example 31, the compound obtained in Example 84. The title compound having the physical properties shown below was thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,98;HPLC retention time (min): 0.98;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,95-2,02, 2,40-2,45, 2,60-2,64, 3,03-3,07, 4,04, 5,55, 5,82, 6,29, 6,34-6,41, 6,86, 6,89-6,95, 7,03-7,06, 7,11-7,22, 7,41-7,44, 7,49-7,53, 7,82-7,85, 8,25. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.95-2.02, 2.40-2.45, 2.60-2.64, 3.03-3.07, 4.04, 5.55, 5.82, 6.29, 6.34-6.41, 6.86, 6.89-6.95, 7.03-7.06, 7.11-7.22, 7.41-7, 44, 7.49-7.53, 7.82-7.85, 8.25.
[0425][0425]
Пример 95(3): N-[3-[(E)-5-[2-(2-цианоэтил)фенокси]пент-1-енил]фенил]бензолсульфонамидExample 95(3): N-[3-[(E)-5-[2-(2-cyanoethyl)phenoxy]pent-1-enyl]phenyl]benzenesulfonamide
Пиридин (0,052 мл) и ангидрид трифторуксусной кислоты (67,8 мг) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 95(2) (100 мг), в THF (1 мл) при охлаждении льдом, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли метанол и 1 М водный раствор гидроксида натрия, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор выливали в воду и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1 → 1:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (91,0 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Pyridine (0.052 ml) and trifluoroacetic anhydride (67.8 mg) were added to a solution of the compound obtained in Example 95(2) (100 mg) in THF (1 ml) under ice-cooling, and the resulting solution was stirred at the same temperature for 1 hour. Methanol and 1 M sodium hydroxide aqueous solution were added to the reaction solution, and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into water, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=4:1 → 1:1). The title compound (91.0 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,10;HPLC retention time (min): 1.10;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,95-2,02, 2,37-2,42, 2,61-2,65, 2,95-2,99, 4,03, 6,20, 6,34, 6,49, 6,84-6,94, 7,05-7,25, 7,41-7,46, 7,51-7,55, 7,75-7,78. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.95-2.02, 2.37-2.42, 2.61-2.65, 2.95-2.99, 4.03, 6.20, 6.34, 6.49, 6.84-6.94, 7.05-7.25, 7.41-7.46, 7.51-7.55, 7.75-7.78.
[0426][0426]
Пример 95(4): N-[3-[(E)-5-[2-[2-(1H-тетразол-5-ил)этил]фенокси]пент-1-енил]фенил]бензолсульфонамидExample 95(4): N-[3-[(E)-5-[2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]phenoxy]pent-1-enyl]phenyl]benzenesulfonamide
Триметилсилилазид (44,0 мг) и оксид дибутилолова (24,0 мг) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 95(3) (43,0 мг) в толуоле (0,5 мл), и полученный раствор перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционный раствор очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат:метанол=50:50:3 → 0:100:3). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (15,0 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Trimethylsilyl azide (44.0 mg) and dibutyltin oxide (24.0 mg) were added to a solution of the compound obtained in Example 95(3) (43.0 mg) in toluene (0.5 ml), and the resulting solution was stirred at 100° C overnight. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate:methanol=50:50:3 → 0:100:3). The title compound (15.0 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,99;HPLC retention time (min): 0.99;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,92-1,99, 2,34-2,39, 3,11-3,15, 3,30-3,34, 4,02, 6,20, 6,30, 6,83-6,90, 7,30-7,22, 7,39-7,43, 7,49-7,53, 7,76-7,78. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.92-1.99, 2.34-2.39, 3.11-3.15, 3.30-3.34, 4.02, 6.20, 6.30, 6.83-6.90, 7.30-7.22, 7.39-7.43, 7.49-7.53, 7.76-7.78.
[0427][0427]
Пример 95(5): изобутил-(E)-(3-(5-(2-(3-амино-3-оксопропил)фенокси)пент-1-ен-1-ил)фенил)(фенилсульфонил)карбаматExample 95(5): Isobutyl-(E)-(3-(5-(2-(3-amino-3-oxopropyl)phenoxy)pent-1-en-1-yl)phenyl)(phenylsulfonyl)carbamate
Триэтиламин (0,20 мл) и изобутилхлорформиат (110 мг) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 84 (100 мг), в THF (1 мл) при охлаждении льдом, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Аммиак (28% водный раствор, 0,5 мл) добавляли к реакционному раствору при охлаждении льдом, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор выливали в воду и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1 → 0:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (120 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Triethylamine (0.20 ml) and isobutyl chloroformate (110 mg) were added to a solution of the compound obtained in Example 84 (100 mg) in THF (1 ml) under ice-cooling, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Ammonia (28% aqueous solution, 0.5 ml) was added to the reaction solution under ice-cooling, and the resulting solution was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was poured into water, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=1:1 → 0:1). The title compound (120 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,11.HPLC retention time (min): 1.11.
[0428][0428]
Пример 95(6): N-[3-[(E)-5-[2-[2-(1H-1,2,4-триазол-5-ил)этил]фенокси]пент-1-енил]фенил]бензолсульфонамидExample 95(6): N-[3-[(E)-5-[2-[2-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)ethyl]phenoxy]pent-1-enyl]phenyl ]benzenesulfonamide
N, N-диметилформамиддиметилацеталь (0,5 мл) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 95(5) (120 мг) в DMF (0,2 мл), и полученный раствор перемешивали при 100°C в течение 4 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, затем к раствору добавляли уксусную кислоту (1 мл) и гидразинмоногидрат (0,1 мл), и полученный раствор перемешивали при 100°C в течение 3 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1 → 0:1). 2 М водный раствор гидроксида натрия (0,2 мл) добавляли к раствору полученного остатка (48 мг) в метаноле (1 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали 1 М водным раствором дигидрофосфата натрия и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат:метанол=50:50:3 → 0:100:3). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (24,0 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.N,N-dimethylformamide dimethyl acetal (0.5 ml) was added to a solution of the compound obtained in Example 95(5) (120 mg) in DMF (0.2 ml), and the resulting solution was stirred at 100°C for 4 hours. Reaction the solution was concentrated under reduced pressure, then acetic acid (1 ml) and hydrazine monohydrate (0.1 ml) were added to the solution, and the resulting solution was stirred at 100°C for 3 hours. The solution was cooled to room temperature, then saturated an aqueous sodium bicarbonate solution, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=1:1 → 0:1). A 2 M sodium hydroxide aqueous solution (0.2 ml) was added to a solution of the resulting residue (48 mg) in methanol (1 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was neutralized with 1 M aqueous sodium dihydrogen phosphate and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate:methanol=50:50:3 → 0:100:3). The title compound (24.0 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,90;HPLC retention time (min): 0.90;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,95-2,02, 2,38-2,43, 3,08-3,18, 4,04, 6,22, 6,32, 6,84-6,89, 6,94-6,97, 7,02, 7,07-7,21, 7,39-7,43, 7,49-7,53, 7,67, 7,75-7,77, 8,04. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.95-2.02, 2.38-2.43, 3.08-3.18, 4.04, 6.22, 6.32, 6.84- 6.89, 6.94-6.97, 7.02, 7.07-7.21, 7.39-7.43, 7.49-7.53, 7.67, 7.75-7, 77, 8.04.
[0429][0429]
Пример 96: изопропил-(E)-3-(2-((4-гидрокси-6-(3-(фенилсульфонамид)фенил)гекс-5-ен-1-ил)окси)фенил)пропанoатExample 96: Isopropyl-(E)-3-(2-((4-hydroxy-6-(3-(phenylsulfonamide)phenyl)hex-5-en-1-yl)oxy)phenyl)propanoate
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 2 → примере 3 → примере 4 → примере 5 → примере 7 → примере 8 → примере 10, используя вместо 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксана, применявшегося в примере 2, 2-(3-бромпропил)-1,3-диоксан. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures were carried out as in Example 2 → Example 3 → Example 4 → Example 5 → Example 7 → Example 8 → Example 10, using instead of 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxane used in Example 2, 2-(3-bromopropyl)-1,3-dioxane. The title compound was thereby obtained having the physical properties shown below.
ТСХ: Rf 0,43 (гексан:этилацетат=1:1).TLC: Rf 0.43 (hexane:ethyl acetate=1:1).
[0430][0430]
Пример 97: 3-[2-[(E)-6-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-4-гидроксигекс-5-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 97: 3-[2-[(E)-6-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-4-hydroxyhex-5-enoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 11, используя вместо пропaн-2-ил-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропанoата, применявшегося в примере 11, соединение, полученное в примере 96. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedure was carried out as in example 11, using instead of propan-2-yl-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4- enoxy]phenyl]propanoate used in Example 11, the compound obtained in Example 96. The title compound having the physical properties shown below was thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,96;HPLC retention time (min): 0.96;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,82-1,95, 2,67-2,71, 2,98-3,02, 3,97-4,04, 4,36-4,40, 6,20, 6,52, 6,83, 6,87-6,91, 7,00-7,04, 7,10-7,21, 7,40-7,45, 7,49-7,54, 7,66, 7,78-7,81. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.82-1.95, 2.67-2.71, 2.98-3.02, 3.97-4.04, 4.36-4.40, 6.20, 6.52, 6.83, 6.87-6.91, 7.00-7.04, 7.10-7.21, 7.40-7.45, 7.49-7, 54, 7.66, 7.78-7.81.
[0431][0431]
Пример 98: изопропил-(R, E)-3-(2-((4-гидрокси-6-(3-(фенилсульфонамидо)фенил)гекс-5-ен-1-ил)окси)фенил)пропанoат или изопропил-(S, E)-3-(2-((4-гидрокси-6-(3-(фенилсульфонамидо)фенил)гекс-5-ен-1-ил)окси)фенил)пропанoатExample 98: isopropyl-(R,E)-3-(2-((4-hydroxy-6-(3-(phenylsulfonamido)phenyl)hex-5-en-1-yl)oxy)phenyl)propanoate or isopropyl- (S, E)-3-(2-((4-hydroxy-6-(3-(phenylsulfonamido)phenyl)hex-5-en-1-yl)oxy)phenyl)propanoate
Соединение, полученное в примере 96, подвергали оптическому разделению с использованием СФХ (используемая колонка: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IC (20 мм × 250 мм), подвижная фаза: CO2:метанол=85:15, скорость потока: 100 мл/мин; давление: 120 бар (12 МПа), длина волны: 220 нм, температура колонки: 35°С). Оптически активные вещества примера 96, полученные в условиях оптического разделения, анализировали с помощью СФХ (используемая колонка: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IC (10 мм × 250 мм), подвижная фаза: CO2:метанол=85:15, скорость потока: 30 мл/мин; давление: 120 бар (12 МПа), длина волны: 220 нм, температура колонки: 35°С). В результате, время удерживания для первого пика и второго пика составило 13,6 мин и 15,8 мин, соответственно.The compound obtained in Example 96 was subjected to optical separation using SFC (column used: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IC (20 mm × 250 mm), mobile phase: CO 2 :methanol=85:15, flow rate: 100 ml/min ; pressure: 120 bar (12 MPa), wavelength: 220 nm, column temperature: 35°C). The optically active substances of Example 96 obtained under optical separation conditions were analyzed by SFC (column used: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IC (10 mm × 250 mm), mobile phase: CO 2 :methanol=85:15, flow rate: 30 ml/min; pressure: 120 bar (12 MPa), wavelength: 220 nm, column temperature: 35°C). As a result, the retention times for the first peak and the second peak were 13.6 min and 15.8 min, respectively.
[0432][0432]
Пример 99: (R)-3-[2-[(E)-6-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-4-гидроксигекс-5-енокси]фенил]пропановая кислота или (S)-3-[2-[(E)-6-[3-(бензолсульфонамид)фенил]-4-гидроксигекс-5-енокси]фенил]пропановая кислоотаExample 99: (R)-3-[2-[(E)-6-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-4-hydroxyhex-5-enoxy]phenyl]propanoic acid or (S)-3-[2- [(E)-6-[3-(benzenesulfonamide)phenyl]-4-hydroxyhex-5-enoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 11, используя вместо пропaн-2-ил-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропанoата, применявшегося в примере 11, оптически активное вещество, соответствующее первому пику, которое было получено в примере 98. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedure was carried out as in example 11, using instead of propan-2-yl-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4- Enoxy]phenyl]propanoate used in Example 11, the optically active substance corresponding to the first peak that was obtained in Example 98. The title compound having the physical property values shown below was thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,96;HPLC retention time (min): 0.96;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,82-1,95, 2,67-2,71, 2,98-3,02, 3,97-4,04, 4,36-4,40, 6,20, 6,52, 6,83, 6,87-6,91, 7,00-7,04, 7,10-7,21, 7,40-7,45, 7,49-7,54, 7,66, 7,78-7,81. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.82-1.95, 2.67-2.71, 2.98-3.02, 3.97-4.04, 4.36-4.40, 6.20, 6.52, 6.83, 6.87-6.91, 7.00-7.04, 7.10-7.21, 7.40-7.45, 7.49-7, 54, 7.66, 7.78-7.81.
[0433][0433]
Пример 100: (R)-3-[2-[(E)-6-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-4-гидроксигекс-5-енокси]фенил]пропановая кислота или (S)-3-[2-[(E)-6-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-4-гидроксигекс-5-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 100: (R)-3-[2-[(E)-6-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-4-hydroxyhex-5-enoxy]phenyl]propanoic acid or (S)-3-[2- [(E)-6-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-4-hydroxyhex-5-enoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 11, используя вместо пропaн-2-ил-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропанoата, применявшегося в примере 11, оптически активное вещество, соответствующее второму пику, которое было получено в примере 98. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedure was carried out as in example 11, using instead of propan-2-yl-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4- Enoxy]phenyl]propanoate used in Example 11, the optically active substance corresponding to the second peak that was obtained in Example 98. The title compound having the physical property values shown below was thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,96;HPLC retention time (min): 0.96;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,82-1,95, 2,67-2,71, 2,98-3,02, 3,97-4,04, 4,36-4,40, 6,20, 6,52, 6,83, 6,87-6,91, 7,00-7,04, 7,10-7,21, 7,40-7,45, 7,49-7,54, 7,66, 7,78-7,81. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.82-1.95, 2.67-2.71, 2.98-3.02, 3.97-4.04, 4.36-4.40, 6.20, 6.52, 6.83, 6.87-6.91, 7.00-7.04, 7.10-7.21, 7.40-7.45, 7.49-7, 54, 7.66, 7.78-7.81.
[0434][0434]
Пример 101: 3-[2-[6-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-4-гидроксигексокси]фенил]пропановая кислотаExample 101: 3-[2-[6-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-4-hydroxyhexoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 33, используя вместо 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановой кислоты, применявшейся в примере 33, соединение, полученное в примере 97. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedure was carried out as in Example 33, using instead of 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid used in Example 33, the compound obtained in Example 97. The title compound having the physical property values shown below was thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,96;HPLC retention time (min): 0.96;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,58-1,67, 1,72-2,00, 2,65-2,09, 2,93-3,07, 3,59-3,65, 3,95-4,05, 6,82-6,93, 6,98-7,01, 7,12-7,22, 7,40-7,45, 7,50-7,54, 7,77-7,80. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.58-1.67, 1.72-2.00, 2.65-2.09, 2.93-3.07, 3.59-3.65, 3.95-4.05, 6.82-6.93, 6.98-7.01, 7.12-7.22, 7.40-7.45, 7.50-7.54, 7, 77-7.80.
[0435][0435]
Пример 102: (R)-3-[2-[6-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-4-гидроксигексокси]фенил]пропановая кислота или (S)-3-[2-[6-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-4-гидроксигексокси]фенил]пропановая кислотаExample 102: (R)-3-[2-[6-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-4-hydroxyhexoxy]phenyl]propanoic acid or (S)-3-[2-[6-[3-(benzenesulfonamido) )phenyl]-4-hydroxyhexoxy]phenyl]propanoic acid
Соединение, полученное в примере 101, подвергали оптическому разделению с использованием СФХ (используемая колонка: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IB (20 мм × 250 мм), подвижная фаза: CO2:ацетонитрил:метанол=80:18:2, скорость потока: 100 мл/мин; давление: 120 бар (12 МПа), длина волны: 220 нм, температура колонки: 35°С). Оптически активные вещества примера 101, полученные в условиях оптического разделения, анализировали с помощью СФХ (используемая колонка: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IB (20 мм × 250 мм), подвижная фаза: CO2:ацетонитрил:метанол=80:18:2, скорость потока: 100 мл/мин; давление: 120 бар (12 МПа), длина волны: 220 нм, температура колонки: 35°С). В результате, время удерживания для первого пика и второго пика составило 9,6 мин и 12,3 мин, соответственно.The compound obtained in Example 101 was subjected to optical separation using SFC (column used: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IB (20 mm × 250 mm), mobile phase: CO 2 :acetonitrile:methanol=80:18:2, flow rate: 100 ml/min; pressure: 120 bar (12 MPa), wavelength: 220 nm, column temperature: 35°C). The optically active substances of Example 101 obtained under optical separation conditions were analyzed by SFC (column used: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IB (20 mm × 250 mm), mobile phase: CO 2 :acetonitrile:methanol=80:18:2, flow rate: 100 ml/min; pressure: 120 bar (12 MPa), wavelength: 220 nm, column temperature: 35°C). As a result, the retention times for the first peak and the second peak were 9.6 min and 12.3 min, respectively.
[0436][0436]
Пример 103: 3-[2-[6-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-4-оксогексокси]фенил]пропановая кислотаExample 103: 3-[2-[6-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-4-oxohexoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 78 → примере 79, используя вместо 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановой кислоты, применявшейся в примере 78, соединение, полученное в примере 97. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures were carried out as in example 78 → example 79, using instead of 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl ]propanoic acid used in Example 78, the compound obtained in Example 97. The title compound having the physical property values shown below was thereby obtained.
ТСХ: Rf 0,45 (гексан:этилацетат=1:2);TLC: Rf 0.45 (hexane:ethyl acetate=1:2);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,01-2,10, 2,61-2,75, 2,83, 2,96, 3,96, 6,78-6,82, 6,86-6,91, 6,96, 7,10, 7,14-7,21, 7,42, 7,51, 7,68-7,84. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.01-2.10, 2.61-2.75, 2.83, 2.96, 3.96, 6.78-6.82, 6.86- 6.91, 6.96, 7.10, 7.14-7.21, 7.42, 7.51, 7.68-7.84.
[0437][0437]
Примеры 104 (1) - (2)Examples 104 (1) - (2)
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 81 → примере 82 → примере 83 → примере 84, используя вместо изопропил-3-(2-гидроксифенил)пропанoата, применявшегося в примере 81, соответствующие фенольные соединения. Тем самым были получены следующие соединения примеров.The same prescribed procedures as in Example 81 → Example 82 → Example 83 → Example 84 were carried out, using the corresponding phenolic compounds instead of the isopropyl-3-(2-hydroxyphenyl)propanoate used in Example 81. The following example compounds were thereby obtained.
[0438][0438]
Пример 104 (1): 2-[2-[(E)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]пент-4-енокси]фенил]уксусная кислотаExample 104 (1): 2-[2-[(E)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]acetic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,01;HPLC retention time (min): 1.01;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,89-1,96, 2,33-2,38, 3,67, 4,01, 6,14, 6,29, 6,68, 6,85-6,94, 7,00-7,28, 7,39-7,43, 7,48-7,52, 7,74-7,77. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.89-1.96, 2.33-2.38, 3.67, 4.01, 6.14, 6.29, 6.68, 6.85- 6.94, 7.00-7.28, 7.39-7.43, 7.48-7.52, 7.74-7.77.
[0439][0439]
Пример 104(2): 4-[2-[(E)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]пент-4-енокси]фенил]бутановая кислотаExample 104(2): 4-[2-[(E)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]butanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,07;HPLC retention time (min): 1.07;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,93-2,00, 2,37-2,43, 2,70, 4,00, 6,21, 6,33, 6,82-6,92, 7,04-7,19, 7,40-7,44, 7,49-7,53, 7,75-7,78. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.93-2.00, 2.37-2.43, 2.70, 4.00, 6.21, 6.33, 6.82-6.92, 7.04-7.19, 7.40-7.44, 7.49-7.53, 7.75-7.78.
[0440][0440]
Примеры 105 (1) - (3)Examples 105 (1) - (3)
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 81 → примере 82 → примере 83 → примере 84, используя вместо 5-хлор-1-пентина, применявшегося в примере 81, соответствующие галогенидные соединения. Тем самым были получены следующие соединения примеров.The same prescribed procedures as in Example 81 → Example 82 → Example 83 → Example 84 were carried out, using the appropriate halide compounds instead of the 5-chloro-1-pentine used in Example 81. The following example compounds were thereby obtained.
[0441][0441]
Пример 105(1): 3-[2-[(E)-4-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]бут-3-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 105(1): 3-[2-[(E)-4-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]but-3-enoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,01;HPLC retention time (min): 1.01;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,52-2,56, 2,67-2,71, 2,88-2,92, 4,10-4,13, 6,31, 6,46, 6,86, 6,93-6,98, 7,09-7,20, 7,44-7,49, 7,52-7,57, 7,75-7,78. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 2.52-2.56, 2.67-2.71, 2.88-2.92, 4.10-4.13, 6.31, 6.46 , 6.86, 6.93-6.98, 7.09-7.20, 7.44-7.49, 7.52-7.57, 7.75-7.78.
[0442][0442]
Пример 105(2): 3-[2-[(E)-6-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]гекс-5-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 105(2): 3-[2-[(E)-6-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]hex-5-enoxy]phenyl]propanoic acid
ТСХ: Rf 0,44 (гексан:этилацетат=1:1);TLC: Rf 0.44 (hexane:ethyl acetate=1:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,65-1,76, 1,77-1,88, 2,25-2,31, 2,69-2,75, 2,99-3,05, 3,99, 6,18, 6,33, 6,83, 6,89, 6,95-7,00, 7,10-7,21, 7,44, 7,53, 7,67, 7,81. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.65-1.76, 1.77-1.88, 2.25-2.31, 2.69-2.75, 2.99-3.05, 3.99, 6.18, 6.33, 6.83, 6.89, 6.95-7.00, 7.10-7.21, 7.44, 7.53, 7.67, 7, 81.
[0443][0443]
Пример 105(3): 3-[2-[(E)-7-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]гепт-6-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 105(3): 3-[2-[(E)-7-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]hept-6-enoxy]phenyl]propanoic acid
ТСХ: Rf 0,44 (гексан:этилацетат=1:1);TLC: Rf 0.44 (hexane:ethyl acetate=1:1);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,61-1,73, 1,77-1,88, 2,27, 2,76-2,82, 3,02-3,07, 4,01, 6,29-6,33, 6,83-6,93, 7,08-7,23, 7,45, 7,53, 7,84, 8,75. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.61-1.73, 1.77-1.88, 2.27, 2.76-2.82, 3.02-3.07, 4.01, 6.29-6.33, 6.83-6.93, 7.08-7.23, 7.45, 7.53, 7.84, 8.75.
[0444][0444]
Пример 106: метил-3-(2-((4-гидрокси-5-(3-(фенилсульфонамидо)фенил)пентил)окси)фенил)пропанoатExample 106: Methyl 3-(2-((4-hydroxy-5-(3-(phenylsulfonamido)phenyl)pentyl)oxy)phenyl)propanoate
Соединение, полученное в примере 84 (200 мг), растворяли в этилацетате (1 мл). К реакционному раствору добавляли метанол (1 мл) и триметилсилилдиазометан (2 М раствор в гексане, 0,3 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток растворяли в дихлорметане (2 мл). К раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2 мл) и м-хлорпероксибензойную кислоту (171 мг), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (2 мл), затем к раствору добавляли 5% палладий на угле (20 мг), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=70:30 → этилацетат). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (53 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The compound obtained in Example 84 (200 mg) was dissolved in ethyl acetate (1 ml). Methanol (1 mL) and trimethylsilyldiazomethane (2 M hexane solution, 0.3 mL) were added to the reaction solution, and the resulting solution was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in dichloromethane (2 ml). Saturated aqueous sodium bicarbonate (2 ml) and m-chloroperoxybenzoic acid (171 mg) were added to the solution, and the resulting solution was stirred at room temperature for 5 hours. Saturated aqueous sodium thiosulfate was added to the reaction solution, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (2 ml), then 5% palladium on carbon (20 mg) was added to the solution, and the resulting solution was stirred at room temperature for 3 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=70:30 → ethyl acetate). The title compound (53 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
ТСХ: Rf 0,31 (гексан:этилацетат=1:1).TLC: Rf 0.31 (hexane:ethyl acetate=1:1).
[0445][0445]
Пример 107: 3-[2-[5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-4-гидроксипентокси]фенил]пропановая кислотаExample 107: 3-[2-[5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-4-hydroxypentoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 11, используя вместо пропaн-2-ил-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропанoата, применявшегося в примере 11, соединение, полученное в примере 106. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedure was carried out as in example 11, using instead of propan-2-yl-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4- enoxy]phenyl]propanoate used in Example 11, the compound obtained in Example 106. The title compound having the physical property values shown below was thereby obtained.
ТСХ: Rf 0,60 (этилацетат);TLC: Rf 0.60 (ethyl acetate);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,50-1,68, 1,68-1,74, 1,77-2,00, 2,61-2,70, 2,72-2,79, 2,92-2,99, 3,87, 3,95-4,05, 6,82-7,03, 7,15-7,21, 7,38-7,45, 7,48-7,53, 7,77. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.50-1.68, 1.68-1.74, 1.77-2.00, 2.61-2.70, 2.72-2.79, 2.92-2.99, 3.87, 3.95-4.05, 6.82-7.03, 7.15-7.21, 7.38-7.45, 7.48-7, 53, 7.77.
[0446][0446]
Пример 108: этил-3-(2-(4-оксобутил)фенил)пропанoатExample 108: Ethyl 3-(2-(4-oxobutyl)phenyl)propanoate
Гидрокарбонат натрия (0,56 г) и 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1H)-он (регистрационный номер CAS: 87413-09-0) (1,13 г) добавляли к раствору этил-3-[2-(4-гидроксибутил)фенил]пропанoата (регистрационный номер CAS: 864677-94-1) (0,56 г) в дихлорметане (9 мл) при 0°C, и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и полученный раствор затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (0,34 г), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Sodium bicarbonate (0.56 g) and 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one (CAS registration number: 87413-09-0) (1.13 d) added to a solution of ethyl 3-[2-(4-hydroxybutyl)phenyl]propanoate (CAS registration number: 864677-94-1) (0.56 g) in dichloromethane (9 ml) at 0°C, and the resulting the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and the resulting solution was then extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium thiosulfate solution, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=4:1). The title compound (0.34 g) was thereby obtained having the physical properties shown below.
ТСХ: Rf 0,30 (гексан:этилацетат=4:1).TLC: Rf 0.30 (hexane:ethyl acetate=4:1).
[0447][0447]
Пример 109: 3-[2-[(E)-6-[3-(бензолсульфонамид)фенил]-4-гидроксигекс-5-енил]фенил]пропановая кислотаExample 109: 3-[2-[(E)-6-[3-(benzenesulfonamide)phenyl]-4-hydroxyhex-5-enyl]phenyl]propanoic acid
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 4 → примере 5 → примере 7 → примере 8 → примере 10 → примере 11, используя вместо изопропил-3-(2-(3-оксопропокси)фенил)пропанoата, применявшегося в примере 4, соединение, полученное в примере 108. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures were carried out as in Example 4 → Example 5 → Example 7 → Example 8 → Example 10 → Example 11, using isopropyl 3-(2-(3-oxopropoxy)phenyl)propanoate used in Example 4 instead , the compound obtained in Example 108. The title compound having the physical properties shown below was thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,95;HPLC retention time (min): 0.95;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,60-1,79, 2,66-2,72, 2,97-3,01, 4,30-4,35, 6,16, 6,49, 6,98-7,07, 7,13-7,17, 7,40-7,53, 7,77-7,79. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.60-1.79, 2.66-2.72, 2.97-3.01, 4.30-4.35, 6.16, 6.49, 6.98-7.07, 7.13-7.17, 7.40-7.53, 7.77-7.79.
[0448][0448]
Пример 110: (R)-3-[2-[(E)-6-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-4-гидроксигекс-5-енил]фенил]пропановая кислота или (S)-3-[2-[(E)-6-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-4-гидроксигекс-5-енил]фенил]пропановая кислотаExample 110: (R)-3-[2-[(E)-6-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-4-hydroxyhex-5-enyl]phenyl]propanoic acid or (S)-3-[2- [(E)-6-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-4-hydroxyhex-5-enyl]phenyl]propanoic acid
[0449][0449]
[Формула 53][Formula 53]
[0450][0450]
Соединение, полученное в примере 109, подвергали оптическому разделению с использованием СФХ (используемая колонка: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IC (20 мм × 250 мм), подвижная фаза: CO2:метанол=85:15, скорость потока: 100 мл/мин; давление: 120 бар (12 МПа), длина волны: 220 нм, температура колонки: 35°С). Оптически активные вещества примера 109, полученные в условиях оптического разделения, анализировали с помощью СФХ (используемая колонка: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IC (10 мм × 250 мм), подвижная фаза: CO2:метанол=85:15, скорость потока: 30 мл/мин; давление: 100 бар (10 МПа), длина волны: 220 нм, температура колонки: 35°С). В результате, время удерживания для первого пика и второго пика составило 12,4 мин и 14,4 мин, соответственно.The compound obtained in Example 109 was subjected to optical separation using SFC (column used: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IC (20 mm × 250 mm), mobile phase: CO 2 :methanol=85:15, flow rate: 100 ml/min ; pressure: 120 bar (12 MPa), wavelength: 220 nm, column temperature: 35°C). The optically active substances of Example 109 obtained under optical separation conditions were analyzed by SFC (column used: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IC (10 mm × 250 mm), mobile phase: CO 2 :methanol=85:15, flow rate: 30 ml/min; pressure: 100 bar (10 MPa), wavelength: 220 nm, column temperature: 35°C). As a result, the retention times for the first peak and the second peak were 12.4 min and 14.4 min, respectively.
[0451][0451]
Пример 111: 3-[2-[6-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-4-гидроксигексил]фенил]пропановая кислотаExample 111: 3-[2-[6-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-4-hydroxyhexyl]phenyl]propanoic acid
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 33, используя вместо 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановой кислоты, применявшейся в примере 33, соединение, полученное в примере 109. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedure was carried out as in Example 33, using instead of 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid used in Example 33, the compound obtained in Example 109. The title compound having the physical property values shown below was thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,95;HPLC retention time (min): 0.95;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,37-1,61, 2,39-2,58, 2,84, 6,79-6,81, 6,98-7,08, 7,30-7,42, 7,61-7,63. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.37-1.61, 2.39-2.58, 2.84, 6.79-6.81, 6.98-7.08, 7.30 -7.42, 7.61-7.63.
[0452][0452]
Пример 112: 3-[2-[6-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-4-оксогексил]фенил]пропановая кислотаExample 112: 3-[2-[6-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-4-oxohexyl]phenyl]propanoic acid
[0453][0453]
[Формула 54][Formula 54]
[0454][0454]
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 78 → примере 79, используя вместо 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановой кислоты, применявшейся в примере 78, соединение, полученное в примере 109. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures were carried out as in example 78 → example 79, using instead of 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl ]propanoic acid used in Example 78, the compound obtained in Example 109. The title compound having the physical property values shown below was thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,00;HPLC retention time (min): 1.00;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,75-1,83, 2,44-2,47, 2,54-2,61, 2,65-2,69, 2,75-2,79, 2,92-2,96, 6,90-6,94, 7,09-7,14, 7,18, 7,43-7,48, 7,54, 7,74-7,76. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.75-1.83, 2.44-2.47, 2.54-2.61, 2.65-2.69, 2.75-2.79 , 2.92-2.96, 6.90-6.94, 7.09-7.14, 7.18, 7.43-7.48, 7.54, 7.74-7.76.
[0455][0455]
Пример 113: Изопропил-3-(2-((5-(3-(фенилсульфонамидо)фенил)пент-4-ин-1-ил)окси)фенил)пропанoатExample 113: Isopropyl 3-(2-((5-(3-(phenylsulfonamido)phenyl)pent-4-yn-1-yl)oxy)phenyl)propanoate
Триэтиламин (6 мл), бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид (100 мг) и йодид меди (I) (50 мг) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 81 (1,5 г), и полученного соединения в примере 9 (1,7 г) в DMF (6 мл), и полученный раствор перемешивали при 60°C в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду, затем полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом магния и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1 → 0:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (1,57 г), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Triethylamine (6 ml), bis(triphenylphosphine) palladium(II) dichloride (100 mg) and copper(I) iodide (50 mg) were added to a solution of the compound obtained in Example 81 (1.5 g) and the compound obtained in Example 9 (1.7 g) in DMF (6 ml), and the resulting solution was stirred at 60°C overnight. Water was added to the reaction solution, then the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, then dried over magnesium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=9:1 → 0:1). The title compound (1.57 g) was thereby obtained having the physical properties shown below.
ТСХ: Rf 0,39 (гексан:этилацетат=2:1).TLC: Rf 0.39 (hexane:ethyl acetate=2:1).
[0456][0456]
Пример 114: 3-[2-[5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]пент-4-инокси]фенил]пропановая кислотаExample 114: 3-[2-[5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]pent-4-ynoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 11, используя вместо пропaн-2-ил-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропанoата, применявшегося в примере 11, соединение, полученное в примере 113. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedure was carried out as in example 11, using instead of propan-2-yl-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4- enoxy]phenyl]propanoate used in Example 11, the compound obtained in Example 113. The title compound having the physical property values shown below was thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,00;HPLC retention time (min): 1.00;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,06-2,12, 2,55-2,59, 2,64-2,67, 2,92-2,96, 4,13-4,16, 6,87, 6,95, 7,03-7,07, 7,12-7,20, 7,45-7,50, 7,56, 7,74-7,77. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 2.06-2.12, 2.55-2.59, 2.64-2.67, 2.92-2.96, 4.13-4.16 , 6.87, 6.95, 7.03-7.07, 7.12-7.20, 7.45-7.50, 7.56, 7.74-7.77.
[0457][0457]
Пример 115: изопропил-(R)-3-(2-((5-(3-(фенилсульфонамидо)фенил)-3-((триметилсилил)окси)пент-4-ин-1-ил)окси)фенил)пропанoатExample 115: Isopropyl-(R)-3-(2-((5-(3-(phenylsulfonamido)phenyl)-3-((trimethylsilyl)oxy)pent-4-yn-1-yl)oxy)phenyl)propanoate
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 113, используя вместо изопропил-3-(2-(пент-4-ин-1-ил окси)фенил)пропанoата, применявшегося в примере 113, соединение, полученное в примере 7. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedure as in Example 113 was carried out, using the compound obtained in Example 7 instead of the isopropyl-3-(2-(pent-4-yn-1-yl oxy)phenyl)propanoate used in Example 113. The title compound was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,12.HPLC retention time (min): 1.12.
[0458][0458]
Пример 116: изопропил-(R)-3-(2-((3-гидрокси-5-(3-(фенилсульфонамид)фенил)пент-4-ин-1-ил)окси)фенил)пропанoатExample 116: Isopropyl-(R)-3-(2-((3-hydroxy-5-(3-(phenylsulfonamide)phenyl)pent-4-yn-1-yl)oxy)phenyl)propanoate
TBAF (1,0 M раствор в THF, 0,48 мл) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 115 (170 мг) в THF (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 20 мин. Реакционный раствор очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=7:3 → гексан:этилацетат=1:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (82,8 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.TBAF (1.0 M solution in THF, 0.48 ml) was added to a solution of the compound obtained in Example 115 (170 mg) in THF (1 ml) at room temperature, and the resulting solution was stirred at the same temperature for 20 minutes . The reaction solution was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=7:3 → hexane:ethyl acetate=1:1). The title compound (82.8 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,12.HPLC retention time (min): 1.12.
[0459][0459]
Пример 117: 3-[2-[(3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-инокси]фенил]пропановая кислотаExample 117: 3-[2-[(3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-ynoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 11, используя вместо пропaн-2-ил-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропанoата, применявшегося в примере 11, соединение, полученное в примере 116. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedure was carried out as in example 11, using instead of propan-2-yl-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4- enoxy]phenyl]propanoate used in Example 11, the compound obtained in Example 116. The title compound having the physical properties shown below was thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,93;HPLC retention time (min): 0.93;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,19-2,30, 2,57-2,60, 2,91-2,95, 4,16-4,26, 4,85, 6,88, 6,96, 7,07-7,22, 7,46-7,51, 7,57, 7,75-7,77. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 2.19-2.30, 2.57-2.60, 2.91-2.95, 4.16-4.26, 4.85, 6.88 , 6.96, 7.07-7.22, 7.46-7.51, 7.57, 7.75-7.77.
[0460][0460]
Пример 118: 3-[2-[5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]пентокси]фенил]пропановая кислотаExample 118: 3-[2-[5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]pentoxy]phenyl]propanoic acid
[0461][0461]
[Формула 55][Formula 55]
[0462][0462]
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 33, используя вместо 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановой кислоты, применявшейся в примере 33, соединение, полученное в примере 114. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedure was carried out as in Example 33, using instead of 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid used in Example 33, the compound obtained in Example 114. The title compound having the physical property values shown below was thereby obtained.
ТСХ: Rf 0,42 (гексан:этилацетат=1:2);TLC: Rf 0.42 (hexane:ethyl acetate=1:2);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,42-1,49, 1,58-1,65, 1,75-1,82, 2,55, 2,67, 2,95, 3,95, 6,80-6,97, 7,10-7,21, 7,27, 7,40, 7,49, 7,76. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.42-1.49, 1.58-1.65, 1.75-1.82, 2.55, 2.67, 2.95, 3.95, 6.80-6.97, 7.10-7.21, 7.27, 7.40, 7.49, 7.76.
[0463][0463]
Пример 119: изопропил-(Z)-3-(2-((5-(3-(фенилсульфонамидо)фенил)пент-4-ен-1-ил)окси)фенил)пропанoатExample 119: Isopropyl-(Z)-3-(2-((5-(3-(phenylsulfonamido)phenyl)pent-4-en-1-yl)oxy)phenyl)propanoate
Катализатор Линдлара (содержащий палладий в количестве 5% масс.) (10,0 мг) и хинолин (12,8 мг) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 113 (100 мг), в этилацетате (10 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 5 ч в атмосфере водорода. Реакционный раствор очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=7:3 → 1:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (92,3 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Lindlar catalyst (containing palladium at 5% by weight) (10.0 mg) and quinoline (12.8 mg) were added to a solution of the compound obtained in Example 113 (100 mg) in ethyl acetate (10 ml) at room temperature, and the resulting solution was stirred at the same temperature for 5 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=7:3 → 1:1). The title compound (92.3 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,23.HPLC retention time (min): 1.23.
[0464][0464]
Пример 120: 3-[2-[(Z)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]пент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 120: 3-[2-[(Z)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]pent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 11, используя вместо пропaн-2-ил-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропанoата, применявшегося в примере 11, соединение, полученное в примере 119. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedure was carried out as in example 11, using instead of propan-2-yl-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4- enoxy]phenyl]propanoate used in Example 11, the compound obtained in Example 119. The title compound having the physical properties shown below was thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,10;HPLC retention time (min): 1.10;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,89-1,95, 2,37-2,43, 2,49-2,53, 2,83-2,87, 3,97-4,00, 5,74, 6,38, 6,83-6,89, 6,96-7,02, 7,13-7,19, 7,41-7,45, 7,51, 7,72-7,76. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.89-1.95, 2.37-2.43, 2.49-2.53, 2.83-2.87, 3.97-4.00 , 5.74, 6.38, 6.83-6.89, 6.96-7.02, 7.13-7.19, 7.41-7.45, 7.51, 7.72-7 ,76.
[0465][0465]
Пример 121: 3-[2-[(Z,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 121: 3-[2-[(Z,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 119 → примере 11, используя вместо изопропил-3-(2-((5-(3-(фенилсульфонамид)фенил)пент-4-ин-1-ил)окси)фенил)пропанoата, применявшегося в примере 119, соединение, полученное в примере 116. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures were carried out as in example 119 → example 11, using isopropyl-3-(2-((5-(3-(phenylsulfonamide)phenyl)pent-4-yn-1-yl)oxy)phenyl instead )propanoate used in Example 119, the compound obtained in Example 116. The title compound was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,92;HPLC retention time (min): 0.92;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,00-2,07, 2,44-2,48, 2,77-2,80, 4,02, 4,11, 4,75, 5,72, 6,46,6,83-6,88, 6,92-7,04, 7,12-7,18, 7,42-7,47, 7,52, 7,74-7,77. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 2.00-2.07, 2.44-2.48, 2.77-2.80, 4.02, 4.11, 4.75, 5.72 , 6.46,6.83-6.88, 6.92-7.04, 7.12-7.18, 7.42-7.47, 7.52, 7.74-7.77.
[0466][0466]
Пример 122: этил-(E)-3-(2-(3-(бензилокси)-2-гидроксипропокси)фенил)акрилатExample 122: Ethyl (E)-3-(2-(3-(benzyloxy)-2-hydroxypropoxy)phenyl)acrylate
Простой бензилглицидиловый эфир (6,57 г) добавляли к раствору этил-(E)-3-(2-гидроксифенил)проп-2-еноата (регистрационный номер CAS: 6236-62-0) (1,92 г) и диизопропилэтиламина (0,69 мл) в гексаметилфорфорамиде (20 мл), и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 19 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, затем выливали в воду и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (2,66 г), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Benzyl glycidyl ether (6.57 g) was added to a solution of ethyl (E)-3-(2-hydroxyphenyl)prop-2-enoate (CAS registration number: 6236-62-0) (1.92 g) and diisopropylethylamine ( 0.69 ml) in hexamethylformoramide (20 ml), and the reaction mixture was stirred at 80°C for 19 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, then poured into water and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=2:1). The title compound (2.66 g) was thereby obtained having the physical properties shown below.
ТСХ: Rf 0,33 (гексан:этилацетат=2:1).TLC: Rf 0.33 (hexane:ethyl acetate=2:1).
[0467][0467]
Пример 123: этил-(E)-3-(2-(3-(бензилокси)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)фенил)акрилатExample 123: Ethyl (E)-3-(2-(3-(benzyloxy)-2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propoxy)phenyl)acrylate
Трет-бутилдиметилсилилхлорид (330 мг) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 122 (300 мг), и имидазола (200 мг) в DMF (3 мл) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Реакционную смесь выливали в воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (380 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Tert-butyldimethylsilyl chloride (330 mg) was added to a solution of the compound obtained in Example 122 (300 mg) and imidazole (200 mg) in DMF (3 ml) at 0°C, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 5 days. The reaction mixture was poured into water, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=9:1). The title compound (380 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
ТСХ: Rf 0,41 (гексан:этилацетат=9:1).TLC: Rf 0.41 (hexane:ethyl acetate=9:1).
[0468][0468]
Пример 124: этил-3-(2-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-гидроксипропокси)фенил)пропанoатExample 124: Ethyl 3-(2-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-hydroxypropoxy)phenyl)propanoate
Раствор соединения, полученного в примере 123 (380 мг), и 5% палладия на угле (50% увлажнение, 180 мг) в этаноле (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит (торговое наименование), и фильтрат концентрировали. Тем самым получали указанное в заголовке соединение (290 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.A solution of the compound obtained in Example 123 (380 mg) and 5% palladium on carbon (50% humidified, 180 mg) in ethanol (8 ml) was stirred at room temperature for 1.5 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through Celite (trade name) and the filtrate was concentrated. The title compound (290 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
ТСХ: Rf 0,34 (гексан:этилацетат=4:1).TLC: Rf 0.34 (hexane:ethyl acetate=4:1).
[0469][0469]
Пример 125: этил-3-(2-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-оксопропокси)фенил)пропанoатExample 125: Ethyl 3-(2-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3-oxopropoxy)phenyl)propanoate
1,1,1-Триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1H)-он (390 мг) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 124 (290 мг), и гидрокарбоната натрия (190 мг) в метиленхлориде (3 мл) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (250 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one (390 mg) was added to a solution of the compound obtained in Example 124 (290 mg) and sodium hydrogen carbonate (190 mg ) in methylene chloride (3 ml) at 0°C, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and the resulting solution was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium thiosulfate solution, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=4:1). The title compound (250 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
ТСХ: Rf 0,40 (гексан:этилацетат=4:1).TLC: Rf 0.40 (hexane:ethyl acetate=4:1).
[0470][0470]
Пример 126: этил-(E)-3-(2-((2-гидрокси-4-(3-(фенилсульфонамидо)фенил)бут-3-ен-1-ил)окси)фенил)пропанoатExample 126: Ethyl (E)-3-(2-((2-hydroxy-4-(3-(phenylsulfonamido)phenyl)but-3-en-1-yl)oxy)phenyl)propanoate
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 45 → примере 55 → примере 56 → примере 116, используя вместо (R)-4-((4-метоксибензил)окси)-1-оксобутан-2-илбензоата, применявшегося в примере 45, соединение, полученное в примере 125. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures as in Example 45 → Example 55 → Example 56 → Example 116 were carried out, using (R)-4-((4-methoxybenzyl)oxy)-1-oxobutan-2-ylbenzoate used in Example 45, the compound obtained in Example 125. The title compound having the physical property values shown below was thereby obtained.
ТСХ: Rf 0,43 (гексан:этилацетат=1:1).TLC: Rf 0.43 (hexane:ethyl acetate=1:1).
[0471][0471]
Пример 127: 3-[2-[(E)-4-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-2-гидроксибут-3-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 127: 3-[2-[(E)-4-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-2-hydroxybut-3-enoxy]phenyl]propanoic acid
[0472][0472]
[Формула 56][Formula 56]
[0473][0473]
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 11, используя вместо пропaн-2-ил-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропанoата, применявшегося в примере 11, соединение, полученное в примере 126. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedure was carried out as in example 11, using instead of propan-2-yl-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4- enoxy]phenyl]propanoate used in Example 11, the compound obtained in Example 126. The title compound having the physical properties shown below was thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,95;HPLC retention time (min): 0.95;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,59-2,72, 2,93-3,08, 4,00, 4,17, 4,68-4,72, 6,40, 6,64, 6,84, 6,90-6,94, 7,03-7,07, 7,13-7,22, 7,38-7,52, 7,76-7,79. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.59-2.72, 2.93-3.08, 4.00, 4.17, 4.68-4.72, 6.40, 6.64, 6.84, 6.90-6.94, 7.03-7.07, 7.13-7.22, 7.38-7.52, 7.76-7.79.
[0474][0474]
Пример 128: этил-(S, E)-3-(2-((2-гидрокси-4-(3-(фенилсульфонамидо)фенил)бут-3-ен-1-ил)окси)фенил)пропанoат или этил-(R, E)-3-(2-((2-гидрокси-4-(3-(фенилсульфонамид)фенил)бут-3-ен-1-ил)окси)фенил)пропанoатExample 128: Ethyl (S, E)-3-(2-((2-hydroxy-4-(3-(phenylsulfonamido)phenyl)but-3-en-1-yl)oxy)phenyl)propanoate or ethyl- (R, E)-3-(2-((2-hydroxy-4-(3-(phenylsulfonamide)phenyl)but-3-en-1-yl)oxy)phenyl)propanoate
Соединение, полученное в примере 126, подвергали оптическому разделению с использованием СФХ (используемая колонка: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IB (20 мм × 250 мм), подвижная фаза: CO2:2-пропанол=83:17, скорость потока: 100 мл/мин; давление: 120 бар (12 МПа), длина волны: 220 нм, температура колонки: 35°С). Оптически активные вещества примера 126, полученные в условиях оптического разделения, анализировали с помощью СФХ (используемая колонка: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IB (10 мм × 250 мм), подвижная фаза: CO2:2-пропанол=83:17, скорость потока: 30 мл/мин; давление: 100 бар (10 МПа), длина волны: 220 нм, температура колонки: 35°С). В результате, время удерживания для первого пика и второго пика составило 12,6 мин и 14,6 мин, соответственно.The compound obtained in Example 126 was subjected to optical separation using SFC (column used: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IB (20 mm × 250 mm), mobile phase: CO 2 :2-propanol=83:17, flow rate: 100 ml /min; pressure: 120 bar (12 MPa), wavelength: 220 nm, column temperature: 35°C). The optically active substances of Example 126 obtained under optical separation conditions were analyzed by SFC (column used: Daicel Corporation, CHIRALPAK-IB (10 mm × 250 mm), mobile phase: CO 2 :2-propanol=83:17, flow rate : 30 ml/min; pressure: 100 bar (10 MPa), wavelength: 220 nm, column temperature: 35°C). As a result, the retention times for the first peak and the second peak were 12.6 min and 14.6 min, respectively.
[0475][0475]
Пример 129: 3-[2-[(E)-4-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-2-гидроксибут-3-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 129: 3-[2-[(E)-4-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-2-hydroxybut-3-enoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 11, используя вместо пропaн-2-ил-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропанoата, применявшегося в примере 11, оптически активное вещество, соответствующее первому пику, которое было получено в примере 128. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedure was carried out as in example 11, using instead of propan-2-yl-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4- Enoxy]phenyl]propanoate used in Example 11, the optically active substance corresponding to the first peak that was obtained in Example 128. The title compound having the physical property values shown below was thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,95;HPLC retention time (min): 0.95;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,59-2,72, 2,93-3,08, 4,00, 4,17, 4,68-4,72, 6,40, 6,64, 6,84, 6,90-6,94, 7,03-7,07, 7,13-7,22, 7,38-7,52, 7,76-7,79. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.59-2.72, 2.93-3.08, 4.00, 4.17, 4.68-4.72, 6.40, 6.64, 6.84, 6.90-6.94, 7.03-7.07, 7.13-7.22, 7.38-7.52, 7.76-7.79.
[0476][0476]
Пример 130: 3-[2-[(E)-4-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-2-гидроксибут-3-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 130: 3-[2-[(E)-4-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-2-hydroxybut-3-enoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 11, используя вместо пропaн-2-ил-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропанoата, применявшегося в примере 11, оптически активное вещество, соответствующее второму пику, которое было получено в примере 128. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedure was carried out as in example 11, using instead of propan-2-yl-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4- Enoxy]phenyl]propanoate used in Example 11, the optically active substance corresponding to the second peak that was obtained in Example 128. The title compound having the physical property values shown below was thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,95;HPLC retention time (min): 0.95;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,59-2,72, 2,93-3,08, 4,00, 4,17, 4,68-4,72, 6,40, 6,64, 6,84, 6,90-6,94, 7,03-7,07, 7,13-7,22, 7,38-7,52, 7,76-7,79. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.59-2.72, 2.93-3.08, 4.00, 4.17, 4.68-4.72, 6.40, 6.64, 6.84, 6.90-6.94, 7.03-7.07, 7.13-7.22, 7.38-7.52, 7.76-7.79.
[0477][0477]
Пример 131: N-(3-бромфенил)-N-(фенилсульфонил)бензолсульфонамидExample 131: N-(3-bromophenyl)-N-(phenylsulfonyl)benzenesulfonamide
Триэтиламин (1,6 мл), DMAP (177 мг) и ангидрид бензолсульфоновой кислоты (1,9 г) добавляли к раствору 3-броманилина (500 мг) в дихлорметане (10 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и полученный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (950 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Triethylamine (1.6 ml), DMAP (177 mg) and benzenesulfonic anhydride (1.9 g) were added to a solution of 3-bromoaniline (500 mg) in dichloromethane (10 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 18 h. Water was added to the reaction mixture, and the resulting solution was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=4:1). The title compound (950 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
ТСХ: Rf 0,30 (гексан:этилацетат=4:1).TLC: Rf 0.30 (hexane:ethyl acetate=4:1).
[0478][0478]
Пример 132: N-(3-(4-гидроксибут-1-ин-1-ил)фенил)-N-(фенилсульфонил)бензолсульфонамидExample 132: N-(3-(4-hydroxybut-1-yn-1-yl)phenyl)-N-(phenylsulfonyl)benzenesulfonamide
Триэтиламин (1,5 мл), 3-бутин-1-ол (220 мг), йодид меди (40 мг) и бис(трифенилфосфинпалладий) дихлорид (147 мг) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 131 (949 мг) в DMF (4 мл), и полученный раствор перемешивали при 80°C в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (771 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Triethylamine (1.5 ml), 3-butyn-1-ol (220 mg), copper iodide (40 mg) and bis(triphenylphosphine palladium) dichloride (147 mg) were added to a solution of the compound obtained in Example 131 (949 mg) in DMF (4 ml), and the resulting solution was stirred at 80°C for 2 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=2:1). The title compound (771 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
ТСХ: Rf 0,30 (гексан:этилацетат=2:1).TLC: Rf 0.30 (hexane:ethyl acetate=2:1).
[0479][0479]
Пример 133: N-(3-(4-гидроксибутил)фенил)-N-(фенилсульфонил)бензолсульфонамидExample 133: N-(3-(4-hydroxybutyl)phenyl)-N-(phenylsulfonyl)benzenesulfonamide
Раствор соединения, полученного в примере 132 (600 мг), и 20% гидроксида палладия на угле (50% увлажнение, 150 мг) в метаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 9 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит (торговое наименование), и фильтрат концентрировали. Тем самым получали указанное в заголовке соединение (575 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.A solution of the compound obtained in Example 132 (600 mg) and 20% palladium hydroxide on carbon (50% humidified, 150 mg) in methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 9 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through Celite (trade name) and the filtrate was concentrated. The title compound (575 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,00.HPLC retention time (min): 1.00.
[0480][0480]
Пример 134: 3-[3-[4-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]бутокси]фенил]пропановая кислотаExample 134: 3-[3-[4-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]butoxy]phenyl]propanoic acid
Метил-3-(3-гидроксифенил)пропаноат (22 мг), DIAD (82 мг) и трифенилфосфин (40 мг) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 133 (45 мг) в THF (0,5 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. 5 н. водный раствор гидроксида натрия (0,4 мл) добавляли к раствору полученного остатка в метаноле (0,5 мл) и 1,2-диметоксиэтане (0,5 мл), и полученный раствор перемешивали при 45°C в течение 19 ч. К реакционной смеси добавляли 2 М соляную кислоту и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (14 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Methyl 3-(3-hydroxyphenyl)propanoate (22 mg), DIAD (82 mg) and triphenylphosphine (40 mg) were added to a solution of the compound obtained in Example 133 (45 mg) in THF (0.5 ml), and the resulting the solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. 5 n. An aqueous solution of sodium hydroxide (0.4 ml) was added to a solution of the resulting residue in methanol (0.5 ml) and 1,2-dimethoxyethane (0.5 ml), and the resulting solution was stirred at 45°C for 19 hours. 2 M hydrochloric acid was added to the reaction mixture and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=1:1). The title compound (14 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,97;HPLC retention time (min): 0.97;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,66-1,75, 2,61, 2,74, 2,94, 3,94, 6,71-6,73, 6,79-6,86, 6,91-7,00, 7,14, 7,21, 7,37-7,41, 7,47-7,52, 7,72-7,74. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.66-1.75, 2.61, 2.74, 2.94, 3.94, 6.71-6.73, 6.79-6.86, 6.91-7.00, 7.14, 7.21, 7.37-7.41, 7.47-7.52, 7.72-7.74.
[0481][0481]
Примеры 135 (1) - (6)Examples 135 (1) - (6)
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 134, используя вместо метил-3-(3-гидроксифенил)пропанoата, применявшегося в примере 134, соответствующие фенольные соединения. Тем самым были получены следующие соединения примеров.The same prescribed procedure as in Example 134 was carried out, using the corresponding phenolic compounds instead of the methyl 3-(3-hydroxyphenyl)propanoate used in Example 134. The following example compounds were thereby obtained.
[0482][0482]
Пример 135(1): 3-[4-[4-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]бутокси]фенил]пропановая кислотаExample 135(1): 3-[4-[4-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]butoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,96;HPLC retention time (min): 0.96;
1H-ЯМР (CD3OD): δ 1,64-1,74, 2,55-2,61, 2,86, 3,91, 6,80-6,84, 6,92-6,94, 7,11-7,15, 7,42-7,46, 7,50-7,54, 7,73-7,76. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 1.64-1.74, 2.55-2.61, 2.86, 3.91, 6.80-6.84, 6.92-6.94 , 7.11-7.15, 7.42-7.46, 7.50-7.54, 7.73-7.76.
[0483][0483]
Пример 135(2): 4-[2-[4-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]бутокси]фенил]бутановая кислотаExample 135(2): 4-[2-[4-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]butoxy]phenyl]butanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,00;HPLC retention time (min): 1.00;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,77-1,83, 1,96-2,03, 2,48, 2,60, 2,71-2,75, 3,97, 6,82, 6,87-6,90, 7,05-7,07, 7,11-7,20, 7,39-7,43, 7,47-7,52, 7,78-7,81. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.77-1.83, 1.96-2.03, 2.48, 2.60, 2.71-2.75, 3.97, 6.82, 6.87-6.90, 7.05-7.07, 7.11-7.20, 7.39-7.43, 7.47-7.52, 7.78-7.81.
[0484][0484]
Пример 135(3): 4-[3-[4-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]бутокси]фенил]бутановая кислотаExample 135(3): 4-[3-[4-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]butoxy]phenyl]butanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,99;HPLC retention time (min): 0.99;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,70-1,74, 1,95-2,02, 2,40, 2,59, 2,65, 3,93, 6,71-6,78, 6,86, 6,93-6,95, 7,12-7,21, 7,39-7,43, 7,48-7,52, 7,74-7,77. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.70-1.74, 1.95-2.02, 2.40, 2.59, 2.65, 3.93, 6.71-6.78, 6.86, 6.93-6.95, 7.12-7.21, 7.39-7.43, 7.48-7.52, 7.74-7.77.
[0485][0485]
Пример 135(4): 2-[2-[4-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]бутокси]фенил]уксусная кислотаExample 135(4): 2-[2-[4-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]butoxy]phenyl]acetic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,94;HPLC retention time (min): 0.94;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,68-1,72, 2,57, 3,65, 3,96, 6,80-6,94, 7,13, 7,21-7,24, 7,37-7,42, 7,47-7,52, 7,74-7,77. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.68-1.72, 2.57, 3.65, 3.96, 6.80-6.94, 7.13, 7.21-7.24, 7.37-7.42, 7.47-7.52, 7.74-7.77.
[0486][0486]
Пример 135(5): 2-[3-[4-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]бутокси]фенил]уксусная кислотаExample 135(5): 2-[3-[4-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]butoxy]phenyl]acetic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,95;HPLC retention time (min): 0.95;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,74-1,77, 2,57-2,60, 3,66, 3,98, 6,83-6,86, 6,91-6,96, 7,11, 7,19-7,26, 7,36-7,43, 7,48-7,52, 7,75-7,78. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.74-1.77, 2.57-2.60, 3.66, 3.98, 6.83-6.86, 6.91-6.96, 7.11, 7.19-7.26, 7.36-7.43, 7.48-7.52, 7.75-7.78.
[0487][0487]
Пример 135(6): 3-[2-[4-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]бутокси]фенил]пропановая кислотаExample 135(6): 3-[2-[4-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]butoxy]phenyl]propanoic acid
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,99;HPLC retention time (min): 0.99;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,70-1,86, 2,61, 2,66-2,70, 2,97-3,01, 3,97, 6,82, 6,87-6,91, 7,03-7,06, 7,12-7,21, 7,40-7,44, 7,48-7,53, 7,60, 7,78-7,81. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.70-1.86, 2.61, 2.66-2.70, 2.97-3.01, 3.97, 6.82, 6.87- 6.91, 7.03-7.06, 7.12-7.21, 7.40-7.44, 7.48-7.53, 7.60, 7.78-7.81.
[0488][0488]
Пример 136: изопропил-(E)-3-(2-((5-(3-нитрофенил)-3-оксопент-4-ен-1-ил)окси)фенил)пропанoатExample 136: Isopropyl-(E)-3-(2-((5-(3-nitrophenyl)-3-oxopent-4-en-1-yl)oxy)phenyl)propanoate
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 10 → примере 77, используя вместо N-(3-бромфенил)бензолсульфонамида, применявшегося в примере 10, 3-бромнитробензол. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures were carried out as in Example 10 → Example 77, using 3-bromonitrobenzene instead of N-(3-bromophenyl)benzenesulfonamide used in Example 10. The title compound was thereby obtained having the physical properties shown below.
ТСХ: Rf 0,43 (гексан:этилацетат=2:1).TLC: Rf 0.43 (hexane:ethyl acetate=2:1).
[0489][0489]
Пример 137: изопропил-(E)-3-(2-((3,3-дифтор-5-(3-нитрофенил)пент-4-ен-1-ил)окси)фенил)пропанoатExample 137: Isopropyl-(E)-3-(2-((3,3-difluoro-5-(3-nitrophenyl)pent-4-en-1-yl)oxy)phenyl)propanoate
Соединение, полученное в примере 136 (205 мг), растворяли в дихлорметане (0,4 мл), затем к раствору добавляли трифторид бис-(2-метоксиэтил)аминосеры (1,5 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом магния и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=90:10 → этилацетат). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (29 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The compound obtained in Example 136 (205 mg) was dissolved in dichloromethane (0.4 ml), then bis(2-methoxyethyl)aminosulfur trifluoride (1.5 ml) was added to the solution, and the resulting solution was stirred at room temperature for 3 days. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, then dried over magnesium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=90:10 → ethyl acetate). The title compound (29 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
ТСХ: Rf 0,66 (гексан:этилацетат=2:1).TLC: Rf 0.66 (hexane:ethyl acetate=2:1).
[0490][0490]
Пример 138: 3-[2-[(E)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3,3-дифторпент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 138: 3-[2-[(E)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3,3-difluoropent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 55 → примере 56 → примере 11, используя вместо (R, E)-5-(2-((E)-3-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенокси)-1-(3-нитрофенил)пент-1-ен-3-илбензоата, применявшегося в примере 55, соединение, полученное в примере 137. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures were carried out as in example 55 → example 56 → example 11, using instead of (R, E)-5-(2-((E)-3-methoxy-3-oxoprop-1-ene-1 -yl)phenoxy)-1-(3-nitrophenyl)pent-1-en-3-ylbenzoate used in Example 55, the compound obtained in Example 137. The title compound was thereby obtained having the physical property values shown below .
ТСХ: Rf 0,22 (гексан:этилацетат=1:2);TLC: Rf 0.22 (hexane:ethyl acetate=1:2);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,50-2,62, 2,72, 2,93, 4,20, 6,30, 6,80-6,95, 7,05, 7,12-7,25, 7,43, 7,53, 7,78, 7,89. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.50-2.62, 2.72, 2.93, 4.20, 6.30, 6.80-6.95, 7.05, 7.12- 7.25, 7.43, 7.53, 7.78, 7.89.
[0491][0491]
Пример 139: 3-[2-[5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3,3-дифторпентокси]фенил]пропановая кислотаExample 139: 3-[2-[5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3,3-difluoropentoxy]phenyl]propanoic acid
[0492][0492]
[Формула 57][Formula 57]
[0493][0493]
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 33, используя вместо 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановой кислоты, применявшейся в примере 33, соединение, полученное в примере 138. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedure was carried out as in Example 33, using instead of 3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid used in Example 33, the compound obtained in Example 138. The title compound having the physical properties shown below was thereby obtained.
ТСХ: Rf 0,20 (гексан:этилацетат=1:2);TLC: Rf 0.20 (hexane:ethyl acetate=1:2);
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,14-2,47, 2,67-2,74, 2,76-2,84, 2,88-2,98, 4,13-4,21, 6,79-6,88, 6,89-7,07, 7,11-7,25, 7,42, 7,52, 7,79. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.14-2.47, 2.67-2.74, 2.76-2.84, 2.88-2.98, 4.13-4.21, 6.79-6.88, 6.89-7.07, 7.11-7.25, 7.42, 7.52, 7.79.
[0494][0494]
Пример 140: (S)-5-((2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этил)тио)-1-фенил-1H-тетразолExample 140: (S)-5-((2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)ethyl)thio)-1-phenyl-1H-tetrazole
1-Фенил-1H-тетразол-5-тиол (регистрационный номер CAS: 86-93-1) (3,66 г), трифенилфосфин (5,38 г) и DIAD (1,10 г) добавляли к раствору 2-[(S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]этанола (регистрационный номер CAS: 32233-43-5) (2,00 г) в THF (25 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=7:1 → 2:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (4,14 г), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.1-Phenyl-1H-tetrazole-5-thiol (CAS registration number: 86-93-1) (3.66 g), triphenylphosphine (5.38 g) and DIAD (1.10 g) were added to the 2-[ solution (S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]ethanol (CAS registration number: 32233-43-5) (2.00 g) in THF (25 ml) at room temperature, and the resulting the solution was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and then purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=7:1 → 2:1). The title compound (4.14 g) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,97.HPLC retention time (min): 0.97.
[0495][0495]
Пример 141: (S)-5-((2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этил)сульфонил)-1-фенил-1H-тетразолExample 141: (S)-5-((2-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)ethyl)sulfonyl)-1-phenyl-1H-tetrazole
Тетрагидрат молибдата аммония (1,57 г) и 30% масс. водного раствора перекиси водорода (8,3 мл) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 140 (4,14 г), в ацетонитриле (15 мл) и этаноле (15 мл) при охлаждении льдом, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и полученный водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 2,2-диметоксипропане (8,3 мл), затем к раствору добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (129 мг) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, и полученный раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=7:1 → 2:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (3,96 г), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Ammonium molybdate tetrahydrate (1.57 g) and 30% wt. an aqueous solution of hydrogen peroxide (8.3 ml) was added to a solution of the compound obtained in Example 140 (4.14 g) in acetonitrile (15 ml) and ethanol (15 ml) under ice-cooling, and the resulting solution was stirred at room temperature under for 16 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in 2,2-dimethoxypropane (8.3 ml), then p-toluenesulfonic acid monohydrate (129 mg) was added to the solution at room temperature, and the resulting solution was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction solution was diluted with ethyl acetate , and the resulting solution was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated saline. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=7:1 → 2:1). The title compound (3.96 g) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,96.HPLC retention time (min): 0.96.
[0496][0496]
Пример 142: (S, E)-N-(3-(4,5-дигидроксипент-1-ен-1-ил)фенил)бензолсульфонамидExample 142: (S, E)-N-(3-(4,5-dihydroxypent-1-en-1-yl)phenyl)benzenesulfonamide
Бис(триметилсилил)амид калия (0,5 М раствор в толуоле, 15,3 мл) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 141 (1,04 г), в 1,2-диметоксиэтане (15 мл) при -78°C, и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 10 мин. Раствор N-(3-формилфенил)бензолсульфонамида (регистрационный номер CAS: 151721-35-6) (800 мг) в 1,2-диметоксиэтане (5 мл) добавляли к реакционному раствору при -78°C, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=10:1). Полученный остаток растворяли в метаноле (3 мл), затем к раствору добавляли 2 M соляную кислоту (3 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при 50°C в течение 30 мин. Реакционный раствор охлаждали льдом, затем нейтрализовали 2 М водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:0 → 9:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (675 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Potassium bis(trimethylsilyl)amide (0.5 M solution in toluene, 15.3 ml) was added to a solution of the compound obtained in Example 141 (1.04 g) in 1,2-dimethoxyethane (15 ml) at -78° C, and the resulting solution was stirred at the same temperature for 10 minutes. A solution of N-(3-formylphenyl)benzenesulfonamide (CAS registration number: 151721-35-6) (800 mg) in 1,2-dimethoxyethane (5 ml) was added to the reaction solution at -78°C, and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=10:1). The resulting residue was dissolved in methanol (3 ml), then 2 M hydrochloric acid (3 ml) was added to the solution at room temperature, and the resulting solution was stirred at 50°C for 30 minutes. The reaction solution was cooled with ice, then neutralized with 2 M aqueous sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=1:0 → 9:1). The title compound (675 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,73.HPLC retention time (min): 0.73.
[0497][0497]
Пример 143: (S, E)-1-гидрокси-5-(3-(фенилсульфонамид)фенил)пент-4-ен-2-илбензоатExample 143: (S, E)-1-hydroxy-5-(3-(phenylsulfonamide)phenyl)pent-4-en-2-ylbenzoate
Трет-бутилдиметилхлорсилан (0,7 М раствор в DMF, 2 мл) добавляли по каплям к раствору соединения, полученного в примере 142 (450 мг), и имидазола (131 мг) в DMF (5 мл) в течение 5 мин при охлаждении льдом, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционный раствор охлаждали льдом, затем к раствору добавляли имидазол (131 мг) и трет-бутилдиметилхлорсилан (213 мг), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционному раствору добавляли воду и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (5 мл), и затем к раствору добавляли пиридин (0,42 мл), бензоилхлорид (215 мг) и DMAP (15,7 мг) при охлаждении льдом, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционный раствор охлаждали льдом, затем к раствору добавляли бензоилхлорид (215 мг), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=7:1 → 2:1). Полученный остаток растворяли в THF (3 мл) и уксусной кислоте (0,30 мл), затем к раствору добавляли TBAF (1,0 М раствор в THF, 1,6 мл) при охлаждении льдом, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=7:1 → 2:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (292 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Tert-butyldimethylchlorosilane (0.7 M solution in DMF, 2 ml) was added dropwise to a solution of the compound obtained in Example 142 (450 mg) and imidazole (131 mg) in DMF (5 ml) over 5 minutes under ice cooling , and the resulting solution was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction solution was cooled with ice, then imidazole (131 mg) and tert-butyldimethylchlorosilane (213 mg) were added to the solution, and the resulting solution was stirred at room temperature for 5 hours. water was added to the solution and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in dichloromethane (5 ml), and then pyridine (0.42 ml), benzoyl chloride (215 mg) and DMAP (15.7 mg) were added to the solution under ice-cooling, and the resulting solution was stirred at room temperature for 1 .5 hours. The reaction solution was cooled with ice, then benzoyl chloride (215 mg) was added to the solution, and the resulting solution was stirred at room temperature for 1.5 hours. A saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the reaction solution, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=7:1 → 2:1). The resulting residue was dissolved in THF (3 ml) and acetic acid (0.30 ml), then TBAF (1.0 M solution in THF, 1.6 ml) was added to the solution under ice-cooling, and the resulting solution was stirred at room temperature in for 12 hours. A saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the reaction solution, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=7:1 → 2:1). The title compound (292 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,97.HPLC retention time (min): 0.97.
[0498][0498]
Пример 144: (S, E)-1-йод-5-(3-(фенилсульфонамидо)фенил)пент-4-ен-2-илбензоатExample 144: (S, E)-1-iodo-5-(3-(phenylsulfonamido)phenyl)pent-4-en-2-ylbenzoate
Имидазол (68,6 мг) и трифенилфосфин (106 мг) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 143 (147 мг), в DMF (1 мл) при комнатной температуре. К реакционному раствору при охлаждении льдом добавляли йод (102 мг), и полученный раствор перемешивали при 50°C в течение 1,5 ч. Реакционный раствор охлаждали льдом, затем к раствору добавляли трифенилфосфин (26,0 мг) и йод (25,0 мг), и полученный раствор перемешивали при 50°C в течение 30 мин. Реакционный раствор очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=7:1 → 3:2). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (121 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Imidazole (68.6 mg) and triphenylphosphine (106 mg) were added to a solution of the compound obtained in Example 143 (147 mg) in DMF (1 ml) at room temperature. Iodine (102 mg) was added to the reaction solution under ice-cooling, and the resulting solution was stirred at 50°C for 1.5 hours. The reaction solution was cooled with ice, then triphenylphosphine (26.0 mg) and iodine (25.0 mg) were added to the solution. mg), and the resulting solution was stirred at 50°C for 30 minutes. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=7:1 → 3:2). The title compound (121 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,20.HPLC retention time (min): 1.20.
[0499][0499]
Пример 145: (S, E)-1-(2-(3-изопропокси-3-оксопропил)фенокси)-5-(3-(фенилсульфонамид)фенил)пент-4-ен-2-илбензоатExample 145: (S, E)-1-(2-(3-isopropoxy-3-oxopropyl)phenoxy)-5-(3-(phenylsulfonamide)phenyl)pent-4-en-2-ylbenzoate
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 13,1 мг) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 1 (68,4 мг), в DMF (0,5 мл) при охлаждении льдом, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Раствор соединения, полученного в примере 144 (60 мг), в DMF (0,5 мл) добавляли к реакционному раствору при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан: этилацетат=7:1 → 3:2). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (12,1 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Sodium hydride (60% in mineral oil, 13.1 mg) was added to a solution of the compound obtained in Example 1 (68.4 mg) in DMF (0.5 ml) under ice-cooling, and the resulting solution was stirred at room temperature under for 15 minutes. A solution of the compound obtained in Example 144 (60 mg) in DMF (0.5 ml) was added to the reaction solution at room temperature, and the resulting solution was stirred at 60°C for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and then purified chromatography on a silica gel column (hexane: ethyl acetate = 7:1 → 3:2). The title compound (12.1 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,29.HPLC retention time (min): 1.29.
[0500][0500]
Пример 146: 3-[2-[(E,2S)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-2-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислотаExample 146: 3-[2-[(E,2S)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-2-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 57, используя вместо (R, E)-5-(2-((E)-3-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенокси)-1-(3-(фенилсульфонамид)фенил)пент-1-ен-3-илбензоата, применявшегося в примере 57, соединение, полученное в примере 145. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedure was carried out as in example 57, using instead of (R, E)-5-(2-((E)-3-methoxy-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenoxy)- 1-(3-(phenylsulfonamide)phenyl)pent-1-en-3-ylbenzoate used in Example 57, the compound obtained in Example 145. The title compound having the physical property values shown below was thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,95HPLC retention time (min): 0.95
1H-ЯМР (CD3OD): δ 2,50, 2,59-2,65, 2,95-2,99, 3,95-4,02, 4,09, 6,29, 6,43, 6,86-6,96, 7,08-7,10, 7,12-7,20, 7,44-7,48, 7,54, 7,75-7,77. 1 H-NMR (CD 3 OD): δ 2.50, 2.59-2.65, 2.95-2.99, 3.95-4.02, 4.09, 6.29, 6.43 , 6.86-6.96, 7.08-7.10, 7.12-7.20, 7.44-7.48, 7.54, 7.75-7.77.
[0501][0501]
Пример 147: 2-(3-нитрофенэтокси)уксусная кислотаExample 147: 2-(3-nitrophenethoxy)acetic acid
Раствор 2-(3-нитрофенил)этанола (регистрационный номер CAS: 52022-77-2) (2,00 г) в DMF (4 мл) охлаждали до 0°C, затем гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,7 г) добавляли к раствору, и полученный раствор перемешивали при 0°C в течение 15 мин. К раствору по каплям добавляли изопропилбромацетат (2,6 г), и полученный раствор перемешивали при 0°C в течение 1 ч, и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=10:0 → 2:1). Тем самым получали сложноэфирное соединение (1,80 г). Сложноэфирное соединение растворяли в метаноле (15 мл), затем к раствору добавляли гидроксид натрия (2 н. водный раствор, 10 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 2 М соляную кислоту, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Тем самым получали указанное в заголовке соединение (1,15 г), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.A solution of 2-(3-nitrophenyl)ethanol (CAS registration number: 52022-77-2) (2.00 g) in DMF (4 ml) was cooled to 0°C, then sodium hydride (60% in mineral oil, 0. 7 g) was added to the solution, and the resulting solution was stirred at 0°C for 15 minutes. Isopropyl bromoacetate (2.6 g) was added dropwise to the solution, and the resulting solution was stirred at 0°C for 1 hour, and then at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=10:0 → 2:1). The ester compound (1.80 g) was thereby obtained. The ester compound was dissolved in methanol (15 ml), then sodium hydroxide (2N aqueous solution, 10 ml) was added to the solution, and the resulting solution was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into 2 M hydrochloric acid, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The title compound (1.15 g) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 3,05-3,07, 3,84-3,87, 4,14, 7,48, 7,58-7,60, 8,09-8,14. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 3.05-3.07, 3.84-3.87, 4.14, 7.48, 7.58-7.60, 8.09-8.14.
[0502][0502]
Пример 148: 2-(3-нитрофенэтокси)этан-1-олExample 148: 2-(3-nitrophenethoxy)ethan-1-ol
Раствор соединения, полученного в примере 147 (1,15 г), и 4-метилморфилина (0,8 мл) в THF (10 мл) охлаждали до 0°C, и затем к раствору по каплям добавляли изобутилхлорформиат (0,8 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин для получения белого твердого вещества, и белое твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат охлаждали до 0°C, затем к фильтрату добавляли боргидрид натрия (1,15 г), затем полученный раствор перемешивали при 0°C в течение 10 мин, затем к раствору добавляли небольшое количество воды, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=10:0 → 1:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (1,15 г), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.A solution of the compound obtained in Example 147 (1.15 g) and 4-methylmorpholine (0.8 ml) in THF (10 ml) was cooled to 0°C, and then isobutyl chloroformate (0.8 ml) was added dropwise to the solution. . The resulting solution was stirred at room temperature for 30 minutes to obtain a white solid, and the white solid was filtered. The filtrate was cooled to 0°C, then sodium borohydride (1.15 g) was added to the filtrate, then the resulting solution was stirred at 0°C for 10 min, then a small amount of water was added to the solution, and the resulting solution was stirred at room temperature for 30 min. The reaction mixture was poured into water, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=10:0 → 1:1). The title compound (1.15 g) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,82, 3,00-3,03, 3,56-3,58, 3,69-3,78, 7,47, 7,56-7,58, 8,07-8,13. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.82, 3.00-3.03, 3.56-3.58, 3.69-3.78, 7.47, 7.56-7.58, 8.07-8.13.
[0503][0503]
Пример 149: 3-[2-[2-[2-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]этокси]этокси]фенил]пропановая кислотаExample 149: 3-[2-[2-[2-[3-(Benzenesulfonamido)phenyl]ethoxy]ethoxy]phenyl]propanoic acid
[0504][0504]
[Формула 58][Formula 58]
[0505][0505]
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 54 → примере 55 → примере 56 → примере 11, используя соединение, полученное в примере 148, вместо (R, E)-5-гидрокси-1-(3-нитрофенил)пент-1-ен-3-илбензоата, применявшегося в примере 54, и используя соединение, полученное в примере 1, вместо метил-(E)-3-(2-гидроксифенил)проп-2-еноата, применявшегося в примере 54. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures as in Example 54 → Example 55 → Example 56 → Example 11 were carried out using the compound obtained in Example 148 instead of (R, E)-5-hydroxy-1-(3-nitrophenyl)pent- 1-en-3-ylbenzoate used in Example 54 and using the compound obtained in Example 1 instead of methyl (E)-3-(2-hydroxyphenyl)prop-2-enoate used in Example 54. Thereby obtaining a compound specified in the title having the physical property values shown below.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 0,99;HPLC retention time (min): 0.99;
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 2,70-2,80, 3,17-3,18, 3,56-3,60, 3,68-3,71, 4,05-4,08, 6,84-6,96, 7,09-7,19, 7,50-7,60, 7,74-7,76. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ 2.70-2.80, 3.17-3.18, 3.56-3.60, 3.68-3.71, 4.05-4.08 , 6.84-6.96, 7.09-7.19, 7.50-7.60, 7.74-7.76.
[0506][0506]
Пример 150: трет-бутил-(S)-2-(3-(1-гидрокси-2-фенилэтил)фенил)ацетатExample 150: tert-butyl-(S)-2-(3-(1-hydroxy-2-phenylethyl)phenyl)acetate
Бром-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)цинк (0,5 М раствор в THF, 9 мл) и бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (76 мг) добавляли к раствору (1S)-1-(3-бромфенил)-2-фенилэтанола (412 мг) в THF (0,5 мл), и полученный раствор перемешивали при 70°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (296 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Bromo-(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)zinc (0.5 M solution in THF, 9 ml) and bis(tri-tert-butylphosphine)palladium (76 mg) were added to the solution of (1S)-1-( 3-bromophenyl)-2-phenylethanol (412 mg) in THF (0.5 ml), and the resulting solution was stirred at 70°C for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, then a saturated aqueous chloride solution was added to the reaction mixture ammonium, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=4:1). The title compound (296 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
ТСХ: Rf 0,40 (гексан:этилацетат=4:1).TLC: Rf 0.40 (hexane:ethyl acetate=4:1).
[0507][0507]
Пример 151: трет-бутил-2-(3-((1S)-2-фенил-1-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этил)фенил)ацетатExample 151: tert-butyl 2-(3-((1S)-2-phenyl-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)phenyl)acetate
3,4-Дигидро-2H-пиран (239 мг) и 4-толуолсульфонат пиридиния (71 мг) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 150 (296 мг), в дихлорметане (2 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (341 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.3,4-Dihydro-2H-pyran (239 mg) and pyridinium 4-toluenesulfonate (71 mg) were added to a solution of the compound obtained in Example 150 (296 mg) in dichloromethane (2 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 1.5 hours. A saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the reaction mixture, and the resulting solution was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=4:1). The title compound (341 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
ТСХ: Rf 0,60 (гексан:этилацетат=4:1).TLC: Rf 0.60 (hexane:ethyl acetate=4:1).
[0508][0508]
Пример 152: 2-(3-((1S)-2-фенил-1-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этил)фенил)этан-1-олExample 152: 2-(3-((1S)-2-phenyl-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)phenyl)ethan-1-ol
Воду (0,15 мл) и боргидрид лития (187 мг) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 151 (341 мг) в THF (4 мл), и полученный раствор перемешивали при 40°C в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (236 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Water (0.15 ml) and lithium borohydride (187 mg) were added to a solution of the compound obtained in Example 151 (341 mg) in THF (4 ml), and the resulting solution was stirred at 40°C for 16 hours. To the reaction mixture water was added and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=1:1). The title compound (236 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
ТСХ: Rf 0,50 (гексан:этилацетат=1:1).TLC: Rf 0.50 (hexane:ethyl acetate=1:1).
[0509][0509]
Пример 153: трет-бутил-2-(3-((1S)-2-фенил-1-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этил)фенэтокси)ацетатExample 153: tert-butyl 2-(3-((1S)-2-phenyl-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)phenethoxy)acetate
Трет-бутилбромацетат (424 мг) и гидрид натрия (60% в минеральном масле, 87 мг) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 152 (236 мг) в DMF (2 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (250 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Tert-butyl bromoacetate (424 mg) and sodium hydride (60% in mineral oil, 87 mg) were added to a solution of the compound obtained in Example 152 (236 mg) in DMF (2 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 .5 hours. A saturated aqueous sodium chloride solution was added to the reaction mixture, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=4:1). The title compound (250 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
ТСХ: Rf 0,60 (гексан:этилацетат=4:1).TLC: Rf 0.60 (hexane:ethyl acetate=4:1).
[0510][0510]
Пример 154: 2-(3-((1S)-2-фенил-1-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этил)фенэтокси)этан-1-олExample 154: 2-(3-((1S)-2-phenyl-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)phenethoxy)ethan-1-ol
Воду (0,1 мл) и боргидрид лития (123 мг) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 153 (250 мг) в THF (0,5 мл), и полученный раствор перемешивали при 40°C в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (107 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Water (0.1 ml) and lithium borohydride (123 mg) were added to a solution of the compound obtained in Example 153 (250 mg) in THF (0.5 ml), and the resulting solution was stirred at 40°C for 2.5 hours Water was added to the reaction mixture, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=1:1). The title compound (107 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
ТСХ: Rf 0,30 (гексан:этилацетат=1:1).TLC: Rf 0.30 (hexane:ethyl acetate=1:1).
[0511][0511]
Пример 155: изопропил-(S)-3-(2-(2-(3-(1-гидрокси-2-фенилэтил)фенэтокси)этокси)фенил)пропанoатExample 155: Isopropyl (S)-3-(2-(2-(3-(1-hydroxy-2-phenylethyl)phenethoxy)ethoxy)phenyl)propanoate
Соединение, полученное в примере 1 (90 мг), трифенилфосфин (114 мг) и 1,1- (азодикарбонил)дипиперидин (110 мг), добавляли к раствору соединения, полученного в примере 154 (107 мг), в дихлорметане (1 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=5:1) с получением сложноэфирного соединения (181 мг). Воду (0,8 мл) и уксусную кислоту (3,2 мл) добавляли к раствору сложноэфирного соединения (181 мг) в THF (0,6 мл), и полученный раствор перемешивали при 50°C в течение 7 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (97 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The compound obtained in Example 1 (90 mg), triphenylphosphine (114 mg) and 1,1-(azodicarbonyl)dipiperidine (110 mg) were added to a solution of the compound obtained in Example 154 (107 mg) in dichloromethane (1 ml) , and the resulting solution was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=5:1) to obtain the ester compound (181 mg). Water (0.8 ml) and acetic acid (3.2 ml) were added to a solution of the ester compound (181 mg) in THF (0.6 ml), and the resulting solution was stirred at 50°C for 7 hours. To the reaction mixture saturated aqueous sodium bicarbonate was added and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=4:1). The title compound (97 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
ТСХ: Rf 0,20 (гексан:этилацетат=4:1).TLC: Rf 0.20 (hexane:ethyl acetate=4:1).
[0512][0512]
Пример 156: 3-[2-[2-[2-[3-[(1S)-1-гидрокси-2-фенилэтил]фенил]этокси]этокси]фенил]пропановая кислотаExample 156: 3-[2-[2-[2-[3-[(1S)-1-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]ethoxy]ethoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 11, используя вместо пропaн-2-ил-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропанoата, применявшегося в примере 11, соединение, полученное в примере 155. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedure was carried out as in example 11, using instead of propan-2-yl-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4- enoxy]phenyl]propanoate used in Example 11, the compound obtained in Example 155. The title compound having the physical property values shown below was thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,10;HPLC retention time (min): 1.10;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,59-2,63, 2,90-2,94, 3,00-3,03, 3,76-3,80, 3,84-3,86, 4,10-4,13, 4,88, 6,82, 7,13-7,21, 7,22-7,32. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.59-2.63, 2.90-2.94, 3.00-3.03, 3.76-3.80, 3.84-3.86, 4.10-4.13, 4.88, 6.82, 7.13-7.21, 7.22-7.32.
[0513][0513]
Пример 157: 3-[2-[2-[2-[3-[(1R)-1-гидрокси-2-фенилэтил]фенил]этокси]этокси]фенил]пропановая кислотаExample 157: 3-[2-[2-[2-[3-[(1R)-1-hydroxy-2-phenylethyl]phenyl]ethoxy]ethoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили те же самые предусмотренные процедуры, что и в примере 150 → примере 151 → примере 152 → примере 153 → примере 154 → примере 155 → примере 11, используя вместо (1S)-1-(3-бромфенил)-2-фенил-этанола, применявшегося в примере 150, соединение, полученное в примере 21. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedures were carried out as in example 150 → example 151 → example 152 → example 153 → example 154 → example 155 → example 11, using instead of (1S)-1-(3-bromophenyl)-2-phenyl-ethanol used in Example 150, the compound obtained in Example 21. The title compound having the physical property values shown below was thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,00;HPLC retention time (min): 1.00;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 2,58-2,62, 2,90-2,95, 2,99-3,06, 3,77-3,81, 3,84-3,86, 4,10-4,13, 4,88, 6,82, 6,88, 7,13-7,21, 7,25-7,32. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 2.58-2.62, 2.90-2.95, 2.99-3.06, 3.77-3.81, 3.84-3.86, 4.10-4.13, 4.88, 6.82, 6.88, 7.13-7.21, 7.25-7.32.
[0514][0514]
Пример 158: трет-бутил(транс-4-(3-гидроксипропил)циклогексил)карбаматExample 158: tert-butyl(trans-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexyl)carbamate
Раствор метил-транс-3-[4-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексил]пропаноата (500 мг) в THF (5 мл) охлаждали до 0°C, затем раствор боргидрида лития (72,8 мг) в THF (1 мл) добавляли к раствору, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем при 50°C в течение 3,5 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Тем самым получали указанное в заголовке соединение (429 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.A solution of methyl trans-3-[4-(tert-butoxycarbonylamino)cyclohexyl]propanoate (500 mg) in THF (5 ml) was cooled to 0°C, then a solution of lithium borohydride (72.8 mg) in THF (1 ml) was added to the solution, and the resulting solution was stirred at room temperature for 15 minutes, then at 50°C for 3.5 hours. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The title compound (429 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,95-1,28, 1,44, 1,53-1,60, 1,75-1,78, 1,98-2,01, 2,27-2,31, 3,36, 3,62, 4,36. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.95-1.28, 1.44, 1.53-1.60, 1.75-1.78, 1.98-2.01, 2.27- 2.31, 3.36, 3.62, 4.36.
[0515][0515]
Пример 159: трет-бутил(транс-4-(3-оксопропил)циклогексил)карбаматExample 159: tert-butyl(trans-4-(3-oxopropyl)cyclohexyl)carbamate
Раствор соединения, полученного в примере 158 (429 мг) в дихлорметане (8,3 мл), охлаждали до 0°C, затем к раствору добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1H)-он (848 мг), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=10:0 → 1:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (429 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.A solution of the compound obtained in Example 158 (429 mg) in dichloromethane (8.3 ml) was cooled to 0°C, then 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol- 3(1H)-one (848 mg), and the resulting solution was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=10:0 → 1:1). The title compound (429 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,96-1,28, 1,44, 1,53-1,60, 1,62-1,75, 1,98-2,01, 2,42-2,46, 3,36, 4,38. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.96-1.28, 1.44, 1.53-1.60, 1.62-1.75, 1.98-2.01, 2.42- 2.46, 3.36, 4.38.
[0516][0516]
Пример 160: этил(E)-5-(транс-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)пент-2-еноатExample 160: Ethyl(E)-5-(trans-4-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexyl)pent-2-enoate
Раствор этилдиэтилфосфоноацетата (747 мг) в THF (5 мл) охлаждали до 0°C, затем к раствору добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 145 мг), и полученный раствор перемешивали при 0°C в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли раствор соединения, полученного в примере 159 (429 мг) в THF (5 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=10:0 → 1:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (270 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.A solution of ethyl diethylphosphonoacetate (747 mg) in THF (5 ml) was cooled to 0°C, then sodium hydride (60% in mineral oil, 145 mg) was added to the solution and the resulting solution was stirred at 0°C for 15 minutes. A solution of the compound obtained in Example 159 (429 mg) in THF (5 ml) was added to the reaction mixture, and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=10:0 → 1:1). The title compound (270 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,95-1,38, 1,44, 1,53-1,59, 1,74-1,77, 1,98-2,01, 2,17-2,31, 3,36, 4,09-4,17, 4,35, 5,78-5,83, 6,91-7,00. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.95-1.38, 1.44, 1.53-1.59, 1.74-1.77, 1.98-2.01, 2.17- 2.31, 3.36, 4.09-4.17, 4.35, 5.78-5.83, 6.91-7.00.
[0517][0517]
Пример 161: этил-5-(транс-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)пентаноатExample 161: Ethyl 5-(trans-4-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexyl)pentanoate
Палладий на угле (54 мг) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 160 (270 мг) в этаноле (10 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали через целит (торговое наименование), и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Тем самым получали указанное в заголовке соединение (282 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Palladium on carbon (54 mg) was added to a solution of the compound obtained in Example 160 (270 mg) in ethanol (10 ml), and the resulting solution was stirred at room temperature for 1.5 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered through Celite (trade name), and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The title compound (282 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,95-1,38, 1,44, 1,53-1,59, 1,74-1,77, 1,98-2,01, 2,17-2,31, 3,36, 4,09-4,17, 4,35, 5,78-5,83, 6,91-7,00. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.95-1.38, 1.44, 1.53-1.59, 1.74-1.77, 1.98-2.01, 2.17- 2.31, 3.36, 4.09-4.17, 4.35, 5.78-5.83, 6.91-7.00.
[0518][0518]
Пример 162: трет-бутил(транс-4-(5-гидроксипентил)циклогексил)карбаматExample 162: tert-butyl(trans-4-(5-hydroxypentyl)cyclohexyl)carbamate
Раствор соединения, полученного в примере 161 (282 мг) в THF (5 мл), охлаждали до 0°C, к раствору добавляли боргидрид лития (36 мг), и полученный раствор перемешивали при 50°C в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Тем самым получали указанное в заголовке соединение (270 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.A solution of the compound obtained in Example 161 (282 mg) in THF (5 ml) was cooled to 0°C, lithium borohydride (36 mg) was added to the solution, and the resulting solution was stirred at 50°C for 3 hours. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The title compound (270 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,92-1,32, 1,44, 1,53-1,60, 1,73-1,78, 1,98-2,01, 2,26-2,31, 3,36, 3,64, 4,36. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.92-1.32, 1.44, 1.53-1.60, 1.73-1.78, 1.98-2.01, 2.26- 2.31, 3.36, 3.64, 4.36.
[0519][0519]
Пример 163: 5-(транс-4-аминоциклогексил)пентaн-1-ол гидрохлоридExample 163: 5-(trans-4-aminocyclohexyl)pentan-1-ol hydrochloride
Хлористый водород (4,0 М раствор в диоксане, 6 мл) добавляли к соединению, полученному в примере 162 (140 мг), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, и затем концентрировали. Тем самым получали указанное в заголовке соединение (180 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Hydrogen chloride (4.0 M solution in dioxane, 6 ml) was added to the compound obtained in Example 162 (140 mg), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, and then concentrated. The title compound (180 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 0,88-0,97, 1,15-1,42, 1,73-1,76, 1,90-1,93, 2,91, 3,36-3,75, 7,86. 1 H-NMR (DMSO-d6): δ 0.88-0.97, 1.15-1.42, 1.73-1.76, 1.90-1.93, 2.91, 3.36 -3.75, 7.86.
[0520][0520]
Пример 164: 5-(транс-4-(фенилсульфонамид)циклогексил)пентилбензолсульфонатExample 164: 5-(trans-4-(phenylsulfonamide)cyclohexyl)pentylbenzenesulfonate
Раствор соединения, полученного в примере 163 (180 мг), в пиридине (2 мл) и дихлорметане (2 мл) охлаждали до 0°C и затем к раствору добавляли DMAP (5 мг). К реакционному раствору по каплям добавляли бензолсульфонилхлорид (0,14 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 1 М соляную кислоту и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Тем самым получали указанное в заголовке соединение (180 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.A solution of the compound obtained in Example 163 (180 mg) in pyridine (2 ml) and dichloromethane (2 ml) was cooled to 0°C and then DMAP (5 mg) was added to the solution. Benzenesulfonyl chloride (0.14 ml) was added dropwise to the reaction solution, and the resulting solution was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into 1 M hydrochloric acid and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The title compound (180 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,84-0,89, 1,07-1,83, 3,04-3,09, 3,98-4,27, 7,51-8,07. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.84-0.89, 1.07-1.83, 3.04-3.09, 3.98-4.27, 7.51-8.07.
[0521][0521]
Пример 165: изопропил-3-(2-((5-(транс-4-(фенилсульфонамид)циклогексил)пентил)окси)фенил)пропанoатExample 165: Isopropyl 3-(2-((5-(trans-4-(phenylsulfonamide)cyclohexyl)pentyl)oxy)phenyl)propanoate
Карбонат цезия (377 мг) добавляли к раствору соединения, полученного в примере 164 (180 мг), в 1-метил-2-пирролидоне (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=10:0 → 2:1). Тем самым получали указанное в заголовке соединение (60 мг), имеющее значения физических свойств, показанные ниже.Cesium carbonate (377 mg) was added to a solution of the compound obtained in Example 164 (180 mg) in 1-methyl-2-pyrrolidone (2 ml), and the reaction mixture was stirred at 50° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and the resulting solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, then dried over sodium sulfate and further concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate=10:0 → 2:1). The title compound (60 mg) was thereby obtained having the physical properties shown below.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,83-0,92, 1,07-1,84, 2,53-2,57, 2,89-2,93, 3,04-3,12, 3,92-3,95, 4,26-4,27, 4,96-5,02, 6,79-6,86, 7,13-7,17, 7,48-7,59, 7,87-7,89. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.83-0.92, 1.07-1.84, 2.53-2.57, 2.89-2.93, 3.04-3.12, 3.92-3.95, 4.26-4.27, 4.96-5.02, 6.79-6.86, 7.13-7.17, 7.48-7.59, 7, 87-7.89.
[0522][0522]
Пример 166: 3-[2-[5-[4-(бензолсульфонамид)циклогексил]пентокси]фенил]пропановая кислотаExample 166: 3-[2-[5-[4-(benzenesulfonamide)cyclohexyl]pentoxy]phenyl]propanoic acid
Проводили ту же самую предусмотренную процедуру, что и в примере 11, используя вместо пропaн-2-ил-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропанoата, применявшегося в примере 11, сложноэфирное соединение, полученное в примере 165. Тем самым получали указанное в заголовке соединение, имеющее значения физических свойств, показанные ниже.The same prescribed procedure was carried out as in example 11, using instead of propan-2-yl-3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4- Enoxy]phenyl]propanoate used in Example 11, the ester compound obtained in Example 165. The title compound having the physical property values shown below was thereby obtained.
Время удерживания ВЭЖХ (мин): 1,20;HPLC retention time (min): 1.20;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0,83-0,92, 1,07-1,83, 2,64-2,68, 2,92-2,96, 3,05-3,13, 3,93-3,96, 4,42-4,43, 6,80-6,88, 7,14-7,20, 7,48-7,59, 7,87-7,89. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.83-0.92, 1.07-1.83, 2.64-2.68, 2.92-2.96, 3.05-3.13, 3.93-3.96, 4.42-4.43, 6.80-6.88, 7.14-7.20, 7.48-7.59, 7.87-7.89.
[0523][0523]
Ниже будут описаны примеры биологических экспериментов. Действие соединений настоящего изобретения было подтверждено этими экспериментальными способами.Examples of biological experiments will be described below. The effect of the compounds of the present invention was confirmed by these experimental methods.
[0524][0524]
Биологический эксперимент, пример 1: испытание in vitro с использованием шванновских клетокBiological Experiment Example 1: In Vitro Test Using Schwann Cells
(Способ испытания)(Test method)
(1) Получение шванновских клеток крысы(1) Preparation of rat Schwann cells
Дорсальный корешковый ганглий (далее сокращенно обозначаемый «DRG») вырезали из новорожденной крысы в возрасте 0-2 дней в стерильном боксе и собирали в DMEM. После сбора пробирку центрифугировали при 400 g при комнатной температуре в течение 3 мин, затем супернатант удаляли и добавляли 0,25% раствор коллагеназы. Полученный раствор инкубировали при 37°C в течение 30 мин для диспергирования и отделения вырезанного DRG, и затем центрифугировали при комнатной температуре при 400 g в течение 3 мин, затем супернатант удаляли, и далее добавляли 0,25% Трипсин/EDTA и ДНКазу I. После инкубации при 37°C в течение 30 мин трипсин инактивировали DMEM с добавлением 10% FBS (10% FBS-DMEM), и центрифугирование проводили при комнатной температуре при 400 g в течение 3 мин. Супернатант удаляли, затем к остатку добавляли 10% FBS-DMEM для приготовления клеточной суспензии и затем клеточную суспензию пропускали через фильтр (диаметр: 70 мкм). Количество клеток в клеточной суспензии, прошедшей через фильтр, подсчитывали для приготовления раствора, имеющего концентрацию 2,0 × 105 клеток/мл, и суспензию высевали в покрытый поли-D-лизином черный с прозрачным дном 96-луночный планшет в количестве 100 мкл/лунка и затем статически культивировали в инкубаторе с CO2 в условиях, включающих 5% CO2, 95% воздуха и 37°C.The dorsal root ganglion (hereafter abbreviated as “DRG”) was dissected from a 0–2 day old neonatal rat in a sterile box and collected in DMEM. After collection, the tube was centrifuged at 400 g at room temperature for 3 minutes, then the supernatant was removed and a 0.25% collagenase solution was added. The resulting solution was incubated at 37°C for 30 min to disperse and separate the excised DRG, and then centrifuged at room temperature at 400 g for 3 min, then the supernatant was removed, and then 0.25% Trypsin/EDTA and DNase I were added. After incubation at 37°C for 30 min, trypsin was inactivated with DMEM supplemented with 10% FBS (10% FBS-DMEM), and centrifugation was performed at room temperature at 400 g for 3 min. The supernatant was removed, then 10% FBS-DMEM was added to the residue to prepare a cell suspension, and then the cell suspension was passed through a filter (diameter: 70 μm). The number of cells in the cell suspension passing through the filter was counted to prepare a solution having a concentration of 2.0 × 10 5 cells/ml, and the suspension was seeded into a poly-D-lysine-coated black clear-bottom 96-well plate in an amount of 100 μl/ well and then statically cultured in a CO 2 incubator under conditions including 5% CO 2 , 95% air and 37°C.
(2) Добавление соединения(2) Adding a connection
Культуральную среду в планшете для клеточной культуры удаляли отсасыванием с использованием аспиратора, и затем добавляли DMEM с добавлением 1% диализированной FBS и 100 мкмоль/л дибутирилциклического АМФ. Затем добавляли раствор соединения настоящего изобретения, растворенного в ДМСО, и полученный раствор статически культивировали в инкубаторе с CO2 в условиях, включающих 5% CO2, 95% воздуха и температуру 37°C. Конечная концентрация соединения настоящего изобретения в каждой лунке планшета для клеточной культуры доводилась до 0,1, 0,3, 1 или 3 мкмоль/л.The culture medium in the cell culture plate was removed by suction using an aspirator, and then DMEM supplemented with 1% dialyzed FBS and 100 μmol/L dibutyryl cyclic AMP was added. A solution of the compound of the present invention dissolved in DMSO was then added and the resulting solution was statically cultured in a CO 2 incubator under conditions comprising 5% CO 2 , 95% air and a temperature of 37°C. The final concentration of the compound of the present invention in each well of the cell culture plate was adjusted to 0.1, 0.3, 1 or 3 μmol/L.
(3) Иммуноокрашивание клеток(3) Cell immunostaining
Через три дня после обработки соединением в каждую лунку планшета для клеточной культуры добавляли формальдегид, и планшет для клеточной культуры оставляли стоять при комнатной температуре в течение 30 мин или дольше. Супернатант удаляли, и затем в каждую лунку добавляли 0,3% раствор тритона X-100, и затем планшет для клеточной культуры оставляли стоять при комнатной температуре в течение 20 мин или дольше. Супернатант удаляли, затем в каждую лунку добавляли раствор 5 мкг/мл анти-миелин-ассоциированного гликопротеинового антитела (анти-MAG антитела), и далее планшет для клеточной культуры оставляли стоять при комнатной температуре в течение 60 мин или дольше или при 4°С (допустимый диапазон: 1-9 °C) в течение ночи. Каждую лунку трижды промывали 0,1% раствором тритона X-100, затем в каждую лунку добавляли 10 мкг/мл раствора антитела против мышиного IgG с Alexa fluor 488, и затем планшет для клеточной культуры оставляли стоять при комнатной температуре в течение 60 мин или дольше или при 4°С в течение ночи. Каждую лунку четырежды промывали 0,1% раствором тритона X-100, и затем в каждую лунку добавляли 1 мкг/мл раствора Hoechst33342 для окрашивания ядер.Three days after treatment with the compound, formaldehyde was added to each well of the cell culture plate and the cell culture plate was allowed to stand at room temperature for 30 minutes or longer. The supernatant was removed and then 0.3% Triton X-100 was added to each well and the cell culture plate was then allowed to stand at room temperature for 20 minutes or longer. The supernatant was removed, then a solution of 5 μg/ml anti-myelin-associated glycoprotein antibody (anti-MAG antibody) was added to each well, and the cell culture plate was then allowed to stand at room temperature for 60 minutes or longer or at 4°C ( permissible range: 1-9 °C) overnight. Each well was washed three times with 0.1% Triton X-100, then 10 μg/mL anti-mouse IgG solution with Alexa fluor 488 was added to each well, and the cell culture plate was then allowed to stand at room temperature for 60 min or longer. or at 4°C overnight. Each well was washed four times with 0.1% Triton X-100, and then 1 μg/ml Hoechst33342 solution was added to each well to stain the nuclei.
[0525][0525]
(Способ оценки)(Evaluation method)
Определяли MAG-положительную область и число клеточных ядер на флуоресцентном изображении. Применительно к каждой MAG-положительной области и числу клеточных ядер, определяли общую сумму значений, полученных в 5 полях зрения на лунку. Эти значения использовали в качестве значения для MAG-положительной области и значения для количества клеточных ядер, соответственно, в каждой лунке. Затем вычисляли значение, определенное путем деления значения для MAG-положительной области в каждой лунке на значение числа клеточных ядер в лунке (т.е. численное значение MAG/клеточные ядра). Показатель стимулирования дифференцировки шванновских клеток определяли для каждого из носителей в соответствии со следующей формулой.The MAG-positive area and the number of cell nuclei in the fluorescent image were determined. For each MAG-positive area and number of cell nuclei, the total sum of the values obtained in 5 fields of view per well was determined. These values were used as the value for the MAG positive area and the value for the number of cell nuclei, respectively, in each well. The value determined by dividing the value for the MAG-positive region in each well by the value of the number of cell nuclei per well (ie, MAG number/cell nuclei) was then calculated. The indicator of stimulation of Schwann cell differentiation was determined for each of the carriers in accordance with the following formula.
[0526][0526]
[Математическая формула 1][Math Formula 1]
Показатель стимулирования дифференцировки шванновских клеток для носителя (%) = {(численное значение MAG соединения по изобретению/клеточные ядра) - A}/(B - A) × 100Schwann cell differentiation promotion rate for the carrier (%) = {(numeric MAG value of the compound of the invention/cell nuclei) - A}/(B - A) × 100
A: численное значение MAG/клеточные ядра в необработанном планшетеA: Numerical value of MAG/cell nuclei in untreated plate
B: численное значение MAG/клеточные ядра носителяB: numerical value of MAG/carrier cell nuclei
[0527][0527]
(Результаты)(Results)
Показатель стимулирования дифференцировки шванновских клеток (% носителя) для носителей в случае, когда каждое из соединений настоящего изобретения добавляли в концентрации 0,3 мкмоль/л или 3 мкмоль/л, показаны ниже. На основе этих результатов было признано, что соединения настоящего изобретения обладают сильной нейропротекторной и/или нейровосстанавливающей активностью.The Schwann cell differentiation promotion rate (% of vehicle) for vehicles in the case where each of the compounds of the present invention was added at a concentration of 0.3 μmol/L or 3 μmol/L is shown below. Based on these results, it was recognized that the compounds of the present invention have potent neuroprotective and/or neurorestorative activities.
[0528][0528]
[Таблица 1][Table 1]
[0529][0529]
Биологический эксперимент, пример 2: Испытание с использованием индуцированной стрептозотоцином крысиной моделиBiological Experiment Example 2: Test Using Streptozotocin-Induced Rat Model
Для оценки терапевтического эффекта каждого из соединений настоящего изобретения на диабетическую периферическую нейропатию было проведено испытание in vivo с использованием стрептозотоциновой модели.To evaluate the therapeutic effect of each of the compounds of the present invention on diabetic peripheral neuropathy, an in vivo test was conducted using a streptozotocin model.
(Способ испытания)(Test method)
(1) Получение модели(1) Receiving the model
Модель получали путем внутривенного введения крысе стрептозотоцина (далее сокращенно обозначаемого «STZ») однократно в дозе 55 мг/кг.The model was obtained by intravenously injecting streptozotocin (hereinafter abbreviated as “STZ”) into a rat at a single dose of 55 mg/kg.
(2) Измерение ноцицептивного порога(2) Measuring nociceptive threshold
Крысу помещали в прозрачную акриловую клетку для измерения один или более раз на 10 мин или дольше, пока не начиналось введение STZ. Тем самым крысу акклиматизировали к условиям измерения. Восемь нитей фон Фрея, имеющих соответственно вес 0,4 г, 0,6 г, 1 г, 2 г, 4 г, 6 г, 8 г и 15 г, прикладывали вертикально к задней лапе крысы из-под металлического сетчатого пола. Когда наблюдалась быстрая реакция избегания или отдергивания, определялось, что произошла положительная реакция (т.е. «наблюдался отклик»). Каждое из соединений настоящего изобретения вводили перорально один раз в день в период с 14 по 28 день после введения STZ, при этом величина дозы каждого из соединений составляла 0,03 мг/кг, 0,3 мг/кг или 3 мг/кг. Ноцицептивный порог измеряли через 2 ч после введения каждого из соединений настоящего изобретения в моменты времени до введения STZ, через 14 дней после введения STZ (т.е. в день начала введения каждого из соединений настоящего изобретения), через 21 день после введения STZ (т.е. через 7 дней после начала введения соединения), через 28 дней после введения STZ (т.е. через 14 дней после начала введения соединения), и через 35 дней после введения STZ (т.е. через 7 дней после отмены введения соединения).The rat was placed in a clear acrylic cage for measurements one or more times for 10 min or longer until STZ administration began. Thus, the rat was acclimatized to the measurement conditions. Eight von Frey threads, weighing 0.4 g, 0.6 g, 1 g, 2 g, 4 g, 6 g, 8 g, and 15 g, respectively, were applied vertically to the rat's hind paw from under a metal mesh floor. When a rapid avoidance or withdrawal response was observed, a positive response was determined to have occurred (i.e., “a response was observed”). Each of the compounds of the present invention was administered orally once a day from 14 to 28 days after administration of STZ, and the dose value of each compound was 0.03 mg/kg, 0.3 mg/kg, or 3 mg/kg. Nociceptive threshold was measured 2 hours after administration of each of the compounds of the present invention at the time points before administration of STZ, 14 days after administration of STZ (i.e., on the day of initiation of administration of each of the compounds of the present invention), 21 days after administration of STZ (t .i.e., 7 days after the start of administration of the compound), 28 days after the administration of STZ (i.e., 14 days after the start of administration of the compound), and 35 days after administration of STZ (i.e., 7 days after the cessation of administration connections).
[0530][0530]
(Способ оценки)(Evaluation method)
Ноцицептивный порог измеряли методом «вверх-вниз» в соответствии со способом Chaplan et. al. (J Neurosci Methods. 1994;53:55-63). Показатель улучшения ноцицептивного порога рассчитывали в соответствии со следующей формулой.Nociceptive threshold was measured using the up-down method according to the method of Chaplan et. al. (J Neurosci Methods. 1994;53:55-63). The nociceptive threshold improvement score was calculated according to the following formula.
[0531][0531]
[Математическая формула 2][Math Formula 2]
Показатель улучшения ноцицептивного порога (%) = (ноцицептивный порог на каждом из числа дней, прошедших после введения STZ - B)/(A- B) × 100Nociceptive threshold improvement rate (%) = (nociceptive threshold on each of the number of days elapsed after STZ administration - B) / (A - B) × 100
A: Ноцицептивный порог перед введением STZA: Nociceptive threshold before STZ administration
B: Ноцицептивный порог через 14 дней после введения STZB: Nociceptive threshold 14 days after STZ administration
[0532][0532]
(Результаты)(Results)
Результаты ноцицептивных порогов и показателей улучшения ноцицептивных порогов, полученные, когда каждое из соединений настоящего изобретения вводилось в дозе 0,3 мг/кг, показаны на фиг.1 и в таблице 2, соответственно. Что касается всех соединений, - наблюдался сильный обезболивающий эффект по отношению к периферической нейропатии. Что касается соединения примера 11, например, улучшение ноцицептивного порога наблюдали через 7 дней после начала введения соединения, и этот эффект продолжался даже через 7 дней после отмены введения. Таким образом, был подтвержден длительный обезболивающий эффект.The results of nociceptive thresholds and nociceptive threshold improvement scores obtained when each of the compounds of the present invention were administered at a dose of 0.3 mg/kg are shown in Figure 1 and Table 2, respectively. As for all compounds, a strong analgesic effect was observed in relation to peripheral neuropathy. With regard to the compound of Example 11, for example, an improvement in the nociceptive threshold was observed 7 days after the start of administration of the compound, and this effect continued even 7 days after the cessation of administration. Thus, a long-term analgesic effect was confirmed.
[0533][0533]
[Таблица 2][Table 2]
[0534][0534]
Биологический эксперимент, пример 3: Испытание на измерение реакционноспособного метаболитаBiological Experiment Example 3: Reactive Metabolite Measurement Test
Комплекс реакционноспособного метаболита каждого из соединений настоящего изобретения и глутатиона четвертичного аммония (QA-GSH) определяли полуколичественно с помощью ЖХ/МС/МС (Soglia JR et al., Chem. Res. Toxicol. 19(3), 480-490, 2006), и измеряли количество NADPH-зависимого реакционноспособного метаболита.The complex of the reactive metabolite of each of the compounds of the present invention and quaternary ammonium glutathione (QA-GSH) was determined semi-quantitatively using LC/MS/MS (Soglia JR et al., Chem. Res. Toxicol. 19(3), 480-490, 2006) , and the amount of NADPH-dependent reactive metabolite was measured.
В 100 мМ фосфатный буфер (рН 7,4) (187,5 мкл) добавляли 20 мг/мл микросом печени человека (Xenotech) в количестве 12,5 мкл (конечная концентрация: 1 мг/мл), 10 ммоль/л QA-GSH в количестве 25 мкл (конечная концентрация: 1 ммоль/л), и 0,5 ммоль/л раствора каждого из соединений настоящего изобретения (ДМСО:ацетонитрил:вода=5:38:57) в количестве 5 мкл (конечная концентрация соединения: 10 мкмоль/л). Полученный раствор предварительно инкубировали на водяной бане при 37°C в течение 3 мин и затем к раствору добавляли 25 ммоль/л NADPH в количестве 20 мкл (конечная концентрация: 2 ммоль/л) для инициирования реакции. После проведения реакции в течение 1 ч в реакционный раствор добавляли 500 мкл IS-содержащего ацетонитрила для прекращения реакции. Комплекс реакционноспособного метаболита и QA-GSH (т.е. аддукт QA-GS), полученный в образце с завершенной реакцией, анализировали с помощью ЖХ/МС/МС. Измерения также проводили на веществе внутреннего стандарта (IS) для аддукта QA-GS.In 100 mM phosphate buffer (pH 7.4) (187.5 μl), 20 mg/ml human liver microsomes (Xenotech) were added in an amount of 12.5 μl (final concentration: 1 mg/ml), 10 mmol/l QA- GSH in an amount of 25 μl (final concentration: 1 mmol/l), and 0.5 mmol/l solution of each of the compounds of the present invention (DMSO:acetonitrile:water=5:38:57) in an amount of 5 μl (final concentration of the compound: 10 µmol/l). The resulting solution was preincubated in a water bath at 37°C for 3 min, and then 25 mmol/L NADPH was added to the solution in an amount of 20 μL (final concentration: 2 mmol/L) to initiate the reaction. After the reaction was carried out for 1 h, 500 μL of IS-containing acetonitrile was added to the reaction solution to terminate the reaction. The complex of the reactive metabolite and QA-GSH (i.e., QA-GS adduct) obtained in the completed reaction sample was analyzed by LC/MS/MS. Measurements were also carried out on the internal standard (IS) substance for the QA-GS adduct.
[0535][0535]
Концентрацию аддукта QA-GS рассчитывали в соответствии со следующей формулой.The concentration of QA-GS adduct was calculated according to the following formula.
[0536][0536]
[Математическая формула 3][Math Formula 3]
Концентрация аддукта QA-GS = (площадь пика, соответствующего аддукту QA-GS)/(площадь пика, соответствующего IS) × (концентрация IS)QA-GS adduct concentration = (QA-GS adduct peak area)/(IS peak area) × (IS concentration)
[0537][0537]
(Результаты)(Results)
Концентрация аддукта QA-GS каждого из соединений настоящего изобретения была низкой. Например, все концентрации аддуктов QA-GS соединений примеров 11, 36, 37, 74(13), 84 и 149 составляли 200 нмоль/л или менее.The concentration of the QA-GS adduct of each of the compounds of the present invention was low. For example, the QA-GS adduct concentrations of Examples 11, 36, 37, 74(13), 84, and 149 were all 200 nmol/L or less.
[0538][0538]
Биологический эксперимент, пример 4: испытание Hand-1ESTBiological Experiment Example 4: Hand-1EST Test
Репродуктивную и эмбриотоксичность каждого из соединений настоящего изобретения измеряли с использованием POCA (зарегистрированный товарный знак) Hand1-EST (DS Pharma Biomedical Co., Ltd.), используя в качестве показателей число живых клеток и эффективность дифференцировки в процессе дифференцировки от мышиной ES-клетки к клеткам сердечной мышцы (Le Coz F et al.,J. Toxicol., 40(2):251-61. 2015).The reproductive and embryotoxicity of each of the compounds of the present invention was measured using POCA (registered trademark) Hand1-EST (DS Pharma Biomedical Co., Ltd.), using as indicators the number of living cells and differentiation efficiency in the process of differentiation from murine ES cell to cardiac muscle cells (Le Coz F et al., J. Toxicol., 40(2):251-61. 2015).
[0539][0539]
Готовили раствор 1000 мг/мл каждого из соединений настоящего изобретения в ДМСО. Раствор 1000 мг/мл каждого из соединений настоящего изобретения в ДМСО разбавляли культуральной средой для дифференцировки в кардиомиоциты с получением 1000 мкг/мл раствора соединения (конечная концентрация ДМСО: 0,1%). Раствор последовательно трижды разбавляли культуральной средой для дифференцировки в кардиомиоциты (конечная концентрация ДМСО: 0,1%), подтверждая наличие или отсутствие осадков невооруженным глазом, и концентрация, при которой не наблюдалось осаждения, регистрировалась как максимальная растворимость.A solution of 1000 mg/ml of each of the compounds of the present invention was prepared in DMSO. A DMSO solution of 1000 mg/ml of each of the compounds of the present invention was diluted with cardiomyocyte differentiation culture medium to obtain a 1000 μg/ml compound solution (final DMSO concentration: 0.1%). The solution was serially diluted three times with cardiomyocyte differentiation culture medium (final concentration of DMSO: 0.1%), confirming the presence or absence of precipitation by the naked eye, and the concentration at which no precipitation was observed was recorded as the maximum solubility.
[0540][0540]
Размороженные Hand1-ES клетки (мышиные ES-клетки, каждая из которых была трансфицирована промоторной областью для гена маркера дифференцировки сердечной мышцы Hand1 и гена люциферазы, расположенного ниже промоторной области, используя pGL4.17 в качестве вектора) были суспендированы в поддерживающей недифференцированное состояние культуральной среде, и полученный раствор высевали в покрытую желатином 60 мм чашку и затем культивировали в течение 2-3 дней. После проведения культивирования в течение 2-3 дней обработанные трипсином Hand1-ES клетки субкультивировали при концентрации 2 × 106 клеток/5 мл в покрытой желатином 60 мм чашке и затем культивировали в течение ночи. После этого, обработанные трипсином Hand1-ES клетки суспендировали в культуральной среде для дифференцировки в кардиомиоциты, и полученный раствор высевали в круглодонный 96-луночный планшет PrimeSurface (зарегистрированный товарный знак) в концентрации 750 клеток/50 мкл/лунка и затем культивировали в течение 2 ч. Через 2 ч добавляли 50 мкл культуральной среды для дифференцировки в кардиомиоциты, содержащей каждое из соединений настоящего изобретения или вещество положительного контроля 5-FU (конечная концентрация соединения настоящего изобретения: 1000 мкг/мл, 333 мкг/мл, 111 мкг/мл, 37,0 мкг/мл, 12,3 мкг/мл, 4,12 мкг/мл и 1,37 мкг/мл; конечная концентрация 5-FU: 1 мкг/мл, 0,333 мкг/мл, 0,111 мкг/мл, 0,0370 мкг/мл, 0,0123 мкг/мл, 0,00412 мкг/мл и 0,00137 мкг/мл; конечная концентрация ДМСО: 0,1%) в течение 5 дней. После того, как соединения настоящего изобретения или 5-FU экспонировались с клетками в течение 5 дней, для определения количества живых клеток добавляли CellTiter-Fluor (зарегистрированный товарный знак) (Promega) и измеряли флуоресценцию при длине волны возбуждения Ex, равной 390 нм, и длине волны флуоресценции Em, равной 505 нм, с использованием планшет-ридера SpectraMax M5e (Molecular Devices). Кроме того, для определения эффективности дифференцировки добавляли Steady-Glo (зарегистрированный товарный знак) (Promega) и измеряли флуоресценцию с помощью планшет-ридера SpectraMax M5e. Максимальная растворимость, концентрация, при которой количество живых клеток ингибировалось на 50%, и концентрация, при которой эффективность дифференцировки ингибировалась на 50%, которые были определены выше, вводились в специальное программное обеспечение POCA Hand1-EST Analysis Software для определения тератогенного риска. Критерии определения были следующими: низкий риск: вероятность менее 0,52; высокий риск: вероятность 0,52 или более (Nagahori et al., Toxicology Letters 259,44-51).Thawed Hand1-ES cells (mouse ES cells each transfected with the promoter region for the cardiac differentiation marker gene Hand1 and the luciferase gene downstream of the promoter region using pGL4.17 as a vector) were suspended in undifferentiated culture medium , and the resulting solution was seeded into a gelatin-coated 60 mm dish and then cultured for 2-3 days. After culturing for 2-3 days, trypsin-treated Hand1-ES cells were subcultured at a concentration of 2 x 106 cells/5 ml in a gelatin-coated 60 mm dish and then cultured overnight. Next, trypsin-treated Hand1-ES cells were suspended in culture medium to differentiate into cardiomyocytes, and the resulting solution was seeded into a round-bottom 96-well PrimeSurface (registered trademark) plate at a concentration of 750 cells/50 μl/well and then cultured for 2 h After 2 hours, 50 μl of cardiomyocyte differentiation culture medium containing each of the compounds of the present invention or the positive control substance 5-FU was added (final concentration of the compound of the present invention: 1000 μg/ml, 333 μg/ml, 111 μg/ml, 37). .0 µg/ml, 12.3 µg/ml, 4.12 µg/ml and 1.37 µg/ml; final concentration of 5-FU: 1 µg/ml, 0.333 µg/ml, 0.111 µg/ml, 0. 0370 µg/ml, 0.0123 µg/ml, 0.00412 µg/ml and 0.00137 µg/ml; final concentration of DMSO: 0.1%) for 5 days. After the compounds of the present invention or 5-FU were exposed to cells for 5 days, CellTiter-Fluor (registered trademark) (Promega) was added to determine the number of living cells and fluorescence was measured at an Ex excitation wavelength of 390 nm, and Em fluorescence wavelength of 505 nm using a SpectraMax M5e plate reader (Molecular Devices). Additionally, to determine differentiation efficiency, Steady-Glo (registered trademark) (Promega) was added and fluorescence was measured using a SpectraMax M5e plate reader. The maximum solubility, the concentration at which the number of living cells was inhibited by 50%, and the concentration at which the differentiation efficiency was inhibited by 50%, which were determined above, were entered into the special software POCA Hand1-EST Analysis Software to determine the teratogenic risk. The definition criteria were as follows: low risk: probability less than 0.52; high risk: probability of 0.52 or more (Nagahori et al., Toxicology Letters 259.44-51).
[0541][0541]
(Результаты)(Results)
Среди соединений настоящего изобретения каждое из соединений примеров 84, 86 и 87 имело вероятность менее 0,52, и соответственно, было установлено, что эти соединения имеют низкий тератогенный риск.Among the compounds of the present invention, each of the compounds of Examples 84, 86 and 87 had a probability of less than 0.52, and accordingly, these compounds were found to have a low teratogenic risk.
[0542][0542]
[Примеры композиций][Song examples]
Пример композиции 1Composition example 1
Компоненты, представленные ниже, смешивали друг с другом обычным образом, и смесь прессовали в таблетки. Таким образом получали 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного компонента на таблетку.The components below were mixed together in the usual manner and the mixture was compressed into tablets. In this way, 10,000 tablets were obtained, each containing 10 mg of active ingredient per tablet.
3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислота: 100 г3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid: 100 g
Карбоксиметилцеллюлоза калия: 20 гPotassium carboxymethylcellulose: 20 g
Стеарат магния: 10 гMagnesium stearate: 10 g
Микрокристаллическая целлюлоза: 870 гMicrocrystalline cellulose: 870 g
[0543][0543]
Пример композиции 2Composition example 2
Компоненты, представленные ниже, смешивали друг с другом обычным образом, затем смесь фильтровали через фильтр для улавливания пыли, затем фильтрат упаковывали в ампулы в объеме 5 мл на ампулу, и ампулы термически стерилизовали в автоклаве. Таким образом получали 10000 ампул, каждая из которых содержала активный ингредиент в количестве 20 мг/ампула.The components below were mixed together in the usual manner, then the mixture was filtered through a dust filter, then the filtrate was packed into ampoules at a volume of 5 ml per ampoule, and the ampoules were thermally sterilized in an autoclave. In this way, 10,000 ampoules were obtained, each containing the active ingredient in an amount of 20 mg/ampoule.
3-[2-[(E,3R)-5-[3-(бензолсульфонамидо)фенил]-3-гидроксипент-4-енокси]фенил]пропановая кислота: 200 г3-[2-[(E,3R)-5-[3-(benzenesulfonamido)phenyl]-3-hydroxypent-4-enoxy]phenyl]propanoic acid: 200 g
Маннит: 20 гMannitol: 20 g
Дистиллированная вода: 50 лDistilled water: 50 l
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬINDUSTRIAL APPLICABILITY
[0544][0544]
Соединение настоящего изобретения обладает сильной нейропротекторной и/или нейровосстанавливающей активностью и поэтому может использоваться для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с нейропатиями.The compound of the present invention has strong neuroprotective and/or neurorestorative activity and can therefore be used for the prevention and/or treatment of diseases associated with neuropathies.
Claims (73)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018-143024 | 2018-07-31 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021101917A RU2021101917A (en) | 2022-09-01 |
RU2811803C2 RU2811803C2 (en) | 2024-01-17 |
RU2811803C9 true RU2811803C9 (en) | 2024-05-29 |
Family
ID=
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003016254A1 (en) * | 2001-08-09 | 2003-02-27 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient |
WO2006113471A2 (en) * | 2005-04-19 | 2006-10-26 | Merck & Co., Inc. | N-alkyl-azacycloalkyl nmda/nr2b antagonists |
WO2009062883A1 (en) * | 2007-11-12 | 2009-05-22 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | Drug active in neuropathic pain |
EA201001639A1 (en) * | 2008-04-14 | 2011-06-30 | Арди Байосайенсиз, Инк. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THEIR PRODUCTION AND APPLICATION |
CN105622488A (en) * | 2016-04-01 | 2016-06-01 | 南阳师范学院 | 4-cycloaminoalkoxy-3-methoxycinnamates, and preparation method and application thereof |
WO2017068070A1 (en) * | 2015-10-20 | 2017-04-27 | Vassilatis Demetrios K | Nurr1:rxr activating compounds for simultaneous treatment of symptoms and pathology of parkinson's disease |
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003016254A1 (en) * | 2001-08-09 | 2003-02-27 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient |
WO2006113471A2 (en) * | 2005-04-19 | 2006-10-26 | Merck & Co., Inc. | N-alkyl-azacycloalkyl nmda/nr2b antagonists |
WO2009062883A1 (en) * | 2007-11-12 | 2009-05-22 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | Drug active in neuropathic pain |
EA201001639A1 (en) * | 2008-04-14 | 2011-06-30 | Арди Байосайенсиз, Инк. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THEIR PRODUCTION AND APPLICATION |
WO2017068070A1 (en) * | 2015-10-20 | 2017-04-27 | Vassilatis Demetrios K | Nurr1:rxr activating compounds for simultaneous treatment of symptoms and pathology of parkinson's disease |
CN105622488A (en) * | 2016-04-01 | 2016-06-01 | 南阳师范学院 | 4-cycloaminoalkoxy-3-methoxycinnamates, and preparation method and application thereof |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2004031118A1 (en) | Lpa receptor antagonists | |
WO2006064757A1 (en) | Aminocarboxylic acid derivative and medicinal use thereof | |
WO2005058790A1 (en) | Compounds having lysophosphatidic acid receptor antagonism and uses thereof | |
WO2006001463A1 (en) | Compound having s1p receptor binding potency and use thereof | |
JP6950534B2 (en) | Tetrahydronaphthalene derivative | |
US20220089532A1 (en) | Benzene derivative | |
WO2016063990A1 (en) | Kcnq2-5 channel activator | |
EP3228615B1 (en) | Dihydronaphthalene derivatives useful in the treatment of s1p5-mediated diseases | |
RU2811803C9 (en) | Benzene derivative | |
RU2811803C2 (en) | Benzene derivative | |
EP3327018B1 (en) | 2-(octahydrocyclopenta[b]pyran-2-yl)1,3-thiazole-4-carboxylic acid derivatives and related compounds as ep2 agonists with intraocular pressure lowering activity | |
JP7384179B2 (en) | Pharmaceutical composition containing benzene derivative | |
EP3447045B1 (en) | 1-(1-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-urea derivatives and related compounds kcnq 2-5 channel activators for treating dysuria | |
BR112021001853B1 (en) | BENZENE DERIVATIVE COMPOUNDS, SALTS THEREOF, USE THEREOF TO PREVENT OR TREAT NEUROPATHY, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND PROPHYLACTIC AND/OR THERAPEUTIC AGENTS AND FOR PROMOTING SCHWANN CELL DIFFERENTIATION | |
JP2002363163A (en) | Benzazepine derivative | |
US10899729B2 (en) | Method for producing bicyclic compound |